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TW202228688A - 用於神經退化性疾病之症狀緩解或治療之貼附劑 - Google Patents

用於神經退化性疾病之症狀緩解或治療之貼附劑 Download PDF

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TW202228688A
TW202228688A TW110132068A TW110132068A TW202228688A TW 202228688 A TW202228688 A TW 202228688A TW 110132068 A TW110132068 A TW 110132068A TW 110132068 A TW110132068 A TW 110132068A TW 202228688 A TW202228688 A TW 202228688A
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小川孝行
西村健太
上野洋明
谷悠平
荻野美恵子
佐藤公紀
廿日岩久典
三好勝則
井上貴博
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日商耐貝醫藥股份有限公司
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Abstract

本發明之課題為提供用於神經退化性疾病之症狀緩解或治療之新穎的貼附劑。根據本發明，係提供一種用於神經退化性疾病之症狀緩解或治療之貼附劑，其含有莨菪鹼的鹽及／或其水合物，且每1次之貼附時間為48小時以內。

Description

用於神經退化性疾病之症狀緩解或治療之貼附劑
本發明係關於用於神經退化性疾病之症狀緩解或治療之貼附劑，其含有莨菪鹼的鹽及／或其水合物作為有效成分。
莨菪鹼係作為抗膽鹼藥而廣為人知，其係具有抑制口腔內／呼吸道內分泌、預防有害的副交感神經反射等效果之藥物。迄今為止，已開發出含有莨菪鹼作為有效成分之醫藥品，例如，在日本國內已製造販售含有屬於莨菪鹼的鹽之莨菪鹼氫溴酸鹽水合物作為有效成分之注射劑「Hysco(註冊商標)皮下注射劑，杏林製藥」，在海外已製造販售含有莨菪鹼游離鹼作為有效成分之貼附劑「Transderm Scop(註冊商標)，Novartis」。
在非專利文獻1中，已暗示莨菪鹼軟膏有使唾液分泌量減少之傾向。此外，在非專利文獻2～7中，已記載莨菪鹼的經皮投予劑使唾液分泌量減少。 [先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1] Maeda M et al., Jpn J Clin Pharmacol Ther 2018; 49(2):53-58 [非專利文獻2] Gordon C et al., J Clin Pharmacol., 1985; 25:407-412 [非專利文獻3] Talmi YP et al., Otolaryngol Head Neck Surg., 1990, Vol. 103, No. 4, 615-618 [非專利文獻4] Jongerius PH et al., Pediatrics. 2004, Vol. 114, No. 3, 620-627 [非專利文獻5] Brodtkorb E et al., J Mental Deficiency Res., 1988, 32, 233-237 [非專利文獻6] Mato A et al., Br J Clin Pharmacol., 2010, 69:6, 684-688 [非專利文獻7] Gordon C et al., Aviation Space Environmental Medicine. March 1986, 236-240
[發明所欲解決之課題]
本發明之課題為提供用於神經退化性疾病之症狀緩解或治療之新穎的貼附劑。 [解決課題之手段]
為了解決上述課題，本發明者等人反覆檢討之結果，發現藉由在預定的用法及用量下經皮地應用含有莨菪鹼的鹽及／或其水合物、聚乙烯吡咯啶酮及鹼之貼附劑，便可減少唾液分泌量，並發現其有用於神經退化性疾病之症狀緩解或治療，遂完成本發明。根據本發明，係提供以下發明。
＜1＞一種用於神經退化性疾病之症狀緩解或治療之貼附劑，其含有莨菪鹼的鹽及／或其水合物，且每1次之貼附時間為48小時以內。 ＜2＞如＜1＞所記載之貼附劑，其中，每1次之貼附時間為24小時以內。 ＜3＞如＜1＞所記載之貼附劑，其係連續地重複進行2次以上每1次48小時以內之貼附。 ＜4＞如＜1＞至＜3＞中任一項所記載之貼附劑，其中，成人每一天之莨菪鹼的鹽及／或其水合物的投予量為0.75mg～50mg。 ＜5＞如＜1＞至＜4＞中任一項所記載之貼附劑，其中，將貼附劑貼附於耳廓後部、肩、上臂部、胸部、腹部、腰背部、臀部或大腿部。 ＜6＞如＜1＞至＜5＞中任一項所記載之貼附劑，其中，前述莨菪鹼的鹽及／或其水合物為莨菪鹼氫溴酸鹽及／或莨菪鹼氫溴酸鹽水合物。 ＜7＞如＜1＞至＜6＞中任一項所記載之貼附劑，其進一步含有聚乙烯吡咯啶酮及鹼。 ＜8＞如＜7＞所記載之貼附劑，其中，前述鹼為選自胺化合物中之至少1種。 ＜9＞如＜8＞所記載之貼附劑，其中，前述胺化合物為甲基丙烯酸甲酯／甲基丙烯酸丁酯／甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯共聚物。 ＜10＞如＜1＞至＜8＞中任一項所記載之貼附劑，其中，貼附劑為包含支撐體、含藥物之黏著劑層及剝離襯墊之貼附劑，且前述含藥物之黏著劑層包含含有莨菪鹼的鹽及／或其水合物、聚乙烯吡咯啶酮及鹼之醫藥組成物。 ＜11＞如＜10＞所記載之貼附劑，其中，莨菪鹼的鹽及／或其水合物的含量係相對於前述醫藥組成物整體的質量而言為0.5～10質量%。 ＜12＞如＜10＞或＜11＞所記載之貼附劑，其中，聚乙烯吡咯啶酮的含量係相對於前述醫藥組成物整體的質量而言為0.3～12質量%。 ＜13＞如＜10＞至＜12＞中任一項所記載之貼附劑，其中，前述鹼的含量係相對於前述醫藥組成物整體的質量而言為0.3～10質量%。 ＜14＞如＜10＞至＜13＞中任一項所記載之貼附劑，其中，前述含藥物之黏著劑層之基劑成分為選自丙烯酸系黏著劑、橡膠系黏著劑及聚矽氧系黏著劑中之至少1種。 ＜15＞如＜10＞至＜14＞中任一項所記載之貼附劑，其中，前述含藥物之黏著劑層之基劑成分為丙烯酸系黏著劑。 ＜16＞如＜15＞所記載之貼附劑，其中，前述丙烯酸系黏著劑為選自含羥基型及無極性型中之至少1種。 [發明效果]
