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TW201831483A - Ｆｇｆｒ抑制劑及其應用 - Google Patents

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TW201831483A
TW201831483A TW107106654A TW107106654A TW201831483A TW 201831483 A TW201831483 A TW 201831483A TW 107106654 A TW107106654 A TW 107106654A TW 107106654 A TW107106654 A TW 107106654A TW 201831483 A TW201831483 A TW 201831483A
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王家炳
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大陸商貝達藥業股份有限公司
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Abstract

本發明關於一種作為纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑的氮雜三環類化合物(如式I所示)，及其藥物組合物、製備方法，以及其在治療FGFR介導的疾病中的用途。本發明的氮雜三環類化合物藉由參與調節細胞增殖、凋亡、遷移、新生血管生成等多個過程而發揮作用。

Description

FGFR抑制劑及其應用
本發明關於一系列作為纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑的氮雜三環類化合物及其製備方法、藥物組合物。本發明亦關於上述氮雜三環類化合物或其藥物組合物在治療FGFR介導的疾病中的用途。
蛋白激酶是催化蛋白質磷酸化反應的酶，在大多數情況下，這一磷酸化反應發生在蛋白質的絲胺酸(ser)、蘇胺酸(thr)和酪胺酸(tyr)殘基上。細胞生命歷程的很多方面(例如細胞生長、分化、增殖、細胞週期和存活)均依賴於蛋白激酶的活性。而且，許多疾病(例如癌症和發炎反應)與蛋白激酶活性的異常有關。
目前發現酪胺酸蛋白激酶(Protein Tyrosine Kinase,PTK)有100多個家族成員，其在調節細胞的分化、生長和增殖中起重要作用。根據PTK的結構，可分為受體型和非受體型PTK兩大類，前者又稱跨膜PTK，後者又稱細胞內PTK。
纖維母細胞生長因子受體(FGFR)屬於受體型酪胺酸蛋白激酶(Receptor Tyrosine Kinase，RTK)超家族的一員，已成為全球製藥 公司開發新型抗腫瘤藥物的靶標之一。FGFR參與調節細胞增殖、凋亡、遷移、新生血管生成等多個過程。因作用廣泛，FGFR及其它RTK在正常情況下受到嚴格調控。在腫瘤中，如乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌(目前開發的適應症)等，FGFR激活突變或者配體/受體過表達導致其持續啟動，不僅與腫瘤的發生、發展、不良預後等密切相關，此外在腫瘤新生血管生成、腫瘤的侵襲與轉移等過程中也發揮重要作用。據此，FGFR被公認為是抗腫瘤的重要標靶，FGFR小分子抑制劑的研發逐步受到越來越多的關注。
FGFRS家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成員，具體分為FGFR1b，FGFR1c，FGFR2b，FGFR2c，FGFR3b，FGFR3c，FGFR4亞型。它們具有共同的結構域，包含胞外免疫球蛋白樣結構域和胞內酪胺酸激酶結構域(杜培娟，化學與生物工程，Vol.31,No.12,2014，5-8)。FGFR1的基因在人類染色體的8p12位元點編碼FGFR1b和FGFR1c亞型，因選擇性剪接作用，它們在第三免疫球蛋白樣結構域存在差異，FGFR2基因在人類染色體的10q26位、FGFR3基因在人類染色體的4p16.3位元，也是編碼兩種類型。在癌細胞中，人類原癌基因因基因擴增、染色體易位和點突變等而發生活化產生FGFRs基因。FGFRs分別在癌細胞和內皮細胞中參與腫瘤的發生和血管的生成，因此，FGFRs標靶藥物會產生直接或間接的抗癌作用。
纖維母細胞生長因子(FGFs)信號的激活和傳導：FGFs能夠在酪胺酸激酶結構中的關鍵活化環的酪胺酸殘基上引發FGFRs的自身磷酸化，從而導致酪胺酸激酶結構域從非活化狀態轉變為活化狀態 (Bae J H,Schlessinger J.Molecules and Cells,2010,29(5)：443-448)。FGFRs中活化的酪胺酸激酶結構域在底物結合位點沿著FGFRs結合的銜接分子逐步磷酸化其它酪胺酸殘基。FGFRs的C-末端區的酪胺酸殘基磷酸化能夠使磷酸酯酶Cγ(PLCγ)吸納並激活，從而催化磷脂醯肌醇二磷酸(PIP2)轉化為甘油二脂(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)(Dailey L,Ambrostti D,Mansukhani A,et al.Cytokine & Growth Factor Reviews,2005,16(2),233-247)。活化的FGFR磷酸化底物2(FRS2)能夠吸納生長因子受體結合蛋白2(GRB2)適配分子。
FGFs信號可以藉由FRS2和GRB2傳導到Ras促分裂原活化蛋白激酶(Ras-MAPK)或PI3激酶-蛋白激酶B(PI3K-AKT)信號通路，藉由PLCγ和DAG傳導到蛋白激酶C(PKC)或蛋白激酶D(PKD)信號通路，藉由PLCγ和IP3傳導到鈣離子釋放級聯通路。FGFs誘導的Ras-MAPK活化參與細胞增殖，而FGFs誘導的PI3K-AKT活化參與細胞存活。
因FGFs信號參與腫瘤生物學的各個方面，如抗凋亡、血管生成、上皮細胞向間質細胞的轉變(Epithelial to Mesenchymal Transition,EMT)和侵襲等，FGFRs的標靶治療已成為臨床腫瘤學領域的熱點，擬合於酪胺酸激酶結構域中ATP結合口袋而設計開發的小分子化合物已經用於癌症治療。
目前在開發的FGFR抑制劑有AZD4547、BGJ398(Infigratinib)、Debio-1347、JNJ42756493、FIIN-2、BLU-554、ARQ087和PD173074等，其中AZD4547、BGJ398和Debio-1347是FGFR1/2/3 抑制劑，同時AZD4547是作用於FGFRs、集落細胞刺激因子(CSF1R)、血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)等多靶點的抑制劑；BLU-554是選擇性的FGFR4抑制劑；JNJ42756493和FIIN-2是泛FGFR(pan-FGFR)抑制劑；AZD4547、BGJ398和Debio-1347是可逆性的FGFR抑制劑，BLU-554和FIIN-2是不可逆的FGFR抑制劑(Masaru Katoh,Internatonal Journal of Molecular Medicine,2016,38：3-15)。
FGFRs異常激活而獲得抗凋亡潛能的人類癌細胞中，抑制FGFs信號能夠在抑制血管新生的同時降低癌細胞的負荷，此外FGFR抑制劑能夠增強癌細胞對常規抗癌藥物(如5-氟尿嘧啶、伊立替康、紫杉醇等)的敏感性。隨著研究人員對FGFs信號網路的深入瞭解，以及對FGFs和FGFRs作用機制的深入研究，特異性強、治療效果好的FGFR抑制劑將會被開發出來，採用FGFRs標靶抗癌藥物治療腫瘤將會具有非常廣闊的前景。
本發明之目的係提供式I化合物之新晶型，其中該化合物可作為纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑的氮雜三環類化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物。
式I
本發明提供式I化合物，其中，表示單鍵或雙鍵；X或Y任意地選自N、NH、C=O或CR10；Z選自N或CR10；R1、R2、R3、R4和R5分別獨立地選自氫、鹵素、C1-8烷氧基、含取代基的C1-8烷氧基、C1-8烷基、含取代基的C1-8烷基、C2-8烯基、含取代基的C2-8烯基、C2-8炔基、含取代基的C2-8炔基、C3-8環烷基、含取代基的C3-8環烷基、C6-10芳基、含取代基的C6-10芳基、C5-10雜芳基、含取代基的C5-10雜芳基、C3-10雜環基或含取代基的C3-10雜環基；或R2和R3一起連同其所連接的C原子或R3和R4一起連同其所連接的C原子形成5-8圓環取代或未取代的雜環或雜芳環，前述雜環或雜芳環含有1、2或3個分別獨立地選自N、O或S的雜原子；R6選自C1-8烷基、含取代基的C1-8烷基、C2-8烯基、含取代基的C2-8烯基、C2-8炔基、含取代基的C2-8炔基、C6-10芳基、含取代基的C6-10芳基、C3-8環烷基、含取代基的C3-8環烷基、C3-10雜環基、含取代基的C3-10雜環基、C5-10雜芳基或含取代基的C5-10雜芳基；R6可以任意地被R7取代；R7選自羥基、鹵素、C1-8烷基、含取代基的C1-8烷基、C2-8 烯基、含取代基的C2-8烯基、C2-8炔基、含取代基的C2-8炔基、C1-8烷氧基、含取代基的C1-8烷氧基、C6-10芳基、含取代基的C6-10芳基、C3-8環烷基、含取代基的C3-8環烷基、C3-10雜環基、含取代基的C3-10雜環基、C5-10雜芳基、含取代基的C5-10雜芳基、雜環基烷基、含取代基的雜環基烷基、雜環基羰基、含取代基的雜環基羰基、-NR11R12、-NR11-C1-8亞烷基-NR11R12或R7為取代或未取代的C5-8圓雜環與R6形成並環；R10選自氫、鹵素、胺基、C1-6烷基、含取代基的C1-6烷基、C2-8烯基、含取代基的C2-8烯基、C2-8炔基、含取代基的C2-8炔基、C3-8環烷基、含取代基的C3-8環烷基、C6-10芳基、含取代基的C6-10芳基、C5-10雜芳基、含取代基的C5-10雜芳基、C3-10雜環基或含取代基的C3-10雜環基；R10可以任意地被R8取代；R8選自羥基、鹵素、C1-8烷基、含取代基的C1-8烷基、C2-8烯基、含取代基的C2-8烯基、C2-8炔基、含取代基的C2-8炔基、C3-10雜環烷氧基、含取代基的C3-10雜環烷氧基、C6-10芳基、含取代基的C6-10芳基、C3-8環烷基、含取代基的C3-8環烷基、C3-10雜環基、含取代基的C3-10雜環基、-S(O2)C3-10雜環基、含取代基的-S(O2)C3-10雜環基、C5-10雜芳基、含取代基的C5-10雜芳基或-NR11R12；R11或R12任意地選自氫、C1-8烷基、含取代基的C1-8烷基、C2-8烯基、含取代基的C2-8烯基、C2-8炔基、含取代基的C2-8炔基、C3-8環烷基、含取代基的C3-8環烷基、C6-10芳基、含取代基的C6-10芳基、C5-10雜芳基、含取代基的C5-10雜芳基、C3-10雜環基或含取代基的C3-10雜 環基。
關於式(I)所示化合物，本發明進一步提供部分理想的技術方案：部分實施方式中，式(I)中的X為N或CR10，R10選自氫、胺基、C1-6烷基、含取代基的C1-6烷基、C3-6環烷基或含取代基的C3-6環烷基。
部分實施方式中，式(I)中的X為CR10，R10為氫。
部分實施方式中，式(I)中的X為CR10，R10選自C1-6烷基、C5-10雜環基取代的C1-6烷基、C6-10芳基取代的C1-6烷基、C3-6環烷基取代的C1-6烷基、胺基取代的C1-6烷基或C3-6環烷基，其中前述C5-10雜環基、C6-10芳基、C3-6環烷基或胺基可以任意地被取代。
在部分實施方式中，式(I)中的X為CR10，R10選自C1-6烷基或C3-6環烷基，R10被R8取代，R8選自：(R11)乙烯基-C(O)-N-苯基、乙基-C(O)-N-苯基、嗎啉基、-NR11R12、環丙烷基、乙烯基-C(O)-哌嗪基、乙烯基-C(O)-氮雜環丁烷氧基、乙烯基-C(O)-哌啶氧基、乙烯基-C(O)-氮雜C6-10螺環基、乙烯基-C(O)-氮雜C6-10雙環基、乙烯基-C(O)-N-哌啶基、乙烯基-C(O)-哌啶基、乙烯基-C(O)-C1-8烷基哌嗪基、-N(R11)乙烯基-C(O)-哌啶基、-N(R11)乙烯基-C(O)-氮雜C6-10雙環基、乙烯基-C(O)-哌啶基-S(O2)-或氰基取代的異戊烯基-C(O)-哌嗪基。
部分實施方式中，式(I)中的Y為N或CR10，R10選自氫、胺基、C1-6烷基、含取代基的C1-6烷基、C3-6環烷基或含取代基的C3-6環烷基。
部分實施方式中，式(I)中的Y為N。
部分實施方式中，式(I)中的Y為CR10，R10選自C1-6烷基、C5-10雜環基取代的C1-6烷基、C6-10芳基取代的C1-6烷基、C3-6環烷基取代的C1-6烷基、胺基取代的C1-6烷基或C3-6環烷基，其中前述C5-10雜環基、C6-10芳基、C3-6環烷基或胺基可以任意地被取代。
在部分實施方式中，式(I)中的Y為CR10，R10選自C1-6烷基或C3-6環烷基，R10被R8取代，R8選自：(R11)乙烯基-C(O)-N-苯基、乙基-C(O)-N-苯基、嗎啉基、-NR11R12、環丙烷基、乙烯基-C(O)-哌嗪基、乙烯基-C(O)-氮雜環丁烷氧基、乙烯基-C(O)-哌啶氧基、乙烯基-C(O)-氮雜C6-10螺環基、乙烯基-C(O)-氮雜C6-10雙環基、乙烯基-C(O)-N-哌啶基、乙烯基-C(O)-哌啶基、乙烯基-C(O)-C1-8烷基哌嗪基、-N(R11)乙烯基-C(O)-哌啶基、-N(R11)乙烯基-C(O)-氮雜C6-10雙環基、乙烯基-C(O)-哌啶基-S(O2)-或氰基取代的異戊烯基-C(O)-哌嗪基。
部分實施方式中，式(I)中的X為C=O，Y為NH。
部分實施方式中，式(I)中的Z為N。
部分實施方式中，式(I)中的R1、R3和R5分別獨立地選自為氫、氟或氯。
部分實施方式中，式(I)中的R1和R5選自以下的組：(i)R1和R5均為氫；(ii)R1和R5均為氯；(iii)R1為氫，R5為氯；(iv)R1為氯，R5為氫。
(v)R1和R5均為氟；(vi)R1為氫，R5為氟；或(vii)R1為氟，R5為氫。
部分實施方式中，式(I)中的R1為氯，R3和R5均為氫。
部分實施方式中，式(I)中的R3為氫。
部分實施方式中，式(I)中的R2和R4分別獨立地選自氫或C1-3烷氧基。
部分實施方式中，式(I)中的R2和R4均為CH3O-。
部分實施方式中，式(I)中的R2和R3或R3和R4一起連同其所連接的C原子形成5圓的取代的雜環，其中前述雜環任意地含有1-2個N、S或O，此外其中所述5圓雜環的取代基為C1-3烷基。
部分實施方式中，式(I)中的R2和R3一起連同其所連接的C原子或R3和R4一起連同其所連接的C原子形成5圓的取代的雜環，前述雜環含有1或2個N；或1個N和1個S；或1個N和1個O，此外其中所述5元雜環的取代基為甲基。
部分實施方式中，式(I)中的R2和R3一起連同其所連 接的C原子或R3和R4一起連同其所連接的C原子形成的雜環為、
部分實施方式中，式(I)中的R6選自C1-6烷基、含取代基的C1-6烷基、C6-10芳基、含取代基的C6-10芳基、C3-6環烷基、含取代基 的C3-6環烷基、C5-10雜環基、含取代基的C5-10雜環基、C6-10雜芳基或含取代基的C6-10雜芳基。
部分實施方式中，式(I)中的R6選自C1-4烷基、環戊烷基、苯基、氟取代的苯基、甲氧基取代的苯基、氯取代的苯基、甲基取代的苯基、吡啶基、四氫吡喃基，R6被R7取代，其中前述R7選自羥基、氟、氯、乙基取代的哌嗪基、嗎啉基、異丙基取代的哌嗪基、氧雜環丁烷取代的哌嗪基、甲基取代的哌嗪基、乙基取代的哌嗪基-CH2-、乙基和氧基取代的哌嗪基、三甲基取代的哌嗪基、三甲基乙二胺基、甲基哌啶基取代的哌嗪基、甲基取代的氮雜C6-10雙環基、氮雜C6-10雙環基、-N(甲基)-C1-6亞烷基-嗎啉基、C4-10氮雜環烷基取代的C2-6烷氧基、嗎啉基取代的哌啶基、羥乙基取代的哌嗪基、嗎啉基取代的C2-6烷氧基、乙基取代的哌啶基、甲基取代的哌啶基、二甲基胺基哌啶基、氧基取代的C6-10氮雜雙環基、氮氧雜C6-10雙環基、嗎啉基-CH2-、甲基哌嗪基-CH2-、C3-10環烷基取代的哌啶基、甲基胺基-哌啶基、二甲基取代的哌嗪基、哌啶基、哌嗪基-CH2-、二甲基取代的哌嗪基-C(O)-、羥基環丁烷基取代的哌嗪基、三氟甲基-CH2-哌嗪基、C3-10環烷基取代的哌嗪基、甲基-C(O)-哌嗪基、(二甲基)-N-C(O)-哌嗪基、(二甲基)-N-C(O)-氮雜C6-10螺環基、(二甲基)-N-C(O)-四氫吡咯-NH-、R7為含氮6圓雜環與R6形成並環或R7為乙基取代的含氮6圓雜環與R6形成並環。
部分實施方式中，式(I)中的R6選自甲基、、
部分實施方式中，式(I)中R11或R12任意地選自氫、C1-6烷基、含取代基的C1-6烷基、C3-6環烷基、含取代基的C3-6環烷基。
部分實施方式中，式(I)中R11或R12任意地選自氫、甲基或乙基。
部分實施方式中，式(I)中R10選自H、-CH3、胺基、
部分實施方式中，式(I)中的R10選自H或-CH3。
本發明進一步提供了部分關於式(I)所示化合物的特別理想的技術方案，所述化合物包含：(1)1-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基-2-丙醇；(2)4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-8-胺；(3)3-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)環戊基-1-醇； (4)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(5)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-嗎啉基乙基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(6)1-((4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-8-基)胺基)-2-甲基-2-丙醇；(7)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(8)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(9)6-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(10)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(11)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(12)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-環丙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(13)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(氧雜環丁基-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(14)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺； (15)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(16)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(17)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(18)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(19)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(20)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(21)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(N-(2-二甲胺基乙基-N-甲基胺基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(22)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(23)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(8-甲基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(24)(R)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(25)(S)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪- 2(1H)-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(26)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(27)N1-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-N4-甲基-N4-(2-嗎啉基乙基)苯-1,4-二胺；(28)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(2-(吡咯-1-基)乙氧基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(29)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-嗎啉基哌啶-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(30)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(31)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(32)2-(4-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)乙基-1-醇；(33)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(34)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(35)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(36)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基)- [1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(37)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(38)(R)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(3-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(39)(R)-6-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(40)(R)-2-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮；(41)(R)-2-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶並-2-基)胺基)苯基)六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮；(42)(S)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(六氫吡嗪[2,1-c][1,4]惡嗪-8(1H)-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶並-2-胺；(43)(R)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]惡嗪-8(1H)-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶並-2-胺；(44)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(45)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啡啉基甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(46)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺； (47)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(1-環丙基哌啶-4-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(48)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(49)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基胺基哌啶-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(50)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(51)N-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(52)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(53)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(54)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((3S,5R)-3,-5