[go: up one dir, main page]

TW202214642A - 咪唑并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

咪唑并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

Info

Publication number
TW202214642A
TW202214642A TW110124446A TW110124446A TW202214642A TW 202214642 A TW202214642 A TW 202214642A TW 110124446 A TW110124446 A TW 110124446A TW 110124446 A TW110124446 A TW 110124446A TW 202214642 A TW202214642 A TW 202214642A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
general formula
pharmaceutically acceptable
enantiomer
meso
Prior art date
Application number
TW110124446A
Other languages
English (en)
Inventor
李心
陳陽
蔡國棟
賀峰
陶維康
Original Assignee
大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司, 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司 filed Critical 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Publication of TW202214642A publication Critical patent/TW202214642A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本揭露係關於咪唑并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露係關於一種通式(I)所示的咪唑并嘧啶類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為ATR激酶抑制劑的用途和用於製備治療或預防過度增殖性疾病的藥物中的用途。

Description

咪唑并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本揭露屬於醫藥領域，係關於一種通式(I)所示的咪唑并嘧啶類衍生物、其製備方法、含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為ATR激酶抑制劑的用途和用於製備治療和預防過度增殖性疾病的藥物中的用途。
無論是正常細胞還是腫瘤細胞中，每天都會出現成千上萬次DNA的損傷。這使得DNA損傷修復在維持基因組的穩定性和細胞存活方面起到至關重要的作用。相比較於正常細胞，腫瘤細胞承受了更大的複製壓力，攜帶更多的內源性DNA損傷，並且經常出現一個或多個DNA損傷修復通路的缺失。這使得腫瘤細胞的存活更加依賴於DNA損傷修復的順利進行。
同源重組修復是DNA雙鏈斷裂的主要修復方式，以未受損的姐妹染色單體的同源序列作為其修復的模板複製受損處的DNA序列，精確修復DNA。這種修復方式主要發生在細胞的G2期和S期。ATR是同 源重組修復通路中的關鍵酶，屬於PIKK家族。當ATR/ATRIP複合物與覆蓋了複製蛋白A(RPA)的受損DNA結合後，ATR被激活並藉由磷酸化下游蛋白Chk1和SMARCAL等，調節細胞週期各個檢查點，引起細胞週期阻滯，保證受損DNA的穩定性，提高dNTP濃度，促使DNA損傷得以修復。細胞週期S期中出現的DNA損傷修復主要由ATR通路完成，說明ATR對於保證細胞增殖非常重要。對於臨床腫瘤樣品的分析結果表明在多種腫瘤組織中，例如胃癌、肝癌、結直腸癌、卵巢癌、胰腺癌等，均觀察到ATR表達水平升高。並且在卵巢癌、胰腺癌病人中，高水平的ATR往往伴隨著較低的存活率。由此可見ATR是一個重要的腫瘤治療的靶標。
現已公開的ATR抑制劑的專利申請包括WO2010071837、WO2011154737、WO2016020320、WO2016130581、WO2017121684、WO2017118734、WO2018049400、WO2019050889和WO2014140644等。
本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 110124446-A0202-12-0002-5
其中，
R0選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、氰基和環烷基烷基；
R1和R2相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、雜環基氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、雜環基氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R4相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R5選自烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基烷基；
n為0、1、2或3。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(I-a)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 110124446-A0202-12-0004-6
其中，R0、R1、R2、R3、R4和n如通式(I)中所定義。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或(I-a)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R2為雜芳基，該雜芳基視需要地被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基和環烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或(I-a)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R2為五員雜芳基，所述的五員雜芳基視需要地被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或(I-a)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R2選自吡唑基、咪唑基、吡咯基和三唑基，較佳為吡唑基，該吡唑基、咪唑基、吡咯基和三唑基視需要地被選自鹵素、C1-6烷基和鹵C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或(I-a)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、 或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R2為
Figure 110124446-A0202-12-0004-7
，較佳為
Figure 110124446-A0202-12-0004-8
， R2a選自氫原子、C1-6烷基和鹵C1-6烷基；較佳地，R2a為甲基或乙基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或(I-a)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R3為雜芳基，該雜芳基視需要地被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基和環烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或(I-a)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R3為五員雜芳基，該五員雜芳基視需要地被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或(I-a)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，R3選自吡唑基、咪唑基、吡咯基和三唑基，較佳為吡唑基，該吡唑基、咪唑基、吡咯基和三唑基視需要地被選自鹵素、C1-6烷基和鹵C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或(I-a)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、 或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R3為
Figure 110124446-A0202-12-0005-11
，較佳為
Figure 110124446-A0202-12-0005-13
， R3a選自氫原子、C1-6烷基和鹵C1-6烷基；較佳地，R3a為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或(I-a)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變 異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 110124446-A0202-12-0006-14
其中，
R6相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R7相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
p和q相同或不同，各自獨立地選自0、1、2或3；
R0、R1、R4和n如通式(I)中所定義。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、(I-a)或(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R0選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基和氰基；較佳地，R0選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基和氰基；更佳為氫原子或C1-6烷基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、(I-a)或(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R1選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、雜環基氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基和環烷基；其中，該烷基、烷氧基、雜環基氧基和環烷基各自獨立地視 需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基中的一個或多個取代基所取代；
