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TW202210462A - （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２，３－二甲基吡啶－４－基）苯基丙酸甲酯及其鹽的製備方法 - Google Patents

（ｓ）－２－胺基－３－（４－（２，３－二甲基吡啶－４－基）苯基丙酸甲酯及其鹽的製備方法 Download PDF

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TW202210462A
TW202210462A TW110119041A TW110119041A TW202210462A TW 202210462 A TW202210462 A TW 202210462A TW 110119041 A TW110119041 A TW 110119041A TW 110119041 A TW110119041 A TW 110119041A TW 202210462 A TW202210462 A TW 202210462A
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TW
Taiwan
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acid
compound
salt
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pph
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TW110119041A
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胡海文
傅鴻樑
陳芬芬
周鑫潔
Original Assignee
中國大陸商杭州中美華東製藥有限公司
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本發明提供了(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽合成技術中的關鍵中間體(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其鹽的製備方法，其採用連續投料的方式，無需柱層析純化，簡化操作，減少損失，提高收率；進一步的，通過成鹽純化的方式獲得可穩定儲存的高純度(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯鹽。本發明的製備方法總收率可達到85%以上，目標產物純度98%以上，異構體含量在0.5%以下，具有製程穩定性好，產品品質可控的優點，能夠應用於工業化生產。

