TW202136240A - 用於靶向降解雄激素受體之化合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於化合物、其製劑及此等化合物在治療有需要之個體的前列腺癌，包括轉移性及/或去勢抵抗性前列腺癌中之用途。
Description
相關申請案的交叉參考
本申請案主張2020年10月8日申請之美國申請案第63/089,497號、2020年5月29日申請之美國申請案第63/032,473號、2019年12月19日申請之美國申請案第62/950,815號的優先權及益處，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。序列表以引用之方式併入
2020年12月16日創建且大小為9 KB之名為「ARVN-007_001WO_SeqList_ST25」之文本文件之內容特此以全文引用之方式併入。
本發明提供基於醯亞胺之化合物，包括包含其之雙官能化合物，及相關使用方法。雙官能化合物適用作靶向泛素化之調節劑，尤其關於多種多肽及其他蛋白質，該等多肽及蛋白質係藉由根據本發明之雙官能化合物降解及/或另外抑制。
大部分小分子藥物結合緊密且良好定義之袋中之酶或受體。另一方面，蛋白質-蛋白質相互作用由於其較大接觸表面及所涉及之淺槽或平坦界面而非常難以使用小分子靶向。E3泛蛋白連接酶(其中之數百者為人體內已知的)賦予受質對泛素化之特異性，且因此為有吸引力的治療性目標。E3連接酶之配位體之研發已經證實為挑戰性的，部分係由於其一定會破壞蛋白質-蛋白質相互作用。然而，當前研發已提供結合於此等連接酶之特定配位體。
一種具有治療性潛能之E3泛蛋白連接酶為塞勒布隆(cereblon)。塞勒布隆為人體內由CRBN基因編碼之蛋白質。已知沙立度胺(Thalidomide)及其類似物(例如泊利度胺(pomalidomide)及來那度胺(lenalidomide))結合塞勒布隆。此等藥劑結合於塞勒布隆，從而改變複合物之特異性以誘導多發性骨髓瘤生長所必需的轉錄因子之泛素化及降解。實際上，塞勒布隆之更高表現與醯亞胺藥物在治療多發性骨髓瘤中之增加的功效有關。
雄激素受體(AR)屬於藉由雄激素(諸如睾固酮及二氫睪固酮)活化之核激素受體家族(Pharmacol. Rev. 2006, 58(4), 782-97; Vitam. Horn. 1999, 55:309-52.)。在不存在雄激素之情況下，AR由胞溶質中之熱休克蛋白90 (Hsp90)結合。當雄激素結合AR時，其之構形改變自Hsp90釋放AR且暴露核定位信號(NLS)。後者使得AR易位至核中，在核中，AR充當促進負責男性性特性之基因表現的轉錄因子(Endocr. Rev. 1987, 8(1):1-28；Mol. Endocrinol. 2002, 16(10), 2181-7)。AR缺乏引起雄激素失敏症候群，先前被稱為睪丸女性化。
儘管AR負責產生男性性特性，但其亦為某些形式之癌症(包括前列腺癌)之公認的致癌基因(Endocr. Rev. 2004, 25(2), 276-308)。AR活性之通常經量測目標基因為所分泌的前列腺特異性抗原(PSA)蛋白質。前列腺癌之當前治療方案涉及藉由兩種方法抑制雄激素-AR軸。第一種方法依賴於減少雄激素，而第二種策略旨在抑制AR功能(Nat. Rev. Drug Discovery, 2013, 12, 823-824)。儘管研發出有效的靶向療法，但大部分患者出現抗性及疾病進展。用於治療前列腺癌之替代方法涉及消除AR蛋白質。
由於AR為許多形式之前列腺癌的腫瘤形成之關鍵驅動者，因此其消除應引起治療學上有益的反應。此項技術中持續需要針對疾病，尤其癌症、前列腺癌及肯尼迪氏疾病(Kennedy's Disease)之有效治療。
