TW202140488A - 雜芳基雜環化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及式(I)的雜芳基雜環化合物、包含它們的醫藥組成物以及它們的製備方法和用途，其中各變量如說明書中所定義。
Description
本發明涉及雜芳基雜環化合物、包含它們的醫藥組成物以及它們的製備方法和用途。
Bruton酪胺酸激酶(Bruton’s Tyrosine kinase,BTK)，屬於非受體酪胺酸蛋白Tec家族成員(包括：BTK、LTK、TEC、BMX和TXK等)，除T細胞、NK細胞和分化的漿細胞外，在造血細胞中廣泛表達。BTK通過藉由B細胞和髓樣細胞中的B細胞抗原受體(BCR)和Fcγ受體(FcγR)在信號傳導中發揮至關重要的作用，是B細胞發育、激活、信號傳導和存活的關鍵調節劑，可以藉由激活細胞週期正向調控因子和分化因子來控制B細胞的發育、分化，也能藉由調節促凋亡和抗凋亡蛋白的表達來控制B細胞的存活和增殖。BTK對於B淋巴瘤細胞的遷移黏附等過程也起到重要的作用。此外，BTK在眾多其它造血細胞信號途徑中起作用，例如，巨噬細胞中Toll樣受體(TLR)和細胞因子受體介導的TNF-α產生，肥大細胞中IgE受體(FceRI)的信號傳導，B系淋巴樣細胞中Fas/APO-1凋亡信號的抑制，和受膠原刺激的血小板聚集。
人體中，BTK基因突變會導致遺傳性免疫缺陷疾病X連鎖血球蛋白血症(X-linked agammaglobulinaemia，XLA)。人XLA患者涉及BTK基因的點突變，與極低的BTK mRNA水平和BTK蛋白表達量有關，因此，BTK激酶活性的缺失會導致成熟B細胞和免疫球蛋白的幾乎完全的匱乏，以及應對BCR刺激時持續性鈣信號的顯著衰減。BTK突變的作用僅限於B細胞群，在XLA患者中未發現其他免疫細胞的顯著發育缺陷。在X連鎖免疫缺陷(X-linked immunodeficiency，xid)小鼠中也發現了BTK基因的自發突變，顯示出相似但較不嚴重的表型。在xid小鼠或突變誘導的BTK基因敲除小鼠中，B細胞分化被部分阻止，血液循環中成熟的B細胞數量減少，並表現出對膠原誘導的關節炎以及葡萄球菌誘發的關節炎模型的抵抗。大量證據顯示BTK在類風濕性關節炎(RA)、原發性乾燥綜合症(pSS)和系統性紅斑狼瘡(SLE)等自身免疫病患者的外周B細胞中，以及B細胞白血病和淋巴瘤中大量表達。在這些自身免疫性疾病和B細胞相關疾病中已證實存在BCR信號異常激活，對B細胞、BCR信號通路以及BTK的抑制都可在不同程度上減緩疾病的進程。
基於BTK在B細胞發育和功能中的關鍵作用，BTK被認為是治療B細胞惡性腫瘤和自身免疫性疾病的潛在靶點。多種BTK抑制劑正被開發用於血液學惡性腫瘤以及自身免疫性疾病的臨床研究。小分子BTK抑制劑(例如ibrutinib，acalabrutinib，zanubrutinib，PRN1008，GDC-0853)已經出現了比較有效的治療效果。例如，不可逆的BTK抑制劑依魯替尼在臨床研究中表現出較高的持久療效和低毒性，於2014年被批准用於慢性淋巴細胞性白血病(CLL)，於2015年被批准用於Waldenström的巨球蛋白血症(WM)的治療，於2017年被批准用於復發/頑固性邊緣區淋巴
瘤(MZL)的治療。特別是，它在2017年將批准指症擴展至慢性移植物抗宿主病(GVHD)，證明了BTK在治療慢性自身免疫性疾病中的機理。此外，不可逆的BTK抑制劑acalabrutinib還於2017年獲得了成人MCL的批准，並於2019年獲得了CLL批准；zanubrutinib於2019年11月獲得了FDA的MCL批准；PRN1008正在進行針對天皰瘡的3期研究。一些不可逆的BTK抑制劑(tirabrutinib，spebrutinib，evobrutinib)和可逆性BTK抑制劑(GDC-0853，ARQ-531和LOXO-305)正在進行臨床前和臨床階段開發。
因此，BTK抑制劑代表著開發用於治療相關疾病的有吸引力的方法，尤其是治療癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病等。
發明簡述
本發明提供了式(I)化合物：
X1和X2分別獨立地為CH或N；或者，X1為N，X2為CR14，其中R14選自C1-6烷基；
X3和X4分別獨立地為C或N；
Y1和Y2分別獨立地為CR10或N；
R1和R2分別獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基和苯基；或者R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：
或者R1、R2與它們連接的碳原子一起形成
，條件是，R3為鹵素或者X1和X2不同時為CH；
R3為氫、氘、鹵素或C1-6鹵烷基；
R4為氫、鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6炔基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-(C1-3烷基)、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或3-羥基-氧雜環丁烷-3-基，其中該C1-6烷基或C1-3烷基各自任選地被一個或多個氘或鹵素取代；
Cy為
或
；其中：R11選自氫、C1-6烷基和C3-6環烴基，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個氘或鹵素取代；
U、V和W分別獨立地為N或CR12；R12為氫、氘或鹵素；
R5為氫、C1-6烷基、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)-(C3-6環烴基)、-C(O)-苯基、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C3-6環烴基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、
苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-6環烴基、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：
1)鹵素；
2)側氧；
3)-CN；
4)C1-6烷基；
5)C2-6烯基；
6)C2-6炔基；
7)C1-6烷氧基；
8)C1-6鹵烷基；
9)-(C1-6烷基)-OH；
10)-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
11)C3-6環烴基；
12)3-12員雜環基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：氘、鹵素、羥基、側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、4-6員雜環基和氘代4-6員雜環基，其中該C1-6烷基、C3-6環烴基或4-6員雜環基各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-NH2、-OH、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和-NH(C3-6環烴基)；
13)5-6員單環雜芳基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-
NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基；
14)苯基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基；
15)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烴基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中該4-6員雜環基任選地被一個或多個-(C1-6烷基)-OH的取代基取代，該C1-6烷基任選地被一個或多個-NRe’Re”取代，Re’和Re”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH和4-6員雜環基；
16)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-OH、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6環烴基)和-(C1-6烷基)-OH；和
17)-C(O)Rc，其中Rc選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
R10為氫、氘、鹵素、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；
條件是，當R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：
上述化合物和本發明在上下文中所公開的活性化合物(包括通式化合物和具體化合物)，以及包括其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，在本文中被稱為“本發明的化合物”。
本發明還提供了一種醫藥組成物，其包含本發明的化合物，並且任選地包含藥學上可接受的賦形劑。
本發明還提供了一種體內或體外抑制BTK活性的方法，其包括使有效量的本發明的化合物與BTK接觸。
本發明還提供了一種治療或預防由BTK介導或至少部分由BTK介導的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的本發明的化合物。
本發明還提供了一種治療或預防癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的本發明的化合物。
本發明還提供了本發明的化合物在治療或預防由BTK介導或至少部分由BTK介導的疾病中的用途。
本發明還提供了本發明的化合物在治療或預防癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病中的用途。
本發明還提供了本發明的化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防由BTK介導或至少部分由BTK介導的疾病。
本發明還提供了本發明的化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病。
本發明還提供了用於體內或體外抑制BTK活性的本發明的化合物。
本發明還提供了用作藥物的本發明的化合物。
本發明還提供了用作藥物的本發明的化合物，其用於治療或預防由BTK介導或至少部分由BTK介導的疾病，尤其是用於治療或預防癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病。
本發明還提供了藥物組合，其包括本發明的化合物以及至少一種另外的治療劑，該治療劑較佳選自：抗炎劑、免疫調節劑或抗腫瘤活性劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。
本發明還提供了包括用於治療或預防由BTK介導或至少部分由BTK介導的疾病的藥盒。該藥盒可以包含本發明的醫藥組成物和使用說明書，該醫藥組成物包含本發明的化合物。
圖1為TMD8皮下移植瘤生長曲線。
圖2為本發明化合物對抗IgD抗體誘導的小鼠全血中B細胞活化的抑制作用。
圖3為本發明化合物對抗IgD抗體誘導的小鼠全血中B細胞活化的抑制作用。
圖4為本發明化合物對CIA(膠原誘導的關節炎)大鼠關節足容積的影響(後足容積用足容積測量儀測定，數據用均值±標準誤表示，各組分別為正常組，溶媒對照組(即附圖中的模型組)，不同劑量化合物19 QD組，4mg/kgGDC-0853組(正常組：n=3，其它組：n=8)。
發明詳述
定義
本申請中所用的下列詞語、短語和符號具有如下所述的含義，其所處的上下文中另有說明的除外。
不在兩個字母或符號之間的短橫(“-”)表示取代基的連接點。例如，-OR3指R3藉由氧原子與分子的其餘部分連接。
本文所用的術語“烷基”指具有1-18個碳原子(C1-18)、較佳1-10個碳原子(C1-10)、特別佳1-6個碳原子(C1-6)、更佳1-4個碳原子(C1-4)或1-3個碳原子(C1-3)的直鏈或支鏈飽和烴基。當術語“烷基”帶有前綴“C”時表示碳原子的個數。例如，“C1-6烷基”表示具有1-6個碳原子的烷基，“C1-3烷基”表示具有1-3個碳原子的烷基。C1-6烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、丙基(例如正丙基、異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、仲丁基和第三丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)、己基等。
本文所用的術語“烯基”指含有一條或多條、例如1、2或3條碳碳雙鍵(C=C)的具有2-18個碳原子(C2-18)、較佳2-10個碳原子(C2-10)、更佳2-6個碳原子(C2-6)、更佳2-4個碳原子(C2-4)的直鏈或支鏈的不飽和烴基。當術語“烯基”帶有前綴“C”時表示碳原子的個數。例如，“C2-6烯基”表示具有2-6個碳原子的烯基，“C2-4烯基”表示具有2-4個碳原子的烯基。C2-6烯基的例子包括但不限於乙烯基、丙烯基(例如2-丙烯基)和丁烯基(例如2-丁烯基)等。烯基的連接點可以在雙鍵上，也可以不在雙鍵上。
本文所用的術語“炔基”指含有一條或多條、例如1、2或3條碳碳三鍵(C≡C)的具有2-18個碳原子(C2-18)、較佳2-10個碳原子(C2-10)、更佳2-6個碳原子(C2-6)、更佳2-4個碳原子(C2-4)的直鏈或支鏈的
不飽和烴基。當術語“炔基”帶有前綴“C”時表示碳原子的個數。例如，“C2-6炔基”表示具有2-6個碳原子的炔基，“C2-4炔基”表示具有2-4個碳原子的炔基。C2-6炔基的例子包括但不限於乙炔基、丙炔基(例如2-丙炔基)和丁炔基(例如2-丁炔基)等。炔基的連接點可以在三鍵上，也可以不在三鍵上。
本文所用的術語“鹵素”或“鹵”指氟、氯、溴和碘，較佳氟、氯和溴，更佳氟和氯。
本文所用的術語“鹵烷基”指其中一個或多個氫原子、例如1、2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，並且當超過一個氫原子被鹵素原子替代時，該鹵素原子可以彼此相同或不同。在一個實施方案中，本文所用的術語“鹵烷基”指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，其中該鹵素原子彼此相同。在另一個實施方案中，本文所用的術語“鹵烷基”指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，其中該鹵素原子彼此不同。當術語“鹵烷基”帶有前綴“C”時表示碳原子的個數。例如“C1-6鹵烷基”表示具有1-6個碳原子的如上文定義的鹵烷基，“C1-4鹵烷基”表示具有1-4個碳原子的如上文定義的鹵烷基。C1-6鹵烷基的例子包括但不限於-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2等。
本文所用的術語“環烴基”指含有3-12個環碳原子(C3-12)(例如3-8個環碳原子(C3-8)、5-7個環碳原子(C5-7)、4-7個環碳原子(C4-7)或3-6個環碳原子(C3-6))的飽和或部分不飽和的環狀烴基；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，較佳具有1個或2個環。當術語“環烴基”帶有前綴“C”時表示碳原子的個數。例如，“C3-6環烴基”或“3-6員環烴基”表示具
有3-6個環碳原子的環烴基。環烴基可包括稠合的或橋連的環以及螺環。環烴基的環可以是飽和的，其環上也可以含有一條或多條、例如一條或兩條雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“芳基”。C3-6環烴基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、螺[2.2]戊烷基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基等。
本文所用的術語“雜環基”或“雜環”可以互換使用，指：具有3-12個環原子(例如3-8個環原子、4-8個環原子、4-6個環原子或4-5個環原子)的飽和或部分不飽和的環，該環原子包括一個或多個(例如1、2或3個、較佳1或2個)獨立地選自N、O和S的雜原子，其餘環原子是碳原子；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，較佳具有1個或2個環。其中，N和S可任選地被氧化成各種氧化狀態。雜環基的連接點可以在N雜原子上或碳原子上。例如，“4-8員雜環基”表示具有4-8個(4、5、6、7或8個)環原子的雜環基，其包含至少一個、例如1、2或3個、較佳1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子；“4-6員雜環基”表示具有4-6個(4、5或6個)環原子的雜環基，其包含至少一個、較佳1或2個獨立地選自N、O和S(較佳N和O)的雜原子，其較佳是單環；“4-5員雜環基”表示具有4-5個環原子的雜環基，其包含至少一個、較佳1或2個獨立地選自N、O和S(較佳N和O)的雜原子，其為單環。雜環基可包括稠合的或橋連的環以及螺環。雜環基的環可以是飽和的，其環上也可以含有一條或多條、例如一條或兩條雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“雜芳基”。雜環基的例子包括但不限於：4-8員雜環基、4-6員雜環基和4-5員雜環基，例如氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶
基、哌嗪基、四氫吡啶基、吡嗪基、吡唑烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基，較佳氧雜環丁烷基(例如氧雜環丁烷-3-基)、氮雜環丁烷基、四氫吡喃基、嗎啉基(例如N-嗎啉基)、哌嗪基(例如哌嗪-1-基)、四氫吡啶基(例如1,2,3,6-四氫吡啶基)。
本文所用的術語“芳基”或“芳香環”可以互換使用，指由一個環或多個如兩個稠環組成的具有6-14個碳原子的碳環烴基，其中至少一個環是芳族環。芳基的例子包括但不限於苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、菲基、茚基、茚滿基、薁基，較佳苯基和萘基。
本文所用的術語“雜芳基”和“雜芳環”可以互換使用，指具有5-15個、較佳5-12個、更佳5-10個、最佳5-6個或8-10個環原子的單-、二-或三環環系統，其中至少一個環是含有一個或多個、例如1至4個選自N、O和S的雜原子的5-或6-員芳族環，其中S和N可以任選被氧化為各種氧化態。當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰。較佳地，雜芳基是5-12員雜芳基。例如，該雜芳基包括：
5-6員單環雜芳基，即，具有5或6個環原子的單環芳族烴基，該環原子中包括一個或多個、例如1、2或3個獨立地選自N、O和S(較佳N)的雜原子，其餘環原子是碳原子；其較佳是三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、三嗪基、噁唑基、噻二唑基、噠嗪基，更較佳是三唑基(例如1H-1,2,3-三唑)、吡啶基(例如吡啶-2-基)、吡嗪基、嘧啶基，和
8-10員雙環雜芳基，即，具有8、9或10個環原子的雙環芳族烴基，該環原子中包括一個或多個、例如1、2、3或4個、較佳1、2或3個獨立地選自N、O和S(較佳N)的雜原子，其餘環原子是碳原子，其
中至少一個環是芳族環；其較佳是4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪，例如4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基。
雜芳基的例子包括但不限於：5-6員單環雜芳基，例如吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基和1,3,4-噁二唑基)、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、噠嗪基；以及8-10員雙環雜芳基，例如苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并異噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基)、咪唑并噠嗪基(例如咪唑并[1,2-b]噠嗪基)、吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吡咯并嘧啶基(例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基)、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基)、三唑并吡啶基(例如[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基)、四唑并吡啶基(例如四唑并[1,5-a]吡啶基)、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。
本文所述的術語“-OH”指羥基基團。
本文所用的術語“-CN”指氰基基團。
本文所用的術語“側氧”是指=O。
式(I)化合物的任何不對稱原子(例如碳等)可以以外消旋的或對映異構體富含的形式、例如以(R)-、(S)-或(RS)-構型存在。在一些實施方案中，在(R)-或(S)構型中不對稱原子各自具有至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%或100%對映異構過量。
如果本文的某個結構式或化學名稱包含“(RS)”，則表示該化合物的(R)構型和(S)構型的任意比例的混合物。
本文所用的術語“任選”、“任選的”或“任選地”意指隨後描述的事件或情況可以發生或可以不發生，並且該描述包括該事件或情況發生的情形以及該事件或情況不發生的情形。例如，“任選地被一個或多個……取代”包括未被取代的和被1、2、3個或更多個所描述的取代基取代。本領域技術人員應當理解，對於含有一個或多個取代基的任意基團而言，該基團不包括任何在空間上不切實際的、化學上不正確的、合成上不可行的和/或內在不穩定的取代模式。
本文所用的術語“被取代”或“被……取代”意指給定原子或基團上的一個或多個(例如1、2、3或4個)氫原子被一個或多個(例如1、2、3或4個)取代基、較佳選自給定的取代基組或基團組的取代基替換，條件是不超過該給定原子的正常化合價，該取代基可以彼此相同或不同。本文所用的術語“被一個或多個選自……的基團取代”或“被一個或多個……取代”意指給定原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個選自給定取代基組或基團組的基團替換，其中該基團可以彼此相同或不同。較佳地，“被一個或多個選自……的基團取代”或“被一個或多個……取代”意指給定原子或基團被1、2、3或4個獨立地選自給定取代基組或基團組的基團取代，其中該基團可以彼此相同或不同。在一些實施方案中，當取代基是側氧(即=O)時，則單個原子上的兩個氫原子被替換。任選的取代基可以是各種基團，條件是取代基和/或變量的組合產生化學上正確的且穩定的化合物。化學上正確的且穩定的化合物意味著化合物足夠穩定，以至於能從反應混合物中分離出來。較佳地，取代基是本申請的實施例化合物中所實施的那些。
除非另有說明，取代基被命名入核心結構中。例如，應當理解，當(環烴基)烷基被列為一種可能的取代基時，其表示該取代基與核心結構的連接點在烷基部分。
本領域技術人員應當理解，一些式(I)化合物可以包含一個或多個手性中心，因此存在兩個或更多個立體異構體。這些異構體的外消旋混合物、單個異構體和一種對映異構體富集的混合物，以及當有兩個手性中心時的非對映異構體和特定的非對映異構體部分富集的混合物均在本發明的範圍內。本領域技術人員還應當理解，本發明包括式(I)化合物的所有單個立體異構體(例如對映異構體)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在適當的情況下，包括其單個互變異構體。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它們的單個異構體。藉由拆分可以得到立體化學上純的化合物或者富集一種或多種異構體的混合物。分離異構體的方法是眾所周知的(參見Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附劑的色譜法。可以由手性前體製備得到手性形式的單個異構體。或者，可以如下由混合物化學分離得到單個異構體：與手性酸(例如10-樟腦磺酸鹽、樟腦酸鹽、α-溴樟腦酸鹽、酒石酸、二乙醯基酒石酸、蘋果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的單個對映異構體)形成非對映異構體鹽，將該鹽分級結晶，然後游離出拆分的鹼中的一個或兩個，任選地重複這一過程，從而得到一個或兩個基本上不包含另一種異構體的異構體，即光學純度>95%的異構體。或者，可以將外消旋物共價連接到手性化合物(輔助物)上，得到非對映異構體，可藉由色譜法或分級結晶法將其分離，之後化學除去手性輔助物，得到純的對映異構體。
術語“互變異構體”指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體。互變異構體之間可以互相轉換，例如烯醇式和酮式是典型的互變異構體。
“藥學上可接受的鹽”，指無毒的、生物學上可耐受的或其他生物學上適合於給予治療或預防個體的式(I)化合物的游離酸或鹼的鹽。例如，酸加成鹽包括例如衍生自無機酸和有機酸的加成鹽，該無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸和硝酸，該有機酸包括例如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。有關藥學上可接受的鹽的一般描述參見例如：S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66：1-19，以及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth編，Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。
此外，如果本文該化合物是以酸加成鹽的形式得到的，其游離鹼形式可以藉由鹼化該酸加成鹽的溶液獲得。相反地，如果產物是游離鹼形式，則其酸加成鹽、特別是藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作藉由將游離鹼溶於合適的溶劑並且用酸處理該溶液來得到。本領域技術人員無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽或鹼加成鹽的合成方法。
術語“氘代化合物”指其中一個或多個氫原子、例如1、2、3、4或5個氫原子被氘原子(D)替代的化合物。
術語“溶劑合物”意指包含化學計量的或非化學計量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在固體狀態中網羅固定莫耳比的溶劑分子的傾向，從而形成溶劑合物。如果溶劑是水，則形成的溶劑合物是水合物。當溶劑是乙醇時，則形成的溶劑合物是乙醇合物。水合物是藉由一個
或多個或少於一個分子的水與一分子該物質形成的，其中水保留其H2O的分子狀態，這樣的組合能形成一種或多種水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
本文所用的術語“基團”和“基”是同義詞，用於表示可與其它分子片段連接的官能團或分子片段。
術語“活性成分”用來表示具有生物活性的化學物質。在一些實施方案中，“活性成分”是具有製藥用途的化學物質。
本文所用的術語“藥物組合”意指藉由將兩種或更多活性成分混合或合併所得的產品，包括活性成分的固定組合和非固定組合，例如藥盒、醫藥組成物。術語“固定組合”意指兩種或更多活性成分(例如本發明的化合物和另外的治療劑)以單個實體或劑量的形式被同時施用於患者。術語“非固定組合”意指兩種或更多活性成分(例如本發明的化合物和另外的治療劑)以分開的實體被同時、並行或相繼施用於患者，其中該施用在患者體內提供了該化合物的治療有效水平。
術語“處置”或“治療”或“預防”疾病或障礙指給患有該疾病或障礙、或者具有該疾病或障礙的症狀、或者具有易患該疾病或障礙的體質的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本發明的化合物，用以治癒、癒合、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響該疾病或障礙、該疾病或障礙的症狀或者易患該疾病或障礙的體質。在一些實施方案中，該疾病或障礙是癌症，例如實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括淋巴瘤、白血病及骨髓瘤。在另一些實施方案中，該疾病或障礙是炎性疾病或自身免疫性疾病。
當涉及化學反應時，術語“處理”、“接觸”和“反應”意指在適當的條件下加入或混合兩種或更多種試劑，以產生所示的和/或所需的產物。應當理解，產生所示的和/或所需的產物的反應可能不一定直接來自
最初加入的兩種試劑的組合，即，在混合物中可能存在生成的一個或多個中間體，這些中間體最終導致了所示的和/或所需的產物的形成。
本文所用的術語“有效量”指通常足以對需要治療或預防由BTK活性介導或至少部分由BTK介導的疾病或障礙的患者產生有益效果的BTK抑制劑的量或劑量。可以藉由常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥或施藥的方式或途徑、藥物成分的藥物代謝動力學、疾病或障礙的嚴重程度和病程、個體先前的或正在進行的治療、個體的健康狀況和對藥物的反應、以及主治醫生的判斷)來確定本發明中活性成分的有效量或劑量。
典型的劑量範圍是從約0.0001至約200毫克活性成分每千克個體體重每天，例如約為0.001至100毫克/千克/天，或者約為0.01至35毫克/千克/天，或者約為0.1至10毫克/千克，每日一次或分劑量單位服用(例如，每日兩次、每日三次、每日四次)。對於70千克的人，合適劑量的示例範圍是約0.05至約7克/天，或者約為0.2至約5克/天。一旦患者的疾病或障礙出現改善，可以調整劑量以維持效果。例如，根據症狀的變化可以將給藥劑量或給藥次數或者將給藥劑量和給藥次數減少至維持所期望的治療或預防效果的水平。當然，如果症狀減輕到了適當的水平，可以停止治療。然而，對於症狀的復發，患者可能需要間歇性長期治療。
術語“抑制”指生物活動或過程的基線活性的降低。術語“抑制BTK活性”是用於本發明目的的實際藥物活性，指相對於不存在本發明的化合物時的BTK活性，對存在本發明的化合物的直接或間接響應導致的BTK活性的降低。活性的降低可以是由本發明的化合物與BTK直接相互作用引起的，或者是由本發明的化合物與一種或多種其它因子相互作用進而影響BTK活性引起的。例如，本發明的化合物可藉由直接與BTK結合
而降低BTK的活性，可藉由直接或間接地影響另一種因子來降低BTK的活性，或者藉由直接或間接地減少存在於細胞或機體中的BTK的量來降低BTK的活性。
本文所用的術語“個體”或“患者”指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物指哺乳類的任何成員，其包括但不限於：人；非人靈長類動物，如黑猩猩及其它猿類和猴類物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語“個體”或“患者”並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中，個體或患者是人。
一般而言，術語“約”在本文中用於將所給出的數值調整至高於或低於該數值20%。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。
本文所有的數值範圍應當被理解為公開了在該範圍內的每個數值和數值子集，而不論其是否被具體另外公開。例如，提及任何一個數值範圍時，應當視為提及了該數值範圍內的每一個數值，例如該數值範圍內的每一個整數，例如本文中的C1-6表示包括1、2、3、4、5或6個C。本發明涉及落入這些範圍的所有值、所有更小的範圍以及數值範圍的上限或下限。
具體實施方式一：
實施方案1. 式(I)化合物：
X1和X2分別獨立地為CH或N；或者，X1為N，X2為CR14，其中R14為C1-6烷基；
X3和X4分別獨立地為C或N；
Y1和Y2分別獨立地為CR10或N；
R1和R2分別獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基和苯基；
或者R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：
或者R1、R2與它們連接的碳原子一起形成
，條件是，R3為鹵素或者X1和X2不同時為CH；
R3為氫、氘、鹵素或C1-6鹵烷基；
R4為氫、鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6炔基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-(C1-3烷基)、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-
C(O)N(CH3)2或3-羥基-氧雜環丁烷-3-基，其中該C1-6烷基或C1-3烷基各自任選地被一個或多個氘或鹵素取代；
Cy為
或
；其中：R11選自氫、C1-6烷基和C3-6環烴基，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個氘或鹵素取代；
U、V和W分別獨立地為N或CR12；R12為氫、氘或鹵素；
R5為氫、C1-6烷基、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)-(C3-6環烴基)、-C(O)-苯基、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C3-6環烴基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-6環烴基、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：