依據本發明之含有莨菪鹼的鹽及／或其水合物作為有效成分之貼附劑可有效地抑制唾液分泌量，有用於肌萎縮性側索硬化症(ALS)等神經退化性疾病之症狀緩解或治療。
本發明之貼附劑為一種用於神經退化性疾病之症狀緩解或治療之貼附劑，其含有莨菪鹼的鹽及／或其水合物，且每1次之貼附時間為48小時以內。
作為神經退化性疾病，可列舉肌萎縮性側索硬化症(ALS)、與焦慮相關之疾病(社會焦慮障礙、焦慮神經症、強迫性障礙、創傷後壓力障礙(PTSD))、聚麩醯胺病、網膜色素變性症、精神官能症、痙攣、恐慌障礙、睡眠障礙、憂鬱症、反應性憂鬱症、癲癇、帕金森氏症(Parkinson's disease)、帕金森氏症候群、唐氏症(Down's syndrome)、思覺失調症、自律神經失調症、亨丁頓氏症(Huntington's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、路易氏體型失智症、前頭側頭型失智症、情感障礙(包含憂鬱症性或雙極性障礙)、偏頭痛、緊張型頭痛、叢集性頭痛、解離性障礙、視神經脊髓炎、視神經炎、急性散在性(散播性)腦脊髓炎、過敏性腦脊髓炎、Marchiafava-Bignami病、賓斯旺格氏症(Binswanger's disease)、進行性多灶性白質腦症、感染後腦炎、腦橋中央髓鞘溶解、腎上腺白質萎縮症、多系統萎縮症、克拉畢氏症(Krabbe's disease)、異染性腦白質營養不良、亞歷山大氏症(Alexander disease)、卡納萬氏症(Canavan disease)、柯凱因氏症候群(Cockayne syndrome)、佩-梅二氏症(Pelizaeus-Merzbacher disease)、賀勒氏症候群(Hurler's syndrome)、羅氏症候群(Lowe's syndrome)、脊髓損傷、橫貫性脊髓炎、脊髓小腦變性症、慢性炎症性脫髓性多發神經炎、格林-巴瑞症侯群(Guillain-Barré syndrome)、苯酮尿症、雷夫蘇姆氏症(Refsum's disease)、恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease)、高雪氏症(Gaucher's disease)、尼曼匹克氏症(Niemann-Pick disease)、多發性硬化症、脆性X染色體症候群、自閉症、失眠症、神經性咳嗽、心因性痙攣發作、心因性昏厥發作、書寫痙攣、痙攣性斜頸、神經病變等。
萎縮性側索硬化症的治療效果能夠藉由ALS機能評估量表(ALSFRS-R)等予以評估。
作為神經退化性疾病之症狀，可列舉唾液的分泌量增加。所謂神經退化性疾病之症狀緩解或治療，可列舉使唾液的分泌量減少。
本發明之貼附劑的每1次之貼附時間為48小時以內，較佳為36小時以內，更佳為30小時以內，再佳為24小時以內。本發明之貼附劑的每1次之貼附時間特佳為24小時。
本發明之貼附劑可連續地重複進行2次以上每1次48小時以內(較佳為36小時以內，更佳為30小時以內，再佳為24小時以內)之貼附。在連續地重複進行2次以上貼附之情況，貼附次數之下限並無特別限定，可為2次以上、3次以上、4次以上、5次以上、6次以上或7次以上。貼附次數之上限亦無特別限定，可為100次以內、50次以內、40次以內、30次以內、20次以內、10次以內。
在本發明之貼附劑中，成人每一天之莨菪鹼的鹽及／或其水合物的投予量較佳為0.75mg～50mg，更佳為0.75mg～30mg，再佳為0.75mg～20mg，特佳為0.75mg～9mg。作為每一天之莨菪鹼的鹽及／或其水合物的投予量之具體例，係0.75mg、1.5mg、3mg、6mg、9mg或18mg。
本發明之貼附劑的貼附部位並無特別限定，可列舉耳廓後部、肩、上臂部、胸部、腹部、腰背部、臀部或大腿部等，較佳為耳廓後部、上臂部、胸部或腹部，特佳為耳廓後部。
用於本發明之貼附劑之有效成分為莨菪鹼((-)-(S)-3-羥基-2-苯基丙酸(1R,2R,4S,7S,9S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬-7-基酯)的鹽及／或其水合物。作為莨菪鹼的鹽，可列舉例如與無機酸或有機酸之酸加成鹽，可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、抗壞血酸鹽、安息香酸鹽、桂皮酸鹽、檸檬酸鹽、蟻酸鹽、富馬酸鹽、麩胺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、酞酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、丙酸鹽、酪酸鹽、撲酸鹽、對甲苯磺酸鹽(tosylate)等，但並不限定於此等。在本發明之貼附劑中，較佳係使用莨菪鹼氫溴酸鹽及／或其水合物。
本發明之貼附劑只要含有治療有效量的莨菪鹼的鹽及／或其水合物即可，其狀態並無特別限定，從對於生體之吸收性之觀點而言，較佳為溶解狀態、非晶質狀態。為了對患者投予治療上有效的量的有效成分，含有某一定量的有效成分實屬重要。
本發明之貼附劑較佳為包含支撐體、含藥物之黏著劑層及剝離襯墊之貼附劑，且含藥物之黏著劑層包含含有莨菪鹼的鹽及／或其水合物、聚乙烯吡咯啶酮及鹼之醫藥組成物。
上述醫藥組成物中之莨菪鹼的鹽及／或其水合物的含量係相對於組成物整體而言為0.5～10質量%，較佳為1～8質量%，更佳為3～6質量%。在未滿0.5質量%時，會有治療效果不充分之疑慮，另一方面，在超過10質量%時，在經濟上並不利。
上述醫藥組成物係為了提升莨菪鹼的化學安定性而含有聚乙烯吡咯啶酮。一般所使用之聚乙烯吡咯啶酮係存在有重量平均分子量為數千至數百萬者。此等聚乙烯吡咯啶酮可使用一種以上。
上述醫藥組成物中之聚乙烯吡咯啶酮的含量係相對於組成物整體而言為0.3～12質量%，較佳為0.5～10質量%，更佳為1～8質量%的範圍。在未滿0.3質量%時，會有無法獲得充分的化學安定性提升效果之可能性，另一方面，在超過12質量%時，會有對組成物的物性帶來不良影響之可能性，因而較不佳。此外，在聚乙烯吡咯啶酮相對於莨菪鹼的鹽及／或其水合物之重量比為2以上時，會有對組成物的均一性帶來不良影響之可能性，故聚乙烯吡咯啶酮相對於莨菪鹼的鹽及／或其水合物之重量比較佳為未滿2。
