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TW202139988A - 含有雙氯芬酸鈉之貼附劑 - Google Patents

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TW202139988A
TW202139988A TW110104893A TW110104893A TW202139988A TW 202139988 A TW202139988 A TW 202139988A TW 110104893 A TW110104893 A TW 110104893A TW 110104893 A TW110104893 A TW 110104893A TW 202139988 A TW202139988 A TW 202139988A
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Abstract

本發明揭示一種貼附劑，其係用以緩解癌症疼痛者，具備支持體層及積層於支持體層上之黏著劑層，黏著劑層含有黏著基劑、及雙氯芬酸鈉，以每日貼附一次之方式使用，且以每次之雙氯芬酸鈉投予量成為150 mg～225 mg之方式使用。

Description

含有雙氯芬酸鈉之貼附劑
本發明係關於一種含有雙氯芬酸鈉之貼附劑。
於專利文獻1中揭示有一種調配有非類固醇性消炎藥之貼附劑。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開2018/124089號
[發明所欲解決之問題]
期待提供一種於對癌症患者進行投予時能夠充分緩解癌症疼痛之貼附劑。然而，市場上沒有緩解癌症疼痛之含有雙氯芬酸鈉之貼附劑之製品，因此亦未判明貼附劑中之理想之用法劑量。 [解決問題之技術手段]
為了解決上述課題，本發明者等人進行了努力研究，結果發現藉由每日投予一次，每次投予2片或3片之含有75 mg之雙氯芬酸鈉之貼附劑，可獲得充分之癌症疼痛之緩解效果，從而完成本發明。
本發明之用以緩解癌症疼痛之貼附劑係如下之貼附劑，其具備支持體層及積層於支持體層上之黏著劑層，黏著劑層含有黏著基劑、及雙氯芬酸鈉，以每日貼附一次之方式使用，且以每次之雙氯芬酸鈉投予量成為150 mg～225 mg之方式使用。 [發明之效果]
本發明之貼附劑起到充分之癌症疼痛緩解效果。
本發明之貼附劑具備支持體層及積層於支持體層上之黏著劑層。黏著劑層通常積層於支持體層之一面，且視需要於黏著劑層之另一面積層可剝離之膜。
首先，對黏著劑層加以說明。黏著劑層係於適用貼附劑時與皮膚壓接之部位，含有黏著基劑及雙氯芬酸鈉。
雙氯芬酸鈉係非類固醇性消炎藥，且係緩解癌症疼痛之成分。較佳為每片貼附劑含有75 mg之雙氯芬酸鈉。
黏著基劑亦可包含選自橡膠系黏著基劑、丙烯酸系黏著基劑及聚矽氧系黏著基劑中之至少一種黏著基劑。橡膠系黏著基劑例如係聚異戊二烯、聚異丁烯(PIB)、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、苯乙烯-異戊二烯橡膠或該等之組合。其中，就提高雙氯芬酸鈉之皮膚透過性，又，進一步提高貼附劑之黏著性之方面而言，較佳為SIS嵌段共聚物、PIB或該等之組合，更佳為SIS嵌段共聚物與PIB之混合物。丙烯酸系黏著基劑例如係使(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸羥乙酯等(甲基)丙烯酸單體中之至少1種聚合或共聚合而成之黏著劑。聚矽氧系黏著基劑例如將聚二甲基矽氧烷、聚甲基乙烯基矽氧烷、及聚甲基苯基矽氧烷等聚矽氧橡膠作為主成分。