1)鹵素；
2)側氧；
3)-CN；
4)C1-6烷基；
5)C2-6烯基；
6)C2-6炔基；
7)C1-6烷氧基；
8)C1-6鹵烷基；
9)-(C1-6烷基)-OH；
10)-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
11)C3-6環烴基；
12)3-12員雜環基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：氘、鹵素、羥基、側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基、C2-6
炔基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、4-6員雜環基和氘代4-6員雜環基，其中該C1-6烷基、C3-6環烴基或4-6員雜環基各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-NH2、-OH、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和-NH(C3-6環烴基)；
13)5-6員單環雜芳基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基；
14)苯基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基；
15)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烴基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中該4-6員雜環基任選地被一個或多個-(C1-6烷基)-OH的取代基取代，該C1-6烷基任選地被一個或多個-NRe’Re”取代，Re’和Re”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH和4-6員雜環基；
16)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-OH、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6環烴基)和-(C1-6烷基)-OH；和
17)-C(O)Rc，其中Rc選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
R10為氫、氘、鹵素、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；
條件是，當R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：
例如，X1和X2分別獨立地為CH或N；或者，X1為N，X2為CR14，其中R14為C1-6烷基；
X3為N，且X4為C；
Y1和Y2均為CH；
R3為氫、氘或鹵素；
R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：
或者R1、R2與它們連接的碳原子一起形成
，條件是，R3為鹵素或者X1和X2不同時為CH；
R4為-(C1-3烷基)-OH；
Cy為
；其中：R11是C1-6烷基；
U和V均為CH；且
R5選自
其中：
R21選自C1-6烷基；
R22獨立地選自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或4-6員雜環基；
A1、A2和A3分別獨立地為CH；且R13是6員雜環基，其任選地被一個或多個選自C1-6烷基和4員雜環基取代基取代；
條件是，該6員雜環基當被取代時不是2位和6位同時被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基；
較佳地，R1、R2與它們連接的碳原子一起形成
，條件是，R3為鹵素或者X1和X2不同時為CH；
例如，或者R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：
較佳地，m為0。
實施方案2. 如實施方案1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構
體或互變異構體，其中R1、R2與它們連接的碳原子一起形成
，即該化合物是式(IA)化合物：
實施方案3. 如實施方案2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構
體或互變異構體，其中R1、R2與它們連接的碳原子一起形成
，X3
為N，X4為C，Y1為CH，Cy為
，且該化合物是式(II)化合物：
其中：
X1和X2分別獨立地為CH或N；或者，X1為N，X2為CR14，其中R14選自C1-6烷基；
Y2為CH或N；
R3為氫、氘、鹵素或C1-6鹵烷基；
R4為氫、鹵素、-CN、C1-6烷基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3氘代烷基)-OH、-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-(C1-3烷基)、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或3-羥基-氧雜環丁烷-3-基，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個鹵素取代；
W為N或CR12，R12為氫或鹵素；
R5為氫、C1-6烷基、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)-(C3-6環烴基)、-C(O)-苯基、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C3-6環烴基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-6環烴基、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：
1)鹵素；
2)側氧；
3)-CN；
4)C1-6烷基；
5)C2-6烯基；
6)C2-6炔基；
7)C1-6烷氧基；
8)C1-6鹵烷基；
9)-(C1-6烷基)-OH；
10)-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
11)C3-6環烴基；
12)3-12員雜環基，其任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、4-6員雜環基、4-6員氟代雜環基和氘代4-6員雜環基的取代基取代，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個-OH取代；
13)5-6員單環雜芳基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、
-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；
14)苯基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；
15)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烴基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中該4-6員雜環基任選地被一個或多個-(C1-6烷基)-OH的取代基取代，該C1-6烷基任選地被一個或多個-NRe’Re”取代，Re’和Re”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH和4-6員雜環基；
16)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和-(C1-6烷基)-OH的取代基取代；和
17)-C(O)Rc，其中Rc選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
R6為鹵素、C1-6烷基或羥基；且
m為0、1、2或3；
較佳地，W為N或CR12，R12為鹵素；和/或
較佳地，R5為5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：
1)C1-6烷基；和
2)4-6員雜環烷基，其任選被C1-6烷基和4-6員雜環基取代；
較佳地，5-6員單環雜芳基是5員單環雜芳基，更較佳三唑基；
較佳地，8-10員雙環雜芳基是8員雙環雜芳基，更較佳4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基。
實施方案4. 如實施方案2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構
體或互變異構體，其中R1、R2與它們連接的碳原子一起形成
，X3
為N，X4為C，Y1為CH，Cy為
，且該化合物是式(III)化合物：
其中：
X1和X2分別獨立地為CH或N；或者，X1為N，X2為CR14，其中R14選自C1-6烷基；
Y2為CH或N；
R3為氫、氘、鹵素或C1-6鹵烷基；
R4為氫、鹵素、-CN、C1-6烷基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3氘代烷基)-OH、-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-(C1-3烷基)、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或3-羥基-氧雜環丁烷-3-基，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個鹵素取代；
U和V分別獨立地選自N或CH；
R5為氫、C1-6烷基、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)-(C3-6環烴基)、-C(O)-苯基、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C3-6環烴基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-6環烴基、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：
1)鹵素；
2)側氧；
3)-CN；
4)C1-6烷基；
5)C2-6烯基；
6)C2-6炔基；
7)C1-6烷氧基；
8)C1-6鹵烷基；
9)-(C1-6烷基)-OH；
10)-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
11)C3-6環烴基；
12)3-12員雜環基，其任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、4-6員雜環基、4-6員氟代雜環基和氘代4-6員雜環基的取代基取代，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個-OH取代；
13)5-6員單環雜芳基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、
-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；
14)苯基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；
15)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烴基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中該4-6員雜環基任選地被一個或多個-(C1-6烷基)-OH的取代基取代，該C1-6烷基任選地被一個或多個-NRe’Re”取代，Re’和Re”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH和4-6員雜環基；
16)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和-(C1-6烷基)-OH的取代基取代；和
17)-C(O)Rc，其中Rc選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
R6為鹵素、C1-6烷基或羥基；
m為0、1、2或3；且
R11為氫、C1-6烷基或C1-6氘代烷基；
條件是，該3-12員雜環基當被取代時不是2位和6位同時被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基；
較佳地，U為CH，且V為N或CH；更佳地，U和V均為CH；
較佳地，R11為C1-3烷基，較佳甲基或乙基，更佳甲基；
較佳地，5-6員單環雜芳基是6員單環雜芳基，更佳吡啶基、吡嗪基、嘧啶基；
較佳地，5-6員單環雜芳基是5員單環雜芳基，更佳三唑基；
較佳地，8-10員雙環雜芳基是9員雙環雜芳基，更佳4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基；和/或
較佳地，3-12員雜環基是4-8員雜環基，更佳是4-6員雜環基，條件是，該3-12員雜環基當被取代時不是2位和6位同時被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基；
更佳地，3-12員雜環基是氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、哌嗪基或四氫吡啶基，條件是，該3-12員雜環基當被取代時不是2位和6位同時被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基。
實施方案5. 如實施方案1至4中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，X1和X2均為CH，或者X1和X2中的一個為N，另一個為CH；
較佳地，X1和X2均為CH。
實施方案6. 如實施方案1至4中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，X1為N，X2為CR14，其中R14選自C1-6烷基。
實施方案7. 如實施方案1至6中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Y2為CH。
實施方案8. 如實施方案1至7中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R3為氫或鹵素。
實施方案9. 如實施方案1至8中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R4為C1-6烷基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3氘代烷基)-OH、-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)或-CHO，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個鹵素取代；
較佳地，R4為C1-6烷基或-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)，其中該C1-6烷基被一個或多個鹵素取代；
較佳地，R4為羥基甲基、羥基氘代甲基、羥基乙基、甲氧基甲基或氟甲基；
更佳，R4為羥基甲基或羥基氘代甲基；
更佳地，R4為羥基甲基。
實施方案10. 如實施方案1至9中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R3為氫，且R4為-(C1-3烷基)-OH。
實施方案11. 如實施方案1至10中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R5為氫、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)-(C3-6環烴基)、-C(O)-苯基、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C3-6環烴基)或-C(O)N(C1-6烷基)2。
實施方案12. 如實施方案1至10中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構
體、非對映異構體或互變異構體，其中，R5為5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基，其中該5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：
C3-6環烴基；
3-12員雜環基，其任選地被一個或多個C1-6烷基取代，其中該C1-6烷基被一個或多個-OH取代；和
-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫和C1-6烷基，其中該C1-6烷基任選地被-NRe’Re”取代，Re’和Re”分別獨立地選自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH和4-6員雜環基；
條件是，當R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：
實施方案13. 如實施方案1至10中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R5選自
其中：
R21選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
n為0、1或2；
R22和R23分別獨立地選自氫、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、4-6員雜環基或-C(O)Rc，Rc選自氫、C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
R24選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、或-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基；
A1、A2和A3分別獨立地為CH或N；且R13選自：
1)氫；
2)C1-6烷基；
3)C1-6烷氧基；
4)鹵素；
5)C3-6環烴基；
6)3-12員雜環基，其任選地被一個或多個選自側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、4-6員雜環基和氘代4-6員雜環基的取代基取代，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個-OH取代；
7)苯基，其任選地被一個或多個選自4-6員雜環基的取代基取代；
8)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被-(C1-6烷基)-OH取代，該C1-6烷基任選地被一個或多個-NRe’Re”取代，Re’和Re”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH和4-6員雜環基；和
9)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個C1-6烷基取代；
條件是，當R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：
實施方案14. 如實施方案13所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異
構體或互變異構體，其中，R13為3-12員雜環基，較佳為
；
條件是，當R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：
實施方案15. 如實施方案13所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R13為哌嗪基，其任選地被一個或多個選自C1-6烷基和4-5員雜環基的取代基取代；
條件是，當R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：
實施方案16. 如實施方案1至13中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中：R5選自
其中：R24、R24’、R25、R25’、R27和R27’分別獨立地選自氫、側氧和C1-6烷基；
R26為C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或四氫呋喃基；
R28為C1-6烷氧基；R29為氫或-(C1-6烷基)-OH；
R30為C1-6烷基；
A1、A2和A3分別獨立地為CH或N；
較佳地，A1和A2均為CH，或者A1和A2中的一個為N，另一個為CH；
更佳地，A1和A2均為CH。
實施方案17. 如實施方案1至16中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構
體、非對映異構體或互變異構體，其中：R5為
，其中：A1、A2和A3分別獨立地為CH或N，且R24和R24’分別獨立地選自氫、側氧和C1-6烷基；
較佳地，當R24為C1-6烷基(例如C1-3烷基，更佳甲基)時，R5較佳是
，其中A1、A2和A3分別獨立地為CH或N，且R24’為C1-6烷
基(例如C1-3烷基，更佳甲基)，更佳為
。
實施方案18. 如實施方案16或17所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R24和R24’分別獨立地選自氫和C1-6烷基。
實施方案19. 如實施方案13至18中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中：A1、A2和A3均為CH，或者A1為N且A2和A3均為CH，或者A3為N且A1和A2均為CH。
實施方案20. 如實施方案1至13中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R5選自：
其中，R21為C1-6烷基；R22選自氫、C1-6烷基和4員雜環基；A1和A2分別為CH；且R24和R24’分別獨立地選自氫和C1-6烷基。
實施方案21. 如實施方案4至20中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構
體、非對映異構體或互變異構體，其中，
是
、
或
，其中R11為C1-6烷基或C1-6氘代烷基；
較佳地，R11為C1-3烷基，較佳甲基或乙基，更佳甲基；
較佳地，R11為C1-3氘代烷基，較佳三氘代甲基。
實施方案22. 如實施方案4至21中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，X1和X2均為CH，或者X1和X2中的一個為N，另一個是為CH；Y2為CH；R3為氫；R4為-(C1-3烷基)-OH；
U為CH，V為N或CH，且R11為C1-3烷基；R5選自
，其中：R24和R24’分別獨立地選自氫、側氧和C1-6烷基，A1和A2均為CH，或者A1為N且A2為CH；R6為C1-6烷基；且m為0或2。
實施方案23. 如實施方案4至22中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，U和V均為CH，且R11為甲基。
實施方案24. 如實施方案1至23中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R6為C1-3烷基；且m為2。
實施方案25. 如實施方案1至24中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R6為C1-3烷基；且m為1。
實施方案26. 如實施方案1至24中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R6為C1-6烷基或羥基；且m為3。
實施方案27. 如實施方案1至26中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R6與其所連接的五員環一起形成
實施方案28. 如實施方案1至27中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，3-12員雜環基選自氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、哌嗪基、四氫吡啶基、氮雜氧雜螺[5.3]壬烷基、二氮雜二環[2.2.1]庚烷基、二氮雜螺[5.2]辛烷基、二氮雜氧雜二環[4.4.0]癸烷基、氮雜氧雜螺[5.4]癸烷基和二氮雜二環[3.1.1]庚烷基，條件是，當R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：
較佳地，3-12員雜環基選自：
條件是，當R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：
實施方案29. 如實施方案4所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構
體或互變異構體，其中，X1和X2均為CH；Y2為CH；R3為氫；R4為-
(C1-3烷基)-OH；U和V均為CH，且R11為甲基；R5選自
，其中：R24為C1-3烷基，A1和A2均為CH；R6與其所連接的五員環一起形成
實施方案30. 如實施方案1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，該化合物是式(IB)化合物
實施方案31. 如實施方案30所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該化合物是式(IV)化合物：
其中：
X1和X2分別獨立地為CH或N；或者，X1為N，X2為CR14，其中R14選自C1-6烷基；
Y2為CH或N；
R3為氫、氘、鹵素或C1-6鹵烷基；
R4為氫、鹵素、-CN、C1-6烷基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3氘代烷基)-OH、-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-(C1-3烷基)、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或3-羥基-氧雜環丁烷-3-基，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個鹵素取代；
U和V分別獨立地選自N或CH；
Z為N或CH；
R5為氫、C1-6烷基、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)-(C3-6環烴基)、-C(O)-苯基、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C3-6環烴基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-6環烴基、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：
1)鹵素；
2)側氧；
3)-CN；
4)C1-6烷基；
5)C2-6烯基；
6)C2-6炔基；
7)C1-6烷氧基；
8)C1-6鹵烷基；
9)-(C1-6烷基)-OH；
10)-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
11)C3-6環烴基；
12)3-12員雜環基，其任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、4-6員雜環基、4-6員氟代雜環基和氘代4-6員雜環基的取代基取代，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個-OH取代；
13)5-6員單環雜芳基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；
14)苯基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；
15)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烴基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中該4-6員雜環基任選地被一個或多個-(C1-6烷基)-OH的取代基取代，該C1-6烷基任選地被一個或多個-NRe’Re”取代，Re’和Re”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH和4-6員雜環基；
16)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和-(C1-6烷基)-OH的取代基取代；和
17)-C(O)Rc，其中Rc選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
R6為鹵素、C1-6烷基或羥基；
m為0、1、2或3；且
R11為氫、C1-6烷基或C1-6氘代烷基；
較佳地，X1和X2均為CH，或者X1和X2中的一個為N，另一個為CH；
較佳地，X1和X2均為CH；
較佳地，Y2為CH；
較佳地，R3為氫或鹵素；
較佳地，R4為C1-6烷基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3氘代烷基)-OH、-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)或-CHO，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個鹵素取代；更佳R4為-(C1-3烷基)-OH；
較佳地，R4為C1-6烷基或-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)，其中該C1-6烷基被一個或多個鹵素取代；
較佳地，R4為羥基甲基、羥基氘代甲基、羥基乙基、甲氧基甲基或氟甲基；更佳地，R4為羥基甲基；
較佳地，R3為氫，且R4為-(C1-3烷基)-OH；
較佳地，
是
、
或
，其中R11為C1-6烷基或C1-6氘代烷基；
較佳地，Z為CH；
較佳地，U為CH，且V為N或CH；更佳地，U和V均為CH；
較佳地，U和V均為CH，且R11為甲基；
較佳地，R11為C1-3烷基，較佳甲基或乙基，更佳甲基；
較佳地，R11為C1-3氘代烷基，較佳三氘代甲基；
較佳地，R6為鹵素；
較佳地，R6為C1-3烷基；
較佳地，m為0或1；
較佳地，5-6員單環雜芳基是6員單環雜芳基，更佳吡啶基、吡嗪基、嘧啶基；
較佳地，5-6員單環雜芳基是5員單環雜芳基，更佳三唑基；
較佳地，8-10員雙環雜芳基是9員雙環雜芳基，更佳4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基；和/或
較佳地，3-12員雜環基是4-6員雜環基，更佳是氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、哌嗪基或四氫吡啶基。
實施方案32. 如實施方案30至31中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Y2為CH。
實施方案33. 如實施方案30至32中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R5為氫、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)-(C3-6環烴基)、-C(O)-苯基、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C3-6環烴基)或-C(O)N(C1-6烷基)2。
實施方案34. 如實施方案30至32中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R5為5-6員單環雜芳基或8-10員
雙環雜芳基，其中該5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：
C3-6環烴基；
3-12員雜環基，其任選地被一個或多個C1-6烷基取代，其中該C1-6烷基被一個或多個-OH取代；和
-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫和C1-6烷基，其中該C1-6烷基任選地被-NRe’Re”取代，Re’和Re”分別獨立地選自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH和4-6員雜環基。
實施方案35. 如實施方案30至34中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R5選自：
其中：
R21選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
n為0、1或2；
R22和R23分別獨立地選自氫、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、4-6員雜環基或-C(O)Rc，Rc選自氫、C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
R24選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、或-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基；
A1、A2和A3分別獨立地為CH或N；且
R13選自：
1)氫；
2)C1-6烷基；
3)C1-6烷氧基；
4)鹵素；
5)C3-6環烴基；
6)4-8員雜環基，其任選地被一個或多個選自側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、4-6員雜環基和氘代4-6員雜環基的取代基取代，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個-OH取代；
