[go: up one dir, main page]

TW202144333A - 醯胺類化合物及其用途 - Google Patents

醯胺類化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202144333A
TW202144333A TW110111271A TW110111271A TW202144333A TW 202144333 A TW202144333 A TW 202144333A TW 110111271 A TW110111271 A TW 110111271A TW 110111271 A TW110111271 A TW 110111271A TW 202144333 A TW202144333 A TW 202144333A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
compound
mmol
alkylene
hydrogen
Prior art date
Application number
TW110111271A
Other languages
English (en)
Inventor
蘇慰國
張維漢
楊海彬
Original Assignee
大陸商和記黃埔醫藥（上海）有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商和記黃埔醫藥（上海）有限公司 filed Critical 大陸商和記黃埔醫藥（上海）有限公司
Publication of TW202144333A publication Critical patent/TW202144333A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本發明涉及式(I)的新的醯胺類化合物、包含它們的藥物組合物以及它們的製備方法和用途，其中各符號的定義如說明書中所述。

Description

醯胺類化合物及其用途
本發明涉及新的醯胺類化合物，包含它們的藥物組合物以及它們的製備方法和用途。
III型酪氨酸激酶受體家族成員包括CSF-1R、PDGFRα、PDGFRβ、FLT3和 c-KIT。該家族成員均由胞外免疫球蛋白樣結構域、跨膜結構域、近膜結構域及蛋白激酶結構域構成，其中激酶結構域高度保守(Nat Rev Cancer. 2012, 12(11):753-66)。其媒介的磷酸化訊號參與眾多的細胞生物學功能，且在疾病發生中發揮重要作用。其中，有報道顯示PDGFRα及c-KIT 激酶結構域突變會導致胃腸道腫瘤(J Pathol. 2011, 223(2): 251-261)。另外，在大約20%的急性淋巴細胞白血病病人中發現FLT-3的串聯重複(FLT3-ITD)是關鍵致病因素(Biomark Insights. 2015, 10(Suppl 3):1-14)。
CSF-1R，即CSF-1受體 (Colony stimulating factor 1 receptor)，由癌基因c-fms編碼。人類的c-fms 基因定位於第5 號染色體的5q33.3，位於β型血小板源性生長因子受體(PDGF_Rβ)基因的下游，兩者首尾相連。人CSF-1R是一種單鏈、跨膜受體酪氨酸激酶，由972個氨基酸組成的跨膜糖蛋白，分子量為150 Kd。它由512個氨基酸的膜外區、25個氨基酸的跨膜區和435個氨基酸的細胞內的胞漿區組成。其胞外區有5個二硫鍵和11個可能的糖基化位點，胞內區有Gly-X-Gly-X-X-Gly基序(motif)，位於616位的離氨酸是ATP的結合位點，此位點的側翼有一個72個氨基酸的激酶插入區，推測它具有識別專一性基質的功能(Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014, 6(6))。
CSF-1又稱M-CSF (macrophage colony stimulating factor)，由CSF-1基因編碼。CSF-1發揮生物學效應是通過與它唯一的細胞表面受體CSF-1R結合。CSF-1R與CSF-1結合後，其構象發生變化，形成二聚體或更高聚體。二聚化後受體的酪氨酸激酶活性被激活，第544、559、699、708、723、809和923等位的酪氨酸發生磷酸化，隨後與胞內多條訊號通路如Ras、MAPK、PI3K、JAK 等相互作用，使細胞產生各種生物學效應(J Cell Biochem. 1988, 38(3):179-87)。
腫瘤微環境是一個複雜的生態系統，為腫瘤的發生、生長及轉移提供支持。在遷移到腫瘤部位的免疫細胞中巨噬細胞占比特別豐富，並存在於腫瘤發展的各個階段。研究表明腫瘤相關的巨噬細胞(Tumor-Associated Macrophages, TAMs)在腫瘤的發生、生長及轉移發揮著重要作用。對於原發腫瘤，巨噬細胞可以刺激新生血管形成，協助腫瘤細胞的外滲、生存和持續增長，以促進腫瘤細胞的轉移。TAM還發揮著免疫抑制作用，阻止自然殺傷細胞和T細胞攻擊腫瘤細胞(Immunity. 2014, 41(1):49-61)。CSF-1R在巨噬細胞中表現，而且巨噬細胞的生存和分化依賴於CSF-1/CSF-1R訊號通路。CSF-1/CSF-1R訊號通路通過調節TAMs干預腫瘤進程，減少腫瘤侵襲性和增殖，所以CSF1/CSF1R訊號通路是一個潛在的癌症治療靶點。過量表達的CSF-1或CSF-1R與腫瘤惡性侵襲性和不良預後相關。有研究顯示，應用CSF-1R抑制劑可影響TAMs與膠質瘤細胞之間存在發炎因子交流，顯著減小膠質母細胞瘤的體積，減少腫瘤侵襲性和增殖(Nat Med. 2013, 19(10):1264-72)。另外，CSF-1的異常高表達是腱鞘巨細胞瘤(一類腱鞘中出現巨細胞腫瘤和色素絨毛結節性滑膜炎的罕見非轉移性腫瘤)的主要發病機制。腱鞘巨細胞瘤患者在使用CSF-1R抑制劑後臨床獲益明顯(N Engl J Med. 2015, 373(5):428-37)。
除了腫瘤外，CSF-1R訊號通路在自身免疫疾病和發炎性疾病，包括系統性紅斑狼瘡、關節炎、動脈粥樣硬化和肥胖中起到重要的作用(Arthritis Res Ther. 2016, 18:75; Nat Rev Immunol. 2008, 8(7):533-44; J Immunother Cancer. 2017, 5(1):53)。因此，研製CSF-1R抑制劑也可能用於治療這類疾病。
目前已經有CSF-1R和c-KIT抑制劑Pexidartinib獲得FDA批准上市用於治療腱鞘巨細胞瘤成人患者。仍然需要研發新的III型酪氨酸激酶受體抑制劑、特別是CSF-1R抑制劑用以疾病治療，例如癌症、自身免疫性疾病或發炎性疾病的治療。本發明解決了這些需求。
本發明提供了式(I)的化合物：
Figure 02_image001
(I) 或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中: X為N或CR5 ； Z1 、Z2 分別獨立地為N或CR6 ； Y1 為N或CR7 ；Y2 為N或CR8 ；Y3 為N或CR9 ； L為NH、O、S或CH2 ； W不存在或為NH、O、S或CH2 ； R1 為苯基、5-12元雜芳基、4-6元雜環基或C3-8 環烷基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)n -NH2 、-(C1-6 伸烷基)n -NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)n -N(C1-6 烷基)2 、-(C1-6 伸烷基)n -OH、-(C1-6 伸烷基)n -O-(C1-6 烷基)或-(C1-6 伸烷基)n -O-(C1-6 鹵烷基)； R2 為氫、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)-NH2 、-(C1-6 伸烷基)-NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)-N(C1-6 烷基)2 、-(C1-6 伸烷基)-O-(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)-O-(C1-6 鹵烷基)、-(C1-6 伸烷基)-OH、C3-8 環烷基或4-6元雜環基； R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 分別獨立地選自：氫、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-O(C1-6 烷基)、-O(C1-6 鹵烷基)或-OH； R9 為氫、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-O(C1-6 烷基)、-O(C1-6 鹵烷基)、-OH、-(C1-6 伸烷基)-OH、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 或C3-8 環烷基； n為0或1； 或者當Y3 為CR9 時，R2 、R9 與它們相連的N原子和C原子一起形成一個5-6元的雜芳環或5-6元的雜環； 或者當Y2 為CR8 、Y3 為CR9 時，R8 、R9 與它們相連的C原子一起形成一個苯環； 或者
Figure 02_image003
為
Figure 02_image005
，其中R10 為氫或C1-6 烷基； 條件是，當X為CH時，Z1 不為N。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含本發明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或其藥學上可接受的鹽，並且任選地包含至少一種藥學上可接受的賦形劑(例如，一種藥學上可接受的載體)。
本發明還提供了一種體內或體外抑制CSF-1R活性的方法，其包括使有效量的至少一種本發明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或至少一種其藥學上可接受的鹽與CSF-1R接觸。
本發明還提供了本發明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或其藥學上可接受的鹽用於在體內或體外抑制CSF-1R活性的用途。
本發明還提供了本發明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或其藥學上可接受的鹽在製備用於在體內或體外抑制CSF-1R活性的藥物中的用途。
本發明還提供了一種治療個體中癌症、自身免疫性疾病、發炎性疾病、代謝性疾病、神經變性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的至少一種本發明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了本發明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或其藥學上可接受的鹽在治療個體中癌症、自身免疫性疾病、發炎性疾病、代謝性疾病、神經變性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病中的用途。
本發明還提供了用於治療個體中癌症、自身免疫性疾病、發炎性疾病、代謝性疾病、神經變性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病的本發明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了本發明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療個體中癌症、自身免疫性疾病、發炎性疾病、代謝性疾病、神經變性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病。
本申請中所用的下列單詞、短語和符號具有如下所述的含義，其所處的上下文中另有說明的除外。
不在兩個字母或符號之間的短橫(“-”)表示取代基的連接位點。例如，-O(C1-6 烷基)是指通過氧原子與分子的其餘部分連接C1-6 烷基。當取代基的連接位點為本領域技術人員所熟知時，可以省略“-”，例如鹵素取代基。
本文所用的術語“烷基”是指含有1-18個碳原子、優選1-10個碳原子、特別優選1-6個碳原子、進一步優選1-4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基。例如，“C1-6 烷基”表示具有1-6個碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限於甲基("Me")、乙基("Et")、正丙基("n-Pr")、異丙基("i-Pr")、正丁基("n-Bu")、異丁基("i-Bu")、第二丁基("s-Bu")和第三丁基("t-Bu")。
本文所用的術語“伸烷基”是指含有1-18個碳原子、優選1-10個碳原子、特別優選1-6個碳原子、進一步優選1-4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和二價烴基。例如，“C1-6 伸烷基”表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈伸烷基，例如直鏈伸烷基-(CH2 )n -，其中n是1至6的整數，或支鏈伸烷基，例如-CH2 -CH(CH3 )-CH2 -、-CH(CH3 )-CH2 -、-CH(CH3 )-CH2 -CH2 -等。優選直鏈的C1-6 伸烷基，更優選-CH2 -和-CH2 -CH2 -。
本文所用的術語“烯基”是指含有一個或多個、例如1、2或3個碳碳雙鍵(C=C)的、含有2-10個碳原子、優選2-6個碳原子、更優選2-4個碳原子的直鏈或支鏈的不飽和烴基。例如，“C2-6 烯基”表示具有2-6個碳原子的烯基。烯基的例子包括但不限於乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。烯基的連接點可以在雙鍵上，也可以不在雙鍵上。
本文所用的術語“炔基”是指含有一個或多個、例如1、2或3個碳碳三鍵(C≡C)的、含有2-10個碳原子、優選2-6個碳原子、更優選2-4個碳原子的直鏈或支鏈的不飽和烴基。例如，“C2-6 炔基”表示具有2-6個碳原子的炔基。炔基的例子包括但不限於乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。炔基的連接點可以在三鍵上，也可以不在三鍵上。
本文所用的術語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴和碘，優選氟、氯和溴，更優選氟和氯。
本文所用的術語“鹵代烷基”或“鹵烷基”是指其中一個或多個氫原子、例如1、2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，並且當超過一個氫原子被鹵素原子替代時，所述鹵素原子可以彼此相同或不同。在一個實施方案中，本文所用的術語“鹵代烷基”或“鹵烷基”是指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，其中所述鹵素原子彼此相同。在另一個實施方案中，本文所用的術語“鹵代烷基”或“鹵烷基”是指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，其中所述鹵素原子彼此不同。鹵代烷基的例子包括但不限於-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CH(CF3 )2 等。
本文所用的術語“環烷基”是指含有3-12個環碳原子(例如含有3-8個環碳原子、5-7個環碳原子、4-7個環碳原子、5-6個環碳原子或3-6個環碳原子)的飽和的或部分不飽和的環狀烴基；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，優選具有1個或2個環。例如，“C3-8 環烷基”表示具有3-8個環碳原子的環烷基。環烷基可包括稠合的或橋連的環以及螺環。環烷基的環可以是飽和的，其環上也可以含有一個或多個，例如一個或兩個雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“芳基”。環烷基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[4.1.0]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.2]戊烷基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基和雙環[3.1.1]庚-2-烯。在本發明的一個實施方案中，環烷基的環是飽和的。
本文所用的術語“雜環基”或“雜環”是指：具有3-12個環原子(例如具有3-8個環原子、4-7個環原子、5-7個環原子、4-6個環原子、3-6個環原子或5-6個環原子)的飽和的或部分不飽和的單環、雙環或三環，環中包含一個或多個(例如1、2或3個、優選1或2個)獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子。其中，N和S可任選地被氧化成各種氧化狀態，雜環基的連接點可以在N雜原子上或碳原子上。例如“3-12元雜環基”或“3-12元雜環”表示具有3-12個環原子的雜環基，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子；“4-6元雜環基”或“4-6元雜環”表示具有4-6個環原子的雜環基，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子；“5-6元雜環基”或“5-6元雜環”表示具有5或6個環原子的雜環基，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子。雜環或雜環基可包括稠合的或橋連的環以及螺環，其中至少一個環包含至少一個獨立地選自N、O和S的環雜原子並且與分子其餘部分的連接點位於包含環雜原子的環上，並且其餘的環不是本發明中所定義的“芳基”或“雜芳基”。雜環或雜環基的環可以是飽和的，其環上也可以含有一個或多個，例如一個或兩個雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“雜芳基”。在本發明的一個實施方案中，雜環或雜環基的環是飽和的。雜環基的例子包括但不限於：4-6元雜環基或5-6元的雜環基例如氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、二氫噁二唑基，以及氧雜螺[3.3]庚烷基。
本文所用的術語“芳基”或“芳香環”是指由一個環或多個稠環組成的含有6-14個碳原子的碳環烴基，其中至少一個環是芳族環。芳基的例子包括但不限於：苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茚基、茚滿基、薁基，優選苯基和萘基。
本文所用的術語“雜芳基”或“雜芳環”是指：具有5-12個環原子(例如具有5-10個環原子、5-6個環原子或6個環原子)的芳族烴基(即5-12元雜芳基、5-10元雜芳基、5-6元雜芳基或6元雜芳基)，環中包含一個或多個(例如1、2、3或4個、優選1、2或3個、更優選1或2個)獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，優選具有1個或2個環，例如，所述雜芳基包括： 具有5、6或7個環原子(優選具有5或6個環原子，即5-6元雜芳基)的單環芳族烴基，其在環中包含一個或多個、例如1、2、3或4個、優選1、2或3個、更優選1或2個獨立地選自N、O和S (優選N和O)的環雜原子，其餘環原子是碳原子；和 具有8-12個環原子(優選具有9或10個環原子)的雙環芳族烴基，其在至少一個環中包含一個或多個、例如1、2、3或4個、優選1、2或3個獨立地選自N、O和S (優選N)的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環並且與分子其餘部分的連接點位於芳族環上。例如，雙環雜芳基包括與5-6元環烷基環稠合的5-6元雜芳基環。
當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰。
雜芳基也包括其中的N環原子是N -氧化物形式的那些雜芳基，例如N-氧化吡啶。
雜芳基的例子包括但不限於：5-6元雜芳基，例如吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基(例如1,3,5-三嗪基)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基和1,3,4-噁二唑基)、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基和1,2,4-三唑基)、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、噠嗪基，以及雙環雜芳基例如苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基)、咪唑并噠嗪基(例如咪唑并[1,2-b]噠嗪基)、吡咯并吡啶基(例如1H -吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吡咯并嘧啶基(例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基)、吡唑并吡啶基(例如1H -吡唑并[3,4-b]吡啶基)、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基)、三唑并吡啶基(例如[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基)、三唑并噠嗪基(例如[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基)、四唑并吡啶基(例如四唑并[1,5-a]吡啶基)、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基。
本文所述的術語“羥基”是指–OH基團。
本文所用的術語“氧代”是指=O基團。
本文所用的術語“任選”、“任選的”或“任選地”意指隨後描述的事件或情況可以發生或可以不發生，並且該描述包括所述事件或情況發生的情形以及所述事件或情況不發生的情形。例如，“任選被取代的烷基”包括本文定義的“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”。本領域技術人員應當理解的是，對於含有一個或多個取代基的任意基團而言，所述基團不包括任何在空間上不切實際的、化學上不正確的、合成上不可行的和/或內在不穩定的取代模式。
本文所用的術語“被取代的”或“被……取代”意指給定原子或基團上的一個或多個氫原子被一個或多個選自給定的取代基組的取代基替換，條件是不超過該給定原子的正常化合價。當取代基是氧代(即=O)時，則單個原子上的兩個氫原子被替換。只有當取代基和/或變量的組合導致化學上正確的且穩定的化合物時，這類組合才是允許的。化學上正確的且穩定的化合物意味著化合物足夠穩定，以至於能從反應混合物中被分離出來，並且隨後能被配製成至少具有實際效用的製劑。
除非另有說明，取代基被命名入核心結構中。例如，應當理解的是，當(環烷基)烷基被列為一種可能的取代基時，其表示該取代基與核心結構的連接點在烷基部分。
本文所用的術語“被一個或多個取代基取代”意指給定的原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個選自給定基團的取代基替換。在一些實施方案中，“被一個或多個取代基取代”意指給定的原子或基團被1、2、3或4個獨立地選自給定基團的取代基取代。
本領域技術人員應當理解的是，一些式(I)的化合物可以包含一個或多個掌性中心，因此存在兩個或更多個立體異構體。這些異構體的外消旋混合物、單個異構體和一種鏡像異構體富集的混合物，以及當有兩個掌性中心時的非鏡像異構體和特定的非鏡像異構體部分富集的混合物均在本發明的範圍內。本領域技術人員還應當理解的是，本發明包括式(I)的化合物的所有單個立體異構體(例如鏡像異構體)、外消旋混合物或部分解析的混合物，以及在適當的情況下，包括其單個互變異構體。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者可以被解析成它們的單個異構體。通過解析可以得到立體化學上的純的化合物或者富集一種或多種異構體的混合物。分離異構體的方法是眾所周知的(參見Allinger N. L.和Eliel E. L., "Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用掌性吸附劑的色譜法。可以由掌性前驅物製備得到掌性形式的單個異構體。或者，可以通過與掌性酸(例如10-樟腦磺酸、樟腦酸、α-溴樟腦酸、酒石酸、二乙醯基酒石酸、蘋果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的單個鏡像異構體)形成非鏡像異構體鹽而由混合物化學分離得到單個異構體，將所述的鹽分級結晶，然後游離出解析的鹼中的一個或兩個，任選地重複這一過程，從而得到一個或兩個基本上不包含另一種異構體的異構體，即光學純度＞95%的異構體。或者，可以將外消旋物共價連接到掌性化合物(輔助物)上，得到非鏡像異構體，可通過色譜法或分級結晶法將其分離，之後化學除去掌性輔助物，得到純的鏡像異構體。
術語“互變異構體”指的是因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體。互變異構體之間可以互相轉換，例如烯醇式和酮式是典型的互變異構體。再例如，本發明的一些化合物，當R2 為氫時，也可能以如下圖中所示的式(II)的結構形式存在，即式(II)化合物可能成為本發明的式(I)化合物的互變異構體；這種互變異構體屬本發明的化合物。
Figure 02_image007
“藥學上可接受的鹽”，指的是無毒的、生物學上可耐受的或其他生物學上適合於給予治療個體的式(I)的化合物的游離酸或鹼的鹽。例如，藥學上可接受的鹽是酸加成鹽，包括例如衍生自無機酸和有機酸的加成鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸和硝酸，所述有機酸包括例如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。有關藥學上可接受的鹽的一般描述參見例如：S. M. Berge等人，“Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, 以及Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl和Wermuth編，Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成鹽的形式得到的，其游離鹼形式可以通過鹼化該酸加成鹽的溶液獲得。相反地，如果產物是游離鹼形式，則其酸加成鹽、特別是藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作通過將游離鹼溶於合適的溶劑並且用酸處理該溶液來得到。本領域技術人員無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽或鹼加成鹽的合成方法。
術語“溶劑合物”意指包含化學計量的或非化學計量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在固體狀態中網羅固定莫耳比的溶劑分子的傾向，從而形成溶劑合物。如果溶劑是水，則形成的溶劑合物是水合物，當溶劑是乙醇時，則形成的溶劑合物是乙醇合物。水合物是通過一個或多個分子的水與一分子所述物質形成的，其中水保留其H2 O的分子狀態，這樣的組合能形成一種或多種水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
本文所用的術語“基團”和“基”是同義詞，用於表示可與其它分子片段連接的官能團或分子片段。
術語“活性成分”用來表示具有生物活性的化學物質。在一些實施方案中，“活性成分”是具有製藥用途的化學物質。在美國，實際的藥物活性可通過適當的無論是體外的或體內的臨床前試驗來確定。但是能夠足以被監管機構(例如美國的FDA)接受的藥物活性，要有比臨床前試驗更高的標準。這樣一種更高標準的藥物活性，其是否能成功獲得一般不能從臨床前的試驗結果合理地預期到，但可以通過在人體中進行的適當並有效的隨機、雙盲、可控的臨床試驗來確立。
術語“處置”或“治療”疾病或障礙是指給患有所述疾病或障礙、或者具有所述疾病或障礙的症狀、或者具有易患所述疾病或障礙的體質的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本文所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，用以治癒、癒合、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響所述疾病或障礙、所述疾病或障礙的症狀或者易患所述疾病或障礙的體質。在一些實施方案中，所述疾病或障礙是癌症。在一些實施方案中，所述疾病或障礙是自身免疫性疾病或發炎性疾病。
當涉及化學反應時，術語“處理”、“接觸”和“反應”意指在適當的條件下加入或混合兩種或更多種試劑，以產生所示的和/或所需的產物。應當理解的是，產生所示的和/或所需的產物的反應可能不一定直接來自最初加入的兩種試劑的組合，即，在混合物中可能存在生成的一個或多個中間體，這些中間體最終導致了所示的和/或所需的產物的形成。
本文所用的術語“有效量”是指通常足以對需要治療具有由CSF-1R活性媒介或至少部分由CSF-1R媒介的疾病或障礙的患者產生有益治療效果的本發明化合物的量或劑量。可以通過常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如投藥或施藥的方式或途徑、藥物成分的藥代動力學、疾病或障礙的嚴重程度和病程、個體先前的或正在進行的治療、個體的健康狀況和對藥物的反應、以及主治醫生的判斷)來確定本發明中活性成分的有效量或劑量。在美國，有效劑量的確定一般難以從臨床前試驗中預知。事實上，劑量是完全不可預知的，劑量在原始用於隨機的、雙盲的、可控的臨床試驗後會發展出新的不可預知的劑量方案。
典型的劑量範圍是從約0.0001至約200毫克活性成分每公斤個體體重每天，例如從約為0.001至100毫克/公斤/天，或者約為0.01至35毫克/公斤/天，或者約為0.1至10毫克/公斤，每日一次或分劑量單位服用(例如，每日兩次、每日三次、每日四次)。對於一個70公斤的人而言，合適劑量例證範圍是從約0.05至約7克/天，或者約為0.2至約5克/天。一旦患者的疾病或障礙出現改善，可以調整劑量以維持治療。例如，根據症狀的變化可以將投藥劑量或投藥次數，或者將投藥劑量和投藥次數減少至維持所期望的治療效果的水平。當然，如果症狀減輕到了適當的水平，可以停止治療。然而，對於症狀的復發，患者可能需要間歇性長期治療。
術語“抑制”是指生物活動或過程的基線活性的降低。術語“抑制CSF-1R活性”是用於本發明目的的實際藥物活性，是指相對於不存在式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽時的CSF-1R活性，對存在本文所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽的直接或間接響應導致的CSF-1R活性的降低。活性的降低可以是由本文所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽與CSF-1R直接相互作用引起的，或者是由本文所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽與一種或多種其它因子相互作用進而影響CSF-1R活性引起的。例如，本文所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽的存在可通過直接與CSF-1R結合而降低CSF-1R的活性、可通過直接或間接地影響另一種因子來降低CSF-1R的活性，或者通過直接或間接地減少存在於細胞或生物體中的CSF-1R的量來降低CSF-1R的活性。
本文所用的術語“個體”是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳類的任何成員，其包括但不限於：人；非人靈長類動物，如黑猩猩及其它猿類和猴類物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語“個體”並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中，個體是人。
一般而言，術語“約”在本文中用於將所給出的數值調整至高於或低於該數值20%。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。
本發明提供了式(I)的化合物：
Figure 02_image001
(I) 或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中: X為N或CR5 ； Z1 、Z2 分別獨立地為N或CR6 ； Y1 為N或CR7 ；Y2 為N或CR8 ；Y3 為N或CR9 ； L為NH、O、S或CH2 ； W不存在或為NH、O、S或CH2 ； R1 為苯基、5-12元雜芳基、4-6元雜環基或C3-8 環烷基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)n -NH2 、-(C1-6 伸烷基)n -NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)n -N(C1-6 烷基)2 、-(C1-6 伸烷基)n -OH、-(C1-6 伸烷基)n -O-(C1-6 烷基)或-(C1-6 伸烷基)n -O-(C1-6 鹵烷基)； R2 為氫、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)-NH2 、-(C1-6 伸烷基)-NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)-N(C1-6 烷基)2 、-(C1-6 伸烷基)-O-(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)-O-(C1-6 鹵烷基)、-(C1-6 伸烷基)-OH、C3-8 環烷基或4-6元雜環基； R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 分別獨立地選自：氫、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-O(C1-6 烷基)、-O(C1-6 鹵烷基)或-OH； R9 為氫、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-O(C1-6 烷基)、-O(C1-6 鹵烷基)、-OH、-(C1-6 伸烷基)-OH、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 或C3-8 環烷基； n為0或1； 或者當Y3 為CR9 時，R2 、R9 與它們相連的N原子和C原子一起形成一個5-6元的雜芳環或5-6元的雜環； 或者當Y2 為CR8 、Y3 為CR9 時，R8 、R9 與它們相連的C原子一起形成一個苯環； 或者
Figure 02_image003
為
Figure 02_image005
，其中R10 為氫或C1-6 烷基； 條件是，當X為CH時，Z1 不為N。
在式(I)化合物的一些實施方案中，X為N。
在式(I)化合物的一些實施方案中，X為CR5 。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R5 為氫、鹵素、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，X為CH。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Z1 、Z2 分別獨立地為CR6 。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Z1 為N；Z2 為CR6 。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Z1 為CR6 ；Z2 為N。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R6 為氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Z1 和Z2 均為CH。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為CR7 ，Y2 為CR8 ，Y3 為CR9 。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為CR7 ，Y2 為N，Y3 為CR9 。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為N，Y2 為CR8 ，Y3 為CR9 。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為CR7 ，Y2 為CR8 ，Y3 為N。
在式(I)化合物的一些實施方案中，L為O或CH2 。
在式(I)化合物的一些實施方案中，L為O。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R7 選自：氫、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R7 是氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R8 選自氫、鹵素或C1-6 烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R8 選自氫、氟或甲基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R9 為氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-O(C1-6 烷基)、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 或C3-6 環烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R9 為氫或甲基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為CR7 ，Y2 為CR8 ，Y3 為CR9 ；R7 和R8 分別獨立地選自：氫、鹵素、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)；R9 為氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-O(C1-6 烷基)、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)或-N(C1-6 烷基)2 。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為CR7 ，Y2 為CR8 ，Y3 為CR9 ；R7 為氫或-O(C1-6 烷基)；R8 為氫、鹵素或C1-6 烷基；R9 為氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-O(C1-6 烷基)、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)或-N(C1-6 烷基)2 。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為CR7 ，Y2 為CR8 ，Y3 為CR9 ；R7 為氫；R8 為氫或鹵素；R9 為氫或C1-6 烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為CR7 ，Y2 為CR8 ，Y3 為CR9 ；R7 為氫；R8 為氫或氟；R9 為氫或甲基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為CR7 ，Y2 為CR8 ，Y3 為CR9 ；R7 、R8 和R9 均為氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為CR7 ，Y2 為N，Y3 為CR9 ；R7 為氫、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)；R9 為氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基或C3-6 環烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為CR7 ，Y2 為N，Y3 為CR9 ；R7 為氫或C1-6 烷基；R9 為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為CR7 ，Y2 為N，Y3 為CR9 ；R7 為氫；R9 為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為CR7 ，Y2 為N，Y3 為CR9 ；R7 為氫；R9 為C1-6 烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為CR7 ，Y2 為N，Y3 為CR9 ；R7 為氫；R9 為甲基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為CR7 ，Y2 為N，Y3 為CR9 ；R7 和R9 均為氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為N，Y2 為CR8 ，Y3 為CR9 ；R8 和R9 均為氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y1 為CR7 ，Y2 為CR8 ，Y3 為N；R7 和R8 均為氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，W不存在或為NH。
在式(I)化合物的一些實施方案中，W不存在。
在式(I)化合物的一些實施方案中，W為NH。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1 為苯基、5-12元雜芳基、4-6元雜環基或C3-8 環烷基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)n -NH2 、-(C1-6 伸烷基)n -NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)n -N(C1-6 烷基)2 或-(C1-6 伸烷基)n -OH。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1 為苯基、5-10元雜芳基、4-6元雜環基或C3-8 環烷基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)n -NH2 、-(C1-6 伸烷基)n -NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)n -N(C1-6 烷基)2 或-(C1-6 伸烷基)n -OH。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1 為苯基、5-6元單環雜芳基、9-10元雙環雜芳基、4-6元雜環基或C3-8 環烷基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)n -NH2 、-(C1-6 伸烷基)n -NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)n -N(C1-6 烷基)2 或-(C1-6 伸烷基)n -OH。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1 為苯基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、哌嗪基或環己烯基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)n -NH2 、-(C1-6 伸烷基)n -NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)n -N(C1-6 烷基)2 或-(C1-6 伸烷基)n -OH。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1 為苯基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、哌嗪基或環己烯基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)-NH2 、-(C1-6 伸烷基)-NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)-N(C1-6 烷基)2 或-(C1-6 伸烷基)-OH。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1 為吡唑基或吡咯基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)-NH2 、-(C1-6 伸烷基)-NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)-N(C1-6 烷基)2 或-(C1-6 伸烷基)-OH。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1 為吡唑基或吡咯基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：甲基、乙基、異丙基、-CHF2 、-CF3 、-(CH2 CH2 )-NH2 、-(CH2 CH2 )-NH(C1-6 烷基)、-(CH2 CH2 )-N(C1-6 烷基)2 或-(CH2 CH2 )-OH。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1 為吡唑基或吡咯基，其各自任選地被一個或多個C1-6 烷基取代。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1 為吡唑基或吡咯基，其各自任選地被一個或多個甲基取代。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1 為