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(55)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((3S,5R)-3，-5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(56)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((3S,5R)-3,-5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(57)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((3S,5R)-3,-5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氯苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺； (58)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺(59)(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲酮；(60)(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲酮；(61)6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(62)6-(2,6-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-嗎啉基乙基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(63)4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-嗎啉基乙基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-8-胺；(64)(R)-6-(2,6-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶並-2-胺；(65)6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-嗎啉基哌啶-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶並-2-胺；(66)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,9-二胺；(67)6-(5-氯-2-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(68)N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-6-(2-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)- [1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(69)6-(4-氯-2-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(70)6-(4,6-二氯-2-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(71)6-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(72)6-(6-氯-2-甲基苯並[d]噻唑-5-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(73)6-(4-氯-2-甲基苯並[d]噻唑-5-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(74)6-(6-氯-2-甲基苯並[d]惡唑-5-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(75)6-(4-氯-2-甲基苯並[d]惡唑-5-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(76)6-(5-氯-2-甲基苯並[d]惡唑-6-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(77)6-(7-氯-2-甲基苯並[d]惡唑-6-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(78)6-(5-氯-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-N-(4-(4-(二甲胺基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(79)6-(5-氯-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-N-(4-(1-乙基哌嗪-4-基)苯 基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(80)6-(5-氯-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-N-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(81)6-(5-氯-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(82)6-(5,7-二氯-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(83)6-(7-氯-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(84)N-(4-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶並-2-胺；(85)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-9-甲基-[1,2,4]三氮唑並[4',3：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(86)N-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((2-嗎啉基乙基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)甲基)苯基)丙烯醯胺；(87)4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-8-胺；(88)N-(4-((4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)苯基)丙烯醯胺；(89)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-9-(嗎啉 基甲基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(90)N-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)甲基)苯基)丙烯醯胺；(91)N-(4-(2-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)乙基)苯基)丙烯醯胺；(92)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-9-((二甲基胺基)甲基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(93)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-9-(環丙基甲基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(94)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-9-環丙基-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(95)N-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)甲基)苯基)丙烯醯胺；(96)N-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((2-嗎啉基乙基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)甲基)苯基)丙醯胺；(97)N-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((2-嗎啉基乙基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)乙基)苯基)丙烯醯胺；(98)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9(8H)-酮；(99)4-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶 並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺)苯基)-1-乙基哌嗪1-氧；(100)(8aR)-2-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)八氫-5H-吡咯並[1,2-a]吡嗪5-氧化物；(101)3-(4-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)環丁基-1-醇；(102)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(103)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺(104)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-環戊基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(105)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-環丁基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(106)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(107)4-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲醯胺；(108)6-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺； (109)(S)-3-((4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基吡咯-1-甲醯胺；(110)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(111)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(6-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶並-3-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(112)N-(4-((4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-((2-嗎啉基乙基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)苯基)丙烯醯胺；(113)1-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)丙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(114)1-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)乙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(115)1-(4-(3-(4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(116)1-(4-(2-(4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(117)1-(4-((4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(118)1-(3-(2-(4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙氧基)氮雜環丁烷-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(119)1-(3-(2-(4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑 並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙氧基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(120)N-(4-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙基)苯基)丙烯醯胺；(121)N-(3-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙基)苯基)丙烯醯胺；(122)1-(4-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(123)1-(4-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(124)1-(4-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(125)1-(6-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)丙基-2-烯-1-酮；(126)1-(4-((2-(4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)環丙基)甲基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(127)1-(4-(2-(4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙氧基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(128)1-((3aR,6aS)-5-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)六氫吡咯並[3,4- c]吡咯-2(1H)-基)丙基-2-烯-1-酮；(129)N-(1-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌啶-4-基)丙烯醯胺；(130)1-(4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(131)1-((3S,5R)-4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)氮雜環丁烷-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(132)1-(4-((1-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)環丙基)甲基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(133)1-((2R,6S)-4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(134)1-(4-((3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(135)1-((2R,6S)-4-(3-(8-((環丙基甲基)胺基)-4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(136)1-((2R,6S)-4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-((2,2-二氟乙基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-2,6-二甲基 哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(137)1-(4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(138)1-(2-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)丙基-2-烯-1-酮；(139)1-((1R,5S,6s)-6-((3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)(甲基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)丙基-2-烯-1-酮；(140)1-(2-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙基-2-烯-1-酮；(141)(S)-1-(3-((3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(142)1-(4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(143)1-(4-((3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)磺醯基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1- 酮；(144)1-(8-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-3,8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)丙基-2-烯-1-酮；(145)1-(5-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)丙基-2-烯-1-酮；(146)1-(4-(3-(4-(5-氯-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(147)2-(4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌嗪-1-羰基)-4-甲基戊基-2-烯腈；(148)2-(4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌嗪-1-羰基)-4,4-二甲基戊基-2-烯腈。
本發明亦提供一種藥物組合物，前述藥物組合物包含有效治療劑量的本發明的至少任意一種結構式(I)所示化合物和至少一種藥學上可接受的輔料。
本發明亦提供一種藥物組合物，前述藥物組合物中結構式(I)所示化合物與前述輔料的重量比為0.0001-10。
本發明提供結構式(I)所示化合物或藥物組合物在製備藥物中的應用。
本發明亦提供前述應用的理想技術方案：作為優選，前述應用為治療、預防、延遲或阻止癌症或癌症轉移的發生或進展。
作為理想，前述應用為製備治療由FGFR介導的疾病的藥物。作為理想，前述疾病係癌症。
作為理想，前述癌症選自乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、子宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常綜合症、惡性膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、許旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
作為理想，前述應用為用作FGFR抑制劑。
作為理想，前述應用為用作FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制劑。
本發明亦提供一種在治療對象上施用治療有效量的至少任意一種結構式(I)所示化合物或藥物組合物治療和/或預防由FGFR介導的疾病的方法。
作為理想，在上述方法中，前述FGFR包括FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4。
作為理想，在上述方法中，前述FGFR介導的疾病係癌 症。
作為理想，在上述方法中，前述的癌症選自乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、子宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常綜合症、惡性膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、許旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌、脂肪肉瘤。
本發明亦提供一種治療癌症的方法，包含向治療對象施用治療有效量的至少任意一種結構式(I)所示化合物或藥物組合物或藥物組合物，前述癌症是乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、子宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常綜合症、惡性膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、許旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
作為理想，在上述方法中，前述的治療對象為人類。
除非另有說明，本發明所用術語含義如下：術語「烷基」包括直連、支鏈或環狀的飽和烷基。例如，烷基包含但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、環戊基、n-己基、2-己基、2-甲基戊基及環己基等類似基團。類似的，“C1-8烷基”中的“C1-8”係指包含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳 原子的直鏈、支鏈或環狀形式排列的基團。
「烯基」和「炔基」包括直鏈、支鏈或環狀的烯基和炔基。同樣地，「C2-8烯基」和「C2-8炔基」是指含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子以直鏈、支鏈或環狀形式排列的烯基或炔基。
術語「烷氧基」係指前述的直鏈、支鏈或環狀烷基的氧醚形式。
術語「芳基」係指未取代或取代的包括碳原子的單環或多環芳香基團。理想為6到10元的單環或雙環芳香基團。理想為苯基、萘基。最理想為苯基。
術語「雜芳基」係指，從一個母體雜芳環系統的一個碳原子上移走一個氫原子所形成的單價的雜原子基團。雜芳基包括：5-到7-元芳香、單環，包括至少一個選自N、O或S的雜原子，例如，1到4個雜原子，或理想為1到3個雜原子，環上的其他原子為碳；多雜芳基環包括至少一個選自N、O或S的雜原子，例如，1到4個雜原子，或理想為1到3個雜原子，環上的其他原子為碳，且其中至少一個雜原子在芳環上。特別理想的雜芳基基團是C3-10的雜芳基，包含但不限於，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、惡唑基、異惡唑基、三氮唑基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並三氮唑基、哢唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基等類似基團。
但是，在任何情況下，雜芳基和芳基都不會彼此交叉或相互包含。因此，如以上定義，如果至少一個全碳芳香環與一個雜環基相稠 合，得到的是雜芳基，而不是芳基。
「環烷基」指飽和的或不飽和的但不具有芳香性的環狀基團。如其飽和度的特殊水準，分別採用術語「環烷基」、「環烯基」或「環炔基」。有代表性的環烷基基團包含但不限於，環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷或環己烯等類似基團。具體而言，環烷基基團可以是C3-10的環烷基，如：C3-6環烷基。
「雜環基」係指飽和或不飽和的但不具有芳香性的環狀基團，而且其中一個或多個碳原子(以及所連接的氫原子)可分別被相同或不相同的雜原子和相應所連接的氫原子所取代。有代表性的取代碳原子的雜原子包含但不限於N、P、O、S和Si。當需要描述特定的飽和度時，分別採用術語「雜環烷基」或「雜環烯基」。具有代表性的雜環基基團包含但不限於環氧化合物、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環、四氫呋喃或四氫吡喃等類似基團。含取代基的雜環基亦包含被至少一個含氧的(=O)或氧化物(-O-)取代基取代的環系統，如：哌啶-氮-氧化物、嗎啉基-氮-氧化物、1-氧代-1-硫嗎啉基和1-二氧-1-硫嗎啉基。
但是，在任何情況下，雜環烷基和環烷基都不會彼此交叉或相互包含。因此，如上述定義，如果至少一個全碳環與一個雜環烷基稠合形成一個二-、多-或螺-環，將仍然定義為雜環烷基。
「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。理想的鹵素係指氟、氯和溴。