7)苯基，其任選地被一個或多個選自4-6員雜環基的取代基取代；
8)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個-(C1-6烷基)-OH取代，該C1-6烷基任選地被一個或多個-NRe’Re”取代，Re’和Re”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH和4-6員雜環基；和
9)-C(O)NRb”Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個C1-6烷基取代；
較佳地，R5為
，其中A1和A2分別獨立地為CH或N，且R13是4-6員雜環基，其任選地被一個或多個選自側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基的取代基取代；
較佳地，R5為
，其中A1和A2分別獨立地為CH或N；Ra’和Ra”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個選自側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基和4-6員雜環基的取代基取代；
較佳地，R5為
，其中R22選自氫、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、4-6員雜環基或-C(O)Rc，Rc選自氫、C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
較佳地，R13為哌嗪基，其任選地被一個或多個選自C1-6烷基和4-5員雜環基的取代基取代；
較佳地，R5選自：
其中：R24、R24’、R25、R25’、R27和R27’分別獨立地選自氫、側氧和C1-6烷基；
R26為C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或四氫呋喃基；
R28為C1-6烷氧基；R29為氫或-(C1-6烷基)-OH；
R30為C1-6烷基；且
A1、A2和A3分別獨立地為CH或N；
較佳地，R5為
，其中：A1、A2和A3分別獨立地為CH或N，且R24和R24’分別獨立地選自氫、側氧和C1-6烷基；
更佳地，當R24為C1-6烷基(例如C1-3烷基，更佳甲基)時，R5較佳是
，其中A1、A2和A3分別獨立地為CH或N，且R24’為C1-6烷
基(例如C1-3烷基，更佳甲基)，更佳為
；
較佳地，R24和R24’分別獨立地選自氫和C1-6烷基；
較佳地，A1、A2和A3均為CH，或者A1為N且A2和A3均為CH，或者A3為N且A1和A2均為CH；
較佳地，A1、A2和A3均為CH。
實施方案36. 如實施方案30至35中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中：
X1和X2均為CH，或者X1和X2中的一個為N，另一個是為CH；
Y2為CH；
R3為氫；
R4為-(C1-3烷基)-OH；
Z為CH；
U為CH，V為N或CH；
R5為
或
，其中A1和A2分別獨立地為CH或N，且R13是4-6員雜環基，其任選地被一個或多個選自側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基的取代基取代；R22選自氫、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、4-6員雜環基或-C(O)Rc，Rc選自氫、C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
R6為氫或鹵素；
m為0、1或2；且
R11為C1-3烷基；
較佳地，R5選自
，其中：R24和R24’分別獨立地選自氫、側氧和C1-6烷基，A1和A2均為CH，或者A1為N且A2為CH；
更佳地，A1和A2均為CH。
實施方案37. 如實施方案1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其選自：
實施方案38. 醫藥組成物，其包含實施方案1至37中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，並且任選地包含藥學上可接受的賦形劑。
實施方案39. 體內或體外抑制BTK活性的方法，其包括使有效量的實施方案1至37中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽與BTK接觸。
實施方案40. 實施方案1至37中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防由BTK介導或至少部分由BTK介導的疾病，該藥物較佳用於治療或預防癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括淋巴瘤、白血病及骨髓瘤；該癌症更佳選自B細胞惡性腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度惡性B細胞淋巴瘤、結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、淋巴母細胞淋巴瘤、淋巴細胞白血病、髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、人急性單核細胞白血病、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、毛細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)(例如高危型CLL)、骨髓增生異常綜合症、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)或移植性抗宿主病；該炎性疾病或自身免疫性疾病較佳選自：全身性炎症和局部炎症、關節炎、類風濕關節炎、與免疫抑制相關的炎症、器官移植排斥、變態反應性疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、皮炎、哮喘、紅斑狼瘡、舍格倫綜合症、多發性硬化、硬皮病(又稱全身性硬化症)、多發性硬化骨質疏鬆症、特發性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、抗中性粒細胞胞質抗體血管炎、慢性阻塞性肺病、銀屑病、乾燥綜合症、尋常性天胞瘡、與腎移植相關的疾病。
實施方案41. 用於治療或預防個體的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的實施方案1至37中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，該疾病是由BTK介導或至少部分由BTK介導的疾病；該疾病較佳是癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括淋巴瘤、白血病及骨髓瘤；該癌症更佳選自B細胞惡性腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度惡性B細胞淋巴瘤、結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、淋巴母細胞淋巴瘤、淋巴細胞白血病、髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、人急性單核細胞白血病、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、毛細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)(例如高危型CLL)、骨髓增生異常綜合症、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)或移植性抗宿主病；該炎性疾病或自身免疫性疾病較佳選自：全身性炎症和局部炎症、關節炎、類風濕關節炎、與免疫抑制相關的炎症、器官移植排斥、變態反應性疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、皮炎、哮喘、紅斑狼瘡、舍格倫綜合症、多發性硬化、硬皮病、多發性硬化骨質疏鬆症、特發性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、抗中性粒細胞胞質抗體血管炎、慢性阻塞性肺病、銀屑病、乾燥綜合症、尋常性天胞瘡、與腎移植相關的疾病。
實施方案42. 實施方案1至37中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
實施方案43. 實施方案1至37中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其用於治療或預防由BTK介導或至少部分由BTK介導的疾病，較佳用於治療或預防癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括淋巴瘤、白血病及骨髓瘤；該癌症更佳選自B細胞惡性腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度惡性B細胞淋巴瘤、結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、淋巴母細胞淋巴瘤、淋巴細胞白血病、髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、人急性單核細胞白血病、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、毛細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)(例如高危型CLL)、骨髓增生異常綜合症、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)或移植性抗宿主病；該炎性疾病或自身免疫性疾病較佳選自：全身性炎症和局部炎症、關節炎、類風濕關節炎、與免疫抑制相關的炎症、器官移植排斥、變態反應性疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、皮炎、哮喘、紅斑狼瘡、舍格倫綜合症、多發性硬化、硬皮病、多發性硬化骨質疏鬆症、特發性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、抗中性粒細胞胞質抗體血管炎、慢性阻塞性肺病、銀屑病、乾燥綜合症、尋常性天胞瘡、與腎移植相關的疾病。
實施方案44. 藥物組合，其包括實施方案1至37中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種另外的治療劑，該治療劑較佳選自：抗炎劑、免疫調節劑或抗腫瘤活性劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。
實施方案45. 式(VI)化合物：
或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中：
X1、X2、X3、X4、R1、R2和R3如實施方案1-37中任一項所定義；
R31，為-CHO、-C1-3烷基-OH、-C1-3烷基-OAc、C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基或C1-3鹵烷基，且
R32為鹵素、-B(OH)2、-B(OC1-6烷基)2、
或
，Rd為氫或C1-6烷基。
實施方案46. 如實施方案45所述的化合物，其為：
實施方案47. 如實施方案45所述的化合物，其選自：
具體實施方式二：
實施方案1. 式(I)化合物：
X1和X2分別獨立地為CH或N；X3和X4分別獨立地為C或N；
Y1和Y2分別獨立地為CR10或N；
R1和R2分別獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基和苯基；或者R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：
R3為氫、氘、鹵素或C1-6鹵烷基；
R4為氫、鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6炔基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-(C1-3烷基)、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或3-羥基-氧雜環丁烷-3-基，其中該C1-6烷基或C1-3烷基各自任選地被一個或多個氘或鹵素取代；
Cy為
或
；其中：R11選自氫、C1-6烷基和C3-6環烴基，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個氘或鹵素取代；
U、V和W分別獨立地為N或CR12；R12為氫、氘或鹵素；
R5為氫、C1-6烷基、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)-(C3-6環烴基)、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C3-6環烴基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、苯基、5-6員單
環雜芳基或8-10員雙環雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-6環烴基、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：
1)鹵素；
2)側氧；
3)-CN；
4)C1-6烷基；
5)C2-6烯基；
6)C2-6炔基；
7)C1-6烷氧基；
8)C1-6鹵烷基；
9)-(C1-6烷基)-OH；
10)-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
11)4-8員雜環基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：氘、鹵素、羥基、側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH和4-6員雜環基，其中該C1-6烷基、C3-6環烴基或4-6員雜環基各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和-NH(C3-6環烴基)；
12)5-6員單環雜芳基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基；
13)苯基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基；
14)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烴基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個-(C1-6烷基)-OH的取代基取代；
15)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-OH、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6環烴基)和-(C1-6烷基)-OH；和
16)-C(O)Rc，其中Rc選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
R10為氫、氘、鹵素、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
實施方案2. 如實施方案1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該化合物是式(IA)化合物：
實施方案3. 如實施方案2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該化合物是式(II)化合物：
其中：
X1和X2分別獨立地為CH或N；
Y2為CH或N；
R3為氫、氘、鹵素或C1-6鹵烷基；
R4為氫、鹵素、-CN、C1-6烷基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3氘代烷基)-OH、-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-(C1-3烷基)、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或3-羥基-氧雜環丁烷-3-基；
W為N或CR12，R12為氫或鹵素；
R5為C1-6烷基、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：
1)鹵素；
2)側氧；
3)-CN；
4)C1-6烷基；
5)C2-6烯基；
6)C2-6炔基；
7)C1-6烷氧基；
8)C1-6鹵烷基；
9)-(C1-6烷基)-OH；
10)-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
11)4-8員雜環基，其任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、4-6員雜環基和4-6員氟代雜環基的取代基取代；
12)5-6員單環雜芳基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；
13)苯基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；
14)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烴基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個-(C1-6烷基)-OH的取代基取代；
15)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和-(C1-6烷基)-OH的取代基取代；和
16)-C(O)Rc，其中Rc選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
R6為鹵素或C1-6烷基；且
m為0、1或2；
較佳地，W為N或CR12，R12為鹵素；
較佳地，R5為5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：
1)C1-6烷基；和
2)4-6員雜環烷基，其任選被C1-6烷基和4-6員雜環基取代；
較佳地，5-6員單環雜芳基是5員單環雜芳基，更佳三唑基；
較佳地，8-10員雙環雜芳基是8員雙環雜芳基，更佳4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基。
實施方案4. 如實施方案2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該化合物是式(III)化合物：
其中：
X1和X2分別獨立地為CH或N；
Y2為CH或N；
R3為氫、氘、鹵素或C1-6鹵烷基；
R4為氫、鹵素、-CN、C1-6烷基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3氘代烷基)-OH、-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-(C1-3烷基)、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或3-羥基-氧雜環丁烷-3-基；
U和V分別獨立地選自N或CH；
R5為C1-6烷基、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：
1)鹵素；
2)側氧；
3)-CN；
4)C1-6烷基；
5)C2-6烯基；
6)C2-6炔基；
7)C1-6烷氧基；
8)C1-6鹵烷基；
9)-(C1-6烷基)-OH；
10)-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
11)4-8員雜環基，其任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、4-6員雜環基和4-6員氟代雜環基的取代基取代；
12)5-6員單環雜芳基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、
-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；
13)苯基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；
14)-NRa’Ra”，其中Ra，和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烴基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個-(C1-6烷基)-OH的取代基取代；
15)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和-(C1-6烷基)-OH的取代基取代；和
16)-C(O)Rc，其中Rc選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
R6為鹵素或C1-6烷基；
m為0、1或2；且
R11為氫、C1-6烷基或C1-6氘代烷基；
較佳地，U為CH，且V為N或CH；更佳地，U和V均為CH；
較佳地，R11為C1-3烷基，較佳甲基或乙基，更佳甲基；
較佳地，5-6員單環雜芳基是6員單環雜芳基，更佳吡啶基、吡嗪基、嘧啶基；
較佳地，5-6員單環雜芳基是5員單環雜芳基，更佳三唑基；
較佳地，8-10員雙環雜芳基是9員雙環雜芳基，更佳4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基；
較佳地，4-8員雜環基是4-6員雜環基，更較佳是氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、哌嗪基或四氫吡啶基。
實施方案5. 如實施方案1至4中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，X1和X2均為CH，或者X1和X2中的一個為N，另一個是為CH；
較佳地，X1和X2均為CH。
實施方案6. 如實施方案1至5中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Y2為CH。
實施方案7. 如實施方案1至6中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R3為氫或鹵素。
實施方案8. 如實施方案1至7中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R4為C1-6烷基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3氘代烷基)-OH或-CHO；
較佳地，R4為羥基甲基或羥基氘代甲基。
實施方案9. 如實施方案1至8中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R3為氫，且R4為-(C1-3烷基)-OH。
實施方案10. 如實施方案1至9中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R5選自
其中：
R21選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
n為0、1或2；
R22和R23分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、4-6員雜環基或-C(O)Rc，Rc選自氫、C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
A1和A2分別獨立地為CH或N；且R13選自：
1)氫；
2)C1-6烷基；
3)4-6員雜環基，其任選地被一個或多個選自側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基的取代基取代；
4)苯基，其任選地被一個或多個選自4-6員雜環基的取代基取代；
5)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被-(C1-6烷基)-OH取代；和
6)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個C1-6烷基取代；
較佳地，R5為
。
實施方案11. 如實施方案10所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R13為哌嗪基，其任選地被一個或多個選自C1-6烷基和4-5員雜環基的取代基取代。
實施方案12. 如實施方案1至10中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中：R5選自
其中：R24、R24’、R25、R25’、R27和R27’分別獨立地選自氫、側氧和C1-6烷基；
R26為C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或四氫呋喃基；
R28為C1-6烷氧基；R29為氫或-(C1-6烷基)-OH；
R30為C1-6烷基；
A1和A2分別獨立地為CH或N；
較佳地，A1和A2均為CH，或者A1和A2中的一個為N，另一個為CH；
更較佳地，A1和A2均為CH。
實施方案13. 如實施方案1至12中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構
體、非對映異構體或互變異構體，其中：R5選自
，其中：R24和R24’分別獨立地選自氫、側氧和C1-6烷基；
較佳地，當R24為C1-6烷基(例如C1-3烷基，更佳甲基)時，
較佳是
，其中R24’為C1-6烷基(例如C1-3烷基，更佳甲基)，更
佳為
。
實施方案14. 如實施方案12或13所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R24和R24’分別獨立地選自氫和C1-6烷基。
實施方案15. 如實施方案10至14中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中：A1和A2均為CH，或者A1為N且A2為CH。
實施方案16. 如實施方案1至10中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R5選自：
其中，R21為C1-6烷基；R22選自氫、C1-6烷基和4員雜環基；A1和A2分別為CH；且R24和R24’分別獨立地選自氫和C1-6烷基。
實施方案17. 如實施方案4至16中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構
體、非對映異構體或互變異構體，其中，
是
、
或
，其中R11為C1-6烷基或C1-6氘代烷基；
較佳地，R11為C1-3烷基，較佳甲基或乙基，更佳甲基；
較佳地，R11為C1-3氘代烷基，較佳三氘代甲基。
實施方案18. 如實施方案4至17中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，X1和X2均為CH，或者X1和X2中的一個為N，另一個是為CH；Y2為CH；R3為氫；R4為-(C1-3烷基)-OH；
U為CH，V為N或CH，且R11為C1-3烷基；R5選自
，其中：R24和R24’分別獨立地選自氫、側氧和C1-6烷基，A1和A2均為CH，或者A1為N且A2為CH；R6為C1-6烷基；且m為0或2。
實施方案19. 如實施方案4-至18中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，U和V均為CH，且R11為甲基。
實施方案20. 如實施方案1至19中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R6為C1-3烷基；且m為2。
實施方案21. 如實施方案1至20中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R6與其所連接的五員環一起形成
實施方案22. 如實施方案1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，該化合物是式(IB)化合物
實施方案23. 如實施方案22所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該化合物是式(IV)化合物：
其中：
X1和X2分別獨立地為CH或N；
Y2為CH或N；
R3為氫、氘、鹵素或C1-6鹵烷基；
R4為氫、鹵素、-CN、C1-6烷基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3氘代烷基)-OH、-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-(C1-3烷基)、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或3-羥基-氧雜環丁烷-3-基；
U和V分別獨立地選自N或CH；
Z為N或CH；
R5為C1-6烷基、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：
1)鹵素；
2)側氧；
3)-CN；
4)C1-6烷基；
5)C2-6烯基；
6)C2-6炔基；
7)C1-6烷氧基；
8)C1-6鹵烷基；
9)-(C1-6烷基)-OH；
10)-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
11)4-8員雜環基，其任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、4-6員雜環基和4-6員氟代雜環基的取代基取代；
12)5-6員單環雜芳基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；
13)苯基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；
14)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烴基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個-(C1-6烷基)-OH的取代基取代；
15)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和-(C1-6烷基)-OH的取代基取代；和
16)-C(O)Rc，其中Rc選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
R6為鹵素或C1-6烷基；
m為0、1或2；且
R11為氫、C1-6烷基或C1-6氘代烷基；
較佳地，X1和X2均為CH，或者X1和X2中的一個為N，另一個為CH；
較佳地，X1和X2均為CH；
較佳地，Y2為CH；
較佳地，R3為氫或鹵素；
較佳地，R4為C1-6烷基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3氘代烷基)-OH或-CHO；更佳R4為-(C1-3烷基)-OH；
較佳地，R4為羥基甲基或羥基氘代甲基；
較佳地，R3為氫，且R4為-(C1-3烷基)-OH；
較佳地，
是
、
或
，其中R11為C1-6烷基或C1-6氘代烷基；
較佳地，Z為CH；
較佳地，U為CH，且V為N或CH；更佳地，U和V均為CH；
較佳地，U和V均為CH，且R11為甲基；
較佳地，R11為C1-3烷基，較佳甲基或乙基，更佳甲基；
較佳地，R11為C1-3氘代烷基，較佳三氘代甲基；
較佳地，R6為鹵素；
較佳地，m為0或1；
較佳地，5-6員單環雜芳基是6員單環雜芳基，更佳吡啶基、吡嗪基、嘧啶基；
較佳地，5-6員單環雜芳基是5員單環雜芳基，更佳三唑基；
較佳地，8-10員雙環雜芳基是9員雙環雜芳基，更佳4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基；
較佳地，4-8員雜環基是4-6員雜環基，更佳是氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、哌嗪基或四氫吡啶基。
實施方案24. 如實施方案22至23中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Y2為CH。
實施方案25. 如實施方案22至24中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R5選自：
其中：
R21選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
n為0、1或2；
R22和R23分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、4-6員雜環基或-C(O)Rc，Rc選自氫、C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
A1和A2分別獨立地為CH或N；且
R13選自：
1)氫；
2)C1-6烷基；
3)4-6員雜環基，其任選地被一個或多個選自側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基的取代基取代；
4)苯基，其任選地被一個或多個選自4-6員雜環基的取代基取代；
5)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個-(C1-6烷基)-OH取代；和
6)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個C1-6烷基取代；
較佳地，R5為
，其中A1和A2分別獨立地為CH或N；Ra’和Ra”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個選自側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基和4-6員雜環基的取代基取代；