然而，非特異性作用，及不能一起靶向且調節某些類別之蛋白質(諸如轉錄因子)仍為研發有效抗癌劑之障礙。因而，充分利用或強化塞勒布隆受質特異性且同時為「可調的」以使得可以特異性靶向且調節廣泛蛋白質類別的小分子治療劑將極其適用作治療劑。
本發明描述用以將內源性蛋白質募集至E3泛蛋白連接酶以進行降解之雙官能化合物，及其使用方法。特定言之，本發明提供雙官能或蛋白分解靶向嵌合化合物，其實用性為多種多肽及其他蛋白質之靶向泛素化之調節劑，該等多肽及蛋白質接著係藉由如本文中所描述之雙官能化合物降解及/或另外抑制。本文所提供之化合物的優勢在於廣泛範圍的藥用活性係可能的，此與來自實際上任何蛋白質類別或家族的靶向多肽之降解/抑制一致。另外，實施方式提供使用有效量的如本文中所描述之化合物來治療或減輕疾病病狀，諸如癌症(例如，多發性骨髓瘤或前列腺癌)的方法。
在一個態樣中，本申請案提供具有以下結構之雙官能化合物：
ABM-L-CLM，
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、對映異構體、立體異構體或同位素衍生物，
其中：
(a) ABM為具有以下結構之雄激素受體(AR)結合部分：
其中：
Q1
、Q2
、Q3
、Q4
及Q5
各自獨立地為CR1
或N；
為4-6員環烷基、C6
-C10
芳基、4-6員雜環烷基或4-6員雜芳基，其中該雜環烷基或雜芳基包含0-4個雜原子；
Q6
、Q7
、Q8
、Q9
及Q10
各自獨立地為CR3
或N；
各R1
係獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷基、氰基、鹵素及視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個鹵基取代；
各R2
係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷基、氰基、鹵素及視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個鹵基取代；
各R3
係獨立地選自由以下組成之群：H、直鏈或分支鏈C1
-C6
烷基、氰基、鹵素及視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個鹵基取代；且
n為0、1、2、3或4；
(b) L為具有以下結構之化學連接部分：
其中：
ABM連接至W且CLM連接至Z，或
ABM連接至Z且CLM連接至W；
W不存在或為
為4-7員環烷基、4-7員雜環或螺-雙環雜環烷基，其中該螺-雙環中之各環為4-7員的；
X為-CH2
-，或不存在；
Y為-NR6
-、-O-，或不存在；
為4-7員環烷基或4-7員雜環；
Z為-C(R7
)2
-、-NR7
-、-O-，或不存在；
R6
為H、直鏈或分支鏈C1 - 6
烷基、直鏈或分支鏈C1 - 6
烷氧基-C1 - 6
烷基或
，其中
指示連至Y之一鍵，且
指示連至
之一鍵；
各R7
係獨立地選自由以下組成之群：H、直鏈或分支鏈C1 - 6
烷基及直鏈或分支鏈C1 - 6
烷氧基；
p為1、2、3或4；且
q為1、2、3、4或5；
(c) CLM為具有以下結構之塞勒布隆(cereblon) E3泛蛋白連接酶結合部分：
其中：
為C6
-C10
芳基、4-7員雜芳基或經橋接雙環環烷基；
指示連接部分L係藉由一個或兩個共價鍵連接至環S；
各R4
係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷基、氰基、鹵素及視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個鹵基取代；
R5
為H、視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷基或視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個鹵基取代；且