「鹵代基」係指氟代、氯代、溴代或碘代基團。
「取代」係指一個基團中的一個或多個氫原子分別被相同 或不同的取代基所取代。具有代表性的取代基包含但不限於鹵素、胺基、羥基、氧代、羰基、氰基、烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、烷基哌嗪基、嗎啉基。在部分實施例中，取代基包含但不限於鹵素、 胺基、羥基、氰基、環丙基、苯基、二甲胺基、、、、
前述取代基、、或中的“*”代表該 環與相鄰的環連接的位點。
無論何時，術語「烷基」或「芳基」或者其首碼詞根出現在取代基名稱中(如芳烷基，或二烷基胺基)，均應按前述的“烷基”和“芳基”定義對取代基進行限定性解釋。碳原子的指定數量(如C1-6)將獨立的表示在一個烷基部分或在一個更大的取代基中的烷基部分(其中烷基作為首碼詞根)中的碳原子的數量。
本發明所述「化合物」包括式(I)的化合物，及其所有 藥學上可接受的形式。這些藥學上可接受的形式包括鹽、溶劑化物、非共價複合物、螯合物或其前體藥物、或上述所有形式的任意混合物。
所述「藥學上可接受的」係指公知的用於動物的，特別是可用於人體的。
本發明中術語「組合物」包含含有特定數量的特定組分的產品，也包含任何由特定數量的特定組分直接或間接得到的產物。因此，包含本發明中的化合物作為活性組分的藥物組合物和製備該化合物的方法皆本發明的內容。
「治療有效量」係指一個化合物施用於治療主體時治療並且預防和/或抑制一種疾病、病情、症狀、適應症和/或不適的至少一種臨床症狀時，足以這種疾病、病情、症狀、適應症或不適的治療產生一定效果的劑量。具體的「有效治療劑量」可以如化合物，給藥途徑、患者年齡、患者體重，所治療的疾病或不適的類型、症狀和嚴重程度等的不同而變化。在任意可能的情況下，一個合適的劑量對那些在所屬技術領域中具通常知識者可以是顯而易見的，也可以是用常規實驗方法確定的。
本發明提供的化合物可以以「藥學上可接受的鹽」的形式存在。藥物應用方面，本發明提供的化合物的鹽係指無毒的藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽的形式包括藥學上可接受的酸/陰離子或鹼/陽離子鹽。藥學上可接受的酸/陰離子鹽一般以鹼性氮與無機酸或有機酸質子化的形式存在。典型的有機或無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、α-酮戊二酸、馬尿酸、苯甲酸、扁桃酸、 甲磺酸、羥乙基磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。藥學上可接受的鹼/陽離子鹽，包括但不限於，鋁鹽、鈣鹽、氯普魯卡因鹽、膽鹼、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。
本發明化合物的藥物前體包含在本發明的保護範圍內。通常，前述藥物前體是很容易在體內轉化成所需要的化合物的功能性衍生物。因此，本發明提供的治療方法涉及的術語「給藥」包含施用本發明公開的化合物，或雖未明確公開但對主體給藥後能夠在體內轉化為本發明公開的化合物治療所述的各種疾病。有關選擇和製備合適藥物前體衍生物的常規方法，已記載在例如《藥物前體設計》(Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)這類書中。
顯然的，一個分子中任何取代基或特定位置的變數的定義，與其他分子中的任何取代基或特定位置的變數的定義是無關的。很容易理解，本發明中的化合物可以如本學科現有技術選擇合適的取代基或取代形式，以提供化學上穩定且容易用本學科現有技術或本發明中所述的方法進行製備合成。
當式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽為溶劑化物或多晶型的形式時，本發明包含任何可能的溶劑化物和多晶型。形成溶劑化物的溶劑類型沒有特別的限定，只要該溶劑是藥理學上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等類似的溶劑都可以採用。
術語「藥學上可接受的鹽」係指從藥學上可接受的無毒的鹼或酸製備的鹽。當本發明提供的化合物是酸時，可以從藥學上可接受的 無毒的鹼，包含無機鹼及有機鹼，製得其相應的鹽。從無機鹼衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(ic和ous)、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳(ic和ous)、鉀、鈉、鋅之類的鹽。特別地，理想銨、鈣、鎂、鉀和鈉的鹽。能夠衍生成藥學上可接受的鹽的無毒有機鹼包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括環胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能夠成鹽的其他藥學上可接受的無毒有機鹼，包括離子交換樹脂以及精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N',N'-二苄乙烯二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡萄糖胺、胺基葡萄糖、組胺酸、哈胺、異丙胺、賴胺酸，甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可哥鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇等。
當本發明提供的化合物是鹼時，可以從藥學上可接受的無毒的酸，包括無機酸和有機酸，製得其相應的鹽。這樣的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、羥乙基磺酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷胺酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、α-酮戊二酸、馬尿酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。較理想地，蘋果酸、檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更理想地，磷酸、鹽酸和蘋果酸。因為式(I)所示化合物將作為藥物應用，所以理想使用基本上純的形式，例如，至少60%純度，更適當至少75%的純度，特別適當至少98%的純度(%是重量比)。
本發明提供的藥物組合物包括作為活性組分的式(I)所 示化合物(或其藥學上可接受的鹽)，一種藥學上可接受的賦形劑及其他可選的治療組分或輔料。儘管任何給定的情況下，最適合的活性組分給藥方式取決於接受給藥的特定的主體、主體性質和病情嚴重程度，但是本發明的藥物組合物包括適於口腔、直腸、局部和腸外(包括皮下給藥、肌肉注射、靜脈給藥)給藥的藥物組合物。本發明的藥物組合物可以方便地以所屬技術領域中的單位劑型存在和藥學領域習知的任何製備方法製備。
實際上，如常規的藥物混合技術，本發明式(I)所示化合物，或藥物前體，或代謝物，或藥學上可接受的鹽，可以合併用藥作為活性組分，與藥物載體混合成藥物組合物。前述藥物載體可以採取各種各樣的形式，取決於想採用的給藥方式，例如，口服或注射(包含靜脈注射)。因此，本發明的藥物組合物可以採用適於口服給藥的獨立單位的形式，如包含預先確定劑量的活性組分的膠囊劑，扁囊劑或片劑。亦本發明的藥物組合物可採用粉末、顆粒、溶液、水性懸浮液、非水液體、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。又，除了上述提到的常見的劑型，式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，也可以藉由控釋的方式和/或輸送裝置給藥。本發明的藥物組合物可以採用任何製藥學上的方法製備。一般情況下，這種方法包括使活性組分和構成一個或多個必要組分的載體締合的步驟。一般情況下，前述藥物組合物經由活性組分與液體載體或精細分割的固體載體或兩者的混合物經過均勻的的密切混合制得。又，該產物可以方便地製備成所需要的外觀。
因此，本發明的藥物組合物包含藥學上可接受的載體和式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽。式(I)所示化合物，或其 藥學上可接受的鹽，與其他一種或多種具有治療活性聯合用藥的化合物的也包含在本發明的藥物組合物中。
本發明採用的藥物載體可列舉，例如，固體載體、液體載體或氣體載體。固體載體的例子，包含，乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、無機鹽類、澱粉、預膠化澱粉、糖粉、糊精等。液體載體的例子包含，糖漿、花生油、橄欖油及水。氣體載體的例子包含二氧化碳及氮氣。製備藥物口服製劑時，可以使用任何方便的製藥學上的介質。例如，水、乙二醇、油類、醇類、增味劑、防腐劑、著色劑等可用於口服的液體製劑如懸浮劑、酏劑和溶液劑；而載體，如澱粉類、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等可用於口服的固體製劑如散劑、膠囊劑和片劑。考慮到易於施用，口服製劑首選片劑和膠囊。理想地，片劑包裝可使用標準的水製劑或非水製劑技術。
含有本發明化合物或藥物組合物的片劑可通過，可選地，可以與一種或多種輔助組分或輔藥一起混合、壓制或成型製備。活性組分以可以自由流動的形式如粉末或顆粒，與潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散劑混合，在適當的機器中，藉由壓制可以制得壓制片劑。用一種惰性液體稀釋劑浸濕粉末狀的化合物或藥物組合物，然後在適當的機器中，藉由成型可以制得模製片。較理想地，每個片劑含有大約0.01mg到5g的活性組分，每個扁襄劑或膠囊劑含有大約0.1mg到0.5g的活性組分。例如，擬用於人類口服給藥的劑型包含約0.1mg到約0.5g的活性組分，與合適且方便計量的輔助材料複合，該輔助材料約占藥物組合物總量的5%至 99.99%。單位劑型一般包含約0.1mg到約0.5g的有效組分，典型的是0.1mg、0.2mg、0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。
本發明提供的適用於胃腸外給藥的藥物組合物可將活性組分加入水中製備成水溶液或懸浮液。可以包含適當的表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯-80(吐溫-80)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆。在甘油、液態聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以製得分散體系。防腐劑亦可，包含在本發明的藥物組合物中用於防止有害的微生物生長。
本發明提供適用於注射使用的藥物組合物，包含無菌水溶液或分散體系。此外，上述藥物組合物可以製備成可用於即時配製無菌注射液的無菌粉末的形式。無論如何，最終的注射形式必須是無菌的，且為了易於注射，必須是易於流動的。此外，前述藥物組合物在製備和儲存過程中必須穩定。因此，理想抗微生物如細菌和真菌的污染的保存。載體可以是溶劑或分散介質，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液態聚乙二醇)、植物油，及其適當的混合物。
本發明提供的藥物組合物，可以是適於局部用藥的形式，例如，氣溶膠、乳劑、軟膏、洗液、撒粉，或其他類似的劑型。此外，本發明提供的藥物組合物可以採用適於經皮膚給藥裝置使用的形式。利用本發明式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，藉由常規的加工方法，可以製備這些製劑。作為一個例子，乳劑或軟膏劑的製備是藉由在上述化合物中加入親水性材料和水(二者總量約為化合物的5wt%到50wt%)，制得具有預期一致性的乳劑或軟膏。
本發明提供的藥物組合物，可以製成以固體為載體、適用於直腸給藥的形式。混合物形成單位劑量的栓劑是最理想的劑型。適當的輔料包括本領域常用的可哥脂和其他材料。栓劑可以方便地製備，首先藥物組合物與軟化或熔化的輔料混合，然後冷卻和模具成型而制得。
除了上述提到的載體組分外，上述藥學製劑還可以包含，適當的，一種或多種附加的輔料組分，如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，其他的輔藥還可以包括調節藥物與血液等滲壓的促滲劑。包含有式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，也可以製備成粉劑或濃縮液的形式。
本發明關於作為FGFR抑制劑的化合物，及採用這些化合物製備治療或預防與體內FGFR介導的疾病的藥物的用途。前述化合物具有結構簡單、製備方法簡便、作為活性成分其治療效果良好等特點。前述化合物作為一種即將上市的藥物，具有成本低、服用方便的特點，更有利於這些藥物的廣泛應用，能更有效地幫助病人克服病痛，提高生活品質。
【圖1】化合物4對人NCI-H1581細胞株裸鼠移植瘤的抑制曲線；橫坐標代表接種NCI-H1581細胞後的天數，縱坐標代表腫瘤體積。
【圖2】化合物50對人SNU-16細胞株裸鼠移植瘤的抑制曲線；橫 坐標代表開始給藥後的天數，縱坐標代表腫瘤體積。
【圖3】化合物24、化合物29和化合物64對人NCI-H1581細胞株裸鼠移植瘤的抑制曲線；橫坐標代表接種NCI-H1581細胞後的天數，縱坐標代表腫瘤體積。
藉由但不限於如下實施例來進一步說明本發明。在本發明之實例中，除非另有明確說明，否則所記載之技術或方法為本技術領域之常規技術或方法。
除非另有說明，本發明所有的一部分和百分比均按重量計算，所有溫度均指攝氏度。
實施例中使用了下列縮略語：BuN4F-THF：四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液；2-BuOH：仲丁醇；CH3CN：乙腈；DCM：二氯甲烷；DIEA：N,N-二異丙基乙胺；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；；DMF-DMA：N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛；DMSO：二甲基亞碸；EA：丙烯酸乙酯；EtOH：乙醇； h、hr或hrs：小時；HATU：2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；hex或Hex：己烷；HOAc：醋酸；i-PrOH：異丙醇；KOAc：醋酸鉀；LiAlH4：四氫鋰鋁；m-CPBA：間氯過氧苯甲酸；MeOH：甲醇；MeONa：甲醇鈉；min或mins：分鐘；NCS：N-氯代丁二醯亞胺；NMP：N-甲基吡咯烷酮；Pd(dppf)Cl2：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀；rt or RT：室溫；SEMCl：2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯；TBAI：四丁基碘化銨；t-BuOK：叔丁醇鉀；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；TFAA：三氟乙酸酐；THF：四氫呋喃； TMSCl：三甲基氯矽烷；TMSCN：三甲基氰矽烷；xantPhos：4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽。
中間體M1的製備
步驟1：化合物M1-2的製備
將500g化合物M1-1、651g TEA和782ml胺水(25%)溶於2.4L THF中，RT下攪拌12hrs。反應混合物用水稀釋，用EA萃取，水洗，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮得到450g化合物M1-2，產率98.3%，不必純化直接用於下一步。
LC-MS[M+H+]214。
步驟2：化合物M1-3的製備
-20℃氮氣保護，將570ml LiAlH4(2.5N，懸浮於THF中)攪拌下滴加入250g化合物M1-2溶於2L THF形成的混合液中，反應混合物在-10℃以下攪拌反應3hrs，50ml水加入反應液中終止反應，15℃以下，攪拌下加入50ml 15%NaOH溶液，再加入150ml水。混合液過濾，濾餅用EA洗滌，收集濾液，減壓濃縮，得到180g化合物M1-3，產率89.7%，不必純化，直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]172.1。
步驟3：化合物M1的製備
320g M1-3、1465g MnO2和3L DCM的混合物RT下攪拌12hrs，過 濾，濾餅用DCM洗滌，收集濾液，減壓濃縮得261g M1，產率為82.5%，不必純化直接用於下一步。
LC-MS[M+H+]170.0。
中間體2(M2)的製備：
步驟1：化合物M2-2的製備
20g M2-1、19g 1-乙基哌嗪、39g K2CO3和100mL DMF的混合物RT下攪拌12hrs。反應混合物倒入250ml水中，繼續反應1h，然後過濾。濾餅用水洗，減壓蒸乾得30g M2-2，產率為90.0%，不必純化直接用於下一步。
LC-MS[M+H+]236.1。
步驟2：化合物M2的製備
30g M2-2、500ml甲醇和4.0g鈀碳(5%Pd)的混合物氫氣保護下RT反應12hrs。反應混合物過濾，濾餅用甲醇洗滌，收集濾液，減壓濃縮得到28.9g M2粗品，棕色固體，不必純化直接用於下一步。
LC-MS[M+H+]206.2。
中間體3(M3)的製備：
1g M3-1、1.4g聯硼酸頻那醇酯、337mg Pd(dppf)Cl2、903mg CH3COOK和20ml DMSO的混合物在氮氣保護下，100℃反應2hrs，反應混合物用水稀釋，正己烷萃取，水洗，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到1.4g M3粗品，白色固體，不必純化直接用於下一步。
LC-MS[M+H+]265.2。
中間體4(M4)的製備
步驟1：化合物M4-2的製備
5.01g M4-1、3.38g N-氯代丁二醯亞胺、50ml CH3CN、0.25g三甲基氯矽烷的混合物在RT下攪拌1h。混合物用水終止反應，用EA萃取，水洗，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到6.21g M4-2粗品，白色固體，不必純化直接用於下一步反應。
步驟2：化合物M4的製備
2.01g M4-2、3.03g聯硼酸頻那醇酯、580mg Pd(dppf)Cl2、1.56g CH3COOK和20ml 1，4-二氧六環的混合物在氮氣保護下80℃攪拌12hrs。反應混合物用水稀釋，正己烷萃取，水洗，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到2.5g M4粗品，白色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]299.1。
中間體5(M5)的製備路線A：
步驟1：化合物M5-2的製備
-10℃氮氣保護下，86g SO2Cl2緩慢地滴加入100g M5-1溶於1000ml的CH3CN形成的溶液中。反應維持0℃以下，繼續攪拌90mins。0℃時用水終止反應，用10%NaOH溶液調節pH至7-8，反應混合物用EA萃取，水洗，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到129.5g M5-2粗品，白色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]231.0。
步驟2：化合物M5-3的製備
0℃氮氣保護下，24ml LiAlH4(2.5N，懸浮於THF中)在攪拌下緩慢滴加入129.5g M5-2溶於1.2L THF形成的溶液當中，0℃下反應90mins。EtOAc滴加入反應液中，0℃下攪拌30mins，飽和的Na2SO4溶液滴加入反應液中。反應混合物過濾，濾液用EA洗滌，合併濾液，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到168g M5-3粗品，白色固體，不必純化直接用於下一步反應。
步驟3：化合物M5-4的製備
-10℃氮氣保護下，94.7ml三溴化磷在攪拌下滴加入168g M5-3溶於1.1L二氯甲烷形成的溶液中，0℃下反應混合物攪拌1.2hrs，然後將反應液傾入冰水中。用10%NaOH調節pH至7-8，反應混合液用二氯甲烷萃取，水洗，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(正己烷/二氯甲烷=10：1)純化得到91g M5-4白色固體。
步驟4：化合物M5-5的製備
15.23g M5-4和11.38g三甲基氰矽烷溶於150ml CH3CN形成混合液，維持溫度在20℃以下，將114.7ml 1.0N的BuN4F-THF溶液在攪拌下滴加入上述的混合液中，70℃下攪拌反應30mins。反應混合液冷卻至RT，用水終止反應。反應液過濾，濾餅用水洗，減壓乾燥，得到11.22g M5-5白色固體，產率92.4%。
步驟5：化合物M5-6的製備
11.22g M5-5、10.60g NaOH、100ml甲醇和150ml水的混合物回流反應3hrs，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於水，然後用EA萃取，合併水層，用1N鹽酸調pH至2-3，混合液過濾，濾餅用水洗，減壓乾燥，得到8.06g M5-6，白色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]231.0。
步驟6：化合物M5-7的製備
8.06g M5-6、80ml甲醇和8.0ml濃硫酸回流反應3hrs，反應混合液冷卻至RT，傾入冰水中。反應液用EA萃取，水洗，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮得到4.02g M5-7，白色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]245.1。
步驟7：化合物M5-8的製備
9.42g M5-7、5.20g M1、5.85g K2CO3和180ml DMF的混合物於110℃攪拌8hrs。反應混合液用水稀釋，EA萃取，飽和氯化鈉洗滌，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯=3/1)，得到2.30g M5-8白色固體。
LC-MS[M+H+]364.0。
步驟8：化合物M5的製備
2.71g M5-8和50ml三氯氧磷的混合物於100℃攪拌3hrs，反應液濃縮，轉移走大部分三氯氧磷，殘餘物用冰水終止反應。用飽和NaHCO3調節pH至8，混合液用EA萃取，飽和氯化鈉洗滌，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到3.01g M5，白色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]382.0。
路線B：
步驟1：化合物M5’-2的製備
16.77g M5’-1、11.17g M1、27.33g K2CO3和150ml DMF的混合物於110℃下攪拌12hrs。反應混合液冷卻至RT，傾入冰水中，過濾，濾餅用水洗，減壓乾燥，得到17.21g M5’-2，黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]363.1。
步驟2：化合物M5-8的製備
16.75g M5’-2溶於50ml乙酸中，RT攪拌下，分次加入15.97g NaNO2，反應混合物於70℃下攪拌3hrs，冷卻至RT，倒入冰水中，過濾，濾餅用水洗滌，減壓乾燥，得到15.21g M5-8，淡黃色固體。
LC-MS[M+H+]364.0。
步驟3：化合物M5的製備
方法同M5路線A的步驟8。
中間體6(M6)的製備：
步驟1：化合物M6-2的製備
0℃氮氣保護下，將16g膦醯乙酸三乙酯在攪拌下滴加入8.6g t-BuOK溶於300ml THF的混合溶液中，反應混合液在此溫度下反應1h。在0℃下將10g M1分次加入到反應液中，RT攪拌12hrs。反應用水終止，EA萃取，水洗，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到14g M6-2粗品，白色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]240.1。
步驟2：化合物M6-3的製備
14g M6-2、200ml甲醇和6.3g甲醇鈉溶於21ml甲醇形成的混合液，回流反應4hrs。減壓轉移走溶劑，殘餘物懸浮於200ml水中，用2N的鹽 酸溶液調pH至8，反應液過濾，濾餅用水洗，減壓乾燥得到9g M6-3粗品，白色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]194.0。
步驟3：化合物M6-4的製備
9g M6-3、300ml醋酸和4.8ml液溴形成的混合物於50℃攪拌12hrs。反應液用二氯甲烷稀釋，過濾，濾餅用甲醇洗滌，減壓乾燥得到12.9g M6-4粗品，灰白色固體。
LC-MS[M+H+]271.9。
步驟4：化合物M6的製備
12.9g M6-4和300ml POCl3的混合物於110℃下攪拌12hrs，減壓轉移走大部分POCl3，殘餘物用冰水終止反應。懸浮液過濾，濾餅用水洗滌，減壓乾燥得到13g M6粗品，白色固體。
LC-MS[M+H+]289.9。
中間體7(M7)的製備：
步驟1：化合物M7-2的製備
100g M5-1溶於1000ml CH3CN中形成混合液，-10℃氮氣保護，在攪拌下將172g SO2Cl2緩慢滴加入上述混合液中。維持溫度0℃以下，繼續反應90mins，0℃下用水終止反應，用10%NaOH溶液調pH至7-8。混合物用EA萃取，水洗，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮得到148.8g M7-2粗品，白色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]265.0。
步驟2：化合物M7-3的製備
149g M7-2溶於1.2L THF中形成混合液，0℃氮氣保護，在攪拌下將224ml 2.5N的LiAlH4-THF溶液滴加入上述混合液中，0℃下反應90mins。將EA滴加入反應液中，0℃下反應30mins，再滴加入飽和的Na2SO4溶液。反應液過濾，濾液用EA洗滌。合併濾液，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮得到196g M7-3粗品，白色固體，不必純化直接用於下一步反應。