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
或
Figure 02_image016
，其各自被一個或多個甲基取代。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1 為
Figure 02_image018
，其被一個或多個甲基取代。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1 為苯基，其任選地被一個或多個鹵素取代。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1 為苯基，其任選地被一個或多個F取代。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1 為呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、哌嗪基或環己烯基，其各自任選地被一個或多個C1-6 烷基取代。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1 為呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基或咪唑并[1,2-a]吡啶基，其各自任選地被一個或多個甲基取代。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1 為哌嗪基，其任選地被一個或多個乙基取代。
在式(I)化合物的一些實施方案中，W為NH；R1 為吡唑基、吡啶基或噻唑基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)-NH2 、-(C1-6 伸烷基)-NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)-N(C1-6 烷基)2 或-(C1-6 伸烷基)-OH。
在式(I)化合物的一些實施方案中，W為NH；R1 為吡唑基、吡啶基或噻唑基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，W為NH；R1 為吡唑基，其任選地被一個或多個甲基取代。
在式(I)化合物的一些實施方案中，W為NH；R1 為
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
或
Figure 02_image016
，其各自被一個或多個甲基取代。
在式(I)化合物的一些實施方案中，W不存在；R1 為吡唑基或吡咯基，其各自任選地被一個或多個甲基取代。
在式(I)化合物的一些實施方案中，W不存在；R1 為
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
或
Figure 02_image016
，其各自被一個或多個甲基取代。
在式(I)化合物的一些實施方案中，W不存在；R1 為
Figure 02_image018
，其被一個或多個甲基取代。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R2 為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)-N(C1-6 烷基)2 、-(C1-6 伸烷基)-O-(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)-OH、C3-6 環烷基或4-6元雜環基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R2 為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 鹵烷基、-(CH2 CH2 )-N(C1-6 烷基)2 、-(CH2 CH2 )-O-(C1-6 烷基)、-(CH2 CH2 )-OH、C3-6 環烷基或4-6元雜環基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R2 為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 鹵烷基、-(CH2 CH2 )-N(C1-6 烷基)2 、-(CH2 CH2 )-O-(C1-6 烷基)、-(CH2 CH2 )-OH、C3-6 環烷基或氧雜環丁烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R2 為C1-6 烷基、C2-6 烯基、-(CH2 CH2 )-O-(C1-6 烷基)、-(CH2 CH2 )-OH、環丙基、環丁基或氧雜環丁烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R2 為C1-6 烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R2 為甲基、乙基或異丙基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R2 為甲基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R2 為異丙基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R3 和R4 分別獨立地選自：氫、鹵素、-CN、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R3 和R4 分別獨立地選自：氫、鹵素、-CN、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)；且當X為CH時，R3 和R4 中至少有一個為氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R3 為氫、鹵素、-CN、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)；R4 為氫或C1-6 烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R3 和R4 均為氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，X為CH；R3 和R4 分別獨立地選自：氫、鹵素、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)，且R3 和R4 中至少有一個為氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，X為CH；R3 為氫、鹵素、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)；R4 為氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，n為1。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y3 為CR9 ；R2 、R9 與它們相連的N原子和C原子一起形成吡啶或吡咯烷。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y3 為CR9 ；R2 、R9 與它們相連的N原子和C原子一起形成吡啶。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Y3 為CR9 ；R2 、R9 與它們相連的N原子和C原子一起形成吡咯烷。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
Figure 02_image003
為
Figure 02_image005
，其中R10 為C1-6 烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
Figure 02_image003
為
Figure 02_image005
，其中R10 為甲基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，X為CR5 ；Z1 、Z2 分別獨立地為CR6 ；Y1 為CR7 ；Y2 為N或CR8 ；Y3 為CR9 ；W不存在；R1 為5-6元雜芳基，其任選地被一個或多個C1-6 烷基取代；R2 為C1-6 烷基；R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 分別獨立地選自：氫、鹵素、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)，且R3 和R4 中至少有一個為氫；R9 為氫或C1-6 烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，X為CH；Z1 和Z2 均為CH；Y1 為CH；Y2 為N或CH；Y3 為CR9 ；W不存在；R1 為吡唑基，其任選地被一個或多個C1-6 烷基取代；R2 為C1-6 烷基；R3 為氫、鹵素、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)；R4 為氫；R9 為氫或C1-6 烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，X為N；Z1 和Z2 均為CH；Y1 為CH；Y2 為N或CR8 ；Y3 為CR9 ；W不存在；R1 為吡唑基或吡咯基，其任選地被一個或多個C1-6 烷基取代；R2 為C1-6 烷基；R3 為氫、鹵素、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)；R4 為氫；R8 為氫或鹵素；R9 為氫或C1-6 烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，X為N；Z1 和Z2 均為CH；Y1 為CH；Y2 為N或CR8 ；Y3 為CR9 ；W不存在；R1 為吡唑基或吡咯基，其被一個或多個甲基取代；R2 為甲基或異丙基；R3 為氫；R4 為氫；R8 為氫或F；R9 為氫或甲基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，X為N；Z1 和Z2 均為CH；Y1 為CH；Y2 為N或CR8 ；Y3 為CR9 ；W為NH；R1 為吡唑基，其任選地被一個或多個C1-6 烷基取代；R2 為C1-6 烷基；R3 為氫、鹵素、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)；R4 為氫；R8 為氫或鹵素；R9 為氫或C1-6 烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，X為N；Z1 和Z2 均為CH；Y1 為CH；Y2 為N或CR8 ；Y3 為CR9 ；W為NH；R1 為吡唑基，其被一個或多個甲基取代；R2 為甲基或異丙基；R3 為氫；R4 為氫；R8 為氫或F；R9 為氫或甲基。
本發明還提供了選自在實驗部分編號為化合物1-135的實施例化合物，和/或其藥學上可接受的鹽：
編號 結構式 編號 結構式
1
Figure 02_image024
 69
Figure 02_image026
2
Figure 02_image028
 70
Figure 02_image030
3
Figure 02_image032
 71
Figure 02_image034
4
Figure 02_image036
 72
Figure 02_image038
5
Figure 02_image040
 73
Figure 02_image042
6
Figure 02_image044
 74
Figure 02_image046
7
Figure 02_image048
 75
Figure 02_image050
8
Figure 02_image052
 76
Figure 02_image054
9
Figure 02_image056
 77
Figure 02_image058
10  
Figure 02_image060
 78
Figure 02_image062
11  
Figure 02_image064
 79
Figure 02_image066
12  
Figure 02_image068
 80
Figure 02_image070
13  
Figure 02_image072
 81
Figure 02_image074
14  
Figure 02_image076
 82
Figure 02_image078
15
Figure 02_image080
 83
Figure 02_image082
16
Figure 02_image084
 84
Figure 02_image086
17
Figure 02_image088
 85
Figure 02_image090
18
Figure 02_image092
 86  
Figure 02_image094
19
Figure 02_image096
 87  
Figure 02_image098
20
Figure 02_image100
 88  
Figure 02_image102
21
Figure 02_image104
 89  
Figure 02_image106
22
Figure 02_image108
 90  
Figure 02_image110
23
Figure 02_image112
 91
Figure 02_image114
24
Figure 02_image116
 92
Figure 02_image118
25
Figure 02_image120
 93
Figure 02_image122
26
Figure 02_image124
 94
Figure 02_image126
27
Figure 02_image128
 95
Figure 02_image130
28
Figure 02_image132
 96
Figure 02_image134
29
Figure 02_image136
 97
Figure 02_image138
30
Figure 02_image140
 98
Figure 02_image142
31
Figure 02_image144
 99
Figure 02_image146
32
Figure 02_image148
 100
Figure 02_image150
33
Figure 02_image152
 101
Figure 02_image154
34
Figure 02_image156
 102
Figure 02_image158
35
Figure 02_image160
 103
Figure 02_image162
36
Figure 02_image164
 104
Figure 02_image166
37
Figure 02_image168
 105
Figure 02_image170
38
Figure 02_image172
 106
Figure 02_image174
39
Figure 02_image176
 107
Figure 02_image178
40
Figure 02_image180
 108  
Figure 02_image182
41
Figure 02_image184
 109
Figure 02_image186
42
Figure 02_image188
 110  
Figure 02_image190
43
Figure 02_image192
 111
Figure 02_image194
44
Figure 02_image196
 112  
Figure 02_image198
45
Figure 02_image200
 113
Figure 02_image202
46
Figure 02_image204
 114
Figure 02_image206
47
Figure 02_image208
 115
Figure 02_image210
48
Figure 02_image212
 116
Figure 02_image214
49
Figure 02_image216
 117
Figure 02_image218
50
Figure 02_image220
 118
Figure 02_image222
51
Figure 02_image224
 119
Figure 02_image226
52
Figure 02_image228
 120
Figure 02_image230
53
Figure 02_image232
 121
Figure 02_image234
54
Figure 02_image236
 122
Figure 02_image238
55
Figure 02_image240
 123
Figure 02_image242
56
Figure 02_image244
 124
Figure 02_image246
  57    
Figure 02_image248
 125
Figure 02_image250
58
Figure 02_image252
 126
Figure 02_image254
59
Figure 02_image256
 127
Figure 02_image258
60
Figure 02_image260
 128
Figure 02_image262
61
Figure 02_image264
 129
Figure 02_image266
62
Figure 02_image268
 130
Figure 02_image270
63
Figure 02_image272
 131
Figure 02_image274
64
Figure 02_image276
 132
Figure 02_image278
65
Figure 02_image280
 133
Figure 02_image282
66
Figure 02_image284
 134
Figure 02_image286
67
Figure 02_image288
 135
Figure 02_image290
68
Figure 02_image292
    
。
另一方面，本發明還提供了一種藥物組合物，其包含一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽，並且任選地包含至少一種藥學上可接受的賦形劑(例如，一種藥學上可接受的載體)。
另一方面，本發明還提供了一種體內或體外抑制CSF-1R活性的方法，其包括使有效量的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或其藥學上可接受的鹽與CSF-1R接觸。
另一方面，本發明還提供了一種治療個體中由CSF-1R媒介或至少部分由CSF-1R媒介的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明還提供了一種治療個體中癌症、自身免疫性疾病、發炎性疾病、代謝性疾病、神經變性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明還提供了一種治療個體中癌症、自身免疫性疾病或發炎性疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明還提供了一種治療個體中由CSF-1R媒介或至少部分由CSF-1R媒介的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(例如，一種藥學上可接受的載體)。
另一方面，本發明還提供了一種治療個體中癌症、自身免疫性疾病、發炎性疾病、代謝性疾病、神經變性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(例如，一種藥學上可接受的載體)。
另一方面，本發明還提供了一種治療個體中癌症、自身免疫性疾病或發炎性疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(例如，一種藥學上可接受的載體)。
另一方面，本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽在治療個體中由CSF-1R媒介或至少部分由CSF-1R媒介的疾病中的用途。
另一方面，本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽在治療個體中癌症、自身免疫性疾病、發炎性疾病、代謝性疾病、神經變性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病中的用途。
另一方面，本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽在治療個體中癌症、自身免疫性疾病或發炎性疾病中的用途。
另一方面，本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療個體中由CSF-1R媒介或至少部分由CSF-1R媒介的疾病。
另一方面，本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療個體中癌症、自身免疫性疾病、發炎性疾病、代謝性疾病、神經變性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病。
另一方面，本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療個體中癌症、自身免疫性疾病或發炎性疾病。
另一方面，本發明還提供了一種組合，其包含一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽，以及至少一種額外治療劑。
另一方面，本發明還提供了一種治療個體中由CSF-1R媒介或至少部分由CSF-1R媒介的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽，以及額外治療劑。
另一方面，本發明還提供了一種治療個體中癌症、自身免疫性疾病或發炎性疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽，以及額外治療劑。
另一方面，本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽與額外治療劑在製備聯合用藥物中的用途，所述聯合用藥物用於治療個體中由CSF-1R媒介或至少部分由CSF-1R媒介的疾病。
另一方面，本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽與額外治療劑在製備聯合用藥物中的用途，所述聯合用藥物用於治療癌症、自身免疫性疾病或發炎性疾病。
在一些實施方案中，所述的額外治療劑是抗腫瘤藥劑。
在一些實施方案中，所述的抗腫瘤藥劑選自化療劑、免疫檢查點抑制劑或促效劑、以及標靶治療劑。
在一些實施方案中，所述的由CSF-1R媒介或至少部分由CSF-1R媒介的疾病是癌症、自身免疫性疾病、發炎性疾病、代謝性疾病、神經變性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病。
在一些實施方案中，所述的由CSF-1R媒介或至少部分由CSF-1R媒介的疾病是癌症、自身免疫性疾病或發炎性疾病。
在一些實施方案中，所述的癌症是實體瘤或血液系統惡性腫瘤(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)。
在一些實施方案中，所述的癌症選自卵巢癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、腦瘤(包括成膠質細胞瘤(GBM))、腱鞘巨細胞瘤、胃腸道間質腫瘤(GIST)、胃癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、黑色素瘤、間皮瘤、間皮內膜癌、腎癌、肝癌、甲狀腺癌、頭頸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、腎上腺癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
在一些實施方案中，所述的癌症選自卵巢癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、成膠質細胞瘤(GBM)、腱鞘巨細胞瘤、胃腸道間質腫瘤(GIST)、胃癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、黑色素瘤、間皮瘤、間皮內膜癌、腎癌、肝癌、甲狀腺癌、頭頸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、腎上腺癌、肉瘤、急性髓細胞性白血病(AML)(包括復發性或難治性AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)或多發性骨髓瘤(MM)。
在一些實施方案中，所述的自身免疫性疾病或發炎性疾病選自關節炎(包括類風濕性關節炎、膠原誘導性關節炎)、骨關節炎、色素絨毛結節性滑膜炎(PVNS)、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、自身免疫性腎炎、克羅恩病、哮喘或慢性阻塞性肺病。
在一些實施方案中，所述的代謝性疾病選自骨質疏鬆症、糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高滲症候群、低血糖症、痛風、蛋白質-能量營養不良症、維生素A缺乏病、壞血病、維生素D缺乏病等。
在一些實施方案中，所述的神經變性疾病選自帕金森病(PD)、多系統萎縮、阿爾茨海默病(AD)、額顳葉癡呆、亨廷頓舞蹈病(HD)、皮質基底節變性、脊髓小腦共濟失調、運動神經元病(包括肌萎縮側索硬化(ALS))、遺傳性運動感覺神經病(CMT)等。
在一些實施方案中，所述的肥胖相關性疾病選自糖尿病、高血壓、胰島素耐受症候群、血脂異常、心臟病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、心律異常、心律不齊、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、心絞痛)、腦梗塞、腦出血、骨關節炎、代謝症候群、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎等。
公開的實施方案的通用合成方法
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可以用商業上可獲得的原料、通過本領域已知的方法或本專利申請所公開的方法合成。路線1-3中所示的合成路線舉例說明了本發明的化合物的通用合成方法。
方法1：
Figure 02_image294
路線1
如路線1所示，在鹼性條件下(例如但不限於碳酸鉀)，分子式(1-1)表示的化合物與分子式(1-2)表示的化合物發生取代反應，或者分子式(1-1’)表示的化合物與分子式(1-2’)表示的化合物發生取代反應，得到分子式(1-3)表示的化合物。分子式(1-3)表示的化合物在鈀試劑(例如但不限於Pd(dppf)Cl2 )催化下與分子式(1-4)表示的化合物進行偶聯反應，或者在鈀試劑(例如但不限於Pd2 (dba)3 )和配體(例如但不限於BINAP)催化下與分子式(1-4’)表示的化合物進行取代反應，得到分子式(1-5)表示的化合物；繼續經還原反應得到分子式(1-6)表示的化合物。分子式(1-6)表示的化合物在縮合劑(例如但不限於HATU等)存在下，與分子式(1-7)表示的化合物經過縮合反應，得到式(I)的化合物。其中，R1 、R2 、R3 、R4 、W、X、Y1 、Y2 、Y3 、Z1 和Z2 如本文中所定義；M為硼酸酯、硼酸或烷基錫；X1 為鹵素，選自Cl和Br；X2 為鹵素，選自F和Cl。
方法2：
Figure 02_image296
路線2
如路線2所示，分子式(1-3)表示的化合物經過還原反應得到分子式(1-8)表示的化合物後，繼續在縮合劑(例如但不限於HATU等)存在下，與分子式(1-7)表示的化合物經過縮合反應，得到分子式(1-9)表示的化合物。分子式(1-9)表示的化合物在鈀試劑(例如但不限於Pd(dppf)Cl2 )催化下與分子式(1-4)表示的化合物進行偶聯反應，或者在鈀試劑(例如但不限於Pd2 (dba)3 )和配體(例如但不限於BINAP)催化下與分子式(1-4’)表示的化合物進行取代反應，得到式(I)的化合物。其中，R1 、R2 、R3 、R4 、W、X、Y1 、Y2 、Y3 、Z1 和Z2 如本文中所定義；M為硼酸酯、硼酸或烷基錫；X1 為鹵素，選自Cl和Br。
方法3：
Figure 02_image298
路線3
如路線3所示，分子式(1-1’)表示的化合物在鹼性條件下(例如但不限於碳酸銫)與分子式(1-10)表示的化合物發生取代反應，得到分子式(1-8)表示的化合物。分子式(1-8)表示的化合物在鈀試劑(例如但不限於Pd(dppf)Cl2 )催化下與分子式(1-4)表示的化合物進行偶聯反應，或者在鈀試劑(例如但不限於Pd2 (dba)3 )和配體(例如但不限於BINAP)催化下與分子式(1-4’)表示的化合物進行取代反應，得到分子式(1-6)表示的化合物。分子式(1-6)表示的化合物在縮合劑(例如但不限於HATU等)存在下，與分子式(1-7)表示的化合物經過縮合反應，得到式(I)的化合物。其中，R1 、R2 、R3 、R4 、W、X、Y1 、Y2 、Y3 、Z1 和Z2 如本文中所定義；M為硼酸酯、硼酸或烷基錫；X1 為鹵素，選自Cl和Br；X2 為鹵素，選自F和Cl。
可以進一步修飾通過上述方法獲得的化合物的取代基，從而得到其它的所需化合物。合成化學轉化方法可參考例如：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser和M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；和L. Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其後續版本。
在使用前，本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可以通過柱色譜、高效液相色譜、結晶或其它適當的方法進行純化。
藥物組合物和實際用途
本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或其藥學上可接受的鹽可單獨或者與一種或多種另外的活性成分聯合配製成藥物組合物。藥物組合物包括：(a)有效量的本文所述的一種式(I)的化合物和/或一種其藥學上可接受的鹽以及任選的另外的活性成分；和(b)一種藥學上可接受的賦形劑(例如，一種藥學上可接受的載體)。
藥學上可接受的載體是指能與組合物中的活性成分相容(在一些實施方案中，能穩定活性成分)並且對所治療的個體無害的載體。例如，增溶劑如環糊精(其能與本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽形成特定的、溶解性更強的複合物)可用作藥物賦形劑來遞送活性成分。其它載體的例子包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉以及色素如D&C黃色10號(D&C Yellow # 10)。合適的藥學上可接受的載體在本領域一本標準的參考書(Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol)中公開。
包含本文所述的式(I)化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物可以以各種已知的方式、例如口服、局部、直腸、腸胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的術語“腸胃外”包括皮下、皮內、靜脈、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊椎內、患處內以及顱內注射或輸注。
本文所述的藥物組合物被製備成的形式可以是片劑、膠囊、袋裝沖劑、糖衣丸、散劑、顆粒劑、含片、粉針劑、液體製劑或栓劑。在一些實施方案中，包含式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物可被配製成用於靜脈滴注、局部投藥或口服投藥的形式。
口服施用的組合物可以是任何口服可接受的劑型，包括但不限於：片劑、膠囊、乳劑以及水性的混懸劑、分散劑和溶液。常用的片劑載體包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑如硬脂酸鎂也常加入到片劑中。以膠囊形式口服施用時，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當以水性混懸劑或乳劑形式口服施用時，可用乳化劑或助懸劑使活性成分混懸或溶解於油相中。若有需要，還可添加某些甜味劑、矯味劑或色素。
在一些實施方案中，式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在片劑中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。在一些實施方案中，式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在膠囊中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。
無菌可注射組合物(如水性或油性混懸劑)可按照本領域已知的技術，使用適合的分散劑或潤濕劑(例如，吐溫80)以及助懸劑來配製。無菌可注射中間介質也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。藥學上可接受的載體和溶劑尤其可使用的是甘露醇、水、林格氏液和生理鹽水。此外，無菌的不易揮發的油例如合成的單或二甘油酯通常用作溶劑或混懸介質。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物以及天然的藥學上可接受的油例如橄欖油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙基化形式)常用作可注射中間介質。這些油溶液或混懸液也可含有長鏈的醇類稀釋劑或分散劑、或羧甲基纖維素或類似的分散劑。
使用苯甲醇或其它適宜的防腐劑、使用提高生物利用度的吸收促進劑、使用碳氟化合物和/或其它本領域已知的增溶劑或分散劑，可以根據藥物製劑領域眾所周知的技術製備吸入組合物，也可將其製成在鹽水中的溶液。
局部組合物可配製為油、乳膏劑、洗劑、軟膏劑等形式。用於組合物的適合載體包括植物油或礦物油、白凡士林(白軟石蠟)、支鏈脂肪或油、動物脂肪和高分子量的醇(即，碳原子數大於12的醇)。在一些實施方案中，藥學上可接受的載體是活性成分能溶解於其中的載體。如有需要，組合物還可以包含乳化劑、穩定劑、濕潤劑和抗氧化劑，以及賦予其顏色或香味的物質。此外，局部製劑中還可加入透皮滲透促進劑。這類促進劑的例子可見於美國專利No. 3,989,816和4,444,762。
乳膏劑可以由礦物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配製，將溶解於少量油脂例如杏仁油中的活性成分混合在其中。乳膏劑的一個例子包含以重量計約40份水、約20份蜂蠟、約40份礦物油以及約1份杏仁油。軟膏劑可通過將活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液與溫熱的軟石蠟混合並將混合物冷卻來配製。軟膏劑的一個例子包含以重量計約30%杏仁油和約70%白軟石蠟。
合適的體外實驗可用於評價本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在抑制CSF-1R活性中的實際用途。可進一步通過體內試驗檢測本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在治療癌症、自身免疫性疾病或發炎性疾病等中的另外的實際用途。例如，可將本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽施用給患有癌症的動物(如小鼠模型)，然後評估其治療效果。如果臨床前試驗的結果是成功的，還可以預測其對動物例如人的劑量範圍和施用途徑。
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可顯示有足夠的臨床前的實際用途以值得進行臨床試驗，並期望顯示有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中顯示有益的治療或預防效果。
本文所用的術語“癌症”是指以失控或失調的細胞增殖、減少的細胞分化、不恰當的侵入周圍組織的能力和/或在其它部位建立新生長病灶的能力為特徵的細胞障礙。術語“癌症”包括但不限於：實體瘤和血液系統惡性腫瘤。術語“癌症”包括皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液和血管的癌症。術語“癌症”既包括原發性癌症，也包括轉移性癌症。
實體瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；結腸直腸癌；結腸癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄性激素依賴性和非雄性激素依賴性前列腺癌；睾丸癌；腎癌，包括例如轉移性腎細胞癌；尿路上皮癌；肝癌；肝細胞癌；肺癌，包括例如非小細胞肺癌(NSCLC)、細支氣管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如進行性上皮癌或原發性腹膜癌；宮頸癌；子宮內膜癌；胃腸道間質腫瘤(GIST)；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括例如頭頸部鱗狀細胞癌；皮膚癌，包括例如黑色素瘤和基底癌；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌瘤；腦瘤，包括例如神經膠質瘤、間變性少突神經膠質瘤、成人多形性成膠質細胞瘤和成人間變型星形細胞瘤；骨癌；肉瘤，包括例如卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；腎上腺癌；間皮瘤；間皮內膜癌；絨毛膜癌；肌肉癌；結締組織癌；腱鞘巨細胞瘤；和甲狀腺癌。
血液系統惡性腫瘤的非限制性例子包括急性髓細胞性白血病(AML)；慢性髓細胞性白血病(CML)，包括加速期CML和CML急變期(CML-BP)；急性淋巴細胞白血病(ALL)；慢性淋巴細胞白血病(CLL)；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL)；濾泡型淋巴瘤；套細胞淋巴瘤(MCL)；B細胞淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；多發性骨髓瘤(MM)；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症；骨髓增生異常症候群(MDS)，包括頑固性貧血(RA)、環狀鐵粒幼細胞頑固性貧血(RARS)、過量芽細胞頑固性貧血(RAEB)和過量芽細胞頑固性貧血合併急性轉化(RAEB-T)；以及骨髓增生症候群(myeloproliferative syndrome)。
在一些實施方案中，實體瘤包括卵巢癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、成膠質細胞瘤(GBM)、腱鞘巨細胞瘤、胃腸道間質腫瘤(GIST)、胃癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、黑色素瘤、間皮瘤、間皮內膜癌、腎癌、肝癌、甲狀腺癌、頭頸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、腎上腺癌和肉瘤。
在一些實施方案中，典型的血液系統惡性腫瘤包括白血病，例如急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)和慢性髓細胞性白血病(CML)；多發性骨髓瘤(MM)；以及淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡型淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤和彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可用來達到有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中達到有益的治療或預防效果。
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可用來達到有益的治療或預防效果，例如，在患有自身免疫性疾病或發炎性疾病的個體中達到有益的治療或預防效果。
術語“自身免疫性疾病”是指機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織或器官損害所引起的疾病或病症。自身免疫性疾病的例子包括但不限於：慢性阻塞性肺病(COPD)、變應性鼻炎、紅斑狼瘡、重症肌無力、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎(RA)、膠原誘導性關節炎、銀屑病、炎性腸病(包括克羅恩病)、哮喘、自身免疫性腎炎、特發性血小板減少性紫癜(ITP)以及骨髓增生性疾病(myeloproliferative disease)，例如骨髓纖維化(myelofibrosis)、真性紅細胞增多症/原發性血小板增多症性骨髓纖維化(post-PV/ET myelofibrosis)。
術語“發炎性疾病”或“發炎性病症”指的是導致發炎的病理狀態，尤其是由於嗜中性粒細胞趨化引起的。發炎性疾病的非限制性例子包括全身性發炎和局部發炎、與免疫抑制相關的發炎、器官移植排斥、變態反應、炎性皮膚疾病(包括銀屑病和特應性皮炎)；系統性硬皮病和硬化症；與炎性腸病(IBD，例如克羅恩病和潰瘍性結腸炎)有關的反應；缺血再灌注損傷，包括手術引起組織再灌注損傷、心肌缺血如心肌梗死、心臟驟停、心臟術後再灌注和經皮冠狀動脈成形術後冠脈血管的異常收縮反應、中風和腹主動脈瘤手術組織再灌注損傷；中風繼發腦水腫；顱外傷、失血性休克；窒息；成人呼吸窘迫症候群；急性肺損傷；白塞氏病；皮肌炎；多發性肌炎；多發性硬化症(MS)；皮炎；腦膜炎；腦炎；葡萄膜炎；骨關節炎；狼瘡性腎炎；自身免疫性疾病如類風濕性關節炎(RA)、舍格林氏症候群(Sjorgen's syndrome)、脈管炎；涉及白細胞滲出的疾病；敗血症或創傷繼發中樞神經系統(CNS)炎性疾病、多器官損傷症候群；酒精性肝炎；細菌性肺炎；抗原-抗體複合物媒介的疾病，包括腎小球腎炎；膿血症；結節病；組織/器官移植引起的免疫病理反應；肺部發炎性疾病，包括胸膜炎、肺泡炎、脈管炎、肺炎、慢性支氣管炎、支氣管擴張、彌漫性泛細支氣管炎、過敏性肺炎、特發性肺纖維化(IPF)，以及囊性纖維化等。優選的適應症包括，但不限於，慢性發炎性疾病、自身免疫性糖尿病、類風濕性關節炎(RA)、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎和其它的關節病症、多發性硬化症(MS)、哮喘、系統性紅斑狼瘡、成人呼吸窘迫症候群、白塞氏病、銀屑病、慢性肺部炎性疾病、移植物抗宿主反應、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、炎性腸病(IBD)、阿爾茨海默氏病和麻痹症(pyresis)，以及任一種與發炎性疾病和相關病症有關的疾病。
術語“代謝性疾病”是指因代謝問題引起的疾病或病症，包括代謝障礙和代謝旺盛等原因。代謝性疾病的例子包括但不限於：骨質疏鬆症、糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高滲症候群、低血糖症、痛風、蛋白質-能量營養不良症、維生素A缺乏病、壞血病、維生素D缺乏病等。
術語“神經變性疾病(Neurodegenerative Diseases)”是指由於神經元變性、凋亡所導致的神經系統退行性疾病或病症。神經變性疾病的例子包括但不限於：帕金森病(PD)、多系統萎縮、阿爾茨海默病(AD)、額顳葉癡呆、亨廷頓舞蹈病(HD)、皮質基底節變性、脊髓小腦共濟失調、運動神經元病(包括肌萎縮側索硬化(ALS))、遺傳性運動感覺神經病(CMT)等。
術語“肥胖相關性疾病”是指與肥胖相關、由肥胖引發或由肥胖導致的疾病或病症。肥胖相關性疾病的例子包括但不限於：糖尿病、高血壓、胰島素耐受症候群、血脂異常、心臟病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、心律異常、心律不齊、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、心絞痛)、腦梗塞、腦出血、骨關節炎、代謝症候群、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎等。
此外，本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或其藥學上可接受的鹽可與額外的治療劑聯合用藥，用於治療癌症、自身免疫性疾病或發炎性疾病。額外的治療劑可以與本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽分開投藥，或者可以根據本公開將其包含在藥物組合物中，例如固定劑量的複方藥品。在一些實施方案中，額外的治療劑是那些已知的或已被發現對治療由CSF-1R媒介或至少部分由CSF-1R媒介的疾病有效的成分，例如另一種CSF-1R抑制劑或一種能有效拮抗與該特定的疾病相關的另一個靶點的化合物。聯合用藥可用於提高療效(例如，通過將一種能增強本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的效力或有效性的化合物包含入聯合用藥中)，降低一種或多種副作用，或者減少所需的本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的劑量。
在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或其藥學上可接受的鹽可與抗腫瘤藥劑聯合用藥。本文使用的術語“抗腫瘤藥劑”指給予患有癌症的對象的、用於治療癌症目的的任何藥劑，包括但不限於放療劑、化療劑、免疫檢查點抑制劑或促效劑、標靶治療劑等。
