CN115667219B - 一种(s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯二酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种(S)‑2‑(3S,8S)‑3‑(4‑(3,4‑二氯苄氧基)苯基‑7‑((S)‑1‑苯丙基)‑2,3,6,7,8,9‑六氢‑[1,4]‑二氧杂环己烯并[2,3‑g]异喹啉‑8‑甲酰氨基)‑3‑(4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基)丙酸二盐酸盐的关键中间体(S)‑2‑氨基‑3‑[4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基]丙酸甲基酯二酸盐的制备方法，该方法与现有技术相比，无需经过色谱柱分离纯化，具有成本低、收率高的优点，更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及(S)-2-(3S，8S)-3-(4-(3，4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]-二氧杂环己烯并[2，3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二盐酸盐的关键中间体(S)-2-氨基-3-(4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯二酸盐的制备方法。
背景技术
(S)-2-(3S，8S)-3-(4-(3，4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]-二氧杂环己烯并[2，3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二盐酸盐(化合物A)，是非肽类小分子胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂，其分子式为C50H49Cl4N3O6，分子量为929.76，其化学结构式如下：
化合物A含有四个手性中心，其中，(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二酸盐为合成引入最后一个手性中心，是其制备过程中的关键中间体。
CN102378574B公开了合成化合物A游离碱的方法，其中具体公开了由(S)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯VI作为起始物料，通过Suzuki偶联，脱保护等3步反应制备得到(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二盐酸盐(IV)。
具体而言，现有技术公开的反应步骤是向化合物VI中加入二(频哪醇基)二硼(VII)，在氮气保护下75℃搅拌3小时，使用色谱柱纯化后得到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸甲基酯(VIII)，然后加入4-溴-2，3-二甲基-吡啶(IX)，在氮气保护下，于80℃搅拌18小时，使用色谱柱纯化后得到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(X)，最后脱保护得到(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二盐酸盐(IV)。
在上述反应中，需要多次用到色谱柱分离纯化，总收率仅49％，且原料化合物VI和化合物IX较为昂贵，此外，经实验发现，化合物IV极易吸湿变质，较难通过常规的溶剂析晶方式获得固体化合物，储存和运输难度大，不适合工业化生产。
因此，有必要优化化合物A的关键中间体(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二酸盐的制备方法，同时寻找可替换的盐型，提高收率，降低成本，以适用于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种化合物A的关键中间体(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二酸盐的制备方法，该方法与现有技术相比，无需经过色谱柱分离纯化，具有成本低、收率高的优点，更适合于工业化生产。
本发明的制备方法如下：
步骤(a)：化合物I与二(频哪醇基)二硼反应制备化合物II；
步骤(b)：化合物II与4-溴-L-苯丙氨酸反应制备化合物III；