步驟3：化合物M7-4的製備
196g M7-3溶於1.1L二氯甲烷中形成混合液，-10℃氮氣保護，攪拌下，將94.7ml三溴化磷滴加入上述混合液中。0℃攪拌1.2hrs，然後將反應液倒入冰水中。用10%NaOH溶液調節pH至7-8，二氯甲烷萃取，水洗，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱層析純化(正己烷/二氯甲烷=10/1)得到100g M7-4，白色固體。
步驟4：化合物M7-5的製備
17.19g M7-4、11.38g三甲基氰矽烷和150ml CH3CN形成混合液，維 持反應溫度低於20℃，攪拌下，將114.7ml 1.0N BuN4F-THF溶液滴加入上述混合液中，反應液於70℃攪拌30mins，冷卻至RT，用水終止反應，反應液過濾，濾餅用水洗，減壓乾燥得到14.34g M7-5，白色固體，產率90.0%。
步驟5：化合物M7-6的製備
29.25g M7-5、14.35g 4-胺基-2-甲巰基嘧啶-5-甲醛、49.20g K2CO3和400ml DMF的混合物於110℃下攪拌12hrs。反應液用水稀釋，過濾，濾餅用水洗滌，減壓乾燥，得到31.02g M7-6，淡黃色固體。
LC-MS[M+H+]397.0。
步驟6：化合物M7-7的製備
RT攪拌下，將22.06g NaNO2分次加入到25.41g M7-6溶於100ml乙酸的混合液中。反應液於70℃攪拌3hrs，冷卻至RT，反應液倒入冰水中，過濾，濾餅用水洗，減壓乾燥得到23.42g M7-7，黃色固體。
LC-MS[M+H+]398.0。
步驟7：化合物M7的製備
18.40g M7-7和100ml三氯氧磷的混合物於100℃攪拌3hrs，反應液濃縮，轉移走大部分三氯氧磷。殘餘物用冰水終止反應，用飽和NaHCO3溶液調pH至8，用EA萃取，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮得到15.01g M7，白色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]416.0。
實施例1：化合物1(1-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4] 三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基-2-丙醇)的製備
路線A：
步驟1：化合物1-1的製備
500mg M5、818mg水合肼(80%)和25ml乙醇的混合物回流2hrs，減壓濃縮得到520mg化合物1-1粗品，黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]378.1。
步驟2：化合物1-2的製備
520mg化合物1-1和25ml甲酸回流反應1h，反應混合液用水稀釋，過濾，濾餅用水洗滌，得到310mg化合物1-2，淺黃色固體，產率58%。
LC-MS[M+H+]388.1。
步驟3：化合物1-3的製備
0℃攪拌下，將378mg間氯過氧苯甲酸分次滴加入340mg化合物1-2溶於40ml二氯甲烷形成的溶液中，反應混合物RT攪拌2hrs。用飽和NaHCO3溶液終止反應，用二氯甲烷萃取，依次用5%硫代硫酸鈉和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到340mg化合物1-3粗品，淡黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]420.1。
步驟4：化合物1的製備
100mg化合物1-3、60mg 1-胺基-2-甲基-2-丙醇、93mg DIEA和10ml DMF的混合物於80℃攪拌2hrs，反應液冷卻至RT，用水稀釋，然後用EA萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到80mg化合物1，黃色固體，產率78.3%。
LC-MS[M+H+]429.1；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.74(s,1H),9.02(s,1H),7.61(s,1H),6.83(s,1H),6.73(s,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.52-3.50(m,2H),3.37(m,2H),1.14(s,6H)。
路線B：
步驟1：化合物1’-1的製備
12.5g M6、200ml EtOH和50ml水合肼(80%)的混合物回流2hrs，反應混合物冷卻至RT，過濾，濾餅用EtOH洗滌，減壓乾燥得到11g化合物1’-1，灰白色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]286.0。
步驟2：化合物1’-2的製備
11g化合物1’-1和100ml甲酸的混合物回流3hrs。反應混合物冷卻至RT，過濾，濾餅用水洗滌，減壓乾燥得到5g化合物1’-2，白色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]296.0。
步驟3：化合物1-2的製備
16.2g化合物1’-2、24.5g M4、4.0g Pd(dppf)Cl2、22.6g K2CO3、320ml 1,4-二氧六環和32ml水的混合物，氮氣保護下，於100℃攪拌12hrs。反應混合物減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析純化(DCM/EA=10/1)，得到12g化合物1-2，灰白色固體。
LC-MS[M+H+]388.1。
步驟4：化合物1-3的製備
方法同實施例1路線A的步驟3製備化合物1-3。
步驟5：化合物1的製備
方法同實施例1路線A的步驟4製備化合物1。
實施例2：化合物2(4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-8-胺)的製備
路線A：
步驟1：化合物2-1的製備
100mg M5、0.37ml胺水-甲醇溶液和5ml異丙醇的混合物於70℃下攪拌24hrs。反應混合液減壓濃縮得到90mg化合物2-1粗品，淡黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]363.1。
步驟2：化合物2-2的製備
520mg化合物2-1、25ml異丙醇和342mg DMF-DMA的混合物回流反應12hrs。反應混合物冷卻至50℃，然後加入199mg鹽酸羥胺，反應混合物於50℃下攪拌12hrs，反應液冷卻至RT，過濾，濾餅用異丙醇洗滌，減壓乾燥得到450mg化合物2-2，黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]406.1。
步驟3：化合物2-3的製備
0℃氮氣保護下，將349mg TFAA滴加入450mg化合物2-2溶於120ml THF形成的混合液中，反應液RT下攪拌12hrs。用飽和的NaHCO3淬滅反應，用EA萃取，水洗，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。殘餘物經矽 膠柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯=10/1)得到450mg化合物2-3，黃色固體。
LC-MS[M+H+]388.1。
步驟4：化合物2-4的製備
420mg化合物2-3、16ml二氯甲烷和281mg m-CPBA的混合物於RT下攪拌2hrs，反應液用飽和的NaHCO3溶液猝滅，用二氯甲烷萃取，用5%的硫代硫酸鈉和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮得到300mg化合物2-4，黃色固體，不必純化，直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]420.1。
步驟5：化合物2的製備
300mg化合物2-4、176mg M2、5ml仲丁醇和0.5ml TFA的混合物置於密封管中於120℃攪拌12hrs。反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷中，依次用飽和的Na2CO3溶液和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=50/1)得到290mg化合物2，黃色固體，產率74.5%。
LC-MS[M+H+]545.2；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.28(s,1H),8.61(s,1H),7.97(s,1H),7.92-7.67(m,2H),6.99(d,J=8Hz,2H),6.84(s,1H),6.76(s,1H),6.68-6.47(m,1H),3.92(s,3H),3.81(s,3H),3.13(brs,4H),2.53(brs,4H),2.41-2.39(m,2H),1.04(t,J=6Hz,3H)。
路線B：
步驟1：化合物2’-1的製備
3.56g 2-[(胺基氧基)磺醯]-1,3,5-三甲基苯分散在60mL二氯甲烷中，降溫至0℃。攪拌下分批加入3.0g化合物2-1，自然升溫至室溫，反應過夜。反應完全後，濃縮反應體系至20mL左右，過濾，固體用少量DCM淋洗兩次，固體晾乾，稱重得3.5g化合物2’-1，淺黃色固體，收率73.2%。
LC-MS[M+H+]378.1。
步驟2：化合物2-3的製備
600mg化合物2’-1和25mL甲酸的混合物加熱回流1h。反應完全後，冷卻至室溫，攪拌下倒入水中，析出大量淺黃色固體，過濾。濾餅用水淋洗三次至中性，50℃真空乾燥過夜。稱重得300mg化合物2-3，淺黃色固體，收率74.5%。
LC-MS[M+H+]388.1。
步驟3：化合物2-4的製備
以化合物2-3為原料經與路徑A步驟4同樣的操作合成化合物2-4。
LC-MS[M+H+]420.1。
步驟4：化合物2的製備
以化合物2-4為原料經與路線A步驟5同樣的操作合成化合物2。
LC-MS[M+H+]545.2。
經由不同的反應起始原料和合適的試劑，採用與實施例1和2類似的方法製備表1實施例化合物。
化合物3、4、5、22、23、24、25、26、28、29、31、32、33、34、37、42、45、46的核磁資料如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.70(s,1H),9.01(s,1H),7.63(s,1H), 6.83(s,1H),6.73(s,1H),4.47-4.29(m,1H),4.13(m,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.38(m,2H),2.36-2.11(m,1H),2.11-1.84(m,1H),1.77-1.53(m,4H)(化合物3)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.67(s,1H),9.16(s,1H),7.78(brs,2H),7.68(s,1H),7.02(d,J=8Hz,2H),6.85(s,1H),6.76(s,1H),3.93(s,3H),3.81(s,3H),3.16(brs,4H),2.75-2.59(m,4H),2.44-2.33(m,2H),1.09(t,J=6Hz,3H)(化合物4)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.68-9.47(m,1H),9.01-9.01(m,1H),7.61(s,1H),6.83(s,1H),6.74(s,1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),3.63-3.56(m,8H),2.60-2.56(m,2H),2.43(m,2H)(化合物5)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.35(s,1H),9.66(s,1H),9.17(s,1H),7.77(br,2H),7.69(s,1H),7.01(d,J=8Hz,2H),6.84(s,1H),6.75(s,1H),3.95(s,3H),3.81(s,3H),3.18-2.92(m,13H),2.44(s,3H),2.01-1.65(m,4H)(化合物22)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.31(s,1H),9.64(s,1H),9.15(s,1H),7.74(br,2H),7.67(s,1H),6.90(d,J=8Hz,2H),6.84(s,1H),6.75(s,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.44-3.39(m,2H),3.09-3.09(m,2H),2.50(br,2H),2.45(s,3H),2.07-2.05(m,2H),1.80-1.78(m,2H)(化合物23)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.31(s,1H),9.65(s,1H),9.14(s,1H),7.75(br,2H),7.67(s,1H),7.00(d,J=8Hz,2H),6.84(s,1H),6.75(s,1H),3.92(s,3H),3.81(s,3H),3.75-3.58(m,2H),3.04-2.72(m,3H),2.44-2.08(m,4H),1.87-1.34(m,4H)(化合物24)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.34(s,1H),9.66(s,1H),9.16(s,1H),7.77(br,2H),7.68(s,1H),7.03(d,J=8Hz,2H),6.85(s,1H),6.75(s,1H),3.92(s,3H),3.81(s,3H),3.76-3.58(m,2H),3.11-2.72(m,3H),2.44-2.08(m,4H),1.91-1.40(m,4H)(化合物25)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.31(s,1H),9.65(s,1H),9.14(s,1H), 7.75(br,2H),7.67(s,1H),7.00(d,J=8Hz,2H),6.84(s,1H),6.75(s,1H),3.92(s,3H),3.81(s,3H),3.75-3.58(m,2H),3.04-2.72(m,3H),2.44-2.08(m,4H),1.87-1.34(m,4H)(化合物26)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.42(s,1H),9.68(s,1H),9.18(s,1H),7.82(br,2H),7.69(s,1H),7.04(d,J=8Hz,2H),6.85(s,1H),6.76(s,1H),4.22(t,J=6Hz,2H),3.93(s,3H),3.81(s,3H),3.29(t,J=4Hz,2H),3.05(br,4H),1.88-1.85(m,4H)(化合物28)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.31(s,1H),9.65(s,1H),9.15(s,1H),7.76(s,2H),7.68(s,1H),7.00(d,J=8Hz,2H),6.86(s,1H),6.76(s,1H),3.93(s,3H),3.81(s,3H),3.72-3.57(m,6H),2.67-2.51(m,5H),2.46-2.16(m,2H),1.93-1.86(m,2H),1.58-1.51(m,2H)(化合物29)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.53(s,1H),9.10(s,1H),9.15(s,1H),7.76(br,1H),7.66(s,1H),6.85(s,1H),6.75(s,1H),6.71-6.70(m,1H),6.62-6.60(m,1H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),3.53-3.23(m,5H),2.71(s,6H),2.15-2.07(m,2H),1.83-1.71(m,2H)(化合物31)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.35(s,1H),9.66(s,1H),9.16(s,1H),7.76(br,2H),7.68(s,1H),6.99(d,J=8Hz,2H),6.84(s,1H),6.75(s,1H),4.62(br,1H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),3.57(t,J=6Hz,2H),3.16-3.14(m,4H),2.68-2.64(m,4H),2.55-2.51(m,2H)(化合物32)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.41(s,1H),9.67(s,1H),9.18(s,1H),7.86-7.81(m,2H),7.69(s,1H),6.99(d,J=8Hz,2H),6.85(s,1H),6.75(s,1H),4.08(t,J=6Hz,2H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),3.58(t,J=4Hz,4H),2.69(t,J=6Hz,2H),2.48(t,J=6Hz,4H)(化合物33)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.60(s,1H),9.35(s,1H),8.64(s,1H),8.02(s,2H),7.74(d,J=8Hz,1H),7.28(d,J=8Hz,2H),6.85(s,1H),6.76(s,1H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),3.29-3.24(m,1H),3.12-3.05(m,2H),3.01-2.96(m,4H),2.17-1.93(m,4H),1.27(t,J=6Hz,3H)(化合物34)； 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.49(s,1H),9.73(s,1H),9.21(s,1H),7.87(d,J=8Hz,2H),7.71(s,1H),7.29(d,J=8Hz,2H),6.86(d,J=4Hz,1H),6.77(d J=4Hz,1H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.34(s,3H),3.20-3.17(m,2H),2.64-2.55(m,3H),1.87-1.74(m,4H)(化合物37)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.35(s,1H),9.64(s,1H),9.13(s,1H),7.78(br,2H),7.65(s,1H),7.02(d,J=8Hz,2H),6.78(s,1H),6.68(s,1H),3.97-3.92(m,2H),3.90(s,3H),3.78(s,3H),3.75-3.65(m,2H),3.46-3.25(m,4H),3.06-2.82(m,4H),2.69-2.54(m,1H)(化合物42)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.55(s,1H),9.75(s,1H),9.35(s,1H),7.91(d,J=8Hz,2H),7.72(s,1H),7.38(d,J=8Hz,2H),6.86(s,1H),6.76(s,1H),3.92(s,3H),3.81(s,3H),3.63(br,6H),2.51-2.49(m,4H)(化合物45)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.54(s,1H),9.73(s,1H),9.21(s,1H),7.89(d,J=8Hz,2H),7.71(s,1H),7.34(d,J=8Hz,2H),6.84(s,1H),6.75(s,1H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),3.54(s,2H),2.84(br,4H),2.59(br,4H),2.50(s,3H)(化合物46)。
實施例48：化合物48(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺)的製備
步驟1：化合物48-1的製備
1.0g化合物1-3、1.03g 1-Boc-4-(4-胺基苯基)哌嗪和20mL仲丁醇的混合物加熱回流2.5h。冷卻至室溫。過濾，濾餅用仲丁醇洗三次，甲基叔丁基醚洗三次，無水硫酸鈉乾燥，得1.16g化合物48-1，黃色固體。
LC-MS[M+H+]617.2。
步驟2：化合物48的製備
1.12g化合物48-1、60mL二氯甲烷和12mL TFA的混合物室溫攪拌反應過夜。減壓濃縮，殘餘物加入50mL的DCM/MeOH=10/1溶液溶解，飽和碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得固體用5mL的EA/DCM=10/1溶液打碎，過濾，濾餅用EA/DCM=10/1溶液淋洗，晾乾，得1.02g化合物48，黃色固體。
LC-MS[M+H+]517.2。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.33(s,1H),9.65(s,1H),9.15(s,1H),7.77(br,2H),7.67(s,1H),7.00(d,J=8Hz,2H),6.85(d,J=4Hz,1H),6.76(d J=4Hz,1H),3.92(s,3H),3.81(s,3H),3.72(br,1H),3.12(t,J=6Hz,4H),2.97(t,J=6Hz,4H)。
化合物50、52、53、56、59的核磁資料如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.30(s,1H),9.65(s,1H),9.13(s,1H),7.75(br,2H),7.66(s,1H),6.98(d,J=8Hz,2H),6.84(s,1H),6.75(s,1H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.51(d,J=8Hz,2H),2.93-2.88(m,2H),2.50-2.49(m,1H),2.15(t,J=12Hz,2H),1.05(d,J=8Hz,6H)(化合物50)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.42(s,1H),9.66(s,1H),9.20(s,1H),7.86-7.84(m,1H),7.71(s,1H),7.59(s,1H),7.22(d,J=8Hz,1H),6.85(s, 1H),6.76(s,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),3.38(br,3H),3.07-3.01(m,3H),2.37(s,3H),1.96-1.82(m,4H)(化合物52)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.55(s,1H),9.66(s,1H),9.22(s,1H),7.78-7.76(m,2H),7.72(s,1H),7.24(d,J=8Hz,1H),6.85(s,1H),6.76(s,1H),4.28(s,2H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),3.49-3.42(m,3H),3.09(t,J=6Hz,2H)(化合物53)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.52(s,1H),9.65(s,1H),9.21(s,1H),7.77(br,1H),7.71(s,1H),7.62(d,J=16Hz,1H),7.10(t,J=8Hz,1H),6.86(s,1H),6.76(s,1H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.35-3.17(m,4H),2.34-2.28(m,2H),1.22(s,1H),1.02(d,J=8Hz,6H)(化合物56)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.73(s,1H),9.83(s,1H),9.26(s,1H),8.02(d,J=8Hz,2H),7.74(s,1H),7.46(d,J=8Hz,2H),6.87(d,J=4Hz,1H),6.78(d J=4Hz,1H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.57(br,1H),3.39-3.32(m,4H),2.73-2.64(m,2H),1.22(s,1H),0.92(d,J=8Hz,6H)(化合物59)。
實施例61：化合物61(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺)的製備
路線A：
步驟1：化合物61-2的製備
採用與實施例1路徑A步驟1相似的方法製備化合物61-2。
LC-MS[M+H+]412.0。
步驟2：化合物61-3的製備
採用與實施例1路徑A步驟2相似的方法製備化合物61-3。
LC-MS[M+H+]422.0。
步驟3：化合物61-4的製備
採用與實施例1路徑A步驟3相似的方法製備化合物61-4。
LC-MS[M+H+]454.0。
步驟4：化合物61的製備
採用與實施例2步驟5相似的方法製備化合物61。
LC-MS[M+H+]579.2。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.67(s,1H),9.17(s,1H),7.80(brs,2H),7.66(s,1H),7.10(s,1H),7.06(d,J=8Hz,2H),4.00(s,6H),3.23-2.76(m,8H),2.76-2.59(m,2H),1.18(t,J=6Hz,3H)。
路線B：
步驟1：化合物61-4的製備