上述醫藥組成物較佳係為了使莨菪鹼的鹽及／或其水合物成為游離鹼以及為了提升莨菪鹼的化學安定性而含有胺化合物。胺化合物可為一級胺、二級胺、三級胺中之任何者，作為一級胺，可列舉甲基胺、乙基胺、十二烷基胺等，作為二級胺，可列舉二甲基胺、二乙基胺、N-甲基乙烷胺等，作為三級胺，可列舉N,N-二乙基甲基胺、三丁基胺、N,N-二甲基對甲苯胺、N,N-二乙基對甲苯胺、甲基丙烯酸甲酯／甲基丙烯酸丁酯／甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯共聚物等，但並不限定於此等。此等胺化合物可使用一種以上。
上述醫藥組成物中之胺化合物的含量係相對於組成物整體而言為0.3～10質量%，較佳為0.5～8.5質量%，更佳為0.9～7.5質量%的範圍。在未滿0.3質量%時，會有無法獲得充分的對於生體之吸收性之可能性，另一方面，在超過10質量%時，會有對化學安定性帶來不良影響之可能性。
作為本發明之貼附劑，可列舉基質型、儲存型。本發明之貼附劑可為基質型或儲存型中之任何者，由於製劑設計較容易，可減低製造時之成本，因而較佳為基質型。
基質型貼附劑係由支撐體、含藥物之黏著劑層、剝離襯墊所構成。
含藥物之黏著劑層含有包含有效成分之醫藥組成物及基劑成分。用於此含藥物之黏著劑層之基劑成分並無特別限定，較佳為橡膠系黏著成分、丙烯酸系黏著成分、聚矽氧系黏著成分等一般使用於貼附劑之黏著成分，特定而言，較佳為丙烯酸系黏著成分，更佳為無極性型丙烯酸系黏著成分及含羥基型丙烯酸系黏著成分。
所謂丙烯酸系黏著成分，係含有至少一種(甲基)丙烯酸酯之聚合物或共聚物。
無極性型丙烯酸系黏著成分為在單體構成單元中之側鏈不具有官能基者，可列舉例如(甲基)丙烯酸烷酯聚合物或共聚物、(甲基)丙烯酸烷酯／醋酸乙烯酯共聚物等，具體而言，可列舉丙烯酸-2-乙基己酯／甲基丙烯酸-2-乙基己酯／甲基丙烯酸十二烷酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯／醋酸乙烯酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯／甲基丙烯酸丁酯／甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯共聚物等，但並不限定於此等。
含羥基型丙烯酸系黏著成分為以至少一種在單體構成單元中之側鏈含有游離羥基之(甲基)丙烯酸酯作為構成單體之聚合物或共聚物，可列舉例如包含(甲基)丙烯酸羥基烷酯之共聚物等，具體而言，可列舉丙烯酸-2-乙基己酯／丙烯酸羥基乙酯／醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯／乙烯基吡咯啶酮／丙烯酸羥基乙酯／醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯／丙烯酸羥基乙酯／醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯／丙烯酸羥基乙酯／丙烯酸環氧丙酯／醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯／醋酸乙烯酯／丙烯酸-2-羥基乙酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯／醋酸乙烯酯／丙烯酸-2-羥基乙酯／甲基丙烯酸環氧丙酯共聚物等，但並不限定於此等。
含藥物之黏著劑層中之基劑成分的含量，考慮到含藥物之黏著劑層的形成及充分的藥物釋放性，係相對於含藥物之黏著劑層整體而言為60～98.9質量%，較佳為63～98質量%，更佳為66～96質量%。在未滿60質量%時，錨定性等作為貼附劑之物理特性降低，此外，在超過98.9%之量時，無法將有效成分及其他添加劑充分地進行摻合，較不佳。
在含藥物之黏著劑層中，亦可視需要含有吸收促進劑。作為吸收促進劑，可為以往藉由經皮投予之吸收促進作用受到認可之化合物中之任何者，可列舉例如月桂酸、油酸、異硬脂酸、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、甘油油酸單酯、異硬脂酸己基癸酯等脂肪酸及其酯類；油醇、丙二醇、單油酸聚乙二醇酯等醇及其酯類或醚類；倍半油酸山梨糖醇酐酯、單油酸聚氧乙烯山梨糖醇酐酯、單月桂酸山梨糖醇酐酯、單油酸山梨糖醇酐酯等山梨糖醇酐酯類或醚類；聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚等苯酚醚類；蓖麻油或硬化蓖麻油、油醯基肌胺酸、月桂醯基二甲基胺基醋酸甜菜鹼、月桂基硫酸鈉等離子性界面活性劑；聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯月桂基醚等非離子性界面活性劑；二甲基亞碸、癸基甲基亞碸等烷基甲基亞碸；1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、1-香葉基氮雜環庚-2-酮等氮雜環烷烴類；聚乙烯吡咯啶酮除外之吡咯啶酮類等。
用於本發明之貼附劑之支撐體並無特別限定，可使用例如藥物不穿透性且伸縮性或非伸縮性的支撐體。作為支撐體，可列舉例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯(聚對酞酸乙二酯等)、尼龍、聚胺基甲酸酯等合成樹脂膜或片或者此等之積層體、多孔質體、發泡體、紙、織布、不織布等。
用於本發明之貼附劑之剝離襯墊並無特別限定，可使用例如藥物不穿透性的剝離襯墊。作為剝離襯墊，可列舉例如由聚乙烯、聚丙烯、聚酯等高分子材料所製作而得之膜、使鋁蒸鍍於膜上而得之物、將聚矽氧油等塗佈於紙上而得之物等。在該等之中，就有效成分不會穿透、加工性或低成本等之方面而言，較佳為聚酯膜，特佳為聚對酞酸乙二酯(PET)膜。再者，剝離襯墊亦可使用將複數種材料進行貼合而得之層合膜等。
本發明之貼附劑在使用前保存於包裝材料中。包裝材料並無特別限定，可列舉塑膠膜、金屬(鋁等)積層塑膠膜、金屬蒸鍍塑膠膜、陶瓷(氧化矽等)蒸鍍塑膠膜、鋁箔等金屬箔、不鏽鋼等金屬、玻璃等。在該等之中，就製造成本等之方面而言，較佳係使用金屬積層塑膠膜、金屬蒸鍍塑膠膜等。
在本發明之貼附劑中，亦可進一步視需要為了控制有效成分的經皮吸收而在含藥物之黏著劑層的皮膚貼附側追加釋放控制膜，或為了貼附至皮膚而追加黏著層。
本發明之貼附劑較佳係由支撐體、含藥物之黏著劑層及剝離襯墊所構成，支撐體為1～1000μm，較佳為10～700μm，含藥物之黏著劑層為10～200μm，較佳為30～150μm，剝離襯墊為1～500μm，較佳為10～200μm的厚度。