步骤(c)：化合物III经酯化反应制备化合物IV。
任选地，进一步进行步骤(d)：化合物IV经游离后，再与选自有机酸或无机酸的酸混合，经成盐纯化后可获得化合物V。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(a)在惰性气体保护下进行。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(a)中，化合物I和有机酸盐先加入溶剂中，保持混合物温度在-10～10℃；所述有机酸盐选自醋酸钾，醋酸钠，草酸钾，草酸钠，柠檬酸钠，柠檬酸钾，L-酒石酸钾，L-酒石酸钠，苹果酸钾，苹果酸钠，琥珀酸钾，琥珀酸钠，马来酸钾，马来酸钠的一种或两种以上，优选醋酸钾；所述溶剂选自二甲苯，甲苯或氯苯中的一种或两种以上。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(a)中，所述的二(频哪醇基)二硼分两次加入，第一次加入时反应温度为-10～10℃，第二次加入时反应温度为20～30℃。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(a)中，二(频哪醇基)二硼第二次反应完全后，加入催化剂a；所述催化剂a单独选自钯催化剂，或钯催化剂与有机膦配体混合体系，其中所述钯催化剂选自Pd2(dba)3，PdCl2(PPh3)2，Pd(OAc)2，所述有机磷配体选自PCy3，PPh3，n-Bu3P，P(OMe)3中的一种或两种以上，优选Pd2(dba)3和PCy3混合使用。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(a)中，加入催化剂后的反应温度为100～135℃，优选110～120℃。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(a)中，所述化合物I，有机酸盐和二(频哪醇基)二硼的投料摩尔比为1：2：2～1：4：3，所述催化剂用量为化合物I的0.1～1％倍摩尔量。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(a)反应后处理方法为：加入庚烷稀释并搅拌，过滤不溶物，滤液用稀盐酸萃取，得到的水层用二氯甲烷或乙酸乙酯洗涤，除去有机层，并浓缩水层至化合物I的2～5倍体积，得到化合物II。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(a)中，后处理过程中所述稀盐酸浓度为1～2mol/L。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(b)在惰性气体保护下进行。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(b)中，向化合物II浓缩液中加入水和有机溶剂，并加入碱性试剂a调节pH至7左右；所述有机溶剂选自乙醇，正丙醇，正丁醇，四氢呋喃，1，4-二氧六环，甲苯，二甲苯中的一种或两种以上，优选乙醇；所述碱性试剂a选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸锂中的一种或两种以上，优选碳酸钠；所述4-溴-L-苯丙氨酸与化合物II的投料比为1：1.5～1：2.5，优选1：2。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(b)中，在调节pH后，再依次加入碱性试剂b和4-溴-L-苯丙氨酸，调整反应温度为30～40℃；所述碱性试剂选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸锂，氢氧化钡，磷酸钾中的一种或两种以上，优选碳酸钠。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(b)中加入催化剂b，所述催化剂b单独选自钯催化剂，或钯催化剂与有机膦配体的混合体系，其中所述钯催化剂选自Pd(OAc)2，Pd2(dba)3，PdCl2(PPh3)2，PdCl2dppf，Pd(PPh3)4，所述有机膦配体选自Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)，Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)，PCy3，n-Bu3P，P(OMe)3，PPh3中的一种或两种以上，优选Pd2(dba)3和PCy3混合使用，所述催化剂用量为4-溴-L-苯丙氨酸的1～5％倍摩尔量；反应温度为60～90℃，优选75～85℃。