TW202146398A - 靶向ｒｎａ－結合蛋白質或ｒｎａ－修飾蛋白質之化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種由式(I)表示之化合物：
Description
RNA結合蛋白質及RNA修飾蛋白質在轉錄後基因調節過程(諸如RNA剪接、轉運、轉譯及定位)中扮演重要的作用。近期研究已證明此等蛋白質中之一些表現失調會造成疾病發生，諸如癌症。
Let 7 miRNA已知為靶向致癌基因K-Ras、c-myc及HMGA2之miRNA之腫瘤抑制因子。多種人類癌症細胞株及原發性腫瘤表現低含量之let-7家族miRNA。已證明，增加之let-7表現可有效地抑制肺癌及乳癌小鼠模型中之癌生長。Lin28蛋白質在調節細胞中之let-7 miRNA含量中起重要作用。Lin28B在細胞核中起作用且藉由螯合初級let-7轉錄物來抑制miRNA微處理體(microprocessor)。相比之下，Lin28A介導之let-7表現抑制涉及將3'端尿苷醯轉移酶(TUTase) (例如，Zcchc11/TUTase4/TUT4/Z11或Zcchc6/TUTase7/TUT7/Z6)募集至let-7前驅體RNA以阻斷細胞質中之Dicer加工。TUTase活性為Lin28介導之let-7生物合成抑制所需。已發現與正常組織相比，Zcchc11表現在原發性人類肝臟及大腸直腸腫瘤中會上調。另外，Zcchc11減弱已顯示可抑制人類乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌及肝癌細胞在小鼠異種移植模型中之腫瘤發生及肝癌細胞之肺部轉移。
因此，需要調節TUTase活性以治療由let 7 miRNA介導之疾病或病症的靶向療法。
本發明提供可調節TUTase Zcchc11 (或Z11)活性之化合物。在某些實施例中，本發明化合物具有針對Z11 TUTase之抑制性活性。本發明化合物具有與喹啉酮抗生素類似之喹啉酮核心。然而，某些本發明化合物展現降低或極小的抗生素活性。
在第一態樣中，本發明係關於一種由式(I)表示之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
W為-CH2
Y-R3
、-S(O)2
R3
、-SCH2
R3
、Y-R3
、-OC(=O)NR11
R12
或-N(C=O)NR11
R12
；
V為-C(=O)-、-S(=O)2
-或CR13
R14
；
X為CR4
R5
、NR6
或O；
Y為NR7
或O；
Z為CR8
或N；
R1
為鹵基、-CN、-OR1a
、-C≡CH、C3 - 6
碳環基或C1 - 6
烷基，其中該C1 - 6
烷基視情況經一或多個R10
取代；
R1a
為H或視情況經一或多個R10
取代之C1 - 6
烷基；
R10
在每次出現時獨立地選自鹵基、-CN及-OR10a
；
R10a
在每次出現時獨立地選自H及C1 - 6
烷基；
R2
為-CN、-CHRz
CN、-C(O)NH2
、-CHRz
C(O)NH2
、3員至12員碳環基、-(CHRz
)-(3員至12員碳環基)、3員至12員雜環基或-(CHRz
)-(3員至12員雜環基)，其中由R2
表示或由R2
表示之基團中之該3員至12員碳環基及該3員至12員雜環基視情況經一或多個R20
取代，且Rz
為H或甲基；
R20
在每次出現時獨立地選自H、鹵基、CN、側氧基、-C(O)R20a
、-C(O)2
R20a
、-C(O)NR20a
、-N(R20a
)2
、-N(R20a
)C(O)R20a
、-N(R20a
)C(O)2
R20a
、-N(R20a
)C(O)N(R20a
)2
、-N(R20a
)S(O)2
R20a
、-OR20a
、-OC(O)R20a
、-OC(O)N(R20a
)2
、-SR20a
、-S(O)2
R20a
、-S(O)N(R20a ) 2
、-S(O)2
N(R20a
)2
、C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R20
表示之該C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R25
取代；
R20a
在每次出現時獨立地選自H、C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R20a
表示之該C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R25
取代，或兩個R20a
連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個R25
取代之4員至7員雜環基；
R25
在每次出現時獨立地為H、C1 - 6
烷基、鹵基、-C=O、-C(O)O(C1
-C6
烷基)、視情況經OH取代之4員至6員雜環基、-N(R25a
)2
、-OR25a
、視情況經C1 - 6
烷基取代之苯基、鹵基、-N(R25a
)2
或-OR25a
；及
R25a
為H、C1 - 6
烷基；或兩個R25a
連同其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環基，其中該C1 - 6
烷基視情況經-OCH3
取代；
R3
為3員至12員碳環基或3員至12員雜環基，其中由R3
表示之該3員至12員碳環基及該3員至12員雜環基視情況經一或多個R30
取代；
R30
在每次出現時獨立地選自H、鹵基、側氧基、-CN、-C(O)R30a
、-C(O)2
R30a
、-C(O)NR30a
、-N(R30a
)2
、-N(R30a
)C(O)R30a
、-N(R30a
)C(O)2
R30a
、-N(R30a
)C(O)N(R30a
)2
、-N(R30a
)S(O)2
R30a
、-OR30a
、-OC(O)R30a
、-OC(O)N(R30a
)2
、-SR30a
、-S(O)2
R30a
、-S(O)N(R30a ) 2
、-S(O)2
N(R30a
)2
、C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R30
表示之該C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R35
取代；
R30a
在每次出現時獨立地選自H、C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R30a
表示之該C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R35
取代；
R35
在每次出現時獨立地為H、-NH2
、C1 - 6
烷基、鹵基及-OR35a
；及
R35a
為H或C1 - 6
烷基；
或者，當Y為NR7
時，R7
及R3
連同R7
所連接之N原子一起可形成視情況經一或多個R30
取代之4員至12員雜環基；
R4
、R5
、R15
、R16
、R17
及R18
各自獨立地選自H、C1 - 6
烷基、鹵基、-NHC(O)CH3
、4員至6員碳環基或4員至6員雜環基，其中該C1 - 6
烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基之取代基取代，並且其中該雜環基及碳環基視情況經鹵基、-CN、-OR4a
、C1
-C6
烷基或=O取代(當該碳環基或雜環基為非芳族時)，或其中R15
與R16
結合在一起或R17
與R18
結合在一起為=NOH或=NHOCH3
；
R4a
為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R6
為H或視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN及-OR6a
之取代基取代的C1 - 6
烷基；
R6a
為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R7
為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R8
為H、鹵基、-CN、-OR8a
或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R8a
為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R9
、R13
及R14
各自獨立地選自H、C1 - 6
烷基及C3 - 6
環烷基，其中該C1 - 6
烷基及該C3 - 6
環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OR9a
及視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基的取代基取代；
R9a
為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R11
及R12
各自獨立地為H或C1 - 6
烷基，或R11
及R12
連同其所連接之氮原子一起形成4員至7員單環雜環基，其視情況經一或多個獨立地選自C1 - 6
烷基、鹵基、-OH及C1 - 6
烷氧基之取代基取代；
或R4
、R5
、R9
、R13
、R14
、R15
、R16
、R17
及R18
中之任兩者一起形成-C1 - 5
伸烷基-，其視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-ORa
、-N(Ra
)2
及C1 - 6
烷基之取代基取代；
或R4
及R15
與其介入碳原子結合在一起形成苯基或6員雜芳基；及
Ra
在每次出現時獨立地為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R19a
及R19b
各自獨立地為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基，或R19a
及R19b
連同其所連接之碳原子一起形成-C(=O)；或
一個R20
基團及一個R30
基團結合在一起形成-O-CH2
CH2
-O-或-O-CH2
CH2
-NH-；及
n1為0、1或2；及
n2為0、1或2，其限制條件為當X為NR6
或O時，n1及n2不能為0。
在第二態樣中，本發明係關於一種由式(I')表示之化合物，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
W為Y-R3
、-OC(=O)NR11
R12
或-N(C=O)NR11
R12
；
V為-C(=O)-、-S(=O)2
-或CR13
R14
；
X為CR4
R5
、NR6
或O；
Y為NR7
或O；
Z為CR8
或N；
R1
為鹵基、CN、-OR1a
、-C≡CH或C1 - 6
烷基，其中該C1 - 6
烷基視情況經一或多個R10
取代；
R1a
為H或視情況經一或多個R10
取代之C1 - 6
烷基；
R10
在每次出現時獨立地選自鹵基、CN及OR10a
；
R10a
在每次出現時獨立地選自H及C1 - 6
烷基；
R2
為3員至12員碳環基或3員至12員雜環基，其中由R2
表示之該3員至12員碳環基及該3員至12員雜環基視情況經一或多個R20
取代；
R20
在每次出現時獨立地選自H、鹵基、CN、側氧基、-C(O)R20a
、-C(O)2
R20a
、-C(O)NR20a
、-N(R20a
)2
、-N(R20a
)C(O)R20a
、-N(R20a
)C(O)2
R20a
、-N(R20a
)C(O)N(R20a
)2
、-N(R20a
)S(O)2
R20a
、-OR20a
、-OC(O)R20a
、-OC(O)N(R20a
)2
、-SR20a
、-S(O)2
R20a
、-S(O)N(R20a ) 2
、-S(O)2
N(R20a
)2
、C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R20
表示之該C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R25
取代；
R20a
在每次出現時獨立地選自H、C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R20a
表示之該C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R25
取代，或兩個R20a
連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個R25
取代之4員至7員雜環基；
R25
在每次出現時獨立地為H、C1 - 6
烷基、鹵基、-N(R25a
)2
、-OR25a
、視情況經C1 - 6
烷基取代之苯基、鹵基、-N(R25a
)2
或-OR25a
；及
R25a
為H或C1 - 6
烷基；
R3
為3員至12員碳環基或3員至12員雜環基，其中由R3
表示之該3員至12員碳環基及該3員至12員雜環基視情況經一或多個R30
取代；
R30
在每次出現時獨立地選自H、鹵基、側氧基、-CN、-C(O)R30a
、-C(O)2
R30a
、-C(O)NR30a
、-N(R30a
)2
、-N(R30a
)C(O)R30a
、-N(R30a
)C(O)2
R30a
、-N(R30a
)C(O)N(R30a
)2
、-N(R30a
)S(O)2
R30a
、-OR30a
、-OC(O)R30a
、-OC(O)N(R30a
)2
、-SR30a
、-S(O)2
R30a
、-S(O)N(R30a ) 2
、-S(O)2
N(R30a
)2
、C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R30
表示之該C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R35
取代；
R30a
在每次出現時獨立地選自H、C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R30a
表示之該C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R35
取代；
R35
在每次出現時獨立地為H、C1 - 6
烷基、鹵基及-OR35a
；及
R35a
為H或C1 - 6
烷基；
或者，當Y為NR7
時，R7
及R3
連同R7
所連接之該N原子一起可形成視情況經一或多個R30
取代之4員至12員雜環基；
R4
、R5
、R15
、R16
、R17
及R18
各自獨立地選自H、C1 - 6
烷基、鹵基、-CN及-OR4a
，其中該C1 - 6
烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN及-OR4a
之取代基取代；
R4a
為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R6
為H或視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN及-OR6a
之取代基取代的C1 - 6
烷基；
R6a
為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R7
為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1
-6
烷基；
R8
為H、鹵基、CN、-OR8a
或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R8a
為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R9
、R13
及R14
各自獨立地選自H、C1 - 6
烷基及C3 - 6
環烷基，其中該C1 - 6
烷基及該C3 - 6
環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN、-OR9a
及視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基的取代基取代；
R9a
為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R11
及R12
各自獨立地為H或C1 - 6
烷基，或R11
及R12
連同其所連接之氮原子一起形成4員至7員單環雜環基，其視情況經一或多個獨立地選自C1 - 6
烷基、鹵基、OH及C1 - 6
烷氧基之取代基取代；
或R4
、R5
、R9
、R13
、R14
、R15
、R16
、R17
及R18
中之任兩者一起形成-C1 - 5
伸烷基-，其視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-ORa
、-N(Ra
)2
及C1 - 6
烷基之取代基取代；
Ra
在每次出現時獨立地為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R19a
及R19b
各自獨立地為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基，或R9a
及R9b
連同其所連接之碳原子一起形成-C(=O)-；
n1為0、1或2；及
n2為0、1或2，其限制條件為當X為NR6
或O時，n1及n2不能為0。
在第三態樣中，本發明提供一種組合物(例如醫藥組合物)，其包含本文所揭示之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。該組合物亦可包括載劑(例如，醫藥學上可接受之載劑)。
在第四態樣中，本發明亦包括一種治療受試者中之疾病或病症的方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)，其中該疾病或病症係由Z11 TUTase介導。本發明亦包括本文所揭示之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其用於治療受試者中之疾病或病症之方法中，其中該疾病或病症係由Z11 TUTase介導。本發明亦包括本文所揭示之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)之用途，其用於製造供治療受試者中之疾病或病症用之藥劑，其中該疾病或病症係由Z11 TUTase介導。
本申請案主張於2020年3月3日申請之美國臨時申請案第62/984,677號之益處，該申請案之全部教示內容以引用之方式併入本文中。
現將詳細參考本發明之某些實施例，其實例在隨附結構及式中說明。雖然本發明將結合所列舉之實施例描述，但應理解其不欲將本發明限於彼等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效物，其可包括在如申請專利範圍所界定之本發明範疇內。熟習此項技術者應能識別類似或等效於本文所描述之多種方法及材料，其可用於本發明之實踐中。在所併入之文獻參考、專利或類似材料中之一或多者(包括但不限於經定義之術語、術語用法、所描述之技術等)與本申請案不同或抵觸的情況下，以本申請案為準。
應理解，除非明確否認或不當，否則本文所描述之任一實施例，包括在本發明之不同態樣(例如，化合物、組合物、製造及使用之方法)及本說明書之不同部分中所描述之實施例可與本發明之一或多個其他實施例組合。實施例之組合併不限於由多個附屬申請專利範圍所主張之彼等特定組合。 定義及通用術語
如本文所用，術語「烷基
」係指具有1至20個碳原子之完全飽和分支鏈或非分支鏈烴類部分。較佳地，烷基包含1至6個碳原子或1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基及其類似基團。
在本文中藉由字首「Cx - xx
」指定基團中碳原子之數目，其中x及xx為整數。舉例而言，「C1 - 4
烷基」為具有1至4個碳原子之烷基。
如本文所用之「伸烷基
」係指具有一至二十個碳原子(C1 - 20
)之飽和直鏈或分支鏈二價烴基，其實例包括但不限於具有與以上所例示相同之烷基核心結構的彼等基團。「二價」意謂伸烷基與分子之其餘部分具有兩個連接點。較佳地，伸烷基具有一至十六個碳原子(C1 - 16
)或一至十個碳原子(C1 - 10
)。更佳地，伸烷基具有一至七個碳原子(C1 - 7
)、一至六個碳原子(C1 - 6
)、一至五個碳原子(C1 - 5
)、一至四個碳原子(C1 - 4
)或一至三個碳原子(C1 - 3
)。在某些實施例中，伸烷基較佳為-(CH2
)-、-(CH2
)2
-或-(CH2
)3
-。
如本文所用，術語「碳環基
」係指具有3-12個環碳原子之飽和或不飽和單環或雙環(例如稠合、橋連或螺雙環)烴環。術語「碳環基」涵蓋環烷基及芳族基團(亦即，芳基)。在某些實施例中，碳環基為3員至7員單環碳環基。例示性3員至7員單環碳環基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環丁二烯基、環戊二烯基、環己二烯基、環庚二烯基、苯基及環庚三烯基。
術語「環烷基
」係指具有3-12個環碳原子、3-8個環碳原子、3-6個環碳原子或5-7個環碳原子之完全飽和單環或雙環(例如稠合、橋連或螺雙環)烴環。例示性雙環碳環基包括雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基或2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、螺[2.2]戊基及螺[3.3]庚烷基。單環環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基及其類似基團。較佳地，環烷基為3員至8員單環、3員至7員單環或3員至6員單環。甚至更佳地，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「芳基
」係指具有六至十四個碳環原子之芳族烴環系統。術語「芳基(aryl)」可與術語「芳基環(aryl ring)」、「芳族環(aromatic ring)」、「芳基(aryl group)」及「芳族基(aromatic group)」可互換地使用。「芳基」亦包括與非芳族碳環系統(諸如環烷基)稠合之芳族烴環系統。實例包括苯基、萘基、蒽基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茀基、二氫茚基、茚基及其類似基團。芳基為單價的，亦即與分子之其餘部分具有一個連接點。「經取代之芳基」在任何一或多個可取代環原子處被取代，該可取代環原子為鍵結至氫之環碳原子。較佳地，芳基為苯基。
如本文所用之術語「烷氧基
」係指基團-OR，其中R為如上文所定義之烷基。較佳地，烷基具有一至十六個碳原子(C1 - 16
)或一至十個碳原子(C1 - 10
)。更佳地，烷基具有一至八個碳原子(C1 - 8
)、一至七個碳原子(C1 - 7
)、一至六個碳原子(C1 - 6
)、一至四個碳原子(C1 - 4
)或一至三個碳原子(C1 - 3
)。非限制性實例包括：-OCH3
、-OCH2
CH3
、-OCH2
CH2
CH3
、-OCH(CH3
)2
、-OCH(CH2
)2
、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-環戊基及-O-環己基。
術語「雜環
(heterocycle
)」、「雜環基
(heterocyclyl
)」、「雜環
(heterocyclic
)」及「雜環
(heterocyclic ring
)」在本文中可互換地使用且係指含有至少一個雜原子(例如N、O或S)之環基，且可為芳族(雜芳基)或非芳族的。其可為單環或雙環(例如稠合、橋連或螺雙環)，具有3至12個環成員，較佳4至12個環成員、3至7個環成員、3至6個環成員、4至7個環成員、5至7個環成員或4至6個環成員，其中之至少一者為雜原子，且其中之至多4(例如1、2、3或4)個可為雜原子，其中該等雜原子獨立地選自O、S及N，並且其中C可經氧化(例如C(O))，N可經氧化(例如N(O))或四級銨化，且S可視情況經氧化為亞碸及碸。不飽和雜環包括雜芳基環。
在一個實施例中，雜環基為具有1-2個選自O、S及N之雜原子的3員至7員單環雜環基(飽和或部分不飽和(亦即非芳族))。3員至7員單環雜環基之實例包括但不限於氮雜環丙烷基、環氧乙烷基、硫雜丙環基(thirranyl)、氧氮環丙烷基(oxaziridinyl)、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧雜環戊烷基、二硫雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基、哌啶基、四氫哌喃基、硫雜環己烷基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、二氧雜環己烷基、二硫雜環己烷基、三㗁烷基(trioxanyl)、三硫雜環己烷基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、二氫呋喃基、二氫咪唑基及二氫哌喃基。在一個實施例中，雜環基為4員至7員單環雜環基(飽和或部分不飽和(亦即非芳族))。在一個實施例中，雜環基為5員至7員單環雜環基(飽和或部分不飽和)。
在一個實施例中，雜環基為具有1-2個選自O、S及N之雜原子的4員至6員單環雜環基(飽和或部分不飽和)。4員至6員單環雜環之實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧雜環戊烷基、二硫雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基、哌啶基、四氫哌喃基、硫雜環己烷基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、二氧雜環己烷基、二噻烷基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫哌喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基(或噻吩基(thienyl))、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋呫基、㗁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哌喃基、硫代哌喃基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、㗁 𠯤基、噻𠯤基、二氧雜環己烯基、二硫雜環己二烯基(dithiinyl)、氧硫雜環己烷基、三𠯤基及四𠯤基。
在另一實施例中，雜環基為4員至6員飽和單環雜環基。在一個實施例中，4員至6員飽和單環雜環基含有1-2個獨立地選自O、S及N之雜原子。飽和4員至6員單環雜環系統之實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧雜環戊烷基、二硫雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基、哌啶基、四氫哌喃基、硫雜環己烷基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、二氧雜環己烷基及二硫雜環己二烯基。在一個實施例中，飽和4員至6員單環雜環基為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧雜環戊烷基、二硫雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基、哌啶基、四氫哌喃基、硫雜環己烷基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基或二氧雜環己烯基。在另一實施例中，飽和4員至6員單環雜環基為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。
在一個實施例中，雜環基為7員至10員飽和或部分飽和雙環(例如稠合、橋連或螺)雜環基。在一個實施例中，7員至10員飽和或部分飽和雙環雜環基為單環雜環與碳環或雜環稠合之稠合雙環雜環基，其中該環中之至少一者為非芳族的。7員至10員飽和或部分飽和稠合雙環雜環基之實例包括但不限於2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基(或2,3-二氫吲哚基)、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫苯并噻唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤基、1,3-二氫異苯并呋喃基及異𠳭烷基。在一個實施例中，7員至10員飽和或部分飽和雙環雜環基為螺雙環雜環基，諸如氧螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮螺[3.3]庚烷基、氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2,2,6-二氮螺[3.3]庚烷基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮螺[5.5]十一烷基、7-氮雜螺[3.5]壬基、2,6-二氮螺[3.4]辛基、8-氮雜螺[4.5]癸基、1,6-二氮螺[3.3]庚烷基、5-氮雜螺[2.5]辛基、4,7-二氮螺[2.5]辛基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮螺[5.5]十一烷基及其類似基團。在一個實施例中，7員至10員飽和或部分飽和雙環雜環基為2-氮雜螺[3.3]庚-6-基。
如本文所用，「雜芳基
(heteroaryl
)」可與「雜芳族
(heteroaromatic
)」、「雜芳基環
(heteroaryl ring
)」、「雜芳基
(heteroaryl group
)」、「雜芳族環
(heteroaromatic ring
)」及「雜芳族基團
(heteroaromatic group
)」可互換地使用。其係指具有五至十四個選自碳及至少一個(通常1至4個，更通常1或2個)雜原子(例如氧、氮或硫)之環原子的芳族環系統。「雜芳基」包括單環及多環(例如雙環)，其中單環雜芳環與一或多個其他芳族或雜芳族環稠合。較佳地，雜芳基為5員至10員。
在一個實施例中，雜芳基為「5 員或 6 員單環雜芳基
」，其意謂具有五個或六個選自碳及至少一個(通常1至3個，更通常1或2個)雜原子(例如氧、氮或硫)之環原子的單環芳族環系統。5員或6員單環雜芳基之實例包括呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、異㗁唑基(例如3-異㗁唑基、4-異㗁唑基、5-異㗁唑基)、㗁二唑基(例如2-㗁二唑基、5-㗁二唑基)、㗁唑基(例如2-㗁唑基、4-㗁唑基、5-㗁唑基)、吡唑基(例如3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(或吡啶基(pyridyl)，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嗒𠯤基(例如3-嗒𠯤基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基、三唑基(例如2-三唑基、5-三唑基)、四唑基(例如四唑基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、哌喃基、硫代哌喃基、吡𠯤基、㗁 𠯤基、噻𠯤基、二氧雜環己烯基、二硫雜環己二烯基、氧硫雜環己烷基、三𠯤基及四𠯤基。較佳地，5員或6員單環雜芳基為吡啶基、嗒𠯤基或吡𠯤基。
在一個實施例中，雜芳基為「9 員或 10 員雙環雜芳基
」，其係指具有9或10個選自碳及至少一個(通常1至3個，更通常1或2個)雜原子(例如氧、氮或硫)之環原子的雙環芳族環系統，其中單環雜芳族環與芳族或雜芳族環稠合。9員或10員雙環雜芳基之實例包括但不限於氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并㗁二唑基、苯并㗁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吲唑基、吲哚
基、吲哚基、異喹啉基、㗁唑并吡啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡𠯤基、吡啶并吡𠯤基、吡啶并嘧啶基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡咯并吡唑基、吡咯并咪唑基、吡咯并三唑基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、異喹啉基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡𠯤基、萘并吡啶基(napthyridyl)及其類似基團。較佳地，9員或10員雙環雜芳基為吲哚基、吲唑基或苯并咪唑基。
如本文所用，術語「稠合環系統」為具有兩個環之環系統，該等環中每一者獨立地選自碳環基或雜環基，其中兩個環結構共用兩個相鄰環原子。在一個實施例中，稠合環系統具有9至12個環成員。
如本文所用，術語「橋接環系統」為具有碳環基環或雜環基環之環系統，其中環之兩個非鄰接原子藉由一或多個(較佳一至三個)選自C、N、O及S之原子連接(橋接)。在一個實施例中，橋接環系統具有6至12個環成員。
如本文所用，術語「螺環系統」為具有兩個環之環系統，該等環中每一者獨立地選自碳環基或雜環基，其中兩個環結構具有共同的一個環原子。在一個實施例中，螺環系統具有5至12個環成員。
雜環或雜芳基在可能的情況下經碳(碳鍵聯)或氮(氮鍵聯)連接。作為實例而非限制，碳鍵結之雜環或雜芳基在吡啶之位置2、3、4、5或6處，嗒𠯤之位置3、4、5或6處，嘧啶之位置2、4、5或6處，吡𠯤之位置2、3、5或6處，呋喃、四氫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之位置2、3、4或5處，㗁唑、咪唑或噻唑之位置2、4或5處，異㗁唑、吡唑或異噻唑之位置3、4或5處，氮丙啶之位置2或3處，氮雜環丁烷之位置2、3或4處，喹啉之位置2、3、4、5、6、7或8處或異喹啉之位置1、3、4、5、6、7或8處鍵結。
作為實例而非限制，氮鍵結之雜環或雜芳基伸雜芳基在氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌𠯤、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之位置1處，異吲哚或異吲哚啉之位置2處或𠰌啉之位置4處鍵結。
雜芳基或雜環基中所存在之雜原子可包括諸如NO、SO及SO2
之氧化形式。
如本文所用之術語「鹵素
」或「鹵基
」係指F、Cl、Br或I。較佳地，鹵基為F、Cl或Br。
若將基團描述為「視情況經取代
」，則該基團可(1)未經取代，或(2)經取代。若將基團中之碳描述為視情況經一系列取代基中之一或多者取代，則碳上之一或多個氫原子(若存在)可單獨及/或共同地經獨立選擇之視情況選用之取代基置換。若基團經一或多個取代基取代，則其可經1、2、3、4、5、6個或更多個獨立選擇之取代基取代。在某些實施例中，其可經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之取代基取代。在某些實施例中，其可經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。
烷基、烯基、炔基、環烷基、碳環基、芳基、雜芳基及雜環基之適合取代基為並未顯著不利地影響雙官能化合物之生物活性的取代基。除非另外規定，否則此等基團之例示性取代基包括具有1至10個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基、烯基或炔基，芳基，雜芳基，雜環基，鹵素，胍[-NH(C=NH)NH2
]，-OR100
，NR101
R102
，-NO2
，-NR101
COR102
，-SR100
，由-SOR101
表示之亞碸，由-SO2
R101
表示之碸，磺酸根-SO3
M，硫酸根-OSO3
M，由-SO2
NR101
R102
表示之磺醯胺，氰基，疊氮基，-COR101
，-OCOR101
，-OCONR101
R102
及聚乙二醇單元(-OCH2
CH2
)n
R101
，其中M為H或陽離子(諸如Na+
或K+
)；R101
、R102
及R103
各自獨立地選自H，具有1至10個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烷基、烯基或炔基，聚乙二醇單元(-OCH2
CH2
)n
-R104
(其中n為1至24之整數)，具有6至10個碳原子之芳基，具有3至10個碳原子之雜環及具有5至10個碳原子之雜芳基；且R104
為H或具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中在由R100
、R101
、R102
、R103
及R104
表示之基團中之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個(例如2、3、4、5、6或更多個)獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2
及具有1至4個碳原子之未經取代直鏈或分支鏈烷基之取代基取代。較佳地，上文所描述之視情況經取代之烷基、伸烷基、環伸烷基、伸芳基及伸雜芳基之取代基係選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-NR101
R102
、-CF3
、-OR100
、芳基、雜芳基、雜環基、-SR101
、-SOR101
、-SO2
R101
及-SO3
M。或者，適合取代基係選自由以下組成之群：-鹵素、-OH、-NO2
、-CN、C1 - 4
烷基、-OR100
、NR101
R102
、-NR101
COR102
、-SR100
、-SO2
R101
、-SO2
NR101
R102
、-COR101
、-OCOR101
及-OCONR101
R102
，其中R100
、R101
及R102
各自獨立地為-H或C1 - 4
烷基。
如本文所用，除非另外相反地規定，否則「介於
」x與y之間的整數包括整數x及y。舉例而言，「介於1與5之間的整數」可為1、2、3、4或5。
如本文所用之術語「鹽
」係指本發明之雙官能化合物之有機鹽或無機鹽。較佳地，鹽為醫藥學上可接受之鹽。其他非醫藥學上可接受之鹽亦包括於本發明中。鹽包括藉由使包含鹼基之本發明之雙官能化合物與無機酸或有機酸(諸如羧酸)反應所形成之鹽，及藉由使包含酸基之本發明之雙官能化合物與無機鹼或有機鹼(諸如胺)反應所形成之鹽。例示性鹽包括下文即將描述之彼等醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽
」係指本發明之雙官能化合物的醫藥學上可接受之有機鹽或無機鹽。例示性鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽(「甲磺酸鹽」)、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(亦即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))、鹼金屬(例如鈉及鉀)鹽、鹼土金屬(例如鎂)鹽及銨鹽。醫藥學上可接受之鹽可涉及包括另一分子，諸如乙酸根離子、丁二酸根離子或其他相對離子。相對離子可為使母化合物上之電荷穩定之任何有機或無機部分。此外，醫藥學上可接受之鹽在其結構中可具有超過一個帶電原子。多個帶電原子係醫藥學上可接受之鹽的一部分之情況可具有多個相對離子。因此，醫藥學上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
若本發明化合物含有一或多個鹼性部分，則可藉由此項技術中可用的任何適合的方法製備所需鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，例如用無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、磷酸及其類似物)或有機酸(諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙烷磺酸)或其類似物)處理游離鹼。
若本發明化合物含有一或多個酸性部分，則可藉由任何適合的方法製備所需鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，例如用無機鹼(諸如鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物)、有機鹼(諸如胺(一級、二級或三級))或其類似物處理游離酸。適合鹽之說明性實例包括但不限於衍生於胺基酸(諸如甘胺酸及精胺酸)、氨、一級胺、二級胺及三級胺以及環胺(諸如哌啶、𠰌啉及哌𠯤)之有機鹽，及衍生於鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
片語「醫藥學 上可接受
」指示物質或組合物必須與構成調配物之其他成分及/或正用其治療之哺乳動物化學上及/或毒理學上相容。
術語「治療
(treat / treatment / treating
)」係指逆轉、緩解疾病或病症或其一或多種症狀、降低罹患其之可能性或抑制其之進展。在一些實施例中，治療可在已出現一或多種症狀之後投與，亦即治療性治療。在一些實施例中，治療可在不存在症狀之情況下投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前向易感受試者投與(例如，根據症狀病史及/或根據基因或其他易感性因素)，亦即預防性治療。亦可在已消退症狀之後繼續治療，例如以預防或延緩其復發。
術語「有效量
」係指足以進行特定陳述之目的(例如抑制Z11之活性)的活性化合物之量。
術語「治療有效量
」意謂引發受試者中之所需生物反應的活性化合物之量，例如「治療」受試者中之疾病或病症。該反應包括緩解所治療之疾病或病症之症狀；抑制或延遲疾病之症狀或疾病本身復發；與不存在治療相比之受試者之壽命增加；或預防、抑制或延遲疾病之症狀或疾病本身進展。對治療有效量之確定完全在熟習此項技術者之能力範圍內，尤其根據本文中所提供之詳細揭示內容來確定。本發明化合物之毒性及治療功效可藉由標準醫藥程序在細胞培養物及實驗動物中確定。待向受試者投與之本發明化合物或其他治療劑之治療有效量將視疾病之階段、類別及狀態以及受試者之特徵(諸如一般健康狀況、年齡、性別、體重及藥物耐受性)而定。待投與之本發明化合物或其他治療劑的治療有效量亦將視投與途徑及劑型而定。可個別地調節劑量及時間間隔以提供足以維持所需治療效應的活性化合物之血漿含量。 例示性化合物
在第一態樣中，本發明係關於由式(I)或(I')表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中上文針對式(I)或(I')描述變數。
在某些實施例中，對於上文所描述之式(I)及(I')化合物，R4
、R5
、R9
、R13
、R14
、R15
、R16
、R17
及R18
中之任兩者一起形成-C1 - 5
伸烷基-，其視情況經一或多個獨立地選自鹵基及C1 - 6
烷基之取代基取代。舉例而言，R13
及R15
連同其所連接之碳原子可形成與含有變數V及X之環稠合的環烷基。在另一實例中，R13
及R9
連同其所連接之碳原子及含有變數V及X之環形成橋連雙環。
在第一實施例中，本發明化合物由式(Ia)或(Ib)表示：
，
或為其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X為CR4
R5
、NR6
或O；
Y為NR7
或O；
Z為CR8
或N；
R1
為鹵基、CN、-OR1a
、-C≡CH或C1 - 6
烷基，其中該C1 - 6
烷基視情況經一或多個R10
取代；
R1a
為H或視情況經一或多個R10
取代之C1 - 6
烷基；
R10
在每次出現時獨立地選自鹵基、CN及OR10a
；
R10a
在每次出現時獨立地選自H及C1 - 6
烷基；
R2
為3員至12員碳環基或3員至12員雜環基，其中由R2
表示之該3員至12員碳環基及該3員至12員雜環基視情況經一或多個R20
取代；
R20
在每次出現時獨立地選自H、鹵基、CN、側氧基、-C(O)R20a
、-C(O)2
R20a
、-C(O)NR20a
、-N(R20a
)2
、-N(R20a
)C(O)R20a
、-N(R20a
)C(O)2
R20a
、-N(R20a
)C(O)N(R20a
)2
、-N(R20a
)S(O)2
R20a
、-OR20a
、-OC(O)R20a
、-OC(O)N(R20a
)2
、-SR20a
、-S(O)2
R20a
、-S(O)N(R20a ) 2
、-S(O)2
N(R20a
)2
、C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R20
表示之該C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R25
取代；
R20a
在每次出現時獨立地選自H、C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R20a
表示之該C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R25
取代，或兩個R20a
連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個R25
取代之4員至7員雜環基；
R25
在每次出現時獨立地為H、C1 - 6
烷基、鹵基、-N(R25a
)2
、-OR25a
、視情況經C1 - 6
烷基取代之苯基、鹵基、-N(R25a
)2
或-OR25a
；及
R25a
為H或C1 - 6
烷基；
R3
為3員至12員碳環基或3員至12員雜環基，其中由R3
表示之該3員至12員碳環基及該3員至12員雜環基視情況經一或多個R30
取代；
R30
在每次出現時獨立地選自H、鹵基、側氧基、-CN、-C(O)R30a
、-C(O)2
R30a
、-C(O)NR30a
、-N(R30a
)2
、-N(R30a
)C(O)R30a
、-N(R30a
)C(O)2
R30a
、-N(R30a
)C(O)N(R30a
)2
、-N(R30a
)S(O)2
R30a
、-OR30a
、-OC(O)R30a
、-OC(O)N(R30a
)2
、-SR30a
、-S(O)2
R30a
、-S(O)N(R30a ) 2
、-S(O)2
N(R30a
)2
、C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R30
表示之該C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R35
取代；
R30a
在每次出現時獨立地選自H、C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R30a
表示之該C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R35
取代；
R35
在每次出現時獨立地為H、C1 - 6
烷基、鹵基及-OR35a
；及
R35a
為H或C1
-6
烷基；
或者，當Y為NR7
時，R7
及R3
連同R7
所連接之該N原子一起可形成視情況經一或多個R30
取代之4員至12員雜環基；
R4
及R5
各自獨立地選自H、C1 - 6
烷基、鹵基、-CN及-OR4a
，其中該C1 - 6
烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN及-OR4a
之取代基取代；
R4a
為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R6
為H或視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN及-OR6a
之取代基取代的C1 - 6
烷基；
R6a
為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R7
為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R8
為H、鹵基、CN、-OR8a
或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R8a
為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
n1為0、1或2；及
n2為0、1或2，
或對於式(I)或(Ia)，R4
、R5
、R9
、R13
、R14
、R15
、R16
、R17
及R18
中之任兩者一起形成-C1 - 5
伸烷基-，其視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-ORa
、-N(Ra
)2
及C1 - 6
烷基之取代基取代；其中Ra
在每次出現時獨立地為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基。
在第二實施例中，對於第一態樣或第一實施例中所描述之式(I)、(I')、(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，X為CH2
；且其餘變數如第一態樣或第一實施例中所定義。
在第三實施例中，對於第一態樣或第一或第二實施例中所描述之式(I)、(I')、(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，n1及n2均為0；n1及n2均為1；n1為0且n2為1；或n1為1且n2為0；且其餘變數如第一態樣或第一或第二實施例中所定義。
在第四實施例中，對於第一態樣或第一或第二實施例中所描述之式(I)、(I')、(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，X為O；且n1及n2均為1；且其餘變數如第一態樣或第一實施例中所定義。
在第五實施例中，本發明提供式(IIa)或(IIb)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中在第一實施例中針對式(Ia)或(Ib)描述變數。
在第六實施例中，式(IIa)或(IIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽分別由式(II-1a)或(II-1b)表示：
，
或為其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第五實施例中對於式(IIa)或(IIb)所定義。
在特定實施例中，對於第五或第六實施例中所描述之式(IIa)、(IIb)、(II-1a)或(II-1b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，Y為NH或O；且變數如第五或第六實施例中。
在第七實施例中，本發明提供式(IIIa)或(IIIb)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第一實施例中對於式(Ia)或(Ib)所定義。
在第八實施例中，式(IIIa)或(IIIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽分別由式(III-1a)或(III-1b)表示：
，
或為其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第七實施例中所定義。
在第九實施例中，第七實施例中所描述之式(IIIa)或(IIIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽由式(IVa)或(IVb)表示：
，
或為其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第七實施例中對於式(IIIa)或(IIIb)所定義。
在第十實施例中，第九實施例中所描述之式(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽由式(IV-1a)或(IV-1b)表示：
，
或為其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第九實施例中對於式(IVa)或(IVb)所定義。
在第十一實施例中，對於本文所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽(例如，式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(II-1a)、(II-1b)、(IIIa)、(IIIb)、(III-1a)、(III-1b)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)及(IV-1b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，R8
為H、鹵基或OR8a
；及其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例或本文中所描述之任何特定實施例中所定義。
在第十二實施例中，對於本文所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽(例如，式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(II-1a)、(II-1b)、(IIIa)、(IIIb)、(III-1a)、(III-1b)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)及(IV-1b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，R8
為H、F、Cl或-OCH3
；及其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例或本文中所描述之任何特定實施例中所定義。在特定實施例中，R8
為H。
在第十三實施例中，對於本文所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽(例如，式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(II-1a)、(II-1b)、(IIIa)、(IIIb)、(III-1a)、(III-1b)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)及(IV-1b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，R1
為F、Cl、Br、CN、-OR9
或C1 - 6
烷基；及其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二實施例或本文中所描述之任何特定實施例中所定義。在特定實施例中，R1
為Cl、Br、CN、-OR9
或C1 - 6
烷基。在更特定實施例中，R1
為Cl、CN或CH3
。
在第十四實施例中，本發明提供由下式表示之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8
為H或F；且其餘變數如第一實施例中所定義。
在第十五實施例中，本發明提供由下式表示之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第十四實施例中所定義。
在第十六實施例中，對於本文所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽(例如，式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(II-1a)、(II-1b)、(IIIa)、(IIIb)、(III-1a)、(III-1b)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVAb)、(IVBb)、(IVCb)、(IVDb)、(IVA-1a)、(IVB-1a)、(IVC-1a)、(IVD-1a)、(IVA-1b)、(IVB-1b)、(IVC-1b)或(IVD-1b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，R3
為苯基、5員或6員單環雜芳基或9員或10員雙環雜芳基，其中由R3
表示之苯基、5員或6員單環雜芳基及9員或10員雙環雜芳基各自視情況經一至三個R30
取代；及其餘變數如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五實施例或本文中所描述之任何特定實施例中所定義。
在第十七實施例中，對於本文所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽(例如，式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(II-1a)、(II-1b)、(IIIa)、(IIIb)、(III-1a)、(III-1b)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVAb)、(IVBb)、(IVCb)、(IVDb)、(IVA-1a)、(IVB-1a)、(IVC-1a)、(IVD-1a)、(IVA-1b)、(IVB-1b)、(IVC-1b)或(IVD-1b))化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，R3
為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基，其中每一者視情況經一至三個R30
取代；及其餘變數如第十六實施例中所定義。
在第十八實施例中，對於第十六或第十七實施例中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R30
在每次出現時為H、鹵基、CN、-C(O)NR30a
、-N(R30a
)2
、-N(R30a
)C(O)R30a
、-N(R30a
)S(O)2
R30a
、-OR30a
及C1 - 6
烷基，其中該C1 - 6
烷基視情況經一至三個R35
取代；
R30a
在每次出現時獨立地為H或視情況經一至三個R35
取代之C1 - 6
烷基；
R35
在每次出現時獨立地為H、鹵基及-OR35a
；及
R35a
為H或C1 - 3
烷基；且其餘變數如第十六或第十七實施例中所定義。
在特定實施例中，對於第十八實施例中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R30
在每次出現時為H、鹵基、CN、-OR30a
及視情況經一至三個鹵基取代之C1 - 6
烷基；R30a
為H或視情況經一至三個鹵基取代之C1 - 6
烷基；且其餘變數如第十八實施例中所定義。
在另一特定實施例中，對於第十八實施例中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R30
在每次出現時為H、F、Cl、Br、CN、-OCH3
、-CH3
、-CH2
CH3
或-CF3
；且其餘變數如第十八實施例中所定義。
在第十九實施例中，對於本文所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽(例如，式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(II-1a)、(II-1b)、(IIIa)、(IIIb)、(III-1a)、(III-1b)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVAb)、(IVBb)、(IVCb)、(IVDb)、(IVA-1a)、(IVB-1a)、(IVC-1a)、(IVD-1a)、(IVA-1b)、(IVB-1b)、(IVC-1b)或(IVD-1b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，R3
係選自3-氯吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、3-溴吡啶-2-基、3-氰基吡啶-2-基、3-乙基吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、3-甲氧基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、吡啶-2-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基、2,6-二甲基苯基、苯基、嗒𠯤-3-基(pyridazin-3-yl)、嘧啶-4-基、5-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡𠯤-2-基、嗒𠯤-3-基及吡啶-3-基；及其餘變數如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五實施例或本文中所描述之任何特定實施例中所定義。
在第二十實施例中，本發明提供由式(Va)或(Vb)表示之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0、1或2；且其餘變數如第一態樣或第一、第十一、第十二或第十三實施例或其中所描述之任何特定實施例中所定義。
在第二十一實施例中，式(Va)或(Vb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽由式(V-1a)或(V-1b)表示：
，
或為其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第二十實施例中所定義。
在第二十二實施例中，式(Va)或(Vb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽由式(VAa)、(VBa)、(VCa)、(VDa)、(VAb)、(VBb)、(VCb)或(VDb)表示：
，
或為其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第二十實施例中所定義。
在第二十三實施例中，式(Va)或(Vb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽由式(VA-1a)、(VB-1a)、(VC-1a)、(VD-1a)、(VA-1b)、(VB-1b)、(VC-1b)或(VD-1b)表示：
，
或為其醫藥學上可接受之鹽，其中R8
為H或F；且其餘變數如第二十實施例中所定義。
在第二十四實施例中，本發明提供式(VIa)或(VIb)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R30
為H、鹵基、CN、-OR30a
及視情況經一至三個鹵基取代之C1 - 6
烷基；且R30a
為H或視情況經一至三個鹵基取代之C1 - 6
烷基；且其餘變數如第二十實施例中所定義
在第二十五實施例中，式(VIa)或(VIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽由式(VI-1a)或(VI-1b)表示：
，
或為其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第二十四實施例中所定義。
在第二十六實施例中，式(VIa)或(VIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽由式(VIAa)、(VIBa)、(VICa)、(VIDa)、(VIAb)、(VIBb)、(VICb)或(VIDb)表示：
，
或為其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第二十四實施例中所定義。
在第二十七實施例中，式(VIa)或(VIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽由式(VIA-1a)、(VIB-1a)、(VIC-1a)、(VID-1a)、(VIA-1b)、(VIB-1b)、(VIC-1b)或(VID-1b)表示：
，
或為其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第二十四實施例中所定義。
在第二十八實施例中，對於式(Va)、(Vb)、(V-1a)、(V-1b)、(VAa)、(VAb)、(VBa)、(VBb)、(VCa)、(VCb)、(VDa)、(VDb)、(VA-1a)、(VA-1b)、(VB-1a)、(VB-1b)、(VC-1a)、(VC-1b)、(VID-1a)、(VID-1b)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VIAa)、(VIAb)、(VIBa)、(VIBb)、(VICa)、(VICb)、(VIDa)、(VIDb)、(VIA-1a)、(VIA-1b)、(VIB-1a)、(VIB-1b)、(VIC-1a)、(VIC-1b)、(VID-1a)或(VID-1b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R30
在每次出現時獨立地為H、F、Cl、Br、CN、-CH3
、-CH2
CH3
、-OCH3
或-CF3
；且其餘變數如第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六或第二十七實施例或本文中所描述之任何特定實施例中所定義。
在第二十九實施例中，對於本文所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽(例如式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(II-1a)、(II-1b)、(IIIa)、(IIIb)、(III-1a)、(III-1b)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVAb)、(IVBb)、(IVCb)、(IVDb)、(IVA-1a)、(IVB-1a)、(IVC-1a)、(IVD-1a)、(IVA-1b)、(IVB-1b)、(IVC-1b)、(IVD-1b)、(Va)、(Vb)、(V-1a)、(V-1b)、(VAa)、(VAb)、(VBa)、(VBb)、(VCa)、(VCb)、(VDa)、(VDb)、(VA-1a)、(VA-1b)、(VB-1a)、(VB-1b)、(VC-1a)、(VC-1b)、(VID-1a)、(VID-1b)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VIAa)、(VIAb)、(VIBa)、(VIBb)、(VICa)、(VICb)、(VIDa)、(VIDb)、(VIA-1a)、(VIA-1b)、(VIB-1a)、(VIB-1b)、(VIC-1a)、(VIC-1b)、(VID-1a)或(VID-1b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)：
R2
為C3 - 8
環烷基、苯基、4員至6員飽和單環雜環基、7員至10員飽和或部分飽和雙環雜環基、5員或6員單環雜芳基或9員至10員雙環雜芳基，其中每一者視情況經一至三個R20
取代；
R20
在每次出現時獨立地選自H、鹵基、-CN、側氧基、-C(O)R20a
、-C(O)NR20a
、-N(R20a
)2
、-N(R20a
)C(O)R20a
、-N(R20a
)S(O)2
R20a
、-OR20a
、C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員飽和單環雜環基，其中由R20
表示之該C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員飽和單環雜環基各自視情況經一或兩個R25
取代；
R20a
在每次出現時獨立地選自H及C1 - 6
烷基，其中由R20a
表示之該C1 - 6
烷基視情況經一或多個R25
取代；
R25
在每次出現時獨立地為H、C1 - 6
烷基、鹵基、-N(R25a
)2
、-OR25a
、視情況經C1 - 6
烷基取代之苯基、鹵基、-N(R25a
)2
或-OR25a
；及
R25a
為H或C1 - 6
烷基；且其餘變數如上文在第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七或第二十八實施例或本文中所描述之任何特定實施例中所定義。
在第三十實施例中，對於本文所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽(例如式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(II-1a)、(II-1b)、(IIIa)、(IIIb)、(III-1a)、(III-1b)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVAb)、(IVBb)、(IVCb)、(IVDb)、(IVA-1a)、(IVB-1a)、(IVC-1a)、(IVD-1a)、(IVA-1b)、(IVB-1b)、(IVC-1b)、(IVD-1b)、(Va)、(Vb)、(V-1a)、(V-1b)、(VAa)、(VAb)、(VBa)、(VBb)、(VCa)、(VCb)、(VDa)、(VDb)、(VA-1a)、(VA-1b)、(VB-1a)、(VB-1b)、(VC-1a)、(VC-1b)、(VID-1a)、(VID-1b)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VIAa)、(VIAb)、(VIBa)、(VIBb)、(VICa)、(VICb)、(VIDa)、(VIDb)、(VIA-1a)、(VIA-1b)、(VIB-1a)、(VIB-1b)、(VIC-1a)、(VIC-1b)、(VID-1a)或(VID-1b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，R2
為苯基或含有1至3個氮原子之6員單環雜芳基，其中苯基及6員單環雜芳基各自視情況經一至三個R20
取代；且其餘變數如第二十九實施例中所定義。
在第三十一實施例中，對於本文所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽(例如式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(II-1a)、(II-1b)、(IIIa)、(IIIb)、(III-1a)、(III-1b)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVAb)、(IVBb)、(IVCb)、(IVDb)、(IVA-1a)、(IVB-1a)、(IVC-1a)、(IVD-1a)、(IVA-1b)、(IVB-1b)、(IVC-1b)、(IVD-1b)、(Va)、(Vb)、(V-1a)、(V-1b)、(VAa)、(VAb)、(VBa)、(VBb)、(VCa)、(VCb)、(VDa)、(VDb)、(VA-1a)、(VA-1b)、(VB-1a)、(VB-1b)、(VC-1a)、(VC-1b)、(VID-1a)、(VID-1b)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VIAa)、(VIAb)、(VIBa)、(VIBb)、(VICa)、(VICb)、(VIDa)、(VIDb)、(VIA-1a)、(VIA-1b)、(VIB-1a)、(VIB-1b)、(VIC-1a)、(VIC-1b)、(VID-1a)或(VID-1b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，R2
係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1H-吲哚基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、1,3,4-噻二唑基、吲哚啉基、四氫-2H-哌喃基、吡啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、氧雜環丁烷基、四氫-2H-哌喃基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吲唑基、異𠳭烷基及1,3-二氫異苯并呋喃基，其中每一者視情況經一或兩個R20
取代；且其餘變數如第二十九實施例中所定義。
在第三十二實施例中，對於本文所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽(例如式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(II-1a)、(II-1b)、(IIIa)、(IIIb)、(III-1a)、(III-1b)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVAb)、(IVBb)、(IVCb)、(IVDb)、(IVA-1a)、(IVB-1a)、(IVC-1a)、(IVD-1a)、(IVA-1b)、(IVB-1b)、(IVC-1b)、(IVD-1b)、(Va)、(Vb)、(V-1a)、(V-1b)、(VAa)、(VAb)、(VBa)、(VBb)、(VCa)、(VCb)、(VDa)、(VDb)、(VA-1a)、(VA-1b)、(VB-1a)、(VB-1b)、(VC-1a)、(VC-1b)、(VID-1a)、(VID-1b)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VIAa)、(VIAb)、(VIBa)、(VIBb)、(VICa)、(VICb)、(VIDa)、(VIDb)、(VIA-1a)、(VIA-1b)、(VIB-1a)、(VIB-1b)、(VIC-1a)、(VIC-1b)、(VID-1a)或(VID-1b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，R2
係選自苯基、吡啶基及吡𠯤基，其中每一者視情況經一或兩個R20
取代；且其餘變數如第二十九實施例中所定義。
在第三十三實施例中，對於本文所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽(例如式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(II-1a)、(II-1b)、(IIIa)、(IIIb)、(III-1a)、(III-1b)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVAb)、(IVBb)、(IVCb)、(IVDb)、(IVA-1a)、(IVB-1a)、(IVC-1a)、(IVD-1a)、(IVA-1b)、(IVB-1b)、(IVC-1b)、(IVD-1b)、(Va)、(Vb)、(V-1a)、(V-1b)、(VAa)、(VAb)、(VBa)、(VBb)、(VCa)、(VCb)、(VDa)、(VDb)、(VA-1a)、(VA-1b)、(VB-1a)、(VB-1b)、(VC-1a)、(VC-1b)、(VID-1a)、(VID-1b)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VIAa)、(VIAb)、(VIBa)、(VIBb)、(VICa)、(VICb)、(VIDa)、(VIDb)、(VIA-1a)、(VIA-1b)、(VIB-1a)、(VIB-1b)、(VIC-1a)、(VIC-1b)、(VID-1a)或(VID-1b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，R2
由下式表示：
，
其中R21
為H、鹵基、-CN、-C(O)R20a
、-C(O)NR20a
、-N(R20a
)2
、-N(R20a
)C(O)R20a
、-N(R20a
)S(O)2
R20a
、-OR21a
、C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員飽和單環雜環基，其中由R21
表示之該C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員飽和單環雜環基各自視情況經一或兩個R25
取代；
R21a
為H或C1 - 6
烷基，其中由R21a
表示之該C1 - 6
烷基視情況經一或多個R25
取代；
R25
在每次出現時獨立地為C1 - 6
烷基、鹵基、-N(R25a
)2
、-OR25a
、視情況經C1 - 6
烷基取代之苯基、鹵基、-N(R25a
)2
或-OR25a
；
R25a
為H或C1 - 6
烷基；及
r為0、1或2；且其餘變數如第二十九實施例中所定義。
在一個實施例中，對於第三十三實施例中所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽，R21a
為視情況經一或多個R25
取代之C1 - 6
烷基；且其餘變數如第三十三實施例中所定義。
在另一實施例中或第三十三實施例中所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽中，R21
為H、-F、-Cl、-CH3
、-CH2
OH、-OCH3
、-OH、-OCH2
CH2
OCH3
、-OCH2
CH2
OH、-OCH2
CH2
N(CH3
)2
、(4-甲氧基苯甲基)氧基、-NHCH2
CH2
OMe、-NHSO2
CH3
或-NHC(O)CH3
；且其餘變數如第三十三實施例中所定義。
在第三十四實施例中，對於本文所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽(例如式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(II-1a)、(II-1b)、(IIIa)、(IIIb)、(III-1a)、(III-1b)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVAb)、(IVBb)、(IVCb)、(IVDb)、(IVA-1a)、(IVB-1a)、(IVC-1a)、(IVD-1a)、(IVA-1b)、(IVB-1b)、(IVC-1b)、(IVD-1b)、(Va)、(Vb)、(V-1a)、(V-1b)、(VAa)、(VAb)、(VBa)、(VBb)、(VCa)、(VCb)、(VDa)、(VDb)、(VA-1a)、(VA-1b)、(VB-1a)、(VB-1b)、(VC-1a)、(VC-1b)、(VID-1a)、(VID-1b)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VIAa)、(VIAb)、(VIBa)、(VIBb)、(VICa)、(VICb)、(VIDa)、(VIDb)、(VIA-1a)、(VIA-1b)、(VIB-1a)、(VIB-1b)、(VIC-1a)、(VIC-1b)、(VID-1a)或(VID-1b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，R20
在每次出現時獨立地選自-F、-OH、-Cl、-CH3
、-CH2
CH3
、-CH2
OH、-CH2
OCH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
CH2
OH、-CH2
CH2
N(CH3
)2
、-CF3
、-OCH3
、-OCH2
CH2
OCH3
、-OCH2
CH2
OH、-OCH2
CH2
N(CH3
)2
、(4-甲氧基苯甲基)氧基、側氧基、-C(O)CH3
、-NH2
、-NHCH3
、-N(CH3
)2
、-N(CH3
)(CH2
CH2
OCH3
)、-NHCH2
CH2
OMe、-NHCH2
CH2
NHCH3
、-NHCH2
CH2
N(CH3
)2
、-NHSO2
CH3
、-NHSO2
CH2
CH3
、-NHC(O)CH3
、氮雜環丁烷-基、3-胺基氮雜環丁烷-1-基、哌啶-1-基、𠰌啉基及吡咯啶-1-基；且其餘變數如第二十九、第三十、第三十一、第三十二或第三十三實施例中所定義。
在第三十五實施例中，本發明提供由式(VIIA-1a)、(VIIB-1a)、(VIIC-1a)、(VIID-1a)、(VIIA-1b)、(VIIB-1b)、(VIIC-1b)、(VIID-1b)表示之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R30
為H、鹵基、CN、-OR30a
及視情況經一至三個鹵基取代之C1 - 6
烷基；且R30a
為H或視情況經一至三個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R2
為苯基或含有1至3個氮原子之6員單環雜芳基，其中該苯基及該6員單環雜芳基各自視情況經一至三個R20
取代；
R20
在每次出現時獨立地選自鹵基及-N(R20a
)2
；及
R20a
在每次出現時獨立地選自H及C1 - 3
烷基，或兩個R20a
連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個R25
取代之4員至7員雜環基；
R25
在每次出現時獨立地為H、C1 - 6
烷基、鹵基、-N(R25a
)2
或-OR25a
；及
R25a
為H或C1 - 6
烷基。
在第三十六實施例中，對於式(VIIA-1a)、(VIIB-1a)、(VIIC-1a)、(VIID-1a)、(VIIA-1b)、(VIIB-1b)、(VIIC-1b)、(VIID-1b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R30
為鹵基或C1 - 3
烷基；R2
為苯基、吡啶基或吡𠯤基，其中每一者視情況經-N(R20a
)2
取代；R20a
在每次出現時為H或甲基，或兩個R20a
連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一個R25
取代之4員至6員雜環基；R25
為-N(R25a
)2
；且R25a
為H或Me；且其餘變數如第三十五實施例中所定義。在特定實施例中，R30
為Cl或甲基；且R2
為苯基、吡啶-3-基或吡𠯤-2-基，其中每一者視情況經-NH2
、氮雜環丁烷-1-基、3-胺基氮雜環丁烷-1-基或3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基取代。
在第三十七實施例中，對於第五至第三十六實施例中之任一者中所描述之式(I)、(I')、(IIa)、(II-1a)、(IIIa)、(III-1a)、(IVa)、(IV-1a)、(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVA-1a)、(IVB-1a)、(IVC-1a)、(IVD-1a)、(Va)、(V-1a)、(VAa)、(VBa)、(VCa)、(VDa)、(VA-1a)、(VB-1a)、(VC-1a)、(VD-1a)、(VIa)、(VI-1a)、(VIAa)、(VIBa)、(VICa)、(VIDa)、(VIA-1a)、(VIB-1a)、(VIC-1a)、(VID-1a)、(VIIA-1a)、(VIIB-1a)、(VIIC-1a)或(VIID-1a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R4
、R5
、R13
、R14
、R17
及R18
皆為H，且R9
為C1 - 6
烷基或C3 - 6
環烷基，其中C1 - 6
烷基及C3 - 6
環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN、-OR9a
及視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基之取代基取代；其中R9a
為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；且其餘變數如第五至第三十六實施例中所定義。在特定實施例中，R9
為視情況經一至三個鹵基取代之C1 - 6
烷基。在更特定實施例中，R9
為-CH3
。
在第三十八實施例中，對於第五至第三十六實施例中之任一者中所描述之式(I)、(I')、(Ia)、(IIa)、(II-1a)、(IIIa)、(III-1a)、(IVa)、(IV-1a)、(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVA-1a)、(IVB-1a)、(IVC-1a)、(IVD-1a)、(Va)、(V-1a)、(VAa)、(VBa)、(VCa)、(VDa)、(VA-1a)、(VB-1a)、(VC-1a)、(VD-1a)、(VIa)、(VI-1a)、(VIAa)、(VIBa)、(VICa)、(VIDa)、(VIA-1a)、(VIB-1a)、(VIC-1a)、(VID-1a)、(VIIA-1a)、(VIIB-1a)、(VIIC-1a)或(VIID-1a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R5
、R9
、R13
、R14
、R17
及R18
皆為H，且R4
為C1 - 6
烷基、鹵基、-CN或-OR4a
，其中C1 - 6
烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN及-OR4a
之取代基取代；且R4a
為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；且其餘變數如第五至第三十六實施例中所定義。在特定實施例中，R4
為鹵基。在更特定實施例中，R4
為F。
在第三十九實施例中，對於第五至第三十六實施例中之任一者中所描述之式(I)、(I')、(IIa)、(II-1a)、(IIIa)、(III-1a)、(IVa)、(IV-1a)、(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVA-1a)、(IVB-1a)、(IVC-1a)、(IVD-1a)、(Va)、(V-1a)、(VAa)、(VBa)、(VCa)、(VDa)、(VA-1a)、(VB-1a)、(VC-1a)、(VD-1a)、(VIa)、(VI-1a)、(VIAa)、(VIBa)、(VICa)、(VIDa)、(VIA-1a)、(VIB-1a)、(VIC-1a)、(VID-1a)、(VIIA-1a)、(VIIB-1a)、(VIIC-1a)或(VIID-1a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R4
、R5
、R14
、R17
及R18
皆為H，且R13
及R9
一起形成-C1 - 3
伸烷基-，其視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-ORa
、-N(Ra
)2
及C1 - 6
烷基之取代基取代；其中Ra
在每次出現時獨立地為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；且其餘變數如第五至第三十六實施例中所定義。在特定實施例中，R13
及R9
一起形成-CH2
CH2
-，其視情況經一或兩個獨立地選自鹵基、-ORa
、-N(Ra
)2
及C1 - 3
烷基之取代基取代；其中Ra
在每次出現時獨立地為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 3
烷基。在更特定實施例中，R13
及R9
一起形成-CH2
CH2
-。
在第四十實施例中，化合物由式(IV-1a)表示：
或為其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
為F、Cl、CN或CH3
；
R2
係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1H-吲哚基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、1,3,4-噻二唑基、吲哚啉基、四氫-2H-哌喃基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、氧雜環丁烷基、四氫-2H-哌喃基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吲唑基、異𠳭烷基及1,3-二氫異苯并呋喃基，其中每一者視情況經一或兩個R20
取代；
R20
在每次出現時獨立地選自H、鹵基、-CN、側氧基、-C(O)R20a
、-C(O)NR20a
、-N(R20a
)2
、-N(R20a
)C(O)R20a
、-N(R20a
)S(O)2
R20a
、-OR20a
、C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員飽和單環雜環基，其中由R20
表示之該C1 - 6
烷基、C3 - 8
環烷基及4員至7員飽和單環雜環基各自視情況經一或兩個R25
取代；
R20a
在每次出現時獨立地選自H及C1 - 6
烷基，其中由R20a
表示之該C1 - 6
烷基視情況經一或多個R25
取代；
R25
在每次出現時獨立地為H、C1 - 6
烷基、鹵基、-N(R25a
)2
、-OR25a
、視情況經C1 - 6
烷基取代之苯基、鹵基、-N(R25a
)2
或-OR25a
；及
R25a
為H、C1 - 6
烷基或經-OCH3
取代之C1 - 6
烷基；
R3
為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基，其中每一者視情況經一至三個R30
取代；
R30
在每次出現時為H、鹵基、CN、-C(O)NR30a
、-N(R30a
)2
、-N(R30a
)C(O)R30a
、-N(R30a
)S(O)2
R30a
、-OR30a
及C1 - 6
烷基，其中該C1 - 6
烷基視情況經一至三個R35
取代；
R30a
在每次出現時獨立地為H、視情況經一至三個R35
取代之C1 - 6
烷基或C3 - 6
環烷基；
R35
在每次出現時獨立地為H、鹵基及-OR35a
；及
R35a
為H或C1 - 3
烷基；
R4
為H、鹵基、CN、-OR4a
、C1 - 6
烷基、吡啶基或吡唑基，其中該C1 - 6
烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN及-OR4a
之取代基取代；其中該吡啶基或吡唑基視情況經-OH、-C1
-C6
烷基或-O-C1
-C6
烷基取代；且
R4a
為H、視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基或C3
-C6
環烷基；
R5
為H或鹵基，或R4
及R5
結合在一起為=NOH或=NHOCH3
，或R4
及R5
與其所連接之碳結合在一起形成C3
-C6
環烷基，或R5
及R13
與其介入原子結合在一起形成環丙基；及
R8
、R13
及R14
各自為H；
R9
為H、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
烷基，或R9
與R13
一起形成C1 - 3
伸烷基-，其視情況經一或多個獨立地選自鹵基、ORa
、N(Ra
)2
及C1 - 6
烷基之取代基取代；其中Ra
在每次出現時獨立地為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 - 6
烷基；
R17
為H、鹵基或C1 - 6
烷基；且
R18
為H、-OH、-O(C1
-C6
烷基)或C1 - 6
烷基，或R17
與R18
結合在一起為=NOH或=NHOCH3
。
在第四十一實施例中，化合物由式(IV-1a)表示：
或為其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
為F、Cl、CN或CH3
；
R2
係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1H-吲哚基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、1,3,4-噻二唑基、吲哚啉基、四氫-2H-哌喃基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、氧雜環丁烷基、四氫-2H-哌喃基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吲唑基、異𠳭烷基及1,3-二氫異苯并呋喃基，其中每一者視情況經一或兩個R20
取代；
R20
在每次出現時獨立地選自-F、-OH、-Cl、-CH3
、-CH2
CH3
、-CH2
OH、-CH2
OCH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
CH2
OH、-CH2
CH2
N(CH3
)2
、-CF3
、-OCH3
、-OCH2
CH2
OCH3
、-OCH2
CH2
OH、-OCH2
CH2
N(CH3
)2
、(4-甲氧基苯甲基)氧基、側氧基、-C(O)CH3
、-NH2
、-NHCH3
、-N(CH3
)2
、-N(CH3
)(CH2
CH2
OCH3
)、-NHCH2
CH2
OMe、-NHCH2
CH2
NHCH3
、-NHCH2
CH2
N(CH3
)2
、-NHSO2
CH3
、-NHSO2
CH2
CH3
、-NHC(O)CH3
、氮雜環丁烷-基、3-胺基氮雜環丁烷-1-基、哌啶-1-基、𠰌啉基、吡咯啶-1-基；及3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基或
；
R3
為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基或3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，其中每一者視情況經一至三個R30
取代；
R30
在每次出現時為H、F、Cl、Br、CN、-OCH3
、-O(環丙基)、-NH2
、-NH(CH3
)2
、-CH3
、-CH2
CH3
或-CF3
；
R4
為H、鹵基、-CN、OR4a
、C1 - 6
烷基、吡啶基或吡唑基，其中該C1 - 6
烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN及-OR4a
之取代基取代；其中該吡啶基或吡唑基視情況經-OH、-CH3
或-OCH3
取代；且
R4a
為H、-CH3
、環丙基或視情況經一或多個鹵基或環丙基取代之-CH2
CH3
；
R5
為H或F，或R4
及R5
結合在一起為=NHOCH3
，或R4
及R5
與其所連接之碳結合在一起形成環丙基，或R5
及R13
與其介入原子結合在一起形成環丙基；及
R8
、R13
及R14
各自為H；
R9
為H或-CH3
，或R9
及R13
一起形成-C2
伸烷基-；
R17
為H、F或-CH3
；且
R18
為H、-OH、-OCH3
或-CH3
，或R17
與R18
結合在一起為=NHOCH3
。
在第四十二實施例中，化合物由式(IV-1a)表示：
或為其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
為F或Cl；
R2
係選自吡啶基、嘧啶基及嗒𠯤基，其中每一者經R20
取代；
R20
在每次出現時獨立地選自-NH2 、
-NHCH3
、N(CH3
)2
及4員至7員飽和單環雜環基，其中由R20
表示之該4員至7員飽和單環雜環基經-N(R25a
)2
取代；
R25a
為H、C1 - 6
烷基或經-OCH3
取代之C1 - 6
烷基；
R3
為吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，其中每一者視情況經一至三個R30
取代；
R30
在每次出現時為H、鹵基、C1
-C6
烷基、-N(R30a
)2
或-OR30a
；
R30a
在每次出現時獨立地為H、C1 - 6
烷基或C3 - 6
環烷基；
R4
為H、鹵基、-OR4a
、C1 - 6
烷基、吡啶基或吡唑基，其中該吡啶基或吡唑基視情況經-OH、-C1
-C6
烷基或-O-(C1
-C6
烷基)取代；
R4a
為H、C1 - 6
烷基或C3
-C6
環烷基；
R5
為H或鹵基，或R4
及R5
結合在一起為=NOH或=NHOCH3
，或R4
及R5
與其所連接之碳結合在一起形成C3
-C6
環烷基，或R5
及R13
與其介入原子結合在一起形成環丙基；及；
R8
、R13
及R14
各自為H；
R9
為H或C1
-C6
烷基；
R17
為H、鹵基、C1
-C6
烷氧基或C1 - 6
烷基；
R18
為H或C1 - 6
烷基
在第四十三實施例中，化合物由式(IV-1a)表示：
或為其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
為F或Cl；
R2
係選自吡啶基、嘧啶基及嗒𠯤基，其中每一者經R20
取代；
R20
為-NH2
、-NHCH3
、N(CH3
)2
、3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基或
；
R3
為吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基或3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，其中每一者視情況經一至三個R30
取代；
R30
在每次出現時為H、Cl、CH3
、-OCH3
、-O(環丙基)、-NH2
、-NHCH3
或-N(CH3
)2
；
R4
為H、F、OH、-OCH3
、-O-(環丙基)、-C1
-C3
烷基、吡啶基或吡唑基，其中該吡啶基或吡唑基視情況經-OH、-CH3
、-OCH3
或-O(環丙基)取代；
R5
為H或F，或R4
及R5
結合在一起為=NHOCH3
，或R4
及R5
與其所連接之碳結合在一起形成環丙基，或R5
及R13
與其介入原子結合在一起形成環丙基；及
R8
、R13
及R14
各自為H；
R9
為H或-CH3
；
R17
為H、F、-OCH3
或-CH3
；且
R18
為H或-CH3
。
在一個實施例中，本發明提供選自實例部分(例如實例1-1至1-43、實例2-1至2-89及實例3-1至3-116)中所描述之化合物的化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽及中性形式。
如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在分子中含有一或多個不對稱中心。根據本發明，不指明立體化學之任何結構應理解為包涵呈純或實質上純形式之所有各種立體異構體(例如，非對映異構體及對映異構體)以及其混合物(諸如，外消旋混合物或對映異構性增濃混合物)。此項技術中已熟知如何製備該等光活性形式(例如藉由再結晶技術解析外消旋形式、藉由自光活性起始材料合成、藉由對掌性合成或藉由使用對掌性固定相進行層析分離)。
當藉由名稱或結構描繪化合物之特定立體異構體時，化合物之立體異構純度為至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。「立體異構純度」意謂所需立體異構體相對於所有立體異構體之組合重量的重量百分比。
當藉由結構命名或描繪所揭示化合物之立體化學，且經命名或經描繪之結構涵蓋多於一個立體異構體(例如，作為非對映異構對)時，應理解包括所涵蓋立體異構體或所涵蓋立體異構體之任何混合物中之一者。應進一步理解，經命名或描繪立體異構體之立體異構純度至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。立體異構純度為該名稱或結構涵蓋之所需立體異構體相對於所有立體異構體之組合重量的重量百分比。
當所揭示化合物由不指示立體化學之結構命名或描繪，且該化合物具有一或多個對掌性中心時，應理解，該名稱或結構涵蓋呈純或實質上純形式之化合物之一種對映異構體以及其混合物(諸如化合物之外消旋混合物、一種對映異構體相對於其對應光學異構體增濃之混合物、立體異構體之混合物及其中一或多種立體異構體相對於其他立體異構體增濃之該等一或多種立體異構體之混合物)。
所揭示化合物可以互變異構形式及混合物形式存在且涵蓋單獨的個別互變異構體。另外，一些化合物可展現多形現象。 醫藥組合物及投與方法
在第二態樣中，本文所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可調配為醫藥組合物或「調配物」。
典型調配物藉由將本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與載劑、稀釋劑或賦形劑混合來製備。適合載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知。所使用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視調配本文所描述之化合物之手段及目的而定。
調配物可使用習知溶解及混合程序來製備。
關於本發明之化合物、組合物或劑型的術語「投與(administer/administering/administration)」意謂將化合物引入至受試者或需要治療之患者之系統中。當以與一或多種其他活性劑之組合提供本發明化合物時，「投與」及其變化形式各自理解為包括同時及/或依序引入化合物及其他活性劑。
視待治療之疾病之嚴重程度及類型而定，本文所描述之組合物可全身性或局部投與，例如經口(包括但不限於固體劑型，包括硬性或軟性膠囊(例如明膠膠囊)、錠劑、丸劑、粉劑、舌下錠劑、糖衣錠、口含劑及顆粒劑；及液體劑型，包括但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳液、水性或油性溶液、懸浮液、糖漿及酏劑；藉由吸入(例如利用氣溶膠、氣體、吸入器、噴霧器或其類似者)；經耳(例如使用滴耳劑)；體表(例如使用乳霜、凝膠、吸入劑、擦劑、洗劑、軟膏、貼片、糊劑、粉劑、溶液、噴霧、經皮貼片等)；眼用(例如利用滴眼劑、經眼凝膠、經眼軟膏)；經直腸(例如使用灌腸劑或栓劑)；經鼻；經頰；經陰道(例如使用沖洗劑、子宮內裝置、經陰道栓劑、陰道環或錠劑等)；經由滴耳劑；經由植入式貯器或其類似者；或非經腸。如本文中所用之術語「非經腸」包括但不限於皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。
在另一態樣中，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可調配於包含獸醫用載劑之獸醫用組合物中。獸醫用載劑為適用於投與組合物之目的之材料且可為固體、液體或以其他方式呈惰性之氣態材料。在獸醫學領域中且與活性成份相容。此等獸醫用組合物可以非經腸、經口或藉由任何其他所需途徑投與。 治療方法
在第三態樣中，本發明亦提供治療受試者中之疾病或病症之方法，其中該疾病或病症係由Z11 TUTase介導。該方法包含向受試者投與治療有效量之本文所描述之化合物或組合物、其溶劑合物及其鹽。
術語「疾病」或「病症」在本文中可互換地使用，係指對於患病之人或與人接觸者，身體或某些器官之狀態的任何改變、中斷或干擾功能之效能及/或引起症狀，諸如不適、功能障礙、痛苦或甚至死亡。疾病或病症亦可與瘟(distemper)、生病(ailing)、病痛、沉痾(malady)、病症、噁心、疾病、不適、違和(indisposition)或病變(affection)相關。
術語「惡性腫瘤」及「癌症」在本文中可互換使用，係指藉由細胞之不可控、異常生長表徵之疾病。癌細胞可局部擴散或經由血流及淋巴系統擴散至身體之其他部分。術語「惡性腫瘤」或「癌症」在本文中可互換使用且係指哺乳動物中之器官或組織之任何疾病，其特徵在於該組織中正常或異常細胞之不佳受控增殖或不受控增殖及其對整體身體之影響。定義範疇內之癌症疾病包含良性贅瘤、發育不良、增生以及顯示轉移性生長或任何其他轉型之贅瘤，如通常在癌症爆發之前出現的白斑病。術語「腫瘤」或「腫瘤細胞」在本文中可互換使用，係指經歷異常增殖之組織質量或組織類型之細胞。
「癌細胞」係指活體內、離體及組織培養物中具有不必涉及新遺傳物質之吸收的自發性或誘導性表型變化的癌性、癌前或轉型細胞。儘管轉型可由轉型病毒之感染及新染色體組核酸之併入或外源核酸之吸收引起，其亦可自發地或在暴露於誘癌物之後產生，藉此使內源性基因突變。轉型/癌症在適合動物宿主(諸如裸小鼠)及其類似物中活體外、活體內及離體與例如以下相關：形態變化、細胞之永生化、異常生長控制、病灶形成、錨定依賴性、增殖、惡性腫瘤、生長之接觸抑制及密度限制、生長因子或血清依賴性、腫瘤特異性標記物含量、侵襲性、腫瘤生長或抑制。亦參見Freshney, Culture Animal Cells: A Man. Basic Tech. (第3版, 1994)。
如本文所用之術語「生物樣品」可意謂包含核酸之生物組織或體液樣品。該等樣品包括但不限於自動物分離之組織。生物樣品亦可包括組織切段(諸如活組織切片及屍檢樣品)、出於組織學目的獲取之冷凍切段、血液、血漿、血清、痰液、糞便、淚液、黏液、毛髮及皮膚。生物樣品亦包括衍生於患者組織之外植體以及初級及/或轉型細胞培養物。生物樣品可藉由自動物移除細胞樣品提供，但亦可藉由使用先前經分離細胞(例如，在另一時間及/或出於另一目的由另一個人分離)或藉由活體內進行本發明之方法來實現。如本文所用，術語「生物樣品」亦指來自受試者之細胞或細胞群或一定量之組織或體液。「生物樣品」亦可指活體內分析之細胞或組織，亦即不自受試者移除。術語「組織」意欲包括完整細胞、血液、諸如血漿及血清之血液製劑、骨骼、關節、肌肉、平滑肌及器官。
術語「患者」、「受試者」及「個體」在本文中可互換地使用，且係指提供治療之動物，尤其人類。如本文所用之術語「受試者」係指人類及非人類動物，諸如猿、猴、馬、牛、綿羊、山羊、狗、貓、兔、天竺鼠、大鼠及小鼠。在一個實施例中，受試者為人類。
如本文所用，「參考含量」係指無本文所描述之疾病或病症(例如癌症)的生物樣品中之蛋白質(例如Z11、Lin28A、Lin28B)含量或RNA含量(例如let 7 miRNA)。在某些實施例中，生物樣品係獲自無癌症之健康受試者(例如健康人類)。在某些實施例中，生物樣品係來自同一受試者(例如待治療之患者)自受試者無癌症之早期時間獲得。或者，生物樣品為獲自同一受試者(例如待治療之患者)、較佳與癌組織相同之組織類型的非癌組織。
在某些實施例中，疾病或病症之特徵在於與參考含量相比，Lin28A或Lin28B含量增加。在某些實施例中，疾病或病症之特徵在於與參考含量相比，let 7 miRNA含量降低。在又另一實施例中，let 7 miRNA含量之降低係藉由Z11 TUTase介導。
在某些實施例中，本發明之化合物或組合物可用於增加癌細胞中之let 7 miRNA含量之方法中。
在某些實施例中，本發明之化合物或組合物可用於治療成人及/或兒科腫瘤學，包括固相腫瘤/惡性腫瘤；局部晚期腫瘤；人類軟組織肉瘤；轉移性癌症，包括淋巴癌轉移；血球惡性腫瘤，包括多發性骨髓瘤；急性及慢性白血病；淋巴瘤；頭頸癌，包括口腔癌、喉癌及甲狀腺癌；肺癌，包括小細胞癌及非小細胞癌；乳癌，包括小細胞癌及乳腺管癌；腸胃癌，包括食道癌、胃癌、結腸癌、大腸直腸癌及與結直腸瘤形成相關之息肉；胰臟癌；肝癌；泌尿道癌，包括膀胱癌及前列腺癌；雌性生殖道之惡性腫瘤，包括卵巢癌、子宮(包括子宮內膜)癌及卵巢囊中之實體腫瘤；腎臟癌，包括腎細胞癌；腦癌，包括內源性腦瘤、神經母細胞瘤、星形細胞腦瘤、神經膠質瘤、中樞神經系統中之轉移性腫瘤細胞侵襲；骨骼癌，包括骨瘤；皮膚癌，包括惡性黑色素瘤、人類皮膚角質細胞之腫瘤進展、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、血管外皮瘤及卡波西氏肉瘤。
在某些實施例中，本文所描述之化合物或組合物可用於治療癌症。癌症包括但不限於膽道癌；膀胱癌；乳癌；腦癌，包括神經膠母細胞瘤及神經管胚細胞瘤；宮頸癌；絨膜癌；結腸癌，包括大腸直腸癌；子宮內膜癌；食道癌；胃癌；頭頸癌；血液腫瘤，包括急性淋巴球性及骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、AIDS相關之白血病及成人T細胞白血病淋巴瘤；上皮內腫瘤，包括鮑溫病(Bowen's disease)及佩吉特氏病(Paget's disease)；肝癌；肺癌，包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌；淋巴瘤，包括霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及淋巴球性淋巴瘤；神經母細胞瘤；口腔癌，包括鱗狀細胞癌；骨肉瘤；卵巢癌，包括由上皮細胞、基質細胞、生殖細胞及間葉細胞引起之卵巢癌；胰臟癌；前列腺癌；直腸癌；肉瘤，包括平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、滑膜肉瘤及骨肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、基底細胞癌及鱗狀細胞癌；睪丸癌，包括胚胎腫瘤，諸如精原細胞瘤、非精原細胞瘤(畸胎瘤、絨膜癌)、基質腫瘤及生殖細胞腫瘤；甲狀腺癌，包括甲狀腺腺癌及髓質癌；過渡性癌症及腎癌，包括腺癌及威耳姆氏腫瘤(Wilms's tumor)。在某些實施例中，癌症為乳癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、大腸直腸癌或腦癌。在一些實施例中，癌細胞為轉移性的。在一些實施例中，癌症不表現LIN28A/B。
在某些實施例中，本發明之化合物或組合物可用於治療乳癌。在某些實施例中，本發明之化合物或組合物可用於治療肺癌、肝癌或白血病，例如但不限於肺癌、慢性骨髓性白血病(CML)及HCC(肝細胞癌)。
在某些實施例中，本文所描述之化合物或組合物適用於向具有癌症消退之受試者投與。在某些實施例中，本文所描述之化合物或組合物適用於向患有抗療法癌症，例如抗化學療法癌症之受試者投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物適用於向患有癌症且已暴露於輔助癌症療法之受試者投與。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物適用於向患有惡性癌症之受試者投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物亦適用於向患有包含癌症幹細胞之癌症或腫瘤的受試者投與且用於治療該受試者。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物亦適用於治療與幹細胞之異常細胞增殖或分化相關的其他疾病或病症。因此，治療可針對患有癌症之受感染但無症狀之受試者，例如受試者中之器官或組織疾病，其特徵在於該組織中正常或異常細胞之不佳受控增殖或不受控增殖及其對身體整體之影響。可由本文所描述之化合物或組合物治療之癌症疾病包括例如但不限於良性贅瘤、發育不良、增生以及顯示轉移性生長或任何其他轉型之贅瘤，例如通常在癌症爆發之前出現的白斑病。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物可用於治療發炎性病症，諸如哮喘(Kumar, M., Ahmad, T., Sharma, A.等人.