關於黏著基劑之含量，於橡膠系黏著基劑之情形時，就貼附劑之黏著性之方面而言，相對於黏著劑層之總質量，較佳為10質量%～70質量%、20質量%～50質量%、23質量%～40質量%、或25質量%～30質量%。於將SIS嵌段共聚物及PIB之混合物用作橡膠系黏著基劑之情形時，兩者之質量比較佳為4：1～1：4、3：1～1：1、或3：1～2：1。於丙烯酸系黏著基劑或聚矽氧系黏著基劑之情形時，相對於黏著劑層之總質量，黏著基劑之含量較佳為50質量%～90質量%。
為了使雙氯芬酸鈉溶解而提高其皮膚透過性等，黏著劑層可進而含有二甲基亞碸(DMSO)。相對於黏著劑層之總質量，DMSO之含量較佳為1質量%～20質量%、2質量%～10質量%、3質量%～10質量%、或5質量%～9質量%。
就提高雙氯芬酸鈉之皮膚透過性之方面、及防止雙氯芬酸鈉之晶體析出之方面而言，雙氯芬酸鈉與DMSO之比較佳為1：0.3～1：4、1：0.4～1：3、1：0.6～1：3、或1：0.72～1：3。
為了促進雙氯芬酸鈉之經皮吸收或防止雙氯芬酸鈉之晶體經時性地析出等，黏著劑層可進而含有有機酸。作為有機酸，可例示：脂肪族單羧酸(甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、異硬脂酸、山梨酸、丙酮酸等)、脂肪族二羧酸(草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、草醯乙酸等)、及脂肪族三羧酸(烏頭酸、丙烷三羧酸等)等脂肪族羧酸，羥酸(乙醇酸、乳酸、羥基丙二酸、甘油酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、異檸檬酸、糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、異抗壞血酸等)，芳香族羧酸(苯甲酸、沒食子酸、水楊酸、乙醯水楊酸、鄰苯二甲酸等)，其他有機酸(甲磺酸、苯磺酸等)或該等之鹽(例如鈉鹽等鹼金屬鹽)。該等有機酸可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。該等有機酸中，就促進雙氯芬酸鈉之經皮吸收、防止雙氯芬酸鈉之晶體經時性析出之方面而言，尤佳為檸檬酸、油酸、甲磺酸或該等之鹼金屬鹽，更佳為油酸。就提高雙氯芬酸鈉之皮膚透過性且防止雙氯芬酸鈉之晶體經時性地析出之方面而言，相對於黏著劑層之總質量，有機酸之含量較佳為0.1質量%～20質量%、0.5質量%～10質量%、1質量%～8質量%、或2質量%～7質量%。
黏著劑層可進而包含黏著賦予劑、塑化劑、溶解劑、穩定劑、填充劑等其他添加劑。
黏著賦予劑例如可列舉：松香、松香之甘油酯、氫化松香(亦稱為hydrogenated rosin)、氫化松香甘油酯及松香之季戊四醇酯等松香衍生物、Arkon P100(商品名，荒川化學工業股份有限公司製)等脂環族飽和烴樹脂、Quintone B170(商品名，日本ZEON股份有限公司製)等脂肪族烴樹脂、Clearon P-125(商品名，安原化學股份有限公司製)等萜烯樹脂、順丁烯二酸樹脂等。該等之中，較佳為氫化松香甘油酯、脂環族飽和烴樹脂、脂肪族烴樹脂或萜烯樹脂，更佳為脂環族烴樹脂。該等黏著賦予樹脂亦可將2種以上組合。藉由包含黏著賦予樹脂，可使黏著劑層之接著性提高，並穩定地維持其他物性。以黏著劑層之總質量為基準，黏著賦予樹脂之含量例如較佳為5質量%～60質量%、10質量%～50質量%、30質量%～45質量%、或35質量%～40質量%。作為黏著賦予劑，更佳為脂環族飽和烴樹脂與氫化松香甘油酯之組合。脂環族飽和烴樹脂與氫化松香甘油酯之質量比較佳為4：1～1：4、4：1～2：3或3：1～2：1。