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(b)反应后处理方法为：减压浓缩，蒸除4-溴-L-苯丙氨酸4倍体积的溶剂，再加入纯化水至原体积，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分除有机相；水相滴加酸调节pH至1～2，过滤；滤液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分除有机相，水相加入氢氧化钠水溶液调节pH至5～8，搅拌析晶，得到化合物III；调节pH所用酸为盐酸，硫酸，磷酸中的一种，优选盐酸。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(c)中，甲醇同时作为溶剂和反应试剂，并任选地加入草酰氯或二氯亚砜，反应温度控制在40～70℃，优选55～65℃。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(c)反应结束后浓缩除去溶剂，得到化合物IV。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(d)中，对于步骤(c)的产物加入碱性水溶液调节pH，再使用溶剂萃取1～3次，分除水相，有机相浓缩得化合物IV的游离碱；所述萃取溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷，乙酸异丙酯，乙酸丁酯或2-甲基四氢呋喃中的一种。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(d)中，将化合物IV的游离碱溶液与溶剂混合均匀，再加入有机酸或无机酸的溶液，搅拌成盐析晶，得到化合物V。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(d)中，所述溶剂选自二氯甲烷，丙酮，异丙醇，乙腈，四氢呋喃中的一种或两种以上，所述有机酸或无机酸选自草酸，L-酒石酸，苹果酸，琥珀酸，马来酸，柠檬酸，磷酸，硫酸，氢溴酸中的一种；优选草酸或磷酸；所述有机酸或无机酸溶解于丙酮，甲醇或乙醇中。
作为一种具体的实施方案，经由所述步骤(a)至(c)，或经由所述步骤(a)至(d)制备得到的(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二酸盐是化合物A制备过程中的关键中间体。
术语“二酸盐”是指游离碱与酸以1：2的摩尔比成盐，所述的酸包括有机酸和无机酸。
本发明所述的(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二酸盐的制备方法，相对于现有技术来说，该工艺路线的原料成本低、收率高，无需经过色谱柱纯化，更适合于工业化生产。而且，由(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二盐酸盐进一步制备得到的(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二酸盐具有更好的储存稳定性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。以下实施例用于理解本发明的方法和核心思想，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的变化或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件；未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂。
本发明所使用的检测仪器为：
1.核磁共振仪
仪器型号：Bruker DMX-500
2.质谱仪
仪器型号：Agilent 6460，测试条件：ESI源
实施例1-4反应投料量如表1所示。
表1实施例1-4反应投料量表
实施例1
(a)惰性气体保护下，向化合物I中依次加入二甲苯和醋酸钾。将上述混合物降温至0℃左右，之后加入二(频哪醇基)二硼。该混合物在0℃左右搅拌1小时，然后维持反应液温度在0℃左右，加入二(频哪醇基)二硼。上述混合物保持温度于15℃左右搅拌1小时。得到的反应液继续在20℃左右搅拌至原料反应完全，再加入Pd2(dba)3和PCy3，升温至110～120℃之间，反应8h，反应结束后，降温，加入庚烷稀释，搅拌0.5小时。将反应液中的不溶物过滤，滤液用稀HCl萃取。水层用二氯甲烷洗涤，除去有机层。溶液浓缩至化合物I的2.5倍体积，得到化合物II(收率99％)。
