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TW202136234A - 作為pdgf受體激酶抑制劑之化合物及組合物 - Google Patents

作為pdgf受體激酶抑制劑之化合物及組合物 Download PDF

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TW202136234A
TW202136234A TW109143902A TW109143902A TW202136234A TW 202136234 A TW202136234 A TW 202136234A TW 109143902 A TW109143902 A TW 109143902A TW 109143902 A TW109143902 A TW 109143902A TW 202136234 A TW202136234 A TW 202136234A
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TW
Taiwan
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hydroxycyclohexyl
methyl
amino
pyridin
benzamide
Prior art date
Application number
TW109143902A
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English (en)
Inventor
浅田純司
春田剛位
藥師寺宏幸
田中徹
倉本和也
古杉圭司
渕上千晶
Original Assignee
日商日本新藥股份有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明之目的在於提供一種具有PDGF受體激酶抑制活性之化合物。 作為本發明，例如可例舉以下式[1]所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽、或者其溶劑合物。

Description

作為PDGF受體激酶抑制劑之化合物及組合物
本發明係關於一種含有新穎雜環衍生物作為有效成分之肺性高血壓之預防及/或治療劑。
關於肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)，在歐美每5年舉辦一次肺性高血壓之大規模討論會，在2008年之德納角(Dana Point)會議上，將安靜時利用右心導管檢查所實際測得之肺動脈壓(PAP)之平均值(mean PAP)為25 mmHg以上之情形定義為肺性高血壓，且在2013年之尼斯(Nice)會議上亦繼續採用該定義。於德納角分類中，將肺性高血壓分為5類，即第1類：PAH；第2類：左心疾病伴發肺性高血壓；第3類：肺病及/或低血氧症伴發肺性高血壓；第4類：慢性血栓栓塞性肺性高血壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)；第5類：未明多因素機制相關性肺性高血壓。該基本結構於再修訂版肺性高血壓臨床分類(尼斯分類[2013年])中亦得到維持(非專利文獻1)。 進而，於第6次肺性高血壓世界討論會(Nice 會議 2018)上提出了最新之肺性高血壓之定義。於該提案中，定義上述肺性高血壓還包括24 mmHg≧平均肺動脈壓(mPAP)＞20 mmHg。
血小板衍生生長因子(Platelet-Derived Growth Factor，PDGF)可刺激動脈平滑肌細胞自動脈內側向肌細胞能夠增生之內膜層移動。由PDGF之全部同功型誘發之細胞增生均由結合於PDGF受體之配體介導。 PDGF受體屬於III類酪胺酸激酶家族，包括稱為A型(或α型)及B型(或β型)之兩種受體亞型。PDGF受體家族之其他成員包括群落刺激因子1受體(Colony stimulating factor 1 receptor，CSF1R)、KIT及FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3，FMS樣酪胺酸激酶3)。 KIT係屬於PDGF受體家族之另一種受體酪胺酸激酶，通常於造血前驅細胞、肥大細胞及生殖細胞中表現。已知KIT之表現與如下若干種癌症相關，上述若干種癌症包括肥大細胞白血病、生殖細胞腫瘤、小細胞肺癌、胃腸道間質腫瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor，GIST)、急性骨髓性白血病(AML)、神經胚芽細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、乳癌(非專利文獻1)。
伊馬替尼具有PDGF受體激酶抑制作用，於以肺動脈高壓為對象之P3試驗中顯示出有效性。然而，由於骨髓抑制等副作用導致耐受性不足，故未獲核准。
據專利文獻1中記載，通式[1]之化合物或其醫藥上容許之鹽為PDGF受體激酶或PDGF受體激酶及KIT抑制劑。
然而，在此之前並不知曉骨髓抑制作用和作為與骨髓造血相關之受體型酪胺酸激酶之KIT之抑制作用的關聯性。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2013/033620號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Smolich等人，Blood, 97, 1413-1421.
[發明所欲解決之問題]
本發明所欲解決之問題在於提供一種有效性與安全性之平衡優異之肺動脈高壓之預防及/或治療劑。 [解決問題之技術手段]
本發明人等發現了骨髓抑制作用和作為與骨髓造血相關之受體型酪胺酸激酶之KIT之抑制作用的關聯性。即，本發明人等發現，相對於KIT激酶之抑制活性，具有較高之PDGF受體激酶之抑制活性的下述通式[1]所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽、或者其溶劑合物(說明書中有時稱為本發明化合物)對肺動脈平滑肌細胞顯示出增生抑制作用，並且降低紅血球母細胞群落之形成抑制作用，從而完成本發明。
即，本發明可例舉以下之(項1)至(項8)之發明。 (項1) 一種化合物或其藥學上容許之鹽、或者其溶劑合物，該化合物係以下述式[1]表示： [化1]
Figure 02_image004
[式中， R1 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C1 -C6 烷氧基、羥基、羧基、烷基羰氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基羰基胺基、硝基、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之C3 -C6 環烯基、視情形經取代之雜環烷基、視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基， R2 為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -O-、-O-(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-O-、-NRc -CO-NRc -、-CRa =CRb -、或-C≡C-， R2 中之Ra 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， R2 中之Rb 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基，或者 R2 中之Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O， R2 中之Rc 分別獨立為氫原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， m為0至3之整數， Het為5員～10員之雜芳基， L1 為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -O-、-O-(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-O-、-NRc -CO-NRc -、-CRa =CRb -、或-C≡C-， 此處， L1 中之Ra 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， L1 中之Rb 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基，或者 L1 中之Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O，並且 L1 中之Rc 分別獨立為氫原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， L1 中之m為0至3之整數， X為N、或C-R3 ， R3 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， R4 為氫原子、鹵素原子、甲基， L2 為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -O-、-O-(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-O-、-NRc -CO-NRc -、-CRa =CRb -、或-C≡C-，此處， L2 中之Ra 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， L2 中之Rb 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基，或者 L2 中之Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O， L2 中之Rc 分別獨立為氫原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， L2 中之m為0至3之整數， R5 為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C1 -C6 烷氧基、或C1 -C6 鹵代烷氧基， R6 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、或視情形經取代之苯基， R7 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、羥烷基、視情形經取代之苯基、或視情形經取代之C3 -C6 環烷基， 或者 R6 及R7 與其等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基、視情形經取代之芳基、視情形經取代之雜芳基]。 (項2) 如項1所記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或者其溶劑合物，其中R1 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 烷氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基羰基胺基、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之雜環烷基、視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基， R2 為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-(CRa Rb )m -O-、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-O-、-NRc -CO-NRc -、-CRa =CRb -、或-C≡C-， L1 為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -O-、-O-(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-CRa =CRb -、或-C≡C-， 此處， L1 中之Ra 為氫原子、鹵素原子、或C1 -C6 烷基， L1 中之Rb 為氫原子、鹵素原子、或C1 -C6 烷基，或者 L1 中之Ra 與L1 中之Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O，並且 L1 中之Rc 分別獨立為氫原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， L1 中之m為0至2之整數， X為N、或C-R3 ， R3 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， R4 為氫原子、鹵素原子、或甲基， L2 為-(CRa Rb )m -NRc -、或-NRc -CO-NRc -，此處， L2 中之Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O， L2 中之Rc 分別獨立為氫原子， L2 中之m為1， R5 為羥基， R6 為氫原子、C1 -C6 烷基、或視情形經取代之苯基， R7 為氫原子、C1 -C6 烷基、羥烷基、或視情形經取代之苯基， 或者 R6 及R7 與其等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基、或視情形經取代之芳基。 (項3) 如項1所記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或者其溶劑合物，其中R1 為氫原子、C1 -C6 烷氧基、胺基、單烷基胺基、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之雜環烷基、視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基， R2 為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -O-、-(CRa Rb )m -、或-NRc -， L1 為-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -(CRa Rb )m -、或-CRa =CRb -， 此處， L1 中之Ra 為氫原子、或鹵素原子， L1 中之Rb 為氫原子，或者 L1 中之Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O， L1 中之Rc 分別獨立為氫原子， L1 中之m為0或1， X為N、或C-R3 ， 此處R3 為氫原子， R4 為鹵素原子、或甲基， L2 為-(CRa Rb )m -NRc -， 此處L2 中之Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O，並且 L2 中之Rc 分別獨立為氫原子， L2 中之m為1， R5 為羥基， R6 及R7 與其等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。 (項4) 如項1所記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或者其溶劑合物，其中該化合物係選自由以下之(1)～(207)所組成之群： (1)2-(環丙基胺基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (2)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-苯基吡啶-3-甲醯胺、 (3)2-(環丙基甲基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (4)5-(環丙基胺基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (5)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-2-苯基-1,3-㗁唑-5-甲醯胺、 (6)N-(5-{[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-苯基吡啶-3-甲醯胺、 (7)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺、 (8)2-[(環丙基甲基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (9)5-(4-氯苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (10)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-2-丙基-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (11)5-(3-氯苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (12)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-(2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (13)5-(2-氯苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (14)N-(5-{[(2S)-1-羥基戊烷-2-基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-苯基吡啶-3-甲醯胺、 (15)5-[(E)-2-環丙基乙烯基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (16)5-[(環丙基甲基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (17)5-[環丙基(甲基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (18)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (19)5-(4-氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (20)5-(3-氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (21)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲醯胺、 (22)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲醯胺、 (23)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-3-甲醯胺、 (24)5-(環丙基甲氧基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (25)2-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (26)2-[(2-環丙基乙基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (27)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-2-[(丙烷-2-基)胺基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (28)5-[(4,4-二氟環己基)氧基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (29)5-(2-氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (30)5-(2,3-二氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (31)5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (32)5-(3,5-二氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (33)5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (34)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲醯胺、 (35)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲醯胺、 (36)5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (37)5-(2,6-二氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (38)2-(第三丁基胺基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (39)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-2-[(1-甲基環丙基)胺基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (40)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-2-[(1-甲基環丁基)胺基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (41)2-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (42)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-(3,4,5-三氟苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (43)5-(4-環丙基苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (44)N-(2-氯-5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-甲醯胺、 (45)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲醯胺、 (46)5-(環丙基甲氧基)-N-(3-氟-5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (47)5-[(3,3-二氟環丁基)氧基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (48)2-(環丙基甲基)-N-(3-氟-5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (49)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-甲氧基吡啶-3-甲醯胺、 (50)5-乙氧基-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (51)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[(吡啶-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺、 (52)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[(嘧啶-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺、 (53)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[(1-甲基環丙基)甲氧基]吡啶-3-甲醯胺、 (54)5-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (55)N-(2-氯-5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}苯基)-2-(環丙基甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (56)5-(環丙基甲氧基)-N-(2-氟-5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (57)3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (58)4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-[(5-苯基吡啶-3-基)乙炔基]苯甲醯胺、 (59)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[(5-甲基吡啶-3-基)乙炔基]苯甲醯胺、 (60)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[(5-苯基吡啶-3-基)乙炔基]苯甲醯胺、 (61)3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (62)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲醯胺、 (63)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[5-(吡𠯤-2-基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲醯胺、 (64)4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲醯胺、 (65)3-[(6-胺基吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (66)3-[([2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (67)3-[(5-環丙基吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (68)3-[(6-環丙基吡𠯤-2-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (69)3-{[6-(2-氟苯基)吡𠯤-2-基]乙炔基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (70)3-{[6-(3-氟苯基)吡𠯤-2-基]乙炔基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (71)3-{[6-(4-氟苯基)吡𠯤-2-基]乙炔基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (72)3-({6-[(環丙基甲基)胺基]吡𠯤-2-基}乙炔基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (73)5-[(5-環丙基吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (74)3-[(6-溴吡𠯤-2-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (75)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[(6-苯基吡𠯤-2-基)乙炔基]苯甲醯胺、 (76)3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺、 (77)N1-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-N3-(5-苯基吡啶-3-基)苯-1,3-二甲醯胺、 (78)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]胺基}苯甲醯胺、 (79)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-{[2-(異喹啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺、 (80)N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-3-{[2-(異喹啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺、 (81)3-[([2,3'-聯吡啶]-6-基)胺基]-5-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (82)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[2-(甲基胺基)喹唑啉-5-基]胺基}苯甲醯胺、 (83)3-(2-胺基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺、 (84)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(1S)-1-(5-苯基吡啶-3-基)乙基]胺基}苯甲醯胺、 (85)3-{[(1S)-1-([3,3'-聯吡啶]-5-基)乙基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (86)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({(1S)-1-[5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基]乙基}胺基)苯甲醯胺、 (87)3-{[(1S)-1-([3,4'-聯吡啶]-5-基)乙基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (88)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({(1S)-1-[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙基}胺基)苯甲醯胺、 (89)3-{[(1S)-1-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (90)3-{[(1S)-1-([3,3'-聯吡啶]-5-基)乙基]胺基}-4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (91)3-{[(5-溴吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (92)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(5-苯基吡啶-3-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (93)3-{[([3,3'-聯吡啶]-5-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (94)3-({[5-(環丙基乙炔基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (95)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (96)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(喹啉-3-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (97)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-[({5-[(1-羥基環丙基)乙炔基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-4-甲基苯甲醯胺、 (98)3-[({5-[4-(2-胺基丙烷-2-基)苯基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (99)3-({[5-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (100)3-({[5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (101)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(6-苯基吡𠯤-2-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (102)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(噻吩-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (103)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (104)4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (105)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (106)3-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-5-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (107)3-({[5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (108)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (109)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (110)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-{[(咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)甲基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺、 (111)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[5-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-4-甲基苯甲醯胺、 (112)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (113)3-{[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (114)3-({[2-(環丙基胺基)嘧啶-5-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (115)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(吡𠯤-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (116)3-{[(6-乙醯胺吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (117)3-[({6-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (118)3-{[([2,2'-聯吡啶]-5-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (119)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (120)3-[({6-[(環丙烷羰基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (121)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(2-苯基嘧啶-5-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (122)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (123)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基-5-{[(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基]胺基}吡啶-3-甲醯胺、 (124){5-[(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯胺基)甲基]吡啶-2-基}胺基甲酸甲酯、 (125)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({6-[(㗁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]苯甲醯胺、 (126)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({2-[(吡啶-2-基)胺基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]苯甲醯胺、 (127)N-{5-[(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯胺基)甲基]吡啶-2-基}𠰌啉-4-甲醯胺、 (128)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]甲基}胺基)-4-甲基苯甲醯胺、 (129)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(6-{[(吡啶-3-基)胺甲醯基]胺基}吡啶-3-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (130)3-({[6-(環丁基胺基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺 (131)3-{[(5-胺基吡𠯤-2-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (132)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({2-[(㗁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]苯甲醯胺、 (133)3-{[(6-{[環丙基(甲基)胺甲醯基]胺基}吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (134)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({6-[(丙烷-2-基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]苯甲醯胺、 (135)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(2-{[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]胺基}嘧啶-5-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (136)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(2-{[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]胺基}嘧啶-5-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (137)N-{5-[(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯胺基)甲基]吡啶-2-基}㗁烷-4-甲醯胺、 (138)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-{[(6-{[(1r,3r)-3-甲氧基環丁烷-1-羰基]胺基}吡啶-3-基)甲基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺、 (139)N-{5-[(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯胺基)甲基]吡啶-2-基}氧雜環戊烷-3-甲醯胺、 (140)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (141)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({6-[(氧雜環丁烷-3-基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]苯甲醯胺、 (142)3-{[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]胺基}-4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (143)3-{[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]胺基}-5-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (144)3-{[(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-7-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (145)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (146)3-{[([3,3'-聯吡啶]-5-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (147)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲醯胺、 (148)3-{[([2,3'-聯吡啶]-5'-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (149)N-[(1R,2R)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲醯胺、 (150)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲醯胺、 (151)4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲醯胺、 (152)3-{[(5-溴吡啶-3-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺、 (153)N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基-3-{[(5-苯基吡啶-3-基)胺基]甲基}苯甲醯胺、 (154)3-{[(5-環丙基吡啶-3-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺、 (155)3-{[([2,3'-聯吡啶]-5'-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺、 (156)N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基-3-{[(6-苯基吡𠯤-2-基)胺基]甲基}苯甲醯胺、 (157)5-({[5-(環丙基乙炔基)吡啶-3-基]胺基}甲基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (158)N-[3-({[6-(3,4-二甲氧基苯基)吡𠯤-2-基]胺基}甲基)苯基]-N'-[(1R,2S)-2-羥基環己基]脲、 (159)N-[(1R,2S)-2-羥基環己基]-N'-[3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]脲、 (160)N-[2-氟-5-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]-N'-[(1R,2S)-2-羥基環己基]脲、 (161)N-[4-氟-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]-N'-[(1R,2S)-2-羥基環己基]脲、 (162)N-[(1R,2S)-2-羥基環己基]-N'-[4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]脲、 (163)N-[(1R,2S)-2-羥基環己基]-N'-[2-甲基-5-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]脲、 (164)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{1-[(6-苯基吡𠯤-2-基)胺基]乙基}苯甲醯胺、 (165)3-[([3,3'-聯吡啶]-5-基)甲氧基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (166)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲氧基}苯甲醯胺、 (167)4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲氧基}苯甲醯胺、 (168)3-{[([3,3'-聯吡啶]-5-基)氧基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (169)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苯甲醯胺、 (170)4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苯甲醯胺、 (171)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{1-[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙氧基}苯甲醯胺、 (172)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[1-(5-苯基吡啶-3-基)乙氧基]苯甲醯胺、 (173)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[(E)-2-(5-苯基吡啶-3-基)乙烯基]苯甲醯胺、 (174)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[2-(5-苯基吡啶-3-基)乙基]苯甲醯胺、 (175)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[甲基(5-苯基吡啶-3-基)胺基]甲基}苯甲醯胺、 (176)3-{[乙基(5-苯基吡啶-3-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (177)3-[(Z)-2-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (178)4-氟-3-{(Z)-2-氟-2-[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (179)3-[(Z)-2-氟-2-(咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (180)5-[(Z)-2-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (181)3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (182)3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(𠰌啉-4-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (183)3-[(Z)-2-{6-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (184)4-氟-3-{(Z)-2-氟-2-[5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (185)4-氟-3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(㗁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (186)4-氟-3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (187)5-{(Z)-2-[5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基]-2-氟乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (188)5-{(Z)-2-氟-2-[5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (189)5-[(Z)-2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (190)5-[(Z)-2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (191)3-[(Z)-2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (192)3-[(Z)-2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (193)3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (194)3-[(Z)-2-{5-[(4-乙基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (195)5-[(Z)-2-氟-2-{5-[(氧雜環丁烷-3-基)胺基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (196)4-氟-3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(氧雜環丁烷-3-基)胺基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (197)3-[(Z)-2-(6-{[2-(二甲胺基)乙基]胺基}吡啶-3-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (198)3-[(Z)-2-(5-{[2-(二甲胺基)乙基]胺基}吡啶-3-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (199)5-[(Z)-2-{6-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (200)3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-4-甲基苯甲醯胺、 (201)3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-(2-羥基-3,3-二甲基丁基)-4-甲基苯甲醯胺、 (202)3-[(Z)-2-{2-[(環丙基甲基)胺基]嘧啶-5-基}-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (203)3-{(Z)-2-[2-(環丙基胺基)嘧啶-5-基]-2-氟乙烯基}-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (204)3-[(Z)-2-(2-胺基-4-甲基嘧啶-5-基)-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (205)4-氟-3-{(Z)-2-氟-2-[2-(甲基胺基)嘧啶-5-基]乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (206)3-[(Z)-2-(5-胺基吡𠯤-2-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (207)4-氟-3-[(Z)-2-氟-2-(5-氟吡啶-3-基)乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺。 (項5) 如項1所記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或者其溶劑合物，其中該化合物選自由以下之(1)～(15)所組成之群： (1)2-(環丙基甲基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (2)5-[環丙基(甲基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (3)5-(3-氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (4)5-(環丙基甲氧基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (5)5-乙氧基-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (6)3-{[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (7)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (8)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({2-[(㗁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]苯甲醯胺、 (9)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (10)3-{[([2,3'-聯吡啶]-5'-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (11)5-[(Z)-2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (12)3-[(Z)-2-{5-[(4-乙基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (13)4-氟-3-{(Z)-2-氟-2-[2-(甲基胺基)嘧啶-5-基]乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (14)3-[(Z)-2-(5-胺基吡𠯤-2-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (15)4-氟-3-[(Z)-2-氟-2-(5-氟吡啶-3-基)乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺。 (項6) 一種醫藥組合物，其含有如項1至5中任一項所記載之化合物或其醫藥上容許之鹽、或者其溶劑合物作為有效成分。 (項7) 一種PDGF受體激酶抑制劑，其含有如項1至5中任一項所記載之化合物或其醫藥上容許之鹽、或者其溶劑合物作為有效成分。 (項8) 一種與PDGF受體激酶相關之之疾病之治療劑，其含有如項1至5中任一項所記載之化合物或其醫藥上容許之鹽、或者其溶劑合物作為有效成分，上述與PDGF受體激酶相關之疾病係肺性高血壓、硬皮病、哮喘、阻塞性細支氣管炎、肺纖維化症、急性骨髓性白血病(Acute myelogenous leukemia，AML)、嗜酸性白血球增多症候群、T淋巴母細胞白血病、慢性骨髓單核球性白血病(Chronic myelomonocytic leukemia，CMML)、慢性骨髓性白血病(Chronic myelogenous leukemia，CML)、慢性嗜酸性球白血病、隆凸性皮膚纖維肉瘤、神經膠質瘤、卵巢癌、血管再狹窄、動脈粥狀硬化/閉塞性動脈硬化、毛毛樣血管疾病(特發性大腦動脈環阻塞)、平滑肌瘤、淋巴管平滑肌瘤病、或老年性黃斑病變(age-related macular degeneration，AMD)。 [發明之效果]