0℃氮氣保護，在攪拌下將697mg SO2Cl2滴加入500mg化合物1-2、15ml DCM和5ml NMP的混合物中。反應在0℃攪拌1h，用水淬滅反應，DCM萃取，食鹽水洗，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到700mg化合物61-4粗品，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]454.0。
步驟2：化合物61的製備
採用與實施例2步驟5相似的方法製備化合物61。
LC-MS[M+H+]579.2。
路線C：
步驟1：化合物61’-1的製備
40.0g 3,5-二甲氧基溴苄和400ml乙腈的混合物攪拌下，降溫至0℃。依次逐滴加入34.3g TMSCN和346ml 1M的Bu4NF-THF。滴加完畢，緩慢升溫至60℃，反應1h。反應完畢，減壓濃縮，殘餘物倒入500ml冰水中，攪拌析出大量固體，過濾，濾餅用水洗，乾燥，晾乾，稱重得30.9g化合物61’-1，白色固體，不必純化直接用於下一步反應。
步驟2：化合物61’-2的製備
26.5g化合物61’-1和300ml THF的混合物，攪拌下降溫至0℃。分批加入6.4g NaH(60%分散於礦物油)，保持溫度攪拌反應1.5h。分批加入18.1g化合物M1，自然升溫，攪拌反應過夜。反應體系加入飽和氯化銨水溶液淬滅，EA萃取，合併有機相，水洗，乾燥，過濾，減壓濃縮，所得固體50℃真空乾燥過夜。稱重得24.7g化合物61’-2，黃色固體，不必純 化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]329.1。
步驟3：化合物61’-3的製備
24.7g化合物61’-2和250ml冰乙酸的混合物，分批加入31.2g亞硝酸鈉。加入後，緩慢升溫至70℃，反應5h。冷卻降溫至室溫，反應體系倒入冰水中，析出大量固體，過濾，固體用水淋洗至中性，50℃真空乾燥過夜。稱重得24.6g化合物61’-3，黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]330.1。
步驟4：化合物61’-4的製備
24.6g化合物61’-3，250ml乙腈和122.5ml POCl3的混合物加熱回流，反應3h。反應完畢，冷卻降溫至室溫，減壓濃縮，蒸出大部分溶劑，殘餘物倒入冰水中淬滅，EA萃取，合併有機相，水洗，乾燥，過濾，減壓濃縮。所得固體50℃真空乾燥過夜，稱重得25.0g化合物61’-4，淺黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]348.1。
步驟5：化合物61’-5的製備
採用與實施例1路徑A步驟1相似的方法製備化合物61’-5。
LC-MS[M+H+]344.1。
步驟6：化合物61’-6的製備
採用與實施例1路徑A步驟1相似的方法製備化合物61’-6。
LC-MS[M+H+]354.1。
步驟7：化合物61-4的製備
10.0g化合物61-4、8.59g TEA和200ml冰乙酸的混合物，分批加入17.0g NCS。室溫攪拌反應2h。反應完畢，加入EA稀釋，水洗三次，有機相再依次用飽和碳酸鈉水溶液洗兩次、水洗兩次，乾燥，過濾，減壓濃縮。所得固體50℃真空乾燥過夜，稱重得12.5g化合物61-4，黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]454.0。
步驟8：化合物61的製備
採用與實施例2步驟5相似的方法製備化合物61。
LC-MS[M+H+]579.2。
經由不同的反應起始原料和合適的試劑，採用與實施例61類似的方法製備表3實施例化合物。
化合物64的核磁資料如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.43(s,1H),9.66(s,1H),9.18(s,1H),7.81(br,2H),7.66(s,1H),7.09(s,1H),7.08-1.06(m,2H),4.00(s,6H),3.75-3.58(m,2H),3.25-2.72(m,3H),2.44-2.08(m,4H),1.87-1.34(m,4H)。
實施例66：化合物66(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,9-二胺)的製備
步驟1：化合物66-2的製備
100mg化合物1-1、45mg二(1氫-咪唑基)亞胺和10ml THF的混合物回流反應12hrs，反應液用水稀釋，用EA萃取，食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=40/1)得到50mg化合物66-2，產率47.0%，淡黃色固體。
LC-MS[M+H+]403.1。
步驟2：化合物66-3的製備
採用類似於實施例2的步驟4方法製備化合物66-3。
LC-MS[M+H+]435.1。
步驟3：化合物66的製備
採用類似於實施例2的步驟5方法製備化合物66。
LC-MS[M+H+]560.2。
實施例67：化合物67(6-(5-氯-2-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺)的製備
步驟1：化合物67-2的製備
5.23g化合物67-1、18.77g二氯化錫和125ml EtOH的混合物於70℃攪拌12hrs，反應混合物減壓濃縮，殘餘物溶於水中，用飽和NaHCO3調pH至8，混合物用EA萃取，食鹽水洗，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮得到4.4g化合物67-2，黃色固體。
LC-MS[M+H+]220.9。
步驟2：化合物67-3的製備
4.4g化合物67-2、50ml乙酸和4.83g原乙酸三乙酯的混合物於密封容器中120℃攪拌1.5hrs，反應液減壓濃縮得到5.9g化合物67-3，淡黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]244.9
步驟3：化合物67-4的製備
0℃氮氣保護下，在攪拌下將1.32g NaH(60%在礦物油中)分次加入到5.40g化合物67-3溶於100ml THF的溶液中，反應混合物於0℃攪拌1.5hrs。於0℃攪拌下，將7.33g 2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯滴加入反應混合液中，RT下攪拌12hrs。用水終止反應，EA萃取，食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮得到4.52g化合物67-4粗品，灰白色固體。
LC-MS[M+H+]375.0。
步驟4：化合物67-5的製備
1g化合物67-4、811mg聯硼酸頻那醇酯、195mg Pd(dppf)Cl2、1.0g醋酸鉀和20ml DMSO的混合物於100℃氮氣保護下攪拌3hrs，反應混合物冷卻至RT，用水稀釋，過濾，濾餅用hex/EA(20/1)洗滌，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮得到1g化合物67-5粗品，淡棕色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]423.2。
步驟5：化合物67-6的製備
467mg化合物1’-2、1g化合物67-5、115mg Pd(dppf)Cl2、652mg碳酸鉀、20ml 1,4-二氧六環和2ml水的混合物於100℃氮氣保護下攪拌12hrs。反應混合物減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析純化(DCM/MeOH=20/1)得 到650mg化合物67-6，淺棕色固體，收率80.5%。
LC-MS[M+H+]512.1。
步驟6：化合物67-7的製備
650mg化合物67-6溶於50ml DCM，加入329mg間氯過氧苯甲酸，反應混合物於RT下攪拌1.5hrs，減壓濃縮得到700mg化合物67-7粗品，淡黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]544.1。
步驟7：化合物67-8的製備
700mg化合物67-7、396mg M2、50ml 2-丁醇、10ml TFA的混合物於120℃攪拌12hrs，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於1N鹽酸，過濾，濾液用EA萃取，用飽和NaHCO3調pH至7-8，反應液過濾，濾餅用水洗，真空乾燥得到400mg化合物67-8粗品，棕色固體。
LC-MS[M+H+]669.3。
步驟8：化合物67的製備
400mg化合物67-8、40ml DCM和10ml TFA的混合物於RT下攪拌3hrs，反應混合液減壓濃縮，殘餘物溶於水，用飽和NaHCO3溶液調pH至8，DCM萃取，食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析純化(DCM/MeOH=10/1)，得到156mg化合物67，黃色固體。
LC-MS[M+H+]539.2。
經由不同的反應起始原料和合適的試劑，採用與實施例67類似的方法製備表4實施例化合物。
化合81的核磁資料如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.33(s,1H),9.66(s,1H),9.18(s,1H),7.82-7.75(m,3H),7.70-7.68(m,3H),7.01(d,J=8Hz,2H),3.76(t,J=4Hz,4H),3.09(t,J=4Hz,4H),2.55(s,3H)。
實施例85：化合物85(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-9-甲基-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2- 胺)的製備
步驟1：化合物85-2的製備
150mg化合物1-1、5ml正丁醇、5ml DMF和65mg原乙酸三乙酯的混合物於100℃攪拌3hrs。反應液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=60/1)得到72mg化合物85-2，淡黃色固體，產率45.1%。
LC-MS[M+H+]422.0。
步驟2：化合物85-3的製備
採用類似於實施例2的步驟4方法製備化合物85-3。
LC-MS[M+H+]454.0。
步驟3：化合物85的製備
採用類似於實施例2的步驟5方法製備化合物85。
LC-MS[M+H+]559.2。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.07(s,1H),7.56(m,2H),7.56(d,J=11.8Hz,17H),7.54(s,1H),6.98(d,2H),6.83(s,1H),6.71(s,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.58(s,3H),3.17(m,4H),2.67(m,4H),1.77(q,2H),1.10(t, 3H)。
實施例86：化合物86(N-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((2-嗎啉基乙基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)甲基)苯基)丙烯醯胺)的製備
步驟1：化合物86-1的製備
1.17g 4-硝基苯乙酸和10ml氯化亞碸加熱回流30min。減壓濃縮，加入10ml二氯甲烷溶解，再次濃縮，重複兩遍，得到無色油狀物溶於10ml二氯甲烷。上述所得溶液在0℃條件下逐滴加入2.03g化合物1-1、1.63g TEA和40ml二氯甲烷的溶液。滴加完畢，室溫攪拌反應過夜。加水淬滅，二氯甲烷萃取，有機相合併水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到3.42g 86-1粗品，紅棕色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]541.1。
步驟2：化合物86-2的製備
3.42g化合物86-1和20ml POCl3的混合物100℃加熱反應3h。降溫至 室溫，攪拌下倒入冰水混合物中，淬滅。加入二氯甲烷萃取，合併有機相，然後依次用飽和NaHCO3水溶液、水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=100/1至50/1)，最後得1.31g 86-2，黃色固體。
LC-MS[M+H+]523.1。
步驟3：化合物86-3的製備
1.31g化合物86-2和39mL二氯甲烷的懸濁體系，降溫至0℃，分批加入0.76g m-CPBA。室溫攪拌反應30min。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得1.25g 86-3粗品，黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]555.1。
步驟4：化合物86-4的製備
600mg化合物86-3、10mL DMF、432mg DIEA和217mg N-(2-胺基乙基)嗎啉的混合物，80℃加熱反應2h。降溫至室溫，加水稀釋，二氯甲烷萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=20/1)得到450mg化合物86-4，淺黃色固體。LC-MS[M+H+]605.2。
步驟5：化合物86-5的製備
450mg化合物86-4、50ml乙醇、10ml水和1ml濃HCl的混合物，加入463mg SnCl2.2H2O。所得混合體系80℃加熱反應2.5h。停止加熱，降溫至室溫。加水稀釋，飽和NaHCO3水溶液調節pH值至8~9，二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮的220mg化合物86-5 粗品，淺黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]575.2。
步驟6：化合物86的製備
220mg化合物86-5、30ml二氯甲烷和116mg TEA的混合物，降溫至-5℃~0℃。逐滴加入52mg丙烯醯氯。滴加完畢，自然升溫，攪拌反應30min。加水淬滅，二氯甲烷稀釋，飽和NaHCO3水溶液洗，水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=20/1)的155mg化合物86，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]629.1。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.09-10.06(m,1H),8.96(s,1H),8.05-7.91(m,1H),7.58-7.52(m,3H),7.47-7.40(m,1H),7.17-7.15(m,1H),6.82(s,1H),6.74-6.72(m,1H),6.45-6.38(m,1H),6.27-6.20(m,1H),5.74-5.71(m,1H),5.04(s,2H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.58-3.34(m,8H),2.44-2.30(m,4H)。
經由不同的反應起始原料和相應的試劑，採用與實施例85和86類似的方法製備表5實施例化合物。
化合物96、97的核磁資料如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.96(s,1H),8.96(s,1H),8.07-7.96(m,1H),7.54-7.51(m,3H),7.35-7.33(m,1H),7.10(d,J=8Hz,1H),6.82(s,1H),6.73(s,1H),5.01-4.91(m,2H),3.90-3.79(s,3H),3.79(s,3H),3.57-3.49(m,4H),3.34-3.32(m,2H),2.51-2.49(m,2H),2.43-2.39(m,2H),2.31-2.30(m,4H),1.04(t,J=6Hz,3H)。(化合物96)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.08(s,1H),8.96(s,1H),8.16-8.07(m,1H),7.60-7.58(m,2H),7.50-7.48(m,1H),7.23-7.21(m,2H),7.07(s,1H),6.49-6.40(m,1H),6.27-6.22(m,1H),5.74-5.72(m,1H),3.99(s,3H),3.90(s,3H),3.56-3.43(m,6H),3.33-3.18(m,4H),247-2.27(m,4H)。(化合物97)
實施例98：化合物98(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9(8H)-酮)的製備
步驟1：化合物98-2的製備
100mg化合物1-1、80mg固體光氣、5ml THF和0.11ml TEA的混合物於60℃下攪拌1h。反應混合液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯=1/1)得到93mg化合物98-2，淡黃色固體，產率87.0%。
LC-MS[M+H+]404.1。
步驟2：化合物98-3的製備
方法同實施例2的步驟4。
LC-MS[M+H+]436.0。
步驟3：化合物98的製備
採用類似於實施例2的步驟5方法製備化合物98。
LC-MS[M+H+]561.2。
實施例99：化合物99(4-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺)苯基)-1-乙基哌嗪1-氧)的製備
1.0g化合物4溶於30ml二氯甲烷和3ml甲醇，降溫至0℃。0.47g m-CPBA溶於2ml乙酸乙酯，逐滴加入上述溶液中。自然升溫，攪拌反應30min，原料反應完全。加水淬滅，二氯甲烷萃取，有機相用飽和NaHCO3洗，水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=20/1~5/1)得410mg化合物99，黃色固體。
LC-MS[M+H+]561.2。
實施例100：化合物100((8aR)-2-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)八氫-5H-吡咯並[1,2-a]吡嗪5-氧化物)的製備
經由不同的反應起始原料和合適的試劑，採用與實施例99類似的方法製備化合物100。
LC-MS[M+H+]573.2。
實施例101：化合物101(3-(4-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)環丁基-1-醇)的製備
步驟1：化合101-1的製備
500mg化合物48、20ml二氯甲烷、2ml甲醇、0.5ml乙酸的化合物加入1.02g三乙醯氧基硼氫化鈉。室溫攪拌反應3h。反應完全，加入二氯甲烷稀釋，飽和NaHCO3水溶液洗，水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋幹。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=20/1)，得550mg化合物101-1，黃色固體。
LC-MS[M+H+]677.3。
步驟2：化合物101-2的製備
550mg化合物101-1、30ml冰乙酸和Pd/C(100mg)的混合物在氫氣氣氛下，反應過夜。過濾，減壓濃縮。所得固體加入DCM/MeOH=10/1的溶液稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋幹。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=10/1)，得120mg化合物101，黃色固體。
LC-MS[M+H+]587.2。
實施例102：化合物102(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺)的製備
步驟1：化合物102-1的製備
2.57g化合物1-3、1.82g 4-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和20ml仲丁醇混合回流反應22h，降溫冷卻，過濾，烘乾得到2.73g化合物102-1，黃色固體。
LC-MS[M+H+]616.2。
步驟2：化合物102-2的製備
10℃以下，將10ml TFA加入到2.73g化合物102-1的100ml二氯甲烷溶液中，室溫反應2h，減壓濃縮。所得固體溶於二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至7-8，分液。有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得固體烘乾得到2.46g化合物102-2，黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]516.2。
步驟3：化合物102的製備
2.46g化合物102-2、三聚乙醛6.30g和100ml乙酸混合回流反應1h，降溫到25℃，向體系中加入三乙醯氧基氰基硼氫化鈉15.15g，室溫反應3h。冰水淬滅反應，20% NaOH中和體系至pH=7，體系過濾，固體用 DCM/MeOH=10/1約100ml溶解，水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=50/1-20/1)，得到566mg化合物102，黃色固體。
LC-MS[M+H+]544.2。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.47(s,1H),9.71(s,1H),9.18(s,1H),7.85(d,J=8Hz,2H),7.70(s,1H),7.28(d,J=8Hz,2H),6.86(d,J=4Hz,1H),6.77(d J=4Hz,1H),3.93(s,3H),3.81(s,3H),3.14-3.12(m,2H),2.58-2.53(m,3H),2.27-2.22(m,2H),1.84-1.70(m,4H),1.09(t,J=8Hz,3H)。
實施例103：化合物103(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺)的製備
50mg化合物48、10ml二氯甲烷和14mg DIEA的混合物逐滴加入25mg三氟乙基三氟甲磺酸酯。反應體系加熱回流3.5h。減壓濃縮，固體經柱層析純化(DCM/MeOH=20/1)，得18mg化合物103，黃色固體。
LC-MS[M+H+]599.2。
實施例104：化合物104(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-環戊基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺)的製備
100mg化合物48、20ml二氯甲烷、2ml甲醇和1ml環戊酮的混合物，分批加入122mg三乙醯氧基硼氫化鈉，室溫攪拌反應過夜。加水淬滅反應，二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=10/1)，得到70mg化合物104，黃色固體。
LC-MS[M+H+]585.2。
實施例105：化合物105(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-環丁基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺)的製備
經由不同的反應起始原料和合適的試劑，採用與實施例104類似的方法製備化合物105。
LC-MS[M+H+]571.2。
實施例106：化合物106(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺)的製備
100mg化合物48、0.08ml TEA和20ml二氯甲烷的混合液降溫至0℃。逐滴加入24mg乙酸酐，自然升溫至室溫。攪拌反應30min，反應完全。加入甲醇淬滅反應，減壓濃縮，殘餘物經柱層析純化(DCM/MeOH=12/1)，得到45mg化合物106，黃色固體。
LC-MS[M+H+]559.2。
實施例107：化合物107(4-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲醯胺)的製備
500mg化合物48、30ml二氯甲烷和294mg TEA的混合液降溫至0℃，逐滴加入156mg二甲胺基甲醯氯。自然升溫至室溫，攪拌反應1h。加水淬滅反應，二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得固體經柱層析純化(DCM/MeOH=20/1)，得到325mg化合物107，黃色固體。
LC-MS[M+H+]588.2。
實施例108：化合物108(6-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺)的製備
經由不同的反應起始原料和合適的試劑，採用與實施例48和107類似的方法製備化合物108。
LC-MS[M+H+]600.2。
實施例109：化合物109((S)-3-((4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基吡咯-1-甲醯胺)的製備
經由不同的反應起始原料和合適的試劑，採用與實施例48和107類似的方法製備化合物109。
LC-MS[M+H+]588.1。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.18(s,1H),9.60(s,1H),9.11(s,1H),7.65-7.62(m,3H),6.85(s,1H),6.75(s,1H),6.68-6.66(m,2H),5.72(d,J=8Hz,1H),3.92(s,3H),3.79(s,3H),3.65-3.61(m,2H),3.15-3.11(m,2H),2.73(s,6H),2.12-2.07(m,1H),1.80-1.77(m,1H)。
實施例110：化合物110(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺)的製備
步驟1：化合物110-1的製備