較佳地，R1選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和鹵C1-6烷基；
更佳地，R1為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、(I-a)或(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R4相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基和環烷基；其中，該烷基、烷氧基和環烷基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基所取代；
較佳地，R4選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和鹵C1-6烷基；
更佳地，R4為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R5為烷基或鹵烷基；較佳為C1-6烷基；更佳為甲基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R6相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基和硝基；較佳地，R6相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和鹵C1-6烷基；進一步較佳為C1-6烷基；更佳為甲基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R7相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基和硝基；較佳地，R7相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和鹵C1-6烷基；更佳為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、(I-a)或(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，n為0或1，較佳為1。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，p為1。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，q為0或1，較佳為1。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R0選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基和氰基；R1選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和鹵C1-6烷基；R2為五員雜芳基，該五員雜芳基視需要地被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代；R3為五員雜芳基，該五員雜芳基視需要地被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代；R4為氫原子；R5為C1-6烷基；n為0或1。在本揭露的一些實施方案中，該通式(I-a)所示的化合物或其互變異構體、內 消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R0選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基和 氰基；R1選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和鹵C1-6烷基；R2為
Figure 110124446-A0202-12-0009-17
，R2a 選自氫原子、C1-6烷基和鹵C1-6烷基；R3為
Figure 110124446-A0202-12-0009-19
，R3a選自氫原子、 C1-6烷基和鹵C1-6烷基；R4為氫原子；n為0或1。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R0為氫原子或C1-6烷基；R1選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和鹵C1-6烷基；R4為氫原子；R6相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和鹵C1-6烷基；R7相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和鹵C1-6烷基；n為0或1；p為1；q為1。
表A 本揭露的典型化合物包括但不限於：
Figure 110124446-A0202-12-0009-15
Figure 110124446-A0202-12-0010-20
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽。
本揭露的另一方面係關於通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 110124446-A0202-12-0011-40
其中，
X為氫原子或鹵素；較佳為鹵素；更佳為Br；
R0選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、氰基和環烷基烷基；
R1和R2相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、雜環基氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、雜環基氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R4相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R5選自烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基烷基；
n為0、1、2或3。
本揭露的另一方面係關於通式(I-aA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 110124446-A0202-12-0012-41
其中，
X為氫原子或鹵素；較佳為鹵素；更佳為Br；
R0、R1、R2、R4和n如通式(I-a)中所定義。
本揭露的另一方面係關於通式(IIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 110124446-A0202-12-0012-42
其中，
X為氫原子或鹵素；較佳為鹵素；更佳為Br；
R0、R1、R4、R6、n和p如通式(II)中所定義。
本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：
Figure 110124446-A0202-12-0012-21
Figure 110124446-A0202-12-0013-22
Figure 110124446-A0202-12-0014-23
本揭露的另一方面係關於一種製備通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 110124446-A0202-12-0014-43
通式(IA)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽和通式(IB)化合物發生偶聯反應，得到通式(I)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中，
X為鹵素；較佳為Br；
Y為
Figure 110124446-A0202-12-0015-49
或
Figure 110124446-A0202-12-0015-50
；
R為氫原子或烷基；
R0、R1、R2、R3、R4、R5和n如通式(I)中所定義。
本揭露的另一方面係關於一種製備通式(I-a)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 110124446-A0202-12-0015-45
通式(I-aA)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽和通式(IB)化合物發生偶聯反應，得到通式(I-a)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中，
X為鹵素；較佳為Br；
Y為
Figure 110124446-A0202-12-0015-46
或
Figure 110124446-A0202-12-0015-48
；
R為氫原子或烷基；
R0、R1、R2、R3、R4和n如通式(I-a)中所定義。
本揭露的另一方面係關於一種製備通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 110124446-A0202-12-0016-51
通式(IIA)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽和通式(IIB)化合物發生偶聯反應，得到通式(II)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中，
X為鹵素；較佳為Br；
Y為
Figure 110124446-A0202-12-0016-52
或
Figure 110124446-A0202-12-0016-54
；
R為氫原子或烷基；
R0、R1、R4、R6、R7、n、p和q如通式(II)中所定義。
本揭露的另一方面係關於一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(I)、(I-a)、(II)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本揭露進一步係關於通式(I)、(I-a)、(II)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物在製備用於抑制ATR激酶的藥物中的用途。
本揭露進一步係關於通式(I)、(I-a)、(II)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構 體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物在製備用於治療或預防過度增殖性疾病的藥物中的用途。
本揭露進一步係關於通式(I)、(I-a)、(II)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物在製備用於治療或預防腫瘤的藥物中的用途。
本揭露進一步係關於通式(I)、(I-a)、(II)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