較佳地，R13為哌嗪基，其任選地被一個或多個選自C1-6烷基和4-5員雜環基的取代基取代；
較佳地，R5選自：
其中：R24、R24’、R25、R25’、R27和R27’分別獨立地選自氫、側氧和C1-6烷基；
R26為C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或四氫呋喃基；
R28為C1-6烷氧基；R29為氫或-(C1-6烷基)-OH；
R30為C1-6烷基；且
A1和A2分別獨立地為CH或N；
較佳地，R5選自
，其中：R24和R24’分別獨立地選自氫、側氧和C1-6烷基；
更佳地，當R24為C1-6烷基(例如C1-3烷基，更佳甲基)時，
較佳是
，其中R24’為C1-6烷基(例如C1-3烷基，更佳甲基)，更
佳為
；
較佳地，R24和R24’分別獨立地選自氫和C1-6烷基；
較佳地，A1和A2中的一個為N，另一個為CH；
較佳地，A1為N且A2為CH；
較佳地，A1和A2均為CH。
實施方案26. 如實施方案22至25中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中：
X1和X2均為CH，或者X1和X2中的一個為N，另一個是為CH；
Y2為CH；
R3為氫；
R4為-(C1-3烷基)-OH；
Z為CH；
U為CH，V為N或CH；
R5選自
，其中：R24和R24’分別獨立地選自氫、側氧和C1-6烷基，A1和A2均為CH，或者A1為N且A2為CH；
R6為氫或鹵素；
m為0、1或2；且
R11為C1-3烷基；
較佳地，A1和A2均為CH。
實施方案27. 如實施方案1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其選自：
實施方案28. 醫藥組成物，其包含實施方案1至27中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，並且任選地包含藥學上可接受的賦形劑。
實施方案29. 體內或體外抑制BTK活性的方法，其包括使有效量的實施方案1至27中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽與BTK接觸。
實施方案30. 實施方案1至27中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防由BTK介導或至少部分由BTK介導的疾病，該藥物較佳用於治療或預防癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括淋巴瘤、白血病及骨髓瘤；該癌症更佳選自B細胞惡性腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度惡性B細胞淋巴瘤、結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、淋巴母細胞淋巴瘤、淋巴細胞白血病、髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、人急性單核細胞白血病、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、毛細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)(例如高危型CLL)、骨髓增生異常綜合症、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)或移植性抗宿主病；該炎性疾病或自身免疫性疾病較佳選自：全身性炎症和局部炎症、關節炎、類風濕關節炎、與免疫抑制相關的炎症、器官移植排斥、變態反應性疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、皮炎、哮喘、紅斑狼瘡、舍格倫綜合症、多發性硬化、硬皮病(又稱全身性硬化症)、多發性硬化骨質疏鬆症、特發性血小板減少性
紫癜、自身免疫性溶血性貧血、抗中性粒細胞胞質抗體血管炎、慢性阻塞性肺病、銀屑病、乾燥綜合症、尋常性天胞瘡、與腎移植相關的疾病。
實施方案31. 用於治療或預防個體的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的實施方案1至27中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，該疾病是由BTK介導或至少部分由BTK介導的疾病；該疾病較佳是癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括淋巴瘤、白血病及骨髓瘤；該癌症更佳選自B細胞惡性腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度惡性B細胞淋巴瘤、結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、淋巴母細胞淋巴瘤、淋巴細胞白血病、髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、人急性單核細胞白血病、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、毛細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)(例如高危型CLL)、骨髓增生異常綜合症、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)或移植性抗宿主病；該炎性疾病或自身免疫性疾病較佳選自：全身性炎症和局部炎症、關節炎、類風濕關節炎、與免疫抑制相關的炎症、器官移植排斥、變態反應性疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、皮炎、哮喘、紅斑狼瘡、舍格倫綜合症、多發性硬化、硬皮病、多發性硬化骨質疏鬆症、特發性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、抗中性粒細胞胞質抗體血管炎、慢性阻塞性肺病、銀屑病、乾燥綜合症、尋常性天胞瘡、與腎移植相關的疾病。
實施方案32. 實施方案1至27中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
實施方案33. 實施方案1至27中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其用於治療或預防由BTK介導或至少部分由BTK介導的疾病，較佳用於治療或預防癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括淋巴瘤、白血病及骨髓瘤；該癌症更佳選自B細胞惡性腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度惡性B細胞淋巴瘤、結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、淋巴母細胞淋巴瘤、淋巴細胞白血病、髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、人急性單核細胞白血病、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、毛細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)(例如高危型CLL)、骨髓增生異常綜合症、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)或移植性抗宿主病；該炎性疾病或自身免疫性疾病較佳選自：全身性炎症和局部炎症、關節炎、類風濕關節炎、與免疫抑制相關的炎症、器官移植排斥、變態反應性疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、皮炎、哮喘、紅斑狼瘡、舍格倫綜合症、多發性硬化、硬皮病、多發性硬化骨質疏鬆症、特發性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、抗中性粒細胞胞質抗體血管炎、慢性阻塞性肺病、銀屑病、乾燥綜合症、尋常性天胞瘡、與腎移植相關的疾病。
實施方案34. 藥物組合，其包括實施方案1至27中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種另外的治療劑，
該治療劑較佳選自：抗炎劑、免疫調節劑或抗腫瘤活性劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。
實施方案35. 式(V)化合物：
或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中：
X1、X2、X3、X4、R1、R2和R3如實施方案1至27中任一項所定義；
R31為-OH、側氧(=O)、或-O-(C1-6烷基)，且
R32為鹵素、-B(OH)2、-B(OC1-6烷基)2、
或
，Rd為氫或C1-6烷基。
實施方案36. 如實施方案35所述的化合物，其為：
實施方案37. 化合物，其選自：
本發明所述的各個實施方案(包括下文的實施例)以及各個實施方案中的特徵應當被理解為可以任意進行相互組合，這些相互組合得到的各個方案均包括在本發明的範圍內，就如同在本文中具體地且逐一地列出了這些相互組合而得到的方案一樣，除非上下文清楚地顯示並非如此。
通用合成方法
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可以用商業上可獲得的原料、藉由本領域已知的方法或本專利申請所公開的方
法合成。流程1至2中所示的合成路線舉例說明了本發明的化合物的通用合成方法，流程3至6中所示的合成路線舉例說明了流程1至2中所用原料1-1的通用合成方法。
如流程1所示，式1-1的化合物在碘化亞銅催化下，與式1-2的二鹵芳醛基化合物反應得到式1-3的化合物。碘化亞銅催化的碳-氮偶聯反應在合適的條件下進行，所用的溶劑可以選自極性溶劑例如1,4-二噁烷、DMF等，所用的鹼可以選自Cs2CO3、Na2CO3、K3PO4等。在合適條件下，還原式1-3的化合物得到本發明的式1-4的化合物。所用的還原試劑可以選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰等，所用的溶劑可以選自極性溶劑，例如甲醇、乙醇或甲醇與二氯甲烷的混合溶劑等。式1-4的化合物上的羥基乙醯化得到式1-5的化合物。式1-5的化合物在合適的條件下與聯硼酸頻那醇酯反應得到式1-6的硼酸或硼酸酯化合物。式1-6的化合物在適當的鈀試劑催化下，與式1-7的鹵物藉由Suzuki偶聯反應得到式1-8的化合物。鈀催化的Suzuki偶聯反應在合適的條件下進行，所用的溶劑可以選自極性溶劑例如1,4-二噁烷、DMF、THF或1,4-二噁烷與水的混合溶
劑等，所用的鹼可以選自Cs2CO3、Na2CO3、K3PO4等，所用的催化劑可以選自Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2等。式1-8的化合物在適當的鹼性條件下去乙醯基得到本發明的式(I-1)的化合物。所用的鹼可以選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰等，所用的溶劑可以選自極性溶劑例如甲醇、乙醇或甲醇與水的混合溶劑等。
如流程2所示，式1-3的化合物在適當的鈀試劑催化下，與式2-1的硼酸或硼酸酯藉由Suzuki偶聯反應得到式2-2的化合物。鈀催化的Suzuki偶聯反應在合適的條件下進行，所用的溶劑可以選自極性溶劑例如1,4-二噁烷、DMF、THF或1,4-二噁烷與水的混合溶劑等，所用的鹼可以選自Cs2CO3、Na2CO3、K3PO4等，所用的催化劑可以選自Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2等。在合適條件下，還原式2-2的化合物得到本發明的式(I-1)的化合物。所用的還原試劑可以選自硼氫化鈉，硼氫化鉀，硼氫化鋰等，所用的溶劑可以選自極性溶劑甲醇，乙醇或甲醇與二氯甲烷的混合溶劑等。
如流程3所示，式3-1的化合物在合適的條件下，與溴乙醛縮二乙醇發生取代反應得到式3-2的化合物。所用的鹼可以選自碳酸銫等，所用的溶劑可以選自極性溶劑例如DMF或1,4-二噁烷等。式3-2的化合物在鹼性溶液中水解得到式3-3的化合物。所用的鹼可以選自氫氧化鋰、碳酸鉀，碳酸鈉等，所用的溶劑可以選自極性溶劑甲醇，乙醇或甲醇與水的混合溶劑等。式3-3的化合物與HATU及氨水發生縮合反應得到式3-4的化合物。式3-4的化合物在乙酸中關環得到式3-5的化合物。
如流程4所示，式3-2的化合物可與乙酸銨在乙酸中發生關環反應得到式3-5的化合物。
如流程5所示，式3-1的化合物與O-(2,4-二硝基苯基)羥胺反應得到式5-1的化合物。式5-1的化合物與乙酸銨在甲醯胺溶液中發生關環反應得到式5-2的化合物。
如流程6所示，式3-1的化合物與水合肼發生取代反應得到式6-1的化合物。式6-1的化合物與原甲酸三乙酯在DMF溶液中發生關環反應得到式6-2的化合物。
可以進一步修飾藉由上述方法獲得的化合物的取代基，從而得到其它的所需化合物。合成化學轉化方法可參考例如：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette編，Encyclopeaia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本。
在使用前，本發明的化合物可以藉由管柱色譜、高效液相色譜、結晶或其它適當的方法進行純化。
醫藥組成物和用途
本發明的化合物(例如本文中的任何實施例化合物)可單獨或者與一種或多種另外的治療劑聯合配製成醫藥組成物。醫藥組成物包括：(a)有效量的本發明的化合物；(b)藥學上可接受的賦形劑(例如，一種或多種藥學上可接受的載體)；和任選的(c)至少一種另外的治療劑。
藥學上可接受的賦形劑指能與組合物中的活性成分相容(在一些實施方案中，能穩定活性成分)並且對所治療的個體無害的賦形劑。例如，增溶劑如環糊精(其能與本發明的化合物形成特定的、溶解性更強的複合物)可用作藥物賦形劑來遞送活性成分。其它賦形劑的例子包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉以及色素如D&C黃色10號(D&C Yellow # 10)。合適的藥學上可接受的賦形劑在本領域的標準參考書(Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol)中公開。
包含本發明的化合物的醫藥組成物可以以各種已知的方式、例如口服、局部、直腸、腸胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的術語“腸胃外”包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊椎內、患處內以及顱內注射或輸注。
本文所述的醫藥組成物被製備成的形式可以是片劑、膠囊、袋裝沖劑、糖衣丸、散劑、顆粒劑、含片、粉針劑、液體製劑或栓劑。在一些實施方案中，包含本發明的化合物的醫藥組成物可被配製成用於靜脈滴注、局部給藥或口服給藥的形式。
口服施用的組合物可以是任何口服可接受的劑型，包括但不限於：片劑、膠囊、乳劑以及水性的混懸劑、分散劑和溶液。常用的片劑載體包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑如硬脂酸鎂也常加入到片劑中。以膠囊形式口服施用時，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥玉米澱粉。當以水性混懸劑或乳劑形式口服施用時，可用乳化劑或助懸劑使活性成分混懸或溶解於油相中。若有需要，還可添加某些甜味劑、矯味劑或色素。
在一些實施方案中，本發明的化合物在片劑中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。在一些實施方案中，本發明的化合物在膠囊中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。
無菌可注射組成物(如水性或油性混懸劑)可按照本領域已知的技術，使用適合的分散劑或潤濕劑(例如吐溫80)以及助懸劑來配製。無菌可注射組成物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。藥學上可接受的載體和溶劑尤其可使用的是甘露醇、水、林格氏液和生理鹽水。此外，無菌
的不易揮發的油例如合成的單或二甘油酯通常用作溶劑或混懸介質。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物以及天然的藥學上可接受的油例如橄欖油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙基化形式)常用作可注射介質。這些油溶液或混懸液也可含有長鏈的醇類稀釋劑或分散劑、或羧甲基纖維素或類似的分散劑。
使用苯甲醇或其它適宜的防腐劑、使用提高生物利用度的吸收促進劑、使用碳氟化合物和/或其它本領域已知的增溶劑或分散劑，可以根據藥物製劑領域眾所周知的技術製備吸入組合物，也可將其製成在鹽水中的溶液。
局部組成物可配製為油、乳膏劑、洗劑、軟膏劑等形式。用於組成物的適合載體包括植物油或礦物油、白凡士林(白軟石蠟)、支鏈脂肪或油、動物脂肪和高分子量的醇(即，碳原子數大於12的醇)。在一些實施方案中，藥學上可接受的載體是活性成分能溶解於其中的載體。如有需要，組合物還可以包含乳化劑、穩定劑、濕潤劑和抗氧化劑，以及賦予其顏色或香味的物質。此外，局部製劑中還可加入透皮滲透促進劑。這類促進劑的例子可見於美國專利No.3,989,816和4,444,762。
乳膏劑可以由礦物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配製，將溶解於少量油脂例如杏仁油中的活性成分混合在其中。乳膏劑的一個例子包含以重量計約40份水、約20份蜂蠟、約40份礦物油以及約1份杏仁油。軟膏劑可藉由將活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液與溫熱的軟石蠟混合並將混合物冷卻來配製。軟膏劑的一個例子包含以重量計約30%杏仁油和約70%白軟石蠟。
合適的體外實驗可用於評價本發明的化合物抑制BTK活性的效果。可進一步藉由體內試驗檢測本發明的化合物在預防或治療癌症中的另外的效果。例如，可將本發明的化合物施用給患有癌症的動物(如小鼠
模型)，然後評估其治療效果。如果臨床前試驗的結果是成功的，還可以預測其對動物例如人的劑量範圍和施用途徑。
本發明的化合物顯示有足夠的臨床前的實際用途以值得進行臨床試驗，並預期顯示有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中顯示有益的治療或預防效果。
本文所用的術語“癌症”指以失控或失調的細胞增殖、減少的細胞分化、不恰當的侵入周圍組織的能力和/或在其它部位建立新生長灶的能力為特徵的細胞障礙。術語“癌症”包括但不限於：實體瘤和血液學惡性腫瘤(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)。術語“癌症”包括皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液和血管的癌症。術語“癌症”既包括原發性癌症，也包括轉移性癌症、復發性癌症和頑固性癌症。
實體瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；結腸直腸癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄性激素依賴性和非雄性激素依賴性前列腺癌；睾丸癌；腎癌，包括例如轉移性腎細胞癌；尿路上皮癌；肝癌；肝細胞癌；肺癌，包括例如非小細胞肺癌(NSCLC)、細支氣管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如進行性上皮癌或原發性腹膜癌；宮頸癌；子宮內膜癌；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括例如頭頸部鱗狀細胞癌；皮膚癌，包括例如黑素瘤和基底癌；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌瘤；腦瘤，包括例如神經膠質瘤、間變性少突神經膠質瘤、成人多形性成膠質細胞瘤和成人間變型星形細胞瘤；骨癌；肉瘤，包括例如卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；腎上腺癌；間皮內膜癌；絨毛膜癌；肌肉癌；結締組織癌；和甲狀腺癌。
血液學惡性腫瘤的非限制性例子包括急性髓細胞性白血病(AML)；慢性髓細胞性白血病(CML)，包括加速期CML和CML急變期
(CML-BP)；急性淋巴細胞白血病(ALL)；慢性淋巴細胞白血病(CLL)，包括高危型CLL；人急性單核細胞白血病(M(5))；毛細胞白血病；淋巴細胞白血病；慢性淋巴樣白血病；髓細胞性白血病；骨髓增生異常綜合症或急性淋巴母細胞性白血病；小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、淋巴母細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL)；濾泡型淋巴瘤；套細胞淋巴瘤(MCL)；B細胞淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；大B細胞淋巴瘤(LBCL)；濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度惡性B細胞淋巴瘤、結節外邊緣區B細胞淋巴瘤；多發性骨髓瘤(MM)；華氏巨球蛋白血症；骨髓增生異常綜合症(MDS)，包括頑固性貧血(RA)、環狀鐵粒幼細胞頑固性貧血(RARS)、過量芽細胞頑固性貧血(RAEB)和過量芽細胞頑固性貧血合併急性轉化(RAEB-T)；以及骨髓增生綜合症(myeloproliferative syndrome)。
在一些實施方案中，血液學惡性腫瘤是復發性或頑固性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、復發性或頑固性套細胞淋巴瘤、復發性或頑固性濾泡性淋巴瘤、復發性或頑固性CLL、復發性或頑固性SLL、復發性或頑固性多發性骨髓瘤。
本發明的化合物可用來達到有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中達到有益的治療或預防效果。
本發明的化合物可用來達到有益的治療或預防效果，例如，在患有自身免疫性疾病的個體中或在罹患炎性疾病的個體中達到有益的治療或預防效果。
術語“自身免疫性疾病”指機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織或器官損害所引起的疾病或病症。自身免疫性疾病的例子包括但不限於：慢性阻塞性肺病(COPD)、變應性鼻炎、紅斑狼瘡、重症肌無
力、舍格倫綜合症、多發性硬化(MS)、硬皮病(又稱全身性硬化症)、多發性硬化骨質疏鬆症、關節炎(例如類風濕性關節炎(RA)、膠原誘導性關節炎)、銀屑病、炎性腸病、哮喘、特發性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、抗中性粒細胞胞質抗體血管炎、慢性阻塞性肺病、乾燥綜合症、尋常性天胞瘡、與腎移植相關的疾病以及骨髓增生性疾病，例如骨髓纖維化(myelofibrosis)、真性紅細胞增多症/原發性血小板增多症性骨髓纖維化(post-polycythemia vera/essential thrombocytosis myelofibrosis,post-PV/ET myelofibrosis)。在一些實施方案中，自身免疫性疾病選自關節炎，例如類風濕性關節炎、膠原誘導性關節炎等。
術語“炎性疾病”或“炎症性病症”指的是導致炎症的病理狀態，尤其是由於嗜中性粒細胞趨化引起的。炎性疾病的非限制性例子包括全身性炎症和局部炎症、與免疫抑制相關的炎症、器官移植排斥、變態反應性疾病、炎性皮膚疾病(包括銀屑病和特應性皮炎)；系統性硬皮病和硬化症；與炎性腸病(IBD，例如克羅恩病和潰瘍性結腸炎)有關的反應；缺血再灌注損傷，包括手術引起組織再灌注損傷、心肌缺血如心肌梗死、心臟驟停、心臟術後再灌注和經皮冠狀動脈成形術後冠脈血管的異常收縮反應、卒中和腹主動脈瘤手術組織再灌注損傷；卒中繼發腦水腫；顱外傷、失血性休克；窒息；成人呼吸窘迫綜合症；急性肺損傷；白塞氏病；皮肌炎；多發性肌炎；多發性硬化(MS)；皮炎；腦膜炎；腦炎；葡萄膜炎；骨關節炎；狼瘡性腎炎；自身免疫性疾病如類風濕性關節炎(RA)、舍格林氏綜合症(Sjorgen's syndrome)、脈管炎；涉及白細胞滲出的疾病；敗血症或創傷繼發中樞神經系統(CNS)炎性疾病、多器官損傷綜合症；酒精性肝炎；細菌性肺炎；抗原-抗體複合物介導的疾病，包括腎小球腎炎；膿血症；結節病；組織/器官移植引起的免疫病理反應；肺部炎症，包括胸膜炎、肺泡炎、
脈管炎、肺炎、慢性支氣管炎、支氣管擴張、瀰漫性泛細支氣管炎、過敏性肺炎、特發性肺纖維化(IPF)，以及囊性纖維化等。較佳的適應症包括，但不限於，慢性炎症、自身免疫性糖尿病、類風濕性關節炎(RA)、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎和其它的關節病症、多發性硬化(MS)、哮喘、系統性紅斑狼瘡、成人呼吸窘迫綜合症、白塞氏病、銀屑病、慢性肺部炎性疾病、移植物抗宿主反應、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、炎性腸病(IBD)、阿爾茨海默氏病和麻痹症(pyresis)，以及任一種與炎症和相關病症有關的疾病。
此外，本發明的化合物(例如本文中的任何實施例化合物)可與另外的治療劑聯合用藥，用於治療本文該疾病或病症，例如癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病。另外的治療劑可以與本發明的化合物分開給藥，或者可以根據本公開內容將其包含在醫藥組成物中，例如固定劑量的複方藥品。在一些實施方案中，另外的治療劑是那些已知的或已被發現對治療由BTK介導或至少部分由BTK介導的疾病有效的成分，例如其它BTK抑制劑或能有效拮抗與該特定疾病相關的其它靶點的化合物。聯合用藥可用於提高療效(例如，藉由將能增強本發明的化合物的效力或有效性的化合物包含入聯合用藥中)，降低一種或多種副作用，或者減少所需的本發明的化合物的劑量。
在一些實施方案中，本發明的化合物(例如本文中的任意化合物)可與另外的治療劑聯合用藥，例如抗炎劑、免疫調節劑或抗腫瘤活性劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。本文使用的術語“抗腫瘤活性劑”指給予患有癌症的對象的、用於治療癌症目的的任何藥劑，化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑等。
化療劑的非限定性例子包括拓撲異構酶I抑制劑(例如依立替康、托泊替康、喜樹鹼及其類似物或代謝物以及阿黴素)；拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、去甲氧基柔紅黴素和道諾黴素)；烷化劑(例如美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、異環磷醯胺、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、甲基環己亞硝脲、鏈脲黴素、胺烯咪胺、甲胺喋呤、絲裂黴素C和環磷醯胺)；DNA嵌入劑(例如順鉑、奧沙利鉑和卡波鉑)；和自由基產生劑如博來黴素；以及核苷類似物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、阿糖胞苷、阿紮胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和羥基脲)、紫杉醇、紫杉萜及有關的類似物；長春新鹼、長春鹼及有關的類似物；鎮靜劑及有關的類似物(例如CC-5013和CC-4047)。
免疫檢查點抑制劑或激動劑的非限定性例子包括PD-1抑制劑，如抗PD-1抗體，例如潘利珠單抗(pembrolizumab)和尼伏單抗(nivolumab)；PD-L1抑制劑，如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗(atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)和阿維單抗(avelumab)；CTLA-4抑制劑，如抗CTLA-4抗體，例如易普利姆瑪(ipilimumab)；以及BTLA抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM3抑制劑、TIGIT抑制劑、VISTA抑制劑、OX-40激動劑等。
靶向治療劑包括各種小分子或大分子靶向治療劑，其非限定性例子包括：蛋白酪胺酸激酶抑制劑(例如甲磺酸伊馬替尼和吉非替尼)；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)；NF-κB抑制劑，包括IκB激酶抑制劑；PI3Kδ抑制劑；SYK抑制劑；Bc12抑制劑；與癌症中過度表達的蛋白結合從而下調細胞複製的抗體，例如抗CD20抗體(如利妥昔單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗)，抗Her2單抗(曲妥單抗)，抗EGFR抗體(西妥昔單抗)和抗VEGFR抗體(貝伐單抗)；抗血管生成藥物，例如來那度胺等；以及其他的蛋白或酶
抑制劑，已知這些蛋白或酶在癌症中會被上調、過度表達或激活，並且對它們的抑制能夠下調細胞複製。
實施例
下述實施例是對本發明的舉例說明，不以任何方式限制本發明。所給出的數據(如，量、溫度等)力爭保證其準確性，但是本領域技術人員應當理解其會有一些實驗誤差和偏差。除非另外說明，否則所有份數均是重量份數，溫度為攝氏溫度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。所有質譜數據均由安捷倫(Agilent)6120和1100測得。所有核磁共振數據均由瓦裡安(Varian)400MR測得。除了合成的中間體外，本發明所用的所有試劑和原料均為商業渠道獲得。參比物GDC-0853(fenebrutinib)購自上海淩凱醫藥科技有限公司。除試劑外所有化合物的名稱均由Chemdraw 16.0生成。
在本申請的任何結構式中，如果任何原子上存在空餘化合價，該空餘化合價實際上是為了簡便沒有具體描繪的氫原子。
在本申請中，如果針對一個化合物同時給出了該化合物的名稱和結構式，在二者不一致的情況下，以化合物的結構為准，除非上下文表明化合物的結構不正確、而名稱正確。
以下實施例中使用的縮寫列表：
Ac 乙醯基
AcOK 乙酸鉀
BINAP 雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘
CDI N,N'-羰基二咪唑
CD3OD 氘代甲醇
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DMSO-d6 氘代二甲亞碸
EA/EtOAc 乙酸乙酯
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇
g 克
HATU 2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HMDSLi 六甲基二矽基胺基鋰
L 升
M 莫耳/升
MeOH 甲醇
mg 毫克
mL 毫升
mmol 毫莫耳
mol 莫耳
NBS N-溴丁二醯亞胺
Pd2(dba)3 三(二亞苄基丙酮)二鈀
Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡
合物
PE 石油醚
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
Xphos 2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯
Xant-phos 4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽
實施例1 化合物的合成
中間體I-1
4-氯-2-(1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)煙鹼醛
步驟1：2-氯環戊烷-1-烯-1-甲醛
於0~5℃，氮氣保護下，向DMF(4.6mL,59.6mmol)中滴加三氯氧磷(4.45mL,47.7mmol)。反應液在0~5℃攪拌10分鐘後，再在室溫下攪拌15分鐘。將環戊酮(2.5g,29.8mmol)在0~5℃滴加到上述反應液中，在室溫下反應1小時，然後倒入冰水中，用碳酸鈉水溶液調節pH
值至5，加水100mL。用石油醚/乙酸乙酯=10/1(100mL x 2)萃取，收集併合並有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到目標產物(2.4g，收率62%)，直接用於下一步反應。
步驟2：(E)-3-(2-氯環戊-1-烯-1-基)丙烯酸乙酯
氮氣保護下，將2-氯環戊烷-1-烯-1-甲醛(2.4g,18.4mmol)和乙氧甲醯基亞甲基三苯基膦(6.4g,18.4mmol)置於二氯甲烷(30mL)中，回流溫度下反應6小時。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(3.3g，收率89%)。[M+H]+201.1
步驟3：1,4,5,6-四氫環戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸乙酯
氮氣保護下，向(E)-3-(2-氯環戊-1-烯-1-基)丙烯酸乙酯(3.3g,16.5mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入疊氮化鈉(1.6g,24mmol)，在65℃反應16小時。向該反應液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。收集合併有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得目標產物(700mg，收率24%)。[M+H]+ 180.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.81(s,1H),6.65(s,1H),4.30-4.26(m,2H),2.75-2.55(m,4H),2.42-2.40(m,2H),1.35-1.31(m,3H).