本發明化合物會抑制PDGF受體激酶，因此作為與PDGF受體激酶相關之疾病(例如，呼吸器官疾病、癌症、平滑肌增生性疾病、血管增生性疾病、自體免疫性/炎症性疾病、代謝性疾病、血管阻塞性疾病等)之治療劑有用。
以下，對本說明書中所使用之各用語之含義進行說明。只要無特別說明，則各用語於單獨使用之情形時或與其他用語組合使用之情形時均以相同之含義使用。
所謂「鹵素原子」表示氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。
作為「烷基」，例如可例舉直鏈或支鏈之具有1個～6個碳原子、較佳為1個～4個碳原子、更佳為1個～3個碳原子之烷基。具體而言，可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、第三戊基、2-甲基丁基、異戊基、新戊基、正己基、第二己基、1-乙基丁基、異己基、新己基、1,1-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2,2-三甲基丙基、2,2-二甲基丁基等。
作為「單烷基胺基」、「烷基羰氧基」、「單烷基胺基」、「二烷基胺基」、「烷基羰基胺基」、「烷基磺醯基」、「胺基烷基」及「烷基羰基」之烷基部分，可例舉與上述相同之「烷基」。
作為「烯基」，表示於任意位置具有1個以上雙鍵之直鏈或支鏈之具有2個～10個碳原子、較佳為2個～8個碳原子、更佳為2個～6個、進而較佳為2個～4個碳原子之烴基。具體而言，可例舉：乙烯基、烯丙基、2-甲基丙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基(prenyl)、丁二烯基、戊烯基(pentenyl)、異戊烯基(isopentenyl)、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基等。
所謂「胺基」表示-NH2 。
所謂「胺基烷基」表示胺基取代鍵結於上述「烷基」之碳原子之氫原子而成之基。例如，具體而言，可例舉：胺基甲基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、1-胺基丙基、2-胺基丙基、2-胺基丙烷-2-基、3-胺基丙基等。
所謂「單烷基胺基」表示上述「烷基」取代與胺基之氮原子鍵結之1個氫原子而成之基。具體而言，可例舉：甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基等。
所謂「羥烷基」表示羥基取代鍵結於上述「烷基」之碳原子之氫原子而成之基。例如，具體而言，可例舉：羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基等。
所謂「烷基羰基」意指上述「烷基」鍵結於羰基而成之基。例如可例舉：甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、第三丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、戊基羰基、異戊基羰基、己基羰基等。
所謂「鹵代烷基」表示上述「鹵素原子」取代上述「烷基」之氫原子而成之基。具體而言，例如可例舉：氟甲基、氯甲基、氟乙基、二氟甲基、二氯甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氯甲基、及三氟乙基等。
所謂「烷氧基」表示上述「烷基」鍵結於氧原子而成之基。例如可例舉直鏈或支鏈之具有1個～6個碳原子、較佳為1個～4個碳原子之烷氧基。具體而言，可例舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、及正己氧基等。
作為「鹵代烷氧基」之烷氧基部分，可例舉與上述相同之「烷氧基」。
作為「芳基」，例如可例舉單環～三環性且碳數為6～14個之芳香族烴基。具體而言，可例舉：苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、10-菲基等。其中，較佳為苯基。
所謂「環烷基」，可例舉單環～三環性且環狀之非芳香族烴基。具體而言，可例舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
上述「非芳香族碳環式基」亦可為橋接式烴基。作為該橋接式烴基，例如可例舉： ・雙環[2.2.1]庚基(例如，雙環[2.2.1]庚烷-1-基、雙環[2.2.1]庚烷-2-基、雙環[2.2.1]庚烷-7-基)、 ・雙環[1.1.1]戊基(例如，雙環[1.1.1]戊烷-1-基、雙環[1.1.1]戊烷-2-基)、 ・雙環[4.1.0]庚基(例如，雙環[4.1.0]庚烷-1-基、雙環[4.1.0]庚烷-2-基、雙環[4.1.0]庚烷-3-基、雙環[4.1.0]庚烷-7-基)、 ・雙環[2.2.2]辛基(例如，雙環[2.2.2]辛烷-1-基、雙環[2.2.2]辛烷-2-基)、 ・雙環[3.1.1]庚基(例如，雙環[3.1.1]庚烷-1-基、雙環[3.1.1]庚烷-2-基、雙環[3.1.1]庚烷-3-基、雙環[3.1.1]庚烷-6-基)、或 ・立方烷-1-基。
上述「非芳香族碳環式基」亦可為螺環式基。作為該螺環式基，例如可例舉： ・螺[3.3]庚基(例如，螺[3.3]庚烷-1-基、螺[3.3]庚烷-2-基)、 ・螺[4.4]壬基(例如，螺[4.4]壬烷-1-基、螺[4.4]壬烷-2-基)、 ・螺[5.5]十一烷基(例如，螺[5.5]十一烷-1-基、螺[5.5]十一烷-2-基、螺[5.5]十一烷-3-基)、或 ・螺[2.5]辛基(例如，螺[2.5]辛烷-1-基、螺[2.5]辛烷-4-基、螺[2.5]辛烷-5-基、螺[2.5]辛烷-6-基)。
作為「雜芳基」，例如可例舉單環～三環性，具有選自由氮原子、氧原子、硫原子所組成之群中之1～3個雜原子作為構成原子，且碳數為6～14個之芳香環。具體而言，例如可例舉： ・呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、 ・噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、 ・吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、 ・咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、 ・吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、 ・三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基)、 ・四唑基(例如，1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、 ・㗁唑基(例如，2-㗁唑基、4-㗁唑基、5-㗁唑基)、 ・異㗁唑基(例如，3-異㗁唑基、4-異㗁唑基、5-異㗁唑基)、 ・㗁二唑基(例如，1,3,4-㗁二唑-2-基)、 ・噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、 ・噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基)、 ・異噻唑基(例如，3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、 ・吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、 ・嗒𠯤基(例如，3-嗒𠯤基、4-嗒𠯤基)、 ・嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、 ・吡𠯤基(例如，2-吡𠯤基)、 ・苯并噻二唑基(例如，1,2,3-苯并噻二唑-4-基、1,2,3-苯并噻二唑-5-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-基、2,1,3-苯并噻二唑-5-基)、 ・苯并噻唑基(例如，苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-7-基)、 ・吲哚基(例如，吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基)、 ・苯并噻吩基(例如，1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基、1-苯并噻吩-4-基、1-苯并噻吩-5-基、1-苯并噻吩-6-基、1-苯并噻吩-7-基)、 ・1,1-二側氧基-1-苯并噻吩基(例如，1,1-二側氧基-1-苯并噻吩-2-基、1,1-二側氧基-1-苯并噻吩-3-基、1,1-二側氧基-1-苯并噻吩-4-基、1,1-二側氧基-1-苯并噻吩-5-基、1,1-二側氧基-1-苯并噻吩-6-基、1,1-二側氧基-1-苯并噻吩-7-基)、 ・喹啉基(喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基)、或 ・1,3-苯并㗁唑-2-基。
所謂「雜環烷基」，可例舉環內具有1個以上選自氮原子、氧原子、硫原子之相同或不同之雜原子的單環或二環以上之環狀之非芳香族雜環式基。具體而言，例如可例舉： ・氧雜環丁基(例如，2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基)、 ・氮雜環丁基(例如，2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基)、 ・四氫吡喃基(例如，2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基)、 ・1,4-二氧雜環己基(例如，1,4-二㗁烷-2-基)、 ・1,3-二氧雜環己基(例如，1,3-二㗁烷-2-基、1,3-二㗁烷-4-基、1,3-二㗁烷-5-基)、 ・吡咯啶基(例如，1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基)、 ・哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、 ・哌𠯤基(例如，1-哌𠯤基、2-哌𠯤基、3-哌𠯤基)、 ・氮雜環庚基(例如，1-氮雜環庚基、2-氮雜環庚基、3-氮雜環庚基、4-氮雜環庚基)、 ・氮雜環辛基(例如，1-氮雜環辛基、2-氮雜環辛基、3-氮雜環辛基、4-氮雜環辛基、5-氮雜環辛基)、 ・高哌啶基(例如，2-高哌啶基、3-高哌啶基、4-高哌啶基)、 ・𠰌啉基(例如，2-𠰌啉基、3-𠰌啉基、4-𠰌啉基)、 ・硫代𠰌啉基(例如，2-硫代𠰌啉基、3-硫代𠰌啉基、4-硫代𠰌啉基)、或 ・四氫呋喃基(2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基)。
上述「雜環烷基」亦可為橋接環式基。作為該橋接環式基，例如可例舉： ・3-氮雜雙環[3.2.1]辛基(例如，3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)、 ・
Figure 109143902-A0101-12-0018-1
啶基(例如，
Figure 109143902-A0101-12-0018-1
啶-2-基、
Figure 109143902-A0101-12-0018-1
啶-3-基、
Figure 109143902-A0101-12-0018-1
啶-4-基)、或 ・6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基(例如，6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-1-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-7-基)。
上述「雜環烷基」亦可為螺環式基。作為該螺環式基，例如可例舉： ・6-氮螺[2.5]辛烷-1-基(例如，6-氮螺[2.5]辛烷-1-基、6-氮螺[2.5]辛烷-4-基、6-氮螺[2.5]辛烷-5-基)、 ・3,9-二氮螺[5.5]十一烷-1-基(例如，3,9-二氮螺[5.5]十一烷-1-基、3,9-二氮螺[5.5]十一烷-2-基、3,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-基)、 ・2,7-二氮螺[3.5]壬烷-1-基(例如，2,7-二氮螺[3.5]壬烷-1-基、2,7-二氮螺[3.5]壬烷-2-基、2,7-二氮螺[3.5]壬烷-5-基、2,7-二氮螺[3.5]壬烷-6-基、2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-基)、 ・7-氮螺[3.5]壬基(7-氮螺[3.5]壬烷-1-基、7-氮螺[3.5]壬烷-2-基、7-氮螺[3.5]壬烷-5-基、7-氮螺[3.5]壬烷-6-基)、或 ・2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)。
以下，對式[1]之各符號進行說明。
式[1]中之R1 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C1 -C6 烷氧基、羥基、羧基、烷基羰氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、硝基、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之C3 -C6 環烯基、視情形經取代之雜環烷基、視情形經取代之芳基、視情形經取代之雜芳基。 較佳為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之雜環烷基、視情形經取代之芳基、視情形經取代之雜芳基， 更佳為視情形經取代之雜環烷基、視情形經取代之芳基、視情形經取代之雜芳基， 進而較佳為氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、𠰌啉基、哌啶基、哌𠯤基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、異喹啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑并[1,2-a]吡𠯤基、1,2,3-三唑基、咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基。
R2 為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -O-、-O-(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-O-、-NRc -CO-NRc -、-CRa =CRb -、或-C≡C-。 較佳為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-(CRa Rb )m -O-、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-O-、-NRc -CO-NRc -、-CRa =CRb -、或-C≡C-， 更佳為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -。
R2 中之Ra 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基。 較佳為氫原子、或Ra 及Rb 與所鍵結之碳原子一同形成C=O。
R2 中之Rb 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基。 較佳為氫原子、或Ra 及Rb 與所鍵結之碳原子一同形成C=O。
R2 中之Rc 分別獨立為氫原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基。 較佳為氫原子。
Het為5員～10員之雜芳基。 較佳為噻唑基、吡啶基、㗁唑基、吡𠯤基、嘧啶基、吡唑基、咪唑并噻唑基、喹唑啉基、喹啉基、7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基、咪唑并[1,2-a]吡𠯤基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤基、吡唑并[5,1-b]噻唑基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基， 更佳為噻唑基、吡啶基、嘧啶基。
L1 為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -O-、-O-(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-O-、-NRc -CO-NRc -、-CRa =CRb -、或-C≡C-。 較佳為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -O-、-O-(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-CRa =CRb -、或-C≡C-， 進而較佳為-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -(CRa Rb )m -、-NRc -、-CRa =CRb -、或-C≡C-。
L1 中之Ra 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、或Ra 及Rb 與所鍵結之碳原子一同形成C=O。 較佳為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或Ra 及Rb 與所鍵結之碳原子一同形成C=O。
L1 中之Rb 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、或Ra 及Rb 與所鍵結之碳原子一同形成C=O。 較佳為氫原子、或Ra 及Rb 與所鍵結之碳原子一同形成C=O。
L1 中之Rc 分別獨立為氫原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基。 較佳為氫原子、或C1 -C6 烷基， 更佳為氫原子。
L2 為-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -O-、-O-(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-O-、-NRc -CO-NRc -、-CRa =CRb -、或-C≡C-。 較佳為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -CO-NRc -， 更佳為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -。
L2 中之Ra 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、或與Rb 及該等所鍵結之碳原子一同形成C=O。
作為L2 中之Ra ，較佳為與Rb 及該等所鍵結之碳原子一同形成C=O。
L2 中之Rb 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、或與Ra 及該等所鍵結之碳原子一同形成C=O。
作為L2 中之Rb ，較佳為與Ra 及該等所鍵結之碳原子一同形成C=O。
L2 中之Rc 為氫原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基。 作為L2 中之Rc ，較佳為分別獨立為氫原子。
R4 為氫原子、鹵素原子、甲基。 較佳為鹵素原子、甲基。
R5 為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C1 -C6 烷氧基、或C1 -C6 鹵代烷氧基。 較佳為羥基。
R6 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、或視情形經取代之苯基， R7 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、羥烷基、視情形經取代之苯基、或C3 -C6 環烷基，或者 R6 及R7 與其等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基、視情形經取代之芳基、視情形經取代之雜芳基。
作為R6 ，較佳為氫原子、C1 -C6 烷基、或視情形經取代之苯基， R7 較佳為C1 -C6 烷基、羥烷基、或視情形經取代之苯基，或者 較佳為R6 及R7 與其等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基、或視情形經取代之芳基， 進而較佳為R6 及R7 與其等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。
更具體而言，本發明化合物根據L1 之種類而包含以下之表1所示之化合物。
[表1]
Figure 02_image006
(表中，R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、Rc 、L1 、L2 、Het與上述含義相同) ・1-A：化合物[1]中L1 為-(CRa Rb )m -NRc -、m為1、且Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O之情形時之化合物。 ・1-B：化合物[1]中L1 為-C≡C-之情形時之化合物。 ・1-C：化合物[1]中L1 為-NRc -(CRa Rb )m -、m為1、且Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O之情形時之化合物。 ・1-D：化合物[1]中L1 為-NRc -之情形時之化合物。 ・1-E：化合物[1]中L1 為-(CRa Rb )m -NRc -、m為1、且Ra 及Rb 為氫原子之情形時之化合物。 ・1-F：化合物[1]中L1 為-NRc -(CRa Rb )m -、m為1、且Ra 及Rb 為氫原子之情形時之化合物。
[表2]
Figure 02_image008
(表中，R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、Rc 、L1 、L2 、Het與上述含義相同) ・1-G：化合物[1]中L1 為-(CRa Rb )m -O-、m為1、且Ra 及Rb 為氫原子之情形時之化合物。 ・1-H：化合物[1]中L1 為-O-(CRa Rb )m -、m為1、且Ra 及Rb 為氫原子之情形時之化合物。 ・1-I：化合物[1]中L1 為-CRa =CRb -、且Ra 及Rb 為H之情形時之化合物。 ・1-J：化合物[1]中L1 為-(CRa Rb )m -、m為2、且Ra 及Rb 為H之情形時之化合物。 ・1-K：化合物[1]中L1 為-CRa =CRb -、Ra 為鹵素原子、且Rb 為H之情形時之化合物。
作為化合物1-A中之R1 ，較佳為H、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 烷氧基、胺基、烷基羰基胺基、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之雜環烷基、視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基，更佳為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之雜環烷基、視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基。 作為化合物1-A中之R2 ，較佳為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-(CRa Rb )m -O-、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-O-、或-CRa =CRb -，更佳為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-(CRa Rb )m -O-、-(CRa Rb )m -、-NRc -、或-O-。 作為化合物1-A中之R2 之m，較佳為0、1、2，更佳為0、及1。 作為化合物1-A中之Het，較佳為噻唑基、吡啶基、㗁唑基、或咪唑并噻唑基，更佳為噻唑基、或吡啶基。 作為化合物1-A中之R4 ，較佳為鹵素原子、或甲基，更佳為甲基。 作為化合物1-A中之L2 ，較佳為-(CRa Rb )m-NRc-。 作為化合物1-A中之L2 之m，較佳為1。 作為化合物1-A中之R5 ，較佳為羥基。 作為化合物1-A中之R6 ，較佳為H、C1 -C6 烷基、或與R7 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基，更佳為與R7 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。 作為化合物1-A中之R7 ，較佳為C1 -C6 烷基、視情形經取代之苯基、或與R6 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基，更佳為與R6 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。
作為化合物1-B中之R1 ，較佳為H、鹵素原子、C1 -C6 烷基、胺基、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基，更佳為鹵素原子、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基。 作為化合物1-B中之R2 ，較佳為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -，更佳為鍵結鍵。 作為化合物1-B中之R2 之m，較佳為0、1。 作為化合物1-B中之Het，較佳為吡啶基、或吡𠯤基。 作為化合物1-B中之R4 ，較佳為鹵素原子、甲基，較佳為甲基。 作為化合物1-B中之L2 ，較佳為-(CRa Rb )m-NRc-。 作為化合物1-B中之L2 之m，較佳為1。 作為化合物1-B中之R5 ，較佳為羥基。 作為化合物1-B中之R6 ，較佳為視情形經取代之苯基、或與R7 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基，更佳為與R7 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。 作為化合物1-B中之R7 ，較佳為羥烷基、或與R6 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基，更佳為與R6 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。
作為化合物1-C中之R1 ，較佳為H、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 烷氧基、胺基、烷基羰基胺基、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之雜環烷基、視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基，更佳為視情形經取代之芳基。 作為化合物1-C中之R2 ，較佳為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-(CRa Rb )m -O-、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-O-、或-CRa =CRb -，更佳為鍵結鍵。 作為化合物1-C中之Het，較佳為噻唑基、吡啶基、㗁唑基、或咪唑并噻唑基，更佳為吡啶基。 作為化合物1-C中之R4 ，較佳為鹵素原子、或甲基，更佳為甲基。 作為化合物1-C中之R5 ，較佳為羥基。 作為化合物1-C中之R6 ，較佳為H、C1 -C6 烷基、或與R7 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基，更佳為與R7 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。 作為化合物1-C中之R7 ，較佳為C1 -C6 烷基、視情形經取代之苯基、或與R6 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基，更佳為與R6 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。
作為化合物1-D中之R1 ，較佳為H、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 烷氧基、單烷基胺基、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之雜環烷基、視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基，更佳為單烷基胺基、視情形經取代之雜芳基。 作為化合物1-D中之R2 ，較佳為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-(CRa Rb )m -O-、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-O-、或-CRa =CRb -，更佳為鍵結鍵。 作為化合物1-D中之Het，較佳為嘧啶基、吡啶基、或喹唑啉基，更佳為嘧啶基。 作為化合物1-D中之R4 ，較佳為鹵素原子、或甲基，更佳為甲基。 作為化合物1-D中之R5 ，較佳為羥基。 作為化合物1-D中之R6 ，較佳為視情形經取代之芳基、或與R7 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基，更佳為與R7 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。 作為化合物1-D中之R7 ，較佳為羥烷基、視情形經取代之苯基、或與R6 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基，更佳為與R6 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。
作為化合物1-E中之R1 ，較佳為H、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C1 -C6 烷氧基、羥基、羧基、烷基羰氧基、胺基、胺基烷基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、硝基、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之C3 -C6 環烯基、視情形經取代之雜環烷基、視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基，更佳為H、胺基、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之雜環烷基、視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基。 作為化合物1-E中之R2 ，較佳為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -、-NRc -CO-NRc -、或-C≡C-，更佳為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、或-NRc -。 作為化合物1-E中之R2 之m，較佳為0、1。 作為化合物1-E中之Het，較佳為噻唑基、吡啶基、㗁唑基、吡𠯤基、嘧啶基、吡唑基、咪唑并噻唑基、喹唑啉基、喹啉基、7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基、咪唑并[1,2-a]吡𠯤基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤基、吡唑并[5,1-b]噻唑基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、或吡唑并[1,5-a]吡啶基，更佳為吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基。 作為化合物1-E中之R4 ，較佳為H、鹵素原子、或甲基，更佳為鹵素原子、或甲基。 作為化合物1-E中之L2 ，較佳為-(CRa Rb )m-NRc-。 作為化合物1-E中之L2 之m，較佳為1。 作為化合物1-E中之R5 ，較佳為羥基。 作為化合物1-E中之R6 ，更佳為與R7 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。 作為化合物1-E中之R7 ，更佳為與R6 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。
作為化合物1-F中之R1 ，較佳為鹵素原子、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基，較佳為視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基。 作為化合物1-F中之R2 ，較佳為鍵結鍵、或-C≡C-，較佳為鍵結鍵。 作為化合物1-F中之Het，較佳為吡啶基、或吡𠯤基，更佳為吡啶基。 作為化合物1-F中之R4 ，較佳為H、鹵素原子、或甲基，更佳為H、或甲基。 作為化合物1-F中之L2 ，較佳為-(CRa Rb )m-NRc-、-NRc-CO-NRc-。 作為化合物1-F中之L2 之m，較佳為1。 作為化合物1-F中之R5 ，較佳為羥基。 作為化合物1-F中之R6 ，較佳為視情形經取代之苯基、或與R7 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基，更佳為與R7 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。 作為化合物1-F中之R7 ，較佳為羥烷基、或與R6 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基，更佳為與R6 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。
作為化合物1-G中之R1 ，較佳為視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基，更佳為視情形經取代之雜芳基。 作為化合物1-G中之R2 ，較佳為鍵結鍵。 作為化合物1-G中之Het，較佳為吡啶基。 作為化合物1-G中之R4 ，較佳為H、鹵素原子、或甲基，更佳為鹵素原子、或甲基。 作為化合物1-G中之R5 ，較佳為羥基。 作為化合物1-G中之R6 ，較佳為與R7 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。 作為化合物1-G中之R7 ，較佳為與R6 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。
作為化合物1-H中之R1 ，較佳為視情形經取代之雜芳基。 作為化合物1-H中之R2 ，較佳為鍵結鍵。 作為化合物1-H中之Het，較佳為吡啶基。 作為化合物1-H中之R4 ，較佳為鹵素原子、或甲基，更佳為甲基。 作為化合物1-H中之R5 ，較佳為羥基。 作為化合物1-H中之R6 ，較佳為與R7 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。 作為化合物1-H中之R7 ，較佳為與R6 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。
作為化合物1-I中之R1 ，較佳為視情形經取代之芳基。 作為化合物1-I中之R2 ，較佳為鍵結鍵。 作為化合物1-I中之Het，較佳為吡啶基。 作為化合物1-I中之R4 ，較佳為甲基。 作為化合物1-I中之R5 ，較佳為羥基。 作為化合物1-I中之R6 ，較佳為與R7 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。 作為化合物1-I中之R7 ，較佳為與R6 及該等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。
作為化合物1-J中之R1 ，較佳為視情形經取代之芳基。 作為化合物1-J中之R2 ，較佳為鍵結鍵。 作為化合物1-J中之Het，較佳為吡啶基。 作為化合物1-J中之R4 ，較佳為甲基。 作為化合物1-J中之R5 ，較佳為羥基。 作為化合物1-J中之R6 ，較佳為與R7 及其等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。 作為化合物1-J中之R7 ，較佳為與R6 及其等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。
作為化合物1-K中之R1 ，較佳為H、鹵素原子、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、視情形經取代之環烷基、視情形經取代之雜環烷基、或視情形經取代之雜芳基，更佳為鹵素原子、胺基、視情形經取代之環烷基、視情形經取代之雜環烷基、或視情形經取代之雜芳基。 作為化合物1-K中之R2 ，較佳為鍵結鍵、-(CRa Rb )m-NRc -、-(CRa Rb )m -O-、-(CRa Rb )m -、或-NRc -，更佳為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-(CRa Rb )m -、或-NRc -。 作為化合物1-K中之Het，較佳為吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、或咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基，更佳為吡啶基、嘧啶基、或吡𠯤基。 作為化合物1-K中之R4 ，較佳為鹵素原子、或甲基。 作為化合物1-K中之L2 ，較佳為-(CRa Rb )m-NRc-。 作為化合物1-K中之L2 之m，較佳為1。 作為化合物1-K中之R5 ，較佳為羥基。 作為化合物1-K中之R6 ，較佳為C1 -C6 烷基、或與R7 及其等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基、視情形經取代之芳基，更佳為與R7 及其等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。 作為化合物1-K中之R7 ，較佳為C1 -C6 烷基、或與R6 及其等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基、視情形經取代之芳基，更佳為與R6 及其等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。
本發明化合物可依照例如以下所述之方法、下文所述之實施例或公知之方法而由公知化合物或可容易地合成之中間物所製造。於本發明化合物之製造中，於原料具有會影響到反應之取代基之情形時，通常預先藉由公知之方法而利用適當之保護基保護原料後進行反應。保護基可於反應後藉由公知之方法去除。
式[1]所表示之化合物可直接作為醫藥使用，亦可藉由公知之方法製成醫藥上容許之鹽、溶劑合物、或鹽之溶劑合物之形式而使用。作為醫藥上容許之鹽，例如可例舉：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機酸之鹽；乙酸、蘋果酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有機酸之鹽；或鋰、鉀、鈉等鹼金屬之鹽；鎂、鈣等鹼土金屬之鹽；銨鹽等有機鹼之鹽。該等鹽可藉由通常進行之方法形成。
例如，於本發明化合物為鹽酸鹽之情形時，可藉由將式[1]所表示之化合物溶解於氯化氫之醇溶液、氯化氫之乙酸乙酯溶液、氯化氫之1,4-二㗁烷溶液、氯化氫之環戊基甲基醚溶液、或氯化氫之二乙醚溶液中而獲得。
本發明化合物中具有不對稱碳者之各立體異構物及該等之混合物均包含於本發明中。立體異構物例如亦可利用外消旋體之鹼性，使用光學活性之酸(酒石酸、二苯甲醯酒石酸、苦杏仁酸、10-樟腦磺酸等)並藉由公知之方法自外消旋體進行光學拆分，或者使用預先製備之光學活性之化合物作為原料而製造。除此以外，亦可藉由使用手性管柱之光學拆分或不對稱合成而製造。
本發明化合物並不限定於特定之異構物，亦包含全部可能之異構物或外消旋體。 (本發明化合物之製造法)
本發明化合物可依照例如下述之方法、下文所述之實施例或公知之方法由其本身公知之化合物或可容易地由公知之化合物製備之中間物製造。
於市售有以下製造方法中之各步驟所使用之溶劑、試劑及原料之情形時，可直接使用市售品。又，下文所述之製造方法中之各步驟中所獲得之化合物、或所使用之原料亦可形成鹽，可藉由公知之方法轉換為其他種類之鹽、或游離體。反之，於以下製造方法中之各步驟中所獲得之化合物或所使用之原料為游離體之情形時，可藉由公知之方法轉換為目標鹽。作為該鹽之例，可例舉與上文所述之本發明化合物所使用之鹽相同者。
本發明之式[1]所表示之化合物或其製藥上容許之鹽存在形成溶劑合物(例如，水合物等)及/或多晶型之情形，本發明亦包含此種各種溶劑合物及多晶型。「溶劑合物」可對於式[1]所表示之化合物而與任意數量之溶劑分子(例如，水分子等)配位。存在藉由將式[1]所表示之化合物或其製藥上容許之鹽放置於大氣中吸收水分而吸附水附著之情形或形成水合物之情形。又，存在藉由將式[1]所表示之化合物或其製藥上容許之鹽進行再結晶而形成該等之多晶型之情形。
於本發明化合物之製造中，於原料具有可能影響到反應之取代基之情形時，可預先藉由公知之方法對該等取代基導入保護基，於反應後視需要去除保護基，藉此可獲得目標化合物。此種保護基之導入、及保護基之去除例如適當選擇Wuts及Greene著「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，John Wiley & Sons Inc.，2006年、或P.J. Kocienski著「Protecting Groups」，第3版，Thieme、2005年所示之條件使用即可。
以下製造方法之各步驟中所獲得之化合物可依照常規方法，使用溶劑萃取、濃縮、蒸餾、昇華、再結晶、再沈澱、層析等方法進行單離或精製，或者亦可以反應混合物或粗產物之狀態用於下一步驟。
以下製造方法中之各步驟之反應只要無特別記載，則可藉由將公知之方法、例如R.C. Larock著「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition」，John Wiley & Sons Inc.，1999年、日本化學會編「實驗化學講座」，第4版，丸善，1992年、L. Kuerti及B. Czako著，富岡清監譯「有機合成中人名反應之戰略性應用(Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis)」，化學同人，2006年、G.S. Zweifel及M.H. Nantz著，檜山為次郎譯「現代有機合成法：導論(Modern organic synthesis : an introduction)」化學同人，2009年等所記載之方法、或實施例所記載之方法等適當改良或組合使用而進行。
上述所示之本發明化合物 (1-A：L1 為-(CRa Rb )m-NRc -且Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O之化合物。 1-B：L1 為-C≡C-之化合物。 1-C：L1 為-NRc -(CRa Rb )m -且Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O之化合物。 1-D：L1 為-NRc -之化合物。 1-E：L1 為-(CRa Rb )m -NRc -且Ra 與Rb 分別獨立為H、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基之化合物。 1-F：L1 為NRc -(CRa Rb )m -且Ra 與Rb 分別獨立為H、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1- C6 鹵代烷基之化合物。 1-G：L1 為-(CRa Rb )m -O-且Ra 與Rb 分別獨立為H、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基之化合物。 1-H：L1 為-O-(CRa Rb )m -且Ra 與Rb 分別獨立為H、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基之化合物。 1-I：L1 為-CRa =CRb -且Ra 及Rb 為H之化合物。 1-J：L1 為-(CRa Rb )m -且Ra 及Rb 為H之化合物。 1-K：L1 為-CRa =CRb -、Ra 為鹵素原子且Rb 為H之化合物) 例如可藉由以下所示之一般合成法製造。萃取、精製等進行通常之有機化學之實驗中進行之處理即可。
化合物1-A之製法 [化2]
Figure 02_image010
(式中，R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、Rc 、Het、X與上述含義相同) 步驟1 本步驟係藉由在縮合劑之存在下將化合物1、或其反應性化合物與胺化合物2進行縮合而獲得化合物1-A之步驟。
作為化合物1之反應性化合物，例如可例舉醯鹵(例如，醯氯、醯溴)、混合酸酐、醯基咪唑、活性醯胺等醯胺縮合反應通常使用者。
作為本步驟中所使用之縮合劑、胺化合物2之使用量，相對於化合物1分別適宜為1莫耳當量～3莫耳當量之範圍內。
作為本步驟中所使用之縮合劑，例如可例舉：1,1'-羰基二咪唑(以下稱為「CDI」)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(以下稱為「EDCI」)、二異丙基碳二醯亞胺(以下稱為「DIC」)、氰基膦酸二乙酯、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(以下稱為「HBTU」)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(以下稱為「HATU」)等。