Let-7 microRNA-mediated regulation of IL-13 and allergic airway inflammation.J . Allergy Clin . Immunol .
128(5), 1077-1085 (2011))、慢性阻塞性肺病(COPD)(Van Pottelberge, G.R., Mestdagh, P., Bracke, K.R.等人.
MicroRNA Expression in Induced Sputum of Smokers and Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease.Am . J . Respir . Crit . Care Med .
183, 898-906, (2010)；Conickx, G., Cogos, F.A., van den Berge, M.等人. Sci Rep
7, 12871 (2017))、子宮內膜異位症(Sahin, C., Mamillapalli, R., Yi, K.W.及Taylor, H.S. microRNA Let-7b: A Novel treatment for endometriosis.J Cell Mol Med
. 22, 5346-5353 (2018))及其類似者。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物可用於治療動脈粥樣硬化，諸如糖尿病相關之動脈粥樣硬化(Brennan, E., Wang, Bo., McClelland, A.等人.
Protective Effect of let-7 miRNA Family in Regulating Inflammation in Diabetes-Associated Atherosclerosis.Diabetes
66, 2266-2277 (2017))。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物可用於治療肝病(McDaniel, K., Hall, C., Sato, K.等人.
Lin28 and let-7: roles and regulation in liver diseases.Am J Physiol Gastrointes Liver Physiol .
310(10), G757 (2016))。肝病之實例包括但不限於肝纖維化(Matsuura K., De Giorgi, V., Schechterly, C.等人.
Circulating let-7 levels in plasma and extracellular vesicles correlate with hepatic fibrosis progression in chronic hepatitis C.Hepatology
64(3), 732-745 (2016)；Matsuura K., Aizawa, N., Enomoto, H.等人.
Circulating let-7 Levels in Serum Correlate With the Severity of Hepatic Fibrosis in Chronic Heptatis C.Open Forum Infectious Diseases
5, 11 (2018)；Zhang, Y., Guo, J., Li, Y.等人.
let-7a suppresses liver fibrosis via TGFβ/SMAD signaling transduction pathway.Experimental and Therapeutic Medicine
17, 3935-3942 (2019))、肝炎、酒精性肝病(ALD) (McDanile K., Huang L., Sato, K.等人.
The let-7/Lin28 axis regulates activation of hepatic stellate cells in alcoholic liver injury.J . Biol . Chem .
292(27), 11336-11347 (2017))、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝細胞癌(HCC)、膽病(例如原發性膽汁性肝硬化(PBC)及原發性硬化性膽管炎(PSC))、多囊性肝病(PCLD)及其類似者。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物可用於治療腎病，諸如腎纖維化(Wang, B., Ja, J.C., Hagiwara, S.等人.
Transforming growth factor-β1-mediated renal fibrosis is dependent on the regulation of transforming growth factor receptor 1 expression by let-7b.Kidney International
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Repression of let-7 by transforming growth factor-β1
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, 307, F1390-F1403 (2014))、慢性腎病(CKD) (Lv, W., Fan, F., Wang, Y.等人.
Therapeutic potential of microRNAs for the treatment of renal fibrosis and CKD.Physiol Genomics .
50(1), 20-34 (2018))、糖尿病性腎病(DKD) (Kato, M. Noncoding RNAs as therapeutic targets in early stage diabetic kidney disease.Kidney Res Clin Pract
37, 197-200 (2018))。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物可用於治療全身性硬皮病(SSc) (參見例如Makino, K., Jinnin, M., Hirano, A.等人.
The Downregulation of microRNA let-7a Contributes to the Excessive Expression of Type I Collagen in Systemic and Localized Scleroderma.J Immunol
190, 3905-3915 (2013))。在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物可用於治療患有全身性硬皮病(SSc)之患者中之肺高血壓(Izumiya, Y., Jinnn, M., Kimura, Y.等人.
Expression of Let-7 family microRNAs in skin correlates negatively with severity of pulmonary hypertension in patients with systemic scleroderma.IJC Heart & Vasculature
8, 98-102 (2015))。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物可用於治療肺纖維化(Huleihel, L., Ben-Yehudah, A., Milosevic, J.等人.
Let-7d microRNA affects mesenchymal phenotypic properties of lung fibroblasts.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol
306, L534-542 (2014))，諸如特發性肺部纖維化(IPF) (Liang, H., Liu, S., Chen, Y.等人.
miR-26a suppresses EMT by disrupting the Lin28B/let-7d axis: potential cross-talks among miRNAs in IPF.J . Mol . Med .
94, 655-665 (2016)；Pandit, K.V., Corcoran, D., Yousef, H.等人.
Inhibition and Role of Let-7d in Idiopathic Pulmonary Fibrosis.Am J respire Crit Care Med
182, 220-229 (2010))。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物可用於治療多發性硬化(Angelou, C.C., Wells, A.C., Vijayaraghavan, J.等人.
Differentiation of Pathogenic Th17 Cells Is Negative Regulated by Let-7 MicroRNAs in a Mouse Model of Multiple Sclerosis.Front . Immunol .
10, 3125 (2019)；Kimura, K., Hohjoh, H., Fukuoka, M.等人.
Circulating exosomes suppress the induction of regulatory T cells vialet - 7i
in multiple sclerosis.Nature Communications
9, 17 (2018))。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物可用於預防有需要之受試者中之骨質流失及/或刺激骨傷復原。在某些實施例中，本文所描述之化合物或組合物可用於加速骨折癒合，包括大型骨質缺陷之骨再生，預防及/或治療骨關節炎及其他與骨病有關之病況(例如，炎症誘發之與衰老及類風濕性關節炎有關的骨質流失)，預防及/或治療成骨不全及骨質軟化，脊柱融合以及下頜骨、上頜骨及顱骨之顱面重建(Ansari, M.Y., Khan, N.M., Ahmad, N.等人.
Genetic Inactivation of ZCCHC6 Suppresses Interleukin-6 Expression and Reduces the Severity of Experimental Osteoarthritis in Mice.Arthritis & Rheumatology
71 (4),第583-593頁(2019)；US2019/0101533；US2019/0101533；WO 2017/156557；及WO 2018/005608)。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物可用於治療IL-6介導之疾病，例如US756011、US2012/0253016及WO 92/19759中所描述之疾病，其皆以引用之方式併入本文中。IL-6介導之疾病之實例包括但不限於類風濕性關節炎、青少年特發性關節炎、全身型青少年特發性關節炎、卡索氏病(Castleman's disease)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、克隆氏病(Crohn's disease)、淋巴瘤、潰瘍性結腸炎、貧血、脈管炎、川崎病(Kawasaki disease)、史迪爾氏病(Still's disease)、澱粉樣變性、多發性硬化、移殖、年齡相關性黃斑變性、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、IgA腎病、骨關節炎、哮喘、糖尿病腎病變、GVHD、子宮內膜異位症、肝炎(NASH)、心肌梗塞、動脈硬化、敗血症、骨質疏鬆、糖尿病、多發性骨髓瘤、前列腺癌、腎癌、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin's lymphoma)、胰臟癌、肺癌、食道癌、結腸癌、癌症惡病質、癌症神經侵襲、心肌梗塞、近視脈絡膜新生血管、特發性脈絡膜新生血管、葡萄膜炎、慢性甲狀腺炎、遲發型過敏、接觸性皮炎、異位性皮炎、間皮瘤、多發性肌炎、皮肌炎、全葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中間葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、眼眶炎症、視神經炎、糖尿病視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變、乾眼及手術後炎症。
在一些實施例中，IL-6介導之疾病為選自以下之IL-6介導之免疫相關疾病：類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎、全身發作之青少年類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、胃潰爛、血清陰性關節病、骨關節炎、骨質溶解、矯形外科植入物之無菌性鬆動、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡症、皮膚紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、抗磷脂症候群、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經炎、特發性肺部纖維化、全身性脈管炎/韋格納氏肉芽腫病(wegener's granulomatosis)、類肉瘤病、睪丸炎/輸精管切除恢復程序、過敏性/異位性疾病、哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、過敏性接觸性皮炎、過敏性結膜炎、過敏性肺炎、移植、器官移植排斥、移植物抗宿主病、全身性發炎反應症候群、敗血症症候群、革蘭氏陽性敗血症、革蘭氏陰性敗血症、培養陰性之敗血症、真菌敗血症、嗜中性粒細胞減少性發熱、尿路性敗血症、腦膜炎球菌血症、外傷/出血、灼痛、電離輻射曝露、急性胰臟炎、成人呼吸窘迫症候群、類風濕性關節炎、酒精誘發之肝炎、慢性炎性病變、類肉瘤病、克隆氏病變(Crohn's pathology)、鐮狀細胞貧血、糖尿病、腎病變、異位性疾病、過敏反應、過敏性鼻炎、花粉熱、常年性鼻炎、結膜炎、子宮內膜異位症、哮喘、風疹、全身性過敏性反應、皮炎、惡性貧血、溶血性疾病、血小板減少、任何器官或組織之移植排斥、腎臟移植排斥、心臟移植排斥、肝臟移植排斥、胰臟移植排斥、肺部移植排斥、骨髓移植(BMT)排斥、皮膚同種異體移植排斥、軟骨移植排斥、移植骨排斥、小腸移植排斥、胎兒胸腺植入排斥、副甲狀腺移植排斥、任何器官或組織之異種移植排斥、同種異體移植排斥、抗受體過敏反應、格雷夫斯病(Graves disease)、雷諾氏病(Raynaud's disease)、抗B型胰島素糖尿病、哮喘、重症肌無力、抗體介導之細胞毒性、III型過敏反應、POEMS症候群(多發性神經病變、器官巨大、內分泌病變，單株免疫球蛋白增高症及皮膚變化症候群)、多發性神經病變、器官巨大、內分泌病變、單株免疫球蛋白增高症、皮膚變化症候群、抗磷脂症候群、天疱瘡、硬皮病、經混合之結締組織病、特發性艾迪森氏病(idiopathic Addison's disease)、糖尿病、慢性活性肝炎、原發性膽汁性肝硬化症、白斑病、脈管炎、MI後心切開術症候群、IV型過敏、接觸性皮炎、過敏性肺炎、同種異體移植排斥、由細胞內生物所致之肉芽腫、藥物過敏、代謝/特發性、威爾森氏病(Wilson's disease)、血色沉著病、α-1-抗胰蛋白酶缺陷、糖尿病視網膜病變、橋本氏甲狀腺炎(hashimoto's thyroiditis)、骨質疏鬆、下丘腦-垂體-腎上腺軸評估、原發性膽汁性肝硬化、甲狀腺炎、腦脊髓炎、惡病質、囊腫纖維化、新生慢性肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)、家族性噬血淋巴組織細胞瘤病、皮膚病病況、牛皮癬、禿髮、腎病症候群、腎炎、腎小球腎炎、急性腎衰竭、血液透析、尿毒症、毒性及子癇前症。
在一些實施例中，IL介導之疾病為心血管疾病，諸如心肌頓抑症候群、心肌梗塞、充血性心臟衰竭、中風、缺血性中風、出血、急性冠狀動脈症候群、動脈硬化、動脈粥樣硬化、再狹窄、糖尿病動脈硬化病、高血壓、動脈性高血壓、腎血管性高血壓、暈厥、休克、心血管系統之梅毒、心臟衰竭、肺原性心臟病、原發性肺高血壓、心律不整、心房異位跳動、心房顫動、心房微顫(持續性或陣發性)、灌注後症候群、心肺繞道發炎反應、混亂或多焦點心房心動過速、規則性窄QRS心動過速、特異性心律失常、心室纖顫、His束心律失常、房室傳導阻滯、束支傳導阻滯、心肌缺血性病症、冠狀動脈疾病、心絞痛、心肌梗塞、心肌病變、擴張充血性心肌病變、限制型心肌病變、瓣膜心臟疾病、心內膜炎、心包病、心臟腫瘤、主動脈及外周動脈瘤、主動脈剝離、主動脈炎症、腹主動脈及其分支之閉塞、外周血管病症、閉塞性動脈病症、外周動脈粥樣硬化病、血栓閉塞性脈管炎(thromboangitis obliterans)、功能性外周動脈病症、雷諾氏現象及疾病(Raynaud's phenomenon and disease)、手足發紺、紅斑性肢痛、靜脈疾病、靜脈血栓、靜脈曲張、動靜脈瘺、淋巴性水腫、脂肪水腫、不穩定性心絞痛、再灌注損傷、泵後症候群(post pump syndrome)、局部缺血-再灌注損傷及其類似者。
在一些實施例中，IL介導之疾病為傳染病，諸如急性或慢性細菌感染、急性及慢性寄生性或感染性過程，包括細菌性、病毒性及真菌性感染、HIV感染/HIV神經病變、腦膜炎、肝炎(例如，A、B或C或其類似者)、敗血性關節炎、腹膜炎、肺炎、會厭炎、大腸桿菌O157:h7型、溶血性尿毒症候群/溶栓劑血小板減少性紫癲、瘧疾、出血性登革熱、利什曼體病、麻風、中毒性休克症候群、鏈球菌肌炎、氣性壞疽、結核分支桿菌、胞內鳥分枝桿菌、卡氏肺囊蟲肺炎(pneumocystis carinii pneumonia)、骨盆發炎性疾病、睪丸炎/副睾炎、退伍軍人桿菌(legionella)、萊姆病(lyme disease)、A型流感、埃-巴二氏病毒(epstein-barr virus)、病毒相關之嗜血症候群、病毒腦炎/無菌腦膜炎及其類似者。
在一些實施例中，IL介導之疾病為惡性疾病，諸如白血病、急性白血病、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性淋巴球性白血病、B細胞、T細胞或FAB ALL、急性髓性白血病(AML)、急性骨髓性白血病、鉻骨髓細胞性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、毛細胞白血病、骨髓增生異常症候群(MDS)、淋巴瘤、霍奇金氏疾病(Hodgkin's disease)、惡性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、伯克特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)、多發性骨髓瘤、卡波西氏肉瘤、大腸直腸癌、胰臟癌、鼻咽癌、惡性組織細胞增多症、腫瘤形成徵兆症候群/惡性血鈣過多、實體腫瘤、膀胱癌、乳癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、頭癌、頸癌、遺傳性非息肉性癌症、霍奇金氏淋巴瘤、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、睪丸癌、腺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、血管瘤、轉移性疾病、癌症相關之骨骼再吸收、癌症相關之骨痛及其類似者。
在一些實施例中，IL介導之疾病為神經性疾病，諸如神經退化性疾病、多發性硬化、偏頭痛、AIDS癡呆症候群、脫髓鞘疾病，諸如多發性硬化及急性橫貫性脊髓炎；錐體外及小腦病症，諸如皮質脊髓系統之損傷；底節之病症；過動性運動障礙，諸如亨廷頓氏舞蹈症及老年舞蹈症；藥物誘發之運動障礙，諸如藉由阻斷CNS多巴胺受體之藥物誘發的運動障礙；運動功能減退性運動障礙，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)；進行性核上性麻痹；小腦之結構部損傷；脊髓小腦退化，諸如脊髓共濟失調、弗里德希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)、小腦皮質退化、多系統退化(Mencel、Dejerine-Thomas、Shi-Drager及Machado-Joseph)；全身性病症(雷夫敘姆氏病(Refsum's disease)、無β脂蛋白血症、共濟失調、毛細管擴張及粒線體多系統病症)；脫髓鞘核心病症，諸如多發性硬化、急性橫貫性脊髓炎；及運動單位之病症，諸如神經性肌肉萎縮症(前角細胞退化症，諸如肌肉萎縮性側索硬化、嬰兒脊髓性肌萎縮及青少年脊髓性肌萎縮)；阿耳滋海默症(Alzheimer's disease)；中年唐氏症候群(Down's Syndrome)；泛發性路易體疾病(Diffuse Lewy body disease)；路易體型老年癡呆症；韋尼克-科爾薩克夫症候群；慢性酒精中毒；克-亞二氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)；亞急性硬化性泛腦炎、哈洛弗登-史巴茲氏疾病(Hallerrorden-Spatz disease)；拳擊手型癡呆(Dementia pugilistica)；神經創傷性損傷(例如脊髓損傷、腦損傷、腦震盪、反覆性腦震盪)；疼痛；發炎性疼痛；自閉症；抑鬱症；中風；認知病症；癲癇；及其類似者。
在一些實施例中，IL介導之疾病包括例如人身傷害或口腔手術相關之創傷，口腔手術包括牙周手術、拔牙、牙髓治療、牙齒植入物之嵌入、牙齒假體之應用及用途；或其中創口係選自由以下組成之群：無菌創口、挫傷創口、裂開創口、撕裂創口、非穿透創口、崩開創口、穿透創口、穿孔創口、刺破創口、感染性創口、梗塞形成及皮下創口；或其中創口係選自由以下組成之群：缺血性潰爛、壓瘡、瘺、嚴重咬傷、熱灼傷及供皮處創口；或其中創口為口瘡創口、創傷創口或疱疹相關之創口。
本文上文所描述之治療方法之劑量範圍介於每kg受試者體重之1 µg至1000 mg化合物或其醫藥學上可接受之鹽。例證
縮寫 ： d 二重峰 dd 雙二重峰 m 多重峰 s 單峰 t 三重峰 q 四重峰 brs/bs 寬單峰 dd 雙二重峰 td 三雙重峰 dt 雙三重峰 DEAD 氮雜二羧酸二乙酯 DCM 二氯甲烷 DIPEA N , N - 二異丙基乙胺 DMF N , N - 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 eq 當量 g 公克 h 小時 NaH 氫化鈉 THF 四氫呋喃 BBr3 三溴化硼 CDI 羰基二咪唑 EtOAc 乙酸乙酯 ACN 乙腈 TLC 薄層層析 RT 室溫 ℃ 攝氏度 mmol 毫莫耳 µmol 微莫耳 ESI 電噴霧電離 EtOAc 乙酸乙酯 HCl 鹽酸 IPA 異丙醇 K2
CO3 碳酸鉀 LiOH 氫氧化鋰 MeOH 甲醇 MS 質譜 RBF 圓底燒瓶 TEA 三乙胺 通用分析方法 LC - MS 條件
製備型 HPLC 條件
HPLC 條件
實例 1 ： 合成 ( R )- 1 - 環丙基 - 6 - 氟 - 5 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 7 -( 2 -(( 吡啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
步驟 1 . 合成 3 , 4 , 6 - 三氟 - 2 - 甲基苯甲醯氯 
在0℃下向3,4,6-三氟-2-甲基苯甲酸(100 mg，0.52 mmol，1.0當量)及(COCl)2
(133 mg，1.05 mmol，2.0當量)於DCM (2 ml)中之混合物添加DMF (0.1 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌隔夜。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物直接用於下一步驟。步驟 2 . 合成 3 - 側氧基 - 3 -( 3 , 4 , 6 - 三氟 - 2 - 甲基苯基 ) 丙酸乙酯 
向3,4,6-三氟-2-甲基苯甲醯氯(100 mg，0.48 mmol，1.0當量)及3-丙二酸1-乙酯鉀鹽(163 mg，0.96 mmol，2.0當量)於MeCN (5 ml)中之混合物添加TEA (97 mg，0.96 mmol，2.0當量)及MgCl2
(91 mg，0.96 mmol，2.00當量)。將所得混合物在25℃下攪拌4 h。在真空下濃縮所得混合物。在減壓下濃縮所得混合物。用HCl (水溶液)將混合物酸化至pH 4。用甲基苯(10 mL×3)萃取水層。將有機溶液在真空下濃縮。此產生呈黃色油狀物之3-側氧基-3-(3,4,6-三氟-2-甲基苯基)丙酸乙酯(100 mg，80.15%)。步驟 3 . 合成 1 - 環 丙基 - 6 , 7 - 二氟 - 5 - 甲基 - 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向3-側氧基-3-(3,4,6-三氟-2-甲基苯基)丙酸乙酯(100 mg，0.38 mmol，1.0當量)於乙酸酐(117 mg，1.15 mmol，3.0當量)中之混合物添加原甲酸三乙酯(85 mg，0.57 mmol，1.5當量)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。接著向於DMSO (3 mL)中之所得混合物添加胺基環丙烷(22 mg，0.38 mmol，1.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。接著，向所得混合物添加K2
CO3
(26 mg，0.19 mmol，0.5當量)。在100℃下攪拌所得混合物1 h。藉由添加20 mL水淬滅反應物。藉由過濾來收集沈澱之固體。此產生呈黃色固體狀之1-環丙基-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(100 mg，84.68%)。步驟 4 . 合成 1 - 環丙基 - 6 , 7 - 二氟 - 5 - 甲基 - 4 - 氧代喹啉 - 3 - 羧酸 
向1-環丙基-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(100 mg，0.325 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)及H2
O (0.5 mL)中之混合物添加LiOH (39 mg，1.62 mmol，5.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。用HCl (水溶液)將混合物酸化至pH 4。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(10 mL×3)洗滌。此產生呈黃色固體狀之1-環丙基-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(90 mg，99.0%)。步驟 5 . 合成 1 - 環丙基 - 6 - 氟 - 5 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 7 -[( 2R )- 2 -[( 吡啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ] 吡咯啶 - 1 - 基 ] 喹啉 - 3 - 羧酸 
向1-環丙基-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(40 mg，0.14 mmol，1.0當量)於DMSO (2 mL)中之混合物添加2-[(2R
)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡啶(25 mg，0.14 mmol，1.0當量)。在100℃下攪拌所得混合物1 h。藉由製備型HPLC在以下條件下純化混合物(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內48 B至67 B；254 nm；RT1：7.02；RT2：；注射體積：ml；運行數：；)，得到呈黃色固體狀之1-環丙基-6-氟-5-甲基-4-側氧基-7-[(2R
)-2-[(吡啶-2-基氧基)甲基]吡咯啶-1-基]喹啉-3-羧酸(11.6 mg)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 438.11
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 15.99 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 - 7.99 (m, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.19 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 1H), 3.71 (d,J
= 25.2 Hz, 2H), 3.53 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 2.74 (d,J
= 3.5 Hz, 3H), 2.20 - 1.88 (m, 4H), 1.24 (d,J
= 6.3 Hz, 2H), 1.18 - 0.91 (m, 2H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)
+實例 2 ： 合成 ( R )- 6 - 氯 - 4 - 側氧基 - 7 -( 2 -(( 吡啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 1 -( 嘧啶 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
步驟 1 . 合成 5 - 氯 - 2 , 4 - 二氟苯甲醯氯 
在0℃下在空氣氛圍下向5-氯-2,4-二氟苯甲酸(5.0 g，26.0 mmol，1.0當量)及(COCl)2
(19.8 g，155.80 mmol，6.0當量)於DCM (50 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加DMF (1 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 2 . 合成 3 -( 5 - 氯 - 2 , 4 - 二氟苯基 )- 3 - 側氧基丙酸乙酯 
在0℃下在空氣氛圍下向3-丙二酸1-乙酯鉀鹽(8.07 g，47.41 mmol，2.00當量)及MgCl2
(5.64 g，49.25 mmol，2.5當量)於MeCN (100 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加TEA (4.80 g，47.41 mmol，2.0當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在0℃下向以上混合物中逐份添加5-氯-2,4-二氟苯甲醯氯(5.0 g，23.70 mmol，1.00當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌2.5 h。用濃HCl將混合物酸化至pH 5。將所得混合物用甲苯(40 mL×3)萃取。將合併之有機層用水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用己烷/EtOAc (6:1)溶離純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(3.1 g，48%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 263.1。步驟 3 . 合成 6 - 氯 - 7 - 氟 - 4 - 側氧基 - 1 -( 嘧啶 - 2 - 基 ) 喹啉 - 3 - 羧酸乙酯 
在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(2.0 g，7.62 mmol，1.0當量)及原甲酸三乙酯(1.7 g，11.40 mmol，1.5當量)於Ac2
O (2.3 g，22.85 mmol，3.0當量)中之溶液1.5 h。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於DMSO (20 mL)中。在室溫下經2 min向以上混合物中逐份添加2-胺基嘧啶(720 mg，7.62 mmol，1.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。在室溫下向以上混合物中逐份添加K2
CO3
(530 mg，3.81 mmol，0.5當量)。將所得混合物在40℃下再攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用水(15 mL×2)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用CH2
Cl2
/ MeOH (10:1)溶離純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之6-氯-7-氟-4-側氧基-1-(嘧啶-2-基)喹啉-3-羧酸乙酯(500 mg，19%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 348.1。步驟 4 . 合成 6 - 氯 - 7 - 氟 - 4 - 側氧基 - 1 -( 嘧啶 - 2 - 基 ) 喹啉 - 3 - 羧酸 
在室溫下在氮氣氛圍下攪拌6-氯-7-氟-4-側氧基-1-(嘧啶-2-基)喹啉-3-羧酸乙酯(300 mg，0.86 mmol，1.0當量)及LiOH (83 mg，3.45 mmol，4.0當量)於THF (4.0 mL)及H2
O (1.0 mL)中之混合物5 h。用濃HCl將混合物酸化至pH 6。將所得混合物用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用水(5 mL×2)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用(5 mL×3)之己烷/EtOAc (5:1)洗滌所得混合物，得到呈紅色固體狀之6-氯-7-氟-4-側氧基-1-(嘧啶-2-基)喹啉-3-羧酸(160 mg，58%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 320.2。步驟 5 . 合成 6 - 氯 - 4 - 側氧基 - 7 -[( 2R )- 2 -[( 吡啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ] 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 1 -( 嘧啶 - 2 - 基 ) 喹啉 - 3 - 羧酸 
在100℃下在氮氣氛圍下攪拌6-氯-7-氟-4-側氧基-1-(嘧啶-2-基)喹啉-3-羧酸(80 mg，0.25 mmol，1.0當量)及2-[(2R
)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡啶(357 mg，2.00 mmol，8.0當量)於DMSO (4.0 mL)中之溶液隔夜。使混合物冷卻至室溫。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(100 mg)(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內42 B至73 B；254 nm；RT1：7.67)，得到呈黃色固體狀之6-氯-4-側氧基-7-[(2R
)-2-[(吡啶-2-基氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-1-(嘧啶-2-基)喹啉-3-羧酸(25.7 mg，21.5%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 478.1。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 14.73 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.87 (t,J
= 5.7 Hz, 1H), 6.61 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.40 - 4.11 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.10 - 1.65 (m, 3H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)+++ 實例 3 ： 合成 ( R )- 1 - 環 丙基 - 6 - 氟 - 8 - 甲氧基 - 4 - 側 氧基 - 7 -( 2 -(( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 2 , 4 , 5 - 三氟 - 3 - 甲氧基苯甲醯氯 
在0℃下向2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸(500 mg，2.43 mmol，1.0當量)於甲苯(8.0 mL)中之溶液添加SOCl2
(866 mg，7.28 mmol，3.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌隔夜。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色半固體狀之2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲醯氯(500 mg，粗產物)。步驟 2 . 合成 3 - 側 氧基 - 3 -( 2 , 4 , 5 - 三氟 - 3 - 甲氧基苯基 ) 丙酸 乙 酯 
在氮氣下將3-丙二酸1-乙酯鉀鹽(758 mg，4.45 mmol，2.0當量)於無水乙腈(10 mL)中之攪拌溶液冷卻至10-15℃。向此混合物添加TEA (451 mg，4.45 mmol，2.0當量)，之後添加MgCl2
(530 mg，5.57 mmol，2.5當量)，且在20-25℃下繼續攪拌2.5 h。將所得漿液再冷卻至0℃且經15 min逐滴添加2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲醯氯(500 mg，2.23 mmol，1.0當量)，之後添加TEA (23 mg，0.22 mmol，0.1當量)。將混合物在室溫下攪拌18 h且接著在減壓下濃縮以移除乙腈。添加甲苯(8 mL)且在減壓下濃縮混合物。添加更多甲苯(8 mL)，且攪拌混合物並冷卻至10-15℃。添加HCl水溶液(13%，10 mL)，同時保持溫度低於25℃。將水層分離，且將有機層用HCl水溶液(12%，10 mL)之後用水(8 mL)洗滌，且接著在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之3-側氧基-3-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(1.0 g，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 276。步驟 3 . 合成 1 - 環丙基 - 6 , 7 - 二氟 - 8 - 甲氧基 - 4 - 氧代喹啉 - 3 - 羧酸乙酯 
向3-側氧基-3-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(1.0 g，3.62 mmol，1.0當量)於乙酸酐(1.1 g，10.86 mmol，3.0當量)中之混合物添加原甲酸三乙酯(0.8 g，5.43 mmol，1.5當量)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。向於DMSO (12 mL)中之所得混合物添加胺基環丙烷(0.2 g，3.62 mmol，1.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。向所得混合物添加K2
CO3
(0.3 g，1.81 mmol，0.5當量)。在100℃下攪拌所得混合物1 h。藉由添加15 mL水淬滅反應物。藉由過濾來收集沈澱之固體。此產生呈黃色固體狀之1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(300 mg，26%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 324。步驟 4 . 合成 1 - 環丙基 - 6 , 7 - 二氟 - 8 - 甲氧基 - 4 - 氧代喹啉 - 3 - 羧酸 
向1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(300 mg，0.93 mmol，1.0當量)於THF (5.0 mL)中之混合物添加LiOH (89 mg，3.71 mmol，4.0當量)及H2
O (1.0 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。用HCl (水溶液)將混合物中和至pH 6。將所得混合物過濾。此產生呈白色固體狀之1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(250 mg，91%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 296。步驟 5 . 合成 1 - 環丙基 - 6 - 氟 - 8 - 甲氧基 - 4 - 側氧基 - 7 -[( 2R )- 2 -[( 吡啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ] 吡咯啶 - 1 - 基 ] 喹啉 - 3 - 羧酸 
向1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(220 mg，0.75 mmol，1.0當量)於DMSO (8.0 mL)中之混合物添加2-[(2R
)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡啶(199 mg，1.12 mmol，1.5當量)。將所得混合物在80℃下攪拌48 h。使混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min)，得到呈淡黃色固體狀之1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-7-[(2R
)-2-[(吡啶-2-基氧基)甲基]吡咯啶-1-基]喹啉-3-羧酸(56.9 mg，16.84%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 454.35。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.66 (s, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 2H), 6.88 (d,J
= 7.1, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 4.14 (d,J
= 7.4, 4.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 2.06 (d,J
= 12.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.72 (m, 2H), 1.29 - 1.06 (m, 2H), 0.99 - 0.67 (m, 2H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)
+實例 4 ： 合成 ( R )- 6 - 氟 - 4 - 側氧基 - 7 -( 2 -( 苯氧基甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 1 - 苯基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
步驟 1 . 合成 ( 2R )- 2 -( 2 - 氯苯氧基甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
向酚(3.0 g，31.87 mmol，1.0當量)、(2R
)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(6.4 g，31.87 mmol，1.0當量)及PPh3
(16.7 g，63.75 mmol，2.0當量)於THF (50 mL)中之混合物添加DIAD (8.2 g，63.75 mmol，2.0當量)。將所得溶液在25℃下攪拌隔夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物藉由逆相急驟層析用5-60%於水中之乙腈溶離純化，得到呈無色油狀物之三級丁基(2R
)-2-(苯氧基甲基)吡咯啶(1.1 g，20%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 278.1步驟 2 . 合成 ( 2R )- 2 -( 苯氧基甲基 ) 吡咯啶 
向三級丁基(2R
)-2-(苯氧基甲基)吡咯啶(500 mg，1.60 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之混合物添加TFA (2 mL)。在25℃下攪拌所得溶液1 h。將所得混合物濃縮。此產生呈黃色油狀物之(2R
)-2-(苯氧基甲基)吡咯啶(840 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
:178.1。步驟 3 . 合成 6 - 氟 - 4 - 側氧基 - 7 -[( 2R )- 2 -( 苯氧基甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 1 - 苯基喹啉 - 3 - 羧酸 
向6,7-二氟-4-側氧基-1-苯基喹啉-3-羧酸(100 mg，0.33 mmol，1.0當量)於DMSO (2 mL)中之混合物添加(2R
)-2-(苯氧基甲基)吡咯啶(58 mg，0.33 mmol，1.0當量)。將所得溶液在80℃下攪拌1 h。將沈澱之固體收集且藉由Prep.-HPLC在以下條件下純化(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內50 B至75 B；254 nm；RT1：6.86)。此產生呈黃色固體狀之6-氟-4-側氧基-7-[(2R
)-2-(苯氧基甲基)吡咯啶-1-基]-1-苯基喹啉-3-羧酸(59.4 mg 39.0%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 459.1。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 15.41 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (d,J
= 14.5 Hz, 1H), 7.66 (m, 4H), 7.41 (t,J
= 7.7 Hz, 1H), 7.26 (t,J
= 7.7 Hz, 2H), 6.94 (t,J
= 7.4 Hz, 1H), 6.82 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 6.09 (d,J
= 7.5 Hz, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.90 (q,J
= 3.7 Hz, 1H), 3.82 (t,J
= 8.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.20 - 1.76 (m, 4H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)
+實例 5 ： 合成 ( R )- 6 - 氟 - 7 -( 2 -((( 3 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 - 苯基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
步驟 1 . 合成 6 , 7 - 二氟 - 4 - 側氧基 - 1 - 苯基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸乙酯 
向3-側氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)丙酸乙酯(5.0 g，20.31 mmol，1.0當量)於乙酸酐(6.2 g，60.93 mmol，3.0當量)中之混合物添加原甲酸三乙酯(4.5 g，30.46 mmol，1.5當量)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。向於DMSO (50 mL)中之所得混合物添加苯胺(2.2 g，24.37 mmol，1.2當量)，將所得混合物在25℃下攪拌2 h。向所得混合物添加K2
CO3
(2.8 g，20.31 mmol，1.0當量)。在100℃下攪拌所得混合物1 h。藉由添加500 mL水淬滅反應物。藉由過濾來收集沈澱之固體。此產生呈黃色固體狀之6,7-二氟-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(4.7 g 70.2%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 330.1。步驟 2 . 合成 6 , 7 - 二氟 - 4 - 側氧基 - 1 - 苯基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
向6,7-二氟-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(2.0 g，6.07 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)及H2
O (10 mL)中之混合物添加LiOH (1.1 g，48.58 mmol，8.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。用HCl (水溶液)將混合物酸化至pH 4。將沈澱之固體藉由過濾來收集且用水(50 mL×3)洗滌。此產生呈黃色固體狀之6,7-二氟-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(1.6 g 89.6%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 302.1步驟 3 . 合成 ( R )- 6 - 氟 - 7 -( 2 -((( 3 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 - 苯基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
向6,7-二氟-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(100 mg，0.33 mmol，1.0當量)於DMSO (10 mL)中之溶液添加(R
)-3-甲基-2-(吡咯啶-2-基甲氧基)吡啶(63 mg，0.33 mmol，1.0當量)。將所得溶液在100℃下攪拌1 h。藉由Prep.-HPLC純化混合物(管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內52 B至82 B；254/220 nm；RT1：7.77；RT2：；注射體積：ml；運行數：；)。此產生呈黃色固體狀之(R
)-6-氟-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(42.6 mg，27%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 474.1。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 15.51 - 15.37 (m, 1H), 8.54 - 8.50 (m, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.73 - 7.55 (m, 4H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 6.09 - 5.99 (m, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.36 - 3.35 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 2.15 - 1.84 (m, 7H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)
++++實例 6 ： 合成 ( R )- 7 -( 2 -((( 3 - 乙基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 6 - 氟 - 4 - 側 氧基 - 1 - 苯基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 ( 2R )- 2 -[[( 3 - 碘吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
向2-氟-3-碘吡啶(5.0 g，22.42 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之混合物添加NaH (1.6 g，67.26 mmol，3.0當量)及(2R
)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(22.56 g，112.11 mmol，1.0當量)。將所得混合物在70℃下攪拌隔夜。將反應物用水淬滅。將所得混合物用EtOAc (3×50 mL)萃取。收集合併之有機層且經無水Na2
SO4
乾燥。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc (1:1)溶離純化殘餘物。此產生呈無色油狀物之(2R
)-2-[[(3-碘吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(5.2 g，11%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 405.0步驟 2 . 合成 ( R )- 2 -((( 3 - 乙烯基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
向(2R
)-2-[[(3-碘吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.0 g，4.94 mmol，1.0當量)於甲苯(7 mL)、EtOH (2 mL)、H2
O (1 mL)中之混合物添加K2
CO3
(2.0 g，14.84 mmol，3.0當量)、Pd(dppf)Cl2
(360 mg，0.49 mmol，0.1當量)及乙烯基三氟-λ4-硼烷鉀(990 mg，7.42 mmol，1.5當量)。在80℃下在氮氣氛圍下將所得混合物再攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc (1:1)溶離純化殘餘物。此產生呈無色油狀物之(R
)-2-(((3-乙烯基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.0 g，69%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 307.1步驟 3 . 合成 ( R )- 2 -((( 3 - 乙基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
向(R
)-2-(((3-乙烯基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.0 g，3.28 mmol，1.0當量)於MeOH (100 mL)、Pd/C (349 mg，0.328 mmol，0.1當量，10%)中之混合物中，將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌0.5 h。過濾所得混合物；用DCM (100 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc (1:1)溶離純化殘餘物。此產生呈無色油狀物之(R
)-2-(((3-乙基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(507 mg，50%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 307.1步驟 4 . 合成 ( R )- 3 - 乙基 - 2 -( 吡咯啶 - 2 - 基甲氧基 ) 吡啶 
向(R
)-2-(((3-乙基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(200 mg，0.65 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (2 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌0.5 h。將所得混合物濃縮。此產生呈無色油狀物之(R
)-3-乙基-2-(吡咯啶-2-基甲氧基)吡啶(206 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 207.1步驟 5 . 合成 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 乙基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 6 - 氟 - 4 - 側氧基 - 1 - 苯基喹啉 - 3 - 羧酸 
向3-乙基-2-[(2R
)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡啶(68 mg，0.33 mmol，1.0當量)於DMSO (5 mL)中之混合物添加TEA (100 mg，0.98 mmol，3當量)及6,7-二氟-4-側氧基-1-苯基喹啉-3-羧酸(99 mg，0.33 mmol，1.0當量)。將所得混合物在80℃下再攪拌1 h。將沈澱之固體收集且藉由Prep.-HPLC在以下條件下純化粗產物(管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內62 B至70 B；254 nm；RT1：9.48)。此產生呈黃色固體狀之7-[(2R
)-2-[[(3-乙基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-6-氟-4-側氧基-1-苯基喹啉-3-羧酸(25.1 mg，15.3%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 488.11
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 15.42 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 2H), 7.76 - 7.55 (m, 4H), 7.49 (d,J
= 7.3 Hz, 2H), 6.90 (dd,J
= 7.2, 4.9 Hz, 1H), 6.05 (d,J
= 7.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 1H), 4.17 (qd,J
= 10.9, 9.9, 3.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.37 (q,J
= 7.6 Hz, 2H), 2.14 - 1.84 (m, 4H), 1.01 (t,J
= 7.5 Hz, 3H)
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)
+實例 7 ： 合成 6 - 氟 - 1 -( 4 - 羥苯基 )- 7 -(( 2R )- 4 - 甲基 - 2 -((( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 1 - 三級丁基 2 - 甲基 ( 2R )- 4 -( 氧雜環己烷 - 2 - 基氧基 ) 吡咯啶 - 1 , 2 - 二羧酸酯 
向1-三級丁基2-甲基(2R
)-4-羥基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(10 g，40.77 mmol)於DCM (100.00 mL)中之混合物添加DHP (5.14 g，61.10 mmol)及TsOH-Py (1.02 g，4.05 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。將反應混合物用500 ml H2
O稀釋。用DCM (300 mL×3)萃取所得溶液且合併有機層。用鹽水(200 mL×2)洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析用EtOAc/石油醚(0-50%)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之1-三級丁基2-甲基(2R
)-4-(氧雜環己烷-2-基氧基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(13 g，89.0%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 330.20。步驟 2 . 合成 ( 2R )- 2 -( 羥甲基 )- 4 -( 氧雜環己烷 - 2 - 基氧基 ) 吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
在0℃下向1-三級丁基2-甲基(2R
)-4-(氧雜環己烷-2-基氧基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(6 g，18.21 mmol)於THF (50.00 mL)中之混合物添加LiAlH4
(0.83 g，21.85 mmol)，在室溫下攪拌混合物0.5 h。在0℃下用Na2
SO4
.10 H2
O淬滅反應物。將混合物過濾，且將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析用EtOAc/石油醚(40%-50%)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(2R
)-2-(羥甲基)-4-(氧雜環己烷-2-基氧基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.5 g，41.0%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 302.21。步驟 3 . 合成 ( 2R )- 2 -[( 苯甲氧基 ) 甲基 ]- 4 -( 氧雜環己烷 - 2 - 基氧基 ) 吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
在0℃下，向(2R
)-2-(羥甲基)-4-(氧雜環己烷-2-基氧基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.50 g，8.29 mmol)於THF (30.00 mL)中之混合物添加NaH (0.80 g，33.33 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5 h。添加溴甲苯(1.70 g，9.93 mmol)且在室溫下攪拌混合物2 h。在0℃下，用H2
O淬滅反應物。接著將反應混合物用200 mL H2
O稀釋。用EtOAc (200 mL×3)萃取所得溶液且合併有機層。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由Prep.-HPLC純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(2R
)-2-[(苯甲氧基)甲基]-4-(氧雜環己烷-2-基氧基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.3 g，41.0%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 392.25。步驟 4 . 合成 ( 2R )- 2 -[( 苯甲氧基 ) 甲基 ]- 4 - 羥基吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
向(2R
)-2-[(苯甲氧基)甲基]-4-(氧雜環己烷-2-基氧基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.3 g，3.32 mmol)於THF (4.00 mL)中之混合物添加AcOH (4 mL)及H2
O (4.00 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用50 ml H2
O稀釋。用EtOAc (300 mL×3)萃取所得溶液且合併有機層。用鹽水(200 mL×2)洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析用EtOAc/石油醚(40-60%)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(2R
)-2-[(苯甲氧基)甲基]-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(800 mg，70%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 308.15。 步驟 5 . 合成 ( 2R )- 2 -[( 苯甲氧基 ) 甲基 ]- 4 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
向(2R
)-2-[(苯甲氧基)甲基]-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(800 mg，2.60 mmol)於ACN (10.00 mL)中之混合物添加IBX (1.09 g，3.90 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2 h。將殘餘物藉由逆相急驟層析純化，得到呈黃色油狀物之(2R
)-2-[(苯甲氧基)甲基]-4-側氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(500 mg，59%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 306.15。步驟 6 . 合成 ( 2R )- 2 -[( 苯甲氧基 ) 甲基 ]- 4 - 亞甲基吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
在0℃下向溴化甲基三苯基鏻(874 mg，2.45 mmol)於THF (3.00 mL)中之混合物添加t
-BuOK (551 mg，4.91 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。接著添加(2R
)-2-[(苯甲氧基)甲基]-4-側氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(500 mg，1.63 mmol)且在室溫下攪拌混合物3 h。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(2R
)-2-[(苯甲氧基)甲基]-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(450 mg，90%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 304.18。步驟 7 . 合成 ( 2R )- 2 -( 羥甲基 )- 4 - 甲基吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
在氫氣下，向(2R
)-2-[(苯甲氧基)甲基]-4-亞甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(450 mg，1.48 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物添加Pd/C (60 mg，0.56 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。過濾之後，濃縮濾液，得到呈無色油狀物之(2R
)-2-(羥甲基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(300 mg，93%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 216.19步驟 8 . 合成 3 - 甲基 - 2 -((( 2R )- 4 - 甲基吡咯啶 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 
在0℃下向(2R
)-2-(羥甲基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(300 mg，1.39 mmol)於THF (10 mL)中之混合物添加NaH (133 mg，5.54 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌0.5 h。接著添加2-溴-3-甲基吡啶且在70℃下攪拌隔夜。在0℃下用20 mL水淬滅反應物。將所得混合物用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由逆相急驟層析用ACN/H2
O (0.1%FA) (80%~90%)溶離來純化殘餘物，得到呈暗黃色油狀物之3-甲基-2-(((2R
)-4-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶(200 mg，69%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 307.21步驟 9 . 合成 6 - 氟 - 1 -( 4 - 羥苯基 )- 7 -[( 2R )- 4 - 甲基 - 2 -[[( 3 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 4 - 氧代喹啉 - 3 - 羧酸 
向6,7-二氟-1-(4-羥苯基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(150 mg，0.47 mmol)於DMSO (3 mL)中之混合物添加3-甲基-2-[[(2R
)-4-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶(117 mg，0.56 mmol)及TEA (287 mg，2.83 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。藉由Prep.-HPLC純化殘餘物(管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內50 B至70 B；254/220 nm；RT1：7.73/8.22)，得到呈黃色固體狀之6-氟基-1-(4-羥苯基)-7-[(2R
)-4-甲基-2-[[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(8.2 mg，3.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 504.2。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 15.41 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 2H), 7.76 - 7.54 (m, 4H), 7.49 (d,J
= 7.3 Hz, 2H), 7.02 - 6.81 (m, 1H), 6.04 (d,J
= 7.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.29 - 4.04 (m, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.36 (q,J
= 7.6 Hz, 2H), 2.14 - 1.85 (m, 4H), 1.00 (t,J
= 7.5 Hz, 3H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 8 ： 合成 ( R )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -( 1 -(( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 - 苯基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 ( 2R )- 2 -[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 吡咯 啶 - 1 - 羧 酸 三級丁酯 
向(2R
)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸(1.0 g，4.65 mmol，1.0當量)於DMF (12 mL)中之混合物添加N
,O-二甲基羥胺(0.3 g，5.58 mmol，1.2當量)、DIEA (2.4 g，18.58 mmol，4.0當量)及HATU(2.7 g，6.97 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由添加水(10 mL)淬滅反應物。在真空下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，30 min內5%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm及UV 220 nm。此產生呈無色油狀物之(2R
)-2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.0 g，83.3%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 259。步驟 2 . 合成 ( 2R )- 2 - 乙醯基 吡咯 啶 - 1 - 羧 酸 三級丁 酯 
在-78℃下，向(2R
)-2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(900 mg，3.48 mmol，1.0當量)於THF (9 mL)中之混合物添加MeMgBr (1.2 g，10.45 mmol，3.0當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由添加水(8 mL)來淬滅反應物。將所得混合物用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2
SO4
乾燥。在濃縮之後，藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc (3:1)溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之(2R
)-2-乙醯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(700 mg，94.2%)。步驟 3 . 合成 ( 2R )- 2 -( 1 - 羥乙基 ) 吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在0℃下向(2R
)-2-乙醯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(700 mg，3.28 mmol，1.0當量)於MeOH (7 mL)中之混合物添加NaBH4
(248 mg，6.56 mmol，2.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。藉由添加水(6 mL)來淬滅反應物。將所得混合物用EtOAc (3×8 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2
SO4
乾燥。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(2R
)-2-(1-羥乙基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(600 mg，84.9%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 216。步驟 4 . 合成 ( 2R )- 2 -[ 1 -[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 乙基 ] 吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在0℃下在氮氣氛圍下向(2R
)-2-(1-羥乙基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(500 mg，2.32 mmol，1.0當量)於THF (6 mL)中之混合物添加NaH (167 mg，6.97 mmol，3.0當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌30 min。向以上混合物添加3-氯-2-氟吡啶(367 mg，2.79 mmol，1.2當量)。將所得混合物在70℃下再攪拌2.5 h。使混合物冷卻至室溫。在0℃下藉由添加水(6 mL)來淬滅反應物。在真空下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析在以下條件下來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，30 min內5%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm UV 220 nm。此產生呈淡黃色油狀物之(2R
)-2-[1-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]乙基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(126 mg，29.6%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 327。步驟 5 . 合成 3 - 氯 - 2 -[ 1 -[( 2R )- 吡咯 啶 - 2 - 基 ] 乙氧基 ] 吡 啶 
向(2R
)-2-[1-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]乙基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(126 mg，0.39 mmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之混合物添加TFA (0.6 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5 h。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈淡黃色油狀物之3-氯-2-[1-[(2R
)-吡咯啶-2-基]乙氧基]吡啶(100 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 227。步驟 6 . 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[ 1 -[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 乙基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 - 苯基喹啉 - 3 - 羧 酸 
向6-氯-7-氟-4-側氧基-1-苯基喹啉-3-羧酸(80 mg，0.25 mmol，1.0當量)於DMSO (3.5 mL)中之混合物添加TEA (127 mg，1.26 mmol，5.0當量)及3-氯-2-[1-[(2R
)-吡咯啶-2-基]乙氧基]吡啶(86 mg，0.38 mmol，1.5當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。藉由Prep.-HPLC在以下條件下來純化粗產物(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min)，得到呈淡黃色固體狀之6-氯-7-[(2R
)-2-[1-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]乙基]吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-苯基喹啉-3-羧酸(14.4 mg，10.91%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 524.0。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 15.07 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (dd,J
= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.53 (m, 5H), 7.34 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 6.78 (dd,J
= 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.44 - 5.31 (m, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 3.03 (t,J
= 7.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 2.01 (dd,J
= 9.9, 4.1 Hz, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.17 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)+++ 實例 9 ： 合成 ( R )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 8 - 氟 - 1 -( 1 - 甲基 環 丙基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 2 , 3 , 4 - 三氟 - 5 - 硝基苯甲酸甲 酯 
向2,3,4-三氟-5-硝基苯甲酸(5.00 g，22.62 mmol)於甲醇(30.0 mL)中之溶液添加亞硫醯氯(8.07 g，67.84 mmol)且在60℃下攪拌4小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且用碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，得到呈淡黃色油狀物之2,3,4-三氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5.1 g，95.9%)。步驟 2 . 合成 5 - 胺基 - 2 , 3 , 4 - 三氟苯甲酸甲酯 
在氫氣下，在室溫下向2,3,4-三氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5.80 g，24.67 mmol)於乙酸乙酯(100.0 mL)中之溶液添加Pd/C (1.00 g，9.39 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。濾出固體。將有機層在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析用EtOAc/石油醚(0%-20%)溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-胺基-2,3,4-三氟苯甲酸甲酯(4.5 g，88.9%)。LCMS: m/z = 206 [M+H]+ 步驟 3
.合成 5 - 氯 - 2 , 3 , 4 - 三氟苯甲酸甲酯 
在氮氣下，在70℃下向5-胺基-2,3,4-三氟苯甲酸甲酯(5.00 g，24.37 mmol)及CuCl2
(6.55 g，48.75 mmol)於ACN (100.0 mL)中之溶液添加t
-BuONO (5.03 g，48.78 mmol)。將所得溶液在70℃下攪拌1小時。冷卻溶劑且添加鹽酸(3 M)以將pH調節至3。將混合物用水淬滅，用DCM萃取且用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析用EtOAc/石油醚(0%-10%)溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-氯-2,3,4-三氟苯甲酸甲酯(3.5 g，63.9%)。步驟 4 . 合成 5 - 氯 - 2 , 3 , 4 - 三氟苯甲酸 
向5-氯-2,3,4-三氟苯甲酸甲酯(5.00 g，22.26 mmol)於THF (50.0 mL)中之溶液添加於H2
O (25.0 mL)中之氫氧化鋰水合物(3.74 g，89.13 mmol)且在室溫下攪拌2小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物溶解於水中。用鹽酸(3 M)將pH調節至3。將固體過濾，用水洗滌且在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之5-氯-2,3,4-三氟苯甲酸(3.7 g，78.9%)。步驟 5
.合成 5 - 氯 - 2 , 3 , 4 - 三氟苯甲 醯氯 
在80℃下攪拌5-氯-2,3,4-三氟苯甲酸(600.0 mg，2.85 mmol)於亞硫醯氯(10.0 mL)中之溶液3小時。在真空下濃縮溶劑，得到呈淡黃色油狀物之5-氯-2,3,4-三氟苯甲醯氯(630 mg，96.5%)。步驟 6 . 合成 3 -( 5 - 氯 - 2 , 3 , 4 - 三氟苯基 )- 3 - 側 氧基丙酸 乙 酯 
在氮氣下，在5℃下向3-丙二酸1-乙酯鉀鹽(936.58 mg，5.50 mmol)及MgCl2
(654.9 mg，6.88 mmol)於ACN (50.0 mL)中之溶液添加TEA (835.2 mg，8.25 mmol)且在室溫下攪拌2小時。接著在5℃下逐滴添加於ACN中之5-氯-2,3,4-三氟苯甲醯氯(630.0 mg，2.75 mmol)且在室溫下攪拌16小時。用鹽酸(3 M)淬滅反應混合物以將pH調節至3。將反應混合物用DCM萃取且用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析用EtOAc/石油醚(0%-30%)溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(5-氯-2,3,4-三氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(450 mg，58.2%)。步驟 7 . 合成 ( Z )- 2 -( 5 - 氯 - 2 , 3 , 4 - 三氟苯甲醯基 )- 3 - 乙氧基丙烯酸乙酯 
在100℃下攪拌3-(5-氯-2,3,4-三氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(450.0 mg，1.60 mmol)及原甲酸三乙酯(356.4 mg，2.41 mmol)於乙酸酐(982.2 mg，9.62 mmol)中之溶液2小時。在真空下濃縮溶劑，得到呈黃色油狀物之(2Z
)-2-[(Z
)-5-氯-2,3,4-三氟苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(500 mg，92.6%)。LCMS: m/z = 337 [M+H]+ 步驟 8 . 合成 6 - 氯 - 7 , 8 - 二氟 - 1 -( 1 - 甲基 環 丙基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在室溫下攪拌(2Z
)-2-[(Z
)-5-氯-2,3,4-三氟苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(500.0 mg，1.49 mmol)及1-甲基環丙-1-胺(105.6 mg，1.49 mmol)於DMSO (8.0 mL)中之溶液2小時。接著添加K2
CO3
(205.2 mg，1.49 mmol)且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析用EtOAc/石油醚(0%-60%)溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-氯-7,8-二氟-1-(1-甲基環丙基)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(200 mg，39.4%)。LCMS: m/z = 342 [M+H]+ 步驟 9 . 合成 6 - 氯 - 7 , 8 - 二氟 - 1 -( 1 - 甲基 環 丙基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向10-mL密封管中置入6-氯-7,8-二氟-1-(1-甲基環丙基)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(100.0 mg，0.29 mmol)、THF (2.0 mL)、H2
O (1.0 mL)、氫氧化鋰水合物(61.4 mg，1.46 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。藉由過濾來收集固體。此產生90 mg (98.05%)呈白色固體狀之6-氯-7,8-二氟-1-(1-甲基環丙基)-4-氧代喹啉-3-羧酸。LCMS: m/z = 314 [M+H]+ 步驟 10 . 合成 ( R )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 8 - 氟 - 1 -( 1 - 甲基 環 丙基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向10-mL密封管中置入6-氯-7,8-二氟-1-(1-甲基環丙基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(80.0 mg，0.26 mmol)、DMSO (2.0 mL)、3-氯-2-[(2R
)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡啶(65.1 mg，0.31 mmol)、N
,N
-二異丙基乙胺(98.9 mg，0.77 mmol)。在60℃下攪拌所得溶液5小時。藉由逆相急驟層析用ACN/水(0%-40%，鹼性系統)溶離來純化殘餘物。此產生30 mg (20.65%)呈白色固體狀之6-氯-7-[(2R
)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-8-氟-1-(1-甲基環丙基)-4-氧代喹啉-3-羧酸。LCMS: m/z = 506 [M+H]+
。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 14.63 (s, 1H), 8.86 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 8.19 - 7.91 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.42 - 4.11 (m, 2H), 3.91 - 3.72 (m, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.28 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 1.11 (m, 2H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)+++ 實例 10 ： 合成 ( R )- 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 6 - 氟 - 1 -( 4 - 羥 苯基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 ( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 )( 甲基 ) 胺基 ] 甲基 ] 吡咯啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
向(2R
)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)胺基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.0 g，3.21 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液添加NaH (120 mg，4.81 mmol，1.5當量)及CH3
I (910 mg，6.41 mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌反應物2 h。接著藉由添加水來淬滅反應物。用30 mL×3乙酸乙酯萃取所得溶液。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施用至矽膠管柱層析上，用乙酸乙酯/石油醚(1/3)溶離。此產生呈黃色油狀物之(2R
)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)(甲基)胺基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(850 mg，81.3%)。
LCMS (ESI) [M+H]+
: 326。步驟 2 . 合成 3 - 氯 - N - 甲基 - N -[( 2R )- 吡咯 啶 - 2 - 基甲基 ] 吡啶 - 2 - 胺 
向(2R
)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)(甲基)胺基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(800 mg，2.46 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。將溶液之pH值調節至10。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色油狀物之3-氯-N
-[(2R
)-吡咯啶-2-基甲基]吡啶-2-胺(500 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 226。步驟 3 . 合成 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 )( 甲基 ) 胺基 ] 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 6 - 氟 - 1 -( 4 - 羥 苯基 )- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向6,7-二氟-1-(4-羥苯基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(100 mg，0.32 mmol，1.0當量)於DMSO (2 mL)中之溶液添加TEA (96 mg，0.95 mmol，3.0當量)及3-氯-N
-甲基-N
-[(2R
)-吡咯啶-2-基甲基]吡啶-2-胺(85 mg，0.38 mmol，1.2當量)。在80℃下攪拌反應物2 h。藉由Prep.-HPLC在以下條件下純化混合物：管柱：X Bridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：15 min內25 B至45 B；254 nm。此產生呈黃色固體狀之7-[(2R
)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)胺基]甲基]吡咯啶-1-基]-6-氟-1-(4-羥苯基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(60.8 mg，36.88%)。LCMS (ESI): [M+H]+
: 523.1。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 15.53 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.01 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 6.53 - 6.44 (m, 1H), 6.43 - 6.35 (m, 1H), 6.02 (d,J
= 7.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H),3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.06 - 1.79 (m, 4H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)+++ 實例 11 ： 合成 ( R )- 7 -( 2 -(( 1H - 吡咯并 [ 3 , 2 - b ] 吡 啶 - 1 - 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 6 - 氟 - 1 -( 4 - 羥 苯基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 ( 2R )- 2 -[[( 4 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在室溫下在氮氣氛圍下向(2R
)-2-[[(4-甲基苯磺醯基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(200 mg，0.56 mmol，1.0當量)及4-氮雜吲哚(133 mg，1.13 mmo，2.0當量)於DMSO (2.0 mL)中之混合物添加Cs2
CO3
(550 mg，1.69 mmol，3.0當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在0℃下藉由添加水(1 mL)來淬滅反應物。在真空下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，30 min內5%至95%梯度；偵測器，UV 254 nm及UV 220 nm。此產生(2R
)-2-[[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(100 mg，59%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 302.1步驟 2 . 合成 ( 2R )- 2 -[ 吡咯并 [ 3 , 2 - b ] 吡啶 - 1 - 基甲基 ] 吡咯啶 
在0℃下在氮氣氛圍下向(2R
)-2-[吡咯并[3,2-b
]吡啶-1-基甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(100
mg，0.33
mmol，1.0當量)於
DCM(
5 mL)中之混合物添加TFA
(2
mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1.5 h。在真空下濃縮所得混合物。粗產物(2R
)-2-[吡咯并[3,2-b
]吡啶-1-基甲基]吡咯啶(160 mg，粗產物)不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+
: 202.12。步驟 3 . 合成 6 - 氟 - 1 -( 4 - 羥 苯基 )- 4 - 側 氧基 - 7 -[( 2R )- 2 -[ 吡咯并 [ 3 , 2 - b ] 吡 啶 - 1 - 基甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ] 喹啉 - 3 - 羧 酸 
在室溫下在氮氣氛圍下向(2R
)-2-[吡咯并[3,2-b
]吡啶-1-基甲基]吡咯啶(60 mg，0.30 mmol，1.0當量)及6,7-二氟-1-(4-羥苯基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(32 mg，0.10 mmol，0.3當量)於DMSO (1.0 mL)中之混合物添加TEA (181 mg，1.79 mmol，6.0當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(80 mg) (管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05% FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內9 B至30 B；254 nm；RT1：7.9)，得到呈白色固體狀之6-氟-1-(4-羥苯基)-4-側氧基-7-[(2R
)-2-[吡咯并[3,2-b
]吡啶-1-基甲基]吡咯啶-1-基]喹啉-3-羧酸(46.9 mg，31.3 %)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 499.20。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.24 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.59 (d,J
= 3.2 Hz, 1H), 6.12 (d,J
= 7.5 Hz, 1H), 4.47 (d,J
= 6.7 Hz, 1H), 4.27 (d,J
= 6.0 Hz, 2H), 3.15 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 1.94 - 1.72 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 1H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 12 ： 合成 ( R )- 7 -( 2 -((( 1H - 吡咯并 [ 3 , 2 - c ] 吡 啶 - 6 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 6 - 氟 - 1 -( 4 - 羥 苯基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 6 - 氯 - 1 -[[ 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ] 吡咯并 [ 3 , 2 - c ] 吡 啶 
在0℃下在氮氣氛圍下向6-氯-1H
-吡咯并[3,2-c
]吡啶(2.0 g，13.11 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之混合物添加NaH (0.4 g，15.73 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌15 min。在0℃下，向以上混合物添加SEM-Cl (2.6 g，15.73 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌1.5 h。在0℃下藉由添加水(15 mL)來淬滅反應物。將所得混合物用EtOAc (3×15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5×10 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc (4:1)溶離純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之6-氯-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3,2-c
]吡啶(2.7 g，72.8%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 283。步驟 2 . 合成 ( 2R )- 2 -[[( 1 -[[ 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ] 吡咯并 [ 3 , 2 - c ] 吡 啶 - 6 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
向6-氯-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3,2-c
]吡啶(1.0 g，3.54 mmol，1.0當量)於甲苯(12 mL)中之混合物添加(2R
)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(4.3 g，21.21 mmol，6.0當量)、Cs2
CO3
(3.5 g，10.61 mmol，3.0當量)、Pd2
(烯丙基)2
Cl2
(0.1 g，0.35 mmol，0.1當量)及t
-BuBrettPhos (0.2 g，0.35 mmol，0.1當量)。在80℃下在氮氣氛圍下將所得混合物攪拌3.5 h。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用MeOH (3×8 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc (2:1)溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之(2R
)-2-[[(1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3,2-c
]吡啶-6-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(590 mg，37.3%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 448。步驟 3 . 合成 ( 2R )- 2 -([ 1H - 吡咯并 [ 3 , 2 - c ] 吡 啶 - 6 - 基氧基 ] 甲基 ) 吡咯 啶 
在0℃下，向在1,4-二㗁烷(6 mL)中之(2R
)-2-[[(1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3,2-c
]吡啶-6-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(590 mg，1.32 mmol，1.0當量)之混合物中添加HCl (氣體)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。在0℃下向以上混合物添加氨之溶液(5 mL，7 M於MeOH中)。將所得混合物在室溫下再攪拌3.5 h。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈淡黃色油狀物之(2R
)-2-([1H
-吡咯并[3,2-c
]吡啶-6-基氧基]甲基)吡咯啶(300 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 218。步驟 4 . 合成 6 - 氟 - 1 -( 4 - 羥 苯基 )- 4 - 側 氧基 - 7 -[( 2R )- 2 -([ 1H - 吡咯并 [ 3 , 2 - c ] 吡 啶 - 6 - 基氧基 ] 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 ] 喹啉 - 3 - 羧 酸 
向6,7-二氟-1-(4-羥苯基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(300 mg，0.95 mmol，1.0當量)於DMSO (6 mL)中之混合物添加TEA (287 mg，2.84 mmol，3.0當量)及(2R
)-2-([1H
-吡咯并[3,2-c
]吡啶-6-基氧基]甲基)吡咯啶(411 mg，1.89 mmol，2.0當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。藉由Prep.-HPLC在以下條件下純化粗產物(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min)，得到呈黃色固體狀之6-氟-1-(4-羥苯基)-4-側氧基-7-[(2R
)-2-([1H
-吡咯并[3,2-c
]吡啶-6-基氧基]甲基)吡咯啶-1-基]喹啉-3-羧酸(25.0 mg，5.14%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 515.25。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 15.49 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (d,J
= 19.7 Hz, 1H), 7.88 (d,J
= 14.5 Hz, 1H), 7.40 (d,J
= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 1H), 6.52 - 6.38 (m, 2H), 6.07 (d,J
= 7.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.25 (d,J
= 5.3 Hz, 2H), 3.13 (d,J
= 7.0 Hz, 2H), 2.13 - 1.87 (m, 4H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 13 ： 合成 ( R )- 1 -( 6 - 胺基吡啶 - 3 - 基 )- 6 - 氟 - 7 -( 2 -((( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 ( R )- 1 -( 6 - 乙醯胺基吡啶 - 3 - 基 )- 6 - 氟 - 7 -( 2 -((( 3 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 乙 酯 
向(R
,Z
)-2-(2,5-二氟-4-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)苯甲醯基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(350 mg，0.63 mmol )於DMSO (5 mL)中之混合物添加N
-(5-胺基吡啶-2-基)乙醯胺(114 mg，0.75 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。接著添加K2
CO3
(87 mg，0.62 mmol)且在100℃下攪拌1 h。在室溫下用水淬滅反應物。將固體藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之(R
)-1-(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(200 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 560.3。步驟 2 . 合成 ( R )- 1 -( 6 - 胺基吡啶 - 3 - 基 )- 6 - 氟 - 7 -( 2 -((( 3 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
在氮氣下向(R
)-1-(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(200 mg，0.12 mmol)於THF (3 mL)中之混合物添加於H2
O (1 mL)中之LiOH.H2
O (131 mg，3.12 mmol)。將混合物在100℃下攪拌2 h。藉由Prep.-HPLC純化殘餘物(管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：15 min內51 B至71 B；254 nm；RT1：17.1；RT2：；注射體積：ml；運行數：；)，得到呈黃色固體狀之(R
)-1-(6-胺基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(79.2 mg，29.5%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 490.15。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 15.41 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (d,J
= 2.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.57 (t,J
= 7.4 Hz, 1H), 7.47 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 1H), 6.71 - 6.36 (m, 3H), 6.16 (d,J
= 7.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 2.19 - 1.84 (m, 7H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 14 ：合成 6 - 氟 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 1 -( 氧雜環己烷 - 4 - 基 )- 4 - 氧代喹啉 - 3 - 羧酸 
步驟 1 . 合成 3 - 甲基 - 2 -[( 2R )- 吡咯啶 - 2 - 基甲氧基 ] 吡啶 
在0℃下，向(2R
)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(10.0 g，49.71 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之混合物添加NaH (7.9 g，199.22 mmol，4.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌0.5 h。接著添加2-溴-3-甲基吡啶且在70℃下攪拌隔夜。在0℃下用20 mL水淬滅反應物。用EtOAc (200 mL×3)萃取所得混合物且合併有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由逆相急驟層析用ACN/H2
O (0.1%FA) (80%-90%)溶離來純化殘餘物，得到呈暗黃色油狀物之3-甲基-2-[(2R
)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡啶(7.50 g，78%)。LCMS (ESI) [M+H]+
:193.1及呈淡黃色油狀物之(2R
)-2-[[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.6 g)。LCMS (ESI) [M+H]+
:293.1。步驟 2 . 合成 3 -[ 2 , 5 - 二氟 - 4 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯啶 - 1 - 基 ] 苯基 ]- 3 - 側氧基丙酸酯 
向甲基3-甲基-2-[(2R
)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡啶(1.00 g，5.20 mmol，1.0當量)於ACN (10 mL)中之混合物添加3-側氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)丙酸乙酯(1.28 g，5.20 mmol，1.0當量)及TEA (1.58 g，15.60 mmol，3.0當量)。在80℃下攪拌所得混合物2 h。藉由逆相急驟層析用ACN/H2
O (0.05% NH4
HCO3
) (60%-80%)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之3-[2,5-二氟-4-[(2R
)-2-[[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]苯基]-3-側氧基丙酸乙酯(600 mg，25.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 419.17。步驟 3 . 合成 ( 2Z )- 2 -[( Z )- 2 , 5 - 二氟 - 4 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯啶 - 1 - 基 ] 苯甲醯基 ]- 3 - 乙氧基丙 - 2 - 烯酸乙酯 
向3-[2,5-二氟-4-[(2R
)-2-[[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]苯基]-3-側氧基丙酸乙酯(200 mg，0.47 mmol，1.0當量)於乙酸酐(146 mg，1.43 mmol，2.99當量)中之混合物添加原甲酸三乙酯(106 mg，0.71 mmol，1.5當量)。將所得混合物在80℃下攪拌8 h。在真空下濃縮溶劑，得到呈黃色油狀物之(2Z
)-2-[(Z
)-2,5-二氟-4-[(2R
)-2-[[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(250 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 475.20。步驟 4 . 合成 6 - 氟 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 1 -( 氧雜環己烷 - 4 - 基 )- 4 - 氧代喹啉 - 3 - 羧酸 乙 酯 
向(2Z
)-2-[(Z
)-2,5-二氟-4-[(2R
)-2-[[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(250 mg，0.52 mmol，1.0當量)於DMSO (5.00 mL)中之混合物添加氧雜環己烷-4-胺(64 mg，0.63 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。接著添加K2
CO3
(73 mg，0.52 mmol，1.00當量)且在100℃下攪拌1 h。在室溫下用水淬滅反應物。將固體藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之6-氟-7-[(2R)-2-[[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-(氧雜環己烷-4-基)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(200 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 510.23。步驟 5 . 合成 6 - 氟 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 1 -( 氧雜環己烷 - 4 - 基 )- 4 - 氧代喹啉 - 3 - 羧酸 
向6-氟-7-[(2R
)-2-[[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-(氧雜環己烷-4-基)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(200 mg，0.39 mmol，1.0當量)於THF (3.00 mL)中之混合物添加LiOH.H2
O (131.0 mg，3.12 mmol，8.0當量)及H2
O (1.00 mL)。在室溫下攪拌混合物2 h。藉由Prep.-HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-氟-7-[(2R
)-2-[[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-(氧雜環己烷-4-基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(34.4 mg，18%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 482.20。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 15.52 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.48 (d,J
= 7.1 Hz, 1H), 6.96 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.02 (d,J
= 11.2 Hz, 1H), 3.91 (d,J
= 11.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.03 (d,J
= 10.4 Hz, 9H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 15 ： 合成 ( R )- 6 - 氟 - 7 -( 2 -((( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 -( 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 ( R , Z )- 2 -( 2 , 5 - 二氟 - 4 -( 2 -((( 3 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 ) 苯甲醯基 )- 3 - 乙氧基丙烯酸乙酯 
向(R
)-3-(2,5-二氟-4-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(300 mg，0.69 mmol，1.0當量)於乙酸酐(220 mg，2.65 mmol，2.99當量)中之混合物添加原甲酸三乙酯(159 mg，106 mmol，1.5當量)。將所得混合物在80℃下攪拌8 h。在真空下濃縮溶劑，得到呈黃色油狀物之(R
,Z
)-2-(2,5-二氟-4-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)苯甲醯基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(350 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 475.20。步驟 2 . 合成 ( R )- 6 - 氟 - 7 -( 2 -((( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 -( 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向(R
,Z
)-2-(2,5-二氟-4-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)苯甲醯基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(350 mg，0.73 mmol，1.0當量)於DMSO (5.00 mL)中之混合物添加2-胺基吡𠯤(84 mg，0.88 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。接著添加K2
CO3
(101 mg，0.73 mmol，1.00當量)且在100℃下攪拌1 h。在室溫下用水淬滅反應物。將固體藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之(R
)-6-氟-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(350 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 504.20。步驟 3 . 合成 ( R )- 6 - 氟 - 7 -( 2 -((( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 -( 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向(R
)-6-氟-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(350 mg，0.69 mmol，1.0當量)於THF (5.00 mL)中之混合物添加LiOH.H2
O (233 mg，5.55 mmol，7.99當量)及H2
O (1.70 mL)。在室溫下攪拌混合物2 h。濃縮混合物得到殘餘物，其藉由Prep.-HPLC純化，得到呈黃色固體狀之(R
)-6-氟-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(69.7 mg，23%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 476.10。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 15.18 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.90 (d,J
= 14.5 Hz, 1H), 7.85 (dd,J
= 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d,J
= 7.1 Hz, 1H), 6.85 (dd,J
= 7.1, 5.0 Hz, 1H), 6.29 (d,J
= 7.3 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.12 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.17 - 1.82 (m, 7H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 16 ：合成 ( R )- 7 -( 2 -((( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 1 -( 5 -( 2 -( 二甲胺基 ) 乙氧基 ) 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 6 - 氟 - 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
步驟 1 . 合成 N -( 5 - 氯吡 𠯤 - 2 - 基 ) 胺基甲酸 三 級 丁 酯 
向5-氯-吡𠯤胺(5 g，38.59 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之混合物添加Boc2
O (12 g，54.98 mmol)、DMAP (9 g，73.66 mmol)及TEA (3.51 g，10.78 mmol)。在100℃下攪拌所得混合物1 h。將反應混合物用500 ml H2
O稀釋。用EtOAc (300 mL×3)萃取所得溶液且合併有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由逆相急驟層析用ACN/H2
O (0.05% NH4
HCO3
) (80%-100%)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N
-(5-氯吡𠯤-2-基)胺基甲酸三級丁酯(8 g，90%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 230.27。步驟 2 . 合成 N -[ 5 -[ 2 -( 二甲胺基 ) 乙氧基 ] 吡 𠯤 - 2 - 基 ] 胺基甲酸 三 級 丁 酯 
向N
-(5-氯吡𠯤-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1 g，4.35 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物添加二甲胺基乙醇(1.55 g，17.41 mmol)、t
-BuBrettPhos (211 mg，0.43 mmol)、Pd2
(烯丙基)2
Cl2
(159 mg，0.43 mmol)及Cs2
CO3
(4.26 g，13.06 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物2 h。將反應混合物用200 mL H2
O稀釋。用EtOAc (100 mL×3)萃取所得溶液且合併有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由逆相急驟層析用ACN/H2
O (0.05% NH4
HCO3
) (80%-100%)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之N
-[5-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡𠯤-2-基]胺基甲酸三級丁酯(300 mg，22 %產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 601.24。步驟 3 . 合成 5 -[ 2 -( 二甲胺基 ) 乙氧基 ] 吡 𠯤 - 2 - 胺 
向N
-[5-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡𠯤-2-基]胺基甲酸三級丁酯(180 mg，0.63 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物添加TFA (2 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。藉由過濾收集濾液且濃縮，得到呈黃色油狀物之5-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡𠯤-2-胺(200 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 183.24。步驟 4 . 合成 ( R )- 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -( 5 -( 2 -( 二甲胺基 ) 乙氧基 ) 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 6 - 氟 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向(R
,Z
)-2-(4-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-2,5-二氟苯甲醯基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(200 mg，0.42 mmol)於DMSO (5.00 mL)中之混合物添加5-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡𠯤-2-胺(92 mg，0.50 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。接著添加K2
CO3
(58 mg，0.42 mmol)且在100℃下攪拌1 h。在室溫下用水淬滅反應物。將固體藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之(R
)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(5-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡𠯤-2-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(100 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 589.24。步驟 5 . 合成 ( R )- 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -( 5 -( 2 -( 二甲胺基 ) 乙氧基 ) 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 6 - 氟 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向(R
)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(5-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡𠯤-2-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(100 mg，0.17 mmol)於THF (3 mL)中之混合物添加LiOH.H2
O (35 mg，0.83 mmol，)及H2
O (1.00 mL)。在室溫下攪拌混合物2 h。藉由Prep.-HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18，20*250 mm，5 μm，12 nm；移動相A：水(10 mmol/L NH4
HCO3
)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內5 B至61 B；254 nm；RT1：8.72)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(R
)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(5-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡𠯤-2-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(6.0 mg，6%)。LCMS (ESI) [M+H]+
:583.25。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.89 - 8.48 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.14 - 7.53 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.28 - 6.17 (m, 1H), 4.65 - 4.40 (m, 3H), 4.35 - 4.15 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 6H), 2.08 (s, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 2H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 17 ：合成 ( R )- 1 -( 4 -( 2 -( 二甲胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 氟 - 7 -( 2 -((( 3 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
步驟 1 . 合成 二甲基 [ 2 -( 4 - 硝基苯氧基 ) 乙基 ] 胺 
向4-硝基酚(500 mg，3.59 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物添加二甲胺基乙基氯鹽酸鹽(776 mg，5.38 mmol)及Cs2
CO3
(3.51 g，10.78 mmol)。在100℃下攪拌所得混合物1 h。將反應混合物用50 ml H2
O稀釋。用EtOAc (100 mL×3)萃取所得溶液且合併有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由逆相急驟層析用ACN/H2
O (0.05% NH4
HCO3
) (80%-100%)溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之二甲基[2-(4-硝基苯氧基)乙基]胺(400 mg，47%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 211.24。步驟 2 . 合成 4 -[ 2 -( 二甲胺基 ) 乙 氧基 ] 苯胺 
在氮氣下，向二甲基[2-(4-硝基苯氧基)乙基]胺(400 mg，1.90 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物添加Pd/C (99 mg，0.93 mmol)。接著，氮氣氛圍經氫氣氛圍置換。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。藉由過濾收集濾液且濃縮，得到呈黃色油狀物之4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯胺(250 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 181.24。步驟 3 . 合成 1 -[ 4 -[ 2 -( 二甲胺基 ) 乙 氧基 ] 苯基 ]- 6 - 氟 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向(2Z
)-2-[(Z
)-2,5-二氟-4-[(2R
)-2-[[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(200 mg，0.42 mmol)於DMSO (5.00 mL)中之混合物添加4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯胺(91 mg，0.50 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。接著添加K2
CO3
(58 mg，0.42 mmol)且在100℃下攪拌1 h。在室溫下用水淬滅反應物。將固體藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之1-[4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-6-氟-7-[(2R
)-2-[[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(250 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 589.24。步驟 4 . 合成 ( R )- 1 -( 4 -( 2 -( 二甲胺基 ) 乙 氧基 ) 苯基 )- 6 - 氟 - 7 -( 2 -((( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向1-[4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-6-氟-7-[(2R
)-2-[[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(250 mg，0.42 mmol)於THF (3 mL)中之混合物添加LiOH.H2
O (142 mg，3.38 mmol)及H2
O (1.00 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。藉由Prep.-HPLC純化殘餘物(管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：9 min內23 B至30 B；254 nm；RT1：6.67)，得到呈黃色固體狀之(R
)-1-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)-6-氟-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(46.2 mg，19%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 561.25。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 8.47 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.04 (s, 2H), 1.99 - 1.85 (s, 5H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 18 ： 合成 ( R )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -( 1 , 3 - 二氫異苯并呋喃 - 5 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 ( R )- 3 -( 5 - 氯 - 4 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 2 - 氟苯基 )- 3 - 側 氧基 丙酸
乙酯 
向3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(500 mg，1.90 mmol)於ACN (5 mL)中之混合物添加3-氯-2-[(2R
)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡啶(485 mg，2.28 mmol)及TEA (1.16 g，11.42 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物2 h。藉由逆相急驟層析用ACN/H2
O (0.05% NH4
HCO3
) (60%-80%)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(R
)-3-(5-氯-4-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(300 mg，33%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 455.24。步驟 2 . 合成 ( R , Z )- 2 -( 5 - 氯 - 4 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 2 - 氟苯甲醯基 )- 3 - 乙氧基丙烯酸乙酯 
向(R
)-3-(5-氯-4-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(300 mg，0.65 mmol)於乙酸酐(146 mg，1.43 mmol)中之混合物添加原甲酸三乙酯(106 mg，0.71 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌8 h。在真空下濃縮溶劑，得到呈黃色油狀物之(R
,Z
)-2-(5-氯-4-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-氟苯甲醯基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(360 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 511.24。步驟 3 . 合成 ( R )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 1 -( 1 , 3 - 二氫異苯并呋喃 - 5 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向(R
,Z
)-2-(5-氯-4-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-氟苯甲醯基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(360 mg，0.70 mmol)於DMSO (5.00 mL)中之混合物添加1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-胺(114 mg，0.84 mmol)。在100℃下攪拌所得混合物1 h。接著添加K2
CO3
(97 mg，0.70 mmol)且在100℃下攪拌1 h。在室溫下用水淬滅反應物。將固體藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之(R
)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(350 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 580.20。步驟 4 . 合成 ( R )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 1 -( 1 , 3 - 二氫異苯并呋喃 - 5 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向(R
)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(350 mg，0.60 mmol)於THF (3 mL)中之混合物添加LiOH.H2
O (57 mg，2.38 mmol)及H2
O (1.00 mL)。在室溫下攪拌混合物2 h。藉由Prep.-HPLC純化殘餘物(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內53 B至77 B；254 nm；RT1：7.2)，得到呈黃色固體狀之(R
)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(70 mg，21%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 552.0。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 15.08 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 7.83 (dd,J
= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.27 (m, 3H), 7.03 - 6.87 (m, 1H), 6.37 (d,J
= 4.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 3H), 5.04 - 4.84 (m, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 4.36 - 4.19 (m, 2H), 3.58 - 3.40 (m, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 1H), 2.26 (d,J
= 15.5 Hz, 1H), 2.05 - 1.65 (m, 3H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 19 ： 合成 ( R )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 -( 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二氫 - 1 , 8 - 㖠啶 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 3 - 側 氧基 - 3 -( 2 , 5 , 6 - 三氯 吡 啶 - 3 - 基 ) 丙酸 乙 酯 
在氮氣氛圍下，在60℃下攪拌2,5,6-三氯吡啶-3-羧酸(1.8 g，7.95 mmol)及CDI (1.6 g，9.54 mmol)於THF (40 mL)中之混合物3 h。接著將混合物添加至3-丙二酸1-乙酯鉀鹽(1.4 g，7.93 mmol)、Et3
N (116 mg，1.15 mmol)、MgCl2
(1.1 g，12.00 mmol)於THF (40 mL)中之懸浮液中且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著用1N HCl(水溶液)將反應物之pH調節至3-4。將混合物用EtOAc (200 mL)稀釋，用水(80 mL)、鹽水(80 mL)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟層析用EtOAc/石油醚(0-100%)溶離來純化，得到呈淡黃色油狀物之3-側氧基-3-(2,5,6-三氯吡啶-3-基)丙酸乙酯(300 mg，12.73%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 296。步驟 2 . 合成 6 , 7 - 二氯 - 4 - 側 氧基 - 1 -( 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 1 , 8 - 㖠啶 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌3-側氧基-3-(2,5,6-三氯吡啶-3-基)丙酸乙酯(300 mg，1.01 mmol)及原甲酸三乙酯(225 mg，1.52 mmol)於Ac2
O (620 mg，6.07 mmol)中之混合物1 h。接著蒸發混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於DMSO (5 mL)中且添加2-胺基吡𠯤(96 mg，1.01 mmol)且攪拌混合物1 h。接著將K2
CO3
(140 mg，1.01 mmol)添加至混合物中且在室溫下再攪拌1 h。接著用1N HCl(水溶液)將反應物之pH調節至3-4。將混合物用EtOAc (200 mL)稀釋，用水(80 mL)、鹽水(80 mL)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟層析用EtOAc/石油醚(0-100%)溶離來純化，得到呈紅色固體之6,7-二氯-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,8-㖠啶-3-羧酸乙酯(240 mg，64.96%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 365。步驟 3 . 合成 ( R )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 -( 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二氫 - 1 , 8 - 㖠啶 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌6,7-二氯-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,8-㖠啶-3-羧酸乙酯(70 mg，0.19 mmol)、3-氯-2-[(2R
)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡啶(61 mg，0.29 mmol)、Et3
N (116 mg，1.15 mmol)及ACN (3 mL)之混合物隔夜。將反應物冷卻至室溫且不經進一步純化即直接使用。LCMS (ESI) [M+H]+
: 541。步驟 4 . 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 -( 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 1 , 8 - 㖠啶 - 3 - 羧 酸 
將於水中之LiOH.