(b)在惰性气体保护下，将水和乙醇加入到化合物II溶液中，然后向反应液中加入碳酸钠，调节溶液pH到7左右。之后，依次将碳酸钠和4-溴-L-苯丙氨酸加入至上述反应液中。将该反应液升温至30～40℃范围内，在氮气氛围下加入Pd2(dba)3和PCy3，升温至80℃左右反应12小时，反应结束后，减压浓缩，蒸除4-溴-L-苯丙氨酸4倍量的溶剂体积，再加入纯化水至原体积。加入二氯甲烷萃取3次，再分除有机相，水相滴加浓盐酸调节pH至1～2，过滤。滤液再用二氯甲烷萃取一次，分除有机相，水相加入氢氧化钠水溶液调节pH至7左右，搅拌析晶，得到化合物III(收率84％)。
(c)将化合物III加入甲醇中，冷却至0℃。将草酰氯滴加入上述冷却的混合物中，之后将反应液升温至60℃左右反应1.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，得化合物IV。
(d)向化合物IV加入纯化水搅拌至完全溶解，控温20℃以下，滴加碳酸钠水溶液调节pH至8左右，再加入二氯甲烷萃取3次，分除水相，有机相降温至5℃以下，滴加草酸的丙酮溶液，搅拌析晶，得化合物V(收率80％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.37(d，J＝5.0Hz，1H)，7.38-7.16(m，4H)，7.15(s，1H)，4.35-4.32(m，1H)，3.26-3.15(m，2H)，3.70(s，3H)，2.56(s，3H)，2.53(s，3H)；13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ169.5，163.4(4C)，158.5，157.8，148.9，145.9，142.0，141.8，140.9，138.7，156.6，149.7，144.1，137.6，134.8，129.5(2C)，129.4，128.9(2C)，122.6，53.2，52.6，35.7，22.2，15.8；经碳谱证实结构中含2分子草酸，分子式为C17H20N2O2·2C2H2O4。HRMS(ESI)C17H20N2O2(以游离碱计)的计算值：285.1598[M+H]，实测值：285.1604。
实施例2
(a)在惰性气体保护下，向化合物I中依次加入甲苯和醋酸钾。将上述混合物降温至-5℃左右，之后加入二(频哪醇基)二硼。该混合物在0℃左右搅拌0.5小时，然后维持反应液温度在0℃左右，加入二(频哪醇基)二硼。上述混合物保持温度于10℃左右搅拌1.5小时。得到的反应液继续在25℃搅拌10小时至原料反应完全，再加入Pd2(dba)3和PCy3，升温至110～120℃之间，反应8h，反应结束后，降温，加入正庚烷稀释，搅拌1小时。将反应液中的不溶物过滤，滤液用稀HCl萃取。水层用乙酸乙酯洗涤，除去有机层。溶液浓缩至化合物I的3倍体积，得到化合物II(收率98％)。
(b)在惰性气体保护下，将水和正丙醇加入到化合物II溶液中，然后向反应液中加入碳酸钠，调节溶液pH至7左右。之后，依次将碳酸钠和4-溴-L-苯丙氨酸加入至上述反应液中。将该反应液升温至30～40℃范围内，在氮气氛围下加入PdCl2(PPh3)2和PCy3，升温至80℃左右反应14小时，反应结束后，减压浓缩，蒸除4-溴-L-苯丙氨酸4倍体积的溶剂，再加入纯化水至原体积。加入乙酸乙酯萃取3次，再分除有机相，水相滴加浓盐酸调节pH至1.5左右，过滤。滤液再用乙酸乙酯萃取一次，分除有机相，水相加入25％的氢氧化钠水溶液调节pH至8，搅拌析晶，得到化合物III(收率85％)。
(c)将化合物III加入甲醇中，冷却至0℃。将二氯亚砜滴加入上述冷却的混合物中，之后将反应液升温至60℃左右反应3小时，反应结束后浓缩除去溶剂，得化合物IV。
(d)向化合物IV加入纯化水搅拌至完全溶解，控温20℃以下，滴加碳酸钠水溶液调节pH至9左右，再加入乙酸乙酯萃取3次，分除水相，有机相降温至5℃以下，滴加草酸的甲醇溶液，搅拌析晶，得化合物V(收率81％)。所得化合物的表征数据同实施例1。
实施例3
(a)在惰性气体保护下，向化合物I中依次加入氯苯和醋酸钾。将上述混合物降温至0℃左右，之后加入二(频哪醇基)二硼。该混合物在0℃左右搅拌1小时，然后维持反应液温度在0℃左右，加入二(频哪醇基)二硼。上述混合物保持温度于10℃左右搅拌1.5小时。得到的反应液继续在30℃搅拌10小时至原料反应完全，再加入Pd2(dba)3和PCy3，升温至110～120℃之间，反应8h，反应结束后，降温至70℃，用正庚烷稀释，搅拌1小时。将反应液中的不溶物过滤，滤液用稀HCl萃取。水层用二氯甲烷洗涤，除去有机层。溶液浓缩至化合物I的5倍体积，得到化合物II(收率95％)。