作為塑化劑，例如可列舉：鏈烷系加工處理油、環烷系加工處理油及芳香族系加工處理油等石油系油；角鯊烷；角鯊烯；橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油及花生油等植物系油；矽油；鄰苯二甲酸二丁酯及鄰苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；聚丁烯及液狀異戊二烯橡膠等液狀橡膠；肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯及癸二酸二異丙酯等液狀脂肪酸酯類；二乙二醇；聚乙二醇；水楊酸乙二醇酯；丙二醇；二丙二醇；甘油三乙酸酯；檸檬酸三乙酯；克羅米通等。該等之中，較佳為液態石蠟、液狀聚丁烯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯及月桂酸己酯，更佳為液狀聚丁烯、肉豆蔻酸異丙酯及液態石蠟，尤佳為液態石蠟。該等塑化劑亦可將2種以上組合。相對於黏著劑層之總質量，塑化劑之含量例如較佳為7質量%～70質量%、8質量%～40質量%、10質量%～20質量%、或12質量%～15質量%。
溶解劑例如可列舉：液狀脂肪酸酯類(肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯等)、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、克羅米通等。該等之中，較佳為二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇，更佳為聚乙二醇。於溶解劑為聚乙二醇之情形時，聚乙二醇之數量平均分子量可為200～20000，較佳為400～6000，更佳為1000～6000。該等溶解劑亦可將2種以上組合。以黏著劑層之總質量為基準，溶解劑之含量例如為0.1質量%～10質量%、或0.5質量%～5質量%。
穩定劑可列舉：脂肪酸金屬鹽(硬脂酸鎂等)、抗氧化劑(維生素E衍生物、抗壞血酸衍生物、異抗壞血酸衍生物、正二氫愈創酸、沒食子酸衍生物、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基甲氧苯、2-巰基苯并咪唑等)、紫外線吸收劑(咪唑衍生物、苯并三唑衍生物、對胺基苯甲酸衍生物、鄰胺基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、桂皮酸衍生物、二苯甲酮衍生物、闊馬酸衍生物、樟腦衍生物等)等。該等穩定劑亦可將2種以上組合。以黏著劑層之總質量為基準，穩定劑之含量較佳為0質量%～5質量%，更佳為0質量%～2質量%。藉由使黏著劑層含有穩定劑，可進一步提高雙氯芬酸鈉之穩定性。
填充劑可列舉：金屬氧化物(氧化鋅、氧化鈦等)、金屬鹽(碳酸鈣、碳酸鎂、硬脂酸鋅等)、矽酸化合物(高嶺土、滑石、膨潤土、艾羅技(Aerosil)、水合二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鋁鎂等)、金屬氫氧化物(氫氧化鋁等)等。該等填充劑亦可將2種以上組合。以黏著劑層之總質量為基準，填充劑之含量較佳為0質量%～10質量%，更佳為0質量%～5質量%。
黏著劑層可為包含1種組成之單層，亦可為將組成不同之複數層積層而成之複層。就使貼附劑適當地黏著於皮膚之方面而言，黏著劑層整體之膏體質量較佳為10 g/m2 ～1000 g/m2 ，更佳為30 g/m2 ～300 g/m2 ，進而較佳為150 g/m2 ～250 g/m2 。
繼而，對支持體層進行說明。支持體層對黏著劑層進行保持。支持體層較佳為將纖維製成布狀(梭織布、不織布或編織布)而成者、或者無孔性或多孔性之膜(片)之單層體或積層體。支持體層之材質較佳為選自聚酯(聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚間苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丙二酯、聚間苯二甲酸丙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯或聚萘二甲酸乙二酯等)、聚烯烴(乙烯、丙烯、乙酸乙烯酯、或丙烯腈等乙烯系單體之聚合物或共聚物)、聚醯胺(尼龍或絹等)、聚胺基甲酸酯(PU)、或纖維素(棉或麻等)中之1種以上之材質。