H2
O (1N
，0.38 mL，0.38 mmol)添加至來自前一步驟之混合物中且攪拌混合物2 h。接著將反應物之pH調節至3-4。過濾混合物，用水及ACN洗滌。在減壓下蒸發濾液，得到呈淡黃色固體狀之6-氯-7-[(2R
)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,8-㖠啶-3-羧酸(23.4 mg，22.59%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 513.1。1
H NMR (300 MHz,氯仿-d
) δ 14.60 (s, 1H), 9.09 (d,J
= 1.4 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.61 (d,J
= 2.5 Hz, 1H), 8.53 (dd,J
= 2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91 (dd,J
= 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (dd,J
= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.85 (dd,J
= 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 2.28 - 2.03 (m, 3H), 2.02 - 1.84(m,J
= 7.2 Hz, 1H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 20 ： 合成 ( R )- 6 , 8 - 二氟 - 1 -( 2 - 氟 - 4 - 羥 苯基 )- 7 -( 2 -((( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 6 , 7 , 8 - 三氟 - 1 -( 2 - 氟 - 4 - 羥 苯基 )- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在100℃下3-側氧基-3-(2,3,4,5-四氟苯基)丙酸乙酯(300 mg，1.13 mmol)、原甲酸三乙酯(252 mg，1.70 mmol)及乙酸酐(347 mg，3.40 mmol)之混合物。使混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。向於DMSO (5 mL)中之殘餘物添加4-胺基-3-氟酚(129 mg，1.02 mmol)且在室溫下攪拌混合物12 h。接著添加K2
CO3
(156 mg，1.13 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物2 h。接著用水(5 mL)淬滅反應物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(2×10 mL)洗滌。此產生呈黃色固體狀之6,7,8-三氟-1-(2-氟-4-羥苯基)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(140 mg，32.4%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 382。步驟 2 . 合成 6 , 8 - 二氟 - 1 -( 2 - 氟 - 4 - 羥 苯基 )- 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在氮氣氛圍下在100℃下攪拌3-甲基-2-[(2R
)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡啶(212 mg，1.10 mmol)、Et3
N (223 mg，2.20 mmol)、DMSO (2 mL)及6,7,8-三氟-1-(2-氟-4-羥苯基)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(210 mg，0.55 mmol)之混合物12 h。所需產物可由LCMS偵測。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (3×10 mL)萃取水層。在真空下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析用ACN/H2
O (0-95%)溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之6,8-二氟-1-(2-氟-4-羥苯基)-7-[(2R
)-2-[[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(60 mg，19.7%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 554。步驟 3 . 合成 6 , 8 - 二氟 - 1 -( 2 - 氟 - 4 - 羥 苯基 )- 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向6,8-二氟-1-(2-氟-4-羥苯基)-7-[(2R
)-2-[[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(60.0 mg，0.10 mmol)於THF (2 mL)中之經攪拌溶液添加LiOH.
H2
O (23 mg，0.54 mmol)及H2
O (0.5 mL)且在室溫下攪拌混合物2 h。藉由Prep.-HPLC在以下條件下純化所得混合物(管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60 B至65 B；254 nm)，得到呈淡黃色固體狀之6,8-二氟-1-(2-氟-4-羥苯基)-7-[(2R
)-2-[[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(10.4 mg，18.26%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 526.2。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 14.75 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.90 - 7.71 (m, 2H), 7.62 - 7.47 (m, 1H), 7.43 (d,J
= 7.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.64 (m, 3H), 4.61 - 4.42 (m, 1H), 4.33 - 4.12 (m, 2H), 3.77 - 3.61 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 5H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 21 ： 合成 ( R )- 7 -( 2 -((( 3 - 溴吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 6 - 氟 - 1 -( 4 -( 2 - 羥基乙氧基 ) 苯基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 2 -( 4 - 硝基苯氧基 ) 乙 - 1 - 醇 
向1-氟-4-硝基苯(3.0 g，21.27 mmol)及乙烷-1,2-二醇(2.6 g，42.55 mmol)於DMF (40 mL)中之混合物添加K2
CO3
(8.8 g，63.81 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h。將混合物傾入冰水中。過濾混合物。濾液用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機相經Na2
SO4
乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(4-硝基苯氧基)乙-1-醇(1.0 g，26%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 8.26 - 8.16 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 4.97 (t,J
= 5.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.75 (q,J
= 5.1 Hz, 2H)。步驟 2 . 合成 2 -( 4 - 胺基苯氧基 ) 乙 - 1 - 醇 
向2-(4-硝基苯氧基)乙-1-醇(1.0 g，5.46 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液添加Pd/C (200 mg)。使混合物脫氣且在室溫下在H2
下攪拌1.5 h。過濾混合物。濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之2-(4-胺基苯氧基)乙-1-醇(700 mg，84%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 154。步驟 3 . 合成 6 , 7 - 二氟 - 1 -( 4 -( 2 - 羥基乙氧基 ) 苯基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向(Z
)-3-乙氧基-2-(2,4,5-三氟苯甲醯基)丙烯酸乙酯(1.2 g，4.07 mmol)於DMSO (25 mL)中之溶液添加2-(4-胺基苯氧基)乙-1-醇(622 mg，4.07 mmol)。在室溫下攪拌溶液1 h。接著添加K2
CO3
(673 mg，4.88 mmol)。在室溫下再攪拌混合物1 h。將反應混合物傾入水中。將固體藉由過濾來收集且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之6,7-二氟-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(1.4 g，88%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 390。步驟 4 . 合成 ( R )- 7 -( 2 -((( 3 - 溴吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 6 - 氟 - 1 -( 4 -( 2 - 羥基乙氧基 ) 苯基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向6,7-二氟-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(500 mg，1.28 mmol)及TEA (648 mg，6.40 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液添加(R
)-3-溴-2-(吡咯啶-2-基甲氧基)吡啶(987 mg，3.85 mmol)。在100℃下攪拌混合物3 h。藉由逆相急驟管柱用40-80%於水中之乙腈純化反應溶液，得到呈淡黃色固體狀之(R
)-7-(2-(((3-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(670 mg，84%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 626。步驟 5 . 合成 ( R )- 7 -( 2 -((( 3 - 溴吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 6 - 氟 - 1 -( 4 -( 2 - 羥基乙氧基 ) 苯基 )- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
在室溫下在氮氣下向(R
)-7-(2-(((3-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(60 mg，0.10 mmol)於THF (1 mL)中之經攪拌溶液添加於水(1 mL)中之LiOH .
H2
O (16 mg，0.38 mmol)。在室溫下攪拌混合物1 h。藉由添加HOAc淬滅反應物以調節pH 5。藉由製備型HPLC純化混合物(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內38 B至68 B；254 nm；RT1：7.65)，得到呈灰白色固體狀之(R
)-7-(2-(((3-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(32.3 mg，54%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 600.10。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 15.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.88 (d,J
= 14.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.08 (d,J
= 7.5 Hz, 1H), 4.97 (t,J
= 5.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 2.04 - 1.81 (m, 2H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 22 ： 合成 ( R )- 6 - 氟 - 1 -( 2 - 氟 - 4 - 羥苯基 )- 4 - 側 氧基 - 7 -( 2 -(( 嘧啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 6 , 7 - 二氟 - 1 -[ 2 - 氟 - 4 -[( 4 - 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 苯基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向6,7-二氟-1-(2-氟-4-羥苯基)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(10.0 g，27.53 mmol，1.0當量)於DMF (100 mL)中之溶液添加K2
CO3
(11.4 g，82.58 mmol，3.0當量)及4-甲氧基苯甲氯(6.5 g，41.29 mmol，1.5當量)。在70℃下攪拌反應物2 h。接著藉由水來淬滅反應物。用150×3 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。將殘餘物施用至具有二氯甲烷/乙酸乙酯(1/2)之矽膠管柱上。此產生呈黃色油狀物之6,7-二氟-1-[2-氟-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4.2 g，31.6%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 484。步驟 2 . 合成 6 - 氟 - 7 -[( 2R )- 2 -( 羥甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 4 -[( 4 - 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 苯基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向6,7-二氟-1-[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2.0 g，4.30 mmol，1.0當量)於DMSO (25 mL)中之溶液添加K2
CO3
(1.8 g，12.89 mmol，3.0當量)及(R
)-吡咯啶-2-基甲醇(650 mg，6.45 mmol，1.5當量)。在100℃下在N2
氛圍下攪拌反應物2 h。藉由Flash-Prep-HPLC純化粗產物，其中NH4
HCO3
/乙腈=40%在15 min內增加至50%；偵測器，254/220 nm。此產生呈黃色油狀物之6-氟-7-[(2R
)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-1-[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.5 g，63.9%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 547。步驟 3 . 合成 ( R )- 6 - 氟 - 1 -( 2 - 氟 - 4 -(( 4 - 甲氧基 苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 )- 4 - 側 氧基 - 7 -( 2 -(( 嘧啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向6-氟-1-[2-氟-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-7-[(2R
)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(150 mg，0.27 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液添加NaH (10 mg，0.40 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。接著，將2-氯嘧啶(37 mg，0.32 mmol，1.2當量)添加至溶液中。在室溫下攪拌反應物2 h。接著藉由添加水來淬滅反應物。藉由逆相急驟層析來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之(R
)-6-氟-1-(2-氟-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((嘧啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(12.3 mg，7.53%)。LCMS (ESI): [M+H]+
: 615.15。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.52 (d,J
= 4.7 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.82 (d,J
= 14.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.44 (d,J
= 8.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 0.5H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 0.5H), 6.00 - 5.91 (m, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 4.37 - 4.17 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.14 - 1.85 (m, 4H)。步驟 4 . 合成 ( R )- 6 - 氟 - 1 -( 2 - 氟 - 4 - 羥苯基 )- 4 - 側 氧基 - 7 -( 2 -(( 嘧啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向(R
)-6-氟-1-(2-氟-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((嘧啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(30 mg，0.05 mmol，1.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (0.5 mL)。將反應物在室溫下攪拌2 h。在真空下濃縮溶液。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱：X Select CSH Prep C18 OBD管柱，5 μM，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內30 B至55 B；254 nm。此產生呈黃色固體狀之(R
)-6-氟-1-(2-氟-4-羥苯基)-4-側氧基-7-(2-((嘧啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(10.3 mg，42.68%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 495.30。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 15.29 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 14.5, 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 4.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 6.08 - 6.00 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.32 - 3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.17 - 1.88 (m, 4H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)+++ 實例 23 ： 合成 ( R )- 6 - 氟 - 1 -( 4 - 羥 苯基 )- 7 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 6 - 側 氧基 嗒 𠯤 基 - 1 ( 6H )- 基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 ( R )- 6 - 氟 - 7 -( 2 -( 羥甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -( 4 -(( 4 - 甲氧基 苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向10-mL密封管中置入6,7-二氟-1-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(820.0 mg，1.762 mmol)、DMSO (5.0 mL)、Et3
N (1782.7 mg，17.617 mmol)、(R
)-吡咯啶-2-基甲醇(213.8 mg，2.114 mmol)。在80℃下攪拌所得溶液15小時。藉由逆相急驟層析用ACN/水(0%-70%，鹼性系統)溶離來純化殘餘物。此產生780 mg (81.00%)呈黃色固體狀之(R
)-6-氟-7-(2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-1-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯。LCMS (ESI) [M+H]+
: 547。步驟 2 . 合成 ( R )- 7 -( 2 -( 溴甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 6 - 氟 - 1 -( 4 -(( 4 - 甲氧基 苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向40-mL密封管中置入(R
)-6-氟-7-(2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-1-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(500.0 mg，0.915 mmol)、DCM (10.0 mL)、PPh3
(719.8 mg，2.744 mmol)、CBr4
(910.1 mg，2.744 mmol)。在0℃下攪拌所得溶液2小時。所得溶液用3×50 mL二氯甲烷萃取。將有機相合併且在減壓下濃縮。將殘餘物施用至用乙酸乙酯/石油醚(1:2)溶離之矽膠管柱上。此產生400 mg (71.74%，粗產物)呈棕色固體狀之(R
)-7-(2-(溴甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-1-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯。LCMS (ESI) [M+H]+
: 569。步驟 3 . 合成 ( R )- 6 - 氟 - 1 -( 4 -(( 4 - 甲氧基 苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 )- 7 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 6 - 側 氧基 嗒 𠯤 - 1 ( 6H )- 基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向40-mL密封管中置入(R
)-7-(2-(溴甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-1-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(300.0 mg，0.492 mmol)、DMF (10.0 mL)、K2
CO3
(204.1 mg，1.477 mmol)、4-甲基嗒𠯤-3-醇(54.2 mg，0.492 mmol)。在80℃下攪拌所得溶液2小時。藉由逆相急驟層析用ACN/水(0%-50%，鹼性系統)溶離來純化殘餘物。此產生200 mg (63.62%，粗產物)呈黃色固體狀之(R
)-6-氟-1-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-7-(2-((5-甲基-6-側氧基嗒𠯤-1(6H
)-基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯。LCMS (ESI) [M+H]+
: 639。步驟 4 . 合成 ( R )- 6 - 氟 - 1 -( 4 -(( 4 - 甲氧基 苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 )- 7 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 6 - 側 氧基 嗒 𠯤 - 1 ( 6H )- 基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向10-mL密封管中置入(R
)-6-氟-1-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-7-(2-((5-甲基-6-側氧基嗒𠯤-1(6H
)-基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(200.0 mg，0.313 mmol)、LiOH.H2
O (65.7 mg，1.566 mmol)、THF (4.0 mL)、H2
O (2.0 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。用AcOH將溶液之pH值調節至4-5。藉由過濾來收集固體。此產生160 mg (83.68%)呈黃色固體狀之(R
)-6-氟-1-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-7-(2-((5-甲基-6-側氧基嗒𠯤-1(6H
)-基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸。LCMS (ESI) [M+H]+
: 611。步驟 5 . 合成 ( R )- 6 - 氟 - 1 -( 4 - 羥 苯基 )- 7 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 6 - 側 氧基 嗒 𠯤 - 1 ( 6H )- 基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向10-mL密封管中置入(R
)-6-氟-1-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-7-(2-((5-甲基-6-側氧基嗒𠯤-1(6H
)-基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(80.0 mg，0.131 mmol)及TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。藉由逆相急驟層析用ACN/水(0%-40%，鹼性系統)溶離來純化殘餘物。此產生20 mg (31.12%)呈固體狀之(R
)-6-氟-1-(4-羥苯基)-7-(2-((5-甲基-6-側氧基嗒𠯤-1(6H
)-基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸。LCMS (ESI) [M+H]+
: 491。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 15.42 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80 (d,J
= 14.4 Hz, 1H), 7.66 (d,J
= 3.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.20 (d,J
= 3.7 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.31 (d,J
= 7.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 1H), 3.96 - 3.72 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.76 (s, 1H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 24 ： 合成 ( R )- 6 - 氯 - 1 -( 1 - 甲基 環 丙基 )- 4 - 側 氧基 - 7 -( 2 - 側 氧基 - 5 -(( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 . 合成 ( R )- 5 -(( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 2 - 酮 
在氮氣下，向40-mL密封管中置入(R
)-5-(羥甲基)吡咯啶-2-酮(500.0 mg，4.343 mmol)、DMF (10.0 mL)、2-氟吡啶(506.0 mg，5.211 mmol)、三級丁氧基鉀(1462.0 mg，13.029 mmol)在80℃下攪拌所得溶液5小時。藉由逆相急驟層析用ACN/水(0%-40%，鹼性系統)溶離來純化殘餘物。此產生600 mg (71.9%)呈灰白色固體狀之(R
)-5-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI) [M+H]+
: 193。步驟 2 . 合成 ( R )- 6 - 氯 - 1 -( 1 - 甲基 環 丙基 )- 4 - 側 氧基 - 7 -( 2 - 側 氧基 - 5 -(( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在氮氣下，向10-mL密封管中置入6-氯-7-氟-1-(1-甲基環丙基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(100.0 mg，0.338 mmol)、DMSO (3.0 mL)、(R
)-5-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(78.0 mg，0.406 mmol)、三級丁氧基鉀(113.9 mg，1.015 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液15小時。藉由逆相急驟層析用ACN/水(0%-50%，鹼性系統)溶離來純化殘餘物。此產生36.8 mg (23.26%)呈白色固體狀之(R
)-6-氯-1-(1-甲基環丙基)-4-側氧基-7-(2-側氧基-5-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸。LCMS (ESI) [M+H]+
: 468.2。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 14.66 (s, 1H), 8.86 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d,J
= 2.5 Hz, 1H), 8.29 - 8.05 (m, 2H), 7.56 (d,J
= 9.0 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.46 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.54 - 4.19 (m, 2H), 2.82 - 2.55 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.42 (m, 4H), 1.22 - 0.90 (m, 3H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)+ 實例 25 ： 6 - 氟 - 1 -[ 3 -( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ]- 4 - 側 氧基 - 7 -[( 2R )- 2 -[( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ： 合成 N , N - 二苯甲基 - 3 -( 甲氧基甲基 ) 環丁 - 1 - 胺 
在0℃下，向氫化鈉(63.5 mg，2.65 mmol)於THF (10 mL)中之經攪拌懸浮液添加[3-(二苯甲基胺基)環丁基]甲醇(500 mg，1.77 mmol)且在相同溫度下攪拌30 min，隨後添加硫酸二甲酯(200 µL，2.12 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2h。用冰冷飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取產物。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用10% EtOAc/己烷來純化所獲得之粗物質。將含有產物之相關溶離份合併且在真空下蒸餾成呈無色液體狀之N,N-二苯甲基-3-(甲氧基甲基)環丁-1-胺(300 mg，56%)。MS (ESI) m/z: 296.5 [M+H]+
。步驟 2 ： 合成 3 -( 甲氧基甲基 ) 環丁 - 1 - 胺鹽酸鹽 
在氮氣氛圍下，向N,N-二苯甲基-3-(甲氧基甲基)環丁-1-胺(2.4 g，8.12 mmol)於EtOH (30 mL)中之經攪拌溶液添加乙酸(1 mL)，之後添加10% Pd/C (864 mg，8.12 mmol)。在室溫下在氣球壓力下氫化反應混合物16 h。將反應混合物經由矽藻土墊過濾且蒸發濾液，得到粗產物。將粗物質溶解於二㗁烷中，且添加4M於二㗁烷中之HCl，攪拌10 min。蒸發揮發物，且用二乙醚研磨粗殘餘物，在真空下乾燥，得到呈無色黏性膠狀物之3-(甲氧基甲基)環丁-1-胺鹽酸鹽(800 mg，65%)，其無需任何純化即用於下一步驟。步驟 3 ： 合成 6 - 氟 - 1 -[ 3 -( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ]- 4 - 側 氧基 - 7 -[( 2R )- 2 -[( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向(R, Z)-2-(2,5-二氟-4-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)苯甲醯基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(300 mg，0.652 mmol)於DMSO (3 mL)中之經攪拌溶液添加3-(甲氧基甲基)環丁-1-胺鹽酸鹽(134 mg，889 µmol)、三乙胺(0.18 ml，1.78 mmol)，接著攪拌1 h。添加碳酸鉀(153 mg，1.11 mmol)，將反應混合物加熱至80℃且攪拌2 h。在反應完成之後，使反應混合物冷卻至室溫且用冰冷的水稀釋。藉由過濾收集沈澱之固體，用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之6-氟-1-[3-(甲氧基甲基)環丁基]-4-側氧基-7-[(2R)-2-[(吡啶-2-基氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(77.7 mg，20.6%)。MS (ESI) m/z: 510.2 [M+H]+ 步驟 4 ： 合成 6 - 氟 - 1 -[ 3 -( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ]- 4 - 側 氧基 - 7 -[( 2R )- 2 -[( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
實驗程序如上文所描述，以獲得呈淺棕色固體狀之6-氟-1-[3-(甲氧基甲基)環丁基]-4-側氧基-7-[(2R)-2-[(吡啶-2-基氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(17.4 mg，23%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) 15.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.84 (d,J
= 14.8 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.81 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 5.00- 4.92 (m, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.25-1.95 (m, 6H), MS (ESI) m/z: 482.4 [M+H]+
。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++ 實例 26 ： 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -( 6 - 甲烷磺醯胺吡啶 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ： 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -( N - 甲烷磺 醯 基甲烷磺 醯 胺基 ) 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸
乙酯 
向1-(6-胺基吡啶-3-基)-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(180 mg，0.304 mmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液添加三乙胺(0.13 mL，0.914 mmol)且冷卻至0℃，隨後添加甲烷磺醯氯(0.03 mL，0.365 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌2 h。用水淬滅反應混合物，且用DCM (2×10 mL)萃取產物。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，得到呈淺棕色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-[6-(N-甲烷磺醯基甲烷磺醯胺基)吡啶-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(200 mg，粗產物)。MS (ESI) m/z: 710.2 [M+H]+
。步驟 2 . 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -( 6 - 甲烷磺 醯 胺基 吡 啶 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
實驗程序如上文所描述，以獲得呈灰白色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-吡咯啶-1-基]-1-(6-甲烷磺醯胺基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(20 mg，12%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) 15.03 (brs, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.64 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 8.54 (t,J
= 6.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.90-7.89 (dd,J
= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d,J
= 5.6 Hz, 1H), 7.19-7.03 (m, 1H), 6.94 (dd,J
= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.34-4.25 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.19-3.18 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 1H), MS (ESI) m/z: 604.2 [M+H]+
。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 27 ： 合成 ( R )- 6 - 氟 - 1 -( 6 - 羥基吡 𠯤 - 2 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 7 -( 2 -(( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ： 合成 6 - 氟 - 1 -( 6 - 羥基吡 𠯤 - 2 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 7 -[( 2R )- 2 -[( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在氮氣氛圍下向1-[6-(苯甲氧基)吡𠯤-2-基]-6-氟-4-側氧基-7-[(2R)-2-[(吡啶-2-基氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(300 mg，503 µmol)於MeOH (10 mL)中之經攪拌溶液添加10% Pd/C (106 mg，1.00 mmol)。在室溫下使反應混合物經受氫化(在氫氣、氣球壓力下)6 h。使反應混合物經由矽藻土墊過濾，用10% MeOH/DCM (100 mL)洗滌矽藻土墊。在減壓下濃縮合併之濾液，得到呈灰白色固體狀之6-氟-1-(6-羥基吡𠯤-2-基)-4-側氧基-7-[(2R)-2-[(吡啶-2-基氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(140 mg，55.1%)。MS (ESI) m/z : 506.1 [M+H]+ 步驟 2 ： 合成 6 - 氟 - 1 -( 6 - 羥基吡 𠯤 - 2 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 7 -[( 2R )- 2 -[( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
將6-氟-1-(6-羥基吡𠯤-2-基)-4-側氧基-7-[(2R)-2-[(吡啶-2-基氧基)甲基] 吡咯啶-1-基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(150 mg，296 µmol)於THF (5 mL)及水(1 mL)中之經攪拌溶液冷卻至0℃，向其添加LiOH.H2
O (62.1 mg，1.48 mmol)且使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌16 h。在減壓下蒸餾過量溶劑。將所獲得之殘餘物用水稀釋且用1N HCl酸化至pH 3-4，且用10% MeOH/DCM萃取產物。將合併之有機層經無水Na2
SO4
乾燥、過濾且在減壓下蒸發。所獲得之粗物質用IPA及醚(1:1比率，50 mL)研磨且在真空下乾燥，得到呈淺綠色固體狀之6-氟-1-(6-羥基吡𠯤-2-基)-4-側氧基-7-[(2R)-2-[(吡啶-2-基氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(58.1 mg，41.2%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 15.20 (s, 1H), 12.80 (brs, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.88 (d,J
= 14.8 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.66 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.16 (brs, 1H), 2.09-1.89 (m, 4H), MS: 478.3 [M+H]+
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)+++ 實例 28 ： 合成 ( R )- 1 -( 6 -( 3 - 胺基氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ： 合成 ( 1 -( 5 - 硝基吡啶 - 2 - 基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 胺基甲酸 三級丁 酯 
在0℃下向2-氯-5-硝基吡啶(1 g，6.30 mmol)於ACN (10 mL)中之經攪拌溶液添加N-(氮雜環丁-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.30 g，7.56 mmol)及碳酸鉀(1.74 g，12.6 mmol)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，添加冰冷水且用乙酸乙酯萃取產物。將合併之有機層經Na2
SO4
乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(以20-25% EtOAc/己烷溶離)純化所得粗物質。將含有產物之相關溶離份合併且在減壓下蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之(1-(5-硝基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)胺基甲酸三級丁酯(800 mg，44%)，MS (ESI) m/z: 294.9 [M+H]+ 步驟 2 ： 合成 (( 1 -( 5 - 胺基吡啶 - 2 - 基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 胺基甲酸 三級丁 酯 ) 
在氮氣氛圍下在室溫下向N-[1-(5-硝基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(800 mg，2.71 mmol)於MeOH (20 mL)中之經攪拌溶液添加Pd/C (433 mg，2.71 mmol)。使用H2
氣球將反應混合物氫化6 h之時間段。反應完成後，將反應混合物經由矽藻土墊過濾，進一步用MeOH洗滌矽藻土墊且在減壓下濃縮濾液，得到呈棕色液體狀之N-[1-(5-胺基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(600 mg，85%)且無需純化即採用。步驟 3 ： 合成 ( R )- 1 -( 6 -( 3 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 乙 酯 
在室溫下向(2Z)-2-[(Z)-5-氯-4-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-2-氟苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(400 mg，782 µmol)於DMSO (3 mL)中之經攪拌溶液添加N-[1-(5-胺基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(399 mg，1.51 mmol)且在室溫下攪拌2 h。接著，在相同溫度下將碳酸鉀(161 mg，1.25 mmol)添加至反應混合物中，將混合物加熱至80℃且攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫且添加冰冷水，將沈澱之固體藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥。將所得物質用於乙酸乙酯中之木炭處理且攪拌10 min，經由矽藻土墊過濾且用EtOAc洗滌矽藻土墊。將合併之濾液在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之1-[6-(3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基]-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(280 mg，50%)，MS (ESI) m/z: 709.3 [M+H]+ 步驟 4 ：合成 ( R )- 1 -( 6 -( 3 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
在0℃下向1-[6-(3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基]-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(250 mg，352 µmol)於THF (2 mL)及水(2 mL)中之經攪拌溶液添加LiOH.H2O (41.9 mg，1.75 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌4 h。在減壓下移除過量溶劑，將所得粗物質用水(5 mL)稀釋且用1N HCl酸化。將沈澱之固體藉由過濾收集，用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈棕色固體狀之1-[6-(3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基]-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(200 mg，74%)，MS m/z: 681.2 [M+H]+ 步驟 5 ：合成 ( R )- 1 -( 6 -( 3 - 胺基氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
在0℃下將4M於二㗁烷(2 mL)中之HCl添加至1-[6-(3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基]-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(200 mg，366 µmol)之經攪拌溶液。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌6 h。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗物質。將溶離份凍乾，得到呈灰白色固體狀之1-[6-(3-胺基氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基]-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(50.0 mg，29 %
)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 8.48 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89-7.90 (m, 1H), 7.81 (dd,J
= 8.0, 1.60 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.58- 6.33 (m, 2H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.36-4.19 (m, 4H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.81-1.78(m, 1H)。(未觀測到COOH及NH2質子)MS m/z: 581.3 [M+H]+
。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 29 ： 合成 ( R )- 1 - 環 丙基 - 6 , 8 - 二氟 - 4 - 側 氧基 - 7 -( 2 -(( 嗒 𠯤 - 3 - 基氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在室溫下，向3-{[(2R)-吡咯啶-2-基]甲氧基}嗒𠯤鹽酸鹽(200 mg，927 µmol)於DMSO (4 mL)中之經攪拌溶液添加三乙胺(233 mg，2.31 mmol)，之後添加1-環丙基-6,7,8-三氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(131 mg，463 µmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。接著，冷卻至室溫，添加水(10 ml)且用EtOAc (2×20 mL)萃取產物。將合併之有機層用H2
O (15 mL)，之後鹽水溶液(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。使粗產物經受矽膠層析(100-200目)且藉由使用5-10% MeOH/DCM自管柱溶離。將含有產物之相關溶離份合併且蒸發至乾燥，得到呈淺黃色固體狀之1-環丙基-6,8-二氟-4-側氧基-7-[(2R)-2-[(嗒𠯤-3-基氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(7.71 mg，2%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 14.89 (s, 1H), 8.80 (dd,J
= 4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.71 (dd,J
= 12.8, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd,J
= 8.8, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (dd,J
= 8.8, 1.2 Hz, 1H), 4.67 (brs, 1H), 4.56- 4.54 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.18-1.11 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 443.3 [M+H]+
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)+++ 實例 30 ： 合成 3 ( R )- 6 - 氟 - 1 -( 3 - 甲氧基環丁基 )- 7 -( 2 -((( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ： 合成 ( 2Z )- 2 -[( Z )- 2 , 5 - 二氟 - 4 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ] 苯甲醯基 ]- 3 -( 二甲胺基 ) 丙 - 2 - 烯酸乙酯 
向3-{2,5-二氟-4-[(2R)-2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]苯基}-3-側氧基丙酸乙酯(300 mg，716 µmol)於甲苯(5 mL)中之經攪拌溶液添加(二甲氧基甲基)二甲胺(85.3 mg，716 µmol)，將反應混合物加熱至80℃且攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫，蒸發溶劑且使所獲得之殘餘物與甲苯(10 mL)共沸，得到呈棕色液體狀之(2Z)-2-[(Z)-2,5-二氟-4-[(2R)-2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]苯甲醯基]-3-(二甲胺基)丙-2-烯酸乙酯(248 mg，粗產物)。該物質不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) 474.1 [M+H]+
。步驟 2 ： 合成 ( R )- 乙基 6 - 氟 - 1 -( 3 - 甲氧基環丁基 )- 7 -( 2 -((( 3 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸酯 
向(2Z)-2-[(Z)-2,5-二氟-4-[(2R)-2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]苯甲醯基]-3-(二甲胺基)丙-2-烯酸乙酯(250 mg，527 µmol)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液添加3-甲氧基環丁-1-胺鹽酸鹽(86.9 mg，632 µmol)及三乙胺(95.5 µL，685 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物6 h。在反應完成之後，在減壓下移除溶劑。將所獲得之粗物質溶解於DMF (5 mL)中，添加碳酸鉀(72.8 mg，527 µmol)且將反應混合物加熱至85℃，攪拌2 h。冷卻反應混合物，添加冰冷水(10 mL)且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取產物。將合併之有機層用鹽水溶液(15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(100-200目)使用45-50% EtOAc/己烷來純化粗產物。將含有產物之相關溶離份合併且在減壓下蒸餾，得到呈棕色固體狀之6-氟-1-(3-甲氧基環丁基)-7-[(2R)-2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(163 mg，61%)。MS (ESI) 510.2 [M+H]+
。步驟 3 ： 合成 ( R )- 6 - 氟 - 1 -( 3 - 甲氧基環丁基 )- 7 -( 2 -((( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在0℃下向6-氟-1-(3-甲氧基環丁基)-7-[(2R)-2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(115 mg，225 µmol)於THF:水(1:1，6 mL)中之經攪拌溶液添加LiOH.H2
O (28.3 mg，675 µmol)且將反應混合物在室溫下攪拌6 h。將反應混合物再冷卻至0℃且藉由使用1N HCl將pH調節至2-3，將沈澱之固體過濾，用於二乙醚中之10% IPA洗滌且在真空下乾燥。此外，使用ACN/水凍乾固體物質，得到呈淺棕色固體狀之6-氟-1-(3-甲氧基環丁基)-7-[(2R)-2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(50.8 mg 47%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 15.52 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (d,J
= 4.0 Hz, 1H), 7.83 (d,J
= 14.8 Hz, 1H), 7.48 (d,J
= 6.4 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.78 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 4.73-4.68 (m, 2H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.32-2.12 (m, 4H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.01 (s, 3H)。MS (ESI) m/z: 482.4 [M+H]+
。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 31 ： ( R )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -( 4 -( 乙基磺醯胺基 ) 苯基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ： 合成 ( R )- 乙基 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -( 4 -( 乙基磺醯胺基 ) 苯基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 酯 
在0℃下向1-(4-胺基苯基)-6-氯-4-側氧基-7-[(2R)-2-[(吡啶-2-基氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(100 mg，169 µmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液添加吡啶(41.2 µL，507 µmol)，之後添加乙烷磺醯氯(32.2 µL，338 µmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌3 h。在反應完成後，添加冰冷水(15 mL)且用DCM (2×15 mL)萃取產物。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。將所得粗物質用二乙醚及戊烷研磨，得到呈淺黃色固體狀之(R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(4-(乙基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(73.3 mg，71.1%)。MS (ESI) m/z: 645.2 [M+H]+
。步驟 2 ： 合成 ( R )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -( 4 -( 乙基 磺醯胺基 ) 苯基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
實驗程序如上文所描述，以獲得呈淺黃色固體狀之(R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(4-(乙基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(42.7 mg，61.2%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
):δ 15.07 (s, 1H), 10.26 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87-7.88 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.35 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.74 (bs, 1H), 4.29-4.25 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.22 (q,J
= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (t,J
= 8.0 Hz, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.23 (t,J
= 7.6 Hz, 3H), MS (ESI) m/z: 617.2 [M+H]+
。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 32 ： ( R )- 6 - 氟 - 1 -( 4 - 氟吲哚啉 - 5 - 基 )- 4 - 側氧基 - 7 -( 2 -(( 吡啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
步驟 1 ： 合成 4 - 氟吲哚啉 - 5 - 胺 
在室溫下向4-氟-5-硝基-2,3-二氫-1H-吲哚(550 mg，3.01 mmol，參考：WO2017/153952)於乙酸乙酯(5 mL)及水(5 mL)中之經攪拌溶液添加鐵(670 mg，12.0 mmol)及氯化銨(1.28 g，24.0 mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾，用EtOAc (50 mL)洗滌矽藻土墊。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(100-200目)藉由使用10-15% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化粗產物。將含有產物之相關溶離份合併且蒸發至乾燥，得到呈棕色固體狀之4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-5-胺(280 mg，61%)。MS (ESI) m/z :153.5步驟 2 ： 合成 ( R )- 6 - 氟 - 1 -( 4 - 氟吲哚啉 - 5 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 7 -( 2 -(( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
實驗程序如上文所描述，以獲得呈棕色固體狀之(R)-6-氟-1-(4-氟吲哚啉-5-基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(200 mg，56.17%)。MS (ESI) m/z: 547.3 [M+H]+
。步驟 3 ： 合成 ( R )- 6 - 氟 - 1 -( 4 - 氟吲哚啉 - 5 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 7 -( 2 -(( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
實驗程序如上文所描述，以獲得呈淺棕色固體狀之(R)-6-氟-1-(4-氟吲哚啉-5-基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(45 mg，23.8%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 15.32 (bs, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.04 (bs, 1H), 7.88 (d,J
= 13.6 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.45 (d,J
= 8.0 Hz, 0.5H), 6.34 (bs, 1H), 6.26 (d,J
= 8.0 Hz, 0.5H), 6.19-6.16 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.10-5.08 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.68-2.50 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 519.3 [M+H]+
。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)
++++實例 33 ： 6 - 氯 - 1 -( 5 - 羥基吡 𠯤 - 2 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 7 -[( 2R )- 2 -[( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ： 合成 1 -[ 5 -( 苯甲氧基 ) 吡 𠯤 - 2 - 基 ]- 6 - 氯 - 4 - 側 氧基 - 7 -[( 2R )- 2 -[( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向(R,Z)-2-(5-氯-2-氟-4-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)苯甲醯基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(450 mg，1.06 mmol)於DMSO (7 mL)中之經攪拌溶液添加5-(苯甲基氧-基)吡𠯤-2-胺(213 mg，1.06 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2 h。在起始物質完成(藉由TLC監測)後，添加碳酸鉀(146 mg，1.06 mmol)且在80℃下攪拌反應混合物2 h。將反應混合物冷卻至室溫，傾入冰冷水(15 mL)中，此產生沈澱。將沈澱之固體藉由過濾收集且用水(50 mL)及己烷(10 mL)洗滌，得到呈淺棕色固體狀之1-[5-(苯甲氧基)吡𠯤-2-基]-6-氯-4-側氧基-7-[(2R)-2-[(吡啶-2-基氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(260 mg，424 µmol，40%)。MS (ESI) m/z: 612.3 [M+H]+
。步驟 2 ： 合成 [ 6 - 氯 - 1 -( 5 - 羥基吡 𠯤 - 2 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 7 -[( 2R )- 2 -[( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 ] 
在0℃下在N2
氛圍下向1-[5-(苯甲氧基)吡𠯤-2-基]-6-氯-4-側氧基-7-[(2R)-2-[(吡啶-2-基氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(500 mg，816 µmol)於DCM (30 mL)中之經攪拌溶液添加於DCM中之三溴化硼溶液1.0 M (20.7 mL，122 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16 h。反應完成(藉由TLC監測)後，將反應混合物用冰冷水(20 mL)淬滅且用EtOAc (3×25 mL)萃取。將合併之有機層用木炭(200 mg)處理，接著經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物，其藉由製備型HPLC純化來純化，得到呈灰白色固體狀之6-氯-1-(5-羥基吡𠯤-2-基)-4-側氧基-7-[(2R)-2-[(吡啶-2-基氧基)甲基-l]吡咯啶-1-基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(27.3 mg，7%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 15.05 (brs, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (brs, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.60 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 494.3 [M+H]+
。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 34 ： 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 1 -( 2 - 羥 乙基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ： 合成 1 -{ 1 -[( 三級丁氧基 ) 羰基 ] 氮雜環丁 - 3 - 基 }- 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在室溫下向(2Z)-2-[(Z)-5-氯-4-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-2-氟苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(800 mg，1.56 mmol)於DMSO (8 mL)中之經攪拌溶液添加3-胺基氮雜環丁-1-羧酸三級丁酯(322 mg，1.87 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h。起始物質完成(藉由TLC監測)後，添加碳酸鉀(538 mg，3.90 mmol)且在80℃下攪拌16 h。反應完成(藉由LCMS監測)後，使反應混合物逐漸冷卻，用冰冷水淬滅且過濾所沈澱之固體，且用水(20 ml)洗滌。將所獲得固體產物溶解於EtOAc (25 ml)中且用木炭處理且經由矽藻土床過濾。在真空下濃縮濾液且用10% EtOAc/戊烷(20 ml)研磨，得到呈棕色固體狀之1-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁-3-基}-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(398 mg，41%)。MS (ESI) m/z 617.3 [M+H]+ 步驟 2 ：合成 1 -( 氮雜環丁 - 3 - 基 )- 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 乙 酯 
1-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁-3-基}-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(500 mg，809 µmol)於二㗁烷(5 mL)中之經攪拌溶液在冰浴下冷卻且向其添加4.0 M於二㗁烷(5 mL)中之HCl。在室溫下攪拌反應混合物2 h。將過量溶劑在真空下移除且用二乙醚(2×20 ml)研磨，得到呈黃色固體狀之1-(氮雜環丁-3-基)-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(328 mg，78%)。MS (ESI) m/z 517.2 [M+H]+ 步驟 3 ： 合成 1 -( 1 -{ 2 -[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 乙基 } 氮雜環丁 - 3 - 基 )- 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向1-(氮雜環丁-3-基)-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(150 mg，289 µmol)於ACN (5 mL)中之經攪拌溶液添加三乙胺(200 µL，1.44 mmol)且在室溫下攪拌15分鐘且在室溫下添加(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(82.7 mg，346 µmol)。在80℃下攪拌反應混合物24 h。反應完成(藉由TLC監測)後，將過量溶劑在真空下移除且用EtOAc (20 ml)稀釋且用水(20 ml)及鹽水(20 ml)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且經木炭處理且經由矽藻土床過濾且在真空下濃縮，得到呈黃色油狀物之1-(1-{2-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}氮雜環丁-3-基)-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(100 mg，46%)。MS (ESI) m/z 675.4 [M+H]+
。步驟 4 ： 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 1 -( 2 - 羥 乙基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在10-15℃下向1-(1-{2-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}氮雜環丁-3-基)-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(100 mg，132 µmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液逐滴添加於DCM (1 mL)中之BBr3
1.0 M。在室溫下攪拌反應混合物4 h。反應完成(藉由TLC監測)後，將過量溶劑在真空下移除且用EtOAc (30 ml)稀釋且用水(2×20 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，得到粗化合物。藉由製備型HPLC純化粗產物且將所收集之純溶離份凍乾，得到呈灰白色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-[1-(2-羥乙基)氮雜環丁-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(10.6 mg，15%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) 15.25 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (dd,J
= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd,J
= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (brs, 1H), 6.92 (dd,J
= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.26‒5.15, (m, 1H), 4.97‒4.92 (m, 1H), 4.48 (t,J
= 5.6 Hz, 1H), 4.42‒4.36 (m, 2H), 3.95 (t,J
= 6.8 Hz, 1H), 3.88‒3.19 (m, 2H), 3.43‒3.28 (m, 5H), 2.68‒2.49 (m, 2H), 2.34‒2.29 (m, 1H), 2.09‒1.85 (m, 3H)。MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]+
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)+++ 實例 35 ： 6 - 氰基 - 1 -( 1 - 甲基 環 丙基 )- 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ： 合成 3 -( 5 - 溴 - 2 , 4 - 二氟苯基 )- 3 - 側 氧基丙酸 乙 酯 
在0℃下向5-溴-2,4-二氟苯甲酸(2.5 g，10.5 mmol)於THF (50 mL)中之經攪拌溶液添加羰基二咪唑(3.40 g，21.0 mmol)且在室溫下攪拌2 h。接著，向反應混合物添加三乙胺(4.38 mL，31.5 mmol)、1-乙基3-丙二酸鉀(2.67 g，15.7 mmol)及氯化鎂(799 mg，8.40 mmol)且在室溫下攪拌16 h。反應完成後，反應混合物用冰冷水(50 mL)淬滅且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析用10% EtOAC/己烷作為溶離劑純化粗化合物，得到呈淺黃色固體狀之3-(5-溴-2,4-二氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(2.00 g，62%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 8.20 (t,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 4.23 -4.18 (m, 2H), 3.94 (d,J
= 3.6 Hz, 2H), 1.28 (t,J
= 3.2 Hz, 3H)步驟 2 ： 合成 6 - 溴 - 7 - 氟 - 1 -( 1 - 甲基 環 丙基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在室溫下向3-(5-溴-2,4-二氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(1.5 g，4.88 mmol)於原甲酸三乙酯(1.21 mL，7.32 mmol)中之經攪拌溶液添加乙酸酐(691 µL，7.32 mmol)。接著將反應物加熱至155℃且攪拌4 h。起始物質完成後(藉由TLC監測)，在減壓下濃縮反應混合物且與甲苯(2×5 mL)共蒸餾，得到粗化合物。將粗化合物溶解於DMSO (15 mL)中，在室溫下添加1-甲基環丙-1-胺•HCl (347 mg，4.88 mmol)及三乙胺(882 µL，6.34 mmol)，且攪拌2 h。接著，在室溫下將碳酸鉀(674 mg，4.88 mmol)添加至反應混合物中。在80℃下攪拌混合物2 h。反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水(50 mL)淬滅，此產生沈澱。將沈澱之固體過濾，用水及二乙醚洗滌，在減壓下乾燥，得到呈棕色固體狀之6-溴-7-氟-1-(1-甲基環丙基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(1.47 g，82%)。MS (ESI) m/z: 367.9 [M+H]+ 步驟 3 ： 合成 6 - 溴 - 1 -( 1 - 甲基 環 丙基 )- 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在室溫下向3-甲基-2-{[(2S)-吡咯啶-2-基]甲氧基}吡啶鹽酸鹽(651 mg，2.85 mmol)於DMF (14 mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(264 µL，1.90 mmol)及三級丁醇鉀(639 mg，5.70 mmol)且攪拌10 min。接著，在室溫下將6-溴-7-氟-1-(1-甲基環丙基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(700 mg，1.90 mmol)添加至反應混合物，且在130℃下攪拌反應物16 h。反應完成後，使反應混合物冷卻至0℃，用冰冷水(5 mL)淬滅，此產生沈澱。將沈澱之固體過濾，用水及二乙醚洗滌，在減壓下乾燥，得到呈棕色固體狀之6-溴-1-(1-甲基環丙基)-7-[(2R)-2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(108 mg，10%)。MS (ESI) m/z: 540.2 [M+H]+ 步驟 4 ： 合成 6 - 氰基 - 1 -( 1 - 甲基 環 丙基 )- 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在室溫下向6-溴-1-(1-甲基環丙基)-7-[(2R)-2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(108 mg，199 µmol)於NMP (3 mL)中之經攪拌溶液添加氰化銅(I) (35.6 mg，398 µmol)且在密封管中用氬氣脫氣10 min。在160℃下攪拌反應物16 h。反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水(10 mL)稀釋且用10% MeOH/DCM (2×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之6-氰基-1-(1-甲基環丙基)-7-[(2R)-2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(72.0 mg，74%)。MS (ESI) m/z: 487.4 [M+H]+ 步驟 5 ：合成 6 - 氰基 - 1 -( 1 - 甲基 環 丙基 )- 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向6-氰基-1-(1-甲基環丙基)-7-[(2R)-2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(72 mg，147 µmol)於THF (0.72 mL)、EtOH (0.72 mL)及水(0.72 mL)之混合物中之經攪拌溶液加LiOH.
H2
O (30.8 mg，735 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h。在起始物質完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，且將粗化合物用冰冷水淬滅且用1N HCl (pH~3)酸化，此產生沈澱。將沈澱之固體過濾，乾燥且藉由製備型HPLC純化，且將溶離份凍乾，得到呈灰白色固體狀之6-氰基-1-(1-甲基環丙基)-7-[(2R)-2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(44.5 mg，66%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,
VT): δ 14.78 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.84-7.82 (m,
1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.80(
dd, J
= 6.8, 4.8 Hz 1H), 4.93- 4.90 (m, 1H), 4.50 (d,J
= 5.2 Hz, 2H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 2.35-2.06 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.57 (s,
3H), 1.41-1.16 (m, 4H)。MS (ESI) m/z: 459.4 [M+H]+
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 36 ： 1 -( 1 - 乙醯基氮雜環丁 - 3 - 基 )- 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 甲基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在0℃下向1-(氮雜環丁-3-基)-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(100 mg，196 µmol)於DCM (6 mL)中之經攪拌溶液添加三乙胺(81.9 µL，588 µmol)，之後添加氯化乙醯基(13.9 µL，196 µmol)，接著將反應混合物在室溫下攪拌3 h。起始物質完成後，用冰冷水淬滅反應混合物且用DCM (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到呈粉棕色固體狀之所需1-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(19.6 mg，20%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
, VT) δ 14.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 (s,
1H), 7.81 (dd,J
= 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd,J
= 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (dd,J
= 7.2, 4.8 Hz, 1H), 5.59-5.09 (m, 1H), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.69-4.49 (m, 3H), 4.39 (dd,J
= 11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.29 (dd,J
= 11.2, 5.2 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 4H),1.98 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), MS (ESI) m/z: 511.3 [M+H]+
。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)+++ 實例 37 ： 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 1 -( 2 - 甲氧基乙基 )- 3 - 甲基氮雜環丁 - 3 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 1 -{ 1 -[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]- 3 - 甲基氮雜環丁 - 3 - 基 }- 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 乙 酯 
向(2Z)-2-[(Z)-5-氯-4-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-2-氟苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(300 mg，586 µmol)於DMSO (6 mL)中之攪拌溶液添加3-胺基-3-甲基氮雜環丁-1-羧酸三級丁酯(109 mg，586 µmol)且在室溫下在N2
氛圍下攪拌2 h。在起始物質完成之後，添加碳酸鉀(80.9 mg，586 µmol)且在80℃下攪拌所得混合物2 h。反應完成後，將反應混合物用冰冷水(10 mL)淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用冰冷水(2×10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到呈淺棕色固體狀之1-{1-[(三級丁氧基)羰基]-3-甲基氮雜環丁-3-基}-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(210 mg，57%)。MS (ESI) m/z: 631.3 [M+H]+
。步驟 2 ： 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -( 3 - 甲基氮雜環丁 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 HCl 。 
在0℃下將於二㗁烷中之4N
HCl添加至1-{1-[(三級丁氧基)羰基]-3-甲基氮雜環丁-3-基}-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(300 mg，332 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗殘餘物，其用二乙醚洗滌，得到呈灰白色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-(3-甲基氮雜環丁-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯HCl (180 mg，96%)。MS (ESI) m/z: 531.2 [M+H]+
。步驟 3 ： 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 1 -( 2 - 甲氧基 乙基 )- 3 - 甲基氮雜環丁 - 3 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 。 
在0℃下向6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-(3-甲基氮雜環丁-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(250 mg，338 µmol)於乙腈(5 mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(47.1 µL，338 µmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(31.7 µL，338 µmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16 h。在反應完成之後，將反應混合物用冰冷水(5 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。將合併之有機層用水(10 mL)及鹽水溶液(10 mL)洗滌，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由矽膠管柱層析(60-120目)用30%乙酸乙酯溶離來純化粗化合物，得到呈黃色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基氮雜環丁-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(250 mg，93%)。MS (ESI) m/z: 589.2 [M+H]+
。步驟 4 ： 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 1 -( 2 - 甲氧基乙基 )- 3 - 甲基氮雜環丁 - 3 - 基 ]- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
向6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基氮雜環丁-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(250 mg，317 µmol)於THF (2.5 mL)中之攪拌溶液添加LiOH.H2
O (66.2 mg，1.58 mmol)於水(2.5 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌6 h。反應完成後，在減壓下濃縮直至移除THF，接著用1N
HCl (pH＞2)酸化水層，此導致沈澱。將所沈澱之固體過濾且用水之後用己烷洗滌，得到粗化合物。用異丙醇、二乙醚及正戊烷之混合物研磨粗化合物，得到呈灰白色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基氮雜環丁-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(27 mg，15%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 15.16 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d,J
=4.0 Hz, 1H), 7.80 (dd,J
= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.94‒6.91 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.92‒4.87 (m, 1H), 4.38‒4.34 (m, 2H), 3.93‒3.79 (m, 3H), 3.52‒3.38 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 2.67‒2.54 (m, 2H), 2.36‒2.29 (m, 1H), 2.10‒2.01 (m, 2H), 1.99‒1.92 (m, 1H), 1.88 (s, 3H)。MS (ESI) m/z: 561.3 [M+H]+
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)+++ 實例 38 ： 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 1 -( 2 - 甲氧基 乙基 ) 吡咯 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ： 合成 N -[ 1 -( 2 - 甲氧基乙基 ) 吡咯 啶 - 3 - 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 
在室溫下在N2
氛圍下向N
-(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，1.07 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液添加碳酸鉀(147 mg，1.07 mmol)、碘化鉀(177 mg，1.07 mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(162 mg，1.17 mmol)。接著將所得溶液在80℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮過量溶劑且用冰冷水淬滅。用EtOAc (3×10 mL)萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色液體狀之N-[1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(240 mg粗產物)。產物未經純化即可進行下一步驟。MS (ESI) m/z: 245.5 [M+H]+
。步驟 2 ： 合成 1 -( 2 - 甲氧基乙基 ) 吡咯 啶 - 3 - 胺 鹽酸鹽 
在0℃下在N2
氛圍下向N-[1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(250 mg，1.02 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之攪拌溶液添加4M於1,4-二㗁烷(354 µL，10.2 mmol)中之HCl。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌6 h。在反應完成之後，在減壓下濃縮反應混合物。用二乙醚(3×10 mL)研磨粗固體，得到呈淺黃色固體狀之1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(150 mg，81%)。MS (ESI) m/z: 145.5 [M+H]+
。步驟 3 ： 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲 - 基 } 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 1 -( 2 - 甲氧基乙基 ) 吡咯啶 - 3 - 基 ]- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 乙 酯 
向(2Z)-2-[(Z)-5-氯-4-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-甲基}吡咯啶-1-基]-2-氟苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(300 mg，586 µmol)於DMSO (4 mL)中之攪拌溶液添加1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(105 mg，586 µmol)，之後添加三乙胺(59.2 mg，586 µmol)且在室溫下在N2
氛圍下攪拌反應混合物2 h。接著，添加碳酸鉀(80.9 mg，586 µmol)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h。反應完成(藉由TLC監測)後，將反應混合物用冰冷水(5 mL)淬滅，此產生沈澱。藉由過濾收集所沈澱之固體且用水之後用己烷洗滌，接著在真空下乾燥，過濾，得到固體。將固體溶解於EtOH中，用木炭處理且經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈淺棕色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-[1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(114 mg，33%)。MS (ESI) m/z: 589.2 [M+H]+
。步驟 4 ： 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 1 -( 2 - 甲氧基乙基 ) 吡咯啶 - 3 - 基 ]- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
向6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-吡咯啶-1-基]-1-[1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(125 mg，212 µmol)於THF (3 mL)中之攪拌溶液添加LiOH.H2
O (44.0 mg，1.05 mmol)於水(2 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌6 h。反應完成(藉由LCMS監測)後，在減壓下濃縮反應混合物，接著用1N HCl (pH為約3)酸化水層，此導致沈澱。藉由過濾收集所沈澱之固體且用水之後用己烷洗滌，得到粗化合物。將其用異丙醇、二乙醚及正戊烷之混合物研磨，得到呈灰白色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-吡咯啶-1-基]-1-[1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(24.0 mg，20%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6,
VT) δ 8.93 (brs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92‒7.88 (m, 1H), 7.70 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (brs, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.50 (brs, 1H), 5.04 (brs, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.75-3.50 (m, 5H), 3.49-3.40 (m, 5H), 3.34-3.20 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.17-1.85 (m, 3H)。MS (ESI) m/z: 561.3 [M+H]+
。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)+++ 實例 39 ： 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -{ 1 -[ 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 ] 吡咯 啶 - 3 - 基 }- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ： 合成 N -{ 1 -[ 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 ] 吡咯 啶 - 3 - 基 } 胺基甲酸 三級丁 酯 
在室溫下在N2
氛圍下向N-(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，2.68 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液添加三乙胺(1.11 mL，8.04 mmol)及1-(2-溴乙基)二甲胺(407 mg，2.68 mmol)。將所得反應混合物在80℃下在N2
氛圍下攪拌8 h。反應完成(藉由TLC監測)後，將反應混合物在減壓下濃縮且用冰冷水淬滅。用EtOAc (2×100 mL)萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色液體狀之N
-{1-[2-(二甲胺基)乙基]吡咯啶-3-基}胺基甲酸三級丁酯(550 mg，粗產物)。產物未經純化即可進行下一步驟。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 6.91 (s, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.56-2.40 (m, 4H), 2.30-2.19 (m, 3H), 2.12 (s, 6H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。步驟 2 ： 合成 1 -[ 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 ] 吡咯 啶 - 3 - 胺 鹽酸鹽 
在0℃下在N2
氛圍下將4N
於二㗁烷(5 mL)中之HCl添加至N-{1-[2-(二甲胺基)乙基]吡咯啶-3-基}胺基甲酸酯三級丁酯(500 mg，1.94 mmol)且在室溫下攪拌2 h。反應完成(藉由TLC監測)後，將反應混合物在減壓下濃縮以移除揮發性溶劑。用二乙醚(3×50 mL)及正戊烷洗滌粗固體，得到呈棕色固體狀之1-[2-(二甲胺基)乙基]吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(250 mg，67%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.50 (brs, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.56-3.39 (m, 4H), 3.29-3.21 (m, 4H), 2.81 (s, 6H), 2.33-2.16 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H)。步驟 3 ： 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -{ 1 -[ 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 ] 吡咯 啶 - 3 - 基 }- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向(2Z)-2-[(Z)-5-氯-4-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-2-氟苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(300 mg，586 µmol)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液添加1-[2-(二甲胺基)乙基]吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(138 mg，878 µmol)，之後添加三乙胺(162 µL，1.17 mmol)且在室溫下在N2
氛圍下攪拌反應混合物2 h。起始物質完成後，添加碳酸鉀(241 mg，1.75 mmol)且在80℃下攪拌混合物2 h。接著，使反應混合物冷卻且用冰冷水(5 mL)淬滅，此產生沈澱。藉由過濾收集所沈澱之固體且用水之後用己烷洗滌，接著在真空下乾燥，過濾，得到固體。將固體溶解於EtOH中，用木炭處理且經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈淺棕色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-{1-[2-(二甲胺基)乙基]吡咯啶-3-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(124 mg，35%)。MS (ESI) m/z: 602.3 [M+H]+
。步驟 4 ： 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -{ 1 -[ 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 ] 吡咯 啶 - 3 - 基 }- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-{1-[2-(二甲胺基)乙基]吡咯啶-3-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(100 mg，165 µmol)於THF (3 mL):水(3 mL)之混合物中之攪拌溶液添加LiOH.H2
O (34.6 mg，825 µmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應完成(藉由TLC監測)後，在減壓下濃縮反應混合物，接著用1N
HCl (pH為約3)酸化水層，此導致沈澱。藉由過濾收集所沈澱之固體且藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-{1-[2-(二甲胺基)乙基]吡咯啶-3-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(14.2 mg，15%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6,
VT) δ 15.31 (brs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90‒7.88 (m, 1H), 7.73‒7.70 (m, 1H), 7.52‒7.41 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.41 (brs, 1H), 4.95 (brs, 1H), 4.44-4.41 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 4H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), MS (ESI) m/z: 574.3 [M+H]+
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++ 實例 40 ： ( R )- 1 -( 6 - 胺基 吡 啶 - 3 - 基 )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ： 合成 3 -( 5 - 氯 - 2 , 4 - 二氟苯基 )- 3 - 側 氧基丙酸 乙 酯 
在0℃下向5-氯-2,4-二氟苯甲酸(100 g，519 mmol)於THF (1000 mL)中之攪拌溶液逐滴添加於THF (1000 mL)中之CDI (168 g，1.03 mol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且在相同溫度下攪拌1 h。反應完成(藉由TLC)後，在室溫下添加丙二酸單乙酯鉀鹽(132.6 g，775 mmol)、氯化鎂(39.4 g，413 mmol，之後添加三乙胺(220 mL，1.57 mmol)且持續攪拌16 h之時間段。反應完成(藉由TLC)後，在減壓下蒸發反應混合物。用水(4000 mL)稀釋所得殘餘物且用EtOAc (3×3000 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(2000 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥，得到黏性物質。此外，將其用甲醇(400 mL)研磨，將所沈澱之固體藉由過濾收集且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(85.8 g，63%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.86 (dd,J
= 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (t,J
= 10.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.01 (q,J
= 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t,J
= 7.2 Hz, 3H)。步驟 2 ： 合成 ( R )- 三 級 丁基 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 羧 酸 酯 
在0℃下將於THF (500 mL)中之三級丁基(R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(80 g, 397 mmol)添加至氫化鈉(15 g，357 mmol)於THF (150 mL)中之攪拌懸浮液且在相同溫度下持續攪拌1 h，隨後添加於THF (30 mL)中之2,3-二氯吡啶(64.6 g，437 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌16 h之時間段。反應完成後，將反應混合物緩慢傾入至冰水(500 mL)中且用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取產物，將合併之有機層連續用鹽水(250 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到粗物質。使粗化合物經受矽膠管柱層析(100-200目)且用5-10% EtOAc-己烷溶離。合併含有產物之相關溶離份且蒸發至乾燥，得到呈淺黃色液體狀之(R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(61 g，50%)。MS (ESI) m/z: 313.0 [M+H]+
合併相關溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之(2R)-2-[(吡啶-3-基氧基)甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.75 g，99%)，MS (ESI) m/z: 279.4 [M+H]+
。步驟 3 ： 合成 ( R )- 3 - 氯 - 2 -( 吡咯 啶 - 2 - 基甲氧基 ) 吡 啶 . HCl 
在0℃下攪拌於4M 1,4二㗁烷-HCl (30 mL)中之(R)2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(61.0 g，195.01 mmol)溶液。使反應混合物緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌12h之時間段。在減壓下移除過量溶劑，得到粗物質。另外，用二乙醚(2×150 ml)及戊烷(2×150 ml)研磨粗物質，最後在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之(R)-3-氯-2-[(吡咯啶-2-基)甲氧基]吡啶.HCl (49 g，定量)。MS (ESI) m/z: 213.1 [M+H]+
(針對游離鹼)。步驟 4 ： 合成 ( R )- 3 -( 5 - 氯 - 4 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 2 - 氟苯基 )- 3 - 側 氧基丙酸 乙 酯 。 
將三乙胺(28.7 mL，206.1 mmol)添加至3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(36 g，138.679 mmol)及(R)-3-氯-2-(吡咯啶-2-基甲氧基)吡啶(49 g，231.132 mmol)於ACN (200 mL)中之攪拌溶液，接著將反應混合物在80℃下攪拌16 h之時間段。接著，將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除過量溶劑，用水(300 mL)稀釋殘餘物且用DCM (2×500 mL)萃取產物。將合併之有機層用鹽水(500 ml)洗滌，經Na2
SO4
乾燥且蒸發。使所獲得之粗物質經受矽膠管柱層析(100-200目)且用10% EtOAc/己烷自管柱溶離。合併含有產物之相關溶離份且蒸發至乾燥，得到呈綠色液體狀之3-{5-氯-4-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-2-氟苯基}-3-側氧基丙酸乙酯(30 g，77%)，MS (ESI) m/z: 455.0 [M+H]+
。步驟 5 ： 合成 ( R , Z )- 2 -( 5 - 氯 - 4 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 2 - 氟苯甲醯基 )- 3 - 乙氧基丙烯酸乙酯 
在室溫下向3-{5-氯-4-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-2-氟苯基}-3-側氧基丙酸乙酯(900 mg，1.97 mmol)於乙酸酐(117 µL，2.07 mmol)中之攪拌溶液添加原甲酸三乙酯(184 µL，1.11 mmol)且在155℃下攪拌反應混合物4 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，移除溶劑且使殘餘物與甲苯(2×10 mL)共沸，得到呈棕色液體狀之(
R，Z)-2-(5-氯-4-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-氟苯甲醯基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(747 mg，74%)。粗化合物不經進一步純化即用於下一步驟。步驟 6 ：合成 ( R )- 乙基 1 -( 6 - 乙醯胺基吡啶 - 3 - 基 )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸酯 
向(2Z)-2-[(Z)-5-氯-4-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-2-氟苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(5 g，9.77 mmol)於DMSO (40 mL)中之攪拌溶液添加N-(5-胺基吡啶-2-基)乙醯胺(1.76 g，11.7 mmol)且在27℃下攪拌1 h。將碳酸鉀(1.35 g，9.77 mmol)添加至以上反應混合物中且加熱該反應混合物至90℃且攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取產物。將合併之有機層用鹽水溶液(70 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(100-200目)純化且藉由使用60-70% EtOAc/己烷自管柱溶離。將含有所需產物之相關溶離份合併且在減壓下蒸餾，得到呈棕色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(1.71 g，29%)。MS (ESI) m/z: 596.5 [M+H]+ 步驟 7 ： 合成 ( R )- 1 -( 6 - 胺基吡啶 - 3 - 基 )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在0℃下向6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(2.4 g，4.02 mmol)於THF及水(1:1，50 mL)中之攪拌溶液添加氫氧化鈉(479 mg，12.0 mmol)。將反應混合物加熱至50℃持續6 h之時間段。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除過量溶劑，用水(20 ml)稀釋反應混合物且在0℃下用1N HCl酸化水層。將所沈澱之固體藉由過濾收集，用水洗滌且在真空下乾燥。將所得物質用於二乙醚(50 mL)中之10% IPA及丙酮(2×50 mL)洗滌且在真空下乾燥且最後凍乾，得到呈灰白色固體狀之1-(6-胺基吡啶-3-基)-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(1.23 g，58%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 8.69 (d,J
= 16.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (d,J
= 2.8 Hz, 1H), 7.95-7.82 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 2H), 6.45 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.66-3.52 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 1H)(未觀測到-CO2
H及-NH2
質子)；MS (ESI) m/z: 526.2 [M+H]+
。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 41 ： 6 - 氯 - 7 -[( 2R , 4S )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 4 - 氟吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 -( 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ： 合成 1 - 三級丁基 2 - 甲基 ( 2R , 4S )- 4 - 氟吡咯啶 - 1 , 2 - 二羧酸酯 
在-78℃下向1-三級丁基2-甲基(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(3 g，12.2 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液逐滴添加二乙胺基三氟化硫(2.40 mL，18.2 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌2 h且接著在室溫下再攪拌16 h。反應完成後，將反應物用NH4
Cl水溶液(5 mL)淬滅且用DCM (25 mL×3)萃取。將合併之有機層經無水Na2
SO4
乾燥且在真空中濃縮。藉由中性氧化鋁管柱層析(PE/EtOAc (v/v) = 20/1)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之1-三級丁基2-甲基(2R,4S)-4-氟吡咯啶-1,2-二羧酸酯(1.89 g，7.64 mmol，63%產率)。TLC系統：10% EtOAc/己烷，Rf
：0.5。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 5.28-5.13 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69-3.55 (dd,J
= 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.19-2.02 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。步驟 2 ： 合成 ( 2R , 4S )- 4 - 氟 - 2 -( 羥甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
在0℃下，向1-三級丁基2-甲基(2R,4S)-4-氟吡咯啶-1,2-二羧酸酯(2.1 g，7.64 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液添加硼氫化鋰(10.9 mL，21.8 mmol)。在10 min之後，使反應混合物達到室溫且攪拌5 h。反應完成後，用乙酸(1 mL)及水(3 mL)淬滅反應混合物，用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水、飽和NaHCO3
溶液及鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之(2R,4S)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.62 g，7.38 mmol，97%產率)。其不經更進一步純化即用於下一步驟。
TLC系統：20% EtOAc/己烷，Rf
：0.3。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 5.16-5.03 (d,J
= 52.8 Hz, 1H), 4.84 (d,J
= 4.0 Hz, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.89-3.74 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。步驟 3 ： 合成 ( 2R , 4S )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 基 ] 甲醇鹽酸鹽 
在0℃下向(2R,4S)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.8 g，7.38 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之攪拌溶液添加鹽酸(3.67 mL，14.7 mmol)。使反應物達到室溫且攪拌5 h。反應完成後，在真空下移除所有揮發物，用二乙醚(2×15 mL)洗滌所獲得之固體，得到呈灰白色固體狀之[(2R,4S)-4-氟吡咯啶-2-基]甲醇鹽酸鹽(888 mg，5.70 mmol，78%)。
TLC系統：於DCM中之5% MeOH，Rf
：0.2。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 9.96 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 5.51-5.36 (d,J
= 57.2 Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 1H)。步驟 4 ： 合成 6 - 氯 - 7 - 氟 - 4 - 側 氧基 - 1 -( 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 。 
向3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(2.0 g，7.61 mmol)於原甲酸三乙酯(1.88 mL，11.4 mmol)中之攪拌溶液添加乙酸酐(1.07 mL，11.4 mmol)且在155℃下攪拌所得混合物2 h。反應完成後，在減壓下濃縮且與甲苯(2×25 ml)共沸，得到呈棕色液體狀之粗化合物。
在室溫下向以上粗化合物於DMSO (20 mL)中之攪拌溶液添加吡𠯤-2-胺(868 mg，9.13 mmol)且攪拌1 h。SM完成(藉由TLC監測)後，在室溫下向反應混合物添加碳酸鉀(1.05 g，7.61 mmol)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌2h。反應完成後，將反應混合物用冰冷水(50 mL)淬滅，此產生沈澱。將所沈澱之固體過濾，且用水之後用二乙醚洗滌，且在真空下乾燥，得到呈淺黃色固體狀之6-氯-7-氟-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(1.98 g，5.69 mmol，75%)。
TLC系統：於己烷中之70% EtOAc；Rf：0.3。
對於C16
H11
ClFN3
O3
所計算之MS (ESI)：347.05；實驗值：347.9 [M+H]+
(rt：2.74 min)。步驟 5 ： 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R , 4S )- 4 - 氟 - 2 -( 羥甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 -( 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 。 
向[(2R,4S)-4-氟吡咯啶-2-基]甲醇鹽酸鹽(1.11 g，5.70 mmol)於二甲亞碸(15 mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(1.88 mL, 14.3 mmol)且攪拌5 min。在5 min之後，添加6-氯-7-氟-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(1 g，2.87 mmol)且在密封管中在130℃下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc (3×25 mL)萃取。將合併之有機層用冷水、鹽水溶液洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物。將所獲得之粗化合物藉由管柱層析(用5% MeOH/DCM溶離)純化，得到呈淡黃色膠質物質狀之6-氯-7-[(2R,4S)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(445 mg，995 µmol，35%)。
TLC系統：5% MeOH/DCM，Rf
：0.5
對於C21
H20
ClFN4
O4
所計算之MS (ESI)：446.1；實驗值：447.0 [M+H]+
(rt：2.50 min)。步驟 6 ： 合成 6 - 氯 - 7 -(( 2R , 4S )- 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 4 - 氟吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 -( 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在室溫下向6-氯-7-[(2R,4S)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(500 mg，995 µmol)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液添加3-氯-2-氟吡啶(653 mg，4.97 mmol)及碳酸鉀(686 mg，4.97 mmol)。在130℃下攪拌反應混合物3 h。反應完成後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用冷水、鹽水溶液洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物。將所獲得之粗化合物藉由管柱層析純化，得到呈淺黃色膠質物質狀之6-氯-7-[(2R,4S)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-氟吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(105 mg，188 µmol，19%)。
TLC系統：100% EtOAc，Rf
：0.5
對於C26
H22
Cl2
FN5
O4
所計算之MS (ESI)：557.10；實驗值：558.1 [M+H]+
(rt：3.21 min)。步驟 7 ： 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R , 4S )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 4 - 氟吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 -( 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在室溫下向6-氯-7-[(2R,4S)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-氟吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(300 mg，188 µmol)於二氯化乙烯(10 mL)中之攪拌溶液添加三甲基氫氧化錫(136 mg，752 µmol)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋且將有機層用水、鹽水溶液洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。將所獲得之粗化合物藉由逆相製備型HPLC純化且使純溶離份凍乾乾燥，得到呈灰白色固體狀之6-氯-7-[(2R,4S)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-氟吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(25.4 mg，48.0 µmol，25%產率)。
TLC系統：10% MeOH/DCM，Rf
：0.5
對於C24
H18
Cl2
FN5
O4
所計算之MS (ESI)：529.07；實驗值：530.3 [M+H]+
(rt：5.977 min)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 14.8 (bs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.95 (d,J
= 3.2 Hz, 2H), 8.79 (d,J
=1.2 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.86‒7.85 (dd,J
= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.80‒7.77 (dd,J
= 4.0, 1.4 Hz, 1H), 6.94‒6.91 (q,J
= 5.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.46‒5.33 (d,J
= 53.2 Hz, 1H), 4.85‒4.83 (m, 1H), 4.43-4.39 (dd,J
= 12.0, 3.8 Hz, 1H), 4.29-4.26 (dd,J
= 11.8, 3.4 Hz, 1H), 3.91‒3.75 (m, 1H), 2.42‒2.40 (m, 1H), 2.24‒2.20 (m, 1H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 42 ： 合成 6 - 氰基 - 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 7 -( 1 -((( 3 - 氟吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 7 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 7 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ： 合成 ( 反式 )- 4 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環己基甲磺酸酯 
在0℃下向((反式)-4-羥基環己基)胺基甲酸三級丁酯(4.0 g，18.59 mmol)及TEA (5.6 g，55.77 mmol)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液添加MsCl (3.2 g，27.89 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h。藉由添加100 mL水淬滅反應物。用DCM (50 mL×3)萃取水溶液。將合併之有機相經Na2
SO4
乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟管柱用0-50%於石油醚中之EtOAc純化，得到呈白色固體狀之(反式)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基甲磺酸酯(3.3 g，61%)。LCMS (ESI) [M+H]+
:294。步驟 2 ： 合成 7 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 7 - 羧 酸三 級 丁 酯 
於N2
下向(反式
)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基甲磺酸酯(4.0 g，13.65 mmol)於無水THF (100 mL)中之攪拌溶液添加t
-BuOK (4.6 g，40.94 mmol)。在室溫下攪拌混合物3 h。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由急驟層析用0-50%於石油醚中之EtOAc溶離來純化，得到呈無色油狀物之7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸三級丁酯(1.5 g，56%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 198。步驟 3 ： 合成 1 - 甲醯基 - 7 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 7 - 羧酸 三 級 丁 酯 
於N2
下在-78℃下向7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸三級丁酯(1.4 g，7.10 mmol)及TMEDA (989 mg，8.52 mmol)於無水THF (20 mL)中之攪拌溶液添加s
-BuLi (4.3 mL，10.65 mmol)。在此溫度下攪拌混合物1 h。接著添加DMF (622 mg，8.52 mmol)。將所得物攪拌1 h。藉由添加40 mL水淬滅反應物。用EtOAc (50 mL×3)萃取水溶液。將合併之有機相經Na2
SO4
乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟層析用0-50%於石油醚中之EtOAc溶離來純化，得到呈無色油狀物之1-甲醯基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸三級丁酯(700 mg，44%)。LCMS (ESI) [M+H]+
:226。步驟 4 ： 合成 1 -( 羥甲基 ) - 7 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 7 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在0℃下向1-甲醯基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸三級丁酯(700 mg，3.10 mmol)於EtOH (10 mL)中之攪拌溶液添加NaBH4
(236 mg，6.20 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。藉由添加20 mL水淬滅反應物。用EtOAc (20 mL×3)萃取水溶液。將合併之有機溶液經Na2
SO4
乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟層析用0-50%於石油醚中之EtOAc溶離來純化，得到呈無色油狀物之1-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸三級丁酯(500 mg，71%)。LCMS (ESI) [M+H]+
:228。步驟 5 ： 合成 1 -((( 3 - 氟吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 7 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 7 - 羧 酸三 級 丁 酯 
於N2
下向1-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸三級丁酯(500 mg，2.20 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液添加NaH (264 mg，6.60 mmol)及2,3-二氟吡啶(380 mg，3.30 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。藉由添加20 mL水淬滅反應物。用EtOAc (20 mL×3)萃取水溶液。將合併之有機相經Na2
SO4
乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟層析用0-50%於石油醚中之EtOAc溶離來純化，得到呈淡黃色油狀物之1-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸三級丁酯(520 mg，73%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 323。步驟 6 ： 合成 1 -((( 3 - 氟吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 7 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 
向1-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸三級丁酯(520 mg，1.61 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加TFA (5 mL)。在室溫下攪拌溶液2 h。在減壓下濃縮反應溶液，得到殘餘物，將其溶解於MeOH中。添加NH3 .
H2
O以調節pH 9。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由急驟層析用0-10%於DCM中之MeOH溶離來純化，得到呈淡黃色油狀物之1-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(400 mg，粗物質)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 223。步驟 7 ： 合成 6 - 氰基 - 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 7 -( 1 -((( 3 - 氟吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 7 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 7 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向8-mL密封管添加6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(200 mg，0.46 mmol)、1-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(204 mg，0.92 mmol)及DMSO (0.2 mL)。在約50℃下在真空下加熱所得混合物1 h。接著將DIEA (119 mg，0.92 mmol，2當量)添加至該混合物中。將所得混合物在100℃下於N2
下攪拌3天。將混合物藉由逆相急驟層析用20-80%於水中之乙腈溶離來純化，得到呈黃色固體狀之6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(55 mg，19%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 638。步驟 8 ： 合成 6 - 氰基 - 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 7 -( 1 -((( 3 - 氟吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 7 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 7 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在室溫下於N2
下向6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(85 mg，0.13 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液添加LiOH .