本揭露還係關於一種抑制ATR激酶的方法，其包括給予有需要的患者抑制有效量的通式(I)、(I-a)、(II)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本揭露還係關於一種治療或預防過度增殖性疾病的方法，其包括給予有需要的患者治療或預防有效量的通式(I)、(I-a)、(II)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本揭露還係關於一種治療或預防腫瘤的方法，其包括給予有需要的患者治療或預防有效量的通式(I)、(I-a)、(II)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本揭露進一步係關於一種通式(I)、(I-a)、(II)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映 異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本揭露還係關於通式(I)、(I-a)、(II)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物，其用作ATR激酶抑制劑。
本揭露還係關於通式(I)、(I-a)、(II)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防過度增殖性疾病。
本揭露進一步係關於通式(I)、(I-a)、(II)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物，其用於治療腫瘤。
本揭露中，該腫瘤較佳自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、肉瘤、骨癌、子宮內膜癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、B-細胞淋巴瘤、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、膀胱癌和膽囊癌。
可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由一般方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本揭露的組成物。因此，本揭露的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥、吸入或吹入給藥的各種劑型。本揭露的化合 物可以配製成例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿等劑型。
作為一般性指導，本揭露活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、粉末劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生粉末或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1至1000mg。
本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油配製而成。油混懸液可含有增稠劑。可加入甜味劑和矯味劑以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。
本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、或礦物油、或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本揭露化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。
如所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非界定於以下因素：所用具體化合物的活性、疾病的嚴重性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
術語說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語「烷基」指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基，更佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、 正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為獨立地視需要選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。
術語「伸烷基」指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其為從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子，更佳為含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於伸甲基(-CH2-)、1,1-亞乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-亞丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基。
術語「烯基」指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基化合物，其中，烷基的定義如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。
術語「炔基」指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基化合物，其中，烷基的定義如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。
術語「環烷基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳為包含3至12個碳原子，較佳為包含3至8個碳原子(例如3、4、5、6、7和8個)，更佳為包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語「螺環烷基」指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110124446-A0202-12-0024-55
術語「稠環烷基」指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110124446-A0202-12-0024-57
術語「橋環烷基」指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110124446-A0202-12-0024-58
該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中，與母體結構連接在一起 的環為環烷基，非限制性實例包括
Figure 110124446-A0202-12-0025-61
、
Figure 110124446-A0202-12-0025-62
、
Figure 110124446-A0202-12-0025-63
等等； 較佳為
Figure 110124446-A0202-12-0025-59
或
Figure 110124446-A0202-12-0025-60
。
環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。
術語「烷氧基」指-O-(烷基)，其中，烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
術語「雜環基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀取代基，其包含3至20個環原子，其中，一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳為包含3至12個環原子，其中，1至4個(例如1、2、3和4個)是雜原子；更佳為包含3至8個環原子(例如3、4、5、6、7和8個)，其中，1至3個是雜原子(例如1、2和3個)；更佳為包含3至6個環原子，其中，1至3個是雜原子；最佳為包含5或6個環原子，其中，1至3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎 啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語「螺雜環基」指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中，一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110124446-A0202-12-0026-65
術語「稠雜環基」指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中，一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110124446-A0202-12-0026-67
Figure 110124446-A0202-12-0027-68
術語「橋雜環基」指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中，一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110124446-A0202-12-0027-69
該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中，與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 110124446-A0202-12-0027-99
和
Figure 110124446-A0202-12-0027-100
等。
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。
術語「芳基」指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中，與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110124446-A0202-12-0028-73
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。
術語「雜芳基」指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中，雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中，與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110124446-A0202-12-0029-74
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。
上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，即「二價環烷基」、「二價雜環基」、「伸芳基」和「伸雜芳基」。
