TW202136308A - 抗ｃｓｆ１ｒ分子及其用途 - Google Patents
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Abstract
本公開文本涉及針對人CSF-1R的抗體、所述抗體的產生方法、含有所述抗體的醫藥組合物、及其用途。
Description
本公開文本涉及針對人CSF-1R的抗體、所述抗體的產生方法、含有所述抗體的醫藥組合物、及其用途。
自從1986年以來就已知CSF-1受體（CSF-1R；同義詞：M-CSF受體，巨噬細胞集落刺激因子1受體，EC 2.7.10.1，Fms原癌基因，c-fms，Swiss Prot P07333，CD115）（Coussens, L.等人, Nature 320 (1986) 277-280）。CSF-1R是一種生長因子，並且由c-fms原癌基因編碼（綜述於Roth, P.和Stanley, E.R., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 181 (1992) 141-67）。
CSF-1R是M-CSF（巨噬細胞集落刺激因子，也稱為CSF-1）的受體，並且介導此細胞因子的生物學效應（Sherr, C.J.等人, Cell 41 (1985) 665-676）。集落刺激因子-1受體（也稱為c-fms）的選殖首次描述於Roussel, M.F.等人, Nature 325 (1987) 549-552。在該出版物中，表明CSF-1R具有依賴於蛋白質C末端尾部變化的轉化潛力，所述變化包括抑制性酪胺酸969磷酸化的喪失，其結合Cbl，從而調節受體下調（Lee, P.S.等人, Embo J. 18 (1999) 3616-3628）。
CSF-1R是一種單鏈跨膜受體酪胺酸激酶（RTK）並且是含有免疫球蛋白（Ig）基序的RTK家族的成員，其特徵在於受體細胞外部分中的重複Ig結構域。細胞內蛋白酪胺酸激酶結構域被獨特的插入結構域打斷，所述插入結構域也存在於其他相關的RTK III類家族成員中，所述成員包括血小板源性生長因子受體（PDGFR）、幹細胞生長因子受體（c-Kit）和fins樣細胞因子受體（FLT3）。儘管此家族的生長因子受體之間具有結構同源性，但它們具有不同的組織特異性功能。CSF-1R主要在單核球譜系的細胞以及女性生殖道和胎盤中表現。另外，已經報導了CSF-1R在皮膚的朗格漢斯細胞、平滑肌細胞亞群（Inaba, T.等人, J. Biol. Chem. 267 (1992) 5693-5699）、B細胞（Baker, A.H.等人, Oncogene 8 (1993) 371-378）和小膠質細胞（Sawada, M.等人, Brain Res. 509 (1990) 119-124）中的表現。
CSF-1R信號傳導的主要生物學效應是造血前體細胞向巨噬細胞譜系（包括破骨細胞）的分化、增生、遷移和存活。CSF-1R的啟動由其配體M-CSF來介導。M-CSF與CSF-1R的結合誘導同二聚體的形成以及通過酪胺酸磷酸化進行的激酶的活化（Stanley, E.R.等人, Mol. Reprod. Dev. 46 (1997) 4-10）。進一步的信號傳導由分別連接到PI3K/AKT和Ras/MAPK途徑的PI3K和Grb2的p85亞基來介導。這兩種重要的信號傳導途徑可以調節增生、存活和凋亡。結合CSF-1R的磷酸化細胞內結構域的其他信號傳導分子包括STAT1、STAT3、PLCy和Cbl（Bourette, R.P.和Rohrschneider, L.R., Growth Factors 17 (2000) 155-166）。
CSF-1R信號傳導在免疫反應、骨重建和生殖系統中具有生理學作用。已經顯示M-CSF-1（Pollard, J.W., Mol. Reprod. Dev. 46 (1997) 54-61）或CSF-1R（Dai, X.M.等人, Blood 99 (2002) 111-120）的敲除動物具有骨硬化、造血、組織巨噬細胞和生殖表型，這與CSF-1R在相應細胞類型中的作用一致。
在一個態樣，本發明提供了一種分離的單株抗體或其抗原結合片段，所述單株抗體或其抗原結合片段與人CSF-1R特異性結合。
在另一個態樣，本發明提供了一種分離的單株抗體或其抗原結合片段，所述單株抗體或其抗原結合片段包含
(1) 包含如SEQ ID NO: 1所示的互補決定區（CDR）1、如SEQ ID NO: 11所示的CDR2和如SEQ ID NO: 21所示的CDR3的重鏈可變結構域（VH），以及包含如SEQ ID NO: 31所示的CDR1、如SEQ ID NO: 41所示的CDR2和如SEQ ID NO: 51所示的CDR3的輕鏈可變結構域（VL）；
(2) 包含如SEQ ID NO: 2所示的CDR1、如SEQ ID NO: 12所示的CDR2和如SEQ ID NO: 22所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 32所示的CDR1、如SEQ ID NO: 42所示的CDR2和如SEQ ID NO: 52所示的CDR3的VL；
(3) 包含如SEQ ID NO: 3所示的CDR1、如SEQ ID NO: 13所示的CDR2和如SEQ ID NO: 23所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 33所示的CDR1、如SEQ ID NO: 43所示的CDR2和如SEQ ID NO: 53所示的CDR3的VL；
(4) 包含如SEQ ID NO: 4所示的CDR1、如SEQ ID NO: 14所示的CDR2和如SEQ ID NO: 24所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 34所示的CDR1、如SEQ ID NO: 44所示的CDR2和如SEQ ID NO: 54所示的CDR3的VL；
(5) 包含如SEQ ID NO: 5所示的CDR1、如SEQ ID NO: 15所示的CDR2和如SEQ ID NO: 25所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 35所示的CDR1、如SEQ ID NO: 45所示的CDR2和如SEQ ID NO: 55所示的CDR3的VL；
(6) 包含如SEQ ID NO: 6所示的CDR1、如SEQ ID NO: 16所示的CDR2和如SEQ ID NO: 26所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 36所示的CDR1、如SEQ ID NO: 46所示的CDR2和如SEQ ID NO: 56所示的CDR3的VL；
(7) 包含如SEQ ID NO: 7所示的CDR1、如SEQ ID NO: 17所示的CDR2和如SEQ ID NO: 27所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 37所示的CDR1、如SEQ ID NO: 47所示的CDR2和如SEQ ID NO: 57所示的CDR3的VL；
(8) 包含如SEQ ID NO: 8所示的CDR1、如SEQ ID NO: 18所示的CDR2和如SEQ ID NO: 28所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 38所示的CDR1、如SEQ ID NO: 48所示的CDR2和如SEQ ID NO: 58所示的CDR3的VL；
(9) 包含如SEQ ID NO: 9所示的CDR1、如SEQ ID NO: 19所示的CDR2和如SEQ ID NO: 29所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 39所示的CDR1、如SEQ ID NO: 49所示的CDR2和如SEQ ID NO: 59所示的CDR3的VL；或者
(10) 包含如SEQ ID NO: 10所示的CDR1、如SEQ ID NO: 20所示的CDR2和如SEQ ID NO: 30所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 40所示的CDR1、如SEQ ID NO: 50所示的CDR2和如SEQ ID NO: 60所示的CDR3的VL。
在一個實施例中，本發明的抗體或抗原結合片段包含
(1) 如SEQ ID NO: 61所示的VH和如SEQ ID NO: 71所示的VL；
(2) 如SEQ ID NO: 62所示的VH和如SEQ ID NO: 72所示的VL；
(3) 如SEQ ID NO: 63所示的VH和如SEQ ID NO: 73所示的VL；
(4) 如SEQ ID NO: 64所示的VH和如SEQ ID NO: 74所示的VL；
(5) 如SEQ ID NO: 65所示的VH和如SEQ ID NO: 75所示的VL；