H2
O (56 mg，1.33 mmol)於H2
O (2 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由AcOH酸化混合物。藉由製備型HPLC純化混合物，得到呈黃色固體狀之6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(45.5 mg，57%)。LCMS (ESI) [M+H]+
:610.35。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 8.59 (d,J
= 14.4 Hz, 2H), 8.24 (m, 1H), 7.89 (d,J
= 4.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.52 (m, 2H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.42 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.98 (t,J
= 7.8 Hz, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.73 (dd,J
= 24.4, 14.4 Hz, 6H), 1.54 (d,J
= 9.2 Hz, 2H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 43 ： 合成 ( S )- 6 - 氰基 - 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 7 -( 2 -((( 3 - 氟吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ： 合成 ( S )- 1 -( 三級丁氧基羰基 )- 2 - 甲基吡咯 啶 - 2 - 羧 酸 
向(S
)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸(3.6 g，27.87 mmol)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液添加(Boc)2
O (18.25 g，83.61 mmol，3當量)及Et3
N (8.46 g，83.61 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下攪拌5 h。接著藉由添加鹽水(200 mL)淬滅反應物。用DCM (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機相經MgSO4
乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此產生呈無色晶體狀之粗產物(S
)-1-(三級丁氧基羰基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸(6.38 g，27.8 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+
:230。步驟 2 ： 合成 ( S )- 2 -( 羥甲基 ) - 2 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在室溫下於N2
下向(S
)-1-(三級丁氧基羰基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸(6.38 g，27.8 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液添加BH3
.Me2
S (10.56 g，139 mmol，5當量)。接著將所得混合物在70℃下攪拌1 h。在冷卻至室溫之後。將混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc = 1:1溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(S
)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(4.1 g，19.04 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+
:216。步驟 3 ： 合成 ( S )- 2 -((( 3 - 氟吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在0℃下於N2
下向(S
)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(4.1 g，19.04 mmol)於無水THF (100 mL)中之攪拌溶液添加KO t
Bu (6.41 g，57.12 mmol，3當量)。在10 min之後，將2,3-二氟吡啶(2.63 g，22.85 mmol，1.2當量)添加至混合物中且在0℃下攪拌所得混合物半小時，且之後在室溫下攪拌4 h。接著藉由添加鹽水(200 mL)淬滅反應物。用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機相經MgSO4
乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc = 2:1溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(S
)-2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(4.3 g，13.85 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+
:311。步驟 4 ： 合成 ( S )- 3 - 氟 - 2 -(( 2 - 甲基吡咯 啶 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡 啶 
向(S
)-2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(4.3 g，13.85 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液添加TFA (15 mL)。在室溫下攪拌混合物4 h。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於飽和NaHCO3
(200 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機相經MgSO4
乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此產生呈無色油狀物之(S
)-3-氟-2-((2-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶(2.6 g，12.36 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+
:211。步驟 5 ： 合成 ( S )- 6 - 氰基 - 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 7 -( 2 -((( 3 - 氟吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向8-mL密封管添加6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(500 mg，1.148 mmol)、(S
)-3-氟-2-((2-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶(724 mg，3.445 mmol，3當量)及DMSO (1 mL)。在約50℃下在真空下加熱所得混合物1 h。接著將DIEA (297 mg，2.296 mmol，2當量)添加至混合物中。將所得混合物在100℃下於N2
下攪拌48 h。藉由逆相層析用乙腈/水= 7:3溶離來純化混合物，得到呈黃色固體狀之(S
)-6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(150 mg，0.2397 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+
:626。步驟 6 ： 合成 ( S )- 6 - 氰基 - 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 7 -( 2 -((( 3 - 氟吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在室溫下於N2
下向(S
)-6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(150 mg，0.2397 mmol)於THF (4 mL)中之攪拌溶液添加NaOH (19 mg，0.4794 mmol，2當量)於H2
O (2 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由AcOH酸化混合物。藉由製備型HPLC純化混合物，得到呈黃色固體狀之(S
)-6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(32.8 mg)。LCMS (ESI) [M+H]+
:598.25。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 14.69 (s, 1H), 8.63 - 8.07 (m, 3H), 7.91 - 7.51 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.60 - 6.25 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.08 - 3.83 (m, 4H), 3.81 - 3.59 (m, 2H), 3.21 (d,J
= 4.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 1.97 (dd,J
= 19.6, 9.9 Hz, 3H), 1.22 (d,J
= 11.5 Hz, 3H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 44 ： 合成 外消旋 - 6 - 氯 - 7 -(( 2R , 3S )- 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 3 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 1 - 三級丁基 2 - 甲基 3 - 溴吡咯 - 1 , 2 - 二羧酸酯 
在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(5.0 g，24.51 mmol，1.0當量)、二碳酸二(三級丁酯) (8.0 g，36.76 mmol，1.5當量)、DMAP (299 mg，2.45 mmol，0.1當量)及Et3
N (7.4 g，73.52 mmol，3當量)於DCM (45 mL)中之混合物1h。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (5:1)溶離，得到呈黃色油狀物之1-三級丁基2-甲基3-溴吡咯-1,2-二羧酸酯(6.5 g，87.21%)。步驟 2 ： 合成 1 - 三 級 丁基 2 - 甲基 3 - 甲基 吡咯 - 1 , 2 - 二羧 酸 酯 
在100℃下在氮氣氛圍下攪拌1-三級丁基2-甲基3-溴吡咯-1,2-二羧酸酯(6.50 g，21.372 mmol，1.00當量)及三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(trioxatriborinane) (26827.94 g，213.717 mmol，10當量)及K2
CO3
(8861.07 g，64.115 mmol，3當量)及Pd(PPh3
)4
(2469.63 g，2.137 mmol，0.1當量)於二㗁烷(50.00 mL，590.204 mmol，27.62當量)及H2
O (10.00 mL，555.084 mmol，25.97當量)中之混合物1 h。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (5:1)溶離，得到呈黃色油狀物之1-三級丁基2-甲基3-甲基吡咯-1,2-二羧酸酯(2 g，39.11%)。步驟 3 ： 合成 外消旋 - 1 -( 三級丁基 ) 2 - 甲基 ( 2R , 3S )- 3 - 甲基吡咯 啶 - 1 , 2 - 二羧 酸 酯 
在50℃下在氮氣氛圍下攪拌6,7-二氯-1-(1-甲基吡唑-4-基)-4-側氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(400.00 mg，1.089 mmol，1.00當量)及3-氯-2-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡啶(347.53 mg，1.634 mmol，1.5當量)及K2
CO3
(451.66 mg，3.268 mmol，3當量)於DMSO (3.50 mL，49.275 mmol，45.23當量)中之混合物2h。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeOH，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色油狀物之外消旋-1-(三級丁基)2-甲基(2R,3S)-3-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(300 mg，50.68%)。步驟 4 ： 合成 外消旋 -( 2R , 3S )- 2 -( 羥甲基 )- 3 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在100℃下在氮氣氛圍下攪拌外消旋-1-(三級丁基)2-甲(2R,3S)-3-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(150.00 mg，0.276 mmol，1.00當量)及Zn(CN)2 (162.09 mg，1.380 mmol，5當量)及Pd(PPh3)4 (31.90 mg，0.028 mmol，0.1當量)於DMSO (2.00 mL，28.157 mmol，102.01當量)中之混合物2h。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeOH，20 min內10%至80%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之外消旋-(2R,3S)-2-(羥甲基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(70 mg，47.49%)。步驟 5 ：合成外消旋 -( 2R , 3S )- 2 -((( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 3 - 甲基吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
在室溫下在氮氣氛圍下攪拌外消旋-(2R,3S)-2-(羥甲基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.00 g，4.645 mmol，1.00當量)及3-氯-2-氟吡啶(1221.87 g，9.290 mmol，2當量)及NaH (334.40 mg，13.934 mmol，3當量)於THF (30.00 mL，370.290 mmol，79.72當量)中之混合物隔夜。接著藉由添加30 mL MeOH淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeOH，20 min內10%至80%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色油狀物之外消旋-(2R,3S)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(600 mg，39.53%)。步驟 6 ： 合成 外消旋 - 3 - 氯 - 2 -((( 2R , 3S )- 3 - 甲基吡咯 啶 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡 啶 
在室溫下攪拌外消旋-(2R,3S)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(600.00 mg，1.836 mmol，1.00當量)及TFA (0.50 mL，6.732 mmol，3.67當量)於DCM (2.00 mL，31.460 mmol，17.14當量)中之混合物1 h。將水層用EtOAc (3×5 mL)萃取，得到呈黃色油狀物之外消旋-3-氯-2-(((2R,3S)-3-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶(300 mg，72.08%)。步驟 7 ： 合成 外消旋 - 6 - 氯 - 7 -(( 2R , 3S )- 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 3 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙酯 
在80℃下在氮氣氛圍下攪拌外消旋-3-氯-2-(((2R,3S)-3-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶(70 mg，1.5當量)及6-氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-7-氟-4-側氧基喹啉-3-羧酸乙酯(110 mg，1.00當量)及DIEA (290 mg，3當量)於DMSO (2.5 mL)中之混合物1h。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeOH，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之外消旋-6-氯-7-((2R，3S)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(70 mg，43.45%)。步驟 8 ： 合成外消旋 - 6 - 氯 - 7 -(( 2R , 3S )- 2 -((( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 3 - 甲基吡咯啶 - 1 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
在室溫下在氮氣氛圍下攪拌外消旋-6-氯-7-((2R,3S)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(70.00 mg，0.107 mmol，1.00當量)及NaOH (12.89 mg，0.322 mmol，3當量)於EtOH (2.00 mL，34.427 mmol，320.46當量)中之混合物1h。藉由製備型TLC純化殘餘物(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(10MMOL/L NH4
HCO3
)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內48 B至62 B；254 nm；RT1：7.83；RT2：；注射體積：ml；運行數：；)，得到呈黃色固體狀之外消旋-6-氯-7-((2R,3S)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(23.8 mg，35.53%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 623.2。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.43 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.06 - 7.91 (m, 4H), 7.79 (s, 2H), 7.55 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.31 (d,J
= 9.0 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.07 - 3.96 (m, 4H), 3.78 (s, 5H), 3.23 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.15 (s, 12H), 2.04 (s, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.24 (s, 0H), 1.07 (d,J
= 6.6 Hz, 6H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 45 ： 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 5 -( 2 - 羥基乙氧基 ) 吡 𠯤 - 2 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 2 -[( 5 - 胺基 吡 𠯤 - 2 - 基 ) 氧基 ] 乙醇 
在160℃下攪拌5-溴吡𠯤-2-胺(500 mg，2.87 mmol，1當量)、乙二醇(267 mg，4.31 mmol，1.5當量)及三級丁氧基鉀(967 mg，8.62 mmol，3當量)之混合物1 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由爬片板(climbing board)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[(5-胺基吡𠯤-2-基)氧基]乙醇(100 mg，22.43%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 156.07。步驟 2 ： 合成 ( 2Z )- 2 -[( Z )- 5 - 氯 - 2 , 4 - 二氟苯甲醯基 ]- 3 - 乙氧基丙 - 2 - 烯酸 乙 酯 
在100℃下攪拌3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(200 mg，0.76 mmol，1當量)、Ac2
O (233 mg，2.28 mmol，3當量)及原甲酸三乙酯(169 mg，1.14 mmol，1.5當量)之混合物1h。將所得混合物藉由真空濃縮，得到呈黃色油狀物之(2Z)-2-[(Z)-5-氯-2,4-二氟苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(150 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 319.05。步驟 3 ：合成 6 - 氯 - 7 - 氟 - 1 -[ 5 -( 2 - 羥基乙氧基 ) 吡 𠯤 - 2 - 基 ]- 4 - 氧代喹啉 - 3 - 羧酸 乙 酯 
在室溫下攪拌(2Z)-2-[(Z)-5-氯-2,4-二氟苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(150 mg，0.47 mmol，1當量)及2-[(5-胺基吡𠯤-2-基)氧基]乙醇(109 mg，0.70 mmol，1.5當量)於DMSO (3 mL)中之混合物1 h。隨後，再供應K2
CO3
(65 mg，0.47 mmol，1當量)且保持1 h且繼續反應1 h。將所得混合物藉由RP急驟層析用ACN/H2
O (0.1%FA) (70%-80%)溶離來純化，得到呈黃色固體狀之6-氯-7-氟-1-[5-(2-羥基乙氧基)吡𠯤-2-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(50 mg，26.05%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 408.07。步驟 4 ： 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 5 -( 2 - 羥基乙氧基 ) 吡 𠯤 - 2 - 基 ]- 4 - 氧代喹啉 - 3 - 羧酸 乙 酯 
在110℃下攪拌6-氯-7-氟-1-[5-(2-羥基乙氧基)吡𠯤-2-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(50 mg，0.12 mmol，1當量)、3-氯-2-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡啶(130 mg，0.61 mmol，5當量)及TEA (37 mg，0.36 mmol，3當量)於DMSO (1 mL)中之混合物3天。使混合物冷卻至室溫且用水淬滅。將所得混合物藉由RP急驟層析用ACN/H2
O (0.1%FA) (40%-50%)溶離來純化，得到呈黃色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[5-(2-羥基乙氧基)吡𠯤-2-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(30 mg，40.75%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 600.13。步驟 5 ： 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 5 -( 2 - 羥基乙氧基 ) 吡 𠯤 - 2 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[5-(2-羥基乙氧基)吡𠯤-2-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(50 mg，0.08 mmol，1當量)於H2
O (0.3 mL)及THF (0.9 mL)中之攪拌混合物添加LiOH.H2
O (13 mg，0.33 mmol，4當量)。將混合物在室溫下攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮且用水洗滌。藉由研磨獲得產物，得到呈黃色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[5-(2-羥基乙氧基)吡𠯤-2-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(9.1 mg，19.09%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 572.10。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.42 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.98 - 1.74 (m, 3H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 46 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 5H , 7H - 呋喃并 [ 3 , 4 - b ] 吡 𠯤 - 2 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 碘 ( 碘甲氧基 ) 甲烷 
在室溫下攪拌三㗁烷(15.0 g，166.52 mmol)及TMSI (100.0 g，499.76 mmol)之混合物隔夜。將混合物濃縮且藉由矽膠管柱層析用石油醚溶離來純化，得到呈黃色油狀物之碘(碘甲氧基)甲烷(15 g，30.24%)。步驟 2 ：合成 三丁基 ([[( 三丁基錫烷基 ) 甲氧基 ] 甲基 ]) 錫烷 
在N2
下，向三丁基錫(25.8 g，88.64 mmol)於THF (120.0 mL)中之溶液添加LDA (44.3 mL，88.63 mmol)，且在-78℃下攪拌混合物30 min。接著在-78℃下添加碘(碘甲氧基)甲烷(12.0 g，40.28 mmol)且在室溫下攪拌混合物2 h。將反應物用NH4
Cl (240 mL)淬滅且用EtOAc (3*200 mL)萃取。將合併之有機層用水(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，濃縮且藉由矽膠急驟層析用石油醚溶離來純化，得到呈無色油狀物之三丁基([[(三丁基錫烷基)甲氧基]甲基])錫烷(5.0 g，19.88%)。步驟 3 ：合成 5H , 7H - 呋喃并 [ 3 , 4 - b ] 吡 𠯤 - 2 - 胺 
在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌5-溴-6-氯吡𠯤-2-胺(1.6 g，8.01 mmol)、三丁基([[(三丁基錫烷基)甲氧基]甲基])錫烷(5.0 g，8.01 mmol)、Pd2
(dba)3 .
CHCl3
(82 mg，0.08 mmol)、XPhos (76 mg，0.16 mmol)及二㗁烷(50.0 mL)之混合物隔夜。將反應物用EtOAc (300 mL)稀釋，用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，濃縮且藉由矽膠急驟層析用EtOAc/石油醚(0-100%)溶離來純化，得到呈白色固體狀之5H
,7H
-呋喃并[3,4-b]吡𠯤-2-胺(170 mg，15.66%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 138。步驟 4 ：合成 6 - 氯 - 7 - 氟 - 1 -[ 5H , 7H - 呋喃并 [ 3 , 4 - b ] 吡 𠯤 - 2 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在室溫下攪拌(2Z
)-2-[(Z
)-5-氯-2,4-二氟苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(181 mg，0.56 mmol)、5H
,7H
-呋喃并[3,4-b
]吡𠯤-2-胺(77 mg，0.56 mmol)、DMSO (5.0 mL)之混合物隔夜。接著添加K2
CO3
(78 mg，0.56 mmol)且在50℃下攪拌混合物隔夜。藉由RPFC純化該混合物，得到呈紅色固體狀之6-氯-7-氟-1-[5H
,7H
-呋喃并[3,4-b
]吡𠯤-2-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(160 mg，72.50%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 390。步驟 5 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 5H , 7H - 呋喃并 [ 3 , 4 - b ] 吡 𠯤 - 2 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在80℃下攪拌6-氯-7-氟-1-[5H
,7H
-呋喃并[3,4-b
]吡𠯤-2-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(100 mg，0.25 mmol)、3-氯-2-[(2R
)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡啶(109 mg，0.51 mmol)、Et3
N (103 mg，1.02 mmol)及DMSO (4.0 mL)之混合物隔夜。將混合物冷卻且藉由RPFC純化，得到呈淡黃色固體狀之6-氯-7-[(2R
)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[5H
,7H
-呋喃并[3,4-b
]吡𠯤-2-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(113 mg，75.62%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 582。步驟 6 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 5H , 7H - 呋喃并 [ 3 , 4 - b ] 吡 𠯤 - 2 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧酸 
向6-氯-7-[(2R
)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[5H
,7H
-呋喃并[3,4-b
]吡𠯤-2-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(108 mg，0.18 mmol)於MeOH (2.0 mL)中之混合物添加NaOH (0.93 mL，0.93 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用1N
HCl將反應物之pH調節至3-4。接著將混合物濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之6-氯-7-[(2R
)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[5H
,7H
-呋喃并[3,4-b
]吡𠯤-2-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(29.4 mg，28.29%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 554.20。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 14.83 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (dd,J
= 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd,J
= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (dd,J
= 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.20 (d,J
= 1.7 Hz, 2H), 5.12 (d,J
= 4.2 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.31 (qd,J
= 11.4, 4.3 Hz, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 3.31-3.15 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.69 (m, 3H)。效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 47 ：合成 6 - 氯 - 7 -( 3 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 3 -( 羥甲基 ) 異噻唑啶 1 , 1 - 二氧化物 
向異噻唑啶-3-羧酸1,1-二氧化物(600 mg，3.64 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液逐滴添加BH3
-THF (14.5 mL，14.5 mmol)。在室溫下攪拌溶液2 h。藉由添加MeOH來淬滅反應物。濃縮溶液，得到殘餘物，其藉由急驟管柱用0-10%於DCM中之MeOH純化，得到呈無色油狀物之3-(羥甲基)異噻唑啶1,1-二氧化物(510 mg，93%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 152。步驟 2 ：合成 3 -((( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 異噻唑啶 1 , 1 - 二氧化物 
向3-(羥甲基)異噻唑啶1,1-二氧化物(510 mg，3.38 mmol)及3-氯-2-氟吡啶(663 mg，5.07 mmol)於DMSO (10 mL)中之攪拌混合物添加t-BuOK (1.14 g，10.14 mmol)。在室溫下攪拌混合物1 h。藉由逆相急驟管柱用20-80%於水中之乙腈來純化混合物，得到呈淡黃色固體狀之3-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)異噻唑啶1,1-二氧化物(280 mg，32%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 263。步驟 3 ：合成 6 - 氯 - 7 -( 3 -((( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 乙 酯 
向6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(100 mg，0.23 mmol)及3-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)異噻唑啶1,1-二氧化物(118 mg，0.45 mmol)於DMSO (3 mL)中之混合物添加t-BuOK (76 mg，0.68 mmol)。在80℃下攪拌混合物2 h。藉由逆相急驟管柱用5-30%於水中之乙腈來純化混合物，得到呈黃色固體狀之6-氯-7-(3-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(100 mg，63%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 687。步驟 4 ：合成 6 - 氯 - 7 -( 3 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在氮氣下向6-氯-7-(3-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(60 mg，0.09 mmol)於EtOH (1 mL)中之攪拌混合物添加NaOH (14 mg，0.35 mmol)於H2
O (1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2 h。添加HOAc以調節pH 5。將混合物溶解於DMSO中且藉由製備型HPLC純化(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內15% B至32% B，32% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.70；運行數：0)，得到呈黃色固體狀之6-氯-7-(3-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(14.6 mg，25%)。LCMS (ESI): [M+H]+: 659.0。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.54 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 - 8.07 (m, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.58 - 6.37 (m, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.46 - 4.25 (m, 2H), 4.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.68 - 3.45 (m, 2H), 3.29- 3.23 (m, 1 H), 2.82 - 2.63 (m, 0H), 2.34- 2.25 (m, 1H), 2.19 (s, 6H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 48 ：合成 6 - 氯 - 7 -( 1 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 基 )- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧酸 三級丁 酯 
在-78℃下向於THF (100 mL)中置有4-氯哌啶-1-羧酸三級丁酯(9.0 g，40.96 mmol，1.0當量)之溶液添加TMEDA (5.71 g，49.16 mmol，1.2當量)、s-BuLi (37.8 mL，1.3 M，49.16 mmol，1.2當量)。在N2
氛圍下在-78℃下攪拌所得混合物6h。LCMS (ESI) [M+H]+
: 184。步驟 2 ：合成 1 - 甲醯基 - 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧酸 三級丁 酯 
在-78℃下向於THF (50.00 mL)中置有2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(粗物質)之溶液添加TMEDA (11.9 g，102.32 mmol，2.5當量)及s-BuLi (78.5 mL，1.3 M，102.319 mmol，2.50當量)。在N2
氛圍下在-78℃下攪拌所得混合物2h。接著，將DMF (3.59 g，49.115 mmol，1.20當量)添加至溶液中且在N2
氛圍下在-78℃下攪拌15 min。LCMS (ESI) [M+H]+
: 212。步驟 3 ：合成 1 -( 羥甲基 ) - 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧酸 三級丁 酯 
向於MeOH (100 mL)中置有1-甲醯基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(粗物質)之溶液添加NaBH4
(6.2 g，162.82 mmol，4.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。用水將反應物淬滅。將所得混合物用脫水之乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施用至具有乙酸乙酯/石油醚(1/3)之矽膠管柱。此產生呈黃色油狀物之1-甲醯基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(260 mg，3.0%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 214。步驟 4 ：合成 1 -[[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧酸 三級丁 酯 
向於THF (2 mL)中置有1-(羥甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(260 mg，1.22 mmol，1.0當量)之溶液添加NaH (87.76 mg，3.657 mmol，3.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌0.5h。接著，將3-氯-2-氟吡啶(240.52 mg，1.829 mmol，1.50當量)添加至溶液中且在室溫下攪拌1h。用水將反應物淬滅。將所得溶液在真空下濃縮。將粗產物藉由逆相純化，其中在5 min內之水(10 mmol/L NH4
HCO3
)/乙腈= 80% - 90；220 nm。此產生呈黃色油狀物之1-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(100 mg，25.3%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 326。步驟 5 ：合成 1 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 
向於DCM (2 mL)中置有1-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(100 mg，0.31 mmol，1.0當量)之溶液添加TFA (0.4 mL)。將所得溶液在真空下濃縮。將粗產物藉由逆相純化，其中在5 min內之水(10 mmol/L NH4
HCO3
)/乙腈= 40% - 50；220 nm。此產生呈黃色油狀物之1-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷(40 mg，57.8%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 226。步驟 6 ：合成 6 - 氯 - 7 -( 1 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 基 )- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向於DMSO (2 mL)中置有6-氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(75 mg，0.18 mmol，1.0當量)之溶液添加TEA (55 mg，0.54 mmol，3.0當量)及1-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷(40 mg，0.18 mmol，1.0當量)。在80℃下攪拌所得混合物5h。藉由Flash-Prep-HPLC在以下條件(IntelFlash-1)下純化粗產物：管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10 B至10 B；254 nm。此產生呈淡黃色固體狀之2 6-氯-7-(1-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(16.8 mg，11.27%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 621.10。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.03 (s, 1H), 8.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 - 7.72 (m, 3H), 7.00 - 6.82 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 89.5, 8.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.5, 12.0 Hz, 1H), 4.26 - 3.99 (m, 4H), 3.91 - 3.74 (m, 2H), 2.83 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.14 (s, 7H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.08 - 0.90 (m, 2H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 49 ：合成 6 - 氯 - 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 7 -[( 2R )- 2 -[[( 二甲基胺甲醯基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 6 - 氯 - 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡啶 - 3 - 基 ]- 7 -[( 2R )- 2 -( 羥甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 4 - 氧代喹啉 - 3 - 羧酸 乙 酯 
在80℃下在氮氣氛圍下向6-氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(200.00 mg，0.450 mmol，1.00當量)及Et3
N (136.47 mg，1.349 mmol，3.00當量)於DMSO中之攪拌溶液逐份添加(R
)-吡咯啶-2-基甲醇(136.41 mg，1.349 mmol，3.00當量)。使混合物冷卻至室溫。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeOH，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到6-氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-7-[(2R
)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(160 mg，67.66%)。步驟 2 ：合成 6 - 氯 - 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 7 -[( 2R )- 2 -( 羥甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
攪拌6-氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-7-[(2R
)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(110.00 mg，0.209 mmol，1.00當量)及NaOH (25.09 mg，0.627 mmol，3.00當量)於MeOH (1.50 mL)、H2
O (0.05 mL)中之溶液1 h。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeOH，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色固體狀之6-氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-7-[(2R
)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(80 mg，76.82%)。步驟 3 ：合成 6 - 氯 - 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 7 -[( 2R )- 2 -[[( 二甲基胺甲醯基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在室溫下在氮氣氛圍下向6-氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-7-[(2R
)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(60.00 mg，0.120 mmol，1.00當量)及二甲基胺甲醯氯(38.87 mg，0.361 mmol，3.00當量)於THF中之攪拌溶液逐份添加NaH (14.46 mg，0.361 mmol，3.00當量，60%)。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(60 mg)(管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：9 min內11 B至30 B；254 nm；RT1：8.4；)，得到呈黃色固體狀之6-氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-7-[(2R
)-2-[[(二甲基胺甲醯基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(15.9 mg)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 569.35。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 15.10 (s, 1H), 8.56 (d,J
= 6.2 Hz, 1H), 8.30 (d,J
= 2.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 1H), 4.46 (d,J
= 18.4 Hz, 1H), 4.09 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.69 (d,J
= 5.8 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.15 (s, 7H), 1.94 (s, 1H), 1.83 - 1.55 (m, 2H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 50 ：合成 ( R )- 7 -( 2 -((( 3 -( 2 - 胺基乙氧基 ) 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -( 6 - 溴吡啶 - 3 - 基 )- 6 - 氯 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 2 -(( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 胺基 ) 乙 - 1 - 醇 
向2-胺基乙-1-醇(3.0 g，49.4 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液添加4-甲氧基苯甲醛(10.0 g，73.71 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將NaBH4
(2.8 g，73.71 mmol)逐份添加至混合物中。將混合物再攪拌1 h。藉由添加水來淬滅反應物。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由逆相急驟管柱用5-50%於水中之乙腈來純化，得到呈黃色油狀物之2-((4-甲氧基苯甲基)胺基)乙-1-醇(4.5 g，56%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 182。步驟 2 ：合成 ( 2 - 羥乙基 )( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
向2-((4-甲氧基苯甲基)胺基)乙-1-醇(1.0 g，5.52 mmol)於CHCl3
(10 mL)中之攪拌溶液添加Boc2
O (1.32 g，6.07 mmol)。在室溫下攪拌溶液4 h。濃縮溶液，得到殘餘物，其藉由急驟管柱用0-40%於石油醚中之EtOAc來純化，得到呈無色油狀物之(2-羥乙基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(1.4 g，90%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 282。步驟 3 ：合成 ( 2 -(( 2 - 氟吡啶 - 3 - 基 ) 氧基 ) 乙基 )( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 胺基甲酸 三級丁 酯 
在0℃下向2-氟吡啶-3-醇(3.0 g，26.54 mmol)、(2-羥乙基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(11.2 g，39.81 mmol)及PPh3
(13.9 g，53.08 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌混合物添加DIAD (10.7 g，53.08 mmol)。攪拌混合物2 h。藉由添加100 mL水來淬滅反應物。用EtOAc (40 mL×3)萃取水溶液。將合併之有機溶液經Na2
SO4
乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由逆相急驟管柱用5-75%於水中之乙腈來純化，得到呈黃色油狀物之(2-((2-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(4.5 g，45%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 377。步驟 4 ：合成 ( R )-( 2 -(( 2 -(( 1 - 乙醯基吡咯啶 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡 啶 - 3 - 基 ) 氧基 ) 乙基 )( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 胺基甲酸 三 級 丁 酯 
向(2-((2-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(2.0 g，5.32 mmol)及(R)-1-(2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(1.1 g，7.97 mmol)於THF (40 mL)中之混合物添加t-BuOK (1.8 g，15.96 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。藉由添加100 mL水來淬滅反應物。用EtOAc (40 mL×3)萃取水溶液。將合併之有機溶液經Na2
SO4
乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟管柱用0-8%於DCM中之MeOH來純化，得到呈無色油狀物之(R)-(2-((2-((1-乙醯基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(2.4 g，90%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 500。步驟 5 ：合成 ( R )-( 4 - 甲氧基苯甲基 )( 2 -(( 2 -( 吡咯 啶 - 2 - 基甲氧基 ) 吡 啶 - 3 - 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸 三 級 丁 酯 
在-78℃下向(R)-(2-((2-((1-乙醯基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(2.3 g，4.61 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液逐滴添加MeMgBr (23 mL，23 mmol)。在-78℃至室溫下攪拌溶液隔夜。藉由添加50 mL水來淬滅反應物。用EtOAc (40 mL×3)萃取水溶液。將合併之有機溶液經Na2
SO4
乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色油狀物之(R)-(4-甲氧基苯甲基)(2-((2-(吡咯啶-2-基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(560 mg，27%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 458。步驟 6 ：合成 ( R )- 1 -( 6 - 溴吡啶 - 3 - 基 )- 7 -( 2 -((( 3 -( 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 胺基 ) 乙 氧基 ) 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 6 - 氯 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向1-(6-溴吡啶-3-基)-6-氯-7-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(200 mg，0.47 mmol)及(R)-(4-甲氧基苯甲基)(2-((2-(吡咯啶-2-基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(431 mg，0.94 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物添加TEA (239 mg，2.36 mmol)。在90℃下攪拌混合物20 h。藉由逆相急驟管柱用20-90%於水中之乙腈純化溶液，得到呈黃色固體狀之(R)-1-(6-溴吡啶-3-基)-7-(2-(((3-(2-((三級丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)乙氧基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氯-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(120 mg，30%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 862。步驟 7 ：合成 ( R )- 7 -( 2 -((( 3 -( 2 - 胺基乙氧基 ) 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -( 6 - 溴吡啶 - 3 - 基 )- 6 - 氯 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
將TfOH (2 mL)及TFA (2 mL)之混合物溶液添加至(R)-1-(6-溴吡啶-3-基)-7-(2-(((3-(2-((三級丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)乙氧基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氯-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(120 mg，0.14 mmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。將溶液用MeOH (5 mL)稀釋且藉由製備型HPLC純化(管柱：YMC-Actus Triart C18，20*250 mm，5 μm，12 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內25% B至50% B，50% B；波長：254 nm，RT1(min)：5.65；運行數：0)，得到呈黃色油狀物之(R)-7-(2-(((3-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-溴吡啶-3-基)-6-氯-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(59 mg，66%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 642。步驟 8 ：合成 ( R )- 7 -( 2 -((( 3 -( 2 - 胺基乙氧基 ) 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -( 6 - 溴吡啶 - 3 - 基 )- 6 - 氯 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在氮氣下向(R)-7-(2-(((3-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-溴吡啶-3-基)-6-氯-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(59 mg，0.09 mmol)於MeOH (4 mL)中之攪拌溶液添加NaOH (37 mg，0.92 mmol)於水(2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌溶液4 h。添加1M HCl以調節pH 3。藉由製備型HPLC純化混合物(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內22% B至28% B，28% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.83；運行數：0)，得到呈黃色固體狀之(R)-7-(2-(((3-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-溴吡啶-3-基)-6-氯-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(18.7 mg，33%)。LCMS (ESI): [M+H+2]+: 616.15。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.65 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 - 7.97 (m, 2H), 7.84 - 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.89 - 4.61 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 3H), 3.74 - 3.53 (m, 2H), 3.26 - 3.01 (m, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 1.75 (m, 3H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 51 ：合成 ( S )- 6 - 氰基 - 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 7 -( 2 -((( 3 - 氟吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 ( S )- 1 -( 三級丁氧基羰基 )- 2 - 甲基吡咯啶 - 2 - 羧酸 
向(S
)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸(3.6 g，27.87 mmol)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液添加(Boc)2
O (18.25 g，83.61 mmol，3當量)及Et3
N (8.46 g，83.61 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下攪拌5 h。接著藉由添加鹽水(200 mL)淬滅反應物。用DCM (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機相經MgSO4
乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此產生呈無色晶體狀之粗產物(S
)-1-(三級丁氧基羰基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸(6.38 g，27.8 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+
:230。步驟 2 ： 合成 ( S )- 2 -( 羥甲基 ) - 2 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在室溫下於N2
下向(S
)-1-(三級丁氧基羰基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸(6.38 g，27.8 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液添加BH3
.Me2
S (10.56 g，139 mmol，5當量)。接著在70℃下攪拌所得混合物1 h。在冷卻至室溫之後。將混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc = 1:1溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(S
)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(4.1 g，19.04 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+
:216。步驟 3 ： 合成 ( S )- 2 -((( 3 - 氟吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在0℃下於N2
下向(S
)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(4.1 g，19.04 mmol)於無水THF (100 mL)中之攪拌溶液添加KO t
Bu (6.41 g，57.12 mmol，3當量)。在10 min之後，將2,3-二氟吡啶(2.63 g，22.85 mmol，1.2當量)添加至混合物中且在0℃下攪拌所得混合物半小時，且之後在室溫下攪拌4 h。接著藉由添加鹽水(200 mL)淬滅反應物。用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機相經MgSO4
乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc = 2:1溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(S
)-2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(4.3 g，13.85 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+
:311。步驟 4 ： 合成 ( S )- 3 - 氟 - 2 -(( 2 - 甲基吡咯 啶 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡 啶 
向(S
)-2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(4.3 g，13.85 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液添加TFA (15 mL)。在室溫下攪拌混合物4 h。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於飽和NaHCO3
(200 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機相經MgSO4
乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此產生呈無色油狀物之(S
)-3-氟-2-((2-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶(2.6 g，12.36 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+
:211。步驟 5 ： 合成 ( S )- 6 - 氰基 - 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 7 -( 2 -((( 3 - 氟吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向8-mL密封管添加6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(500 mg，1.148 mmol)、(S
)-3-氟-2-((2-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶(724 mg，3.445 mmol，3當量)及DMSO (1 mL)。在約50℃下在真空下加熱所得混合物1 h。接著將DIEA (297 mg，2.296 mmol，2當量)添加至混合物中。將所得混合物在100℃下於N2
下攪拌48 h。藉由逆相層析用乙腈/水= 7:3溶離來純化混合物，得到呈黃色固體狀之(S
)-6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(150 mg，0.2397 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+
:626。步驟 6 ： 合成 ( S )- 6 - 氰基 - 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 7 -( 2 -((( 3 - 氟吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在室溫下於N2
下向(S
)-6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(150 mg，0.2397 mmol)於THF (4 mL)中之攪拌溶液添加NaOH (19 mg，0.4794 mmol，2當量)於H2
O (2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。藉由AcOH酸化混合物。藉由製備型HPLC純化混合物，得到呈黃色固體狀之(S
)-6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(32.8 mg)。LCMS (ESI): [M+H]+: 598.25。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.69 (s, 1H), 8.69 - 8.08 (m, 3H), 7.94 - 7.51 (m, 3H), 7.07 - 6.91 (m, 1H), 6.61 - 6.27 (m, 2H), 4.46 - 4.22 (m, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 3H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.13 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 2.08 - 1.80 (m, 3H), 1.29 - 1.15 (m, 3H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 52 ：合成 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側 氧基 - 7 -( 2 - 側 氧基 - 4 -(( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 4 - 溴 - 2 - 氟 - 5 - 甲基苯甲醯氯 
在50℃下在氮氣氛圍下向4-溴-2-氟-5-甲基苯甲酸(5 g，21.4 mmol，1當量)及亞硫醯氯(15.31 g，128.7 mmol，6當量)於DCM中之攪拌溶液逐滴逐份添加DMF (20 mg，0.2 mmol，0.01當量)。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色固體狀之4-溴-2-氟-5-甲基苯甲醯氯(5 g，92.67%)。步驟 2 ：合成 3 -( 4 - 溴 - 2 - 氟 - 5 - 甲基苯基 )- 3 - 側氧基丙酸 乙 酯 
在室溫下在氮氣氛圍下向1-乙基3-丙二酸鉀(6.77 g，39.7 mmol，2當量)及TEA (4.02 g，39.7 mmol，2當量)於乙腈中之攪拌溶液逐滴逐份添加4-溴-2-氟-5-甲基苯甲醯氯(5 g，19.8 mmol，1當量)。用濃HCl將混合物酸化/鹼化/中和至pH 5。用EtOAc (3×100 mL)萃取水層。藉由矽膠管柱層析用PE / EA (10:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(5 g，82.96%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 303。步驟 3 ：合成 ( Z )- 2 -( 4 - 溴 - 2 - 氟 - 5 - 甲基苯甲醯基 )- 3 - 乙氧基丙烯酸乙酯 
在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(3 g，9.8 mmol，1.00當量)及(二乙氧基甲氧基)乙烷(1.4 g，9.8mmol，1當量)於乙酸酐(1 g，9.8 mmol，1當量)中之溶液1 h。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色油狀物之(2Z)-2-[(Z)-4-溴-2-氟-5-甲基苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(3 g，84.39%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 359。步驟 4 ：合成 7 - 溴 - 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 乙 酯 
在室溫下在氮氣氛圍下攪拌(2Z)-2-[(Z)-4-溴-2-氟-5-甲基苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(3 g，8.352 mmol，1.00當量)及6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-胺(1.6 g，8.3 mmol，1當量)於DMSO中之溶液1 h。接著在室溫下向溶液添加K2
CO3
(1.1 g，8.3 mmol，1當量)持續1 h。所得混合物用水(20 mL)稀釋。將所沈澱之固體藉由過濾收集且用水(3×10 mL)洗滌。此產生呈黃色固體狀之7-溴-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(3 g，86.69%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 485。步驟 5 ：合成 7 - 溴 - 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在室溫下在氮氣氛圍下攪拌7-溴-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(200 mg，0.148 mmol，1當量)及NaOH (23 mg，0.6 mmol，2當量)於乙醇及H2
O中之溶液1 h。用濃HCl將混合物酸化/鹼化/中和至pH 7。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色固體狀之7-溴-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(150 mg，76.6%)。MS (ESI): m/z 457 [M+H]+ 步驟 6 ：合成 4 -(( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 - 2 - 酮 
在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4-(羥甲基)氮雜環丁-2-酮(1 g，10 mmol，1當量)及2-氟吡啶(1.16 g，12 mmol，1.2當量)、t-BuOK (3.36 g，30 mmol，3當量)於DMSO (5 mL)中之溶液1 h。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色油狀物之4-((吡啶-2-基氧基)甲基)氮雜環丁-2-酮(200 mg，16.5%)。MS (ESI): m/z 179 [M+H]+ 步驟 7 ：合成 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側 氧基 - 7 -( 2 - 側 氧基 - 4 -(( 吡 啶 - 2 - 基氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在80℃下在氮氣氛圍下攪拌7-溴-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-6-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(30 mg，0.066 mmol，1當量)及4-[(吡啶-2-基氧基)甲基]氮雜環丁-2-酮(17.53 mg，0.099 mmol，1.5當量)、第3代RuPhos預催化劑(5 mg，0.007 mmol，0.1當量)、Cs2
CO3
(64.12 mg，0.198 mmol，3當量)於二㗁烷中之溶液1 h。將粗產物(30 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Welch XB-C18，21.2*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內5% B至5% B，2.5 min內5% B至15% B，10.5 min內15% B至40% B，40% B；波長：254 nm；RT1(min)：8.2；運行數：0)，得到呈黃色固體狀之1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-6-甲基-4-側氧基-7-[2-側氧基-4-[(吡啶-2-基氧基)甲基]氮雜環丁-1-基]喹啉-3-羧酸(27.8 mg，76.41%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 15.08 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 - 8.15 (m, 2H), 8.04 - 7.90 (m, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.03 - 6.86 (m, 1H), 6.63 - 6.44 (m, 2H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (s, 6H)。MS (ESI): m/z555.0 [M+H]+
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++ 實 例 53 ：合成 7 -[( 2R )- 2 -([[ 3 -( 2 - 胺基乙氧基 ) 吡 啶 - 2 - 基 ] 氧基 ] 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 6 - 氯 - 1 -[ 6 -( 二甲胺基 ) 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 N , N - 二甲基 - 5 - 硝基吡啶 - 2 - 胺 
向2-氯-5-硝基-吡啶(2.0 g，12.62 mmol，1.0當量)於n-BuOH (65 mL)中之混合物添加氯二甲胺(1.1 g，13.88 mmol，1.1當量)及TEA (3.8 g，37.85 mmol，3.0當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌1.5 h。使混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用CH2
Cl2
/ MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈紅色固體狀之N
,N
-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺(2.5 g，粗物質)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 168.1。步驟 2 ：合成 N2 , N2 -
二甲基吡啶- 2 , 5 - 二胺 
向N
,N
-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺(2.5 g，14.96 mmol，1.0當量)於MeOH (50 mL)中之混合物添加Pd/C (1.6 g，14.96 mmol，1.0當量)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌1.5 h。過濾所得混合物，用MeOH (3×30 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此產生呈紅色固體狀之N 2
,N 2
-二甲基吡啶-2,5-二胺(850 mg，41%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 138.1。步驟 3 ：合成 6 - 氯 - 1 -[ 6 -( 二甲胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ]- 7 - 氟 - 4 - 氧代喹啉 - 3 - 羧酸 乙 酯 
向3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(1.0 g，3.81 mmol，1.0當量)於Ac2
O (1.2 g，11.42 mmol，3.0當量)中之混合物添加原甲酸三乙酯(0.9 g，5.71 mmol，1.5當量)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。向於DMSO (60 mL)中之所得混合物添加N 2
,N 2
-二甲基吡啶-2,5-二胺(0.5 g，3.81 mmol，1.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。向所得混合物添加K2
CO3
(0.3 g，1.90 mmol，0.5當量)。在100℃下攪拌所得混合物1 h。藉由添加65 mL水淬滅反應物。藉由過濾來收集沈澱之固體。此產生呈黃色固體狀之6-氯-1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(800 mg，54 %)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 390.1。步驟 4 ：合成 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 -{ 2 -[( 三級丁氧基羰基 )[( 4 - 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 ] 乙 氧基 } 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 6 - 氯 - 1 -[ 6 -( 二甲胺基 ) 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向6-氯-1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(500 mg，1.28 mmol，1.0當量)於DMSO (15 mL)中之混合物添加N
-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N
-[2-({2-[(2R
)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡啶-3-基}氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(704 mg，1.54 mmol，1.2當量)及TEA (389 mg，3.85 mmol，3.0當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，30 min內5%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm及UV 220 nm。此產生呈黃色固體狀之7-[(2R
)-2-{[(3-{2-[(三級丁氧基羰基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]乙氧基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-6-氯-1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(400 mg，38%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 827.4。步驟 5 ：合成 7 -[( 2R )- 2 -({[ 3 -( 2 - 胺基乙氧基 ) 吡 啶 - 2 - 基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 6 - 氯 - 1 -[ 6 -( 二甲胺基 ) 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
向7-[(2R
)-2-{[(3-{2-[(三級丁氧基羰基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]乙氧基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-6-氯-1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(360 mg，0.44 mmol，1.0當量)於三氟甲磺酸(2.5 mL)中之混合物。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，30 min內5%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm及UV 220 nm。此產生呈黃色固體狀之7-[(2R
)-2-({[3-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基]氧基}甲基)吡咯啶-1-基]-6-氯-1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(50 mg，19 %)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 607.2。步驟 6 ：合成 7 -[( 2R )- 2 -([[ 3 -( 2 - 胺基乙氧基 ) 吡 啶 - 2 - 基 ] 氧基 ] 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 6 - 氯 - 1 -[ 6 -( 二甲胺基 ) 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向7-[(2R
)-2-([[3-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基]氧基]甲基)吡咯啶-1-基]-6-氯-1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(40 mg，0.07 mmol，1.0當量)於THF (1 mL)中之混合物添加NaOH (26 mg，0.66 mmol，10.0當量)及H2
O (1 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1 h。用HCl (水溶液)將混合物中和至pH 5。在真空下濃縮所得混合物。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min)。此產生呈淡黃色固體狀之7-[(2R
)-2-([[3-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基]氧基]甲基)吡咯啶-1-基]-6-氯-1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(5.7 mg，14.94%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 579.25。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.85 (m, 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 27.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 3H), 3.74 - 3.53 (m, 1H), 3.17 (d, J = 3.8 Hz, 7H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.12 - 1.75 (m, 3H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 54 ：合成 ( R )- 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 5 - 側 氧基吡咯 啶 - 1 - 基 )- 6 - 氰基 - 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 ： 
步驟 1 ：合成 ( R )- 5 -((( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 2 - 酮 
在0℃下向(5R)-5-(羥甲基)吡咯啶-2-酮(6.0 g，52.11 mmol，1.0當量)及t-BuOK (17.5 g，156.34 mmol，3.0當量)於DMSO (15 ml)中之混合物添加3-氯-2-氟吡啶(8.2 g，62.54 mmol，1.2當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1 h。將殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，矽膠；移動相，於水中之MeCN，20 min內50%至70%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色固體狀之((R)-5-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(6 g，50.80%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 227.1。步驟 2 ：合成 ( R )- 7 -( 2 -((( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 5 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 )- 6 - 氰基 - 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
在室溫下在氮氣氛圍下，向(5R)-5-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-2-酮(80 mg，0.35 mmol，1.0當量)及t-BuOK (119 mg，1.06 mmol，3.0當量)於DMSO (1 mL)中之混合物(在30 min之後)逐份添加6-氰基-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(184 mg，0.42 mmol，1.20當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1 h。用乙酸將混合物酸化至pH 6。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(80 mg)(管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內13 B至35 B；254 nm；RT1：5.0；RT2：；注射體積：ml；運行數：；)，得到呈黃色固體狀之7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-5-側氧基吡咯啶-1-基]-6-氰基-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(9.7 mg，4.48%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 614.0。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.30 - 6.92 (m, 2H), 6.62 - 6.15 (m, 2H), 4.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.39 - 3.93 (m, 7H), 2.73 (s, 6H), 2.54 (s, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 1.97 (s, 1H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++ 實 例 55 ：合成 ( R )- 26 , 63 - 二氯 - 24 - 側 氧基 - 21 , 24 - 二氫 - 5 , 7 - 二氧雜 - 11 - 氮雜 - 2 ( 1 , 7 )- 喹啉 - 1 ( 5 , 2 ), 6 ( 2 , 6 )- 二 吡 啶 - 3 ( 1 , 2 )- 吡咯 啶環十一烷 ( pyrrolidinacycloundecaphane )- 23 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 ( R )- 2 -((( 6 - 氯 - 3 - 硝基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
在0℃下在氮氣氛圍下向(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(12. g，62.183 mmol，1.2當量)及NaH (2.4 g，103.6 mmol，2當量)於THF中之攪拌溶液逐滴逐份添加2,6-二氯-3-硝基吡啶(10 g，51.8 mmol，1當量)持續1 h。在室溫下用水淬滅反應物。用EtOAc (3×100 mL)萃取水層。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE / EA (5:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2R)-2-[[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(13 g，70.12%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 358。步驟 2 ：合成 ( R )- 2 -((( 3 - 胺基 - 6 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在80℃下在氮氣氛圍下攪拌(2R)-2-[[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(13 g，36 mmol，1當量)及Fe (10 g，181 mmol，5當量)、NH4
Cl (5.5 g，109 mmol，3當量)於乙醇及H2
O中之溶液1 h。過濾所得混合物，用乙醇(3×100 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE / EA (3:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2R)-2-[[(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(6.6 g，55.41%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 328。步驟 3 ：合成 ( R )- 2 -((( 3 , 6 - 二氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在60℃下在氮氣氛圍下向CuCl (2391.85 mg，24.161 mmol，1.2當量)及LiCl (2560.63 mg，60.402 mmol，3當量)於乙腈中之攪拌混合物逐份添加t-BuNO2
(3.6 g，35.6 mmol，1.7當量)及(2R)-2-[[(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(6.6 g，20.1 mmol，1當量)。在0℃下用HCL(水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (3x100 mL)萃取水層。藉由矽膠管柱層析用PE / EA (5:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2R)-2-[[(3,6-二氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(3.5 g，50.06%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 347步驟 4 ：合成 ( R )- 3 , 6 - 二氯 - 2 -( 吡咯 啶 - 2 - 基甲氧基 ) 吡 啶 
在室溫下在氮氣氛圍下攪拌(2R)-2-[[(3,6-二氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(3.5 g，10 mmol，1當量)及TFA (11.49 g，100.7 mmol，10當量)於DCM中之溶液1 h。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色油狀物之3,6-二氯-2-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡啶(2 g，80.29%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 247。步驟 5 ：合成 3 -(( 5 - 硝基吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 丙 - 1 - 醇 
在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2-氯-5-硝基-吡啶(10 g，63.0 mmol，1當量)及丙醇胺(5 g，75.6 mmol，1.2當量)、TEA (19 g，189.2 mmol，3當量)於BuOH中之溶液1 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE / EA (5:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇(11 g，88.44%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 198。步驟 6 ：合成 3 -(( 5 - 胺基吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 丙 - 1 - 醇 
在室溫下在氫氣氛圍下攪拌3-[(5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇(4.5 g，22.820 mmol，1當量)及Pd/C (242 mg，2.28 mmol，0.1當量)於MeOH中之溶液1 h。過濾所得混合物，用MeOH (3×100 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色固體狀之3-[(5-胺基吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇(3.8 g，99.59%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 168。步驟 7 ：合成 ( Z )- 2 -( 5 - 氯 - 2 , 4 - 二氟苯甲醯基 )- 3 - 乙氧基丙烯酸乙酯 
在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(5 g，19.03 mmol，1.00當量)及原甲酸三乙酯(4.2 g，28.555 mmol，1.5當量)於Ac2
O (5.8 g，57.111 mmol，3當量)中之溶液1 h。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色油狀物之(2Z)-2-[(Z)-5-氯-2,4-二氟苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(5.5 g，90.65%)。步驟 8 ：合成 6 - 氯 - 7 - 氟 - 1 -( 6 -(( 3 - 羥丙基 ) 胺基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在室溫下在氮氣氛圍下攪拌(2Z)-2-[(Z)-5-氯-2,4-二氟苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(5.5 g，17.258 mmol，1當量)及3-[(5-胺基吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇(2.8 g，17.25 mmol，1當量)於DMSO中之溶液1 h。接著在室溫下添加K2
CO3
(2.3 g，17.25 mmol，1當量)持續1 h。將所得混合物用水(20 mL)稀釋。將沈澱之固體藉由過濾收集且用水(3×10 mL)洗滌。此產生呈黃色固體狀之6-氯-7-氟-1-[6-[(3-羥丙基)胺基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(5 g，69.01%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 420步驟 9 ：合成 ( R )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 , 6 - 二氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -( 6 -(( 3 - 羥丙基 ) 胺基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在100℃下在氮氣氛圍下攪拌6-氯-7-氟-1-[6-[(3-羥丙基)胺基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1 g，2.38 mmol，1當量)及3,6-二氯-2-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡啶(1.7 g，7.14 mmol，3當量)、TEA (0.72 g，7.14 mmol，3當量)於DMSO中之溶液1 h。將殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-[[(3,6-二氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[6-[(3-羥丙基)胺基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(200 mg，12.98%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 646步驟 10 ：合成 ( R )- 26 , 63 - 二氯 - 24 - 側 氧基 - 21 , 24 - 二氫 - 5 , 7 - 二氧雜 - 11 - 氮雜 - 2 ( 1 , 7 )- 喹啉 - 1 ( 5 , 2 ), 6 ( 2 , 6 )- 二 吡 啶 - 3 ( 1 , 2 )- 吡咯 啶環十一烷 - 23 - 羧 酸 
在50℃下在氮氣氛圍下攪拌6-氯-7-[(2R)-2-[[(3,6-二氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[6-[(3-羥丙基)胺基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(200 mg，0.31 mmol，1.00當量)及NaH (29 mg，1.23 mmol，4當量)於DMF中之溶液1 h。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(200 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內23% B至31% B，31% B；波長：254 nm；RT1(min)：9.23；運行數：0)，得到呈黃色固體狀之(R)-26,63-二氯-24-側氧基-21,24-二氫-5,7-二氧雜-11-氮雜-2(1,7)-喹啉-1(5,2),6(2,6)-二吡啶a-3(1,2)-吡咯啶環十一烷-23-羧酸(8.5 mg，4.72%)。1
H NMR (300 MHz,甲醇-d 4
) δ 9.99 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 6.93 (m, 2H), 6.63 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 6.50 - 6.37 (m, 1H), 6.06 - 5.87 (m, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 4.38 - 4.04 (m, 4H), 3.99 - 3.78 (m, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.17 - 1.97 (m, 3H), 1.89 - 1.76 (m, 3H), 1.31 (s, 2H)。MS (ESI): m/z 581.95 [M+H]+
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++ 實 例 56 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 2 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 8 - 㖠啶 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 6 , 7 - 二氯 - 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡啶 - 3 - 基 ]- 4 - 側氧基 - 1 , 8 - 㖠啶 - 3 - 羧酸 乙 酯 
在室溫下攪拌(2Z
)-3-乙氧基-2-[(Z
)-2,5,6-三氯吡啶-3-羰基]丙-2-烯酸乙酯(1.0 g，2.83 mmol)、6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-胺(0.5 g，2.86 mmol)及DMSO (15.0 mL)之混合物隔夜。接著添加Et3
N (0.8 g，8.40 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由RPFC純化所得混合物，得到呈黃色固體狀之6,7-二氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-側氧基-1,8-㖠啶-3-羧酸乙酯(600 mg，46.24%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 462。步驟 2 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 2 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 8 - 㖠啶 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在120℃下攪拌6,7-二氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-側氧基-1,8-㖠啶-3-羧酸乙酯(200 mg，0.43 mmol)及3-氯-2-[[(2R
)-2-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶(392 mg，1.73 mmol)之混合物2 h。藉由RPFC純化所得混合物，得到呈黃色固體狀之6-氯-7-[(2R
)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-側氧基-1,8-㖠啶-3-羧酸乙酯(60 mg，21.25%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 652。步驟 3 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 2 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 8 - 㖠啶 - 3 - 羧 酸 
向6-氯-7-[(2R
)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-側氧基-1,8-㖠啶-3-羧酸乙酯(60 mg，0.09 mmol)於EtOH (1.0 mL)中之溶液添加NaOH (0.46 mL，0.46 mmol)且在室溫下攪拌混合物2 h。用1 mL 1N
HCl淬滅反應物，且將混合物濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之6-氯-7-[(2R
)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-側氧基-1,8-㖠啶-3-羧酸(29.5 mg，50.66%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 624.25。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 15.04 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d,J
= 2.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.66 - 5.97(m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.21 - 3.81 (m, 5H), 3.68 (q,J
= 6.5 Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 7H), 2.06 - 1.65 (m, 3H), 1.15 (s, 3H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 57 ：合成 6 - 氯 - 7 -( 7 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 6 - 氮雜螺 [ 3 . 4 ] 辛 - 6 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 1 - 烯丙基環丁烷 - 1 - 甲腈 
在0℃下在氮氣氛圍下向環丁腈(3 g，36.98 mmol，1.0當量)及烯丙基溴(5.37 g，44.38 mmol，1.2當量)於THF (20 ml)中之混合物添加LDA (7.92 g，73.97 mmol，2當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1 h。藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之1-烯丙基環丁烷-1-甲腈(1.4 g，31.24%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 122.1。步驟 2 ：合成 ( 1 - 烯丙基環丁基 ) 甲胺 
在0℃下在氮氣氛圍下向1-烯丙基環丁烷-1-甲腈(900 mg，7.43 mmol，1.0當量)於THF (5 ml)中之攪拌混合物添加LAH (564 mg，14.85 mmol，2.0當量)。在0℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1 h。在0℃下藉由添加Na2
SO4
.10H2
O淬滅反應物。藉由MgSO4
乾燥所得混合物。且將其在真空下濃縮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+
: 126.1。步驟 3 ：合成 (( 1 - 烯丙基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
在0℃下在氮氣氛圍下向1-[1-(丙-2-烯-1-基)環丁基]甲胺(900 mg，7.19 mmol，1.0當量)及Boc2
O (3.14 g，14.38 mmol，2.0當量)於DCM (5 ml)中之混合物逐份添加TEA (3.64 g，35.94 mmol，5.0當量)及DMAP (88 mg，0.72 mmol，0.1當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之N-{[1-(丙-2-烯-1-基)環丁基]甲基}胺基甲酸三級丁酯(800 mg，49.39%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 226.2。步驟 4 ：合成 ( 6 - 氮雜螺 [ 3 . 4 ] 辛 - 7 - 基 ) 甲醇 
在0℃下在氮氣氛圍下向N-{[1-(丙-2-烯-1-基)環丁基]甲基}胺基甲酸三級丁酯(800 mg，3.55 mmol，1.0當量)及TsOH (1.22 g，7.10 mmol，2.0當量)於MeCN (5 ml)中之混合物添加過硫酸氫鉀(1.79 g，10.65 mmol，3.0當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2 h。在真空下濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+
: 142.1。步驟 5 ：合成 7 -( 羥甲基 )- 6 - 氮雜螺 [ 3 . 4 ] 辛烷 - 6 - 羧酸 三級丁 酯 
在0℃下在氮氣氛圍下向6-氮雜螺[3.4]辛-7-基甲醇(600 mg，4.25 mmol，1.0當量)及Boc2
O (1.85 g，8.50 mmol，2.0當量)於DCM (5 ml)中之混合物添加TEA (2.15 g，21.25 mmol，5.0當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用CH2
Cl2
/ MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之7-(羥甲基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸三級丁酯(240 mg，23.41%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 242.2。步驟 6 ：合成 7 -((( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 6 - 氮雜螺 [ 3 . 4 ] 辛烷 - 6 - 羧酸 三級丁 酯 
在0℃下在氮氣氛圍下向7-(羥甲基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸三級丁酯(230 mg，0.95 mmol，1.0當量)於THF (5 ml)中之混合物添加NaH (69 mg，2.86 mmol，3.0當量)及3-氯-2-氟吡啶(150 mg，1.14 mmol，1.2當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1 h。在0℃下用MeOH淬滅反應物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內50%至60%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈淡黃色油狀物之7-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸三級丁酯(140 mg，41.63%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 353.2。步驟 7 ：合成 7 -((( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 6 - 氮雜螺 [ 3 . 4 ] 辛烷 
在0℃下在氮氣氛圍下向7-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸三級丁酯(140 mg，0.40 mmol，1.0當量)於DCM (3 ml)中之混合物添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色固體狀之7-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷(180 mg，180%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+
: 253.1。步驟 8 ：合成 6 - 氯 - 7 -( 7 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 6 - 氮雜螺 [ 3 . 4 ] 辛 - 6 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在氮氣氛圍下向1-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷(150 mg，0.5 mmol，1.0當量)及6-氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(280 mg，0.6 mmol，1.2當量)於DMSO (1 mL)中之混合物添加TEA (151 mg，1.5 mmol，3.0當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4
HCO3
)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10% B至10% B，2.5 min內10% B至48% B，12 min內48% B至88% B，88%B；波長：254 nm；RT1(min)：10.98；運行數：0)，得到呈黃色固體狀之6-氯-7-(7-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(59.5 mg，18.36%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 649.15。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 15.08 (s, 1H), 8.51 (d,J
= 9.5 Hz, 1H), 8.25 (d,J
= 2.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.57 (d,J
= 8.9 Hz, 2H), 6.42 (d,J
= 13.5 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.52 (d,J
= 9.2 Hz, 1H), 3.25 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 2.15 (s, 13H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 58 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 , 4 - 二 甲基吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 ( 5R )- 5 -[[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯啶 - 2 - 酮 
在80℃下攪拌(5R)-5-(羥甲基)吡咯啶-2-酮(10 g，86.85 mmol，1當量)、3-氯-2-氟吡啶(17.14 g，130.31 mmol，1.5當量)及t-BuOK (29.24 g，260.57 mmol，3當量)於DMSO (50 mL)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH (20:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(5R)-5-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-2-酮(6.8 g，34.54%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 227.05。步驟 2 ：合成 ( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 5 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
在室溫下攪拌(5R)-5-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-2-酮(6.7 g，29.56 mmol，1當量)、Boc2
O (12.9 g，59.1 mmol，2當量)、DMAP (0.72 g，5.91 mmol，0.2當量)及DIEA (7.64 g，59.12 mmol，2當量)於ACN (50 mL)中之混合物2.5 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用5%於DCM中之MeOH溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(6 g，62.11%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 327.10。步驟 3 ：合成 ( 5R )- 5 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 3 , 3 - 二 甲基 - 2 - 側 氧基吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在0℃下向(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2 g，6.12 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液逐滴添加LiHMDS (12 mL，12 mmol，2當量)。攪拌混合物30分鐘。隨後，供應MeI (1.91 g，13.46 mmol，2.2當量)且在25℃下攪拌混合物2h。所得混合物用水淬滅且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機層用水(3×150 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用30%於己烷中之乙酸乙酯溶離來純化殘餘物，得到呈灰色固體狀之(5R)-5-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(590 mg，27.17%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 355.13。步驟 4 ：合成 ( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 , 4 - 二 甲基吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在室溫下向(5R)-5-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(530 mg，1.49 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之攪拌溶液逐滴添加BH3
-Me2
S (0.99 mL，13.05 mmol，7當量)。攪拌混合物18h。將所得混合物在0℃下用MeOH (5 mL)逐滴淬滅，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用40%於己烷中之乙酸乙酯溶離來純化所得混合物，得到呈黃色油狀物之(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4,4-二甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(280 mg，55%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 341.16。步驟 5 ：合成 3 - 氯 - 2 -[[( 2R )- 4 , 4 - 二 甲基吡咯 啶 - 2 - 基 ] 甲氧基 ] 吡 啶 
在室溫下攪拌(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4,4-二甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(280 mg，0.82 mmol，1當量)於DCM (6 mL)及TFA (2 mL)中之混合物隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。藉由RP急驟層析用ACN/H2
O (0.1%FA) (10% - 15%)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之3-氯-2-[[(2R)-4,4-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶(130 mg，65.74%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 241.10。步驟 6 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 , 4 - 二甲基吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在100℃下攪拌3-氯-2-[[(2R)-4,4-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶(80 mg，0.33 mmol，1當量)、6-氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(69 mg，0.16 mmol，0.5當量)及TEA (50 mg，0.49 mmol，1.5當量)於DMSO (1 mL)中之攪拌混合物10 h。所得混合物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內25 B至45 B；254 nm；RT1：6.68；RT2：；注射體積：ml；運行數：；)，得到呈黃色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4,4-二甲基吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(6.6 mg，2.82%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 637.20。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.07 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.69 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 6.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 4.67 (d, J = 23.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.07 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.91 - 3.74 (m, 2H), 3.43 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.03 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 59 ：合成 6 - 氯 - 7 -( 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 3 , 3 - 二甲基吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -{ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 }- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 1 , 3 - 二乙基 2 -[[( 苯甲氧基 ) 羰基 ] 胺基 ] 丙二酸酯 
向1,3-二乙基2-胺基丙二酸酯(30 g，171.24 mmol，1當量)及Na2
CO3
(21.78 g，205 mmol，1.2當量)於H2
O (150 mL)中之混合物逐滴添加CbzCl (43.82 g，256.87 mmol，1.5當量)。將混合物在0℃下攪拌2 h且接著在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物用HCl(水溶液)酸化至pH 3且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2
SO4
乾燥。粗產物在以下條件(PE:EA/3:1)下純化，得到呈無色油狀物之1,3-二乙基2-[[(苯甲氧基)羰基]胺基]丙二酸酯(30 g，56.64%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 310.12。步驟 2 ：合成 1 - 苯甲基 2 , 2 - 二乙基 3 , 3 - 二甲基吡咯 - 1 , 2 , 2 - 三羧酸酯 
向1,3-二乙基2-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}丙二酸酯(35 g，113.15 mmol，1.00當量)於EtOH (200 mL)中之溶液添加EtONa (9.24 g，135.78 mmol，1.2當量)於EtOH (50 mL)中之溶液。攪拌混合物15 min。隨後，供應3-甲基-2-丁烯醛(prenal)(10.47 g，124.46 mmol，1.1當量)於EtOH (100 mL)中之溶液。在25℃下攪拌反應物24 h。所得混合物用H2
O淬滅且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用30%於石油醚中之EtOAc溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之1-苯甲基2,2-二乙基3,3-二甲基吡咯-1,2,2-三羧酸酯(11.2 g，26.37%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 376.17。步驟 3 ：合成 2 , 2 - 二乙基 3 , 3 - 二甲基吡咯啶 - 2 , 2 - 二羧酸酯 
在室溫下在氫氣氛圍下攪拌1-苯甲基2,2-二乙基3,3-二甲基吡咯-1,2,2-三羧酸酯(11.2 g，29.83 mmol，1當量)及Pd/C (11.2 g)於MeOH (150 mL)中之混合物1 h。過濾所得混合物且在減壓下濃縮濾液。2,2-二乙基3,3-二甲基吡咯啶-2,2-二羧酸酯之粗產物(7.2 g，99.19%)不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+
: 244.15。步驟 4 ：合成 3 , 3 - 二甲基吡咯啶 - 2 - 羧酸 乙 酯 
向2,2-二乙基3,3-二甲基吡咯啶-2,2-二羧酸酯(7.2 g，29.59 mmol，1當量)於MeOH (7 mL)及H2
O (7 mL)中之混合物添加NaOH (11.84 g，295.93 mmol，10當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化中間產物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，10 min內2%至3%梯度。隨後，在100℃下攪拌分散於二㗁烷中之中間產物3h。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈無色油狀物之3,3-二甲基吡咯啶-2-羧酸乙酯(4.8 g，94.72%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 172.13。步驟 5 ：合成 1 - 三級丁基 2 - 乙基 3 , 3 - 二甲基吡咯啶 - 1 , 2 - 二羧酸酯 
在室溫下攪拌3,3-二甲基吡咯啶-2-羧酸乙酯(900 mg，5.25 mmol，1當量)、Boc2
O (1.72 g，7.88 mmol，1.5當量)、DMAP (0.13 g，1.05 mmol，0.2當量)及TEA (1.6 g，15.76 mmol，3當量)於DCM (10 mL)中之混合物3 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用15%於石油醚中之EtOAc溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之1-三級丁基2-乙基3,3-二甲基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(350 mg，24.54%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 272.18。步驟 6 ：合成 4 -[( 1E )- 3 -( 4 - 氟苯基 ) 丙 - 1 - 烯 - 1 - 基 ] 苯甲腈 
在0℃下向1-三級丁基2-乙基3,3-二甲基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(350 mg，1.29 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液逐滴添加LAH (1.93 mL，1.93 mmol，1.5當量)。攪拌混合物0.5 h且用Na2
SO4
.10 H2
O淬滅。所得混合物用過濾處理且在減壓下濃縮濾液。藉由RPFC用於水(15%-20%)中之MeOH溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-(羥甲基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(250 mg，84.52%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 230.17。步驟 7 ：合成 2 -{[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 3 , 3 - 二甲基吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
在0℃下向2-(羥甲基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(200 mg，0.87 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液添加NaH (62 mg，2.61 mmol，3當量)。攪拌反應物1 h且用水淬滅。藉由RPFC用於水(30%-35%)中之ACN溶離來純化所得混合物，得到呈無色油狀物之2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(55 mg，18.50%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 341.16。步驟 8 ：合成 3 - 氯 - 2 -[( 3 , 3 - 二甲基吡咯 啶 - 2 - 基 ) 甲氧基 ] 吡 啶 
攪拌2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(55 mg，0.16 mmol，1當量)於DCM (3 mL)及TFA (1 mL)中之混合物5 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由RP急驟層析用ACN/H2
O (0.1%FA) (5%-10%)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之3-氯-2-[(3,3-二甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]吡啶(40 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 241.10。步驟 9 ：合成 6 - 氯 - 7 -( 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 3 , 3 - 二甲基吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -{ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 }- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在100℃下攪拌6-氯-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(40 mg，0.09 mmol，1當量)、3-氯-2-[(3,3-二甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]-6-甲氧基吡啶(36 mg，0.13 mmol，1.4當量)及TEA (29 mg，0.28 mmol，3當量)於DMSO (1 mL)中之混合物2 h。所得混合物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4
HCO3
)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10% B至10% B，2.5 min內10% B至36% B，10.5 min內36% B至65% B，65% B；波長：220 nm；RT1(min)：11.2；運行數：0)，得到呈黃色固體狀之6-氯-7-(2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.8 mg，2.85%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 637.20。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.32 - 7.70 (m, 4H), 7.68 - 7.15 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.66 - 5.83 (m, 2H), 4.40 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.28 - 3.90 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.29 - 2.97 (m, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.76 (d, J = 36.7 Hz, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.95 (s, 1H), 0.90 - 0.72 (m, 1H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 60 ： 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 , 4 - 二氟吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 8 - 㖠 啶 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 1 -( 三級丁基 ) 2 - 甲基 ( R )- 4 , 4 - 二氟吡咯啶 - 1 , 2 - 二羧酸酯 
在0℃下在氮氣氛圍下向1-(三級丁基)2-甲基(R)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(3 g，12.3 mmol，1當量)於DCM中之攪拌溶液逐份添加DAST (18 g，111.1 mmol，9當量)持續1 h。在0℃下用水淬滅反應物。用DCM (3×10 mL)萃取水層。藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2R)-4,4-二氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.3 g，85.72%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 266。步驟 2 ：合成 ( R )- 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 羥甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
在0℃下在氮氣氛圍下向1-三級丁基2-甲基(2R)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二羧酸酯(3 g，11.3 mmol，1當量)於THF中之攪拌溶液逐份添加LiBH4 (492 mg，22.6 mmol，2當量)持續1 h。在0℃下用水淬滅反應物。用EtOAc (3×10 mL)萃取水層。藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2R)-4,4-二氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.3 g，85.72%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 238。步驟 3 ：合成 ( 2R )- 2 -((( 3 - 氯 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 4 , 4 - 二氟吡咯 啶 - 1 - 羧酸 三 級 丁 酯 
在0℃下在氮氣氛圍下向(2R)-4,4-二氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.3 g，9.6 mmol，1當量)及NaH (465 mg，19.3 mmol，2當量)於THF中之攪拌溶液逐滴逐份添加3-氯-2-氟吡啶(1.5 g，11.6 mmol，1.2當量)持續1 h。在0℃下用水淬滅反應物。用EtOAc (3×10 mL)萃取水層。藉由矽膠管柱層析用PE / EA (3:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2R)-2-[[(3-氯-1,2-二氫吡啶-2-基)氧基]甲基]-4,4-二氟吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.3 g，67.63%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 351。步驟 4 ：合成 ( R )- 3 - 氯 - 2 -(( 4 , 4 - 二氟吡咯 啶 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡 啶 
在室溫下在氮氣氛圍下攪拌(2R)-2-[[(3-氯-1,2-二氫吡啶-2-基)氧基]甲基]-4,4-二氟吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.1 g，3.1 mmol，1當量)及TFA (3575.52 mg，31.3 mmol，10當量)於DCM中之溶液1 h。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色油狀物之3-氯-2-[[(2R)-4,4-二氟吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶(700 mg，89.77%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 249。步驟 5 ：合成 ( R )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 4 , 4 - 二氟吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二氫 - 1 , 8 - 㖠 啶 - 3 - 羧 酸 乙 酯 
在100℃下在氮氣氛圍下攪拌6,7-二氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-側氧基-1,8-㖠啶-3-羧酸乙酯(200 mg，0.433 mmol，1.00當量)及3-氯-2-[[(2R)-4,4-二氟吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶(129.08 mg，0.520 mmol，1.2當量)、TEA (131.32 mg，1.299 mmol，3當量)於DMSO中之溶液1 h。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4,4-二氟吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-側氧基-1,8-㖠啶-3-羧酸乙酯(100 mg，34.27%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 674。步驟 6 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 , 4 - 二氟吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 , 8 - 㖠 啶 - 3 - 羧 酸 
在室溫下在氮氣氛圍下攪拌6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4,4-二氟吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-側氧基-1,8-㖠啶-3-羧酸乙酯(100 mg，0.148 mmol，1當量)及NaOH (11 mg，0.3 mmol，2當量)於乙醇及H2
O中之溶液1 h。用濃HCl將混合物酸化/鹼化/中和至pH 7。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內24% B至37% B，37% B；波長：254 nm；RT1(min)：8.97；運行數：0)，得到呈黃色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4,4-二氟吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-側氧基-1,8-㖠啶-3-羧酸(38.3. mg，39.96%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 14.62 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 - 7.89 (m, 2H), 7.78 - 7.65 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.30 - 6.06 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.41 - 4.12 (m, 4H), 4.03 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.59 (m, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.13 (s, 6H)。MS (ESI): m/z 646.20 [M+H]+
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 61 ：合成 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 -( 吡 啶 - 3 - 基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 6 - 氟 - 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 1 - 三級丁基 2 - 甲基 ( 2R )- 4 -( 三氟甲烷磺醯基氧基 )- 2 , 3 - 二氫吡咯 - 1 , 2 - 二羧酸酯 
向1-三級丁基2-甲基(2R
)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(10.0 g，41.11 mmol，1.0當量)於THF (60 mL)中之混合物添加1,1,1-三氟-N
-苯基-N
-三氟甲烷磺醯基甲烷磺醯胺(17.6 g，49.33 mmol，1.2當量)及NaHMDS (13.8 g，82.22 mmol，2.0當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌15 min。在0℃下藉由添加水(30 mL)淬滅反應物。將所得混合物用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2
SO4
乾燥。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE / EA (3:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈黃色油狀物之1-三級丁基2-甲基(2R
)-4-(三氟甲烷磺醯基氧基)-2,3-二氫吡咯-1,2-二羧酸酯(5.5 g，36%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 376.1。步驟 2 ：合成 1 - 三級丁基 2 - 甲基 ( 2R )- 4 -( 吡 啶 - 3 - 基 )- 2 , 3 - 二氫吡咯 - 1 , 2 - 二 羧 酸 酯 
向1-三級丁基2-甲基(2R
)-4-(三氟甲烷磺醯基氧基)-2,3-二氫吡咯-1,2-二羧酸酯(5.5 g，14.65 mmol，1.0當量)於甲苯(140 mL)中之混合物添加EtOH (40 mL)、H2
O (20 mL)、吡啶-3-基硼酸(1.8 g，14.65 mmol，1.0當量)、Na2
CO3
(4.7 g，43.96 mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl2
CH2
Cl2
(6.0 g，7.33 mmol，0.5當量)。在60℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1.5 h。使混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈黃色油狀物之1-三級丁基2-甲基(2R
)-4-(吡啶-3-基)-2,3-二氫吡咯-1,2-二羧酸酯(1.7 g，38%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 305.1。步驟 3 ：合成 1 - 三級丁基 2 - 甲基 ( 2R )- 4 -( 吡 啶 - 3 - 基 ) 吡咯 啶 - 1 , 2 - 二 羧 酸 酯 
向1-三級丁基2-甲基(2R
)-4-(吡啶-3-基)-2,3-二氫吡咯-1,2-二羧酸酯(1.7 g，5.59 mmol，1.0當量)於MeOH (25 mL)中之混合物添加Pd/C (0.6 g，5.59 mmol，1.0當量)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌所得混合物1 h。過濾所得混合物，用MeOH (3×10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此產生呈黃色粗油狀物之1-三級丁基2-甲基(2R
)-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(1.5 g，88%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 307.2。步驟 4 ：合成 ( 2R )- 2 -( 羥甲基 )- 4 -( 吡 啶 - 3 - 基 ) 吡咯 啶 - 1 - 羧 酸 三級丁 酯 
在0℃下向1-三級丁基2-甲基(2R
)-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(1.5 g，4.90 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之混合物添加LAH (0.3 g，7.34 mmol，1.5當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌15 min。在0℃下用硫酸鈉十水合物淬滅反應物。所得混合物經無水MgSO4
乾燥。過濾所得混合物，用EtOAc (3×10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (1:9)溶離來純化殘餘物。此產生呈淡黃色油狀物之(2R
)-2-(羥甲基)-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.0 g，73%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 279.2。步驟 5 ：合成 ( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 -( 吡 啶 - 3 - 基 ) 吡咯 啶 - 1 - 羧 酸 三級丁 酯 
在0℃下向(2R
)-2-(羥甲基)-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.0 g，3.59 mmol，1.0當量)於DMF (12 mL)中之混合物添加NaH (0.3 g，10.78 mmol，3.0當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌30 min。向以上混合物添加3-氯-2-氟吡啶(0.7 g，5.39 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌1.5 h。在0℃下藉由添加水(10 mL)淬滅反應物。將所得混合物用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2
SO4
乾燥。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (5:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈淡黃色油狀物之(2R
)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(700 mg，50%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 390.2。步驟 6 ：合成 3 - 氯 - 2 -[[( 2R )- 4 -( 吡 啶 - 3 - 基 ) 吡咯 啶 - 2 - 基 ] 甲氧基 ] 吡 啶 
向(2R
)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(700 mg，1.80 mmol，1.0當量)於DCM (8 mL)中之混合物添加TFA (4 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，30 min內5%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm及UV 220 nm。此產生呈淡黃色油狀物之3-氯-2-[[(2R
)-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶(350 mg，67%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 290.1。步驟 7 ：合成 3 - 氯 - 2 -((( 2R , 4S )- 4 -( 吡 啶 - 3 - 基 ) 吡咯 啶 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡 啶
及3 - 氯 - 2 -((( 2R , 4R )- 4 -( 吡 啶 - 3 - 基 ) 吡咯 啶 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡 啶 
藉由對掌性-HPLC分離3-氯-2-(((2R)-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶(100 mg)，得到3-氯-2-(((2R,4S)-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶(70 mg)及3-氯-2-(((2R,4R)-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶(10 mg)。步驟 8 ：合成 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 -( 吡 啶 - 3 - 基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 6 - 氟 - 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-6,7-二氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(65 mg，0.16 mmol，1.0當量)於DMSO (3.5 mL)中之混合物添加TEA (49 mg，0.49 mmol，3.0當量)及3-氯-2-[[(2R
,4S
)-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶(56 mg，0.19 mmol，1.2當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min)。此產生呈淡黃色固體狀之7-[(2R
)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(29.7 mg，27.30%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 670.25。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.32 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 - 8.44 (m, 2H), 8.30 - 8.19 (m, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 3H), 7.85 - 7.65 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 6.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.65 - 6.50 (m, 1H), 6.36 - 6.20 (m, 2H), 4.46 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 4.18 - 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.67 (m, 3H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.67 (m, J = 11.4, 6.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 7H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 62 ：合成 7 -[( 2R , 4R )- 2 -[[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 -( 吡 啶 - 3 - 基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 6 - 氟 - 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 7 -[( 2R , 4R )- 2 -[[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 -( 吡啶 - 3 - 基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡啶 - 3 - 基 ]- 6 - 氟 - 4 - 氧代喹啉 - 3 - 羧酸 