本發明之貼附劑可依照公知的貼附劑的製造方法予以製造。作為本發明之貼附劑的較佳製造方法，可列舉例如以下方法。
＜方法1＞ 將使屬於有效成分之莨菪鹼的鹽及／或其水合物、胺化合物、聚乙烯吡咯啶酮、基劑成分，進一步視需要吸收促進劑等溶解於例如醋酸乙酯、甲醇等有機溶媒或該等之混合溶媒中而得之溶解物塗展於剝離襯墊或支撐體上，使溶解物中之有機溶媒蒸發，形成含藥物之黏著劑層後，貼合支撐體或剝離襯墊，藉此獲得貼附劑。
＜方法2＞ 使屬於有效成分之莨菪鹼的鹽及／或其水合物、胺化合物、聚乙烯吡咯啶酮、基劑成分，進一步視需要吸收促進劑等進行加熱熔解，將此熔融物塗展於剝離襯墊或支撐體上，形成含藥物之黏著劑層後，貼合支撐體或剝離襯墊，藉此獲得貼附劑。 [實施例]
藉由以下實施例來具體地說明本發明，但本發明並不限定於此等實施例。
＜實施例1＞ 依照表1所記載之摻合比，使莨菪鹼氫溴酸鹽水合物、肉豆蔻酸異丙酯、十二烷基胺溶解於醋酸乙酯／甲醇混液中，加入丙烯酸系黏著成分(商品名：DURO-TAK 87-4287，Henkel製)並進行混合攪拌，獲得均勻的溶解物。接著，使用刮刀塗佈機，將此溶解物以乾燥後之厚度成為100μm之方式塗展於剝離膜，加以乾燥而形成含藥物之黏著劑層後，貼合支撐體。然後，裁切成所期望的大小而獲得貼附劑。
＜實施例2＞ 依照表1所記載之摻合比，以莨菪鹼游離鹼的量成為與實施例1等量之方式，摻合二乙基胺來代替十二烷基胺，除此以外，以與實施例1同樣之方式獲得貼附劑。
＜實施例3＞ 依照表1所記載之摻合比，以莨菪鹼游離鹼的量成為與實施例1等量之方式，摻合甲基丙烯酸甲酯／甲基丙烯酸丁酯／甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯共聚物(商品名：Eudragit EPO，Evonik製)來代替十二烷基胺，除此以外，以與實施例1同樣之方式獲得貼附劑。
＜實施例4＞ 依照表1所記載之摻合比，以莨菪鹼游離鹼的量成為與實施例1等量之方式，摻合氫氧化鈉來代替十二烷基胺，並進一步摻合聚乙烯吡咯啶酮，除此以外，以與實施例1同樣之方式獲得貼附劑。
＜實施例5＞ 依照表1所記載之摻合比，以莨菪鹼游離鹼的量成為與實施例1等量之方式，摻合Eudragit EPO來代替十二烷基胺，並進一步摻合聚乙烯吡咯啶酮，除此以外，以與實施例1同樣之方式獲得貼附劑。
＜實施例6＞ 依照表1所記載之摻合比，使莨菪鹼氫溴酸鹽水合物、Eudragit EPO、聚乙烯吡咯啶酮溶解於醋酸乙酯／甲醇混液中，加入DURO-TAK 87-4287並進行混合攪拌，獲得均勻的溶解物。接著，使用刮刀塗佈機，將此溶解物以乾燥後之厚度成為100μm之方式塗展於剝離膜，加以乾燥而形成含藥物之黏著劑層後，貼合支撐體。然後，裁切成所期望的大小而獲得貼附劑。
＜實施例7＞ 依照表1所記載之摻合比，將聚乙烯吡咯啶酮的摻合量進行增量，除此以外，以與實施例6同樣之方式獲得貼附劑。
＜實施例8＞ 依照表1所記載之摻合比，使莨菪鹼氫溴酸鹽水合物、肉豆蔻酸異丙酯、Eudragit EPO、聚乙烯吡咯啶酮溶解於醋酸乙酯／甲醇混液中，加入DURO-TAK 87-4287並進行混合攪拌，獲得均勻的溶解物。接著，使用刮刀塗佈機，將此溶解物以乾燥後之厚度成為100μm之方式塗展於剝離膜，加以乾燥而形成含藥物之黏著劑層後，貼合支撐體。然後，裁切成所期望的大小而獲得貼附劑。
＜實施例9＞ 依照表1所記載之摻合比，使莨菪鹼氫溴酸鹽水合物、肉豆蔻酸異丙酯、Eudragit EPO、聚乙烯吡咯啶酮溶解於醋酸乙酯／甲醇混液中，加入DURO-TAK 87-4287並進行混合攪拌，獲得均勻的溶解物。接著，使用刮刀塗佈機，將此溶解物以乾燥後之厚度成為50μm之方式塗展於剝離膜，加以乾燥而形成含藥物之黏著劑層後，貼合支撐體。然後，裁切成所期望的大小而獲得貼附劑。
＜實施例10＞ 依照表1所記載之摻合比，將肉豆蔻酸異丙酯的摻合量進行增量，除此以外，以與實施例9同樣之方式獲得貼附劑。
Figure 02_image001
＜試驗例1＞大鼠中之單次經皮投予中之血漿中濃度測定試驗 (投予) 將莨菪鹼貼附劑(實施例5)單次經皮投予(封閉貼附24小時)至5隻雄性大鼠(Crl:CD(SD)系統：投予時週齡為6週齡)(動物編號10101～10105)。在投予日之投予前以電動剃刀進行除毛。確認背部的狀態後，將被驗物質貼附於背部(從正中線起右側)。將貼附部位以絨布(約4.0cm×4.0cm)進行覆蓋，纏繞伸縮性黏著繃帶而加以封閉。投予量係設為1片／rat(含量：0.75mg／片)。每1片之面積為2.5cm 2／片。
(觀察及測定) 在投予日之投予前及各採血時點觀察一般狀態。在投予日之投予前測定體重。在投予後3、6、12及24小時的4個時點施行採血，測定投予後3、6、12及24小時之血漿中莨菪鹼濃度。
(結果) 將血漿中莨菪鹼濃度的測定結果示於表2。＊表示因測定值超過定量之上限，故樣品予以重新分析。在a中，動物編號10101係從平均值及SD的計算中排除。如表2所示，投予後3小時至24小時，在血漿中檢測到莨菪鹼。AUC 0-24h為8659pg・h／mL。
Figure 02_image003
將一般狀態的觀察結果(觀察時點：投予日之投予前及各採血時點)及投予日之投予前之體重(g)分別示於表3及表4。一般狀態並未確認到異常。
Figure 02_image005
Figure 02_image007
＜試驗例2＞ (投予) 檢討針對於對大鼠靜脈內投予毛果芸香鹼鹽酸鹽(pilocarpine hydrochloride)所引起之唾液分泌，本發明之貼附劑所引發之唾液分泌抑制作用。使用1組10隻雄性Crl:CD(SD)大鼠(投予時：6週齡)。試驗組係設為對照組(未投予)、莨菪鹼安慰劑製劑(不含莨菪鹼之貼附劑)、莨菪鹼貼附劑(實施例5)(就莨菪鹼氫溴酸鹽水合物而言0.75mg／2.5cm 2)的0.4、1.2及3.6mg／kg組。將組的構成示於以下表5。
Figure 02_image009