亦可於布(梭織布、不織布或編織布)上塗佈橡膠組合物。橡膠組合物包含橡膠系黏著劑。橡膠系黏著劑例如係聚異戊二烯、PIB、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、SIS嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、苯乙烯-異戊二烯橡膠或該等之組合。橡膠組合物亦可包含黏著賦予劑。黏著賦予劑例如係脂環族飽和烴樹脂、氫化松香酯、萜烯樹脂或該等之組合。又，橡膠組合物亦可進而包含塑化劑、填充劑等添加劑。支持體層之厚度例如為0.1 mm～2 mm。支持體層之單位面積重量例如為30 g/m2 ～200 g/m2 。於本說明書中，支持體層之厚度及單位面積重量係依據JIS L 1906：2000之標準進行測定。
支持體層之透濕度較佳為1000 g/m2 ・24小時以上。若使用此種透濕度較高之支持體層，則DMSO會自適用於皮膚之貼附劑緩慢揮散，故而貼附劑之黏著性提高，即便長時間適用貼附劑，亦不易剝落。透濕度之上限值可為20000 g/m2 ・24小時。若支持體層之透濕度處於該範圍，則DMSO更容易自黏著劑層揮散，故而更有效提高貼附劑之黏著性。再者，支持體層之透濕度意指於JIS Z0208：1976之標準(防濕包裝材料之透濕度試驗方法(杯式法))中所定義之40℃下之透濕度。
於支持體層為布狀之情形時，支持體層之縱向(材料流動方向)及橫向(材料寬度方向)之任一方向之50%模數(JIS L 1018：1999)均較佳為1 N/50 mm～12 N/50 mm。於50%模數為12 N/50 mm以下之情形時，因皮膚之伸縮而導致貼附劑所承受之應力更小，故而對皮膚之附著性變得良好。
於支持體層為膜之情形時，材質較佳為如聚胺基甲酸酯之高透濕性(高DMSO透過性)。包含聚胺基甲酸酯之膜之伸縮性優異，因此就提高貼附劑對皮膚之附著性及伸縮追隨性之方面而言較佳。
支持體層例如較佳為包含聚胺基甲酸酯之不織布或膜、包含聚對苯二甲酸乙二酯之編織布、塗佈有橡膠組合物的聚酯之布或該等之組合。更具體而言，支持體層較佳為包含聚胺基甲酸酯之膜與包含聚胺基甲酸酯纖維之不織布之積層體、包含PET纖維之不織布或塗佈有橡膠組合物的聚酯之布。
為了確保充分之黏著力且確保充分之雙氯芬酸鈉之皮膚透過量，貼附劑之貼附面積較佳為30～300 cm2 ，更佳為50～150 cm2 。
貼附劑例如可藉由如下方法製造，但並不限定於此，可使用公知之方法。首先，將構成黏著劑層之各成分以特定比率加以混合而獲得均勻之溶解物。繼而，於可剝離之膜(剝離膜、剝離襯墊)或支持體層上將溶解物以特定厚度延展而形成黏著劑層。繼而，以將黏著劑層夾於可剝離之膜與支持體層之間之方式將支持體層壓接於黏著劑層或可剝離之膜。最後，切斷成所需形狀，藉此可獲得貼附劑。於該情形時，剝離襯墊於適用貼附劑時去除。又，亦可同樣地於支持體層上將溶解物以特定厚度延展而形成黏著劑層後，將支持體層壓接於可剝離之膜(剝離膜、剝離襯墊)。
將貼附劑貼附於成人之胸部、腹部、腰部、背部、上臂部或大腿部等，每日一次，每天(約24小時)更換貼附。為了避免皮膚刺激，較理想為每次都改變貼附部位。每次之雙氯芬酸鈉投予量為150～225 mg。所謂投予量，意指所貼附之貼附劑中所含有之雙氯芬酸鈉。於使用含有75 mg之雙氯芬酸鈉之貼附劑之情形時，每次之貼附片數為2片或3片，例如於貼附片數為2片時無法充分獲得癌症疼痛之緩解效果之情形時，可使貼附片數為3片。