於本步驟中，可視需要使用鹼。作為可使用之鹼，例如可例舉：TEA、DIPEA、N,N-二甲基苯胺、DBU(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)等有機鹼。
該鹼之使用量相對於化合物1適宜為1莫耳當量～10莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，亦可視需要添加1-羥基苯并三唑(以下稱為「HOBt」)、N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(以下稱為「HOAt」)等添加劑。
於本步驟中使用上述添加劑之情形時，作為該添加劑之使用量，相對於化合物1適宜為0.1莫耳當量～3莫耳當量之範圍內。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可例舉：甲苯、二甲苯等烴類；1,4-二㗁烷、THF、DME等醚類；DMF、DMA等醯胺類；二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類；乙腈、丙腈等腈類；或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所使用之原料及試劑之種類而有所不同，通常適宜為-20℃～150℃之範圍內。又，視需要亦可使用微波反應裝置。
反應時間根據所使用之原料之種類或反應溫度而有所不同，通常適宜為0.1小時～72小時之範圍內。
又，於化合物[1]中L2 為-(CRa Rb )m -NRc -(Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O，m、及Rc 與上述含義相同)之情形時之化合物(化合物1-AA)亦可藉由以下之方法製造。
化合物1-AA之製法 [化3]
Figure 02_image012
(式中，R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、Rc 、Het、X與上述含義相同；R為烷基，例如可例舉：甲基、乙基、正丁基)
步驟1 本步驟係藉由在縮合劑之存在下將化合物1、或其反應性化合物與胺化合物3進行縮合而獲得化合物1-AA之步驟，可藉由與上述化合物1-A之製法、步驟1相同之方法而製造。
步驟2 本步驟係藉由在縮合劑之存在下將化合物1、或其反應性化合物與胺化合物4進行縮合而獲得化合物5之步驟，可藉由與上述化合物1-A之製法、步驟1相同之方法而製造。
步驟3 本步驟係於適當之酸或鹼之存在下將上述化合物5之酯部分於適當之溶劑中進行水解而獲得化合物6之步驟。
於本步驟中，作為所使用之酸，可例舉：鹽酸、硫酸之類之無機酸；三氟乙酸(以下稱為「TFA」)、甲磺酸、甲苯磺酸之類之有機酸。作為鹼，可例舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等無機鹼。
於本步驟中，酸、或鹼之使用量相對於化合物5，適宜為1莫耳當量～10莫耳當量之範圍內。視需要亦可使用相對於化合物5而過量之酸、或鹼。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可例舉：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類；THF、二乙醚、1,4-二㗁烷、DME等醚類；乙腈、丙腈等腈類；丙酮等酮類；水；或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所使用之原料及試劑之種類而有所不同，通常可於20℃～200℃、較佳為20℃～100℃之範圍內進行。又，視需要亦可使用微波反應裝置。
反應時間根據所使用之原料之種類、反應溫度而有所不同，通常適宜為0.5小時～4天之範圍內。
步驟4 本步驟係藉由在縮合劑之存在下將化合物6、或其反應性化合物與胺化合物7進行縮合而獲得化合物1-AA之步驟，可藉由與上述化合物1-A之製法、步驟1相同之方法而製造。
化合物1-B之製法 [化4]
Figure 02_image014
(式中，R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、Rc 、Het、X、L2與上述含義相同；Y為脫離基，例如可例舉：溴原子、碘原子、甲磺酸鹽基、三氟甲磺酸鹽基) 步驟1 本步驟係藉由在鈀等過渡金屬之存在下使化合物8與化合物9分別進行偶合反應而獲得化合物1-B之步驟。
本反應可應用使用過渡金屬之偶合反應中通常使用之條件、具體而言為薗頭(Sonogashira)偶合反應，可藉由Sonogashira等人，J, Organomet. Chem. 2002, 653, 46-49.、Negishi等人，Chem. Rev., 2003, 103, 1979-2017.等文獻所記載之方法等進行。
所使用之化合物9之量相對於化合物8適宜為0.5莫耳當量～3莫耳當量之範圍內。
本反應中所使用之有機金屬觸媒並無特別限定。作為有機金屬觸媒之較佳之例，可例舉：三(二亞苄基丙酮)雙鈀·氯仿加成物(以下稱為「Pd2 (dba)3 ·CHCl3 」)、三(二亞苄基丙酮)雙鈀(以下稱為「Pd2 (dba)3 」)、四(三苯基膦)鈀(以下稱為「Pd(PPh3 )4 」)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]-二氯化鈀(II)·二氯甲烷加成物(以下稱為「Pd(dppf)Cl2 · CH2 Cl2 」)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(以下稱為「PdCl2 (PPh3 )2 」)、[1,1'-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]-二氯化鈀(II)(以下稱為「Pd(dtbpf)Cl2 」)、雙(三環己基膦)二氯化鈀(II)(以下稱為「PdCl2 (PCy3 )2 」)、乙酸鈀(II)(以下稱為「Pd(OAc)2 」)、及[1,3-雙(二苯基膦)丙烷]鎳(II)等金屬觸媒、以及該等金屬觸媒之混合物。
所使用之過渡金屬之量例如相對於化合物8適宜為0.01莫耳當量～0.3莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，視需要可使用鹼或鹽。作為所使用之鹼或鹽，例如可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀及該等之溶液以及三乙胺(以下稱為「TEA」)、N,N-二異丙基乙基胺(以下稱為「DIPEA」)、氯化鋰及碘化銅(I)等鹼或鹽。
所使用之鹼之量相對於化合物8例如適宜為1莫耳當量～4莫耳當量之範圍內。
本步驟可視需要使用適當之配體。作為可使用之配體之例，例如可例舉：1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(以下稱為「dppf」)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿
Figure 109143902-0000-3
(以下稱為「Xantphos」)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(以]下稱為「XPhos」)、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(以下稱為「BINAP」)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙基聯苯(以下稱為「RuPhos」)、三苯基膦(以下稱為「PPh3 」)、三環己基膦(以下稱為「PCy3 」)等。
所使用之配體之量例如相對於所使用之過渡金屬，適宜為1莫耳當量～5莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可例舉：甲苯、二甲苯等烴類；1,4-二㗁烷、四氫呋喃(以下稱為「THF」)、二甲氧基乙烷(以下稱為「DME」)等醚類；N,N-二甲基甲醯胺(以下稱為「DMF」)、N,N-二甲基乙醯胺(以下稱為「DMA」)、N-甲基吡咯啶酮(以下稱為「NMP」)等醯胺類；乙醇、2-丙醇、第三丁醇等醇類；水；或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所使用之原料及試劑之種類而有所不同，通常適宜為20℃～200℃之範圍內。又，視需要亦可使用微波反應裝置。
反應時間根據所使用之原料之種類、反應溫度而有所不同，通常適宜為0.1小時～24小時之範圍內。
L2 為-(CRa Rb )m -NRc -且Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O之情形時之化合物(化合物1-BB)亦可以如下方式製造。
化合物1-BB之製法 [化5]
Figure 02_image016
(式中，R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、Rc 、Het、X、Y、R與上述含義相同；Z為脫離基，例如可例舉三甲基矽烷基、三乙基矽烷基)
步驟1 本步驟係藉由在鈀等過渡金屬之存在下使化合物10與化合物11分別進行偶合而獲得炔烴化合物12之步驟，可藉由與化合物1-B之製法、步驟1相同之方法製造。
步驟2 本步驟係將Z去保護而獲得化合物13之步驟，例如可參照Wuts及Greene著，「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，John Wiley & Sons Inc.，2006年、或P.J. Kocienski著，「Protecting Groups」，第3版，Thieme，2005年而進行。
步驟3 本步驟係藉由在鈀等過渡金屬之存在下使化合物13與化合物14分別進行偶合而獲得化合物15之步驟，可藉由與化合物1-B之製法、步驟1相同之方法製造。
步驟4 本步驟係藉由在適當之酸或鹼之存在下將化合物15之酯部分於適當之溶劑中進行水解而獲得化合物16之步驟，可藉由與化合物1-AA之製法、步驟3相同之方法而製造。
步驟5 本步驟係藉由在縮合劑之存在下將化合物16、或其反應性化合物與胺化合物17進行縮合而獲得化合物1-BB之步驟，可藉由與上述化合物1-A之製法、步驟1相同之方法而製造。
化合物1-C之製法 [化6]
Figure 02_image018
(式中，R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、Rc 、Het、X與上述含義相同)
步驟1 本步驟係藉由在縮合劑之存在下將化合物19、或其反應性化合物與胺化合物18進行縮合而獲得化合物1-C之步驟，可藉由與上述化合物1-A之製法、步驟1相同之方法而製造。
化合物1-D之製法 [化7]
Figure 02_image020
(式中，R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、Rc 、L2 、Het、X與上述含義相同；Y為脫離基，例如可例舉：溴原子、碘原子、三氟甲磺酸鹽基) 步驟1 本步驟係藉由在鈀等過渡金屬之存在下使化合物20與化合物21分別進行偶合反應而獲得化合物1-D之步驟。
本反應可應用使用過渡金屬之偶合反應中通常使用之條件、具體而言為Buchwald等人之偶合反應，可藉由Buchwald等人，J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7901-7902.、Buchwald等人，Org. Synth. 2002, 78, 23-28.、Hartwig等人，Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1534-1544.等文獻所記載之方法等進行。
所使用之化合物21之量相對於化合物20適宜為0.5莫耳當量～3莫耳當量之範圍內。
本反應中所使用之有機金屬觸媒並無特別限定。作為有機金屬觸媒之較佳之例，可例舉：三(二亞苄基丙酮)雙鈀·氯仿加成物(以下稱為「Pd2 (dba)3 ·CHCl3 」)、三(二亞苄基丙酮)雙鈀(以下稱為「Pd2 (dba)3 」)、四(三苯基膦)鈀(以下稱為「Pd(PPh3 )4 」)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]-二氯化鈀(II)·二氯甲烷加成物(以下稱為「Pd(dppf)Cl2 · CH2 Cl2 」)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(以下稱為「PdCl2 (PPh3 )2 」)、[1,1'-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]-二氯化鈀(II)(以下稱為「Pd(dtbpf)Cl2 」)、雙(三環己基膦)二氯化鈀(II)(以下稱為「PdCl2 (PCy3 )2 」)、乙酸鈀(II)(以下稱為「Pd(OAc)2 」)、及[1,3-雙(二苯基膦)丙烷]鎳(II)等金屬觸媒、及該等金屬觸媒之混合物。
所使用之過渡金屬之量例如相對於化合物20適宜為0.01莫耳當量～0.3莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，視需要可使用鹼或鹽。作為所使用之鹼或鹽，例如可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀及該等之溶液以及三乙胺(以下稱為「TEA」)、N,N-二異丙基乙基胺(以下稱為「DIPEA」)、氯化鋰及碘化銅(I)等鹼或鹽。
所使用之鹼之量相對於化合物20例如適宜為1莫耳當量～4莫耳當量之範圍內。
本步驟可視需要使用適當之配體。作為可使用之配體之例，例如可例舉：1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(以下稱為「dppf」)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿
Figure 109143902-0000-3
(以下稱為「Xantphos」)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(以下稱為「XPhos」)、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(以下稱為「BINAP」)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙基聯苯(以下稱為「RuPhos」)、三苯基膦(以下稱為「PPh3 」)、三環己基膦(以下稱為「PCy3 」)等。
所使用之配體之量例如相對於所使用之過渡金屬，適宜為1莫耳當量～5莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可例舉：甲苯、二甲苯等烴類；1,4-二㗁烷、四氫呋喃(以下稱為「THF」)、二甲氧基乙烷(以下稱為「DME」)等醚類；N,N-二甲基甲醯胺(以下稱為「DMF」)、N,N-二甲基乙醯胺(以下稱為「DMA」)、N-甲基吡咯啶酮(以下稱為「NMP」)等醯胺類；乙醇、2-丙醇、第三丁醇等醇類；水；或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所使用之原料及試劑之種類而有所不同，通常適宜為20℃～200℃之範圍內。又，視需要亦可使用微波反應裝置。
反應時間根據所使用之原料之種類、反應溫度而有所不同，通常適宜為0.1小時～24小時之範圍內。
化合物1-E之製法 [化8]
Figure 02_image022
(式中，R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、Ra 、Rb 、Rc 、L2 、Het、X、Y與上述含義相同) 步驟1 本步驟係藉由在鈀等過渡金屬之存在下使化合物22與化合物23分別進行偶合反應而獲得化合物1-E之步驟，可藉由與上述化合物1-D之製法、步驟1相同之方法而製造。
於L1 為-(CRa Rb )m -NRc -且Ra 與Rb 為H之情形時，亦可以如下方式製造。
化合物1-EE之製法 [化9]
Figure 02_image024
(式中，R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、Rc 、L2 、Het、X與上述含義相同) 步驟1
步驟1 本步驟係藉由化合物24與化合物23之還原性胺化反應獲得化合物1-EE之步驟，作為還原性胺化反應，可依照公知之方法進行。本步驟亦可階段性地進行亞胺形成(第1步驟)與亞胺部分之還原(第2步驟)。
所使用之化合物23之量相對於化合物24適宜為1莫耳當量～2.5莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，視需要可使用酸、或適當之路易斯酸。作為反應可使用之酸，例如可例舉乙酸等，作為可使用之路易斯酸，例如可例舉正鈦酸四異丙酯等。
於本步驟中，於使用酸之情形時，所使用之酸之量相對於化合物24之量適宜為2莫耳當量～3莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，於使用路易斯酸之情形時，所使用之路易斯酸之量相對於化合物24之量適宜為1.5莫耳當量～2莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可例舉：甲苯、二甲苯等烴類；1,4-二㗁烷、THF、DME等醚類；二氯甲烷等鹵化烴類；或該等之混合溶劑。
於本步驟中，反應溫度根據所使用之原料及試劑之種類而有所不同，通常適宜為0℃～100℃之範圍內。
於本步驟中，反應時間根據所使用之原料之種類、反應溫度而有所不同，通常適宜為0.1小時～48小時之範圍內。
作為本步驟中所使用之還原劑，例如可例舉：三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等。
本步驟中所使用之還原劑之量相對於化合物24適宜為1莫耳當量～2莫耳當量之範圍內。
作為本步驟中所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可例舉：甲苯、二甲苯等烴類；1,4-二㗁烷、THF、DME等醚類；二氯甲烷等鹵化烴類；或該等之混合溶劑。
化合物1-F之製法 [化10]
Figure 02_image026
(式中，R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、Ra 、Rb 、Rc 、L2 、Het、X、Y與上述含義相同) 步驟1 本步驟係藉由在鹼之存在下使化合物25與化合物26進行反應而獲得化合物1-F之步驟。
所使用之化合物26之量相對於化合物25適宜為0.5莫耳當量～3莫耳當量之範圍內。
作為本反應中所使用之鹼，可例舉：吡啶、TEA、DIPEA、碳酸鉀、碳酸氫鈉。
所使用之鹼之量相對於化合物25適宜為1莫耳當量～10莫耳當量之範圍內。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可例舉：異丙醇、1-丁醇、2-甲氧基乙醇等醇類；THF、1,4-二㗁烷等醚類；DMF、DMA、NMP等醯胺類；苯、甲苯等烴類；二甲基亞碸(以下稱為「DMSO」)、乙腈、或該等之混合溶劑。
於本步驟中，反應溫度根據所使用之原料及試劑之種類而有所不同，通常適宜為20℃～200℃之範圍內。又，視需要亦可使用微波反應裝置。
反應時間根據所使用之原料之種類、反應溫度而有所不同，通常適宜為1小時～24小時之範圍內。
於L1 為-NRc -(CRa Rb )m -且Ra 與Rb 為H之情形時，亦可以如下方式製造。
化合物1-FF之製法 [化11]
Figure 02_image028
(式中，R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、Rc 、L2 、Het、X與上述含義相同)
步驟1 本步驟係藉由化合物27與化合物28之還原性胺化反應獲得化合物1-FF之步驟，可藉由與上述化合物1-EE之製法、步驟1相同之方法而製造。
化合物1-G之製法 [化12]
Figure 02_image030
(式中，R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、Rc 、L2 、Het、X與上述含義相同)
步驟1 本步驟係藉由醇化合物29與醇化合物30之光延反應獲得醚化合物1-G之步驟，可依照公知之方法進行。
本步驟通常於適當之溶劑中在偶氮二羧酸酯試劑與膦試劑之存在下進行。
所使用之化合物29之量相對於化合物30適宜為0.5莫耳當量～1.5莫耳當量之範圍內。
作為所使用之偶氮二羧酸酯試劑之例，例如可例舉：偶氮二羧酸二乙酯(以下稱為「DEAD」)、偶氮二羧酸二異丙酯(以下稱為「DIAD」)、偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)酯(以下稱為「DMEAD」)等。
作為所使用之膦試劑之例，例如可例舉：三苯基膦、三丁基膦等。
所使用之偶氮二羧酸酯試劑之量相對於化合物29適宜為1莫耳當量～2莫耳當量之範圍內。
所使用之膦試劑之量相對於化合物29適宜為1莫耳當量～2莫耳當量之範圍內。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可例舉：甲苯、二甲苯等烴類；1,4-二㗁烷、THF、DME等醚類；或其等之混合溶劑。
於本步驟中，反應溫度根據所使用之原料及試劑之種類而有所不同，通常適宜為0℃～100℃之範圍內。
反應時間根據所使用之原料之種類、反應溫度而有所不同，通常適宜為0.5小時～24小時之範圍內。
化合物1-H之製法 [化13]
Figure 02_image032
(式中，R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、Rc 、L2 、Het、X與上述含義相同)
步驟1 本步驟係藉由醇化合物31與醇化合物32之光延反應獲得醚化合物1-H之步驟，可藉由與上述化合物1-G之製法、步驟1相同之方法來製造。
化合物1-I之製法 [化14]
Figure 02_image034
(式中，R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、Rc 、L2 、Het、X與上述含義相同；Y為脫離基，例如可例舉：溴原子、碘原子、三氟甲磺酸鹽基) 步驟1 本步驟係藉由在鈀等過渡金屬之存在下使化合物33與化合物34分別進行偶合反應而獲得化合物1-I之步驟。
本反應可應用使用過渡金屬之偶合反應中通常使用之條件，具體而言為海克(Heck)反應，可藉由Org. Synth. 2005, 81,63-76.、Heck等人，J. Org. Chem. 1972, 37, 2320-2322.、Beletskaya等人，Chem. Rev. 2000, 100, 3009-3066.等文獻所記載之方法等進行。
所使用之化合物33之量相對於化合物34適宜為0.5莫耳當量～3莫耳當量之範圍內。
本反應中所使用之有機金屬觸媒並無特別限定。作為有機金屬觸媒之較佳例，可例舉：三(二亞苄基丙酮)雙鈀·氯仿加成物(以下稱為「Pd2 (dba)3 ·CHCl3 」)、三(二亞苄基丙酮)雙鈀(以下稱為「Pd2 (dba)3 」)、四(三苯基膦)鈀(以下稱為「Pd(PPh3 )4 」)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]-二氯化鈀(II)·二氯甲烷加成物(以下稱為「Pd(dppf)Cl2 · CH2 Cl2 」)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(以下稱為「PdCl2 (PPh3 )2 」)、[1,1'-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]-二氯化鈀(II)(以下稱為「Pd(dtbpf)Cl2 」)、雙(三環己基膦)二氯化鈀(II)(以下稱為「PdCl2 (PCy3 )2 」)、乙酸鈀(II)(以下稱為「Pd(OAc)2 」)、及[1,3-雙(二苯基膦)丙烷]鎳(II)等金屬觸媒、及該等金屬觸媒之混合物。
所使用之過渡金屬之量例如相對於化合物33適宜為0.01莫耳當量～0.3莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，視需要可使用鹼或鹽。作為所使用之鹼或鹽，例如可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀及該等之溶液以及三乙胺(以下稱為「TEA」)、N,N-二異丙基乙基胺(以下稱為「DIPEA」)、氯化鋰及碘化銅(I)等鹼或鹽。
所使用之鹼之量相對於化合物33例如適宜為1莫耳當量～4莫耳當量之範圍內。
本步驟可視需要使用適當之配體。作為可使用之配體之例，例如可例舉：1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(以下稱為「dppf」)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿
Figure 109143902-0000-3
(以下稱為「Xantphos」)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(以下稱為「XPhos」)、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(以下稱為「BINAP」)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙基聯苯(以下稱為「RuPhos」)、三苯基膦(以下稱為「PPh3 」)、三環己基膦(以下稱為「PCy3 」)等。
所使用之配體之量例如相對於所使用之過渡金屬，適宜為1莫耳當量～5莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可例舉：甲苯、二甲苯等烴類；1,4-二㗁烷、四氫呋喃(以下稱為「THF」)、二甲氧基乙烷(以下稱為「DME」)等醚類；N,N-二甲基甲醯胺(以下稱為「DMF」)、N,N-二甲基乙醯胺(以下稱為「DMA」)、N-甲基吡咯啶酮(以下稱為「NMP」)等醯胺類；乙醇、2-丙醇、第三丁醇等醇類；水；或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所使用之原料及試劑之種類而有所不同，通常適宜為20℃～200℃之範圍內。又，視需要亦可使用微波反應裝置。
反應時間根據所使用之原料之種類、反應溫度而有所不同，通常適宜為0.1小時～24小時之範圍內。
化合物1-K之製法 [化15]
Figure 02_image036
(式中，R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、Ra 、L2 、Het、X與上述含義相同；Y為脫離基，例如可例舉：溴原子、碘原子、三氟甲磺酸鹽基；RAA 、及RBB 均表示羥基，或RAA 與RBB 一起為-O-C(CH3 )2 -C(CH3 )2 -O-、-O-(CH2 )3 -O-、或O-CH2 -C(CH3 )2 -CH2 -O-) 步驟1 本步驟係藉由在鈀等過渡金屬之存在下使化合物35與化合物36分別進行偶合反應而獲得化合物1-K之步驟。
本反應可應用使用過渡金屬之偶合反應中通常使用之條件、具體而言為鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)偶合反應，可藉由Suzuki等人，Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483.等文獻所記載之方法等進行。
所使用之化合物36之量相對於化合物35適宜為0.5莫耳當量～3莫耳當量之範圍內。
本反應中所使用之有機金屬觸媒並無特別限定。作為有機金屬觸媒之較佳之例，可例舉：三(二亞苄基丙酮)雙鈀·氯仿加成物(以下稱為「Pd2 (dba)3 ·CHCl3 」)、三(二亞苄基丙酮)雙鈀(以下稱為「Pd2 (dba)3 」)、四(三苯基膦)鈀(以下稱為「Pd(PPh3 )4 」)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]-二氯化鈀(II)·二氯甲烷加成物(以下稱為「Pd(dppf)Cl2 · CH2 Cl2 」)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(以下稱為「PdCl2 (PPh3 )2 」)、[1,1'-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]-二氯化鈀(II)(以下稱為「Pd(dtbpf)Cl2 」)、雙(三環己基膦)二氯化鈀(II)(以下稱為「PdCl2 (PCy3 )2 」)、乙酸鈀(II)(以下稱為「Pd(OAc)2 」)、及[1,3-雙(二苯基膦)丙烷]鎳(II)等金屬觸媒、及該等金屬觸媒之混合物。
所使用之過渡金屬之量例如相對於化合物35適宜為0.01莫耳當量～0.3莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，視需要可使用鹼或鹽。作為所使用之鹼或鹽，例如可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀及該等之溶液以及三乙胺(以下稱為「TEA」)、N,N-二異丙基乙基胺(以下稱為「DIPEA」)、氯化鋰及碘化銅(I)等鹼或鹽。
所使用之鹼之量相對於化合物35例如適宜為1莫耳當量～4莫耳當量之範圍內。
本步驟可視需要使用適當之配體。作為可使用之配體之例，例如可例舉：1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(以下稱為「dppf」)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿
Figure 109143902-0000-3
(以下稱為「Xantphos」)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(以下稱為「XPhos」)、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(以下稱為「BINAP」)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙基聯苯(以下稱為「RuPhos」)、三苯基膦(以下稱為「PPh3 」)、三環己基膦(以下稱為「PCy3 」)等。
所使用之配體之量例如相對於所使用之過渡金屬，適宜為1莫耳當量～5莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可例舉：甲苯、二甲苯等烴類；1,4-二㗁烷、四氫呋喃(以下稱為「THF」)、二甲氧基乙烷(以下稱為「DME」)等醚類；N,N-二甲基甲醯胺(以下稱為「DMF」)、N,N-二甲基乙醯胺(以下稱為「DMA」)、N-甲基吡咯啶酮(以下稱為「NMP」)等醯胺類；乙醇、2-丙醇、第三丁醇等醇類；水；或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所使用之原料及試劑之種類而有所不同，通常適宜為20℃～200℃之範圍內。又，視需要亦可使用微波反應裝置。
反應時間根據所使用之原料之種類、反應溫度而有所不同，通常適宜為0.1小時～24小時之範圍內。
本發明化合物如下文所述之試驗例所示，具有PDGF受體激酶抑制活性。又，本發明化合物由於具有PDGF受體激酶抑制活性，故而對於呼吸器官疾病、癌症、平滑肌增生性疾病、血管增生性疾病、自體免疫性/炎症性疾病、代謝性疾病、血管阻塞性疾病有效。
又，本發明化合物之PDGF受體激酶抑制活性如下文所述之試驗例所示，對KIT激酶之抑制活性具有較高之選擇性，因此可期待本發明化合物提供骨髓抑制等不期望之作用受到抑制之PDGF受體激酶抑制劑。
因此，本發明化合物或其醫藥上容許之鹽例如可作為與PDGF受體激酶相關之疾病之預防劑或治療劑使用。
作為可應用本發明化合物或其醫藥上容許之鹽之呼吸器官疾病，可例舉肺病、肺性高血壓。其中，肺性高血壓根據病因、病情而以如下方式分類。 ・肺動脈高壓(PAH)、 ・以下左心疾病所致之肺性高血壓、 維持射出率之左心衰竭、 射出率降低之左心衰竭、 瓣膜症、 誘發毛細血管後肺性高血壓之先天性/後天性之心血管疾病(Congenital/acquired cardiovascular conditions leading to post-capillary PH) ・以下所示疾病伴發之肺病及/或低血氧症所致之肺性高血壓、 慢性阻塞性肺病(COPD)、 間質性(限制性)肺病、 伴有限制性與阻塞性之混合損傷的其他肺病、 肺病伴發低氧症、或 發育障礙 ・肺動脈阻塞伴發之以下肺性高血壓、 慢性血栓栓塞性肺性高血壓(CTEPH)]、 以下疾病(肉瘤、血管肉瘤、惡性腫瘤、非惡性腫瘤、結締組織病伴發之血管炎、先天性肺動脈狹窄、寄生蟲等、肺腫瘤栓塞性小血管病(PTTM))所致之肺性高血壓 ・以下所示疾病伴發之未明多因素機制相關性肺性高血壓 血液疾病(慢性溶血性貧血、骨髓增生性疾病等)、 全身性及代謝性疾病(例如，肺朗格漢斯細胞組織細胞增生症、高雪氏症(Gaucher disease)、糖原貯積病、神經纖維瘤、類肉瘤病等)、 其他(例如，伴隨/不伴隨透析之慢性腎功能衰竭、纖維性縱隔腔炎(Fibrosing mediastinitis)等)、 先天性複雜心臟畸形
上述肺動脈高壓(PAH)例如包含 自發性之PAH、 遺傳性(尤其是BMPR2、TBX4、ACVRL1、ENG、SMAD9、KCNK3、SMAD1、CAV1、SMAD4、ATP13A3、SOX17、AQP1、GDF2、未知之基因異常)之PAH、 藥劑及毒物誘發性之PAH、 疾病伴發之PAH(此處「疾病」例如為結締組織病、HIV(human immunodeficiency virus，人類免疫缺乏病毒)感染、門靜脈高壓症、先天性分流性心臟病、住血吸蟲病)、 對鈣離子通道拮抗劑表現出長期反應之PAH(PAH long-term responders to calcium channel blockers)、肺靜脈阻塞性疾病/肺毛細血管瘤(PVOD/PCH)(包括伴隨EIF2AK4變異之PVOD/PCH)、 新生兒持續性肺性高血壓(PPHN)。
作為可應用本發明化合物或其醫藥上容許之鹽之炎症性疾病及自體免疫疾病，可例舉：硬皮病、哮喘、阻塞性細支氣管炎、肺纖維化症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、混合性結締組織病(MCTD)、修格連氏症候群、多發性肌炎/皮肌炎、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、血球減少症、急躁性腸症候群(IBS)、炎症性腸病(IBD)、過敏性鼻炎、過敏性鼻竇炎、間質性肺病、自發性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、合併肺纖維化和肺氣腫(CPFE)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、牛皮癬、風濕性關節炎、肥胖細胞症、過敏症候群、血管性水腫、結節性紅斑、多發性紅斑、皮膚血管炎、皮膚炎症/疾病、蕁麻疹、過敏性接觸性皮膚炎。
作為可應用本發明化合物或其醫藥上容許之鹽之癌症，可例舉：急性骨髓性白血病(Acute myelogenous leukemia，AML)、嗜酸性白血球增多症候群、T淋巴母細胞白血病、慢性骨髓單核球性白血病(Chronic myelomonocytic leukemia，CMML)、慢性骨髓性白血病(Chronic myelogenous leukemia，CML)、慢性嗜酸性球白血病、骨髓纖維化症、隆凸性皮膚纖維肉瘤、神經膠質瘤、卵巢癌、子宮內膜樣腫瘤、肝細胞癌、甲狀腺癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、腎癌、軟組織肉瘤、神經內分泌腫瘤、皮膚癌、間皮瘤、膽管癌、頭頸部鱗狀細胞癌、大腸癌、間葉細胞瘤、腺癌、胰腺癌、肥大細胞症、胃腸道間質腫瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor，GIST)。
作為可應用本發明化合物或其醫藥上容許之鹽之平滑肌增生性疾病，可例舉：血管再狹窄、動脈粥狀硬化/閉塞性動脈硬化、毛毛樣血管疾病(特發性大腦動脈環阻塞)、平滑肌瘤、淋巴管平滑肌瘤病、威廉氏症候群(Williams' syndrome)、結節性硬化症、心絞痛、心肌梗塞、末梢動脈疾病、肥厚型/擴張型心肌症、限制型/擴張不全型心肌症。
作為可應用本發明化合物或其醫藥上容許之鹽之血管增生性疾病，可例舉：老年性黃斑病變(age-related macular degeneration，AMD)、Osler-Weber-Rendu三氏病(Osler-Weber-Rendu disease)(遺傳性出血性末梢血管擴張症)、血管瘤、腫瘤血管形成、動靜脈瘺。
作為可應用本發明化合物或其醫藥上容許之鹽之代謝性疾病，可例舉糖尿病(1型糖尿病或2型糖尿病)。
本發明化合物可直接或與藥理學上可容許之載體等混合而製成例如含有其0.001%～99.5%、較佳為0.1%～90%之醫藥組合物，藉此對於例如人類、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴等哺乳動物而言，作為上述各種疾病之治療劑使用。
作為醫藥之用量較理想為考慮年齡、體重、疾病之種類、程度等患者之狀態、投予路徑、本發明化合物之種類、是否為鹽、鹽之種類等後進行調整，通常對於成人而言，以本發明化合物或其醫藥上容許之鹽之有效成分量計，於經口投予之情形時，適宜為每天0.01 mg～5 g/成人之範圍內、較佳為1 mg～500 mg/成人之範圍內。視情形而言，亦存在上述用量以下亦可或相反地必須為上述用量以上之用量之情況。通常1天投予1次或分開數次投予，或者於靜脈內投予之情形時，可急速投予或於24小時以內持續投予。
本發明化合物之一個以上之氫、碳及/或其他原子分別可經氫、碳及/或其他原子之同位素取代。作為此種同位素之例，分別包含2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F、123 I及36 Cl、即氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。該經同位素取代而成之化合物作為醫藥品亦有用，包含本發明化合物之全部放射性標記物。
以下，例舉比較例、實施例、及試驗例進一步詳細地說明本發明，但該等不對本發明進行限定。
實施例中使用以下簡稱。 TFA：三氟乙酸 Pd-C：鈀-碳 Pd2 (dba)3 ：三(二亞苄基丙酮)雙鈀 Pd(PPh3 )4 ：四(三苯基膦)鈀 PdCl2 (PPh3 )2 ：雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) Pd(OAc)2 ：乙酸鈀(II) Xantphos：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿
Figure 109143902-0000-3
BINAP：2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘 PPh3 ：三苯基膦 Boc2 O：二碳酸二第三丁酯 HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 THF：四氫呋喃 DME：二甲氧基乙烷 DMF：二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 NMP：N-甲基吡咯啶酮 DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺 TEA：三乙胺 BH3 -THF：硼烷-四氫呋喃錯合物 CDCl3 ：氘氯仿 TLC：薄層層析法 MS：質譜分析 LCMS：高效液相層析質譜分析 ESI：電子衝擊電離法(Electron Spray Ionization) M：莫耳濃度(mol/L)
MS係藉由LCMS進行測定。作為電離法，使用ESI法。以m/z表示所觀測到之質譜分析之值。
LCMS之測定條件如以下所述。 分析機器：ACQUITY UPLC MS/PDA系統(Waters公司製造)質譜儀：Waters 3100 MS檢測器 光電二極體陣列檢測器：ACQUITY PDA檢測器(UV(ultraviolet，紫外線)檢測波長：210～400 nm) 管柱：Acquity BEH C18，1.7 μm、2.1×50 mm 流速：0.5 mL/min 管柱溫度：40℃ 溶劑； A液：0.1%甲酸/H2 O(v/v；以下相同) B液：0.1%甲酸/乙腈
1 H NMR(proton nuclear magnetic resonance，質子核磁共振)圖譜係藉由JNM-ECS400型核磁共振裝置(JEOL RESONANCE股份有限公司製造)進行測定。以化學位移值δ(ppm)表示所觀測到之峰(s＝單峰、d＝雙峰、t＝三重峰、q＝四重峰、brs＝寬單峰、m＝多重峰、dd＝雙二重峰、ddd＝雙雙二重峰、dt＝雙三重峰)。
微波實驗使用Initiator 60(Biotage製造)。可達成40-250℃之溫度，可達到20巴之壓力。
本說明書中之化合物名係使用依照IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry，國際純粹與應用化學聯合會)之規則之命名軟體、ACD/NAME(註冊商標，Advanced Chemistry Development Inc.)，或使用ChemBioDraw(版本14.0，Cambridge Soft公司製造)，或依照IUPAC命名法所命名者。
化合物名之r及s(小寫字母)依照IUPAC規則，表示準不對稱碳原子之立體化學。
參考例 1  5-[( 環丙基甲基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 羧酸 [步驟1] 5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯之製造 於5-溴吡啶-3-羧酸甲酯(15.0 g)、1-環丙基甲烷胺(9.9 g)、BINAP(8.6 g)、碳酸銫(45.2 g)、及Pd(OAc)2 (1.6 g)中添加1,4-二㗁烷(139 mL)並脫氣後，於氬氣環境下在80℃徹夜攪拌。利用矽藻土(註冊商標)將不溶物過濾分離後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法將殘渣進行精製，而獲得標題化合物(8.4 g)。MS (m/z) : 207.2[M＋H]+ [步驟2] 5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸之製造 於步驟1中所獲得之5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯(8.4 g)之THF(81 mL)-甲醇(81 mL)溶液中添加氫氧化鋰一水合物(3.4 g)、水(81 mL)，於室溫下徹夜攪拌。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用水加以稀釋後，添加1 M鹽酸進行中和。濾取所析出之沈澱，而獲得標題化合物(6.8 g)。MS (m/z) : 193.2[M＋H]+ 參考例 2  5-[ 環丙基 ( 甲基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 羧酸 [步驟1] 5-[環丙基(甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯之製造 藉由依照參考例1之步驟1之方法，使用N-甲基環丙烷胺(9.9 g)代替1-環丙基甲烷胺，而獲得標題化合物(6.6 g)。MS (m/z) : 207.4[M＋H]+ [步驟2] 5-[環丙基(甲基)胺基]吡啶-3-羧酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之5-[環丙基(甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯(6.6 g)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(4.3 g)。MS (m/z) : 193.4[M＋H]+ 參考例 3  5-[(3,3- 二氟環丁基 ) 氧基 ] 吡啶 -3- 羧酸 [步驟1] 5-[(3,3-二氟環丁基)氧基]吡啶-3-羧酸甲酯之製造 於5-羥基吡啶-3-羧酸甲酯(250 mg)、3,3-二氟環丁烷-1-醇(212 mg)、PPh3(599 mg)之THF(4.1 mL)溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(40%甲苯溶液，1.12 mL)，於60℃攪拌2小時。於減壓下將反應液進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(170 mg)。MS (m/z) : 244.4[M＋H]+ [步驟2] 5-[(3,3-二氟環丁基)氧基]吡啶-3-羧酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之5-[(3,3-二氟環丁基)氧基]吡啶-3-羧酸甲酯(170 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(84 mg)。參考例 4  5-[(4,4- 二氟環己基 ) 氧基 ] 吡啶 -3- 羧酸 [步驟1] 5-[(4,4-二氟環己基)氧基]吡啶-3-羧酸甲酯之製造 藉由依照參考例3之步驟1之方法，使用4,4-二氟環己烷-1-醇代替3,3-二氟環丁烷-1-醇，而獲得標題化合物(450 mg)。MS (m/z) : 272.2[M＋H]+ [步驟2] 5-[(4,4-二氟環己基)氧基]吡啶-3-羧酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之5-[(4,4-二氟環己基)氧基]吡啶-3-羧酸甲酯(450 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(350 mg)。MS (m/z) : 258.2[M＋H]+ 參考例 5  5-[(1- 甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡啶 -3- 羧酸 [步驟1] 5-[(1-甲基環丙基)甲氧基]吡啶-3-羧酸甲酯之製造 藉由依照參考例3之步驟1之方法，使用(1-甲基環丙基)甲醇(500 mg)代替3,3-二氟環丁烷-1-醇，而獲得標題化合物(540 mg)。MS (m/z) : 222.1[M＋H]+ [步驟2] 5-[(1-甲基環丙基)甲氧基]吡啶-3-羧酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之5-[(1-甲基環丙基)甲氧基]吡啶-3-羧酸甲酯(540 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(340 mg)。MS (m/z) : 208.2[M＋H]+
參考例 6  5-[(3,3- 二氟環丁基 ) 甲氧基 ] 吡啶 -3- 羧酸 [步驟1] 5-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]吡啶-3-羧酸甲酯之製造 藉由依照參考例3之步驟1之方法，使用(3,3-二氟環丁基)甲醇(500 mg)代替3,3-二氟環丁烷-1-醇，而獲得標題化合物(1.10 g)。MS (m/z) : 258.1[M＋H]+ [步驟2] 5-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]吡啶-3-羧酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之5-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]吡啶-3-羧酸甲酯(1.10 g)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(580 mg)。MS (m/z) : 244.2[M＋H]+ 參考例 7  3- 胺基 -N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 於3-胺基-4-甲基苯甲酸(5.00 g)、(1S,2S)-2-胺基環己烷-1-醇鹽酸鹽(5.52 g)、HBTU(15.1 g)之THF(165 mL)懸浮液中添加DIPEA(17.2 mL)，於室溫下攪拌2小時。利用乙酸乙酯稀釋反應液，利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層。利用無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，於所獲得之殘渣中添加乙酸乙酯使其懸浮，並濾取沈澱，而獲得標題化合物(6.10 g)。MS (m/z) : 249.2[M＋H]+ 參考例 8  4- 氯 -3- 乙炔基苯甲酸甲酯 [步驟1] 4-氯-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯之製造 於4-氯-3-碘苯甲酸甲酯(8.15 g)、乙炔基(三甲基)矽烷(2.78 g)、碘化銅(570 mg)、Pd(PPh3 )4 (3.18 g)及TEA(55 mL)中添加THF(27.5 mL)並脫氣後，於氬氣環境下在45℃徹夜攪拌。利用矽藻土(註冊商標)將不溶物過濾分離後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法將殘渣進行精製，而獲得標題化合物(6.8 g)。 [步驟2] 4-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯之製造 將步驟1中所獲得之4-氯-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯(6.8 g)溶解於THF(85 mL)中，添加TBAF(tetrabutylammonium fluoride，四丁基氟化銨)(1 M THF溶液，31 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。於減壓下將反應液進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(2.6 g)。參考例 9  3- 乙炔基 -N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 藉由依照參考例7之方法，使用3-乙炔基-4-甲基苯甲酸(500 mg)代替3-胺基-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(570 mg)。MS (m/z) : 258.2[M＋H]+ 參考例 10  2-(5- 乙炔基吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 [步驟1] 2-[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-3-基]嘧啶之製造 於3-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(4.0 g)、雙(頻那醇酯)二硼(5.6 g)、乙酸鉀(3.6 g)及Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (1.5 g)中添加1,4-二㗁烷(73 mL)並脫氣後，於氬氣環境下在80℃攪拌2.5小時。繼而，添加2-溴嘧啶(3.5 g)、碳酸鉀(5.1 g)及水(0.5 mL)，於85℃徹夜攪拌。利用乙酸乙酯稀釋反應液，利用水洗淨有機層。利用無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(3.6 g)。 MS (m/z) : 218.4[M＋H]+ [步驟2] 5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-醇之製造 將步驟1中所獲得之2-[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-3-基]嘧啶(4.11 g)溶解於THF(38 mL)中，添加35%鹽酸(1.4 mL)，於室溫下徹夜攪拌。於減壓下將反應液進行濃縮，於所獲得之殘渣中添加碳酸氫鈉水溶液進行中和。濾取所產生之沈澱，而獲得標題化合物(2.51 g)。MS (m/z) : 174.4[M＋H]+ [步驟3] 三氟甲磺酸5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基酯之製造 於冰浴冷卻下向步驟2中所獲得之5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-醇(2.00 g)及TEA(2.10 mL)之二氯甲烷(38 mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(2.27 mL)，於相同溫度下攪拌1小時。於減壓下將反應液進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(770 mg)。MS (m/z) : 306.4[M＋H]+ [步驟4] 2-{5-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-3-基}嘧啶之製造 藉由依照參考例8之步驟1之方法，使用步驟3中所獲得之三氟甲磺酸5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基酯(770 mg)代替4-氯-3-碘苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(570 mg)。MS (m/z) : 254.5[M＋H]+ [步驟5] 2-(5-乙炔基吡啶-3-基)嘧啶之製造 藉由依照參考例8之步驟2之方法，使用步驟4中所獲得之2-{5-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-3-基}嘧啶(570 mg)代替4-氯-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(350 mg)。MS (m/z) : 182.4[M＋H]+