(6) 如SEQ ID NO: 66所示的VH和如SEQ ID NO: 76所示的VL；
(7) 如SEQ ID NO: 67所示的VH和如SEQ ID NO: 77所示的VL；
(8) 如SEQ ID NO: 68所示的VH和如SEQ ID NO: 78所示的VL；
(9) 如SEQ ID NO: 69所示的VH和如SEQ ID NO: 79所示的VL；或者
(10) 如SEQ ID NO: 70所示的VH和如SEQ ID NO: 80所示的VL。
在一個實施例中，包含上述序列的抗體或抗原結合片段與人CSF-1R特異性結合。
在一個實施例中，本發明的抗體或抗原結合片段是IgG1或IgG4亞類的全長抗體。
在一個實施例中，本發明的抗體或抗原結合片段是具有S241P突變的IgG4亞類的全長抗體。
在一個實施例中，本發明的抗體或抗原結合片段是選自Fab、Fab'、Fab-SH、F(ab')2
、scFv和雙抗體的抗體片段。
在一個實施例中，本發明的抗體或抗原結合片段具有一種或多種以下特性：
(1) 對人CSF-1R具有KD ＜ 40 nM、＜ 35 nM、＜ 30 nM、＜ 25 nM、＜ 20 nM、＜ 15 nM、＜ 10 nM、＜ 9 nM、＜ 8 nM、＜ 7 nM、＜ 6 nM、＜ 5 nM、＜ 4 nM、＜ 3 nM、＜ 2 nM、＜ 1 nM的親和力，如通過使用BIAcore的SPR所確定的；
(2) 與包含如SEQ ID NO: 81所示的VH和如SEQ ID NO: 82所示的VL的抗體競爭與人CSF-1R的結合；
(3) 與猴CSF-1R結合；
(4) 不與小鼠CSF-1R結合；
(5) 在儲存緩衝液如20 mM組胺酸（pH 5.5）中，具有高於80 mg/mL、高於90 mg/mL、高於100 mg/mL、高於110 mg/mL、高於120 mg/mL、高於130 mg/mL或高於134 mg/mL的溶解度，而無明顯沈澱；
(6) 在儲存緩衝液如20 mM組胺酸（pH 5.5）中，與1 mg/ml溶液相比，在高濃度下具有少於10%、少於9%、少於8%、少於7%、少於6%、少於5%、少於4%、少於3%或少於2% HMW，並且ΔHMW小於1%、小於0.9%、小於0.8%、小於0.7%、小於0.6%、小於0.5%、小於0.4%或小於0.3%，如通過SEC-HPLC所分析的；
(7) 在儲存緩衝液如20 mM組胺酸（pH 5.5）中，在6個循環的在-80ºC下冷凍並在室溫下解凍之後保持穩定；
(8) 在儲存緩衝液如20 mM組胺酸（pH 5.5）中，在50ºC下7天之後保持穩定；
(9) 抑制由CSF-1誘導的CSF-1R磷酸化，特別是以劑量依賴性方式，更特別地程度比包含如SEQ ID NO: 81所示的VH和如SEQ ID NO: 82所示的VL的抗體更強、相似或更弱；
(10) 抑制由IL-34誘導的CSF-1R磷酸化，特別是以劑量依賴性方式，更特別地程度比包含如SEQ ID NO: 81所示的VH和如SEQ ID NO: 82所示的VL的抗體更強、相似或更弱；
(11) 抑制由CSF-1誘導的單核球增生，特別是以劑量依賴性方式，更特別地程度比包含如SEQ ID NO: 81所示的VH和如SEQ ID NO: 82所示的VL的抗體更強、相似或更弱；
(12) 抑制由IL-34誘導的單核球增生，特別是以劑量依賴性方式，更特別地程度比包含如SEQ ID NO: 81所示的VH和如SEQ ID NO: 82所示的VL的抗體更強、相似或更弱；
(13) 在食蟹猴中以IgG1的形式在10 mg/kg的靜脈內劑量下，具有大於200 µg/mL、大於210 µg/mL、大於220 µg/mL、大於230 µg/mL、大於240 µg/mL或大於245 µg/mL的平均Cmax
，大於15000 µg∙h/mL、大於16000 µg∙h/mL、大於17000 µg∙h/mL、大於18000 µg∙h/mL、大於19000 µg∙h/mL或大於20000 µg∙h/mL的平均AUC0-864h
，和/或大於50 h、大於60 h、大於70 h、大於80 h、大於90 h或大於100 h的平均t1/2
；
(14) 在食蟹猴中以IgG1的形式在10 mg/kg的靜脈內劑量下，介導外周血中的CD14+
CD16+
單核球的快速消除，特別是超過70%、超過80%或超過90%，特別是從給藥後第1天至第8天、從給藥後第2天至第8天、從給藥後第3天至第8天、從給藥後第4天至第8天、從給藥後第1天至第7天、從給藥後第2天至第7天、從給藥後第3天至第7天、從給藥後第4天至第7天、從給藥後第1天至第6天、從給藥後第2天至第6天、從給藥後第3天至第6天、從給藥後第4天至第6天、從給藥後第1天至第5天、從給藥後第2天至第5天、從給藥後第3天至第5天、從給藥後第4天至第5天、從給藥後第1天至第4天、從給藥後第2天至第4天或從給藥後第3天至第4天；和/或
(15) 在食蟹猴中以IgG1的形式在10 mg/kg的靜脈內劑量下，介導血清CSF-1水準的快速升高，特別是早至給藥後8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23 h，或者給藥後1、2、3或4天，特別是與給藥前基線相比超過10倍、超過20倍、超過30倍、超過40倍、超過50倍、超過60倍、超過70倍、超過80倍、超過90倍、超過100倍、超過200倍、超過300倍、超過400倍、超過500倍、超過600倍、超過700倍、超過800倍、超過900倍或超過1000倍，特別是從給藥後第1天至第16天、從給藥後第1天至第15天、從給藥後第1天至第14天、從給藥後第1天至第13天、從給藥後第1天至第12天、從給藥後第1天至第11天、從給藥後第1天至第10天、從給藥後第1天至第9天、從給藥後第1天至第8天、從給藥後第2天至第16天、從給藥後第2天至第15天、從給藥後第2天至第14天、從給藥後第2天至第13天、從給藥後第2天至第12天、從給藥後第2天至第11天、從給藥後第2天至第10天、從給藥後第2天至第9天、從給藥後第2天至第8天、從給藥後第3天至第16天、從給藥後第3天至第15天、從給藥後第3天至第14天、從給藥後第3天至第13天、從給藥後第3天至第12天、從給藥後第3天至第11天、從給藥後第3天至第10天、從給藥後第3天至第9天、從給藥後第3天至第8天、從給藥後第4天至第16天、從給藥後第4天至第15天、從給藥後第4天至第14天、從給藥後第4天至第13天、從給藥後第4天至第12天、從給藥後第4天至第11天、從給藥後第4天至第10天、從給藥後第4天至第9天、從給藥後第4天至第8天、從給藥後第5天至第16天、從給藥後第5天至第15天、從給藥後第5天至第14天、從給藥後第5天至第13天、從給藥後第5天至第12天、從給藥後第5天至第11天、從給藥後第5天至第10天、從給藥後第5天至第9天、從給藥後第5天至第8天、從給藥後第6天至第16天、從給藥後第6天至第15天、從給藥後第6天至第14天、從給藥後第6天至第13天、從給藥後第6天至第12天、從給藥後第6天至第11天、從給藥後第6天至第10天、從給藥後第6天至第9天、從給藥後第6天至第8天、從給藥後第1天至第7天、從給藥後第2天至第6天或從給藥後第3天至第5，特別是持續1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16天。
本發明提供了一種醫藥組合物，其包含本發明的抗體或抗原結合片段。
本發明提供了至少一種多核苷酸，其編碼本發明的抗體或抗原結合片段。
本發明提供了至少一種載體，其包含本發明的至少一種多核苷酸。
本發明提供了至少一種宿主細胞，其包含本發明的至少一種或多核苷酸或本發明的至少一種載體。
本發明提供了一種產生本發明的抗體或抗原結合片段的方法，其包括在適合於表現本發明的至少一種多核苷酸的條件下培養本發明的至少一種宿主細胞，以及視情況回收所述抗體抗原結合片段。
本發明提供了一種治療受試者的疾病、障礙或病症的方法，其包括向所述受試者投予治療有效量的本發明的抗體或抗原結合片段。
本發明提供了本發明的抗體或抗原結合片段在製造用於治療疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
術語“抗體”包括各種形式的抗體，包括但不限於完整抗體、抗體片段、人類化抗體、嵌合抗體、人抗體、T細胞表位耗盡的抗體和進一步基因工程化的抗體，只要保留根據本發明的特徵特性即可。
“抗體片段”包含全長抗體的一部分，較佳其可變結構域，或至少其抗原結合位點。抗體片段的例子包括Fab、Fab'、Fab-SH、F(ab')2
、雙抗體、單鏈抗體分子（例如，scFv）和由抗體片段形成的多特異性抗體。scFv抗體描述於例如Houston, J.S., Methods in Enzymol. 203 (1991) 46-88。另外，抗體片段包含單鏈多肽，其具有與CSF-1R結合的VH
結構域的特徵，即能夠與VL
結構域一起組裝，或與CSF-1R結合的VL
結構域的特徵，即能夠與VH
結構域一起組裝，成為功能性抗原結合位點，從而提供特性。
如本文所用的術語“單株抗體”或“單株抗體組合物”是指具有單一胺基酸組成的抗體分子的製劑。