Description

(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其鹽的製備方法
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽合成技術中間體(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其鹽的製備方法。
(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽，是非肽類、高選擇性口服胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)激動劑，也具有作為糖尿病藥物良好的前景。
(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸為二鹽酸鹽，其分子式為C50 H49 Cl4 N3 O6 ，分子量929.76。化學結構式如下所示：
Figure 02_image003
發明專利CN102378574B公開了(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸及其製備方法，其中涉及關鍵中間體：(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯(化合物IV)；該關鍵中間體由(S)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基胺基-丙酸甲酯(化合物VI)作為起始原料，通過Suzuki偶聯、脫保護等3步反應製備得到，其反應過程如下：
Figure 02_image005
但是，上述製備方法中需使用柱層析分離純化，總收率僅有49%，且化合物IX價格較昂貴，市場上只有克級原料供應，此外，經實驗發現，化合物IV極易吸濕變質，較難通過常規的溶劑析晶方式獲得固體化合物，儲存和運輸難度大，較難實現工業化應用。因此，有必要重新開發一條適合工業化的合成路線。
本發明提供了(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽的關鍵中間體(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其鹽的製備方法，該方法的生產成本低，可實現較大規模製備，能夠應用於工業化生產。
本發明採取的技術方案為：以化合物I為起始原料，經酯化形成反應活性更高的化合物II，化合物II再與預先製備的化合物III發生偶聯反應生成化合物X，化合物X再經脫保護，鹼性條件下游離形成化合物IV，如有必要，化合物IV可重新成鹽製備化合物V。
根據本發明的(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯(化合物IV)及其鹽的製備方法包括如下步驟： (a)化合物I與三氟甲磺醯化試劑發生酯化反應，生成化合物II； (b)化合物II與化合物III發生偶聯反應生成化合物X； (c)化合物X在酸性條件下脫保護生成化合物IV； (d)化合物IV再與選自有機酸或無機酸的酸混合，經成鹽純化後可獲得化合物V，其中x為0.5~3；
Figure 02_image007
作為一種具體的實施方案，所述步驟(a)中反應溶劑選自二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上，較佳二氯甲烷。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(a)中加入縛酸劑，所述縛酸劑選自吡啶、三乙胺、二甲胺基吡啶、DBU、N-甲基嗎啉、異丙胺中的一種，較佳二甲胺基吡啶。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(a)中三氟甲磺醯化試劑選自三氟甲磺酸酐、三氟甲磺醯氯、三氟甲磺醯溴中的一種，較佳三氟甲磺酸酐。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(a)中化合物I與三氟甲磺醯化試劑及縛酸劑的投料莫耳比為1:1.1:1.5~1:2:3。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(a)反應溫度為-10~40o C，較佳0~20o C。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(a)的反應後處理方式為：反應結束後加水攪拌，再加入稀鹽酸，調節體系pH至酸性，分除水相，有機相濃縮除去溶劑，加入非極性溶劑攪拌析晶。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(a)的後處理中使用的非極性溶劑選自石油醚、正庚烷、正戊烷、環己烷、正己烷中的一種或兩種以上，較佳正己烷。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(b)中反應是在催化劑及鹼作用下進行的，所述催化劑單獨選自鈀催化劑，或鈀催化劑與有機膦配體的混合物，其中所述鈀催化劑選自Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、PdCl2 (PPh3 )2 、PdCl2 dppf、Pd(PPh3 )4 ，所述有機膦配體選自Ph2 P(CH2 )2 PPh2 (dppe)、Ph2 P(CH2 )3 PPh2 (dppp)、PCy3 、n-Bu3 P、P(OMe)3 、PPh3 中的一種或兩種以上，所述催化劑較佳Pd2 (dba)3 與PCy3 的混合體系，所述鹼選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫中的一種，較佳碳酸鉀。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(b)中反應溶劑為選自甲苯、二甲苯、正丁醇中一種或兩種以上與水的混合體系，較佳甲苯與水的混合體系。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(b)中催化劑用量為化合物II的1~5%倍莫耳數，所述反應溫度為60~120o C，較佳75~115o C。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(b)中化合物II與化合物III的投料比為1：1.1~1：3，較佳1：1.2~1：2。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(b)的後處理方式為：反應結束後，加矽藻土濾除固體不溶物，分液，有機相再用稀鹽酸調節pH至弱酸性，分除水相，有機相濃縮至乾，加入溶劑稀釋，直接投入下一步反應，收率按照100%計。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(b)中使用的稀釋溶劑為步驟(c)的反應溶劑。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(c)中反應溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷/甲醇、二氧六環中的一種，較佳二氯甲烷/甲醇溶液。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(c)中的酸性條件指加入6~12mol/L鹽酸溶液。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(c)的後處理方式為反應結束後加入二氯甲烷及純化水，攪拌，用稀鹼溶液調節pH至8~10，分除水相，有機相濃縮或作為溶液直接投入下一步反應，收率按照100%計。