參考例 11  3- 溴 -4- 氯 -N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ] 苯甲醯胺 藉由依照參考例7之方法，使用3-溴-4-氯苯甲酸(250 mg)代替3-胺基-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(315 mg)。MS (m/z) : 332.4[M＋H]+ 參考例 12  6- 溴 -N-( 環丙基甲基 ) 吡 𠯤 -2- 胺 於2,6-二溴吡𠯤(500 mg)之DMF(1 mL)溶液中添加1-環丙基甲烷胺(449 mg)、碳酸鉀(871 mg)，使用不鏽鋼耐壓容器進行封管，於120℃攪拌8小時。利用乙酸乙酯稀釋反應液，利用水、飽和食鹽水洗淨後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(400 mg)。參考例 13  5- 乙炔基 -N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 [步驟1] 5-溴-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺之製造 藉由依照參考例7之方法，使用5-溴-6-甲基吡啶-3-羧酸(250 mg)代替3-胺基-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(380 mg)。MS (m/z) : 313.4[M＋H]+ [步驟2] N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基-5-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-3-甲醯胺之製造 藉由依照參考例8之步驟1之方法，使用步驟1中所獲得之5-溴-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺(100 mg)代替4-氯-3-碘苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(40 mg)。MS (m/z) : 331.5[M＋H]+ [步驟3] 5-乙炔基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺之製造 藉由依照參考例8之步驟2之方法，使用步驟2中所獲得之N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基-5-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-3-甲醯胺(40 mg)代替4-氯-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(23 mg)。MS (m/z) : 259.5[M＋H]+ 參考例 14  2-( 異喹啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 於2-氯嘧啶-4-胺(200 mg)、異喹啉-4-基硼酸(294 mg)、1 M碳酸鈉水溶液(3.1 mL)及Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (126 mg)中添加1,4-二㗁烷(5 mL)並脫氣後，以氬氣進行置換，於氬氣環境下在90℃攪拌2小時。於減壓下將反應液進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(300 mg)。參考例 15  (1S)-1-(5- 苯基吡啶 -3- 基 ) 乙烷 -1- 胺 藉由依照參考例14之方法，使用(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙烷-1-胺鹽酸鹽(300 mg)、苯基硼酸(185 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(280 mg)。MS (m/z) : 199.2[M＋H]+
參考例 16  (1S)-1-([3,3'- 聯吡啶 ]-5- 基 ) 乙烷 -1- 胺 [步驟1] (SS)-N-[(1E)-1-(5-溴吡啶-3-基)亞乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之製造 將1-(5-溴吡啶-3-基)乙烷-1-酮(25 g)、(SS)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(18.2 g)溶解於THF(500 mL)中，添加正鈦酸四乙酯(57 g)，於65℃徹夜攪拌。利用乙酸乙酯稀釋反應液，並添加水。對反應液進行矽藻土(註冊商標)過濾，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法將殘渣進行精製，而獲得標題化合物(34 g)。MS (m/z) : 303.0[M＋H]+ [步驟2] (SS)-N-[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之製造 將二氯(對異丙基甲苯)釕(II)、二聚物(6.86 g)、2-胺基-2-甲基-1-丙醇(2.14 mL)、及分子篩4A(34 g)之2-丙醇(560 mL)懸浮液於氬氣環境下在80℃攪拌30分鐘。繼而，一面將反應液在50℃攪拌，一面添加步驟1中所獲得之(SS)-N-[(1E)-1-(5-溴吡啶-3-基)亞乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(34 g)之2-丙醇(9 mL)溶液、第三丁醇鉀(6.29 g)，於相同溫度下攪拌6小時。對反應液進行矽藻土(註冊商標)過濾，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法將殘渣進行精製，而獲得標題化合物(24.2 g)。MS (m/z) : 305.1[M＋H]+ [步驟3] (SS)-N-[(1S)-1-([3,3'-聯吡啶]-5-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之製造 藉由依照參考例14之方法，使用步驟2中所獲得之(SS)-N-[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(23.2 g)、吡啶-3-基硼酸(11.2 g)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(22.7 g)。MS (m/z) : 304.2[M＋H]+ [步驟4] (1S)-1-([3,3'-聯吡啶]-5-基)乙烷-1-胺之製造 於冰浴冷卻下向步驟3中所獲得之(SS)-N-[(1S)-1-([3,3'-聯吡啶]-5-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(22.7 g)之甲醇(150 mL)溶液中添加氯化氫(2 M甲醇溶液，5.46 mL)，於室溫下攪拌3小時。於減壓下將反應液進行濃縮，藉由使用胺基修飾球形矽膠之管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(12.9 g)。MS (m/z) : 200.2[M＋H]+ 參考例 17  (1S)-1-[5-( 苯基乙炔基 ) 吡啶 -3- 基 ] 乙烷 -1- 胺二鹽酸鹽 [步驟1] (SS)-2-甲基-N-{(1S)-1-[5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基]乙基}丙烷-2-亞磺醯胺之製造 藉由依照參考例8之步驟1之方法，使用參考例16之步驟2中所獲得之(SS)-N-[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(500 mg)、乙炔基苯(335 mg)代替4-氯-3-碘苯甲酸甲酯、乙炔基(三甲基)矽烷，而獲得標題化合物(530 mg)。 MS (m/z) : 327.2[M＋H]+ [步驟2] (1S)-1-[5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基]乙烷-1-胺二鹽酸鹽之製造 於冰浴冷卻下向步驟1中所獲得之(SS)-2-甲基-N-{(1S)-1-[5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基]乙基}丙烷-2-亞磺醯胺(530 mg)之甲醇(8.1 mL)溶液中添加氯化氫(2 M甲醇溶液，0.18 mL)，於室溫下徹夜攪拌。於減壓下將反應液進行濃縮，於所獲得之殘渣中添加乙酸乙酯使其懸浮，並濾取沈澱，而獲得標題化合物(500 mg)。MS (m/z) : 223.2[M＋H]+ 參考例 18  (1S)-1-[5-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 乙烷 -1- 胺 [步驟1] (SS)-2-甲基-N-{(1S)-1-[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙基}丙烷-2-亞磺醯胺之製造 藉由依照參考例10之步驟1之方法，使用參考例16之步驟2中所獲得之(SS)-N-[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(600 mg)代替3-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶，而獲得標題化合物(420 mg)。MS (m/z) : 305.4[M＋H]+ [步驟2] (1S)-1-[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙烷-1-胺之製造 藉由依照參考例16之步驟4之方法，使用步驟1中所獲得之(SS)-2-甲基-N-{(1S)-1-[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙基}丙烷-2-亞磺醯胺(420 mg)代替(SS)-N-[(1S)-1-([3,3'-聯吡啶]-5-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，而獲得標題化合物(200 mg)。MS (m/z) : 201.3[M＋H]+ 參考例 19 吡唑并 [5,1-b][1,3] 噻唑 -7- 甲醛 [步驟1] (吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)甲醇之製造 於吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-羧酸(100 mg)之THF(2 mL)溶液中添加氫化鋁鋰(1 M己烷溶液，1.5 mL)，於50℃攪拌5小時。於0℃向反應液中添加甲醇、L-(+)-酒石酸鈉鉀四水合物，於室溫下徹夜攪拌。於減壓下將反應液進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(57 mg)。MS (m/z) : 155.3[M＋H]+ [步驟2]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲醛之製造 於步驟1中所獲得之(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)甲醇(57 mg)之THF(1.2 mL)溶液中添加二氧化錳(160 mg)，於室溫下徹夜攪拌。過濾反應液而去除不溶物後，將濾液進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(42 mg)。參考例 20  5- 胺基 -N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 藉由依照參考例7之方法，使用5-胺基-6-甲基吡啶-3-羧酸(915 mg)代替3-胺基-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(1.17 g)。MS (m/z) : 250.2[M＋H]+
參考例 21  N-(5- 甲醯基吡啶 -2- 基 ) 𠰌 啉 -4- 甲醯胺 [步驟1] (5-甲醯基吡啶-2-基)胺基甲酸苯酯之製造 於6-胺基吡啶-3-甲醛(250 mg)之THF(5.1 mL)溶液中添加TEA(0.57 mL)、氯甲酸苯酯(304 mg)，於室溫下徹夜攪拌。於減壓下將反應液進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(246 mg)。MS (m/z) : 243.2[M＋H]+ [步驟2] N-(5-甲醯基吡啶-2-基)𠰌啉-4-甲醯胺之製造 於步驟1中所獲得之(5-甲醯基吡啶-2-基)胺基甲酸苯酯(40 mg)之NMP(0.34 mL)溶液中添加𠰌啉(43 mg)、TEA(0.072 mL)，於室溫下攪拌3小時。於減壓下將反應液進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(246 mg)。MS (m/z) : 236.1[M＋H]+ 參考例 22  N- 環丙基 -N'-(5- 甲醯基吡啶 -2- 基 )-N- 甲基脲 藉由依照參考例21之步驟2之方法，使用N-甲基環丙烷胺(94 mg)代替𠰌啉，而獲得標題化合物(21 mg)。MS (m/z) : 220.1[M＋H]+ 參考例 23  7- 甲醯基 -2,3- 二氫 -4H- 吡啶并 [3,2-b][1,4] 㗁 𠯤 -4- 羧酸第三丁酯 [步驟1] 7-溴-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-4-羧酸第三丁酯之製造 於7-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤(160 mg)之THF(2.5 mL)溶液中添加TEA(0.01 mL)、Boc2 O(0.19 mL)及DMAP(4-Dimethylaminopyridine，4-二甲胺基吡啶)(4.5 mg)，於室溫下徹夜攪拌。於減壓下將反應液進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(177 mg)。MS (m/z) : 315.1[M＋H]+ [步驟2] 7-乙烯基-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-4-羧酸第三丁酯之製造 藉由依照參考例14之方法，使用步驟1中所獲得之7-溴-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-4-羧酸第三丁酯(177 mg)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(172 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(118 mg)。MS (m/z) : 263.2[M＋H]+ [步驟3] 7-甲醯基-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-4-羧酸第三丁酯之製造 於-78℃歷經30分鐘向步驟2中所獲得之7-乙烯基-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-4-羧酸第三丁酯(118 mg)之二氯甲烷(2 mL)溶液中通入O3 。繼而，向溶液中通入氬氣直至變得無色，並添加三苯基膦(142 mg)，於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，利用二氯甲烷進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層加以乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而以粗產物之形式獲得標題化合物。參考例 24  6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醛 [步驟1] 5-乙烯基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶之製造 藉由依照參考例14之方法，使用5-溴-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶(142 mg)(例如，依照WO2006038100所記載之方法而合成)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(117 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(90 mg)。MS (m/z) : 173.1[M＋H]+ [步驟2] 6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-甲醛之製造 藉由依照參考例23之步驟3之方法，使用步驟1中所獲得之5-乙烯基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶(90 mg)代替7-乙烯基-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-4-羧酸第三丁酯，而以粗產物之形式獲得標題化合物(306 mg)。MS (m/z) : 175.1[M＋H]+ 參考例 25  5-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 吡啶 -3- 甲醛 [步驟1] [5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基]甲醇之製造 於5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-羧酸甲酯(44 mg)(例如，依照Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8944-8947.所記載之方法而合成)之甲醇(2.2 mL)溶液中添加硼氫化鈉(41 mg)，於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法將殘渣進行精製，而獲得標題化合物。 [步驟2] 5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-甲醛之製造 藉由依照參考例19之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基]甲醇代替(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)甲醇，而獲得標題化合物(22 mg)。
參考例 26  3- 甲醯基 -N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 藉由依照參考例7之方法，使用3-甲醯基-4-甲基苯甲酸(100 mg)代替3-胺基-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(134 mg)。MS (m/z) : 262.5[M＋H]+ 參考例 27  5-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 胺二鹽酸鹽 [步驟1] (5-溴吡啶-3-基)-2-醯亞胺二碳酸二第三丁酯之製造 藉由依照參考例23之步驟1之方法，使用5-溴吡啶-3-胺(25.0 g)代替7-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤，而獲得標題化合物(40.0 g)。MS (m/z) : 373.4[M＋H]+ [步驟2] [5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]-2-醯亞胺二碳酸二第三丁酯之製造 藉由依照參考例10之步驟1之方法，使用步驟1中所獲得之(5-溴吡啶-3-基)-2-醯亞胺二碳酸二第三丁酯(30.0 g)代替3-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶，而獲得標題化合物(14.3 g)。MS (m/z) : 373.5[M＋H]+ [步驟3] 5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-胺二鹽酸鹽之製造 於步驟2中所獲得之[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]-2-醯亞胺二碳酸二第三丁酯(14.3 g)之乙醇(128 mL)溶液中添加氯化氫(4 M乙酸乙酯溶液，14 mL)，於60℃攪拌3小時。於減壓下將反應液進行濃縮，使殘渣懸浮於乙酸乙酯中並濾取沈澱，利用乙酸乙酯洗淨後加以乾燥，而獲得標題化合物(3.5 g)。MS (m/z) : 173.4[M＋H]+ 參考例 28  3- 甲醯基 -N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ] 苯甲醯胺 藉由依照參考例7之方法，使用3-甲醯基苯甲酸(500 mg)代替3-胺基-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(590 mg)。MS (m/z) : 248.5[M＋H]+ 參考例 29  4- 氟 -3- 甲醯基 -N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ] 苯甲醯胺 藉由依照參考例7之方法，使用4-氟-3-甲醯基苯甲酸(300 mg)代替3-胺基-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(300 mg)。MS (m/z) : 266.5[M＋H]+ 參考例 30  5- 甲醯基 -N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 [步驟1] 5-乙烯基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺之製造 藉由依照參考例14之方法，使用參考例13之步驟1中所獲得之5-溴-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺(750 mg)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(479 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(614 mg)。MS (m/z) : 261.2[M＋H]+ [步驟2] 5-甲醯基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺之製造 藉由依照參考例23之步驟3之方法，使用步驟1中所獲得之5-乙烯基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺(614 mg)代替7-乙烯基-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-4-羧酸第三丁酯，而獲得標題化合物(360 mg)。MS (m/z) : 263.2[M＋H]+
參考例 31  4- 氯 -3-( 羥基甲基 ) 苯甲酸甲酯 於0℃向4-氯-3-甲醯基苯甲酸甲酯(200 mg)之甲醇(3.4 mL)-THF(3.4 mL)溶液中添加硼氫化鈉(38 mg)，於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加水，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法將殘渣進行精製，而獲得標題化合物(130 mg)。參考例 32  3-[( 乙基胺基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯甲酸甲酯 於3-甲醯基-4-甲基苯甲酸甲酯(500 mg)之甲醇(11 mL)溶液中添加乙胺(2 M甲醇溶液，2.8 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。繼而添加硼氫化鈉(159 mg)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加水，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法將殘渣進行精製，而獲得標題化合物(423 mg)。MS (m/z) : 208.2[M＋H]+ 參考例 33  5- 甲醯基 -6- 甲基吡啶 -3- 羧酸乙酯 [步驟1] 5-乙烯基-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯之製造 藉由依照參考例14之方法，使用5-溴-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(4.2 g)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.7 g)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(3.0 g)。MS (m/z) : 192.1[M＋H]+ [步驟2] 5-甲醯基-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯之製造 藉由依照參考例23之步驟3之方法，使用步驟1中所獲得之5-乙烯基-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(3.0 g)代替7-乙烯基-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-4-羧酸第三丁酯，而獲得標題化合物(2.7 g)。MS (m/z) : 194.1[M＋H]+ 參考例 34  1-[(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基哌 𠯤 於5-溴吡啶-3-甲醛(500 mg)之二氯甲烷(11 mL)溶液中添加乙酸(0.15 mL)、1-甲基哌𠯤(808 mg)，於室溫下攪拌1小時。繼而添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.14 g)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加水，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法將殘渣進行精製，而獲得標題化合物(700 mg)。MS (m/z) : 270.1[M＋H]+ 參考例 35  4-[(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 𠰌 啉 藉由依照參考例34之方法，使用𠰌啉(703 mg)代替1-甲基哌𠯤，而獲得標題化合物(570 mg)。MS (m/z) : 257.1[M＋H]+
參考例 36  5- 溴 -N-( 㗁烷 -4- 基 ) 吡啶 -3- 胺 藉由依照參考例1之步驟1之方法，使用3,5-二溴吡啶、㗁烷-4-胺(256 mg)代替5-溴吡啶-3-羧酸甲酯、1-環丙基甲烷胺，而獲得標題化合物(230 mg)。MS (m/z) : 257.0[M＋H]+ 參考例 37  5- 溴 -N-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 胺 藉由依照參考例1之步驟1之方法，使用3,5-二溴吡啶、1-甲基哌啶-4-胺(304 mg)代替5-溴吡啶-3-羧酸甲酯、1-環丙基甲烷胺，而獲得標題化合物(300 mg)。MS (m/z) : 270.1[M＋H]+ 參考例 38  1-[(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-4- 乙基哌 𠯤 藉由依照參考例34之方法，使用1-乙基哌𠯤(921 mg)代替1-甲基哌𠯤，而獲得標題化合物(680 mg)。MS (m/z) : 284.1[M＋H]+ 參考例 39  5- 溴 -N-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 吡啶 -3- 胺 藉由依照參考例1之步驟1之方法，使用3,5-二溴吡啶(1.00 g)、氧雜環丁烷-3-胺(309 mg)代替5-溴吡啶-3-羧酸甲酯、1-環丙基甲烷胺，而獲得標題化合物(410 mg)。MS (m/z) : 229.3[M＋H]+ 參考例 40  5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 -2- 醯亞胺二碳酸二第三丁酯 [步驟1] 2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸苄酯之製造 藉由依照參考例23之步驟1之方法，使用2-胺基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸苄酯(600 mg)代替7-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤，而獲得標題化合物(960 mg)。 [步驟2] 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基-2-醯亞胺二碳酸二第三丁酯之製造 對步驟1中所獲得之2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸苄酯(960 mg)之甲醇(100 mL)溶液進行脫氣後，於氬氣環境、室溫下一面添加5%Pd-C(400 mg)一面進行攪拌，於氫氣環境、室溫下攪拌4小時。將反應液進行矽藻土(註冊商標)過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得標題化合物(700 mg)。
參考例 41  3- 胺基 -N-[(1S,2S)-2-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 } 環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 於參考例7中所獲得之3-胺基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(800 mg)之二氯甲烷(16 mL)溶液中添加三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(1.11 g)、及2,6-二甲基吡啶(690 mg)，於室溫下徹夜攪拌。利用乙酸乙酯稀釋反應液，利用水、飽和食鹽水洗淨後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(661 mg)。MS (m/z) : 363.3[M＋H]+ 參考例 42  3-( 胺基甲基 )-4- 甲基苯甲酸甲酯 [步驟1] 3-[(羥基亞胺基)甲基]-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 於3-甲醯基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.00 g)之甲醇(20 mL)溶液中添加50%羥基胺水溶液(1.32 mL)，於50℃攪拌2小時。於減壓下將反應液進行濃縮，於所獲得之殘渣中添加乙酸乙酯，利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨。利用無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得標題化合物(1.02 g)。MS (m/z) : 194.4[M＋H]+ [步驟2] 3-(胺基甲基)-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 於步驟1中所獲得之3-[(羥基亞胺基)甲基]-4-甲基苯甲酸甲酯(1.02 g)中添加氯化氫(2 M甲醇溶液，15 mL)並脫氣後，於氬氣環境、室溫下一面添加5%Pd-C(500 mg)一面進行攪拌，於氫氣環境、室溫下攪拌3小時。將反應液進行矽藻土(註冊商標)過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。於所獲得之殘渣中添加氫氧化鈉水溶液，成為鹼性後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得標題化合物(820 mg)。MS (m/z) : 180.4[M＋H]+ 參考例 43  3- 溴 -N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 藉由依照參考例7之方法，使用3-溴-4-甲基苯甲酸(16.6 g)代替3-胺基-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(23.0 g)。MS (m/z) : 312.0[M＋H]+
實施例 1  2-( 環丙基胺基 )-N-(5-{[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ] 胺甲醯基 }-2- 甲基苯基 )-1,3- 噻唑 -5- 甲醯胺 [步驟1] 3-[(2-溴-1,3-噻唑-5-羰基)胺基]-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 於2-溴-1,3-噻唑-5-羧酸(2.20 g)之DMF(20 mL)溶液中依序添加3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.75 g)、HATU(4.83 g)、DIPEA(3.66 mL)，於室溫下攪拌6小時。利用乙酸乙酯稀釋反應液，利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層。利用無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法將殘渣進行精製，而獲得標題化合物(1.02 g)。 [步驟2] 3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 於步驟1中所獲得之3-[(2-溴-1,3-噻唑-5-羰基)胺基]-4-甲基苯甲酸甲酯(150 mg)之NMP(0.5 mL)溶液中添加環丙烷胺(121 mg)，於80℃攪拌6小時。將反應液放置冷卻後，藉由矽膠管柱層析法進行精製，而獲得標題化合物(105 mg)。 [步驟3] 3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟2中所獲得之3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸甲酯(103 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(90 mg)。 [步驟4] 2-(環丙基胺基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺之製造 於步驟3中所獲得之3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸(30 mg)之DMF(1 mL)溶液中依序添加HATU(54 mg)、及DIPEA(0.065 mL)，於室溫下攪拌10分鐘。繼而，添加(1S,2S)-2-胺基環己烷-1-醇鹽酸鹽(22 mg)，於室溫下攪拌1小時。利用乙酸乙酯稀釋反應液，利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層。利用無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法將殘渣進行精製，而獲得標題化合物(16 mg)。實施例 2  N-(5-{[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ] 胺甲醯基 }-2- 甲基苯基 )-5- 苯基吡啶 -3- 甲醯胺 [步驟1] 3-[(5-溴吡啶-3-羰基)胺基]-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照實施例1之步驟1之方法，使用5-溴吡啶-3-羧酸(1.00 g)代替2-溴-1,3-噻唑-5-羧酸，而獲得標題化合物(1.70 g)。MS (m/z) : 349.0[M＋H]+ [步驟2] 3-[(5-溴吡啶-3-羰基)胺基]-4-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之3-[(5-溴吡啶-3-羰基)胺基]-4-甲基苯甲酸甲酯(650 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(505 mg)。MS (m/z) : 335.0[M＋H]+ [步驟3] 5-溴-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之3-[(5-溴吡啶-3-羰基)胺基]-4-甲基苯甲酸(505 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(650 mg)。MS (m/z) : 432.1[M＋H]+ [步驟4] N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-苯基吡啶-3-甲醯胺之製造 藉由依照參考例14之方法，使用步驟3中所獲得之5-溴-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(50 mg)、苯基硼酸(17 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(40 mg)。實施例 3  2-( 環丙基甲基 )-N-(5-{[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ] 胺甲醯基 }-2- 甲基苯基 )-1,3- 噻唑 -5- 甲醯胺 [步驟1] 3-{[2-(環丙基甲基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照實施例1之步驟1之方法，使用2-(環丙基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸(100 mg)代替2-溴-1,3-噻唑-5-羧酸，而獲得標題化合物(160 mg)。MS (m/z) : 331.5[M＋H]+ [步驟2] 3-{[2-(環丙基甲基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之3-{[2-(環丙基甲基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸甲酯(160 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(145 mg)。MS (m/z) : 317.4[M＋H]+ [步驟3] 2-(環丙基甲基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之3-{[2-(環丙基甲基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸(40 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(38 mg)。實施例 5  N-(5-{[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ] 胺甲醯基 }-2- 甲基苯基 )-2- 苯基 -1,3- 㗁唑 -5- 甲醯胺 藉由依照實施例1之步驟1之方法，使用2-苯基-1,3-㗁唑-5-羧酸(30 mg)、參考例7中所獲得之3-胺基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(43 mg)代替2-溴-1,3-噻唑-5-羧酸、3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(53 mg)。
實施例 6  N-(5-{[(1S)-2- 羥基 -1- 苯基乙基 ] 胺甲醯基 }-2- 甲基苯基 )-5- 苯基吡啶 -3- 甲醯胺 [步驟1] 4-甲基-3-[(5-苯基吡啶-3-羰基)胺基]苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例14之方法，使用實施例2之步驟1中所獲得之3-[(5-溴吡啶-3-羰基)胺基]-4-甲基苯甲酸甲酯(1.00 g)、苯基硼酸(419 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(1.00 g)。MS (m/z) : 347.2[M＋H]+ [步驟2] 4-甲基-3-[(5-苯基吡啶-3-羰基)胺基]苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之4-甲基-3-[(5-苯基吡啶-3-羰基)胺基]苯甲酸甲酯(1.00 g)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(910 mg)。MS (m/z) : 333.2[M＋H]+ [步驟3] N-(5-{[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-苯基吡啶-3-甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之4-甲基-3-[(5-苯基吡啶-3-羰基)胺基]苯甲酸(40 mg)與(2S)-2-胺基-2-苯基乙烷-1-醇(25 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸、(1S,2S)-2-胺基環己烷-1-醇鹽酸鹽，而獲得標題化合物(38 mg)。實施例 17  5-[ 環丙基 ( 甲基 ) 胺基 ]-N-(5-{[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ] 胺甲醯基 }-2- 甲基苯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 藉由依照實施例1之步驟1之方法，使用參考例2中所獲得之5-[環丙基(甲基)胺基]吡啶-3-羧酸(70 mg)、參考例7中所獲得之3-胺基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(90 mg)代替2-溴-1,3-噻唑-5-羧酸、3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(43 mg)。實施例 20  5-(3- 氟苯基 )-N-(5-{[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ] 胺甲醯基 }-2- 甲基苯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 藉由依照參考例14之方法，使用實施例2之步驟3中所獲得之5-溴-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(61 mg)、(3-氟苯基)硼酸(28 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(43 mg)。實施例 24  5-( 環丙基甲氧基 )-N-(5-{[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ] 胺甲醯基 }-2- 甲基苯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 藉由依照實施例1之步驟1之方法，使用5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-羧酸(40 mg)、參考例7中所獲得之3-胺基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(57 mg)代替2-溴-1,3-噻唑-5-羧酸、3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(58 mg)。實施例 26  2-[(2- 環丙基乙基 ) 胺基 ]-N-(5-{[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ] 胺甲醯基 }-2- 甲基苯基 )-1,3- 噻唑 -5- 甲醯胺 [步驟1] 3-[(2-氯-1,3-噻唑-5-羰基)胺基]-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 於冰浴冷卻攪拌下向3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯(6.89 g)之THF(80 mL)溶液中滴加2-氯-1,3-噻唑-5-甲醯氯(8.31 g)之THF(80 mL)溶液，於相同溫度下攪拌30分鐘。利用乙酸乙酯稀釋反應液，利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層。利用無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，於所獲得之殘渣中添加水使其懸浮，並濾取沈澱，而獲得標題化合物(12.5 g)。MS (m/z) : 311.4[M＋H]+ [步驟2] 3-[(2-氯-1,3-噻唑-5-羰基)胺基]-4-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之3-[(2-氯-1,3-噻唑-5-羰基)胺基]-4-甲基苯甲酸甲酯(12.5 g)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(10.4 g)。MS (m/z) : 297.4[M＋H]+ [步驟3] 2-氯-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之3-[(2-氯-1,3-噻唑-5-羰基)胺基]-4-甲基苯甲酸(7.5 g)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(9.8 g)。MS (m/z) : 394.2[M＋H]+ [步驟4] N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-苯基吡啶-3-甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟2之方法，使用步驟3中所獲得之2-氯-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(90 mg)、2-環丙基乙烷-1-胺(249 mg)代替3-[(2-溴-1,3-噻唑-5-羰基)胺基]-4-甲基苯甲酸甲酯、環丙烷胺，而獲得標題化合物(72 mg)。
實施例 57  3-[(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 乙炔基 ]-4- 氯 -N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ] 苯甲醯胺 [步驟1] 3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-4-氯苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例8之步驟1之方法，使用參考例8中所獲得之4-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯(1.01 g)、3-溴-5-碘吡啶(1.47 g)代替乙炔基(三甲基)矽烷、4-氯-3-碘苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(1.60 g)。MS (m/z) : 350.0[M＋H]+ [步驟2] 3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-4-氯苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-4-氯苯甲酸甲酯(600 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(360 mg)。MS (m/z) : 335.9[M＋H]+ [步驟3] 3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-4-氯苯甲酸(370 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(170 mg)。實施例 58  4- 氯 -N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-3-[(5- 苯基吡啶 -3- 基 ) 乙炔基 ] 苯甲醯胺 藉由依照參考例14之方法，使用實施例57中所獲得之3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺(50 mg)、苯基硼酸(15 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(5 mg)。實施例 59  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-[(5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 乙炔基 ] 苯甲醯胺 藉由依照參考例8之步驟1之方法，使用參考例9中所獲得之3-乙炔基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(30 mg)、3-溴-5-甲基吡啶(30 mg)代替乙炔基(三甲基)矽烷、4-氯-3-碘苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(14 mg)。實施例 61  3-[(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 乙炔基 ]-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 藉由依照參考例8之步驟1之方法，使用參考例9中所獲得之3-乙炔基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(20.5 g)、3-溴-5-碘吡啶(24.8 g)代替乙炔基(三甲基)矽烷、4-氯-3-碘苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(14.5 g)。實施例 62  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-{[5-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 乙炔基 } 苯甲醯胺 於實施例61中所獲得之3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(30 mg)、2-(三丁基錫烷基)嘧啶(54 mg)、Pd(PPh3 )4 (17 mg)、碘化銅(7 mg)及氟化銫(22 mg)中添加DMF(0.5 mL)，利用微波反應裝置使該混合物於150℃反應30分鐘。將反應液放置冷卻後，藉由矽膠管柱層析法進行精製，而獲得標題化合物(15 mg)。