以下對本發明之其他實施方式加以說明。 [1]一種用以緩解癌症疼痛之方法，其係包含對患者投予貼附劑之步驟者，上述貼附劑具備支持體層及積層於支持體層上之黏著劑層，上述黏著劑層含有黏著基劑、及雙氯芬酸鈉，上述貼附劑每日貼附一次，每次之雙氯芬酸鈉投予量為150 mg～225 mg。 [2]如[1]所記載之方法，其中上述貼附劑係於黏著劑層中含有75 mg之雙氯芬酸鈉之貼附劑，且每日貼附一次，每次2片或3片之上述貼附劑。 [3]如[1]或[2]所記載之方法，其中上述貼附劑係包含選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及聚異丁烯所組成之群中之至少1種作為黏著基劑之貼附劑。 [4]如[1]或[2]所記載之方法，其中上述貼附劑係包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及聚異丁烯作為黏著基劑之貼附劑。 [5]如[1]～[4]中任一項所記載之方法，其中上述貼附劑係黏著劑層中包含二甲基亞碸之貼附劑。 [6]如[1]～[5]中任一項所記載之方法，其中上述貼附劑係黏著劑層中包含有機酸之貼附劑。 [7]如[6]所記載之方法，其中上述貼附劑係包含油酸作為有機酸之貼附劑。 [8]如[1]～[7]中任一項所記載之方法，其中上述貼附劑係黏著劑層中包含黏著賦予劑之貼附劑。 [9]如[8]所記載之方法，其中上述貼附劑係包含脂環族飽和烴樹脂及氫化松香甘油酯作為黏著賦予劑之貼附劑。 [10]如[1]～[9]中任一項所記載之方法，其中上述貼附劑係黏著劑層中包含塑化劑之貼附劑。 [11]如[10]所記載之方法，其中上述貼附劑係包含液態石蠟作為塑化劑之貼附劑。 [12]如[1]～[11]中任一項所記載之方法，其中上述貼附劑係將透濕度為1000 g/m2 ・24小時以上之聚對苯二甲酸乙二酯編織布作為支持體之貼附劑。 [13]如[1]～[12]中任一項所記載之方法，其中上述貼附劑係貼附面積為50～150 cm2 之貼附劑。 [14]一種貼附劑，其係用以緩解癌症疼痛之方法中所使用者，上述貼附劑具備支持體層及積層於支持體層上之黏著劑層，黏著劑層含有黏著基劑、及雙氯芬酸鈉，上述貼附劑每日貼附一次，每次之雙氯芬酸鈉投予量為150 mg～225 mg。 [15]如[14]所記載之貼附劑，其中上述貼附劑係黏著劑層中含有75 mg之雙氯芬酸鈉之貼附劑，且每日貼附一次，每次2片或3片之上述貼附劑。 [16]如[14]或[15]所記載之貼附劑，其中上述貼附劑係包含選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及聚異丁烯所組成之群中之至少1種作為黏著基劑之貼附劑。 [17]如[14]或[15]所記載之貼附劑，其中上述貼附劑係包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及聚異丁烯作為黏著基劑之貼附劑。 [18]如[14]～[17]中任一項所記載之貼附劑，其中上述貼附劑係黏著劑層中包含二甲基亞碸之貼附劑。 [19]如[14]～[18]中任一項所記載之貼附劑，其中上述貼附劑係黏著劑層中包含有機酸之貼附劑。 [20]如[19]所記載之貼附劑，其中上述貼附劑係包含油酸作為有機酸之貼附劑。 [21]如[14]～[20]中任一項所記載之貼附劑，其中上述貼附劑係黏著劑層中包含黏著賦予劑之貼附劑。 [22]如[21]所記載之貼附劑，其中上述貼附劑係包含脂環族飽和烴樹脂及氫化松香甘油酯作為黏著賦予劑之貼附劑。 [23]如[14]～[22]中任一項所記載之貼附劑，其中上述貼附劑係黏著劑層中包含塑化劑之貼附劑。 [24]如[23]所記載之貼附劑，其中上述貼附劑係包含液態石蠟作為塑化劑之貼附劑。 [25]如[14]～[24]中任一項所記載之貼附劑，其中上述貼附劑係將透濕度為1000 g/m2 ・24小時以上之聚對苯二甲酸乙二酯編織布作為支持體之貼附劑。 [26]如[14]～[25]中任一項所記載之貼附劑，其中上述貼附劑係貼附面積為50～150 cm2 之貼附劑。 [實施例]
(含有雙氯芬酸鈉之貼附劑之製備1) 利用以下方法製備含有雙氯芬酸鈉之貼附劑。將黏著劑層之各成分(組成如下表所示)加以混合，並以膏體質量成為214 g/m2 之方式延展於剝離襯墊(經脫模處理之PET膜)上。於經延展之黏著劑層上積層支持體層而獲得貼附劑。將貼附劑裁剪成7 cm×10 cm之大小。支持體層使用透濕度為5667 g/m2 ・24小時之PET編織布。