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(d)中的酸選自有機酸和無機酸，其中所述有機酸選自草酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、富馬酸、乙醇酸、馬尿酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、己二酸中的一種，較佳酒石酸；所述無機酸選自磷酸、硫酸、氫溴酸中的一種，較佳磷酸。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(d)中的反應溶劑為選自二氯甲烷、丙酮、乙腈、異丙醇、四氫呋喃中的一種，較佳丙酮。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(d)中酸的加入方式為：將酸溶於適宜溶劑中，所述的適宜溶劑包括但不限於以下幾種：甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃等，並進一步將其加入到化合物IV的溶液中，攪拌反應。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(d)成鹽反應投料莫耳比為游離鹼IV：酸=1：0.5~1：3.5，較佳1：2.0~1：2.5。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(d)的成鹽反應溫度為-10~25o C，較佳5~20o C。
作為一種具體的實施方案，所述步驟(d)中加酸後的攪拌析晶時間為2~15小時。本發明的有益效果
本發明提供了(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽的合成技術中的關鍵中間體(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其鹽的製備方法。相對於專利公開的路線，本發明的製備方法採用的原料成本較低，製備獲得(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯的2步反應過程採用連續投料的方式，無需在每步反應後進行柱層析純化，可以簡化操作，減少損失，提高收率；進一步的，成鹽純化的方式獲得純度更高的(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯鹽，便於穩定儲存。本發明的製備方法總收率可達到85%以上，目標產物純度98%以上，異構體含量在0.5%以下，具有製程穩定性好，產品品質可控的優點，能夠應用於工業化生產。
下面結合具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。以下實施例用於理解本發明的方法和核心思想，對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者來說，在不脫離本發明構思的前提下，進行任何可能的變化或替換，均屬於本發明的保護範圍。
本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常為常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件；未注明來源的試劑，通常為通過商業途徑可購得的常規試劑。
本發明所使用的檢測儀器為： 1. 核磁共振儀 儀器型號：Bruker DMX-500核磁共振儀 2. 質譜儀 儀器型號：Agilent 6460，測試條件：ESI源
實施例1：化合物III的製備
在反應瓶中加入30克2,3-二甲基-4-氯吡啶-1-氧化物、300毫升甲苯和50克醋酸鉀，攪拌混合均勻，氮氣保護，降溫到-5o C，加入46.5克二(頻哪醇基)二硼，攪拌1小時，再加入49.8克二(頻哪醇基)二硼，室溫攪拌反應18小時，再加入300毫克Pd2 dba3 和400毫克PCy3 ，升溫至110~120°C，反應8~12小時，反應結束後降溫至30o C，加入420毫升正庚烷，攪拌1小時，過濾得濾液，濾液升溫至35o C，加入150毫升稀鹽酸，攪拌10分鐘，再用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，減壓濃縮得化合物III 44克，收率98%。
實施例2：化合物II的製備
在反應瓶中加入250毫升二氯甲烷和55克化合物I，攪拌溶解，加入28.6克2-甲基吡啶，降溫至-5o C，滴加57.7克三氟甲烷磺酸酐，加完後反應1小時，反應完全後，用1N稀鹽酸調節pH=2-3，分除水相，有機相濃縮除去溶劑，加入正己烷攪拌析晶，過濾得化合物II 71g，收率90%。
實施例3：化合物X的製備
反應瓶中加入17克碳酸鉀和100毫升去離子水，攪拌溶解，加入15.3克化合物III、19.1克化合物II和300毫升甲苯，攪拌溶解得到澄清溶液，氮氣保護下，加入304毫克Pd2 dba3 和387毫克PCy3 。升溫至80o C反應16小時，反應結束後，降溫至50o C，墊矽藻土過濾，濾液分層得有機相，有機相再用稀鹽酸洗滌至pH為6~7，分除水層，有機層濃縮至乾，加入下一步反應溶劑稀釋，直接投入下一步反應。收率按100%計，得約18.1g化合物X。
實施例4：化合物IV的製備
在反應釜中加入18.1克化合物X和100毫升二氯甲烷，攪拌溶解，滴加65毫升6N HCl/甲醇，室溫反應2小時，反應結束後，加入200毫升二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉調節pH至約為8，分液，得有機相，備用，收率按照100%計，得約13.4g化合物IV。
實施例5：化合物V的製備
取上一步驟製備的化合物IV(13.4g)的二氯甲烷溶液，加入含11.5克二水合草酸和27毫升乙醇的溶液，加完後室溫攪拌析晶3小時，過濾，得白色固體化合物V(二草酸鹽)20g，收率95%，純度：99.1%，ee%: 98.2%。1 H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.37 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.38-7.16 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 169.5, 163.4(4C), 158.5, 157.8, 148.9, 145.9, 142.0, 141.8, 140.9, 138.7, 156.6, 149.7, 144.1, 137.6, 134.8, 129.5(2C), 129.4, 128.9(2C), 122.6, 53.2, 52.6, 35.7, 22.2, 15.8; 經碳譜證實結構中含2分子草酸，分子式為C17 H20 N2 O2 . 2C2 H2 O4 。HRMS (ESI) C17 H20 N2 O2 (以游離鹼計)的計算值：285.1598 [M+H], 實測值：285.1604。
實施例6：化合物V的製備
取上一步驟製備的化合物IV(13.4g)的二氯甲烷溶液，濃縮至乾，加入70g丙酮，攪拌溶解，5o C下滴入磷酸(10.32g)的丙酮溶液，攪拌至有固體產生，15o C析晶3小時，過濾，得類白色固體化合物V(二磷酸鹽)19.9g，收率90%，純度98.5%，ee%: 98.0%。1 H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.30 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 170.0, 157.3, 148.3, 145.4, 138.0, 134.7, 129.5(2C), 128.9(2C), 128.4, 122.1, 53.4, 52.5, 36.1, 23.0, 15.8; HRMS (ESI) C17 H20 N2 O2 (以游離鹼計)的計算值：285.1598 [M+H], 實測值：285.1604。參照《中國藥典》2015版四部通則3103測得磷含量為12.3%，證明含兩分子磷酸，即分子式為C17 H20 N2 O2 ∙2H3 PO4 。
Figure 110119041-A0101-11-0001-1