向1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-6,7-二氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(8 mg，0.02 mmol，1.0當量)於DMSO (2 mL)中之混合物添加TEA (6 mg，0.06 mmol，3.0當量)及3-氯-2-[[(2R,4R)-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶(7 mg，0.02 mmol，1.2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1 h。使混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min)，得到呈淡黃色固體狀之7-[(2R,4R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(10.9 mg，81.40%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 670.20。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.30 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 - 8.45 (m, 2H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.86 (m, 3H), 7.85 - 7.64 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 1H), 6.59 - 6.19 (m, 2H), 4.47 (s, 3H), 4.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.88 - 3.66 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.12 (s, 6H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 63 ：合成 6 - 氯 - 7 -(( 2R )- 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 4 - 環丁基 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 1 -( 三級丁基 ) 2 - 甲基 ( 2R )- 4 - 羥基吡咯啶 - 1 , 2 - 二羧酸酯 
向1-(三級丁基)2-甲基(R)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(5.0 g，20.56 mmol，1.0當量)於MeOH (50 mL)中之混合物添加NaBH4
(1.5 g，41.13 mmol，2.0當量)。所得混合物在0℃下攪拌1 h。將反應物用水淬滅。用EtOAc (3*50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層收集且用無水Na2
SO4
乾燥。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈黃色固體狀之1-(三級丁基)2-甲基(2R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(2.5 g，49.7%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 246.1。步驟 2 ：合成 1 -( 三級丁基 ) 2 - 甲基 ( 2R )- 4 - 碘吡咯啶 - 1 , 2 - 二羧酸酯 
向1-(三級丁基)2-甲基(2R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(2.5 g，10.20 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之混合物添加咪唑(693.8 mg，30.6 mmol，3.0當量)、三苯基膦(6.3 g，30.6 mmol，3.0當量)及二碘(5.9 g，30.6 mmol，3.0當量)。在0℃下攪拌所得混合物隔夜。將反應物用水淬滅。用EtOAc (3*50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層收集且用無水Na2
SO4
乾燥。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈黃色固體狀之1-(三級丁基)2-甲基(2R)-4-碘吡咯啶-1,2-二羧酸酯(2.3 g，63.8 %)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 356.1步驟 3 ：合成 1 -(
三級丁基) 2 - 甲基 ( 2R )- 4 - 環丁基吡咯啶 - 1 , 2 - 二羧酸酯 
向1-(三級丁基)2-甲基(2R)-4-碘吡咯啶-1,2-二羧酸酯(2.3 g，6.47 mmol，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液添加Co(acac)2
(137.5 mg，0.38 mmol，0.6當量)、四甲基乙二胺(1.50 g，12.9 mmol，2.0當量)及環丁基溴化鎂(2.4 g，15.5 mmol，2.4當量)。在0℃下攪拌所得混合物隔夜。將反應物用水淬滅。用EtOAc (3*50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層收集且用無水Na2
SO4
乾燥。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈黃色固體狀之1-(三級丁基)2-甲基(2R)-4-環丁基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(979.8 mg，53.5%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 284.1。步驟 4 ：合成 ( 2R )- 4 - 環丁基 - 2 -( 羥甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
向1-(三級丁基)2-甲基(2R)-4-環丁基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(900 mg，3.18 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液添加氫化鋰鋁(1 mol/L，5 mL，4.77 mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌所得溶液1小時。用Na2
SO4
.10H2
O淬滅反應物。過濾所得混合物，用EA (100 mL)洗滌濾餅，在減壓下濃縮濾液。此產生呈黃色固體狀之(2R)-4-環丁基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(429.7 mg，53.2%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 256.1。步驟 5 ：合成 ( 2R )- 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 4 - 環丁基 吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
向(2R)-4-環丁基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(350 mg，1.37 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液添加3-氯-2-氟吡啶(215.3 mg，1.64 mmol，1.2當量)及雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(3 mL，2.74 mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌所得溶液1小時。將反應物用水淬滅。用EtOAc (3*20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層收集且用無水Na2
SO4
乾燥。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈黃色固體狀之(2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-環丁基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(260.5 mg，52.1%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 367.1。步驟 6 ：合成 3 - 氯 - 2 -((( 2R )- 4 - 環丁基 吡咯 啶 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡 啶 
向(2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-環丁基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(150 mg，0.40 mmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液添加TFA (2.0 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色固體狀之3-氯-2-(((2R)-4-環丁基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶(200 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 267.1。步驟 7 ：合成 6 - 氯 - 7 -(( 2R )- 2 -((( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 4 - 環丁基 吡咯 啶 - 1 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向3-氯-2-(((2R)-4-環丁基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶(100 mg，0.37 mmol，1.0當量)於DMSO (2 mL)中之溶液添加6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(231.4 mg，0.55 mmol，1.5當量)及TEA (112.1 mg，1.11 mmol，3.0當量)。將所得溶液在100℃下攪拌1小時。混合物藉由製備型HPLC(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內25% B至55% B，55% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.05；運行數：0)純化。此產生呈黃色固體狀之6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-環丁基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(4.5 mg，0.02%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 663.2。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.15 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.41 - 8.18 (m, 2H), 8.03 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.62 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.70 - 6.33 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.88 (m, 2H),3.28 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.05 - 1.77 (m, 4H), 1.68 (m, 2H),1.35 (s, 1H). 1.31 (s, 1H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 64 ：合成 6 - 氯 - 7 -( 3 -((( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 2 . 1 . 1 ] 己 - 2 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 2 -( 三級丁氧基羰基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 2 . 1 . 1 ] 己烷 - 3 - 羧酸 
向2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-羧酸三級丁酯(600 mg，3.27 mmol，1.0當量)於二乙醚(5 mL)中之混合物(屏蔽CO2
氣體)加入s-BuLi (9.8 mL，1 mol/L，9.81 mmol，3.0當量)及四甲基乙二胺(1.13 g，9.81 mmol，3.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。用MeOH淬滅反應物。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色固體狀之2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-3-羧酸(400 mg，47.1%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 228.1。步驟 2 ：合成 2 -( 三級丁基 ) 3 - 甲基 2 - 氮雜雙環 [ 2 . 1 . 1 ] 己烷 - 2 , 3 - 二羧酸酯 
向2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-3-羧酸(400 mg，1.76 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之混合物添加對於此結構可能未生成之A名稱(298.6 mg，2.64 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。在真空下濃縮所得混合物。收集沈澱之固體且藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(10MMOL/L NH4
HCO3
)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內25 B至48 B；254/220 nm；RT1：5.90；RT2：；注射體積：ml；運行數：；)。此產生呈黃色固體狀之2-(三級丁基)3-甲基2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2,3-二羧酸酯(200 mg，47.1%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 242.1。步驟 3 ：合成 3 -( 羥甲基 ) - 2 - 氮雜雙環 [ 2 . 1 . 1 ] 己烷 - 2 - 羧酸三級丁酯 
向2-(三級丁基)3-甲基2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2,3-二羧酸酯(200 mg，0.82 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之混合物添加氫化鋰鋁(1 mol/L，1.23 mL，1.23 mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌所得溶液1小時。用Na2
SO4
.10H2
O淬滅反應物。將反應物用水淬滅。用EtOAc (3*20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層收集且用無水Na2
SO4
乾燥。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈黃色固體狀之3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-羧酸三級丁酯(100 mg，57.4%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 214.1。步驟 4 ：合成 1 -(
三級丁基) 2 - 甲基 ( 2R )- 4 -
碘吡咯啶- 1 , 2 - 二羧酸酯 
向3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-羧酸三級丁酯(100 mg，0.46 mmol，1.0當量)於THF (3 mL)中之混合物添加2,3-二氯-6-甲氧基吡啶(122.1 mg，0.69 mmol，1.5當量)及雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(0.1 mL，0.92 mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌所得溶液1小時。將反應物用水淬滅。用EtOAc (3*10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層收集且經無水Na2
SO4
乾燥。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈黃色固體狀之3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-羧酸三級丁酯(90 mg，55.5 %)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 355.1步驟 5 ：合成 3 -((( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 2 . 1 . 1 ] 己烷 
向3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-羧酸三級丁酯(90 mg，0.25 mmol，1.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (2.0 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色固體狀之3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷(100 mg，粗物質)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 255.0。步驟 6 ：合成 6 - 氯 - 7 -( 3 -((( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 2 . 1 . 1 ] 己 - 2 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷(100 mg，0.39 mmol，1.0當量)於DMSO (2 mL)中之溶液添加6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(231.4 mg，0.55 mmol，1.5當量)及TEA (112.1 mg，1.11 mmol，3.0當量)。將所得溶液在100℃下攪拌1小時。混合物藉由製備型HPLC(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內25% B至55% B，55% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.05；運行數：0)純化。此產生呈黃色固體狀之6-氯-7-(3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(3.3 mg，0.01%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 651.1。1
H NMR (300 MHz,甲醇-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 6.74 - 6.18 (m, 3H), 4.55 (m, 4H), 4.19 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.97 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 1.47 (s, 1H)。
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(µM)++++ 實 例 65 ：合成 1 -( 2 - 胺基吡啶 - 4 - 基 )- 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -({[ 3 - 氯 - 6 -( 二甲胺基 ) 吡 啶 - 2 - 基 ] 氧基 } 甲基 )- 3 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 1 -{ 2 -[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 吡啶 - 4 - 基 }- 6 - 氯 - 7 - 氟 - 4 - 氧代喹啉 - 3 - 羧酸 乙 酯 
向3-(5-氯
-2,4-二氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(1.0 g，3.81 mmol，1.0當量)於乙酸酐(1.2 g，11.42 mmol，3.0當量)中之混合物添加原甲酸三乙酯(0.9 g，5.71 mmol，1.5當量)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。向於DMSO (70 mL)中之所得混合物添加N
-(4-胺基吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.8 g，3.81 mmol，1.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。向所得混合物添加K2
CO3
(1.1 g，7.61 mmol，2.0當量)。在100℃下攪拌所得混合物1 h。藉由添加80 mL水淬滅反應物。藉由過濾來收集沈澱之固體。此產生呈黃色固體狀之1-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]吡啶-4-基}-6-氯-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.8 g，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H]+: 462.1。步驟 2 ：合成 1 -( 2 - 胺基吡啶 - 4 - 基 )- 6 - 氯 - 7 - 氟 - 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向1-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]吡啶-4-基}-6-氯-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(900 mg，1.95 mmol，1.0當量)於溴化氫(10 mL)中之混合物。在100℃下攪拌所得混合物1.5 h。使混合物冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(3×2 mL)洗滌。此產生呈白色固體狀之1-(2-胺基吡啶-4-基)-6-氯-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(300 mg，46 %)。LCMS (ESI) [M+H]+: 334.0。步驟 3 ：合成 1 -( 2 - 胺基吡啶 - 4 - 基 )- 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -({[ 3 - 氯 - 6 -( 二甲胺基 ) 吡 啶 - 2 - 基 ] 氧基 } 甲基 )- 3 - 甲基吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向1-(2-胺基吡啶-4-基)-6-氯-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(100 mg，0.17 mmol，1.0當量)於DMSO (6 mL)中之混合物添加TEA (104 mg，1.03 mmol，6.0當量)及5-氯-N
,N
-二甲基-6-[(3-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-胺(55 mg，0.21 mmol，1.2當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。藉由製備型HPLC純化粗產物。此產生呈淡黃色固體狀之1-(2-胺基吡啶-4-基)-6-氯-7-[(2R
)-2-({[3-氯-6-(二甲胺基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(96.3 mg)。LCMS (ESI) [M+H]+: 583.15。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.05 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 - 7.93 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.78 - 6.46 (m, 4H), 6.36 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.14 - 5.71 (m, 1H), 5.01 - 4.77 (m, 1H), 4.72 - 3.91 (m, 2H), 3.47 (d, J = 29.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.02 (m, 1H), 2.78 (d, J = 25.1 Hz, 6H), 2.60 (s, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.27 - 1.08 (m, 3H)。
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(µM)++++ 實 例 66 ：合成 1 -( 2 - 胺基吡啶 - 4 - 基 )- 7 -(( 3R )- 3 -((( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 基 )- 6 - 氟 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 N -( 4 - 胺基吡啶 - 2 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
向N-(4-硝基吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(2.7 g，11.29 mmol，1.0當量)於MeOH (20 ml)中之混合物添加Pd/C (200 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌所得混合物1 h。過濾所得混合物，用MeOH (3×20 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 2 ：合成 1 -{ 2 -[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 吡啶 - 4 - 基 }- 6 , 7 - 二氟 - 4 - 氧代喹啉 - 3 - 羧酸 乙 酯 
向1-乙氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-1,3-二醇(85.0 g，0.34 mol，1.0當量)及原甲酸三乙酯(2.71 g，18.279 mmol，1.5當量)之混合物添加Ac2
O (3.73 g，36.56 mmol，3.0當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。向以上混合物添加於DMSO (10 ml)中之N-(4-胺基吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(3.82 g，18.28 mmol，1.5當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2 h。向以上混合物添加K2
CO3
(228.6 g，1.66 mol，5.0當量)。將所得混合物攪拌隔夜。在室溫下用水淬滅反應物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水洗滌。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc (5:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]吡啶-4-基}-6,7-二氟-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.32 g，24.32%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 446.1。步驟 3 ：合成 1 -( 2 - 胺基吡啶 - 4 - 基 )- 6 , 7 - 二氟 - 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在0℃下在氮氣氛圍下向1-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]吡啶-4-基}-6,7-二氟-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.32 g，2.96 mmol，1.0當量)於HBr (5 mL)中之混合物中。在100℃下用微波輻射輻照最終反應混合物1 h。藉由過濾收集沈澱之固體並用水(3×10 mL)洗滌。此產生呈淡黃色固體狀之1-(2-胺基吡啶-4-基)-6,7-二氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(630 mg，67.01%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 318.1。步驟 4 ：合成 1 -( 2 - 胺基吡啶 - 4 - 基 )- 7 -(( 3R )- 3 -((( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 基 )- 6 - 氟 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在氮氣氛圍下向1-(2-胺基吡啶-4-基)-6,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(40 mg，0.13 mmol，1.0當量)及(3R)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷(38 mg，0.15 mmol，1.2當量)於DMSO (1 mL)中之混合物添加TEA (40 mg，0.39 mmol，3.0當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。粗產物(80 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內35% B至61% B，61% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.97；運行數：0)，得到呈黃色固體狀之1-(2-胺基吡啶-4-基)-7-((3R)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(12.4 mg，17.34%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 552.15。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 15.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (d,J
= 14.2 Hz, 1H), 7.74 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d,J
= 7.8 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.42 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 4.46 (d,J
= 12.4 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.39 (s, 1H)。
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(µM)++++ 實 例 67 ： 1 -( 5 - 胺基嗒 𠯤 - 3 - 基 )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 3 , 3 - 二甲基吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 1 -( 5 - 胺基嗒 𠯤 - 3 - 基 )- 6 - 氯 - 7 - 氟 - 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
在0℃之氮氣氛圍下將1-(5-胺基嗒𠯤-3-基)-6-氯-7-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(120 mg，0.33 mmol，1.0當量)添加至HBr水溶液 (0.5 mL)中。在100℃下用微波輻射輻照最終反應混合物1 h。藉由過濾收集沈澱之固體並用水(3×10 mL)洗滌。此產生1-(5-胺基嗒𠯤-3-基)-6-氯-7-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(68 mg，60.9%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 335.0。步驟 2 ：合成 1 -( 5 - 胺基嗒 𠯤 - 3 - 基 )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 3 , 3 - 二甲基吡咯 啶 - 1 - 基 )- 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在氮氣氛圍下向1-(5-胺基嗒𠯤-3-基)-6-氯-7-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(60 mg，0.17 mmol，1.0當量)及3-氯-2-((3,3-二甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲氧基吡啶(58 mg，0.21 mmol，1.2當量)於DMSO (1 mL)中之混合物添加TEA (52 mg，0.51 mmol，3.0當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。粗產物(80 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內35% B至61% B，61% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.97；運行數：0)，得到呈黃色固體狀之1-(5-胺基嗒𠯤-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(30.4 mg，30.71%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 585.15。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.95 (s, 1H), 8.74 - 8.61 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.46 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.18 (d, J = 12.4 Hz, 6H)。
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(µM)++++ 實 例 68 ：合成 7 -(( 1R , 3R , 5R )- 3 -((( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 6 - 氟 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡啶 - 2 - 胺 
向置有於乙醇(200 mL)及H2
O (20 mL)中之3-氯-6-甲氧基-2-硝基吡啶(20.0 g，106.06 mmol)的500 mL 3頸圓底燒瓶中，添加Fe (29.62 g，530.32 mmol)及NH4
Cl (34.04 g，636.38 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物5小時。過濾所得混合物，在減壓下蒸發濾液且將殘餘物施用至用乙酸乙酯/石油醚(1:2)溶離之矽膠管柱上。此產生13.75 g (81.75%)呈棕色固體狀之3-氯-6-甲氧基吡啶-2-胺。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.22 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)。步驟 2 ：合成 2 , 3 - 二氯 - 6 - 甲氧基吡啶 
將3-氯-6-甲氧基吡啶-2-胺(10.0 g，63.06 mmol)於濃鹽酸(160 mL)中之溶液冷卻至-5℃。在此溫度下，在30 min內添加NaNO2
(17.40 g，252.23 mmol)於水(80 mL)中之溶液。攪拌30 min後，在30 min內緩慢添加CuCl (49.94 g，504.46 mmol)。在室溫下持續攪拌16 h且在10℃下緩慢添加氨(25%水溶液，300 mL)。用EtOAc萃取反應混合物。接著在減壓下蒸發混合物溶劑且將殘餘物施用至具有石油醚之矽膠管柱上。此產生5.2 g (46.33%)呈白色固體狀之2,3-二氯-6-甲氧基吡啶。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 8.00 (dd,J
= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd,J
= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。步驟 3 ：合成 1 -( 三級丁基 ) 2 - 甲基 ( R )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 吡咯 - 1 , 2 - 二羧酸酯 
在-78℃下向1-(三級丁基)2-甲基(R
)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(550 g，2.26 mol)於甲苯(1 L)中之攪拌溶液添加三乙基鋰硼烷(1 M於THF中) (2.5 L，2.5 mol)且在室溫下攪拌混合物1 h。接著，將混合物重新冷卻至-78℃，添加4-二甲胺基吡啶(5.5 g，45.05 mmol)、N
,N
-二異丙基乙胺(2.25 L，13.60 mol)，之後添加三氟乙酸酐(380 mL，5.65 mol)，且在-78℃至15℃下攪拌混合物16 h。所得混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析用5%於己烷中之EtOAc溶離來純化，得到呈黃色油狀物之1-(三級丁基)2-甲基(R
)-2,3-二氫-1H
-吡咯-1,2-二羧酸酯(270 g，53%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 6.64 - 6.45 (m, 1H), 5.09 - 4.91 (m, 1H), 4.60 (dd,J
= 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.68 (d,J
= 7.7 Hz, 3H), 3.14 - 2.95 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 1.39 (d,J
= 19.1 Hz, 9H)。步驟 4 ：合成 2 -( 三級丁基 ) 3 - 甲基 ( 1R , 3R , 5R )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 , 3 - 二羧酸酯 
在0℃下向置有於二氯甲烷(1000 mL)中之1-(三級丁基)2-甲基(R
)-2,3-二氫-1H
-吡咯-1,2-二羧酸酯(50.0 g，220.01 mmol)的3000 mL 3頸圓底燒瓶中，添加二乙基鋅(1M於庚烷中，484.04 mL，484.04 mmol)，之後經30分鐘之時間段添加二碘甲烷(235.7 g，880.05 mmol)且攪拌30分鐘。將反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物。向以上混合物添加1000 mL二氯甲烷、Boc2
O (72.03 g，330.03 mmol)及Et3
N (66.79 g，660.06 mmol)。將所得混合物在室溫下再攪拌2 h。接著在減壓下蒸發混合物溶劑且將殘餘物施用至用乙酸乙酯/石油醚(1:5)溶離之矽膠管柱上。此產生呈黃色油狀物之2-(三級丁基)3-甲基(1R
,3R
,5R
)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(13.5 g，25.43%，TLC上斑點較高)及呈黃色油狀物之副產物2-(三級丁基)3-甲基(1S
,3R
,5S
)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(5.3 g，9.98%，TLC上斑點較低)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 4.55 - 4.44 (m, 1H), 3.62 (d,J
= 9.7 Hz, 3H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.37 (d,J
= 39.6 Hz, 9H), 0.75 - 0.62 (m, 2H)。步驟 5 ：合成 ( 1R , 3R , 5R )- 3 -( 羥甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧 酸 三級丁酯 
在氮氣下，在0℃下向置有於無水THF (100 mL)中之2-(三級丁基)3-甲基(1R,3R,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(9.7 g，40.20 mmol)的500 mL 3頸圓底燒瓶中，添加LiAlH4
(1M於THF中，48.24 mL，48.24 mmol)之溶液，攪拌反應混合物15 min。接著在0℃下用Na2
SO4
.10H2
O淬滅反應物。過濾所得混合物，在減壓下蒸發濾液且將殘餘物施用至用乙酸乙酯/石油醚(1:2)溶離之矽膠管柱上。此產生7.3 g (85.14%)呈黃色油狀物之(1R
,3R
,5R
)-3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.52 - 1.29 (m, 10H), 0.69 - 0.57 (m, 2H)。步驟 6 ：合成 ( 1R , 3R , 5R )- 3 -((( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在氮氣下，在0℃下向置有於無水THF (100 mL)中之(1R
,3R
,5R
)-3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(7.3 g，34.23 mmol)的500 mL 3頸圓底燒瓶中，添加2,3-二氯-6-甲氧基吡啶(6.07 g，37.65 mmol)，之後添加KHMDS (1M於THF中，68 mL，68.00 mmol)且攪拌20分鐘。所得混合物用EtOAc萃取。將有機層施用至用乙酸乙酯/石油醚(1:4)溶離之矽膠管柱上。此產生8.2 g (67.52%)呈黃色油狀物之(1R
,3R
,5R
)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 7.76 (dd,J
= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.42 (dd,J
= 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.20 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.38 (d,J
= 24.1 Hz, 9H), 0.94 - 0.84 (m, 1H), 0.79 - 0.66 (m, 1H)。步驟 7 ：合成 ( 1R , 3R , 5R )- 3 -((( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷鹽酸鹽 
在0℃下向置有於二㗁烷(100 ml)中之(1R
,3R
,5R
)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(8.2 g，23.16 mmol)的500 mL 3頸圓底燒瓶中，添加HCl (4M於二㗁烷中，150 mL)之溶液，使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。用Et2
O洗滌以上混合物。接著過濾所得混合物，此產生6.5 g (96.06%)呈白色固體狀之(1R
,3R
,5R
)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 10.50 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.81 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.29 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 1.14 - 0.99 (m, 2H)。步驟 8 ：合成 7 -(( 1R , 3R , 5R )- 3 -((( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 6 - 氟 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(4.0 g，10.00 mmol，1.0當量)於DMSO (60 mL)中之混合物添加(1R
,3R
,5R
)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(3.2 g，11.00 mmol，1.1當量)及Et3
N (7.1 g，70.00 mmol，7.0當量)。在110℃下攪拌混合物3 h。溶液藉由逆相急驟層析用20%-80%於水中之乙腈(NH4
HCO3
)溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之7-((1R
,3R
,5R
)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(1.0838 g，17%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 635.20。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 15.34 (s, 1H), 8.52 (d,J
= 3.4 Hz, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 7.88 (d,J
= 13.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.63 (m, 2H), 6.62 - 6.33 (m, 3H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.73 (d,J
= 2.1 Hz, 3H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.03 - 0.91 (m, 1H), 0.77 - 0.69 (m, 1H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 69 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R , 4Z )- 2 -[[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 -( 甲氧基亞胺基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 1 - 三級丁基 2 - 甲基 ( 2R )- 4 , 4 - 二甲氧基吡咯啶 - 1 , 2 - 二羧酸酯 
向1-三級丁基2-甲基(2R)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(1.0 g，4.11 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之溶液添加TsOH (35.3 mg，0.20 mmol，0.05當量)及三甲氧基甲烷(510.1 mg，4.93 mmol，1.20當量) 將所得混合物在80℃下再攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈黃色油狀物之1-三級丁基2-甲基(2R)-4,4-二甲氧基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(780.2 mg，65.58%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 290.1。步驟 2 ：合成 ( 2R )- 2 -( 羥甲基 ) - 4 , 4 - 二甲氧基吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
向1-三級丁基2-甲基(2R)-4,4-二甲氧基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(770.0 mg，2.661 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之攪拌溶液添加LAH (121.2 mg，3.19 mmol，1.2當量)。將所得混合物在0℃下再攪拌1 h。將反應物用水淬滅。用EtOAc (3*50 mL)萃取所得混合物。收集合併之有機層且經無水Na2
SO4
乾燥。在過濾之後，在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈黃色油狀物之(2R)-2-(羥甲基)-4,4-二甲氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(500 mg，71.9%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 262.1。步驟 3 ：合成 ( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 , 4 - 二 甲氧基吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
向(2R)-2-(羥甲基)-4,4-二甲氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(500.0 mg，1.91 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之攪拌溶液添加2,3-二氯-6-甲氧基吡啶(408.7 mg，2.29 mmol，1.2當量)及KHMDS (763.3 mg，3.82 mmol，2.0當量)。將所得混合物在0℃下再攪拌1 h。將反應物用水淬滅。用EtOAc (3*10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層收集且經無水Na2
SO4
乾燥。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈黃色油狀物之(2R)-2-[[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基]-4,4-二甲氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(300 mg，38.9%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 403.1。步驟 4 ：合成 3 - 氯 - 2 -[[( 2R )- 4 , 4 - 二 甲氧基吡咯 啶 - 2 - 基 ] 甲氧基 ]- 6 - 甲氧基吡 啶 
向(2R)-2-[[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基]-4,4-二甲氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(300.0 mg，0.74 mmol，1.0當量)於MeOH (2 mL)中之混合物添加TsOH (128.2 mg，0.74 mmol，1.0當量)及原甲酸三甲酯(39.5 mg，0.37 mmol，0.5當量)。將所得混合物在60℃下再攪拌2 h。將反應物用水淬滅。用EtOAc (3*10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層收集且經無水Na2
SO4
乾燥。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈黃色油狀物之3-氯-2-[[(2R)-4,4-二甲氧基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲氧基吡啶(282 mg，98.2%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 303.1。步驟 5 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 , 4 - 二 甲氧基吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向3-氯-2-[[(2R)-4,4-二甲氧基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲氧基吡啶(120.0 mg，0.39 mmol，1.0當量)於DMSO (2 mL)中之混合物添加TEA (120.3 mg，1.18 mmol，3.0當量)及6-氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(165.2 mg，0.39 mmol，1.0當量)。將所得混合物在100℃下再攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟管柱用5-60%於水中之乙腈純化。此產生呈黃色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基]-4,4-二甲氧基吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(130 mg，46.8%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 699.2。步驟 6 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 - 側 氧基吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基]-4,4-二甲氧基吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(120.0 mg，0.17 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之混合物添加H2
O (2 mL)及HCl (5 mL)。在25℃下攪拌所得溶液1 h。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟管柱用5-60%於水中之乙腈純化。此產生呈黃色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基]-4-側氧基吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(38 mg，33.90%)。LCMS (ESI) [M+H]+: 653.1。步驟 7 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R , 4Z )- 2 -[[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 -( 甲氧基 亞胺基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基]-4-側氧基吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(38.0 mg，0.05 mmol，1.0當量)於EtOH (2 mL)中之混合物添加K2
CO3
(16.0 mg，0.11 mmol，2.0當量)及O-甲基羥胺鹽酸鹽(19.4 mg，0.23 mmol，4.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將所得混合物濃縮。此產生呈白色固體狀之6-氯-7-[(2R,4Z)-2-[[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基]-4-(甲氧基亞胺基)吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(3.2 mg，8.0%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 682.1。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (m, 1H), 8.30 - 8.14 (m, 2H), 7.79 - 7.54 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 6.37 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.37 - 4.18 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.94 - 3.74 (m, 6H), 3.67 (s, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.16 (s, 6H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 70 ：合成 7 -[( 3R )- 3 -{[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 基 ]- 1 -{ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 }- 6 - 氟 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 ( 5R )- 5 -[[( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ] 甲基 ] 吡咯啶 - 2 - 酮 
在0℃下向5-羥甲基吡咯啶-2-酮(30.0 g，260.57 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液添加咪唑(19.5 g，286.62 mmol，1.10當量)、4-二甲胺基吡啶(3.1 g，26.05 mmol，0.10當量)，之後添加三級丁基二苯基矽烷基氯化物(157.5 g，573.25 mmol，2.20當量)。使反應混合物逐漸升溫至室溫，且在完成2 h後，用二氯甲烷稀釋，用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。此產生呈黃色油狀物之(5R
)-5-[[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]吡咯啶-2-酮(92.1 g，99.98%)，LCMS (ESI) [M+H]+
: 354.1。1
H NMR (300 MHz, 氯仿-d
) δ 7.73 - 7.60 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 5.65 - 5.32 (m, 1H), 4.10 - 3.49 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 9H)。步驟 2 ：合成 ( 2R )- 2 -[[( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 5 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
向以上所獲得之化合物(92.1 g，260.51 mmol，1.0當量)於乙腈(200 mL)中之攪拌溶液添加4-二甲胺基吡啶(35.0 g，286.56 mmol，1.1當量)及二碳酸三級丁酯(62.5 g，286.56 mmol，1.1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物用水淬滅。用EtOAc (3*300 mL)萃取所得混合物。收集合併之有機層且經無水Na2
SO4
乾燥。在過濾之後，在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈黃色固體狀之(2R
)-2-[[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(79.8 g，67.5%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 454.2。1
H NMR (300 MHz,氯仿-d
) δ 7.70 - 7.59 (m, 4H), 7.50 - 7.35 (m, 6H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.91 (dd,J
= 10.4, 4.2 Hz, 1H), 3.72 (dd,J
= 10.4, 2.5 Hz, 1H), 2.81 (dt,J
= 17.6, 10.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.38 (m, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.07 (s, 9H)。步驟 3 ：合成 ( 2R )- 2 -[[( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 2 , 3 - 二氫吡咯 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在-50℃下在氮氣氛圍下經30 min將三乙基硼氫化鋰(11 mL之1.0 M/THF，11.40 mmol，1.0當量)逐滴添加至(2R
)-2-[[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(5.0 g，11.02 mmol，1.0當量)於甲苯(20 mL)中之混合物且再攪拌混合物35 min，同時將內部溫度維持在-50℃與-45℃之間。經10 min逐滴添加休尼格氏鹼(Hunig's base) (3.7 g，28.6 mmol，2.0當量)。接著，一次性添加DMAP (20.0 mg，0.14 mmol，0.01當量)，之後經15 min添加三氟乙酸酐(2.6 g，12.7 mmol，1.1當量)，同時將內部溫度維持在-50℃與-45℃之間。10 min後移出冷浴且攪拌反應混合物14 h，同時使其升高至環境溫度。其用甲苯(20 mL)稀釋，用冰水浴冷卻，且用水(40 mL)緩慢處理5 min。分離各相，且用水(100 mL，2次)洗滌有機層且在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析(矽膠；5%於己烷中之EtOAc)純化。此產生呈黃色油狀物之(2R
)-2-[[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-2,3-二氫吡咯-1-羧酸三級丁酯(2.5 g，52.0%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 438.2。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.60 m, 4H), 7.44 (m, 6H), 6.48 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.32 (m, 9H), 0.99 (m, 9H)。步驟 4 ：合成 ( 3R )- 3 -[[( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧 酸三 級 丁 酯 
經15分鐘之時間段向(2R
)-2-[[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-2,3-二氫吡咯-1-羧酸三級丁酯(2.5 g，5.68 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物添加二乙基鋅之溶液(1M於己烷中，6.2 mL，1.4當量)之後加二碘甲烷(0.68 mL，8.55 mmol，1.5當量)且攪拌30分鐘。將反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌3小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液將反應混合物之pH調節至8。將反應物用水淬滅。用EtOAc (3*200 mL)萃取所得混合物。收集合併之有機層且經無水Na2
SO4
乾燥。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物。此產生(1.7 g，65.8%)呈黃色油狀物之(3R
)-3-[[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯。LCMS (ESI) [M+H]+
: 452.2。1
H NMR (400 MHz,氯仿-d
)δ 7.69 - 7.62 (m, 4H), 7.39 (m, 6H), 3.92 - 3.61 (m, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.48 - 1.22 (m, 9H), 1.05 (s, 9H), 0.87 (m, 1H), 0.34 (s, 1H)。步驟 5 ：合成 ( 3R )- 3 -( 羥甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧 酸三 級 丁 酯 
經10分鐘之時間段向(3R
)-3-(((三級丁基二苯基矽烷基氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(1.5 g，3.32 mmol，1.00當量)於無水四氫呋喃(20 mL)中之混合物添加氟化四丁銨(1M，於四氫呋喃中，3.3 mL，1.00當量)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌30 min。用水淬滅反應物。用EtOAc (3*50 mL)萃取所得混合物。收集合併之有機層且經無水Na2
SO4
乾燥。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈黃色油狀物之(3R
)-3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(618 mg，90.50%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 214.1。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 4.86 - 4.60 (m, 1H), 3.71 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.00 - 1.78 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.40 (d,J
= 2.1 Hz, 9H), 0.84 - 0.68 (m, 1H), 0.37 - 0.07 (m, 1H)。步驟 6 ：合成 ( 3R )- 3 -((( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧 酸三 級 丁 酯 
向(3R
)-3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(500.0 mg，2.34 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之混合物添加2,3-二氯-6-甲氧基吡啶(623.2 mg，3.52 mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌所得溶液1 h。將反應物用水淬滅。用EtOAc (3*10 mL)萃取所得混合物。收集合併之有機層且經無水Na2
SO4
乾燥。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈黃色油狀物之(3R
)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(432.2 mg，51.7%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 355.1。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 6.97 m, 1H), 6.17 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.21 - 1.99 (m, 2H), 1.49 - 1.26 (m, 9H), 0.90 - 0.75 (m, 1H), 0.42 - 0.24 (m, 1H)。步驟 7 ：合成 ( 3R )- 3 -{[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 
在0℃下向(3R
)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(200 mg，0.56 mmol，1.0當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之混合物添加4 M於1,4-二㗁烷(1 mL)中之HCl且在室溫下攪拌混合物2 h。將反應物用水淬滅。用EtOAc (3*10 mL)萃取所得混合物。收集合併之有機層且經無水Na2
SO4
乾燥。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物。此產生呈白色固體狀之(3R
)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷(121.6 mg，84.5 %)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 255.1。步驟 8 ：合成 7 -[( 3R )- 3 -{[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 基 ]- 1 -{ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 }- 6 - 氟 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
向(3R
)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷(100 mg，0.39 mmol，1.0當量)於DMSO (2 mL)中之攪拌混合物添加三乙胺(118.8 mg，1.17 mmol，3.0當量)及1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-6,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(172 mg，0.43 mmol，1.1當量)且在100℃下攪拌16 h。收集沈澱之固體且藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(10MMOL/L NH4
HCO3
)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內25 B至48 B；254/220 nm；RT1：5.90；RT2：；注射體積：ml；運行數：；)。此產生呈黃色固體狀之7-[(3R
)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(9.3 mg，3.7%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 635.21
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.68 - 7.92 (m, 2H), 8.56 - 7.52 (m, 3H), 6.85 - 6.25 (m, 3H), 4.65 - 4.23 (m, 3H), 4.15 - 3.87 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 5H), 3.30 - 3.11 (m, 2H), 2.31 - 1.92 (m, 8H), 1.82 -1.62 (m, 1H), 0.62 - 0.95(m, 1H), 0.36 - 0.28 (m, 1H)。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 71 ：合成 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 -( 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 6 - 氟 - 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 1 - 三級丁基 2 - 甲基 ( 2R )- 4 -[ 1 -( 氧雜環己烷 - 2 - 基 ) 吡唑 - 4 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫吡咯 - 1 , 2 - 二羧酸酯 
在100℃下在氮氣氛圍下攪拌1-三級丁基2-甲基(2R)-4-(三氟甲烷磺醯基氧基)-2,3-二氫吡咯-1,2-二羧酸酯(3 g，7.993 mmol，1.00當量)及1-(氧雜環己烷-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)吡唑(2.22 g，7.993 mmol，1當量)、Na2
CO3
(2.54 g，23.979 mmol，3當量)、Pd(dppf)Cl2
CH2
Cl2
(651 mg，0.8 mmol，0.1當量)於1,4-二㗁烷中之混合物1 h。過濾所得混合物，用乙醇(3×10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE / EA (5:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-三級丁基2-甲基(2R)-4-[1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑-4-基]-2,3-二氫吡咯-1,2-二羧酸酯(3 g，99.44%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 378。步驟 2 ：合成 1 - 三 級 丁基 2 - 甲基 ( 2R )- 4 -[ 1 -( 氧雜環己烷 - 2 - 基 ) 吡唑 - 4 - 基 ] 吡咯 啶 - 1 , 2 - 二 羧 酸 酯 
在室溫下在氫氣氛圍下攪拌1-三級丁基2-甲基(2R)-4-[1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑-4-基]-2,3-二氫吡咯-1,2-二羧酸酯(3 g，7.9 mmol，1當量)於MeOH中之溶液1 h。過濾所得混合物，用MeOH (3×10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此產生呈黃色固體狀之1-三級丁基2-甲基(2R)-4-[1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑-4-基]吡咯啶-1,2-二羧酸酯(2.8 g，92.84%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 380。步驟 3 ：合成 ( 2R )- 2 -( 羥甲基 )- 4 -[ 1 -( 氧 雜環 己 烷 - 2 - 基 ) 吡 唑 - 4 - 基 ] 吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在0℃下在氮氣氛圍下向1-三級丁基2-甲基(2R)-4-[1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑-4-基]吡咯啶-1,2-二羧酸酯(2.8 g，7.3 mmol，1當量)於THF中之攪拌溶液逐滴逐份添加LiBH4
(241 mg，11 mmol，1.5當量)。在室溫下用水淬滅反應物。用EtOAc (3×100 mL)萃取水層。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2R)-2-(羥甲基)-4-[1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑-4-基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.5 g，57.84%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 352。步驟 4 ：合成 ( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 -[ 1 -( 氧 雜環 己 烷 - 2 - 基 ) 吡 唑 - 4 - 基 ] 吡咯 啶 - 1 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在80℃下在氮氣氛圍下向(2R)-2-(羥甲基)-4-[1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑-4-基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(400 mg，1.1 mmol，1當量)及3-氯-2-氟-6-甲氧基吡啶(220 mg，1.3 mmol，1.2當量)於DMSO中之攪拌溶液逐滴逐份添加t-BuOK (383 mg，3.4 mmol，3當量)。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色固體狀之(2R)-2-[[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基]-4-[1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑-4-基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(130 mg，23.17%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 493。步驟 5 ：合成 3 - 氯 - 6 - 甲氧基 - 2 -[[( 2R )- 4 -( 1H - 吡 唑 - 4 - 基 ) 吡咯 啶 - 2 - 基 ] 甲氧基 ] 吡 啶 
在室溫下在氮氣氛圍下攪拌(2R)-2-[[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基]-4-[1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑-4-基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(60 mg，0.1 mmol，1當量)及TFA (1 mL)於DCM中之溶液1 h。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色固體狀之3-氯-6-甲氧基-2-[[(2R)-4-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶(30 mg，79.83%)。LCMS (ESI) [M+H]+
: 393。步驟 6 ：合成 7 -[( 2R )- 2 -[[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 4 -( 1H - 吡 唑 - 4 - 基 ) 吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 1 -[ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 ]- 6 - 氟 - 4 - 氧代 喹 啉 - 3 - 羧 酸 
在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3-氯-6-甲氧基-2-[[(2R)-4-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶(55.53 mg，0.180 mmol，1.2當量)及1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-6,7-二氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(60 mg，0.15 mmol，1當量)、TEA (45 mg，0.45 mmol，3當量)於DMSO中之溶液1 h。粗產物(mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：12 min內24% B至44% B，44% B；波長：220 nm；RT1(min)：11.68；運行數：0)，得到呈黃色固體狀之7-[(2R)-2-[[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基]-4-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(31.2 mg，30.21%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.53 (s, 1H) 8.58 - 8.35 (m, 1H), 8.34 - 8.07 (m, 1H), 7.76 - 7.29 (m, 5H), 6.67 - 6.28 (m, 2H), 6.17 - 5.99 (m, 1H), 4.66 - 4.26 (m, 3H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.66 - 3.47 (m, 5H), 3.28 - 3.10 (m, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 1H), 2.13 (s, 7H)。MS (ESI): m/z 689.25 [M+H]+
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 72 ：合成 7 -[( 3R )- 3 -{[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 - 氮 雜 雙 環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 基 ]- 1 -{ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 }- 6 - 氟 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 1 - 三級丁基 2 - 乙基 ( 2R )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 吡咯 - 1 , 2 - 二羧酸酯 
在-78℃下向1-三級丁基2-乙基(2R)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(6 g，23.3 mmol)於甲苯(10 mL)中之攪拌溶液添加三乙基鋰硼烷(1 M於THF中) (25.6 mL，25.6 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1 h。接著，使混合物再冷卻至-78 ℃，添加4-二甲胺基吡啶(56.9 mg，466 µmol)、N,N-二異丙基乙胺(25.5 mL，139 mmol)之後添加三氟乙酸酐(3.92 mL，27.9 mmol)，且使混合物至室溫且攪拌16 h。反應完成後，用水(50 mL)淬滅反應混合物(在0℃下緩慢添加)，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物。藉由100-200目矽膠管柱層析使用5% EtOAc/己烷作為溶離劑純化粗產物，得到呈無色液體狀之1-三級丁基2-乙基(2R)-2,3-二氫-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯(4.05 g，72%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 6.66-6.51 (m, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.70-4.54 (m, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 9H), 1.31-1.24 (m, 3H)。步驟 2 ：合成 2 - 三級丁基 3 -
乙基( 3R )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 , 3 - 二羧酸酯 
將二碘甲烷(8.86 g，33.1 mmol)於甲苯(30 mL)中之攪拌混合物冷卻至-40 ℃，緩慢添加二乙基鋅(1 M於己烷中) (18.2 mL，18.2 mmol)且攪拌60 min。接著添加1-三級丁基2-乙基(2R)-2,3-二氫-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯(2 g，8.28 mmol)且使混合物至室溫持續6 h。用飽和碳酸氫銨(20 mL)淬滅反應物質，經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯(2×35 mL)萃取濾液 將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由100-200目矽膠管柱層析使用7% EtOAc/己烷作為溶離劑純化粗產物，得到呈黃色液體狀之2-三級丁基3-乙基(3R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(510 mg，24%) (異構體混合物)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.61-4.51 (m, 1H), 4.25-4.09 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 10H), 1.31-1.24 (m, 3H) 0.92-0.88 (m, 1H), 0.75-0.73 (m, 1H)。步驟 3 ：合成 ( 3R )- 3 -( 羥甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧酸三級丁酯 
在0℃下向2-三級丁基3-乙基(3R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(550 mg，2.15 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液添加硼氫化鋰(1 M於THF中) (3.22 mL，3.22 mmol)。將反應物維持在室溫下6 h。反應完成後，將反應混合物用飽和氯化銨(10 mL)淬滅(在0℃下緩慢添加)且用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取。將合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色液體狀之(3R)-3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(410 mg)，其足夠純以用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.86-4.85 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 3.62-3.61 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 10H), 0.89-0.85 (m, 1H), 0.40-0.39 (m, 1H)。步驟 4 ：合成 ( 3R )- 3 -{[( 6 - 甲氧基 - 3 - 硝基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧酸三級丁酯 
將(3R)-3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(800 mg，3.75 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌混合物冷卻至0℃，向其緩慢添加氫化鈉(223 mg，5.62 mmol)且攪拌5 min。接著，添加2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(848 mg，4.50 mmol)且在室溫下攪拌混合物3 h。將反應物質用飽和氯化銨(5 ml)淬滅且用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由100-200目矽膠管柱層析使用7% EtOAc/己烷作為溶離劑純化粗產物，得到呈黃色液體狀之(3R)-3-{[(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(720 mg，52%)。
MS (ESI): m/z 366.0 [M+H]+ 步驟 5 ： 合成 ( 3R )- 3 -{[( 3 - 胺基 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 - 氮 雜 雙 環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 烷 - 2 - 羧 酸三 級 丁 酯 
向(3R)-3-{[(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(600 mg，1.64 mmol)之攪拌溶液添加10%鈀/碳(174 mg，1.64 mmol)且在氫氣氛圍(氣球壓力)下攪拌混合物6 h。將反應混合物經由矽藻土墊過濾，該矽藻土墊用EtOAc:MeOH (1:1，40 mL)洗滌若干次且在減壓下濃縮合併之濾液，得到呈棕色液體狀之(3R)-3-{[(3-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(342 mg，62%)。
MS (ESI) 336.0 m/z [M+H]+步驟 6 ：合成 ( 3R )- 3 -{[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 - 氮 雜 雙 環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 烷 - 2 - 羧 酸三 級 丁 酯 
將(3R)-3-{[(3-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(500 mg，1.49 mmol)於ACN (5 mL)中之攪拌溶液冷卻至0-5℃，向其添加2-甲基-2-亞硝酸丙酯(263 µL，2.23 mmol)且攪拌10 min.，向此反應混合物，添加氯化銅(II) (299 mg，2.23 mmol)且在25-30℃下攪拌混合物10 min.，接著在50-55℃下攪拌30 min。添加氯化鋰(126 mg，2.98 mmol)且持續加熱30 min。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，使用矽膠(100-200目)管柱層析純化，用5%於己烷中之乙酸乙酯溶離，得到呈淺黃色膠狀物之(3R)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(138 mg，26%)。
MS (ESI): m/z 355.0 [M+H]+步驟 7 ：合成 ( 3R )- 3 -{[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 - 氮 雜 雙 環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 烷 
在0℃下向(3R)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(150 mg，422 µmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之攪拌溶液添加4 M於1,4-二㗁烷(0.5 mL)中之HCl且在室溫下攪拌混合物6 h。在減壓下蒸發揮發物，用二乙醚(20 mL)研磨粗化合物，得到呈灰白色固體狀之(3R)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷(102 mg，95%)。
MS (ESI): m/z 255.0 [M+H]+ 步驟 8 ：合成 7 -[( 3R )- 3 -{[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 - 氮 雜 雙 環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 基 ]- 1 -{ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ] 吡 啶 - 3 - 基 }- 6 - 氟 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
將(3R)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷(83.5 mg，328 µmol)於DMSO (0.5 mL)中之攪拌混合物冷卻至0℃，向其緩慢添加三乙胺(195 µL，1.36 mmol)且攪拌5 min。接著添加1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-6,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(110 mg，274 µmol)且在130℃下攪拌16 h。將反應混合物用冰冷水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，得到粗物質。粗產物用二乙醚研磨且在真空下乾燥。藉由製備型RP HPLC純化所獲得固體。將含有產物之相關溶離份凍乾，得到呈淺黃色固體狀之7-[(3R)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(34.3 mg，20%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.40 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 6.58-6.47 (m, 2H), 6.37-6.34 (m, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.26-4.12 (m, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.72 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H), 0.97-0.94 (m, 1H), 0.74-0.70 (m, 1H)；MS (ESI): m/z 635.4 [M+H]+
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 73 ：合成 7 -(( 1R , 3R , 5R )- 3 -((( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 氮 雜 雙 環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 6 - 氟 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡啶 - 2 - 胺 
向2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(15 g，79.5 mmol)於H2
O (75 mL)及EtOH (75 mL)中之攪拌溶液添加氯化銨(21.2 g，397 mmol)且冷卻至0℃。接著逐份添加鐵(22.1 g，397 mmol)且加熱以在80℃下攪拌6 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且蒸發濾液。將粗殘餘物溶解於DCM (500 mL)中且用水(2×100 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥，得到粗產物。粗化合物藉由100-200目矽膠管柱層析使用5% EtOAc/己烷作為溶離劑純化。將經收集之純溶離份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-甲氧基吡啶-3-胺(12.0 g，95%)1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.08 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.88 (brs, 2H)。步驟 2 ：合成 2 , 3 - 二氯 - 6 - 甲氧基吡啶 
將2-氯-6-甲氧基吡啶-3-胺(8 g，50.4 mmol)於ACN (50 mL)中之攪拌溶液冷卻至0-5℃，向其添加2-甲基-2-亞硝酸丙酯(8.95 mL，75.6 mmol)且攪拌10 min。將氯化銅(II) (10.1 g，75.6 mmol)及氯化鋰(4.23 g，100 mmol)於ACN(30 mL)中同時混合且加熱至55-60℃持續20 min，將該混合物添加至以上所得溶液且再維持相同溫度30 min，藉由TLC監測RM。RM在減壓下濃縮，使用矽膠(100-200目)管柱層析用5%於己烷中之乙酸乙酯溶離來純化。濃縮各別溶離份，得到呈灰白色固體狀之2,3-二氯-6-甲氧基吡啶(2.80 g，31%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。步驟 3 ：合成 1 -( 三級丁基 ) 2 - 甲基 ( R )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 吡咯 - 1 , 2 - 二羧酸酯 
在-78℃下向1-三級丁基2-乙基(2R)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(50 g，194 mmol)於甲苯(400 mL)中之攪拌溶液添加三乙基硼氫化鋰(213 mL，213 mmol) (1 M於THF中)。在室溫下維持反應1 h。在添加4-二甲胺基吡啶(709 mg，5.81 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(212 mL，1.16 mol)之後，隨後在-78℃下添加三氟乙酸酐(32.6 mL，232 mmol)且使其緩慢至室溫且攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物用水(150 mL)淬滅(在0℃下緩慢添加)，且用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取，將合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物。藉由100-200目矽膠管柱層析使用5% EtOAc/己烷作為溶離劑純化粗產物，得到呈無色液體狀之1-三級丁基2-乙基(2R)-2,3-二氫-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯(27.0 g，58%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 6.65-6.51 (m, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 9H), 1.31-1.24 (m, 3H)。步驟 4 ：合成 2 -( 三級丁基 ) 3 - 甲基 ( 1R , 3R , 5R )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 , 3 - 二羧酸酯 
將1-三級丁基2-乙基(2R)-2,3-二氫-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯(20 g，82.8 mmol)於甲苯(300 mL)中之攪拌混合物冷卻至-40℃，向其緩慢添加二乙基鋅(1 M於己烷中) (182 mL，182 mmol)且攪拌60 min。接著添加於甲苯(100 mL)中之二碘甲烷(26.6 mL，331 mmol)(形成白色懸浮液)且在-40℃至室溫(同時使其達至室溫，反應物在性質上溫和放熱)下攪拌6小時。藉由TLC來監測反應物。將反應物質用飽和NaHCO3
(200 mL)淬滅且經由矽藻土墊過濾，且用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質。粗產物藉由230-400目矽膠管柱層析使用2-3% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到呈黃色液體狀之2-三級丁基3-乙基(1R,3R,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(6.30 g，24.6 mmol，頂部斑點)及2-三級丁基3-乙基(1S,3R,5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷2,3-二羧酸酯(3.00 g，11.7 mmol，底部斑點)。主要異構體之1
H NMR：(400 MHz, 90℃下之VT, DMSO-d 6
)δ 4.45 (dd,J
= 3.2, 11.6 Hz, 1H), 4.10 (q,J
= 6.8 Hz, 2H), 3.42-3.37 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.18 (t,J
= 6.8 Hz, 3H), 0.75-0.70 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 1H)。步驟 5 ： 合成 ( 1R , 3R , 5R )- 3 -( 羥甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧 酸 三級丁酯 
在0℃下向2-三級丁基3-乙基(1R,3R,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3二羧酸酯(3.3 g，12.9 mmol)於THF (25 mL )中之攪拌溶液添加硼氫化鋰(9.65 mL，19.3 mmol) (2 m於THF中)。將反應物維持在室溫下6 h。反應完成後，將反應混合物用飽和氯化銨(20 mL)淬滅(在0℃下緩慢添加)，且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色液體狀之粗(1R,3R,5R)3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(2.70 g))。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
-d
) δ 4.87-4.85 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 4H), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.50-1.49 (m, 10H), 0.82-0.77 (m, 1H), 0.41-0.40 (m, 1H)步驟 6 ：合成 ( 1R , 3R , 5R )- 3 -((( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧 酸三 級 丁 酯 
在0℃下向(1R,3R,5R)-3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(8 g，37.5 mmol)於THF (80 mL)中之攪拌溶液添加2,3-二氯-6-甲氧基吡啶(8.01 g，45.0 mmol)及雙(三甲基矽烷基)胺基化鉀(75.0 mL，75.0 mmol)。使反應物達至室溫1 h。藉由TLC監測反應物。將反應物質用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×70 mL)萃取，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由100-200目矽膠管柱層析使用7% EtOAc/己烷作為溶離劑純化粗產物，得到呈黃色液體狀之(1R,3R,5R)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(6.40 g，48%)。MS (ESI): m/z 355.0 [M+H]+ 步驟 7 ：合成 ( 1R , 3R , 5R )- 3 -((( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷鹽酸鹽 
在0℃下向(1R,3R,5R)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(10 g，28.1 mmol)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之攪拌溶液添加4 M於1,4-二㗁烷(40 mL)中之HCl且在室溫下攪拌混合物6 h。在減壓下蒸發揮發物，用二乙醚(100 mL)研磨粗化合物，得到呈灰白色固體狀之(1R,3R,5R)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(7.51 g，92%)。MS (ESI): m/z 255.0 [M+H]+
(對於游離鹼)。步驟 8 ：合成 7 -(( 1R , 3R , 5R )- 3 -((( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 基 )- 1 -( 6 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮 雜環 丁 - 1 - 基 ) 吡 啶 - 3 - 基 )- 6 - 氟 - 4 - 側 氧基 - 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
將(1R,3R,5R)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷(6.52 g，22.5 mmol)於DMSO (100 mL)中之攪拌混合物冷卻至0℃，向其緩慢添加三乙胺(15.65 mL，112.5 mmol)且攪拌5 min。接著添加1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-6,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(9 g，22.5 mmol)且在100℃下攪拌16小時。藉由TLC來監測反應物。將反應物質用冰冷水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，得到粗物質。將粗產物用二乙醚洗滌且在真空下乾燥，接著藉由製備型HPLC進一步純化且凍乾溶離份，得到呈淺棕色固體狀之7-[(1R,3R,5R)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(5.65 g，39.6%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 15.40 (br s, 1H), 8.51 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 7.87 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 6.58-6.52 (m, 1H), 6.49-6.33 (m, 2H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.72 (d,J
= 3.2 Hz, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H), 0.97-0.94 (m, 1H), 0.74-0.70 (m, 1H); MS (ESI) : m/z 635.1. [M+H]+
。製備型 HPLC 條件
：Kinetex，C-18管柱，250×21.2×5 µm，A：0.1% FA緩衝液，B：ACN，0/10，10/30, 20/40；稀釋劑：水/乙腈。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 74 ：合成 7 -[( 1S , 3R , 5S )- 3 -{[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 基 ]- 1 -{ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡啶 - 3 - 基 }- 6 - 氟 - 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
步驟 1 ：合成 ( 5R )- 5 - { [( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯啶 - 2 - 酮 
向(5R)-5-(羥甲基)吡咯啶-2-酮(5 g，43.4 mmol)於DCM (150 mL)中之攪拌溶液添加咪唑(6.5 g，95.4 mmol)，之後添加4-二甲胺基吡啶(530 mg，4.33 mmol)且冷卻至0℃。接著逐滴添加三級丁基(氯)二苯基矽烷(11.8 mL，45.4 mmol)且使其在室溫下緩慢攪拌16 h。將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。將有機層用鹽水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，蒸發至乾燥，得到呈膠質液體狀之粗(5R)-5-{[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基}吡咯啶-2-酮(18.0 g)，其不經進一步純化即進行下一步驟。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.72 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.48-7.34 (m, 6H), 5.78 (s, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.52-3.51 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.05 (s, 9H)。步驟 2 ：合成 ( 2R )- 2 -{[( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ] 甲基 }- 5 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
向(5R)-5-{[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基}吡咯啶-2-酮(18 g，50.9 mmol)於ACN (180 mL)中之攪拌溶液添加4-二甲胺基吡啶(7.45 g，61.0 mmol)且冷卻至0℃。接著逐滴添加二碳酸二三級丁酯(12.8 mL，55.9 mmol)且使其在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc稀釋且用水之後用鹽水溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，得到粗物質。粗化合物藉由100-200目矽膠管柱層析使用2-5% EtOAc/己烷作為溶離劑純化。將經收集之純溶離份蒸發至乾燥，得到呈白色結晶固體狀之(2R)-2-{[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基}-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(16.0 g，69%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.59 (m, 4H), 7.44-7.26 (m, 6H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.04 (s, 9H)。步驟 3 ：合成 ( 2R )- 2 -{[( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ] 甲基 }- 5 - 羥基吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
在-78℃下向(2R)-2-{[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基}-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(16 g，35.2 mmol)於THF (160 mL)中之攪拌溶液逐滴添加三乙基硼氫化鋰(38.7 mL，38.7 mmol)且在相同溫度下攪拌1 h。將反應混合物用飽和NaHCO3
溶液(60 mL)淬滅且使其在0℃下緩慢攪拌，接著添加過氧化氫(1.14 mL，48.9 mmol)。在相同溫度下再攪拌反應混合物30 min且用DCM稀釋。將有機層用水之後用鹽水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，蒸發至乾燥，得到呈淺黃色膠狀物之粗(2R)-2-{[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基}-5-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(14.0 g，88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (m, 4H), 7.45-7.26 (m, 6H), 5.56-5.42 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.76-3.52 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 1.06 (s, 9H).步驟 4 ：合成 ( 2R )- 2 -{[( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 吡咯 - 1 - 羧酸三級丁酯 
向(2R)-2-{[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基}-5-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(14 g，30.7 mmol)於甲苯(100 mL)中之攪拌溶液添加N,N-二異丙基乙胺(53.3 mL，307 mmol)且冷卻至0℃。逐滴緩慢添加三氟乙酸酐(6.48 mL，46.0 mmol)且在室溫下攪拌1 h，接著加熱至110℃持續16 h。使反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。將有機層用水之後用鹽水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，蒸發，得到粗物質。粗化合物藉由100-200目矽膠管柱層析使用2% EtOAc/己烷作為溶離劑純化。將經收集之純溶離份蒸發至乾燥，得到呈淺棕色液體狀之(2R)-2-{[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯(10.0 g，75%)。MS (ESI): m/z 438 [(M+H]+步驟 5 ：合成 ( 1S , 3R , 5S )- 3 -{[( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧酸三級丁酯 
在0℃下向二碘甲烷(5.0 mL，59.2 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液逐滴添加雙(乙基)鋅(1M於己烷中，27.3 mL，27.3 mmol)且攪拌30 min。接著在相同溫度下逐滴添加(2R)-2-{[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯(10 g，22.8 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液且使其在室溫下緩慢攪拌3 h。將反應混合物冷卻至0℃且用飽和NaHCO3
溶液緩慢淬滅，接著用DCM稀釋。將有機層分離且用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，蒸發，得到粗物質。粗化合物藉由100-200目矽膠管柱層析使用2% EtOAc/己烷作為溶離劑純化。將經收集之純溶離份蒸發至乾燥，得到呈淺黃色膠狀物之(1S,3R,5S)-3-{[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(6.5 g，63%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.62 (m, 4H), 7.44-7.34 (m, 6H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.05 (s, 9H), 0.90-0.78 (m, 1H), 0.38-0.30 (m, 1H); MS (ESI): m/z 452 [M+H]+。步驟 6 ：合成 ( 1S , 3R , 5S )- 3 -( 羥甲基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧酸三級丁酯 
在室溫下向(3R)-3-{[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(6.5 g，14.3 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液添加1M於THF中之氟化四正丁基銨(54.3 mL，54.3 mmol)且攪拌16 h。反應混合物在減壓下蒸發且使粗物質經受使用15% EtOAc/己烷作為溶離劑之100-200目矽膠管柱層析。將經收集之純溶離份蒸發，得到呈棕色液體狀之(1S,3R,5S)-3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(2.80 g，92%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.85 (bs, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.58-1.42 (m, 10H), 0.78-0.64 (m, 1H), 0.42-0.38 (m, 1H)。步驟 7 ：合成 T - 902 - int - 01B [[( 1S , 3R , 5S )- 3 -{[( 6 - 甲氧基 - 3 - 硝基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧酸三級丁酯 ] 
在0℃下向(1S,3R,5S)-3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(2.8 g，13.1 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌混合物添加氫化鈉(626 mg，15.7 mmol)，接著添加2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(2.47 g，13.1 mmol)且使其在室溫下攪拌3小時。藉由TLC來監測反應物。將反應混合物用冰冷水淬滅且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由100-200目矽膠管柱層析使用10% EtOAc/己烷作為溶離劑純化粗產物，得到呈黃色液體狀之(1S,3R,5S)-3-{[(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(3.50 g，73%)。MS (ESI): m/z 266 [(M-Boc)+H]+。 步驟 8 ：合成 ( 1S , 3R , 5S )- 3 -{[( 3 - 胺基 - 6 - 甲氧基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧酸三級丁酯 
向(1S,3R,5S)-3-{[(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(1.1 g，3.01 mmol)於甲醇(20 mL)中之攪拌溶液添加10%鈀/碳(500 mg，469 µmol)且在室溫下在H2氣球壓力下氫化3 h。將反應混合物經由矽藻土床過濾，用EtOAc洗滌，且蒸發濾液，得到粗物質。粗化合物藉由100-200目矽膠管柱層析使用50% EtOAc/己烷作為溶離劑純化。將經收集之純溶離份蒸發至乾燥，得到呈棕色膠狀物之(1S,3R,5S)-3-{[(3-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(587 mg，59%)。MS (ESI): m/z 336.1 [M+H]+。步驟 9 ：合成 ( 1S , 3R , 5S )- 3 -{[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 羧酸三級丁酯 
在0℃下向(1S,3R,5S)-3-{[(3-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(1.1 g，3.27 mmol)於ACN (6 mL)中之攪拌溶液逐滴添加2-甲基-2-亞硝酸丙酯(582 µL，4.90 mmol)且在相同溫度下攪拌15 min。在60℃下加熱氯化銅(II) (658 mg，4.90 mmol)及氯化鋰(415 mg，9.80 mmol)於ACN (4 mL)中之懸浮液5 min，接著冷卻至室溫。在0℃下將溶液逐滴添加至以上反應混合物且使其在室溫下攪拌2 h。將過量溶劑在減壓下蒸發且將所獲得之粗物質藉由100-200目矽膠管柱層析使用2% EtOAc/己烷作為溶離劑純化。將經收集之純溶離份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之(1S,3R,5S)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(560 mg，48%)。MS (ESI): m/z 355 [(M+H]+。步驟 10 ：合成 ( 1S , 3R , 5S )- 3 -{[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷鹽酸鹽 
向(1S,3R,5S)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(560 mg，1.57 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液添加4M於1,4-二㗁烷中之鹽酸鹽(1.96 mL，7.84 mmol)且在室溫下攪拌2 h。將反應混合物蒸發至乾燥，且將所獲得之固體用二乙醚洗滌，在真空下乾燥，得到呈淺黃色固體之(1S,3R,5S)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(380 mg，83%)。MS (ESI): m/z 255 [(M-HCl)+H]+。步驟 11 ：合成 7 -[( 1S , 3R , 5S )- 3 -{[( 3 - 氯 - 6 - 甲氧基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 基 ]- 1 -{ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡啶 - 3 - 基 }- 6 - 氟 - 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
在密封管中向1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-6,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(180 mg，449 µmol)於DMSO (0.5 mL)中之攪拌溶液添加(1S,3R,5S)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷(114 mg，449 µmol)之後添加三乙胺(311 µL，2.24 mmol)且加熱至120℃持續16 h。將反應混合物冷卻至室溫且用冰冷水稀釋，接著用10% MeOH/DCM萃取兩次。將合併之有機層用冷鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，得到粗物質。藉由製備型HPLC純化粗化合物且將經收集之純溶離份凍乾，得到呈灰白色固體狀之7-[(1S,3R,5S)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(64.1 mg，22%)。製備型 HPLC 條件
：Gemini，C-18管柱，250×21.2×5 µm，A：0.1% FA緩衝液，B: ACN，0/20，10/40，20/60，25/90；稀釋劑：ACN/MeOH。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 15.36 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34-8.25 (m, 1H), 7.95-7.84 (m, 1H), 7.84-7.72 (m, 2H), 6.58-6.34 (m, 3H), 4.50-4.30 (m, 3H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 6H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H), 0.82-0.74 (m, 1H), 0.38 (d,J
= 14.0 Hz, 1H);MS (ESI):
m/z 635.4 [(M+H]+。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 75 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 - 4 - 甲氧基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 1 -{ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡啶 - 3 - 基 }- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
步驟 1 ：合成 2 - 氯 - 4 - 甲氧基 - 3 - 硝基吡啶 
在10 mL密封管中，向2,4-二氯-3-硝基吡啶(500 mg，2.59 mmol)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液添加甲醇鈉(167 mg，3.10 mmol)且在室溫下於N2
下攪拌2 h。在起始物質完成之後，在減壓下濃縮反應混合物，且將粗化合物溶解於EtOAc (100 mL)中。將有機層用水(20 mL)及鹽水溶液(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由矽膠(100-200目)管柱層析使用緩衝液10%於己烷中之EtoAC作為溶離劑純化粗化合物，得到呈淺黃色固體狀之2-氯-4-甲氧基-3-硝基吡啶(400 mg，2.12 mmol，81%)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 8.37 (d,J
= 5.6 Hz, 1H), 6.97 (d,J
= 6.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。步驟 2 ：合成 ( 2R )- 2 -{[( 4 - 甲氧基 - 3 - 硝基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
在0℃下向2-氯-4-甲氧基-3-硝基吡啶(400 mg，2.12 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液添加氫化鈉(127 mg，3.18 mmol)之後添加(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(511 mg，2.54 mmol)。使反應物達至室溫，接著攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物用冰冷水(20 mL)淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由矽膠(100-200目)管柱層析用30%於己烷中之EtOAc作為溶離劑來純化粗化合物，得到呈油狀化合物之(2R)-2-{[(4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(285 mg，806 µmol，38%)。MS (ESI): m/z 354 [M+H]+
。步驟 3 ：合成 ( 2R )- 2 -{[( 3 - 胺基 - 4 - 甲氧基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
在室溫下向(2R)-2-{[(4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(300 mg，806 µmol)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液添加10% Pd-C (85.7 mg，80.6 µmol)且在氫氣氛圍下攪拌16 h。反應完成(藉由TLC監測)後，將反應混合物經由矽藻土墊過濾且用甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物，且將其用正戊烷研磨，得到呈棕色油狀化合物之(2R)-2-{[(3-胺基-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(88.7 mg，274 µmol，34%)。MS (ESI): m/z 324.0 [M+H]+ 步驟 4 ：合成 ( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 - 4 - 甲氧基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
向(2R)-2-{[(3-胺基-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(500 mg，1.54 mmol)於ACN (10 mL)中之攪拌溶液添加亞硝酸三級丁酯(274 µL，2.31 mmol)且在0℃下攪拌10 min。在N2下將氯化銅(II) (310 mg，2.31 mmol)添加至反應混合物中，且在50℃下攪拌所得混合物30 min。用乙酸乙酯及水萃取所得溶液。濃縮有機相且將殘餘物施用至用乙酸乙酯/己烷(1:5)溶離之矽膠(100-200目)管柱上，得到呈油狀化合物之(2R)-2-{[(3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(127 mg，371 µmol，24%)。MS (ESI): m/z 342.9 [M+H]+ 步驟 5 ：合成 3 - 氯 - 4 - 甲氧基 - 2 -{[( 2R )- 吡咯啶 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 吡啶 
在0℃下在N2氛圍下向(2R)-2-{[(3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(30 mg，71.7 µmol)於DCM (0.5 mL)中之攪拌溶液添加三氟乙酸(13.6 µL，179 µmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 hr。反應進程係(藉由TLC監測)。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物直至移除DCM。接著用二乙醚研磨殘餘物，得到呈棕色油狀化合物之3-氯-4-甲氧基-2-{[(2R)-吡咯啶-2-基]甲氧基}吡啶(14.5 mg，59.9 µmol，83%)。MS (ESI): m/z 242.9 [M+H]+
(對於游離鹼)。步驟 6 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯 - 4 - 甲氧基吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 1 -{ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡啶 - 3 - 基 }- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
在10 mL密封管中，在室溫下向6-氯-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-7-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(150 mg，347 µmol)於DMSO (3 mL)中之溶液添加三乙胺(241 µL，1.73 mmol)之後添加3-氯-4-甲氧基-2-{[(2R)-吡咯啶-2-基]甲氧基}吡啶(100 mg，416 µmol)。接著將反應物加熱至100℃且攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物用冰冷水(10 mL)淬滅且用5% MeOH/DCM (2×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由製備型HPLC純化來純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(51.4 mg，80.4 µmol，23%)。製備型 HPLC 條件
：Atlantis, C-18管柱，250×21.2×5 µm，A：0.1% FA緩衝液，B: ACN，0/10，10/40, 20/60；稀釋劑：MeOH/水/乙腈。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 15.11 (s, 1H), 8.52 (d,J
= 11.2 Hz, 1H), 8.24 (dd,J
= 11.6, 6.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83‒7.77 (m, 1H), 7.68‒7.64 (m, 1H), 6.85‒6.80 (m, 1H), 6.53 (d,J
= 9.2 Hz, 0.5H), 6.38 (d,J
= 12.8 Hz, 1H), 6.23 (d,J
= 8.8 Hz, 0.5H), 4.74 (br s, 0.5H), 4.58 (br s, 0.5H), 4.43‒4.31 (m, 1H), 4.20‒4.01 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.85‒3.77 (m, 2H), 3.58‒3.47(m, 1H), 3.28‒3.16 (m, 2H), 2.32‒2.24 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.01‒192 (m, 1H), 1.88‒1.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 639.3 [M+H]+
。效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 76 ：合成 ( R )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 1 -( 6 , 7 - 二氫 - 4H - 吡唑并 [ 5 , 1 - c ][ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 - 2 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
步驟 1 ：合成 ( 3 - 硝基 - 1H - 吡唑 - 5 - 基 ) 甲醇 
在0℃下向3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸(5 g，31.8 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液添加於1M THF中之硼烷(8.10 g，95.4 mmol)。將反應物維持在室溫下16小時。此後，使用冰/丙酮浴將反應物冷卻至0℃，添加水(1.5 mL)及4N鹽酸(1.5 mL)且在回流下攪拌反應物1 h以便用吡唑破壞硼烷複合物。將反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮至大約5 mL之體積。添加乙酸乙酯(50 mL)且攪拌混合物15 min。將水層分離且用乙酸乙酯(4×20 mL)萃取。將合併之有機層用碳酸氫鈉飽和水溶液(2×20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除乾燥劑，且在減壓下濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之(3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(2.30 g，16.0 mmol)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 13.90 (bs, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.53 (s, 2H) (未觀測到-OH質子)。步驟 2 ：合成 ( 1 -( 2 - 溴乙基 )- 3 - 硝基 - 1H - 吡唑 - 5 - 基 ) 甲醇 
在0℃下向(3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(100 mg，698 µmol)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液添加碳酸銫(272 mg，837 µmol)及1,2-二溴乙烷(1.30 g，6.97 mmol)。在0℃下攪拌反應物1 h且在室溫下攪拌4 h。此後，添加乙酸乙酯(20 mL)及水(15 mL)。將水層分離且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。將合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色液體狀之[1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基]甲醇(80.0 mg，319 µmol)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.85 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.15 (bs, 1H)。步驟 3 ：合成 2 - 硝基 - 6 , 7 - 二氫 - 4H - 吡唑并 [ 5 , 1 - c ][ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 
在130℃下攪拌[1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基]甲醇(800 mg，3.19 mmol)於NMP (3.2 mL)中之溶液6 h。將反應物冷卻至室溫，接著添加水(60 mL)且用60 mL之DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，且藉由矽膠管柱層析純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之2-硝基-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c][1,4]㗁 𠯤(380 mg，2.24 mmol)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.15 (bs, 1H).步驟 4 ：合成 6 , 7 - 二氫 - 4H - 吡唑并 [ 5 , 1 - c ] [ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 - 2 - 胺 
在室溫下向2-硝基-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c][1,4]㗁 𠯤(300 mg，1.77 mmol)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液添加Pd/C (100 mg，625 µmol)。於H2氣球下將反應物維持在室溫下3小時。在反應完成之後，經由矽藻土墊過濾反應混合物。濃縮濾液，得到呈黃色液體狀之4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c][1,4]㗁 𠯤-2-胺(220 mg，1.58 mmol)。MS (ESI): m/z 140.4 [M+H]+。步驟 5 ：合成 ( R )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 1 -( 6 , 7 - 二氫 - 4H - 吡唑并 [ 5 , 1 - c ][ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 - 2 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸乙酯 
在室溫下向(2Z)-2-[(Z)-5-氯-4-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-2-氟苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(50 mg，97.7 µmol)於DMSO (0.5 mL)中之攪拌溶液添加4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c][1,4] 㗁 𠯤-2-胺(16.2 mg，117 µmol)且攪拌混合物2小時。在起始物質完成之後，在相同溫度下將碳酸鉀(20.1 mg，146 µmol)添加至反應混合物中，將反應物維持在80℃下6小時。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，將冰水添加至反應混合物中，過濾所沈澱固體且乾燥，得到呈棕色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-{4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c][1,4]㗁 𠯤-2-基}-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(20.0 mg，34.2 µmol)。用木炭處理此固體。MS (ESI): m/z 584.2 [M+H]+。步驟 6 ：合成 ( R )- 6 - 氯 - 7 -( 2 -((( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 1 -( 6 , 7 - 二氫 - 4H - 吡唑并 [ 5 , 1 - c ][ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 - 2 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 ] 
在室溫下向6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-{4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c][1,4]㗁 𠯤-2-基}-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(280 mg，479 µmol)於THF (2 mL)及水(2 mL)中之攪拌溶液添加氫氧化鋰(57.2 mg，2.39 mmol)且在相同溫度下攪拌混合物6h。在反應完成之後，蒸發溶劑且用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物。粗化合物藉由製備型HPLC純化且凍乾溶離份，得到呈灰白色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-{4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c][1,4]㗁 𠯤-2-基}-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(30.0 mg，53.9 µmol) 。製備型HPLC條件：Gemini，C-18管柱，250×21.2×5 µm，A：0.1%甲酸緩衝液，B：ACN，0/50，20/70, 25/95；稀釋劑：THF/ACN+水
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.98 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.85 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4. 80-4.73 (m, 1H), 4.34 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.22-4.13 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 1H); MS (ESI): m/z 556.3 [M+H]+。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實 例 77 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2S , 4S )- 2 -{[( 3 - 氯 吡 啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 4 - 氟吡咯 啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側 氧基 - 1 -( 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二 氫喹 啉 - 3 - 羧 酸 
步驟 1 ：合成 1 - 三級丁基 2 - 甲基 ( 2S , 4S )- 4 - 氟吡咯啶 - 1 , 2 - 二羧酸酯 
在-78℃下向1-三級丁基2-甲基(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(5 g，20.3 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之攪拌溶液添加二乙胺基三氟化硫(3.98 mL，30.4 mmol)且攪拌2 h，接著在室溫下攪拌16 h。在起始物質完成之後，將反應混合物用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用DCM (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用水(10 mL)及鹽水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗化合物。藉由矽膠管柱層析用於己烷中之乙酸乙酯溶離來純化粗化合物且濃縮含有化合物之溶離份，得到呈淺黃色油狀物之1-三級丁基2-甲基(2S,4S)-4-氟吡咯啶-1,2-二羧酸酯(3.00 g，12.1 mmol，54%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.33 - 5.19 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.62 -3.51 (m, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。步驟 2 ：合成 ( 2S , 4S )- 4 - 氟 - 2 -( 羥甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 羧酸三級丁酯 
在0℃下向1-三級丁基2-甲基(2S,4S)-4-氟吡咯啶-1,2-二羧酸酯(3.0 g，12.1 mmol)於THF (10 m )中之攪拌溶液緩慢添加硼氫化鋰(9.05 mL，18.1 mmol)持續10 min。使反應混合物達至室溫且攪拌6 h。將混合物冷卻至0℃，用經稀釋之乙酸淬滅，接著用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO3
及飽和NaCl溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得呈淺黃色油狀物之(2S,4S)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.30 g，10.4 mmol，68%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.33 - 5.17 (m, 1H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 3H), 1.45 (s, 9H)。步驟 3 ：合成 ( 2S , 4S )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 基 ] 甲醇 鹽酸鹽 
在0℃下在N2氛圍下攪拌(2S,4S)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.7 g，7.75 mmol)於4N HCl/二㗁烷(5 mL)中之溶液15 min，接著在室溫下攪拌2 h。在起始物質完成後，在減壓下濃縮反應混合物以得到粗化合物，且將其用二乙醚及正戊烷研磨，得到呈白色固體狀之[(2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基]甲醇鹽酸鹽(1 g，6.42 mmol，83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (brs, 1H), 9.19 (brs, 1H), 5.47-5.32 (d, J = 63.2 Hz, 1H), 3.69-3.47 (m, 5H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H)。步驟 4 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2S , 4S )- 4 - 氟 - 2 -( 羥甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側氧基 - 1 -( 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸乙酯 
在室溫下向6-氯-7-氟-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(500 mg，1.43 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(796 µL，5.72 mmol)，之後添加[(2R,4R)-4-氟吡咯啶-2-基]甲醇(511 mg，4.29 mmol)。接著將反應物加熱至130℃且攪拌16 h。反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水(20 mL)淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗化合物藉由管柱層析用2%於DCM中之MeOH作為溶離劑純化，得到黃色油狀化合物之6-氯-7-[(2S,4S)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(216 mg，483 µmol，34%)。MS (ESI): m/z 447.1 [M+H]+步驟 5 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2S , 4S )- 2 -{[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 4 - 氟吡咯啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側氧基 - 1 -( 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸乙酯 
在室溫下向6-氯-7-[(2S,4S)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(200 mg，362 µmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(248 mg，1.80 mmol)之後添加3-氯-2-氟吡啶(157 µL，1.80 mmol)。接著將反應物加熱至130℃且攪拌3 h。反應完成後，將反應混合物用冰冷水(10 mL)淬滅且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗化合物藉由矽膠管柱層析使用2%於DCM中之MeOH作為溶離劑純化，得到呈黃色固體狀之6-氯-7-[(2S,4S)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-氟吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(36.0 mg，64.4 µmol，26%)。
MS (ESI): m/z 558.2 [M+H]+步驟 6 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2S , 4S )- 2 -{[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 }- 4 - 氟吡咯啶 - 1 - 基 ]- 4 - 側氧基 - 1 -( 吡 𠯤 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
在室溫下向6-氯-7-[(2S,4S)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-氟吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(100 mg，109 µmol)於1,2-二氯乙烷(5 mL)中之攪拌溶液添加三甲基氫氧化錫(196 mg，1.08 mmol)，接著使其加熱至100℃攪拌持續16 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水(10 mL)淬滅且用5%於DCM中之MeOH (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗化合物藉由製備型HPLC純化來純化，得到呈灰白色固體狀之6-氯-7-[(2S,4S)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-氟吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(39.6 mg，74.6 µmol，68%)。製備型 HPLC 條件
：Gemini，C-18管柱，250×21.2×5 µm，A：0.1%甲酸緩衝液，B：ACN，0/5，20/50；稀釋劑：MeOH/CAN。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.77 (brs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.92 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.77 (d,J
= 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (dd,J
= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd,J
= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.95 ‒ 6.92 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.46 ‒ 5.32 (m, 1H), 4.93 ‒ 4.91 (m, 1H), 4.45 ‒ 4.41 (m, 1H), 4.31 ‒ 4.27 (m, 1H), 3.94 ‒ 3.87 (m, 1H), 3.62 ‒ 3.52 (m, 1H), 2.55 ‒ 2.37 (m, 1H), 2.19 ‒2.05 (m, 1H); MS (ESI): m/z 530.2. [M+H]+
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 實例 78 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 1 -{ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡啶 - 3 - 基 }- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 
步驟 1 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 1 -( 6 - 氯吡啶 - 3 - 基 )- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸乙酯 
在室溫下向(2Z)-2-[(Z)-5-氯-4-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-2-氟苯甲醯基]-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(21 g，41.0 mmol)於DMSO (70 mL)中之攪拌溶液添加6-氯吡啶-3-胺(5.27 g，41.0 mmol)且攪拌1 h。在1 h之後，添加碳酸鉀(8.49 g，61.5 mmol)且在80℃下加熱反應混合物持續12 h。將反應混合物冷卻至室溫且用冰冷水稀釋，將所得固體過濾且在真空下乾燥，得到粗化合物。粗化合物可溶於10%甲醇-DCM (250 mL)中且用木炭(5 g)處理，攪拌40 min且經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮，將所獲得固體用正戊烷及MTBE (2×40 mL)研磨，且在高真空下乾燥固體，得到呈黃色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-(6-氯吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(12.2 g，52%)。MS (ESI): m/z 579.4 [M+H]+步驟 2 ： 合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 1 -{ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡啶 - 3 - 基 }- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸 乙 酯 
在0℃下向N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽(2.87 g，16.6 mmol)於DMSO (50 mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(2.87 g，20.8 mmol)且攪拌5 min，之後添加6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-(6-氯吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(8 g，13.9 mmol)。接著將反應物加熱至90℃且攪拌8 h。將反應混合物用冰冷水淬滅且用EtOAc (2×150 mL)萃取。將合併之有機層用水(80 mL)、鹽水溶液(80 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物用20%於MTBE (3×50 mL)中之丙酮洗滌且在真空下乾燥，得到呈淺棕色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(6.97 g，78%)。MS (ESI): m/z 637.1 [M+H]+步驟 3 ：合成 6 - 氯 - 7 -[( 2R )- 2 -{[( 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯啶 - 1 - 基 ]- 1 -{ 6 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ] 吡啶 - 3 - 基 }- 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 羧酸鹽酸鹽 
在0℃下向6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(17 g，26.6 mmol)於THF:水(1:1，200 mL)中之攪拌溶液添加氫氧化鈉(3.19 g，79.8 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物6 h。將反應混合物在減壓下濃縮，且將反應物質用冰浴再冷卻，用水(30 mL)稀釋，藉由使用1N HCl將pH調節至4-5且用10%於DCM (2×250 mL)中之MeOH萃取，將有機層用鹽水(100 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥。並且在減壓下濃縮，得到粗物質。粗物質用50%於MTBE (3×50 mL)中之丙酮洗滌且在真空下乾燥且凍乾，得到呈淺棕色固體狀之6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(9.76 g，60%)。化合物呈鹽酸鹽形式。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 15.07 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.51 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.66-6.46 (m, 1H), 6.37-6.36 (m, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 7H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.75 (bs, 6H), 2.26-2.24 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 1H); MS (ESI): m/z 609.3 [M+H]+
。
效能Lin28a-dep Z11 IC50
(µM)++++ 以下化合物根據與實例 1 - 78 中所描述之程序類似之程序合成。 表 1 .