步驟4：1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸乙酯
向1,4,5,6-四氫環戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸乙酯(700mg,3.9mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸銫(3.2g,9.7mmol)和溴乙醛縮二乙醇(1.55g,7.8mmol)，在100℃反應16小時。向該反應液中加入水(50
mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。收集合併有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(1.0g，收率92%)。[M+Na]+ 318.1
步驟5：1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸
向1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸乙酯(1.0g,3.6mmol)的乙醇(10mL)和水(10mL)溶液中加入一水合氫氧化鋰(650mg,14.4mmol)，在80℃反應12小時。真空減壓除去乙醇，用濃鹽酸調節pH值至5~6，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)，收集合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到目標產物(800mg，收率83%)。[M-H]- 266.1
步驟6：1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[b]吡咯-2-甲醯胺
於0~5℃，氮氣保護下，向1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸(800mg,3mmol)的DMF(5mL)溶液中加入三乙胺(0.84mL,6mmol)，加入HATU(1.7g,4.5mmol)。在室溫反應30分鐘，將反應液倒入濃氨水(20mL)中並攪拌10分鐘。加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL x 2)，收集合併有機相，濃縮得到目標產物(1.0g,收率125%)，直接用於下一步反應。
步驟7：7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮
將1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[b]吡咯-2-甲醯胺(1.0g,3.75mmol)溶於乙酸(10mL)中，在100℃反應4小時，真空減壓除去乙酸，用氨水調節pH值至8，加入水(20mL)，用二氯甲烷萃
取(20mL x 2)。收集合併有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到目標產物(600mg，收率92%)。[M+H]+ 175.1
步驟8：4-氯-2-(1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)煙鹼醛
氮氣保護下，向7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(600mg,3.5mmol)和2-溴-4-氯煙醛(1.1g,5.1mmol)的1,4-二噁烷(30mL)溶液中加入碘化亞銅(665mg,3.5mmol)，4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉(580mg,2.45mmol)和碳酸銫(2.2g,7.0mmol)。將該混合物在90℃反應12小時後冷卻至室溫。真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(400mg，收率37%)。[M+H]+ 314.0
按照中間體I-1的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-2
(5-((5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)硼酸
步驟1：(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
氮氣保護下，向5-溴-2-硝基吡啶(7.0g,32.7mmol)和(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(10.0g,49.0mmol)的1,4-二噁烷(150mL)溶液中加入Xant-phos(3.8g,0.64mmol)，Pd2(dba)3(3.0g,0.32mmol)和碳酸銫(21.3g,65.3mmol)。將該混合物在100℃反應16小時後冷卻至室溫。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物。[M+H]+ 337.1
步驟2：(2R,5S)-2,5-二甲基-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪
氮氣保護下，向步驟1所得(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯的甲醇(10mL)溶液加入濃鹽酸(3mL)。反應在室溫攪拌30分鐘，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到目標產物(3.3g，兩步收率43%)。[M+H]+ 237.1
步驟3：(2S,5R)-2,5-二甲基-1-(6-硝基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪
氮氣保護下，向(2R,5S)-2,5-二甲基-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪(3.3g,14.0mmol)和氧雜環丁烷-3-酮(3.1g,42.0mmol)的甲醇(20mL)溶液加入氯化鋅(5.7g,42.0mmol)和氰基硼氫化鈉(2.6g,42.0mmol)。反應在50℃攪拌5小時，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到目標產物(3.3g，收率80%)。[M+H]+ 293.1
步驟4：5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺
室溫下，向(2S,5R)-2,5-二甲基-1-(6-硝基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪(3.3g,11.3mmol)和10%鈀-碳(含50%水，400mg)的甲醇(50mL)混合物中通入氫氣，並在室溫反應12小時。反應液過濾，收集濾液，真空減壓濃縮得到目標產物(2.94g，收率99%)，直接用於下一步反應。[M+H]+ 263.1
步驟5：5-溴-3-((5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
氮氣保護下，向5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(2.94g,11.2mmol)，3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-
酮(3.0g,11.2mmol)的1,4-二噁烷(150mL)溶液中加入Xant-phos(325mg,0.56mmol)，Pd2(dba)3(515mg,0.56mmol)和碳酸銫(7.3g,22.5mmol)。將該混合物在100℃反應16小時後冷卻至室溫。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/二氯甲烷)純化得到(4.7g，收率93%)。[M+H]+ 448.1,450.0
步驟6：(5-((5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)硼酸
氮氣保護下，向5-溴-3-((5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(4.7g,10.5mmol)，聯硼酸頻那醇酯(13.3g,52.4mmol)的1,4-二噁烷(200mL)溶液中加入Xphos(500mg,1.05mmol)，Pd2(dba)3(480mg,0.52mmol)和乙酸鉀(3.0g,31.4mmol)。將該混合物在60℃反應16小時後冷卻至室溫。過濾反應液，收集濾液並真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到目標化合物(2.3g，收率53%)。[M+H]+ 414.2
按照中間體I-2的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-3
5-溴-3-((5-乙基(2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
步驟1：N-(2-甲氧基乙基)-6-硝基吡啶-3-胺
向5-氟-2-硝基吡啶(4.26g,30mmol)和2-甲氧基乙胺(2.48g,33mmol)的DMSO(30mL)溶液中加入三乙胺(21.2g,210mmol)。將該混合物在100℃反應4小時後冷卻至室溫。將反應液倒入水中(200mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL x 2)。收集合併有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/二氯甲烷)純化得到目標產物(5.92g，收率100%)。[M+H]+ 198.1
步驟2：N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-6-硝基吡啶-3-胺
於0~5℃，氮氣保護下，向N-(2-甲氧基乙基)-6-硝基吡啶-3-胺(986mg,5.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入60%氫化鈉(礦物油分散體)(240mg,6.0mmol)，並在此溫度下攪拌1小時。向該混合物中加入溴乙烷，並在60℃反應2小時，冷卻至室溫。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物溶於二氯甲烷(100mL)，用水洗滌(50mL)。收集有機相，真空減
壓濃縮得到目標產物(1.13g，收率100%)，直接用於下一步反應。[M+H]+ 226.1
步驟3：N
5
-乙基-N
5
-(2-甲氧基乙基)吡啶-2,5-二胺
室溫下，向N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-6-硝基吡啶-3-胺(1.13g,5.0mmol)和10%鈀-碳(含50%水，200mg)的甲醇(20mL)混合物中通入氫氣，並在室溫反應16小時。反應液過濾，收集濾液，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到目標產物(875mg，收率90%)。[M+H]+ 196.1
步驟4：5-溴-3-((5-乙基(2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
氮氣保護下，向N 5 -乙基-N 5 -(2-甲氧基乙基)吡啶-2,5-二胺(195mg,1.0mmol)，3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(267mg,1.0mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液中加入Xant-phos(58mg,0.1mmol)，Pd2(dba)3(92mg,0.1mmol)和碳酸銫(652mg,2.0mmol)。將該混合物在100℃反應16小時後冷卻至室溫。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/二氯甲烷)純化得到目標產物(257mg，收率67%)。[M+H]+ 381.1,383.1
按照中間體I-3的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-4
(3-(乙醯氧基甲基)-2-(7,7-二甲基-1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-4-基)硼酸
步驟1：2-(4-氯-3-(羥甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮
於0~5℃，氮氣保護下，向4-氯-2-(7,7-二甲基-1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)煙醛(1.71g,5.0mmol)(中間體I-55)的甲醇(5mL)和二氯甲烷(15mL)溶液中加入硼氫化鈉(0.13g,3.5mmol)，並在此溫度下反應10分鐘。向該反應液中加入飽和氯化銨水溶液(5mL)，用二氯甲烷萃取(30mL x 2)。收集合併有機相，真空減壓濃縮得到目標產物1.72g，收率100%)，直接用於下一步反應。[M+H]+ 344.1
步驟2：乙酸(4-氯-2-(7,7-二甲基-1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)甲基酯
於0~5℃，氮氣保護下，向2-(4-氯-3-(羥甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(1.72g,5.0mmol)和三乙胺(2.53g,25mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中
加入乙醯氯(1.18g,15mmol)，並在此溫度下反應1小時。向該反應液中加入水(20mL)和二氯甲烷(30mL)，收集合併有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(1.65g,收率86%)。[M+H]+ 386.1
步驟3：(3-(乙醯氧基甲基)-2-(7,7-二甲基-1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-4-基)硼酸
氮氣保護下，向乙酸(4-氯-2-(7,7-二甲基-1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)甲基酯(3.0g,7.79mmol)，聯硼酸頻那醇酯(5.9g,23.3mmol)的1,4-二噁烷(120mL)溶液中加入Xphos(333mg,0.7mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(570mg,0.7mmol)和乙酸鉀(2.3g,23.3mmol)。將該混合物在90℃反應16小時後冷卻至室溫。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到目標產物(2.9g，收率94%)。[M+H]+ 396.1
按照中間體I-4的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-5
5-溴-3-((1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮
氮氣保護下，將3,5-二溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(5.0g,18.7mmol)和1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-胺(2.1g,18.7mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(7mL)中。將該混合物在120℃反應3小時，冷卻至室溫。過濾，濾餅用甲醇(5mL)洗滌，得到目標產物(3.9g，收率50%)。[M+H]+ 299.0,301.0
按照中間體I-5的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-13
(S)-5-溴-1,6-二甲基-3-((5-(2-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮
步驟1：3,5-二溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
氮氣保護下，向6-甲基吡啶-2(1H)-酮(949mg,8.7mmol)的DMF(30mL)溶液中加入NBS(3.1g,17.4mmol)。將該混合物在室溫反應4小時。將反應液倒入水中(50mL)，收集析出的固體，然後用甲醇洗滌得到目標產物，直接用於下一步反應。
步驟2：3,5-二溴-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
氮氣保護下，向3,5-二溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.3g,8.7mmol)的DMF(30mL)溶液中加入碘甲烷(1.3g,8.7mmol)和碳酸銫(1.6g,11.3mmol)。將該混合物在室溫反應2小時。將反應液倒入水中(50mL)，收集析出的固體，然後用甲醇洗滌固體得到目標產物(2.2g，兩步收率92%)。[M+H]+ 281.8
步驟3：(S)-5-溴-1,6-二甲基-3-((5-(2-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮
使用3,5-二溴-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮及相應的試劑，按照中間體I-2的相應步驟，製備得到中間體I-13。[M+H]+ 448.1,450.1
中間體I-16
(S)-6-氯-2-乙基-4-((5-(2-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮
步驟1：4-溴-6-氯-2-乙基噠嗪-3(2H)-酮
於0~5℃，氮氣保護下，向4-溴-6-氯噠嗪-3(2H)-酮(1.0g,4.8mmol)的DMF(20mL)溶液中加入60%氫化鈉(礦物油分散體)(0.46g,11.5mmol)。將混合物在0~5℃反應30分鐘，然後加入碘乙烷(1.5g,9.6mmol)，在室溫繼續反應5分鐘。反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，收集合併有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到目標產物(0.91g，收率80%)。[M+H]+ 238.9
步驟2：(S)-6-氯-2-乙基-4-((5-(2-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮
使用4-溴-6-氯-2-乙基噠嗪-3(2H)-酮及相應的試劑，按照中間體I-2的相應步驟，製備得到中間體I-16。[M+H]+ 405.1
中間體I-31
5-溴-1-甲基-3-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮
步驟1：4-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑
於0~5℃，氮氣保護下，向4-硝基-1H-1,2,3-三唑(4.0g,35.1mmol)，2-三氟乙醇(5.12mL,43.8mmol)和三苯基膦(18.4g,43.8mmol)的四氫呋喃(180ml)溶液中，加入DIAD(13.9g,43.8mmol)。將該混合物在60℃反應16小時後冷卻至室溫，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(4.61g，收率68%)。[M+H]+ 197.0
步驟2：5-溴-1-甲基-3-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮
使用4-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑及相應的試劑，按照中間體I-3的相應步驟，製備得到中間體I-31。[M+H]+ 352.0,353.9
按照中間體I-31、I-3及I-5的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-37
5-溴-1-甲基-3-((1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-雙吡啶]-6-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮
步驟1：6-硝基-3’,6’-二氫-[3,4’-雙吡啶]-1’(2’H)甲酸第三丁酯
氮氣保護下，向1-氮-第三丁基-4,5-環己烯-4-硼酸酯(4.41g,15mmol)，5-氟-2-硝基吡啶(3.03g,15mmol)的1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)溶液中，加入Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(612mg,0.75mmol)和碳酸鈉(3.18g,30mmol)。將該混合物在100℃反應3小時後冷卻至室溫，真空
減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(4.58g，收率100%)。[M+H]+ 306.1
步驟2：5-溴-1-甲基-3-((1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-雙吡啶]-6-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮
使用6-硝基-3’,6’-二氫-[3,4’-雙吡啶]-1’(2’H)甲酸第三丁酯及相應的試劑，按照中間體I-2的相應步驟，製備得到中間體I-37。[M+H]+ 417.0,419.0
按照中間體I-37的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-43
(S)-5-溴-1-甲基-3-((5-(2-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮
步驟1：(S)-3-甲基-4-(5-硝基吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向2-溴-5-硝基吡嗪(1.22g,6.0mmol)，(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.00g,5.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸鉀(1.38g,10mmol)。將該混合物在80℃反應4小時後冷卻至室溫，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(1.50g，收率93%)。[M+H-56]+ 268.1
步驟2：(S)-5-溴-1-甲基-3-((5-(2-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮
使用(S)-3-甲基-4-(5-硝基吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯及相應的試劑，按照中間體I-2的相應步驟，製備得到中間體I-43。[M+H]+ 435.1,437.1
中間體I-44
(S)-5-溴-1-甲基-3-((5-(2-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮
步驟1：5-溴-N,N-二(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺
於0~5℃，氮氣保護下，向5-溴嘧啶-2-胺(3.48g,20mmol)的四氫呋喃(60mL)溶液中加入60%氫化鈉(礦物油分散體)(1.72g,43mmol)。將混合物在0~5℃反應30分鐘，然後加入對甲氧基苄氯(7.83g,50mmol)，在75℃繼續反應8小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，收集合併有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(2.07g，收率25%)。[M+H]+ 414.1,416.1
步驟2：(S)-4-(2-(二(4-甲氧基苄基)胺基)嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
氮氣保護下，向5-溴-N,N-二(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(2.07g,5.0mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(10.0g,49.0mmol)的甲苯(30mL)溶液中，加入BINAP(311mg,0.50mmol)，Pd2(dba)3(229mg,0.25mmol)和第三丁醇鈉(960mg,10mmol)。將該混合物在80℃反應8小時後
冷卻至室溫。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(1.60g，收率30%)。[M+H]+ 534.3
步驟3：(S)-5-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺
氮氣保護下，將(S)-4-(2-(二(4-甲氧基苄基)胺基)嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.60g,3.0mmol)的三氟乙酸(10mL)溶液在室溫攪拌30分鐘，真空減壓濃縮，得到目標產物，直接用於下一步反應。[M+H]+ 194.1
步驟4：(S)-4-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向前一步所得(S)-5-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺和二碳酸二第三丁酯(720mg,3.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三乙胺(455mg,4.5mmol)。將該混合物在室溫反應1小時。真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到目標產物(880mg，兩步收率100%)。[M+H]+ 294.1
步驟5：(S)-5-溴-1-甲基-3-((5-(2-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮
使用(S)-4-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯及相應的試劑，按照中間體I-2的相應步驟，製備得到中間體I-44。[M+H]+ 435.0,437.0
中間體I-45
5-溴-1-甲基-3-((5-((四氫-2H-吡喃-3-基)胺基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮
步驟1：6-硝基-N-(四氫-2H-吡喃-3-基)吡啶-3-胺
氮氣保護下，向四氫-2H-吡喃-3-胺(0.61g,6.0mmol)和5-溴-2-硝基吡啶(1.46g,7.2mmol)的1,4-二噁烷(50mL)溶液中，加入BINAP(0.37g,0.60mmol)，Pd2(dba)3(0.55g,0.60mmol)和碳酸銫(3.91g,12mmol)。將該混合物在100℃反應16小時後冷卻至室溫。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到目標產物(0.72g，收率54%)。[M+H]+ 224.1
步驟2：5-溴-1-甲基-3-((5-((四氫-2H-吡喃-3-基)胺基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮
使用6-硝基-N-(四氫-2H-吡喃-3-基)吡啶-3-胺及相應的試劑，按照中間體I-3的相應步驟，製備得到中間體I-45。[M+H]+ 379.0,381.0
按照中間體I-45的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-47
5-溴-1-甲基-3-((5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮
步驟1：(6-胺基吡啶-3-基)(N-嗎啉基)甲酮
氮氣保護下，將6-胺基煙酸(1.38g,10mmol)，CDI(1.95g,12mmol)的DMF(12mL)溶液在70℃反應1小時，然後在室溫攪拌1小時。向該混合物中加入嗎啉(1.74g,20mmol)，在室溫反應16小時。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到目標產物(1.05g，收率51%)。[M+H]+ 208.1
步驟2：5-溴-1-甲基-3-((5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮
使用(6-胺基吡啶-3-基)(N-嗎啉基)甲酮及相應的試劑，按照中間體I-3的相應步驟，製備得到中間體I-47。[M+H]+ 393.0,395.0
按照中間體I-47的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-52
4-氯-2-(6-氟-1-側氧吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)煙醛
步驟1：1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.07g,10mmol)的DMF(15mL)溶液中加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(4.0g,20mmol)和碳酸銫(8.2g,25mmol)。將該混合物在110℃反應16小時後冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。收集合併有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱
色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(2.5g，收率77%)。[M+H-EtOH]+ 278.1
步驟2：6-氟吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
向1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.5g,7.7mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入乙酸銨(12g,154mmol)。將該混合物在110℃反應16小時後冷卻至室溫，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(2.5g，收率77%)。[M+H]+ 203.0
步驟3：4-氯-2-(6-氟-1-側氧吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)煙醛
使用6-氟吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮及相應的試劑，按照中間體I-1的相應步驟，製備得到中間體I-52。[M+H]+ 342.0
按照中間體I-52及I-1的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-58
4-氯-2-(7,7-二氟-1-側氧-6,7,8,9-四氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)煙醛
步驟1：7,7-二氟-8,9-二氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-1,6(2H,7H)-二酮
使用6,6-氟-7-側氧-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，按照中間體I-1的相應步驟，製備得到目標化合物。[M+H]+ 239.0
步驟2：7,7-二氟-6-羥基-6,7,8,9-四氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
於0-5℃，氮氣保護下，向7,7-二氟-8,9-二氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-1,6(2H,7H)-二酮(500mg,2.1mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入硼氫化鈉(239mg,6.3mmol)，並在此溫度下反應10分鐘。向該反應液中加入飽和氯化銨水溶液(5mL)，用二氯甲烷萃取(10mL x 2)。收集合併有機相，真空減壓濃縮得到目標產物，直接用於下一步反應。
步驟3：7,7-二氟-6,7,8,9-四氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
氮氣保護下，向前一步驟所得7,7-二氟-6-羥基-6,7,8,9-四氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的三氟醋酸(5mL)溶液中，加入三乙基矽烷(771mg,6.3mmol)。將該混合物在室溫反應1小時，真空減壓濃縮，向所得殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL x 2)。收集合併有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到目標產物(120mg，兩步收率26%)。[M+H]+ 225.0
步驟4：4-氯-2-(7,7-二氟-1-側氧-6,7,8,9-四氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)煙醛
使用7,7-二氟-6,7,8,9-四氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮及相應的試劑，按照中間體I-1的相應步驟，製備得到中間體I-58。[M+H]+ 364.0
按照中間體I-58的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-61
4-氯-2-(8,10-二氟-1-側氧吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)煙醛
步驟1：3,5-二氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
於0~5℃，氮氣保護下，向5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.14g,20mmol)的乙腈(100mL)溶液中，加入選擇性氟試劑(Selectfluor)(7.08g,20mmol)，並在此溫度下反應16小時。向該反應液中加入飽和氯化銨水溶液(20mL)及水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。收集合併有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(乙酸乙酯/石油醚)純化得到目標產物(2.4g，收率53%)。[M+H]+ 226.0。
步驟2：4-氯-2-(8,10-二氟-1-側氧吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)煙醛
使用3,5-二氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯及相應的試劑，按照中間體I-52的相應步驟，製備得到中間體I-61。[M+H]+ 360.0
中間體I-62
乙酸(2-(9-溴-7,7-二甲基-1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-4-氯吡啶-3-基)甲基酯
於0℃，向乙酸(4-氯-2-(7,7-二甲基-1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)甲基酯(800mg,2.07mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，加入NBS(367mg,2.07mmol)。將該混合物在室溫反應16小時，用飽和氯化銨水溶液淬滅，並用乙酸乙酯萃取。收集合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(800mg，收率83%)。[M+H]+ 464.0,466.0
中間體I-63