將動物背部的被毛以電動推剪及電動剃刀進行除毛。以油性麥克筆在投予部位標註點。將莨菪鹼安慰劑或莨菪鹼貼附於除毛部位的中心。以重疊於製劑之方式貼附比所貼附之製劑更大的不織布黏著繃帶(Meshpore(註冊商標)，Nichiban股份有限公司)。纏繞黏著性布伸縮繃帶(Elastpore莨菪鹼，Nichiban股份有限公司)而將貼附部位加以封閉。在對照組中，將除毛部位以與使用於製劑時同樣大小的不織布黏著繃帶(Meshpore(註冊商標)，Nichiban股份有限公司)進行覆蓋後，纏繞黏著性布伸縮繃帶(Elastpore(註冊商標)，Nichiban股份有限公司)而加以封閉。腹腔內投予鹽酸美托咪定(medetomidine hydrochloride) 0.4mg／kg(Domitor(註冊商標)，日本全藥工業股份有限公司)+咪達唑侖(midazolam)2mg／kg(咪達唑侖注射劑10mg，富士製藥工業股份有限公司)+酒石酸布托啡諾(butorphanol tartrate)5mg／kg(Bettlefar(註冊商標)，Meiji Seika Pharma股份有限公司)混合液。為了防止唾液所引發之窒息，在麻醉下切開皮膚，露出氣管並插入套管。在莨菪鹼的血漿中濃度上升並穩定之貼附投予後4小時(容許範圍：+10分鐘以內)，靜脈內投予毛果芸香鹼鹽酸鹽1mg／kg(2mL／kg)，將已預先以電子分析天秤測定重量之棉球(使用0.082～0.085g的範圍的棉球)插入口腔內。在毛果芸香鹼鹽酸鹽投予後30分鐘，取出被唾液所濕潤之棉球，迅速地以電子分析天秤進行秤量。減去插入前之重量，視為唾液分泌量。另外，依唾液分泌量的程度，在中途與新的棉球進行更換。
(結果及考察) 將結果示於以下表6。1)為毛果芸香鹼鹽酸鹽的投予後30分鐘後之唾液分泌量。＊：P＜0.05，＊＊：P＜0.01 與對照組相比之顯著差異(Dunnett's multiple comparison test) 對照組與莨菪鹼安慰劑組的唾液分泌量並未確認到統計學上顯著的差異。莨菪鹼的0.4及3.6mg／kg組的唾液分泌量相較於對照組而言可確認到顯著的減少。莨菪鹼的1.2mg／kg組的唾液分泌量相較於對照組而言並未確認到顯著的減少，但有唾液分泌量減少之傾向，故判斷為因被驗物質的血漿中濃度不均而未導致統計學上顯著的唾液分泌量的減少。由以上結果，證實莨菪鹼係藉由0.4mg／kg以上的投予而顯示出毛果芸香鹼誘發唾液分泌的抑制作用。
Figure 02_image011
Figure 02_image013
＜臨床試驗1＞ (試驗藥) 莨菪鹼貼附劑：1片(2.5cm 2)中含有莨菪鹼氫溴酸鹽水合物0.75mg之貼附劑(實施例10)(以下，亦稱為NPC-22) 莨菪鹼安慰劑：不含莨菪鹼(有效成分)之與真實藥物在外觀上無法辨別之製劑 莨菪鹼注射劑射劑：1管1mL中含有莨菪鹼氫溴酸鹽水合物0.5mg之注射劑(Hysco皮下注射劑)
(用法：用量) 莨菪鹼組 投予莨菪鹼之情況： 0.75mg組；將莨菪鹼貼附劑1次1片貼附於耳廓後部24小時。 1.5mg組；將莨菪鹼貼附劑1次2片貼附於耳廓後部24小時。 3mg組；將莨菪鹼貼附劑1次4片貼附於耳廓後部24小時。 6mg組；將莨菪鹼貼附劑1次8片貼附於耳廓後部24小時。 9mg組；將莨菪鹼貼附劑1次12片貼附於耳廓後部24小時。
投予莨菪鹼安慰劑之情況： 因應各莨菪鹼貼附劑投予用量的投予片數，將安慰劑1次貼附於耳廓後部24小時。
莨菪鹼注射劑射劑組： 1次皮下注射莨菪鹼注射劑射劑1次0.25mg。另外，被驗者係設為與3mg組相同的被驗者。
(投予期) 設為單次投予。莨菪鹼貼附劑係貼附24小時。莨菪鹼注射劑射劑係進行1次皮下投予。
(評估項目) 莨菪鹼貼附劑組： 安全性：不良事件、皮膚跡象(依據斑貼試驗(patch test)研究班判定基準)、生命徵象、12誘導心電圖(包含QT／QTc評估)、臨床檢查值 藥力學：唾液量、唾液分泌得分(依據被驗者之VAS)、心跳率(Holter心電圖) 藥物動態：莨菪鹼未變化體的血漿中濃度、尿中排泄率及藥物動態參數(Cmax、Tmax、AUC及半衰期等) 其他：莨菪鹼貼附劑中所殘存之藥物量
莨菪鹼注射劑射組： 安全性：不良事件、生命徵象、12誘導心電圖、臨床檢查值 藥物動態：莨菪鹼未變化體的血漿中濃度、尿中排泄率及藥物動態參數(Cmax、Tmax、AUC及半衰期等)
(唾液量的測定) 從測定1小時前起，使被驗者的姿勢呈臥位，使其平靜並禁止攝取飲食物。在測定10分鐘前使其呈坐位，隨後，為了採取唾液，使脫脂棉固定於左右臼齒與臉頰之間及舌下共計3處，吸收唾液。唾液分泌量係藉由測定已吸收唾液之脫脂棉的重量而予以算出。
測定時期：在投予前、投予後2、4、8、12、24(測定後，去除藥劑)、26、28、32、36、48及72小時進行測定。此外，作為基線，係在投予前日，在與投予第1天的測定時間同一時刻進行測定。另外，在莨菪鹼注射劑射組中，並未測定唾液量。
(血漿中濃度的測定) 測定莨菪鹼未變化體。 採血時期： 莨菪鹼貼附劑組：在緊接於投予前、投予後0.5、1、2、4、6、8、10、12、24(採血後，去除藥劑)、26、28、32、36、48、72小時及第7天施行。 莨菪鹼注射劑射組：在緊接於注射前、投予後0.08(5分鐘)、0.25(15分鐘)、0.5(30分鐘)、1、2、4、6、12、24小時施行。
(尿中排泄) 測定莨菪鹼未變化體。 採尿時期： 莨菪鹼貼附劑組：在投予前(隨時尿)、投予後0～4、4～8、8～12、12～24(採尿後，去除藥劑)、24～32、32～48、48～72小時施行蓄尿。 莨菪鹼注射劑射組：在投予前(隨時尿)、投予後0～4、4～8、8～12、12～24小時施行蓄尿。
＜臨床試驗1的結果＞ (1)藥物動態學的解析 (1-1)莨菪鹼的血漿中藥物動態 (1-1-1)血漿中濃度推移 將對健康成人男性單次投予(貼附24小時)NPC-22時之血漿中莨菪鹼濃度推移(平均值±標準偏差)示於圖1。 將對健康成人男性單次皮下投予莨菪鹼氫溴酸鹽水合物注射劑0.25mg時之血漿中莨菪鹼濃度推移(平均值±標準偏差)示於圖2。 投予NPC-22後，血漿中莨菪鹼濃度在投予期中上升，即便NPC-22剝離後亦上升，持續數小時後，大致在28小時(剝離後4小時)以後緩慢地降低。血漿中莨菪鹼濃度係隨著投予量的增加而以高濃度推移。在1.5mg以上的投予組中，即便在第7天(剝離後第6天)亦可確認到血漿中莨菪鹼濃度。在6及9mg投予組中，在所有被驗者中，第7天之血漿中莨菪鹼濃度皆為定量下限(1.0pg／mL)以上，血漿中濃度分別顯示最高濃度的約13%及約11%。在0.75mg投予組中，6名中之2名的血漿中莨菪鹼濃度在所有測定時點皆為未滿定量下限。 NPC-22剝離時(投予後24小時)之血漿中莨菪鹼濃度的變異係數(CV%)為42.2%～90.6%，在被驗者間可確認到較大的偏差。 單次皮下投予莨菪鹼氫溴酸鹽水合物注射劑0.25mg後，血漿中莨菪鹼濃度迅速地上升，在投予15分鐘後達到最高濃度1337.5pg／mL。隨後，單相性減少，在投予後24小時，血漿中莨菪鹼濃度為最高濃度的1／500以下。