實例 4 - 1 . TUTase 分析
| 序號 | 條件 |
| 1 | 管柱：Luna omega polar c18 (2.1*50 mm*1.8 μ)•移動相-A：0.05%於水溶液中之甲酸，移動相-B：0.05%於乙腈:甲醇(1:1)中之甲酸，波長PDA，樣品濃度：0.5 mg/mL•梯度(T/%B)：0/2、2/50、2.8/80、4/80、4.2/2，運行時間：5.3分鐘，稀釋劑：A:B (9:1) |
| 2 | 管柱：Waters BEH C18 (50*2.1 mm*1.7 μ)•移動相-A：0.01%於水溶液中之甲酸，移動相-B：乙腈，波長：PDA，樣品濃度：0.5 mg/mL•梯度(T/%B)：0/10、3.0/90、4.5/90、4.6/10 •運行時間：5.6分鐘。稀釋劑：A:B (7:3) |
| 3 | 管柱：Luna C8 (50*4.6 mm*3.0 μ)•移動相-A：0.01 %於水溶液中之TFA，移動相-B：乙腈，波長：PDA，樣品濃度：0.5 mg/mL，梯度(T/%B)：0/50、1.8/95、8.0/95、8.1/50 •運行時間：9.5分鐘。稀釋劑：A:B (1:1) |
| 序號 | 條件 |
| 1 | 管柱：X bridge Amide (250*19.0 mm*5.0 μ) •移動相A：5 mM於水溶液中之碳酸氫銨•移動相-B：乙腈:甲醇(1:1) •波長：PDA•梯度(T/%B)：0/10、10/50、15/80、20/95 •流速：16.0 mL/min •運行時間：20分鐘 |
| 2 | 管柱：Luna C18 (250*21.2 mm*5.0 u)，移動相-A：0.05%於水溶液中之TFA，移動相-B：乙腈，波長：PDA，梯度(T/%B)：0/30、12/50、15/95、20/95、20.1/30，運行時間：25分鐘，流速：16.0 mL/min。 |
| 3 | 管柱：X bridge-C8 (250*19.0 mm*3 μ)，移動相-A：0.01%於水溶液中之甲酸，移動相-B：乙腈，波長：PDA，樣品濃度：30 mg/mL，梯度(T/%B)：0/50、10/95、25/95，運行時間：25分鐘，流速：20.0 mL/min |
| 序號 | 條件 |
| 1 | 管柱：X bridge Amide (250*4.6 mm*3.5 μ)，移動相-A：5mM於水溶液中之碳酸氫銨，移動相-B：乙腈:甲醇(1:1)，波長：PDA，樣品濃度：0.5 mg/mL，梯度(T/%B)： 0/10、8/50、12/95、15/95、15.1/10，運行時間：15分鐘，稀釋劑：A:B (9:1) |
| 2 | 管柱：Luna C18 (250*4.6 mm*3.5 u)•移動相-A：0.05%於水溶液中之TFA，移動相-B：乙腈，波長：PDA，樣品濃度：0.5 mg/mL，梯度(T/%B)：0/30、10/50、12/95、20/95、20.1/30，運行時間：20分鐘，稀釋劑：A:B (7:3) |
| 3 | 管柱：X bridge C8 (150*4.6 mm*3 μ)，移動相-A：0.01%於水溶液中之甲酸，移動相-B：乙腈，波長：PDA，樣品濃度：0.5 mg/mL，梯度(T/%B)：0/50、10/95、25/95、25.1/50，運行時間：25分鐘，稀釋劑：A:B (1:1) |
| 化合物 | 產物 | 製備型 HPLC 方法 | IUPAC 名稱 | 分析資料 | 效能 Lin28a - dep Z11 IC50 (µ M ) |
| 79. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內52 B至60 B；254/220 nm。 | (R )-1-環丙基-6,8-二氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 442.11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.92 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.52 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.32 - 3.23 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.21 - 1.03 (m, 4H)。 | +++ |
| 80. |  | (管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：12 min內50 B至55 B；254/220 nm；RT1：10.05；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-6,8-二氟-1-(2-氟-4-羥苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 512.21 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.75 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.78 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.63 (m, 2H), 6.46 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.58 - 4.38 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.77 - 3.57 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.75 (m, 2H)。 | +++ |
| a. |  | (管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：12 min內15 B至42 B；254/220 nm；RT1：10.27；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (S )-6,8-二氟-4-側氧基-1-苯基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ :478.11 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.90 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.33 (m, 6H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.50 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.77 (d,J = 16.8 Hz, 2H)。 | ++ |
| 81. |  | (管柱：SunFire C18 OBD Prep管柱，，100Å，5 µm，19 mm×250 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：12 min內30 B至41 B；254/220 nm；RT1：10.07；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (S )-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 424.11 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.48 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.84 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.26 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.89 (m, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 1H), 3.83 - 3.62 (m, 2H), 3.54 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 2.24 - 1.81 (m, 4H), 1.42 - 0.98 (m, 4H)。 | ++ |
| 82. |  | (管柱：Xcelect CSH F-pheny OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內44 B至74 B；254/220 nm；RT1：7.35；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (S )-6,8-二氟-1-(2-氟-4-羥基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 512.21 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.77 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.47 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.79 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.84 - 6.66 (m, 2H), 6.46 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.93 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 1.75 (s, 2H)。 | ++ |
| 83. |  | (管柱：Xcelect CSH F-pheny OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內44 B至74 B；254/220 nm；RT1：7.35；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-6-氟-1-(2-氟-4-羥基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 495.21 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.30 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.60 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 1H), 7.89 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 1H), 7.00 - 6.82 (m, 2H), 6.74 - 6.62 (m, 2H), 6.04 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.21 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.15 - 1.83 (m, 4H)。 | ++++ |
| 84. |  | (管柱：Xcelect CSH F-pheny OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內44 B至74 B；254/220 nm；RT1：7.35；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 496.11 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.24 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.75 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.02 (m, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 2H), 7.78 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 5.96 (dd,J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.29 - 4.08 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.15 - 1.84 (m, 4H)。 | ++++ |
| 85. |  | (管柱：Xcelect CSH F-pheny OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內44 B至74 B；254/220 nm；RT1：7.35；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-6-氟-4-側氧基-1-苯基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 460.21 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.41 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.91 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.52 (m, 5H), 7.45 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 6.05 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.26 - 4.04 (m, 2H), 3.18 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 2.11 - 1.86 (m, 4H)。 | ++++ |
| 86. |  | (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min) | (R )-6,8-二氟-4-側氧基-1-苯基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 478.31 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.90 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 6H), 6.92 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 6.50 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.56 (d,J = 30.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.74 (s, 2H)。 | ++++ |
| 87. |  | (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min) | (R )-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 424.3。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.48 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.06 (d,J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.84 (m, 1H), 6.75 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.45 (d,J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.15 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.53 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 2.30 - 1.93 (m, 4H), 1.24 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 1.18 - 0.95 (m, 2H)。 | +++ |
| 88. |  | (管柱：Kinetex EVO C18管柱，21.2*150，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內15 B至30 B；254 nm；RT1：6.97；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-6-氟-1-(5-羥基嘧啶-2-基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 478.10。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 2H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.87 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 2H), 6.70 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.17 (m, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 2.10 - 1.84 (m, 4H)。 | +++ |
| 89. |  | 管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：12 min內21 B至35 B；254 nm。 | (R )-6-氟-1-(2-氟-4-羥基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡𠯤-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 495.3。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.89 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.74 - 8.49 (m, 1H), 8.15 - 7.75 (m, 4H), 7.65 - 7.46 (m, 1H), 6.96 - 6.79 (m, 2H), 6.68 - 6.48 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.129 - 1.93 (m, 4H)。 | ++ |
| 90. |  | (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內41 B至69 B；254 nm；RT1：8.93；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-6-氟-1-(2-氟-4-羥基苯基)-4-側氧基-7-(2-(苯氧基甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 493.30。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.27 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.61 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.56 (q,J = 8.5 Hz, 1H), 7.7 - 7.23 (m, 2H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 4H), 6.09 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.86 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.24 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 2.21 - 1.86 (m, 4H)。 | + |
| 91. |  | (管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內38 B至53 B；254/220 nm；RT1：9.42；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-8-氯-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 458.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.73 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.97 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 6.39 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.59 (m, 1H), 4.50 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.97 (dd,J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.71 (m, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.16 - 0.92 (m, 2H), 0.87 - 0.75 (m, 1H)。 | ++ |
| 92. |  | (管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：12 min內50 B至52 B；254 nm；RT1：11.67；RT2：；注射體積：ml；運行數：；)。 | (R )-6-氟-7-(2-(((6-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 474.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.43 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.90 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.52 (dd,J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 6.79 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.96 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.09 - 1.80 (m, 4H)。 | ++++ |
| 93. |  | (管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內50 B至70 B；254 nm；RT1：8.13；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-6-氟-7-(2-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 474.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.42 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.76 - 7.56 (m, 4H), 7.55 - 7.37 (m, 2H), 6.57 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.08 - 1.78 (m, 4H)。 | ++++ |
| 94. |  | (管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.05% FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：14 min內35 B至67 B；254 nm；RT1：13.63；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-6-氟-7-(2-(((4-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 474.20。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.72 - 7.56 (m, 4H), 7.47 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.03 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 1H). 3.16 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H)。 | ++++ |
| 95. |  | (管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內50 B至70 B；254 nm；RT1：6.07；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-6-氯-1-(2-氟-4-羥基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 510.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.02 (s, 1H), 8.64 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 1H), 6.98 - 6.82 (m, 2H), 6.67 - 6.52 (m, 2H), 6.30 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 4.21 (dd,J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.97 (dd,J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 2H)。 | ++++ |
| 96. |  | (管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內35 B至74 B；254 nm；RT1：8；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(2-(苯氧基甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 423.15。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.84 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 7.7 Hz, 3H), 6.92 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 4.72 - 4.55 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 2.33 - 1.87 (m, 4H), 1.29 - 1.06 (m, 4H)。 | + |
| 97. |  | 管柱：管柱：SunFire C18 OBD Prep管柱，19 mm×250 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：12 min內45 B至83 B；254 nm。 | (R )-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 494.05。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.40 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.73 - 7.47 (m, 4H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.02 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H)。 | ++++ |
| 98. |  | 研磨 | (R )-6-氟-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 478.10。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.41 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.54 (m, 5H), 7.45 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 6.01 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1 H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.17 - 1.81 (m, 4H)。 | ++++ |
| 99. |  | (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內40 B至78 B；254 nm；RT1：7.83；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-6-氟-7-(2-(((3-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 490.10。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.44 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.88 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.51 (m, 5H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 6.00 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 1 H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.12 - 1.83 (m, 4H)。 | ++++ |
| 100. |  | (管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內35 B至70 B；254 nm；RT1：12.02；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-6-氟-4-側氧基-1-苯基-7-(2-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 528.05。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.31 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.03 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 2.16 - 1.84 (m, 4H)。 | ++++ |
| 101. |  | (管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內50 B至70 B；254 nm；RT1：6.07；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-6-氟-1-(2-氟-4-羥基苯基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 508.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.30 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.60 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 2H), 6.94 - 6.80 (m, 2H), 6.75 - 6.63 (m, 1H), 6.08 - 6.00 (m, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.37 - 3.36 (m, 1H),3.28 - 3.15 (m, 1H), 2.13 - 1.83 (m, 7H)。 | ++++ |
| 102. |  | (管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：9 min內35 B至77 B；254 nm；RT1：8.65；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-1-環丙基-6-氟-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 438.15。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.49 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.82 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 4.45 (dd,J = 10.8, 4.3 Hz, 1H), 4.31 (dd,J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.05 (s, 5H), 1.25 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.19 - 1.05 (m, 2H)。 | ++++ |
| 103. |  | (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min) | (R )-6-氯-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 490.05。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 4H), 7.47 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.60 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 4.23 (d,J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 1.89 (s, 6H)。 | ++++ |
| 104. |  | (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min) | (R )-6-氯-1-(4-羥基苯基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 506.10。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.14 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (d,J = 5.0, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 1.91 (s, 6H)。 | ++++ |
| 105. |  | (管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：11 min內35 B至68 B；254 nm；RT1：11.35；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-6-氟-1-(4-羥基苯基)-4-側氧基-7-(2-((鄰甲苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 489.17。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.43 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.09 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 6.99 (dd,J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 3H), 6.16 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.95 (dd,J = 9.5, 3.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.20 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 2.21 - 1.81 (m, 7H)。 | +++ |
| 106. |  | (管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：12 min內40 B至70 B；254 nm；RT1：11.93；RT2：；注射體積：ml；運行數：；)。 | (R )-7-(2-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-1-(4-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 503.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.43 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.90 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 7.04 - 6.84 (m, 5H), 6.26 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.98 - 1.85 (m, 1H)。 | + |
| 107. |  | (管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內50 B至75 B；254 nm；RT1：6.86；RT2：；注射體積：ml；運行數：；)。 | (R )-7-(2-((2-氯苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-1-(4-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 509.12。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.54 - 15.28 (m, 1H), 10.32 - 10.09 (m, 1H), 8.62 - 8.38 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 6.85 (m, 4H), 6.20 - 6.12 (m, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.11 (d,J = 13.9 Hz, 3H), 1.91 (s, 1H)。 | +++ |
| 108. |  | (管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內38 B至53 B；254/220 nm；RT1：9.42；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | 6-氯-1-(1-甲基環丙基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 440.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.21 (s, 1H), 8.75 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 7.80 - 7.59 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.96 (ddd,J = 7.2, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.88 (m, 1H), 4.65 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 4.54 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.64 (d,J = 26.3 Hz, 3H), 1.44 (dd,J = 10.5, 5.5 Hz, 1H), 1.32 - 1.10 (m, 3H)。 | ++ |
| 109. |  | (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min) | (R )-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 510.10。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d,J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 - 7.56 (m, 4H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 6.95 (d,J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 2.33 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 1H)。 | ++++ |
| 110. |  | (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min) | (R )-6-氯-7-(2-(((3-氰基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 501.15。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.09 (s, 1H), 8.56 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 - 8.11 (m, 3H), 7.72 - 7.51 (m, 5H), 7.12 (d,J = 7.3, 5.0, 2.1Hz, 1H), 6.31 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.45 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.02 - 1.75 (m, 3H)。 | ++++ |
| 111. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60 B至63 B；254/220 nm。 | (R )-6-氯-1-環丙基-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 440.0。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.19 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.66 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 1.81 (m, 3H), 1.31 - 0.99 (m, 4H)。 | +++ |
| 112. |  | 管柱：管柱：X Bridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內34 B至68 B；254 nm。 | (R )-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-1-(4-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 509.0。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.53 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.01 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 6.53 - 6.44 (m, 1H), 6.43 - 6.35 (m, 1H), 6.02 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.06 - 1.79 (m, 4H)。 | ++++ |
| 113. |  | (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min) | (R )-7-(2-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-1-(4-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 499.15。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.45 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (d,J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.77 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.14 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 6.42 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.15 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 1.79 (d,J = 24.6 Hz, 4H)。 | ++++ |
| 114. |  | (管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內50 B至75 B；254 nm；RT1：6.86；RT2：；注射體積：ml；運行數：；)。 | (R )-6-氯-1-(1-甲基環丙基)-7-(2-(嗎啉基甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 446.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.20 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.24 - 8.08 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.72 - 4.40 (m, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 8H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 3H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 2H)。 | + |
| 115. |  | 管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19*250，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內17 B至37 B；254/220 nm。 | (R )-6-氯-7-(2-((2,3-二氫-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基環丙基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 479.2。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 15.12 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.34 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.41 (dd,J = 6.9, 5.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.74 (m, 1H), 4.15 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.23 (m, 3H), 3.02 - 2.77 (m, 2H), 2..51 - 2.27 (m, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.43 - 1.11 (m, 5H). | +++ |
| 116. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內15 B至50 B；254 nm。 | (R )-7-(2-(((1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-1-(4-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 516.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.47 (s, 1H), 12.76 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 2H), 7.13 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 21.3 Hz, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (s, 1H)。 | +++ |
| 117. |  | (管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內30 B至50 B；254/220 nm) | (R )-7-(2-(((1H -吡咯并[2,3-c ]吡啶-7-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-1-(4-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ :515.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.47 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.86 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 4H), 7.09 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (dd,J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.43 (t,J = 2.3 Hz, 1H), 6.03 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.38 (m, 3H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.17 - 2.99 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 3H), 2.00 - 1.79 (m, 1H)。 | ++++ |
| 118. |  | (管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內2 B至26 B；254 nm；RT1：11.63；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R )-7-(2-(((1H -吡咯并[2,3-c ]吡啶-5-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-1-(4-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 515.25。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 11.39 (d,J = 68.2 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 18.4 Hz, 1H),7.99 - 7.69(m,1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 - 7.17 (m, 1H), 7.04 - 6.75 (m, 3H), 6.72 - 6.47 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.07 - 5.87(m,1H),4.44 - 4.05 (m, 3H), 3.02 (s, 2H), 1.92 (d,J = 53.1 Hz, 4H)。 | ++++ |
| 119. |  | (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 + 0.1%NH3 .H2 O)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：8 min內47% B至77% B；254 nm；Rt：7.1 min) | (R )-6-氟-1-(4-羥基苯基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 490.15。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.44 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 2H), 7.49 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 6.99 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.78 (m, 2H), 6.12 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 2H)。 | ++++ |
| 120. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內49 B至55 B；254/220 nm； | (R )-6-氟-1-(3-氟-4-羥基苯基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 508.15。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.42 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 2H), 7.60 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 - 6.90 (m, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 1H), 6.11 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 1H), 4.30 - 4.09 (m, 2H), 3.33 - 3.13 (m, 2H), 2.25 - 1.76 (m, 7H)。 | ++++ |
| 121. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內52 B至68 B；254 nm | (R )-6-氟-1-(4-氟-3-羥基苯基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 508.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.40 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.57 - 7.16 (m, 3H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 1H), 6.17 - 6.06 (m, 1H), 4.61 - 4.39 (m, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.56 - 3.44(m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.26 - 2.07(m, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 6H)。 | ++++ |
| 122. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：15 min內53 B至73 B；254 nm | (R )-1-(3-氯-4-羥基苯基)-6-氟-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 524.05。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.40 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 7.74 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.12 (dd,J = 36.8, 8.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 1H), 6.09 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 1H), 4.33 - 4.12 (m, 2H), 3.31 - 3.09 (m, 2H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (dd,J = 15.5, 5.5 Hz, 2H)。 | ++++ |
| 123. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：12 min內33 B至57 B；254 nm； | (R )-6-氟-1-(2-氟-4-(羥甲基)苯基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 522.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.26 (s, 1H), 8.65 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.72 (dt,J = 12.7, 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.27 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 6.86 (dt,J = 7.1, 4.5 Hz, 1H), 6.00 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.58 (td,J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 4.61 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.31 - 4.11 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.18 - 1.82 (m, 7H)。 | ++++ |
| 124. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：23 min內54 B至70 B；254 nm | (R )-6-氟-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 548.20。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.45 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 2H), 7.71 - 7.45 (m, 3H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 4.30 - 4.07 (m, 4H), 3.71 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 1H), 2.21 - 1.81 (m, 7H)。 | ++++ |
| 125. |  | 管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 + 0.1%NH3 .H2 O)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：8 min內47% B至77% B；254 nm | (R )-6-氟-1-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡𠯤-2-基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 550.3。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.25 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 - 7.77 (m, 2H), 7.49 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 (dt,J = 20.1, 3.9 Hz, 3H), 4.35 - 4.09 (m, 2H), 3.74 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 4H), 2.18 - 1.82 (m, 7H)。 | ++++ |
| 126. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：254 mL/min；梯度：10 min內50 B至55 B；254 nm；RT1：9.45；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | (R )-6-氯-1-(4-氯-3-羥基苯基)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 560.05。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.06 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 - 7.73 (m, 2H), 7.72 -7.29 (m, 1H), 7.15 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.83 (m, 2H), 6.41 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 4.69 (d,J = 51.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.15 (m, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 3.22 - 3.05 (m, 1H), 2.24 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.08 - 1.68 (m, 3H)。 | ++++ |
| 127. |  | 管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 + 0.1%NH3 .H2 O)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：8 min內47% B至77% B；254 nm | (R )-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(3-氟-4-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 544.15。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.09 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.54 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 6.88 (m, 2H), 6.38 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.37 - 4.18 (m, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.71 (m, 1H)。 | ++++ |
| 128. |  | (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min) | (R )-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1H -吲唑-5-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 550.00。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.15 (s, 1H), 13.51 (s, 1H), 8.61 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 - 7.98 (m, 1H), 7.92 - 7.74 (m, 2H), 7.60 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 1H), 7.04 - 6.87 (m, 1H), 6.33 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.56 (m, 3H)。 | ++++ |
| 129. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內56 B至75 B；254 nm； | (R )-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基環丙基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 488.00。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.14 (s, 1H), 8.74 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 1H), 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 4.93 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)。 | ++++ |
| 130. |  | 管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 + 0.1%NH3 .H2 O)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：8 min內47% B至77% B；254 nm | (R )-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(4-氟-3-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 544.10。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.10 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.54 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 1H), 7.53 - 7.11 (m, 2H), 7.03 - 6.87 (m, 2H), 6.38 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.58 (m, 1H), 4.40 - 4.16 (m, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.15 (q,J = 10.2, 9.6 Hz, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 1H )。 | ++++ |
| 131. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：25 mL/min；梯度：11 min內57 B至88 B；254 nm；RT1：10.73；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | (R )-6-氯-1-(3-氯-4-羥基苯基)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 559.95。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.10 (s, 1H), 11.11 (s, 1H) δ 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.70 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.38 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H)。 | ++++ |
| 132. |  | 管柱：Atlantis HILIC OBD管柱，19*150 mm*5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內2 B至2 B；254/220 nm | (R )-6,8-二氟-1-(4-羥基苯基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 508.3。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.93 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 - 7.70 (m, 2H), 7.53 - 7.28 (m, 3H), 6.96 - 6.74 (m, 3H), 4.47 (s, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.76 (s, 5H)。 | ++++ |
| 133. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內26 B至50 B；254 nm | (R )-6-氟-1-(4-羥基苯基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 491.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.35 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 5.3, 2.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.61 - 4.00 (m, 3H), 3.96 - 3.46 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 4H), 2.04 - 1.81 (m, 3H)。 | ++++ |
| 134. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內41 B至64 B；254/220 nm。 | (R )-6,8-二氟-1-(4-羥基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 494.201 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.95 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97 (d,J = 5.0, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 13.2, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.4, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 15.9, 9.2 Hz, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.81 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.49 (dt,J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.29 (dd,J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 4.17 (d,J = 11.2, 5.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.77 (d,J = 17.9 Hz, 2H) | ++++ |
| 135. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：12 min內21 B至55 B；254 nm | (R )-6-氟-1-(2-氟-4-羥基苯基)-4-側氧基-7-(2-((嗒𠯤-3-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 495.301 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.29 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.91 - 8.84 (m, 1H), 8.64 - 8.58 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 1H), 6.09 - 6.02 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 3H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.15 - 1.89 (m, 4H)。 | ++++ |
| 136. |  | 管柱：X Select CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內30 B至53 B；254 nm | (R )-6-氟-1-(2-氟-4-羥基苯基)-4-側氧基-7-(2-((嘧啶-4-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 495.05。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.71 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 7.89 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 6.76 - 6.65(m, 1H), 6.08 - 5.98 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.13 - 1.87 (m, 4H)。 | +++ |
| 137. |  | 逆相急驟層析 | (R )-6-氟-1-(2-氟-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((嘧啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 615.15。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.52 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.82 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.44 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 0.5H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 0.5H), 6.00 - 5.91 (m, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 4.37 - 4.17 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.14 - 1.85 (m, 4H)。 | ++++ |
| 138. |  | 管柱：移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：乙腈；流動速率：30 mL/min；梯度：25 min內35 B至60 B；254 nm | (R )-6-氟-1-(2-氟-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((嗒𠯤-3-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 615.15。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.92 - 8.84 (m, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 1H), 7.91 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 0.5H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 0.5H), 6.07 - 5.98 (m, 1H), 5.19 - 5.03 (m, 2H), 4.47 - 4.29 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.16 - 1.88 (m, 4H)。 | ++++ |
| 139. |  | 管柱：移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：乙腈；流動速率：30 mL/min；梯度：30 min內40 B至70 B；254/220 nm | (R )-6-氟-1-(2-氟-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((嘧啶-4-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 615.10。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 - 8.61 (m, 1H), 8.49 - 8.42 (m, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 0.5H), 7.75 - 7.57 (m, 2H), 7.44 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 0.5H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.02 - 5.94 (m, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 2H), 4.45 - 4.17 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 2.13 - 1.85 (m, 4H)。 | ++++ |
| 140. |  | 逆相急驟層析 | 6-氯-7-((R )-2-(((S )-4-異丙基-2-側氧基㗁唑啶-3-基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基環丙基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 488。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.14 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.17 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.02 - 4.72 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.58 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.10 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 2.22 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 2.08 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 1.82 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 1.65 (d,J = 11.0 Hz, 3H), 1.54 - 1.34 (m, 2H), 1.26 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 1.19 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 0.81 (m, 3H), 0.69 (m, 3H)。 | + |
| 141. |  | 逆相急驟層析 | 6-氯-7-((R )-2-(((R )-4-異丙基-2-側氧基㗁唑啶-3-基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基環丙基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 488。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.14 (s, 1H), 8.79 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 24.7 Hz, 1H), 4.63 (d,J = 23.5 Hz, 1H), 4.23 - 3.83 (m, 3H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.49 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.32 - 2.12 (m, 1H), 2.06 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.69 (s, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.28 - 1.08 (m, 2H), 0.70 (m, 3H), 0.60 (m, 3H)。 | + |
| 142. |  | 木炭處理 | (R )-1-(2,3-二氟苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 496.15。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.23 (s, 1H), 8.80 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.56 (m, 3H), 7.55 - 7.23 (m, 1H), 6.95 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 6.01 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 1H), 4.20 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.11 - 1.85 (m, 4H)。 | +++ |
| 143. |  | 木炭處理 | (R )-1-(2,5-二氟苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 496.151 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.20 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.04 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 2H), 7.75 - 7.34 (m, 3H), 6.95 (ddd,J = 12.0, 7.0, 5.0 Hz, 1H), 6.67 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 6.00 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 4.37 (d,J = 19.1 Hz, 1H), 4.18 (qd,J = 10.4, 9.6, 2.9 Hz, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 2.19 - 1.78 (m, 4H)。 | +++ |
| 144. |  | 木炭處理 | (R )-1-(3,5-二氟苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 496.151 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.26 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (dd,J = 5.0, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 7.67 (td,J = 8.5, 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 11.4, 4.6 Hz, 3H), 6.95 (dd,J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.10 (m, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.15 - 1.82 (m, 4H)。 | +++ |
| 145. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內20 B至50 B；254/220 nm；RT1：6.89；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | (R )-1-(4-氯苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 494.001 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.59 - 15.36 (m, 1H), 8.55 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.90 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.63 (m, 4H), 7.45 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.03 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.23 (dd,J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.14 - 1.82 (m, 4H)。 | ++++ |
| 146. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內43 B至70 B；254 nm | (R )-6-氟-1-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 490.21 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.42 (s, 1H), 8.52 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 1H), 7.90 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.25 (m, 2H), 7.17 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.17 - 6.05 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 2H), 3.76 (d,J = 58.3 Hz, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.15 - 1.81 (m, 4H) | ++++ |
| 147. |  | 木炭處理 | (R )-6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 489.3。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.44 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (dd,J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.67 (ddd,J = 8.8, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.44 (m, 2H), 7.19 (dd,J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.95 (ddt,J = 8.2, 4.9, 1.8 Hz, 2H), 6.67 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.20 (dd,J = 15.1, 6.8 Hz, 1H), 2.15 - 1.79 (m, 4H)。 | ++++ |
| 148. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：30 mL/min；梯度：10 min內20 B至75 B；254/220 nm；RT1：8.77；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | (R )-6-氟-1-(4-(甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 551.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.41 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.89 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 3H), 7.43 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.66 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.11 - 1.86 (m, 4H)。 | ++++ |
| 149. |  | 木炭處理 | (R )-1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 496.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.37 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 2H), 7.90 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.39 (m, 3H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.68 (dd,J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.14 - 1.83 (m, 4H)。 | +++ |
| 150. |  | 管柱：X Bridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 + 0.1%NH3 .H2 O)，移動相B：乙腈；流動速率：20 mL/min；梯度：8 min內47% B至77% B；254 nm。 | (R )-6-氟-1-(5-氟吡啶-2-基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 479.25。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.27 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 - 8.57 (m, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 ( m, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.68 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.21 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 4H)。 | +++ |
| 151. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內47 B至73 B；254/220 nm；RT1：7.87；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | (R )-6-氟-1-(4-氟苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 478.001 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.41 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.90 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.62 (m, 3H), 7.53 (d,J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.67 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.22 - 3.25 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.93 (s, 2H)。 | ++++ |
| 152. |  | 木炭處理 | (R )-1-(2-氯-4-羥基苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 510.101 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.34 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.55 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 1H), 7.90 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 1H), 7.13 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 6.00 - 5.80 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.11 - 1.86 (m, 4H)。 | +++ |
| 153. |  | 木炭處理 | (R )-1-(2-氯-5-氟苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 512.19。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.27 (s, 1H), 8.76 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.05 (ddd,J = 6.7, 4.7, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (ddd,J = 11.4, 5.8, 2.8 Hz, 2H), 7.76 - 7.48 (m, 3H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 6.69 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 5.84 (dd,J = 12.4, 7.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.99 (dd,J = 40.6, 9.7 Hz, 5H)。 | +++ |
| 154. |  | 木炭處理 | (R )-6-氟-1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 492.01 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.26 (s, 1H), 8.74 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (d,J = 7.9, 5.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.80 (d,J = 11.8, 7.3 Hz, 1H), 4.29 (d,J = 19.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.02 (d,J = 21.2 Hz, 4H), 1.99 - 1.80 (m, 3H)。 | +++ |
| 155. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內43 B至67 B；254 nm；RT1：9.82；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | (R )-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(間甲苯基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 474.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 6.15 - 6.03 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.05 - 1.75 (m, 4H)。 | ++++ |
| 156. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內20 B至50 B；254/220 nm；RT1：6.58；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | (R )-1-(2,4-二甲基苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 488.251 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.42 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 2H), 7.04 - 6.86 (m, 2H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 5.90 - 5.78 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.10 - 1.84 (m, 7H)。 | +++ |
| 157. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內25 B至50 B；254/220 nm。 | (R )-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 524.11 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.31 (s, 1H), 8.63 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.91 (dd,J = 14.5, 0.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 1.5H), 7.50 (dd,J = 7.6, 3.0 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 9.0 Hz, 0.5H), 7.19 (ddd,J = 9.0, 4.4, 3.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 1H), 5.88 (dd,J = 14.0, 7.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 4.15 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (d,J = 52.9 Hz, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 1H), 2.14 - 1.81 (m, 4H)。 | +++ |
| 158. |  | 管柱：(管柱：Atlantis HILIC OBD管柱，19*150 mm*5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：30 mL/min；梯度：12 min內35 B至75 B；254/220 nm | (R )-6-氟-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 508.21 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.28 (s, 1H), 8.70 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 9.1, 5.1, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.68 (d,J = 9.3, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.12 - 5.98 (m, 1H), 4.35 (d,J = 19.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.74 (d,J = 62.5 Hz, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H) | +++ |
| 159. |  | 木炭處理 | (R )-1-(4-乙醯胺基苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 517.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.43 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (dd,J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 7.87 (t,J = 11.0 Hz, 2H), 7.77 - 7.61 (m, 2H), 7.55 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 6.94 (dd,J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 1H), 4.22 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.07 - 1.86 (m, 4H)。 | ++++ |
| 160. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內20 B至60 B；254/220 nm；RT1：6.85；RT2：；注射體積：ml；運行數 | (R )-6-氟-1-(2-(羥甲基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 490.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.47 - 15.41 (m, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 1H), 7.69 - 7.31 (m, 5H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 1H), 5.89 - 5.71 (m, 1H), 5.33 - 5.18 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 4H), 3.25 - 3.03 (m, 2H). 2.04 - 1.86 (m, 4H)。 | +++ |
| 161. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內53 B至70 B；254 nm；RT1：8.25；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | (R )-1-(2-乙基苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 488.11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.40 (s, 1H), 8.52 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.92 (d,J = 14.5, 3.0 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.9, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 3H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (s,J = 11.9, 7.1, 5.0 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 12.7, 8.3 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 19.7, 7.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.16 (m,J = 4.6 Hz, 1H), 4.11 (s,J = 6.8, 5.8 Hz, 1H), 3.15 (m,J = 8.4 Hz, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 0.97 (d,J = 18.1, 7.5 Hz, 3H)。 | +++ |
| 162. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：30 mL/min；梯度：10 min內20 B至75 B；254/220 nm；RT1：8.5；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | (R )-6-氟-1-(4-(羥甲基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 590.051 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.42 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.89 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (d,J = 16.9 Hz, 3H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 6.09 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.49 - 5.40 (m, 1H), 4.59 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.18 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.88 (m, 2H), 1.92 (s, 2H) | ++++ |
| 163. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：30 mL/min；梯度：10 min內20 B至75 B；254/220 nm；RT1：8.27；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | (R )-6-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 478.10。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.49 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.87 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.53 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.86 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 2H), 5.01 - 4.91 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.50 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H)。 | +++ |
| 164. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內43 B至67 B；254 nm；RT1：7.25；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | (R )-6-氟-1-(4-羥基-2-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 544.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.26 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 1H), 7.88 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.39 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 1H), 6.96 (dt,J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.80 (dd,J = 24.5, 7.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 4.15 (dd,J = 12.6, 4.7 Hz, 2H), 3.31 - 3.10 (m, 2H), 2.16 - 1.80 (m, 4H)。 | ++ |
| 165. |  | 管柱：X Select CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內36 B至52 B；254 nm。 | (R )-6-氟-1-(3-(羥甲基)環丁基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 468.301 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.84 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 2H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 7H)。 | ++ |
| 166. |  | 管柱：X Select CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內30 B至67 B；254 nm。 | (R )-6-氟-1-(4-羥基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 442.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.46 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.88 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.04 - 6.90 (m, 2H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 6.12 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H)。 | ++++ |
| 167. |  | 管柱：X Select CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內55 B至63 B；254/220 nm。 | (R)-6-氯-7-(2-(((5-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 610.3。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.27 - 8.13 (m, 2H), 7.77 - 7.64 (m, 1H), 6.61 - 6.36 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.31 - 3.14 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.03 - 1.73 (m, 3H)。 | ++++ |
| 168. |  | 管柱：X Bridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內38 B至68 B；254 nm。 | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 528.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.29 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.21 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.06 - 1.77(m, 6H)。 | ++++ |
| 169. |  | 管柱：X Select CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內15 B至30 B；254/220 nm。 | (R)-6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 584.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.74 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.58 (m, 2H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.59 - 6.14 (m, 2H), 4.68 - 4.50 (m, 1H), 4.46 - 4.21 (m, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.60 (m, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.16 (s, 8H), 2.04 - 1.92 (m, 2H)。 | ++++ |
| 170. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10 B至10 B；254 nm。 | 6-氯-7-(1-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 621.10。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.03 (s, 1H), 8.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 - 7.72 (m, 3H), 7.00 - 6.82 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 89.5, 8.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.5, 12.0 Hz, 1H), 4.26 - 3.99 (m, 4H), 3.91 - 3.74 (m, 2H), 2.83 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.14 (s, 7H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.08 - 0.90 (m, 2H)。 | ++++ |
| 171. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內45 B至71 B；254 nm。 | (R)-1-(4-氯-3-羥基苯基)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 526.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.69 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.63 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.5H), 7.30 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 6.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 3H)。 | + |
| 172. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內20 B至23 B；254/220 nm。 | (R)-6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-((咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 615.3。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.09 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 - 7.53 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 6.57 - 6.14 (m, 2H), 4.80 - 4.44 (m, 2H), 4.40 - 4.21 (m, 1H), 4.09 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.03 - 1.72 (m, 3H)。 | ++++ |
| 173. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：9 min內14 B至30 B；254/220 nm。 | (R)-6-氯-7-(2-(((4-氯嗒𠯤-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 610.30。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.03 (s, 1H), 8.95 - 8.87 (m, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 18.1, 8.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.59 - 6.19 (m, 2H), 4.60 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 2H)。 | ++++ |
| 174. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內36% B至65% B，65% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.65；運行數：0 | 外消旋-(R)-6-氟-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 480.14。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.17 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.94 - 8.88 (m, 2H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.33 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 2H)。 | ++++ |
| 175. |  | 管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內23% B至40% B，40% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.3；運行數：0 | 外消旋-(R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 569.14。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.64 - 8.51 (m, 2H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 7.91 - 7.75 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.68 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.60 - 5.39 (m, 1H), 4.88 - 4.60 (m, 3H), 4.48 (s, 1H), 4.32 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 3H), 2.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.78 (m, 3H)。 | ++++ |
| 176. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內42 B至69 B；254/220 nm。 | 1-(6-胺基吡啶-3-基)-6-氯-7-(1-[[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基)-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 568.05。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.88 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 6.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.83-2.95 (m, J = 3.0 Hz, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.62 (s, 2H)。 | +++ |
| 177. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內42 B至69 B；254/220 nm。 | 1-(2-胺基吡啶-4-基)-6-氯-7-(1-[[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基)-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 568.051 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.00 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.56 (m, 2H), 6.61 - 6.37 (m, 5H), 4.47-4.66 (m,J = 12.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.44 (d,J = 16.8 Hz, 2H), 2.82-2.90 (m,J = 3.1 Hz, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.61-2.70 (m,J = 5.1 Hz, 2H)。 | +++ |
| 178. |  | 逆相急驟層析 | 外消旋-(R)-6-氯-7-(2-(甲基(吡啶-2-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 504.901 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.90 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 3H), 1.88 - 1.83 (m, 4H)。 | + |
| 179. |  | 逆相急驟層析 | 外消旋-(R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 528.11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.03 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 6.59 - 6.37 (m, 1H), 4.85 - 4.67 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 3.89 - 3.72 (m, 3H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 1.69 (m, 6H)。 | ++++ |
| 180. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內20% B至48% B，48% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.07；運行數：0 | 外消旋-1-(6-胺基吡啶-3-基)-6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 603.051 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.09 (s, 1H), 8.59 - 8.48 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.65 - 6.34 (m, 4H), 4.89 - 4.74 (m, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H)。 | ++++ |
| 181. |  | 管柱：YMC-Actus Triart C18，20*250 mm，5 μm，12 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：9 min內26% B至36% B，36% B；波長：254 nm；RT1(min)：5.4；運行數：0 | 6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 610.351 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 8.27 - 8.19 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.38 - 3.13 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.82 - 1.63 (m, 6H), 1.59 - 1.49 (m, 2H)。 | ++++ |
| 182. |  | 管柱：YMC-Actus Triart C18，20*250 mm，5 μm，12 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內55% B至90% B，90% B；波長：254 nm；RT1(min)：8.92；運行數：0 | 外消旋-(R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(5,7-二氫呋喃并[3,4-b]吡𠯤-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H+2]+ : 555.751 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.86 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.16 - 5.04 (m, 2H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.28- 3.21 (s, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 1H)。 | ++++ |
| 183. |  | 逆相急驟層析 | 外消旋-(R)-6-氰基-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 490.11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.54 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 4.69- 4.51 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 4H)。 | +++ |
| 184. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內17% B至38% B，38% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.13；運行數：0 | 6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸甲酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 595.251 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.44- 14.81 (m, 1H), 8.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.20 (s, 0H), 8.11 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.59 - 6.35 (m, 1H), 6.14 - 6.07 (m, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 3.93 - 3.73 (m, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.62- 2.54 (m, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 6H)。 | ++++ |
| 185. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內5% B至5% B，2.5 min內5% B至17% B，10.5 min內17% B至38% B，38% B；波長：254 nm；RT1(min)：10.33；運行數：0 | 6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸化合物與甲酸(1:1) | LCMS (ESI): [M+H]+ : 624.251 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.04 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 - 8.17 (m, 2H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.49 - 6.04 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.23 - 3.80 (m, 5H), 3.77 - 3.59 (m, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 7H), 2.02 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.15 (s, 3H)。 | ++++ |
| 186. |  | 逆相急驟層析 | 外消旋-(R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 624.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.04 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 - 8.17 (m, 2H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.50 - 6.04 (m, 0H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.17 - 3.81 (m, 5H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 7H), 2.02 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.15 (s, 3H)。 | ++++ |
| 187. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：9 min內18% B至35% B，35% B；波長：254 nm；RT1(min)：9.47；運行數：0 | 外消旋-(R)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 623.541 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.10 (s, 1H), 8.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.34 - 8.07 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 6.32 (t, J = 8.6 Hz, 1.5H), 4.66 (d, J = 41.1 Hz, 1H),4.32 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz,2H), 4.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.15 (d, J = 9.4 Hz, 10H), 1.96 (d, J = 20.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 1H)。 | ++++ |
| 188. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內5% B至5% B，2.5 min內5% B至16% B，10.5 min內16% B至40% B，40% B；波長：254 nm；RT1(min)：9.3；運行數：0 | 外消旋-6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 689.201 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.07 (s, 1H), 8.52 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.29 - 8.15 (m, 2H), 7.95 - 7.78 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.96 (ddd, J = 12.0, 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 4.64 (d, J = 38.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.23 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.79 (s, 5H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.28 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.25 - 1.92 (m, 7H)。 | ++++ |
| 189. |  | 管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10% B至10% B，2.5 min內10% B至15% B，10.5 min內15% B至36% B，36% B；波長：220 nm；RT1(min)：11.07；運行數：0 | 外消旋-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(6-羥基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 686.141 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.32 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 3H), 7.70 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 0.4H), 6.32 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz,1.5H), 6.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.27 (m, 3H), 4.05 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 2.55 (s,1H), 2.14 (s, 6H), 2.04 (s, 1H)。 | ++++ |
| 190. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內15% B至32% B，32% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.70；運行數：0 | 外消旋-(R)-1-(6-胺基吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 527.01 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 8.23 - 7.98 (m, 3H), 7.86 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.73 (m, 2H)。 | ++++ |
| 191. |  | 逆相急驟層析 | 外消旋-(R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H+2]+ : 516.81 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.96 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 2H), 4.04 - 3.76 (m, 5H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.82 (m, 2H)。 | ++++ |
| 192. |  | 管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內18% B至35% B，35% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.38；運行數：0 | 外消旋-(R)-1-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸鹽酸鹽 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 540.151 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 5.47 - 5.36 (m, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 5H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 2H)。 | ++++ |
| 193. |  | 管柱：YMC-Actus Triart C18，20*250 mm，5 μm，12 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內45% B至78% B，78% B；波長：220 nm；RT1(min)：6.6；運行數：0 | 外消旋-(R)-6-氯-7-(2-(((4-氯嗒𠯤-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H+2]+ : 515.71 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.85 - 8.29 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 3H), 2.14 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 2H)。 | +++ |
| 194. |  | 管柱：YMC-Actus Triart C18，20*250 mm，5 μm，12 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10% B至10% B，2.5 min內10% B至69% B，9 min內69% B至74% B，74% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.3；運行數：0 | 外消旋-(R)-1-(5-(氮雜環丁-1-基)吡𠯤-2-基)-6-氰基-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 543.151 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.50 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 4.43 - 4.22 (m, 2H), 4.15 - 3.69 (m, 5H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.14 - 1.85 (m, 4H)。 | ++++ |
| 195. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：9 min內11% B至30% B，30% B；波長：254 nm；RT1(min)：8.4；運行數：0 | 外消旋-(R)-6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-(((二甲基胺甲醯基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸甲酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 569.351 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.10 (s, 1H), 8.60 - 8.48 (m, 1H), 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 6.62 - 6.41 (m, 2H), 4.52 - 4.34 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 1H), 3.89 - 3.70 (m, 3H), 3.60 - 3.44 (m, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 7H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 2H)。 | ++++ |
| 196. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內45% B至70% B，70% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.93；運行數：0 | 6-氯-1-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 580.31 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.66 (m,2H), 7.02 - 6.62 (m, 3H), 4.99 (s, 1H), 4.27 - 3.93 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.12 (s, 6H), 3.03 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 0.73 (m, 2H)。 | ++++ |
| 197. |  | 管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% NH3H2O)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內19% B至40% B，40% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.07；運行數：0 | 1-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-6-氟-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 564.31 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.75 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.78 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.63 (m, 2H), 6.46 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.58 - 4.38 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.77 - 3.57 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.75 (m, 2H)。 | ++++ |
| 198. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內35% B至62% B，62% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.22；運行數：0 | 1-(2-胺基吡啶-4-基)-6-氯-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ :568.21 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.63 (m.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.74 - 6.47 (m, 4H), 6.26 (m, 1H),5.02(s, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.05 (s, 1H), 0.68 (s, 1H)。 | ++++ |
| 199. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內35% B至61% B，61% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.97；運行數：0 | 1-(2-胺基吡啶-4-基)-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 552.91 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 - 8.01 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.68 (m, 3H), 6.53 (s, 2H), 6.34 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 0.99 (s, 1H), 0.75 (m, 1H)。 | ++++ |
| 200. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內15% B至40% B，40% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.45；運行數：0 | (R,E)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(甲氧基亞胺基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 682.81 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (m, 1H), 8.30 - 8.14 (m, 2H), 7.79 - 7.54 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 6.37 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.37 - 4.18 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.94 - 3.74 (m, 6H), 3.67 (s, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.16 (s, 6H)。 | ++++ |
| 201. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：14 min內31% B至51% B，51% B；波長：220 nm；RT1(min)：15.22；運行數：0 | 7-((1S,3R,5S)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 635.21 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 - 7.92 (m, 2H), 8.56 - 7.52 (m, 3H), 6.85 - 6.25 (m, 3H), 4.65 - 4.23 (m, 3H), 4.15 - 3.87 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 5H), 3.30 - 3.11 (m, 2H), 2.31 - 1.92 (m, 8H), 1.82 -1.62 (m, 1H), 0.62 - 0.95(m, 1H), 0.36 - 0.28 (m, 1H)， | ++++ |
| 202. |  | (管柱：Xcelect CSH F-pheny OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內44 B至74 B；254/220 nm；RT1：7.35；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | 6-氯-7-(3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 651.11 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.64 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 6.74 - 6.18 (m, 3H), 4.55 (m, 4H), 4.19 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.97 (d,J = 8.9 Hz, 3H), 1.47 (s, 1H)。 | ++++ |
| 203. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內25% B至55% B，55% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.83；運行數：0 | 外消旋-6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-環丁基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 693.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 6.68 - 6.22 (m, 3H), 4.80 - 4.42 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.31 (s, 2H),3.22 (s, 2H), 2.169(s, 2H),2.16 (s, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.81 - 1.59 (m, 4H)。 | ++++ |
| 204. |  | 管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：12 min內21 B至35 B；254 nm。 | (R)-6-氯-7-(2-(((6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 649.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 - 7.94 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 6.61 - 6.17 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.14 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.29 (s, 1H),2.15 (s, 6H), 1.96 (d,J = 21.2 Hz, 2H), 1.78 (d,J = 13.7 Hz, 1H)。 | ++++ |
| 205. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內25% B至55% B，55% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.05；運行數：0 | 外消旋-6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-環丁基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸并喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 663.3。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.15 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.41 - 8.18 (m, 2H), 8.03 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.62 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.70 - 6.33 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.88 (m, 2H),3.28 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.05 - 1.77 (m, 4H), 1.68 (m, 2H),1.35 (s, 1H). 1.31 (s, 1H)。 | ++++ |
| 206. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內15% B至43% B，43% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.80；運行數：0 | (R)-7-(2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 619.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 - 8.40 (m, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 6.59 - 6.29 (m, 3H), 4.31 - 4.02 (m, 5H), 3.80 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 2.32 (s, 4H), 2.15 (s, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (m, 1H)。 | ++++ |
| 207. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內14% B至30% B，30% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.70；運行數：0 | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-1-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 562.3。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.18 (s, 8H), 2.09 - 1.84 (m, 2H)。 | ++++ |
| 208. |  | (管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內50 B至70 B；254 nm；RT1：8.13；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R)-1-(6-胺基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 490.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.66 - 6.44 (m, 3H), 6.16 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.24 ( m, 2H), 3.21 (s, 2H), 1.99 (s, 7H)。 | ++++ |
| 209. |  | (管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.05% FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：14 min內35 B至67 B；254 nm；RT1：13.63；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R)-1-(2-胺基吡啶-4-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 526.0。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (m, 1H),7.86 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.33 (m, 2H),3.25 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.36 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.70 (m, 3H)。 | ++++ |
| 210. |  | (管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內50 B至70 B；254 nm；RT1：6.07；RT2：；注射體積：ml；運行數：；) | (R)-1-(6-胺基吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 505.9。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.50 - 6.24 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.33 - 4.06 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.97 - 1.62 (m, 5H)。 | ++++ |
| 211. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：12 min內41% B至78% B，78% B；波長：254 nm；RT1(min)：12.22；運行數：0 | 6-氯-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-7-{2-[(吡啶-2-基氧基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 492.01 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.95 (s, 1H), 8.92 - 8.71 (m, 3H), 8.08 - 7.96 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (d,J = 8.7, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.82 (m, 1H), 6.31 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.51 (d,J = 10.9, 8.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.80 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 3H) | +++ |
| 212. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：9 min內46% B至77% B，77% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.3；運行數：0 | 6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 492.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.88 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 8.82 - 8.68 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.09 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.6, 6.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.89 (s, 4H), 1.86 - 1.70 (m, 1H)。 | ++++ |
| 213. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內50% B至75% B，75% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.80；運行數：0 | 6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 496.01 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ14.87 (s, 1H), 9.12 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 9.02 - 8.90 (m, 2H), 8.81 - 8.72 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (d,J = 10.9, 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.1, 4.9, 3.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.29 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H)。 | ++++ |
| 214. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內55% B至80% B，75% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.80；運行數：0 | 1-(6-胺基吡啶-3-基)-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 510.0。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.12 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.01 - 6.85 (m, 1H), 6.73 - 6.26 (m, 4H), 4.70 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.61 - 3.41 (m, 1H), 3.25 - 3.05 (m, 1H), 2.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.64 (m, 3H)。 | ++++ |
| 215. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內52% B至85% B，85% B；波長：25 nm；RT1(min)：7.88；運行數：0 | 1-(6-胺基吡啶-3-基)-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 510.0。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.12 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.01 - 6.85 (m, 1H), 6.73 - 6.26 (m, 4H), 4.70 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.61 - 3.41 (m, 1H), 3.25 - 3.05 (m, 1H), 2.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.64 (m, 3H)。 | ++++ |
| 216. |  | 管柱：YMC-Actus Triart C18，20*250 mm，5 μm，12 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內40% B至90% B，90% B；波長：220 nm；RT1(min)：9.35；運行數：0 | 6-氟-1-(4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-4-側氧基-7-[(2R)-2-[(吡啶-2-基氧基)甲基]吡咯啶-1-基]喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 519.05。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.33 (s, 1H), 8.52 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.91 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 6.76 - 6.64 (m, 1H), 6.45 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.27 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.18 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 26.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.37 (m, 2H), 3.26 - 2.59 (m, 3H), 2.18 - 1.82 (m, 4H)。 | ++++ |
| 217. |  | 逆相急驟層析 | 6-乙炔基-7-[(2R)-2-[[(3-氟吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 501.11 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.24 - 8.09 (m, 1H), 7.90 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.51 (m, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 1H), 6.64 (d,J = 24.7 Hz, 3H), 6.27 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 27.2 Hz, 1H), 4.47 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.66 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 2H), 2.12 - 1.90 (m, 2H)。 | ++++ |
| 218. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內13% B至34% B，34% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.72；運行數：0 | 7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-6-氰基-1-(6-[3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基)-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 644.21 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ14.45 (s, 1H), 8.52 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 1H), 7.87 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.11 - 6.91 (m, 1H), 6.54 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.21 (d,J = 21.3 Hz, 1H), 4.63 (d,J = 26.6 Hz, 1H), 4.36 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (s, 4H), 3.36 (s, 2H),3.25(s, 3H), 2.20 (s, 5H), 1.98 (s, 2H)。 | ++++ |
| 219. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內26% B至29% B，29% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：5.02；運行數：0 | 6-氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-側氧基-7-[2-[(吡啶-2-基氧基)甲基]氮雜環丁-1-基]喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 561.11 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.04 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.70 - 6.59 (m, 1H), 6.47 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.15 - 3.97 (m, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.25 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.22 (s, 1H)。 | +++ |
| 220. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內13% B至35% B，35% B；波長：254 nm；RT1(min)：5.0；運行數：0 | 7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-5-側氧基吡咯啶-1-基]-6-氰基-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 614.0。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.99 (s, 1H), 8.27 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 1H), 7.67 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 7.30 - 6.92 (m, 2H), 6.62 - 6.15 (m, 2H), 4.46 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.39 - 3.93 (m, 7H), 2.73 (s, 6H), 2.54 (s, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 1.97 (s, 1H)。 | ++ |
| 221. |  | 管柱：YMC-Actus Triart C18，20*250 mm，5 μm，12 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內23% B至52% B，52% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.32；運行數：0 | 6-氯-7-(1-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基)-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 621.0。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (s, 1H), 8.39 - 8.21 (m, 2H), 8.06 - 7.84 (m, 2H), 7.82 - 7.66 (m, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.30 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.38 (m, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 2H)。 | +++ |
| 222. |  | 逆相急驟層析 | 7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 593.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.39 (s, 1H), 8.48 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 1H), 6.68 - 6.36 (m, 1H), 6.11 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.70 - 2.31 (m, 8H), 2.25 - 1.78 (m, 2H)。 | ++++ |
| 223. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：9 min內20% B至45% B，45% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8.82；運行數：0 | 外消旋-6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-異丙基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 651.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.08 (s, 1H), 8.54 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.08 (m, 2H), 7.97 - 7.77 (m, 2H), 7.75 - 7.60 (m, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 1H), 6.62 - 6.16 (m, 2H), 4.86 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.14 (m, 2H), 4.12 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.67 (m, 2H), 3.26 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.95 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.38 (m, 2H), 0.99 - 0.70 (m, 6H)。 | ++++ |
| 224. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內10% B至37% B，37% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.72；運行數：0 | 甲酸化合物與外消旋-7-((2R)-2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(6-羥基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(1:1) | LCMS (ESI) [M+H]+ : 716.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.31 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 8.50 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.54 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.40 - 6.29 (m, 3H), 6.20 - 6.12 (m, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.79 (s,2H), 3.64 (d,J = 4.8 Hz, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.19 (m, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.13 (s, 7H), 2.11 - 1.98 (m, 1H)。 | ++++ |
| 225. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內10% B至35% B，35% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.12；運行數：0 | 外消旋-6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(6-羥基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 732.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.54 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 - 8.21 (m, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 1H), 7.84 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 1H), 7.38(s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 6.51 - 6.26 (m, 4H), 4.71 - 4.46 (m, 3H), 4.51 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.89 - 3.75 (m, 3H), 3.58 (d,J = 2.8 Hz, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.14 (s, 7H), 2.09 (s, 1H)。 | ++++ |
| 226. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10% B至10% B，2.5 min內10% B至48% B，12 min內48% B至88% B，88% B；波長：254 nm；RT1(min)：10.98；運行數：0 | 6-氯-7-(7-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸化合物與甲酸(1:1) | LCMS (ESI) [M+H]+ : 649.15。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.08 (s, 1H), 8.51 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.57 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.42 (d,J = 13.5 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.52 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.25 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 2.15 (s, 13H)。 | ++++ |
| 227. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內20% B至54% B，54% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.22；運行數：0 | 外消旋-6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯-6-(l1-氧烷基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-異丙基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 681.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 - 8.48 (m, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 2H), 6.45 - 6.24 (m, 2H), 4.74 (s, 0H), 4.62 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (q,J = 8.1 Hz, 2H), 3.84 (d,J = 27.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.55 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 2.29 (s, 5H), 2.09 - 1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.42 (m, 1H), 1.03 - 0.76 (m, 6H)。 | ++++ |
| 228. |  | 管柱：Atlantis HILIC OBD管柱，19*150 mm*5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內2% B至42% B，10 min內42% B至73% B，73% B；波長：254 nm；RT1(min)：10.07；運行數：0 | 1-(6-胺基嗒𠯤-4-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 585.10。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.88 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.32 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.36 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.17 (d,J = 13.7 Hz, 6H)。 | ++++ |
| 229. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內47% B至73% B，73% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.62；運行數：0 | 1-(5-胺基嗒𠯤-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 585.15。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.95 (s, 1H), 8.74 - 8.61 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.46 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.18 (d, J = 12.4 Hz, 6H)。 | ++++ |
| 230. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內35% B至61% B，61% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.97；運行數：0 | 外消旋-1-(2-胺基吡啶-4-基)-7-((1R,3S,5R)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 552.15。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 12.4 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.39 (s, 1H)。 | ++++ |
| 231. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內35% B至62% B，62% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.22；運行數：0 | 外消旋-1-(2-胺基吡啶-4-基)-6-氯-7-((1R,3S,5R)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 568.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.93 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 6.40 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.64 (s, 4H), 3.31 (s, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 0.55 (s, 2H)。 | ++++ |
| 232. |  | 管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：12 min內36% B至50% B，50% B；波長：220 nm；RT1(min)：11.37；運行數：0 | (Z)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(甲氧基亞胺基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 685.3。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.32 - 8.05 (m, 2H), 7.56 (d,J = 12.7 Hz, 2H), 6.56 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.32 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.97 - 4.69 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.11 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.65 (d,J = 4.0 Hz, 4H), 3.27 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 2.73 (p,J = 1.9 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H) | ++++ |
| 233. |  | 管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：12 min內36% B至50% B，50% B；波長：220 nm；RT1(min)：11.37；運行數：0 | (E)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(甲氧基亞胺基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 685.3。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.24 - 7.96 (m, 2H), 7.58 (d,J = 65.1 Hz, 2H), 6.53 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.24 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.30 (d,J = 34.2 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.59 (d,J = 10.4 Hz, 4H), 3.25 (t,J = 6.2 Hz, 3H), 2.83 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.16 (s, 6H)。 | ++++ |
| 234. |  | 逆相急驟層析 | 外消旋-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 635.20。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (d,J = 13.8 Hz, 3H), 6.57 (d,J = 8.6 Hz, 3H), , 4.69 (s, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.02 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 1H), 0.89 (s, 1H), 0.69 (s, 1H)。 | ++++ |
| 235. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內34% B至58% B，58% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.82；運行數：0 | 外消旋-1-(2-胺基吡啶-4-基)-6-氟-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+ : 537.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.24 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (d,J = 29.3 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.63 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 0.88 (s, 1H), 0.73 (d,J = 8.3 Hz, 1H)。 | ++++ |
| 236. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：9 min內53 B至80 B；254 nm；RT1：7.18；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 535.15。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.70 - 7.42 (m, 3H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 25.5 Hz, 4H), 4.29 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 3H)。 | ++++ |
| 237. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內45 B至67 B；254/220 nm；RT1：7.68；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 1-(2-乙醯基-1,3-二氫異吲哚-5-基)-6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 593.13。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.09 (s, 1H), 8.55 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.96 - 7.75 (m, 2H), 7.69 - 7.36 (m, 3H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 6.35 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 5.10 - 4.32 (m, 5H), 4.25 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 26.0 Hz, 4H)。 | ++++ |
| 238. |  | 逆相急驟層析 | 6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[5-(2-羥基乙氧基)吡𠯤-2-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.42 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.98 - 1.74 (m, 3H)。 | ++++ |
| 239. |  | 管柱：YMC-Actus Triart C18，20*250 mm，5 μm，12 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內75% B至88% B，88% B；波長：254 nm；RT1(min)：8.98；運行數：0 | 6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-[1-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基]吡唑-4-基]喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 637.13。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.25 - 5.10 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.32 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.37 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.17 - 3.28 (m, 1H),2.34 - 2.20 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 1H)。 | ++++ |
| 240. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：12 min內35 B至60 B；254 nm；RT1：12.18；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-6-氟-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 456.11。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.18 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.96 - 8.89 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.90 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.33 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H)。 | ++++ |
| 241. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內25 B至30 B；254 nm；RT1：10.42；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[1-(1-乙基氮雜環丁-3-基)吡唑-4-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 583.15。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 18.6 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.31 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.61 - 3.36 (m, 6H), 2.26 (s, 1H), 2.03 (d, J = 20.3 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 34.2 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 | ++++ |
| 242. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內36 B至61 B；254/220 nm；RT1：7.80；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-6-氰基-1-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 549.16。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.71 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 2H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 15.6 Hz, 0H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 2H)。 | ++++ |
| 243. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內15 B至37 B；254 nm；RT1：10.63；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 1-[1-(氮雜環丁-3-基)吡唑-4-基]-6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 555.12。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 23.1 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.55 (s, 1H), 3.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.01 - 1.76 (m, 3H)。 | ++++ |
| 244. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內21 B至39 B；254/220 nm；RT1：7.08；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[1-[1-(2-氟乙基)氮雜環丁-3-基]吡唑-4-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+:601.15 。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.00 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.17 - 5.02 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 3H), 3.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.26 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.11 - 1.77 (m, 3H)。 | ++++ |
| 245. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內37% B至44% B，44% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：10.80；運行數：0 | 外消旋-(R)-6-氰基-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+:489.16 。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.61 (s, 1H), 8.48 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 2H), 7.71 - 7.58 (m, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.54 - 4.26 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 - 3.59 (m, 1H), 3.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 2.06 - 1.87 (m, 2H)。 | ++++ |
| 246. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內17 B至35 B；254 nm；RT1：7.32；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 1-[1-(氮雜環丁-3-基)吡唑-4-基]-6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氟吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 539.15。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.40 - 4.21 (m, 2H), 4.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 2H)。 | ++++ |
| 247. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內38% B至57% B，57% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.35；運行數：0 | 外消旋-(R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.49 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.85 - 3.69 (m, 1H), 3.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.16 - 1.94 (m, 2H)。 | ++++ |
| 248. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內35 B至53 B；254/220 nm；RT1：9.07；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 6-氰基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-7-[(2R)-2-[[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 485.19。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.12 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.80 (m, 5H)。 | ++++ |
| 249. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內12 B至34 B；254 nm；RT1：5.73；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 589.19。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.37 - 8.25 (m, 1H), 8.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.69 (m, 4H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.51 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 1H), 2.54 - 2.33 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.13 (t, J = 10.5 Hz, 1H)。 | +++ |
| 250. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：15 min內20 B至30 B；254 nm；RT1：12.77；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-6-氰基-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-側氧基-1,8-㖠啶-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 601.20。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.35 - 4.01 (m, 8H), 4.00 - 3.81 (s, 1H),2.82 (s, 6H), 2.23 - 1.84 (m, 4H)。 | ++++ |
| 251. |  | 逆相急驟層析 | 外消旋-(R)-7-(2-(((6-胺基-3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 - 8.41 (m, 1H), 8.36 - 8.01 (m, 2H), 7.88 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.15 (m, 1H), 6.65 - 6.12 (m, 2H), 6.09 - 5.78 (m, 2H), 4.78 - 4.18 (m, 2H), 4.15 - 3.95 (m, 3H), 3.79 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.28 - 2.98 (m, 2H), 2.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.89 (d, J = 40.3 Hz, 3H)。 | ++++ |
| 252. |  | 管柱：YMC-Actus Triart C18，20*250 MM，5 μm，12 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內40 B至85 B；254 nm；RT1：7.32；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 528.11。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.31 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.36 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.05 - 3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 2.37 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.26 - 1.82 (m, 3H)。 | ++++ |
| 253. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10 B至10 B；254 nm；RT1：8.07；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 6-氯-1-[4-氯-6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 643.13。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 1H), 6.52 - 6.25 (m, 2H), 4.76 (d, J = 69.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.21 (m, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 1H), 3.33 - 3.18 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.10 - 1.75 (m, 6H)。 | ++++ |
| 254. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內25 B至45 B；254 nm；RT1：6.68；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 6-氯-7-[(2R)-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4,4-二甲基吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 637.20。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.07 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.69 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 6.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 4.67 (d, J = 23.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.07 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.91 - 3.74 (m, 2H), 3.43 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.03 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。 | ++++ |
| 255. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內35% B至57% B，57% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.03；運行數：0 | 6-氯-7-[(2R)-2-[({7-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 649.18。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.09 (s, 1H), δ 13.05 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 2H), 8.14 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.41 - 6.32 (m, 1H), 6.24 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.70 (d, J = 33.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 57.3 Hz, 2H), 4.16 - 3.96 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 2.26 (s, 7H), 2.03 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 1H)。 | ++++ |
| 256. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內17 B至50 B，min內50 B至 B，min內 B至 B，min內 B至 B，min內 B至 B；254 nm；RT1：6.36；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 6-氯-7-[(2R)-2-[([6-氯-1-甲基吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 662.21。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.25 - 8.03 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.79 - 6.42 (m, 1H), 6.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.48 (m, 2H), 4.42 - 4.17 (m, 3H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.74 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.68 - 3.44 (m, 1H), 3.23 - 3.01 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.45 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 1H)。 | ++++ |
| 257. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內47 B至77 B，min內77 B至 B，min內 B至 B，min內 B至 B，min內 B至 B；254/220 nm；RT1：6.43；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 6-氯-7-(2-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 667.21。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.12 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.30 - 8.11 (m, 2H), 7.74 - 7.56 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 0.5 H), 6.38 (dd, J = 12.5, 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 8.8 Hz, 0.5 H), 4.53 - 4.20 (m, 3H), 4.02 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.86 - 3.57 (m, 6H), 3.23 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.90 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H)。 | ++++ |
| 258. |  | 逆相急驟層析 | 6-氯-7-(1-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 651.18。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50 - 6.43 (m, 2H), 6.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 2H), 3.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 4.3 Hz, 5H), 3.45 (s, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.13 (s, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.11 (s, 1H)。 | +++ |
| 259. |  | 管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10% B至10% B，2.5 min內10% B至36% B，10.5 min內36% B至65% B，65% B；波長：220 nm；RT1(min)：11.2；運行數：0 | 6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 637.20。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.32 - 7.70 (m, 4H), 7.68 - 7.15 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.66 - 5.83 (m, 2H), 4.40 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.28 - 3.90 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.29 - 2.97 (m, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.76 (d, J = 36.7 Hz, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.95 (s, 1H), 0.90 - 0.72 (m, 1H)。 | ++++ |
| 260. |  | 管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內48% B至62% B，62% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.83；運行數：0 | 外消旋-6-氯-7-((2R,3S)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 623.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.06 - 7.91 (m, 4H), 7.79 (s, 2H), 7.55 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.07 - 3.96 (m, 4H), 3.78 (s, 5H), 3.23 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.15 (s, 12H), 2.04 (s, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.24 (s, 0H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 | ++++ |
| 261. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內41% B至67% B，67% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.7；運行數：0 | 外消旋-(R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 505.9。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.54 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 2.04 (s, 4H)。 | ++++ |
| 262. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10% B至10% B，2.5 min內10% B至41% B，14 min內41% B至68% B，68% B；波長：254 nm；RT1(min)：13.47；運行數：0 | 外消旋-7-((2R ,3S )-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氟-1-(6-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 651.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 0H), 7.86 (s, 2H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.08 (s, 7H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 | ++++ |
| 263. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至75% B，75% B；波長：254 nm；RT1(min)：9.77；運行數：0 | 外消旋-(R )-1-(5-(苯甲基氧基)吡𠯤-2-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 618.0。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.93 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.29 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 1H)。 | ++++ |
| 264. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內5% B至5% B，2.5 min內5% B至19% B，10.5 min內19% B至40% B，40% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.92；運行數：0 | 6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(5-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 612.20。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 - 8.07 (m, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 6.92 - 6.78 (m, 1H), 6.70 - 6.54 (m, 2H), 5.18 - 5.12 (m, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 3H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | +++ |
| 265. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內45% B至73% B，73% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.83；運行數：0 | 7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 659.01 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 6.90 - 6.48 (m, 3H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.22 - 3.04 (m, 7H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 1H), 0.75 - 0.67 (m, 1H)。 | ++++ |
| 266. |  | 逆相急驟層析 | 6-氯-1-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 580.251 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.10 (s, 1H), 8.54 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 1H), 6.90 - 6.62 (m, 2H), 6.22 - 6.09 (m, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.61 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.12 (s, 6H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 1H), 0.69 - 0.56 (m, 1H)。 | ++++ |
| 267. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內48% B至78% B，78% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.88；運行數：0 | 6-氯-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 596.251 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.10 (s, 1H), 8.55 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.66 (m, 2H), 6.98 - 6.64 (m, 3H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.11 (s, 6H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.02 - 0.92 (m, 1H), 0.67 - 0.58 (m, 1H)。 | ++++ |
| 268. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內45% B至74% B，74% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.23；運行數：0 | 1-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-6-氟-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 564.301 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.35 (s, 1H), 8.50 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 6.89 - 6.63 (m, 1H), 6.57 - 6.47 (m, 1H), 6.31 - 6.23 (m, 1H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.69 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 7H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.76 - 0.68 (m, 1H)。 | ++++ |
| 269. |  | 逆相急驟層析 | 6-氯-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 651.201 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.04 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 - 7.61 (m, 2H), 6.93 - 6.78 (m, 1H), 6.60 - 6.42 (m, 1H), 6.32 - 6.25 (m, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.65 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.05 - 1.00 (m, 1H), 0.69 - 0.59 (m, 1H)。 | ++++ |
| 270. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內1% B至1% B，2.5 min內1% B至26% B，10 min內26% B至47% B，47% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.02；運行數：0 | 6-氯-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氯-6-環丙氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 677.101 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.05 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 6.87 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.39 (m, 2H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 4H), 3.91 - 3.77 (m, 3H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.71 - 0.67 (m, 2H), 0.65 - 0.53 (m, 2H)。 | ++++ |
| 271. |  | 管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內40% B至78% B，78% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.62；運行數：0 | 6-氯-7-((3R)-3-(((3-氯-6-環丙氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 677.151 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.04 (s, 1H), 8.61 - 8.46 (m, 1H), 8.36 - 8.08 (m, 2H), 7.93 - 7.41 (m, 2H), 6.93 - 6.12 (m, 3H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 4H), 3.89 - 3.73 (m, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 7H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.09 - 0.73 (m, 1H), 0.71 - 0.46 (m, 6H)。 | ++++ |
| 272. |  | 管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內60% B至90% B，90% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.92；運行數：0 | 6-氯-7-(2-(((3-氯-6-環丙氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 693.201 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.13 (s, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 6.58 - 6.06 (m, 3H), 4.53 - 4.17 (m, 3H), 4.11 - 3.89 (m, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.88 (s, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.27 - 1.05 (m, 6H), 0.75 - 0.58 (m, 3H), 0.57 - 0.48 (m, 1H)。 | ++++ |
| 273. |  | 逆相急驟層析 | (R)-6-氯-7-(2-(((6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸甲酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 663.201 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.09 (s, 1H), 8.53 - 8.43 (m, 1H), 8.29 - 8.14 (m, 3H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 1H), 6.60 - 6.25 (m, 2H), 4.85 - 4.66 (m, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.78 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.04 - 1.76 (m, 3H)。 | ++++ |
| 274. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內15% B至43% B，43% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.37；運行數：0 | 外消旋-(R)-6-氯-7-(2-(((6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 663.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.03 (s, 1H), 8.50 - 8.40 (m, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 4H), 7.70 - 7.52 (m, 1H), 6.64 - 6.16 (m, 2H), 4.77 - 4.61 (m, 2H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.87 - 3.71 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.35 - 3.04 (m, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 1H)。 | ++++ |
| 275. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內15% B至43% B，43% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.97；運行數：0 | 6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-環丙氧基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 665.151 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.04 (s, 1H), 8.64 - 8.47 (m, 1H), 8.33 - 8.21 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.63 - 6.26 (m, 2H), 4.85 - 4.62 (m, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.33 - 3.16 (m, 2H), 2.57- 2.52 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 0.58 - 0.40 (m, 4H)。 | ++++ |
| 276. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10% B至10% B，2.5 min內10% B至23% B，10.5 min內23% B至42% B，42% B；波長：220 nm；RT1(min)：8.78；運行數：0 | 6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 689.151 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.37 (m, 1H), 8.32 - 8.00 (m, 2H), 7.96 - 7.55 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.08 - 6.84 (m, 2H), 6.65 - 6.16 (m, 2H), 4.80 - 4.54 (m, 1H), 4.49 - 4.20 (m, 2H), 4.14 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.74 (m, 2H), 3.68 - 3.52 (m, 4H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.14 (s, 6H)。 | ++++ |
| 277. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10% B至10% B，2.5 min內10% B至26% B，10.5 min內26% B至48% B，48% B；波長：254 nm；RT1(min)：8.28；運行數：0 | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸甲酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 623.201 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.94 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 - 8.18 (m, 2H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.94 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.45 - 6.31 (m, 1H), 4.31 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.81 - 3.54 (m, 4H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.15 (s, 7H), 2.02 - 1.78 (m, 3H), 1.16 (s, 3H)。 | ++++ |
| 278. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內5% B至5% B，2.5 min內5% B至16% B，10.5 min內16% B至26% B，26% B；波長：254 nm；RT1(min)：10.2；運行數：0 | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-1-(6-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 637.201 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.38 (s, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.11 - 6.94 (m, 1H), 6.62 - 6.29 (m, 1H), 6.18 - 6.02 (m, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 1H), 4.43 - 4.19 (m, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 4H), 3.26 (s, 4H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.20 (s, 4H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.80 (m, 2H)。 | ++++ |
| 279. |  | 逆相急驟層析 | 6-氯-7-(1-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸甲酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 652.251 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 6.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 7H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H)。 | ++++ |
| 280. |  | 管柱：YMC-Actus Triart C18，20*250 mm，5 μm，12 nm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內28% B至47% B，47% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.07；運行數：0 | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-1-(5-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡𠯤-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 602.251 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.31 (m, 3H), 8.07 - 7.83 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 4.13 - 3.68 (m, 7H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.27 - 1.86 (m, 10H)。 | ++++ |
| 281. |  | 管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內30% B至45% B，45% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.18；運行數：0 | (S)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 506.251 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.54 (s, 1H), 8.85 - 8.45 (m, 2H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 4.07 - 3.68 (m, 5H), 2.19 - 1.88 (m, 4H)。 | ++++ |