術語「胺基保護基」是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。術語「羥基保護基」是本領域已知的適當的用於羥基保護的基團，參見文獻(「Protective Groups in Organic Synthesis」，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羥基保護基團。作為示例，較佳地，該 羥基保護基可以是(C1-10烷基或芳基)3矽烷基，例如：三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，較佳為烷氧基取代的烷基或芳基取代的烷基，更佳為C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基，最佳為C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，例如：甲基、第三丁基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基；可以是(C1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
術語「環烷基氧基」指環烷基-O-，其中，環烷基如上所定義。
術語「雜環基氧基」指雜環基-O-，其中，雜環基如上所定義。
術語「芳基氧基」指芳基-O-，其中，芳基如上所定義。
術語「雜芳基氧基」指雜芳基-O-，其中，雜芳基如上所定義。
術語「烷硫基」指烷基-S-，其中，烷基如上所定義。
術語「鹵烷基」指烷基被一個或多個鹵素取代，其中，烷基如上所定義。
術語「鹵烷氧基」指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中，烷氧基如上所定義。
術語「氘代烷基」指烷基被一個或多個氘原子取代，其中，烷基如上所定義。
術語「羥烷基」指烷基被一個或多個羥基取代，其中，烷基如上所定義。
術語「鹵素」指氟、氯、溴或碘。
術語「羥基」指-OH。
術語「巰基」指-SH。
術語「胺基」指-NH2。
術語「氰基」指-CN。
術語「硝基」指-NO2。
術語「側氧基」或「側氧」指「=O」。
術語「羰基」指C=O。
術語「羧基」指-C(O)OH。
術語「羧酸酯基」指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中，烷基、環烷基如上所定義。
本揭露的化合物還可包含其同位素衍生物。術語「同位素衍生物」指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本揭露的結構，除了用「氘」或「氚」代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-、13C-、或者14C-富集的碳(11C-、13C-、或者14C-碳標記；11C-、13C-、或14C-同位素)代替碳原子的化合物在本揭露的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。本揭露還包括各種氘化形式的化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域中具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的化合物。在製備氘代形式的化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用一般技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢。
「視需要」或「視需要地」意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，「視需要被烷基取代的雜環基團」意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
「取代的」指基團中的一個或多個氫原子，較佳為1至5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域中具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
「醫藥組成物」表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
「可藥用的鹽」是指本揭露化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語「治療有效量」是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由所屬技術領域中具有通常知識者根據一般試驗確定。
本文所用的術語「溶劑化物」是指本揭露的化合物與一種或多種，較佳地為1至3種，無論是有機的還是無機的溶劑分子的物理結合。該物理結合包括氫鍵。在某些情況下，例如，當在結晶固體的晶格中摻入一種或多種，較佳為1至3種溶劑分子時，溶劑化物將被分離。示例性的溶劑化物包括但不限於水合物、乙醇化物、甲醇化物和異丙醇化物。溶劑化方法是本領域公知的。
「前藥」是指可以在生理條件下，例如藉由在血液中水解，在體內轉化以產生活性原藥化合物。
本文所用的術語「藥學上可接受的」是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。
本文所使用的，單數形式的「一個」、「一種」和「該」包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。
當將術語「約」應用於如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域中具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵的時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。
本揭露化合物的合成方法
為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：
方案一
本揭露通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 110124446-A0202-12-0034-76
通式(IA)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽和通式(IB)化合物在催化劑存在下，在鹼性條件下發生偶聯反應，得到通式(I)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中，
X為鹵素；較佳為Br；
Y為
Figure 110124446-A0202-12-0034-78
或
Figure 110124446-A0202-12-0034-79
；
R為氫原子或烷基；
R0、R1、R2、R3、R4、R5和n如通式(I)中所定義。
方案二
本揭露的另一方面係關於一種製備通式(I-a)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 110124446-A0202-12-0034-75
通式(I-aA)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽和通式(IB)化合物在催化劑存在下，在鹼性條件下發生偶聯反應，得到通式(I-a)的化 合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中，
X為鹵素；較佳為Br；
Y為
Figure 110124446-A0202-12-0035-82
或
Figure 110124446-A0202-12-0035-85
；
R為氫原子或烷基；
R0、R1、R2、R3、R4和n如通式(I-a)中所定義。
方案三
本揭露通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 110124446-A0202-12-0035-80
通式(IIA)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽和通式(IIB)化合物在催化劑存在下，在鹼性條件下發生偶聯反應，得到通式(II)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中，
X為鹵素；較佳為Br；
Y為
Figure 110124446-A0202-12-0035-86
或
Figure 110124446-A0202-12-0035-88
；
R為氫原子或烷基；
R0、R1、R4、R6、R7、n、p和q如通式(II)中所定義。
以上合成方案中提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸絕、氫氧化鈉和氫氧化鋰，較佳為碳酸鈉或無水碳酸鈉。
以上合成方案中，該催化劑包括但不限於鈀/碳、四三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、雙(二亞苄基丙酮)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二茂鐵鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀，較佳為[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水或N,N-二甲基甲醯胺。
以下結合實施例進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400或Bruker AVANCE NEO 500M核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)；waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)；THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相層析法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相層析儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相層析儀。
高效液相製備層析法使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型層析儀。
手性製備層析法使用Shimadzu LC-20AP製備型層析儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm。
矽膠管柱層析法一般使用煙臺黃海矽膠200至300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層層析法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析法的沖提劑的體系和薄層層析法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
(R)-3-甲基-4-(6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)嗎啡啉1
Figure 110124446-A0202-12-0039-89
第一步
N-((4,6-二側氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)甲基)乙醯胺1c