4-氯-2-(7,7-二甲基-4-側氧-4,6,7,8-四氫-3H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3-基)煙醛
步驟1：1-胺基-5,5-二甲基-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸乙酯
於0~5℃，氮氣保護下，向5,5-二甲基-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸乙酯(5.0g,24.1mmol)的DMF(30mL)溶液中，加入60%氫化鈉(礦物油分散體)(1.06g,26.5mmol)。將該混合物在0~5℃反應
30分鐘，然後向反應液中加入O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(5.3g,26.5mmol)，並在室溫反應3小時。真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(4.3g，收率75%)。[M+H]+ 223.0
步驟2：7,7-二甲基-7,8-二氫-3H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(6H)-酮
氮氣保護下，向1-胺基-5,5-二甲基-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸乙酯(4.3g,19.3mmol)和甲醯胺(30mL)的混合物中，加入乙酸銨(7.4g,96.5mmol)。將該混合物在140℃反應16小時後冷卻至室溫。過濾，收集並用甲醇洗滌濾餅，得到目標產物(3.1g，收率80%)。[M+H]+ 204.0
步驟3：4-氯-2-(7,7-二甲基-4-側氧-4,6,7,8-四氫-3H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3-基)煙醛
使用7,7-二甲基-7,8-二氫-3H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(6H)-酮及相應的試劑，按照中間體I-1的相應步驟，製備得到中間體I-63。[M+H]+ 343.1
按照中間體I-63的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-68
(8-((第三丁氧碳基)(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)硼酸
使用中間體I-21及相應的試劑，按照中間體I-74步驟1及I-2步驟6，製備得到中間體I-68。[M+H]+ 374.1
按照中間體I-68的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-74
4-氯-2-(7-甲基-1-側氧-6,7,8,9-四氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)煙醛
步驟1：7-側氧-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-(第三丁基)酯2-乙基酯
向7-側氧-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.07g,10mmol)和二碳酸二第三丁酯(7.51g,30mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中，加入4-二甲胺基吡啶(0.12g,1.0mmol)。將該混合物在室溫反應16小時。真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(3.07g，收率100%)。[M+Na]+ 330.3
步驟2：6-甲基-7-側氧-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
於-78℃，氮氣保護下，向7-側氧-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-(第三丁基)酯2-乙基酯(3.07g,10mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中，滴加1M HMDSLi/四氫呋喃溶液(24mL,24mmol)，將該混合物自然升至0℃並繼續反應30分鐘。於-78℃，向該反應液中滴加碘甲烷(3.41g,24mmol)，將該混合物自然升至室溫並繼續反應4小時。將該反應液冷卻至0℃，並加入飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。收集合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空減壓濃縮。氮氣保護下，將所得殘留物三氟乙酸(10mL)溶液在室溫攪拌30分鐘，真空減壓濃縮，所得
殘留物用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到目標產物(1.19g，收率54%)。[M+H]+ 221.1
步驟3：6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
氮氣保護下，向6-甲基-7-側氧-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.19g,5.38mmol)的三氟醋酸(10mL)溶液中，加入三乙基矽烷(2.5mL)。將該混合物在室溫反應16小時，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到目標產物(980mg，收率88%)。[M+H]+ 208.1
步驟4：4-氯-2-(7-甲基-1-側氧-6,7,8,9-四氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)煙醛
使用6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-甲酸乙酯及相應的試劑，按照中間體I-1的相應步驟，製備得到中間體I-74。[M+H]+ 342.0
中間體I-75
4-氯-2-(7,7-二甲基-1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-2-基)煙醛
步驟1：5,5-二甲基-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[b]吡咯-2-碳醯肼
將5,5-二甲基-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸乙酯(2.49g,12mmol)，水合肼水溶液(20mL,36mmol)的乙醇(8mL)溶液在
微波反應器中，於150℃反應2小時後冷卻至室溫。過濾，用水洗滌並收集濾餅，真空減壓乾燥得到目標產物(2.09g，收率90%)。[M+H]+ 194.1
步驟2：7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1(6H)-酮
氮氣保護下，將5,5-二甲基-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[b]吡咯-2-碳醯肼(2.09g,10.5mmol)，原甲酸三乙酯(3.11g,21.0mmol)的DMF(8mL)溶液在160℃反應16小時。冷卻至室溫，過濾，用甲醇洗滌並收集濾餅，真空減壓乾燥得到目標產物(1.65g，收率77%)。[M+H]+ 204.1
步驟3：4-氯-2-(7,7-二甲基-1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-2-基)煙醛
使用7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1(6H)-酮及相應的試劑，按照中間體I-1的相應步驟，製備得到中間體I-75。[M+H]+ 343.1
按照中間體I-75的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
中間體I-83
2-(4-氯-3-(氟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮
步驟1：(2-溴-4-氯吡啶-3-基)甲醇
0~5℃下，向2-溴-4-氯煙醛(2.7g,12.2mmol)的二氯甲烷(30mL)和甲醇(10mL)溶液中加入硼氫化鈉(325mg,8.6mmol)，並在此溫度下攪拌30分鐘。向反應液中加水淬滅反應，用二氯甲烷萃取，收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(2.5g，收率92%)。
步驟2：(2-溴-4-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯
0~5℃下，向(2-溴-4-氯吡啶-3-基)甲醇(1.0g,4.5mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入甲烷磺醯氯(573mg,5.0mmol)，並在此溫度下攪拌30分鐘。向反應液中加水淬滅反應，用二氯甲烷萃取，收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾並收集濾液，真空減壓濃縮，得到目標產物(1.35g，收率100%)，直接用於下一步反應。[M+H]+ 299.9,301.9
步驟3：2-溴-4-氯-3-(氟甲基)吡啶
向(2-溴-4-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(1.35g,5.0mmol)的乾燥四氫呋喃(20mL)溶液中加入1M四丁基氟化銨/四氫呋喃(5.0mL,5.0mmol)，並在65℃攪拌2小時。向反應液中加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)得到目標產物(700mg，收率62%)。[M+H]+ 223.9,225.9
按照中間體I-1的製備步驟8，採用相應的原料及試劑，製備得到2-(4-氯-3-(氟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮。[M+H]+ 346.1
中間體I-91
4-氯-2-(10-氟-1-側氧-6,7,8,9-四氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)煙醛
步驟1：3-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向1H-吲哚-2-甲酸乙酯(35.0g,185mmol)的乙腈(1.75L)溶液中加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸)鹽(65.5g,1185mmol)，並在室溫下攪拌45分鐘。加入飽和食鹽水淬滅反應，收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(18.0g，收率47%)。
步驟2：3-氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(10.5g,50.7mmol)的乙酸(210mL)溶液中加入二氧化鉑(1.57g,1185mmol)。室溫下攪拌下，向反應液中通入氫氣，反應8小時。過濾並收集濾液，真空減壓濃縮，所得殘留物加水稀釋，用氨水中和至pH=8。用乙酸乙酯萃取，收集有機相，真空減壓濃縮，得到目標產物(10.5g，收率98%)。[M+H]+ 212.0
按照中間體I-1的製備步驟5-8，採用相應的原料及試劑，製備得到4-氯-2-(10-氟-1-側氧-6,7,8,9-四氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)煙醛。[M+H]+ 346.0
中間體I-92
(RS)-2-(4-氯-3-甲醛吡啶-2-基)-7,7-二甲基-1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基乙酸酯
向中間體I-55(1.0g,3.0mmol)的1,4-二噁烷(15mL)溶液中加入乙酸鉛(2.0g,4.5mmol)，反應在室溫下攪拌3小時。真空減壓濃縮，所得殘留物加水稀釋，用氨水中和至pH=8。用乙酸乙酯萃取，收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到目標產物(600mg，收率50%)。[M+H]+ 400.0
中間體I-99
(5-溴-2'-(7,7-二甲基-1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-3'-基)甲基乙酸酯
氮氣保護下，將3-溴-5-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(626mg,2.0mmol)，中間體I-4(790mg,2.0mmol)，Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(162mg,0.20mmol)，Xphos(94mg,0.20mmol)和磷酸鉀(848mg,4.0mmol)的乙腈(40mL)及水(2mL)溶液在30℃反應3小時。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到目標產物。[M+H]+ 537.1,539.1
中間體I-107
N-(5-溴-1-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)丙醯胺
氮氣保護下，向3-胺基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(609mg,3.0mmol)，丙醯氯(416mg,4.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加三乙胺(455mg,4.5mmol)，並在室溫下反應1小時。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/二氯甲烷)純化得到目標產物。[M+H]+ 259.0,261.0
按照中間體I-107的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
化合物1
2-(5-((5-(乙基(2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)胺基)-3'-(羥甲基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮
步驟1：乙酸(2'-(7,7-二甲基-1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-5-((5-(乙基(2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-3'-基)甲基酯
氮氣保護下，向中間體I-3(126mg,0.33mmol)和中間體I-4(134mg,0.33mmol)的1,4-二噁烷(5.0mL)和水(0.5mL)溶液中加入Xphos(31mg,0.066mmol)，Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(27mg,0.033mmol)和三水合磷酸鉀(264mg,0.99mmol)。將該混合物在100℃反應4小時後冷卻至室溫。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到目標產物。[M+H]+ 652.3
步驟2：2-(5-((5-(乙基(2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)胺基)-3'-(羥甲基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮
向步驟1所得乙酸(2'-(7,7-二甲基-1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-5-((5-(乙基(2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-二吡啶]-3'-基)甲基酯的甲醇(5mL)溶液中加入碳酸鉀(137mg,0.99mmol)，並在室溫反應2小時。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用薄層色譜(甲醇/二氯甲烷=1/20)純化得到目標產物(100mg，兩步收率50%)。[M+H]+ 610.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.57-8.51(m,1H),8.42-8.37(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.23-7.19(m,2H),7.01-6.97(m,1H),6.95-6.91(m,1H),6.80-6.76(m,1H),4.61-4.57(m,1H),4.50-4.45(m,1H),3.69(s,3H),3.53-3.50(m,2H),3.44-3.40(m,2H),3.39-3.34(m,2H),3.32(s,3H),2.78-2.69(m,2H),2.66-2.57(m,2H),1.30-1.27(m,6H),1.13-1.08(m,3H).
按照化合物1的製備步驟，採用相應的中間體及試劑，製備了下表中的化合物：
化合物2
2-(5-((5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-3'-(羥甲基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-2'-基)-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮
步驟1：5-((5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-6-側氧-2'-(1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-3'-甲醛
氮氣保護下，向(5-((5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)硼酸(171mg,0.41mmol)和4-氯-2-(1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)煙鹼醛(100mg,0.32mmol)的1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)溶液中加入Xphos(20mg,0.03mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(25mg,0.03mmol)和碳酸銫(260mg,0.8mmol)。將該混合物在90℃反應4小時後冷卻至室溫。向該反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL
x 2)。收集合併有機相，真空減壓濃縮得到目標產物(180mg，收率68%)，直接用於下一步反應。[M+H]+ 647.3
步驟2：2-(5-((5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-3'-(羥甲基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-2'-基)-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮
於0~5℃，氮氣保護下，向5-((5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-6-側氧-2'-(1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-3'-甲醛(180mg,0.28mmol)的甲醇(4mL)和二氯甲烷(10mL)溶液中加入硼氫化鈉(16mg,0.42mmol)，在室溫反應15分鐘。向該反應液中加入水(0.5mL)淬滅，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化及薄層色譜(甲醇/二氯甲烷=1/20)純化得到目標產物(80mg,收率44%)。[M+H]+ 649.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.73(d,J=2.2Hz,1H),8.54(d,J=5.1Hz,1H),8.00(d,J=2.6Hz,1H),7.59-7.46(m,3H),7.24(d,J=5.9Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),6.94(s,1H),6.79(d,J=5.9Hz,1H),4.77-4.55(m,5H),4.49-4.47(m,1H),3.81-3.64(m,4H),3.20-3.18(m,1H),2.91-2.87(m,3H),2.77-2.73(m,4H),2.62-2.42(m,3H),1.94-1.92(m,1H),0.89-0.86(m,6H).
按照化合物2的製備步驟，採用相應的中間體和試劑，製備了下表中的化合物：
化合物68
2-(5-((5-乙醯基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)-3'-(羥甲基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮
使用化合物68a及相應的試劑，按照中間體I-4的步驟2及化合物2的步驟2，製備得到化合物68。[M+H]+ 595.3
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.55-8.50(m,1H),8.07-8.01(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.43(s,1H),7.24-7.19(m,1H),6.93(s,1H),6.81-6.74(m,1H),5.98-5.91(m,1H),4.77-4.70(m,2H),4.62-4.52(m,1H),4.51-4.40(m,1H),4.10-4.07(m,1H),4.06-3.93(m,3H),3.68(s,3H),2.78-2.70(m,2H),2.64-2.59(m,2H),2.21-2.16(m,3H),1.30-1.27(m,6H).
化合物69
2-(3'-(羥甲基)-1-甲基-5-((5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮
使用化合物68a及相應的試劑，按照中間體I-2的步驟3及化合物2的步驟2，製備得到化合物69。[M+H]+ 576.2
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.57-8.50(m,1H),8.04-7.96(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.93(s,1H),6.81-6.73(m,1H),5.86(s,1H),4.60-4.53(m,1H),4.50-4.41(m,1H),4.09-3.97(m,2H),3.68(s,3H),3.64-3.58(m,2H),2.98-2.88(m,2H),2.78-2.69(m,2H),2.66-2.58(m,2H),2.46(s,3H),1.30-1.27(m,6H).
化合物70
2-(3'-(羥甲基)-5-((5-(2-甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮
使用化合物68a及相應的試劑，按照中間體I-10及化合物2的步驟2，製備得到化合物70。[M+H]+ 611.3
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.51(d,J=5.1Hz,1H),7.96(d,J=2.2Hz,1H),7.54(d,J=5.1Hz,1H),7.41(d,J=2.2Hz,1H),7.19(d,J=5.9Hz,1H),6.92(s,1H),6.76(d,J=5.9Hz,1H),5.84(s,1H),4.55(d,J=12.0Hz,1H),4.44(d,J=12.0Hz,1H),4.03-3.98(m,2H),3.71-3.68(m,2H),3.66(s,3H),3.59-3.55(m,2H),3.33(s,3H),3.03-2.97(m,2H),2.78-2.73(m,2H),2.73-2.70(m,2H),2.62-2.58(m,2H),1.29-1.26(m,6H).
化合物96
(S)-2-(3'-(羥甲基)-1-甲基-5-((5-(2-甲基哌嗪)-1-基)吡啶-2-基)胺基)-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮
氮氣保護下，將中間體I-168(108mg,0.37mmol)，中間體I-99(200mg,0.37mmol)，Pd2(dba)3(37mg,0.04mmol)，Xant-phos(23mg,0.04mmol)和碳酸銫(241mg,0.74mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液在100℃反應12小時。
將反應液真空減壓濃縮，加入碳酸鉀(276mg,5.0mmol)和甲醇(10mL)，並在室溫下攪拌15分鐘。真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到黃色固體(120mg，兩步收率42%)。[M+H]+ 707.4。
向此黃色固體的甲醇(2mL)溶液中加入濃鹽酸，並在室溫下攪拌30分鐘。真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/二氯甲烷)純化得到化合物96(50mg，收率49%)。[M+H]+ 607.3
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.67(d,J=1.8Hz,1H),8.53(d,J=5.1Hz,1H),7.94(d,J=2.6Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.44-7.42(m,1H),7.20(d,J=5.9Hz,1H),7.01(d,J=8.9Hz,1H),6.92(s,1H),6.77(d,J=5.9Hz,1H),4.55-4.41(m,2H),3.68(s,3H),3.38-3.32(m,1H),3.07-2.86(m,5H),2.77-2.55(m,5H),1.29-1.27(m,6H),0.90(d,J=6.3Hz,3H).
按照化合物96的製備步驟，採用中間體I-99和相應的胺中間體及試劑，製備了下表中的化合物：
化合物98
2-(5-胺基-3'-(羥甲基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮
氮氣保護下，將中間體I-148(220mg,0.60mmol)，中間體I-4(237mg,0.60mmol)，Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(49mg,0.06mmol)，Xphos(57mg,0.12mmol)和三水合磷酸鉀(479mg,1.80mmol)的1,4-二噁烷(10mL)及水(1mL)溶液在100℃反應4小時。真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到黃色固體(268mg，收率70%)。[M+H]+ 638.3。
向此黃色固體的甲醇(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，並在室溫下攪拌2小時。真空減壓濃縮，向所得殘留物加入碳酸鉀(174mg,1.26mmol)和甲醇(5mL)，並在室溫下攪拌15分鐘。真空減壓濃縮，用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到化合物98(48mg，收率26%)。[M+H]+ 432.2
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.55-8.48(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.95-6.91(m,1H),6.91-6.86(m,1H),6.78-6.72(m,1H),4.55-4.49(m,1H),4.47-4.41(m,1H),3.64(s,3H),2.79-2.68(m,2H),2.66-2.56(m,2H),1.30-1.27(m,6H).
化合物119和120
2-(3'-(羥甲基)-5-((5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1(6H)-酮光學純對映異構體
(RS)-2-(3'-(羥甲基)-5-((5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1(6H)-酮(化合物110,110mg)藉由手性HPLC拆分得到一對光學純對映體，(R)-2-(3'-(羥甲基)-5-((5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1(6H)-酮和(S)-2-(3'-(羥甲基)-5-((5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1(6H)-酮。手性HPLC拆分條件：管柱：AD-H(0.46cm I.D.x 15cm L)；流動相：CO2/乙醇=60：40；流速：2.5mL；檢測器波長：UV 254nm)。
在上述條件下，得到的第一個沖提液去除溶劑後得到的化合物命名為化合物119(40mg，收率36%,)，ee%=100%，MS(m/z)：626.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.57-8.51(m,1H),8.43-8.38(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.07-7.01(m,1H),5.93-5.89(m,1H),4.60-4.51(m,2H),4.04-3.91(m,2H),3.83-3.76(m,1H),3.68(s,3H),3.60-3.53(m,2H),3.40-3.35(m,1H),2.99-2.87(m,2H),2.86-2.81(m,2H),2.73-2.62(m,3H),1.43-1.39(m,3H),1.31(s,6H).
在上述條件下，得到的第二個沖提液去除溶劑後得到的化合物命名為化合物120(42mg，收率38%,)，ee%=99.68%，MS(m/z)：626.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.56-8.52(m,1H),8.42-8.38(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.06-7.02(m,1H),5.93-5.89(m,1H),4.60-4.49(m,2H),4.03-3.93(m,2H),3.82-3.76(m,1H),3.68(s,3H),3.59-3.52(m,2H),3.40-3.34(m,1H),2.99-2.87(m,2H),2.86-2.81(s,2H),2.73-2.62(m,3H),1.43-1.39(m,3H),1.30(s,6H).
上表中的光學純對映異構體/非對映異構體化合物經手性HPLC拆分獲得，拆分條件為：流速為2.5mL，檢測器波長：UV 254nm，所使用的手性管柱、流動相及所得化合物的ee(de)值如下表所示(其中，每一對對映體化合物中，編號在前的化合物為從手性管柱中得到的第一個沖提液去除溶劑後得到的化合物，編號在後的化合物為從手性管柱中得到的第二個沖提液去除溶劑後得到的化合物)：
化合物135
2-((2'-(7,7-二甲基-1-側氧-1,6,7,8-四氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-3'-(羥甲基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-5-基)胺基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-腈
向化合物135a(250mg,0.36mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入濃鹽酸(2mL)，並在50℃攪拌30分鐘。將反應液真空減壓濃縮，加入乙腈(20mL)，碳酸鉀(150mg,1.08mmol)和溴化氰(45mg,0.43mmol)，並在室溫下攪拌1小時。將反應液倒入水中，用二氯甲烷萃取，收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到化合物135(60mg，收率29%)。[M+H]+ 578.3
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.49(d,J=5.1Hz,1H),8.05(d,J=1.8Hz,1H),7.51(d,J=7.2Hz,1H),7.41(d,J=1.8Hz,1H),7.18(d,J=5.9Hz,1H),6.90(s,1H),6.75(d,J=5.9Hz,1H),5.89(s,1H),4.57-4.37(m,4H),4.10(t,J=5.3Hz,2H),3.77-3.58(m,5H),2.78-2.53(m,4H),1.28-1.24(m,6H).
按照化合物135的製備步驟，採用相應的中間體及試劑，製備了下表中的化合物：
化合物223
(S)-2-(3'-(甲氧甲基)-1-甲基-5-(甲基(5-(2-甲基-4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-雙吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-2H-環戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮
0~5℃，向化合物19(100mg,0.15mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入60% NaH(38mg,0.95mmol)，在此溫度下攪拌30分鐘。再加入碘甲烷(123mg,0.87mmol)，並在室溫下反應30分鐘。將此反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到化合物223(18mg，收率7%)。[M+H]+ 691.2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.61-8.54(m,1H),7.96-7.89(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.78-7.71(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.91(s,1H),6.77-6.66(m,2H),4.72-4.67(m,2H),4.64-4.58(m,3H),4.42-4.35(m,1H),4.27-4.19(m,1H),3.68(s,3H),3.54-3.47(m,1H),3.34(s,3H),3.14(s,3H),3.07-2.96(m,2H),2.78-2.71(m,2H),2.67-2.59(m,3H),2.59-2.51(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.29(s,6H),0.93-0.90(m,3H).
化合物228
0~5℃，向化合物19(200mg,0.30mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入60% NaH(38mg,0.95mmol)，在此溫度下攪拌30分鐘。再加入碘甲烷(111mg,0.78mmol)，並在室溫下反應30分鐘。將此反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(甲醇/水)純化得到化合物228(45mg，收率9%)。[M+H]+ 677.3。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.74-8.68(m,1H),8.55-8.49(m,1H),7.98-7.89(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.91(s,1H),6.79-6.71(m,1H),4.70-4.65(m,2H),4.63-4.55(m,2H),4.42-4.34(m,1H),4.28-4.21(m,1H),3.68(s,3H),3.51-3.44(m,2H),3.11(s,3H),3.09-2.98(m,2H),2.76-2.69(m,2H),2.63-2.58(m,2H),2.56-2.50(m,1H),2.49-2.38(m,2H),2.23-2.15(m,1H),1.27(s,6H),0.97-0.91(m,3H).