m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，當
為吡啶基時，
為四甲基環丁基，Q2為CR1且Q4為CR1時；R1不為氯。
在一些實施例中，其他限制條件為化合物不為N-(4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯基)哌
-1-基)甲基)哌啶-1-基)嗒-3-甲醯胺。
在另一態樣中，本申請案提供技術方案1之雙官能化合物，其中該化合物為式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、對映異構體、立體異構體或同位素衍生物。
在一些實施例中，L為
其中：
為4-7員環烷基或4-7員雜環；
Y為-NR6
-、-O-，或不存在；
R6
為H、直鏈或分支鏈C1 - 6
烷基或直鏈或分支鏈C1 - 6
烷氧基；且
為4-7員環烷基或4-7員雜環。
在一些實施例中，L為
其中：
為4-7員環烷基或4-7員雜環；
Y為-NR6
-或-O-；
R6
為H、直鏈或分支鏈C1 - 6
烷基或直鏈或分支鏈C1 - 6
烷氧基；且
為4-7員環烷基或4-7員雜環。
在一些實施例中，L為
其中：
為哌啶基或
啉基；
Y為-NR6
-或-O-；
R6
為
；
為環丁基；且
Z為-O-。
在一些實施例中，L為
其中：
為哌啶基或啉基；且
為哌基。
在一些實施例中，
為哌啶基。
在一些實施例中，該化合物為式(Ib)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、對映異構體、立體異構體或同位素衍生物。
在一些實施例中，該化合物為式(Ic)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、對映異構體、立體異構體或同位素衍生物。
在一些實施例中，Q1
-Q5
各自為CR1
。
在一些實施例中，Q1
-Q5
中之恰好1者為N。
在一些實施例中，Q1
-Q5
中之恰好2者為N。
在一些實施例中，Q1
-Q5
中之恰好3者為N。
在一些實施例中，Q6
-Q10
各自為CR3
。
在一些實施例中，Q6
-Q10
中之恰好1者為N。
在一些實施例中，Q6
-Q10
中之恰好2者為N。
在一些實施例中，Q6
-Q10
中之恰好3者為N。
在一些實施例中，Q1
為CH，Q2
為C(CH3
)，Q3
為C(CN)，Q4
為C(CH3
)，且Q5
為CH。
在一些實施例中，Q1
為CH，Q2
為C(OCH3
)，Q3
為C(CN)，Q4
為CH，且Q5
為CH。
在一些實施例中，Q1
為CH，Q2
為C(Cl)，Q3
為C(CN)，Q4
為CH，且Q5
為CH。
在一些實施例中，
為4-6員環烷基。
在一些實施例中，
為環丁基或環己基。
在一些實施例中，
為環丁基。
在一些實施例中，n為4。
在一些實施例中，各R2
為甲基。
在一些實施例中，Q為環己基。
在一些實施例中，n為0。
在一些實施例中，R2
為直鏈或分支鏈C1
-C6
烷基。
在一些實施例中，
為苯基、吡啶基、嗒基、嘧啶基或吡基。
在一些實施例中，
為苯基。
在一些實施例中，
為吡啶基。
在一些實施例中，
為嗒基。
在一些實施例中，
為嘧啶基。
在一些實施例中，
為吡基。
在一些實施例中，各R4
係獨立地選自由以下組成之群：F、甲氧基、乙氧基、甲基及乙基。
在一些實施例中，各R4
係獨立地選自由以下組成之群：F、甲氧基及甲基。
在一些實施例中，m為0、1或2。
在一些實施例中，m為0。
在一些實施例中，m為1。
在一些實施例中，m為2。
在一個態樣中，本申請案提供一種雙官能化合物，其中該化合物為：
，