在氬氣氛下，將丙二醯胺1a(8.6g，84.2mmol，上海畢得)、乙醯基甘胺酸乙酯1b(12.9g，88.87mmol)、甲醇鈉(11.2g，207.3mmol)加入甲醇(150mL)中，回流14小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1c(12g)，產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：184.1[M+1]。
第二步
2,4-二氯-6-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶1d
將粗品化合物1c(12g，65.5mmol)溶於甲苯(50mL)，加入三氯氧磷(36mL，393.1mmol)，緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(33mL，196.5mmol)，90℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加二氯甲烷(500mL)攪拌0.5小時，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1d(8g)，產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：202.1[M+1]。
第三步
(R)-4-(2-氯-6-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啡啉1f
將粗品化合物1d(8g,39.59mmol)溶於80mL乙腈中，加入N,N-二異丙基乙胺(232.12mmol，39mL)和(R)-3-甲基嗎啡啉(1e)(8g，79.0mmol，上海畢得)，75℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加水(150mL)萃取，乙酸乙酯萃取(80mL×2)，用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物1f(500mg，收率：4.7%)。
MS m/z(ESI)：267.2[M+1]。
第四步
(R)-3-甲基-4-(6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)嗎啡啉1g
將化合物1f(40mg，0.15mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(56mg，0.44mmol，上海畢得)溶於4mL二噁烷和水(v：v=3：1)的混合溶液中，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(19mg，0.022mmol)和無水碳酸鈉(60mg，0.56mmol)，升溫至100℃反應2小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化，得到標題化合物1g(40mg，收率：85.3%)。
MS m/z(ESI)：313.1[M+1]。
第五步
(R)-4-(8-溴-6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啡啉1h
將化合物1g(40mg，0.13mmol)溶於5mL無水四氫呋喃中，降溫至-78℃，加入N-溴代丁二醯亞胺(23mg，0.13mmol)，攪拌10分鐘。反應液升至室溫，加入3mL飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得到粗品標題產物1h(40mg，收率：79.2%)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：391.1[M+1]。
第六步
(R)-3-甲基-4-(6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)嗎啡啉1
將粗品化合物1h(40mg，0.102mmol)溶於4mL二噁烷和水(v：v=3：1)的混合溶液中，加入(1H-吡唑-3-基)硼酸1i(23mg，0.204mmol，上海畢得)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(17mg，0.02mmol)和無水碳酸鈉(27mg，0.26mmol)，升溫至90攪拌2小時。冷卻至室溫，反應液過濾，減壓濃縮，所得粗品用高效液相製備層析法(Waters 2545-2767，沖提體系：碳酸氫銨、乙腈、水)純化，得到標題產物1(6mg，收率：15.6%)。
MS m/z(ESI)：379.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77(s,1H),7.57(s,1H),6.89(s,1H),6.71(s,1H),6.49(s,1H),4.43(s,3H),4.01(d,2H),3.93(s,1H),3.44-3.40(m,2H),3.23(d,1H),3.00(s,3H),2.95-2.92(m,1H),1.25(d,3H)。
實施例2
(R)-4-(6-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啡啉2
Figure 110124446-A0202-12-0042-92
第一步
N-((4,6-二側氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)甲基)丙醯胺2b
在氬氣氛下，將化合物1a(5g，48.9mmol，上海畢得)、化合物2a(8.5g，53.4mmol，採用專利申請「WO2015095788」中說明書第76頁的中間體3公開的方法製備而得)、甲醇鈉(6.6g，122.16mmol)加入甲醇(25mL)中，回流3小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2b(9.6g)，產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：198.0[M+1]。
第二步
2,4-二氯-6-乙基咪唑并[1,5-a]嘧啶2c
將粗品化合物2b(9.6g，48.6mmol)溶於甲苯(80mL)，加入三氯氧磷(27mL，292.1mmol)，緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(33mL， 194.7mmol)，90℃反應3小時。反應液減壓濃縮，加二氯甲烷(500mL)攪拌0.5小時，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2c(10g)，產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：216.1[M+1]。
第三步
(R)-4-(2-氯-6-乙基咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啡啉2d
將粗品化合物2c(10g，46.3mmol)溶於80mL乙腈中，加入N,N-二異丙基乙胺(185.12mmol，32mL)和化合物1e(23g，227.4mmol)，75℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加水(150mL)萃取，乙酸乙酯萃取(80mL×2)，用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物2d(1.3g，收率：10%)。
MS m/z(ESI)：281.2[M+1]。
第四步
(R)-4-(6-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啡啉2e
將化合物2d(300mg，1.07mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(555mg，2.67mmol，上海畢得)溶於6mL二噁烷和水(v：v=5：1)的混合溶液中，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(135mg，0.16mmol)和無水碳酸鈉(339mg，3.19mmol)，100℃反應2小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物2e(300mg，收率：86%)。
MS m/z(ESI)：327.1[M+1]。
第五步
(R)-4-(8-溴-6-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啡啉2f
將化合物2e(300mg，919.13μmol)溶於10mL無水四氫呋喃中，降溫至-78℃，加入N-溴代丁二醯亞胺(114mg，640.51μmol)，攪拌10分鐘。反應液升至室溫，加入3mL飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得到粗品標題化合物2f(240mg)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：405.1[M+1]。
第六步
(R)-4-(6-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啡啉2
在氬氣氛下，將粗品化合物2f(370mg，912.9μmol)溶於10mL 1,4-二噁烷和2mL水中，依次加入化合物1i(204mg，1.82mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(116mg，137μmol)和碳酸鈉(193mg，1.82mmol)，在90℃攪拌4小時。反應液冷卻至室溫，藉由矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用高效液相製備層析法(Waters 2545-2767，沖提體系：碳酸氫銨、乙腈、水)純化，得到標題化合物2(98mg，收率：27.3%)。
MS m/z(ESI)：393.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.65(s,1H),7.56(d,1H),7.09-6.97(m,1H),6.90(d,2H),4.39(d,3H),4.10-3.73(m,4H),3.62-3.37(m,4H),2.95(ddd,1H),1.44(t,3H),1.13-1.02(m,3H)。
實施例3
(R)-4-(2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啡啉3
Figure 110124446-A0202-12-0045-94
第一步
(R)-4-(2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啡啉3b
將化合物1f(100mg,0.37mmol)和1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(3a)(166mg，0.75mmol，上海畢得)溶於4mL二噁烷和水(v：v=3：1)的混合溶液中，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(47mg，0.055mmol)和無水碳酸鈉(119mg，1.12mmol)，100℃反應2小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物3b(100mg，收率：81.7%)。
MS m/z(ESI)：327.3[M+1]。
第二步