[表1]
成分 實施例1
雙氯芬酸鈉 5
橡膠系黏著基劑 (SIS/聚異丁烯＝19/8) 27
黏著賦予樹脂 (脂環族飽和烴樹脂/氫化松香甘油酯＝27/10) 37
液態石蠟 13
油酸 5
DMSO 7
其他 6
合計(%) 100
(安慰貼附劑之製備) 利用與上述相同之方法製備除不含雙氯芬酸鈉以外，組成與上述相同之安慰貼附劑。
(鎮痛效果之評價1) 於劑量調整期，對伴有疼痛之癌症患者，每日在胸部、腹部、腰部、背部、上臂部或大腿部等貼附一次含有雙氯芬酸鈉之貼附劑，每次1片且每天更換貼附。於鎮痛效果不足之情形時，將貼附片數依次增加至2片、3片。正式評價期間為6天～22天。僅於該期間內滿足以下所示之所有基準之患者才會移行至後續之雙盲試驗期。 (1)與事前檢查時點(劑量調整期間開始前)之VAS(Visual Analogue Scale，視覺模擬評分)值相比較，移行判定日前3天之VAS值之平均值改善了15 mm以上。VAS值之測定於睡前進行。 (2)包含移行判定日在內的最近3天內未使用救濟措施(救援)。 (3)移行判定日之患者之疼痛改善度之評價為「完全改善」、「顯著改善」或「中度改善」。再者，疼痛改善度之評價係基於醫師之問診，並以「完全改善」、「顯著改善」、「中度改善」、「輕度改善」、「不變」及「惡化」之6個等級進行評價。
進而，將患者分為含有雙氯芬酸鈉之貼附劑投予群(76例)及安慰貼附劑投予群(79例)，藉由雙盲試驗對鎮痛效果進行評價。將雙氯芬酸鈉之投予量設為75 mg(40例、安慰劑為34例)、150 mg(22例、安慰劑為32例)或225 mg(14例、安慰劑為13例)。於圖1～圖3中示出將患者因鎮痛效果不足而申請中止為止之期間作為累積效果持續率(%)以卡本-麥爾曲線表示出的結果。圖1表示75 mg投予群之卡本-麥爾曲線，圖2表示150 mg投予群之卡本-麥爾曲線，圖3表示225 mg投予群之卡本-麥爾曲線。患者申請中止之頻度於75 mg投予群中為8/40，安慰劑群為9/34(對數秩檢定 p＝0.5034)，於150 mg投予群中為6/22，安慰劑群為14/32(對數秩檢定 p＝0.1325)，於225 mg投予群中為2/14，安慰劑群為6/13(對數秩檢定 p＝0.0625)。根據該等結果可知：若雙氯芬酸鈉之投予量為75 mg，則鎮痛效果不足，相對於此，若雙氯芬酸鈉之投予量為150 mg或225 mg，則鎮痛效果充分。
(鎮痛效果之評價2) 於劑量調整期，對伴有疼痛之癌症患者，每日在胸部、腹部、腰部、背部、上臂部或大腿部等貼附一次含有雙氯芬酸鈉之貼附劑，每次2片且每天更換貼附。於鎮痛效果不足之情形時，將貼附片數依次增加至3片。正式評價期間為2週～4週。僅於該期間內滿足以下所示之所有基準之患者才會移行至後續之雙盲試驗期。 (1)與事前檢查時之VAS值相比較，移行判定日前3天之VAS值均改善了15 mm以上。 (2)移行判定日之患者之疼痛改善度之評價為「完全改善」、「顯著改善」或「中度改善」。 (3)移行判定前10天內未變更劑量調整期用臨床試驗藥之劑量。
繼而，將患者分為含有雙氯芬酸鈉之貼附劑投予群(120例)及安慰貼附劑投予群(118例)，藉由雙盲試驗對鎮痛效果進行評價。將雙氯芬酸鈉之投予量設為150 mg(55例、安慰劑為53例)或225 mg(65例、安慰劑為65例)。將患者因鎮痛效果不足而決定申請之時點之VAS值惡化超過15 mm之情形設為鎮痛效果不足。於圖4中示出將直到鎮痛效果不足為止之期間作為累積效果持續率(%)以卡本-麥爾曲線表示出的結果。根據圖4所示之結果可知：若雙氯芬酸鈉之投予量為150 mg或225 mg，則鎮痛效果充分。