術語“嵌合抗體”是指這樣的單株抗體，其包含來自小鼠的可變區（即，結合區）和源自不同來源或物種的恒定區的至少一部分，通常通過重組DNA技術製備而來。包含小鼠可變區和人恒定區的嵌合抗體是尤其較佳的。此類大鼠/人嵌合抗體是所表現的免疫球蛋白基因的產物，所述免疫球蛋白基因包含編碼大鼠免疫球蛋白可變區的DNA區段和編碼人免疫球蛋白恒定區的DNA區段。本發明所包括的“嵌合抗體”的其他形式是類別或亞類已經從原始抗體的類別或亞類修飾或改變的那些。此類“嵌合”抗體也稱為“類別轉換抗體”。用於產生嵌合抗體的方法涉及業內目前公知的常規重組DNA和基因轉染技術。參見例如，Morrison, S.L.等人, Proc. Natl. Acad Sci. USA 81 (1984) 6851-6855；US 5,202,238和US 5,204,244。
如本申請所用的術語“CDR嫁接變異體”表示抗體的可變結構域，其包含來自一種來源或物種的互補決定區（CDR或高變區）和來自不同來源或物種的架構區（FR），通常通過重組DNA技術製備而來。包含鼠CDR和人FR的可變結構域的CDR嫁接變異體是較佳的。
如本申請所用的術語“T細胞表位耗盡的變異體”表示抗體的可變結構域，其通過去除人T細胞表位（可變結構域內具有與MHC II類分子結合的能力的肽序列）而被修飾以去除或降低免疫原性。通過此方法，鑒定了可變結構域的胺基酸側鏈與具有MHC II類結合溝的特異性結合口袋之間的相互作用。鑒定出的免疫原區被突變以消除免疫原性。此類方法籠統地描述於例如WO 98/52976。
如本申請所用的術語“人類化變異體”表示抗體的可變結構域，其由非人起源（例如來自非人物種）的互補決定區（CDR）和人起源的架構區（FR）重建而來，並且其已經被進一步修飾以便還重建或改善原始非人可變結構域的結合親和力和特異性。此類人類化變異體通常通過重組DNA技術來製備。重建親本非人可變結構域的親和力和特異性是關鍵步驟，目前使用不同的方法來進行。在一種方法中，確定在非人CDR以及人FR中引入突變（所謂的回復突變）是否有益。可以例如通過以下方式來鑒定此類回復突變的合適位置：通過序列或同源性分析，通過選擇人架構（固定架構方法；同源性匹配或最佳擬合），通過使用共有序列，通過從幾種不同的人mAb中選擇FR，或者通過用人mAb中最常見的殘基替換三維表面上的非人殘基（“表面重修”或“鑲面”）。
另外，根據本發明的抗體包括這樣的抗體，其具有“保守序列修飾”，即不影響或改變根據本發明的抗體的上述特徵的核苷酸和胺基酸序列修飾。可以通過業內已知的標準技術（如定點誘變和PCR介導的誘變）引入修飾。保守胺基酸取代包括胺基酸殘基被具有相似側鏈的胺基酸殘基替換的胺基酸取代。業內已經定義了具有相似側鏈的胺基酸殘基家族。這些家族包括具有鹼性側鏈的胺基酸（例如，離胺酸、精胺酸、組胺酸）、具有酸性側鏈的胺基酸（例如，天門冬胺酸、麩胺酸）、具有不帶電的極性側鏈的胺基酸（例如，甘胺酸、天門冬醯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸、色胺酸）、具有非極性側鏈的胺基酸（例如，丙胺酸、擷胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸）、具有β-支鏈側鏈的胺基酸（例如，蘇胺酸、擷胺酸、異白胺酸）和具有芳香族側鏈的胺基酸（例如，酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸）。因此，人抗CSF-1R抗體中預測的非必需胺基酸殘基可以較佳地用來自同一側鏈家族的另一種胺基酸殘基來替換。
胺基酸取代可以基於分子建模通過誘變來進行，如Riechmann, L.等人, Nature 332 (1988) 323-327和Queen, C.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 (1989) 10029-10033所描述的。
自從1986年以來就已知CSF-1受體（CSF-1R；同義詞：M-CSF受體，巨噬細胞集落刺激因子1受體，EC 2.7.10.1，Fms原癌基因，c-fms，Swiss Prot P07333，CD115）（Coussens, L.等人, Nature 320 (1986) 277-280）。CSF-1R是一種生長因子，並且由c-fms原癌基因編碼（綜述於例如Roth, P.和Stanley, E.R., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 181 (1992) 141-67）。
CSF-1R是M-CSF（巨噬細胞集落刺激因子，也稱為CSF-1）的受體，並且介導此細胞因子的生物學效應（Sherr, C.J.等人, Cell 41 (1985) 665-676）。集落刺激因子-1受體（也稱為c-fms）的選殖首次描述於Roussel, M.F.等人, Nature 325 (1987) 549-552。在該出版物中，表明CSF-1R具有依賴於蛋白質C末端尾部變化的轉化潛力，所述變化包括抑制性酪胺酸969磷酸化的喪失，其結合Cbl，從而調節受體下調（Lee, P.S.等人, Embo J. 18 (1999) 3616-3628）。
如本文所用，“與人CSF-1R結合”是指抗體與人CSF-1R抗原特異性結合。結合親和力在25ºC下為1.0 x 10-8
mol/l或更低的KD值，較佳地在25ºC下為1.0 x 10-9
mol/l或更低的KD值。在35ºC下通過標準結合測定（如表面等離子體共振技術（Biacore®））確定結合親和力。
術語“表位”表示能夠與抗體特異性結合的蛋白質決定簇。表位通常由分子（如胺基酸或糖側鏈）的化學活性表面基團組成，並且通常，表位具有特定的三維結構特徵以及特定的電荷特徵。構形和非構形表位的區別在於，在變性溶劑的存在下，與前者的結合會喪失，但是與後者的結合不會喪失。較佳地，根據本發明的抗體與天然CSF-1R特異性結合，但是不與變性的CSF-1R特異性結合。
如本文所用的術語“與參考抗體結合相同的表位”是指本發明的抗CSF-1R抗體結合CSF-1R上的與參考抗體所結合的表位相同的表位。本發明的抗CSF-1R抗體的表位結合特性可以使用業內已知的技術來確定。在體外競爭性結合抑制測定中，通過表面等離子體共振（SPR）在25ºC下量測CSF-1R抗體，以確定測試抗體抑制參考抗體與CSF-1R結合的能力。這可以通過BIAcore測定（Pharmacia Biosensor AB，瑞典烏普薩拉）來研究。
如本文所用的“可變結構域”（輕鏈的可變結構域（VL
）、重鏈的可變結構域（VH
））表示直接參與抗體與抗原結合的輕鏈和重鏈結構域對中的每一個。可變輕鏈和重鏈結構域具有相同的一般結構，並且每個結構域包含序列廣泛保守的四個架構（FR）區，由三個“高變區”（或互補決定區，CDR）連接。架構區採用β-摺板構形，並且CDR可以形成連接β-摺板結構的環。每條鏈中的CDR通過架構區保持其三維結構，並且與來自另一條鏈的CDR一起形成抗原結合位點。抗體的重鏈和輕鏈CDR3區在根據本發明的抗體的結合特異性/親和力中起特別重要的作用，因此提供了本發明的另一個目的。
術語“抗原結合片段”是術語“抗體的抗原結合部分”的同義詞。當在本文使用時，術語“抗體的抗原結合部分”是指抗體的負責抗原結合的胺基酸殘基。抗體的抗原結合部分包含來自“互補決定區”或“CDR”的胺基酸殘基。“架構”或“FR”區是除如本文所定義的高變區殘基以外的那些可變結構域區。因此，抗體的輕鏈和重鏈可變結構域從N末端到C末端包含結構域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。特別地，重鏈的CDR3是對抗原結合貢獻最大並定義抗體特性的區域。根據Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)的標準定義和/或來自“高變環”的那些殘基來確定CDR和FR區。
如本文所用，術語“核酸”或“核酸分子”旨在包括DNA分子和RNA分子。核酸分子可以是單鏈的或雙鏈的，但是較佳地是雙鏈DNA。
如本申請所用的術語“胺基酸”表示天然存在的羧基α-胺基酸組，包含丙胺酸（三字母代碼：ala，單字母代碼：A）、精胺酸（arg，R）、天門冬醯胺酸（asn，N）、天門冬胺酸（asp，D）、半胱胺酸（cys，C）、麩醯胺酸（gln，Q）、麩胺酸（glu，E）、甘胺酸（gly，G）、組胺酸（his，H）、異白胺酸（ile，I）、白胺酸（leu，L）、離胺酸（lys，K）、甲硫胺酸（met，M）、苯丙胺酸（phe，F）、脯胺酸（pro，P）、絲胺酸（ser，S）、蘇胺酸（thr，T）、色胺酸（trp，W）、酪胺酸（tyr，Y）和擷胺酸（val，V）。
本發明的一個實施例是用於產生根據本發明的針對人CSF-1R的抗體的方法，其特徵在於將編碼與人CSF-1R結合的人IgG1類別抗體的重鏈的核酸和編碼所述抗體的輕鏈的核酸的序列插入表現載體中，將所述載體插入真核宿主細胞中，從宿主細胞或上清液中表現並回收所編碼的蛋白質。