(R)-4-(8-溴-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啡啉3c
將化合物3b(100mg，0.3mmol)溶於2mL無水四氫呋喃中，降溫至-78℃，加入N-溴代丁二醯亞胺(27mg，0.15mmol)，攪拌20 分鐘。反應液升至室溫，加入3mL飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得到粗品標題化合物3c(100mg，收率：80%)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：405.0[M+1]。
第三步
(R)-4-(2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啡啉3
將化合物3c(100mg，0.247mmol)溶於4mL二噁烷和水(v：v=3：1)的混合溶液中，加入化合物1i(55mg，0.491mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(31mg，0.04mmol)和無水碳酸鈉(78mg，0.74mmol)，在90℃攪拌2小時。冷卻至室溫，反應液過濾，減壓濃縮，所得殘餘物用高效液相製備層析法(Waters 2545-2767，沖提體系：碳酸氫銨、乙腈、水)純化，得到化合物3(30mg，收率：30.9%)。
MS m/z(ESI)：393.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.85-7.45(m,2H),7.03(s,1H),6.95-6.43(m,2H),4.91(d,2H),4.20-3.56(m,4H),3.55-3.33(m,2H),3.01(s,4H),1.50(t,3H),1.05(d,3H)。
實施例4
(R)-3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)嗎啡啉4
Figure 110124446-A0202-12-0046-95
Figure 110124446-A0202-12-0047-96
第一步
2,4-二經基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-羧酸甲酯4b
在氬氣氛下，將丙二酸二甲酯(700mg，5.3mmol)、5-胺基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(4a)(500mg，3.5mmol，上海瀚鴻)、碳酸銫(2.3g，7.08mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，110℃攪拌15小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4b(1.2g)，產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：210.1[M+1]。
第二步
2,4-二氯咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-羧酸甲酯4c
將粗品化合物4b(1.0g，4.78mmol)溶於甲苯(20mL)，加入三氯氧磷(3mL，35.1mmol)，100℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加二氯甲烷(500mL)攪拌0.5小時，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4c(3.2g)，產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：246.0[M+1]。
第三步
(R)-2-氯-4-(3-甲基嗎啡啉)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-羧酸甲酯4d
將粗品化合物4c(1.0g，1.6mmol)溶於20mL乙腈中，加入N,N-二異丙基乙胺(1.05g，8.0mmol)和化合物1e(822mg，8mmol)，75℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加水(50mL)萃取，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化，得到標題化合物4d(120mg)，產率：23.7%。
MS m/z(ESI)：311.1[M+1]。
第四步
(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-甲基嗎啡啉)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-羧酸甲酯4e
將化合物4d(100mg，0.39mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(160mg，0.772mmol)溶於4mL二噁烷和水(v：v=3：1)的混合溶液中，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(49mg，0.06mmol)和無水碳酸鈉(122mg，1.15mmol)，升溫至100℃反應2小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化，得到標題化合物4e(40mg，收率：87.2%)。
MS m/z(ESI)：357.3[M+1]。
第五步
(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-甲基嗎啡啉)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-羧酸4f
將化合物4e(120mg，0.336mmol)溶於4mL甲醇和水(v：v=3：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰一水合物(70mg，1.68mmol)，攪 拌15小時。反應液減壓濃縮，加水5mL稀釋，1N鹽酸調節至pH=5，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得到粗品標題產物4f(60mg，收率：52.1%)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：343.1[M+1]。
第六步
(R)-4-(8-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啡啉4g
將粗品化合物4f(60mg，0.175mmol)溶於4mL N,N-二甲基甲醯胺中，降溫至-78℃，加入無水碳酸氫鈉(30mg，0.35mmol)和N-溴代丁二醯亞胺(35mg，0.184mmol)，攪拌10分鐘。反應液升至室溫，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得到粗品標題產物4g(30mg，收率：45.4%)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：377.2[M+1]。
第七步
(R)-3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)嗎啡啉4
將粗品化合物4g(30mg，0.079mmol)溶於4mL二噁烷和水(v：v=3：1)的混合溶液中，加入化合物1i(27mg，0.238mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(10mg，0.02mmol)和無水碳酸鈉(27mg，0.26mmol)，升溫至90℃攪拌2小時。冷卻至室溫，反應液過濾，減壓濃縮，所得粗品用高效液相製備層析法(Waters 2545-2767，沖提體系：碳酸氫銨、乙腈、水)純化，得到標題產物4(5mg，收率：17.2%)。
MS m/z(ESI)：365.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.75(s,1H),7.52(s,1H),7.13(s,2H),7.02(s,1H),6.90(s,1H),4.23(s,3H),4.03(d,2H),3.95(s,1H),3.66-3.64(m,2H),3.53(d,1H),3.39(d,1H),1.33(d,3H)。
測試例：
生物學評價
測試例1、本揭露化合物對ATR酶的抑制活性
以下方法用來測定本揭露化合物對ATR酶的抑制活性。
實驗方法簡述如下：
一、實驗材料及儀器
1、ATR酶(Eurofins Pharma Discovery Services，14-953-M)
2、GST標籤P53蛋白(Eurofins Pharma Discovery Services，14-952-M)
3、384孔板(Thermo Scientific，267462)
4、U型底96孔板(Corning，3795)
5、標記銪穴狀化合物抗磷酸化P53蛋白抗体(cisbio，61P08KAE)
6、鏈接d2的抗GST抗体(cisbio，61GSTDLF)
7、ATP溶液(Promega，V916B)
8、EDTA(Thermo Scientific，AM9260G)
9、HEPES(Gibco，15630-080)
10、酶標儀(BMG，PHERAsta)
二、實驗步驟
將1nM ATR酶、50nM P53蛋白、7.435μM ATP和不同濃度(首濃度1μM，3倍梯度稀釋11個濃度)的本揭露化合物混合，室溫孵育2小時，然後加入終止液(12.5mM HEPES，250mM EDTA)混勻，再 加入0.42ng/孔的標記銪穴狀化合物抗磷酸化P53蛋白抗體和25ng/孔的鏈接d2的抗GST抗體。室溫孵育過夜後用PHERAstar檢測620nm和665nm螢光信號。數據使用GraphPad軟件處理。
三、實驗數據
本揭露化合物對ATR酶的抑制活性可藉由以上的試驗進行測定。設定未加ATR酶的空白實驗孔為100%抑制，藉由公式100×[1-(化合物信號-背景信號)/(DMSO孔信號-背景信號)]計算化合物的抑制率。測得的IC50值和最大抑制率見下表1。
表1 本揭露化合物對ATR酶抑制的IC50
Figure 110124446-A0202-12-0051-24
結論：本揭露化合物對ATR酶的抑制活性好。
測試例2、本揭露化合物對ATR酶的選擇性測試
以下方法分別測定了本揭露化合物對ATM酶、DNA-PK酶和PI3K酶的抑制活性，用以說明本揭露化合物對ATR酶具有選擇性。
實驗方法簡述如下：
(一)本揭露化合物對ATM酶的抑制作用
一、實驗材料及儀器
1、ATM酶(Eurofins Pharma Discovery Services，14-933-M)
2、GST標籤P53蛋白(Eurofins Pharma Discovery Services，14-952-M)
3、384孔板(Thermo Scientific，267462)
4、U型底96孔板(Corning，3795)
5、標記銪穴狀化合物抗磷酸化P53蛋白抗体(cisbio，61P08KAE)
6、鏈接d2的抗GST抗体(cisbio，61GSTDLF)
7、ATP溶液(Promega，V916B)
8、EDTA(Thermo Scientific，AM9260G)
9、HEPES(Gibco，15630-080)
10、酶標儀(BMG，PHERAsta)
二、實驗步驟