或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或同位素衍生物。
在一個態樣中，本申請案提供雙官能化合物，其中該化合物為：
，
或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或同位素衍生物。
在一個實施例中，本申請案提供一種醫藥組合物，其包含本文描述之雙官能化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，組合物係調配為錠劑且包含以下中之一或多者：乳化劑；界面活性劑；黏合劑；崩解劑；滑動劑；及潤滑劑。
在一個實施例中，組合物進一步包含有效量的至少一種額外抗癌劑。
在一個實施例中，抗癌劑為雌氮芥(estramustine)、多西他賽(docetaxel)、酮康唑(ketoconazole)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺瑞林(histrelin)、曲普瑞林(triptorelin)、布舍瑞林(buserelin)、環丙孕酮(cyproterone)、氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯胺(nilutamide)、帕米膦酸鹽(pamidronate)或左侖膦酸鹽(zolendronate)。
在一個實施例中，本申請案提供一種治療個體之前列腺癌的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的本文描述之雙官能化合物或治療有效量的本文描述之醫藥組合物。
在一個實施例中，向個體經口投與治療有效量的雙官能化合物。
在一個實施例中，一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次向個體投與治療有效量的雙官能化合物。
在一個實施例中，一天一次向個體投與治療有效量的雙官能化合物。
在一個實施例中，治療有效量的雙官能化合物係向個體全部一次性投與或以兩次、三次或四次劑量投與。
在一個實施例中，雙官能化合物之治療有效量為約1 mg至約1000 mg。
在一個實施例中，雙官能化合物之治療有效量為約5 mg至約750 mg。
在一個實施例中，雙官能化合物之治療有效量為約10 mg至約500 mg。
在一個實施例中，雙官能化合物之治療有效量為約20 mg至約250 mg。
在一個實施例中，個體在投藥時處於進食狀態。
在一個實施例中，個體在投藥時處於禁食狀態。
在一個實施例中，方法進一步包含向有需要之個體投與有效量的至少一種額外抗癌劑。
在一個實施例中，抗癌劑為阿比特龍(abiraterone)、雌氮芥、多西他賽、酮康唑、戈舍瑞林、組胺瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、環丙孕酮、氟他胺、比卡魯胺、尼魯胺、帕米膦酸鹽或左侖膦酸鹽。
在一個實施例中，患有前列腺癌之個體包含至少一種體細胞AR腫瘤突變。
在一個實施例中，前列腺癌為去勢抵抗性前列腺癌。
在一個實施例中，前列腺癌為轉移性前列腺癌。
在一個實施例中，本申請案提供一種治療前列腺癌個體亞群之前列腺癌的方法，其包含：
基於該個體之體細胞AR腫瘤生物標記狀態選擇前列腺癌個體以進行治療；及
投與治療有效量的式(I)雙官能化合物或包含有效量的式(I)雙官能化合物之醫藥組合物。
在一個實施例中，個體之體細胞AR腫瘤生物標記狀態包含至少一種體細胞AR腫瘤突變。
在一個實施例中，藉由ctDNA分析、螢光原位雜交、免疫組織化學、PCR分析或定序來測定個體之AR生物標記狀態。
在一個實施例中，在來源於個體之血液樣本中測定個體之AR生物標記狀態。
在一個實施例中，在來源於個體之腫瘤的實體活體組織切片中測定個體之AR生物標記狀態。
在一個實施例中，前列腺癌為去勢抵抗性前列腺癌。