根據本發明的抗體較佳地通過重組方式來產生。此類方法在現有技術中是眾所周知的，並且包括在原核和真核細胞中表現蛋白質，隨後分離抗體多肽並通常純化至醫藥上可接受的純度。為了進行蛋白質表現，通過標準方法將編碼輕鏈和重鏈或其片段的核酸插入表現載體中。在適當的原核或真核宿主細胞（如CHO細胞、NS0細胞、SP2/0細胞、HEK293細胞、COS細胞、酵母或大腸桿菌（E. coli）細胞）中進行表現，並且從細胞中（從上清液中或在細胞裂解之後）回收抗體。
通過業內已知的多種方法來製備編碼抗CSF-1R抗體的胺基酸序列變異體的核酸分子。這些方法包括但不限於從天然來源分離（在天然存在的胺基酸序列變異體的情況下）或通過人類化抗CSF-1R抗體的早期製備的變異體或非變異體形式的寡核苷酸介導的（或定點）誘變、PCR誘變和盒式誘變製備。
將根據本發明的重鏈和輕鏈可變結構域與啟動子、翻譯起始、恒定區、3'非翻譯區、聚腺苷酸化和轉錄終止的序列組合以形成表現載體構建體。可以將重鏈和輕鏈表現構建體組合到單個載體中，共轉染、連續轉染或分別轉染到宿主細胞中，然後將其融合以形成表現兩條鏈的單個宿主細胞。
抗體的重組產生在現有技術中是公知的，並且描述於例如Makrides, S.C., Protein Expr. Purif. 17 (1999) 183-202；Geisse, S.等人, Protein Expr. Purif. 8 (1996) 271-282；Kaufman, R.J., Mol. Biotechnol. 16 (2000) 151-161；Werner, R.G., Drug Res. 48 (1998) 870-880的綜述文章。
抗體可以存在於完整細胞中，存在於細胞裂解物中，或以部分純化或基本上純的形式存在。通過標準技術（包括鹼性/SDS處理、CsCl顯帶、柱層析、瓊脂糖凝膠電泳和業內公知的其他技術）進行純化以便消除其他細胞組分或其他污染物，例如其他細胞核酸或蛋白質。參見Ausubel, F.等人編輯 Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York (1987)。
在NS0細胞中的表現由例如Barnes, L.M.等人, Cytotechnology 32 (2000) 109-123；和Barnes, L.M.等人, Biotech. Bioeng. 73 (2001) 261-270進行了描述。暫態表現由例如Durocher, Y.等人, Nucl. Acids. Res. 30 (2002) E9進行了描述。可變結構域的選殖由Orlandi, R.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 (1989) 3833-3837；Carter, P.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 (1992) 4285-4289；和Norderhaug, L.等人, J. Immunol. Methods 204 (1997) 77-87進行了描述。較佳的暫態表現系統（HEK 293）由Schlaeger, E.-J.和Christensen, K.描述於Cytotechnology 30 (1999) 71-83以及由Schlaeger, E.-J.描述於J. Immunol. Methods 194 (1996) 191-199。
例如，適合於原核生物的控制序列包括啟動子、任選的操縱子序列和核糖體結合位點。已知真核細胞利用啟動子、增強子和聚腺苷酸化信號。
當核酸被放置成與另一個核酸序列具有功能關係時，它是“可操作地連接的”。例如，如果前序列或分泌前導序列的DNA被表現為參與多肽分泌的前蛋白，則它與多肽的DNA可操作地連接；如果啟動子或增強子影響序列的轉錄，則它與編碼序列可操作地連接；或者如果核糖體結合位點被定位以促進翻譯，則它與編碼序列可操作地連接。通常，“可操作地連接”意味著所連接的DNA序列是連續的，並且在分泌前導序列的情況下，是連續的並且在閱讀框中。然而，增強子不必是連續的。連接是通過在方便的限制部位進行連接來完成的。如果不存在此類位點，則根據常規實踐使用合成的寡核苷酸銜接子或連接子。
通過常規免疫球蛋白純化程序（例如像蛋白A-瓊脂糖、羥基磷灰石層析、凝膠電泳、透析或親和層析）將單株抗體與培養基適當地分離。編碼單株抗體的DNA和RNA易於使用常規程序分離和定序。雜交瘤細胞可以作為這種DNA和RNA的來源。一旦分離，便可以將DNA插入表現載體中，然後將其轉染到原本不產生免疫球蛋白的宿主細胞（如HEK 293細胞、CHO細胞或骨髓瘤細胞）中，以在宿主細胞中獲得重組單株抗體的合成。
如本文所用，表述“細胞”、“細胞株”和“細胞培養物”可互換使用，並且所有這些名稱都包括後代。因此，詞語“轉化體”和“轉化的細胞”包括原代受試者細胞和由其衍生的培養物，而不考慮轉移的數量。還應理解，由於故意或無意的突變，所有後代的DNA含量可能不完全相同。包括具有與原始轉化的細胞中所篩選的相同功能或生物學活性的變異體後代。
抗體的“Fc部分”不直接參與抗體與抗原的結合，而是表現出各種效應子功能。“抗體的Fc部分”是熟習此項技術者公知的術語，並且基於抗體的木瓜蛋白酶切割來定義。根據其重鏈恒定區的胺基酸序列，抗體或免疫球蛋白分為以下類別：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，並且這些中的一些可以進一步分為亞類（同種型），例如IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4、IgA1、和IgA2。根據重鏈恒定區，不同類別的免疫球蛋白分別稱為α、δ、ε、γ和μ。抗體的Fc部分直接參與基於補體啟動、C1q結合和Fc受體結合的ADCC（抗體依賴性細胞介導的細胞毒性）和CDC（補體依賴性細胞毒性）。補體啟動（CDC）通過補體因子C1q與大多數IgG抗體亞類的Fc部分結合而啟動。雖然抗體對補體系統的影響取決於某些條件，但與C1q的結合是由Fc部分中確定的結合位點引起的。此類結合位點在現有技術中是已知的，並且例如由Boackle, R.J.等人, Nature 282 (1979) 742-743；Lukas, T.J.等人, J. Immunol. 127 (1981) 2555-2560；Brunhouse, R.和Cebra, J.J., Mol. Immunol. 16 (1979) 907-917；Burton等人, Nature 288 (1980) 338-344；Thommesen, J.E.等人, Mol. Immunol. 37 (2000) 995-1004；Idusogie, E.E.等人, J. Immunol.164 (2000) 4178-4184；Hezareh, M.等人, J. Virology 75 (2001) 12161-12168；Morgan, A.等人, Immunology 86 (1995) 319-324；EP 0307434進行了描述。此類結合位點是例如L234、L235、D270、N297、E318、K320、K322、P331和P329（根據Kabat, E.A.的EU索引編號，參見下文）。IgG1、IgG2和IgG3亞類的抗體通常顯示出補體啟動以及C1q和C3結合，而IgG4亞類的抗體不啟動補體系統並且不結合C1q和C3。
在一個實施例中，根據本發明的抗體包含源自人起源的Fc部分和較佳地人恒定區的所有其他部分。如本文所用，術語“源自人起源的Fc部分”表示這樣的Fc部分，其是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亞類的人抗體的Fc部分，較佳來自人IgG1亞類的Fc部分、來自人IgG1亞類的突變Fc部分（較佳在L234A + L235A上具有突變）、來自人IgG4亞類的Fc部分或來自人IgG4亞類的突變Fc部分（較佳在S228P上具有突變）。
在一個實施例中，根據本發明的抗體的特徵在於恒定鏈是人起源的。此類恒定鏈在現有技術中是公知的，並且例如由Kabat, E.A.進行了描述（參見例如Johnson, G.和Wu, T.T., Nucleic Acids Res. 28 (2000) 214-218）。進一步較佳的是，抗體是小鼠起源的，並且包含根據Kabat的小鼠抗體的抗體可變序列架構。
本發明包括用於治療需要治療的患者的方法，其特徵在於向患者投予治療有效量的根據本發明的抗體。
本發明包括根據本發明的抗體用於治療的用途。
因此，根據本發明的與相同表位結合的抗體能夠抑制CSF-1配體依賴性和CSF-1配體非依賴性細胞中的細胞增生。特別地，本發明的CSF-1R抗體用於治療CSF-1配體依賴性和CSF-1配體非依賴性CSF-1R介導的疾病。這意味著CSF1-R介導的疾病依賴於CSF-1配體和通過CSF-1R進行的相應信號傳導和/或獨立於CSF-1配體和通過CSF-1R進行的相應信號傳導。通過CSF-1R進行的信號傳導可能參與腫瘤的生長和轉移。