實施例 67  3-[(5- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 乙炔基 ]-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 藉由依照參考例14之方法，使用實施例61中所獲得之3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(400 mg)、環丙基硼酸(249 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(250 mg)。實施例 76  3-[(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 乙炔基 ]-N-[(1S,2S)-1,3- 二羥基 -1- 苯基丙烷 -2- 基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 [步驟1] 3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-4-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例8之步驟1之方法，使用3-乙炔基-4-甲基苯甲酸(40 mg)、3-溴-5-碘吡啶(71 mg)代替乙炔基(三甲基)矽烷、4-氯-3-碘苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(47 mg)。MS (m/z) : 316.2[M＋H]+ [步驟2] 3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟1中所獲得之3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-4-甲基苯甲酸(25 mg)、(1S,2S)-2-胺基-1-苯基丙烷-1,3-二醇(16 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸、(1S,2S)-2-胺基環己烷-1-醇鹽酸鹽，而獲得標題化合物(28 mg)。實施例 77  N1 -[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -N3-(5- 苯基吡啶 -3- 基 ) 苯 -1,3- 二甲醯胺 [步驟1] 5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯甲酸(500 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(600 mg)。MS (m/z) : 292.3[M＋H]+ [步驟2] 5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯甲酸甲酯(600 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(430 mg)。MS (m/z) : 278.3[M＋H]+ [步驟3] N3 -(5-溴吡啶-3-基)-N1-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯-1,3-二甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟1之方法，使用步驟2中所獲得之5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯甲酸(200 mg)、5-溴吡啶-3-胺(137 mg)代替2-溴-1,3-噻唑-5-羧酸、3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(166 mg)。MS (m/z) : 432.3[M＋H]+ [步驟4] N1 -[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-N3-(5-苯基吡啶-3-基)苯-1,3-二甲醯胺之製造 藉由依照參考例14之方法，使用步驟3中所獲得之N3 -(5-溴吡啶-3-基)-N1-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯-1,3-二甲醯胺(50 mg)、苯基硼酸(17 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(40 mg)。實施例 78  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-{[2-( 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 苯甲醯胺 [步驟1] 4-甲基-3-{[2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]胺基}苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例1之步驟1之方法，使用3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(350 mg)、2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(263 mg)代替5-溴吡啶-3-羧酸甲酯、1-環丙基甲烷胺，而獲得標題化合物(280 mg)。 [步驟2] 4-甲基-3-{[2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]胺基}苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之4-甲基-3-{[2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(280 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(180 mg)。 [步驟3] N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]胺基}苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用4-甲基-3-{[2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]胺基}苯甲酸(50 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(50 mg)。實施例 83  3-(2- 胺基 -7,8- 二氫吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -6(5H)- 基 )-N-[(1S,2S)-1,3- 二羥基 -1- 苯基丙烷 -2- 基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 [步驟1] 3-{2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基}-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例1之步驟1之方法，使用3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(84 mg)、參考例40中所獲得之5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基-2-醯亞胺二碳酸二第三丁酯(86 mg)代替5-溴吡啶-3-羧酸甲酯、1-環丙基甲烷胺，而獲得標題化合物(54 mg)。MS (m/z) : 499.6[M＋H]+ [步驟2] 3-(2-胺基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 於步驟1中所獲得之3-{2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基}-4-甲基苯甲酸甲酯(70 mg)中添加氯化氫(2 M甲醇溶液，2.1 mL)，於50℃攪拌5小時。將反應液放置冷卻後，藉由矽膠管柱層析法進行精製，而獲得標題化合物(10 mg)。MS (m/z) : 299.5[M＋H]+ [步驟3] 3-(2-胺基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟2中所獲得之3-(2-胺基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(10 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物。MS (m/z) : 285.3[M＋H]+ [步驟4] 3-(2-胺基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟3中所獲得之3-(2-胺基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基苯甲酸、(1S,2S)-2-胺基-1-苯基丙烷-1,3-二醇(11 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸、(1S,2S)-2-胺基環己烷-1-醇鹽酸鹽，而獲得標題化合物(6 mg)。
實施例 84  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-{[(1S)-1-(5- 苯基吡啶 -3- 基 ) 乙基 ] 胺基 } 苯甲醯胺 [步驟1] 4-甲基-3-{[(1S)-1-(5-苯基吡啶-3-基)乙基]胺基}苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例1之步驟1之方法，使用3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(324 mg)、參考例15中所獲得之(1S)-1-(5-苯基吡啶-3-基)乙烷-1-胺(280 mg)代替5-溴吡啶-3-羧酸甲酯、1-環丙基甲烷胺，而獲得標題化合物(220 mg)。MS (m/z) : 347.3[M＋H]+ [步驟2] 4-甲基-3-{[(1S)-1-(5-苯基吡啶-3-基)乙基]胺基}苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之4-甲基-3-{[(1S)-1-(5-苯基吡啶-3-基)乙基]胺基}苯甲酸甲酯(220 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(180 mg)。MS (m/z) : 333.3[M＋H]+ [步驟3] N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(1S)-1-(5-苯基吡啶-3-基)乙基]胺基}苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之4-甲基-3-{[(1S)-1-(5-苯基吡啶-3-基)乙基]胺基}苯甲酸(50 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(60 mg)。實施例 85  3-{[(1S)-1-([3,3'- 聯吡啶 ]-5- 基 ) 乙基 ] 胺基 }-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 [步驟1] 3-{[(1S)-1-([3,3'-聯吡啶]-5-基)乙基]胺基}-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例1之步驟1之方法，使用3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(13.9 g)、參考例16中所獲得之(1S)-1-([3,3'-聯吡啶]-5-基)乙烷-1-胺(11.0 g)代替5-溴吡啶-3-羧酸甲酯、1-環丙基甲烷胺，而獲得標題化合物(10.3 g)。MS (m/z) : 348.3[M＋H]+ [步驟2] 3-{[(1S)-1-([3,3'-聯吡啶]-5-基)乙基]胺基}-4-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之3-{[(1S)-1-([3,3'-聯吡啶]-5-基)乙基]胺基}-4-甲基苯甲酸甲酯(10.3 g)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(8.7 g)。MS (m/z) : 334.4[M＋H]+ [步驟3] 3-{[(1S)-1-([3,3'-聯吡啶]-5-基)乙基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之3-{[(1S)-1-([3,3'-聯吡啶]-5-基)乙基]胺基}-4-甲基苯甲酸(8.7 g)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(9.4 g)。實施例 87  3-{[(1S)-1-([3,4'- 聯吡啶 ]-5- 基 ) 乙基 ] 胺基 }-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 [步驟1] 3-{[(1R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]胺基}-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例1之步驟1之方法，使用3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(6.49 g)、(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙烷-1-胺(3.78 g)代替5-溴吡啶-3-羧酸甲酯、1-環丙基甲烷胺，而獲得標題化合物(1.80 g)。MS (m/z) : 349.0[M＋H]+ [步驟2] 3-{[(1R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]胺基}-4-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之3-{[(1R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]胺基}-4-甲基苯甲酸甲酯(1.00 g)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(820 mg)。MS (m/z) : 335.1[M＋H]+ [步驟3] 3-{[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之3-{[(1R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]胺基}-4-甲基苯甲酸(820 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(920 mg)。MS (m/z) : 432.3[M＋H]+ [步驟4] 3-{[(1S)-1-([3,4'-聯吡啶]-5-基)乙基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照參考例14之方法，使用步驟3中所獲得之3-{[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(30 mg)、吡啶-4-基硼酸(10 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(9 mg)。實施例 89 3-{[(1S)-1-([2,3'- 聯吡啶 ]-5'- 基 ) 乙基 ] 胺基 }-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 [步驟1] 3-{[(1S)-1-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙基]胺基}-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例10之步驟1之方法，使用實施例87之步驟1中所獲得之3-{[(1R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]胺基}-4-甲基苯甲酸甲酯(150 mg)、2-溴吡啶(170 mg)代替3-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶、2-溴嘧啶，而獲得標題化合物(90 mg)。MS (m/z) : 348.2[M＋H]+ [步驟2] 3-{[(1S)-1-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙基]胺基}-4-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之3-{[(1S)-1-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙基]胺基}-4-甲基苯甲酸甲酯(90 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(86 mg)。MS (m/z) : 334.2[M＋H]+ [步驟3] 3-{[(1S)-1-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之3-{[(1S)-1-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙基]胺基}-4-甲基苯甲酸(70 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(10 mg)。實施例 91  3-{[(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 藉由依照參考例34之方法，使用參考例7中所獲得之3-胺基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(1.6 g)代替1-甲基哌𠯤，而獲得標題化合物(2.0 g)。
實施例 92  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-{[(5- 苯基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 苯甲醯胺 藉由依照參考例14之方法，使用實施例91中所獲得之3-{[(5-溴吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(30 mg)、苯基硼酸(10 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(23 mg)。實施例 94  3-({[5-( 環丙基乙炔基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲基 } 胺基 )-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 藉由依照參考例8之步驟1之方法，使用乙炔基環丙烷(63 mg)、實施例91中所獲得之3-{[(5-溴吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(100 mg)代替乙炔基(三甲基)矽烷、4-氯-3-碘苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(64 mg)。實施例 95  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-({[5-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲基 } 胺基 ) 苯甲醯胺 [步驟1] 3-{[(5-溴吡啶-3-基)甲基]胺基}-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例34之方法，使用3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯(9.0 g)代替1-甲基哌𠯤，而獲得標題化合物(13.0 g)。MS (m/z) : 335.3[M＋H]+ [步驟2] 4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例10之步驟1之方法，使用步驟1中所獲得之3-{[(5-溴吡啶-3-基)甲基]胺基}-4-甲基苯甲酸甲酯(13.0 g)代替3-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶，而獲得標題化合物(9.0 g)。MS (m/z) : 335.5[M＋H]+ [步驟3] 4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟2中所獲得之4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲酸甲酯(9.0 g)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(6.6 g)。MS (m/z) : 321.5[M＋H]+ [步驟4] N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟3中所獲得之4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲酸(6.0 g)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(5.5 g)。實施例 96  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-{[( 喹啉 -3- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 苯甲醯胺 [步驟1] 4-甲基-3-{[(喹啉-3-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例34之方法，使用3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯(210 mg)、喹啉-3-甲醛(200 mg)代替1-甲基哌𠯤、5-溴吡啶-3-甲醛，而獲得標題化合物(230 mg)。 [步驟2] 4-甲基-3-{[(喹啉-3-基)甲基]胺基}苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之4-甲基-3-{[(喹啉-3-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯(230 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(200 mg)。 [步驟3] N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(喹啉-3-基)甲基]胺基}苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之4-甲基-3-{[(喹啉-3-基)甲基]胺基}苯甲酸(40 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(43 mg)。實施例 98  3-[({5-[4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 ) 苯基 ] 吡啶 -3- 基 } 甲基 ) 胺基 ]-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 藉由依照參考例10之步驟1之方法，使用實施例91中所獲得之3-{[(5-溴吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(80 mg)、2-(4-溴苯基)丙烷-2-胺(49 mg)代替3-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶、2-溴嘧啶，而獲得標題化合物(41 mg)。
實施例 101  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-{[(6- 苯基吡 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 苯甲醯胺 [步驟1] 3-{[(6-氯吡𠯤-2-基)甲基]胺基}-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例34之方法，使用3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯(449 mg)、6-氯吡𠯤-2-甲醛(774 mg)代替1-甲基哌𠯤、5-溴吡啶-3-甲醛，而獲得標題化合物(150 mg)。 [步驟2] 4-甲基-3-{[(6-苯基吡𠯤-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例14之方法，使用步驟1中所獲得之3-{[(6-氯吡𠯤-2-基)甲基]胺基}-4-甲基苯甲酸甲酯(70 mg)、苯基硼酸(35 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(66 mg)。 [步驟3] 4-甲基-3-{[(6-苯基吡𠯤-2-基)甲基]胺基}苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟2中所獲得之4-甲基-3-{[(6-苯基吡𠯤-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯(66 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(55 mg)。 [步驟4] N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(6-苯基吡𠯤-2-基)甲基]胺基}苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟3中所獲得之4-甲基-3-{[(6-苯基吡𠯤-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(25 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(19 mg)。實施例 109  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-{[(1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 苯甲醯胺 藉由依照參考例34之方法，使用參考例7中所獲得之3-胺基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(73 mg)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(43 mg)代替1-甲基哌𠯤、5-溴吡啶-3-甲醛，而獲得標題化合物(84 mg)。實施例 110  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-3-{[( 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-4- 甲基苯甲醯胺 藉由依照參考例34之方法，使用參考例7中所獲得之3-胺基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(24 mg)、咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲醛(15 mg)代替1-甲基哌𠯤、5-溴吡啶-3-甲醛，而獲得標題化合物(18 mg)。實施例 113  3-{[(2- 胺基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 [步驟1] 3-{[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照參考例34之方法，使用參考例7中所獲得之3-胺基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(513 mg)、2-氯嘧啶-5-甲醛(310 mg)代替1-甲基哌𠯤、5-溴吡啶-3-甲醛，而獲得標題化合物(320 mg)。MS (m/z) : 375.5[M＋H]+ [步驟2] 3-{[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 於步驟1中所獲得之3-{[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(320 mg)中添加1,4-二㗁烷(8 mL)、28%氨水溶液(4 mL)，使用不鏽鋼耐壓容器進行封管，於100℃攪拌8小時。將反應液放置冷卻後，藉由矽膠管柱層析法進行精製，而獲得標題化合物(173 mg)。實施例 116  3-{[(6- 乙醯胺吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 [步驟1] 3-{[(6-溴吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照參考例34之方法，使用參考例7中所獲得之3-胺基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(380 mg)、6-溴吡啶-3-甲醛(300 mg)代替1-甲基哌𠯤、5-溴吡啶-3-甲醛，而獲得標題化合物(370 mg)。MS (m/z) : 418.5[M＋H]+ [步驟2] 3-{[(6-乙醯胺吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照參考例1之步驟1之方法，使用步驟1中所獲得之3-{[(6-溴吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(50 mg)、乙醯胺(18 mg)代替5-溴吡啶-3-羧酸甲酯、1-環丙基甲烷胺，而獲得標題化合物(22 mg)。
實施例 118  3-{[([2,2'- 聯吡啶 ]-5- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 藉由依照實施例62之方法，使用實施例116之步驟1中所獲得之3-{[(6-溴吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(60 mg)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(79 mg)代替3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、2-(三丁基錫烷基)嘧啶，而獲得標題化合物(23 mg)。實施例 122  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-({[6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲基 } 胺基 ) 苯甲醯胺 將實施例116之步驟1中所獲得之3-{[(6-溴吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(60 mg)、1H-吡唑(20 mg)、碘化銅(11 mg)、磷酸鉀(91 mg)、反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.014 mL)及DMF(0.36 mL)之混合物於微波反應裝置中在100℃反應30分鐘。於反應液中添加1H-吡唑(20 mg)、碘化銅(11 mg)及反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.014 mL)，於微波反應裝置中在100℃進一步反應30分鐘。將反應液放置冷卻後，藉由矽膠管柱層析法進行精製，而獲得標題化合物(34 mg)。實施例 129  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-{[(6-{[( 吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 胺基 } 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 苯甲醯胺 [步驟1] 3-{[(6-胺基吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照參考例34之方法，使用參考例7中所獲得之3-胺基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(203 mg)、6-胺基吡啶-3-甲醛(100 mg)代替1-甲基哌𠯤、5-溴吡啶-3-甲醛，而獲得標題化合物(149 mg)。MS (m/z) : 355.6[M＋H]+ [步驟2] N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(6-{[(吡啶-3-基)胺甲醯基]胺基}吡啶-3-基)甲基]胺基}苯甲醯胺之製造 將步驟1中所獲得之3-{[(6-胺基吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(35 mg)、3-異異氰酸吡啶(14 mg)、碳酸鉀(20 mg)及DMF(0.33 mL)之混合物於微波反應裝置中在80℃反應30分鐘。將反應液放置冷卻後，藉由矽膠管柱層析法進行精製，而獲得標題化合物(5.8 mg)。實施例 131  3-{[(5- 胺基吡 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 [步驟1] 3-[({5-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡𠯤-2-基}甲基)胺基]-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 於[5-(溴甲基)吡𠯤-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.44 g)、3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯(561 mg)之DMF(12 mL)溶液中添加碳酸鉀(1.76 g)，於室溫下徹夜攪拌。利用乙酸乙酯稀釋反應液，利用水、飽和食鹽水洗淨後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(360 mg)。MS (m/z) : 373.5[M＋H]+ [步驟2] 3-[({5-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡𠯤-2-基}甲基)胺基]-4-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之3-[({5-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡𠯤-2-基}甲基)胺基]-4-甲基苯甲酸甲酯(160 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(125 mg)。MS (m/z) : 359.3[M＋H]+ [步驟3] {5-[(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯胺基)甲基]吡𠯤-2-基}胺基甲酸第三丁酯之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之3-[({5-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡𠯤-2-基}甲基)胺基]-4-甲基苯甲酸(125 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(105 mg)。MS (m/z) : 456.6[M＋H]+ [步驟4] 3-{[(5-胺基吡𠯤-2-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 於步驟3中所獲得之{5-[(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯胺基)甲基]吡𠯤-2-基}胺基甲酸第三丁酯(95 mg)之二氯甲烷(2 mL)溶液中添加三氟乙酸(0.16 mL)，於室溫下攪拌2小時。於減壓下將反應液進行濃縮，於所獲得之殘渣中添加甲醇(2 mL)、2 M氫氧化鈉水溶液(2 mL)，於室溫下攪拌1小時。利用水稀釋反應液，並利用氯仿進行萃取。將有機層進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(40 mg)。實施例 138  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-3-{[(6-{[(1r,3r)-3- 甲氧基環丁烷 -1- 羰基 ] 胺基 } 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-4- 甲基苯甲醯胺 [步驟1] 3-{[(6-胺基吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照參考例34之方法，使用參考例41中所獲得之3-胺基-N-[(1S,2S)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基]-4-甲基苯甲醯胺(468 mg)、6-胺基吡啶-3-甲醛(150 mg)代替1-甲基哌𠯤、5-溴吡啶-3-甲醛，而獲得標題化合物(223 mg)。MS (m/z) : 469.4[M＋H]+ [步驟2] N-[(1S,2S)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基]-3-{[(6-{[(1r,3r)-3-甲氧基環丁烷-1-羰基]胺基}吡啶-3-基)甲基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟1之方法，使用(1r,3r)-3-甲氧基環丁烷-1-羧酸(36 mg)、步驟1中所獲得之3-{[(6-胺基吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基]-4-甲基苯甲醯胺(30 mg)代替2-溴-1,3-噻唑-5-羧酸、3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(60 mg)。 [步驟3] N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-{[(6-{[(1r,3r)-3-甲氧基環丁烷-1-羰基]胺基}吡啶-3-基)甲基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照參考例8之步驟2之方法，使用步驟2中所獲得之N-[(1S,2S)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基]-3-{[(6-{[(1r,3r)-3-甲氧基環丁烷-1-羰基]胺基}吡啶-3-基)甲基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺(60 mg)代替4-氯-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(8 mg)。
實施例 140  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-({[6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲基 } 胺基 ) 苯甲醯胺 藉由依照參考例34之方法，使用參考例7中所獲得之3-胺基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(136 mg)、參考例24中所獲得之6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-甲醛(306 mg)代替1-甲基哌𠯤、5-溴吡啶-3-甲醛，而獲得標題化合物(74 mg)。實施例 142  3-{[(2- 胺基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-4- 氯 -N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ] 苯甲醯胺 [步驟1] 4-氯-3-{[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例34之方法，使用3-胺基-4-氯苯甲酸甲酯(1.00 g)、2-氯嘧啶-5-甲醛(806 mg)代替1-甲基哌𠯤、5-溴吡啶-3-甲醛，而獲得標題化合物(376 mg)。MS (m/z) : 312.3[M＋H]+ [步驟2] 3-{[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]胺基}-4-氯苯甲酸之製造 於步驟1中所獲得之4-氯-3-{[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯(199 mg)中添加1,4-二㗁烷(0.86 mL)、28%氨水溶液(0.86 mL)，使用不鏽鋼耐壓容器進行封管，於100℃攪拌2天。於減壓下將反應液進行濃縮，於所獲得之殘渣中添加乙醇(3.2 mL)、2 M氫氧化鈉水溶液(3.2 mL)，於90℃徹夜攪拌。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用水加以稀釋後，添加鹽酸進行中和。濾取所析出之沈澱，而獲得標題化合物(102 mg)。MS (m/z) : 279.4[M＋H]+ [步驟3] 3-{[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]胺基}-4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之3-{[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]胺基}-4-氯苯甲酸(50 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(36 mg)。實施例 144  3-{[(3,4- 二氫 -2H- 吡啶并 [3,2-b][1,4] 㗁 𠯤 -7- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 [步驟1] 7-[(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯胺基)甲基]-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-4-羧酸第三丁酯之製造 藉由依照參考例34之方法，使用參考例7中所獲得之3-胺基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(134 mg)、參考例23中所獲得之7-甲醯基-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-4-羧酸第三丁酯代替1-甲基哌𠯤、5-溴吡啶-3-甲醛，而獲得標題化合物(124 mg)。MS (m/z) : 497.3[M＋H]+ [步驟2] 3-{[(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-7-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 於步驟1中所獲得之7-[(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯胺基)甲基]-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-4-羧酸第三丁酯(59 mg)之二氯甲烷(1.4 mL)溶液中添加三氟乙酸(0.7 mL)，於室溫下徹夜攪拌。於減壓下將反應液進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(37 mg)。實施例 147  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-({[5-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 胺基 } 甲基 ) 苯甲醯胺 [步驟1] 3-{[(5-溴吡啶-3-基)胺基]甲基}-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例34之方法，使用5-溴吡啶-3-胺(1.5 g)、3-甲醯基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.5 g)代替1-甲基哌𠯤、5-溴吡啶-3-甲醛，而獲得標題化合物(2.3 g)。MS (m/z) : 335.4[M＋H]+ [步驟2] 4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例10之步驟1之方法，使用步驟1中所獲得之3-{[(5-溴吡啶-3-基)胺基]甲基}-4-甲基苯甲酸甲酯(170 mg)代替3-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶，而獲得標題化合物(35 mg)。MS (m/z) : 335.5[M＋H]+ [步驟3] 4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟2中所獲得之4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲酸甲酯(35 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(33 mg)。MS (m/z) : 321.5[M＋H]+ [步驟4] N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟3中所獲得之4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲酸(33 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(6 mg)。實施例 148  3-{[([2,3'- 聯吡啶 ]-5'- 基 ) 胺基 ] 甲基 }-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 [步驟1] 3-{[(5-溴吡啶-3-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照參考例34之方法，使用5-溴吡啶-3-胺(437 mg)、參考例26中所獲得之3-甲醯基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(600 mg)代替1-甲基哌𠯤、5-溴吡啶-3-甲醛，而獲得標題化合物(560 mg)。MS (m/z) : 418.6[M＋H]+ [步驟2] 3-{[([2,3'-聯吡啶]-5'-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照參考例10之步驟1之方法，使用步驟1中所獲得之3-{[(5-溴吡啶-3-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(80 mg)、2-溴吡啶(36 mg)代替3-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶、2-溴嘧啶，而獲得標題化合物(10 mg)。