10.01g化合物1-3、100ml水、25ml二氧六環和6.68g氫氧化鉀的混合物80℃加熱攪拌，反應過夜。反應完全後，降溫至室溫，用濃HCl調節pH值至3，析出大量固體，過濾，固體水洗，無水硫酸鈉乾燥，的7.27g化合物110-1，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]358.1。
步驟2：化合物110-2的製備
7.27g化合物110-1、120ml乙腈和35ml三氯氧磷的混合物，加熱回流，反應過夜。反應完全後，降至室溫。混合物倒入冰水中淬滅，過濾，固體用水淋洗三次，50℃真空乾燥過夜。最後稱得6.73g化合物110-2，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]376.0。
步驟3：化合物110的製備
240mg化合物110-2、130mg 5-胺基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)吡啶、14mg Pd(OAc)2、7mg XantPhos、626mg碳酸銫和15ml二氧六環的混合物，氮氣保護下，100℃反應4h。反應完畢，冷卻降溫至室溫。減壓濃縮，殘餘物加入二氯甲烷溶解，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。所得粗 品經柱層析純化(DCM/MeOH=5/1)，得120mg化合物110，黃色固體。
LC-MS[M+H+]532.2。
實施例111：化合物111(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(6-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺)的製備
經由不同的反應起始原料和合適的試劑，採用與實施例110類似的方法製備化合物111。
LC-MS[M+H+]560.2。
實施例112：化合物112(N-(4-((4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-((2-嗎啉基乙基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)苯基)丙烯醯胺)的製備
步驟1：化合物112-1的製備
575mg 4-硝基苯乙酸和10ml氯化亞碸的混合物加熱回流，反應1h。 減壓濃縮除去氯化亞碸，加入10ml二氯甲烷溶解，減壓濃縮，重複兩次，真空減壓濃縮15min。所得油狀物溶解在3ml二氯甲烷中，0℃下逐滴加入800mg化合物2’-1、20ml二氯甲烷和643mg TEA的混合溶液中。滴加完畢，自然升溫至室溫，攪拌反應過夜。反應完畢，加水淬滅，二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到1.15g化合物112-1粗品，紅棕色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]541.1。
步驟2：化合物112-2的製備
1.15g化合物112-1、20ml乙腈和2ml三氯氧磷的混合物，加熱回流，反應2h。減壓濃縮蒸出大部分溶劑，殘餘物加入二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉水溶液洗兩遍，水洗兩遍，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(Hex/EA=1/1)，得到380mg化合物112-2，淺棕色固體。
LC-MS[M+H+]523.1。
步驟3：化合物112-3的製備
380mg化合物112-2溶於10ml二氯甲烷，混合體系降溫至0℃。分批加入221mg m-CPBA，自然升溫，攪拌反應1h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，二氯甲烷萃取，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到400mg化合物112-3粗品，黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]555.1。
步驟4：化合物112-4的製備
400mg化合物112-3、10ml DMF、273mg DIEA和138mg N-(2-胺基乙 基)嗎啉的混合物，80℃加熱反應3.5h。反應完全，冷卻降溫至室溫，加水稀釋，二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋幹。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=20/1)，得到150mg化合物112-4，紅棕色固體。
LC-MS[M+H+]605.2。
步驟5：化合物112-5的製備
150mg化合物112-4、20ml乙醇、4ml水和154mg SnCl2.2H2O的混合物，80℃加熱反應2.5h。反應完全，冷卻至室溫，過濾，濾液加水稀釋，二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=20/1)，得20mg化合物112-5，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]575.2。
步驟6：化合物112的製備
20mg化合物112-5、10ml二氯甲烷和11mg TEA的混合物降溫至0℃。逐滴加入5mg丙烯醯氯，自然升溫至室溫，攪拌反應1h。加水淬滅，二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=20/1)，得15mg化合物112，白色固體，收率68.6%。
LC-MS[M+H+]629.2。
實施例113：化合物113(1-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)丙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮)的製備
步驟1：化合物113-1的製備
195mg氯丁酸和10ml二氯甲烷的混合物，加入一滴DMF，攪拌降溫至0℃，滴加252mg草醯氯。滴加完畢，自然升溫至室溫，攪拌反應1h。反應體系減壓濃縮，所得油狀物溶於1ml二氯甲烷。上述所得溶液在0℃條件下逐滴加入500mg化合物1-1、670mg TEA和30ml THF的混合物中。滴加完畢，自然升溫至室溫，攪拌反應1h。加水淬滅反應，二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到700mg化合物113-1粗品，黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]482.1。
步驟2：化合物113-2的製備
700mg化合物113-1和10ml POCl3的混合物，100℃加熱反應2h。反應完畢，降至室溫，倒入冰水中淬滅，攪拌析出大量固體，過濾，固體水洗，晾乾，得到540mg化合物113-2粗品，白色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]464.1。
步驟3：化合物113-3的製備
540mg化合物113-2、482mg碳酸鉀、433mg 1-Boc-哌嗪、43mg四丁基碘化銨和30ml DMF的混合物80℃加熱反應過夜。加水稀釋，二氯甲烷萃取，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=20/1)，得到470mg化合物113-3，紅棕色固體。
LC-MS[M+H+]614.2。
步驟4：化合物113-4的製備
470mg化合物113-3和10ml二氯甲烷的混合物降溫至0℃，分批加入461mg m-CPBA，自然升溫至室溫，反應1h。加水淬滅反應，二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到650mg化合物113-4粗品，黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]662.2。
步驟5：化合物113-5的製備
650mg化合物113-4、2.5ml甲胺的四氫呋喃溶液(2.0M)和10ml乙酸乙酯的混合物，室溫反應過夜。反應完畢加入二氯甲烷稀釋，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到340mg化合物113-5粗品，棕色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]613.3。
步驟6：化合物113-6的製備
340mg化合物113-5、297mg NH4Cl、155mg鐵粉、10ml無水乙醇和3ml水的混合物，80℃加熱反應1h。降溫至室溫，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物加入二氯甲烷溶解，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃 縮。粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=25/1)，得到50mg化合物113-6，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]597.3。
步驟7：化合物113-7的製備
50mg化合物113-6溶於3ml 1,4-二氧六環，攪拌下加入3ml 4M HCl的1,4-二氧六環溶液。室溫攪拌反應30min。減壓濃縮，真空乾燥得51mg化合物113-7粗品，淺黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]497.2。
步驟8：化合物113的製備
51mg化合物113-7、52mg TEA和10ml二氯甲烷的混合物，降溫至0℃。攪拌下逐滴加入9mg丙烯醯氯的0.5ml二氯甲烷溶液。滴加完畢，保持0℃反應1h。加水淬滅反應，二氯甲烷萃取，飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=20/1)，得38mg化合物113，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]551.2。
實施例114：化合物114(1-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)乙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮)的製備
經由不同的反應起始原料和合適的試劑，採用與實施例113類似的方法製備化合物114。
LC-MS[M+H+]537.2。
實施例115：化合物115(1-(4-(3-(4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮)的製備
路線A：
步驟1：化合物115-1的製備
5.0g化合物2’-1、2.24g DIEA、4.7g 4-(4-Boc-哌嗪-1-基)-丁酸、6.58g HATU和60ml DMF的混合物，室溫攪拌反應30min，然後升溫至100℃反應2h。降溫至室溫，加水淬滅反應，二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=0%~5%)，得3.4g化合物115-1，紅棕色油狀物。
LC-MS[M+H+]614.2。
步驟2：化合物115-2的製備
以化合物115-1為原料經與實施例112路徑步驟4同樣的操作合成化合物115-2。
LC-MS[M+H+]662.2。
步驟3：化合物115-3的製備
以化合物115-2為原料經與實施例112路徑步驟5同樣的操作合成化合物115-3。
LC-MS[M+H+]613.3。
步驟4：化合物115-4的製備
以化合物115-3為原料經與實施例112路徑步驟6同樣的操作合成化合物115-4。
LC-MS[M+H+]597.3。
步驟5：化合物115-5的製備
以化合物115-4為原料經與實施例112路徑步驟7同樣的操作合成化合物115-5。
LC-MS[M+H+]497.2。
步驟6：化合物115的製備
以化合物115-5為原料經與實施例112路徑步驟7同樣的操作合成化合物115。
LC-MS[M+H+]551.2。
路線B：
步驟1：化合物115’-1的製備
14.0g化合物2’-1、8.6g TEA和150ml THF的混合物，攪拌降溫至0℃。逐滴加入6.7g 4-溴丁醯氯，滴加完畢自然升溫至室溫。反應完畢，加水淬滅，二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品溶於240ml乙腈，加入11ml POCl3，80℃加熱反應過夜。反應完畢，降溫至室溫，倒入冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取，合併有機相，依次水洗兩次、飽和碳酸氫鈉水溶液洗兩次、飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(DCM/EA=10/1)，得5.3g化合物115’-1，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]508.0。
步驟2：化合物115-1的製備
100mg化合物115’-1、41mg 1-Boc哌嗪、83mg碳酸鉀、4mg碘化鉀和5ml DMF的混合物，80℃加熱反應過夜。反應完畢，冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得固體經柱層析純化(DCM/MeOH=20/1)，得85mg化合物 115-1，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]614.2。
步驟3：化合物115-2的製備
以化合物115-1為原料採用與實施例115路徑A的步驟2相似的方法合成化合物115-2。
LC-MS[M+H+]662.2。
步驟4：化合物115-3的製備
以化合物115-2為原料採用與實施例115路徑A的步驟3相似的方法合成化合物115-3。
LC-MS[M+H+]613.3。
步驟5：化合物115-4的製備
以化合物115-3為原料採用與實施例115路徑A的步驟4相似的方法合成化合物115-4。
LC-MS[M+H+]597.3。
步驟6：化合物115-5的製備
以化合物115-4為原料採用與實施例115路徑A的步驟5相似的方法合成化合物115-5。
LC-MS[M+H+]497.2。
步驟7：化合物115的製備
以化合物115-5為原料採用與實施例115路徑A的步驟6相似的方法合成化合物115。
LC-MS[M+H+]551.2。
經由不同的反應起始原料和相應的試劑，採用與實施例115類似的方法製備表6實施例化合物。
實施例120：化合物120(N-(4-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙基)苯基)丙烯醯胺)的製備
步驟1：化合物120-1的製備
31.2g 2-[(胺基氧基)磺醯]-1,3,5-三甲基苯分散在900ml二氯甲烷中，降溫至0℃。攪拌下分批加入23.8g化合物2-1，自然升溫至室溫，反應過夜。反應完全後，過濾，固體用少量DCM淋洗兩次，固體晾乾，稱重得34.9g化合物120-1，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]344.1。
步驟2：化合物120-2的製備
162mg 4-硝基苯丙酸和5ml氯化亞碸的混合物加熱回流，反應1h。減壓濃縮除去氯化亞碸，加入10ml二氯甲烷溶解，減壓濃縮，重複兩次，真空減壓濃縮15min。所得油狀物溶解在2ml二氯甲烷中，0℃下逐滴加入300mg化合物120-1、15ml二氯甲烷和0.38ml TEA的混合溶液中。滴加完畢，自然升溫至室溫，攪拌反應過夜。反應完畢，加水淬滅，二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到300mg化合物120-2，紅棕色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]521.2。
步驟3：化合物120-3的製備
300mg化合物120-2、1ml三氯氧磷和10ml乙腈的混合物80℃回流1h，停止反應，降溫至室溫，倒入冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=25/1)，得到277mg化合物120-3，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]503.1。
步驟4：化合物120-4的製備
277mg化合物120-3、0.23ml TEA和4ml醋酸的混合物，分批加入368mg NCS，室溫攪拌1h。待反應完全，加乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到332mg化合物120-4，黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]603.0。
步驟5：化合物120-5的製備
332mg化合物120-4、2.75ml甲胺四氫呋喃溶液和10ml乙酸乙酯室溫攪拌1h，加水中止反應，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=25/1)，得到305mg化合物120-4，黃色固體。
LC-MS[M+H+]554.1。
步驟6：化合物120-6的製備
305mg化合物120-4、50mg Pd/C和40ml甲醇，氫氣氣氛下，室溫攪拌反應小時，過濾，濾液減壓濃縮得到99mg化合物120-5，淺黃色固體， 不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]524.1。
步驟7：化合物120的製備
99mg化合物120-5、0.08ml三乙胺和10ml二氯甲烷的混合物，0℃攪拌下，逐滴加入26mg丙烯醯氯，滴加完畢在0℃下反應1h。反應完畢加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=25/1)，得到25mg化合物120，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]578.1。
實施例121：化合物121(N-(3-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙基)苯基)丙烯醯胺)的製備
經由不同的反應起始原料和合適的試劑，採用與實施例120類似的方法製備化合物121。
LC-MS[M+H+]578.1。
實施例122：化合物122(1-(4-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基) 哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮)的製備
路線A：
步驟1：化合物122-1的製備
176mg化合物122-1、67mg TEA、134mg NCS和10ml冰乙酸的混合物室溫攪拌，反應1h。加入乙酸乙酯稀釋，依次用水洗兩遍、飽和碳酸鈉水溶液洗兩遍、飽和食鹽水洗兩遍，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得180mg化合物122-1，淺黃色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]680.2。
步驟2：化合物122-2的製備
180mg化合物122-1、1.3ml甲胺的四氫呋喃溶液和10ml乙酸乙酯的混合物，室溫攪拌反應1h。乙酸乙酯稀釋，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=0%~5%)，得140mg化合物122-2，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]631.2。
步驟3：化合物122-3的製備
以122-2為原料採用與實施例122路徑A的步驟5相似的方法合成化合物122-3。
LC-MS[M+H+]497.2。
步驟4：化合物122的製備
以122-3為原料採用與實施例122路徑A的步驟6相似的方法合成化合物122。
LC-MS[M+H+]585.2。
路線B：
步驟1：化合物122’-1的製備
59.8g化合物120-1、35.4g TEA和500ml THF的混合物，攪拌下降溫至0℃。逐滴加入51.0g 4-溴丁醯氯，滴加完畢，自然升溫至室溫，攪拌反應過夜。加水淬滅，二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物溶於500ml乙 腈和50ml POCl3的混合物，80℃加熱反應3h。降溫至室溫，倒入冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取，合併有機相，依次用水洗兩遍、飽和碳酸氫鈉水溶液洗兩遍、飽和食鹽水洗兩遍，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(Hex/EA=1/1)，得15.7g化合物121’-1，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]474.1。
步驟2：化合物122’-2的製備
8.2g化合物122’-1、4.8g 1-Boc哌嗪、7.2g碳酸鉀、0.29g碘化鉀和50ml DMF的混合物，80℃加熱攪拌，反應3hrs。降溫至室溫，加水稀釋反應液，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗三遍，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=20/1)，得7.8g化合物122’-2，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]580.3。
步驟3：化合物122-1的製備
7.8g化合物122’-2、4.1g TEA和80ml冰乙酸的混合物，控制溫度在5℃以下，分批加入8.1g NCS。室溫攪拌，反應2hrs。加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併有機相，依次用水洗兩遍、飽和碳酸鈉水溶液洗兩遍、飽和食鹽水洗兩遍，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到9.92g化合物122-1，黃色固體。
LC-MS[M+H+]680.2。
步驟4、步驟5和步驟6方法分別同實施例122路線A中的步驟2、步驟3和步驟4。
經由不同的反應起始原料和相應的試劑，採用與實施例122類似的方法製備表7實施例化合物。
實施例146：化合物146(1-(4-(3-(4-(5-氯-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮)的製備
步驟1：化合物146-1的製備
500mg化合物M6和5ml胺的甲醇溶液(7M)的混合物80℃加熱反應24hrs。反應體系減壓濃縮，殘餘物加入50ml二氯甲烷稀釋，水洗三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經柱層析純化(Hex/EA=1/1)得440mg化合物146-1，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]270.1。
步驟2：化合物146-2的製備
以化合物146-1為原料經與實施例2路徑B步驟1同樣的操作合成化合物146-2。
LC-MS[M+H+]286.0。
步驟3：化合物146-3的製備
以化合物146-2為原料經與實施例115路徑B步驟1同樣的操作合成化合物146-3。
LC-MS[M+H+]417.9。
步驟4：化合物146-4的製備
以化合物146-3為原料經與實施例115路徑B步驟2同樣的操作合成化合物146-4。
LC-MS[M+H+]522.1。
步驟5：化合物146-5的製備
以化合物146-4為原料經與實施例115路徑B步驟3同樣的操作合成化合物146-5。
LC-MS[M+H+]570.1。
步驟6：化合物146-6的製備
以化合物146-5為原料經與實施例115路徑B步驟4同樣的操作合成化合物146-6。
LC-MS[M+H+]521.2。
步驟7：化合物146-7的製備
以化合物146-6為原料經與實施例115路徑B步驟5同樣的操作合成化合物146-7。
LC-MS[M+H+]505.2。
步驟8：化合物146-8的製備
以化合物146-7和化合物67-5為原料經與實施例67步驟5同樣的操作合成化合物146-8。
LC-MS[M+H+]721.3。
步驟9：化合物146-9的製備
50mg化合物146-8、5ml三氟乙酸和5ml二氯甲烷的化合物，室溫攪拌反應2h。減壓濃縮，除去溶劑，所得殘餘物加入50ml二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋幹，得到35mg化合物146-9，棕色固體，不必純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H+]491.2。
步驟10：化合物146的製備
35mg化合物146-9、22mg TEA和10ml二氯甲烷的混合物，降溫至0℃。逐滴加入13mg丙烯醯氯，保持0℃反應30min。加水淬滅反應，二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=15/1)，得到18mg化合物146，白色固體。
LC-MS[M+H+]545.2。
實施例147：化合物147(2-(4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌嗪-1-羰基)-4-甲基戊基-2-烯腈)的製備
步驟1：化合物147-1的製備
388mg化合物147-3、10ml DMF、472mg DIEA、94mg氰基乙酸和833mg HATU的混合物，室溫下攪拌反應過夜。加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品經柱層析純化(DCM/MeOH=15/1)，得到64mg化合物147-1，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]598.2。
步驟2：化合物147-2的製備
64mg化合物147-1、20mg哌啶和6ml無水乙醇的混合物，加入42mg異丁醛，室溫下攪拌反應過夜。減壓濃縮，殘餘物經柱層析純化(DCM/MeOH=15/1)，得到14mg化合物147，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]652.2。