將1nM ATM酶、30nM P53蛋白、11μM ATP以及不同濃度(首濃度10μM，3倍梯度稀釋11個濃度)的本揭露化合物混合，室溫孵育2小時，然後加入終止液(12.5mM HEPES，250mM EDTA)混勻，再加入0.42ng/孔的標記銪穴狀化合物抗磷酸化P53蛋白抗體和25ng/孔的鏈接d2的抗GST抗體。室溫孵育過夜後用PHERAstar檢測620nm和665nm螢光信號。數據使用GraphPad軟件處理。本揭露化合物對ATM酶的抑制IC50值見下表2。
(二)本揭露化合物對DNA-PK酶的抑制作用
一、實驗材料及儀器
1、DNA-PK酶(Eurofins Pharma Discovery Services，14-950-M)
2、GST標籤P53蛋白(Eurofins Pharma Discovery Services，14-952-M)
3、384孔板(Thermo Scientific，267462)
4、U型底96孔板(Corning，3795)
5、標記銪穴狀化合物抗磷酸化P53蛋白抗体(cisbio，61P08KAE)
6、鏈接d2的抗GST抗体(cisbio，61GSTDLF)
7、ATP溶液(Promega，V916B)
8、EDTA(Thermo Scientific，AM9260G)
9、HEPES(Gibco，15630-080)
10、酶標儀(BMG，PHERAsta)
二、實驗步驟
將0.02nM DNA-PK酶、50nM P53蛋白、7.3μM ATP以及不同濃度(首濃度10μM，3倍梯度稀釋11個濃度)的本揭露化合物混合，室溫孵育1小時，然後加入終止液(12.5mM HEPES，250mM EDTA)混勻，再加入0.42ng/孔的標記銪穴狀化合物抗磷酸化P53蛋白抗體和25ng/孔的鏈接d2的抗GST抗體。室溫孵育過夜後用PHERAstar檢測620nm和665nm螢光信號。數據使用GraphPad軟件處理。本揭露化合物對DNA-PK酶的抑制IC50值見下表2。
(三)本揭露化合物對PI3K酶的抑制作用
一、實驗材料及儀器
1、PIK3CA/PIK3R1(p110 alpha/p85 alpha)激酶(Invitrogen，PV4788)
2、PIP2：PS Lipid底物(Invitrogen，PV5100)
3、DTT(Sigma，43815-1G)
4、Tris-Hcl(1M，pH7.5)(北京天恩澤生物技術有限公司，101205-100)
5、ATP溶液(Promega，V916B)
6、氯化鎂六水合物(Sigma，M2393)
7、氯化鈉(國藥集團化學試劑有限公司，10019318)
8、CHAPS(Sigma，C3023-5G)
9、HEPES(Gibco，15630-080)
10、ADP-GloTM激酶試驗試劑盒(Promega，V9102)
11、384孔板(Thermo Scientific，267462)
12、U型底96孔板(Corning，3795)
13、酶標儀(BMG，PHERAstar)
二、實驗步驟
PIK3CA/PIK3R1(p110 alpha/p85 alpha)激酶終濃度为0.625nM，與不同浓度(首濃度10μM，3倍梯度稀釋10个浓度)的本發明化合物混合，室溫孵育30分鐘，再加入PIP2：PS Lipid底物(終濃度50μM)和1x ATP(終濃度50μM)，混合，37孵育30分鐘，然後加入檢測試劑ADP-Glo(Promega，V9102)混匀，室溫孵育40分鐘後，加入ADP-GloTM激酶試驗試劑盒(Promega，V9102)的檢測試劑，室溫孵育40分鐘。用PHERAstar檢測螢光信號，數據使用GraphPad軟體處理。本揭露化合物對PI3K酶的抑制IC50值見下表2。
表2 本揭露化合物對ATM酶、DNA-PK酶和PI3K酶的抑制的IC50值
Figure 110124446-A0202-12-0054-25
結論：本揭露化合物對ATM酶、DNA-PK酶和PI3K酶的抑制活性弱，對比測試例1和2可以看出本揭露化合物對ATR酶具有選擇性。
測試例3、LoVo細胞增殖實驗
以下方法藉由檢測細胞內ATP含量，根據IC50大小評價本揭露化合物對LoVo細胞增殖的抑制效果。
實驗方法簡述如下：
一、實驗材料及儀器
1、LoVo，細入結腸癌腫瘤細胞(南京科佰，CBP60032)
2、胎牛血清(GIBCO，10091-148)
3、F-12K培養基(Gibco，21127030)
4、CellTite-Glo試劑(Promega，G7573)
5、96孔細胞培養板(corning，3903)
6、胰酶(invitrogen，25200-072)
7、酶標儀(BMG，PHERAsta)
8、細胞計數儀(上海睿鈺生物科技有限公司，IC1000)
二、實驗步驟
LoVo細胞培養在含10%FBS的F-12K培養基中，一週傳代2至3次，傳代比例1：3或1：5。傳代時，用胰酶消化細胞後轉至離心管中，1200rpm離心3分鐘，棄去上清培養基殘液，加入新鮮培養基重新懸浮細胞。在96孔細胞培養板中加入90μL的細胞懸液，密度為3.88×104細胞/ml，96孔板外圍只加入100μL的完全培養基。將培養板在培養箱培養24小時(37℃，5% CO2)。
將待測化合物用DMSO稀釋成2mM，並以3倍依次稀釋成10個濃度，並設置空白孔(無細胞無化合物)和對照孔(有細胞無化合物)。 取配製成梯度濃度的待測化合物溶液5μL加入到95μL新鮮培養基中配製成含化合物的培養基溶液。再向培養板中加入10μL上述含藥物的培養基溶液。將培養板在培養箱孵育3天(37℃，5% CO2)。在96孔細胞培養板中，每孔加入50μL CellTiter-Glo試劑，室溫避光放置5-10分鐘，在PHERAstar中讀取化學發光信號值，數據使用GraphPad軟件處理。
三、實驗數據
本揭露化合物對LoVo細胞增殖的抑制活性可藉由以上的試驗進行測定。設定空白孔為100%抑制，藉由公式100×[1-(化合物信號-空白孔信號)/(對照孔孔信號-空白孔信號)]計算化合物的抑制率。測得的IC50值和最大抑制率見下表3。
表3 本揭露化合物對LoVo細胞增殖抑制的IC50
Figure 110124446-A0202-12-0056-27
結論：本揭露化合物對LoVo細胞增殖有良好的抑制活性。
藥物代謝動力學評價
測試例4、本揭露化合物的藥物代謝動力學測試
1、摘要
以裸鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了裸鼠灌胃給予實施例1化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在裸鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物代謝動力學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗樣品
實施例1化合物。
2.2 試驗動物
健康成年裸鼠9隻，雌性，購自維通利華實驗動物有限公司。
2.3 樣品配製
稱取一定量實施例1化合物，加入預定體積的PEG400(最終體積比15%，南京威爾化工有限公司)，加入攪拌子超聲攪拌至樣品全部溶解，再加入一定體積(終體積比85%)的已經配製好的1% HPMC K100LV溶液(HPMC K100LV粉劑購自美國DOW公司，1% HPMC K100LV溶液為公司內部配製)，將實施例1化合物配製成濃度為0.5mg/mL的給藥溶液。
2.4 給藥
裸鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為10mg/kg，給藥體積均為0.2mL/10g。
3、操作
裸鼠灌胃給予實施例1化合物，於給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時採血0.1mL，置於EDTA-K2抗凝試管中，4℃、10000轉/分鐘離心1分鐘，1小時內分離血漿，於-20℃保存待測，採血至離心過程在冰浴條件下操作。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後裸鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的裸鼠血漿25μL，加入內標溶液(100ng/mL喜樹鹼)50μL，乙腈200μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(4000轉/分鐘)，血漿樣品取上清液0.1μL進行LC/MS/MS分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
本揭露化合物的藥物代謝動力學參數如下表4所示。
表4 本揭露化合物的藥物代謝動力學參數
Figure 110124446-A0202-12-0058-28
結論：本揭露化合物的藥代吸收良好，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。
Figure 110124446-A0202-11-0002-3

Claims (19)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 110124446-A0202-13-0001-97
    其中，
    R0選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、氰基和環烷基烷基；
    R1和R2相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、雜環基氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、雜環基氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R3選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R4相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨 立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R5選自烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基烷基；
    n為0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R2為五員雜芳基，該五員雜芳基視需要地被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代。
  3. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R3為五員雜芳基，該五員雜芳基視需要地被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 110124446-A0202-13-0002-30
    其中，
    R6相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R7相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    p和q相同或不同，各自獨立地選自0、1、2或3；
    R0、R1、R4和n如請求項1中所定義。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R0為氫原子或C1-6烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R1為氫原子。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R4為氫原子。