實施例 152  3-{[(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 胺基 ] 甲基 }-N-[(1S,2S)-1,3- 二羥基 -1- 苯基丙烷 -2- 基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 [步驟1] 3-{[(5-溴吡啶-3-基)胺基]甲基}-4-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用實施例147之步驟1中所獲得之3-{[(5-溴吡啶-3-基)胺基]甲基}-4-甲基苯甲酸甲酯(1.0 g)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(950 mg)。MS (m/z) : 321.4[M＋H]+ [步驟2] 3-{[(5-溴吡啶-3-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟1中所獲得之3-{[(5-溴吡啶-3-基)胺基]甲基}-4-甲基苯甲酸(350 mg)、(1S,2S)-2-胺基-1-苯基丙烷-1,3-二醇(219 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸、(1S,2S)-2-胺基環己烷-1-醇鹽酸鹽，而獲得標題化合物(500 mg)。實施例 153  N-[(1S,2S)-1,3- 二羥基 -1- 苯基丙烷 -2- 基 ]-4- 甲基 -3-{[(5- 苯基吡啶 -3- 基 ) 胺基 ] 甲基 } 苯甲醯胺 藉由依照參考例14之方法，使用實施例152中所獲得之3-{[(5-溴吡啶-3-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺(50 mg)、苯基硼酸(16 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(29 mg)。實施例 155  3-{[([2,3'- 聯吡啶 ]-5'- 基 ) 胺基 ] 甲基 }-N-[(1S,2S)-1,3- 二羥基 -1- 苯基丙烷 -2- 基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 藉由依照實施例62之方法，使用實施例152中所獲得之3-{[(5-溴吡啶-3-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺(50 mg)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(51 mg)代替3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、2-(三丁基錫烷基)嘧啶，而獲得標題化合物(20 mg)。實施例 156  N-[(1S,2S)-1,3- 二羥基 -1- 苯基丙烷 -2- 基 ]-4- 甲基 -3-{[(6- 苯基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ] 甲基 } 苯甲醯胺 [步驟1] 3-{[(6-氯吡𠯤-2-基)胺基]甲基}-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 將2,6-二氯吡𠯤(300 mg)、參考例42中所獲得之3-(胺基甲基)-4-甲基苯甲酸甲酯(397 mg)、NMP(4 mL)及DIPEA(1.05 mL)之混合物於100℃攪拌4小時。利用乙酸乙酯稀釋反應液，利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨。於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(423 mg)。MS (m/z) : 292.5[M＋H]+ [步驟2] 3-{[(6-氯吡𠯤-2-基)胺基]甲基}-4-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之3-{[(6-氯吡𠯤-2-基)胺基]甲基}-4-甲基苯甲酸甲酯(580 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(520 mg)。MS (m/z) : 278.4[M＋H]+ [步驟3] 3-{[(6-氯吡𠯤-2-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之3-{[(6-氯吡𠯤-2-基)胺基]甲基}-4-甲基苯甲酸(300 mg)、(1S,2S)-2-胺基-1-苯基丙烷-1,3-二醇(217 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸、(1S,2S)-2-胺基環己烷-1-醇鹽酸鹽，而獲得標題化合物(420 mg)。MS (m/z) : 427.6[M＋H]+ [步驟4] N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基-3-{[(6-苯基吡𠯤-2-基)胺基]甲基}苯甲醯胺之製造 藉由依照參考例14之方法，使用步驟3中所獲得之3-{[(6-氯吡𠯤-2-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺(50 mg)、苯基硼酸(17 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(36 mg)。實施例 158  N-[3-({[6-(3,4- 二甲氧基苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 } 甲基 ) 苯基 ]-N'-[(1R,2S)-2- 羥基環己基 ] 脲 [步驟1] N-[(3-胺基苯基)甲基]-6-氯吡𠯤-2-胺之製造 藉由依照實施例156之步驟3之方法，使用3-(胺基甲基)苯胺(1.23 g)代替3-(胺基甲基)-4-甲基苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(1.22 g)。 [步驟2] N-[(3-胺基苯基)甲基]-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡𠯤-2-胺之製造 藉由依照參考例14之方法，使用步驟1中所獲得之N-[(3-胺基苯基)甲基]-6-氯吡𠯤-2-胺(160 mg)、(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(149 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(190 mg)。 [步驟3] N-[3-({[6-(3,4-二甲氧基苯基)吡𠯤-2-基]胺基}甲基)苯基]-N'-[(1R,2S)-2-羥基環己基]脲之製造 於步驟2中所獲得之N-[(3-胺基苯基)甲基]-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡𠯤-2-胺(40 mg)中添加THF(1 mL)、TEA(0.20 mL)、三光氣(18 mg)，於室溫下攪拌10分鐘。繼而，添加(1S,2R)-2-胺基環己烷-1-醇鹽酸鹽(180 mg)，於相同溫度下攪拌2小時。藉由矽膠管柱層析法將反應液進行精製，而獲得標題化合物(37 mg)。
實施例 159  N-[(1R,2S)-2- 羥基環己基 ]-N'-[3-({[5-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 胺基 } 甲基 ) 苯基 ] 脲 [步驟1] N-[(3-硝基苯基)甲基]-5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-胺之製造 藉由依照參考例34之方法，使用參考例27中所獲得之5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-胺(100 mg)、3-硝基苯甲醛(88 mg)代替1-甲基哌𠯤、5-溴吡啶-3-甲醛，而獲得標題化合物(40 mg)。 [步驟2] N-[(3-胺基苯基)甲基]-5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-胺之製造 對步驟1中所獲得之N-[(3-硝基苯基)甲基]-5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-胺(40 mg)之甲醇(5 mL)、THF(5 mL)溶液進行脫氣後，於氬氣環境、室溫下一面添加10%Pd-C(50 mg)一面進行攪拌，於氫氣環境、室溫下攪拌4小時。對反應液進行矽藻土(註冊商標)過濾，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法將殘渣進行精製，而獲得標題化合物(20 mg)。 [步驟3] N-[(1R,2S)-2-羥基環己基]-N'-[3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]脲之製造 藉由依照實施例158之步驟3之方法，使用步驟2中所獲得之N-[(3-胺基苯基)甲基]-5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-胺(20 mg)代替N-[(3-胺基苯基)甲基]-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡𠯤-2-胺，而獲得標題化合物(13 mg)。實施例 161  N-[4- 氟 -3-({[5-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 胺基 } 甲基 ) 苯基 ]-N'-[(1R,2S)-2- 羥基環己基 ] 脲 [步驟1] N-[(2-氟-5-硝基苯基)甲基]-5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-胺之製造 藉由依照參考例34之方法，使用參考例27中所獲得之5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-胺(133 mg)、2-氟-5-硝基苯甲醛(196 mg)代替1-甲基哌𠯤、5-溴吡啶-3-甲醛，而獲得標題化合物(150 mg)。 [步驟2] [(2-氟-5-硝基苯基)甲基][5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯之製造 藉由依照參考例23之步驟1之方法，使用步驟1中所獲得之N-[(2-氟-5-硝基苯基)甲基]-5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-胺(150 mg)代替7-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤，而獲得標題化合物(105 mg)。 [步驟3] [(5-胺基-2-氟苯基)甲基][5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯之製造 於步驟2中所獲得之[(2-氟-5-硝基苯基)甲基][5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(104 mg)之乙醇(2 mL)-水(0.2 mL)溶液中添加氯化錫(II)二水合物(221 mg)，於65℃攪拌2小時。於反應液中添加氫氧化鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法將殘渣進行精製，而獲得標題化合物(72 mg)。 [步驟4] {[2-氟-5-({[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}胺基)苯基]甲基}[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯之製造 藉由依照實施例158之步驟3之方法，使用步驟3中所獲得之[(5-胺基-2-氟苯基)甲基][5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(70 mg)代替N-[(3-胺基苯基)甲基]-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡𠯤-2-胺，而獲得標題化合物(82 mg)。 [步驟5] N-[4-氟-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]-N'-[(1R,2S)-2-羥基環己基]脲之製造 於步驟4中所獲得之{[2-氟-5-({[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}胺基)苯基]甲基}[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(80 mg)之甲醇(0.3 mL)溶液中添加氯化氫(4 M 1,4-二㗁烷溶液，1 mL)，於室溫下攪拌2小時。藉由矽膠管柱層析法將反應液進行精製，而獲得標題化合物(50 mg)。實施例 164  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-{1-[(6- 苯基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ] 乙基 } 苯甲醯胺 [步驟1] 3-{1-[(6-氯吡𠯤-2-基)胺基]乙基}-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照實施例156之步驟3之方法，使用3-(1-胺基乙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(218 mg)代替3-(胺基甲基)-4-甲基苯甲酸甲酯，而獲得標題化合物(75 mg)。 [步驟2] 4-甲基-3-{1-[(6-苯基吡𠯤-2-基)胺基]乙基}苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例14之方法，使用步驟1中所獲得之3-{1-[(6-氯吡𠯤-2-基)胺基]乙基}-4-甲基苯甲酸甲酯(75 mg)、苯基硼酸(36 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(80 mg)。 [步驟3] 4-甲基-3-{1-[(6-苯基吡𠯤-2-基)胺基]乙基}苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟2中所獲得之4-甲基-3-{1-[(6-苯基吡𠯤-2-基)胺基]乙基}苯甲酸甲酯(77 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(67 mg)。 [步驟4] N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{1-[(6-苯基吡𠯤-2-基)胺基]乙基}苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟3中所獲得之4-甲基-3-{1-[(6-苯基吡𠯤-2-基)胺基]乙基}苯甲酸(30 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(17 mg)。實施例 165  3-[([3,3'- 聯吡啶 ]-5- 基 ) 甲氧基 ]-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 [步驟1] 3-[(5-溴吡啶-3-基)甲氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例3之步驟1之方法，使用3-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(750 mg)、(5-溴吡啶-3-基)甲醇(933 mg)代替5-羥基吡啶-3-羧酸甲酯、3,3-二氟環丁烷-1-醇，而獲得標題化合物(1.16 g)。MS (m/z) : 336.4[M＋H]+ [步驟2] 3-[([3,3'-聯吡啶]-5-基)甲氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例14之方法，使用步驟1中所獲得之3-[(5-溴吡啶-3-基)甲氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯(150 mg)、吡啶-3-基硼酸(66 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(103 mg)。MS (m/z) : 335.5[M＋H]+ [步驟3] 3-[([3,3'-聯吡啶]-5-基)甲氧基]-4-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟2中所獲得之3-[([3,3'-聯吡啶]-5-基)甲氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯(103 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(100 mg)。MS (m/z) : 321.6[M＋H]+ [步驟4] 3-[([3,3'-聯吡啶]-5-基)甲氧基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟3中所獲得之3-[([3,3'-聯吡啶]-5-基)甲氧基]-4-甲基苯甲酸(50 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(47 mg)。
實施例 166  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-{[5-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲氧基 } 苯甲醯胺 [步驟1] 4-甲基-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例10之步驟1之方法，使用實施例165之步驟1中所獲得之3-[(5-溴吡啶-3-基)甲氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯(250 mg)代替3-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶，而獲得標題化合物(127 mg)。MS (m/z) : 336.4[M＋H]+ [步驟2] 4-甲基-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲氧基}苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之4-甲基-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(127 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(101 mg)。 [步驟3] N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲氧基}苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之4-甲基-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲氧基}苯甲酸(60 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(76 mg)。實施例 170  4- 氯 -N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-3-({[5-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 甲基 ) 苯甲醯胺 [步驟1] 4-氯-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例3之步驟1之方法，使用參考例10之步驟2中所獲得之5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-醇(123 mg)、參考例31中所獲得之4-氯-3-(羥基甲基)苯甲酸甲酯(130 mg)代替5-羥基吡啶-3-羧酸甲酯、3,3-二氟環丁烷-1-醇，而獲得標題化合物(50 mg)。MS (m/z) : 356.4[M＋H]+ [步驟2] 4-氯-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之4-氯-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯(50 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(43 mg)。MS (m/z) : 342.4[M＋H]+ [步驟3] 4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之4-氯-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苯甲酸(43 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(39 mg)。實施例 172  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-[1-(5- 苯基吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ] 苯甲醯胺 [步驟1] 3-[1-(5-溴吡啶-3-基)乙氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例3之步驟1之方法，使用3-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(432 mg)、1-(5-溴吡啶-3-基)乙烷-1-醇(500 mg)代替5-羥基吡啶-3-羧酸甲酯、3,3-二氟環丁烷-1-醇，而獲得標題化合物(650 mg)。MS (m/z) : 350.3[M＋H]+ [步驟2] 3-[1-(5-溴吡啶-3-基)乙氧基]-4-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之3-[1-(5-溴吡啶-3-基)乙氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯(450 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(350 mg)。MS (m/z) : 336.3[M＋H]+ [步驟3] 3-[1-(5-溴吡啶-3-基)乙氧基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之3-[1-(5-溴吡啶-3-基)乙氧基]-4-甲基苯甲酸(350 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(350 mg)。MS (m/z) : 433.5[M＋H]+ [步驟4] N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[1-(5-苯基吡啶-3-基)乙氧基]苯甲醯胺之製造 藉由依照參考例14之方法，使用步驟3中所獲得之3-[1-(5-溴吡啶-3-基)乙氧基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(50 mg)、苯基硼酸(17 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(30 mg)。實施例 173  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-[(E)-2-(5- 苯基吡啶 -3- 基 ) 乙烯基 ] 苯甲醯胺 [步驟1] 3-乙烯基-N-[(1R,2R)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照參考例14之方法，使用參考例43中所獲得之3-溴-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(20.0 g)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(11.8 g)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(13.0 g)。MS (m/z) : 260.2[M＋H]+ [步驟2] N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[(E)-2-(5-苯基吡啶-3-基)乙烯基]苯甲醯胺之製造 將步驟1中所獲得之3-乙烯基-N-[(1R,2R)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(30 mg)、3-溴-5-苯基吡啶(27 mg)、TEA(0.024 mL)、三(2-甲基苯基)膦(11 mg)及Pd(OAc)2 (3.9 mg)、及乙腈(0.58 mL)之混合物於微波反應裝置中在100℃反應80分鐘。於減壓下將反應液進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(24 mg)。實施例 174  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-[2-(5- 苯基吡啶 -3- 基 ) 乙基 ] 苯甲醯胺 對實施例173中所獲得之N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[(E)-2-(5-苯基吡啶-3-基)乙烯基]苯甲醯胺(15 mg)之乙醇(5 mL)溶液進行脫氣後，於氬氣環境、室溫下一面添加10%Pd-C(7.7 mg)一面進行攪拌，於氫氣環境、室溫下徹夜攪拌。對反應液進行矽藻土(註冊商標)過濾，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法將殘渣進行精製，而獲得標題化合物(7 mg)。
實施例 175  N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基 -3-{[ 甲基 (5- 苯基吡啶 -3- 基 ) 胺基 ] 甲基 } 苯甲醯胺 [步驟1] 3-{[(5-溴吡啶-3-基)(甲基)胺基]甲基}-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 於冰浴冷卻下向實施例147之步驟1中所獲得之3-{[(5-溴吡啶-3-基)胺基]甲基}-4-甲基苯甲酸甲酯(850 mg)之THF(10 mL)溶液中添加60%氫化鈉(79 mg)，於室度下攪拌20分鐘。繼而，添加碘甲烷(720 mg)，於相同溫度下徹夜攪拌。於冰浴冷卻下向反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法將殘渣進行精製，而獲得標題化合物(200 mg)。MS (m/z) : 349.4[M＋H]+ [步驟2] 3-{[(5-溴吡啶-3-基)(甲基)胺基]甲基}-4-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之3-{[(5-溴吡啶-3-基)(甲基)胺基]甲基}-4-甲基苯甲酸甲酯(200 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(170 mg)。MS (m/z) : 335.4[M＋H]+ [步驟3] 3-{[(5-溴吡啶-3-基)(甲基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟2中所獲得之3-{[(5-溴吡啶-3-基)(甲基)胺基]甲基}-4-甲基苯甲酸(170 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(147 mg)。MS (m/z) : 432.6[M＋H]+ [步驟4] N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[甲基(5-苯基吡啶-3-基)胺基]甲基}苯甲醯胺之製造 藉由依照參考例14之方法，使用步驟3中所獲得之3-{[(5-溴吡啶-3-基)(甲基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺(30 mg)、苯基硼酸(9.3 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(24 mg)。實施例 177  3-[(Z)-2-([2,3'- 聯吡啶 ]-5'- 基 )-2- 氟乙烯基 ]-4- 氟 -N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ] 苯甲醯胺 [步驟1] 3-(2,2-二氟乙烯基)-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺之製造 於100℃歷經30分鐘向參考例29中所獲得之4-氟-3-甲醯基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺(500 mg)、三苯基膦(593 mg)之DMF(3.8 mL)溶液中滴加氯二氟乙酸鈉(431 mg)之DMF(0.94 mL)溶液，於相同溫度下攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下向反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法將殘渣進行精製，而獲得標題化合物(200 mg)。MS (m/z) : 300.1[M＋H]+ [步驟2] 4-氟-3-[(Z)-2-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺之製造 於步驟1中所獲得之3-(2,2-二氟乙烯基)-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺(100 mg)、雙(頻那醇酯)二硼(170 mg)、乙酸鉀(39 mg)、三環己基膦(19 mg)及氯化銅(I)(3.3 mg)中添加THF(2.2 mL)並脫氣後，於氬氣環境下在40℃徹夜攪拌。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得標題化合物(130 mg)。 [步驟3] 3-[(Z)-2-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺之製造 藉由依照參考例14之方法，使用5'-溴-2,3'-聯吡啶(45 mg)、步驟2中所獲得之4-氟-3-[(Z)-2-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺(65 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(10 mg)。實施例 180  5-[(Z)-2-([2,3'- 聯吡啶 ]-5'- 基 )-2- 氟乙烯基 ]-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 [步驟1] 5-(2,2-二氟乙烯基)-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯之製造 藉由依照實施例177之步驟1之方法，使用參考例33中所獲得之5-甲醯基-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(2.65 g)代替4-氟-3-甲醯基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺，而獲得標題化合物(2.80 g)。MS (m/z) : 228.1[M＋H]+ [步驟2] 5-[(Z)-2-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯之製造 藉由依照實施例177之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之5-(2,2-二氟乙烯基)-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(200 mg)代替3-(2,2-二氟乙烯基)-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺，而獲得標題化合物(280 mg)。 [步驟3] 5-[(Z)-2-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-氟乙烯基]-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯之製造 藉由依照參考例14之方法，使用5'-溴-2,3'-聯吡啶(196 mg)、步驟2中所獲得之5-[(Z)-2-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(280 mg)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(230 mg)。MS (m/z) : 364.2[M＋H]+ [步驟4] 5-[(Z)-2-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-氟乙烯基]-6-甲基吡啶-3-羧酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟3中所獲得之5-[(Z)-2-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-氟乙烯基]-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(230 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(165 mg)。MS (m/z) : 336.1[M＋H]+ [步驟5] 5-[(Z)-2-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟4中所獲得之5-[(Z)-2-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-氟乙烯基]-6-甲基吡啶-3-羧酸(120 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(77 mg)。實施例 192  3-[(Z)-2-(2- 胺基嘧啶 -5- 基 )-2- 氟乙烯基 ]-4- 氟 -N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ] 苯甲醯胺 [步驟1] 3-(2,2-二氟乙烯基)-4-氟苯甲酸甲酯之製造 藉由依照實施例177之步驟1之方法，使用4-氟-3-甲醯基苯甲酸甲酯(1.27 g)代替4-氟-3-甲醯基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺，而獲得標題化合物(1.30 g)。 [步驟2] 3-[(Z)-2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟乙烯基]-4-氟苯甲酸甲酯之製造 於步驟1中所獲得之3-(2,2-二氟乙烯基)-4-氟苯甲酸甲酯(130 mg)、雙(頻那醇酯)二硼(305 mg)、乙酸鉀(118 mg)、三環己基膦(34 mg)及氯化銅(I)(22 mg)中添加THF(4 mL)並脫氣後，於氬氣環境下在40℃攪拌8小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，於所獲得之殘渣中添加5-溴嘧啶-2-胺(105 mg)、碳酸鉀(166 mg)、Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (49 mg)、1,4-二㗁烷(2 mL)及水(0.2 mL)並脫氣後，於氬氣環境下在85℃徹夜攪拌。於減壓下將反應液進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(200 mg)。MS (m/z) : 292.1[M＋H]+ [步驟3] 3-[(Z)-2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟乙烯基]-4-氟苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟2中所獲得之3-[(Z)-2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟乙烯基]-4-氟苯甲酸甲酯(200 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(36 mg)。MS (m/z) : 278.1[M＋H]+ [步驟4] 3-[(Z)-2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟3中所獲得之3-[(Z)-2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟乙烯基]-4-氟苯甲酸(36 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(4 mg)。實施例 194  3-[(Z)-2-{5-[(4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ] 吡啶 -3- 基 }-2- 氟乙烯基 ]-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-4- 甲基苯甲醯胺 [步驟1] 3-(2,2-二氟乙烯基)-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照實施例177之步驟1之方法，使用3-甲醯基-4-甲基苯甲酸甲酯(13.4 g)代替4-氟-3-甲醯基-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺，而獲得標題化合物(15.0 g)。MS (m/z) : 213.1[M＋H]+ [步驟2] 3-[(Z)-2-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照實施例177之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之3-(2,2-二氟乙烯基)-4-甲基苯甲酸甲酯(6.0 g)代替3-(2,2-二氟乙烯基)-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺，而獲得標題化合物(8.6 g)。 [步驟3] 3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(4-乙基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-4-甲基苯甲酸甲酯之製造 藉由依照參考例14之方法，使用參考例38中所獲得之1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-4-乙基哌𠯤(6.3 g)、步驟2中所獲得之3-[(Z)-2-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]-4-甲基苯甲酸甲酯(8.5 g)代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(7.5 g)。MS (m/z) : 398.3[M＋H]+ [步驟4] 3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(4-乙基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-4-甲基苯甲酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟3中所獲得之3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(4-乙基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-4-甲基苯甲酸甲酯(7.5 g)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(4.7 g)。MS (m/z) : 384.5[M＋H]+ [步驟5] 3-[(Z)-2-{5-[(4-乙基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟4中所獲得之3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(4-乙基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-4-甲基苯甲酸(4.7 g)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(3.4 g)。
實施例 199  5-[(Z)-2-{6-[( 環丙基甲基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 基 }-2- 氟乙烯基 ]-N-[(1S,2S)-2- 羥基環己基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 [步驟1] 5-[(Z)-2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-氟乙烯基]-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯之製造 藉由依照參考例14之方法，使用5-溴吡啶-2-胺(114 mg)、實施例180之步驟2中所獲得之5-[(Z)-2-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯代替2-氯嘧啶-4-胺、異喹啉-4-基硼酸，而獲得標題化合物(40 mg)。MS (m/z) : 302.1[M＋H]+ [步驟2] 5-[(Z)-2-{6-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯之製造 藉由依照參考例34之方法，使用步驟1中所獲得之5-[(Z)-2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-氟乙烯基]-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(60 mg)、環丙烷甲醛(19 mg)代替1-甲基哌𠯤、5-溴吡啶-3-甲醛，而獲得標題化合物(12 mg)。MS (m/z) : 356.5[M＋H]+ [步驟3] 5-[(Z)-2-{6-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-6-甲基吡啶-3-羧酸之製造 藉由依照參考例1之步驟2之方法，使用步驟2中所獲得之5-[(Z)-2-{6-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(12 mg)代替5-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯，而獲得標題化合物(11 mg)。 [步驟4] 5-[(Z)-2-{6-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺之製造 藉由依照實施例1之步驟4之方法，使用步驟3中所獲得之5-[(Z)-2-{6-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-6-甲基吡啶-3-羧酸(11 mg)代替3-{[2-(環丙基胺基)-1,3-噻唑-5-羰基]胺基}-4-甲基苯甲酸，而獲得標題化合物(10 mg)。
將參考例及實施例化合物示於以下所記載之表3～表29中。
表中，所謂參照參考例表示該化合物係藉由依照與其編號相符之參考例編號之化合物之製造法的方法，使用對應之原料所製造，例如，參照參考例之編號為1之參考例化合物意指藉由依照參考例1之方法所製造。
表中，所謂參考實施例表示該化合物係藉由依照與其編號相符之實施例編號之化合物之製造法的方法，使用對應之原料所製造，例如，參考實施例之編號為1之實施例化合物意指藉由依照實施例1之方法所製造。
表中，所謂化學名表示與該參考例及實施例之編號相對應之化合物之名稱，所謂資料表示該化合物之機器分析資料，例如，質譜分析資料(m/z值)、1H NMR資料(峰之δ(ppm))、元素分析資料(C、H、N之組成(%))等符合。
[表3]
實施例 參考實施例 化學名
1 1 2-(環丙基胺基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
2 2 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-苯基吡啶-3-甲醯胺
3 3 2-(環丙基甲基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
4 3 5-(環丙基胺基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
5 5 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-2-苯基-1,3-㗁唑-5-甲醯胺
6 6 N-(5-{[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-苯基吡啶-3-甲醯胺
7 5 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺
8 1 2-[(環丙基甲基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
9 2 5-(4-氯苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
10 5 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-2-丙基-1,3-噻唑-5-甲醯胺
11 2 5-(3-氯苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
12 2 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-(2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
13 2 5-(2-氯苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
[表4]
實施例 參考實施例 化學名
14 6 N-(5-{[(2S)-1-羥基戊烷-2-基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-苯基吡啶-3-甲醯胺
15 2 5-[(E)-2-環丙基乙烯基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
16 3 5-[(環丙基甲基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
17 17 5-[環丙基(甲基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
18 2 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺
19 2 5-(4-氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
20 20 5-(3-氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
21 2 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲醯胺
22 2 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲醯胺
23 2 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-3-甲醯胺
24 24 5-(環丙基甲氧基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
25 1 2-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
[表5]
實施例 參考實施例 化學名
26 26 2-[(2-環丙基乙基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
27 26 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-2-[(丙烷-2-基)胺基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
28 3 5-[(4,4-二氟環己基)氧基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
29 2 5-(2-氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
30 2 5-(2,3-二氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
31 2 5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
32 2 5-(3,5-二氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
33 2 5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
34 2 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲醯胺
35 2 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲醯胺
36 2 5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
[表6]
實施例 參考實施例 化學名
37 2 5-(2,6-二氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
38 26 2-(第三丁基胺基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
39 26 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-2-[(1-甲基環丙基)胺基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
40 26 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-2-[(1-甲基環丁基)胺基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
41 26 2-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
42 2 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-(3,4,5-三氟苯基)吡啶-3-甲醯胺
43 2 5-(4-環丙基苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
44 3 N-(2-氯-5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-甲醯胺
45 5 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲醯胺
46 3 5-(環丙基甲氧基)-N-(3-氟-5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
47 5 5-[(3,3-二氟環丁基)氧基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
[表7]
實施例 參考實施例 化學名
48 3 2-(環丙基甲基)-N-(3-氟-5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
49 5 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-甲氧基吡啶-3-甲醯胺
50 5 5-乙氧基-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
51 5 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[(吡啶-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺
52 5 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[(嘧啶-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺
53 5 N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[(1-甲基環丙基)甲氧基]吡啶-3-甲醯胺
54 5 5-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺
55 3 N-(2-氯-5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}苯基)-2-(環丙基甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
56 3 5-(環丙基甲氧基)-N-(2-氟-5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}苯基)吡啶-3-甲醯胺
57 57 3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺
58 58 4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-[(5-苯基吡啶-3-基)乙炔基]苯甲醯胺
59 59 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[(5-甲基吡啶-3-基)乙炔基]苯甲醯胺
[表8]
實施例 參考實施例 化學名
60 59 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[(5-苯基吡啶-3-基)乙炔基]苯甲醯胺
61 61 3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
62 62 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲醯胺
63 62 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[5-(吡𠯤-2-基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲醯胺
64 59 4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲醯胺
65 59 3-[(6-胺基吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
66 62 3-[([2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
67 67 3-[(5-環丙基吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
68 67 3-[(6-環丙基吡𠯤-2-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
69 67 3-{[6-(2-氟苯基)吡𠯤-2-基]乙炔基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
70 67 3-{[6-(3-氟苯基)吡𠯤-2-基]乙炔基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
71 67 3-{[6-(4-氟苯基)吡𠯤-2-基]乙炔基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
72 59 3-({6-[(環丙基甲基)胺基]吡𠯤-2-基}乙炔基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
[表9]
實施例 參考實施例 化學名
73 59 5-[(5-環丙基吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
74 59 3-[(6-溴吡𠯤-2-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
75 67 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[(6-苯基吡𠯤-2-基)乙炔基]苯甲醯胺
76 76 3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺
77 77 N1-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-N3-(5-苯基吡啶-3-基)苯-1,3-二甲醯胺
78 78 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]胺基}苯甲醯胺
79 78 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-{[2-(異喹啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺
80 78 N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-3-{[2-(異喹啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺
81 78 3-[([2,3'-聯吡啶]-6-基)胺基]-5-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
82 78 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[2-(甲基胺基)喹唑啉-5-基]胺基}苯甲醯胺
83 83 3-(2-胺基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺
84 84 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(1S)-1-(5-苯基吡啶-3-基)乙基]胺基}苯甲醯胺
[表10]
實施例 參考實施例 化學名
85 85 3-{[(1S)-1-([3,3'-聯吡啶]-5-基)乙基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
86 84 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({(1S)-1-[5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基]乙基}胺基)苯甲醯胺
87 87 3-{[(1S)-1-([3,4'-聯吡啶]-5-基)乙基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
88 84 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({(1S)-1-[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙基}胺基)苯甲醯胺
89 89 3-{[(1S)-1-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
90 84 3-{[(1S)-1-([3,3'-聯吡啶]-5-基)乙基]胺基}-4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺
91 91 3-{[(5-溴吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
92 92 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(5-苯基吡啶-3-基)甲基]胺基}苯甲醯胺
93 92 3-{[([3,3'-聯吡啶]-5-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
94 94 3-({[5-(環丙基乙炔基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
95 95 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺
96 96 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(喹啉-3-基)甲基]胺基}苯甲醯胺
[表11]
實施例 參考實施例 化學名
97 94 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-[({5-[(1-羥基環丙基)乙炔基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-4-甲基苯甲醯胺
98 98 3-[({5-[4-(2-胺基丙烷-2-基)苯基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
99 92 3-({[5-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
100 92 3-({[5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
101 101 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(6-苯基吡𠯤-2-基)甲基]胺基}苯甲醯胺
102 92 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(噻吩-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺
103 92 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺
104 95 4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺
105 91 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)甲基]胺基}苯甲醯胺
106 95 3-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-5-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺
107 98 3-({[5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
[表12]
實施例 參考實施例 化學名
108 91 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)甲基]胺基}苯甲醯胺
109 109 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基]胺基}苯甲醯胺
110 110 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-{[(咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)甲基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺
111 98 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[5-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-4-甲基苯甲醯胺
112 91 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯甲醯胺
113 113 3-{[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
114 113 3-({[2-(環丙基胺基)嘧啶-5-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
115 98 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(吡𠯤-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺
116 116 3-{[(6-乙醯胺吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
117 113 3-[({6-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
118 118 3-{[([2,2'-聯吡啶]-5-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
119 91 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基]胺基}苯甲醯胺
[表13]
實施例 參考實施例 化學名
120 116 3-[({6-[(環丙烷羰基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
121 92 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(2-苯基嘧啶-5-基)甲基]胺基}苯甲醯胺
122 122 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺
123 91 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基-5-{[(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基]胺基}吡啶-3-甲醯胺
124 116 {5-[(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯胺基)甲基]吡啶-2-基}胺基甲酸甲酯
125 116 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({6-[(㗁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]苯甲醯胺
126 116 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({2-[(吡啶-2-基)胺基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]苯甲醯胺
127 91 N-{5-[(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯胺基)甲基]吡啶-2-基}𠰌啉-4-甲醯胺
128 92 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]甲基}胺基)-4-甲基苯甲醯胺
129 129 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(6-{[(吡啶-3-基)胺甲醯基]胺基}吡啶-3-基)甲基]胺基}苯甲醯胺
130 116 3-({[6-(環丁基胺基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
131 131 3-{[(5-胺基吡𠯤-2-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
[表14]
實施例 參考實施例 化學名
132 113 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({2-[(㗁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]苯甲醯胺
133 91 3-{[(6-{[環丙基(甲基)胺甲醯基]胺基}吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
134 116 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({6-[(丙烷-2-基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]苯甲醯胺
135 113 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(2-{[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]胺基}嘧啶-5-基)甲基]胺基}苯甲醯胺
136 113 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(2-{[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]胺基}嘧啶-5-基)甲基]胺基}苯甲醯胺
137 116 N-{5-[(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯胺基)甲基]吡啶-2-基}㗁烷-4-甲醯胺
138 138 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-{[(6-{[(1r,3r)-3-甲氧基環丁烷-1-羰基]胺基}吡啶-3-基)甲基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺
139 138 N-{5-[(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯胺基)甲基]吡啶-2-基}氧雜環戊烷-3-甲醯胺
140 140 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺
141 116 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({6-[(氧雜環丁烷-3-基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]苯甲醯胺
142 142 3-{[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]胺基}-4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺
[表15]
實施例 參考實施例 化學名
143 142 3-{[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]胺基}-5-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
144 144 3-{[(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-7-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
145 91 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺
146 101 3-{[([3,3'-聯吡啶]-5-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
147 147 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲醯胺
148 148 3-{[([2,3'-聯吡啶]-5'-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
149 95 N-[(1R,2R)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲醯胺
150 91 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲醯胺
151 91 4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲醯胺
152 152 3-{[(5-溴吡啶-3-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺
153 153 N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基-3-{[(5-苯基吡啶-3-基)胺基]甲基}苯甲醯胺
154 153 3-{[(5-環丙基吡啶-3-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺
[表16]
實施例 參考實施例 化學名
155 155 3-{[([2,3'-聯吡啶]-5'-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺
156 156 N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基-3-{[(6-苯基吡𠯤-2-基)胺基]甲基}苯甲醯胺
157 94 5-({[5-(環丙基乙炔基)吡啶-3-基]胺基}甲基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
158 158 N-[3-({[6-(3,4-二甲氧基苯基)吡𠯤-2-基]胺基}甲基)苯基]-N'-[(1R,2S)-2-羥基環己基]脲
159 159 N-[(1R,2S)-2-羥基環己基]-N'-[3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]脲
160 159 N-[2-氟-5-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]-N'-[(1R,2S)-2-羥基環己基]脲
161 161 N-[4-氟-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]-N'-[(1R,2S)-2-羥基環己基]脲
162 161 N-[(1R,2S)-2-羥基環己基]-N'-[4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]脲
163 161 N-[(1R,2S)-2-羥基環己基]-N'-[2-甲基-5-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]脲
164 164 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{1-[(6-苯基吡𠯤-2-基)胺基]乙基}苯甲醯胺
165 165 3-[([3,3'-聯吡啶]-5-基)甲氧基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
166 166 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲氧基}苯甲醯胺
[表17]
實施例 參考實施例 化學名
167 166 4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲氧基}苯甲醯胺
168 165 3-{[([3,3'-聯吡啶]-5-基)氧基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
169 166 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苯甲醯胺
170 170 4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苯甲醯胺
171 166 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{1-[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙氧基}苯甲醯胺
172 172 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[1-(5-苯基吡啶-3-基)乙氧基]苯甲醯胺
173 173 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[(E)-2-(5-苯基吡啶-3-基)乙烯基]苯甲醯胺
174 174 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[2-(5-苯基吡啶-3-基)乙基]苯甲醯胺
175 175 N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[甲基(5-苯基吡啶-3-基)胺基]甲基}苯甲醯胺
176 84 3-{[乙基(5-苯基吡啶-3-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
177 177 3-[(Z)-2-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺
178 177 4-氟-3-{(Z)-2-氟-2-[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺
[表18]
實施例 參考實施例 化學名
179 177 3-[(Z)-2-氟-2-(咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
180 180 5-[(Z)-2-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
181 177 3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
182 177 3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(𠰌啉-4-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
183 177 3-[(Z)-2-{6-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
184 180 4-氟-3-{(Z)-2-氟-2-[5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺
185 180 4-氟-3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(㗁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺
186 180 4-氟-3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺
187 180 5-{(Z)-2-[5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基]-2-氟乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
188 180 5-{(Z)-2-氟-2-[5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
[表19]
實施例 參考實施例 化學名
189 180 5-[(Z)-2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
190 180 5-[(Z)-2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
191 180 3-[(Z)-2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺
192 192 3-[(Z)-2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺
193 177 3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
194 194 3-[(Z)-2-{5-[(4-乙基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
195 180 5-[(Z)-2-氟-2-{5-[(氧雜環丁烷-3-基)胺基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
196 180 4-氟-3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(氧雜環丁烷-3-基)胺基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺
197 177 3-[(Z)-2-(6-{[2-(二甲胺基)乙基]胺基}吡啶-3-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
198 177 3-[(Z)-2-(5-{[2-(二甲胺基)乙基]胺基}吡啶-3-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
[表20]
實施例 參考實施例 化學名
199 199 5-[(Z)-2-{6-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
200 180 3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-4-甲基苯甲醯胺
201 180 3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-(2-羥基-3,3-二甲基丁基)-4-甲基苯甲醯胺
202 180 3-[(Z)-2-{2-[(環丙基甲基)胺基]嘧啶-5-基}-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺
203 180 3-{(Z)-2-[2-(環丙基胺基)嘧啶-5-基]-2-氟乙烯基}-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺
204 180 3-[(Z)-2-(2-胺基-4-甲基嘧啶-5-基)-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺
205 180 4-氟-3-{(Z)-2-氟-2-[2-(甲基胺基)嘧啶-5-基]乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺
206 177 3-[(Z)-2-(5-胺基吡𠯤-2-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺
207 177 4-氟-3-[(Z)-2-氟-2-(5-氟吡啶-3-基)乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺
[表21]
Figure 02_image038
[表22]
Figure 02_image040
[表23]
Figure 02_image042
[表24]
Figure 02_image044
[表25]
Figure 02_image046
[表26]
Figure 02_image048
[表27]
Figure 02_image050
[表28]
Figure 02_image052
[表29]
Figure 02_image054
以下示出本發明所使用之化合物之生物試驗例。
＜試驗例1  PDGFR-β酪胺酸激酶抑制作用＞1. 受檢物質之製備 受驗物質係利用二甲基亞碸(DMSO)製備為10 mM，並以成為0.001～1000 μM之濃度之方式利用DMSO加以稀釋。將該等DMSO溶液利用分析緩衝液1(50 mM HEPES(4-(2-Hydroxyethyl) piperazine-1- ethanesulfonic acid，4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸)(pH值為7.0)、0.02% NaN3 、0.01%牛血清白蛋白(Bovine Serum Albumin)、0.1 mM原釩酸鹽(orthovanadate)、1 mM二硫蘇糖醇(Dithiothreitol)、5 mM MgCl2 、1 mM MnCl2 )稀釋8倍，進而利用分析緩衝液2(50 mM HEPES(pH值為7.0)、0.02% NaN3 、0.01%牛血清白蛋白、0.1 mM原釩酸鹽、1 mM二硫蘇糖醇、5 mM MgCl2 、1 mM MnCl2 、40 nM補充酶緩衝液(Supplemented Enzymatic Buffer)(cisbio))稀釋5倍。
2. PDGFR-β 酪胺酸激酶抑制作用之測定 測定使用cisbio公司之HTRF KinEASE-TK套組。將受檢物質溶液以每孔4 μL之方式添加至384孔板，繼而添加PDGFR-β酶溶液(終濃度1 ng/μL，Carna Biosciences)2 μL、於TK受質-3-生物素(TK substrate-3- biotin)(cisbio)中添加0.6 μM ATP(adenosine triphosphate，三磷酸腺苷)而成之受質溶液4 μL，使受驗物質之終濃度成為0.01～10000 nM，於30℃反應30分鐘。 其後，以每孔10 μL之方式於各孔添加檢測液(cisbio)，於30℃反應1小時。藉由微盤讀取器(Spectra Max M5，Molecular device)測定螢光強度。
3. 測定結果之解析 使用各條件之螢光強度之比，算出將陽性對照(1% DMSO溶液)及陰性對照(酶(-))之值分別設為0%及100%時之抑制率。其後，使用SAS系統(SAS Institute Inc.)，對於對數濃度與抑制率進行利用二參數對數模式之非線性回歸分析，而推定抑制50% PDGFR-β酪胺酸激酶活性之受驗物質之濃度(IC50 值)。 將其結果示於以下之表30～表33中。
[表30]
受檢化合物 (實施例化合物) PDGF-β IC50 (nM) 受檢化合物 (實施例化合物) PDGF-β IC50 (nM)
1 5.9 31 73
2 22 32 47
3 82 33 19
4 4.9 34 19
5 6.1 35 160
6 12 36 130
7 170 37 33
8 6.0 38 79
9 26 39 100
10 220 40 43
11 17 41 130
12 170 42 230
13 140 43 23
14 40 44 190
15 11 45 15
16 22 46 77
17 42 47 390
18 39 48 120
19 13 49 120
20 13 50 61
21 73 51 61
22 14 52 77
23 26 53 12
24 64 54 40
25 39 55 83
26 4.6 56 120
27 8.3 57 51
28 170 58 12
29 35 59 210
30 44 60 46
[表31]
受檢化合物 (實施例化合物) PDGF-β IC50 (nM) 受檢化合物 (實施例化合物) PDGF-β IC50 (nM)
61 41 91 150
62 6.5 92 46
63 15 93 360
64 260 94 49
65 94 95 120
66 5.4 96 200
67 43 97 100
68 80 98 140
69 25 99 13
70 20 100 32
71 42 101 170
72 10 102 23
73 220 103 50
74 180 104 260
75 15 105 230
76 49 106 67
77 38 107 190
78 51 108 51
79 120 109 46
80 120 110 350
81 190 111 150
82 27 112 39
83 5.0 113 83
84 19 114 270
85 180 115 260
86 230 116 66
87 250 117 79
88 230 118 390
89 78 119 330
90 310 120 20
[表32]
受檢化合物 (實施例化合物) PDGF-β IC50 (nM) 受檢化合物 (實施例化合物) PDGF-β IC50 (nM)
121 160 151 170
122 150 152 50
123 210 153 88
124 22 154 340
125 130 155 36
126 45 156 25
127 63 157 180
128 180 158 26
129 17 159 26
130 80 160 46
131 490 161 16
132 72 162 2.6
133 170 163 260
134 170 164 110
135 120 165 390
136 32 166 49
137 41 167 210
138 16 168 350
139 30 169 52
140 330 170 200
141 69 171 260
142 210 172 190
143 97 173 54
144 65 174 27
145 100 175 24
146 210 176 50
147 24 177 15
148 16 178 26
149 220 179 5.9
150 360 180 16
[表33]
受檢化合物 (實施例化合物) PDGF-β IC50 (nM) 受檢化合物 (實施例化合物) PDGF-β IC50 (nM)
181 100 195 19
182 33 196 26
183 30 197 120
184 51 198 7.2
185 5.1 199 52
186 150 200 16
187 14 201 38
188 68 202 77
189 200 203 61
190 110 204 21
191 35 205 130
192 29 206 31
193 1.0 207 100
194 35      
＜試驗例2  對TEL-PDGFRβ及TEL-KIT融合基因轉殖細胞之增生抑制作用＞
1. TEL-PDGFRβ 、 TEL-KIT 融合基因轉殖細胞之製作 將人TEL-PDGFRβ融合基因(例如參照CELL, 1994, 77, 307-316)或人TEL-KIT融合基因插入反轉錄病毒表現載體pMYs-IRES-GFP之多選殖位點中，而製作基因轉殖用載體。人TEL-KIT融合基因鑑定出對KIT基因之酶活性而言重要之胺基序列(登錄號(Accession No.)NP_000213.1，第521-928號胺基酸)，並與TEL基因之胺基酸序列適當結合，藉此製成即便無配體因子亦表現出活性化之序列。其後，使用轉染試劑(FuGENE6，Promega公司)將基因轉殖用載體導入對數生長期之來自人類胚胎腎臟細胞株之包裝細胞PLAT-E。由於基因轉殖後之PLAT-E之培養上清液中含有基因轉殖用病毒粒子，故而加以回收而製成基因轉殖用培養基。向經RetroNectin塗佈之培養板加入基因轉殖用培養基進行培養，使病毒粒子附著於培養板。其後，將處於對數生長期之小鼠pro-B細胞株Ba/F3接種於培養板，使其感染病毒，而製作PDGFRβ或KIT依賴性地增生之細胞。
2. 受驗物質之製備 受驗物質利用二甲基亞碸(DMSO)製備為10 mM，以成為0.0001～3 mM之濃度之方式利用DMSO分別稀釋。進而利用蒸餾水稀釋100倍。
3. TEL-PDGFRβ 、 TEL-KIT 表現細胞增生抑制作用之測定 將TEL-PDGFRβ及TEL-KIT表現細胞接種於96孔板，第二天添加所製備之受驗物質溶液，使終濃度成為0.1～10000 nM。以72小時後藉由利用活細胞之線粒體脫氫酶進行之四唑鹽化合物之還原所產生之甲臢量作為指標，測定活細胞數。
4. 測定結果之解析 基於各條件之甲臢量，算出將陰性對照(0.1% DMSO溶液)及空白對照(Blank)(僅培養基)之甲臢量分別設為0%及100%時之細胞增生抑制率。其後，使用SAS系統(SAS Institute Inc.)，對於對數用量及細胞增生抑制率進行利用二參數對數模式之非線性回歸分析，而推定IC50 值。 將其結果示於以下之表34～表38。
[表34]
受檢化合物 (實施例化合物) PDGFR β/BaF3 增生抑制(IC50 ) KIT/BaF3 增生抑制(IC50 )
1 17 480
2 3.6 200
3 1.4 620
4 26 1500
5 5.8 170
6 14 170
7 43 1900
8 9.7 650
9 22 530
10 25 660
11 13 310
12 35 800
13 17 790
14 11 330
15 3.9 330
16 130 1300
17 10 800
18 20 530
19 30 1000
20 24 900
21 60 2000
22 59 900
23 4.9 620
24 11 1200
25 50 ＞10000
26 9.3 460
27 8.7 1000
28 50 5800
29 7.5 290
[表35]
受檢化合物 (實施例化合物) PDGFR β/BaF3 增生抑制(IC50 ) KIT/BaF3 增生抑制(IC50 )
30 22 1300
31 8.0 1000
32 17 920
33 80 880
34 8.0 540
35 17 2200
36 25 3500
37 5.1 470
38 7.3 1200
39 13 1000
40 4.6 1200
41 35 2100
42 41 7900
43 17 640
44 21 940
45 0.8 92
46 17 410
47 75 7000
48 16 650
57 440 6900
58 110 1800
59 27 500
60 5.9 410
61 18 840
62 1.7 87
63 0.8 240
64 5.9 230
65 14 270
[表36]
受檢化合物 (實施例化合物) PDGFR β/BaF3 增生抑制(IC50 ) KIT/BaF3 增生抑制(IC50 )
66 2.5 100
67 5.2 300
68 16 2000
69 5.8 330
70 1.8 300
71 6.0 570
75 4.5 300
77 79 600
78 27 570
79 46 2000
80 80 ＞10000
81 140 3300
84 50 500
85 19 4600
86 42 1700
87 27 9900
88 43 6000
89 20 610
90 35 8300
91 26 2700
92 20 1400
93 45 6200
94 10 260
95 5.7 1000
96 12 310
97 20 1900
98 40 ＞10000
99 0.5 480
[表37]
受檢化合物 (實施例化合物) PDGFR β/BaF3 增生抑制(IC50 ) KIT/BaF3 增生抑制(IC50 )
100 17 8900
101 56 9000
102 2.0 620
103 4.1 2500
104 3.4 3400
105 4.7 920
106 2.1 1300
107 19 1200
108 2.3 300
112 1.3 250
113 0.2 700
114 2.7 960
115 1.4 1700
146 22 730
147 5.6 100
148 2.4 170
149 58 670
152 100 ＞10000
153 27 7000
154 230 ＞10000
155 69 10000
156 22 ＞10000
158 41 3000
159 1.7 380
160 5.9 1200
161 4.8 ＞10000
162 1.1 270
163 200 2600
164 180 1400
[表38]
受檢化合物 (實施例化合物) PDGFR β/BaF3 增生抑制(IC50 ) KIT/BaF3 增生抑制(IC50 )
165 9.0 2900
166 2.5 1200
168 18 4100
169 4.0 400
171 12 2400
173 4.6 700
174 50 870
＜試驗例3  對肺動脈平滑肌細胞之增生抑制作用＞
1. 受驗物質之製備 受驗物質係利用二甲基亞碸(DMSO)製備為10 mM，並以成為0.003～3 mM之濃度之方式利用DMSO分別稀釋。進而利用蒸餾水稀釋50倍。
2. 對肺動脈平滑肌細胞之增生抑制作用之測定 使用平滑肌增生細胞增生培養基將來自健康人之肺動脈平滑肌細胞接種於96孔板，第二天將增生培養基更換為0.1%FBS(Fetal Bovine Serum，胎牛血清)培養基，進而培養1天。利用含有BrdU(Bromodeoxyuridine，溴脫氧尿苷)及人PDGF-BB(終濃度10 ng/mL，SIGMA-Aldrich)之培養基將受驗物質溶液稀釋10倍，等量添加至細胞中，藉此使終濃度成為3～10000 nM。又，於人PDGF-BB陰性對照中添加BrdU及0.1% DMSO溶液。培養1天後，使用抗BrdU抗體測定由增生細胞吸收之BrdU量。
3. 測定結果之解析 基於各條件之BrdU量，算出將陽性對照(人PDGF-BB (+))及陰性對照(人PDGF-BB (-))之BrdU量分別設為0%及100%時之細胞增生抑制率。其後，使用SAS系統(SAS Institute Inc.)，對於對數用量與細胞增生抑制率，進行基於二參數對數模式之非線性回歸分析，而推定IC50 值。 將其結果示於以下之表39～表46中。
[表39]
受檢化合物 (實施例化合物) 人類正常PASMC增生抑制 (PDGF刺激_IC50 )
1 110
2 23
3 30
4 220
5 48
6 23
7 150
8 110
9 46
10 140
11 49
12 65
13 100
14 48
15 18
16 81
17 130
18 47
19 81
20 77
21 140
22 100
23 64
24 110
25 230
26 25
27 70
28 280
[表40]
受檢化合物 (實施例化合物) 人類正常PASMC增生抑制 (PDGF刺激_IC50 )
29 130
30 52
31 100
32 190
33 67
34 130
35 320
36 92
37 46
38 210
39 150
40 75
41 210
42 95
43 72
44 140
45 56
46 370
47 350
48 310
49 250
50 270
51 180
52 420
53 71
54 340
55 69
56 240
[表41]
受檢化合物 (實施例化合物) 人類正常PASMC增生抑制 (PDGF刺激_IC50 )
57 420
58 57
59 93
60 26
61 18
62 34
63 10
64 92
65 60
66 30
67 120
68 72
69 61
70 50
71 43
72 70
73 80
74 18
75 13
76 27
78 150
79 170
80 280
81 110
82 72
83 48
84 160
85 130
86 280
[表42]
受檢化合物 (實施例化合物) 人類正常PASMC增生抑制 (PDGF刺激_IC50 )
87 350
88 210
89 190
90 360
91 150
92 66
93 260
94 90
95 96
96 72
97 160
98 160
99 27
100 71
101 71
102 30
103 40
104 38
105 28
106 140
107 110
108 85
109 170
110 240
111 380
112 26
113 51
114 190
[表43]
受檢化合物 (實施例化合物) 人類正常PASMC增生抑制 (PDGF刺激_IC50 )
115 290
116 120
117 230
118 140
119 93
120 34
121 300
122 300
123 290
124 25
125 30
126 64
127 45
128 79
129 20
130 53
131 340
132 73
133 110
134 60
135 390
136 150
137 60
138 51
139 100
140 43
141 190
142 130
[表44]
受檢化合物 (實施例化合物) 人類正常PASMC增生抑制 (PDGF刺激_IC50 )
143 90
144 39
145 47
146 44
147 52
148 110
149 150
150 300
151 250
152 82
153 62
154 98
155 160
156 79
157 52
158 22
159 21
160 44
161 110
162 36
163 150
164 110
165 46
166 65
167 210
168 110
169 43
170 130
[表45]
受檢化合物 (實施例化合物) 人類正常PASMC增生抑制 (PDGF刺激_IC50 )
177 11
178 44
179 20
180 32
181 500
182 190
183 24
184 82
185 28
186 220
187 20
188 60
189 90
190 110
191 29
192 24
193 18
194 74
195 26
196 31
197 110
198 39
199 70
200 120
201 120
202 33
203 200
204 52
205 160
[表46]
受檢化合物 (實施例化合物) 人類正常PASMC增生抑制 (PDGF刺激_IC50 )
206 92
207 99
＜試驗例4  紅血球母細胞群落形成抑制作用＞
1. 受驗物質之製備 受驗物質係利用二甲基亞碸(DMSO)製備為10 mM，並以成為0.1～3 mM之濃度之方式利用DMSO分別稀釋，製備終濃度之1000倍受檢物質溶液。
2. 紅血球母細胞群落之形成抑制作用之測定 將人骨髓CD34陽性造血幹細胞解凍，使細胞懸浮於MethoCult培養基中，以終濃度成為0.1～10 μM之方式添加受驗物質溶液。將細胞接種於35 mm培養皿中，培養14天。於顯微鏡下計測來自紅血球母細胞系前驅細胞之細胞群落數。
3. 測定結果之解析 基於各條件之群落數，算出將陰性對照(0.1% DMSO溶液)設為100%時之群落形成抑制率，使用SAS系統(SAS Institute Inc.)，對於對數用量及群落形成抑制率，進行基於二參數對數模式之非線性回歸分析，而推定IC50 值。將其結果示於以下之表47中。
[表47]
受檢化合物 (實施例化合物) 紅血球母細胞群落形成抑制率 (IC50 )
1 3000
2 890
3 ＞3000
5 470
6 250
7 5500
8 2800
14 360
16 6700
17 1800
20 3200
24 3000
29 ＞3000
61 ＞3000
62 180
65 2000
68 5000
71 2000
75 600
85 ＞10000
95 1900
105 1400
109 2000
110 3200
112 1200
113 4500
114 7500
147 320
148 1000
159 ＞10000
169 530
製劑例 以下所示之製劑例僅為例示，無意對發明之範圍進行任何限定。 製劑例1 錠劑(內服錠) 配方1錠80 mg中： 實施例1之本發明化合物          5.0 mg 玉米澱粉                              46.6 mg 結晶纖維素                           24.0 mg 甲基纖維素                           4.0 mg 硬脂酸鎂                              0.4 mg 藉由通常之方法對該比例之混合粉末進行打錠成形而製成內服錠。 [產業上之可利用性]
本發明化合物具有PDGF受體激酶抑制活性，因此可用作呼吸器官疾病、癌症、平滑肌增生性疾病、血管增生性疾病、自體免疫性/炎症性疾病、代謝性疾病、血管阻塞性疾病等之治療劑。
Figure 109143902-A0101-11-0002-2

Claims (8)

  1. 一種化合物或其藥學上容許之鹽、或者其溶劑合物，該化合物係以下述式[1]表示： [化1]
    Figure 03_image056