(1-1-2)藥物動態參數 將對健康成人男性單次投予(貼附24小時)NPC-22時之血漿中莨菪鹼藥物動態參數(平均及標準偏差)示於表7。另外，在所有測定時點皆未滿定量下限之0.75mg投予組的2例係從解析中排除。 單次投予(貼附24小時)NPC-22後之血漿中莨菪鹼濃度的C max、AUC 0-24及AUC inf係隨著投予量的增加而上升。NPC-22剝離時之血漿中濃度(C 24)為C max的約69.6%～88.6%，此外，AUC inf為AUC 0-24的約6～16倍。t max為投予後23.1～36.8小時，t 1/2為42.0～54.8小時。
Figure 02_image015
(1-1-3)用量比例性 藉由迴歸分析[次方模式：ln(C maxor AUC) = ln(α) + β･ln (Dose)]檢討單次投予(貼附24小時)NPC-22 0.75mg、1.5mg、3mg、6mg或9mg時之血漿中莨菪鹼濃度的用量比例性。另外，在所有測定時點皆未滿定量下限之0.75mg投予組的2例係從解析中排除。將結果示於圖3～圖5。 C max、AUC 0-24及AUC inf的β的點推定值(90%信賴區間)分別為1.247(0.962～1.532)、1.299(0.917～1.681)及1.137(0.931～1.343)。在NPC-22 0.75～9mg的用量範圍中，可確認到藥物濃度呈線性。
(1-1-4)莨菪鹼的尿中濃度及排泄率 將單次投予(貼附24小時)NPC-22時之莨菪鹼的累積尿中排泄率的推移(平均值±標準偏差)示於圖6。 NPC-22投予後莨菪鹼的尿中排泄率直至24小時為止為0.024%～0.065%，直至72小時為止為0.093%～0.190%，僅為少量，在任何投予量下，尿中排泄率皆未確認到較大的差異。此外，NPC-22剝離後之尿中排泄率的推移係充分對應於血漿中莨菪鹼濃度的推移。
將單次皮下投予莨菪鹼氫溴酸鹽水合物注射劑0.25mg時之莨菪鹼的累積尿中排泄率的推移(平均值±標準偏差)示於圖7。 莨菪鹼氫溴酸鹽水合物注射劑0.25mg皮下投予後24小時為止之莨菪鹼的尿中排泄率為5.767%，相較於NPC-22投予後72小時為止(0.093%～0.190%)而言顯示出較高值。
(1-1-5)NPC-22與莨菪鹼氫溴酸鹽水合物注射劑的暴露量的比較 使用藥物動態參數(C max、t max、AUC 0-24、AUC inf及t 1/2)檢討莨菪鹼皮下投予組(全部8名)與NPC-22的3mg～9mg投予組的暴露量的比較，將其結果示於表8。 在莨菪鹼皮下投予組中，血漿中莨菪鹼的C max、t max、AUC inf及t 1/2分別為1388.7pg／mL、0.396小時、1796.253pg＊hr／mL及4.584小時。若與NPC-22的3mg～9mg投予組進行比較，則t max及t 1/2較短。 若與NPC-22 3mg投予組進行比較，則莨菪鹼皮下投予組的C max為約191倍，AUC inf為2.15倍。此外，在與NPC-22 6mg及9mg投予組進行比較時，C max為約42倍及約27倍，AUC inf為0.81倍及0.57倍，顯示出與0.25mg皮下投予組同樣的值。
Figure 02_image017
(2)藥物的用量、藥物濃度及該等與反應之關係 (2-1)血漿中莨菪鹼濃度與唾液分泌量之關係 針對經投予NPC-22貼布之NPC-22組的所有被驗者中之血漿中莨菪鹼濃度的測定值及在同一時點之唾液分泌量從基線起之變化量及變化率，以散佈圖加以表示，算出迴歸參數、相關係數及90%信賴區間的值，將所得之結果示於圖8。 血漿中莨菪鹼濃度與唾液分泌量的變化量及變化率有弱的負相關(相關係數：-0.248、-0.289)，可確認到隨著血漿中莨菪鹼濃度變高，唾液分泌量減少之傾向。
(2-2)血漿中莨菪鹼濃度與心跳率(12誘導心電圖)之關係 針對經投予NPC-22貼布之NPC-22組的所有被驗者中之血漿中莨菪鹼濃度的測定值及心跳率(12誘導心電圖)從基線起之變化量及變化率，以散佈圖加以表示，算出迴歸參數、相關係數及90%信賴區間的值(圖9)。 血漿中莨菪鹼濃度與心跳率的變化量及變化率有弱的負相關(相關係數：-0.229、-0.230)，可確認到隨著血漿中莨菪鹼濃度變高，心跳率減少之傾向。
(3)藥物殘存量的解析 NPC-22投予後所回收之製劑中所殘存之藥物量的解析 將單次投予(貼附24小時)NPC-22 0.75mg、1.5mg、3mg、6mg或9mg時之投予後所回收之製劑的莨菪鹼氫溴酸鹽水合物殘存量及殘存率的摘要統計量示於表9。 NPC-22(0.75mg／1片)的平均殘存率(最小值，最大值)為71.3%(58.3%，79.8%)，變異係數(CV%)為6.88%，殘存之藥物量並未確認到較大的偏差。此外，從投予後之製劑中所殘存之藥物量所推定出之莨菪鹼的平均吸收率(SD)為28.7%(4.90)。
Figure 02_image019
＜安全性＞ (1)不良事件及副作用 將本試驗中所表現出之不良事件及副作用示於表10。在NPC-22組4／30例(13.3%)、安慰劑組2／10例(20.0%)、莨菪鹼注射劑射劑組5／8例(62.5%)中可見到不良事件，但任何組皆未確認到嚴重的不良事件或導致試驗中止等之不良事件。按NPC-22的投予量劃分之不良事件係0.75mg組1／6例，1.5mg組1／6例，3mg組0／6例，6mg組1／6例，9mg組1／6例，其中，經判斷為副作用者為0.75mg組的1／6例。0.75mg組的副作用為在投予後第7天(剝離後第6天)所見到之輕度的白血球數增加，淋巴球數減少，嗜中性球數增加，各自在投予後第11天消失。
Figure 02_image021
表 10 ：不良事件及副作用
投予組 不良事件名稱 因果關係 治療 處置 嚴重度 重症度 結果
0.75mg 白血球數、嗜中性球數增加，淋巴球數減少 有關聯 無 不嚴重 輕度 恢復
1.5mg 咽頭痛 沒有關聯 無 不嚴重 輕度 恢復
6mg 胸部 Holter 心電圖貼附部位搔癢、發紅 沒有關聯 無 不嚴重 輕度 恢復
9mg KT38.0 ℃，倦怠感 沒有關聯 無 不嚴重 輕度 恢復
安慰劑 站立暈眩，鼻涕，倦怠感 有關係 無 不嚴重 輕度 恢復
鼻出血 沒有關聯 無 不嚴重 輕度 恢復
血壓降低，身體不適，冷汗 有關聯 下肢 抬高 不嚴重 輕度 恢復
莨菪鹼注射劑 感到頭腦昏沉 有關聯 無 不嚴重 輕度 恢復
倦怠感 有關聯 無 不嚴重 輕度 恢復
頭重感 有關聯 無 不嚴重 輕度 恢復
口渴 有關聯 無 不嚴重 輕度 恢復
口渴 有關聯 無 不嚴重 輕度 恢復