在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何實施例化合物)和/或其藥學上可接受的鹽可與免疫檢查點抑制劑或促效劑、標靶治療劑或化療劑聯合用藥。
免疫檢查點抑制劑或促效劑的非限定性例子包括PD-1抑制劑，如抗PD-1抗體，例如潘利珠單抗(pembrolizumab)、尼伏單抗(nivolumab)和PDR001 (spartalizumab)；PD-L1抑制劑，如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗(atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)和阿維單抗(avelumab)；CTLA-4抑制劑，如抗CTLA-4抗體，例如易普利姆瑪(ipilimumab)；以及BTLA抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM3抑制劑、TIGIT抑制劑、VISTA抑制劑、OX-40促效劑等。
化療劑的非限定性例子包括拓撲異構酶I抑制劑(例如依立替康、托泊替康、喜樹鹼及其類似物或代謝物以及阿黴素)；拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、去甲氧基柔紅黴素和道諾黴素)；烷化劑(例如美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、異環磷醯胺、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、甲基環己亞硝脲、鏈脲黴素、氨烯咪胺、甲氨喋呤、絲裂黴素C和環磷醯胺)；DNA嵌入劑(例如順鉑、奧沙利鉑和卡波鉑)；DNA嵌入劑和自由基產生劑如博來黴素；核苷類似物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、阿糖胞苷、阿扎胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和羥基脲)；紫杉醇、紫杉萜及有關的類似物；長春新鹼、長春鹼及有關的類似物；鎮靜劑及有關的類似物(例如CC-5013和CC-4047)。
標靶治療劑的非限定性例子包括：蛋白酪氨酸激酶抑制劑(例如甲磺酸伊馬替尼和吉非替尼)；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)；NF-κB抑制劑，包括IκB激酶抑制劑；IDO抑制劑；A2AR抑制劑；BRAF抑制劑(例如達拉菲尼)；MEK抑制劑(例如曲美替尼)；mTOR抑制劑(例如雷帕黴素)；抗CD40抗體(例如APX005M、RO7009789)；與癌症中過度表達的蛋白結合從而下調細胞複製的抗體，例如抗CD20抗體(如利妥昔單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗)，抗Her2單抗(如曲妥單抗)，抗EGFR抗體(如西妥昔單抗)和抗VEGF抗體(如貝伐單抗)；抗血管生成藥物，例如來那度胺等；以及其他的蛋白或酶抑制劑，已知這些蛋白或酶在癌症中會被上調、過度表達或激活，並且對它們的抑制能夠下調細胞複製。
實施例
下述實施例是對本發明的舉例說明，不以任何方式限制本發明。所給出的數據(如，量、溫度等)力爭保證其準確性，但是本領域技術人員應當理解其會有一些實驗誤差和偏移。除非另外說明，否則所有份數均是重量份數，溫度為攝氏溫度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。所有質譜數據均由安捷倫(Agilent) 6120和1100測得。所有核磁共振數據均由瓦裡安(Varian) 400 MHz NMR測得。除了合成的中間體外，本發明所用的所有試劑均為商業管道獲得。除試劑外所有化合物的名稱均由Chemdraw 18.0生成。
在本申請的任何結構式中，如果任何原子上存在空餘化合價，該空餘化合價實際上是為了簡便沒有具體描繪的氫原子。
在本申請中，如果針對一個化合物同時給出了該化合物的名稱和結構式，在二者不一致的情況下，以化合物的結構為准，除非上下文表明化合物的結構不正確、而名稱正確。
以下實施例中使用的縮寫列表：
AcOH 乙酸
Ac2 O 乙酸酐
AcOK 乙酸鉀
BINAP (±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘
DMF N ,N -二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DCM 二氯甲烷
DMA N ,N -二甲基乙醯胺
DCE 二氯乙烷
DMAP 4-二甲氨基吡啶
EtOH 乙醇
Et3 N 三乙胺
HATU 六氟磷酸O -(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ',N ' -四甲基脲鎓
i-PrOH 異丙醇
MeOH 甲醇
MeI 碘甲烷
Me4 tBuXPhos 2-二第三丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基聯苯
MsCl 甲磺醯氯
NaOMe 甲醇鈉
NBS N -溴代丁二醯亞胺
NMP N -甲基-2-吡咯烷酮
n-BuLi 正丁基鋰
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀
Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物
Pd2 (dba)3 三(二亞苄基丙酮)二鈀
Pd(PPh3 )4 四(三苯基膦)鈀
p-TsOH 對甲苯磺酸
t-BuOK 第三丁醇鉀
t-BuONa 第三丁醇鈉
TBAF 四丁基氟化銨
TBSCl 第三丁基二甲基氯矽烷
THF 四氫呋喃
TEA 三乙胺
XantPhos 4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽
p-TLC 製備薄層色譜
實施例1
中間體的製備
中間體1 5-氯-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 02_image300
(A) 5-氯-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸異丙酯
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入5-氯-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(200毫克，1.15毫莫耳)、2-碘丙烷(784毫克，4.61毫莫耳)、碳酸鉀(637毫克，4.61毫莫耳)和DMF(5毫升)，80℃反應5小時。反應液濃縮，殘餘物加水(10毫升)溶解，用1N HCl溶液調pH至2，然後二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合併有機層，濃縮，殘餘物用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物110毫克。MS (m/z): 258.1 [M+H]+ 。
(B) 5-氯-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
在反應瓶中，加入5-氯-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸異丙酯(110毫克，0.43毫莫耳)、一水氫氧化鋰(36毫克，0.86毫莫耳)、甲醇(3毫升)和水(1毫升)，室溫下反應2小時。反應液濃縮，殘餘物加水(2毫升)溶解，用1N HCl溶液調pH至4，析出的固體過濾洗滌，乾燥得到白色固體狀標題產物74毫克。MS (m/z): 216.0 [M+H]+ 。
中間體2 4-甲基-3-氧代-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸
Figure 02_image302
(A) 4-甲基-3-氧代-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入3-氧代-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(250毫克，1.6毫莫耳)、碘甲烷(461毫克，2.4毫莫耳)、碳酸鉀(448毫克，3.2毫莫耳)和DMF(5毫升)，50℃反應4小時。反應液濃縮，殘餘物加水(10毫升)溶解，用1N HCl溶液調pH至4，然後二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合併有機層，濃縮，所得粗產品可直接用於下一步反應。
(B) 4-甲基-3-氧代-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸
在反應瓶中，加入4-甲基-3-氧代-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(155毫克，0.92毫莫耳)、一水氫氧化鋰(77毫克，1.84毫莫耳)、甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室溫下反應2小時。用1N HCl溶液調pH至4，濃縮，殘餘物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物83毫克。MS (m/z): 155.1[M+H]+ 。
中間體3 4-異丙基-3-氧代-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸
Figure 02_image304
(A) 4-異丙基-3-氧代-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入3-氧代-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(500毫克，3.25毫莫耳)、2-碘丙烷(827毫克，4.87毫莫耳)、碳酸鉀(1.4克，9.75毫莫耳)和DMF(10毫升)，50℃反應4小時。反應液濃縮，殘餘物加水(50毫升)溶解，用1N HCl溶液調pH至3，然後二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合併有機層，濃縮，殘餘物用快速柱層析(二氯甲烷/甲醇=100：0 – 10：1梯度洗提)純化，得到無色液體狀標題產物263毫克。MS (m/z): 197.1 [M+H]+ 。
(B) 4-異丙基-3-氧代-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸
在反應瓶中，加入4-異丙基-3-氧代-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(263毫克，1.34毫莫耳)、一水氫氧化鋰(113毫克，2.68毫莫耳)、甲醇(3毫升)和水(1毫升)，室溫下反應2小時。反應液濃縮，殘餘物加水(5毫升)溶解，用1N HCl溶液調pH至4，析出的固體過濾洗滌，乾燥得到白色固體狀標題產物200毫克。MS (m/z): 183.1[M+H]+ 。
中間體4 2-異丙基-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲酸
Figure 02_image306
(A) 2-異丙基-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲酸異丙酯
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲酸(500毫克，3.57毫莫耳)、2-碘丙烷(1.5克，8.92毫莫耳)、碳酸鉀(1.5克，10.71毫莫耳)和DMF(10毫升)，40℃反應2小時。反應液濃縮，殘餘物加水(50毫升)溶解，用1N HCl溶液調pH至3，然後二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合併有機層，濃縮，殘餘物用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0 – 0：100梯度洗提)純化，得到黃色油狀標題產物90毫克。MS (m/z): 225.1 [M+H]+ 。
(B) 2-異丙基-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲酸
在反應瓶中，加入2-異丙基-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲酸異丙酯(90毫克，0.4毫莫耳)、一水氫氧化鋰(34毫克，0.8毫莫耳)、甲醇(3毫升)和水(1毫升)，室溫下反應1小時。反應液用1N HCl溶液調pH至4，濃縮，所得粗產品可直接用於下一步反應。
中間體5 1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 02_image308
(A) 1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(153毫克，1毫莫耳)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(267毫克，1.5毫莫耳)、碳酸氫鈉(168毫克，2毫莫耳)和乙腈(10毫升)，回流反應6小時。反應液過濾，母液濃縮，殘餘物用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0 – 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物146毫克。MS (m/z): 204.1 [M+H]+ 。
(B) 1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
在反應瓶中，加入1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(146毫克，0.72毫莫耳)、一水氫氧化鋰(60毫克，1.44毫莫耳)、甲醇(2毫升)和水(0.5毫升)，室溫下反應30分鐘。反應液用1N HCl溶液調pH至4，濃縮，殘餘物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 – 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物84毫克。MS (m/z): 190.1 [M+H]+ 。
中間體6 4-氧代-4H -吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸
Figure 02_image310
(A) 4-氧代-4H -吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
在反應瓶中，加入2-氨基吡啶(500毫克，5.31毫莫耳)和2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(1.206克，5.58毫莫耳)，加熱至130℃反應40分鐘，然後加入醋酸(25毫升)，再加熱回流反應4小時，反應液濃縮得到油狀物，不用純化直接用於下一步反應。MS (m/z): 219.0 [M+H]+ 。
(B)  4-氧代-4H -吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸
在反應瓶中，加入4-氧代-4H -吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.16克，5.32毫莫耳)、一水合氫氧化鋰(894毫克，21.28毫莫耳)、THF(20毫升)、MeOH(8毫升)和水(8毫升)，室溫攪拌過夜，用1N鹽酸調pH至3.0，白色固體析出，過濾，固體乾燥得到標題產物828毫克。MS (m/z): 191.0 [M+H]+ 。
中間體7 5-氧代-1,2,3,5-四氫吲哚嗪-6-甲酸
Figure 02_image312
(A) (3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷
在反應瓶中，依次加入3-溴丙烷-1-醇(4.0g，28.78毫莫耳)、1H -咪唑(3.92 克，57.56毫莫耳)、DCM (150毫升)和TBSCl (4.55克，30.22毫莫耳)，室溫攪拌過夜。反應液用水洗滌，有機相乾燥濃縮，殘餘物用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100：0 - 90：10梯度洗提)純化，得到無色液體狀標題產物6.5克。
(B) 2-(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-6-甲氧基吡啶
在反應瓶中，加入2-溴-6-甲氧基吡啶(4.83g，25.67毫莫耳)和乾燥的THF (100毫升)，反應液冷卻至-78℃，氮氣保護下，滴加2.4N n-BuLi (11.77毫升，28.24毫莫耳)，反應30分鐘後，慢慢滴加(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(6.5克，25.67毫莫耳)，繼續在-78℃下反應1小時，然後升至室溫，反應過夜，加水淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮得到黃色油狀物。MS (m/z): 282.2 [M+H]+ 。
(C) 3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙烷-1-醇
把上述步驟(B)得到的油狀物溶於THF (80毫升)中，加入TBAF三水合物(16.1克，51.34毫莫耳)，室溫攪拌過夜，反應液加入乙酸乙酯，用水洗滌，有機相乾燥濃縮，殘餘物用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到無色液體狀標題產物1.2克。
(D) 甲基磺酸3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙酯
在反應瓶中，加入3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙烷-1-醇(1.0克，5.98毫莫耳)、TEA (1.66毫升，11.96毫莫耳)和DCM (50毫升)，反應液在冰浴下冷卻，然後滴加MsCl (822毫克，7.18毫莫耳)，反應半個小時，用水洗滌，有機相乾燥濃縮，得到無色液體。MS (m/z): 246.1 [M+H]+ 。
(E) 2,3-二氫吲哚嗪-5(1H )-酮
在反應瓶中，加入上述步驟(D)得到的甲基磺酸3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙酯粗產品和乙腈(25毫升)，反應物在微波下125℃反應15分鐘，然後濃縮，殘餘物用快速柱層析(H2 O/MeOH= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淡黃色油狀標題產物400毫克。MS (m/z): 136.1 [M+H]+ 。
(F) 6-溴-2,3-二氫吲哚嗪-5(1H )-酮
在反應瓶中，加入2,3-二氫吲哚嗪-5(1H )-酮(300毫克，2.22毫莫耳)、DMF (5.0毫升)和NBS (435毫克，2.44毫莫耳)，室溫下攪拌過夜，反應液用快速柱層析(H2 O/MeOH= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淡黃色標題產物120毫克。MS (m/z): 214.0, 216.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.12 (dt,J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 4.06 – 3.93 (m, 3H), 3.09 – 2.97 (m, 3H), 2.18 – 2.01 (m, 3H)。
(G) 5-氧代-1,2,3,5-四氫吲哚嗪-6-甲腈
在反應瓶中，加入6-溴-2,3-二氫吲哚嗪-5(1H)-酮(120毫克，0.56毫莫耳)、氰化鋅(43毫克，0.365毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (65毫克，0.0561毫莫耳)和DMF(5.0毫升)，氮氣保護下加熱至100℃攪拌過夜，反應液用快速柱層析(H2 O/MeOH= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色標題產物60毫克。 MS (m/z): 161.1 [M+H]+ 。
(H) 5-氧代-1,2,3,5-四氫吲哚嗪-6-甲酸
在反應瓶中，加入5-氧代-1,2,3,5-四氫吲哚嗪-6-甲腈(60毫克，0.375毫莫耳)和2N濃度的氫氧化鈉水溶液(1.0毫升，2.0毫莫耳)，加熱至100℃攪拌過夜，然後冷卻至室溫，用1N濃度的鹽酸調pH至3，過濾，得到白色標題產物60毫克。 MS (m/z): 180.1 [M+H]+ 。
中間體8 1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸
Figure 02_image314
(A) 1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸甲酯
在反應瓶中，尿嘧啶-5-甲酸(1克，6.4毫莫耳)溶解於DMF(15毫升)中，依次加入Cs2 CO3 (12.5克，38.4毫莫耳)和CH3 I(4.6克，32毫莫耳)，60℃反應16小時。反應液加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到土黃色固體0.8 克。MS (m/z): 199 [M+H]+ 。
(B) 1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸
在反應瓶中，1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸甲酯(500毫克，2.5毫莫耳) 溶解於甲醇(6毫升)和水(1.5毫升) 中，加入NaOH (200毫克，5毫莫耳)，室溫反應3小時。反應液旋除甲醇，用1N 鹽酸中和到pH = 3，固體析出，過濾，乾燥，得到白色固體300 毫克。MS (m/z): 185 [M+H]+ 。
中間體9 1-甲基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸
Figure 02_image316
(A) 2-(2-硝基亞苄基)丙二酸二乙酯
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入2-硝基苯甲醛(2.0克，13.2毫莫耳)、丙二酸二乙酯(2.0毫升，13.2毫莫耳)、碳酸鉀(2.74克，19.8毫莫耳)和醋酸酐(5毫升)，加熱至80℃攪拌4小時。冷卻至室溫後倒入冰水中(100毫升)，乙酸乙酯萃取(100毫升)。有機相用飽和碳酸氫鈉(100毫升)和飽和食鹽水(100毫升)洗，無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液濃縮，殘餘物用快速柱層析(石油醚:乙酸乙酯=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淡黃色固體狀標題產物3.2克。MS (m/z): 294.1 [M+H]+ 。
(B) 2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯
在反應瓶中，依次加入2-(2-硝基亞苄基)丙二酸二乙酯(3.2克，10.9毫莫耳)、乙醇(50毫升)和雷氏鎳(Raney-Ni，1.0克)，用氫氣球置換氫氣後常壓室溫攪拌過夜。加入二氯甲烷(30毫升)和甲醇(30毫升)後過濾，濃縮濾液得到棕色固體狀標題產物2.87克。MS (m/z): 218.1 [M+H]+ 。
(C) 1-甲基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸
在反應瓶中，依次加入2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(500毫克，2.3毫莫耳)、碘甲烷(430微升，6.9毫莫耳)、碳酸鉀(636毫克，4.6毫莫耳)和DMF(5毫升)，室溫攪拌過夜。滴加氫氧化鈉水溶液(2N，4毫升)，室溫攪拌4小時。加水(100毫升)，用濃鹽酸調節pH至4。過濾，固體水洗並乾燥，得白色固體狀標題產物350毫克。MS (m/z): 204.1 [M+H]+ 。
中間體10 5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 02_image318
(A)  5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入5-氟-2-羥基菸酸(720毫克，4.6毫莫耳)、碘甲烷(860微升，13.8毫莫耳)、碳酸鉀(2.74克，19.8毫莫耳)和DMF(10毫升)，加熱至50℃攪拌過夜。冷卻至室溫，反應液用快速柱層析(水(0.5%甲酸):甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淡黃色固體狀標題產物750毫克。MS (m/z): 186.1 [M+H]+ 。
(B) 5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
在反應瓶中，依次加入5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(750毫克，4.05毫莫耳)、氫氧化鋰一水合物(340毫克，9.1毫莫耳)和甲醇/水(15毫升/5毫升)，室溫攪拌2小時。濃縮後加水(40毫升)，用鹽酸水溶液(2N)調節pH至4後過濾。固體乾燥得到白色狀標題產物600毫克。MS (m/z): 172.0 [M+H]+ 。
中間體11 2-異丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸
Figure 02_image320
(A) 2-異丙基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入鹽酸異丙脒(1.23克，10毫莫耳)、無水甲醇(20毫升)和甲醇鈉(504毫克，10毫莫耳)，攪拌半小時後冰浴下依次加入2-(甲氧基亞甲基)丙二酸二甲酯(1.74克，10毫莫耳) 和甲醇鈉(504毫克，10毫莫耳)，再緩慢升至室溫後攪拌過夜。濃縮後矽膠拌樣，用快速柱層析(二氯甲烷:甲醇=100：0 - 90：10梯度洗提)純化，得到淡黃色固體狀標題產物700毫克。MS (m/z): 197.1 [M+H]+ 。
(B) 2-異丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入2-異丙基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(700毫克，3.6毫莫耳)、碘甲烷(436微升，7毫莫耳)、碳酸銫(2.28克，7毫莫耳)和DMF(10毫升)，加熱至80℃攪拌過夜。冷卻至室溫，反應液用快速柱層析(水(0.5%甲酸):甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物250毫克。MS (m/z): 211.1 [M+H]+ 。
(C) 2-異丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸
在反應瓶中，依次加入2-異丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(250毫克，1.2毫莫耳)、氫氧化鈉(96毫克，2毫莫耳)和甲醇/水(10毫升/2毫升)，室溫攪拌2小時。用2N鹽酸水溶液調節pH至4，濃縮。殘餘物用快速柱層析(水(0.5%甲酸):甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色狀標題產物180毫克。MS (m/z): 197.1 [M+H]+ 。
中間體12 2-環丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸
Figure 02_image322
(A) 2-環丙基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯
參照中間體11(A)的製備過程，採用鹽酸環丙脒和相應的試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 195.1 [M+H]+ 。
(B) 2-環丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯
參照中間體11(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 209.1 [M+H]+ 。
(C) 2-環丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸
在反應瓶中，依次加入2-環丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(750毫克，3.6毫莫耳)、氫氧化鈉(288毫克，7.2毫莫耳)和甲醇/水(20毫升/4毫升)，室溫攪拌2小時。濃縮後加水(40毫升)，用鹽酸水溶液(2N)調節pH至4後過濾。固體乾燥得到黃色標題產物450毫克。MS (m/z): 195.1 [M+H]+ 。
中間體13 5-氟-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 02_image324
(A) 5-氟-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲腈
在反應瓶中，依次加入1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(500毫克，3.38毫莫耳)、氟試劑Selectfluor (1.19克，3.38毫莫耳)和乙腈(10毫升)，氮氣保護下室溫反應15小時。濃縮反應液用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物133毫克。MS (m/z): 166.7[M+H]+ 。
(B) 5-氟-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
在反應瓶中，依次加入5-氟-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(133克，0.80毫莫耳)和濃鹽酸(2毫升)，回流反應3小時。反應液用快速柱層析(水/甲醇= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物60毫克。MS (m/z): 186.0[M+H]+ 。
中間體14 1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸
Figure 02_image326
(A) 6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯
在反應瓶中，依次加入2-(甲氧基亞甲基)丙二酸二甲酯(0.87克，5.0毫莫耳)、甲脒(0.22克，5.0毫莫耳)、甲醇鈉(0.27克，5.0毫莫耳)和無水甲醇(10毫升)，氮氣保護下回流反應7小時。濃縮反應液用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物0.51克。MS (m/z): 155.1[M+H]+ 。
(B) 1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯
在反應瓶中，依次加入6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(0.51克，3.31毫莫耳)、碘甲烷(0.94克，6.62毫莫耳)、碳酸鉀(0.69克，4.97毫莫耳)和DMSO(10毫升)，50℃反應1小時。反應液用快速柱層析(水/甲醇= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物0.44克。MS (m/z): 169.1[M+H]+ 。
(C) 1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸
在反應瓶中，依次加入1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(0.44克，2.61毫莫耳)，一水氫氧化鋰(0.22克，5.22毫莫耳)、甲醇(10毫升)和水(2毫升)，50℃反應1小時。調節反應液pH至3-4，乙酸乙酯萃取，濃縮得粗產品，用快速柱層析(水/甲醇= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物0.37克。MS (m/z): 155.1[M+H]+ 。
以下中間體是參照中間體14的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
中間體 結構式 MS (M+H)+ 中間體 結構式 MS (M+H)+
15
Figure 02_image328
 169.1 16
Figure 02_image330
 169.1
中間體17 (2-甲基-2H -1,2,3-三唑-4-基)硼酸
Figure 02_image332
(A) 4,5-二溴-1H -1,2,3-三唑
在反應瓶中，加入1H -1,2,3-三唑(10.0克，145毫莫耳)和水(150毫升)，冰浴冷卻，然後慢慢滴加液溴(10毫升)，滴加完後，升溫至室溫攪拌過夜，反應混合物過濾，得到的固體用水洗滌，乾燥，得到標題產物18.9克。
(B) 4,5-二溴-2-甲基-2H -1,2,3-三唑
在反應瓶中，加入4,5-二溴-1H -1,2,3-三唑(18.9克，83.3毫莫耳)、K2 CO3 (23.04克，166.7毫莫耳)和DMF(150毫升)，冷卻至零下10℃，然後慢慢滴加碘甲烷 (23.67克，166.7毫莫耳)，滴加完後，慢慢升至室溫攪拌過夜，加入500毫升水，用乙酸乙酯萃取三遍，有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，殘餘物用快速柱層析(石油醚/ 乙酸乙酯 = 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體產物4,5-二溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑9.2克。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.16 (s, 3H)。和異構體4,5-二溴-1-甲基-1H -1,2,3-三唑4.66克。MS (m/z): 239.9，241.9，243.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.06 (s, 3H)。
(C) 4-溴-2-甲基-2H -1,2,3-三唑
在反應瓶中，加入4,5-二溴-2-甲基-2H -1,2,3-三唑(9.2克，38.19毫莫耳)和THF(150毫升)，冷卻至零下78℃，然後慢慢滴加2.5N 正丁基鋰 (19.0毫升，45.83毫莫耳)，滴加完後繼續攪拌一小時，加入50毫升水淬滅，用乙酸乙酯萃取三遍，有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，殘餘物用快速柱層析(石油醚/ 乙酸乙酯 = 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到液體狀標題產物2.5克。MS (m/z): 162.0 ,164.0 [M+H]+ 。
(D) (2-甲基-2H -1,2,3-三唑-4-基)硼酸
在反應瓶中，加入4-溴-2-甲基-2H -1,2,3-三唑 (2.5克，15.43毫莫耳)和THF(50毫升)，氮氣保護下，滴加1.3N 異丙基氯化鎂氯化鋰 (14.2毫升，18.52毫莫耳)，滴加完後繼續攪拌2小時，然後反應液冷卻至零下20℃，加入硼酸三甲酯，繼續攪拌1.5小時，升至室溫，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，得到白色固體狀標題產物1.02克。MS (m/z): 128.1 [M+H]+ 。
中間體18 5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image334
(A) 2-氯-4-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)吡啶
將2-氯-4-羥基吡啶(12.9克，0.1莫耳)、5-氟-2-硝基吡啶(14.2克，0.1莫耳)和碳酸鉀(27.6克，0.2莫耳)溶於DMSO(130毫升)中，混合物在80℃下加熱2天。反應冷卻至室溫，用水(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)稀釋混合物。分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取。合併有機相，濃縮得到粗產物用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1：1洗提)純化，得到標題產物10.8克。MS (m/z):251.9 [M+H]+ 。
(B) 2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)吡啶
將2-氯-4-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)吡啶(10.8克，42.9毫莫耳)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(10.7克，52.0毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 (3.14克，4.3毫莫耳)和K2 CO3 (11.9克，86.0毫莫耳)溶於1,4-二氧六環(110毫升)和水(11毫升)的混合溶液，氮氣保護下混合物加熱至80℃並攪拌5小時。反應冷卻至室溫，用水淬滅，濃縮得到粗產物用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0 - 0：100和二氯甲烷/甲醇=100：0 - 90：10梯度洗提)純化，得到標題產物8.2克。MS (m/z):298.0 [M+H]+ 。
(C) 5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
將2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)吡啶(4.8克，16.1毫莫耳)和鈀碳(1.0克)溶於甲醇(50毫升)中，氫氣下室溫攪拌15小時。反應物過濾除去鈀碳，液體濃縮後得到粗產物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到標題產物3.6克。MS (m/z):268.0 [M+H]+ 。
以下中間體是參照中間體18的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
中間體 結構式 MS (M+H)+ 中間體 結構式 MS (M+H)+
19
Figure 02_image336
 267.1 20
Figure 02_image338
 281.1
21
Figure 02_image340
 297.1 22
Figure 02_image342
 285.0
23
Figure 02_image344
 282.1      
中間體24 5-((2-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image346
(A) 2-甲基-5-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)噻唑
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(200毫克，0.79毫莫耳)、2-甲基-5-(三丁基錫烷基)噻唑(339毫克，0.87毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (46毫克，0.04毫莫耳)和DMF(5毫升)，100℃反應過夜。反應液用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到固體狀標題產物120毫克。MS (m/z): 315.1 [M+H]+ 。
(B) 5-((2-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入2-甲基-5-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)噻唑(120毫克，0.38毫莫耳)、氯化銨(102毫克，1.91毫莫耳)、鐵粉(85毫克，1.52毫莫耳)、乙醇 (20毫升)和水(5毫升)，90℃反應3小時。反應液過濾，濾液濃縮，殘餘物用快速柱層析(水/甲醇= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到固體狀標題產物88毫克。MS (m/z): 285.1 [M+H]+ 。
以下中間體是參照中間體24的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
中間體 結構式 中間體 結構式 MS (M+H)+
25
Figure 02_image348
 54
Figure 02_image350
 271.0
中間體26 4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-胺
Figure 02_image352
(A)N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(150毫克，0.6毫莫耳)、1-甲基-1H -吡唑-4-胺鹽酸鹽(96毫克，0.72毫莫耳)、一水對甲苯磺酸(103毫克，0.6毫莫耳)和異丙醇(5毫升)，150℃反應16小時。反應液濃縮，殘餘物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到棕色固體狀標題產物90毫克。MS (m/z): 313.1 [M+H]+ 。
(B) 4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-胺
參照中間體24(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 283.1 [M+H]+ 。
中間體27 4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N -(吡啶-2-基)吡啶-2-胺
Figure 02_image354
(A) 4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-N -(吡啶-2-基)吡啶-2-胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(300毫克，1.2毫莫耳)、2-氨基吡啶(123毫克，1.3毫莫耳)、BINAP(150毫克，0.24毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (69毫克，0.12毫莫耳)、碳酸銫(782毫克，2.4毫莫耳)和DMA(5毫升)，145℃微波反應10分鐘。反應液過濾，濾液濃縮，殘餘物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到棕色固體狀標題產物210毫克。MS (m/z): 310.1 [M+H]+ 。
(B) 4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N -(吡啶-2-基)吡啶-2-胺
參照中間體24(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 280.1 [M+H]+ 。
中間體28 5-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image356
(A) 4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(300毫克，1.2毫莫耳)、(2-氨基吡啶-4-基)硼酸(197毫克，1.4毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 (98毫克，0.12毫莫耳)、2M碳酸鉀溶液(1.5毫升)和1,4-二氧六環(6毫升)，90℃反應過夜。反應液濃縮，殘餘物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到黃色固體狀標題產物187毫克。MS (m/z): 310.1 [M+H]+ 。
(B) 7-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-胺(187毫克，0.61毫莫耳)、40%氯乙醛水溶液(1毫升)、碳酸鉀(84毫克，0.61毫莫耳)和乙醇 (5毫升)，回流反應過夜。反應液濃縮，殘餘物用快速柱層析(水/甲醇= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到黃色固體狀標題產物130毫克。MS (m/z): 334.0 [M+H]+ 。
(C) 5-((2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
參照中間體24(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 304.1 [M+H]+ 。
中間體29 4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N -(1-(二氟甲基)-1H -吡唑-3-基)吡啶-2-胺
Figure 02_image358
(A) 1-(二氟甲基)-3-硝基-1H -吡唑