  8. 如請求項1至3、5至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R5為甲基。
  9. 如請求項4至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R6為C1-6烷基。
  10. 如請求項4至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R7為氫原子。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 110124446-A0202-13-0004-33
  12. 一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 110124446-A0202-13-0004-31
    其中，
    X為氫原子或鹵素；較佳為鹵素；更佳為Br；
    R0選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、氰基和環烷基烷基；
    R1和R2相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、雜環基氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、雜環基氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R4相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和 雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R5選自烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基烷基；
    n為0、1、2或3。
  13. 如請求項12所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 110124446-A0202-13-0005-35
  14. 一種製備如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
    Figure 110124446-A0202-13-0005-36
    通式(IA)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽和通式(IB)化合物 發生偶聯反應，得到通式(I)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    其中，
    X為鹵素；
    Y為
    Figure 110124446-A0202-13-0006-38
    或
    Figure 110124446-A0202-13-0006-39
    ；
    R為氫原子或烷基；
    R0、R1、R2、R3、R4、R5和n如請求項1所定義。
  15. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  16. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項15所述的醫藥組成物在製備用於抑制ATR激酶的藥物中的用途。
  17. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項15所述的醫藥組成物在製備用於治療或預防過度增殖性疾病的藥物中的用途。
  18. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項15所述的醫藥組成物在製備用於治療或預防腫瘤的藥物中的用途。
  19. 如請求項18所述的用途，其中，該腫瘤選自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、肉瘤、骨癌、子宮內膜癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、B-細胞淋巴瘤、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、膀胱癌和膽囊癌。
TW110124446A 2020-07-02 2021-07-02 咪唑并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 TW202214642A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010632729.6 2020-07-02
CN202010632729 2020-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202214642A true TW202214642A (zh) 2022-04-16

Family

ID=79317473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110124446A TW202214642A (zh) 2020-07-02 2021-07-02 咪唑并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN115867552B (zh)
TW (1) TW202214642A (zh)
WO (1) WO2022002243A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023116865A1 (zh) * 2021-12-23 2023-06-29 优领医药科技（上海）有限公司 含吡唑类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019789A (ja) * 1983-07-12 1985-01-31 Kyorin Pharmaceut Co Ltd イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体
SMT202100425T1 (it) * 2012-12-07 2021-09-14 Vertex Pharma 2-ammino-n-(piperidin-1-il-piridin-3-il) pirazolo[1,5alpha]piirimidina-3-carbossiammide come inibitore di atr chinasi
CN110467610A (zh) * 2018-05-10 2019-11-19 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代嘧啶化合物、其制备方法和用途
KR20210097124A (ko) * 2018-10-30 2021-08-06 리페어 세라퓨틱스 인크. 화합물, 약제 조성물, 및 화합물 제조 방법 및 atr 키나제 억제제로서의 이것들의 사용 방법
CN111205310B (zh) * 2018-11-22 2023-12-19 上海迪诺医药科技有限公司 杂环稠合嘧啶衍生物、其药物组合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN115867552B (zh) 2024-12-13
WO2022002243A1 (zh) 2022-01-06
CN115867552A (zh) 2023-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI765908B (zh) 苯並咪唑類化合物激酶抑制劑及其製備方法和應用
TW202214608A (zh) 稠合噠嗪類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN115605479B (zh) 吡啶酮并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022247816A1 (zh) 含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113801114A (zh) 稠合二环杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114423760B (zh) 吡唑并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113980032A (zh) 稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116262759B (zh) 嘧啶三环类化合物及其制备方法和医药用途
TW202325298A (zh) 含氮的四環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TW202110848A (zh) 取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TW202144353A (zh) 氮呯類稠環化合物及其醫藥用途
CN115594695A (zh) 大环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115867552B (zh) 咪唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112996783B (zh) 2-氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022237890A1 (zh) 氮杂卓类稠环化合物及其医药用途
CN113004303A (zh) 嘧啶并噁嗪类三环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116685323A (zh) 嘌呤酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113912608B (zh) 嘧啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116783166B (zh) 二甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113135942B (zh) 稠合嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114656486B (zh) 嘌呤酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202140474A (zh) 稠合雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2022166810A1 (zh) 稠合的氮杂三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202128707A (zh) 稠合四環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TW202317572A (zh) 雜環大環化合物及其醫藥用途