(b)在惰性气体保护下，将水和四氢呋喃加入到化合物II溶液中，然后向反应液中加入碳酸钠，调节溶液pH到7左右。之后，依次将碳酸钠和4-溴-L-苯丙氨酸加入至上述反应液中。将该反应液升温至30～40℃范围内，在氮气氛围下加入PdCl2(PPh3)2，升温至80℃左右反应11小时，反应结束后，减压浓缩，蒸除4-溴-L-苯丙氨酸4倍体积的溶剂，再加入纯化水至原体积。加入乙酸乙酯萃取3次，再分除有机相，水相滴加浓盐酸调节pH至1.5左右，过滤。滤液再用乙酸乙酯萃取一次，分除有机相，水相加入氢氧化钠水溶液调节pH至7.5，搅拌析晶，得到化合物III(收率86％)。
(c)将化合物III加入甲醇中，冷却至0℃。将二氯亚砜滴加入上述冷却的混合物中，之后将反应液升温至60℃左右反应1.5小时，反应结束后浓缩除去溶剂，得化合物IV。
(d)向化合物IV加入纯化水搅拌至完全溶解，控温20℃以下，滴加20％碳酸钠水溶液调节pH至8.5，再加入二氯甲烷萃取3次，分除水相，有机相浓缩至干，加入丙酮搅拌降温至5℃以下，滴加磷酸的丙酮溶液，搅拌析晶，得化合物V(收率82％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.30(d，J＝5.0Hz，1H)，7.36-7.30(m，4H)，7.04(s，1H)，4.25-4.23(m，1H)，3.24-3.11(m，2H)，3.68(s，3H)，2.51(s，3H)，2.16(s，3H)；13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ170.0，157.3，148.3，145.4，138.0，134.7，129.5(2C)，128.9(2C)，128.4，122.1，53.4，52.5，36.1，23.0，15.8；HRMS(ESI)C17H20N2O2(以游离碱计)的计算值：285.1598[M+H]，实测值：285.1604。参照《中国药典》2015版四部通则3103测得磷含量为12.3％，证明含两分子磷酸，即分子式为C17H20N2O2·2H3PO4。
实施例4
(a)在惰性气体保护下，向化合物I中依次加入二甲苯和醋酸钾。将上述混合物降温至0℃，之后加入二(频哪醇基)二硼。该混合物在0℃左右搅拌1小时，然后维持反应液温度在0℃左右，加入二(频哪醇基)二硼。上述混合物保持温度于15℃左右搅拌1小时。得到的反应液继续在25℃左右搅拌至原料反应完全，再加入Pd2(dba)3和PCy3，升温至110～120℃之间反应，反应结束后，降温至70℃，用正庚烷稀释，搅拌1小时。将反应液中的不溶物过滤，用正庚烷洗涤。滤液用稀HCl萃取。水层用二氯甲烷洗涤，除去有机层。溶液浓缩至化合物I的3倍体积，得到化合物II(收率100％)。
(b)在惰性气体保护下，将水和正丙醇加入到化合物II溶液中，然后向反应液中加入碳酸钠，调节溶液pH到7左右。之后，依次将碳酸钠和4-溴-L-苯丙氨酸加入至上述反应液中。将该反应液升温至30～40℃范围内，在氮气氛围下加入PdCl2(PPh3)2，升温至80℃左右反应，反应结束后，减压浓缩，蒸除4-溴-L-苯丙氨酸4倍体积的溶剂，再加入纯化水至原体积。加入二氯甲烷萃取3次，再分除有机相，水相滴加浓盐酸调节pH至1～2，过滤。滤液再用二氯甲烷萃取一次，分除有机相，水相加入氢氧化钠水溶液调节pH至6左右，搅拌析晶，得到化合物III(收率85％)。
(c)将化合物III加入甲醇中，冷却至0℃。将二氯亚砜滴加入上述冷却的混合物中，之后将反应液升温至60℃左右反应3小时，反应结束后浓缩除去溶剂，得化合物IV。
(d)向化合物IV加入纯化水搅拌至完全溶解，控温20℃以下，滴加碳酸钠水溶液调节pH至8左右，再加入二氯甲烷萃取3次，分除水相，有机相降温至5℃以下，滴加草酸的甲醇溶液，搅拌析晶，得化合物V(收率81％)。所得化合物的表征数据同实施例1。
实施例5：化合物V盐型的对比
将制备得到的盐型(草酸盐，磷酸盐)与盐酸盐进行性质对比，进行40℃/75％的湿度条件下的稳定性考察实验，通过测试化学纯度(HPLC)及观察产品形状来进行化学稳定性评估，详细实验结果如表2所示。结果显示，通过改变盐型种类，可改善固体的引湿性，从而避免产品因为储存中吸水变质。
表2化合物V盐型稳定性数据
Claims (12)
1.一种式V的(S)-2-氨基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(a)：化合物I与二(频哪醇基)二硼反应制备化合物II；
步骤(b)：化合物II与4-溴-L-苯丙氨酸反应制备化合物III；
步骤(c)：化合物III经酯化反应制备化合物IV；
步骤(d)：化合物IV经游离后，再与选自有机酸或无机酸的酸混合，经成盐纯化后可获得化合物V；
其合成路线如下：