實施例148：化合物148(2-(4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌嗪-1-羰基)-4,4-二甲基戊基-2-烯腈)的製備
29mg化合物147-1、8mg哌啶和5ml無水乙醇的混合物加入21mg特戊醛，加熱回流，攪拌反應過夜。減壓濃縮，所得殘餘物經柱層析純化(DCM/MeOH=15/1)，得到10mg化合物148，淺黃色固體。
LC-MS[M+H+]666.2。
藥理試驗
實施例A：激酶試驗
方法1：採用遷移率改變法測試本發明的部分化合物對FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，KDR的抑制活性(ATP濃度是Km值)。
檢測方法：
試劑：基礎激酶緩衝液：50mM HEPES(pH 7.5)；0.0015% Brij-35
終止液：100mM HEPES(pH 7.5)；0.015% Brij-35；0.2% Coating Reagent #3；50mM EDTA
準備化合物：利用100%DMSO將測試化合物稀釋到特定的濃度
反應過程：1)準備2.5X酶溶液將激酶加入1X基礎激酶緩衝液
2)準備2.5X多肽溶液將FAM-labeled多肽和ATP加入1X基礎激酶緩衝液
3)準備分析板轉移10μL測試化合物至384孔板，加入90μL 1X基礎激酶緩衝液
4)向分析板每孔加入10μL 2.5X酶溶液，室溫培養10min
5)向分析板每孔加入10μL 2.5X酶溶液，28℃培養特定時間
6)每孔加入25μL終止液終止反應
7)利用Caliper讀取資料，並計算IC50值
實施例的IC50資料如表5所示，其中，A表示IC50< 1nM；B表示IC50為1-10nM；C表示IC50>10nM；D表示IC50>100nM。
方法2：採用同位素標記33P-ATP改變法測試本發明的化合物4對FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4的抑制活性(ATP濃度是Km值)。
檢測方法：
試劑：基礎反應緩衝液：20mM Hepes(pH 7.5),10mM MgCl2,1mM EGTA,0.02% Brij35,0.02mg/mL BSA,0.1mM Na3VO4,2mM DTT,1% DMSO
每一個激酶反應中加入相應的輔酶因數
準備化合物：利用100%DMSO將測試化合物稀釋到特定的濃度，稀釋過程藉由epMotion 5070完成
反應過程：1)在新鮮配置的反應緩衝液中配製底物
2)向上述底物溶液中加入需要的輔酶因數
3)向底物溶液中加入激酶，溫和混勻
4)將溶於100%DMSO中的化合物加入上述激酶反應混合液混勻，室溫培養20min
5)將33P-ATP(比活10μCi/μL)加入反應混合液起始反應，室溫孵育2h
6)藉由filter-binding方法檢測激酶活力
實驗資料如表6所示：
化合物4能抑制FGFR1、2和3野生型的激酶活性，和同類藥物BGJ398和JNJ42756493大體相當，對FGFR4的抑制活性稍低。
實施例B：細胞增殖試驗
方法1：採用CellTiter 96® AQueous One Solution細胞增殖測試試劑盒方法，觀察本發明的部分化合物對體外培養的人腫瘤細胞NCI-H1581的生長抑制作用。
檢測方法：加入180μl細胞懸浮液至96孔板，置CO2培養箱過夜。測試化合物溶於DMSO，進行3倍梯度稀釋，共10個濃度。分別轉移20μl含測試化合物或DMSO的培養基至對應的細胞孔中。37℃，5% CO2孵育144hrs。加入40μl CellTiter 96® AQueous One Solution細胞增殖測試試劑至檢測板中，置於37℃，5% CO2條件下培養2hrs。使用VICTOR TM X5儀器記錄490nm處的光吸收值(OD490)，計算IC50值。
方法2：採用CellTiter Glo assay方法，觀察本發明的部分化合物對體外培養的人腫瘤細胞NCI-H1581和SNU-16的生長抑制作用。
檢測方法：加入適當體積的全培養基，懸浮細胞。加入100μl細胞懸 浮液至96孔板，置CO2培養箱過夜。測試化合物溶於DMSO，進行3倍梯度稀釋，共10個濃度。分別轉移測試化合物或DMSO對照品至含有100μl培養基的孔中。37℃，5% CO2孵育96hrs。加入100μl CellTiter-Glo試劑至檢測板中，置於室溫下孵育10mins穩定發光信號。使用VICTOR TM X5儀器記錄RLU(relative luminescence unit)值，計算IC50值。
實驗資料如表7和表8所示，其中，A表示IC50<1nM；B表示IC50為1-10nM；C表示IC50>10-100nM；D表示IC50>100nM。
採用CellTiter Glo assay方法，觀察化合物4對體外培養的人腫瘤細胞NCI-H1581(人非小細胞肺癌細胞)、RT-112(人膀胱癌細胞)、OPM-2(人骨髓瘤細胞)、NCI-H716(人結直腸腺癌細胞)、MFE- 296(人子宮內膜癌細胞)、JHH-7(人肝癌細胞)、DMS 114(人肺癌細胞)、SNU-16(人胃癌細胞)、MDA-MB-453(人乳腺癌細胞)和RT4(人膀胱癌細)的生長抑制作用。
檢測方法：加入100μl細胞懸浮液至96孔板，置CO2培養箱過夜。測試化合物溶於DMSO，進行3倍梯度稀釋，共10個濃度。分別轉移測試化合物和DMSO至對應細胞孔中。37℃，5%CO2孵育96hrs。加入100μl CellTiter-Glo試劑至檢測板中，置於RT下孵育10mins穩定發光信號。使用Enspire記錄相對自發光強度(relative luminescence unit，RLU)值，計算IC50值。
實驗資料如表9所示。
化合物4在體外對人體腫瘤細胞的生長抑制作用呈現劑量依賴性，對FGFR信號通路發生異常改變的細胞株(NCI-H1581、RT-112、OPM-2、NCI-H716、MFE-296、JHH-7、DMS 114和SNU-16)極為敏感，IC50為0.5-2.7nM。
實施例C：異種移植腫瘤模型試驗
試劑：DMSO，聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯(Solutol)，生理食鹽水。
動物：用於接種NCI-H1581細胞系：BALB/C-nude品系裸鼠：SPF級動物，體重18~22g，雌性，由維通利華實驗動物技術有限公司提供，飼以SPF級飼料，自由飲用蒸餾水。
用於接種SNU-16細胞系：BALB/C-nude品系裸鼠：SPF級動物，體重18~22g，雌性，由上海西普爾-必凱實驗動物有限公司提供，飼以SPF級飼料，自由飲用蒸餾水
人類癌細胞株：NCI-H1581人非小細胞肺癌細胞系，由上海睿智化學研究有限公司提供；SNU-16人胃癌細胞系，由ATCC提供。
腫瘤移植試驗方法：在超淨台內無菌操作下用NCI-H1581細胞系以1x107個/100μL/只的量接種於BALB/C裸鼠右腋窩皮下，SNU-16細胞系以0.5x107個/100μL/只的量接種於BALB/C裸鼠右腋窩皮下，經10天待腫瘤長出並可觸及時(約100-200mm3)，將動物隨機分組，每組6只，稱體重標號。陽性藥組每日灌胃一次。實驗組每日灌胃1次或兩次，給藥時間期限同陽性藥對照組。裸鼠飼養在室溫20-22℃，相對濕度40-60%條件中，並遮罩系統輔以潔淨層流櫃的環境內。於實驗開始後每3-4日用卡尺測一次皮下腫瘤體積，繪出腫瘤生長曲線，計算抑瘤率。試驗結果用GraphPad Prism5軟體進行統計學分析，實驗資料如圖1至圖3所示。

Claims (43)

  1. 一種化合物的晶型，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其特徵係前述化合物如式I所示， 其中， 表示單鍵或雙鍵；X或Y任意地選自N、NH、C=O或CR 10；Z選自N或CR 10；R 1、R 2、R 3、R 4和R 5分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-8烷氧基、含取代基的C 1-8烷氧基、C 1-8烷基、含取代基的C 1-8烷基、C 2-8烯基、含取代基的C 2-8烯基、C 2-8炔基、含取代基的C 2-8炔基、C 3-8環烷基、含取代基的C 3-8環烷基、C 6-10芳基、含取代基的C 6-10芳基、C 5-10雜芳基、含取代基的C 5-10雜芳基、C 3-10雜環基或含取代基的C 3-10雜環基；或R 2和R 3一起連同其所連接的C原子或R 3和R 4一起連同其所連接的C原子形成5-8元取代或未取代的雜環或雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1、2或3個分別獨立地選自N、O或S的雜原子；R 6選自C 1-8烷基、含取代基的C 1-8烷基、C 2-8烯基、含取代基的C 2-8烯基、C 2-8炔基、含取代基的C 2-8炔基、C 6-10芳基、含取代基的C 6-10芳基、 C 3-8環烷基、含取代基的C 3-8環烷基、C 3-10雜環基、含取代基的C 3-10雜環基、C 5-10雜芳基或含取代基的C 5-10雜芳基；R 6可以任選地被R 7取代；R 7選自羥基、鹵素、C 1-8烷基、含取代基的C 1-8烷基、C 2-8烯基、含取代基的C 2-8烯基、C 2-8炔基、含取代基的C 2-8炔基、C 1-8烷氧基、含取代基的C 1-8烷氧基、C 6-10芳基、含取代基的C 6-10芳基、C 3-8環烷基、含取代基的C 3-8環烷基、C 3-10雜環基、含取代基的C 3-10雜環基、C 5-10雜芳基、含取代基的C 5-10雜芳基、雜環基烷基、含取代基的雜環基烷基、雜環基羰基、含取代基的雜環基羰基、-NR 11R 12、-NR 11-C 1-8亞烷基-NR 11R 12或R 7為取代或未取代的C 5-8元雜環與R 6形成並環；R 10選自氫、鹵素、胺基、C 1-8烷基、含取代基的C 1-8烷基、C 2-8烯基、含取代基的C 2-8烯基、C 2-8炔基、含取代基的C 2-8炔基、C 3-8環烷基、含取代基的C 3-8環烷基、C 6-10芳基、含取代基的C 6-10芳基、C 5-10雜芳基、含取代基的C 5-10雜芳基、C 3-10雜環基或含取代基的C 3-10雜環基；R 10可以任選地被R 8取代；R 8選自羥基、鹵素、C 1-8烷基、含取代基的C 1-8烷基、C 2-8烯基、含取代基的C 2-8烯基、C 2-8炔基、含取代基的C 2-8炔基、C 3-10雜環烷氧基、含取代基的C 3-10雜環烷氧基、C 6-10芳基、含取代基的C 6-10芳基、C 3-8環烷基、含取代基的C 3-8環烷基、C 3-10雜環基、含取代基的C 3-10雜環基、-S(O 2)C 3-10雜環基、含取代基的-S(O 2)C 3-10雜環基、C 5-10雜芳基、含取代基的C 5-10雜芳基或-NR 11R 12； R 11或R 12任意地選自氫、C 1-8烷基、含取代基的C 1-8烷基、C 2-8烯基、含取代基的C 2-8烯基、C 2-8炔基、含取代基的C 2-8炔基、C 3-8環烷基、含取代基的C 3-8環烷基、C 6-10芳基、含取代基的C 6-10芳基、C 5-10雜芳基、含取代基的C 5-10雜芳基、 C3-10雜環基或含取代基的C 3-10雜環基。
  2. 如申請專利範圍第1項所記載之化合物，其中，X為N或CR 10，R 10選自氫、胺基、C 1-6烷基、含取代基的C 1-6烷基、C 3-6環烷基或含取代基的C 3-6環烷基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所記載之化合物，其中，X為CR 10，R 10為氫。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所記載之化合物，其中，X為CR 10，R 10選自C 1-6烷基、C 5-10雜環基取代的C 1-6烷基、C 6-10芳基取代的C 1-6烷基、C 3-6環烷基取代的C 1-6烷基、胺基取代的C 1-6烷基或C 3-6環烷基，其中前述C 5-10雜環基、C 6-10芳基、C 3-6環烷基或胺基可以任意地被取代。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所記載之化合物，其中，X為CR 10，R 10選自C 1-6烷基或C 3-6環烷基，R 10被R 8取代，R 8選自：(R 11)乙烯基-C(O)-N-苯基、乙基-C(O)-N-苯基、嗎啉基、-NR 11R 12、環丙烷基、乙烯基-C(O)-哌嗪基、乙烯基-C(O)-氮雜環丁烷氧基、乙烯基-C(O)-哌啶氧基、乙烯基-C(O)-氮雜C 6-10螺環基、乙烯基-C(O)-氮雜C 6-10雙環基、乙烯基-C(O)-N-哌啶基、乙烯基-C(O)-哌啶基、乙烯基-C(O)-C 1-8烷基哌嗪基、-N(R 11)乙烯基-C(O)-哌啶基、-N(R 11)乙烯基-C(O)-氮雜C 6-10雙環基、乙烯基-C(O)-哌啶基-S(O 2)-或氰基取代的異戊烯基-C(O)-哌嗪基。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所記載之化合物，其中，Y為N或 CR 10，R 10選自氫、胺基、C 1-6烷基、含取代基的C 1-6烷基、C 3-6環烷基或含取代基的C 3-6環烷基。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所記載之化合物，其中，Y為N。
  8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所記載之化合物，其中，Y為CR 10，R 10選自C 1-6烷基、C 5-10雜環基取代的C 1-6烷基、C 6-10芳基取代的C 1-6烷基、C 3-6環烷基取代的C 1-6烷基、胺基取代的C 1-6烷基或C 3-6環烷基，其中所述C 5-10雜環基、C 6-10芳基、C 3-6環烷基或胺基可以任意地被取代。
  9. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所記載之化合物，其中，Y為CR 10，R 10選自C 1-6烷基或C 3-6環烷基，R 10被R 8取代，R 8選自：(R 11)乙烯基-C(O)-N-苯基、乙基-C(O)-N-苯基、嗎啉基、-NR 11R 12、環丙烷基、乙烯基-C(O)-哌嗪基、乙烯基-C(O)-氮雜環丁烷氧基、乙烯基-C(O)-哌啶氧基、乙烯基-C(O)-氮雜C 6-10螺環基、乙烯基-C(O)-氮雜C 6-10雙環基、乙烯基-C(O)-N-哌啶基、乙烯基-C(O)-哌啶基、乙烯基-C(O)-C 1-8烷基哌嗪基、-N(R 11)乙烯基-C(O)-哌啶基、-N(R 11)乙烯基-C(O)-氮雜C 6-10雙環基、乙烯基-C(O)-哌啶基-S(O 2)-或氰基取代的異戊烯基-C(O)-哌嗪基。
  10. 如申請專利範圍第1項所記載之化合物，其中，X為C=O，Y為NH。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所記載之化合物，其中，Z為N
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所記載之化合物，其中，R 1、R 3和R 5分別獨立地選自為氫、氟或氯。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所記載之化合物，其中，R 1和R 5選 自以下的組：(i)R 1和R 5均為氫；(ii)R 1和R 5均為氯；(iii)R 1為氫，R 5為氯；(iv)R 1為氯，R 5為氫(v)R 1和R 5均為氟；(vi)R 1為氫，R 5為氟；或(vii)R 1為氟，R 5為氫。
  14. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所記載之化合物，其中，R 1為氯，R 3和R 5均為氫。
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項所記載之化合物，其中，R 3為氫。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所記載之化合物，其中，前R 2和R 4分別獨立地選自氫或C 1-3烷氧基。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所記載之化合物，其中，R 2和R 4均為CH 3O-。
  18. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所記載之化合物，其中，R 2和R 3或R 3和R 4一起連同其所連接的C原子形成5元的取代的雜環，其中所述雜環任意地含有1-2個N、S或O，且其中所述5元雜環被C 1-3烷基取代。
  19. 如申請專利範圍第18項所記載之化合物，其中，R 2和R 3或R 3和R 4一起連同其所連接的C原子形成5元雜環，前述雜環含有1或2個N；或1個N和1個S；或1個N和1個O，且其中前述5元雜環被甲基取代。
  20. 如申請專利範圍第18或19項中任一項所記載之化合物，其中，R 2和R 3 或R 3和R 4一起連同其所連接的C原子形成的雜環為 、 、
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所記載之化合物，其中，R 6選自C 1-6烷基、含取代基的C 1-6烷基、C 6-10芳基、含取代基的C 6-10芳基、C 3-6環烷基、含取代基的C 3-6環烷基、C 5-10雜環基、含取代基的C 5-10雜環基、C 6-10雜芳基或含取代基的C 6-10雜芳基。
  22. 如申請專利範圍第1至21項中任一項所記載之化合物，其中，R 6選自C 1-4烷基、環戊烷基、苯基、氟取代的苯基、甲氧基取代的苯基、氯取代的苯基、甲基取代的苯基、吡啶基、四氫吡喃基，R 6被R 7取代，R 7選自：羥基、氟、氯、乙基取代的哌嗪基、嗎啉基、異丙基取代的哌嗪基、氧雜環丁烷取代的哌嗪基、甲基取代的哌嗪基、乙基取代的哌嗪基-CH 2-、乙基和氧基取代的哌嗪基、三甲基取代的哌嗪基、三甲基乙二胺基、甲基哌啶基取代的哌嗪基、甲基取代的氮雜C 6-10雙環基、氮雜C 6-10雙環基、-N(甲基)-C 1-6亞烷基-嗎啉基、C 4-10氮雜環烷基取代的C 2-6烷氧基、嗎啉基取代的哌啶基、羥乙基取代的哌嗪基、嗎啉基取代的C 2-6烷氧基、乙基取代的哌啶基、甲基取代的哌啶基、二甲基胺基哌啶基、氧基取代的C 6-10氮雜雙環基、氮氧雜C 6-10雙環基、嗎啉基-CH 2-、甲基哌嗪基-CH 2-、C 3-10環烷基取代的哌啶基、甲基胺基-哌啶基、二甲基取代的哌嗪基、哌啶基、哌嗪基-CH 2-、二甲基取代的哌嗪基-C(O)-、羥基環丁烷基取代的哌嗪基、三氟甲基-CH 2-哌嗪基、C 3-10環烷基取代的哌嗪基、甲基-C(O)-哌嗪基、(二甲基)-N-C(O)-哌嗪基、 (二甲基)-N-C(O)-氮雜C 6-10螺環基、(二甲基)-N-C(O)-四氫吡咯-NH-、R 7為含氮6元雜環與R 6形成並環或R 7為乙基取代的含氮6元雜環與R 6形成並環。
  23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項所記載之化合物，其中，R 6選自甲 基、 、 、 、 、 、 、
  24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項所記載之化合物，其中，R 11或R 12任意地選自氫、C 1-6烷基、含取代基的C 1-6烷基、C 3-6環烷基、含取代基的C 3-6環烷基。
  25. 如申請專利範圍第1至23項中任一項所記載之化合物，其中，R 11或R 12任意地選自氫、甲基或乙基。
  26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項所記載之化合物，其中，R 10選自 H、-CH 3、胺基、 、 、 、 、 、
  27. 如申請專利範圍第1至26項中任一項所記載之化合物，其中，R 10選自H 或-CH 3。
  28. 如申請專利範圍第1項所記載之化合物，其中，前述化合物選自：(1)1-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基-2-丙醇；(2)4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-8-胺；(3)3-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)環戊基-1-醇；(4)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(5)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-嗎啉基乙基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(6)1-((4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-8-基)胺基)-2-甲基-2-丙醇；(7)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(8)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(9)6-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(10)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺； (11)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(12)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-環丙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(13)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(氧雜環丁基-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(14)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(15)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(16)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(17)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(18)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(19)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(20)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(21)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(N-(2-二甲胺基乙基-N-甲基胺基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺； (22)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(23)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(8-甲基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(24)(R)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(25)(S)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(26)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(27)N1-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-N4-甲基-N4-(2-嗎啉基乙基)苯-1,4-二胺；(28)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(2-(吡咯-1-基)乙氧基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(29)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-嗎啉基哌啶-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(30)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(31)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(32)2-(4-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)乙基-1-醇； (33)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(34)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(35)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(36)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(37)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(38)(R)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(3-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(39)(R)-6-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(40)(R)-2-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮；(41)(R)-2-