本發明的一個實施例是本發明的用於治療“CSF-1R介導的疾病”的CSF-1R抗體或本發明的用於製造治療“CSF-1R介導的疾病”的藥物的CSF-1R抗體。
本發明包括用於治療疾病、障礙或病症的抗體，其特徵在於包含與人CSF-1R結合的抗體，所述抗體的特徵在於本文提到的表位結合特性或可替代地本文提到的胺基酸序列和胺基酸序列片段。
本發明包括抗體用於治療疾病、障礙或病症或可替代地用於製造治療疾病、障礙或病症的藥物的用途，所述抗體的特徵在於包含與人CSF-1R結合的抗體，其特徵在於本文提到的表位結合特性或可替代地本文提到的胺基酸序列和胺基酸序列片段。
在另一個態樣，本發明提供了組合物（例如醫藥組合物），其含有與醫藥上可接受的載劑一起配製的本發明的單株抗體中的一種或組合或其抗原結合部分。
如本文所用，“醫藥上可接受的載劑”包括生理學上相容的任何和所有溶劑、分散介質、塗層、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收/再吸收延遲劑等。較佳地，載劑適合於注射或輸注。
本發明的組合物可以通過業內已知的多種方法來投予。如熟習此項技術者將理解的，投予的途徑和/或模式將根據期望的結果而變化。
醫藥上可接受的載劑包括無菌水性溶液或分散體和用於製備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。此類介質和試劑用於藥物活性物質的用途在業內是已知的。除了水之外，載劑可以是例如等滲緩衝鹽水溶液。
無論選擇何種投予途徑，將本發明的化合物（其可以按合適的水合形式使用）和/或本發明的醫藥組合物通過熟習此項技術者已知的常規方法配製成醫藥上可接受的劑型。
本發明的醫藥組合物中活性成分的實際劑量水準可以變化，以便獲得有效實現針對特定的患者、組合物和投予方式所需的治療反應，而不會對患者有毒的活性成分量（有效量）。所選擇的劑量水準將取決於多種藥動學因素，包括所採用的本發明的特定組合物或其酯、鹽或醯胺的活性，投予途徑，投予時間，所採用的特定化合物的排泄速率，與所採用的特定組合物組合使用的其他藥物、化合物和/或材料，所治療患者的年齡、性別、體重、狀況、一般健康狀況和既往病史，以及醫學技術公知的類似因素。
本發明包括根據本發明的抗體用於治療患有疾病、障礙或病症的患者的用途。
本發明還包括用於治療患有疾病、障礙或病症的患者的方法。
本發明進一步提供了用於製造醫藥組合物的方法，所述醫藥組合物包含有效量的根據本發明的抗體連同醫藥上可接受的載劑；以及根據本發明的抗體用於這種方法的用途。
本發明進一步提供了有效量的根據本發明的抗體用於製造治療患有疾病、障礙或病症的患者的醫藥組合物（較佳地與醫藥上可接受的載劑一起）的用途。
所述疾病、障礙或病症是CSF-1R介導的疾病、障礙或病症。
提供以下實例和序列表以幫助理解本發明，本發明的真正範圍在所附申請專利範圍中闡述。應理解可以在不脫離本發明的精神的情況下對所闡述的程序進行修改。
序列描述
實例
與人
CSF-1R
特異性結合的第一
Fab
的發現
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| 2 | TY21372 HCDR1 | YTFSDYAIHWV |
| 3 | TY21373 HCDR1 | YSISSGYYWGWI |
| 4 | TY21375 HCDR1 | FTFSDYAIHWV |
| 5 | TY21428 HCDR1 | FTFSNYGIHWV |
| 6 | TY21429 HCDR1 | YTFSNYAIHWV |
| 7 | TY21430 HCDR1 | YSITSGHHWAWI |
| 8 | TY21431 HCDR1 | FTFTDYAIHWV |
| 9 | TY21432 HCDR1 | YTFSSYAIHWV |
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| 12 | TY21372 HCDR2 | VSVISGYGSTTYYADSVKGRF |
| 13 | TY21373 HCDR2 | VSSISGYGSSTYYADSVKGRF |
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| 17 | TY21430 HCDR2 | VSSISGSGSTTYYADSVKGRF |
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| 64 | TY21375 VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAIHWVRQAPGKGLEWVSVISGYGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARSGGGGYYFDYWGQGTLVTVSS |
| 65 | TY21428 VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGIHWVRQAPGKGLEWVSVISGYGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARRGLTSTYFDYWGQGTLVTVSS |
| 66 | TY21429 VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFSNYAIHWVRQAPGKGLEWVSAISGTGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARHSHSRYAFDYWGQGTLVTVSS |
| 67 | TY21430 VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSITSGHHWAWIRQAPGKGLEWVSSISGSGSTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARGSYYGAGSFDYWGQGTLVTVSS |
| 68 | TY21431 VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTDYAIHWVRQAPGKGLEWVSVISGYGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARGSYSSVYFDVWGQGTLVTVSS |
| 69 | TY21432 VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFSSYAIHWVRQAPGKGLEWVSVISGAGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARRTPAGNYFDYWGQGTLVTVSS |
| 70 | TY21433 VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAIHWVRQAPGKGLEWVSVISGYGSTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARSTVATPFAYWGQGTLVTVSS |
| 71 | TY21371 VL | DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRRRFLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYPIPRTFGQGTKVEIK |
| 72 | TY21372 VL | DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYDASNRATGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYPWPWTFGQGTKVEIK |
| 73 | TY21373 VL | DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCPASSSVSYIHWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYPWPWTFGQGTKVEIK |
| 74 | TY21375 VL | DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYHWPLTFGQGTKVEIK |
| 75 | TY21428 VL | DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVGSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYPIPPTFGQGTKVEIK |
| 76 | TY21429 VL | DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASHVRTAVAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYPWPWTFGQGTKVEIK |
| 77 | TY21430 VL | DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGITSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYPWPWTFGQGTKVEIK |
| 78 | TY21431 VL | DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVRTAVAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYPIPFTFGQGTKVEIK |
| 79 | TY21432 VL | DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCEQYLEVPPTFGQGTKVEIK |
| 80 | TY21433 VL | DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVRTAVAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYPWPWTFGQGTKVEIK |
| 81 | TAC2188 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDISWVRQAPGQGLEWMGVIWTDGGTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDQRLYFDVWGQGTTVTVSS |
| 82 | TAC2188 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDVNTYVSWYQQKPGKAPKLLIYAASNRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSFSYPTFGQGTKLEIK |
| 83 | TAC2205 VH | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDNYMIWVRQAPGQGLEWMGDINPYNGGTTFNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARESPYFSNLYVMDYWGQGTLVTVSS |
| 84 | TAC2205 VL | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKASQSVDYDGDNYMNWYQQKPGQAPRLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCHLSNEDLSTFGGGTKVEIK |
採用專有的噬菌體文庫（參見同時隨同提交的標題為“動態人抗體輕鏈文庫（Dynamic Human Antibody Light Chain Libraries）”的PCT國際申請，公開號WO 2019/036856，通過引用以其整體併入本文；還參見同時隨同提交的標題為“動態人重鏈抗體文庫（Dynamic Human Heavy Chain Antibody Libraries）”的PCT國際申請，公開號WO 2019/036842，通過引用以其整體併入本文）來針對人CSF-1R抗原（RefSeq ID NP_005202）進行淘選。總共進行了三輪淘選。在最後一輪淘選之後，進行單菌落上清液ELISA以鑒定特異性識別人CSF-1R的主命中。主命中（primary hit）被定義為ELISA信號至少是背景信號的兩倍的那些命中。對每個主命中的VH和VL的編碼區進行定序，在大腸桿菌中表現獨特的選殖（作為Fab），並通過ForteBio Octet RED96系統進行純化以進行親和力量測。簡而言之，使用AHC感測器（抗人IgG Fc捕獲浸漬和讀取生物感測器）來捕獲人CSF1R-Fc（Acrobiosystem，CSR-H5258），並且將其浸入含有用動力學緩衝液連續稀釋的純化Fab的孔中。用資料獲取軟體7.1處理所獲取的ForteBio資料，並且將動力學資料擬合到1 : 1 Langmuir結合模型。總共有53個命中滿足以下標準：反應信號高於0.1，R2
＞ 0.894和親和力KD
＜ 40 nM。然後將其中的12個轉化為人IgG4（Uniprot P01861）或IgG1（Uniprot P01857），以進行詳細的生物物理和功能表征。IgG 轉化和表現
將所選擇的主命中的重鏈和輕鏈分別選殖到具有S241P突變的人IgG4同種型的哺乳動物表現載體中。也以相同的方式選殖了兩種參考抗體（如US 8,206,715中所述的TAC2188和如WO 2013/132044中所述的TAC2205）的重鏈和輕鏈。轉化的IgG列於表 1
中。上文列出了兩種參考抗體的重鏈和輕鏈可變區。
按照製造商的說明將成對的含有重鏈和輕鏈的質體暫態轉染到HEK293F細胞中。將上清液收集，通過離心和過濾澄清，並且用標準蛋白A親和層析（MabSelect SuRe，GE Healthcare）純化IgG。將蛋白質洗脫並中和，並且緩衝液交換到20 mM組胺酸緩衝液（pH 5.5）中。通過紫外分光光度法確定蛋白質濃度，並且通過SDS-PAGE或SEC-HPLC在變性、還原和非還原條件下分析IgG純度。表位表徵
通過ForteBio表徵測試抗體的表位。根據製造商的說明用EZ-Link磺基-NHS-生物素化套組（Thermo Fisher Scientific #21525）生物素化參考抗體TAC2188。之後，將生物素化的參考抗體TAC2188用KB緩衝液（補充有0.02% Tween 20和0.1% BSA的PBS緩衝液）稀釋並載入到SA感測器（Pall，185019）上。然後首先將生物感測器浸入含有在KB緩衝液中的人CSF1R-His（100 nM）的孔中，然後浸入含有在KB緩衝液中的測試抗體（包括另一參考抗體，TAC2205）（100 nM）的孔中。反應增加表明測試抗體結合人CSF-1R上的與固定化抗體所結合的表位不同的表位。如表1所示，兩種參考抗體TAC2188和TAC2205與CSF-1R上的不同表位結合，這與公開的資料一致。有趣的是，測試抗體都與TAC2188競爭與人CSF-1R的結合。
表
1.
轉化的
IgG
的結合親和力和表位表徵。
結合親和力表徵
| 人CSF-1R | 表位與TAC2188重疊 | |
| KD （nM）BIAcore | ||
| TAC2188 | 1.66 | - |
| TAC2205 | 0.67 | 否 |
| TY21371 | 0.60 | 是 |
| TY21372 | 1.61 | 是 |
| TY21373 | 23.60 | 是 |
| TY21375 | 35.50 | 是 |
| TY21428 | 9.86 | 是 |
| TY21429 | 3.18 | 是 |
| TY21430 | 8.35 | 是 |
| TY21431 | 20.9 | 是 |
| TY21432 | 13.8 | 是 |
| TY21433 | 3.51 | 是 |
根據製造商的指南使用Biacore™ T200儀器（GE，美國）通過表面等離子體共振（SPR）分析檢查了針對人CSF-1R蛋白的抗體的特異性結合親和力和動力學。根據胺偶聯套組（GE Biacore #BR-1000-50）的說明將抗人IgG（Fc）抗體（Sigma，I2136）固定在CM5晶片上。使用固定化抗人IgG（Fc）抗體來捕獲抗體。以30 μl/min的流速經300秒注射8種不同濃度（0.78, 1.56, 3.13, 6.25, 12.5, 25, 50, 100）（nM）（在運行緩衝液中稀釋）的人CSF-1R（人CSF1R-His，Acrobiosystem，CSR-H5228），並且解離時間為300秒。所使用的運行緩衝液為0.01 M HEPES、0.15 M NaCl、3 mM EDTA、0.05%（v/v）表面活性劑P20，pH 7.4。在每種情況下，使用沒有捕獲蛋白質的空白流動池進行相應的對照以進行“背景”減法。根據製造商的指南，使用Biacore T200評估軟體（GE，美國）將締合和解離曲線擬合到1 : 1 Langmuir結合模型。如表1所列出的，抗體以0.67 nM（TY21371）至35.5 nM（TY21375）的親和力結合人CSF-1R。