(2)依據日本斑貼試驗研究班判定基準之皮膚跡象 將依據日本斑貼試驗研究班判定基準之皮膚跡象示於表11。 任何判定時期皆僅可確認到「輕度的紅斑」。在剝離後1小時，0.75mg組6／6名、1.5mg組1／6名、3mg組2／6名、6mg組5／6名、9mg組2／6名，在剝離後24小時，依序而言3／6名、0／6名、0／6名、0／6名、2／6名各自可確認到輕度的紅斑，但隨著用量的增加，皮膚跡象並未惡化，不會成為臨床上較大的問題。另一方面，即便是安慰劑組的皮膚跡象，剝離後1小時7／10名、剝離後24小時2／10名亦可確認到輕度的紅斑，屬於與NPC-22組同程度的皮膚跡象。
Figure 02_image023
＜藥物動態學、藥力學及藥物殘存量以及與安全性相關之成績的結論＞ NPC-22投予後，血漿中莨菪鹼濃度在投予期中上升，即便NPC-22剝離後亦上升，持續數小時後，大致在28小時(剝離後4小時)以後緩慢地降低。血漿中莨菪鹼濃度係隨著投予量的增加而以高濃度推移，在1.5mg以上的投予組中，有即便在第7天(剝離後第6天)亦可確認到血漿中莨菪鹼濃度之例。 NPC-22剝離時(投予後24小時)之血漿中莨菪鹼濃度的變異係數(CV%)為42.2%～90.6%，在被驗者間可確認到較大的偏差。 NPC-22單次投予後之血漿中莨菪鹼濃度的C max、AUC 0-24及AUC inf係隨著投予量的增加而上升。NPC-22投予組中之t max為投予後23.1～36.8小時，t 1/2為42.0～54.8小時。此外，AUC inf為AUC 0-24的約6～16倍。藉由次方模式檢討單次投予NPC-22時之用量比例性之結果，在NPC-22 0.75～9mg的用量範圍中，可確認到藥物濃度呈線性。 NPC-22投予後72小時為止之莨菪鹼的尿中排泄率為0.093%～0.190%，向尿中之排泄僅為少量。 NPC-22剝離後之尿中排泄率推移係充分對應於血漿中莨菪鹼濃度推移。 若與NPC-22 3mg、6mg及9mg投予組進行比較，則莨菪鹼皮下投予組的C max分別為191倍、42倍及27倍。 若與NPC-22 3mg、6mg及9mg投予組進行比較，則莨菪鹼皮下投予組的AUC inf分別為2.15倍、0.81倍及0.57倍。 血漿中莨菪鹼濃度與唾液分泌量的變化量及變化率可確認到弱的負相關(相關係數：-0.248、-0.289)，可確認到隨著血漿中莨菪鹼濃度變高，唾液分泌量減少之傾向。 血漿中莨菪鹼濃度與心跳率的變化量及變化率可確認到弱的負相關(相關係數：-0.229、-0.230)，可確認到隨著血漿中莨菪鹼濃度變高，心跳率減少之傾向。 NPC-22(0.75mg／1片)的平均殘存率(最小值，最大值)為71.3%(58.3%，79.8%)，變異係數(CV%)為6.88%，殘存之藥物量並未確認到較大的偏差。此外，從投予後之製劑中所殘存之藥物量所推定出之莨菪鹼的平均吸收率(SD)為28.7%(4.90)。 NPC-22的不良事件亦不會用量依存性地增加，所表現出之不良事件的程度為輕度，容忍性並未確認到問題。
＜臨床試驗2＞ (試驗藥) 莨菪鹼貼附劑：1片(2.5cm 2)中含有莨菪鹼氫溴酸鹽水合物0.75mg之貼附劑(實施例10)(以下，亦稱為NPC-22)
(用法：用量) 藉由4部位4期交叉法(非盲檢)將NPC-22 9mg(NPC-22 12片)各自單次貼附於同一被驗者的耳廓後部、胸部、上臂部或腹部24小時。休藥期(從藥劑剝離起至下次藥劑貼附之時間)係設為14天。
(投予期) 設為單次投予。貼附24小時。
(評估項目) 安全性：不良事件、皮膚跡象(依據日本斑貼試驗研究班判定基準)、生命徵象、12誘導心電圖、臨床檢查 藥物動態：莨菪鹼未變化體的血漿中濃度及藥物動態參數(Cmax、Tmax、AUC及半衰期等) 其他：莨菪鹼貼附劑中所殘存之藥物量
(血漿中濃度的測定) 測定莨菪鹼未變化體。 採血時期： 在投予前、投予後8、12、24(在試驗藥剝離前進行採血)、26、28、32、36、48、72小時、第7天及第14天施行。
＜臨床試驗2的結果＞ 本試驗之1名被驗者係因在交叉法I期的耳廓後部投予時所表現出之不良事件而成為中止例，因而並未進行在2期以後所預定之對胸部、上臂部及腹部之投予。因此，按本試驗之投予部位劃分之例數為耳廓後部16名，胸部、上臂部或腹部各自15名。
(1)藥物動態學的解析 (1-1)莨菪鹼的血漿中藥物動態 (1-1-1)血漿中濃度推移 將對健康成人男性單次投予(貼附24小時)NPC-22時之各投予部位中之血漿中莨菪鹼濃度推移(平均值±標準偏差)示於圖10。 將NPC-22投予至耳廓後部後，血漿中莨菪鹼濃度在投予期中上升，即便NPC-22剝離後亦上升，持續數小時後，大致在28小時(剝離後4小時)以後緩慢地降低。 在投予至耳廓後部(Postauricular)以外之胸部(Chest)、上臂部(Upper Arm)及腹部(Abdomen)時，血漿中莨菪鹼的最高濃度相比於耳廓後部而言，任何部位皆顯示出極低的值，從血漿中消失亦較慢。
(1-1-2)藥物動態參數 將對健康成人男性單次投予(貼附24小時)NPC-22時之各投予部位中之血漿中莨菪鹼藥物動態參數(平均及標準偏差)示於表12。 血漿中莨菪鹼濃度的Cmax及AUC 0-312在耳廓後部投予時分別為85.093pg／mL、4716.497pg・hr／mL，在其他部位時為3.5749pg／mL～6.8708pg／mL及522.618pg・hr／mL～756.356pg・hr／mL。將NPC-22投予至耳廓後部時之Cmax及AUC 0-312相較於投予至胸部、上臂部或腹部時而言亦非常高。此外，t 1/2係耳廓後部為38.774hr，相對於此，其他部位為176.587～440.550hr，在耳廓後部與其他部位可見到較大的差別。
Figure 02_image025
(2)藥物殘存量的解析 NPC-22投予後所回收之製劑中所殘存之藥物量 以NPC-22投予後所回收之製劑為基礎檢討藥物殘存率及推定吸收率。 NPC-22(0.75mg／1片)按投予部位之平均殘存率為66.8～68.5%，變異係數(CV%)為6～9.29%，殘存率並未確認到較大的偏差。此外，從投予後之製劑中所殘存之藥物量所推定出之莨菪鹼的平均推定吸收率為31.5～33.2%，無關投予部位，平均殘存率及平均推定吸收率並未確認到差別。
＜安全性＞ (1)不良事件及副作用 將本試驗中所表現出之不良事件示於表13。 在耳廓後部投予時2／16名(12.5%)、腹部投予時1／15名(6.7%)中可見到不良事件，但皆為輕度，並未表現出嚴重的不良事件或導致試驗中止等之不良事件。此外，任何不良事件皆經判定與藥劑之因果關係為「沒有關聯」，並未被視為副作用。