在一個實施例中，前列腺癌為轉移性前列腺癌。
在一個實施例中，至少一種體細胞AR腫瘤突變係選自由以下組成之群：L702H、M895V、M896V、T878A、F877L及H875Y。
定義
關於雄激素受體中之胺基酸突變的所有參考文獻係相對於本文提供之SEQ ID NO: 1進行編號。
術語「泛蛋白連接酶」係指有助於將泛蛋白轉移至特定受質蛋白質，從而靶向受質蛋白質以進行降解的蛋白質家族。舉例而言，塞勒布隆為單獨或與E2泛蛋白結合酶組合致使泛蛋白與目標蛋白上之離胺酸連接的E3泛蛋白連接酶蛋白質；且隨後靶向特定蛋白質受質以供藉由蛋白酶體進行降解。因此，E3泛蛋白連接酶單獨或與E2泛蛋白結合酶複合負責將泛蛋白轉移至所靶向之蛋白。一般而言，泛蛋白連接酶參與聚泛素化以使得第二泛蛋白連接至第一泛蛋白；使第三泛蛋白連接至第二泛蛋白，以此類推。聚泛素化標記用於藉由蛋白酶體進行降解之蛋白質。然而，存在一些限於單泛素化之泛素化事件，其中僅將單一泛蛋白藉由泛蛋白連接酶添加至受質分子中。單泛素化蛋白不靶向用於降解之蛋白酶體，但實際上可例如經由結合具有能夠結合泛蛋白之域的其他蛋白質而改變其細胞位置或功能。更複雜的為，可藉由E3靶向泛蛋白上之不同離胺酸以產生鏈。最常見離胺酸為泛蛋白鏈上之Lys48。此係用以產生多聚泛素之離胺酸，其藉由蛋白酶體識別。
如本文中所用，如本文中所用之「化合物」、「雙官能化合物」或「本發明之化合物」係指藉由下表及實例中之結構揭示的化合物。
術語「經取代」或「視情況經取代」應意謂獨立地(亦即，在發生超過一次取代的情況下，各取代基係獨立於另一取代基)上下文中之分子上的任何位置之碳(或氮)位置處的一或多個取代基(獨立地至多五個取代基，較佳至多三個取代基，通常根據本發明之化合物中之部分上的1或2個取代基且可包括自身可經進一步取代的取代基)，且包括以下作為取代基：羥基、硫醇、羧基、氰基 (C≡N)、硝基(NO2
)、鹵素(較佳地，1、2或3個鹵素，尤其在烷基上，尤其甲基，諸如三氟甲基)、烷基(較佳地，C1
-C10
，更佳地，C1
-C6
)、芳基(尤其苯基及經取代之苯基，例如苯甲基或苯甲醯基)、烷氧基(較佳地C1
-C6
烷基或芳基，包括苯基及經取代之苯基)、硫醚(C1
-C6
烷基或芳基)、醯基(較佳地，C1
-C6
醯基)、包括伸烷基酯之酯或硫酯(較佳地，C1
-C6
烷基或芳基) (使得連接係在伸烷基上，而非在酯官能基處，該酯官能基較佳地經C1
-C6
烷基或芳基取代)，較佳地，C1
-C6
烷基或芳基、鹵素(較佳地，F或Cl)、胺(包括五或六員環狀伸烷基胺，進一步包括C1
-C6
烷基胺或C1
-C6
二烷基胺，其烷基可經一個或兩個羥基取代)或視情況經取代之-N(C0
-C6
烷基)C(O)(O-C1
-C6
烷基)基團(其可視情況經聚乙二醇鏈取代，該聚乙二醇鏈進一步鍵結含有單個鹵素，較佳氯取代基之烷基)、肼、較佳地經一個或兩個C1
-C6
烷基取代之醯胺基(包括視情況經一個或兩個C1
-C6
烷基取代之甲醯胺)、烷醇(較佳地，C1
-C6
烷基或芳基)或烷酸(較佳地，C1
-C6
烷基或芳基)。根據本發明之取代基可包括例如-SiR1
R2
R3
基團，其中R1
及R2
中之每一者如本文另外所描述且R3
為H或C1
-C6
烷基，較佳地，在此上下文中，R1
、R2
、R3
為C1
-C3
烷基(包括異丙基或第三丁基)。可將上述基團中之每一者直接連接至經取代之部分，或替代地，可經由視情況經取代之-(CH2
)m
-或替代地視情況經取代之-(OCH2
)m
-、-(OCH2
CH2
)m
-或-(CH2
CH2
O)m
-基團(其可經上述取代基中之任何一或多者取代)將取代基連接至經取代之部分(較佳地在芳基或雜芳基部分之情況下)。如上文所鑑別，伸烷基-(CH2
)m
-或-(CH2
)n