還針對在HEK293F細胞表面上暫態表現的人、猴和小鼠CSF-1R評估了抗體的特異性（圖1）。簡而言之，用由雙順反子IRES載體表現全長人、猴（RefSeq ID XP_015307616）或小鼠（RefSeq ID NP_001032948）CSF-1R的質體轉染HEK293F細胞。使用EGFP來鑒定轉染的細胞。40 h後，收穫轉染的細胞，然後將其用1% PBSA緩衝液（在1×PBS中的1%（w/v）BSA）洗滌一次。然後將細胞與各種IgG（每種為100 nM）在室溫下一起培育1 h，用預冷的1% PBSA緩衝液洗滌一次，並且與Alexa Fluor® 647綴合的小鼠抗人Fc抗體在冰上一起培育30 min。在通過流式細胞術（Beckman® CytoFlex）分析之前，將細胞洗滌一次。如圖1所示，所有抗體都展現出與人和猴CSF-1R結合，但是它們都不與小鼠CSF-1R結合。抗體的可開發性概況
為了進行可開發性評估，將純化的TAC2188、TY21371、TY21372和TY21432交換到儲存緩衝液（20 mM組胺酸，pH 5.5）中。在儲存緩衝液中進行所有實驗，包括溶解度、在加速應力條件下的穩定性和差示掃描螢光（DSF）測試。對於所有SEC-HPLC分析，使用TSKgel柱（Tosoh Bioscience G3000SWxl）。溶解度
在沒有明顯沈澱的情況下，將TY21371、TY21372和TY21432在儲存緩衝液中濃縮到高於80 mg/ml（表2）。通過SEC-HPLC進一步分析了高分子量（HMW）聚集體的存在。如表2所示，在高濃度下沒有觀察到HMW聚集體的顯著增加。表 2. 抗體的高溶解度。
在加速應力條件下的抗體穩定性
| ID | 濃度（mg/mL） | HMW（%） （1 mg/ml） | HMW（%） 高濃度 | Δ HMW（%） |
| TAC2188 | 78.3 | 15.11 | 15.12 | 0.01 |
| TY21371 | 85.3 | 1.74 | 2.14 | 0.4 |
| TY21372 | 134.8 | 6.41 | 7.17 | 0.76 |
| TY21432 | 129.9 | 1.54 | 1.81 | 0.27 |
還在加速應力條件下檢查了抗體的穩定性。如圖2所示，抗體TY21371、TY21372和TY21432在6個循環的冷凍（-80ºC）和解凍（在室溫下）之後保持穩定。抗體TY21371、TY21372和TY21432在50ºC下七天之後也保持穩定。除TY21372外，HMW聚集體或LMW片段幾乎沒有增加。對 CSF-1 誘導的 CSF-1R 磷酸化的抑制
CSF-1（RefSeq ID NP_000748）可以啟動通過誘導其受體CSF-1R的磷酸化進行的細胞信號傳導。為了評價各種抗CSF1R抗體（包括TY21371、TY21372、TY21432和參考抗體TAC2188）抑制由CSF-1誘導的CSF-1R磷酸化的活性，進行了磷酸ELISA測定。簡而言之，用表現人CSF-1R的質體轉染293T細胞。轉染後4 h，將細胞以2 x 104
個細胞/孔分到96孔板中，並且在37ºC下在5% CO2
培養箱中培養18 h以允許細胞粘附和CSF-1R表現。然後，丟棄細胞上清液，並且將連續稀釋的測試抗體添加到板中並在37ºC下培育30 min。丟棄未結合的抗體溶液，並且將細胞與50 ng/mL M-CSF再一起培育5 min。然後將細胞立即用DPBS洗滌並裂解。按照製造商的說明用人磷酸M-CSFR ELISA套組（R&D）分析細胞裂解物中的CFS1R磷酸化水準，並且用SpectraMax i3x酶標儀在450 nm處量測信號。
如圖 3
所示，參考抗體TAC2188以及TY21371和TY21432可以以劑量依賴性方式抑制CSF-1刺激後的CSF-1R磷酸化。TY21371表現出比參考抗體TAC2188和其他測試抗體更強的對CSF-1R磷酸化的抑制。對 IL-34 誘導的 CSF-1R 磷酸化的抑制
作為CSF-1R的另一種配體，IL-34（RefSeq ID NP_001166243）也可以啟動通過誘導CSF-1R的磷酸化進行的CSF-1R介導的細胞信號傳導。為了評價各種抗CSF1R抗體抑制由IL-34誘導的CSF-1R磷酸化的活性，進行了磷酸ELISA。簡而言之，用表現人CSF-1R的質體轉染293T細胞。轉染後4 h，將細胞以2 x 104
個細胞/孔分到96孔板中，並且在37ºC下在5% CO2
培養箱中培養18 h以允許細胞粘附和CSF-1R表現。然後，丟棄細胞上清液，並且將連續稀釋的測試抗體添加到板中並在37ºC下培育30min。丟棄未結合的抗體溶液，並且將細胞與100 ng/mL IL-34再一起培育5 min。然後將細胞立即用DPBS洗滌並裂解。按照製造商的說明用人磷酸M-CSFR ELISA套組（R&D）分析細胞裂解物中的CFS1R磷酸化水準，並且用SpectraMax i3x酶標儀在450 nm處量測信號。
如圖4所示，TAC2188強烈阻斷IL-34刺激後的CSF-1R磷酸化，而TY21371的效力稍低，並且TY21432或TY21372展現出弱的對IL-34刺激後的CSF-1R磷酸化的抑制。對由 CSF-1 誘導的單核球增生的抑制
根據製造商的說明用EasySep人CD14陽性選擇套組（StemCell Technologies）分離CD14陽性單核球。在RPMI1640完全培養基中以3 × 105
個細胞/mL的密度製備細胞。將100 μL細胞懸浮液鋪板到每個測定孔中，並且與連續稀釋的抗體在37ºC下一起培育30 min。然後，將50 ng/mL M-CSF溶液添加到測定孔中，並且在37ºC、5% CO2
培養箱中與細胞再一起培育5天。使用細胞滴度Glo套組（Promega）分析單核球的增生。如圖 5
所示，參考抗體TAC2188強烈抑制M-CSF刺激的單核球增生，而TY21371表現出比TY21372和TY21432更好的阻斷活性。對由 IL-34 誘導的單核球增生的抑制
根據製造商的說明用EasySep人CD14陽性選擇套組（StemCell Technologies）分離CD14陽性單核球。在RPMI1640完全培養基中以1 × 106
個細胞/mL的密度製備細胞。將50 μL細胞懸浮液鋪板到補充有100 ng/mL IL-34的每個測定孔中。將單核球與連續稀釋的抗體在37ºC、5% CO2
培養箱中一起培育5天。使用細胞滴度Glo套組（Promega）分析單核球的增生。如圖6所示，參考抗體TAC2188和測試抗體TY21371都可以有效力地抑制IL-34刺激的單核球增生。TY21371表現出比參考抗體TAC2188更強的抑制。食蟹猴中的藥動學研究
通過以10 mg/kg的劑量靜脈內輸注在未接受過處理的（naive）食蟹猴中進行了TY22179（即，TY21371的IgG1形式）和TAC2300（即，TAC2188的IgG1形式）的藥動學研究。在一組含有1只雄猴和1只雌猴的食蟹猴中研究了每種藥物。在給藥前、在給藥後0.25 h、1 h、8 h、24 h、48 h、96 h、120 h、168 h、240 h、336 h、504 h、672 h和864 h收集血清樣品。通過ELISA分析了TY22179和TAC2300的血清藥物濃度，其中使用抗原-Fc融合物進行捕獲，並且使用HRP標記的抗人IgG（Fab特異性）抗體進行檢測。如圖7所示，TY22179表現出與參考抗體TAC2300相似的PK曲線。在靜脈內輸注後在所有猴子中都獲得了全身暴露。對於TY22179和TAC2300，分別地，平均Cmax
為249 µg/mL或242 µg/mL，平均AUC0-864h
為20058 µg∙h/mL或15103 µg∙h/mL，半衰期（t1/2
）為54-103 h或79-89 h。食蟹猴中的藥效學作用
在未接受過處理的食蟹猴中進行了TY22179的藥效學研究。向一組猴靜脈內投予單劑量（10 mg/kg）的TY22179或參考抗體TAC2300。每組含有1只雄猴和1只雌猴。對在指定時間點收集的全血樣品進行流式細胞術，以分析非經典CD14+
CD16+
和經典CD14+
CD16-
單核球。還在不同時間點用ELISA套組確定CSF-1的血清水準。如圖8所示，TY22179和參考抗體TAC2300都以類似的方式介導了食蟹猴外周血中的非經典CD14+
CD16+
單核球的快速消除，但是不介導經典CD14+
CD16-
單核球的快速消除。這種作用與這些抗體的作用機制一致。從給藥後一周開始，對這些單核球產生了強烈的反彈作用，這可能是由於TY22179和參考抗體水準下降的回饋機制所致。這種反彈是短暫的，並且此後非經典CD14+
CD16+
單核球恢復到正常生理水準。如圖9所示，早至抗體給藥後8 h，血清CSF-1水準就迅速升高。增加持續，直到給藥後約一周達到穩定，到此時與給藥前基線相比，達到了超過1000倍的CSF-1水準。然後，CSF-1水準開始下降趨勢，並且到給藥後3-4周恢復到正常生理水準。這種CSF-1增加可能會在最初耗盡後推動非經典單核球的恢復。
無
圖1示出了抗體與在HEK293F細胞表面上暫態表現的人、猴和小鼠CSF-1R的結合。
圖2示出了在6個循環的冷凍和解凍（左圖）或在50ºC下儲存7天（右圖）之後抗體的穩定性。
圖3示出了抗體對CSF-1誘導的CSF-1R磷酸化的抑制。
圖4示出了抗體對IL-34誘導的CSF-1R磷酸化的抑制。