實施例2生物化學BTK的測定
1.試劑和材料
BTK重組蛋白：Invitrogen，貨號PV3363；
Z'-LYTE®激酶試驗試劑盒-酪胺酸1肽：Invitrogen，貨號PV3190；
384孔低法蘭黑色平底聚苯乙烯NBS微板，無蓋，無滅菌：Corning，貨號3575；
96孔聚苯乙烯錐形底部MicroWellTM板，帶蓋封閉：Thermo ScientificTM NuncTM，貨號277143；
Envision多模式讀板儀：PerkinElmer；
Mixmate®震板儀：Eppendorf；
TS-2102震盪培養箱：TENSUC；
2.方法
Z'-LYTE®生物化學試驗是利用螢光共振能量轉移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)技術，雙酶形式及對磷酸化和非磷酸化短肽蛋白裂解敏感性的不同而建立的試驗方法。短肽受質兩端被標記了兩種螢光基團，構成FRET配對組合。在初級反應過程中(酶反應)，酶將ATP上的γ磷酸基轉移到短肽受質的一個絲胺酸或蘇胺酸殘基上。在第二步反應(顯色反應)中，一個位點特異性的蛋白酶(顯色試劑)識別並切割非磷酸化短肽。磷酸化的短肽可抑制這種切割作用。切割短肽可打亂在短肽上的供體(如香豆素)和受體螢光基團(螢光素)，而磷酸化的短肽則可保持FRET。比率計算方式如下，計算供體螢光基團在400nm激發後向受體發射產生的各自發射信號的比率。發射信號比率=香豆素發射光(445nm)/螢光素發射光(520奈米)。如果FRET短肽被磷酸化(如無激酶抑制劑)，發射光比率將保持較低水平；如果FRET-短肽是非磷酸化的(如激酶抑制)則發射光比率會比較高。以此來區分不同化合物抑制劑對BTK激酶活性的抑制作用。
按照Z'-LYTE®激酶試驗試劑盒-酪胺酸1肽說明書進行實驗操作。試劑準備：1.33×激酶緩衝液，將5×激酶緩衝液用水稀釋成1.33×激酶緩衝液；酶溶液，將激酶溶解於1.33×激酶緩衝液，最終工作濃度為3.32nM；短肽溶液，將短肽儲存液(1mM溶於DMSO)溶解於1.33×激酶緩衝液，最終工作濃度為2μM；Z'-LYTE Tyr01磷酸化短肽溶液，將0.6μl儲存液(1mM溶於DMSO)溶解於149.4μl 1.33×激酶緩衝液；ATP溶液，將ATP儲存液(10mM水溶液)溶解於1.33×激酶緩衝液，最終工作濃度為32μM；顯色溶液，將顯色液B溶解於顯色緩衝液中，最終工作濃度為1×顯色液；4×化合物配置，3倍梯度濃度稀釋化合物，最終獲得含不同濃度化合物的4%DMSO水溶液，最終工作濃度為3000、1000、333.33、111.11、37.04、12.35、4.12、1.37nM共8個濃度點。
實驗具體步驟：本實驗設有三個對照組，每組8複孔，分別為C1 100%抑制組(無ATP)，C2 0%抑制組(加ATP)，C3 100%磷酸化組。384孔板每孔加2.5μl梯度稀釋化合物，雙複孔，C1、C2、C3孔加4%DMSO溶液。之後，除去C3孔，剩下每孔加2.5μl BTK酶溶液，4℃靜置30分鐘。之後，除去C3孔，每孔加入2.5μl短肽溶液，C3每孔加5μl磷酸化短肽溶液。C1、C3每孔加入2.5μl 1.33×激酶緩衝液，剩下每孔加入2.5μl ATP溶液。瞬時離心，1000rpm震板30秒，瞬時離心。將384板避光放置震盪培養箱中，室溫孵育1小時。酶反應完成後，每孔加入5μl顯色溶液，瞬時離心，1000rpm震板30秒，瞬時離心。將384板避光放置震盪培養箱中，室溫孵育1小時，顯色反應完成。
3.檢測
顯色完成後，將384孔板取出，使用Envision多模式讀板儀讀板，發射波長為405nm，激發波長460nm/535nm，檢測光信號。以每個孔的460nm讀值/535nm讀值作為每個孔的信號值。
4.計算
以C3的信號值平均值作為100%磷酸化，以C1的信號值平均值作為0%磷酸化，以C2的信號值平均值計算BTK激酶存在下短肽的磷酸化率。根據每孔信號值分別計算出化合物各個濃度的抑制率(%)，使用XL-Fit 5.3軟體(ID Business Solutions Limited)中205模型計算，獲得IC50值。
磷酸化率計算如下：
磷酸化率(%)=100-100×[(發射信號比率×F100%)-C100%]/{(C0%-C100%)+[發射信號比率×(F100%-F0%)]}
其中，發射信號比率=香豆素發射信號(460nm)/螢光素發射信號(535nm)；C100%=C3的香豆素發射信號平均值；C0%=C1的香豆素發射信號平均值；F100%=C3的螢光素發射信號平均值；F0%=C1的螢光素發射信號平均值。
抑制率計算如下：
抑制率(%)=100×(C2磷酸化率-檢測孔磷酸化率)/C2磷酸化率
5.測試結果
實施例3
Ramos細胞中磷酸化BTK的測定
1.試劑和材料
Ramos細胞：Ramos細胞購自美國標準生物品收藏中心ATCC細胞庫，採用含有L-穀胺醯胺，1.5g/L碳酸氫鈉，2.383g/L HEPES溶液，0.11g/L丙酮酸鈉和4.5g/L葡萄糖的PRMI 1640培養基，加10%胎牛血清FBS，於5% CO2、37℃的細胞培養箱中正常培養；
PRMI 1640培養基：GIBCO，貨號A10491-01；
胎牛血清(FBS)：GIBCO，貨號100100-147；
Hank's平衡鹽溶液(HBSS)：GIBCO，貨號14025-092；
免疫球蛋白M(IgM)：Jackson Immuno，貨號109-006-129；
3%雙氧水(3%H2O2)：Sigma，貨號88597-100ML-F；
磷酸化BTK HTRF檢測試劑盒(BTK phospho-Y223 HTRF kit)：Cisbio，貨號63ADK017PEH；
微孔讀板儀：Envision，Perkin Elmer；
384孔板CulturPlateTM384：Perkin Elmer，貨號6007680
96孔板：Corning，貨號3799。
2.方法
用1%FBS的PRMI 1640培養基饑餓Ramos細胞2個小時，將饑餓後Ramos細胞用Hank's平衡鹽溶液稀釋到5.0 x 106個細胞/ml，以20μL/孔種到96孔板中，即1.0 x 105個細胞/孔，於5% CO2、37℃的細胞培養箱中培養。培養1小時後，將待測化合物以Hank's平衡鹽溶液4倍梯度稀釋至相應濃度，然後將5μL/孔稀釋後的不同濃度的待測化合物(待測化合物終濃度為3.0、0.75、0.188、0.047、0.012、0.0029、0.0007和0.00018μM，DMSO終濃度為0.3%，雙複孔)或5μL/孔對照液(1.5%DMSO，8複孔)分別加入到20μL/孔細胞培養體系中，共同孵育一個小時，然後再加入5μL/孔以Hank's平衡鹽溶液稀釋後的人免疫球蛋白M(終濃度為10μg/mL)和雙氧水(終濃度為3.3mM)混合液至待測化合物處理孔和抗人免疫球蛋白M對照處理孔，5μL/孔Hank's平衡鹽溶液至陰性對照處理孔，於5% CO2、37℃的細胞培養箱中孵育10分鐘。
在96孔板的各孔中加入10μL/孔細胞裂解液，混勻於室溫裂解30分鐘，吸取16μL/孔裂解液加到新的384孔板中，然後加入4μL/孔磷酸化BTK抗體，離心(1000rpm)1分鐘，然後震盪1分鐘，再離心(1000rpm)1分鐘，最後放入恒溫保溫箱孵育過夜。第二天檢測。
3.檢測
將恒溫保溫箱孵育過夜的384孔板取出，使用Envision微孔讀板儀，發射波長為320nm，激發波長665nm/615nm處檢測光信號。以(每個孔的665nm讀值/615nm讀值)乘以104作為每個孔的信號值。
4.計算
以加入人免疫球蛋白M(終濃度為10μg/mL)和雙氧水(終濃度為3.3mM)混合液但無待測化合物的孔的信號值平均值作為高值，以不加人免疫球蛋白M刺激且無待測化合物的孔的信號值平均值作為低值。根據每孔信號值分別計算出化合物各個濃度的抑制率(%)，然後用XL-Fit 5.3軟體(ID Business Solutions Limited)中205模型計算，獲得IC50值。
抑制率計算如下：
抑制率(%)=100%-{(待測化合物處理孔-陰性對照處理孔)/(抗人免疫球蛋白M對照處理孔-陰性對照處理孔)}×100%，其中，
待測化合物處理孔：表示經抗人免疫球蛋白M、雙氧水和待測化合物處理的Ramos細胞的信號值。
抗人免疫球蛋白M對照處理孔：表示經抗人免疫球蛋白M、雙氧水處理但無待測化合物的Ramos細胞的信號值。
陰性對照處理孔：表示無待測化合物且未經過免疫球蛋白刺激的Ramos細胞的信號值。
5.測試結果
實施例4大鼠全血中B細胞活性的測定
1.試劑和材料
雌性Wistar大鼠外周全血；
磷酸緩衝鹽溶液PBS：GIBCO，貨號C20012500BT；
抗大鼠B220PE抗體(PE anti rat B220)：eBioscience，貨號12-0460-82；
抗大鼠CD86 FITC抗體(FITC anti rat CD86)：eBioscience，貨號11-0860-82；
10乘裂解液(10×lysis buffer)：BD Biosciences，貨號555899；
固定液(IC fixation buffer)：Invitrogen，貨號00-8222-49；
96孔U型底板：Nunc，貨號163320；
96孔V型底板：Nunc，貨號49952；
二甲基亞碸(DMSO)：Sigma-Aldrich，貨號34869-4L；
抗大鼠免疫球蛋白D(Mouse anti-rat IgD)：Bio-rad，貨號MCA190；
流式細胞儀：BD FACS Canto II,BD。
2.方法
化合物活性測定時，將採取的大鼠外周全血按照80μL/孔加入96孔板中，於5% CO2、37℃的細胞培養箱中培養。半小時後，將待測化合物以PBS稀釋，以3倍梯度稀釋至相應濃度，然後將稀釋後的不同濃度的待測化合物以10μL/孔加入大鼠全血培養體系中(待測化合物終濃度為1.0、0.33、0.11、0.037、0.012、0.0041、0.0014和0.0005μM，DMSO終濃度為0.3%，雙複孔)或者10μL/孔對照液(0.3% DMSO，6複孔)加入相應孔中，細胞培養箱中培養一個小時。然後再加入10μL/孔以PBS稀釋後的抗大鼠免疫球蛋白D(終濃度為10μg/mL)至待測化合物處理孔和抗大鼠免疫球蛋白D對照處理孔，或10μL/孔PBS至陰性對照處理孔，混勻，於5% CO2、37℃的細胞培養箱中繼續培養，孵育18小時。
第二天，將96孔板取出，每孔加入用PBS稀釋的流式抗體混合液(抗大鼠B220PE抗體終濃度為1μg/mL和抗大鼠CD86 FITC抗體終濃度為1μg/mL)，避光孵育30分鐘後，各孔中吸取50μL血液加到新配的500μL裂解液中裂解紅細胞，震盪20分鐘，離心去上清，然後洗滌，固定，上流式細胞儀進行檢測。
3.檢測
藉由流式染色方法測定樣品中B細胞的活化。
4.計算
以加入抗大鼠免疫球蛋白D但無待測化合物的孔中活化B細胞比例的平均值作為抗大鼠免疫球蛋白D對照處理孔，以不加免疫球蛋白D刺激且無待測化合物的孔中活化B細胞比例平均值作為陰性對照處理孔。根據每孔B細胞活化比例分別計算出各個濃度的抑制率(%)，然後用XL-Fit 5.3軟體(ID Business Solutions Limited)中205模型計算，獲得IC50值。
抑制率計算如下：
抑制率(%)=100%-{(待測化合物處理孔-陰性對照處理孔)/(抗大鼠免疫球蛋白D對照處理孔-陰性對照處理孔)}×100%，其中，
待測化合物處理孔：表示經抗大鼠免疫球蛋白D和待測化合物處理的大鼠全血中的B細胞的活化比例。
抗大鼠免疫球蛋白D對照處理孔：表示經抗大鼠免疫球蛋白D處理但無待測化合物的的大鼠全血中的B細胞的活化比例。
陰性對照處理孔：表示無待測化合物且未經過免疫球蛋白刺激的大鼠全血中的B細胞的活化比例。
經上述測試，本發明的化合物在大鼠全血中抑制B細胞的活化能力較強。
實施例5肝微粒體穩定性測試
1.實驗材料：
雄性CD-1小鼠混合肝微粒體以及雄性SD大鼠混合肝微粒體均購自美國BioreclamationIVT公司。
非那西汀、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PDH)及煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)均購自美國Sigma-Aldrich公司。葡萄糖-6-磷酸鹽(G-6-P)購自上海利鉑化學技術有限公司。
2.溶液配製：
10mM待測化合物儲備液：稱取一定量的待測化合物，採用適量體積的DMSO溶解，配成濃度為10mM的儲備液備用。
反應終止液：將適量內標化合物非那西汀溶於乙腈中配成濃度為1000ng/mL的反應終止液，常溫備用。
3.實驗方法：
將待測化合物儲備液用有機溶劑(通常為乙腈、甲醇和水不同比例的混合液，視化合物溶解度而定，如果需要，會加1N的鹽酸或者1N的氫氧化鈉助溶)稀釋到0.1mM(化合物在最終反應體系中的濃度為1μM)且有機溶劑在孵育體系中的濃度比例不超過1%(其中DMSO的比例要求不超過0.1%)。將適量100mM NADP、500mM G-6-P和100Unit/mL G-6-PDH混合並用超純水稀釋(最終體系含1mM NADP、5mM G-6-P和1Unit/mL G-6-PDH)，配好後在37℃水浴中預孵育10分鐘後置於冰上備用，作為NADPH再生溶液。將20mg/mL肝微粒體溶液與200mM磷酸鹽緩衝液混合，並用超純水稀釋得到含2.5mg/mL肝微粒體(最終反應體系中濃度為0.5mg/mL)和50mM磷酸鹽緩衝液的肝微粒體溶液。將稀釋好的肝微粒體溶液與0.1mM的化合物溶液混合，加入適量體積100mM的EDTA、300mM的MgCl2溶液、200mM磷酸鹽緩衝液(最終體系為3mM MgCl2、1mM EDTA和50mM磷酸鹽緩衝液)和水的混合液。最後加入NADPH再生溶液，然後置於37℃水浴中啟動反應，反應時間為30分鐘，藉由加入含內標的冰乙腈反應終止液來終止反應。0分鐘樣品不在37℃水浴中孵育，另外與30分鐘樣品不同的是先加含內標的冰乙腈反應終止液，然後加入NADPH再生溶液。加入終止反應內標溶液的樣品經渦旋震盪混勻後，於4400rpm離心10分鐘，取上清液用50%甲醇稀釋十倍後進行LC-MS/MS分析。
4.分析方法：
採用液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)分析方法，測定樣品中化合物的濃度。以化合物和內標的峰面積比作為指標，與0分鐘樣品相比，計算孵育30分鐘後的剩餘化合物百分比，評價化合物的代謝穩定性。
儀器：API4500、API4000或LTQ質譜儀；液相為UHPLC系統(Shimadzu LC-30AD，型號Nexra X2)包括送液單員、管柱溫箱、檢測器和自動進樣器；或安捷倫1200雙泵系列HPLC和CTC自動進樣器。
色譜管柱：Waters XSELECT Hss T3 C18(2.5μm,2.1×50mm)或CAPCELLPAK MG(5μm,2.0×50mm)
流動相：
A：含0.1% FA(甲酸)(含或不含0.1%ACN(乙腈))的水
B：含0.1% FA(甲酸)的乙腈。
經上述測試，本發明的化合物2、9、19、22、34、44、56、58、63、64、74、75、78、79大小鼠肝微粒體穩定性均優於參比物GDC-0853。
*RLM,rat liver microsomes，大鼠肝微粒體。
**MLM,mouse liver microsomes，小鼠肝微粒體。
實施例6小鼠體內藥物代謝動力學研究
1.實驗材料：
Solutol HS15購自德國BASF公司，乙醇(無水)購自南京化學試劑股份有限公司，生理鹽水購自華裕(無錫)製藥有限公司，二甲亞碸(DMSO)和羧甲基纖維素鈉800-1200(CMC-Na)均購自國藥集團化學試劑有限公司。
2.溶液配製：
乙醇/Solutol混合溶液(1：1，v/v)的配製：取適量的Solutol HS15置於離心管中並於37℃水浴中直至溶化，操作臺上放置至室溫後取1mL Solutol到含1mL乙醇的離心管中，充分混勻即得。
靜脈給藥製劑的配製：精密稱取適量的化合物19粉末和GDC-0853分別置於離心管中，然後加入適量的二甲亞碸，渦旋至完全溶解，得到儲備液。取適量儲備液置於空白離心管中，再加入適量的提前準備的乙醇/Solutol混合溶液，渦旋，然後加入適量的生理鹽水，充分混勻至透明狀液體。
灌胃給藥製劑的配製：精密稱取適量的化合物19粉末和GDC-0853分別置於離心管中，加入適量用鹽酸校正pH值至2.1的CMC-Na，渦旋並超聲至均一混懸狀液體。
3.動物給藥和樣品收集：
雄性ICR小鼠購自上海靈暢生物科技有限公司。18隻小鼠被隨機平均分成靜脈給藥組和灌胃給藥組。小鼠給藥前禁食過夜，給藥後4小時內禁食但自由飲水，4小時後自由飲食。用異氟烷麻醉後，從眼球後靜脈叢收集血液至於抗凝離心管中，離心管置於冰盒中保存直至離心分離血漿。
4.樣品分析：
血漿樣品經過前處理後採用液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)分析方法，儀器型號為API5500，分析色譜管柱為Waters XSELECT HSS T3 C18色譜管柱(50×2.1mm，2.5μm)，流動相以含有0.1%甲酸和0.1%乙腈的去離子水作為水相和以含有0.1%甲酸的乙腈作為有機相。測定樣品中化合物的濃度。首先建立標準曲線，以標準曲線內化合物和內標的峰面積比作為指標，將化合物19的理論濃度與化合物19和內標的峰面積比值採用二次回歸方程擬合得到回歸方程。藉由測定待測樣品
的化合物和內標的峰面積比，根據標準曲線計算樣品濃度。採用同樣的方法測定樣品中GDC-0853的濃度。
5.數據分析：
化合物19和GDC-0853在小鼠體內的藥物代謝動力學參數是採用各時間點血漿中的平均藥物濃度由Thermo Kinetica軟體以非房室模型計算得到的。
經上述測試，本發明的化合物19在小鼠口服給藥後具有更高的血漿暴露量(AUC0-∞)，約是參比物GDC-0853的1.7倍。本發明的化合物19和GDC-0853的最大血漿藥物濃度(Cmax)均值近似(化合物19為3807ng/mL,GDC-0853為4063ng/mL)，但具有更長的消除半衰期(T1/2)(化合物19消除半衰期為2.7h,GDC-0853為1.5h)。在口服給藥後，8h檢測血漿藥物濃度化合物19約為GDC-0853的3.9倍(化合物19為555ng/mL,GDC-0853為143ng/mL)，24h化合物19依然可以檢測到血漿藥物濃度(平均濃度8.5ng/mL)，而GDC-0853在24h的血漿藥物濃度已經低於檢測限(2.4ng/mL)。測試結果如下表所示：
實施例7本發明化合物對TMD8細胞皮下移植瘤體內藥效評價
目的：在TMD8小鼠皮下移植瘤模型上，研究本發明化合物19的抗腫瘤活性。
方法：用含10%胎牛血清的RPMI1640培養基培養人瀰漫性大細胞淋巴瘤細胞TMD8(由Tokyo Medical and Dental University授權引進)。將腫瘤細胞懸浮於RPMI1640中，與基質膠(Matrigel，購自美國Corning公司)1：1混勻，按1×107細胞/隻的劑量植入經環磷醯胺(按200mg/kg劑量，接種前24h腹腔注射)處理過的雄性Balb/c裸小鼠(上海靈暢生物科技有限公司)右脅皮下。當平均腫瘤體積達到約400mm3時，將小鼠按腫瘤體積隨機分成如下5組：溶媒對照組、陽性參比物依魯替尼(Ibrutinib，上海天習化工有限公司)劑量50mg/kg、參比物GDC-0853劑量10mg/kg、化合物19劑量10mg/kg及化合物19劑量30mg/kg。每組8隻動物。依魯替尼的溶媒為0.5%甲基纖維素鈉溶液，GDC-0853和化合物19的溶媒為0.5%羥丙基甲基纖維素溶液(pH=3)。所有藥物均為口服灌胃給藥，每日一次，其中溶媒對照組灌胃給予0.5%羥丙基甲基纖維素溶液(pH=3)。
定期測量腫瘤體積(腫瘤體積=0.5×長徑×短徑2)和小鼠體重。對腫瘤體積變化和體重進行統計學分析，p<0.05為有統計學顯著性差異，p<0.01為有統計學極顯著性差異。以腫瘤生長抑制率評價抗腫瘤活性。
腫瘤生長抑制率(TGI%)=100%×(1-(TVDt(治療組)-TVD0(治療組))/(TVDt(對照組)-TVD0(對照組)))
相對體重(RBW%)=BWDt/BWD0×100%
其中，TVD0表示分組首次測量所得的腫瘤體積，即為給藥前的腫瘤體積，TVDt表示後續當日測量時的腫瘤體積；BWD0表示分組首
次稱重時所得的動物體重，即給藥前的動物體重；BWDt表示後續當日稱重時的動物體重。
結果：實驗結果如表1和圖1所示。
給藥後21天，與溶媒對照組相比，依魯替尼劑量50mg/kg對腫瘤生長的抑制率為42.4%；GDC-0853-10mg/kg的抑制率為-12.8%；本發明化合物19表現出了劑量依賴性的抗腫瘤效應，其10mg/kg和30mg/kg的腫瘤生長抑制率分別為76.5%和114%，與溶媒對照組相比具有統計學極顯著性差異。並且化合物19高劑量30mg/kg給藥組中8隻小鼠的腫瘤全部消失。此外，化合物19兩個劑量組的腫瘤體積變化與兩個參比物相比均有統計學顯著性或極顯著性差異，說明在受試劑量下，本發明化合物19的抗腫瘤效應顯著優於參比物。本實驗中，所有給藥組的小鼠體重較給藥前無明顯降低，提示在受試劑量下，動物耐受性良好。
上述結果證明，本發明化合物19在TMD8皮下移植瘤模型中顯示劑量依賴的抗腫瘤生長效應，且30mg/kg每日給藥一次可引起腫瘤完全消失。
與溶媒組比較：** p<0.01；與依魯替尼治療組比較：# p<0.05，## p<0.01；與GDC-0853治療組比較：$$ p<0.01。
實施例8體內BTK靶點抑制作用的藥效評價
目的：藉由抗-IgD抗體誘導活化小鼠全血中的B細胞，研究本發明化合物在體內對B細胞活化的抑制作用，從而確定本發明化合物的體內BTK靶點抑制作用。
方法：將C57BL/6小鼠(雌性，18-20g，購自上海靈暢生物科技有限公司)按照表2進行分組。
各組動物給藥後，於設定時間將其置於CO2中麻醉，眼眶內眥取血，肝素抗凝；每組小鼠取90μL全血加入至96孔培養板中，每孔加入抗小鼠IgD抗體(BIO-RAD，貨號MCA4693)至終濃度0.01μg/μL(分別為各藥物處理組和抗IgD抗體誘導溶媒組)；另取溶媒組小鼠90μL全血加入至該96孔培養板中，每孔加入PBS(磷酸緩衝鹽溶液，GIBCO，貨號C20012500BT)至終濃度0.01μg/μL(即為溶媒對照組)；將各組混合均勻，於37℃/5% CO2培養箱中孵育4小時。另取藥物處理組小鼠血液離心分離血漿用於血藥濃度分析。
在培養後的全血中加入螢光標記抗體Anti-CD19-APC(BD Biosciences，貨號550992)和Anti-CD69-PE(BD Biosciences，貨號553237)，混合均勻，室溫避光孵育30分鐘；取50μL樣品轉移至含380μL新鮮配製裂解液(BD Biosciences，貨號555899)的96孔深V型培養板中，震盪，室溫避光放置15分鐘以去除紅細胞；加入400μL流式緩衝液(2%FBS/PBS，FBS：胎牛血清，GIBCO，貨號100100-147；PBS：GIBCO，貨號C20012500BT)，1200轉4℃離心8分鐘；去上清，用流式緩衝液清
洗細胞團塊兩次，離心；再用400μL流式緩衝液重懸細胞，用BD FACS LSRFortessa流式細胞儀檢測CD19+陽性細胞(B細胞)中CD69+的表達並分析數據。
B細胞活化率的計算：
B細胞活化率=CD69+CD19+雙陽性B細胞百分比/CD19+單陽性B細胞百分比
抑制率的計算：
抑制率=(抗IgD抗體誘導溶媒組的B細胞活化率百分比-藥物處理組的B細胞活化率百分比)/(抗IgD抗體誘導溶媒組的B細胞活化率百分比-溶媒對照組B細胞活化率百分比)×100%
數據均以均值±標準誤表示。各藥物處理組與抗IgD抗體誘導溶媒組的比較藉由Graphpad Prism採用單因素方差分析及Dunnett's檢驗計算p值，兩組藥物處理組之間的比較用非配對t檢驗(unpaired t test)計算p值。
結果：實驗結果如圖2及表3所示。
在本實驗中，給藥16小時以後，GDC-0853 20mg/kg對B細胞活化的抑制率是9%。本發明化合物232在20mg/kg的劑量下對B細胞活化的抑制率是89%，其與抗IgD抗體誘導溶媒組相比具有統計學極顯著性差異。
####表示與溶媒對照組相比，p<0.0001；
***表示與抗IgD抗體誘導溶媒組相比，p<0.001；
&表示與參比物GDC-0853處理組相比，p<0.05。
按照上述方法進一步測定了化合物19與PCT專利申請WO2013067274中的化合物176(簡稱“參比化合物176”)的體內BTK靶點抑制作用，並按如下表4進行分組。
結果：實驗結果如圖3及表5所示。
在本實驗中，給藥16小時以後，參比化合物176在5mg/kg劑量下對B細胞活化的抑制率是48%；本發明化合物19在5mg/kg劑量下對B細胞活化的抑制率是80%，其與抗IgD抗體誘導溶媒組相比具有統計學極顯著性差異。
####表示與溶媒對照組相比，p<0.0001；
**表示與抗IgD抗體誘導溶媒組相比，p<0.01；
****表示與抗IgD抗體誘導溶媒組相比，p<0.0001；
&表示與化合物19處理組相比，p<0.05。
實施例9 本發明化合物對II型膠原誘導的大鼠關節炎模型的治療作用
研究方法
稱取適量牛II型膠原(CII，Chondrex(Redmond，WA，USA)，Cat #20021)溶解於0.1莫耳醋酸(SPGC Sinopharm Chemical Reagent Co.,Ltd(Shanghai,P.R.China),Cat #：10000218.)中配製成濃度為6mg/mL
的溶液，4℃下攪拌過夜，再加入等體積的弗氏不完全佐劑(Sigma-Aldrich.(St.Louis,MO,USA),Cat#：SLBW0366.)，充分乳化，製成CII濃度為3mg/mL的乳劑。
雌性Lewis大鼠購自北京維通利華(Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd，合格證號1100111911070522，初始體重110-130克)，從中隨機取出3隻為正常組，將剩餘大鼠按下表分組。在第0天初次免疫，用異氟烷(河北一品製藥股份有限公司，Hebei Yipin Pharmaceutical Co.,Ltd.,Lot：C002170601.)將除正常組外大鼠麻醉後，以75%酒精消毒，在其尾根部皮內注射0.2mL乳劑，在第7天二次攻擊，同上方法皮內注射0.2mL乳劑。
從分組造模後，正常組不給藥，其它各組大鼠分別給予對照溶媒、參比物GDC-0853 4mg/kg以及化合物19各個劑量每天一次口服，持續至實驗結束。分組與給藥方案見表6。
從免疫後第8天開始測量足爪容積，檢測到足容積增長後每天測量左右後足容積(V)。
測量每個動物的左右後肢關節足容積，平均足容積(average paw volume，APV，由此顯示動物足爪腫脹變化)按以下公式計算：
平均足容積APV=(Vleft+Vright)/2
藥物對平均足容積的作用藉由GraphPad以重複方差分析(repeated measure ANOVA)並加用Dunnett's多重比較檢驗作顯著性分析，計算p值，## p<0.01與正常組之間有統計學顯著性差異，**p<0.01為與溶媒對照組有統計學顯著性差異。
每個動物給藥前的平均關節足容積為基線(或認為100%達到炎症抑制)。每個動物的平均足容積變化(Averaged paw swelling，APS)按以下公式計算，其中APVd1為第1天給藥的平均足容積，APVdt為第t天給藥的平均足容積：
平均足容積變化APSdt=(APVdt-APVd1)
平均足容積變化的曲線下面積(Area under the curve，AUC)為梯形法計算的關節評分變化曲線下面積，計算公式為：
AUCAPS=1/2×(APSd1+APSd2)×(d2-d1)+1/2×(APSd2+APSd3)×(d3-d2)+……+1/2×(APSdn+APSd(n-1))×(dn-dn-1)
曲線下面積的抑制率(IRAUC)計算公式：
抑制率IRAUC%=(模型組平均AUCAPS-藥物處理組AUCAPS)/(模型組平均AUCAPS-正常組平均AUCAPS)×100%
ED50用XLfit軟體根據平均足容積變化的曲線下面積AUC抑制率計算所得，選用模型為“log(inhibitor)vs.response-Variable slope”：
結果
Lewis大鼠在牛II型膠原第一次免疫後第11天開始發病，隨病程發展右後肢足容積逐漸增加，將溶媒對照組與正常組的足容積增長進行比較，其呈統計學顯著性差異(## p<0.01)。GDC-0853與溶媒對照組相比足容積顯著減小(**p<0.01)。每日一次口服化合物19溶液0.06、0.25、1、4和16mg/kg QD劑量依賴性抑制了足爪腫脹，曲線下面積的抑制率(IRAUC)分別為58.8%、91.3%、95.9%、93.2%及97.5%；最低有效劑量為0.06mg/kg/天，ED50<0.06mg/kg/天，ED90=0.26mg/kg/天。0.25mg/kg/天化合物19(曲線下面積的抑制率91.3%)與4mg/kg/天的GDC-0853(曲線下面積的抑制率87.1%)藥效相當，兩者相比無統計學差異，與模型組相比均能顯著改善足容積腫脹(p<0.001，藉由Graphpad採用配對t檢驗)。4mg/kg/天化合物19(曲線下面積的抑制率93.2%)與同等劑量的GDC-0853(曲線下面積的抑制率87.1%)有統計學差異，顯著提高對足容積腫脹的改善(p<0.001，藉由Graphpad採用配對t檢驗)。結果見圖4。
Claims (38)
- 一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，
其中：X1和X2分別獨立地為CH或N；或者，X1為N，X2為CR14，其中R14為C1-6烷基；X3和X4分別獨立地為C或N；Y1和Y2分別獨立地為CR10或N；R1和R2分別獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基和苯基；或者R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：、
、
、
或
；其中：R6獨立地選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基和C1-6鹵烷基；或者兩個R6與它們共同連接的碳原子一起形成3-6員環烴基；m為0、1、2、3或4；p為1、2、3或4；Z為N或CR7；R7選自氫、氘、C1-6烷基、鹵素和C1-6鹵烷基；
或者R1、R2與它們連接的碳原子一起形成，條件是，R3為鹵素或者X1和X2不同時為CH；
R3為氫、氘、鹵素或C1-6鹵烷基；R4為氫、鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6炔基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-(C1-3烷基)、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或3-羥基-氧雜環丁烷-3-基，其中該C1-6烷基或C1-3烷基各自任選地被一個或多個氘或鹵素取代；Cy為或
；其中：R11選自氫、C1-6烷基和C3-6環烴基，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個氘或鹵素取代；
U、V和W分別獨立地為N或CR12；R12為氫、氘或鹵素；R5為氫、C1-6烷基、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)-(C3-6環烴基)、-C(O)-苯基、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C3-6環烴基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-6環烴基、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：1)鹵素；2)側氧；3)-CN；4)C1-6烷基；5)C2-6烯基；6)C2-6炔基；7)C1-6烷氧基；8)C1-6鹵烷基；9)-(C1-6烷基)-OH；10)-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；11)C3-6環烴基；12)3-12員雜環基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：氘、鹵素、羥基、側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、4-6員雜環基和氘代4-6員雜環基，其中該C1-6烷基、C3-6環烴基或4-6員雜環基各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-NH2、-OH、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和-NH(C3-6環烴基)；13)5-6員單環雜芳基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基；14)苯基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基；15)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烴基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中該4-6員雜環基任選地被一個或多個-(C1-6烷基)-OH的取代基取代，該C1-6烷基任選地被一個或多個-NRe’Re”取代，Re’和Re”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH和4-6員雜環基；16)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：氘、鹵素、-OH、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、 -(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6環烴基)和-(C1-6烷基)-OH；和17)-C(O)Rc，其中Rc選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；R10為氫、氘、鹵素、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；條件是，當R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：、