-基團或其他鏈(諸如乙二醇鏈)可在鏈上之任何位置經取代。伸烷基上之較佳取代基包括鹵素或C1
-C6
(較佳地，C1
-C3
)烷基，其可視情況經一個或兩個羥基、一個或兩個乙醚基團(O-C1
-C6
基團)、至多三個鹵基(較佳地，F)或如本文另外所描述的胺基酸之側鏈及視情況經取代之醯胺(較佳地，如上文所描述經取代之甲醯胺)或胺基甲酸酯基團(通常具有一個或兩個C0
-C6
烷基取代基，其基團可經進一步取代)取代。在某些實施例中，伸烷基(通常單個亞甲基)係經一個或兩個視情況經取代之C1
-C6
烷基，較佳C1
-C4
烷基，最通常甲基或O-甲基或如本文另外所描述的胺基酸之側鏈取代。在本發明中，分子中之部分可視情況經至多五個取代基，較佳至多三個取代基取代。最通常，在本發明中，經取代之部分係經一個或兩個取代基取代。
術語「經取代」(各取代基獨立於任何其他取代基)亦應意謂在其上下文內使用C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、鹵素、醯胺基、甲醯胺基、碸，包括磺醯胺、酮基、羧基、C1
-C6
酯(氧基酯或羰基酯)、C1
-C6
酮基、胺基甲酸酯-O-C(O)-NR1
R2
或-N(R1
)-C(O)-O-R1
、硝基、氰基及胺(尤其包括C1
-C6
伸烷基-NR1
R2
、經單-或二-C1
-C6
烷基取代之胺，其可視情況經一個或兩個羥基取代)。除非另外指示，否則在上下文內，此等基團中之每一者含有在1與6個碳原子之間的碳原子。在某些實施例中，視使用取代基之上下文而定，較佳的取代基將包括例如-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2
)m
- (此處，在上下文中，m及n為1、2、3、4、5或6)、-S-、-S(O)-、SO2
-或-NH-C(O)-NH-、
-(CH2
)n
OH、-(CH2
)n
SH、-(CH2
)n
COOH、C1
-C6
烷基、
-(CH2
)n
O-(C1
-C6
烷基)、-(CH2
)n
C(O)-(C1
-C6
烷基)、
-(CH2
)n
OC(O)-(C1
-C6
烷基)、-(CH2
)n
C(O)O-(C1
-C6
烷基)、
-(CH2
)n
NHC(O)-R1
、-(CH2
)n
C(O)-NR1
R2
、-(OCH2
)n
OH、
-(CH2
O)n
COOH、C1
-C6
烷基、-(OCH2
)n
O-(C1
-C6
烷基)、
-(CH2
O)n
C(O)-(C1
-C6
烷基)、-(OCH2
)n
NHC(O)-R1
、
-(CH2
O)n
C(O)-NR1
R2
、-S(O)2
-RS
、-S(O)-RS
(RS
為C1
-C6
烷基或-(CH2
)m
-NR1
R2
基團)、NO2
、CN或鹵素(F、Cl、Br、I，較佳為F或Cl)。在上下文內，R1
及R2
各自為H或C1
-C6
烷基(其可視情況經一個或兩個羥基或至多三個鹵基，較佳氟取代)。在所定義之化合物及所使用之取代基之化學情形內，術語「經取代」亦應意謂視情況經取代之芳基或雜芳基，或如本文另外所描述視情況經取代之雜環基。伸烷基亦可如本文中另外所揭示取代，較佳地經視情況經取代之C1
-C6
烷基(甲基、乙基或羥甲基或羥乙基為較佳的，因此提供對掌性中心)、如本文另外所描述的胺基酸基團之側鏈、如上文所描述之醯胺基，或胺基甲酸酯O-C(O)-NR1
R2
基團(其中R1
及R2
係如本文另外所描述)取代，但眾多其他基團亦可用作取代基。各種視情況經取代之部分可經3個或更多個取代基，較佳不超過3個取代基且較佳1或2個取代基取代。應注意，在需要分子取代之特定位置處的化合物(主要由於價數)，但未指示取代之個例中，除非另外建議取代之情形，否則將取代基解釋或理解為H。