Figure 02_image027
表 13 ：不良事件
投予部位 不良事件名稱 因果關係 治療 處置 嚴重度 重症度 結果
耳廓後部 急性咽頭炎 ( 暫時性感染所 引發 ) 沒有關聯 無 不嚴重 輕度 恢復
耳廓後部 臂肌肉痛 ( 伏地挺身所引發 ) 沒有關聯 無 不嚴重 輕度 恢復
腹部 CPK 上升 ( 長時間步行所引發 ) 沒有關聯 無 不嚴重 輕度 恢復
腹部 AST 上升 ( 長時間步行所引發 ) 沒有關聯 無 不嚴重 輕度 恢復
LDH 上升 ( 長時間步行所引發 ) 沒有關聯 無 不嚴重 輕度 恢復
＊1：在耳廓後部投予時成為中止例，在其他部位並未進行投予 ＊2：投予前日之檢查值為CPK：124U／L，AST：23U／L，LDH：177U／L
(2)依據日本斑貼試驗研究班判定基準之皮膚跡象 將依據日本斑貼試驗研究班判定基準之皮膚跡象示於表14。 各部位任何判定時期皆僅可確認到「輕度的紅斑(±)」。在剝離後1小時，耳廓後部1／16名、胸部4／15名、上臂部8／15名、腹部1／15名，在剝離後24小時，上臂部1／15名各自可確認到輕度的紅斑，但皆不會成為臨床上較大的問題。
Figure 02_image029
＜藥物動態學及藥物殘存量以及與安全性相關之成績的結論＞ 將NPC-22單次投予至各投予部位時之血漿中莨菪鹼濃度，在耳廓後部投予時係以高濃度推移，而在胸部、上臂部及腹部則以極低的濃度推移。投予至耳廓後部時之血漿中莨菪鹼濃度的Cmax及AUC相較於胸部、上臂部及腹部投予時而言非常高，Cmax分別為12.4倍、16.4倍及27.1倍，AUC 0-312分別為6.2倍、7.7倍及9.1倍。 將NPC-22投予(貼附24小時)至耳廓後部、胸部、上臂部及腹部後所回收之NPC-22的平均殘存率為66.8%～68.5%，平均推定吸收率為31.5%～33.2%，在投予部位間並無較大的差別。 NPC-22投予中所表現出之不良事件皆為輕度，容忍性並未確認到問題，在投予部位間亦無較大的差別。此外，皮膚跡象亦僅可見到輕度的紅斑，不會成為臨床上較大的問題，在投予部位間並無較大的差別。 在本試驗之前實施之NPC-22以健康成人為對象之單次投予試驗中，可確認到隨著血漿中莨菪鹼濃度變高，唾液分泌量減少之傾向。 本試驗中所見到之不良事件及皮膚跡象在投予部位間並未見到較大的差別，但胸部、上臂部或腹部投予時之血漿中莨菪鹼濃度係任何部位相較於耳廓後部而言皆變得非常低，因而NPC-22的投予部位較適切係設為耳廓後部。
[圖1]圖1示出對健康成人男性單次投予(貼附24小時)NPC-22時之血漿中莨菪鹼濃度推移(上排：正常尺度，下排：對數尺度)。 [圖2]圖2示出對健康成人男性單次皮下投予莨菪鹼氫溴酸鹽水合物注射劑0.25mg時之血漿中莨菪鹼濃度推移(上排：正常尺度，下排：對數尺度)。 [圖3]圖3示出單次投予(貼附24小時)NPC-22 0.75mg、1.5mg、3mg、6mg或9mg時之藥物動態參數的用量比例性的檢討(C max)。 [圖4]圖4示出單次投予(貼附24小時)NPC-22 0.75mg、1.5mg、3mg、6mg或9mg時之藥物動態參數的用量比例性的檢討(AUC 0-24)。 [圖5]圖5示出單次投予(貼附24小時)NPC-22 0.75mg、1.5mg、3mg、6mg或9mg時之藥物動態參數的用量比例性的檢討(AUC inf)。 [圖6]圖6示出以NPC-22單次投予(貼附24小時)莨菪鹼0.75mg、1.5mg、3mg、6mg或9mg時之莨菪鹼的累積尿中排泄率(平均值±標準偏差)。 [圖7]圖7示出單次皮下投予莨菪鹼氫溴酸鹽水合物注射劑0.25mg時之莨菪鹼的累積尿中排泄率(平均值±標準偏差)。 [圖8]圖8示出血漿中莨菪鹼濃度與唾液分泌量的變化量及變化率之關係。 [圖9]圖9示出血漿中莨菪鹼濃度與心跳率(12誘導心電圖)的變化量／變化率之關係。 [圖10]圖10示出對健康成人男性單次投予(貼附24小時)NPC-22時之各投予部位中之血漿中莨菪鹼濃度推移(平均值±標準偏差)。

Claims (16)

  1. 一種用於神經退化性疾病之症狀緩解或治療之貼附劑，其含有莨菪鹼的鹽及／或其水合物，且每1次之貼附時間為48小時以內。
  2. 如請求項1之貼附劑，其中，每1次之貼附時間為24小時以內。
  3. 如請求項1之貼附劑，其係連續地重複進行2次以上每1次48小時以內之貼附。
  4. 如請求項1至3中任一項之貼附劑，其中，成人每一天之莨菪鹼的鹽及／或其水合物的投予量為0.75mg～50mg。
  5. 如請求項1至4中任一項之貼附劑，其中，將貼附劑貼附於耳廓後部、肩、上臂部、胸部、腹部、腰背部、臀部或大腿部。
  6. 如請求項1至5中任一項之貼附劑，其中，前述莨菪鹼的鹽及／或其水合物為莨菪鹼氫溴酸鹽及／或莨菪鹼氫溴酸鹽水合物。
  7. 如請求項1至6中任一項之貼附劑，其進一步含有聚乙烯吡咯啶酮及鹼。
  8. 如請求項7之貼附劑，其中，前述鹼為選自胺化合物中之至少1種。
  9. 如請求項8之貼附劑，其中，前述胺化合物為甲基丙烯酸甲酯／甲基丙烯酸丁酯／甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯共聚物。
  10. 如請求項1至8中任一項之貼附劑，其中，貼附劑為包含支撐體、含藥物之黏著劑層及剝離襯墊之貼附劑，且前述含藥物之黏著劑層包含含有莨菪鹼的鹽及／或其水合物、聚乙烯吡咯啶酮及鹼之醫藥組成物。
  11. 如請求項10之貼附劑，其中，莨菪鹼的鹽及／或其水合物的含量係相對於前述醫藥組成物整體的質量而言為0.5～10質量%。
  12. 如請求項10或11之貼附劑，其中，聚乙烯吡咯啶酮的含量係相對於前述醫藥組成物整體的質量而言為0.3～12質量%。
  13. 如請求項10至12中任一項之貼附劑，其中，前述鹼的含量係相對於前述醫藥組成物整體的質量而言為0.3～10質量%。
  14. 如請求項10至13中任一項之貼附劑，其中，前述含藥物之黏著劑層之基劑成分為選自丙烯酸系黏著劑、橡膠系黏著劑及聚矽氧系黏著劑中之至少1種。
  15. 如請求項10至14中任一項之貼附劑，其中，前述含藥物之黏著劑層之基劑成分為丙烯酸系黏著劑。
  16. 如請求項15之貼附劑，其中，前述丙烯酸系黏著劑為選自含羥基型及無極性型中之至少1種。
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