、
或
，且該Cy為
時，該3-12員雜環基當被取代時不是2位和6位同時被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體， 其中R1、R2與它們連接的碳原子一起形成，即該化合物是式(IA)化合物：
- 如請求項2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體， 其中R1、R2與它們連接的碳原子一起形成，X3為N，X4為C， Y1為CH，Cy為
，且該化合物是式(II)化合物：
其中：X1和X2分別獨立地為CH或N；或者，X1為N，X2為CR14，其中R14選自C1-6烷基；Y2為CH或N；R3為氫、氘、鹵素或C1-6鹵烷基；R4為氫、鹵素、-CN、C1-6烷基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3氘代烷基)-OH、-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-(C1-3烷基)、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或3-羥基-氧雜環丁烷-3-基，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個鹵素取代；W為N或CR12，R12為氫或鹵素；R5為氫、C1-6烷基、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)-(C3-6環烴基)、-C(O)-苯基、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C3-6環烴基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-6環烴基、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：1)鹵素；2)側氧；3)-CN；4)C1-6烷基；5)C2-6烯基；6)C2-6炔基；7)C1-6烷氧基；8)C1-6鹵烷基；9)-(C1-6烷基)-OH；10)-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；11)C3-6環烴基；12)3-12員雜環基，其任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、4-6員雜環基、4-6員氟代雜環基和氘代4-6員雜環基的取代基取代，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個-OH取代；13)5-6員單環雜芳基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；14)苯基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；15)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烴基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中該4-6員雜環基任選地被一個或多個-(C1-6烷基)-OH的取代基取代，該C1-6烷基任選地被一個或多個-NRe’Re”取代，Re’和Re”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH和4-6員雜環基；16)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和-(C1-6烷基)-OH的取代基取代；和17)-C(O)Rc，其中Rc選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；R6為鹵素、C1-6烷基或羥基；且m為0、1、2或3。 - 如請求項2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們 的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中R1、R2與它們連接的碳原子一起形成，X3為N，X4為C， Y1為CH，Cy為
，且該化合物是式(III)化合物：
其中：X1和X2分別獨立地為CH或N；或者，X1為N，X2為CR14，其中R14選自C1-6烷基；Y2為CH或N；R3為氫、氘、鹵素或C1-6鹵烷基；R4為氫、鹵素、-CN、C1-6烷基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3氘代烷基)-OH、-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-(C1-3烷基)、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或3-羥基-氧雜環丁烷-3-基，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個鹵素取代；U和V分別獨立地選自N或CH；R5為氫、C1-6烷基、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)-(C3-6環烴基)、-C(O)-苯基、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C3-6環烴基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-6環烴基、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：1)鹵素；2)側氧；3)-CN；4)C1-6烷基；5)C2-6烯基；6)C2-6炔基；7)C1-6烷氧基；8)C1-6鹵烷基；9)-(C1-6烷基)-OH；10)-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；11)C3-6環烴基；12)3-12員雜環基，其任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、4-6員雜環基、4-6員氟代雜環基和氘代4-6員雜環基的取代基取代，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個-OH取代；13)5-6員單環雜芳基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；14)苯基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；15)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烴基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中該4-6員雜環基任選地被一個或多個-(C1-6烷基)-OH的取代基取代，該C1-6烷基任選地被一個或多個-NRe’Re”取代，Re’和Re”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH和4-6員雜環基；16)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N (C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和-(C1-6烷基)-OH的取代基取代；和17)-C(O)Rc，其中Rc選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；R6為鹵素、C1-6烷基或羥基；m為0、1、2或3；且R11為氫、C1-6烷基或C1-6氘代烷基；條件是，該3-12員雜環基當被取代時不是2位和6位同時被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基。 - 如請求項1至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，X1和X2均為CH，或者X1和X2中的一個為N，另一個為CH。
- 如請求項1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Y2為CH。
- 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R3為氫或鹵素。
- 如請求項1至7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R4為C1-6烷基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3氘代烷基)-OH、-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)或-CHO，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個鹵素取代。
- 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R3為氫，且R4為-(C1-3烷基)-OH。
- 如請求項1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R5選自
其中：R21選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；n為0、1或2；R22和R23分別獨立地選自氫、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、4-6員雜環基或-C(O)Rc，Rc選自氫、C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；R24選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、或-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基；A1、A2和A3分別獨立地為CH或N；且R13選自：1)氫；2)C1-6烷基；3)C1-6烷氧基；4)鹵素；5)C3-6環烴基；6)3-12員雜環基，其任選地被一個或多個選自側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、4-6員雜環基和氘代4-6員雜環基的取代基取代，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個-OH取代；7)苯基，其任選地被一個或多個選自4-6員雜環基的取代基取代；8)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被-(C1-6烷基)-OH取代，該C1-6烷基任選地被一個或多個-NRe’Re”取代，Re’和Re”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH和4-6員雜環基；和9)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個C1-6烷基取代；條件是，當R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：、
、
或
，且該Cy為
時，該3-12員雜環基當被取代時不是2位和6位同時被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基。
- 如請求項10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R13為哌嗪基，其任選地被一個或多個選自C1-6烷基和4-5員雜環基的取代基取代；條件是，當R1、R2與它們連接的碳原子一起形成以下結構：、
、
或
，且該Cy為
時，該哌嗪基當被取代時不是2位和6位同時被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基。
- 如請求項1至10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中：R5選自
其中：R24、R24’、R25、R25’、R27和R27’分別獨立地選自氫、側氧和C1-6烷基；R26為C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或四氫呋喃基；R28為C1-6烷氧基；R29為氫或-(C1-6烷基)-OH；R30為C1-6烷基；A1、A2和A3分別獨立地為CH或N。 - 如請求項1至12中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體 或互變異構體，其中：R5為，其中：A1、A2和A3分別獨立地為CH或N，且R24和R24’分別獨立地選自氫、側氧和C1-6烷基。
- 如請求項13所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R24和R24’分別獨立地選自氫和C1-6烷基。
- 如請求項13或14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中：A1、A2和A3均為CH，或者A1為N且A2和A3均為CH，或者A3為N且A1和A2均為CH。
- 如請求項1至10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R5選自：
其中，R21為C1-6烷基；R22選自氫、C1-6烷基和4員雜環基；A1和A2分別為CH；且R24和R24’分別獨立地選自氫和C1-6烷基。 - 如請求項4至16中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體 或互變異構體，其中，是
、
或
，其中R11為C1-6烷基或C1-6氘代烷基。
- 如請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，X1和X2均為CH，或者X1和X2中的一個為N，另一個是為CH；Y2為CH；R3為氫；R4為-(C1-3烷基)-OH；U為CH，V為N或CH，且 R11為C1-3烷基；R5選自，其中：R24和R24’分別獨立地選自氫、側氧和C1-6烷基，A1和A2均為CH，或者A1為N且A2為CH；R6為C1-6烷基；且m為0或2。
- 如請求項4至18中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，U和V均為CH，且R11為甲基。
- 如請求項1至19中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R6為C1-3烷基；且m為2。
- 如請求項1至20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體 或互變異構體，其中，R6與其所連接的五員環一起形成。
- 如請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，X1和X2均為CH；Y2為CH；R3為氫；R4為-(C1-3烷基)-OH；U和 V均為CH，且R11為甲基；R5選自，其中：R24為C1-3烷基，A1 和A2均為CH；R6與其所連接的五員環一起形成
。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，該化合物是式(IB)化合物
- 如請求項23所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該化合物是式(IV)化合物：
其中：X1和X2分別獨立地為CH或N；或者，X1為N，X2為CR14，其中R14選自C1-6烷基；Y2為CH或N；R3為氫、氘、鹵素或C1-6鹵烷基；R4為氫、鹵素、-CN、C1-6烷基、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3氘代烷基)-OH、-(C1-3烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-(C1-3烷基)、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或3-羥基-氧雜環丁烷-3-基，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個鹵素取代；U和V分別獨立地選自N或CH；Z為N或CH；R5為氫、C1-6烷基、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)-(C3-6環烴基)、-C(O)-苯基、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)NH-(C3-6環烴基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-6環烴基、苯基、5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基各自任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：1)鹵素；2)側氧；3)-CN；4)C1-6烷基；5)C2-6烯基；6)C2-6炔基；7)C1-6烷氧基；8)C1-6鹵烷基；9)-(C1-6烷基)-OH；10)-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；11)C3-6環烴基；12)3-12員雜環基，其任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烴基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、4-6員雜環基、4-6員氟代雜環基和氘代4-6員雜環基的取代基取代，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個-OH取代；13)5-6員單環雜芳基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；14)苯基，其任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷基、C3-6環烴基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和4-6員雜環基的取代基取代；15)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烴基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中該4-6員雜環基任選地被一個或多個-(C1-6烷基)-OH的取代基取代，該C1-6烷基任選地被一個或多個-NRe’Re”取代，Re’和Re”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH和4-6員雜環基；16)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-NH2、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N (C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-NH(C3-6環烴基)和-(C1-6烷基)-OH的取代基取代；和17)-C(O)Rc，其中Rc選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；R6為鹵素、C1-6烷基或羥基；m為0、1、2或3；且R11為氫、C1-6烷基或C1-6氘代烷基。 - 如請求項23或24所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Y2為CH。
- 如請求項23至25中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R5選自：
其中：R21選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；n為0、1或2；R22和R23分別獨立地選自氫、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、4-6員雜環基或-C(O)Rc，Rc選自氫、C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；R24選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、或-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基；A1、A2和A3分別獨立地為CH或N；且R13選自：1)氫；2)C1-6烷基；3)C1-6烷氧基；4)鹵素；5)C3-6環烴基；6)4-8員雜環基，其任選地被一個或多個選自側氧、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、4-6員雜環基和氘代4-6員雜環基的取代基取代，其中該C1-6烷基任選地被一個或多個-OH取代；7)苯基，其任選地被一個或多個選自4-6員雜環基的取代基取代；8)-NRa’Ra”，其中Ra’和Ra”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個-(C1-6烷基)-OH取代，該C1-6烷基任選地被一個或多個-NRe’Re”取代，Re’和Re”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH和4-6員雜環基；和9)-C(O)NRb’Rb”，其中Rb’和Rb”與它們共同連接的N原子一起形成4-6員雜環基，其中4-6員雜環基任選地被一個或多個C1-6烷基取代。 - 如請求項23至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中：X1和X2均為CH，或者X1和X2中的一個為N，另一個是為CH；Y2為CH；R3為氫；R4為-(C1-3烷基)-OH；Z為CH；U為CH，V為N或CH；R5為或
，其中A1和A2分別獨立地為CH或N，且R13是4-6員雜環基，其任選地被一個或多個選自側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和4-6員雜環基的取代基取代；R22選自氫、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、4-6員雜環基或-C(O)Rc，Rc選自氫、C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
R6為氫或鹵素；m為0、1或2；且R11為C1-3烷基。 - 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其選自：
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至28中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，並且任選地包含藥學上可接受的賦形劑。
- 一種體內或體外抑制BTK活性的方法，其包括使有效量的如請求項1至28中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體與BTK接觸。
- 一種如請求項1至28中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防由BTK介導或至少部分由BTK介導的疾病，該藥物較佳用於治療或預防癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括淋巴瘤、白血病及骨髓瘤；該癌症更佳選自B細胞惡性腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度惡性B細胞淋巴瘤、結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、淋巴母細胞淋巴瘤、淋巴細胞白血病、髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、人急性單核細胞白血病、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、毛細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)(例如高危型CLL)、骨髓增生異常綜合症、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)或移植性抗宿主病；該炎性疾病或自身免疫性疾病較佳選自：全身性炎症和局部炎症、關節炎、類風濕關節炎、與免 疫抑制相關的炎症、器官移植排斥、變態反應性疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、皮炎、哮喘、紅斑狼瘡、舍格倫綜合症、多發性硬化、硬皮病、多發性硬化骨質疏鬆症、特發性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、抗中性粒細胞胞質抗體血管炎、慢性阻塞性肺病、銀屑病、乾燥綜合症、尋常性天胞瘡、與腎移植相關的疾病。
- 一種用於治療或預防個體的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的如請求項1至28中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，該疾病是由BTK介導或至少部分由BTK介導的疾病；該疾病較佳是癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括淋巴瘤、白血病及骨髓瘤；該癌症更佳選自B細胞惡性腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度惡性B細胞淋巴瘤、結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、淋巴母細胞淋巴瘤、淋巴細胞白血病、髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、人急性單核細胞白血病、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、毛細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)(例如高危型CLL)、骨髓增生異常綜合症、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)或移植性抗宿主病；該炎性疾病或自身免疫性疾病較佳選自：全身性炎症和局部炎症、關節炎、類風濕關節炎、與免疫抑制相關的炎症、器官移植排斥、變態反應性疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、皮炎、哮喘、紅斑狼瘡、舍格倫綜合症、多發性硬化、硬皮病、多發性硬化骨質疏鬆症、特發性血小板減少 性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、抗中性粒細胞胞質抗體血管炎、慢性阻塞性肺病、銀屑病、乾燥綜合症、尋常性天胞瘡、與腎移植相關的疾病。
- 如請求項1至28中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其用作藥物。
- 如請求項1至28中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其用於治療或預防由BTK介導或至少部分由BTK介導的疾病，較佳用於治療或預防癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括淋巴瘤、白血病及骨髓瘤；該癌症更佳選自B細胞惡性腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度惡性B細胞淋巴瘤、結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、淋巴母細胞淋巴瘤、淋巴細胞白血病、髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、人急性單核細胞白血病、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、毛細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)(例如高危型CLL)、骨髓增生異常綜合症、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)或移植性抗宿主病；該炎性疾病或自身免疫性疾病較佳選自：全身性炎症和局部炎症、關節炎、類風濕關節炎、與免疫抑制相關的炎症、器官移植排斥、變態反應性疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、皮炎、哮喘、紅斑狼瘡、舍格倫綜合症、多發性硬化、硬皮病、多發性硬化骨質疏鬆症、特發性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、抗中性粒細胞胞質抗體 血管炎、慢性阻塞性肺病、銀屑病、乾燥綜合症、尋常性天胞瘡、與腎移植相關的疾病。
- 一種藥物組合，其包括如請求項1-至28中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，以及至少一種另外的治療劑，該治療劑較佳選自：抗炎劑、免疫調節劑或抗腫瘤活性劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。
- 一種式(VI)化合物或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，
其中：X1、X2、X3、X4、R1、R2和R3如請求項1至28中任一項所定義；R31’為-CHO、-C1-3烷基-OH、-C1-3烷基-OAc、C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基或C1-3鹵烷基，且R32為鹵素、-B(OH)2、-B(OC1-6烷基)2、或
，Rd為氫或C1-6烷基。
- 如請求項36所述的化合物或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其為：
或
，其中：Z為N或CR7；R7和R8分別獨立地為氫或鹵素；R9為鹵素或C1-6烷基；n為1或2。
- 如請求項36所述的化合物或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其選自：
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