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入3-硝基-1H -吡唑(5克，44.2毫莫耳)、2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(8.1克，53.0毫莫耳)、碳酸鉀(9.2克，66.3毫莫耳)、18-冠-6 (2.3克，8.8毫莫耳)和乙腈(20毫升)，回流反應過夜。反應液過濾，濾液濃縮，殘餘物加水(200毫升)溶解，乙酸乙酯萃取(100毫升×3)，合併有機層，濃縮，殘餘物用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0 – 0：100梯度洗提)純化，得到黃色油狀標題產物5克。MS (m/z): 164.1 [M+H]+ 。
(B) 1-(二氟甲基)-1H -吡唑-3-胺
在反應瓶中，依次加入1-(二氟甲基)-3-硝基-1H -吡唑(5克，30.7毫莫耳)、Pd/C(500毫克)和甲醇(15毫升)，氫氣下室溫反應過夜。反應液過濾，濾液濃縮得到黃色油狀粗產物4克。MS (m/z): 134.0 [M+H]+ 。
(C)N -(1-(二氟甲基)-1H -吡唑-3-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(500毫克，2.59毫莫耳)、1-(二氟甲基)-1H -吡唑-3-胺(345毫克，1.3毫莫耳)、XantPhos(231毫克，0.40毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (183毫克，0.20毫莫耳)、碳酸銫(1.3克，3.88毫莫耳)和1,4-二氧六環(10毫升)，100℃反應過夜。反應液濃縮，殘餘物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到固體狀標題產物600毫克。MS (m/z): 349.0 [M+H]+ 。
(D) 4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N -(1-(二氟甲基)-1H -吡唑-3-基)吡啶-2-胺
參照中間體24(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 319.0 [M+H]+ 。
中間體30 5-((2-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image360
(A) 2-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶
在反應瓶中，加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(300毫克，1.19毫莫耳)、1-甲基-4-(三丁基錫烷基)-1H -咪唑(663毫克，1.79毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (137毫克，0.119毫莫耳)和DMF (5.0毫升)，氮氣保護下，加熱至100℃攪拌3小時，冷卻後反應液用快速柱層析(H2 O/MeOH= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物220毫克。MS (m/z): 298.1 [M+H]+ 。
(B) 5-((2-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反應瓶中，加入2-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(220毫克，0.74毫莫耳)、Pd/C (30毫克)和甲醇(15.0毫升)，氫氣壓力下，攪拌過夜，過濾，濾液濃縮得到黃色油狀標題產物152毫克。MS (m/z): 268.1 [M+H]+ 。
以下中間體是參照中間體30的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
中間體 結構式 MS (M+H)+
31
Figure 02_image362
 268.1
中間體32 5-((2-(1H -1,2,4-三唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image364
(A) 4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-2-(1H -1,2,4-三唑-1-基)吡啶
在封管中，加入2-氯吡啶-4-醇(500毫克，3.86毫莫耳)、1H -1,2,4-三唑 (400毫克，5.79毫莫耳)、Cs2 CO3 (4.71毫克，14.48毫莫耳)、CuI (73毫克，0.386毫莫耳)和DMF (20.0毫升)，氮氣保護下加熱至130℃攪拌2天，冷卻後，加入5-氟-2-硝基吡啶(1.1克，7.72毫莫耳)，加熱至100℃攪拌過夜，反應液過濾，濾液用快速柱層析(H2 O/MeOH= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淡黃色固體狀標題產物396毫克。 MS (m/z): 285.1 [M+H]+ 。
(B) 5-((2-(1H -1,2,4-三唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
參照中間體24(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 255.1 [M+H]+ 。
中間體33 5-((2-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image366
(A) 2-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶
在封管中，加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶 (500毫克，2.0毫莫耳)、4-甲基-1H -咪唑 (490毫克，5.97毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (36.5毫克，0.04毫莫耳)、Me4 tBuXPhos (38毫克，0.08毫莫耳)、K3 PO4 (845毫克，3.98毫莫耳)、二氧六環(4.0毫升)和甲苯(20.0毫升)，氮氣保護下加熱至120℃攪拌過夜，反應液濃縮，殘餘物用快速柱層析(H2 O/MeOH= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淡黃色固體狀標題產物280毫克。 MS (m/z): 298.1 [M+H]+ 。
(B) 5-((2-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
參照中間體24(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 268.1[M+H]+ 。
中間體34 5-([2,3'-聯吡啶]-4-基氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image368
(A) 4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-2,3'-聯吡啶
在反應瓶中，加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(500毫克，0.2毫莫耳)、吡啶-3-基硼酸(367毫克，0.3毫莫耳)、Na2 CO3 (640毫克，6.0毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (163毫克，0.02毫莫耳)、二氧六環(25.0毫升)和水(3.0毫升)，加熱至100℃攪拌過夜，冷卻後反應液濃縮，殘餘物用快速柱層析(H2 O/MeOH= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到黃色固體狀標題產物441毫克。MS (m/z): 295.0 [M+H]+ 。
(B) 5-([2,3'-聯吡啶]-4-基氧基)吡啶-2-胺
參照中間體24(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 265.1 [M+H]+ 。
以下中間體是參照中間體34的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
中間體 結構式 MS (M+H)+ 中間體 結構式 MS (M+H)+
55
Figure 02_image370
 270.0 56
Figure 02_image372
 268.1
57
Figure 02_image374
 268.1      
中間體35 4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N -(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺
Figure 02_image376
(A) 6-甲基-N -(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
在封管中，加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(500毫克，2.0毫莫耳)、6-甲基吡啶-2-胺(432毫克，4.0毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (183毫克，0.2毫莫耳)、Xantphos (231毫克，0.4毫莫耳)、Cs2 CO3 (1.63克，5.0毫莫耳)和二氧六環(50.0毫升)，氮氣保護下加熱至100℃攪拌4小時，反應液濃縮，殘餘物用快速柱層析(H2 O/MeOH= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淡黃色固體產物550毫克。MS (m/z): 324.1 [M+H]+ 。
(B) 4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N -(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺
參照中間體24(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 294.1 [M+H]+ 。
中間體36 5-((2-(1H -吡唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image378
(A) 2-(1H -吡唑-1-基)吡啶-4-醇
在封管中，依次加入2-氯-4-羥基吡啶(500毫克，3.9毫莫耳)、吡唑(527毫克，7.8毫莫耳)、Cs2 CO3 (2.5克，7.8毫莫耳)、CuI(76毫克，0.4毫莫耳)和DMF(10毫升)，130℃反應12小時。反應液濃縮，殘餘物用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100：0 - 50：50梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物300毫克。MS (m/z): 162 [M+H]+ 。
(B) 4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-2-(1H -吡唑-1-基)吡啶
在反應瓶中，依次加入2-(1H -吡唑-1-基)吡啶-4-醇(250毫克，1.6毫莫耳)、5-氟-2-硝基吡啶(220毫克，1.6毫莫耳)、K2 CO3 (321毫克，2.4毫莫耳)和DMF(10毫升)，100℃反應12小時。反應液加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到淺黃色固體250毫克。MS (m/z): 284 [M+H]+ 。
(C) 5-((2-(1H -吡唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
參照中間體24(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 254 [M+H]+ 。
中間體37 5-((2-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image380
(A) 2-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(300毫克，1.2毫莫耳)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(398毫克，1.8毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (138毫克，0.12毫莫耳)、Cs2 CO3 (779毫克，2.4毫莫耳)、二氧六環(8毫升)和水(2毫升)，100℃反應3小時。反應液濃縮，殘餘物用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100：0 - 50：50梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物300毫克。MS (m/z): 312 [M+H]+ 。
(B) 5-((2-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
參照中間體24(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 282 [M+H]+ 。
以下中間體是參照中間體37的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
中間體 結構式 MS (M+H)+
38
Figure 02_image382
 296
中間體39 5-([2,4'-聯吡啶]-4-基氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image384
(A) 4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-2,4'-聯吡啶
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(300毫克，1.2毫莫耳)、4-吡啶硼酸(220毫克，1.8毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (138毫克，0.12毫莫耳)、Cs2 CO3 (779毫克，2.4毫莫耳)、二氧六環(8毫升)和水(2毫升)，100℃反應3小時。反應液濃縮，殘餘物用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物300毫克。MS (m/z): 295 [M+H]+ 。
(B) 5-([2,4'-聯吡啶]-4-基氧基)吡啶-2-胺
參照中間體24(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 265 [M+H]+ 。
以下中間體是參照中間體39的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
中間體 結構式 MS (M+H)+ 中間體 結構式 MS (M+H)+
40
Figure 02_image386
 282 41
Figure 02_image388
 264
中間體42 4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-3-基)吡啶-2-胺
Figure 02_image390
(A) N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(400毫克，1.6毫莫耳)、1-甲基-1H -吡唑-3-胺(309毫克，3.2毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (145毫克，0.16毫莫耳)、Xantphos(184毫克，0.32毫莫耳)、Cs2 CO3 (779毫克，2.4毫莫耳)和二氧六環(10毫升)，100℃反應16小時。反應液濃縮，殘餘物用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物200毫克。MS (m/z): 313 [M+H]+ 。
(B) 4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-3-基)吡啶-2-胺
參照中間體24(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 283 [M+H]+ 。
以下中間體是參照中間體42的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
中間體 結構式 MS (M+H)+ 中間體 結構式 MS (M+H)+
43
Figure 02_image392
 283 44
Figure 02_image394
 283
中間體45 5-((2-(1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image396
(A) 1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑
在反應瓶中，依次加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(1克，5.1毫莫耳)、2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(0.94克，6.2毫莫耳)、18-冠-6 (0.27克，1.02毫莫耳)和乙腈(20毫升)，85℃反應20小時。反應液加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到粗品900毫克，直接用於下一步。MS (m/z): 245 [M+H]+ 。
(B) 2-(1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶
參照中間體37(A)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 334 [M+H]+ 。
(C) 5-((2-(1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
參照中間體24(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 304 [M+H]+ 。
中間體46 2-氯-4-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)苯胺
Figure 02_image398
(A) 2-氯-4-(3-氯-4-硝基苯氧基)吡啶
在反應瓶中，依次加入2-氯-4-羥基吡啶(294毫克，2.28毫莫耳)、2-氯-4-氟-1-硝基苯(400毫克，2.28毫莫耳)、K2 CO3 (473毫克，3.42毫莫耳)和DMF(8毫升)，80℃反應4小時。反應液加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到淺黃色固體狀標題產物500毫克。MS (m/z): 285 [M+H]+ 。
(B) 4-(3-氯-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶
參照中間體37(A)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 331 [M+H]+ 。
(C) 2-氯-4-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)苯胺
參照中間體24(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 301 [M+H]+ 。
中間體47 5-((2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image400
(A) 4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-2-(1H -吡唑-4-基)吡啶
將2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(1.0克，4.0毫莫耳)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(1.55克，8.0毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 (0.29克，0.4毫莫耳)和K2 CO3 (0.83克，6.0毫莫耳)溶於1,4-二氧六環(16毫升)和水(4毫升)的混合溶液，氮氣保護下混合物加熱至80℃反應過夜。濃縮反應液得到粗產物用快速柱層析(二氯甲烷/甲醇=100：0 - 90：10梯度洗提)純化，得到標題產物0.57克。MS (m/z):284.1[M+H]+ 。
(B)N ,N -二甲基-2-(4-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙-1-胺
將4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-2-(1H -吡唑-4-基)吡啶(100毫克，0.35毫莫耳)、2-氯-N ,N -二甲基乙-1-胺(72毫克，0.70毫莫耳)和碳酸銫(170毫克，0.52毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中，80℃攪拌5小時。濃縮後得到粗產物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到標題產物88毫克。MS (m/z):355.1 [M+H]+ 。
(C) 5-((2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
將N ,N -二甲基-2-(4-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙-1-胺(88毫克，0.25毫莫耳)和鈀碳(10毫克)溶於甲醇(10毫升)中，氫氣下室溫攪拌5小時。反應液過濾除去鈀碳，液體濃縮後得到標題化合物的粗產物67毫克。MS (m/z):325.2[M+H]+ 。
中間體48 5-((2-(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image402
(A) 4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)煙腈
將4-氯吡啶甲腈(1.38克，10.0毫莫耳)、6-氨基吡啶-3-醇(1.1克，10.0毫莫耳)、第三丁醇鉀(1.12克，10.0毫莫耳)和碳酸鉀(1.38克，10.0毫莫耳)溶於DMSO(20毫升)中，80℃攪拌15小時。反應液用飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮後得到粗產物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到標題產物1.12克。MS (m/z):213.0[M+H]+ 。
(B) 4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N ’-甲基吡啶甲酸亞氨肼(4-((6-aminopyridin-3-yl)oxy)-N '-methylpicolinimidohydrazide)
將4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)煙腈(1.12克，5.28毫莫耳)和甲基肼(1.21克，26.4毫莫耳)溶於乙醇(20毫升)，室溫反應15小時。濃縮反應液得到粗產物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到標題產物430毫克。MS (m/z):259.1[M+H]+ 。
(C) 5-((2-(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
將4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N ’-甲基吡啶甲酸亞氨肼(258毫克，1.0毫莫耳)溶於甲酸(5毫升)，回流反應4小時。濃縮反應液得到粗產物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到標題產物88毫克。MS (m/z):269.1[M+H]+ 。
中間體49N -(4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基噻唑-2-胺
Figure 02_image404
(A) 5-甲基-N -(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺
將2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(300毫克，1.20毫莫耳)、5-甲基噻唑-2-胺(200毫克，1.80毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (100毫克，0.12毫莫耳)、Xantphos(60毫克，0.12毫莫耳)和碳酸鉀(331毫克，2.40毫莫耳)溶於二氧六環(15毫升)中，90℃攪拌反應6小時。濃縮後得到粗產物用快速柱層析(二氯甲烷/甲醇=100：0 - 90：10梯度洗提)純化，得到標題產物370毫克。MS (m/z):330.1[M+H]+ 。
(B)N -(4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基噻唑-2-胺
參照中間體24(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z):300.0[M+H]+ 。
中間體50 3-氟-5-((2-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image406
(A) 5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟吡啶-2-胺
將6-氨基-5-氟吡啶-3-醇(1.70克，13.3毫莫耳)、2-氯-4-氟吡啶(1.74克，13.3毫莫耳)和碳酸銫(6.50克，20.0毫莫耳)溶於DMSO(50毫升)中，90℃攪拌反應2小時。濃縮後得到粗產物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到標題產物1.41克。MS (m/z):240.1[M+H]+ 。
(B) 3-氟-5-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
參照中間體30(A)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z):286.0[M+H]+ 。
中間體51 3-氟-5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image408
參照中間體18(B)的製備過程，採用5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟吡啶-2-胺和相應的試劑製備得到標題化合物。MS (m/z):286.0[M+H]+ 。
中間體52 2-氨基-5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)菸腈
Figure 02_image410
(A) 2-氨基-5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)菸腈
參照中間體50(A)的製備過程，採用6-氨基-5-氰基吡啶-3-醇和相應的試劑製備得到標題化合物。MS (m/z):247.1[M+H]+ 。
(B) 2-氨基-5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)菸腈
將2-氨基-5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)菸腈(150毫克，0.61毫莫耳)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(253毫克，1.22毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 (43毫克，0.06毫莫耳)和碳酸鈉(95毫克，0.92毫莫耳)溶於二氧六環(5毫升)和水(1毫升)中，氮氣保護下80℃反應5小時。濃縮後得到粗產物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到標題產物93毫克。MS (m/z):293.0[M+H]+ 。
中間體53 5-((2-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image412
(A) 2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶
氮氣保護下，將2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(252毫克，1.0毫莫耳)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(722毫克，2.0毫莫耳)和Pd(PPh3 )4 (58毫克，0.05毫莫耳)溶於10毫升DMF中，反應液在100℃加熱15小時。反應液冷卻至室溫，加入20毫升水和50毫升乙酸乙酯。萃取、濃縮，粗產物用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物(162毫克)。MS (m/z): 288.0[M+H]+ 。
(B) 2-溴-1-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙-1-酮
反應瓶中，將2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(162毫克，0.564毫莫耳)和NBS (100毫克，0.564毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)和水(1毫升)的混合溶劑中，反應液在室溫下攪拌1小時。反應液濃縮後粗產物用快速柱層析(水/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物(136毫克)。MS (m/z): 338.0[M+H]+ 。
(C) 2-甲基-4-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)噻唑
反應瓶中，將2-溴-1-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙-1-酮(136毫克，0.402毫莫耳)和乙硫醯胺(151毫克，2.01毫莫耳)溶於5毫升乙醇中，反應液加熱回流1小時。反應液濃縮後粗產物用快速柱層析(水/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物(98毫克)。MS (m/z): 315.0[M+H]+ 。
(D) 5-((2-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
參照中間體24(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 285.0[M+H]+ 。
實施例2
化合物1-135的製備
化合物1 6-(二甲氨基)-1-異丙基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image414
(A) 6-氯-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(500毫克，1.87毫莫耳)、6-氯-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(487毫克，2.81毫莫耳)、HATU(1.07克，2.81毫莫耳)和DMF(5毫升)，然後加入TEA(0.76毫升，5.61毫莫耳)，室溫下反應過夜。反應液用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到棕色固體狀標題產物320毫克。MS (m/z): 423.1 [M+H]+ 。
(B) 6-(二甲氨基)-1-異丙基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，加入6-氯-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(70毫克，0.17毫莫耳)、2-溴丙烷(41毫克，0.33毫莫耳)、碳酸鉀(69毫克，0.50毫莫耳)和DMF(3毫升)，80℃反應過夜。反應液用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)和p-TLC板(二氯甲烷/甲醇=15：1)純化，得到淺黃色固體狀標題產物12毫克。MS (m/z): 474.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.36 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.53-5.41 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.09 (s, 6H), 1.44 (d,J = 6.2 Hz, 6H)。
以下化合物是參照化合物1的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物 結構式 MS (M+H)+ 1 H NMR
118
Figure 02_image222
 417.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.37 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
124
Figure 02_image246
 416.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.30 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.61 (dd,J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
化合物2 6-(二甲氨基)-1-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image418
在反應瓶中，氮氣保護下，加入6-氯-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(100毫克，0.24毫莫耳)、碘甲烷(30微升，0.47毫莫耳)、碳酸鉀(100毫克，0.72毫莫耳)和DMF(4毫升)，80℃反應過夜。然後加入二甲胺的鹽酸鹽(38毫克，0.47毫莫耳)，室溫下反應過夜，反應液用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)和p-TLC板(二氯甲烷/甲醇=15：1)純化，得到淺黃色固體標題產物16毫克。MS (m/z): 446.2[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.36 (dd,J = 7.4, 4.3 Hz, 2H), 8.29 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.95 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.16 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.87 (s, 6H)。
化合物3 6-甲氧基-1-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image420
(A) 6-氯-1-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，加入6-氯-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(320毫克，0.76毫莫耳)、碘甲烷(71微升，1.14毫莫耳)、碳酸鉀(540毫克，1.42毫莫耳)和DMF(5毫升)，80℃反應過夜。反應液用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到棕色固體狀標題產物130毫克。MS (m/z): 437.1 [M+H]+ 。
(B) 6-甲氧基-1-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，加入6-氯-1-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(30毫克，0.07毫莫耳)和7M氨甲醇溶液(3毫升)，封管80℃反應2h。然後反應液濃縮，殘餘物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)和p-TLC板(二氯甲烷/甲醇=15：1)純化，得到淺黃色固體狀標題產物3毫克。MS (m/z): 433.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.46 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.38-8.33 (m, 2H), 8.29-8.20 (m, 2H), 7.95 (d,J = 0.5 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.25 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (s, 3H)。
化合物4N -(3-氟-5-((2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image422
(A) 5-((2-溴吡啶-4-基)氧基)-3-氟吡啶-2-胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入6-氨基-5-氟吡啶-3-醇(1.28克，10毫莫耳)、2-溴-4-氟吡啶(1.76克，10毫莫耳)、碳酸銫(4.9克，15毫莫耳)和DMSO(10毫升)，80℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，攪拌下加入到水(100毫升)中，乙酸乙酯萃取(100毫升×3)，合併有機層，濃縮，殘餘物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 – 0：100梯度洗提)純化，得到黃色固體狀標題產物2.7克。MS (m/z): 285.9 [M+H]+ 。
(B)N -(5-((2-溴吡啶-4-基)氧基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，依次加入5-((2-溴吡啶-4-基)氧基)-3-氟吡啶-2-胺(200毫克，0.70毫莫耳)、1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(118毫克，0.77毫莫耳)、HATU(322毫克，0.85毫莫耳)、TEA(148微升，1.05毫莫耳)和DMF (6毫升)，45℃反應過夜。反應液用快速柱層析(水/甲醇=100：0 – 0：100梯度洗提)純化，得到棕色固體狀標題產物133毫克。MS (m/z): 419.0 [M+H]+ 。
(C)N -(3-氟-5-((2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入N -(5-((2-溴吡啶-4-基)氧基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(133毫克，0.32毫莫耳)、1-甲基-1H -吡唑-4-胺(37毫克，0.38毫莫耳)、XantPhos(37毫克，0.064毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (29毫克，0.032毫莫耳)、碳酸銫(261毫克，0.8毫莫耳)和1,4-二氧六環(10毫升)，100℃反應過夜。反應液濃縮，殘餘物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)和p-TLC板(二氯甲烷/甲醇/甲酸=10：1：0.1)純化，得到黃色固體狀標題產物15毫克。MS (m/z): 436.1[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.46 (dd,J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.05 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 (dd,J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.66-6.58 (m, 1H), 6.39 (dd,J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 3H)。
化合物5 1,2-二甲基-N -(5-((6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image424
(A) 5-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入4,6-二氯嘧啶(530毫克，3.56毫莫耳)、6-氨基吡啶-3-醇(390毫克，3.56毫莫耳)、第三丁醇鉀(800毫克，7.12毫莫耳)和DMSO(18毫升)，100℃反應過夜。反應液用快速柱層析(水/甲醇=100：0 – 0：100梯度洗提)純化，得到固體狀標題產物494毫克。MS (m/z): 233.0 [M+H]+ 。
(B) 5-((6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入5-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(300毫克，1.35毫莫耳)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(336毫克，1.62毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 (110毫克，0.135毫莫耳)、碳酸銫(660毫克，2.03毫莫耳)、水(2毫升)和1,4-二氧六環(8毫升)，50℃反應過夜。反應液濃縮，殘餘物用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到固體狀標題產物160毫克。MS (m/z): 269.1 [M+H]+ 。
(C) 1,2-二甲基-N -(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
參照化合物1(A)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 419.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38-8.27 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (dd,J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
化合物6 1-異丙基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image426
(A) 5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反應瓶中，加入2,4-二氯嘧啶(1.49克，10.0毫莫耳)、6-氨基吡啶-3-醇(1.1克，10.0毫莫耳)、K2 CO3 (3.45克，25.0毫莫耳)和DMF (15.0毫升)，加熱至100℃攪拌4小時，冷卻後過濾，濾液用快速柱層析(H2 O/MeOH= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淡黃色固體狀標題產物1.3克。MS (m/z): 223.0，225.0 [M+H]+ 。
(B)N -(5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
參照化合物1(A)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 386.0, 388.0 [M+H]+ 。
(C) 1-異丙基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，加入N -(5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(100毫克，0.26毫莫耳)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(65毫克，0.311毫莫耳)、Na2 CO3 (83毫克，0.78毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (22毫克，0.026毫莫耳)、二氧六環(25.0毫升)和水(3.0毫升)，加熱至100℃攪拌過夜，冷卻後反應液用快速柱層析(H2 O/MeOH= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物40毫克。MS (m/z): 432.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 8.70-8.56 (m, 1H), 8.55-8.44 (m, 1H), 8.44 – 8.31 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93-7.72 (m, 2H), 7.00-6.82 (m, 1H), 6.79-6.56 (m, 1H), 5.35-5.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.37 (d,J = 5.3 Hz, 6H)。