| 282. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內10% B至53% B，53% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.88；運行數：0 | 6-氯-7-(1-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 635.201 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.96 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.88 - 1.66 (m, 6H), 1.61 - 1.46 (m, 2H)。 | ++++ |
| 283. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內47% B至61% B，61% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.85；運行數：0 | (R)-6-氰基-4-側氧基-7-(2-(苯氧基甲基)吡咯啶-1-基)-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 469.101 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.32 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.73 - 3.58 (m, 5H), 2.12 - 1.91 (m, 4H)。 | ++ |
| 284. |  | 逆相急驟層析 | (R)-6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 598.31 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.71 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 1H), 7.93 - 7.58 (m, 3H), 7.08 - 6.93 (m, 1H), 6.65 - 6.30 (m, 2H), 4.48 - 4.21 (m, 2H), 4.10 - 3.86 (m, 4H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 2.36 - 2.12 (m, 7H), 2.09 - 1.84 (m, 3H), 1.33 - 1.08 (m, 3H)。 | ++++ |
| 285. |  | 管柱：YMC-Actus Triart C18，20*250 mm，5 μm，12 nm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內29% B至52% B，52% B；波長：220 nm；RT1(min)：9.83；運行數：0 | (S)-6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 598.251 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.69 (s, 1H), 8.69 - 8.08 (m, 3H), 7.94 - 7.51 (m, 3H), 7.07 - 6.91 (m, 1H), 6.61 - 6.27 (m, 2H), 4.46 - 4.22 (m, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 3H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.13 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 2.08 - 1.80 (m, 3H), 1.29 - 1.15 (m, 3H)。 | ++++ |
| 286. |  | 管柱：YMC-Actus Triart C18，20*250 mm，5 μm，12 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內31% B至55% B，55% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.93；運行數：0 | (R)-6-氯-4-側氧基-7-(2-側氧基-5-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 492.151 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.85 - 8.72 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.04 - 1.83 (m, 1H)。 | + |
| 287. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內25% B至45% B，45% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.13；運行數：0 | (R)-1-(6-(氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氯-4-側氧基-7-(2-側氧基-5-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 546.351 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.63 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 - 8.01 (m, 2H), 7.74 - 7.36 (m, 2H), 7.25 (d, J = 25.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.88 (m, 1H), 6.60 - 6.07 (m, 2H), 4.60 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.21 (m, 4H), 2.13 - 1.95 (m, 1H)。 | ++ |
| 288. |  | 管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：254 mL/min；梯度：8 min內35% B至50% B，50% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.35；運行數：0 | (S)-6-氯-1-(1-甲基環丙基)-4-側氧基-7-(2-側氧基-5-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 468.151 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.672 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 - 7.98 (m, 2H), 7.66 - 7.44 (m, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 1H), 6.65 - 6.32 (m, 1H), 4.79 - 4.63 (m, 1H), 4.44 - 4.19 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.23 (m, 3H), 1.20 - 0.96 (m, 3H)。 | + |
| 289. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內45% B至70% B，70% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.97；運行數：0 | (R)-1-(6-(氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 550.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.10 (s, 1H), 8.57 - 8.43 (m, 1H), 8.29 - 8.10 (m, 2H), 7.83 - 7.51 (m, 3H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 6.62 - 6.05 (m, 2H), 4.71 - 4.46 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 4H), 3.72 - 3.41 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.01 - 1.61 (m, 3H)。 | ++++ |
| 290. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內36% B至65% B，65% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.72；運行數：0 | 外消旋-(R)-6-氟-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 482.00。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.30 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 - 7.75 (m, 3H), 7.68 - 7.45 (m, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 6.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.20 - 1.89 (m, 4H)。 | ++++ |
| 291. |  | 管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內28% B至65% B，65% B；波長：254 nm；RT1(min)：10.12；運行數：0 | (R)-6-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 478.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.32 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94 - 7.72 (m, 3H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 1H), 6.47 - 6.32 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.35 - 4.13 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.17 - 1.88 (m, 7H)。 | ++++ |
| 292. |  | 管柱：YMC-Actus Triart C18，20*250 mm，5 μm，12 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內5% B至5% B，2.5 min內5% B至18% B，12 min內18% B至30% B，30% B；波長：220 nm；RT1(min)：10.2；運行數：0 | (R)-6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-((3,3-二甲基脲基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 568.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.18 (s, 1H), 8.57 - 8.42 (m, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 1H), 6.65 - 6.45 (m, 2H), 6.20 - 6.02 (m, 1H), 4.29 (d, J = 39.6 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 6H), 2.14 (s, 6H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 2H)。 | ++++ |
| 293. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內5% B至19% B，16 min內19% B至29% B，29% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：13.5；運行數：0 | 6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-((1S,5R)-2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 596.20。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.44 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.94 - 7.48 (m, 3H), 7.28 - 6.91 (m, 1H), 6.48 (d, J = 26.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.17 (m, 3H), 4.09 - 3.75 (m, 3H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.38 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 0.88 - 0.55 (m, 2H)。 | ++++ |
| 294. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：9 min內33% B至73% B，73% B；波長：254 nm；RT1(min)：8.63；運行數：0 | (R)-1-(6-胺基吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 555.95。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.18 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 - 8.04 (m, 2H), 7.83 - 7.49 (m, 2H), 6.72 - 6.50 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.06 (s, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 1H)。 | ++++ |
| 295. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內15% B至38% B，38% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.53；運行數：0 | C6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-7-(吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 468.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.23 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (q, J = 7.3, 6.5 Hz, 2H), 3.55 - 3.39 (m, 3H), 3.31 - 3.12 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.87 (s, 4H)。 | +++ |
| 296. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：9 min內26% B至35% B，35% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.4；運行數：0 | 6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 623.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.09 (s, 1H), 8.57 - 8.45 (m, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 7.99 - 7.77 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 6.62 - 6.22 (m, 2H), 4.66 - 4.46 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 3H), 2.42 - 2.13 (m, 8H), 1.71 - 1.51 (m, 1H), 1.11 - 0.93 (m, 3H)。 | ++++ |
| 297. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內21% B至51% B，51% B；波長：254 nm；RT1(min)：9.18；運行數：0 | (R)-1-(2-胺基吡啶-4-基)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 506.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.50 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 - 7.71 (m, 4H), 7.16 - 6.90 (m, 1H), 6.70 - 6.47 (m, 5H), 4.42 - 4.10 (m, 3H), 3.57 - 3.38 (m, 1H), 3.22 - 2.82 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.03 - 1.73 (m, 3H)。 | ++++ |
| 298. |  | 管柱：Welch XB-C18，21.2*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內5% B至5% B，2.5 min內5% B至15% B，10.5 min內15% B至40% B，40% B；波長：254 nm；RT1(min)：8.2；運行數：0 | 1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-甲基-4-側氧基-7-(2-側氧基-4-((吡啶-2-基氧基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 555.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.08 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 - 8.15 (m, 2H), 8.04 - 7.90 (m, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.03 - 6.86 (m, 1H), 6.63 - 6.44 (m, 2H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (s, 6H)。 | ++ |
| 299. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內15% B至35% B，35% B；波長：254 nm；RT1(min)：9.3；運行數：0 | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 639.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 - 8.01 (m, 2H), 7.77 - 7.58 (m, 2H), 6.71 - 6.16 (m, 3H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.23 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 3.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 7H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H)。 | ++++ |
| 300. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內23% B至31% B，31% B；波長：254 nm；RT1(min)：9.23；運行數：0 | (R)-26,63-二氯-24-側氧基-21,24-二氫-5,7-二氧雜-11-氮雜-2(1,7)-喹啉-1(5,2),6(2,6)-二吡啶a-3(1,2)-吡咯啶環十一烷-23-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 581.95。 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 9.99 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 6.93 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 - 6.37 (m, 1H), 6.06 - 5.87 (m, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 4.38 - 4.04 (m, 4H), 3.99 - 3.78 (m, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.17 - 1.97 (m, 3H), 1.89 - 1.76 (m, 3H), 1.31 (s, 2H)。 | ++++ |
| 301. |  | 逆相急驟層析 | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4,4-二氟吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 646.20。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.62 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 - 7.89 (m, 2H), 7.78 - 7.65 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.30 - 6.06 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.41 - 4.12 (m, 4H), 4.03 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.59 (m, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.13 (s, 6H)。 | ++++ |
| 302. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內20% B至45% B，45% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.98；運行數：0 | (R)-7-(2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-1-(6-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 667.30。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.35 (m, 2H), 6.44 (d, J = 59.5 Hz, 1H), 6.21 - 6.13 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.29 - 2.04 (m, 6H), 0.96 - 0.63 (m, 1H)。 | ++++ |
| 303. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10% B至10% B，2.5 min內10% B至26% B，9.5 min內26% B至48% B，48% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.75；運行數：0 | 6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)嘧啶-5-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 687.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.00 (s, 1H), 8.77 - 8.34 (m, 5H), 8.20 (s, 1H), 7.94 - 7.74 (m, 3H), 7.44 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 6.91 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.13 (s, 6H)。 | ++++ |
| 304. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內15% B至43% B，43% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：5.95；運行數：0 | 6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 675.15。 `1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.09 (s, 1H), 8.62 - 8.43 (m, 1H), 8.34 - 8.06 (m, 2H), 7.98 - 7.82 (m, 2H), 7.72 - 7.40 (m, 3H), 7.08 - 6.86 (m, 1H), 6.63 - 6.17 (m, 2H), 4.66 (d, J = 38.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.20 (m, 2H), 4.15 - 3.96 (m, 2H), 3.87 - 3.70 (m, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 7H)。 | ++++ |
| 305. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內21% B至40% B，40% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.58；運行數：0 | 外消旋-(R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4,4-二氟吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 645.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.82 (s, 1H), 8.62 - 8.45 (m, 1H), 8.38 - 8.12 (m, 2H), 7.94 - 7.53 (m, 3H), 6.98 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.35 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.48 - 4.20 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 3H), 3.92 - 3.67 (m, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 6H)。 | ++++ |
| 306. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內15% B至44% B，44% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.93；運行數：0 | 6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 623.20。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.10 (s, 1H), 8.56 - 8.41 (m, 1H), 8.29 - 8.12 (m, 2H), 8.02 - 7.51 (m, 3H), 7.08 - 6.90 (m, 1H), 6.61 - 6.06 (m, 2H), 4.46 - 4.19 (m, 2H), 4.17 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 3H), 3.29 - 3.12 (m, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.18 (s, 7H), 1.86 - 1.38 (m, 1H), 1.39 - 0.98 (m, 3H)。 | ++++ |
| 307. |  | 逆相急驟層析 | 外消旋-6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(嗒𠯤-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 687.35。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.03 (s, 1H), 9.34 - 9.01 (m, 1H), 8.56 - 8.45 (m, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.27 - 8.09 (m, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.07 - 6.90 (m, 1H), 6.71 - 6.33 (m, 2H), 5.00 - 4.87 (m, 1H), 4.43 - 4.18 (m, 7H), 4.10 - 3.93 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.66 - 2.56 (m, 1H)。 | ++++ |
| 308. |  | (管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內55% B至85% B，85% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.53；運行數：0 | 6-氯-7-[(1R,3R,5R)-3-{[(3-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 580.25。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.10 (s, 1H), 8.55 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 13.8, 2.7 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.59 (m, 2H), 6.94 - 6.64 (m, 3H), 4.98 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 4.34 - 3.95 (m, 2H), 3.11 (s, 6H), 2.99 (dd,J = 19.6, 12.9 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.03 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 0.64 (d,J = 10.7 Hz, 1H)。 | ++++ |
| 309. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內50% B至80% B，80% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.53；運行數：0 | 6-氯-7-[(1R,3R,5R)-3-{[(3-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 564.25。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.37 (s, 1H), 8.50 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 7.89 (dd,J = 13.3, 2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.60 (m, 2H), 6.89 - 6.41 (m, 3H), 4.75 (s, 1H), 4.37 - 3.98 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 3.10 (d,J = 1.9 Hz, 6H), 2.61 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.61 (s, 1H), 0.95 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 0.71 (dd,J = 8.8, 5.6 Hz, 1H)。 | ++++ |
| 310. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內40% B至67% B，67% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.65；運行數：0 | 外消旋-7-[(1R,3R,5R)-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 635.15。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.33 (s, 1H), 8.56 - 8.40 (m, 1H), 8.32 - 8.14 (m, 1H), 7.94 - 7.51 (m, 3H), 6.63 - 6.19 (m, 3H), 4.84 - 4.57 (m, 1H), 4.32 - 3.98 (m, 4H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.72 (d,J = 3.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.28 - 2.99 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.23 - 1.92 (m, 7H), 1.71 - 1.48 (m, 1H), 1.06 - 0.82 (m, 1H), 0.78 - 0.59 (m, 1H)。 | ++++ |
| 311. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內15% B至32% B，32% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.70；運行數：0 | 6-氯-7-(3-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+ : 659.01 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.54 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 - 8.07 (m, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.58 - 6.37 (m, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.46 - 4.25 (m, 2H), 4.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.68 - 3.45 (m, 2H), 3.29- 3.23 (m, 1 H), 2.82 - 2.63 (m, 0H), 2.34- 2.25 (m, 1H), 2.19 (s, 6H)。 | ++++ |
| 312. |  | 管柱：YMC-Actus Triart C18，20*250 mm，5 μm，12 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：9 min內55% B至78% B，78% B；波長：254 nm；RT1(min)：9.2；運行數：0 | 外消旋-(R)-26-氟-24-側氧基-21,24-二氫-5,7,10-三氧雜-2(1,7)-喹啉-6(2,3)-吡啶-3(1,2)-吡咯啶-1(1,4)-苯環十烷-23-羧酸甲酸 | LCMS (ESI): [M+H]+: 518.2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.503 (s, 1 H), 8.64 - 8.49 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 6.07 - 5.99 (m, 1H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.66 - 4.46 (m, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 4H)。 | + |
| 313. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內22% B至28% B，28% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.83；運行數：0 | 外消旋-(R)-7-(2-(((3-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-溴吡啶-3-基)-6-氯-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H+2]+: 616.15 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.65 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 - 7.97 (m, 2H), 7.84 - 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.89 - 4.61 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 3H), 3.74 - 3.53 (m, 2H), 3.26 - 3.01 (m, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 1.75 (m, 3H)。 | ++++ |
| 314. |  | 管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10% B至10% B，2.5 min內10% B至33% B，11 min內33% B至77% B，77% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.58；運行數：0 | 外消旋-(R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸甲酸 | LCMS (ESI): [M+H+2]+: 624.75 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.30 - 8.17 (m, 2H), 8.09 - 7.96 (m, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 1H), 7.11 - 6.90 (m, 2H), 6.42 - 6.28 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 7H), 2.01 - 1.77 (m, 3H), 1.29 - 1.09 (m, 3H)。 | ++++ |
| 315. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10% B至10% B，2.5 min內10% B至21% B，9 min內21% B至27% B，27% B；波長：254 nm；RT1(min)：8.33；運行數：0 | 外消旋-6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI): [M+H]+: 686.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.01 (s, 1H), 8.50 - 8.33 (m, 2H), 8.22 - 8.02 (m, 2H), 7.92 - 7.54 (m, 4H), 7.36 - 6.86 (m, 3H), 6.55 - 6.21 (m, 2H), 4.87 - 4.69 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 3H), 3.82 - 3.68 (m, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.07 (s, 6H)。 | ++++ |
| 316. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：9 min內25 B至53 B；254 nm；RT1：9.1；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 1-(6-胺基吡啶-3-基)-6-氟-7-[(2R )-2-[[(3-氟吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 494.00。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.42 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 2H), 7.72 - 7.49 (m, 2H), 7.07 - 6.91 (m, 1H), 6.71 - 6.38 (m, 3H), 6.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.17 - 1.78 (m, 4H)。 | ++++ |
| 317. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：9 min內23 B至56 B；254 nm；RT1：9.97；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 1-(6-胺基吡啶-3-基)-7-[(2R )-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 509.95。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.41 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.66 - 6.44 (m, 3H), 6.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.36 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.22 - 1.85 (m, 4H)。 | ++++ |
| 318. |  | 逆相急驟層析 | 6-氯-7-[(2R )-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 609.15。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.09 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (td, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.0, 7.3, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.63 - 6.21 (m, 2H), 4.68 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.64 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.10 (m, 2H), 2.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 6H), 2.02 - 1.71 (m, 3H)。 | ++++ |
| 319. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19¡Á150 mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內35 B至62 B；254 nm；RT1：8.37；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 6-氯-7-[(2R )-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[1-[1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁-3-基]吡唑-4-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 619.05。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.01 - 6.82 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.01 (d, J = 55.7, 4.1 Hz, 1H), 5.22 - 5.09 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.31 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.28 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.29 (d, J = 18.8, 10.2 Hz, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.81 (s, 1H)。 | ++++ |
| 320. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：MeOH-----製備型；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內45 B至50 B；220 nm；RT1：5.18；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 6-氯-7-[(2R )-2-[[(4-氯吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 609.25。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.07 (s, 1H), 8.54 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 2H), 8.17 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.72 - 6.44 (m, 2H), 6.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 44.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 1H), 3.28 - 3.06 (m, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.94 (d, J = 17.6, 8.9 Hz, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 1H)。 | ++++ |
| 321. |  | 管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19¡Á150 mm 5 μm 10nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內12 B至30 B，min內30 B至 B，min內 B至 B，min內 B至 B，min內 B至 B；254 nm；RT1：7.03；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 6-氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-側氧基-7-[(2R)-2-([1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基]甲基)吡咯啶-1-基]喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 614.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.13 (s, 1H), 11.44 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.03 (m, 2H), 7.70 - 7.40 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.55 - 5.84 (m, 3H), 4.56 (s, 1H), 4.46 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 3.88 (m, 2H), 3.84 - 3.50 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 2.41 - 2.19 (m, 1H), 2.13 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 2.04 - 1.69 (m, 3H)。 | ++++ |
| 322. |  | 管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min | 7-[(2R )-2-([[3-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基]氧基]甲基)吡咯啶-1-基]-6-氯-1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 579.25。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.85 (m, 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 27.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 3H), 3.74 - 3.53 (m, 1H), 3.17 (d, J = 3.8 Hz, 7H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.12 - 1.75 (m, 3H)。 | ++++ |
| 323. |  | 管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min | 1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-側氧基-7-[2-側氧基-6-[(吡啶-2-基氧基)甲基]哌啶-1-基]喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 569.30。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 - 8.11 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 - 7.41 (m, 3H), 7.12 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 1H), 6.61 - 6.26 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.23 - 3.97 (m, 4H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.81 (s, 1H)。 | + |
| 324. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內17 B至23 B，min內23 B至 B，min內 B至 B，min內 B至 B，min內 B至 B；254 nm；RT1：7.02；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 6-氯-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-側氧基-7-[2-側氧基-6-[(吡啶-2-基氧基)甲基]哌啶-1-基]喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 603.3。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.52 - 7.99 (m, 3H), 7.77 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.64 - 6.48 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.03 (m, 4H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 3.44 - 3.25 (m, 1H), 2.45 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 7H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.83 (s, 1H)。 | ++ |
| 325. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內5 B至5 B，2.5 min內5 B至11 B，11 min內11 B至32 B，min內32 B至 B，min內 B至 B；254 nm；RT1：9.8；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 7-[(2R )-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 670.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.34 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 2H), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 3H), 7.83 - 7.62 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.58 - 6.48 (m, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.46 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 4.03 (d, J = 20.0, 9.7 Hz, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 3.61 - 3.42 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.12 (s, 7H)。 | ++++ |
| 326. |  | 管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min | 7-[(2R )-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基]-6-氟-1-(6-[3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基)-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 714.30。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.29 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 3H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 - 6.24 (m, 2H), 4.70 - 4.32 (m, 3H), 4.12 - 3.91 (m, 2H), 3.85 - 3.66 (m, 3H), 3.60 - 3.39 (m, 5H), 3.25 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.17 (d, J = 2.8 Hz, 4H)。 | ++++ |
| 327. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內10 B至40 B，min內40 B至 B，min內 B至 B，min內 B至 B，min內 B至 B；254/220 nm；RT1：6.87；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 6-氯-7-[(2R )-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4-甲氧基吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 639.20。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.06 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.62 (m, 2H), 6.95 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 88.8 Hz, 2H), 4.89 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.26 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 2.56 (s, 1H), 2.39 (s, 7H)。 | ++++ |
| 328. |  | 管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min。 | 7-[(2R )-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 670.25。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.32 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 - 8.44 (m, 2H), 8.30 - 8.19 (m, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 3H), 7.85 - 7.65 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 6.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.65 - 6.50 (m, 1H), 6.36 - 6.20 (m, 2H), 4.46 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 4.18 - 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.67 (m, 3H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.67 (m, J = 11.4, 6.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 7H)。 | ++++ |
| 329. |  | 管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內60% B至90% B；254/220 nm；Rt：7.31 min | 7-[(2R ,4R )-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 670.20。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.30 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 - 8.45 (m, 2H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.86 (m, 3H), 7.85 - 7.64 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 1H), 6.59 - 6.19 (m, 2H), 4.47 (s, 3H), 4.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.88 - 3.66 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.12 (s, 6H)。 | ++++ |
| 330. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內5 B至95 B，min內95 B至 B，min內 B至 B，min內 B至 B，min內 B至 B；254/220 nm；RT1：4.63；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 7-[(2R )-2-[[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基]-4-甲基吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 607.15。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.36 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 3H), 7.79 - 7.65 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 6.63 - 6.26 (m, 1H), 6.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.28 (m, 3H), 4.20 - 4.01 (m, 2H), 3.88 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.13 - 2.95 (m, 1H), 2.47 - 2.15 (m, 8H), 1.59 (s, 1H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | ++++ |
| 331. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內10 B至35 B，min內 35 B至 B，min內 B至 B，min內 B至 B，min內 B至 B；254/220 nm；RT1：9.35；RT2：；注射體積：ml；運行數：； | 6-氯-7-[(2R )-2-[[(3-氯-6-羥基吡啶-2-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-1-[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 625.25。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.12 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.53 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 6.66 - 6.23 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.64 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 4.39 - 3.98 (m, 4H), 3.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.67 - 3.47 (m, 1H), 3.22 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 7H), 2.04 - 1.69 (m, 3H)。 | ++++ |
| 332. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內24% B至50% B，50% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.43；運行數：0 | 6-氯-7-[2-({[3-氯-6-(二甲胺基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 666.25。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 - 8.22 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 6.69 - 6.36 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.11 - 5.81 (m, 1H), 5.02 - 4.65 (m, 1H), 4.58 - 4.23 (m, 1H), 4.04 (d, J = 62.7 Hz, 5H), 3.79 - 3.43 (m, 2H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 2.83 (s, 6H), 2.31 (d, J = 17.4 Hz, 5H), 2.18 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.06 (m, 4H)。 | ++++ |
| 333. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內40% B至95% B，95% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.45；運行數：0 | 1-(2-胺基吡啶-4-基)-6-氯-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 583.15。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.05 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 - 7.93 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.78 - 6.46 (m, 4H), 6.36 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.14 - 5.71 (m, 1H), 5.01 - 4.77 (m, 1H), 4.72 - 3.91 (m, 2H), 3.47 (d, J = 29.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.02 (m, 1H), 2.78 (d, J = 25.1 Hz, 6H), 2.60 (s, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.27 - 1.08 (m, 3H)。 | ++++ |
| 334. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內20% B至44% B，44% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.27；運行數：0 | 7-[(3R )-3-[({5-氯-1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}氧基)甲基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 658.15。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.46 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.40 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 - 6.52 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.53 (d, J = 24.0 Hz, 3H), 4.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.74 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.24 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.48 - 2.26 (m, 6H), 2.18 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.86 (s, 1H), 0.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.46 (d, J = 13.4 Hz, 1H)。 | ++++ |
| 335. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內20% B至42% B，42% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.55；運行數：0 | 7-[(1S ,3R ,5S )-3-({[3-氯-6-(二甲胺基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 648.20。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.45 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 - 8.17 (m, 1H), 8.05 - 7.74 (m, 2H), 7.64 - 7.46 (m, 1H), 6.74 - 6.36 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.41 (d, J = 20.3 Hz, 3H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.20 (d, J = 24.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.27 (s, 7H), 2.14 (d, J = 22.1 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H), 0.88 (s, 1H), 0.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H)。 | ++++ |
| 336. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內20% B至42% B，42% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.55；運行數：0 | 7-[(3R )-3-{[(6-胺基-3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-6-氯-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 636.15。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.20 (d, J = 33.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 94.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.19 (m, 1H), 6.81 - 6.46 (m, 1H), 6.28 - 5.79 (m, 4H), 3.97 (s, 4H), 3.77 (s, 4H), 3.51 (s, 1H), 3.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.13 (s, 8H), 1.64 (s, 1H), 1.24 (s, 5H), 1.09 - 0.93 (m, 1H), 0.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 0.59 (s, 1H), 0.33 (s, 1H)。 | ++++ |
| 337. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內17% B至47% B，47% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.63；運行數：0 | 7-[(1R ,3R ,5R )-3-[({5-氯-1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}氧基)甲基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 658.20。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.34 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.41 (m, 1H), 7.30 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.41 (m, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.30 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 4.19 - 3.97 (m, 2H), 3.80 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.28 - 3.02 (m, 2H), 2.78 - 2.59 (m, 1H), 2.14 (s, 7H), 1.63 (s, 1H), 1.08 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 0.73 (s, 1H)。 | ++++ |
| 338. |  | 管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*150 mm，5 μm 13 nm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10% B至10% B，2.5 min內10% B至41% B，12 min內41% B至73% B，73% B；波長：220 nm；RT1(min)：10.32；運行數：0 | 7-[(1R ,3R ,5R )-3-({[3-氯-6-(二甲胺基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 648.25。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 28.2 Hz, 1H), 8.31 - 8.12 (m, 1H), 7.93 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.31 (m, 1H), 6.65 - 6.31 (m, 2H), 6.17 - 5.94 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.37 - 4.01 (m, 4H), 3.91 - 3.74 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 6H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.00 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 1.55 (s, 1H), 1.08 - 0.81 (m, 1H), 0.67 (s, 1H)。 | ++++ |
| 339. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內15% B至41% B，41% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.63；運行數：0 | 7-[(3R )-3-{[(6-胺基-3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-6-氯-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 636.20。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.12 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35 - 8.06 (m, 2H), 7.81 - 7.59 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 6.88 (d, J = 45.0 Hz, 1H), 6.62 - 6.33 (m, 1H), 6.01 - 5.85 (m, 3H), 5.10 - 4.81 (m, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 3H), 3.96 - 3.68 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.03 (m, J = 13.9, 4.0 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.15 - 0.98 (m, 1H), 0.72 - 0.51 (m, 1H)。 | ++++ |
| 340. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內57% B至87% B，87% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.83；運行數：0 | 7-[(1R ,3R ,5R )-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 580.20。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.35 (s, 1H), 8.50 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.59 (m, 2H), 6.91 - 6.62 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.32 - 4.04 (m, 2H), 3.73 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.11 (s, 6H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.04 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.62 (s, 1H), 0.96 (s, 1H), 0.74 (d, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H)。 | ++++ |
| 341. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內55% B至85% B，85% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.45；運行數：0 | 6-氯-7-[(1R ,3R ,5R )-3-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 596.25。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.09 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.42 - 8.23 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 - 7.54 (m, 2H), 6.96 - 6.65 (m, 2H), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.19 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.12 (s, 6H), 3.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 1H), 2.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.02 (s, 1H), 0.65 (s, 1H)。 | ++++ |
| 342. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內32% B至59% B，59% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.10；運行數：0 | 1-(2-胺基吡啶-4-基)-6-氯-7-[(1R ,3R ,5R )-3-{[(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 552.25。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.51 (d, J = 10.0, 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.64 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 3H), 6.22 - 6.06 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 4.12 (d, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 2.83 - 2.57 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.65 (s, 1H), 0.92 (s, 1H), 0.65 (s, 1H) | ++++ |
| 343. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內50% B至80% B，80% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.13；運行數：0 | 6-氯-1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-7-[(1R ,3R ,5R )-3-{[(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 564.25。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 1H), 6.93 - 6.63 (m, 3H), 4.96 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 1H), 3.12 (s, 6H), 3.01 (s, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 1H), 2.13 (d, J = 1.1 Hz, 4H), 1.63 (s, 1H), 0.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 0.61 (s, 1H)。 | ++++ |
| 344. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內45% B至75% B，75% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.18；運行數：0 | 1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-6-氟-7-[(1R ,3R ,5R )-3-{[(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 548.30。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.37 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 1H), 7.45 (d, J = 10.7, 8.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.58 (m, 2H), 6.57 - 6.42 (m, 1H), 4.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.06 (m, 2H), 3.11 (s, 7H), 2.83 - 2.58 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 1H), 0.87 (s, 1H), 0.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。 | ++++ |
| 345. |  | 管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50*250 mm，5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：13 min內17% B至30% B，30% B；波長：220 nm；RT1(min)：11.63；運行數：0 | 6-氯-7-((2R,4S)-2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 716.20。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.04 (s, 1H), 8.58 - 8.48 (m, 2H), 8.45 - 8.40 (m, 1H), 8.24 - 8.20 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 3H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 6.60 - 6.36 (m, 2H), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 2H), 4.13 - 3.92 (m, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.14 (s, 6H)。 | ++++ |
| 346. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內10% B至40% B，40% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.95；運行數：0 | 6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(嘧啶-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 687.25。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.06 (s, 1H), 8.82 - 8.68 (m, 2H), 8.59 - 8.48 (m, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.62 - 6.29 (m, 2H), 4.89 - 4.62 (m, 1H), 4.49 - 4.25 (m, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 3H), 3.92 - 3.78 (m, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.15 (s, 6H)。 | ++++ |
| 347. |  | 逆相急驟層析 | (R)-6-氯-7-(6-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 635.10。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.09 (s, 1H), 8.59 - 8.48 (m, 1H), 8.46 - 8.09 (m, 2H), 8.04 - 7.48 (m, 3H), 7.07 - 6.88 (m, 1H), 6.66 - 6.11 (m, 2H), 4.93 - 4.57 (m, 1H), 4.51 - 4.21 (m, 2H), 4.15 - 3.98 (m, 2H), 3.94 - 3.70 (m, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 7H), 2.04 - 1.83 (m, 1H)。 | ++++ |
| 348. |  | 逆相急驟層析 | 6-氯-7-((2R,4R)-2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 716.20。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.05 (s, 1H), 8.63 - 8.41 (m, 3H), 8.29 - 8.14 (m, 2H), 7.82 - 7.59 (m, 3H), 7.45 - 7.32 (m, 1H), 6.62 - 6.26 (m, 3H), 4.77 - 4.50 (m, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.67 - 3.42 (m, 6H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.13 (s, 6H)。 | ++++ |
| 349. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內20% B至48% B，48% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.75；運行數：0 | 6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-環丙基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 649.20。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.16 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.36 - 8.19 (m, 2H), 8.04 - 7.85 (m, 2H), 7.83 - 7.71 (m, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 1H), 6.70 - 6.29 (m, 2H), 5.00 - 4.71 (m, 1H), 4.46 - 4.25 (m, 2H), 4.21 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.73 (m, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 0.96 - 0.64 (m, 1H), 0.59 - 0.38 (m, 2H), 0.32 - 0.14 (m, 2H)。 | ++++ |
| 350. |  | 管柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150 mm 5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10% B至10% B，2.5 min內10% B至43% B，10.5 min內43% B至85% B，85% B；波長：220 nm；RT1(min)：10.65；運行數：0 | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-(二甲胺基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 652.20。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.15 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.28 - 8.17 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 6.63 - 6.34 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.51 (m, 2H), 4.22 - 4.01 (m, 3H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.58 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 1H)。 | ++++ |
| 351. |  | 管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：2 min內10% B至10% B，2.5 min內10% B至36% B，10.5 min內36% B至65% B，65% B；波長：220 nm；RT1(min)：11.2；運行數：0 | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | LCMS (ESI) [M+H]+: 637.151 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 - 8.34 (m, 1H), 8.30 - 7.70 (m, 4H), 7.65 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 6.81 (m, 1H), 6.63 - 5.79 (m, 2H), 4.54 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 3.94 (m, 3H), 3.87 - 3.57 (m, 3H), 3.30 - 2.89 (m, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.89 - 1.57 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 3H), 1.13 - 1.01 (m, 3H), 0.97 - 0.52 (m, 1H)。 | ++++ |
| 352. |  | 管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內15% B至40% B，40% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.18；運行數：0 | 7-((2R)-2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸化合物與甲酸(1:1) | LCMS (ESI) [M+H]+: 689.251 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H) 8.58 - 8.35 (m, 1H), 8.34 - 8.07 (m, 1H), 7.76 - 7.29 (m, 5H), 6.67 - 6.28 (m, 2H), 6.17 - 5.99 (m, 1H), 4.66 - 4.26 (m, 3H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.66 - 3.47 (m, 5H), 3.28 - 3.10 (m, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 1H), 2.13 (s, 7H)。 | ++++ |
| EX # | 結構 | IUPAC 名稱 | 分析資料 | 效能 Lin28a - dep Z11 IC50 (µ M ) |
| 353. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.05 (s, 1H), 8.62 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 2.4 Hz 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00-7.89 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.09 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.94 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.32 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.34-4.20 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.18 (s,J = 8.0 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), δ 1.84-1.74 (m, 1H), MS (ESI) m/z: 541.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 354. |  | (R)-6-氟-1-(5-羥基吡𠯤-2-基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.29 (s, 1H), 12.78 (brs, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.20-8.06 (m, 2H), 7.86 (d,J = 14.4 Hz, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.69 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (brs, 1H), 4.29-4.20 (m, 2H), 3.56 (brs, 1H), 3.26 (brs, 1H), 2.11-1.90 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 478.3 [M+H]+ 。 | +++ |
| 355. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-((2-(甲基胺基)乙基)胺基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.91 (bs, 2H), 8.50 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 6.94 (dd,J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.4 Hz, 0.5H), 6.66 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.45 (s, 1H), 4.77 (brs, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.22-3.11 (m, 3H), 2.63-2.59 (m, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 1H), MS (ESI) m/z: 583.3 [M+H]+ | ++++ |
| 356. |  | (R)-6-氟-1-(1-甲基環丙基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.44 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.81 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.13-7.10 (dd,J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 5H), 1.60 (d,J = 12.4 Hz, 3H), 1.45-1.43 (m, 1H), 1.36-1.15 (m, 3H), MS (ESI) m/z: 452.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 357. |  | (R)-1-環丙基-6,8-二氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-3-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.90 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.09 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 8.05 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.22-7.21 (m, 2H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 3H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.20-1351.04 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 442.2 [M+H]+ 。 | +++ |
| 358. |  | 1-(4-乙醯胺基環己基)-6-氟-4-側氧基-7-[(2R)-2-[(吡啶-2-基氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.70 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.87 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.70 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.81-4.72 (m, 2H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 3H), 1.88-1.81 (m, 6H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 1H), MS (ESI) m/z: 523.4 [M+H]+ 。 | +++ |
| 359. |  | (R)-6-氟-1-(3-甲氧基環丁基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.52 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.78 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.75-4.60 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 4H), 2.10-2.02 (m, 2H), MS (ESI) m/z: 468.3 [M+H]+ 。 | +++ |
| 360. |  | (R)-6-氟-1-(4-(甲基磺醯胺基)環己基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.62 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.70 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.81-4.72 (m, 2H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 3H), 2.07-2.04 (m, 3H), 1.88-1.76 (m, 6H), MS (ESI) m/z: 559.3 [M+H]+ 。 | +++ |
| 361. |  | (R)-6-氟-1-(1-甲基環丙基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 15.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d,J =14.4 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (brs, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.71 (brs, 1H), 3.53 (brs, 1H), 2.18-2.12 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.61 (s, 1.5H), 1.56 (s, 1.5H) 1.45-1.41 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 3H), MS (ESI) m/z: 438.3 [M+H]+ | ++++ |
| 362. |  | (R)-6-氟-1-(3-羥基環丁基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.55 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 14.8, 3.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.86-6.69 (m, 2H), 5.42-5.27 (m, 1H), 4.74 (brs, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 3H), 2.06-2.02 (m, 6H), MS (ESI) m/z: 468.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 363. |  | (R)-6-氟-1-(1-甲基環丁基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.85 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 2H), 3.67 (brs, 1H), 3.46 (brs, 1H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 5H), 1.88-1.70 (m, 4H), MS (ESI) m/z : 452.3 [M+H]+ 。 | +++ |
| 364. |  | 6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-(5-羥基吡𠯤-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.98 (brs, 1H), 12.80 (brs, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.89 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.78 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H ), 6.92 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.36‒4.27 (m, 2H), 3.68‒3.63 (m, 1H), 3.28‒3.23 (m, 1H), 2.26‒2.23 (m, 1H), 2.02‒1.93 (m, 2H), 1.86‒1.75 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 528.2 [M+H]+ | ++++ |
| 365. |  | 6-溴-1-(1-甲基環丙基)-7-[(2R)-2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.11 (s, 1H), 8.74 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.43 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.96 (brs, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.15-1.85 (m, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.46-1.06 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 512.3[M+H]+ | +++ |
| 366. |  | 1-(氮雜環丁-3-基)-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | .1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.15 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.44‒7.41 (m, 1H), 6.97 (brs, 1H), 6.80 (dd,J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.38 (dd,J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.92-3.82 (m, 4H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H) (未觀測到-COOH、NH質子)。MS (ESI) m/z: 469.3 [M+H]+ | +++ |
| 367. |  | 6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(吡咯啶-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (d,J = 18.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91‒7.87 (m, 1H), 7.77 (dd,J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (brs, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.31 (brs, 1H), 4.95 (brs, 1H), 4.45-4.37 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.51-3.22 (m, 4H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H) (未觀測到-COOH、NH質子)。MS (ESI) m/z: 503.3 [M+H]+ | +++ |
| 368. |  | 6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(哌啶-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.66 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 4.8, 3.6 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (bs, 1H), 6.89 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.55 (bs, 1H), 5.04‒4.95 (m, 1H), 4.85‒4.76 (m, 1H), 4.38 (d,J = 4 Hz, 2H), 3.88‒3.84 (m, 1H), 3.21‒3.14 (m, 1H), 3.06‒3.03 (m, 2H), 2.85‒2.70 (m, 2H), 2.40‒2.30 (m, 1H), 2.17‒2.10 (m, 1H), 2.07‒1.92 (m, 3H), ), 1.92‒1.80 (m, 3H), MS (ESI) m/z: 517.3 [M+H]+ 。 | +++ |
| 369. |  | 1-{2-氮雜螺[3.3]庚-6-基}-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (dd,J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 6.92 (dd,J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.97-4.88 (m, 2H), 4.43-4.37 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 3H), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.98-2.83 (m, 3H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 1H) (未觀測到-COOH)。MS (ESI) m/z: 529.3 [M+H]+ | +++ |
| 370. |  | (R)-1-(4-乙醯胺基苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.41 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.72-7.52 (m, 4H), 6.94 (dd,J = 6.4, 5.2 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.41-3.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.09-1.92 (m, 4H), MS (ESI) m/z 517.3 [M+H]+ | ++++ |
| 371. |  | (R)-6-氟-1-(4-(甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.22 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04‒8.01 (m, 1H), 7.89 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.68‒7.58 (m, 3H), 7.43 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.96‒6.93 (m, 1H), 6.65 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.45‒4.35 (m, 1H), 4.21 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.48‒3.33 (m, 1H), 3.22‒3.11 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.09‒1.92 (m, 4H) (未觀測到-COOH質子)，MS (ESI): m/z 553.3 [M+H]+ | ++++ |
| 372. |  | (R)-6-氟-1-(4-(羥甲基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.41 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.03 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.35 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.42 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 4H), MS (ESI): m/z 490.3 [M+H]+ | ++++ |
| 373. |  | (R)-6-氟-1-(2-氟苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 15.25 (s, 1H), 8.70 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.69-7.51 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.66 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.95 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (brs, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 3.37 (brs, 1H), 3.20 (brs, 1H), 2.07-1.87 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 478.3 [M+H]+ | +++ |
| 374. |  | (R)-6-氟-1-(2-氟-4-(羥甲基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.26 (s, 1H), 8.67‒8.64 (m, 1H), 8.03 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 14.4, 1H), 7.75‒7.64 (m, 2H), 7.47 (dd,J = 28.8, 10.8 Hz, 1H), 7.21 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 6.98‒6.92 (m, 1H), 6.67 (dd,J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.99 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 5.57‒5.54 (m, 1H), 4.59 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 4.35 (brs, 1H), 4.24‒4.12 (m, 2H), 3.41‒3.20 (m, 2H), 2.09‒1.95 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 508.3 [M+H]+ | ++++ |
| 375. |  | (R)-6-氟-1-(3-氟苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.46 (bs, 1H), 8.02 (bs, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.43 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.70-6.60 (m,J = 8.00 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 6.80 Hz, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.04-1.90 (m, 4H), MS (ESI): m/z 478.3 [M+H]+ | +++ |
| 376. |  | (R)-1-(2,3-二氟苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.21 (s, 1H), 8.81 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 8.03 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 14.6, 2.80 Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 0.5H), 7.31-7.26 (m, 0.5H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.66 (dd,J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 6.01 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (bs, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 496.3 [M+H]+ | +++ |
| 377. |  | (R)-1-(4-氯苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.36 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04 (d,J = 3.60 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.70-7.54 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 6.97 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.03 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.06-1.90 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 494.3 [M+H]+ | ++++ |
| 378. |  | (R)-6-氟-1-(4-氟苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.37 (bs, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.04 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 3H), 7.52 (bs, 1H), 7.23 (bs, 1H), 6.96 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.33-4.12 (m, 2H), 3.38 (brs, 1H), 3.21 (brs, 1H), 2.06-1.91 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 478.3 [M+H]+ | ++++ |
| 379. |  | (R)-1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 15.33 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.98-7.87 (m, 2H), 7.77-7.47 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.67 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (brs, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.44 (brs, 1H), 3.25 (brs, 1H), 2.07-1.91 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 496.3 [M+H]+ | +++ |
| 380. |  | (R)-6-氟-1-(5-氟吡啶-2-基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.25 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.07‒8.02 (m, 2H), 7.97‒7.94 (m, 1H), 7.90 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.70‒7.65 (m, 1H), 6.97‒6.94 (m, 1H), 6.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (brs, 1H), 4.26‒4.22 (m, 1H), 4.18‒4.13 (m, 1H), 3.51‒3.48 (m, 2H), 2.09‒1.93 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 479.3 [M+H]+ | +++ |
| 381. |  | (R)-6-氟-1-(2-氟-4-羥基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.30 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 2H), 6.04 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 4.40-4.38 (brs, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 494.3 [M+H]+ | +++ |
| 382. |  | (R)-6-氟-1-(4-羥基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 15.44 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (dd,J = 5.2, 1.6 Hz 1H), 7.87 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.40 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.81 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 (bs, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.32 (bs, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.08-1.87 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 476.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 383. |  | (R)-6-氟-1-(4-羥基-2-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.32 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06‒8.02 (m, 1H), 7.88 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.69‒7.60 (m, 2H), 7.32‒7.26 (m, 1H), 7.11‒7.06 (m, 1H), 6.98‒6.93 (m, 1H), 6.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.79 (dd,J = 32.8, 7.6 Hz, 1H), 4.32‒4.30 (m, 1H), 4.18‒4.12 (m, 2H), 3.34‒3.16 (m, 2H), 2.09‒1.87 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 544.3 [M+H]+ | ++ |
| 384. |  | (R)-1-(2-氯-4-羥基苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.32 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.54 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.56 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.05-7.01 (m, 0.5H), 7.02-6.81 (m, 2H), 6.68-6.54 (m, 1H), 5.89 (dd,J = 7.6, 8.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.19 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.19 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 2.07-1.91 (m, 4H)。 MS (ESI) m/z: 510.2 [M+H]+ | +++ |
| 385. |  | (R)-6-氟-1-(3-氟-4-羥基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.3 (s, 1H), 10.80 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.70-7.56 (m, 2H), 7.30-7.12 (m, 1.5H), 7.05-6.90 (m, 1.5H), 6.70-6.64 (m, 1H), 6.11 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 (brs, 1H), 4.21 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 3.30-3.19 (m, 2H), 2.08-1.91,(m, 4H). MS (ESI) m/z: 494.3 [M+H]+ | ++++ |
| 386. |  | (R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.24 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.69 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 (dd,J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 512.3 [M+H]+ | +++ |
| 387. |  | (R)-1-(2,5-二氟苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.21 (s, 1H), 8.78 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.71-7.64 (m, 1.5H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 0.5H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 6.01 (t,J = 8.00 Hz, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.09-1.89 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 496.3 [M+H]+ | +++ |
| 388. |  | (R)-1-(3,5-二氟苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.32 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.03 (dd,J = 4.80, 1.20 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 14.40 Hz, 1H), 7.69-7.53 (m, 4H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.68 (d,J = 8.40 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 7.60 Hz, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.20 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 4H). MS m/z: 496.3 [M+H]+ | +++ |
| 389. |  | (R)-1-(3,5-二甲基苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.02 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 3H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 (brs, 1H), 4.17 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 488.3 [M+H]+ | +++ |
| 390. |  | (R)-6-氟-1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.24 (s, 1H), 8.72 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.91 (dd,J = 14.4, 2.4 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 1H), 6.97 -6.93 (m, 1H), 6.66 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.80 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.08-1.87 (m, 7H)。 MS (ESI) m/z: 492.3 [M+H]+ 。 | +++ |
| 391. |  | (R)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(間甲苯基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 -VT): δ 8.45 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.81 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.60 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.07-1.89 (m, 4H), (在H1 NMR中未觀測到-COOH質子)。 MS (ESI) m/z: 474.3 [M+H]+ | ++++ |
| 392. |  | (R)-1-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 -VT): δ 15.40 (s, 1H), 8.44 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2.5H), 7.16 - 7.12 (m, 0.5H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 - 5.79 (m, 1H), 4.32 - 4.10 (m, 3H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.11 (s, 2H), 2.10 - 1.84 (m, 4H) 1.84-1.81 (m, 3H) .MS (ESI) m/z: 488.3 [M+H]+ | ++++ |
| 393. |  | (R)-6-氟-1-(5-氟-2-甲基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.24 (s, 1H), 8.58 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.91 (dd,J = 14.4, 2.4 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.84-5.77 (m, 1H), 4.29 (bs, 1H), 4.15 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.39 (brs, 1H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 7H)。 MS (ESI) m/z: 492.3 [M+H]+ 。 | +++ |
| 394. |  | (R)-1-(2,4-二甲基苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.91 (dd,J = 14.4, 1.2 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.42-7.26 (m, 2H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.67 (dd,J = 12.0, 8.40 Hz, 1H), 5.84 (dd,J = 19.2, 7.6 Hz, 1H), 4.30-4.00 (m, 3H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 4H), MS m/z: 488.3 [M+H]+ | +++ |
| 395. |  | (R)-6-氟-1-(4-羥基-3-甲基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.44 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.44 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.31 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.99-6.84 (m, 2H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.17 (dd,J = 18.0, 7.6 Hz, 1H), 4.45-4.28 (m, 1H), 4.23 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.09-1.88 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 490.2 | +++ |
| 396. |  | (R)-6-氟-1-(4-羥基-2-甲基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.43 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.44 (d,J = 2.00 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.89 (dd,J = 14.6, 2.8 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.28 (dd,J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 2H), 5.90 (dd,J = 19.4, 7.2 Hz, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.09-1.91 (m, 4H), 1.85 (d,J = 6.8 Hz, 3H), MS (ESI) m/z: 490.3 [M+H]+ | +++ |
| 397. |  | (R)-6-氟-1-(3-氟-2-甲基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.36 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.91 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 0.5H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 0.5H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 16.2, 7.2 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.52-3.35 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.92-1.86 (m, 3H), MS (ESI) m/z: 492.3 [M+H]+ | +++ |
| 398. |  | (R)-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.30 (s, 1H), 8.62 (bs, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 7.90 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 1.5H), 7.48-7.47 (m, 1H), 7.39 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.68 (dd,J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 5.88 (dd,J = 18.4, 8.0 Hz, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.84 (s, 1.5H), 3.66 (s, 1.5H), 3.51 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.07-1.88 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 524.3 [M+H]+ | +++ |
| 399. |  | (R)-6-氟-1-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (dd,J = 5.2, 6.8 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.65 (t,J = 6.8 Hz, 0.5H), 7.35-7.28 (m, 1.5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.94 (dd,J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 6.66 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.33 (brs, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.83 (s, 1.5H), 3.70 (s, 1.5H), 3.44-3.34 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 2.10-1.86 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 490.3.[M+H]+ | ++++ |
| 400. |  | (R)-6-氟-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.54-8.45 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.84 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.52 (t,J = 9.6 Hz, 0.5H), 7.37 (bs, 1H), 7.25-7.14 (m, 1.5H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.68 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.05-6.00 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.82 (s, 1.5H), 3.67 (s, 1.5H), 3.42 (s, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 508.3 [M+H]+ | +++ |
| 401. |  | (R)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.03 (dd,J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.69‒7.64 (m, 1H), 7.57‒7.52 (m, 2H), 7.18 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.97‒6.93 (m, 2H), 6.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.26‒4.21 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.38‒3.31 (m, 1H), 3.25‒3.19 (m, 1H), 2.06‒1.87 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 490.3 [M+H]+ | ++++ |
| 402. |  | (R)-6-氟-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.18 (s, 1H), 9.14 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.91 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 8.73 (dd,J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.03‒8.00 (m, 1H), 7.90 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.66 (td,J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (td,J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.26‒4.16 (m, 2H), 3.48‒3.46 (m, 1H), 3.33‒3.26 (m, 1H), 2.09‒1.92 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 462.3 [M+H]+ | +++ |
| 403. |  | (R)-6-氟-1-(2-(羥甲基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.40 (s, 1H), 8.50 (brs, 1H), 8.04 (dt,J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1.5H), 7.67-7.50 (m, 3H), 7.30 (t,J = 8.0 Hz, 0.5H), 6.97 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.67 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (dd,J = 29.2, 7.6 Hz, 1H), 5.23 (dt,J = 24.4, 5.2 Hz, 1H), 4.31-4.07 (m, 5H), 3.23 (brs, 1H), 3.12 (brs, 1H), 2.08-1.89 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 490.3 [M+H]+ | +++ |
| 404. |  | (R)-1-(2-乙基苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.45 (brs, 1H), 8.45 (brs, 1H), 8.03 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.58-7.42 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.64 (dd,J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 18.8, 7.2 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 3H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 4H), 0.98-0.93 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 488.3 [M+H]+ 。 | +++ |
| 405. |  | (R)-6-氟-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.43 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.88 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.53 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.94 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.08-1.87 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 520.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 406. |  | (R)-6-氟-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.42 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.03 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 6.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.21-4.20 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 4H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.34-3.20 (m, 5H), 2.04-1.91 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 534.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 407. |  | (R)-6-氟-1-(2-(甲氧基甲基)苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.37 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.82 (dd,J = 15.2, 2.0 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H) 7.62-7.54 (m, 2H) 7.50-7.36 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H) 6.64 (dd,J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 26.4, 7.6 Hz, 1H), 4.30-3.99 (m, 5H), 3.27 (brs, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.07-1.88 (m, 5H). MS (ESI) m/z: 504.3 [M+H]+ | +++ |
| 408. |  | (R)-1-(3-氯-4-羥基苯基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.39 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.74‒7.71 (m, 1H), 7.67‒7.63 (m, 1H), 7.42‒7.37 (m, 1H), 7.16‒6.99 (m, 1H), 6.96‒6.91 (m, 1H), 6.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (dd,J = 20.0, 7.2 Hz, 1H), 4.41 (brs, 1H), 4.22 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.39‒3.17 (m, 2H), 2.09‒1.91 (m, 5H), MS (ESI) m/z: 510.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 409. |  | (R)-6-氯-1-(3-氯-4-羥基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.11 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.54 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.72 (dd,J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.65‒7.59 (m, 1H), 7.47 (td,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.19‒6.88 (m, 2H), 6.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.37 (d,J = 20.4 Hz, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.21‒4.10 (m, 2H), 3.57‒ 3.50 (m, 1H), 3.21‒3.15 (m, 1H), 2.24‒2.20 (m, 1H), 1.97‒1.93 (m, 1H), 1.86‒1.73 (m, 2H), MS (ESI) m/z: 526.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 410. |  | (R)-6-氟-1-(6-羥基嗒𠯤-3-基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.16 (s, 1H), 13.42 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.04 (dd,J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.01 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.31-4.23 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 4H)。 MS (ESI) m/z: 478.2 [M+H]+ 。 | +++ |
| 411. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(5-(羥甲基)吡𠯤-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 14.86 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (d,J = 4.80 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 7.20 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.87 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.29 (bs, 2H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.81-1.80 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 542.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 412. |  | (R)-6-氟-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(4-(甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.38 (brs, 1H), 10.30 (brs, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.12 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.51 (brs, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H), MS (ESI) m/z: 567.3 [M+H]+ | ++++ |
| 413. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.09 (s, 1H), 8.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.22 (bs, 1H), 6.94 -6.90 (m, 1H), 6.71 -6.56 (m, 1H), 6.44 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 5H), 3.32-3.26 (m, 3H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.08-1.88 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 584.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 414. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-羥基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.06 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 8.65 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.50-6.31 (m, 2H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 527.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 415. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.04 (s, 1H), 8.62 (bs, 1H), 8.40 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.11-6.93 (m, 2H), 6.32 (bs, 1H), 4.69 (bs, 1H), 4.47-4.43 (m, 2H), 4.29-4.23 (m, 2H), 3.72 (bs, 2H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.33 (bs, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.79-1.77 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 585.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 416. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.10 (s, 1H), 8.51 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.88 (bs, 1H), 7.78 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.02 (bs, 1H), 6.92 (dd,J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 6.70-6.55 (m, 1H), 6.45 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.74 (bs, 1H), 4.74 (bs, 1H ), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.32-2.20 (m, 8H), 2.02-1.78 (m, 3H), MS (ESI) m/z: 597.3 [M+H]+ | ++++ |
| 417. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.06 (s, 1H), 8.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.89 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.63-6.45 (m, 2H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.35-4.22 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.19-3.18 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 3H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 540.3 [M+H]+ | ++++ |
| 418. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.03 (bs, 1H), 8.63 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.41 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.90 (dd,J = 5.20, 1.60 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.95 (dd,J = 5.2, 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.33-6.31 (m, 1H), 4.69 (bs, 1H), 4.46-4.29 (m, 3H), 4.22 (dd,J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.52 (q,J = 9.2 Hz, 1H), 3.18 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.23 (d,J = 6.8 Hz, 7H), 1.91-1.97 (m, 2H), 1.77-1.79 (m, 1H), MS (ESI) m/z: 598.3 [M+H]+ | ++++ |
| 419. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡𠯤-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 14.9 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.71 (brs, 1H), 4.53-4.50 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.23-3.19 (m, 1H) 2.26-2.23 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 3 H), LC-MS (ESI) m/z: 586.2 [M+H]+ | ++++ |
| 420. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.09 (s, 1H), 8.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.83 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.63 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.44 (s, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 3H), 3.30-3.26 (m, 3H), 3.22-3.16 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 3H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 598.3 [M+H]+ | ++++ |
| 421. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.08 (s, 1H), 8.51 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.81 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.81 (d,J = 9.6 Hz, 0.5H), 6.59 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.44 (s, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.10 (s, 6H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.20-1.91 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 1H), MS (ESI) m/z: 554.3 [M+H]+ | ++++ |
| 422. |  | (R)-1-(6-(氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.09 (s, 1H), 8.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (brs, 1H), 7.82 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.51-6.26 (m, 2H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 4.02-4.00 (m, 4H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.78-1.76 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 566.2 [M+H]+ | ++++ |
| 423. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.2 (s, 1H), 8.51 (d,J = 9.6 Hz, 1H ), 8.22 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.81 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.56-6.30 (m, 2H), 5.77 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.64-4.63 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 4H), 3.78-3.77 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.48-3.16 (m, 1H), 2.25-2.24 (m, 1H), 2.08-1.78 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 582.2 [M+H]+ | ++++ |
| 424. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(5-(二甲胺基)吡𠯤-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.71 (s, 1H), 8.39 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.16 (s, 6H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.99-1.98 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H)，(在H1 NMR中未觀測到-COOH質子)。 MS (ESI) m/z: 555.3 [M+H]+ | ++++ |
| 425. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 14.85 (s, 1H), 9.12 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.95 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 8.78 (dd,J = 1.2, 2.4 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (dd,J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.29 (dd,J = 4.0, 8.4 Hz, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.09-1.87 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 1H). MS m/z: 512.2 [M+H]+ | ++++ |
| 426. |  | (R)-1-(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 15.03 (s, 1H), 10.89 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35-8.15 (m, 2H), 8.02 (dd,J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 6.93 (dd,J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 1H). MS (ESI) m/z : 568.4 [M+H]+ | ++++ |
| 427. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(4-(甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 15.07 (s, 1H), 10.20 (brs, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (dd,J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.32 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.00-1.74 (m, 3H), MS (ESI) m/z: 603.2 [M+H]+ | ++++ |
| 428. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(2-羥基吡啶-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.95 (s, 1H), 12.13 (bs, 1H), 8.61 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.73 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.39 (bs, 1H), 4.79 (bs, 1H), 4.33 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.62 (bs, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 3H), MS (ESI) m/z: 527.2 [M+H]+ | ++++ |
| 429. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(羥甲基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.02 (s, 1H), 8.72 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.79-7.59 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.69 (d,J = 5.2 Hz, 3H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.45-3.22 (m, 1H), 3.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 2.23 (d,J = 8.0 Hz, 1H) 1.96-1.89 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 541.2 [M+H]+ | ++++ |
| 430. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.01 (brs, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (brs, 1H), 6.93-6.77 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.69-3.50 (m, 5H), 3.14 (s, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 1.97-1.77 (m, 3H), 1.70-1.50 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 594.3 [M+H]+ | ++++ |
| 431. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-嗎啉基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.02 (s, 1H), 8.52 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 4.4, 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 2.8 Hz, 1H) 4.65 (brs, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 5H) 3.22-3.16 (m, 1H) 2.28-2.22 (m, 1H) 2.02-1.76 (m, 3H)。 MS (ESI) m/z: 596.2 [M+H]+ | ++++ |
| 432. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.10 (brs, 1H), 8.49 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.62 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 4.72-4.59 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 4H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 5H), 1.94-1.77 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 580.2 [M+H]+ | ++++ |
| 433. |  | (R)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.78 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.72 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (bs, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.33 (bs, 1H), 3.15 (bs, 1H), 2.05-1.89 (m, 4H), MS m/z : 468.3 [M+H]+ | +++ |
| 434. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(1H-吡唑-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.03 (s, 1H), 13.48 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.80 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.22 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 2.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.01-1.90 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 500.2 [M+H]+ | ++++ |
| 435. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.01 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.37-4.31 (m, 4H), 3.74 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.20-3.25 (m, 1H), 2.25-2.28 (m, 1H), 2.02-1.74 (m, 3H), MS (ESI) m/z: 558.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 436. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.01 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (dd,J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 5.2, 7.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 1H), MS (ESI) m/z: 514.3 [M+H]+ | ++++ |
| 437. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.01 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (s 1H), 7.86-7.85 (m, 2H), 7.76 (dd,J =7.6, 9.2 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), δ 6.64 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.32 (d,J = 4.0 Hz, 4H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.23 (t,J = 8.0 Hz 1H), 2.81 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.02-1.98 (m, 3H), MS (ESI) m/z: 571.3 [M+H]+ | ++++ |
| 438. |  | (R)-6-氟-1-(4-氟-1H-吲哚-5-基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.84 (s, 1H), 8.51 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.70-7.58 (m, 1.5H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 1.5H), 6.98-6.88 (m, 1H), 6.68 (s, 0.5H), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.47 (s, 0.5H), 6.02 (s, 1H), 4.32-4.10 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 4H) (未觀測到-COOH質子)。MS (ESI) m/z: 517.3 [M+H]+ | ++++ |
| 439. |  | (R)-6-氟-1-(1H-吲哚-5-基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.49 (bs, 1H), 11.52 (bs, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.90 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.54 (dt,J = 2.4, 24.6 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (td,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 1.5H), 6.43 (s, 0.5H), 6.16 (dd,J = 7.6, 15.4 Hz, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.04-1.84 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 499.3 [M+H]+ | ++++ |
| 440. |  | (R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.47 (brs, 1H), 12.83 (brs, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 3H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 6.11 - 6.09 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 4H). MS (ESI) m/z 500.3 [M+H]+ | ++++ |
| 441. |  | (R)-6-氟-4-側氧基-1-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.46 (s, 1H), 11.05-10.92 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.88 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.69- 7.61 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16-6.88 (m, 3H), 6.63-6.57 (m, 1H), 6.14-6.08 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.09-1.89 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 516.3 [M+H]+ | ++++ |
| 442. |  | (R)-6-氟-1-(1H-吲哚-5-基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.40 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (J = 14.0 Hz,1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.63-7.40 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.59 (s, 0.5H), 6.44 (s, 0.5H), 6.15 (t,J =7.2, 1H), 4.40 (d,J = 18.4, Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.25 (dd,J = 6.0, 19.6, Hz, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H) 1.92-1.81 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 513.3 [M+H]+ | ++++ |
| 443. |  | (R)-6-氟-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.45 (s, 1H), 11.10-10.09 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13-7.08 (m, 1.5H), 6.90-6.80 (m, 1.5H), 5.65-5.51 (m, 1H), 4.50-4.32 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.21-3.10 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 7H). MS (ESI) m/z: 530.3 [M+H]+ | ++++ |
| 444. |  | (R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-氯-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.20 (brs, 1H), 8.64-8.50 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 1.5H), 7.62-7.43 (m, 1.5H), 7.40-7.32 (m, 1H), 6.88-6.79 (m, 1H), 6.33 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.21-4.04 (m, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.18 (brs, 1H), 1.84-1.71 (m, 7H). MS (ESI) m/z: 530.2 [M+H]+ | ++++ |
| 445. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(異𠳭烷-6-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-224羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.07 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.41‒7.33 (m, 2.5H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 0.5H), 6.94 (dd,J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 6.41 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 4.64‒4.59 (m, 1H), 4.28‒4.23 (m, 2H), 3.98‒3.74 (m, 2H), 3.54‒3.46 (m, 1H), 3.22‒3.13 (m, 1H), 2.91‒2.80 (m, 1H), 2.74‒2.67 (m, 1H), 2.40‒2.29 (m, 1H), 1.99‒1.74 (m, 3H). MS (ESI): m/z 566.3 [M+H]+ | ++++ |
| 446. |  | 6-氟-1-(2-甲基環丙基)-4-側氧基-7-((R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.47 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.06 (brs, 1H), 7.82 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 4.66 (brs, 1H), 4.44-4.29 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.43 (brs, 1H), 2.25-1.98 (m, 4H), 1.42-0.95 (m, 6H). MS (ESI): m/z: 438.4 [M+H]+。 | +++ |
| 447. |  | (R)-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.47 (s, 1H), 8.59 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.82 (d,J = 14.8 Hz 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.24 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.65-4.64 (bs, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.54-3.52 (bs, 1H), 2.16-2.0 (m, 4H), 1.25-1.08 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 424.3 [M+H]+ | +++ |
| 448. |  | (R)-1-環丁基-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (dd,J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.67 (dt,J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.04-5.10 (m, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.20-1.94 (m, 4H), 1.90-1.78 (m, 2H), MS (ESI) m/z : 438.4 [M+H]+ | +++ |
| 449. |  | (R)-1-環戊基-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.55 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.06 (dd,J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.01 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.72 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.20-5.18 (m, 1H), 4.71 (brs, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.76 (brs, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.15-2.13 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.80-1.78 (m, 4H). MS (ESI): m/z: 452.3 [M+H]+。 | +++ |
| 450. |  | (R)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.74 (s, 1H), 8.06 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 6.93 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.38 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.23 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 10.4, 1H), 3.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (brs, 1H), 3.62 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 2.15-1.84 (m, 8H) (未觀測到-CO2 H質子)。MS (ESI): m/z: 468.3 [M+H]+。 | +++ |
| 451. |  | (R)-6-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.47 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.86 (brs, 1H), 5.10-5.04 (m, 2H), 4.95 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.66 (brs, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.72 (brs, 1H), 3.52 (brs, 1H), 2.14-1.99 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 440.3 [M+H]+。 | +++ |
| 452. |  | (R)-6-氟-1-(3-羥基環丁基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.75 (s, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.79 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.68 -7.64 (m, 1H), 6.94 (dd,J = 6.4, 5.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 2H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 2.98 - 2.97 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 4H), 2.08 - 2.01 (m, 2H) (未觀測到-COOH質子)。MS (ESI) m/z: 454.3 [M+H]+ | +++ |
| 453. |  | (R)-6-氟-1-(3-(羥甲基)環丁基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 5.6 Hz 1H), 6.73 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (brs, 1H), 4.42-4.28 (m, 2H), 3.67 (brs, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 5H), 1.84-1.70 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 468.4 [M+H]+。 | ++ |
| 454. |  | (R)-6-氯-1-(1-(羥甲基)環丙基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.14 (s, 1H), 8.64 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.84‒7.79 (m, 1H), 7.47‒7.44 (m, 1H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.83‒6.77 (m, 1H), 5.30‒5.24 (m, 1H), 4.94‒4.84 (m, 1H), 4.37‒4.36 (m, 1H), 4.26‒4.24 (m, 1H), 4.04‒3.92 (m, 1H), 3.39‒3.72 (m, 1H), 3.46 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 3.28‒3.19 (m, 1H), 2.33‒2.31 (m, 1H), 2.12‒2.03 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.93‒1.83 (m, 1H), 1.39‒1.30 (m, 2H), 1.29‒1.17 (m, 2H), MS (ESI): m/z 484.3 [M+H]+ | +++ |
| 455. |  | (R)-6-氯-1-(1-甲基環丁基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.80 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.33 (dd,J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 4.24 (dd,J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.08-1.78 (m, 8H), 1.98 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), MS (ESI): m/z 482.3 [M+H]+ | +++ |
| 456. |  | (R)-6-氯-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.16 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.79 (dd,J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.15‒5.00 (m, 2H), 4.95‒4.86 (m, 1H), 4.85‒4.75 (m, 2H), 4.33 (dd,J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 4.24 (dd,J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.32‒2.29 (m,1H), 2.08‒2.04 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.92‒1.84 (m, 1H). MS (ESI): m/z 484.3 [M+H]+ | +++ |
| 457. |  | (R)-6-氯-1-(1-甲基環戊基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.18 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.77 (dd,J = 7.2 Hz, 5.2 Hz, 1H), 4.88‒4.85 (m, 1H), 4.37‒4.32 (m, 1H), 4.26‒4.22 (m, 1H), 3.85‒3.79 (m, 1H), 3.45‒3.40 (m, 1H), 2.49‒2.19 (m, 5H), 2.10‒1.90 (m, 6H), 1.73‒1.68 (m, 7H), MS (ESI): m/z 496.3 [M+H]+ | ++++ |
| 458. |  | (R)-6-氯-1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.21 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (dd,J =5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46‒7.43 (m, 1H), 6.95 (brs, 1H), 6.82 (dd,J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 5.27-5.19 (m, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.39 (dd,J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 4.21 (dd,J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 3H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 4H), 2.08-2.01 (m, 2H),1.96 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 1H), MS (ESI): m/z 483.4 [M+H]+ | +++ |
| 459. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.13 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 3.82-3.58 (m, 5H), 3.45-3.41 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 5H), 2.12-1.98 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。 MS (ESI): m/z 512.3 [M+H]+。 | +++ |
| 460. |  | (R)-6-氯-1-(1-甲基環丙基)-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48- 7.34 (m, 2H), 6.79 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 4.93 (brs, 1H), 4.45-4.23 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 2.35-2.33 (m, 1H), 2.16-1.90 (m, 6H), 1.57 (s, 3H), 1.41-1.15 (m, 4H)。 MS (ESI): m/z 468.4 [M+H]+。 | ++++ |
| 461. |  | 6-氯-7-((R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 , VT 90℃): δ 15.21 (brs, 1H), 8.85 (brs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92‒7.89 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.25 (brs, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.69-5.62 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 2H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.72-3.36 (m, 4H), 3.39-3.18 (m, 1H), 2.85 (brs, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), MS (ESI): m/z 517.3 [M+H]+ | +++ |
| 462. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (dd,J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.97‒4.93 (m, 1H), 4.64‒4.56 (m, 1H), 4.38 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.90‒3.82 (m, 1H), 3.50‒3.40 (m, 1H), 2.96‒2.91 (m, 1H), 2.80‒2.74 (m, 1H), 2.39‒2.32 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.19‒1.97 (m, 9H), MS (ESI): m/z 531.3 [M+H]+ | +++ |
| 463. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (dd,J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.97‒4.93 (m, 1H), 4.64‒4.58 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 2H), 3.90‒3.82 (m, 1H), 3.43 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.92‒2.86 (m, 1H), 2.60‒2.51 (m, 2H), 2.39‒2.20 (m, 3H), 2.16-1.85 (s, 7H). MS (ESI): m/z 575.3 [M+H]+ | +++ |
| 464. |  | 6-氯-7-((2R,4S)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.02 (bs, 1H), 8.54 (d,J = 11.60 Hz, 1H), 8.26- 8.23 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.82 (d,J = 7.60 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.55 (d,J = 9.20 Hz, 0.5H), 6.47-6.43 (m, 1H), 6.36 (d,J = 8.80 Hz, 0.5H), 5.32 (bs, 0.5H), 5.49 (bs, 0.5H), 4.79-4.77 (m, 1H),4.38-4.26 (m, 2H), 4.07-4.11 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.15 (s, 6H)。 MS (ESI) m/z: 627.2 [M+H]+ | ++++ |
| 465. |  | 1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-7-((2R,4S)-4-氟-2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.28 (bs, 1H), 8.51 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.62 (td,J = 9.4, 1.2 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 5.48 (bs, 0.5H), 5.35 (bs, 0.5H), 4.58-4.59 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.15 (s, 6H)。 MS (ESI) m/z: 595.2 [M+H]+ | ++++ |
| 466. |  | 6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-((2R,4S)-4-氟-2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.28 (bs, 1H), 8.55 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.20-8.19 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.70 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.57 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.49-6.43 (m, 1H), 6.30 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 5.46 (bs, 0.5H), 5.33 (bs, 0.5H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.15 (s, 6H)。 MS (ESI) m/z: 611.4 [M+H]+ | ++++ |
| 467. |  | 7-((2R,4S)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.50 (bs, 1H), 8.46 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.67 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.46 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.37 (d,J = 15.60 Hz, 1H), 5.45 (s, 0.5H), 5.32 (s, 0.5H), 4.37-4.15 (m, 8H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.40-2.37 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H)。 MS (ESI) m/z: 607.4 [M+H]+ | ++++ |
| 468. |  | 6-氯-7-[(2S,4S)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-氟吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.77 (brs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.92 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.77 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.95 ‒ 6.92 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.46 ‒ 5.32 (m, 1H), 4.93 ‒ 4.91 (m, 1H), 4.45 ‒ 4.41 (m, 1H), 4.31 ‒ 4.27 (m, 1H), 3.94 ‒ 3.87 (m, 1H), 3.62 ‒ 3.52 (m, 1H), 2.55 ‒ 2.37 (m, 1H), 2.19 ‒2.05 (m, 1H)。 MS (ESI) m/z: 530.2. [M+H]+ | ++ |
| 469. |  | 6-氯-7-((R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.10 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.34 (d,J = 7.2, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H), 5.53 (brs, 1H), 5.02 (brs, 1H), 4.36-4.48 (m, 4H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.82-2.96 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.28-2.33 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 1.99 (m, 1H); MS (ESI): m/z 554.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 470. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, VT): δ 8.72 (brs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (dd,J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.89 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.79 (brs, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 4H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.24-2.14 (m, 3H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.17-1.85 (m, 3H) (未觀測到COOH質子)。MS (ESI): m/z 547.3 [M+H]+ | +++ |
| 471. |  | (R)-1-(3-胺基環丁基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (s, 1H), 8.34 (bs, 1H), 7.92 (dd,J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 5.38-5.26 (m, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.46-4.34 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.00-2.82 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 3H), 1.95-1.86 (m, 1H) (未觀測到可交換質子)。MS (ESI): m/z 503.3 [M+H]+ | +++ |
| 472. |  | 6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-(4-環丙烷磺醯胺基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.07 (s, 1H), 10.20 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90-7.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 3H), 7.38 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.29 (bs, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.03-0.96 (m, 4H)。MS (ESI): m/z 629.2 [M+H]+ | ++++ |
| 473. |  | (R)-1-(2-胺基吡啶-4-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.59 (bs, 1H), 6.54 (bs, 3H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.33 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (bs, 1H), 3.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 2.26 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.82 (t,J = 8.8 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 526.3 [M+H]+ | ++++ |
| 474. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.24 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.14 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H) (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI): m/z 551.2 [M+H]+ | ++++ |
| 475. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.09 (s, 1H), 14.10 (s, 1H), 8.75 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.69 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.57 (dd,J = 14.4, 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 0.5H), 8.20 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 0.5H), 7.87 (ddd,J = 8.8, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.28 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.74-4.58 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H); MS (ESI): m/z 551.2 [M+H]+ | ++++ |
| 476. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.10 (s, 1H), 8.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.56-6.29 (m, 2H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.32-4.17 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.97-1.96 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 1H); MS (ESI): m/z 609.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 477. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(甲基胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.48 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.80 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.57 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.40 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.36 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.80-4.64 (m, 1H), 4.40-4.15 (m, 4H), 3.88-3.76 (m, 3H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 1H) (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI): m/z 595.2 [M+H]+ | ++++ |
| 478. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.02 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.20-6.93 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.72 (bs, 1H), 4. 35-4.32 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 4H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 5H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.04-1.85 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H) (甲酸鹽)；MS (ESI): m/z 595.3 [M+H]+ | ++++ |
| 479. |  | (R)-1-(1-(2-(氮雜環丁-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.02 (bs, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (dd,J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 2H), 4.16 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.16 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 2.86 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.88-1.78 (m, 1H); MS (ESI): m/z 583.2 [M+H]+ | ++++ |
| 480. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 15.03 (bs, 1H), 9.03 (bs, 2H), 8.61 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07-7.98 (m, 1H), 7.90 (dd,J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.98-6.93 (m, 1.5H), 6.33 (s, 1H), 4.80-4.50 (m, 3H), 4.34-4.20 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.38 (bs, 2H), 3.18 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 1H), MS (ESI) m/z: 584.3 [M+H]+ | ++++ |
| 481. |  | 6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-1-{5-[(2-甲氧基乙基)胺基]吡𠯤-2-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 14.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (dd,J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.81 (bs, 1H), 7.77 (dd,J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.92 -6.89 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.74 (bs, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 6H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H), MS (ESI): m/z 585.3 [M+H]+ | ++++ |
| 482. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(2-(2-甲氧基乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (s, 1H),7.91 (d,J =3.6 Hz, 1H), 7.77 (d,J =6.4 Hz, 1H), 6.99 (brs, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.97 (brs, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.88-2.78 (m, 3H), 2.74-2.52 (m, 4H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.14-1.87 (m, 4H); MS (ESI): m/z 587.3 [M+H]+ 。 | +++ |
| 483. |  | 1-(5-胺基吡𠯤-2-基)-6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.72 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (bs, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.77 (bs, 1H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.04-1.85 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H) (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI): m/z 527.2 [M+H]+ | ++++ |
| 484. |  | (R)-1-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)環丁基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.24 (s, 1H), 8.62 (s, 0.5H), 8.58 (s,0.5H), 8.11 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.60 (d,J = 6.8 Hz, 0.5H), 7.15 (d,J = 6.8 Hz, 0.5H), 7.06 (s, 0.5H), 6.95 (s, 0.5H), 6.92-6.86 (m, 1H), 5.26-5.18 (m, 0.5H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.82-4.73 (m, 0.5H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.43 (s, 4.5H), 1.39 (s, 4.5H); MS (ESI): m/z 603.3 [M+H]+ | ++++ |
| 485. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(㗁唑-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.86-7.72 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.64 (bs, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 1H) (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI): m/z 501.2 [M+H]+ | ++++ |
| 486. |  | 6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-{1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基}-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.0 (bs, 1H), 13.8 (bs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.41 (bs, 1H), 8.30 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78‒7.71 (m, 2H), 6.93‒6.90 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.61 (bs, 1H), 4.30‒4.23 (m, 2H), 3.50‒3.37 (m, 1H), 3.16 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 2.20‒2.15 (m, 1H), 1.90‒1.83 (m, 2H), 1.79‒1.71 (m, 1H); MS (ESI): m/z 551.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 487. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.36 (s, 1H), 9.10 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.93 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.76 (dd,J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.26 (dd,J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 4.14 (dd,J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H); MS (ESI): m/z 492.3 [M+H]+ | ++++ |
| 488. |  | 1-[6-(氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基]-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-6-氰基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.75 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 18.9, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.05‒7.00 (m, 1H), 6.51‒6.17 (m, 2H), 4.65‒4.57 (m, 1H), 4.40‒4.27 (m, 2H), 4.04‒3.94 (m, 4H), 3.73‒3.68 (m, 1H), 3.52‒3.47 (m, 1H), 2.39‒2.33 (m, 2H), 2.19‒2.14 (m, 2H), 2.00‒1.95 (m, 2H); MS (ESI): m/z 557.3 [M+H]+ | ++++ |
| 489. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡啶-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.80-8.76 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (brs, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.79 (dd,J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.54 (m, 1H), 6.92 (dd,J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.61 (brs, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.08 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.21 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 1H)，未觀測到COOH質子；MS (ESI): m/z 511.2 [M+H]+ | ++++ |
| 490. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡啶-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.95 (s, 1H), 8.84 (brs, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd,J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 6.94 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 1H); MS (ESI): m/z 511.3 [M+H]+ | ++++ |
| 491. |  | (R)-1-(6-(氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-溴-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.04 (s, 1H), 8.52 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.68‒7.63 (m, 1H), 6.96‒6.91 (m, 1H), 6.52‒6.25 (m, 2H), 4.72‒4.61 (m, 1H), 4.36‒4.26 (m, 1H), 4.22‒4.18 (m, 1H), 4.05‒4.00 (m, 4H), 3.62‒3.57 (m, 1H), 3.18‒3.14 (m, 1H), 2.42‒2.34 (m, 2H), 2.27‒2.25 (m, 1H), 1.98‒1.77 (m, 3H); MS (ESI): m/z 610.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 492. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(5-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)吡𠯤-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 14.99 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (bs, 1H), 6.92 -6.89 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.52-3.44 (s, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H), MS (ESI): m/z 598.3 [M+H]+ | ++++ |
| 493. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(5-(甲基磺醯胺基)吡𠯤-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.65 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (dd,J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 6.90 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.77 (bs, 1H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.19 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 1H) (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI): m/z 605.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 494. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-((2-甲氧基乙基)胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.05 (bs, 1H), 8.49 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.81 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.55-6.22 (m, 2H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 3H), 3.79-3.75 (m, 3H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 1H); MS (ESI): m/z 639.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 495. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.08 (s, 1H), 8.50 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.55 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.40 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.76-4.60 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 4H), 1.98-1.78 (m, 3H); LC-MS (ESI): m/z 653.3 [M+H]+ | ++++ |
| 496. |  | (R)-1-(6-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.23 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.81 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.66-6.52 (m, 1.5H), 6.40-6.28 (m, 1.5H), 4.75-4.58 (m, 2H), 4.40-4.29 (m, 2H), 4.26-4.07 (m, 4H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.02-1.75 (m, 3H); MS (ESI): m/z 607.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 497. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(嘧啶-5-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.95 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (dd,J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.80 (dd,J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.75 (brs, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.51 (q,J = 9.2 Hz, 1H), 3.20 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H); MS (ESI): m/z 512.2 [M+H]+ | ++++ |
| 498. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(嗒𠯤-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.84 (s, 1H), 9.51 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.21 (dd,J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (dd,J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.27 (t,J = 4.0 Hz, 2H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 1H); MS (ESI): m/z 512.3 [M+H]+ | ++++ |
| 499. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡啶-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.94 (bs, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.68 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.28 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.06-1.75 (m, 3H); MS (ESI): m/z 511.3 [M+H]+ | ++++ |
| 500. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(嘧啶-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.70 (bs, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.05 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (dd,J = 5.2, 4.0 Hz, 1H), 7.78 (t,J = 5.2 Hz, 1H ), 7.72 (dd,J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.88‒1.79 (m, 1H); MS (ESI): m/z 512.2 [M+H]+ | ++++ |
| 501. |  | (R)-1-(6-(氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.08 (bs, 1H), 8.52 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 8.26 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 6.53 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.41 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.34‒7.28 (m, 1.5H), 4.78‒4.52 (m, 1H), 4.30‒4.18 (m, 1H), 4.10‒4.00 (m, 5H), 3.60‒3.40 (m, 2H), 3.23‒3.16 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 3H), 2.42‒2.34 (m, 2H), 2.27‒2.25 (m, 1H), 2.00‒1.91 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 2H); MS (ESI): m/z 535.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 502. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-(2-(甲基胺基)乙基)哌啶-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (dd,J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.00 (brs, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.38 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.44 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 3.04 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 2.94-2.84 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.14-1.85 (m, 8H) (未觀測到-COOH質子)。MS (ESI) m/z: 574.3 [M+H]+ 。 | +++ |