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶並-2-基)胺基)苯基)六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮；(42)(S)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(六氫吡嗪[2,1-c][1,4]惡嗪-8(1H)-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶並-2-胺；(43)(R)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]惡嗪-8(1H)-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶並-2-胺； (44)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(45)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啡啉基甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(46)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(47)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(1-環丙基哌啶-4-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(48)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(49)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基胺基哌啶-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(50)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(51)N-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)-6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(52)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(53)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(54)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((3S,5R)-3,-5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺； (55)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((3S,5R)-3,-5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(56)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((3S,5R)-3,-5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(57)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((3S,5R)-3,-5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氯苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(58)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺(59)(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲酮；(60)(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲酮；(61)6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(62)6-(2,6-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-嗎啉基乙基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(63)4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-嗎啉基乙基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-8-胺；(64)(R)-6-(2,6-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶並-2-胺；(65)6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-嗎啉基哌啶-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶並-2-胺； (66)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,9-二胺；(67)6-(5-氯-2-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(68)N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-6-(2-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(69)6-(4-氯-2-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(70)6-(4,6-二氯-2-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(71)6-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(72)6-(6-氯-2-甲基苯並[d]噻唑-5-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(73)6-(4-氯-2-甲基苯並[d]噻唑-5-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(74)6-(6-氯-2-甲基苯並[d]惡唑-5-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(75)6-(4-氯-2-甲基苯並[d]惡唑-5-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(76)6-(5-氯-2-甲基苯並[d]惡唑-6-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺； (77)6-(7-氯-2-甲基苯並[d]惡唑-6-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(78)6-(5-氯-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-N-(4-(4-(二甲胺基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(79)6-(5-氯-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-N-(4-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(80)6-(5-氯-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-N-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(81)6-(5-氯-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(82)6-(5,7-二氯-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(83)6-(7-氯-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(84)N-(4-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶並-2-胺；(85)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-9-甲基-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(86)N-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((2-嗎啉基乙基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)甲基)苯基)丙烯醯胺；(87)4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-8-胺； (88)N-(4-((4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)苯基)丙烯醯胺；(89)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-9-(嗎啉基甲基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(90)N-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)甲基)苯基)丙烯醯胺；(91)N-(4-(2-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)乙基)苯基)丙烯醯胺；(92)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-9-((二甲基胺基)甲基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(93)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-9-(環丙基甲基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(94)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-9-環丙基-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(95)N-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)甲基)苯基)丙烯醯胺；(96)N-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((2-嗎啉基乙基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)甲基)苯基)丙醯胺；(97)N-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((2-嗎啉基乙基)胺基)-[1,2,4] 三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)乙基)苯基)丙烯醯胺；(98)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9(8H)-酮；(99)4-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺)苯基)-1-乙基哌嗪1-氧；(100)(8aR)-2-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)八氫-5H-吡咯並[1,2-a]吡嗪5-氧化物；(101)3-(4-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)環丁基-1-醇；(102)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(103)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺(104)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-環戊基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(105)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-環丁基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(106)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(107)4-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲醯胺； (108)6-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺；(109)(S)-3-((4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基吡咯-1-甲醯胺；(110)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(111)6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(6-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶並-3-基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-胺；(112)N-(4-((4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-((2-嗎啉基乙基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)苯基)丙烯醯胺；(113)1-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)丙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(114)1-(4-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[4',3'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-9-基)乙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(115)1-(4-(3-(4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(116)1-(4-(2-(4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(117)1-(4-((4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(118)1-(3-(2-(4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑 並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙氧基)氮雜環丁烷-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(119)1-(3-(2-(4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙氧基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(120)N-(4-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙基)苯基)丙烯醯胺；(121)N-(3-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙基)苯基)丙烯醯胺；(122)1-(4-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(123)1-(4-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(124)1-(4-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(125)1-(6-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)丙基-2-烯-1-酮；(126)1-(4-((2-(4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)環丙基)甲基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1- 酮；(127)1-(4-(2-(4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)乙氧基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(128)1-((3aR,6aS)-5-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙基-2-烯-1-酮；(129)N-(1-(2-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌啶-4-基)丙烯醯胺；(130)1-(4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(131)1-((3S,5R)-4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)氮雜環丁烷-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(132)1-(4-((1-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)環丙基)甲基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(133)1-((2R,6S)-4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(134)1-(4-((3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)丙 基-2-烯-1-酮；(135)1-((2R,6S)-4-(3-(8-((環丙基甲基)胺基)-4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(136)1-((2R,6S)-4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-((2,2-二氟乙基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(137)1-(4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(138)1-(2-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)丙基-2-烯-1-酮；(139)1-((1R,5S,6s)-6-((3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)(甲基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)丙基-2-烯-1-酮；(140)1-(2-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙基-2-烯-1-酮；(141)(S)-1-(3-((3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮； (142)1-(4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(143)1-(4-((3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)磺醯基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(144)1-(8-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-3,8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)丙基-2-烯-1-酮；(145)1-(5-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)丙基-2-烯-1-酮；(146)1-(4-(3-(4-(5-氯-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(147)2-(4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌嗪-1-羰基)-4-甲基戊基-2-烯腈；(148)2-(4-(3-(4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲基胺基)-[1,2,4]三氮唑並[1',5'：1,6]吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)丙基)哌嗪-1-羰基)-4,4-二甲基戊基-2-烯腈。
  29. 一種藥物組合物，其特徵係包含治療有效量之申請專利範圍第1至28項 中任一項所記載之化合物及至少一種藥學上可接受的輔料。
  30. 如申請專利範圍第29項所記載之藥物組合物，其中，前述化合物和藥學上可接受的輔料的質量百分比為0.0001：1-10。
  31. 一種申請專利範圍第1至28項中任一項所記載之化合物或申請專利範圍第29或30項所記載之藥物組合物在製備藥物中的應用。
  32. 如申請專利範圍第31項所記載之應用，其中，前述藥物用於治療、預防、延遲或阻止癌症或癌症轉移的發生或進展。
  33. 如申請專利範圍第31項所記載之應用，其中，前述化合物在製備治療由FGFR介導的疾病的藥物中的應用。
  34. 如申請專利範圍第33項所記載之應用，其中，前述疾病是癌症。
  35. 如申請專利範圍第32或34項所記載之應用，其中，前述癌症選自乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、子宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常綜合症、惡性膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、許旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
  36. 如申請專利範圍第31項所記載之應用，其中，前述藥物用作FGFR抑制劑。
  37. 如申請專利範圍第33或36項所記載之應用，其中，前述藥物用作FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制劑。
  38. 一種方法，其係治療及/或預防由FGFR介導的疾病之方法，其特徵係 向治療對象施用治療有效量的請求項第1至第28項中任一項所記載之化合物或請求項第29或30項所記載之藥物組合物。
  39. 如申請專利範圍第38項所記載之方法，其中，前述FGFR包括FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4。
  40. 如申請專利範圍第38或39項所記載之方法，其中，前述FGFR介導的疾病係癌症。
  41. 如申請專利範圍第40項所記載之方法，其中，前述癌症選自乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、子宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常綜合症、惡性膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、許旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
  42. 一種治療癌症之方法，其特徵係包含向治療對象施用治療有效量之請求項第1至28項中任一項所記載之化合物或請求項第29或30項所記載藥物組合物，其中，前述癌症是乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、子宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常綜合症、惡性膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、許旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
  43. 如申請專利範圍第38或42項所記載之方法，其中，前述治療對象為人 類。
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