化合物7 1,2-二甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image428
(A) 5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反應瓶中，加入5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(1.9克，8.56毫莫耳)、(1-甲基-1H -吡唑-4-基)硼酸(1.18克，9.41毫莫耳)、Na2 CO3 (2.72克，25.68毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (1.05克，1.284毫莫耳)、二氧六環(25.0毫升)和水(3.0毫升)，加熱至100℃攪拌4小時，冷卻後反應液濃縮，用快速柱層析(H2 O/MeOH= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到黃色固體狀標題產物1.72克。MS (m/z): 269.1 [M+H]+ 。
(B) 1,2-二甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
參照化合物1(A)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 419.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 8.40-8.31 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.89-7.76 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.90 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。
化合物8 1,2-二甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image430
在反應瓶中，依次加入5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(158毫克，0.59毫莫耳)、1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸(100毫克，0.59毫莫耳)、HATU(224毫克，0.59毫莫耳)、三乙胺(178毫克，1.77毫莫耳)和DMF(5毫升)，加熱到40℃反應15小時。反應液用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體產物22毫克。MS (m/z): 418.1[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.36 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (dd,J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。
以下化合物是參照化合物8的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物 結構式 MS (M+H)+ 1 H NMR
116
Figure 02_image214
 420.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.65 – 7.59 (m, 1H), 7.55 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.4-7.071 (m, 1H), 6.81 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
119
Figure 02_image226
 421.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.43 – 8.29 (m, 2H), 7.91 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.51 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
化合物9N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image434
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(100毫克，0.37毫莫耳)、2-羥基菸酸(78毫克，0.56毫莫耳)、HATU(213毫克，0.56毫莫耳)、二氯甲烷(20毫升)和TEA(155微升，1.1毫莫耳)，室溫攪拌過夜，加水(5毫升)後濃縮。殘餘物用快速柱層析(水(0.5%甲酸):甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)及p-TLC板純化，得到白色固體狀標題產物45毫克。MS (m/z): 389.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 12.69 (s, 1H), 8.52 (dd,J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (dd,J = 6.2, 2.2 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd,J = 7.1, 6.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)。
以下化合物是參照化合物9的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物 結構式 MS (M+H)+ 1 H NMR
10  
Figure 02_image060
 404.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.42 – 8.18 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (s, 3H)。
11  
Figure 02_image064
 430.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.43 – 8.17 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.16 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 – 2.11 (m, 2H)。
12  
Figure 02_image068
 435.1 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (dd,J = 9.0, 4.0 Hz, 2H), 8.37 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.10 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd,J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.54 (d,J = 2.9 Hz, 3H)。
13  
Figure 02_image072
 418.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.36 – 8.21 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (dd,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.75 (dd,J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
14  
Figure 02_image076
 475.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.43 – 8.26 (m, 4H), 7.97 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.65 - 2.61 (m, 5H), 2.13 (s, 6H)。
15
Figure 02_image080
 432.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.61 – 8.43 (m, 3H), 8.38 - 8.34 (m, 2H), 8.24 - 8.21 (m, 1H), 7.86 – 7.74 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.68 - 6.64 (m, 1H), 5.26 – 5.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。
16
Figure 02_image084
 450.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.63 – 6.56 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
17
Figure 02_image088
 430.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 8.42 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 5.7 Hz, 1H),, 8.26 – 8.15 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 3H), 6.75 – 6.56 (m, 2H), 5.24 - 5.19 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
18
Figure 02_image092
 460.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (dd,J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.19 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.67 – 6.55 (m, 2H), 5.30 – 5.20 (m, 1H), 3.84 (d,J = 16.8 Hz, 6H), 1.33 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
19
Figure 02_image096
 444.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.45 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.61 (dd,J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
20
Figure 02_image100
 448.2 1H NMR (400MHz, CD3OD和CDCl3 的混合物) δ 8.56 – 8.45 (m, 2H), 8.31 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (dd,J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.13 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd,J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.43 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
21
Figure 02_image104
 421.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.43 (dd,J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.87 (dd,J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 6.63 – 6.56 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)。
22
Figure 02_image108
 421.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.43 (dd,J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (dd,J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (dd,J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)。
23
Figure 02_image112
 436.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (dd,J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
24
Figure 02_image116
 445.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.42 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.29 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 6.64 m, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。
25
Figure 02_image120
 456.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.42 - 8.39 (m, 2H), 8.28 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 1H), 5.31 – 5.16 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.37 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。
26
Figure 02_image124
 440.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 9.25 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.44-8.34 (m,  2H), 8.30 – 8.21 (m, 3H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.76 (dd,J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.23 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。
27
Figure 02_image128
 429.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.43 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.16 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 2.26 – 2.11 (m, 2H)。
28
Figure 02_image132
 440.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 9.27 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.40 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 – 8.22 (m, 1H), 7.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.71 – 7.63 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.26 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H)。
29
Figure 02_image136
 390.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.48 (dd,J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (dd,J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd,J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 6.68 – 6.54 (m, 1H), 3.62 (s, 3H)。
30
Figure 02_image140
 418.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.44 – 8.26 (m, 3H), 7.86-7.76 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.90-6.75 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
31
Figure 02_image144
 418.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.47 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.40-8.26 (m, 2H), 7.78 (dd,J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.86-6.75 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
32
Figure 02_image148
 418.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 – 8.26 (m, 4H), 7.80 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.86 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
33
Figure 02_image152
 415.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.23 (dd,J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.42 – 8.37 (m, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.81 (dd,J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.95 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
34
Figure 02_image156
 415.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04-11.95 (br, 1H), 8.92 – 8.81 (m, 1H), 8.76-8.64 (m, 2H), 8.77-8.62 (m, 3H), 8.10-7.99 (m, 1H), 7.99-7.86 (m, 2H), 7.61-7.46 (m, 1H), 7.32 – 7.15 (m, 1H), 3.76 – 3.63 (m, 3H), 2.79-2.68 (m, 3H)。
35
Figure 02_image160
 444.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (dd,J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 6.63 (dd,J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.33 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
36
Figure 02_image164
 444.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.28 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.58 (dd,J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
37
Figure 02_image168
 389.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 8.58 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.48 (dd,J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.37 – 8.35 (m, 2H), 8.18 (dd,J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 6.62 – 6.59 (m, 1H), 6.55 – 6.53 (m, 1H), 3.62 (s, 3H)。
38
Figure 02_image172
 432.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.31 –  8.29 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.12 (q,J = 12 Hz,  8 Hz,  2H), 3.58 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.36 (t,J = 12 Hz, 3H)。
39
Figure 02_image176
 446.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 - 8.33 (m, 2H), 8.30 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (dd,J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。
40
Figure 02_image180
 434.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 8.33 - 8.28 (m,J = 2H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.26 (s, 3H)。
41
Figure 02_image184
 415.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 – 8.66  (m, 2H), 8.61 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 – 8.32 (m, 2H), 8.03– 8.02  (m, 2H), 7.82 (dd,J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
42
Figure 02_image188
 433.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.34 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.33 (dd,J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.17 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。
43
Figure 02_image192
 433.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.46 (dd,J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 6.19 - 6.18 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
44
Figure 02_image196
 445.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 8.32 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.10 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.15 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.18 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.25 – 2.19 (m, 2H)。
45
Figure 02_image200
 445.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.35 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.34 (dd,J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.18 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.21 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.29 – 2.20 (m, 2H)。
46
Figure 02_image204
 418.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 6.5, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 6.35 (dd,J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 6.19 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64 (s, 3H)。
47
Figure 02_image208
 445.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.80 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.22 - 6.20 (m, 2H), 4.17 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.21 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H)。
48
Figure 02_image212
 418.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.64 – 6.61 (m, 1H), 6.48 (dd,J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.21 - 6.20 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)。
49
Figure 02_image216
 454.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 2H), 8.34 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 0.25H), 7.83 (s, 0.5H), 7.81 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 0.25H), 7.48 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。
50
Figure 02_image220
 432.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.56 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.39-8.35 (m, 2H), 8.14 – 8.10 (m, 2H), 7.83 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.92 (dd,J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。
51
Figure 02_image224
 414.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 2H), 8.07 - 8.04 (m, 2H), 7.83 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 – 7.43 (m, 3H), 6.93 (dd,J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
52
Figure 02_image228
 417.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.23 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 6.66 (dd,J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
53
Figure 02_image232
 447.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.21 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。
54
Figure 02_image236
 451.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.22 (m , 2H), 6.70 (dd,J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
55
Figure 02_image240
 417.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  12.66 (s, 1H), 8.47 (dd,J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 8.28 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.95 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd,J = 7.3, 6.5 Hz, 1H), 4.10 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。
56
Figure 02_image244
 432.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.37 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.44 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
  57    
Figure 02_image248
 465.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.44 (d,J = 2.9, 1H), 8.38-8.32 (m, 2H), 8.29 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 5.25-5.06 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
58
Figure 02_image252
 401.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.38-8.33 (m, 2H), 8.31 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 3H)。
59
Figure 02_image256
 432.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.38-8.34 (m, 2H), 8.33-8.26 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.78-6.62 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.32 (d,J = 6.1 Hz, 6H)。
60
Figure 02_image260
 432.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 8.37 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (dd,J = 8.9, 3.0 HZ, 1H), 7.25 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 5.3-5.24 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.33 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。
61
Figure 02_image264
 439.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.40 -8.35 (m, 2H), 8.33-8.28 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (dd,J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 0.25H), 7.77 (dd,J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 0.5H), 7.53 (s, 0.25H), 7.39 (dd,J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)。
62
Figure 02_image268
 435.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 2.9 Hz, 2H), 7.81 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
63
Figure 02_image272
 433.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 6.04 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
64
Figure 02_image276
 454.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.44-8.33 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (dd,J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 6.7, 4.5 Hz, 3H), 6.96 (dd,J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。
65
Figure 02_image280
 430.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.78 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.73-7.57 (m, 2H), 7.42 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.87-6.78 (m, 1H), 6.50 (dd,J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
66
Figure 02_image284
 454.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.63-8.57 (m, 2H), 8.37 (dd,J = 6.9, 6.3 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.67 (dd,J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
67
Figure 02_image288
 418.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.70-6.56 (m, 1H), 6.34 (dd,J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.04 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 3H)。
68
Figure 02_image292
 469.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.35 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 59.3 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.44 (dd,J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
69
Figure 02_image026
 481.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.35 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 59.3 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.44 (dd,J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H)。
70
Figure 02_image030
 431.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 8.53 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.46 (dd,J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (dd,J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.31-5.10 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
71
Figure 02_image034
 431.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 8.44 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.22 (dd,J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.75 (dd,J = 2.2, 0.5 Hz, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
72
Figure 02_image038
 453.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.44 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (s,J = 4.2 Hz, 1H), 7.88 – 7.79 (m, 2H), 7.74 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 – 7.42 (m, 1H), 7.27 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)。
73
Figure 02_image042
 446.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.43 – 3.34 (m, 1H), 1.27 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。
74
Figure 02_image046
 444.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 5.7, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.41 – 2.33 (m, 1H), 1.25 – 1.20 (m, 4H)。
75
Figure 02_image050
 450.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.45 – 8.33 (m, 2H), 8.29 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.34 (dd,J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.04 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。
76
Figure 02_image054
 450.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 – 8.35 (m, 2H), 8.31 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.26 – 6.17 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。
77
Figure 02_image058
 436.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 – 8.50 (m, 1H), 8.49 – 8.42 (m, 1H), 8.38 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.29 – 6.12 (m, 2H), 3.62 (s,J = 1.4 Hz, 3H), 3.62 (s, 3H)。
78
Figure 02_image062
 436.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 – 8.49 (m, 1H), 8.49 – 8.42 (m, 1H), 8.36 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.34 (dd,J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.04 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)。
化合物79 4-甲氧基-1-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image457