在上下文中，術語「芳基」或「芳族」係指具有單個環(例如，苯、苯基、苯甲基)或稠環(例如，萘基、蒽基、菲基等)之經取代(如本文另外所描述)或未經取代之單價芳族基團且可在環之任何可用的穩定位置處或如所呈現化學結構中另外所指示結合於根據本發明之化合物。在上下文中，芳基之其他實例可包括雜環芳族環系統；在環(單環)中具有一或多個氮、氧或硫原子之「雜芳基」，諸如咪唑、呋喃基(furyl)、吡咯、呋喃基(furanyl)、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吡、三唑、
唑；或可如上文所描述視情況經取代之稠環系統，諸如吲哚、喹啉、吲
、氮雜吲、苯并呋呫等，以及其他。可經提及之雜芳基中包括含氮雜芳基，諸如吡咯、吡啶、吡啶酮、嗒、嘧啶、吡、吡唑、咪唑、三唑、三、四唑、吲哚、異吲哚、吲、氮雜吲、嘌呤、吲唑、喹啉、二氫喹啉、四氫喹啉、異喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、喹、酞、
啶、喹喏啉、喹唑啉、
啉、喋啶、咪唑吡啶、咪唑三、吡嗒、吖啶、啡啶、咔唑、咔唑啉、嘧啶、啡啉、苯并啡(phenacene)、二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶及吡啶并嘧啶；含硫芳族雜環，諸如噻吩及苯并噻吩；含氧芳族雜環，諸如呋喃、哌喃、環戊哌喃、苯并呋喃及異苯并呋喃；及包含2個或更多個選自氮、硫及氧之雜原子的芳族雜環，諸如噻唑、噻二唑、異噻唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、啡噻、異唑、呋呫、啡 、吡唑并唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并 、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶及唑，以及其他，所有均可視情況經取代。
術語「經取代之芳基」係指芳族碳環基，其包含至少一個芳族環或多個稠環(其中之至少一者為芳族)，其中環經一或多個取代基取代。舉例而言，芳基可包含選自以下之取代基：-(CH2
)n
OH、-(CH2
)n
-O-(C1
-C6
)烷基、-(CH2
)n
-O-(CH2
)n
-(C1
-C6
)烷基、-(CH2
)n
-C(O)(C0
-C6
)烷基、-(CH2
)n
-C(O)O(C0
-C6
)烷基、-(CH2
)n
-OC(O)(C0
-C6
)烷基、胺、單-或二-(C1
-C6
烷基)胺(其中胺上之烷基視情況經1或2個羥基或至多三個鹵基(較佳地，F、Cl)取代)、OH、COOH、C1
-C6
烷基，較佳地，CH3
、CF3
、OMe、OCF3
、NO2
或CN基團(其中之每一者可在苯基環之鄰位、間位及/或對位，較佳對位中經取代)、視情況經取代之苯基(苯基自身較佳地經與ABM基團(包括ULM基團)連接之連接子基團取代)，及/或F、Cl、OH、COOH、CH3
、CF3
、OMe、OCF3
、NO2
或CN基團中之至少一者(在苯基環之鄰位、間位及/或對位，較佳對位中)、萘基(其可視情況經取代)、視情況經取代之雜芳基，較佳地，視情況經取代之異唑(包括經甲基取代之異唑)、視情況經取代之唑(包括經甲基取代之唑)、視情況經取代之噻唑(包括經甲基取代之噻唑)、視情況經取代之異噻唑(包括經甲基取代之異噻唑)、視情況經取代之吡咯(包括經甲基取代之吡咯)、視情況經取代之咪唑(包括甲基咪唑)、視情況經取代之苯并咪唑或甲氧基苯甲基咪唑、視情況經取代之肟咪唑(oximidazole)或甲基肟咪唑、視情況經取代之二唑基(包括甲基二唑基)、視情況經取代之三唑基(包括經甲基取代之三唑基)、視情況經取代之吡啶基(包括經鹵基-(較佳地，F)或甲基取代之吡啶基或氧雜吡啶基) (其中吡啶基藉由氧連接至苯基)、視情況經取代之呋喃、視情況經取代之苯并呋喃、視情況經取代之二氫苯并呋喃、視情況經取代之吲哚、吲或氮雜吲(2、3或4-氮雜吲)、視情況經取代之喹啉，以及其組合