    [式中， R1 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C1 -C6 烷氧基、羥基、羧基、烷基羰氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基羰基胺基、硝基、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之C3 -C6 環烯基、視情形經取代之雜環烷基、視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基， R2 為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -O-、-O-(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-O-、-NRc -CO-NRc -、-CRa =CRb -、或-C≡C-， R2 中之Ra 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， R2 中之Rb 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基，或者 R2 中之Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O， R2 中之Rc 分別獨立為氫原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， m為0至3之整數， Het為5員～10員之雜芳基， L1 為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -O-、-O-(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-O-、-NRc -CO-NRc -、-CRa =CRb -、或-C≡C-， 此處， L1 中之Ra 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， L1 中之Rb 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基，或者 L1 中之Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O，並且 L1 中之Rc 分別獨立為氫原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， L1 中之m為0至3之整數， X為N、或C-R3 ， R3 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， R4 為氫原子、鹵素原子、甲基， L2 為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -O-、-O-(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-O-、-NRc -CO-NRc -、-CRa =CRb -、或-C≡C-，此處， L2 中之Ra 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， L2 中之Rb 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基，或者 L2 中之Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O， L2 中之Rc 分別獨立為氫原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， L2 中之m為0至3之整數， R5 為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C1 -C6 烷氧基、或C1 -C6 鹵代烷氧基， R6 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、或視情形經取代之苯基， R7 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、羥烷基、視情形經取代之苯基、或視情形經取代之C3 -C6 環烷基， 或者 R6 及R7 與其等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基、視情形經取代之芳基、視情形經取代之雜芳基]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽、或者其溶劑合物，其中R1 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 烷氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基羰基胺基、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之雜環烷基、視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基， R2 為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-(CRa Rb )m -O-、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-O-、-NRc -CO-NRc -、-CRa =CRb -、或-C≡C-， L1 為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -O-、-O-(CRa Rb )m -、-(CRa Rb )m -、-NRc -、-CRa =CRb -、或-C≡C-， 此處， L1 中之Ra 為氫原子、鹵素原子、或C1 -C6 烷基， L1 中之Rb 為氫原子、鹵素原子、或C1 -C6 烷基，或者 L1 中之Ra 及L1 中之Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O，並且 L1 中之Rc 分別獨立為氫原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， L1 中之m為0至2之整數， X為N、或C-R3 ， R3 為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 鹵代烷基， R4 為氫原子、鹵素原子、或甲基， L2 為-(CRa Rb )m -NRc -、或-NRc -CO-NRc -，此處， L2 中之Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O， L2 中之Rc 分別獨立為氫原子， L2 中之m為1， R5 為羥基， R6 為氫原子、C1 -C6 烷基、或視情形經取代之苯基， R7 為氫原子、C1 -C6 烷基、羥烷基、或視情形經取代之苯基， 或者 R6 及R7 與其等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基、或視情形經取代之芳基。
  3. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽、或者其溶劑合物，其中R1 為氫原子、C1 -C6 烷氧基、胺基、單烷基胺基、視情形經取代之C3 -C6 環烷基、視情形經取代之雜環烷基、視情形經取代之芳基、或視情形經取代之雜芳基， R2 為鍵結鍵、-(CRa Rb )m -O-、-(CRa Rb )m -、或-NRc -， L1 為-(CRa Rb )m -NRc -、-NRc -(CRa Rb )m -、或-CRa =CRb -， 此處， L1 中之Ra 為氫原子、或鹵素原子， L1 中之Rb 為氫原子，或者 L1 中之Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O， L1 中之Rc 分別獨立為氫原子， L1 中之m為0或1， X為N、或C-R3 ， 此處R3 為氫原子， R4 為鹵素原子、或甲基， L2 為-(CRa Rb )m -NRc -， 此處， L2 中之Ra 及Rb 與其等所鍵結之碳原子一同形成C=O，並且 L2 中之Rc 分別獨立為氫原子， L2 中之m為1， R5 為羥基， R6 及R7 與其等所鍵結之碳原子一同形成C3 -C6 環烷基。
  4. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽、或者其溶劑合物，其中上述化合物係選自由以下之(1)～(207)所組成之群： (1)2-(環丙基胺基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (2)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-苯基吡啶-3-甲醯胺、 (3)2-(環丙基甲基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (4)5-(環丙基胺基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (5)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-2-苯基-1,3-㗁唑-5-甲醯胺、 (6)N-(5-{[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-苯基吡啶-3-甲醯胺、 (7)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺、 (8)2-[(環丙基甲基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (9)5-(4-氯苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (10)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-2-丙基-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (11)5-(3-氯苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (12)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-(2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (13)5-(2-氯苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (14)N-(5-{[(2S)-1-羥基戊烷-2-基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-苯基吡啶-3-甲醯胺、 (15)5-[(E)-2-環丙基乙烯基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (16)5-[(環丙基甲基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (17)5-[環丙基(甲基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (18)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (19)5-(4-氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (20)5-(3-氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (21)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲醯胺、 (22)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲醯胺、 (23)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-3-甲醯胺、 (24)5-(環丙基甲氧基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (25)2-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (26)2-[(2-環丙基乙基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (27)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-2-[(丙烷-2-基)胺基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (28)5-[(4,4-二氟環己基)氧基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (29)5-(2-氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (30)5-(2,3-二氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (31)5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (32)5-(3,5-二氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (33)5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (34)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲醯胺、 (35)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲醯胺、 (36)5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (37)5-(2,6-二氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (38)2-(第三丁基胺基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (39)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-2-[(1-甲基環丙基)胺基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (40)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-2-[(1-甲基環丁基)胺基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (41)2-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (42)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-(3,4,5-三氟苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (43)5-(4-環丙基苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (44)N-(2-氯-5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-甲醯胺、 (45)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲醯胺、 (46)5-(環丙基甲氧基)-N-(3-氟-5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (47)5-[(3,3-二氟環丁基)氧基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (48)2-(環丙基甲基)-N-(3-氟-5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (49)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-甲氧基吡啶-3-甲醯胺、 (50)5-乙氧基-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (51)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[(吡啶-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺、 (52)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[(嘧啶-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺、 (53)N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-5-[(1-甲基環丙基)甲氧基]吡啶-3-甲醯胺、 (54)5-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (55)N-(2-氯-5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}苯基)-2-(環丙基甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (56)5-(環丙基甲氧基)-N-(2-氟-5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (57)3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (58)4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-[(5-苯基吡啶-3-基)乙炔基]苯甲醯胺、 (59)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[(5-甲基吡啶-3-基)乙炔基]苯甲醯胺、 (60)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[(5-苯基吡啶-3-基)乙炔基]苯甲醯胺、 (61)3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (62)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲醯胺、 (63)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[5-(吡𠯤-2-基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲醯胺、 (64)4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲醯胺、 (65)3-[(6-胺基吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (66)3-[([2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (67)3-[(5-環丙基吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (68)3-[(6-環丙基吡𠯤-2-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (69)3-{[6-(2-氟苯基)吡𠯤-2-基]乙炔基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (70)3-{[6-(3-氟苯基)吡𠯤-2-基]乙炔基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (71)3-{[6-(4-氟苯基)吡𠯤-2-基]乙炔基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (72)3-({6-[(環丙基甲基)胺基]吡𠯤-2-基}乙炔基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (73)5-[(5-環丙基吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (74)3-[(6-溴吡𠯤-2-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (75)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[(6-苯基吡𠯤-2-基)乙炔基]苯甲醯胺、 (76)3-[(5-溴吡啶-3-基)乙炔基]-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺、 (77)N1-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-N3-(5-苯基吡啶-3-基)苯-1,3-二甲醯胺、 (78)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]胺基}苯甲醯胺、 (79)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-{[2-(異喹啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺、 (80)N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-3-{[2-(異喹啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺、 (81)3-[([2,3'-聯吡啶]-6-基)胺基]-5-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (82)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[2-(甲基胺基)喹唑啉-5-基]胺基}苯甲醯胺、 (83)3-(2-胺基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺、 (84)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(1S)-1-(5-苯基吡啶-3-基)乙基]胺基}苯甲醯胺、 (85)3-{[(1S)-1-([3,3'-聯吡啶]-5-基)乙基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (86)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({(1S)-1-[5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基]乙基}胺基)苯甲醯胺、 (87)3-{[(1S)-1-([3,4'-聯吡啶]-5-基)乙基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (88)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({(1S)-1-[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙基}胺基)苯甲醯胺、 (89)3-{[(1S)-1-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (90)3-{[(1S)-1-([3,3'-聯吡啶]-5-基)乙基]胺基}-4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (91)3-{[(5-溴吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (92)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(5-苯基吡啶-3-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (93)3-{[([3,3'-聯吡啶]-5-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (94)3-({[5-(環丙基乙炔基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (95)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (96)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(喹啉-3-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (97)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-[({5-[(1-羥基環丙基)乙炔基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-4-甲基苯甲醯胺、 (98)3-[({5-[4-(2-胺基丙烷-2-基)苯基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (99)3-({[5-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (100)3-({[5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (101)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(6-苯基吡𠯤-2-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (102)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(噻吩-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (103)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (104)4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (105)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (106)3-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-5-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (107)3-({[5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (108)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (109)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (110)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-{[(咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)甲基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺、 (111)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[5-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-4-甲基苯甲醯胺、 (112)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (113)3-{[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (114)3-({[2-(環丙基胺基)嘧啶-5-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (115)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(吡𠯤-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (116)3-{[(6-乙醯胺吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (117)3-[({6-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (118)3-{[([2,2'-聯吡啶]-5-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (119)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (120)3-[({6-[(環丙烷羰基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (121)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(2-苯基嘧啶-5-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (122)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (123)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基-5-{[(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基]胺基}吡啶-3-甲醯胺、 (124){5-[(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯胺基)甲基]吡啶-2-基}胺基甲酸甲酯、 (125)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({6-[(㗁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]苯甲醯胺、 (126)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({2-[(吡啶-2-基)胺基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]苯甲醯胺、 (127)N-{5-[(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯胺基)甲基]吡啶-2-基}𠰌啉-4-甲醯胺、 (128)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]甲基}胺基)-4-甲基苯甲醯胺、 (129)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(6-{[(吡啶-3-基)胺甲醯基]胺基}吡啶-3-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (130)3-({[6-(環丁基胺基)吡啶-3-基]甲基}胺基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (131)3-{[(5-胺基吡𠯤-2-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (132)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({2-[(㗁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]苯甲醯胺、 (133)3-{[(6-{[環丙基(甲基)胺甲醯基]胺基}吡啶-3-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (134)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({6-[(丙烷-2-基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]苯甲醯胺、 (135)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(2-{[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]胺基}嘧啶-5-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (136)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(2-{[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]胺基}嘧啶-5-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (137)N-{5-[(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯胺基)甲基]吡啶-2-基}㗁烷-4-甲醯胺、 (138)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-{[(6-{[(1r,3r)-3-甲氧基環丁烷-1-羰基]胺基}吡啶-3-基)甲基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺、 (139)N-{5-[(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯胺基)甲基]吡啶-2-基}氧雜環戊烷-3-甲醯胺、 (140)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (141)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({6-[(氧雜環丁烷-3-基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]苯甲醯胺、 (142)3-{[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]胺基}-4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (143)3-{[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]胺基}-5-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (144)3-{[(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (145)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (146)3-{[([3,3'-聯吡啶]-5-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (147)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲醯胺、 (148)3-{[([2,3'-聯吡啶]-5'-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (149)N-[(1R,2R)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲醯胺、 (150)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲醯胺、 (151)4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯甲醯胺、 (152)3-{[(5-溴吡啶-3-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺、 (153)N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基-3-{[(5-苯基吡啶-3-基)胺基]甲基}苯甲醯胺、 (154)3-{[(5-環丙基吡啶-3-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺、 (155)3-{[([2,3'-聯吡啶]-5'-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基苯甲醯胺、 (156)N-[(1S,2S)-1,3-二羥基-1-苯基丙烷-2-基]-4-甲基-3-{[(6-苯基吡𠯤-2-基)胺基]甲基}苯甲醯胺、 (157)5-({[5-(環丙基乙炔基)吡啶-3-基]胺基}甲基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (158)N-[3-({[6-(3,4-二甲氧基苯基)吡𠯤-2-基]胺基}甲基)苯基]-N'-[(1R,2S)-2-羥基環己基]脲、 (159)N-[(1R,2S)-2-羥基環己基]-N'-[3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]脲、 (160)N-[2-氟-5-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]-N'-[(1R,2S)-2-羥基環己基]脲、 (161)N-[4-氟-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]-N'-[(1R,2S)-2-羥基環己基]脲、 (162)N-[(1R,2S)-2-羥基環己基]-N'-[4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]脲、 (163)N-[(1R,2S)-2-羥基環己基]-N'-[2-甲基-5-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)苯基]脲、 (164)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{1-[(6-苯基吡𠯤-2-基)胺基]乙基}苯甲醯胺、 (165)3-[([3,3'-聯吡啶]-5-基)甲氧基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (166)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲氧基}苯甲醯胺、 (167)4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-{[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲氧基}苯甲醯胺、 (168)3-{[([3,3'-聯吡啶]-5-基)氧基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (169)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苯甲醯胺、 (170)4-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-({[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苯甲醯胺、 (171)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{1-[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙氧基}苯甲醯胺、 (172)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[1-(5-苯基吡啶-3-基)乙氧基]苯甲醯胺、 (173)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[(E)-2-(5-苯基吡啶-3-基)乙烯基]苯甲醯胺、 (174)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[2-(5-苯基吡啶-3-基)乙基]苯甲醯胺、 (175)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[甲基(5-苯基吡啶-3-基)胺基]甲基}苯甲醯胺、 (176)3-{[乙基(5-苯基吡啶-3-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (177)3-[(Z)-2-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (178)4-氟-3-{(Z)-2-氟-2-[5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (179)3-[(Z)-2-氟-2-(咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (180)5-[(Z)-2-([2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (181)3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (182)3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(𠰌啉-4-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (183)3-[(Z)-2-{6-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (184)4-氟-3-{(Z)-2-氟-2-[5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (185)4-氟-3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(㗁烷-4-基)胺基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (186)4-氟-3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (187)5-{(Z)-2-[5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基]-2-氟乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (188)5-{(Z)-2-氟-2-[5-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (189)5-[(Z)-2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (190)5-[(Z)-2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (191)3-[(Z)-2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (192)3-[(Z)-2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (193)3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (194)3-[(Z)-2-{5-[(4-乙基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (195)5-[(Z)-2-氟-2-{5-[(氧雜環丁烷-3-基)胺基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (196)4-氟-3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(氧雜環丁烷-3-基)胺基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (197)3-[(Z)-2-(6-{[2-(二甲胺基)乙基]胺基}吡啶-3-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (198)3-[(Z)-2-(5-{[2-(二甲胺基)乙基]胺基}吡啶-3-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (199)5-[(Z)-2-{6-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (200)3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-4-甲基苯甲醯胺、 (201)3-[(Z)-2-氟-2-{5-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}乙烯基]-N-(2-羥基-3,3-二甲基丁基)-4-甲基苯甲醯胺、 (202)3-[(Z)-2-{2-[(環丙基甲基)胺基]嘧啶-5-基}-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (203)3-{(Z)-2-[2-(環丙基胺基)嘧啶-5-基]-2-氟乙烯基}-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (204)3-[(Z)-2-(2-胺基-4-甲基嘧啶-5-基)-2-氟乙烯基]-4-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (205)4-氟-3-{(Z)-2-氟-2-[2-(甲基胺基)嘧啶-5-基]乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (206)3-[(Z)-2-(5-胺基吡𠯤-2-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (207)4-氟-3-[(Z)-2-氟-2-(5-氟吡啶-3-基)乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺。
  5. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽、或者其溶劑合物，其中上述化合物係選自由以下之(1)～(15)所組成之群： (1)2-(環丙基甲基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 (2)5-[環丙基(甲基)胺基]-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (3)5-(3-氟苯基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (4)5-(環丙基甲氧基)-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (5)5-乙氧基-N-(5-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、 (6)3-{[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]胺基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (7)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-{[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基]胺基}苯甲醯胺、 (8)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-[({2-[(㗁烷-4-基)胺基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]苯甲醯胺、 (9)N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基-3-({[6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}胺基)苯甲醯胺、 (10)3-{[([2,3'-聯吡啶]-5'-基)胺基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (11)5-[(Z)-2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺、 (12)3-[(Z)-2-{5-[(4-乙基哌𠯤-1-基)甲基]吡啶-3-基}-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (13)4-氟-3-{(Z)-2-氟-2-[2-(甲基胺基)嘧啶-5-基]乙烯基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺、 (14)3-[(Z)-2-(5-胺基吡𠯤-2-基)-2-氟乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-甲基苯甲醯胺、 (15)4-氟-3-[(Z)-2-氟-2-(5-氟吡啶-3-基)乙烯基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯甲醯胺。
  6. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽、或者其溶劑合物作為有效成分。
  7. 一種PDGF受體激酶抑制劑，其含有如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽、或者其溶劑合物作為有效成分。
  8. 一種與PDGF受體激酶相關之疾病之治療劑，其含有如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽、或者其溶劑合物作為有效成分，上述與PDGF受體激酶相關之疾病係肺性高血壓、硬皮病、哮喘、阻塞性細支氣管炎、肺纖維化症、急性骨髓性白血病(Acute myelogenous leukemia，AML)、嗜酸性白血球增多症候群、T淋巴母細胞白血病、慢性骨髓單核球性白血病(Chronic myelomonocytic leukemia，CMML)、慢性骨髓性白血病(Chronic myelogenous leukemia，CML)、慢性嗜酸性球白血病、隆凸性皮膚纖維肉瘤、神經膠質瘤、卵巢癌、血管再狹窄、動脈粥狀硬化/閉塞性動脈硬化、毛毛樣血管疾病(特發性大腦動脈環阻塞)、平滑肌瘤、淋巴管平滑肌瘤病、或老年性黃斑病變(age-related macular degeneration，AMD)。
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