(A) 4-甲氧基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(100毫克，0.37毫莫耳)、2-羥基-4-甲氧基菸酸(76毫克，0.45毫莫耳)、HATU(213毫克，0.56毫莫耳)、DMF(5毫升)和TEA(155微升，1.1毫莫耳)，加熱至40℃攪拌過夜。反應液用快速柱層析(水(0.5%甲酸):甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物80毫克。MS (m/z): 419.2 [M+H]+ 。
(B) 4-甲氧基-1-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入4-甲氧基-N-(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(80毫克，0.2毫莫耳)、碘甲烷(74毫克，0.52毫莫耳)、碳酸鉀(72毫克，0.52毫莫耳)和DMF(5毫升)，室溫攪拌1小時反應完全。反應液用快速柱層析(水(0.5%甲酸):甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)及p-TLC板純化，得到白色固體狀標題產物60毫克。MS (m/z): 433.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.38 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (s, 3H)。
以下化合物是參照化合物79的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物 結構式 MS (M+H)+ 1 H NMR
80
Figure 02_image070
 421.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 8.56 – 8.50 (m, 1H), 8.46 (dd,J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 8.42 – 8.36 (m, 2H), 8.33 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (d,J = 0.5 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (s, 3H)。
化合物81 1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image459
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(80毫克，0.21毫莫耳)、2-溴-N ,N -二甲基乙-1-胺鹽酸鹽(144毫克，0.63毫莫耳)、碳酸銫(267毫克，0.82毫莫耳)和DMF(5毫升)，加熱至80℃攪拌過夜。冷卻至室溫後反應液用快速柱層析(水(0.5%氨水)：甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物50毫克。MS (m/z): 460.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.38 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (dd,J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.66 – 6.59 (m, 1H), 4.19 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)。
以下化合物是參照化合物81的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物 結構式 MS (M+H)+ 1 H NMR
82
Figure 02_image078
 447.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 8.52 (dd,J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.38 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 0.5 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.67 – 6.60 (m, 1H), 4.29 (t,J = 5.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H)。
83
Figure 02_image082
 445.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.54 (dd,J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.43 – 8.35 (m, 2H), 8.30 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (dd,J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 – 6.69 (m, 2H), 5.68 – 5.54 (m, 1H), 4.94 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 4.84 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)。
84
Figure 02_image086
 433.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.52 (dd,J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (dd,J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.66 – 6.59 (m, 1H), 5.15 – 4.86 (m, 1H), 4.16 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (t,J = 5.2 Hz, 2H)。
85
Figure 02_image090
 403.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (dd,J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.66 – 6.59 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 3H)。
86  
Figure 02_image094
 431.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 8.56 – 8.13 (m, 6H), 7.96 (s, 1H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 2H), 5.23 - 5.18 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)。
87  
Figure 02_image098
 471.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.56 (dd,J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.33 (m, 2H), 8.28 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 – 6.65 (m, 2H), 5.08 (q,J = 8.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H)。
88  
Figure 02_image102
 429.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 8.51 – 8.48 (m, 1H), 8.42 – 8.30 (m, 2H), 8.30 – 8.18 (m, 2H), 8.13 – 8.10 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 – 7.71 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.74 – 6.55 (m, 2H), 6.15 – 5.85 (m, 1H), 5.19 – 5.14 (m, 2H), 4.72 – 4.68 (m, 2H), 3.82 (s, 3H)。
89  
Figure 02_image106
 443.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 8.48 –  8.45 (m, 1H), 8.37 –  8.33 (m, 2H), 8.31 – 8.23 (m, 2H), 8.20 –  8.17 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 –  7.72 (m, 1H), 7.26 – 7.23 (m, 1H), 6.73 –  6.70 (m, 1H), 6.65 –  6.61 (m, 1H), 5.02 –  4.98 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.43 –  2.38 (m, 2H), 2.34 – 2.22 (m, 2H), 1.81 –  1.77 (m, 2H)。
90  
Figure 02_image110
 471.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.57 –  8.54 (m, 1H), 8.43 – 8.16 (m, 4H), 7.97 (s, 1H), 7.80 –  7.77 (m, 1H), 7.26 –  7.22 (m, 2H), 6.75 –  6.70 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 3H)。
91
Figure 02_image114
 417.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 3H), 8.27 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (dd,J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.71 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
化合物92 1-異丙基-N -(3-甲氧基-5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image468
(A)N -(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
參照化合物79(A)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 366.0 [M+H]+ 。
(B) (6-(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氨基)-5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入N -(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(360毫克，1.0毫莫耳)、頻哪醇硼酸酯(508毫克，2毫莫耳)、醋酸鉀(294毫克，3毫莫耳)、二氧六環(10毫升)和Pd(dppf)Cl2 (73毫克，0.1毫莫耳)，回流攪拌過夜。冷卻至室溫後濃縮，殘餘物用快速柱層析(水(0.5%甲酸):甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物330毫克。MS (m/z): 332.1 [M+H]+ 。
(C)N -(5-羥基-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入(6-(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯氨基)-5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(330毫克，1.0毫莫耳)和四氫呋喃(20毫升)，依次滴加1N氫氧化鈉水溶液(2毫升)和30%雙氧水(567毫克，5毫莫耳)，室溫攪拌半小時。用1N鹽酸水溶液調節pH至4後，再滴加飽和硫代硫酸鈉水溶液(1毫升)，濃縮。殘餘物用快速柱層析(水(0.5%甲酸):甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淡黃色固體狀標題產物240毫克。MS (m/z): 304.1 [M+H]+ 。
(D)N -(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入N -(5-羥基-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(240毫克，0.8毫莫耳)、2-氯-4-氟吡啶(126毫克，0.96毫莫耳)、第三丁醇鉀(135毫克，1.2毫莫耳)和DMSO(6毫升)，加熱至90℃攪拌6小時。冷卻至室溫後加入水(40毫升)，攪拌半小時後過濾。固體水洗後乾燥得到棕色固體狀標題產物180毫克。MS (m/z): 415.1 [M+H]+ 。
(E) 1-異丙基-N -(3-甲氧基-5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入N -(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(90毫克，0.22毫莫耳)、1-甲基-4-吡唑頻哪醇硼酸酯(69毫克，0.33毫莫耳)、碳酸鉀(59毫克，0.43毫莫耳)、二氧六環/水(10毫升/2毫升)和Pd(dppf)Cl2 (15毫克，0.02毫莫耳)，回流攪拌過夜。冷卻至室溫後濃縮，殘餘物用快速柱層析(水(0.5%甲酸):甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物70毫克。MS (m/z): 461.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.43 (dd,J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (dd,J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd,J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.70 – 6.59 (m, 1H), 5.35 – 5.18 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.38 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
化合物93 1-異丙基-N -(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image470
(A) 3-((2-溴吡啶-4-基)氧基)-2-甲基-6-硝基吡啶
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入2-甲基-6-硝基吡啶-3-醇(616毫克，4毫莫耳)、2-溴-4-氟吡啶(739毫克，4.2毫莫耳)、碳酸銫(1.95克，6毫莫耳)和DMF(15毫升)，加熱至90℃攪拌6小時。冷卻至室溫後加水(80毫升)，攪拌半小時後過濾。固體水洗並乾燥得到棕色固體狀標題產物460毫克。MS (m/z): 310.0 [M+H]+ 。
2-甲基-3-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-6-硝基吡啶
參照化合物92(E)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 312.1 [M+H]+ 。
(C) 6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反應瓶中，依次加入2-甲基-3-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-6-硝基吡啶(250毫克，0.8毫莫耳)、甲醇(20毫升)和鈀碳(100毫克)，用氫氣球置換氫氣後常壓室溫攪拌過夜。過濾後濃縮濾液，殘餘物用快速柱層析(水(0.5%甲酸):甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到棕色固體狀標題產物180毫克。MS (m/z): 282.1 [M+H]+ 。
(D) 1-異丙基-N -(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
參照化合物79(A)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 445.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.49 (dd,J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 – 8.17 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.74 – 6.58 (m, 2H), 5.30 – 5.14 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
化合物94N -(5-((2-(1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image472
(A)N -(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(850毫克，3.84毫莫耳)、2-羥基菸酸(640毫克，4.6毫莫耳)、HATU(2.2克，5.8毫莫耳)、DMF(12毫升)和TEA(1.3毫升，9.6毫莫耳)，加熱至40℃攪拌過夜。冷卻至室溫後加水(80毫升)，攪拌兩小時後過濾。固體水洗並乾燥得到淡黃色固體狀標題產物900毫克。MS (m/z): 343.0 [M+H]+ 。
(B)N -(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入N-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(900毫克，2.6毫莫耳)、碘甲烷(479微升，7.7毫莫耳)、碳酸鉀(1.06克，7.7毫莫耳)和DMF(10毫升)，室溫攪拌1小時反應完全。加水(80毫升)，攪拌1小時後過濾。固體水洗並乾燥得到淡黃色固體狀標題產物800毫克。MS (m/z): 357.0 [M+H]+ 。
(C)N -(5-((2-(1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入N -(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(100毫克，0.28毫莫耳)、4-吡唑頻哪醇硼酸酯(82毫克，0.42毫莫耳)、碳酸鉀(77毫克，0.56毫莫耳)、二氧六環/水(10毫升/2毫升)和 Pd(dppf)Cl2 (21毫克，0.03毫莫耳)，回流攪拌2小時。冷卻至室溫後濃縮，殘餘物用快速柱層析(水(0.5%甲酸):甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淡黃色固體狀標題產物80毫克。MS (m/z): 389.1 [M+H]+ 。
(D)N -(5-((2-(1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入N -(5-((2-(1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(80毫克，0.21毫莫耳)、2-溴乙基乙酸酯(167毫克，1毫莫耳)、碳酸銫(326毫克，1毫莫耳)和DMF(5毫升)，加熱至80℃攪拌過夜。冷卻至室溫後滴加2N氫氧化鈉水溶液(2毫升)，室溫攪拌2小時。反應液用快速柱層析(水(0.5%甲酸):甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物40毫克。MS (m/z): 433.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 8.43 – 8.35 (m, 2H), 8.35 – 8.25 (m, 2H), 8.20 (dd,J = 6.4, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.67 – 6.57 (m, 1H), 4.94 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 – 3.69 (m, 2H), 3.64 (s, 3H)。
以下化合物是參照化合物94 (步驟A-C)的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物 結構式 MS (M+H)+ 1 HNMR
127
Figure 02_image258
 444.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.51 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.68 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 6.60 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.57 (p,J = 7.3 Hz, 1H), 4.90 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 4.81 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H)。
化合物95N -(5-((2-(1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image475
(A)N -(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
參照化合物94(A)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 385.1 [M+H]+ 。
(B)N -(5-((2-(1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
參照化合物94(C)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 417.1 [M+H]+ 。
(C)N -(5-((2-(1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
參照化合物94(D)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 461.2[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.39 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (dd,J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.72 – 6.66 (m, 1H), 5.30 – 5.18 (m, 1H), 4.93 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 4.15 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 – 3.70 (m, 2H), 1.39 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
化合物96 1-異丙基-N -(5-((2-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image477
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入N -(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(50毫克，0.13毫莫耳)、1-甲基-1H -吡唑-4-胺(38毫克，0.39毫莫耳)、BINAP(8毫克，0.013毫莫耳)、第三丁醇鈉(25毫克，0.26毫莫耳)、二氧六環(10毫升)和Pd2 (dba)3 (12毫克，0.013毫莫耳)，回流攪拌2小時。冷卻至室溫後濃縮，殘餘物用快速柱層析(水(0.5%甲酸)：甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)及p-TLC板純化，得到淡黃色固體狀標題產物25毫克。MS (m/z): 446.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.49 (dd,J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.25 (dd,J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.73 – 6.64 (m, 1H), 6.34 (dd,J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.04 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.29 – 5.18 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.39 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
以下化合物是參照化合物96的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物 結構式 MS (M+H)+ 1 HNMR
97
Figure 02_image138
 418.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.67 – 6.57 (m, 1H), 6.34 (dd,J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.03 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 3H)。
化合物98N -(5-((2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image480
在微波管中，加入N -(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(50毫克，0.13毫莫耳)、1-乙基哌嗪(74毫克，0.65毫莫耳)和NMP(4.0毫升)，在160℃下微波反應1.5小時，反應液用快速柱層析(H2 O/MeOH = 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到黃色固體狀標題產物25毫克。MS (m/z): 463.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39-8.26 (m, 1H), 8.26-8.11 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.78-7.56 (m, 1H), 6.75-6.54 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.36 – 3.30 (m, 4H), 2.41-2.20 (m, 6H), 1.35 (s, 6H), 0.97 (s, 3H)。
化合物99 1-甲基-N -(5-((2-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image482
在反應瓶中，加入N -(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(120毫克，0.336毫莫耳)、(2-甲基-2H -1,2,3-三唑-4-基)硼酸(85毫克，0.673毫莫耳)、Na2 CO3 (106毫克，1.008毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (27毫克，0.0336毫莫耳)、二氧六環(23.0毫升)和水(3.0毫升)，加熱至110℃攪拌過夜，冷卻後反應液用快速柱層析(H2 O/MeOH= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物65毫克。MS (m/z): 404.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 8.51 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.48 (dd,J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.81 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 6.64-6.55 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)。
以下化合物是參照化合物99的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物 結構式 MS (M+H)+ 1 H NMR
100
Figure 02_image150
 431.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 8.46 (dd,J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.40-8.33 (m, 2H), 8.30 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (dd,J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.24 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.73 – 6.59 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
101
Figure 02_image154
 442.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.53 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.33 – 8.16 (m, 3H), 7.77 (dd,J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.95-6.83 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.30 – 5.08 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。
102
Figure 02_image158
 431.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.70-8.11 (m, 5H), 7.91-7.62 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.40-5.08 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.60-1.24 (br, 6H)。
103
Figure 02_image162
 432.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 8.47 – 8.46 (m, 1H), 8.39 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.75 – 6.58 (m, 1H), 5.33 – 5.12 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.35 (s, 6H)。
115
Figure 02_image210
 414.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 9.12 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.50 (dd,J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (dd,J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.65 – 6.58 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。
125
Figure 02_image250
 430.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.46 (dd,J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.22 (dd,J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 6.61 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd,J = 2.6, 1.8 Hz, 1H), 5.27 – 5.14 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
化合物104 1-環丙基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image489
在反應瓶中，依次加入N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(100毫克，0.26毫莫耳)、環丙基硼酸(66毫克，0.78毫莫耳)、2,2'-聯吡啶(8毫克，0.05毫莫耳)、醋酸銅(55毫克，0.30毫莫耳)、三乙胺(53毫克，0.52毫莫耳)、分子篩(200毫克)和1,2-二氯乙烷(10毫升)，氧氣保護下70℃反應24小時。過濾，濾液用快速柱層析(水/甲醇= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物10.1毫克。MS (m/z): 429.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD和CDCl3 混合溶液) δ 8.54 (dd,J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 – 7.85 (m, 2H), 7.60 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.49 – 3.38 (m, 1H), 1.22 – 1.13 (m, 2H), 0.99 - 0.95 (m, 2H)。
化合物105 6-氨基-1-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image491
在反應瓶中，依次加入6-氯-1-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(80毫克，0.18毫莫耳)、氯化銨(46毫克，0.90毫莫耳)、碳酸鉀(50毫克，0.36毫莫耳)和DMSO(5毫升)，室溫反應15小時。過濾，濾液用快速柱層析(水/甲醇= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物6.3毫克。MS (m/z): 418.1[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 – 7.61 (m, 3H), 7.21 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)。
化合物106 1-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image493
在反應瓶中，依次加入6-氯-1-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(80毫克，0.18毫莫耳)和甲胺醇溶液(5毫升)，80℃反應2小時。過濾，濾液用快速柱層析(水/甲醇= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物23.0毫克。MS (m/z): 432.1[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.40 – 8.30 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.21 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)。
化合物107 1-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image495
(A)N -(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
參照化合物79(A)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 343.0 [M+H]+ 。
(B)N -(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入N -(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(387毫克，1.13毫莫耳)、碘甲烷(241毫克，1.70毫莫耳)、碳酸鉀(312毫克，2.26毫莫耳)和DMSO(5毫升)，60℃反應1小時。反應液用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物203毫克。MS (m/z): 356.7[M+H]+ 。
(C) 1-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入N -(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(130毫克，0.37毫莫耳)、1-甲基-4-(三丁基錫烷基)-1H -咪唑(208毫克，0.56毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (13毫克，0.01毫莫耳)和DMF(5毫升)，100℃反應2小時。反應液濃縮，殘餘物用快速柱層析(水/甲醇= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物64.5毫克。MS (m/z): 403.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.47 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)。
以下化合物是參照化合物107的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物 結構式 MS (M+H)+ 1 HNMR
108  
Figure 02_image182
 449.0 1 H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.45 – 8.37 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.21 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (dd,J = 10.4, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.80 (dd,J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 5.28 – 5.13 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。
114
Figure 02_image206
 420.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.64 (s, 1H), 8.62 (dd,J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (dd,J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 6.51 – 6.46 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)。
化合物109N -(5-((2-(1-(2-氨基乙基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image499
(A) (2-(4-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯
在反應瓶中，依次加入4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-2-(1H -吡唑-4-基)吡啶(350毫克，1.24毫莫耳)、(2-溴乙基)氨基甲酸第三丁酯(415毫克，1.85毫莫耳)、碳酸銫(601毫克，1.85毫莫耳)和乙腈(20毫升)，80℃反應5小時。濃縮反應液用快速柱層析(二氯甲烷/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物362毫克。MS (m/z): 427.2[M+H]+ 。
(B) (2-(4-(4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯
將(2-(4-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(110毫克，0.26毫莫耳)和鈀碳(11毫克)溶於甲醇(10毫升)中，氫氣下室溫攪拌5小時。反應液過濾除去鈀碳，濃縮濾液，用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到標題產物93毫克。MS (m/z):397.2[M+H]+ 。
(C) (2-(4-(4-((6-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯氨基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯
在反應瓶中，依次加入(2-(4-(4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(93毫克，0.23毫莫耳)、1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸(35毫克，0.23毫莫耳)、HATU(86毫克，0.23毫莫耳)、三乙胺(70毫克，0.69毫莫耳)和DMF(4毫升)，45℃下反應15小時。反應液用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物37毫克。MS (m/z): 547.2[M+H]+ 。
(D)N -(5-((2-(1-(2-氨基乙基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
在反應瓶中，將(2-(4-(4-((6-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯氨基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(37毫克，0.07毫莫耳)溶於濃鹽酸(1毫升)和甲醇(5毫升)中，室溫反應半小時，50℃下濃縮反應液，用快速柱層析(水/甲醇= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物7毫克。MS (m/z): 447.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.97 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 2.90 - 2.67 (m, 3H)。
以下化合物是參照化合物109的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物 結構式 MS (M+H)+ 1 H NMR
110  
Figure 02_image190
 461.1 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 2H), 8.23 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 4.57 – 4.49 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.58 – 3.49 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)。