Claims (11)

  1. 一種(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯(化合物IV)及其鹽的製備方法，其特徵在於包括如下步驟： (a)化合物I與三氟甲磺醯化試劑反應，製備化合物II； (b)化合物II與化合物III反應製備化合物X； (c)化合物X脫除保護，製備化合物IV；
    Figure 03_image009
    。
  2. 如請求項1之方法，其特徵在於，任選地包括步驟(d)：化合物IV與選自有機酸或無機酸的酸混合，經成鹽純化後可獲得化合物V，
    Figure 03_image011
    其中x為0.5~3。
  3. 如請求項1或2之方法，其特徵在於，步驟(a)中加入縛酸劑，該縛酸劑選自吡啶、三乙胺、二甲胺基吡啶、二異丙基乙胺、DBU、N-甲基嗎啉、異丙胺中的一種或兩種以上；及/或 步驟(a)中三氟甲磺醯化試劑選自三氟甲磺酸酐、三氟甲磺醯氯、三氟甲磺醯溴中的一種；及/或 步驟(a)中反應溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上。
  4. 如請求項1或2之方法，其特徵在於，步驟(a)中化合物I與三氟甲磺醯化試劑及縛酸劑的投料莫耳比為1:1.1:1.5~1:2:3，及/或 所述步驟(a)反應溫度為10~40o C。
  5. 如請求項1或2之方法，其特徵在於，步驟(b)中反應是在催化劑及鹼作用下進行的，所述催化劑單獨選自鈀催化劑，或鈀催化劑與有機膦配體的混合物，其中該鈀催化劑選自Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、PdCl2 (PPh3 )2 、PdCl2 dppf、Pd(PPh3 )4 ，該有機膦配體選自Ph2 P(CH2 )2 PPh2 (dppe)、Ph2 P(CH2 )3 PPh2 (dppp)、PCy3 、n-Bu3 P、P(OMe)3 、PPh3 中的一種或兩種以上，催化劑用量為化合物II的1～5%倍莫耳量；及/或 該鹼選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫中的一種，較佳碳酸鉀。
  6. 如請求項1或2之方法，其特徵在於，步驟(b)中反應溶劑選自甲苯、二甲苯、正丁醇中的一種或兩種以上與水的混合體系；及/或 所述步驟(b)的反應溫度為60~120o C；及/或 步驟(b)中化合物II與化合物III的投料莫耳比為1：1.1~1：3，較佳1：1.2~1：2。
  7. 如請求項2之方法，其特徵在於，所述步驟(d)中，將化合物IV與溶劑混合均勻，再加入有機酸或無機酸的溶液，攪拌成鹽析晶，得到化合物V。
  8. 如請求項2或7之方法，其特徵在於，所述步驟(d)中的酸選自有機酸和無機酸，其中該有機酸選自草酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、富馬酸、乙醇酸、馬尿酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、己二酸中的一種，較佳酒石酸；該無機酸選自磷酸、硫酸、氫溴酸中的一種，較佳磷酸。
  9. 如請求項2或7之方法，其特徵在於，所述步驟(d)中化合物IV與酸莫耳比為1：1.1~1：3，較佳1：2.0~1：2.5。
  10. 如請求項2或7之方法，其特徵在於成鹽反應溫度為-10~25o C。
  11. 一種如請求項1或2所述的化合物IV在製備(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽中的應用。
TW110119041A 2020-05-28 2021-05-26 （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２，３－二甲基吡啶－４－基）苯基丙酸甲酯及其鹽的製備方法 TW202210462A (zh)

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