(單次投予時之藥物動力學) 針對健康成年男性14名，將依據表1之記載而製備之2片貼附劑(貼附面積：70 cm2 )貼附於背部，並於24小時後剝離。於將要貼附前～貼附開始36小時後採血，並測定血液中藥物濃度。根據所獲得之各時點之血液中藥物濃度判定最大血液中藥物濃度(Cmax )及其時間(Tmax )。又，作成橫軸採用時間、縱軸採用血液中藥物濃度之曲線圖，求出其曲線下面積(AUC)及藥物之半衰期。
將結果示於表2。 [表2]
   Cmax (ng/mL) tmax (hr) AUC0- τ (ng·hr/mL) AUC0 -24 (ng·hr/mL) AUC0- ∞ (ng·hr/mL) t1/2 (hr)
例數 14 14 14 14 14 14
平均值 55.7 13.6 1030 915 1030 2.85
標準偏差 18.9 3.9 388 367 389 0.277
(反覆投予時之藥物動力學) 針對健康成年男性14名，將依據表1之記載而製備之1片貼附劑(貼附面積：70 cm2 )貼附於背部，每隔24小時剝離並更換貼附新的貼附劑。將該操作重複進行14次，並於第15天將貼附劑剝離。於將要貼附前～貼附開始360小時後採血，並測定血液中藥物濃度。根據所獲得之各時點之血液中藥物濃度判定最大血液中藥物濃度(Cmax )及其時間(Tmax )。又，作成橫軸採用時間、縱軸採用血液中藥物濃度之曲線圖，求出其曲線下面積(AUC)及藥物之半衰期。
將結果示於表3。 [表3]
   Cmax (ng/mL) tmax (hr)
   第1次 第7次 第14次 第1次 第7次 第14次
例數 14 13 13 14 13 13
平均值 22.9 44.1 64.0 12.9 10 6.2
標準偏差 7.07 10.0 21.4 4.1 4.2 2.5
   AUC0-24 (ng·hr/mL) t1/2 (hr)   
   第1次 第7次 第14次 最終剝離後
例數 14 13 13 13
平均值 372 813 1070 2.86
標準偏差 126 169 299 1.44
圖1係表示雙氯芬酸鈉75 mg投予群之卡本-麥爾曲線之圖。 圖2係表示雙氯芬酸鈉150 mg投予群之卡本-麥爾曲線之圖。 圖3係表示雙氯芬酸鈉225 mg投予群之卡本-麥爾曲線之圖。 圖4係表示雙氯芬酸鈉150 mg或225 mg投予群之卡本-麥爾曲線之圖。

Claims (13)

  1. 一種貼附劑，其係用以緩解癌症疼痛者，具備支持體層及積層於支持體層上之黏著劑層， 黏著劑層含有黏著基劑、及雙氯芬酸鈉， 以每日貼附一次之方式使用，且以每次之雙氯芬酸鈉投予量成為150 mg～225 mg之方式使用。
  2. 如請求項1之貼附劑，其中黏著劑層含有75 mg之雙氯芬酸鈉，且以每日貼附一次，每次2片或3片之方式使用。
  3. 如請求項1或2之貼附劑，其中黏著基劑包含選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及聚異丁烯所組成之群中之至少1種。
  4. 如請求項1或2之貼附劑，其中黏著基劑包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及聚異丁烯。
  5. 如請求項1至4中任一項之貼附劑，其中黏著劑層包含二甲基亞碸。
  6. 如請求項1至5中任一項之貼附劑，其中黏著劑層包含有機酸。
  7. 如請求項6之貼附劑，其中有機酸為油酸。
  8. 如請求項1至7中任一項之貼附劑，其中黏著劑層包含黏著賦予劑。
  9. 如請求項8之貼附劑，其中黏著賦予劑為脂環族飽和烴樹脂及氫化松香甘油酯。
  10. 如請求項1至9中任一項之貼附劑，其中黏著劑層包含塑化劑。
  11. 如請求項10之貼附劑，其中塑化劑為液態石蠟。
  12. 如請求項1至11中任一項之貼附劑，其中支持體係透濕度為1000 g/m2 ・24小時以上之聚對苯二甲酸乙二酯編織布。
  13. 如請求項1至12中任一項之貼附劑，其貼附面積為50～150 cm2 。
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