化合物111 1,2-二甲基-N -(5-((2-((5-甲基-1H -吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image502
(A)N -(5-甲基-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-3-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-胺
在反應瓶中，依次加入2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(500毫克，2.0毫莫耳)、5-甲基-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-3-胺(540毫克，3.0毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (186毫克，0.2毫莫耳)、Xantphos(116毫克，0.2毫莫耳)、碳酸鉀(420毫克，3.0毫莫耳)和二氧六環(20毫升)，氮氣保護下100℃反應15小時。濃縮反應液用快速柱層析(二氯甲烷/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物320毫克。MS (m/z): 397.0[M+H]+ 。
(B) 4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N -(5-甲基-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-3-基)吡啶-2-胺
將N -(5-甲基-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-3-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-胺(320毫克，0.81毫莫耳)、鐵粉(168毫克，3.24毫莫耳)和氯化銨(214毫克，4.05毫莫耳)溶於乙醇(8毫升)和水(2毫升)中，回流反應1小時。反應液過濾除去鐵粉，濃縮濾液用快速柱層析(水/甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到標題產物227毫克。MS (m/z):367.1[M+H]+ 。
(C) 1,2-二甲基-N -(5-((2-((5-甲基-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
參照化合物1(A)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 517.2[M+H]+ 。
(D) 1,2-二甲基-N -(5-((2-((5-甲基-1H -吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
參照化合物109(D)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z): 433.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.35 – 6.28 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
以下化合物是參照化合物111的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物 結構式 MS (M+H)+ 1 H NMR
112  
Figure 02_image198
 418.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.53 – 8.41 (m, 1H), 8.35 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 6.34 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
化合物113N -(5-((2-(1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image505
(A) 2-(1-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-1H -吡唑-4-基)-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶
將4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)-2-(1H -吡唑-4-基)吡啶(100毫克，0.35毫莫耳)、(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(101毫克，0.42毫莫耳)和碳酸銫(172毫克，0.53毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中，80℃攪拌5小時。濃縮後得到粗產物用快速柱層析(二氯甲烷/甲醇=100：0 - 90：10梯度洗提)純化，得到標題產物139毫克。MS (m/z):442.2[M+H]+ 。
(B) 5-((2-(1-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
參照化合物111(B)的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備得到標題化合物。MS (m/z):412.2[M+H]+ 。
(C)N -(5-((2-(1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
在反應瓶中，依次加入5-((2-(1-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(83毫克，0.20毫莫耳)、1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸(34毫克，0.20毫莫耳)、HATU(76毫克，0.20毫莫耳)、三乙胺(60毫克，0.60毫莫耳)和DMF(3毫升)，40℃反應15小時。反應液用快速柱層析(水/甲醇= 100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淺黃色固體狀標題產物23.3毫克。MS (m/z): 448.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.43 – 8.22 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 6.75 - 6.72 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。
化合物117 1,2-二甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡咯-3-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image507
(A)2-溴-4-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)吡啶
將2-溴-4-羥基吡啶(5.22克，30毫莫耳)、5-氟-2-硝基吡啶(4.263克，30毫莫耳)和碳酸鉀(4.975克，36毫莫耳)溶於DMF (40毫升)中，混合物在90℃下加熱4小時。反應冷卻至室溫，用水(200毫升)淬滅。過濾，收集固體，得到標題產物8.1克。MS (m/z):296.0, 298.0 [M+H]+ 。
(B) 5-((2-溴吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反應瓶中，依次加入2-溴-4-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)吡啶(5克，16.89毫莫耳)、鐵粉(3.773克，67.56毫莫耳)、氯化銨(4.517克，84.45毫莫耳)、乙醇(60毫升)和水(15毫升)，加熱至回流反應1小時。反應液濃縮，殘餘物用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到標題產物4.3克。MS (m/z): 266.0, 268.0 [M+H]+ 。
(C) 5-((2-(1-甲基-1H -吡咯-3-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
反應瓶中，依次加入5-((2-溴吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(532毫克，2.0毫莫耳)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡咯(414毫克，2.0毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 (73毫克，0.1毫莫耳)、K2 CO3 (552毫克，4.0毫莫耳)、二氧六環(20毫升)和水(4毫升)，在氮氣保護下加熱到100℃反應15小時。濃縮後用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到標題產物410毫克。MS (m/z): 267.1[M+H]+ 。
(D) 1,2-二甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡咯-3-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
反應瓶中，依次加入5-((2-(1-甲基-1H -吡咯-3-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(410毫克，1.54毫莫耳)、1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸(388毫克，2.31毫莫耳)、HATU(878毫克，2.31毫莫耳)、DMAP(282毫克，2.31毫莫耳)和DMF(3毫升)，加熱到40℃反應15小時。反應液用快速柱層析(水/甲醇= 100:0-0:100梯度洗提)純化，得到的粗產物再用快速柱層析 (二氯甲烷/甲醇=100:0-70:30梯度洗提)純化，得到標題產物(180毫克)。MS (m/z): 417.1[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 – 8.25 (m, 3H), 7.74 (dd,J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.61 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.53-6.48 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。
以下化合物是參照化合物117(D)的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物 結構式 MS (M+H)+ 1 H NMR
120
Figure 02_image230
 435.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.48 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.39-8.31 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (dd,J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。
121
Figure 02_image234
 418.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.72 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd,J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.20 – 2.11 (m, 2H), 1.70 – 1.62 (m, 2H), 1.61 – 1.50 (m, 2H)。
122
Figure 02_image238
 418.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.25 – 6.20 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
126
Figure 02_image254
 431.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.40 – 8.30 (m, 4H), 8.23 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.40 – 7.35 (m, 1H), 7.13 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 – 6.70 (m, 1H), 6.65 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.57 – 6.51 (m, 1H), 5.42 – 5.27 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。
化合物123 1,2-二甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image513
(A) 2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)異菸醛
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入2-氯異菸醛(1克，7.1毫莫耳)、1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(1.8克，8.5毫莫耳)、碳酸銫(1.95克，14.2毫莫耳)、二氧六環/水(20毫升/2毫升)和Pd(dppf)Cl2 (512毫克，0.7毫莫耳)，加熱至90℃攪拌過夜。冷卻至室溫後濃縮，殘餘物用快速柱層析(水(0.5%甲酸):甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到棕色固體狀標題產物1克。MS (m/z): 220.1 [M+MeOH+H]+ 。
(B) (2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲醇
在反應瓶中，氮氣保護下，加入2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)異菸醛(1克，5.3毫莫耳)和甲醇(20毫升)後，再分批緩慢加入硼氫化鈉(1克，26.5毫莫耳)，室溫攪拌1小時反應完全。緩慢滴加水(2毫升)，淬滅反應後濃縮，殘餘物用快速柱層析(水:甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到淡黃色固體狀標題產物800毫克。MS (m/z): 190.1 [M+H]+ 。
(C) 4-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入(2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲醇(800毫克，4.2毫莫耳)、四溴化碳(2.1克，6.3毫莫耳)和二氯甲烷(30毫升)後，再分批加入三苯基膦(1.7克，6.3毫莫耳)，室溫攪拌1小時反應完全。濃縮後殘餘物用快速柱層析(二氯甲烷:甲醇=100：0 - 90：10梯度洗提)純化，得到淡黃色固體狀標題產物1.06克。MS (m/z): 252.0 [M+H]+ 。
(D) 5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2-胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入4-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶(200毫克，0.79毫莫耳)、2-氨基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯(262毫克，1.2毫莫耳)、磷酸三鉀(503毫克，2.4毫莫耳)、二氧六環/水(10毫升/2毫升)和Pd(dppf)Cl2 (58毫克，0.08毫莫耳)，加熱至90˚C攪拌過夜。冷卻至室溫後濃縮，殘餘物用快速柱層析(水:甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)及快速柱層析(二氯甲烷:甲醇=100：0 - 90：10梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物50毫克。MS (m/z): 266.1 [M+H]+ 。
(E) 1,2-二甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2-胺(50毫克，0.19毫莫耳)、1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸(64毫克，0.38毫莫耳)、HATU (144毫克，0.38毫莫耳)、DMF (5毫升)和DMAP (116毫克，0.95毫莫耳)，加熱至40℃攪拌兩天，加水(2毫升)後用快速柱層析(水(0.5%甲酸):甲醇=100：0 - 0：100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物30毫克。MS (m/z): 416.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.38 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.04 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
化合物128 2-甲基-1-(三氘代甲基)-N -(5- ((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image515
(A) 2-甲基-1-(三氘代甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲腈
在反應瓶中將2-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲腈(2702毫克，20.0毫莫耳)、氘代碘甲烷(3189毫克，22.0毫莫耳)和碳酸鉀(4146毫克，30.0毫莫耳)溶於二甲亞碸(10毫升)中。反應液在室溫攪拌15小時後，用快速柱層析(水:甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物(2.05克，產率67.3%)。MS (m/z):153.0 [M+H]+ 。
(B) 2-甲基-1-(三氘代甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸
在反應瓶中將2-甲基-1-(三氘代甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲腈(2.05克, 13.47毫莫耳)溶於濃鹽酸(10毫升)中，反應液加熱回流2小時。反應液濃縮乾，殘餘物用快速柱層析(水/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物(1.6克，產率69.4%)。MS (m/z):172.0 [M+H]+ 。
(C) 2-甲基-1-(三氘代甲基)-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
反應瓶中依次加入5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(1.92克，7.18毫莫耳)、2-甲基-1-(三氘代甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸(1.60克，9.34毫莫耳)、HATU (3.55克，9.34毫莫耳)、4-二甲氨基吡啶(1.14克，9.34毫莫耳)及N ,N -二甲基甲醯胺(20毫升)，反應在室溫下攪拌15小時。反應結束後，加水(2毫升)後濃縮，殘餘物用快速柱層析(水(0.05%甲酸)/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到白色固體，白色固體經過二氯甲烷和甲醇重結晶得到白色固體狀標題產物(2.4g，產率79.5%)。MS (m/z): 421.0[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.73 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 – 6.67 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。
化合物129 1,2-二甲基-N -(5-((2-(1-(三氘代甲基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image517
(A) 1-(三氘代甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑
在反應瓶中將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(582毫克，3.0毫莫耳)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5毫升)，室溫下向反應液中分批加入氫化鈉(132毫克，3.3毫莫耳)，完畢後反應液室溫下攪拌10分鐘後加入氘代碘甲烷(522毫克，3.6毫莫耳)，反應液繼續在室溫攪拌4小時。反應結束後，反應液用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相濃縮後用快速柱層析(水/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物(420毫克，產率66%)。MS (m/z):212.1 [M+H]+ 。
(B) 5-((2-(1-(三氘代甲基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
將1-(三氘代甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(441毫克，1.99毫莫耳)、5-((2-溴吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(447毫克，1.66毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 (124毫克，0.17毫莫耳)和碳酸鉀(458毫克，3.32毫莫耳)溶於1,4-二氧六環(20毫升)和水(5毫升)的混合溶液中，混合物加熱至回流並攪拌15小時。反應液冷卻至室溫，濃縮得到粗產物用快速柱層析(水(0.05%甲酸)/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物(370毫克，產率82.5%)。MS (m/z): 271.1[M+H]+ 。
(C) 1,2-二甲基-N -(5-((2-(1-(三氘代甲基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
反應瓶中依次加入5-((2-(1-(三氘代甲基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(135毫克，0.5毫莫耳)、1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸(126毫克，0.75毫莫耳)、HATU (285毫克，0.75毫莫耳)、4-二甲氨基吡啶(92毫克，0.75毫莫耳)以及N ,N -二甲基甲醯胺(3毫升)，反應液在室溫攪拌15小時。反應結束後，反應液用2毫升水淬滅，濃縮得到粗產物用快速柱層析(水(0.05%甲酸)/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物(85毫克，產率40.47%)。MS (m/z): 421.0[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.42 – 8.27 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.71 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
化合物130N -(5-((2-(1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image519
(A) 5-((2-(1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反應瓶中將5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(222毫克，1.0毫莫耳)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(388毫克，2.0毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 (73毫克，0.1毫莫耳)和碳酸鉀(276毫克，2.0毫莫耳)溶於1,4-二氧六環(20毫升)和水(5毫升)的混合溶液，混合物加熱至回流並攪拌15小時。反應冷卻至室溫，濃縮得到粗產物用快速柱層析(水(0.05%甲酸)/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物(120毫克，產率47.4%)。MS (m/z): 254.0[M+H]+ 。
(B)N -(5-((2-(1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
在反應瓶中依次加入5-((2-(1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(120毫克，0.47毫莫耳)、1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸(128毫克，0.76毫莫耳)、HATU(289毫克，0.76毫莫耳)、4-二甲氨基吡啶(93毫克，0.76毫莫耳)以及N ,N -二甲基甲醯胺(3毫升)，反應液在45℃加熱15小時。反應結束後，反應液用2毫升水淬滅，濃縮得到粗產物用快速柱層析(水(0.05%甲酸)/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物(18毫克，產率9.5%)。MS (m/z): 404.0[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
化合物131 2-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image521
(A) 2-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸
在反應瓶中將2-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲腈(1.35克，10.0毫莫耳)溶於濃鹽酸(10毫升)中。反應液加熱回流2小時。反應液濃縮乾，殘餘物用快速柱層析(水/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物(1.1克，產率71.4%)。MS (m/z):155.0 [M+H]+ 。
(B)2-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
反應瓶中依次加入5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(134毫克，0.5毫莫耳)、2-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸(123毫克，0.8毫莫耳)、HATU(304毫克，0.8毫莫耳)、4-二甲氨基吡啶(98毫克，0.8毫莫耳)以及N ,N -二甲基甲醯胺(3毫升)。反應液在45℃加熱15小時。反應結束後，反應液用2毫升水淬滅，濃縮得到粗產物用快速柱層析(水(0.05%甲酸)/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物(130毫克，產率64%)。MS (m/z):404.0 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
化合物132 2-(2-羥乙基)-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image523
在微波管中依次加入2-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(100毫克，0.248毫莫耳)、甲醛水溶液(1毫升)及乙醇(3毫升)，密封微波管，反應液在微波反應器140℃下反應1小時。反應結束後，反應液濃縮至乾，殘餘物用快速柱層析(水(0.05%甲酸)/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，再用製備薄層色譜純化得到白色固體狀標題產物(9毫克，產率8.4%)。MS (m/z):434.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (dd,J = 9.9, 7.4 Hz, 2H), 8.28 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.80 (t,J = 6.2 Hz, 2H)。
化合物133 2-(羥甲基)-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image525
(A) 2-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸
在反應瓶中將2-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲腈(6.0g，44.4毫莫耳)溶於濃鹽酸(15毫升)中。反應液加熱回流2小時。反應液濃縮乾，粗產物不純化直接進行下一步反應(6.84克，產率100%)。MS (m/z):155.2 [M+H]+ 。
(B) 2-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯
反應瓶中將上步製備的酸中間體2-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸(6.84克，44.4毫莫耳)溶於乙醇(100毫升)中。混合物在冰浴下滴加氯化亞碸(5毫升)，滴加完畢後，反應液加熱回流15小時。反應結束後濃縮反應液，殘餘物用快速柱層析(水(0.05%甲酸)/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化得到白色固體狀標題產物(4.5克，兩步反應產率55.6%)。MS (m/z):183.2 [M+H]+ 。
(C)2-(氯甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯
反應瓶中依次加入2-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(4500毫克，24.7毫莫耳)、N -氯代琥珀醯亞胺(3298毫克，24.7毫莫耳)和二氯甲烷(100毫升)，混合物加熱回流2.5小時。反應結束後反應液冷卻至室溫並用水淬滅，濃縮反應液至乾，殘餘物用快速柱層析(水(0.05%甲酸)/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化得到白色固體狀標題產物(1.7克，產率37.7%)。MS (m/z): 217.0[M+H]+ 。
(D) 2-(氯甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸
在反應瓶中將2-(氯甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(1.7克，7.85毫莫耳)溶於濃鹽酸(15毫升)中，反應液加熱回流2小時。反應液濃縮乾，殘餘物用快速柱層析(水/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物(1.2克，產率81%)。MS (m/z): 189.0[M+H]+ 。
(E)2-(氯甲基)-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
反應瓶中依次加入5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(1742毫克，6.52毫莫耳)、2-(氯甲基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸(1.23克, 6.52毫莫耳)、HATU(2.73克，7.17毫莫耳)、4-二甲氨基吡啶(876毫克，7.17毫莫耳)以及N ,N -二甲基甲醯胺(15毫升)，反應液在室溫攪拌15小時。反應結束後，反應液用2毫升水淬滅，濃縮反應液，粗產物用快速柱層析(水(0.05%甲酸)/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物(1.8克，產率63%)。MS (m/z): 438.1[M+H]+ 。
(F) (5-((5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲醯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)乙酸甲酯
反應瓶中依次加入2-(氯甲基)-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(500毫克，1.14毫莫耳)、乙酸鉀(500毫克，5.1毫莫耳)和N ,N -二甲基甲醯胺(4毫升)。反應液在80℃加熱15小時。反應結束後反應液冷卻至室溫，用水(1毫升)淬滅。濃縮反應液，粗產物用快速柱層析(水(0.05%甲酸)/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物(290毫克，產率55.1%)。MS (m/z):462.2 [M+H]+ 。
(G) 2-(羥甲基)-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
反應瓶中依次加入(5-((5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲醯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)乙酸甲酯(30毫克，0.065毫莫耳)、甲醇(3毫升)和甲醇鈉(14毫克，0.26毫莫耳)，反應液在室溫攪拌1小時。反應結束後，反應液用稀鹽酸(2M)調節pH值大約為5。濃縮反應液，粗產物用快速柱層析(水(0.05%甲酸)/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物(15毫克，產率55.5%)。MS (m/z): 420.1[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.36 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
化合物134 2-羥基-1-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image527
(1-甲基-5-((5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲醯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)乙酸甲酯
向反應瓶中依次加入(5-((5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲醯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)乙酸甲酯(200毫克，0.433毫莫耳)、碳酸鉀(72毫克，0.519毫莫耳)、N ,N -二甲基甲醯胺(3毫升)和碘甲烷(62毫克，0.433毫莫耳)。反應液繼續在室溫攪拌4小時。反應結束後，反應液用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相濃縮後用快速柱層析(水/甲醇=100:0- 0:100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物(140毫克，產率67.96%)。MS (m/z):476.1 [M+H]+ 。
(B) 2-羥基-1-甲基-N -(5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
向反應瓶中依次加入(1-甲基-5-((5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲醯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)乙酸甲酯(48毫克，0.1毫莫耳)、甲醇(3毫升)和甲醇鈉(216毫克，0.4毫莫耳)，反應液在室溫攪拌1小時。反應結束後，反應液用稀鹽酸(2M)調節pH值大約為5。濃縮反應液，粗產物用快速柱層析(水(0.05%甲酸)/甲醇=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物(10毫克，產率23.8%)。MS (m/z):420.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (s, 3H)。
化合物135N -(5-((2-(3-羥基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image529
(A) 3-(苄氧基)-1-甲基-1H -吡唑
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入1-甲基-1H -吡唑-3-醇(4克，41毫莫耳)、碳酸鉀(6.8克，49毫莫耳)和DMF (50毫升)，冰浴下滴加苄溴(8.4克，49毫莫耳)，升至室溫攪拌1.5小時後加熱至50℃繼續攪拌4小時。冷卻至室溫後加水(100毫升)和乙酸乙酯(150毫升)，分層後有機相用飽和食鹽水(100毫升)洗兩次，無水硫酸鈉乾燥並過濾，濃縮。殘餘物用快速柱層析(石油醚:乙酸乙酯=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到無色油狀標題產物4.7克。MS (m/z): 189.1 [M+H]+ 。
(B) 3-(苄氧基)-4-碘-1-甲基-1H -吡唑
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入3-(苄氧基)-1-甲基-1H -吡唑(4.7克，25毫莫耳)、乙腈(60毫升)、硝酸鈰銨(8.22克，15毫莫耳)和單質碘(3.8克，15毫莫耳)，室溫攪拌2小時。冰浴冷卻後滴加5%亞硫酸氫鈉(100毫升)，乙酸乙酯(100毫升)萃取。有機相用飽和食鹽水(100毫升)洗，無水硫酸鈉乾燥並過濾，濃縮。殘餘物用快速柱層析(石油醚:乙酸乙酯=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到棕色油狀標題產物5.1克。MS (m/z): 315.0 [M+H]+ 。
(C) 3-(苄氧基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入3-(苄氧基)-4-碘-1-甲基-1H -吡唑(5.1克，16毫莫耳)和無水四氫呋喃(80毫升)，冰鹽浴冷卻至-10℃後滴加異丙基氯化鎂(12毫升，24毫莫耳)，升至0℃攪拌1.5小時後再次冰鹽浴冷卻至-10℃，滴加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(5.95克，32毫莫耳)後緩慢升至室溫攪拌4小時。加入飽和氯化銨(100毫升)，乙酸乙酯(100毫升)萃取，有機相用飽和食鹽水(100毫升)洗，無水硫酸鈉乾燥並過濾，濃縮。殘餘物用快速柱層析(石油醚:乙酸乙酯=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到無色油狀標題產物4.6克。MS (m/z): 315.2 [M+H]+ 。
(D) 5-((2-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入3-(苄氧基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(1.57克，5毫莫耳)、5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(742毫克，3.33毫莫耳)、碳酸銫(2.7克，8.3毫莫耳)、四(三苯基膦)鈀(380毫克，0.33毫莫耳)和DMF/H2 O(18毫升/6毫升)，加熱至90℃後攪拌過夜。冷卻至室溫後濃縮，殘餘物用快速柱層析(水(0.1%甲酸):乙腈=100:0-0:100梯度洗提)純化，得到淡黃色固體狀標題產物1.2克。MS (m/z): 374.2 [M+H]+ 。
(E) 4-(4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H -吡唑-3-醇
在反應瓶中，依次加入5-((2-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(1.2克，3.33毫莫耳)、甲醇(60毫升)、二氯甲烷(6毫升)和氫氧化鈀(600毫克)，置換氫氣後室溫攪拌過夜。過濾，濾餅用甲醇洗滌，合併濾液後濃縮，殘餘物用快速柱層析(二氯甲烷:甲醇=100:0-90:10梯度洗提)純化，得到白色固體狀標題產物590毫克。MS (m/z): 284.1 [M+H]+ 。
(F)N -(5-((2-(3-羥基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入4-(4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H -吡唑-3-醇(283毫克，1毫莫耳)、1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸(202毫克，1.2毫莫耳)、HATU (570毫克，1.5毫莫耳)、DMF (10毫升)和DMAP (183毫克，1.5毫莫耳)，加熱至40℃後攪拌過夜。加水(2毫升)，用快速柱層析(水(0.1%甲酸):乙腈=100:0-0:100梯度洗提)及製備薄層色譜純化，得到白色固體狀標題產物75毫克。MS (m/z): 434.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 – 8.28 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd,J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
實施例3
分子水平測定CSF1R激酶活性
1. 試劑與材料: Z-LYTE™ Tyr 1基質肽：Invitrogen，PV3190； 5X 激酶緩衝液：Invitrogen，PV3189； 10 mM ATP：Invitrogen，PV3227； Development 試劑B：Invitrogen，PV3295； Development緩衝液：Invitrogen，P3127； 終止液：Invitrogen，P3094； 重組人CSF1R激酶：Invitrogen，PR4598A； 384孔黑板：Corning，3575； Envision：Perkin Elmer。
2. 配製反應液 1) 1.33X激酶緩衝液 ：用ddH2 O將5X激酶緩衝液稀釋至1.33X。 2) 4X待檢測化合物稀釋：將待測化合物梯度稀釋到4倍反應濃度並保持DMSO的濃度為8%。化合物反應終濃度為：1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014、0.00046 µM，並且DMSO的終濃度為2%。 3) 激酶/基質肽混合物：在1.33X激酶緩衝液中，將激酶和Z-LYTE™ Tyr 1基質肽分別稀釋到0.12µg/mL和4µM，製得激酶/基質肽混合物。用移液器輕柔混合。 4) 磷酸化基質肽溶液(PP溶液)：將0.4µL的Z-LYTE™ Tyr1磷酸化基質肽加入到99.6µL的1.33X 激酶緩衝液中。 5) ATP溶液：將10mM ATP用1.33X激酶緩衝液稀釋至760µM製得ATP溶液。 6) Development溶液：將Development試劑B用Development緩衝液按1：200的比例稀釋。
3. 方法
1) 激酶反應 (10 µL 體系)
在384板的每個反應孔中分別加入2.5µL的4X待檢測化合物，在對照孔中加入相應體積的8% DMSO。將板置於冰上。每孔分別依次加入5µL激酶/基質肽混合物、2.5µL激酶緩衝液和ATP 溶液。設置三組對照：C1組僅為激酶緩衝液，C2組含有激酶/基質肽混合物、激酶緩衝液以及ATP，C3組含有5µL PP溶液。加入反應各組分後，384孔板避光密封並於25-30℃下培育1h。
2) Development反應
在所有孔中，每孔中加入5µL的Development溶液，避光密封並於25-30℃下繼續培育1h。