圖5示出了抗體對CSF-1誘導的單核球增生的抑制。
圖6示出了抗體對IL-34誘導的單核球增生的抑制。
圖7示出了在10 mg/kg的靜脈內劑量之後食蟹猴中抗體的PK曲線。
圖8示出了在10 mg/kg的靜脈內劑量之後食蟹猴中CD14+CD16+和CD14+CD16-單核球數量的變化。
圖9示出了在10 mg/kg的靜脈內劑量之後食蟹猴中血清CSF-1水準的變化。
Claims (15)
- 一種分離的單株抗體或其抗原結合片段，所述單株抗體或其抗原結合片段與人CSF-1R特異性結合。
- 一種分離的單株抗體或其抗原結合片段，所述單株抗體或其抗原結合片段包含 (1) 包含如SEQ ID NO: 1所示的互補決定區（CDR）1、如SEQ ID NO: 11所示的CDR2和如SEQ ID NO: 21所示的CDR3的重鏈可變結構域（VH），以及包含如SEQ ID NO: 31所示的CDR1、如SEQ ID NO: 41所示的CDR2和如SEQ ID NO: 51所示的CDR3的輕鏈可變結構域（VL）； (2) 包含如SEQ ID NO: 2所示的CDR1、如SEQ ID NO: 12所示的CDR2和如SEQ ID NO: 22所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 32所示的CDR1、如SEQ ID NO: 42所示的CDR2和如SEQ ID NO: 52所示的CDR3的VL； (3) 包含如SEQ ID NO: 3所示的CDR1、如SEQ ID NO: 13所示的CDR2和如SEQ ID NO: 23所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 33所示的CDR1、如SEQ ID NO: 43所示的CDR2和如SEQ ID NO: 53所示的CDR3的VL； (4) 包含如SEQ ID NO: 4所示的CDR1、如SEQ ID NO: 14所示的CDR2和如SEQ ID NO: 24所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 34所示的CDR1、如SEQ ID NO: 44所示的CDR2和如SEQ ID NO: 54所示的CDR3的VL； (5) 包含如SEQ ID NO: 5所示的CDR1、如SEQ ID NO: 15所示的CDR2和如SEQ ID NO: 25所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 35所示的CDR1、如SEQ ID NO: 45所示的CDR2和如SEQ ID NO: 55所示的CDR3的VL； (6) 包含如SEQ ID NO: 6所示的CDR1、如SEQ ID NO: 16所示的CDR2和如SEQ ID NO: 26所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 36所示的CDR1、如SEQ ID NO: 46所示的CDR2和如SEQ ID NO: 56所示的CDR3的VL； (7) 包含如SEQ ID NO: 7所示的CDR1、如SEQ ID NO: 17所示的CDR2和如SEQ ID NO: 27所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 37所示的CDR1、如SEQ ID NO: 47所示的CDR2和如SEQ ID NO: 57所示的CDR3的VL； (8) 包含如SEQ ID NO: 8所示的CDR1、如SEQ ID NO: 18所示的CDR2和如SEQ ID NO: 28所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 38所示的CDR1、如SEQ ID NO: 48所示的CDR2和如SEQ ID NO: 28所示的CDR3的VL； (9) 包含如SEQ ID NO: 9所示的CDR1、如SEQ ID NO: 19所示的CDR2和如SEQ ID NO: 29所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 39所示的CDR1、如SEQ ID NO: 49所示的CDR2和如SEQ ID NO: 59所示的CDR3的VL；或者 (10) 包含如SEQ ID NO: 10所示的CDR1、如SEQ ID NO: 20所示的CDR2和如SEQ ID NO: 30所示的CDR3的VH，以及包含如SEQ ID NO: 40所示的CDR1、如SEQ ID NO: 50所示的CDR2和如SEQ ID NO: 60所示的CDR3的VL。
- 如請求項1所述的抗體或抗原結合片段，其包含 (1) 如SEQ ID NO: 61所示的VH和如SEQ ID NO: 71所示的VL； (2) 如SEQ ID NO: 62所示的VH和如SEQ ID NO: 72所示的VL； (3) 如SEQ ID NO: 63所示的VH和如SEQ ID NO: 73所示的VL； (4) 如SEQ ID NO: 64所示的VH和如SEQ ID NO: 74所示的VL； (5) 如SEQ ID NO: 65所示的VH和如SEQ ID NO: 75所示的VL； (6) 如SEQ ID NO: 66所示的VH和如SEQ ID NO: 76所示的VL； (7) 如SEQ ID NO: 67所示的VH和如SEQ ID NO: 77所示的VL； (8) 如SEQ ID NO: 68所示的VH和如SEQ ID NO: 78所示的VL； (9) 如SEQ ID NO: 69所示的VH和如SEQ ID NO: 79所示的VL；或者 (10) 如SEQ ID NO: 70所示的VH和如SEQ ID NO: 80所示的VL。
- 如請求項2或3所述的抗體或抗原結合片段，其與人CSF-1R特異性結合。
- 如請求項1至4中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其是IgG1或IgG4亞類的全長抗體。
- 如請求項5所述的抗體或抗原結合片段，其是具有S241P突變的IgG4亞類的全長抗體。
- 如請求項1至4中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其是選自Fab、Fab'、Fab-SH、F(ab')2 、scFv和雙抗體的抗體片段。
- 如請求項1至7中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其具有一種或多種以下特性： (1) 對人CSF-1R具有KD ＜ 40 nM的親和力； (2) 結合人CSF-1R上的與包含如SEQ ID NO: 81所示的VH和如SEQ ID NO: 82所示的VL的抗體所結合的表位重疊的表位； (3) 與猴CSF-1R結合； (4) 不與小鼠CSF-1R結合； (5) 具有高於80 mg/mL的溶解度； (6) 與1 mg/ml溶液相比，在高濃度下具有少於10% HMW，並且ΔHMW小於1%； (7) 在6個循環的在-80ºC下冷凍並在室溫下解凍之後保持穩定； (8) 在50ºC下7天之後保持穩定； (9) 抑制由CSF-1誘導的CSF-1R磷酸化； (10) 抑制由IL-34誘導的CSF-1R磷酸化； (11) 抑制由CSF-1誘導的單核球增生； (12) 抑制由IL-34誘導的單核球增生； (13) 在食蟹猴中在10 mg/kg的靜脈內劑量下，具有大於200 µg/mL的平均Cmax ，大於15000 µg∙h/mL的平均AUC0-864h ，和/或大於50 h的平均t1/2 ； (14) 在食蟹猴中在10 mg/kg的靜脈內劑量下，介導外周血中的CD14+ CD16+ 單核球的快速消除；和/或 (15) 在食蟹猴中在10 mg/kg的靜脈內劑量下，介導血清CSF-1水準的快速升高。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項所述的抗體或抗原結合片段。
- 至少一種多核苷酸，其編碼如請求項1至8中任一項所述的抗體或抗原結合片段。
- 至少一種載體，其包含如請求項10所述的至少一種多核苷酸。
- 至少一種宿主細胞，其包含如請求項10所述的至少一種多核苷酸或如請求項11所述的至少一種載體。
- 一種產生如請求項1至8中任一項所述的抗體或抗原結合片段的方法，其包括在適合於表現如請求項10所述的至少一種多核苷酸的條件下培養如請求項12所述的至少一種宿主細胞，以及視情況回收所述抗體抗原結合片段。
- 一種治療受試者的疾病、障礙或病症的方法，其包括向所述受試者投予治療有效量的如請求項1至8中任一項所述的抗體或抗原結合片段。
- 如請求項1至8中任一項所述的抗體或抗原結合片段在製造用於治療疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
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