| 503. |  | (R)-1-(5-(苯甲基氧基)吡𠯤-2-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.91 (s, 1H), 8.86 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.46-7.38-7 (m, 3H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.54 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.28 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.60‒3.50 (m, 1H), 3.24‒3.19 (m, 2H), 2.24-2.18‒1.75 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 618.2 [M+H]+ 。 | +++ |
| 504. |  | 6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(嗒𠯤-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.46 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.93 (dd J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.67 (brs, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.42-3.08 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 1H) (未觀測到COOH質子)；MS (ESI) m/z: 512.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 505. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-氟-1H-吲哚-5-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.96 (bs, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91-7.78 (m, 3H), 7.60-7.50 (m, 1.5H), 7.35 (d, J = 10.8 Hz, 0.5H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.63 (s, 0.5H), 6.43 (s, 0.5H), 6.31 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 567.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 506. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(5-(甲基胺基)吡𠯤-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.72 (bs, 1H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.89 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.04-1.85 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H) (未觀測到-COOH、-NH質子)；MS (ESI) m/z: 541.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 507. |  | (R)-1-(6-([1,3'-雙氮雜環丁]-1'-基)吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.18 (s, 1H), 8.51 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.54-6.27 (m, 2H), 4.68 (brs, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.20 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 2.58 (s, 1H), 2.25 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 2.04-2.01(m, 3H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H); MS (ESI): m/z 621.3: [M+H]+ | ++++ |
| 508. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.87 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (dd,J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.75-4.69 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 1H); MS (ESI): m/z 569.3: [M+H]+ | ++++ |
| 509. |  | 1-(6-胺基吡啶-3-基)-6-溴-7-[(2R)-2-{[(3-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.11 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.62-6.48 (m, 4H), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 3H); MS (ESI): m/z 570.2: [M+H]+ 。 | ++++ |
| 510. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.37 (s, 1H), 8.48 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.79 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.63-6.44 (m, 1H), 6.09 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 3H), 4.19-4.09 (m, 4H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 6H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H); MS (ESI): m/z 593.3: [M+H]+ 。 | ++++ |
| 511. |  | (R)-6-溴-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 14.85 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.95-8.88 (m, 2H), 8.78 (dd,J = 2.4, 1.2 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 1H); MS m/z: 556.1 [M+H]+ | ++++ |
| 512. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-甲氧基-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 15.6 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.94 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 7.95 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.95 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.32-3.12 (m, 1H), 2.18-1.79 (m, 4H); MS m/z: 508.4 [M+H]+ 。 | + |
| 513. |  | (R)-1-(6-胺基吡啶-3-基)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.48 (s, 1H), 8.42( s, 1H), 8.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.43-6.06 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.53-4.23 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 2.19-1.97 (m, 4H) (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI): m/z 593.3: [M+H]+ 。 | ++++ |
| 514. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.50 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.30 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 1H) (未觀測到-COOH及-NH質子)；MS (ESI): m/z 555.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 515. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (dd,J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.17 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 1H) (未觀測到-COOH及-NH質子)；MS (ESI): m/z 555.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 516. |  | (S)-1-(6-(氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.10 (bs, 1H), 8.51 (s, 0.5H), 8.49 (s, 0.5H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.51 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.40 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.76-4.60 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4. 08-4.00 (m, 4H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 566.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 517. |  | (S)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.12 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.56-6.29 (m, 2H), 4.78-4.61 (m, 1H), 4.30- 4.20 (m, 2H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.98-1.77 (m, 3H); MS (ESI): m/z 609.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 518. |  | (R)-1-(6-胺基-2-氟吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.96 (s, 1H), 8.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (ddd, J = 10.8, 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 14.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 6.99 (bs, 2H), 6.91 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 6.43 (s, 0.5H), 6.38 (s, 0.5H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 4.88-4.74 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 1H); MS (ESI): m/z 544.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 519. |  | 6-氯-7-((2S,4S)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.8 (bs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.95 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 8.79 (d,J =1.2 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.86‒7.85 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.80‒7.77 (dd,J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 6.94‒6.91 (q,J = 5.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.46‒5.33 (d,J = 53.2 Hz, 1H), 4.85‒4.83 (m, 1H), 4.43-4.39 (dd,J = 12.0, 3.8 Hz, 1H), 4.29-4.26 (dd,J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 3.91‒3.75 (m, 1H), 2.42‒2.40 (m, 1H), 2.24‒2.20 (m, 1H); MS (ESI): m/z 530.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 520. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.70-7.58 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 0.5H), 6.40-6.30 (m, 1.5H), 4.76-4.62 (m, 1H), 4.36-4.20 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 4H), 3.59 (bs, 3H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 1H) (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI): m/z 621.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 521. |  | 6-氯-7-((R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-((S)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.21 (brs, 1H), 8.50 (d,J =10.0 Hz, 1H), 8.24 (brs, 1H), 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.66-6.39 (m, 2H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.38-4.17 (m, 2H), 3.73-3.16 (m, 6H), 2.83-2.97 (m, 1H ), 2.35 (s, 6H), 2.19-1.78 (m, 6H); MS (ESI): m/z 623.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 522. |  | 6-氯-7-((R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-((R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.14 (brs, 1H), 8.50 (d,J =10.0 Hz, 1H), 8.25 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.66 (t, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.46-6.41 (m, 1.5H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.76-3.50 (m, 3H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 8H ), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.84-1.74 (m, 1H); MS (ESI): m/z 623.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 523. |  | 6-氯-7-((R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.66 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.45 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.41 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 3.45 -3.35 (m, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 3H), 3.25 -3.15 (m, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.77 (m, 1H) (未觀測到-COOH質子)。MS (ESI): m/z 635.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 524. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 15.86 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (bs, 1H), 7.96 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.54 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.38 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.09 (s, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.21-4.06 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.14 (s, 7H), 2.06-1.80 (m, 3H); MS (ESI): m/z 605.4 [M+H]+ 。 | +++ |
| 525. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.91 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H ), 7.88 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 4.37 (bs, 1H), 4.18-4.14 (m 1H), 4.00-3.76 (m, 5H), 2.59 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.92-1.80 (m, 2H); MS (ESI): m/z 595.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 526. |  | (R)-6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.08 (bs, 1H), 8.54-8.51 (m, 1H), 8.26-20 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.80 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.68 (td,J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.56 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.39 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 6.24 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.25-4016 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.92-1.74 (m, 2H); MS (ESI): m/z 635.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 527. |  | 6-氯-7-((R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.49 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.81 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.66 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.45 - 6.42 (m, 1.5H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.25 -3.18 (m, 3H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.89 - 2.86 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 1H) (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI): m/z 621.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 528. |  | (R)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 15.86 (s, 1H), 11.28 (bs, 1H), 8.47 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 18.8, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.54 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.38 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.28 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 4.40-4.20 (m, 7H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H); MS (ESI): m/z 573.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 529. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.08 (s, 1H), 8.50 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.55 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.40 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.76-4.60 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 4H), 1.98-1.78 (m, 3H); MS (ESI): m/z 653.3 [M+H]+ | ++++ |
| 530. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡𠯤-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.95 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.85 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H); MS (ESI): m/z 551.3 [M+H]+ | ++++ |
| 531. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(6-(2-側氧基氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.97 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.02 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.17 (dd,J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.11 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 2H); MS (ESI): m/z 581.2 [M+H]+ | ++++ |
| 532. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H ), 7.79 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.40 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 (brs, 1H), 4.30-4.12 (m, 7H), 3.92-3.78 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.10-1.82 (m, 3H), 1.80-1.68 (m, 1H); MS (ESI): m/z 610.2 [M+H]+ | ++++ |
| 533. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 15.60 (s, 1H), 10.38 (bs, 1H), 8.45 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.71 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.60 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.31 (d,J = 14.4 Hz, 1.5H), 4.40-4.21 (m, 2H), 4.20-4.12 (m, 2H), 4.10-3.96 (m, 3H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.32 (s, 6H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H); MS (ESI): m/z 589.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 534. |  | (R)-6-氟-1-(4-氟-3-羥基苯基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.39 (s, 1H), 10.60 (d,J = 26.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (dd,J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.47-7.10 (m, 2H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.66 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.43-3.15 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 4H); MS (ESI): m/z 494.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 535. |  | 7-((2R,4S)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.50 (s, 1H), 8.45 (d,J = 12.0 Hz 1H), 8.32 (d,J = 5.2 Hz 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91-7.76 (m, 3H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.67-6.34 (m, 2H), 5.45 (brs, 0.5H), 5.31 (brs, 0.5H), 4.36-4.15 (m, 8H), 3.86-3.73 (m, 1H), 3.34 (brs, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.36 (brs, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (brs, 1H); MS (ESI): m/z 607.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 536. |  | 6-溴-7-((R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.15 (s, 1H), 8.77 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (brs, 1H), 7.75 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (brs, 1H), 7.13 (brs, 1H), 6.92-6.86 (m, 2H), 5.49 (brs, 1H), 5.04 (brs, 1H), 4.35 (t,J = 12.0 Hz, 3H), 4.18 (brs, 2H), 3.89 (brs, 1H), 3.32 (brs, 2H), 2.39-2.32 (m, 3H), 2.08-1.84 (m, 3H); MS (ESI): m/z 598.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 537. |  | (R)-6-溴-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.04 (bs, 1H), 8.53 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.55 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.43 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.80 - 4.62 (m, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.25 - 3.22 (m, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.15 (bs, 6H), 2.05 - 1.74 (m, 3H); MS (ESI): m/z 653.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 538. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.53 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.90 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 - 7.72 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.75 -4.68 (m, 1H), 4.41 - 4.39 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 2H); MS (ESI): m/z 503.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 539. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-1-(6-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 14.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (bs, 1H), 7.34 (bs, 0.5H), 7.26 (bs, 0.5H), 7.13 (s, 0.5H), 7.00 (bs, 1.5H), 6.73 (bs, 0.5H), 6.56 (bs, 0.5H), 6.21 (bs, 1H), 4.73 (bs, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 5H), 3.30-3.20 (m, 3H), 2.23-2.08 (m, 2H), 2.06-1.88 (m, 2H); MS (ESI): m/z 575.3 [M+H]+ | ++++ |
| 540. |  | 7-((R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-4-側氧基-1-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.8 (s, 1H), 8.87-8.79 (m, 1H), 8.44 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.43 (brs, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.06 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.51 (brs, 1H), 5.16 (brs,1H), 4.63-8.4.45 (m, 2H), 4.35 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 4.18 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 3.89 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.65 (brs, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.32-2.36 (m, 2H), 2.27 (brs, 1H), 2.10 (brs, 1H); MS (ESI): m/z 545.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 541. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(嘧啶-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.72 (brs, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.14 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H); MS (ESI): m/z 512.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 542. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.8 (bs, 1H), 10.40 (bs, 1H), 8.53-8.47 (m, 2H), 8.35 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.65 (d,J = 8.8 Hz, 0.5 H), 6.42 (d,J = 8.8 Hz, 0.5 H), 6.12 (bs, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 2H), 4.34 -4.17 (m, 5H), 3.78 - 3.60 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 2H); MS (ESI): m/z 600.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 543. |  | (R)-1-(2-(氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.95 (s, 1H) 8.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.80 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.40 (bs, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 4.00-3.84 (m, 6H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.10‒2.00 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H); MS (ESI): m/z 567.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 544. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.95 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.82 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 3H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 2.10-2.02 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H); MS (ESI): m/z 610.3 [M+H]+ | ++++ |
| 545. |  | (R)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-甲基-7-(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.61 (bs, 1H), 8.47 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd,J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 18.0, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.55 (d,J = 8.0 Hz, 0.5H), 6.32 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.20 (d,J = 8.0 Hz, 0.5H), 4.34-4.25 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.57-3.44 (m, 1H), 3.24-3.10 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.90-1.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 569.5 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 546. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-乙基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.58 (bs, 1H), 8.47 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.56 - 6.22 (m, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.10 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.76 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.19 (t,J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 603.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 547. |  | 6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-((2R,4S)-4-氟-2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.0 (brs, 1H), 8.54 (d,J =9.6 Hz, 1H), 8.26-8.18 (m, 2H), 7.75-7.58 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.58-6.29 (m, 2H), 5.45 (brs, 0.5H), 5.32 (brs, 0.5H), 4.66 (brs, 1H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.94-3.78 (m, 3H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.22 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.40-2.32 (s, 1H), 2.32(s, 6H); MS (ESI): m/z 611.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 548. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.02 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (d,J = 5.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.11 (bs, 6H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 1H); MS (ESI): m/z 609.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 549. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(1H-吡唑并[3,4-b]吡𠯤-5-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.91 (s, 1H), 14.54 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H); MS (ESI): m/z 552.2 [M+H]+ | ++++ |
| 550. |  | 6-氯-7-((2R,4S)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.02 (bs, 1H), 8.54 (d,J = 11.60 Hz, 1H), 8.26- 8.23 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.82 (d,J = 7.60 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.55 (d,J = 9.20 Hz, 0.5H), 6.47-6.43 (m, 1H), 6.36 (d,J = 8.80 Hz, 0.5H), 5.32 (bs, 0.5H), 5.49 (bs, 0.5H), 4.79-4.77 (m, 1H),4.38-4.26 (m, 2H), 4.07-4.11 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.15 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 627.2 [M+H]+ | ++++ |
| 551. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-乙基-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.08 (s, 1H), 8.92-8.91 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.77 (dd,J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.94-6. 90 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.30-4.10 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.12 (t,J = 14.8 Hz, 1H), 2.73 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.37-2.21 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.19 (t,J = 7.6 Hz, 3H) (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI) m/z: 506.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 552. |  | 1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-7-((2R,4S)-4-氟-2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.28 (bs, 1H), 8.51 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.62 (td,J = 9.4, 1.2 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 5.48 (bs, 0.5H), 5.35 (bs, 0.5H), 4.58-4.59 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.15 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 595.2 [M+H]+ | ++++ |
| 553. |  | (R)-1-(2-(氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基)-6-氯-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 15.00 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (brs , 0.4H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.93 (brs, 0.4H), 7.65 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.78 (brs, 1H), 6.67 (brs, 1H), 6.60 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (brs, 1H), 4.46 (brs, 1H), 4.23 (brs, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 4.09-3.80 (m, 4H), 3.64 (brs, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 532.4 [M+H]+ | ++++ |
| 554. |  | (R)-1-(2-(氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.82 (bs, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (dd,J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 6.59-6.57 (m, 2H), 4.66-4.65 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 2H), 4.00-3.99 (m, 4H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 566.3 [M+H]+ | ++++ |
| 555. |  | (R)-1-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.05 (bs, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (bs, 2H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.21 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.04-1.85 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 527.0 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 556. |  | (R)-1-苯甲基-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.22 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.80-7.78 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 5.79-5.69 (m, 2H), 4.75 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.19 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 524.3 [M+H]+ 。 | +++ |
| 557. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡啶-3-基甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.20 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.19 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H); MS (ESI): m/z 525.2 [M+H]+ | ++++ |
| 558. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-碘-1-(6-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.07 (bs, 1H), 8.64 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.77 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.69 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.57 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.48 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 1H); MS (ESI): m/z 676.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 559. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-環丙基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.56 (bs, 1H), 8.45 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.66 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.54 (d,J = 8.4 Hz, 0.5 H), 6.31 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 6.24 (d,J = 9.6 Hz, 0.5 H), 4.58 - 4.32 (m, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 3H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 2.12 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 1H), 0.75 - 0.61 (m, 2H); MS (ESI): m/z 615.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 560. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 14.8 (s, 1H), 13.1 (bs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (bs, 2H), 6.92‒6.89 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.74 (bs, 1H), 4.35‒4.27 (m, 2H), 3.63‒3.55 (m, 1H), 3.32‒3.23 (m, 1H), 2.30‒2.24 (m, 1H), 2.03‒1.90 (m, 2H), 1.89‒1.78 (m, 1H); MS (ESI): m/z 500.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 561. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-1-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.43 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.99 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 3H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 2H); MS (ESI): m/z 560.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 562. |  | 7-((R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-1-(6-((S)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.75 (bs, 1H), 8.50 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.98 - 7.95 (m, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.66 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.36 (d,J = 8.4 Hz, 0.5H), 6.21 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 3.80 - 3.55 (m, 3H), 3.54-3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 6H), 2.30 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 3H); MS (ESI): m/z 614.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 563. |  | 7-((R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-1-(6-((R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.7 (bs, 1H), 10.13 (bs, 1H), 8.60 - 8.41 (m, 2H), 8.40 - 8.24 (m, 1H), 8.05 - 7.72 (m, 3H), 7.10 - 6.95 (m, 1H), 6.8 - 6.4 (m, 1H), 6.25 - 6.1 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.10 - 3.35 (m, 7H), 2.90 (s, 6H), 2.40 - 1.85 (m, 6H); MS (ESI): m/z 614.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 564. |  | (R)-6-氯-1-(2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基)-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.03 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (bs, 0.5H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (bs, 1.5H), 7.64 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.62-6.50 (m, 2H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.10 (bs, 6H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H); MS (ESI): m/z 575.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 565. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1H-咪唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.94 (s, 1H), 12.78 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.92‒6.89 (m, 1H), 4.74 (bs, 1H), 4.35‒4.27 (m, 2H), 3.63‒3.55 (m, 1H), 3.30‒3.20 (m, 1H), 2.32‒2.22 (m, 1H), 2.05‒1.90 (m, 2H), 1.89‒1.78 (m, 1H); MS (ESI): m/z 500.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 566. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.96 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92‒6.89 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.32 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63‒3.55 (m, 1H), 3.30‒3.20 (m, 1H), 2.31‒2.22 (m, 1H), 2.05‒1.90 (m, 2H), 1.89‒1.78 (m, 1H); MS (ESI): m/z 514.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 567. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | VT-1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ): δ 14.50 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.74 (d,J = 7.6 Hz , 1H), 7.25 (s, 1H), 6.93‒6.88 (m, 1H), 6.19 (bs, 1H), 4.73 (bs, 1H), 4.31 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.57‒3.53 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 2.33‒2.28 (m, 1H), 2.07‒1.91 (m, 2H), 1.87‒1.78 (m, 1H); MS (ESI): m/z 514.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 568. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.8 (bs, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95‒6.91 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.73 (bs, 1H), 4.29‒4.26 (m, 2H), 3.54‒3.48 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.21 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 2.33‒2.28 (m, 1H), 2.07‒1.99 (m, 2H), 1.97‒1.78 (m, 1H); MS (ESI): m/z 514.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 569. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(氰基甲基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.92 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.08-4.98 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 1H); MS (ESI): m/z 473.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 570. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-1-(6-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.87 (bs, 1H), 8.51 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (dd,J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.68 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.51 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.21 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 2H); MS (ESI): m/z 588.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 571. |  | (R)-1-(1-(2-(氮雜環丁-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.57 (bs, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.09-1.90 (m, 2H); MS (ESI): m/z 574.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 572. |  | 7-((2R,4S)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-基)-6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.55-8.49 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.84 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.99-6.98 (m, 1H), 6.69 (d,J = 8.4 Hz, 0.5H), 6.50 (d,J = 8.4 Hz, 0.5H), 6.27 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 5.46 (d,J = 53.2 Hz, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.40-4.22 (m, 6H), 4.00-3.84 (m, 3H), 2.85 (s, 6H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H) (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI): m/z 618.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 573. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.30 (s, 1H), 9.10-8.80 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.42 (bs, 1H), 7.17 (bs, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 5.60-5.30 (m, 2H), 4.90-4.76 (m, 1H), 4.36-4.20 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H); MS (ESI): m/z 528.3 [M+H]+ | ++++ |
| 574. |  | (R)-1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-6-氟-4-側氧基-7-(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.50 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.07 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.94 (dd,J = 6.8, 5.6 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H); MS (ESI): m/z 441.3 [M+H]+ 。 | +++ |
| 575. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-1-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.67 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (bs, 0.5H), 7.82 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (bs, 0.5H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.40 (bs, 3H); MS (ESI): m/z 560.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 576. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.90 (s, 1H), 8.40 (dd,J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (bs, 1H), 7.10 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.09 (bs, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H) (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI): m/z 525.0 [M+H]+ | ++++ |
| 577. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.18 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.41 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 6.93‒6.90 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.75 (br s, 1H), 4.12‒4.08 (m, 1H), 4.00‒3.96 (m, 1H), 3.71‒3.65 (m, 1H), 3.16 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 2.33‒2.22 (m, 1H), 2.00‒1.87 (m, 2H), 1.81‒1.72 (m, 1H); MS (ESI): m/z 525.2 [M+H]+ | +++ |
| 578. |  | (R)-6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-7-(2-(2-(吡啶-2-基)乙基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.26 (bs, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (dd,J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 15.6, 2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85-7.74 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.66 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.38 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.27 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 4H), 3.27-3.16 (m, 3H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.33 (bs, 1H) 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.78-1.45 (m, 3H); MS (ESI): m/z 573.4 [M+H]+ | +++ |
| 579. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.09 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.82 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.50 (s, 0.5H), 6.37 (s, 0.5H), 6.24 (s, 0.5H), 6.19 (s, 0.5H), 4.83 (bs, 0.5H), 4.59 (bs, 0.5H), 4.30-4.10 (m, 7H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.64 (bs, 6H), 2.30-2.20 (m, 1H) 2.03-1.86 (m, 4H), 1.84-1.63 (m, 2H); MS (ESI): m/z 623.1 [M+H]+ | ++++ |
| 580. |  | (R)-6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | VT-1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.78 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.43 (bs, 1H), 5.40 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 4.00‒3.94 (m, 1H), 3.90‒3.80 (m, 3H), 3.67‒3.60 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.30‒3.20 (m, 2H), 2.28‒2.20 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 2.02‒1.92 (m, 1H), 1.90‒1.78 (m, 2H); MS (ESI): m/z 578.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 581. |  | (R)-1-((1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.26 (s, 1H), 12.94 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H); MS (ESI): m/z 514.3 [M+H]+ | +++ |
| 582. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.26 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.31 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.06 (t,J = 4.0 Hz, 2H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.07 (s, 7H), 2.08-1.87 (m, 2H); MS (ESI): m/z 585.3 [M+H]+ | +++ |
| 583. |  | 6-氯-7-((R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(1-苯基乙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.20 (s, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.88 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.38-7.24 (m, 4H), 7.14 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.30-6.22 (m, 1H), 4.79 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 0.5 H), 3.67-3.60 (m, 0.5 H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.99 (t,J = 9.0 Hz, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H); MS (ESI): m/z 537.9 [M+H]+ | +++ |
| 584. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.97-7.87 (m, 1H), 7.82 (td,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.48 (d,J = 8.4 Hz, 0.5H), 6.28 (bs, 0.5H), 6.23 (s, 0.5H), 6.19 (s, 0.5H), 4.71 (bs, 1H), 4.30-4.10 (m, 7H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.58 (bs, 6H), 2.30-2.20 (m, 1H) 2.03-1.86 (m, 5H), 1.84-1.63 (m, 1H) (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI): m/z 623.0 [M+H]+ | ++++ |
| 585. |  | (R)-1-((6-胺基吡啶-3-基)甲基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.23 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.38 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (bs, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.29 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 1H); MS (ESI): m/z 540.3 [M+H]+ | +++ |
| 586. |  | (R)-1-(6-胺基-4-氟吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.93 (s, 1H), 8.61 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 7.88 (ddd,J = 10.8, 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 6.97-6.86 (m, 3H), 6.44-6.26 (m, 2H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 1H); MS (ESI): m/z 543.9 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 587. |  | (R)-6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-((㗁唑-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | VT1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.49 (s, 1H), 8.20 (d,J = 16.8 Hz , 2H), 7.66 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.50 (bs, 1H), 4.31‒4.21 (m, 2H), 4.10‒4.04 (m, 2H), 3.61‒3.58 (m, 2H), 3.32‒3.26 (m, 1H), 3.18(bs, 3H), 2.24‒2.21 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.97‒1.88 (m, 1H), 1.87‒1.75 (m, 2H) (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI): m/z 565.0 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 588. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(1-苯基環丙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | VT1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.82 (bs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 6.99 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.92-6.89 (m, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.40-4.00 (m, 2H), 3.82-3.60 (m, 1H), 3.30-3.08 (m, 1H), 2.38-2.18 (m, 1H), 2.08-1.9 (m, 4H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.7-1.5 (m, 1H); MS (ESI): m/z 550.3 [M+H]+ 。 | +++ |
| 589. |  | (R)-1-((2-胺基吡啶-4-基)甲基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 15.15 (bs, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.82 (bs, 2H), 7.75 (dd,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.18 (dd,J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 4.07 (dd,J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H); MS (ESI): m/z 540.2 [M+H]+ 。 | +++ |
| 590. |  | 6-氯-7-((2R,4R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.77 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.97-8.93 (m, 2H), 8.79-8.76 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H ), 7.75 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H ), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.46-5.30 (m, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.45-4.38 (m 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.00-3.88 (m ,1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.20‒2.10 (m, 1H); MS (ESI): m/z 530.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 591. |  | (R)-6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-7-(2-(2-(吡啶-2-基氧基)乙基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.26 (bs, 1H), 8.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 6.71 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.57 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.32 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.78-1.55 (m, 3H); MS (ESI): m/z 589.4 [M+H]+ | ++++ |
| 592. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-乙炔基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.18 (bs, 1H), 10.44 (bs, 1H), 8.44 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.66 (d,J = 8.8 Hz, 0.5 H), 6.47 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.07 (s, 1H), 5.20-5.00 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.36-4.16 (m, 7H), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 1H); MS (ESI): m/z 599.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 593. |  | 6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-苯基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.05 (s, 1H), 8.53 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.68 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.57-6.49 (m, 1.5H), 6.26 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.46-4.34 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.72-3.52 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.14 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 685.3 [M+H]+ | ++++ |
| 594. |  | 6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-7-((2R)-2-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.11 (bs, 1H), 8.55 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 6.64 - 6.58 (m, 1H), 6.41 - 6.37 (m, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 3H), 4.09 -3.95 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.62 - 3.42 (m, 5H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 3H), 1.64 - 1.45 (m, 1H); MS (ESI): m/z 568.4 [M+H]+ | +++ |
| 595. |  | (R)-6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-7-(2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 15.16 (s, 1H), 8.54 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81‒7.74 (m, 1H), 6.59‒6.51 (m, 1H), 6.40 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.19 (bs, 1H), 4.12‒4.08 (m, 2H), 3.85‒3.80 (m, 2H), 3.65‒3.55 (m, 3H), 3.36‒3.29 (m, 1H), 3.28‒3.16 (m, 6H), 2.13 (s, 7H), 1.92‒1.85 (m, 1H), 1.78‒1.63 (m, 2H), 1.61‒1.52 (m, 2H), 1.23‒1.16 (m, 2H); MS (ESI): m/z 582.4 [M+H]+ | +++ |
| 596. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)硫基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.10 (brs, 1H), 8.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 8.20-8.05 (m, 2H), 7.92-7.61 (m, 2H ), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.34 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 4.44-4.25 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.95-3.65 (m, 3H), 3.53-3.22 (m, 4H), 2.14 (s, 7H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 2H) MS (ESI): m/z 625.3 [M+H]+ | ++++ |
| 597. |  | (R)-6-氯-7-(7-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.00 (brs, 1H), 8.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.32-8.19 (m, 2H), 7.92-7.60 (m, 3.5H), 7.61 (d,J = 6.8 Hz, 0.5H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.68 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.60-6.53 (m, 1H), 6.06 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 4.94 (t,J = 14.4 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.15 (s, 6H); MS (ESI): m/z 658.2 [M+H]+ | ++++ |
| 598. |  | 6-氯-7-((2R,4S)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.02 (bs, 1H), 8.53 (d,J = 11.60 Hz, 1H), 8.28- 8.22 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.55 (d,J = 9.20 Hz, 0.5H), 6.40 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 (d,J = 8.80 Hz, 0.5H), 4.93 (s, 1H), 4.60-4.46 (m, 1H), 4.40-4.24 (m, 3H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.86-3.78 (m, 3H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.15 (s, 7H), 2.10-2.00 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 625.2 [M+H]+ | ++++ |
| 599. |  | 6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.02 (bs, 1H), 8.58-8.54 (m, 2H), 8.48 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.57-6.51 (m, 1.5H), 6.24 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.13 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 686.2 [M+H]+ | ++++ |
| 600. |  | (R)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6,8-二氟-7-(2-(((4-羥基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.96 (bs, 1H), 10.54 (bs, 1H), 8.38 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 7.80-7.64 (m, 3H), 6.49-6.34 (m, 2H), 5.71 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.24-4.00 (m, 4H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.13 (s, 7H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 593.4 [M+H]+ | ++++ |
| 601. |  | (R)-1-(6-((2-(氮雜環丁-1-基)乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.12 (bs, 1H), 8.52 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.80 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.21 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.43 (s, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.40-4.20 (m, 2H), 3.68-3.48 (m, 4H), 3.30-3.18 (m, 5H), 3.06 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.84-1.74 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 623.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 602. |  | 6-氯-7-((2R,4R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.06 (s, 1H), 8.52 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.67 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.3-5.26 (m, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.45-3.18 (m, 2H), 2.4-2.32 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.82-1.78 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 625.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 603. |  | 6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.02 (bs, 1H), 8.53 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.82 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.50 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.25 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.08 (s, 7H); MS (ESI) m/z: 716.3 [M+H]+ | ++++ |
| 604. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.06 (s, 1H), 14.38 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.24 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H); MS (ESI): m/z 551.3 [M+H]+ | ++++ |
| 605. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.00 (s, 1H), 8.85 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (bs, 0.5H), 7.42 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.95 (bs, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.00-4.92 (m, 2H), 4.90-4.78 (m, 2H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.34-4.15 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.18 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H); MS (ESI): m/z 567.2 [M+H]+ | ++++ |
| 606. |  | (R)-1-(6-(氮雜環丁-3-基)吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.80 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (bs, 0.5H), 7.42 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.95 (bs, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.34-4.14 (m, 3H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.18 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H) (未觀測到-COOH及-NH質子)；MS (ESI): m/z 565.9 [M+H]+ | ++++ |
| 607. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.00 (s, 1H), 8.89 (bs, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.17-8.08 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1.5H), 7.79 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.68 (bs, 0.5H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.84 (bs, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.04-4.90 (m, 2H), 4.80-4.70 (m, 3H), 4.44-4.20 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.18 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H); MS (ESI): m/z 583.2 [M+H]+ | ++++ |
| 608. |  | 6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(6-羥基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.02 (bs, 1H), 11.68 (bs, 1H), 10.35 (bs, 1H), 8.46 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.85 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.45 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.66 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.44 (d,J = 3.6 Hz, 1.5H), 6.35 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.82-4.606 (m, 1H), 4.40-4.15 (m, 7H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 702.1 [M+H]+ | ++++ |
| 609. |  | (S)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.37 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 7.86 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.53 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.35 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.04 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.86-3.78 (m, 3H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.38 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 623.0 [M+H]+ | ++++ |
| 610. |  | 6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)亞硫醯基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.10 (bs, 1H), 8.69 - 8.49 (m, 2H), 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.20 - 8.01 (m, 2H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 1H), 6.60 - 6.37 (m, 2H), 4.56 - 4.20 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.29 - 3.12 (m, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 641.2 [M+H]+ 。 | +++ |
| 611. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-羥基氮雜環丁-3-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.99 (bs, 1H), 9.26 (bs, 1H), 9.08 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.66 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.90 (bs, 1.5H), 7.81-7.75 (m, 1.5H), 7.29 (bs, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.54-4.10 (m, 6H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H); MS (ESI): m/z 582.2 [M+H]+ | ++++ |
| 612. |  | (R)-7-(2-(((4-(苯甲基氧基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6,8-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | VT1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.35 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.75 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.42-7.38 (m, 5H), 6.56 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 2H), 4.03 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.62 (brs, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 2.11-2.09 (m, 7H), 1.92 (brs, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H) (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI): m/z 683.4 [M+H]+ | ++++ |
| 613. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6,8-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.85 (bs, 1H), 8.38 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (dd,J = 16.0, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.80-7.66 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.41 (dd,J = 23.6, 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.06 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H); MS (ESI): m/z 611.0 [M+H]+ | ++++ |
| 614. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-1-(6-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.38 (s, 1H), 8.48 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.25 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.54 (d,J = 8.0 Hz, 0.5H), 6.34 (d,J = 8.0 Hz, 0.5H), 6.13 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 6H), 3.27 (s, 3H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H); MS (ESI): m/z 637.2 [M+H]+ | ++++ |
| 615. |  | (R)-1-(6-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基)吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.00 (s, 1H), 8.83 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 6.8 Hz, 0.5H), 7.42 (d,J = 6.8 Hz, 0.5H), 6.95 (bs, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.34-4.16 (m, 4H), 4.14-3.98 (m, 3H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.18 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI): m/z 666.1 [M+H]+ | ++++ |
| 616. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.74 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.24 (d,J = 2.8 Hz, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H) (未觀測到-COOH及-NH質子)；MS (ESI): m/z 565.0 [M+H]+ | ++++ |
| 617. |  | (R)-1-(6-胺基嗒𠯤-4-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.85 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (bs, 2H), 7.29 (bs, 1H), 6.95‒6.91 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.84 (bs, 1H), 4.30 (t,J = 3.6 Hz, 2H), 3.60‒3.54 (m, 1H), 3.23 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.30‒2.21 (m, 1H), 2.08‒1.88 (m, 2H), 1.87‒1.75 (m, 1H); MS (ESI): m/z 527.0 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 618. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)磺醯基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.28 (bs, 1H), 8.82 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 15.2, 3.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.45 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 3H), 4.00-3.85 (m, 3H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.06-1.83 (m, 3H), 1.72-1.64 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 657.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 619. |  | 6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-7-((3R)-3-((吡啶-2-基氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.09 (bs, 1H), 10.35 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.64 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.73 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 5.04-4.91 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 3H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 0.73-0.72 (m, 1H), 0.67-0.60 (m, 1H); v MS (ESI) m/z: 587.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 620. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.26 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 7.85 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.11 (s, 10H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H); MS (ESI): m/z 608.1 [M+H]+ | ++++ |
| 621. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(2,2-二氧離子基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.08 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.03 (d,J = 8.4 Hz, 0.5H), 6.95 - 6.87 (m, 1.5H), 6.36 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.80 - 4.58 (m, 3H), 4.24 (d,J = 2.8 Hz, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H); MS (ESI): m/z 601.1 [M+H]+ | ++++ |
| 622. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-1-(2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)嘧啶-5-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.02 (bs, 1H), 10.60 (bs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 5H), 4.10-4.00 (m, 3H), 2.84 (s, 6H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.09 (s, 3H); MS (ESI): m/z 625.4 [M+H]+ | +++ |
| 623. |  | (S)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-1-(2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)嘧啶-5-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.98 (bs, 1H), 10.42 (bs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 5H), 4.10-4.00 (m, 3H), 2.84 (s, 6H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.17 (s, 3H); MS (ESI): m/z 625.4 [M+H]+ | ++++ |
| 624. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-環丙氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.22 (br s, 1H), 8.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.81‒7.74 (m, 1H), 7.68 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.52 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d,J =6.0 Hz, 1H), 4.75‒4.69 (m, 1H), 4.39‒4.17 (m, 7H), 3.87 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 3.51‒3.49 (m, 1H), 3.19‒3.10 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.32 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 2.01‒1.82 (m, 2H), 1.80‒1.77 (m, 1H), 0.68 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 0.55 (d,J = 8.4 Hz, 2H); MS (ESI): m/z 665.4 [M+H]+ | ++++ |
| 625. |  | 6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.09 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 6.69 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.50 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.32-6.27 (m, 2H), 4.70-4.40 (m, 2H), 4.38-4.17 (m, 6H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.28-2.14 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.06-0.96 (m, 3H); MS (ESI): m/z 653.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 626. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(1-甲基氮雜環丁-3-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.00 (s, 1H), 8.87 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.82 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 7.6 Hz, 0.5H), 7.50 (d,J = 8.0 Hz, 0.5H), 6.95 (bs, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.34-4.16 (m, 5H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.18 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 2.74-2.68 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H); MS (ESI): m/z 580.3 [M+H]+ | ++++ |
| 627. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 8.37 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.23-8.22 (m, 1H), 8.15 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.70 (brs,1H), 7.56 (brs, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 6.52 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 (brs, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 3H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.36-3.35 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.39 (d,J = 1.2 Hz, 3H)，未觀測到COOH質子；MS (ESI): m/z 623.0 [M+H]+ | ++++ |
| 628. |  | 6-氯-7-((3R)-3-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.09 (br s, 1H), 8.57 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.59 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.45 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.02-0.97 (m, 1H), 0.65-0.62 (m, 1H); MS (ESI): m/z 621.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 629. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.10 (brs, 1H), 8.52 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 8.15 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.53 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.38 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 6.23 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.25-4.10 (m, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.13-4.01 (m, 3H), 3.87 (d,J = 3.2 Hz, 3H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.59-3.42 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 2H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.99-1.97 (brs, 1H), 1.89-1.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 639.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 630. |  | (S)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.25 (bs, 1H), 10.42 (bs, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 7.85 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.60-6.40 (m, 1H), 4.58 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.28-4.01 (m, 6H), 4.00-3.78 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.14 (s, 3H); MS (ESI): m/z 608.3 [M+H]+ | ++++ |
| 631. |  | (R)-1-(6-疊氮基吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | VT1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.65 (brs, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.34-8.22 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.89 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 1H); MS (ESI): m/z 580.1 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 632. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-羥基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.26 (br s, 1H), 12.26 (s, 1H), 8.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.82-7.22 (m, 1H), δ 7.61-7.50 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.50 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.85 (brs, 1H), 4.36-4.26 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.24 (t,J = 7.6 Hz 1H), 2.26 (brs, 1H), 2.00-1.78 (m, 3H); MS (ESI): m/z 527.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 633. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.65 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 3H), 4.14-4.07 (m, 4H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 2.83 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H); MS (ESI): m/z 590.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 634. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6,8-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (s, 1H), 8.30-8.24 (m, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.90-7.75 (m, 2.5H), 7.50-7.40 (m, 0.5H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.46 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.31 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.20-4.00 (m, 4H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.13-1.90 (m, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.17 (s, 3H) (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI): m/z 625.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 635. |  | 6-氯-7-(1-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 15.04 (s, 1H), 8.64 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90-7.74 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.91 (s, 0.5H), 6.85 (s, 0.5H), 6.58 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.36 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.24-4.04 (m, 4H), 3.80 (bs, 2H), 3.32 (bs, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.33-2.07 (m, 7H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 1H), 1.01-0.93 (m, 2H); MS (ESI): m/z 621.0 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 636. |  | 6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.10 (bs, 1H), 10.34 (bs, 1H), 8.48 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (dd,J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.48 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.40 (s, 1H), 6.33-6.29 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 2H), 4.34-4.16 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.64-2.54 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H); MS (ESI): m/z 746.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 637. |  | 6-氯-7-[(2R)-2-{[(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-乙醯胺基吡咯啶-1-基]-1-{6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.04 (br s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 8.50 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.66 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.52 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.31-6.20 (m, 2H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.36-4.18 (m, 7H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.77 (s, 3H); MS (ESI): m/z 696.1 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 638. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-4,4-二氟吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(吡𠯤-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.68 (s, 1H), 9.12 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.98-8.97 (m, 2H), 8.81-8.79 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (dd,J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 2H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.67 (t,J =12.4 Hz, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.68-2.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 547.9 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 639. |  | (S)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.95 (br s, 1H), 8.62-8.58 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.72-7.61 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.39-6.33 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 6H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 1H), 1.23 (s, 3H); MS (ESI): m/z 623.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 640. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.95 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25-8.21 (m, 2H), 8.02 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.34 (dd,J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.30 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.11 (dd,J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.97 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.58 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.4 (s, 7H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.16 (s, 3H); MS (ESI): m/z 623.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 641. |  | 6-氯-7-((2R,4R)-2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.10 (brs, 1H), 8.52 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.12 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 6.57 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.35 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.31-6.27 (m, 2H), 5.29 (brs, 1H), 4.79-4.60 (m, 1H), 4.41-4.38 (m, 2H), 4.26 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.25-3.21 (m, 3H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.84-1.81 (m, 1H); MS (ESI): m/z 655.1 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 642. |  | 6-氯-7-((5'R)-5'-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-側氧基-[1,3'-聯吡咯啶]-1'-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.04 (s, 1H), 8.57-8.51 (m, 1H), 8.28-8.17 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75-7.56 (m, 2H), 6.58-6.47 (m, 1H), 6.35-6.27 (m, 2H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 9H), 2.00-1.80 (m, 3H); MS (ESI): m/z 722.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 643. |  | 6-氯-7-((2R)-2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羥基-4-甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.26 (s, 1H), 8.52 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 6.57 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.37 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.32-6.26 (m, 2H), 5.19 (bs, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.96 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.26 (s, 3H); MS (ESI): m/z 669.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 644. |  | (R)-1-(2-胺基吡啶-4-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.98 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 6.56-6.48 (m, 4H), 6.24 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.811-1.80 (m, 1H); MS (ESI): m/z 556.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 645. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.03 (br s, 1H), 8.43-8.36 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 0.5H), 7.51 (dd,J = 8.4, 2.8 Hz, 0.5H), 7.16 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.27- 6.16 (m, 2.5H), 4.80-4.60 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H); MS (ESI): m/z 662.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 646. |  | (R)-1-(6-胺基嗒𠯤-4-基)-7-(2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.22 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.88 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (bs, 2H), 6.36 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (d,J =7.2, Hz, 1H), 4.60 (bs, 1H), 4.48‒4.37 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.18‒3.15 (m, 2H), 2.18‒2.08 (m, 2H), 2.07‒1.88 (m, 2H); MS (ESI): m/z 541.0 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 647. |  | (R)-1-(6-胺基吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-環丙氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 15.13 (s, 1H), 8.52 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07‒8.05 (m, 1H), 7.67‒7.62 (m, 1H), 7.55‒7.45 (m, 1H), 6.61‒6.49 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 6.38 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.79 (bs, 0.5H), 4.73 (bs, 0.5H), 4.46‒4.34 (m, 1H), 4.30‒4.27 (m, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.49‒3.40 (m, 1H), 3.16 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 2.28‒2.22 (m, 1H), 2.09‒1.90 (m, 2H), 1.85‒1.74 (m, 1H), 0.68‒0.65 (m, 2H), 0.57‒0.49 (m, 2H); MS (ESI): m/z 582.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 648. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.02 (bs, 1H), 10.46 (bs, 1H), 8.46 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 6.69 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.53 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.31-6.26 (m, 2H), 4.72-4.55 (m, 2H), 4.33-4.15 (m, 6H), 3.56 (s, 3H), 3.31 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 7H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.01 (s, 3H); MS (ESI): m/z 667.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 649. |  | (R)-1-(6-胺基吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.12 (brs, 1H), 8.51 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.65 (dd,J = 20.0, 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 6.64-6.52 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 6.25 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.73-4.63 (m, 2H), 4.17 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.86 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (d,J = 3.6 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 584.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 650. |  | (R)-1-(2-胺基吡啶-4-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.96 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd,J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 6.60-6.50 (m, 3H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (s, 3H); MS (ESI): m/z 584.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 651. |  | 1-(6-胺基吡啶-3-基)-6-氯-7-((3R)-3-(((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.09 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.16-8.09 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 3H), 6.97 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.64-6.53 (m, 3H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.61-0.57 (m, 1H); MS (ESI): m/z 568.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 652. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.13 (bs, 1H), 12.84 (bs, 1H), 8.47 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 8.24-8.04 (m, 4H), 7.65 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.37 (bs, 1H), 6.25 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.44-4.26 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 1H); MS (ESI): m/z 649.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 653. |  | 1-(2-胺基吡啶-4-基)-6-氯-7-((3R)-3-(((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.97 (bs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19-8.08 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.15 (bs, 1H), 6.72 (bs, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.54 (bs, 2H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.06-4.05 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.05-1.01 (m, 1H), 0.65-0.63 (m, 1H); MS (ESI): m/z 568.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 654. |  | 6-氯-7-((3R)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.10 (bs, 1H), 10.34 (bs, 1H), 8.53 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.38-8.32 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (d,J = 6.4 Hz, 0.5H), 7.78 (d,J = 6.4 Hz, 0.5H), 7.64 (dd,J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.58 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.39-4.10 (m, 6H), 3.66 (d,J = 3.6 Hz, 3H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.64-0.59 (m, 1H); MS (ESI): m/z 651.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 655. |  | (R)-1-(2-胺基吡啶-4-基)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-(二甲胺基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 15.04 (bs, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10‒8.00 (m, 2H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.34 (bs, 1H), 5.83 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.80-4.60 (m, 3H), 4.03 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.40‒3.30 (m, 1H), 3.12 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.30‒2.20 (m, 1H), 2.12‒1.96 (m, 2H), 1.82‒1.74 (m, 1H); MS (ESI): m/z 569.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 656. |  | (R)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.55-8.51 (m, 2H), 8.31-8.18 (m, 1H), 7.94 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 7.81 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 0.5H), 7.62-7.58 (m, 0.5H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.62-6.53 (m, 1.5H), 6.23 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 4.36-4.19 (m, 2H), 4.14 (bs, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.51 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.22 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.21 (bs, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.97 (bs, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI): m/z 569.3 [M+H]+ 。 | +++ |
| 657. |  | (R)-6-氯-7-(2-(((3-氯-6-(二甲胺基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.2 (bs, 1H), 10.23 (bs, 1H), 8.53-8.45 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 6.69 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.53 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.23 (s, 1H), 5.93-5.89 (m, 1H), 4.74-4.59 (m, 2H), 4.40-4.04 (m, 6H), 3.68 (brs, 2H), 3.35 (s, 6H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.79 (s, 6H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 1H); MS (ESI): m/z 696.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 658. |  | (R)-7-(2-(((6-(三級丁氧基)-3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.04 (s, 1H), 8.51 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.74-7.57 (m, 2H), 6.54 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.43-6.37 (m, 1.5H), 6.21 (dd,J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.28-4.06 (m, 5H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI): m/z 681.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 659. |  | (R)-7-(2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.84 (s, 1H), 8.59 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (d,J = 2.4 Hz, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 7.74-7.63 (m, 2H), 6.57-6.50 (m, 1.5H), 6.37-6.28 (m, 1.5H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 2.04-1.87 (m, 3H), 1.84-1.76 (m, 1H); MS (ESI): m/z 673.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 660. |  | 6-氯-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.10 (bs, 1H), 8.55 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 6.84 (d,J = 18.0 Hz, 1H), 6.59-6.43 (m, 1H), 6.28 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.64 (d,J = 2.8 Hz, 3H), 3.22-3.20 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.03-1.00 (m, 1H), 0.66-0.63 (m, 1H); MS (ESI): m/z 651.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 661. |  | 6-氯-7-((1S,3R,5S)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.10 (bs, 1H), 8.55 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.32-8.18 (m, 2H), 7.81-7.59 (m, 2H), 6.70 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 6.54 (d,J = 8.4 Hz, 0.5H), 6.45-6.37 (m, 1H), 6.15 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.09-3.97 (m, 3H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.66 (d,J = 3.6 Hz, 3H), 3.55 (bs, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.72-1.65 (m, 1H), 0.56-0.49 (m, 2H); MS (ESI): m/z 651.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 662. |  | 6-氯-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.05 (brs, 1H), 8.56 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.27 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 19.2 Hz, 1H), ), 6.58 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.46 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.99 (brs, 1H), 4.09-4.05 (m, 3H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.23 (brs, 1H), 3.00-2.99 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.64-1.61(m, 1H), 0.97 (brs, 1H), 0.61 (brs, 1H); MS (ESI): m/z 651.0 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 663. |  | (R)-6-氯-7-(6-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 15.08 (s, 1H), 8.52 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 8.25‒8.20 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68‒7.64 (m, 2H), 6.56 (d,J = 8.8 Hz , 1H), 6.34‒6.28 (m, 2H), 4.77 (br s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.46‒4.34 (m, 2H), 4.10‒4.04 (m, 2H), 3.88‒3.79 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.25‒3.19 (m, 1H), 2.88‒2.81 (m, 1H), 2.25‒2.18 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.99‒1.90 (m, 1H), 0.66‒0.53 (m, 2H); MS (ESI): m/z 665.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 664. |  | 6-氯-7-((2S,3R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMS0) δ 15.04 (bs, 1H), 8.53 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 19.2, 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 9.2, 2.8 Hz, 0.5H), 7.64 (dd,J = 9.2, 1.6 Hz, 0.5H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.53 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.45 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.39 (s, 1H), 5.49-5.35 (m, 1H), 5.16-5.02 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.26-2.10 (m, 8H),; MS (ESI): m/z 627.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 665. |  | 6-氯-7-((3R)-3-(((3-氯-6-(二甲胺基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.13 (s, 1H), 8.55 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 (d,J = 6.8 Hz, 0.5H), 7.60 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 0.5H), 7.37 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.46 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 5.93 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 4.16‒4.06 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.90‒3.80 (m, 2H), 3.40‒3.30 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 7H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.24 (bs, 6H), 2.12‒2.04 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 1H). 0.63‒0.52 (m, 1H); MS (ESI): m/z 664.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 666. |  | (S)-6-氯-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.12 (br s, 1H), 8.51 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.56-6.29 (m, 2H), 4.78-4.61 (m, 1H), 4.30- 4.20 (m, 2H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.98-1.77 (m, 3H); MS (ESI): m/z 609.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 667. |  | 6-氯-7-((2S,3S)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-羥基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | VT1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (s, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 8.18-8.12 (m, 2H), 7.97 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 6.95 (dd,J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.26 (brs, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 1H) (未觀測到-COOH質子)；MS (ESI): m/z 625.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 668. |  | (S)-6-氯-7-(2-(((3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.11 (s, 1H), 8.52 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83‒7.77 (m, 1H), 7.68‒7.64 (m, 1H), 6.85‒6.80 (m, 1H), 6.53 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.38 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 6.23 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.74 (br s, 0.5H), 4.58 (bs, 0.5H), 4.43‒4.31 (m, 1H), 4.20‒4.01 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.85‒3.77 (m, 2H), 3.58‒3.47(m, 1H), 3.28‒3.16 (m, 2H), 2.32‒2.24 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.01‒192 (m, 1H), 1.88‒1.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 639.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 669. |  | 6-氯-7-((2S,3S)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | VT1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.70 (brs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 2H), 7.97 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.24 (brs, 1H), 4.65-4.58 (brs, 1H), 4.40 (dd,J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.17-4.16 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.07-2.02 (m, 2H); MS (ESI): m/z 639.2 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 670. |  | (S)-7-(2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.37 (bs, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.45 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.66 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.51 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.09 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.40-4.15 (m, 7H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.20-2.04 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 2H); MS (ESI): m/z 593.3 [M+H]+ 。 | +++ |
| 671. |  | 7-((2S,3R)-2-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMS0) δ 15.50 (bs, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.55 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.42 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.49-5.35 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 6H); MS (ESI): m/z 611.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 672. |  | 6-氯-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氯-6-環丙氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.13 (s, 1H), 8.56 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.45 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.20 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.20‒4.06 (m, 4H), 3.90‒3.80 (m, 3H), 3.30‒3.20 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.09‒1.98 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.03-0.96 (m, 1H). 0.73‒0.55 (m, 5H); MS (ESI): m/z 677.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 673. |  | 7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.88‒6.82 (m, 1H), 6.56 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 6.48‒6.30 (m, 1H), 4.73 (br s, 1H), 4.26‒4.19 (m, 1H), 4.08‒3.98 (m, 3H), 3.88 (d,J = 3.2 Hz , 3H), 3.83‒3.76 (m, 2H), 3.25‒3.10 (m, 2H), 2.62‒2.51 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 2.09‒1.98 (m, 1H), 1.61 (br s, 1H), 0.93‒0.88 (m, 1H). 0.73‒0.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 635.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 674. |  | 6-氯-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.07 (s, 1H), 8.55 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79‒7.72 (m, 2H ), 6.88 (d,J = 27.6 Hz, 1H), 6.80 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 6.61‒6.42 (m, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.20‒4.08 (m, 3H), 4.02‒3.97 (m, 1H), 3.96‒3.85 (m, 5H), 3.43 (s, 1H), 2.99 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 2.69‒2.60 (m, 1H), 2.35 (br s, 6H), 2.09‒1.99 (m, 1H), 1.68‒1.59 (m, 1H) ), 1.05‒0.95 (m, 1H) ), 0.61 (s, 1H); MS (ESI): m/z 651.3 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 675. |  | (R)-6-氯-7-(6-(((3-氯-6-環丙氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 15.08 (s, 1H), 10.42 (bs, 1H), 8.48 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.50-6.42 (m, 1.5H), 6.33 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.84-4.70 (m, 1H), 4.50‒4.20 (m, 9H), 3.94‒3.76 (m, 3H), 2.81 (s, 7H), 2.25‒2.16 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.99‒1.90 (m, 1H), 0.70‒0.50 (m, 4H); MS (ESI): m/z 691.0 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 676. |  | 6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-((1R,3R,5R)-3-(((6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.16 (brs, 1H), 10.42 (bs, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (brs, 1H), 4.25-3.92 (m, 8H), 3.84 (brs, 1H), 3.79 (brs, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.02 (dd,J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.13 (bs, 1H), 0.96 (bs, 1H); MS (ESI): m/z 636.0 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 677. |  | 6-氯-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.05 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 6.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 3H), 3.76-3.69 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.19-3.27 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 2H); MS (ESI): m/z 652.1 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 678. |  | 7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.28 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.16‒8.07 (m, 2H), 7.91 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.12 (bs, 1H), 4.59 (bs, 1H), 4.19‒4.14 (m, 1H), 4.01‒3.89 (m, 5H), 3.84‒3.78 (m, 2H), 3.70‒3.67 (m, 2H), 3.14 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 2.49‒2.43 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.99‒1.94 (m, 1H), 1.73‒1.69 (m, 1H), 1.05‒0.88 (m, 2H); MS (ESI): m/z 636.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 679. |  | 6-氯-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.12‒4.07 (m, 2H), 3.99‒3.93 (m, 1H), 3.91‒3.87 (m, 4H), 3.75‒3.69 (m, 3H), 3.16 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 2.49‒2.43 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.94‒1.90 (m, 1H), 1.79‒1.72 (m, 1H), 1.05‒0.96 (m, 2H); MS (ESI): m/z 636.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 680. |  | 6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-((1R,3R,5R)-3-(((6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.08 (s, 1H), 8.56 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.73 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.5H), 6.59 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.42 (d,J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.18 (dd,J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 5.04-4.80 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 6H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 1H), 0.81 (bs, 1H), 0.72-0.60 (m, 1H); MS (ESI): m/z 636.4 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 681. |  | 1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-7-((1R,3R,5R)-3-(((4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMS0) δ 15.35 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (brs, 1H), 7.90 (d,J =13.6 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.28 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.30-4.06 (m, 3H), 3.95-3.78 (m, 6H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.19 (bs, 6H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.65-1.58 (m, 1H), 0.80-0.70 (m, 2H); MS (ESI): m/z 615.1 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 682. |  | 1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-7-((1R,3R,5R)-3-(((6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.28 (s, 1H), 8.51 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.38 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.60-6.53 (m, 1H), 6.47 (d,J = 6.8 Hz, 0.5H), 6.34 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.23 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 3H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H), 0.80-0.70 (m, 2H); MS (ESI): m/z 615.5 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 683. |  | 6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-((1R,3R,5R)-3-(((4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMS0) δ 15.03 (brs, 1H), 8.56 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 6.65-6.53 (m, 2.5H), 6.35 (d,J = 8.8 Hz, 0.5H), 5.02-4.90 (m, 1H), 4.25-4.02 (m, 3H), 3.95-3.75 (m, 6H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.81 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.65-1.58 (m, 1H), 0.76-0.50 (m, 2H); MS (ESI): m/z 631.0 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 684. |  | 6-氯-7-((2S,3S)-2-(((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.07 (s, 1H), 8.54 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 2.4 Hz, 0.6H), 8.17 (d,J = 7.6 Hz, 1.4H), 7.74-7.59 (m, 2H), 6.53 (d, 0.4H), 6.45-6.37 (m, 2H), 5.91 (d, 0.6H), 4.62 -4.68 (m, 0.4H), 4.43-4.40 (m, 0.6H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 6H), 3.32 (d,J = 4.0 Hz, 3H) 3.28-3.20 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.06-1.94 (m, 2H); MS (ESI): m/z 631.0 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 685. |  | 6-氯-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.08 (s, 1H), 8.55 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79‒7.72 (m, 1H ), 7.61 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63‒6.43 (m, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.20‒4.08 (m, 3H), 4.02‒3.99 (m, 4H), 3.98‒3.84 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.00 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 2.33‒2.08 (m, 5H), 2.07‒2.01 (m, 2H), 1.68‒1.59 (m, 1H), 0.88‒0.81 (m, 1H), 0.61 (s, 1H); MS (ESI): m/z 635.5 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 686. |  | 1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-7-((1R,3R,5R)-3-(((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 | 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.36 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.87 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.63‒6.36 (m, 2H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.25‒4.05 (m, 4H), 4.00‒3.90 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.40 (bs, 7H), 22.07‒2.00 (m, 1H), 1.65‒1.59 (m, 1H), 0.88‒0.79 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 1H); MS (ESI): m/z 619.5 [M+H]+ 。 | ++++ |
| 687. |  | (R )-6-氰基-1-(6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-7-(2-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 管柱：X Select CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內30 B至67 B；254 nm。 | LCMS (ESI) [M+H]+ :598.20。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.66 (s, 1H), 8.58 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.22 (m, 1H), 7.94 - 7.57 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 6.61 - 6.29 (m, 2H), 4.40 (dd,J = 11.4, 4.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 4H), 3.81 - 3.62 (m, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.13 (d,J = 1.0 Hz, 6H), 1.96 (m, 3H), 1.22 (d,J = 11.5 Hz, 3H)。 | ++++ |
Zcchc11分析之目的為經由量測IC50
確定針對Zcchc11酶之化合物效能。在存在活性TUTase、UTP及抑制劑之情況下，依據添加至RNA受質之聚尿苷尾部來量測化合物抑制度。Zcchc11分析在黑色、非結合384孔培養盤(Corning #3575)中進行。所有步驟均在室溫下進行。對於典型分析，將29 μl含有LIN28A蛋白質之分析緩衝液(50 mM HEPES pH 7.3、150 mM KCl、5 mM MgCl2、10 mM DTT、0.01% Triton X-100、40 U/ml RNAsin (Promega)) (最終濃度：10 nM)之等分試樣添加至各孔中。接下來，自連續稀釋化合物之化合物稀釋培養盤轉移1 μL於100% DMSO中之化合物。接下來，添加Zcchc11及RNA受質(5'-螢光素標記之初let-7 miRNA (Dharmacon))之10 μL 5倍混合物(最終濃度：分別為0.2 nM及2 nM)。將培養盤置於盤式振盪器上30秒以產生混合，接著培育30分鐘。接下來，添加UTP與淬滅探針(3'-玫瑰紅(rhodamine)標記之A20
，聚腺苷核苷酸，(IDT))之10 μL 5倍混合物(最終濃度：分別為5 μM及4 nM)。立即將培養盤置於Biotek Cytation 5盤式讀取器中，且使用讀取器之動力學模式記錄由A20
探針退火至聚尿苷尾部而產生之螢光素螢光的時間依賴性降低。使用與進展曲線之早期部分的線性擬合獲得反應速率。使用四參數擬合來計算IC50
值，其中100%酶活性根據DMSO對照測定且0%活性來自不具有UTP之對照樣品。
LIN28A蛋白表現於大腸桿菌(E.coli
)菌株Rosetta II (Novagen)中且自其中純化。將人類野生型蛋白質之整個編碼序列選殖至來自麥芽糖結合蛋白質標記下游之表現載體pMAL (NEB)中。連接子序列含有TEV蛋白酶裂解位點。使用MBP-Trap管柱(GE Healthcare Life Sciences)自細菌提取物純化蛋白質，之後藉由離子交換層析法標記裂解及移除標記。必要時，使用以下描述之程序移除污染性細菌RNA：Faehnle CR.等人(2017) Multi-domain utilization by TUT4 and TUT7 in control of let-7 biogenesis. Nat Struct Mol Biol, 24:658-665。
Zcchc11蛋白質表現於HEK293細胞中且自其中純化。將包含人類序列之殘基212-1420之截短蛋白質選殖至來自麥芽糖結合蛋白質標記下游之表現載體pTT5 (Viva Biotech)中。連接子序列含有TEV蛋白酶裂解位點，且將FLAG標記添加至蛋白質之羧基末端。使用MBP-Trap管柱(GE Healthcare Life Sciences)自細胞提取物純化蛋白質，之後使用抗FLAG親和力培養基(Sigma Aldrich)標記裂解及全長構築體之進一步富集。
本文所描述之化合物針對Zcchc11酶之效能示於上文表1中。「+」表示大於50 µM之IC50
值；「++」表示大於10 µM且等於或小於50 µM之IC50
值；「+++」表示大於1 µM且等於或小於10 µM之IC50
值；且「++++」表示等於或小於1 µM之IC50
值。
Claims (65)
- 一種由式(I)表示之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為-CH2 Y-R3 、-S(O)2 R3 、-SCH2 R3 、Y-R3 、-OC(=O)NR11 R12 或-N(C=O)NR11 R12 ； V為-C(=O)-、-S(=O)2 -或CR13 R14 ； X為CR4 R5 、NR6 或O； Y為NR7 或O； Z為CR8 或N； R1 為鹵基、-CN、-OR1a 、-C≡CH、C3-6 碳環基或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個R10 取代； R1a 為H或視情況經一或多個R10 取代之C1-6 烷基； R10 在每次出現時獨立地選自鹵基、-CN及-OR10a ； R10a 在每次出現時獨立地選自H及C1-6 烷基； R2 為-CN、-CHRz CN、-C(O)NH2 、-CHRz C(O)NH2 、3員至12員碳環基、-(CHRz )-(3員至12員碳環基)、3員至12員雜環基或-(CHRz )-(3員至12員雜環基)，其中由R2 表示或由R2 表示之基團中之該3員至12員碳環基及該3員至12員雜環基視情況經一或多個R20 取代，且Rz 為H或甲基； R20 在每次出現時獨立地選自H、鹵基、CN、側氧基、-C(O)R20a 、-C(O)2 R20a 、-C(O)NR20a 、-N(R20a )2 、-N(R20a )C(O)R20a 、-N(R20a )C(O)2 R20a 、-N(R20a )C(O)N(R20a )2 、-N(R20a )S(O)2 R20a 、-OR20a 、-OC(O)R20a 、-OC(O)N(R20a )2 、-SR20a 、-S(O)2 R20a 、-S(O)N(R20a) 2 、-S(O)2 N(R20a )2 、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R20 表示之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R25 取代； R20a 在每次出現時獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R20a 表示之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R25 取代，或兩個R20a 連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個R25 取代之4員至7員雜環基； R25 在每次出現時獨立地為H、C1-6 烷基、鹵基、-C=O、-C(O)O(C1 -C6 烷基)、視情況經OH取代之4員至6員雜環基、-N(R25a )2 、-OR25a 、視情況經C1-6 烷基取代之苯基、鹵基、-N(R25a )2 或-OR25a ；及 R25a 為H、C1-6 烷基；或兩個R25a 連同其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環基，其中該C1-6 烷基視情況經-OCH3 取代； R3 為3員至12員碳環基或3員至12員雜環基，其中由R3 表示之該3員至12員碳環基及該3員至12員雜環基視情況經一或多個R30 取代； R30 在每次出現時獨立地選自H、鹵基、側氧基、-CN、-C(O)R30a 、-C(O)2 R30a 、-C(O)NR30a 、-N(R30a )2 、-N(R30a )C(O)R30a 、-N(R30a )C(O)2 R30a 、-N(R30a )C(O)N(R30a )2 、-N(R30a )S(O)2 R30a 、-OR30a 、-OC(O)R30a 、-OC(O)N(R30a )2 、-SR30a 、-S(O)2 R30a 、-S(O)N(R30a) 2 、-S(O)2 N(R30a )2 、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R30 表示之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R35 取代； R30a 在每次出現時獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R30a 表示之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R35 取代； R35 在每次出現時獨立地為H、-NH2 、C1-6 烷基、鹵基及-OR35a ；及 R35a 為H或C1-6 烷基； 或者，當Y為NR7 時，R7 及R3 連同R7 所連接之N原子一起可形成視情況經一或多個R30 取代之4員至12員雜環基； R4 、R5 、R15 、R16 、R17 及R18 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵基、-NHC(O)CH3 、4員至6員碳環基或4員至6員雜環基，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基之取代基取代，並且其中該雜環基及碳環基視情況經鹵基、-CN、-OR4a 、C1 -C6 烷基或=O取代(當該碳環基或雜環基為非芳族時)，或其中R15 與R16 結合在一起或R17 與R18 結合在一起為=NOH或=NHOCH3 ； R4a 為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基； R6 為H或視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN及-OR6a 之取代基取代的C1-6 烷基； R6a 為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基； R7 為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基； R8 為H、鹵基、-CN、-OR8a 或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基； R8a 為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基； R9 、R13 及R14 各自獨立地選自H、C1-6 烷基及C3-6 環烷基，其中該C1-6 烷基及該C3-6 環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OR9a 及視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基的取代基取代； R9a 為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基； R11 及R12 各自獨立地為H或C1-6 烷基，或R11 及R12 連同其所連接之氮原子一起形成4員至7員單環雜環基，其視情況經一或多個獨立地選自C1-6 烷基、鹵基、-OH及C1-6 烷氧基之取代基取代； 或R4 、R5 、R9 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 及R18 中之任兩者一起形成-C1-5 伸烷基-，其視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-ORa 、-N(Ra )2 及C1-6 烷基之取代基取代； 或R4 及R15 與其介入碳原子結合在一起形成苯基或6員雜芳基；及 Ra 在每次出現時獨立地為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基； R19a 及R19b 各自獨立地為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基，或R19a 及R19b 連同其所連接之碳原子一起形成-C(=O)；或 一個R20 基團及一個R30 基團結合在一起形成-O-CH2 CH2 -O-或-O-CH2 CH2 -NH-；及 n1為0、1或2；及 n2為0、1或2，其限制條件為當X為NR6 或O時，n1及n2不能為0。
- 如請求項1之化合物，其由式(I')表示：， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為Y-R3 、-OC(=O)NR11 R12 或-N(C=O)NR11 R12 ； V為-C(=O)-、-S(=O)2 -或CR13 R14 ； X為CR4 R5 、NR6 或O； Y為NR7 或O； Z為CR8 或N； R1 為鹵基、CN、-OR1a 、-C≡CH或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個R10 取代； R1a 為H或視情況經一或多個R10 取代之C1 -6 烷基； R10 在每次出現時獨立地選自鹵基、CN及OR10a ； R10a 在每次出現時獨立地選自H及C1-6 烷基； R2 為3員至12員碳環基或3員至12員雜環基，其中由R2 表示之該3員至12員碳環基及該3員至12員雜環基視情況經一或多個R20 取代； R20 在每次出現時獨立地選自H、鹵基、CN、側氧基、-C(O)R20a 、-C(O)2 R20a 、-C(O)NR20a 、-N(R20a )2 、-N(R20a )C(O)R20a 、-N(R20a )C(O)2 R20a 、-N(R20a )C(O)N(R20a )2 、-N(R20a )S(O)2 R20a 、-OR20a 、-OC(O)R20a 、-OC(O)N(R20a )2 、-SR20a 、-S(O)2 R20a 、-S(O)N(R20a) 2 、-S(O)2 N(R20a )2 、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R20 表示之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R25 取代； R20a 在每次出現時獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R20a 表示之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R25 取代，或兩個R20a 連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個R25 取代之4員至7員雜環基； R25 在每次出現時獨立地為H、C1-6 烷基、鹵基、-N(R25a )2 、-OR25a 、視情況經C1-6 烷基取代之苯基、鹵基、-N(R25a )2 或-OR25a ；及 R25a 為H或C1-6 烷基； R3 為3員至12員碳環基或3員至12員雜環基，其中由R3 表示之該3員至12員碳環基及該3員至12員雜環基視情況經一或多個R30 取代； R30 在每次出現時獨立地選自H、鹵基、側氧基、-CN、-C(O)R30a 、-C(O)2 R30a 、-C(O)NR30a 、-N(R30a )2 、-N(R30a )C(O)R30a 、-N(R30a )C(O)2 R30a 、-N(R30a )C(O)N(R30a )2 、-N(R30a )S(O)2 R30a 、-OR30a 、-OC(O)R30a 、-OC(O)N(R30a )2 、-SR30a 、-S(O)2 R30a 、-S(O)N(R30a) 2 、-S(O)2 N(R30a )2 、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R30 表示之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R35 取代； R30a 在每次出現時獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R30a 表示之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R35 取代； R35 在每次出現時獨立地為H、C1-6 烷基、鹵基及-OR35a ；及 R35a 為H或C1-6 烷基； 或者，當Y為NR7 時，R7 及R3 連同R7 所連接之N原子一起可形成視情況經一或多個R30 取代之4員至12員雜環基； R4 、R5 、R15 、R16 、R17 及R18 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵基、-CN及-OR4a ，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN及-OR4a 之取代基取代； R4a 為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基； R6 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN及-OR4a 之取代基取代； R6a 為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基； R7 為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 -6 烷基； R8 為H、鹵基、CN、-OR8a 或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基； R8a 為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 -6 烷基； R9 、R13 及R14 各自獨立地選自H、C1-6 烷基及C3-6 環烷基，其中該C1-6 烷基及該C3-6 環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN、-OR9a 及視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基的取代基取代； R9a 為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 -6 烷基； R11 及R12 各自獨立地為H或C1-6 烷基，或R11 及R12 連同其所連接之氮原子一起形成4員至7員單環雜環基，其視情況經一或多個獨立地選自C1-6 烷基、鹵基、OH及C1-6 烷氧基之取代基取代； 或R4 、R5 、R9 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 及R18 中之任兩者一起形成-C1-5 伸烷基-，其視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-ORa 、-N(Ra )2 及C1-6 烷基之取代基取代； Ra 在每次出現時獨立地為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基； R19a 及R19b 各自獨立地為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基，或R19a 及R19b 連同其所連接之碳原子一起形成-C(=O)-； n1為0、1或2；及 n2為0、1或2，其限制條件為當X為NR6 或O時，n1及n2不能為0。
- 如請求項1或請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(Ia)或(Ib)表示：， 或為其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為CR4 R5 、NR6 或O； Y為NR7 或O； Z為CR8 或N； R1 為鹵基、CN、-OR1a 、-C≡CH或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個R10 取代； R1a 為H或視情況經一或多個R10 取代之C1-6 烷基； R10 在每次出現時獨立地選自鹵基、CN及OR10a ； R10a 在每次出現時獨立地選自H及C1-6 烷基； R2 為3員至12員碳環基或3員至12員雜環基，其中由R2 表示之該3員至12員碳環基及該3員至12員雜環基視情況經一或多個R20 取代； R20 在每次出現時獨立地選自H、鹵基、CN、側氧基、-C(O)R20a 、-C(O)2 R20a 、-C(O)NR20a 、-N(R20a )2 、-N(R20a )C(O)R20a 、-N(R20a )C(O)2 R20a 、-N(R20a )C(O)N(R20a )2 、--N(R20a )S(O)2 R20a 、-OR20a 、-OC(O)R20a 、-OC(O)N(R20a )2 、-SR20a 、-S(O)2 R20a 、-S(O)N(R20a) 2 、-S(O)2 N(R20a )2 、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R20 表示之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R25 取代； R20a 在每次出現時獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R20a 表示之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R25 取代，或兩個R20a 連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個R25 取代之4員至7員雜環基； R25 在每次出現時獨立地為H、C1-6 烷基、鹵基、-N(R25a )2 、-OR25a 、視情況經C1-6 烷基取代之苯基、鹵基、-N(R25a )2 或-OR25a ；及 R25a 為H或C1 -6 烷基； R3 為3員至12員碳環基或3員至12員雜環基，其中由R3 表示之該3員至12員碳環基及該3員至12員雜環基視情況經一或多個R30 取代； R30 在每次出現時獨立地選自H、鹵基、側氧基、-CN、-C(O)R30a 、-C(O)2 R30a 、-C(O)NR30a 、-N(R30a )2 、-N(R30a )C(O)R30a 、-N(R30a )C(O)2 R30a 、-N(R30a )C(O)N(R30a )2 、-N(R30a )S(O)2 R30a 、-OR30a 、-OC(O)R30a 、-OC(O)N(R30a )2 、-SR30a 、-S(O)2 R30a 、-S(O)N(R30a) 2 、-S(O)2 N(R30a )2 、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R30 表示之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R35 取代； R30a 在每次出現時獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基，其中由R30a 表示之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R35 取代； R35 在每次出現時獨立地為H、C1-6 烷基、鹵基及-OR35a ；及 R35a 為H或C1 -6 烷基； 或者，當Y為NR7 時，R7 及R3 連同R7 所連接之N原子一起可形成視情況經一或多個R30 取代之4員至12員雜環基； R4 及R5 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵基、-CN及-OR4a ，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN及-OR4a 之取代基取代； R4a 為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基； R6 為H或視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN及-OR6a 之取代基取代的C1-6 烷基； R6a 為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基； R7 為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 -6 烷基； R8 為H、鹵基、CN、-OR8a 或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基； R8a 為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1 -6 烷基； n1為0、1或2；及 n2為0、1或2， 或以式(Ia)而言，R4 、R5 、R9 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 及R18 中之任兩者一起形成-C1-5 伸烷基-，其視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-ORa 、-N(Ra )2 及C1-6 烷基之取代基取代；其中Ra 在每次出現時獨立地為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH2 。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n1及n2兩者為0；n1及n2兩者為1；或n1為1且n2為0。
- 2或3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為O；且n1及n2兩者為1。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(IIa)或(IIb)表示：， 或為其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(II-1a)或(II-1b)表示：， 或為其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為NH或O。
- 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(IIIa)或(IIIb)表示：， 或為其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(III-1a)或(III-1b)表示：， 或為其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(IVa)或(IVb)表示：， 或為其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(IV-1a)或(IV-1b)表示：， 或為其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 為H、鹵基或OR8a 。
- 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 為H、F、Cl或-OCH3 。
- 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 為H。
- 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為Cl、Br、CN、-OR9 或C1-6 烷基。
- 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為Cl、CN或CH3 。
- 如請求項1至7、9、10、12、14及15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVAb)、(IVBb)、(IVCb)或(IVDb)表示：
， 或為其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 為H或F。
- 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(IVA-1a)、(IVB-1a)、(IVC-1a)、(IVD-1a)、(IVA-1b)、(IVB-1b)、(IVC-1b)或(IVD-1b)表示：
， 或為其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為苯基、5員或6員單環雜芳基或9員或10員雙環雜芳基，其中由R3 表示之該苯基、5員或6員單環雜芳基及9員或10員雙環雜芳基各自視情況經一至三個R30 取代。
- 如請求項21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基，其中每一者視情況經一至三個R30 取代。
- 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R30 在每次出現時為H、鹵基、CN、-C(O)NR30a 、-N(R30a )2 、-N(R30a )C(O)R30a 、-N(R30a )S(O)2 R30a 、-OR30a 及C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經一至三個R35 取代； R30a 在每次出現時獨立地為H或視情況經一至三個R35 取代之C1-6 烷基； R35 在每次出現時獨立地為H、鹵基及-OR35a ；及 R35a 為H或C1-3 烷基。
- 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R30 在每次出現時為H、鹵基、CN、-OR30a 及視情況經一至三個鹵基取代之C1-6 烷基；及 R30a 為H或視情況經一至三個鹵基取代之C1-6 烷基。
- 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R30 在每次出現時為H、F、Cl、Br、CN、-OCH3 、-CH3 、-CH2 CH3 或-CF3 。
- 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 係選自3-氯吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、3-溴吡啶-2-基、3-氰基吡啶-2-基、3-乙基吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、3-甲氧基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、吡啶-2-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基、2,6-二甲基苯基、苯基、嗒𠯤-3-基(pyridazin-3-yl)、嘧啶-4-基、5-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡𠯤-2-基、嗒𠯤-3-基及吡啶-3-基。
- 如請求項1至7、9、10、12、14及15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(Va)或(Vb)表示：， 或為其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0、1或2。
- 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(V-1a)或(V-1b)表示：， 或為其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(VAa)、(VBa)、(VCa)、(VDa)、(VAb)、(VBb)、(VCb)或(VDb)表示：
， 或為其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(VA-1a)、(VB-1a)、(VC-1a)、(VD-1a)、(VA-1b)、(VB-1b)、(VC-1b)或(VD-1b)表示：
， 或為其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 為H或F。
- 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(VIa)或(VIb)表示：， 或為其醫藥學上可接受之鹽，其中R30 為H、鹵基、CN、-OR30a 及視情況經一至三個鹵基取代之C1-6 烷基；且R30a 為H或視情況經一至三個鹵基取代之C1-6 烷基。
- 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(VI-1a)或(VI-1b)表示：， 或為其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(VIAa)、(VIBa)、(VICa)、(VIDa)、(VIAb)、(VIBb)、(VICb)或(VIDb)表示：
， 或為其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(VIA-1a)、(VIB-1a)、(VIC-1a)、(VID-1a)、(VIA-1b)、(VIB-1b)、(VIC-1b)或(VID-1b)表示：， 或為其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項27至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R30 在每次出現時獨立地為H、F、Cl、Br、CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-OCH3 或-CF3 。
- 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C3-8 環烷基、苯基、4員至6員飽和單環雜環基、7員至10員飽和或部分飽和雙環雜環基、5員或6員單環雜芳基或9員至10員雙環雜芳基，其中每一者視情況經一至三個R20 取代； R20 在每次出現時獨立地選自H、鹵基、-CN、側氧基、-C(O)R20a 、-C(O)NR20a 、-N(R20a )2 、-N(R20a )C(O)R20a 、-N(R20a )S(O)2 R20a 、-OR20a 、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員飽和單環雜環基，其中由R20 表示之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員飽和單環雜環基各自視情況經一或兩個R25 取代； R20a 在每次出現時獨立地選自H及C1-6 烷基，其中由R20a 表示之該C1-6 烷基視情況經一或多個R25 取代； R25 在每次出現時獨立地為H、C1-6 烷基、鹵基、-N(R25a )2 、-OR25a 、視情況經C1-6 烷基取代之苯基、鹵基、-N(R25a )2 或-OR25a ；及 R25a 為H或C1-6 烷基。
- 如請求項36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為苯基或含有1至3個氮原子之6員單環雜芳基，其中該苯基及該6員單環雜芳基各自視情況經一至三個R20 取代。
- 如請求項36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1H-吲哚基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、1,3,4-噻二唑基、吲哚啉基、四氫-2H-哌喃基、吡啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、氧雜環丁烷基、四氫-2H-哌喃基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吲唑基、異𠳭烷基及1,3-二氫異苯并呋喃基，其中每一者視情況經一或兩個R20 取代。
- 如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自苯基、吡啶基及吡𠯤基，其中每一者視情況經一或兩個R20 取代。
- 如請求項37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係由下式表示：， 其中R21 為H、鹵基、-CN、-C(O)R20a 、-C(O)NR20a 、-N(R20a )2 、-N(R20a )C(O)R20a 、-N(R20a )S(O)2 R20a 、-OR21a 、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員飽和單環雜環基，其中由R21 表示之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員飽和單環雜環基各自視情況經一或兩個R25 取代； R21a 為H或C1-6 烷基，其中由R21a 表示之該C1-6 烷基視情況經一或多個R25 取代； R25 在每次出現時獨立地為C1-6 烷基、鹵基、-N(R25a )2 、-OR25a 、視情況經C1-6 烷基取代之苯基、鹵基、-N(R25a )2 或-OR25a ； R25a 為H或C1-6 烷基；及 r為0、1或2。
- 如請求項40之化合物，其中R21a 為視情況經一或多個R25 取代之C1-6 烷基。
- 如請求項40之化合物，其中R21 為H、-F、-Cl、-CH3 、-CH2 OH、-OCH3 、-OH、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、(4-甲氧基苯甲基)氧基、-NHCH2 CH2 OMe、-NHSO2 CH3 或-NHC(O)CH3 。
- 如請求項36至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R20 在每次出現時獨立地選自-F、-OH、-Cl、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、(4-甲氧基苯甲基)氧基、側氧基、-C(O)CH3 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH2 OCH3 )、-NHCH2 CH2 OMe、-NHCH2 CH2 NHCH3 、-NHCH2 CH2 N(CH3 )2 、-NHSO2 CH3 、-NHSO2 CH2 CH3 、-NHC(O)CH3 、氮雜環丁烷-基、3-胺基氮雜環丁烷-1-基、哌啶-1-基、𠰌啉基及吡咯啶-1-基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(VIIA-1a)、(VIIB-1a)、(VIIC-1a)、(VIID-1a)、(VIIA-1b)、(VIIB-1b)、(VIIC-1b)或(VIID-1b)表示：
或為其醫藥學上可接受之鹽，其中： R30 為H、鹵基、CN、-OR30a 及視情況經一至三個鹵基取代之C1-6 烷基；且R30a 為H或視情況經一至三個鹵基取代之C1-6 烷基；及 R2 為苯基或含有1至3個氮原子之6員單環雜芳基，其中該苯基及該6員單環雜芳基各自視情況經一至三個R20 取代； R20 在每次出現時獨立地選自鹵基及-N(R20a )2 ；及 R20a 在每次出現時獨立地選自H及C1-3 烷基，或兩個R20a 連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個R25 取代之4員至7員雜環基； R25 在每次出現時獨立地為H、C1-6 烷基、鹵基、-N(R25a )2 或-OR25a ；及 R25a 為H或C1-6 烷基。
- 如請求項44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R30 為鹵基或C1-3 烷基； R2 為苯基、吡啶基或吡𠯤基，其中每一者視情況經-N(R20a )2 取代；及 R20a 在每次出現時為H或甲基，或兩個R20a 連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一個R25 取代之4員至6員雜環基； R25 為-N(R25a )2 ；及 R25a 為H或Me。
- 如請求項45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R30 為Cl或甲基；且R2 為苯基、吡啶-3-基或吡𠯤-2-基，其中每一者視情況經-NH2 、氮雜環丁烷-1-基、3-胺基氮雜環丁烷-1-基或3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基取代。
- 如請求項7至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中以式(IIa)、(II-1a)、(IIIa)、(III-1a)、(IVa)、(IV-1a)、(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVA-1a)、(IVB-1a)、(IVC-1a)、(IVD-1a)、(Va)、(V-1a)、(VAa)、(VBa)、(VCa)、(VDa)、(VA-1a)、(VB-1a)、(VC-1a)、(VD-1a)、(VIa)、(VI-1a)、(VIAa)、(VIBa)、(VICa)、(VIDa)、(VIA-1a)、(VIB-1a)、(VIC-1a)、(VID-1a)、(VIIA-1a)、(VIIB-1a)、(VIIC-1a)或(VIID-1a)而言，R4 、R5 、R13 、R14 、R17 及R18 皆為H，且R9 為C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中該C1-6 烷基及該C3-6 環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN、-OR9a 及視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基之取代基取代；其中R9a 為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基。
- 如請求項47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9 為視情況經一至三個鹵基取代之C1-6 烷基。
- 如請求項47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9 為-CH3 。
- 如請求項7至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中以式(IIa)、(II-1a)、(IIIa)、(III-1a)、(IVa)、(IV-1a)、(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVA-1a)、(IVB-1a)、(IVC-1a)、(IVD-1a)、(Va)、(V-1a)、(VAa)、(VBa)、(VCa)、(VDa)、(VA-1a)、(VB-1a)、(VC-1a)、(VD-1a)、(VIa)、(VI-1a)、(VIAa)、(VIBa)、(VICa)、(VIDa)、(VIA-1a)、(VIB-1a)、(VIC-1a)、(VID-1a)、(VIIA-1a)、(VIIB-1a)、(VIIC-1a)或(VIID-1a)而言，R5 、R9 、R13 、R14 、R17 及R18 皆為H，且R4 為C1-6 烷基、鹵基、-CN或-OR4a ，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN及-OR4a 之取代基取代；且R4a 為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基。
- 如請求項50之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為鹵基。
- 如請求項50之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為F。
- 如請求項7至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中以式(IIa)、(II-1a)、(IIIa)、(III-1a)、(IVa)、(IV-1a)、(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVA-1a)、(IVB-1a)、(IVC-1a)、(IVD-1a)、(Va)、(V-1a)、(VAa)、(VBa)、(VCa)、(VDa)、(VA-1a)、(VB-1a)、(VC-1a)、(VD-1a)、(VIa)、(VI-1a)、(VIAa)、(VIBa)、(VICa)、(VIDa)、(VIA-1a)、(VIB-1a)、(VIC-1a)、(VID-1a)、(VIIA-1a)、(VIIB-1a)、(VIIC-1a)或(VIID-1a)而言，R4 、R5 、R14 、R17 及R18 皆為H，且R13 及R9 一起形成-C1-3 伸烷基-，其視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-ORa 、-N(Ra )2 及C1-6 烷基之取代基取代；其中Ra 在每次出現時獨立地為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基。
- 如請求項53之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13 與R9 一起形成-CH2 CH2 -，其視情況經一或兩個獨立地選自鹵基、-ORa 、-N(Ra )2 及C1-3 烷基之取代基取代；其中Ra 在每次出現時獨立地為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-3 烷基。
- 如請求項53之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13 與R9 一起形成-CH2 CH2 -。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至55或62至65中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種治療受試者中之疾病或病症之方法，其包含向有需要之該受試者投與治療有效量之如請求項1至55或62至65中任一項之化合物，其中該疾病或病症係由RNA修飾蛋白質Z11介導。
- 如請求項57之方法，其中該疾病或病症之特徵在於與參考含量相比，Lin28A或Lin28B含量增加。
- 如請求項57之方法，其中該疾病或病症之特徵在於與該參考含量相比，let 7 miRNA含量降低。
- 如請求項57之方法，其中該let 7 miRNA含量降低係由Z11介導。
- 如請求項57至60中任一項之方法，其中該方法用於治療癌症。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(IV-1a)表示：其中： R1 為F、Cl、CN或CH3 ； R2 係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1H-吲哚基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、1,3,4-噻二唑基、吲哚啉基、四氫-2H-哌喃基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、氧雜環丁烷基、四氫-2H-哌喃基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吲唑基、異𠳭烷基及1,3-二氫異苯并呋喃基，其中每一者視情況經一或兩個R20 取代； R20 在每次出現時獨立地選自H、鹵基、-CN、側氧基、-C(O)R20a 、-C(O)NR20a 、-N(R20a )2 、-N(R20a )C(O)R20a 、-N(R20a )S(O)2 R20a 、-OR20a 、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員飽和單環雜環基，其中由R20 表示之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至7員飽和單環雜環基各自視情況經一或兩個R25 取代； R20a 在每次出現時獨立地選自H及C1-6 烷基，其中由R20a 表示之該C1-6 烷基視情況經一或多個R25 取代； R25 在每次出現時獨立地為H、C1-6 烷基、鹵基、-N(R25a )2 、-OR25a 、視情況經C1-6 烷基取代之苯基、鹵基、-N(R25a )2 或-OR25a ；及 R25a 為H、C1-6 烷基或經-OCH3 取代之C1-6 烷基； R3 為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基，其中每一者視情況經一至三個R30 取代； R30 在每次出現時為H、鹵基、CN、-C(O)NR30a 、-N(R30a )2 、-N(R30a )C(O)R30a 、-N(R30a )S(O)2 R30a 、-OR30a 及C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經一至三個R35 取代； R30a 在每次出現時獨立地為H、視情況經一至三個R35 取代之C1-6 烷基或C3-6 環烷基； R35 在每次出現時獨立地為H、鹵基或-OR35a ；及 R35a 為H或C1-3 烷基； R4 為H、鹵基、-CN、-OR4a 、C1-6 烷基、吡啶基或吡唑基，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN及-OR4a 之取代基取代；其中該吡啶基或吡唑基視情況經-OH、-C1 -C6 烷基或-O-C1 -C6 烷基取代；及 R4a 為H、視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基或C3 -C6 環烷基； R5 為H或鹵基，或R4 及R5 結合在一起為=NOH或=NHOCH3 ，或R4 及R5 與其所連接之碳結合在一起形成C3 -C6 環烷基，或R5 及R13 與其介入原子結合在一起形成環丙基；及 R8 、R13 及R14 各自為H； R9 為H、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 烷基，或R9 與R13 一起形成-C1-3 伸烷基-，其視情況經一或多個獨立地選自鹵基、-ORa 、-N(Ra )2 及C1-6 烷基之取代基取代；其中Ra 在每次出現時獨立地為H或視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基； R17 為H、鹵基或C1-6 烷基；及 R18 為H、-OH、-O(C1 -C6 烷基)或C1-6 烷基，或R17 與R18 結合在一起為=NOH或=NHOCH3 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(IV-1a)表示：其中： R1 為F、Cl、CN或CH3 ； R2 係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1H-吲哚基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、1,3,4-噻二唑基、吲哚啉基、四氫-2H-哌喃基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、氧雜環丁烷基、四氫-2H-哌喃基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吲唑基、異𠳭烷基及1,3-二氫異苯并呋喃基，其中每一者視情況經一或兩個R20 取代； R20 在每次出現時獨立地選自-F、-OH、-Cl、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、(4-甲氧基苯甲基)氧基、側氧基、-C(O)CH3 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH2 OCH3 )、-NHCH2 CH2 OMe、-NHCH2 CH2 NHCH3 、-NHCH2 CH2 N(CH3 )2 、-NHSO2 CH3 、-NHSO2 CH2 CH3 、-NHC(O)CH3 、氮雜環丁烷-基、3-胺基氮雜環丁烷-1-基、哌啶-1-基、𠰌啉基、吡咯啶-1-基；及3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基或
； R3 為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基或3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，其中每一者視情況經一至三個R30 取代； R30 在每次出現時為H、F、Cl、Br、CN、-OCH3 、-O(環丙基)、-NH2 、-NH(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 或-CF3 ； R4 為H、鹵基、-CN、OR4a 、C1-6 烷基、吡啶基或吡唑基，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN及-OR4a 之取代基取代；其中該吡啶基或吡唑基視情況經-OH、-CH3 或-OCH3 取代；及 R4a 為H、-CH3 、環丙基或視情況經一或多個鹵基或環丙基取代之-CH2 CH3 ； R5 為H或F，或R4 及R5 結合在一起為=NHOCH3 ，或R4 及R5 與其所連接之碳結合在一起形成環丙基，或R5 及R13 與其介入原子結合在一起形成環丙基；及 R8 、R13 及R14 皆為H； R9 為H或-CH3 ，或R9 及R13 一起形成-C2 伸烷基-； R17 為H、F或-CH3 ；及 R18 為H、-OH、-OCH3 或-CH3 ，或R17 與R18 結合在一起為=NHOCH3 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(IV-1a)表示：其中： R1 為F或Cl； R2 係選自吡啶基、嘧啶基及嗒𠯤基，其中每一者經R20 取代； R20 在每次出現時獨立地選自-NH2 、-NHCH3 、N(CH3 )2 及4員至7員飽和單環雜環基，其中由R20 表示之該4員至7員飽和單環雜環基經-N(R25a )2 取代； R25a 為H、C1-6 烷基或經-OCH3 取代之C1-6 烷基； R3 為吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基或3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，其中每一者視情況經一至三個R30 取代； R30 在每次出現時為H、鹵基、C1 -C6 烷基、-N(R30a )2 及-OR30a ； R30a 在每次出現時獨立地為H、C1-6 烷基或C3-6 環烷基； R4 為H、鹵基、-OR4a 、C1-6 烷基、吡啶基或吡唑基，其中該吡啶基或吡唑基視情況經-OH、-C1 -C6 烷基或-O-(C1 -C6 烷基)取代； R4a 為H、C1-6 烷基或C3 -C6 環烷基； R5 為H或鹵基，或R4 及R5 結合在一起為=NOH或=NHOCH3 ，或R4 及R5 與其所連接之碳結合在一起形成C3 -C6 環烷基，或R5 及R13 與其介入原子結合在一起形成環丙基；及； R8 、R13 及R14 各自為H； R9 為H或C1 -C6 烷基； R17 為H、鹵基、C1 -C6 烷氧基或C1-6 烷基； R18 為H或C1-6 烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式(IV-1a)表示：其中： R1 為F或Cl； R2 係選自吡啶基、嘧啶基及嗒𠯤基，其中每一者經R20 取代； R20 為-NH2 、-NHCH3 、N(CH3 )2 、3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基或
； R3 為吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基或3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，其中每一者視情況經一至三個R30 取代； R30 在每次出現時為H、Cl、CH3 、-OCH3 、-O(環丙基)、-NH2 、-NHCH3 或-N(CH3 )2 ； R4 為H、F、OH、-OCH3 、-O-(環丙基)、-C1 -C3 烷基、吡啶基或吡唑基，其中該吡啶基或吡唑基視情況經-OH、-CH3 、-OCH3 或-O(環丙基)取代； R5 為H或F，或R4 及R5 結合在一起為=NHOCH3 ，或R4 及R5 與其所連接之碳結合在一起形成環丙基，或R5 及R13 與其介入原子結合在一起形成環丙基；及 R8 、R13 及R14 各自為H； R9 為H或-CH3 ； R17 為H、F、-OCH3 或-CH3 ；及 R18 為H或-CH3 。
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