3) 終止反應和讀板
在所有孔中，每孔加入5µL的終止液。分別測量Coumarin值(激發光波長為400nm，發射光波長為445nm)和Fluorescein值(激發光波長為400nm，發射光波長為520nm)。
4. 數據分析 %磷酸化率 = 100%-100% × [ER × C3 520nm – C3 445nm] / [(C1 445nm – C3 445nm) + ER × (C3 520nm – C1 520nm)] 其中： ER (發射光比值)：Coumarin 發射光讀值 (445 nm)/ Fluorescein 發射光讀值 (520 nm)； C3 445nm：100%磷酸化Coumarin發射光讀值； C3 520nm：100%磷酸化Fluorescein發射光讀值； C1 445nm：0%磷酸化Coumarin發射光讀值； C1 520nm：0%磷酸化Fluorescein發射光讀值。 抑制率%(IR)=[1-%磷酸化率待測樣品 /100%磷酸化率對照 ] × 100% 其中： %磷酸化率待測樣品 ：待測化合物磷酸化率； 100%磷酸化率對照 ：C3對照組磷酸化率。
5. IC50 值：用ID Business Solutions(Guildford, UK)為微軟Excel附加的軟件XL-FitTM (5.3版本)計算。
6. 測試結果
化合物 編號 IC50 (µM) 化合物 編號 IC50 (µM) 化合物 編號 IC50 (µM)
1 0.217 38 0.012 77 0.006
2 0.008 39 0.033 78 0.015
3 0.005 40 0.016 79 0.307
4 0.066 41 0.027 80 0.004
5 0.022 42 0.005 81 0.034
6 0.007 43 0.006 82 0.006
7 0.067 44 0.007 83 0.009
8 0.004 45 0.009 84 0.006
9 0.012 46 0.012 85 0.005
10 0.015 47 0.005 86 0.005
11 0.005 48 0.005 87 0.008
12 0.009 49 0.023 88 0.003
13 0.091 50 0.078 89 0.008
14 0.063 51 0.056 90 0.006
15 0.034 53 0.135 91 0.003
16 0.088 55 0.003 92 0.029
17 0.019 56 0.004 93 0.017
18 0.013 57 0.024 94 0.025
19 0.274 58 0.069 95 0.008
20 0.008 59 0.121 96 0.008
21 0.028 60 0.008 97 0.018
22 0.011 61 0.045 98 0.484
23 0.022 62 0.020 99 0.070
24 0.030 63 0.009 100 0.008
25 0.016 64 0.016 101 0.007
26 0.005 65 0.005 102 0.036
27 0.008 66 0.054 103 0.006
28 0.015 67 0.033 104 0.005
29 0.173 68 0.007 105 0.009
30 0.035 69 0.003 106 0.007
31 0.689 70 0.032 107 0.009
32 0.059 71 0.010 108 0.011
33 0.062 72 0.014 109 0.177
34 0.079 73 0.011 110 0.111
35 0.113 74 0.009 111 0.019
36 0.028 75 0.008 112 0.019
37 0.169 76 0.005 113 0.034
114 0.042 119 0.467 124 0.016
115 0.046 120 0.052 125 0.007
116 0.105 121 0.413 126 0.025
117 0.007 122 0.055 127 0.017
118 0.019 123 0.019 128 0.005
129 0.004 130 0.021 131 0.076
132 0.198 133 0.548 134 0.078
135 0.012        
實施例4
細胞水平檢測CSF1R磷酸化活性
1. 細胞株
THP-1 (ATCC)，人急性單核細胞白血病細胞。該細胞培養於含有10% FBS的RPMI 1640培養基中。
2. 試劑與儀器 人磷酸化-CSF1R ELISA kit：R&D， #DYC3268-2； RPMI 1640培養液：GIBCO，#10491； 人M-CSF重組細胞因子：R&D，#216-MC-500； 細胞裂解液：Cell Signal，#9803S； 1XPBS 緩衝液(1L)：NaCl 8.0g、KCl 0.2g、Na2 HPO4 -12H2 O 3.58g、KH2 PO4 0.24g溶於1L ddH2 O中，調整pH至7.4； 封阻液：含有1% BSA的PBS緩衝液； PBST 洗滌液：含有0.05% Tween-20 的PBS緩衝液； 顯色基質：R&D，#DY999； 2N H2 SO4 ； 微孔讀板儀：Labsystems Multiskan K3：Thermo；Envision：Perkin Elmer； ELISA板：Corning，#9018； 細胞培養板：Facol，#353027。
3. 細胞處理和裂解液製備
將THP-1細胞重懸在含2% FBS的RPMI-1640培養液中，以5x104 /孔的密度加到96孔板中，50µL/孔，於5% CO2 、37℃的細胞培養箱中過夜培養；將待測化合物以無血清RPMI-1640 培養基稀釋至3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.014、0.005和0.002µM，DMSO濃度為5%。將5µL稀釋後的化合物加入到50µL細胞培養體系中，於5% CO2 、37℃的細胞培養箱中培養60min後，在細胞中加入300ng/mL的M-CSF，於37℃的細胞培養箱中刺激1min，加入50µL細胞裂解液，置於-80℃冰箱中保存。
4. ELISA檢測步驟
在ELISA板中加入100µL/孔用PBS稀釋至0.8µg/mL的p-CSF1R捕獲抗體，室溫震盪培養箱塗覆過夜。PBST洗滌後，加入封阻液，室溫培育2h。PBST洗滌，加入90µL細胞裂解液，25℃震盪培養箱培育2h。PBST洗滌三次，加入100µL 0.1% PBS-BSA稀釋液稀釋的anti-p-tyrosine-HRP檢測抗體，25℃震盪培養箱培育2h。PBST洗滌液洗滌後加入100µL顯色基質，室溫培育10-20min。加入50µL 2N H2 SO4 終止反應。在Labsystems Multiskan K3或者Envision檢測每孔的光密度訊號(450/570nm)。
5. 數據分析 抑制率(%)=100% -
Figure 02_image531
× 100% 其中： 藥物處理孔讀值：表示受待測化合物作用的細胞孔的光密度訊號。 背景讀值：表示無細胞但加入了細胞裂解液的孔的光密度訊號。 細胞孔讀值：表示未受化合物處理的細胞孔的光密度訊號。
6. IC50 計算：用XL-Fit 5.3軟體獲得。
7. 測試結果
化合物 編號 IC50 (µM) 化合物 編號 IC50 (µM) 化合物 編號 IC50 (µM)
2 0.022 40 0.296 77 0.010
3 0.063 41 0.019 78 0.011
4 0.028 42 0.006 80 0.003
5 0.011 43 0.006 81 0.145
6 0.021 44 0.003 82 0.011
7 0.025 45 0.003 83 0.013
8 0.004 46 0.009 84 0.01
9 0.105 47 0.003 85 0.005
10 0.062 48 0.005 86 0.007
11 0.006 49 0.014 87 0.017
12 0.143 50 0.054 88 0.01
13 0.042 51 0.067 89 0.016
14 0.021 55 0.007 90 0.01
15 0.215 56 0.021 91 0.009
16 0.020 57 0.043 92 0.307
17 0.256 58 0.126 93 0.061
18 0.060 60 0.014 94 0.033
20 0.109 61 0.075 95 0.016
21 0.043 62 0.009 96 0.008
22 0.01 63 0.005 97 0.007
23 0.038 64 0.021 99 0.748
24 0.059 65 0.010 100 0.015
25 0.038 66 0.023 101 0.022
26 0.003 67 0.009 102 0.132
27 0.018 68 0.006 103 0.007
28 0.012 69 0.003 104 0.014
30 0.014 70 0.203 105 0.069
32 0.015 71 0.036 106 0.010
33 0.015 72 0.016 107 0.017
34 0.024 73 0.031 108 0.024
36 0.008 74 0.015 111 0.010
38 0.007 75 0.014 112 0.010
39 0.012 76 0.018 113 0.017
114 0.035 118 0.021 125 0.024
115 0.022 120 0.021 126 0.030
116 0.021 123 0.016 127 0.026
117 0.008 124 0.019 128 0.006
129 0.007 130 0.007 131 0.056
132 2.115 133 ＞3 134 0.295
實施例5
細胞增殖實驗
1. 細胞株
Ba/F3BCR-FMS-11 ，穩定表達BCR-FMS融合基因的小鼠原B淋巴細胞。該細胞培養於含有10% FBS的RPMI 1640 培養基中。
2. 試劑與儀器 cckit-8 試劑盒：Dojindo，#CK04； Envision：Perkin Elmer； 細胞培養板：Facol，#353027。
3. 實驗步驟
將BCR-FMS融合基因轉染Ba/F3細胞，篩選出穩定表達BCR-FMS並依賴於CSF-1R生長的細胞株Ba/F3BCR-FMS-11 。Ba/F3BCR-FMS-11 細胞增殖實驗用細胞計數試劑盒cckit-8於96孔板中完成。在96孔板中，以100µL/孔接種Ba/F3BCR-FMS-11 細胞5000個/孔。24小時後，將待測化合物稀釋至10、3.33、1.11、0.37、0.12、0.037、0.012和0.004µM，保持DMSO濃度為5%。將10µL上述8個濃度的化合物稀釋液分別加入培養細胞孔中。於37℃和5% CO2 細胞培養箱中培養72小時。每孔加入10µL細胞計數試劑盒cckit-8檢測試劑，於37℃和5% CO2 細胞培養箱中繼續培育1小時。用Perkin Elmer Envision儀器檢測每個孔在450nm下的光密度吸收值。
4. 數據分析 抑制率(%)=100% -
Figure 02_image531
×100% 其中： 藥物處理孔讀值：表示受待測化合物作用的細胞孔的光密度訊號。 細胞孔讀值：表示未受待測化合物處理的細胞孔的光密度訊號(只有0.5%DMSO)。 背景讀值：表示細胞培養基的孔的光密度訊號。
5. IC50 計算：用XL-Fit 5.3軟體獲得。
6. 測試結果
化合物 編號 IC50 (µM) 化合物 編號 IC50 (µM) 化合物 編號 IC50 (µM)
2 0.011 40 0.046 77 0.005
3 0.012 41 0.052 78 0.011
4 0.060 42 0.006 80 0.005
5 0.047 43 0.005 81 0.143
6 0.015 44 0.006 82 0.009
7 0.039 45 0.009 83 0.007
8 0.007 46 0.02 84 0.008
9 0.107 47 0.006 85 0.007
10 0.088 48 0.005 86 0.007
11 0.006 49 0.024 87 0.006
12 0.066 50 0.112 88 0.008
13 0.231 51 0.097 89 0.008
14 0.044 55 0.005 90 0.002
15 0.493 56 0.008 91 0.003
16 0.045 57 0.012 92 0.567
17 0.072 58 0.179 93 0.013
18 0.057 60 0.015 94 0.142
20 0.044 61 0.087 95 0.014
21 0.073 62 0.032 96 0.010
22 0.014 63 0.008 97 0.015
23 0.045 64 0.040 99 0.534
24 0.037 65 0.008 100 0.015
25 0.066 66 0.055 101 0.031
26 0.01 67 0.025 102 0.151
27 0.008 68 0.012 103 0.009
28 0.014 69 0.004 104 0.006
30 0.024 70 0.225 105 0.084
32 0.099 71 0.051 106 0.007
33 0.058 72 0.007 107 0.035
34 0.125 73 0.017 108 0.012
36 0.023 74 0.012 111 0.008
38 0.017 75 0.007 112 0.022
39 0.063 76 0.004 113 0.048
114 0.079 118 0.006 125 0.017
115 0.038 120 0.039 126 0.028
116 0.201 123 0.025 127 0.011
117 0.009 124 0.011 128 0.002
129 0.002 130 0.015 131 0.396
132 1.189 133 ＞3.3 134 0.526
135 0.007        
Figure 110111271-A0101-11-0001-2

Claims (24)

  1. 一種式(I)的化合物：
    Figure 03_image001
    (I) 或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中: X為N或CR5 ； Z1 、Z2 分別獨立地為N或CR6 ； Y1 為N或CR7 ；Y2 為N或CR8 ；Y3 為N或CR9 ； L為NH、O、S或CH2 ； W不存在或為NH、O、S或CH2 ； R1 為苯基、5-12元雜芳基、4-6元雜環基或C3-8 環烷基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)n -NH2 、-(C1-6 伸烷基)n -NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)n -N(C1-6 烷基)2 、-(C1-6 伸烷基)n -OH、-(C1-6 伸烷基)n -O-(C1-6 烷基)或-(C1-6 伸烷基)n -O-(C1-6 鹵烷基)； R2 為氫、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)-NH2 、-(C1-6 伸烷基)-NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)-N(C1-6 烷基)2 、-(C1-6 伸烷基)-O-(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)-O-(C1-6 鹵烷基)、-(C1-6 伸烷基)-OH、C3-8 環烷基或4-6元雜環基； R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 分別獨立地選自：氫、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-O(C1-6 烷基)、-O(C1-6 鹵烷基)或-OH； R9 為氫、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-O(C1-6 烷基)、-O(C1-6 鹵烷基)、-OH、-(C1-6 伸烷基)-OH、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 或C3-8 環烷基； n為0或1； 或者當Y3 為CR9 時，R2 、R9 與它們相連的N原子和C原子一起形成一個5-6元的雜芳環或5-6元的雜環； 或者當Y2為CR8、Y3為CR9時，R8、R9與它們相連的C原子一起形成一個苯環； 或者
    Figure 03_image003
    為
    Figure 03_image005
    ，其中R10 為氫或C1-6 烷基； 條件是，當X為CH時，Z1 不為N。
  2. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，X為N。
  3. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，X為CR5 ；R5 為氫、鹵素、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)。
  4. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，Z1 、Z2 分別獨立地為CR6 。
  5. 如請求項4所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，Z1 和Z2 均為CH。
  6. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，Y1 為CR7 ，Y2 為CR8 ，Y3 為CR9 ；R7 和R8 分別獨立地選自：氫、鹵素、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)，R9 為氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-O(C1-6 烷基)、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)或-N(C1-6 烷基)2 ；優選地，R7 為氫或-O(C1-6 烷基)，R8 為氫、鹵素或C1-6 烷基，R9 為氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-O(C1-6 烷基)、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)或-N(C1-6 烷基)2 ；更優選地，R7 是氫，R8 選自氫或氟，R9 為氫或甲基。
  7. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，Y1 為CR7 ，Y2 為N，Y3 為CR9 ；R7 為氫、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)；R9 為氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基或C3-6 環烷基；優選地，R7 為氫；R9 為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基；更優選地，R7 為氫； R9 為氫或甲基。
  8. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，L為O或CH2 ，優選L為O。
  9. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，W不存在或為NH，優選W不存在。
  10. 如請求項1-9中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，R1 為苯基、5-12元雜芳基、4-6元雜環基或C3-8 環烷基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)n -NH2 、-(C1-6 伸烷基)n -NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)n -N(C1-6 烷基)2 或-(C1-6 伸烷基)n -OH；優選R1 為苯基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、哌嗪基或環己烯基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)n -NH2 、-(C1-6 伸烷基)n -NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)n -N(C1-6 烷基)2 或-(C1-6 伸烷基)n -OH；更優選R1 為吡唑基或吡咯基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)-NH2 、-(C1-6 伸烷基)-NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)-N(C1-6 烷基)2 或-(C1-6 伸烷基)-OH；仍更優選R1 為吡唑基或吡咯基，其各自任選地被一個或多個C1-6 烷基、優選甲基取代。
  11. 如請求項10所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，R1 為苯基，其任選地被一個或多個鹵素取代。
  12. 如請求項10所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，R1 為呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、哌嗪基或環己烯基，其各自任選地被一個或多個C1-6 烷基取代。
  13. 如請求項1-9中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，W為NH；R1 為吡唑基、吡啶基或噻唑基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)-NH2 、-(C1-6 伸烷基)-NH(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)-N(C1-6 烷基)2 或-(C1-6 伸烷基)-OH；優選R1 為吡唑基、吡啶基或噻唑基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基。
  14. 如請求項1-13中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，R2 為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)-N(C1-6 烷基)2 、-(C1-6 伸烷基)-O-(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)-OH、C3-6 環烷基或4-6元雜環基，優選R2 為C1-6 烷基、C2-6 烯基、-(CH2 CH2 )-O-(C1-6 烷基)、-(CH2 CH2 )-OH、C3-6 環烷基或氧雜環丁烷基，更優選R2 為C1-6 烷基、優選為甲基、乙基或異丙基。
  15. 如請求項1-14中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，R3 和R4 分別獨立地選自：氫、鹵素、-CN、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)；且當X為CH時，R3 和R4 中至少有一個為氫；優選其中R3 為氫、鹵素、-CN、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)；R4 為氫或C1-6 烷基。
  16. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，當Y3 為CR9 時，R2 、R9 與它們相連的N原子和C原子一起形成吡啶或吡咯烷。
  17. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，
    Figure 03_image003
    為
    Figure 03_image005
    ；R10 為C1-6 烷基。
  18. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，X為CR5 ；Z1 、Z2 分別獨立地為CR6 ；Y1 為CR7 ；Y2 為N或CR8 ；Y3 為CR9 ；W不存在；R1 為5-6元雜芳基，其任選地被一個或多個C1-6 烷基取代；R2 為C1-6 烷基；R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 分別獨立地選自：氫、鹵素、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)，且R3 和R4 中至少有一個為氫；R9 為氫或C1-6 烷基。
  19. 如請求項18所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、鏡像異構體、非鏡像異構體和互變異構體，其中，X為CH；Z1 和Z2 均為CH；Y1 為CH；Y2 為N或CH；Y3 為CR9 ；W不存在；R1 為吡唑基，其任選地被一個或多個C1-6 烷基取代；R2 為C1-6 烷基；R3 為氫、鹵素、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)；R4 為氫；R9 為氫或C1-6 烷基。
  20. 如請求項1所述的式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其選自： 編號 結構式 編號 結構式 1
    Figure 03_image024
     69
    Figure 03_image026
         2
    Figure 03_image028
     70
    Figure 03_image030
         3
    Figure 03_image032
     71
    Figure 03_image034
         4
    Figure 03_image036
     72
    Figure 03_image038
         5
    Figure 03_image040
     73
    Figure 03_image042
         6
    Figure 03_image044
     74
    Figure 03_image046
         7
    Figure 03_image048
     75
    Figure 03_image050
         8
    Figure 03_image052
     76
    Figure 03_image054
         9
    Figure 03_image056
     77
    Figure 03_image058
         10  
    Figure 03_image060
     78
    Figure 03_image062
         11  
    Figure 03_image064
     79
    Figure 03_image066
         12  
    Figure 03_image068
     80
    Figure 03_image070
         13  
    Figure 03_image072
     81
    Figure 03_image074
         14  
    Figure 03_image076
     82
    Figure 03_image078
         15
    Figure 03_image080
     83
    Figure 03_image082
         16
    Figure 03_image084
     84
    Figure 03_image086
         17
    Figure 03_image088
     85
    Figure 03_image090
         18
    Figure 03_image092
     86  
    Figure 03_image094
         19
    Figure 03_image096
     87  
    Figure 03_image098
         20
    Figure 03_image100
     88  
    Figure 03_image102
         21
    Figure 03_image104
     89  
    Figure 03_image106
         22
    Figure 03_image108
     90  
    Figure 03_image110
         23
    Figure 03_image112
     91
    Figure 03_image114
         24
    Figure 03_image116
     92
    Figure 03_image118
         25
    Figure 03_image120
     93
    Figure 03_image122
         26
    Figure 03_image124
     94
    Figure 03_image126
         27
    Figure 03_image128
     95
    Figure 03_image130
         28
    Figure 03_image132
     96
    Figure 03_image134
         29
    Figure 03_image136
     97
    Figure 03_image138
         30
    Figure 03_image140
     98
    Figure 03_image142
         31
    Figure 03_image144
     99
    Figure 03_image146
         32
    Figure 03_image148
     100
    Figure 03_image150
         33
    Figure 03_image152
     101
    Figure 03_image154
         34
    Figure 03_image156
     102
    Figure 03_image158
         35
    Figure 03_image160
     103
    Figure 03_image162
         36
    Figure 03_image164
     104
    Figure 03_image166
         37
    Figure 03_image168
     105
    Figure 03_image170
         38
    Figure 03_image172
     106
    Figure 03_image174
         39
    Figure 03_image176
     107
    Figure 03_image178
         40
    Figure 03_image180
     108  
    Figure 03_image182
         41
    Figure 03_image184
     109
    Figure 03_image186
         42
    Figure 03_image188
     110  
    Figure 03_image190
         43
    Figure 03_image192
     111
    Figure 03_image194
         44
    Figure 03_image196
     112  
    Figure 03_image198
         45
    Figure 03_image200
     113
    Figure 03_image202
         46
    Figure 03_image204
     114
    Figure 03_image206
         47
    Figure 03_image208
     115
    Figure 03_image210
         48
    Figure 03_image212
     116
    Figure 03_image214
         49
    Figure 03_image216
     117
    Figure 03_image218
         50
    Figure 03_image220
     118
    Figure 03_image222
         51
    Figure 03_image224
     119
    Figure 03_image226
         52
    Figure 03_image228
     120
    Figure 03_image230
         53
    Figure 03_image232
     121
    Figure 03_image234
         54
    Figure 03_image236
     122
    Figure 03_image238
         55
    Figure 03_image240
     123
    Figure 03_image242
         56
    Figure 03_image244
     124
    Figure 03_image246
           57    
    Figure 03_image248
     125
    Figure 03_image250
         58
    Figure 03_image252
     126
    Figure 03_image254
         59
    Figure 03_image256
     127
    Figure 03_image258
         60
    Figure 03_image260
     128
    Figure 03_image262
         61
    Figure 03_image264
     129
    Figure 03_image266
         62
    Figure 03_image268
     130
    Figure 03_image270
         63
    Figure 03_image272
     131
    Figure 03_image274
         64
    Figure 03_image276
     132
    Figure 03_image278
         65
    Figure 03_image280
     133
    Figure 03_image282
         66
    Figure 03_image284
     134
    Figure 03_image286
         67
    Figure 03_image288
     135
    Figure 03_image290
         68
    Figure 03_image292
        
    。
  21. 一種藥物組合物，其包含請求項1-20中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，並且任選地包含藥學上可接受的賦形劑。
  22. 如請求項1-20中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療個體中疾病的藥物中的用途。
  23. 如請求項22所述的用途，其中：所述的疾病是癌症、自身免疫性疾病、發炎性疾病、代謝性疾病、神經變性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病；優選其中所述的癌症選自實體瘤或血液系統惡性腫瘤；所述的自身免疫性疾病或發炎性疾病選自關節炎(包括類風濕性關節炎、膠原誘導性關節炎)、骨關節炎、色素絨毛結節性滑膜炎(PVNS)、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、自身免疫性腎炎、克羅恩病、哮喘或慢性阻塞性肺病；更優選其中所述的癌症選自卵巢癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、腦瘤(包括成膠質細胞瘤(GBM))、腱鞘巨細胞瘤、胃腸道間質腫瘤(GIST)、胃癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、黑色素瘤、間皮瘤、間皮內膜癌、腎癌、肝癌、甲狀腺癌、頭頸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、腎上腺癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
  24. 一種組合，其包含請求項1-20中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種額外治療劑，例如抗腫瘤藥劑，包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或促效劑、以及標靶治療劑。
TW110111271A 2020-03-30 2021-03-29 醯胺類化合物及其用途 TW202144333A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010235798 2020-03-30
CN202010235798.3 2020-03-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202144333A true TW202144333A (zh) 2021-12-01

Family

ID=77927434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110111271A TW202144333A (zh) 2020-03-30 2021-03-29 醯胺類化合物及其用途

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20230174513A1 (zh)
EP (1) EP4126844A4 (zh)
JP (1) JP7688042B2 (zh)
KR (1) KR20230012473A (zh)
CN (4) CN115315422B (zh)
AR (1) AR121674A1 (zh)
AU (1) AU2021247733A1 (zh)
BR (1) BR112022019517A2 (zh)
CA (1) CA3178450A1 (zh)
CL (1) CL2022002574A1 (zh)
IL (1) IL296790A (zh)
MX (1) MX2022012239A (zh)
PE (1) PE20230823A1 (zh)
TW (1) TW202144333A (zh)
WO (1) WO2021197276A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2021268345A1 (en) 2020-05-05 2022-11-10 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents
KR102699528B1 (ko) 2020-05-05 2024-08-30 뉴베일런트, 아이엔씨. 헤테로방향족 거대환식 에터 화학치료제
MX2024003738A (es) 2021-10-01 2024-06-19 Nuvalent Inc Formas solidas, composiciones farmaceuticas y preparacion de compuestos de eter macrociclico heteroaromatico.
TW202413367A (zh) * 2022-08-19 2024-04-01 財團法人國家衛生研究院 Ｔａｍ受體抑制劑

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009140549A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Amgen Inc. Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer
US9133183B2 (en) * 2013-03-15 2015-09-15 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US9012635B2 (en) * 2013-03-15 2015-04-21 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US9586967B2 (en) * 2013-11-08 2017-03-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolo pyrimidine derivative
ES2749726T3 (es) * 2014-12-25 2020-03-23 Ono Pharmaceutical Co Derivado de quinolina
CN110041316B (zh) * 2018-01-17 2022-04-19 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Tam家族激酶/和csf1r激酶抑制剂及其用途
MX2020009942A (es) * 2018-03-23 2021-01-08 Yumanity Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos.
AU2019323455B9 (en) * 2018-08-24 2024-10-24 Transthera Sciences (Nanjing), Inc. Novel quinoline derivative inhibitor
CN110330479A (zh) * 2019-07-19 2019-10-15 南京华威医药科技集团有限公司 一种用作axl抑制剂的抗肿瘤化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CL2022002574A1 (es) 2023-05-26
JP7688042B2 (ja) 2025-06-03
BR112022019517A2 (pt) 2022-12-06
WO2021197276A1 (en) 2021-10-07
IL296790A (en) 2022-11-01
MX2022012239A (es) 2022-10-27
CN115315422B (zh) 2023-11-07
EP4126844A4 (en) 2024-04-10
KR20230012473A (ko) 2023-01-26
US20230174513A1 (en) 2023-06-08
CN115315422A (zh) 2022-11-08
CN117720519A (zh) 2024-03-19
AU2021247733A1 (en) 2022-11-17
CN117777103A (zh) 2024-03-29
CA3178450A1 (en) 2021-10-07
AR121674A1 (es) 2022-06-29
CN117720520A (zh) 2024-03-19
PE20230823A1 (es) 2023-05-19
EP4126844A1 (en) 2023-02-08
JP2023520211A (ja) 2023-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6738369B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのビアリールアミド化合物
JP6934261B2 (ja) Ｎ−（アザアリール）シクロラクタム−１−カルボキサミド誘導体、その製造方法および応用
JP7688042B2 (ja) アミド化合物およびその使用
AU2014231437B2 (en) Novel pyrimidine and pyridine compounds and their usage
CA3192393A1 (en) Piperidinyl small molecule degraders of helios and methods of use
KR20230004612A (ko) 염증성 질병의 치료를 위한 치환된 피리딘
TW202140488A (zh) 雜芳基雜環化合物及其用途
TW202136234A (zh) 作為pdgf受體激酶抑制劑之化合物及組合物
TW202220998A (zh) 雜芳基雜環化合物及其用途
EP4141003A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative, preparation method therefor, and composition and use thereof
HK40082804A (zh) 酰胺類化合物及其用途
EA049690B1 (ru) Амидные соединения и их применения
TW202110801A (zh) 新型醯胺類化合物及其用途
TW202220988A (zh) 雜芳環類化合物及其用途