其中化合物V选自草酸盐，L-酒石酸盐，苹果酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，磷酸盐，硫酸盐，氢溴酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物V选自草酸盐和磷酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中加入催化剂a，所述催化剂a单独选自钯催化剂，或钯催化剂与有机膦配体混合体系，其中所述钯催化剂选自Pd2(dba)3，PdCl2(PPh3)2，Pd(OAc)2，所述有机膦配体选自PCy3，PPh3，n-Bu3P，P(OMe)3中的一种或两种以上；和/或
所述步骤(b)中加入催化剂b，所述催化剂b单独选自钯催化剂，或钯催化剂与有机膦配体的混合体系，其中所述钯催化剂选自Pd(OAc)2，Pd2(dba)3，PdCl2(PPh3)2，PdCl2dppf，Pd(PPh3)4，所述有机膦配体选自Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)，Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)，PCy3，n-Bu3P，P(OMe)3，PPh3中的一种或两种以上；和/或
所述步骤(a)和(b)中合计使用的催化剂总量占总反应体系的0.1～5％倍摩尔量，其中步骤(a)催化剂用量为化合物I的0.1～1％倍摩尔量，步骤(b)催化剂用量为4-溴-L-苯基丙氨酸的1～5％倍摩尔量。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中加入有机酸盐，所述的有机酸盐选自醋酸钾，醋酸钠，草酸钾，草酸钠，柠檬酸钠，柠檬酸钾，L-酒石酸钾，L-酒石酸钠，苹果酸钾，苹果酸钠，琥珀酸钾，琥珀酸钠，马来酸钾，马来酸钠中的一种或两种以上；和/或
所述步骤(b)中在调节pH后，加入碱性试剂b，所述的碱性试剂b选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸锂，氢氧化钡，磷酸钾中的一种或两种以上；和/或
所述步骤(b)中使用的溶剂选自乙醇，正丙醇，正丁醇，四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲苯，二甲苯中的一种或两种以上。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，化合物I，有机酸盐和二(频哪醇基)二硼的投料摩尔比为1:2:2～1:4:3；和/或
步骤(b)中，4-溴-L-苯丙氨酸与化合物II的投料摩尔比为1:1.5～1:2.5。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，4-溴-L-苯丙氨酸与化合物II的投料摩尔比为1:2。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)中，甲醇同时作为溶剂和反应试剂；和/或
加入草酰氯或二氯亚砜；和/或
反应温度控制在40～70℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，反应温度控制在55～65℃。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，对于步骤(c)的产物加入碱性水溶液调节pH，再使用溶剂萃取，分除水相，有机相浓缩得化合物IV的游离碱；和/或
所述萃取溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷，乙酸异丙酯，乙酸丁酯或2-甲基四氢呋喃中的一种。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中，将化合物IV的游离碱溶液与溶剂混合均匀，再加入有机酸或无机酸的溶液，搅拌成盐析晶，得到化合物V。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中，所述溶剂选自二氯甲烷，丙酮，异丙醇，乙腈，四氢呋喃中的一种或两种以上；和/或
所述有机酸或无机酸选自草酸，L-酒石酸，苹果酸，琥珀酸，马来酸，柠檬酸，磷酸，硫酸，氢溴酸中的一种；和/或
所述有机酸或无机酸溶解于丙酮，甲醇或乙醇中。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述有机酸或无机酸选自草酸或磷酸。
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