術語「雜芳基(heteroaryl/hetaryl)」可意謂但絕不限於視情況經取代之喹啉(其可與藥效基團連接或在喹啉環內之任一碳原子上經取代)、視情況經取代之吲哚(包括二氫吲哚)、視情況經取代之吲、視情況經取代之氮雜吲(2、3或4-氮雜吲)、視情況經取代之苯并咪唑、苯并二唑、苯并呋喃、視情況經取代之咪唑、視情況經取代之異唑、視情況經取代之唑(較佳地經甲基取代)、視情況經取代之二唑、視情況經取代之三唑、四唑、視情況經取代之苯并呋喃、視情況經取代之噻吩、視情況經取代之噻唑(較佳地經甲基及/或硫醇取代)、視情況經取代之異噻唑、視情況經取代之三唑(較佳地經甲基、三異丙基矽基、視情況經取代之-(CH2
)m
-O-C1
-C6
烷基或視情況經取代之-(CH2
)m
-C(O)-O-C1
-C6
烷基取代之1,2,3-三唑)、視情況經取代之吡啶(2-、3或4-吡啶)或根據以下化學結構之基團：
其中
Sc
為CHRSS
、NRURE
或O；
RHET
為H、CN、NO2
、鹵基(較佳地，Cl或F)、視情況經取代之C1
-C6
烷基(較佳地經一個或兩個羥基或至多三個鹵基取代(例如，CF3
))、視情況經取代之O(C1
-C6
烷基)(較佳地經一個或兩個羥基或至多三個鹵基取代)或視情況經取代之炔系基團-C≡C-Ra
，其中Ra
為H或C1
-C6
烷基(較佳地，C1
-C3
烷基)；
RSS
為H、CN、NO2
、鹵基(較佳地，F或Cl)、視情況經取代之C1
-C6
烷基(較佳地經一個或兩個羥基或至多三個鹵基取代)、視情況經取代之O-(C1
-C6
烷基)(較佳地經一個或兩個羥基或至多三個鹵基取代)或視情況經取代之-C(O)(C1
-C6
烷基) (較佳地經一個或兩個羥基或至多三個鹵基取代)；
RURE
為H、C1
-C6
烷基(較佳地，H或C1
-C3
烷基)或-C(O) (C1
-C6
烷基)(其中之每一者視情況經一個或兩個羥基或至多三個鹵素，較佳氟基取代)，或視情況經取代之雜環，例如哌啶、啉、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、哌，其中之每一者視情況經取代，且
YC
為N或C-RYC
，其中RYC
為H、OH、CN、NO2
、鹵基(較佳地，Cl或F)、視情況經取代之C1
-C6
烷基(較佳地經一個或兩個羥基或至多三個鹵基取代(例如，CF3
))、視情況經取代之O(C1
-C6
烷基) (較佳地經一個或兩個羥基或至多三個鹵基取代)或視情況經取代之炔系基團 -C≡C-Ra
，其中Ra
為H或C1
-C6
烷基(較佳地，C1
-C3
烷基)。
術語「雜環」指代含有至少一個雜原子(例如，N、O或S)之環基，且可為芳族(雜芳基)或非芳族。因此，視雜芳基部分用途之情形而定，視雜芳基部分歸入雜環之定義。上文描述例示性雜芳基。
例示性雜環包括：吖呾基、苯并咪唑基、1,4-苯并二 
基、1,3-苯并二呃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氫咪唑基、二氫哌喃基、二氫呋喃基、二 基、二氧雜環戊烷基、伸乙基脲、1,3-二氧雜環戊烷、1,3-二 、1,4-二 、呋喃基、高哌啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑啶基、異噻唑基、異唑啶基、異唑基、啉基、啶基、唑啶基、唑基、吡啶酮、2-吡咯啶酮、吡啶、哌基、N-甲基哌基、哌啶基、鄰苯二甲醯亞胺、丁二醯亞胺、吡基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫喹啉、噻唑啶基、噻唑基、噻吩基、四氫噻吩、 、氧呾基、氧硫雜環戊烷基、噻，以及其他。
雜環基可視情況經選自由以下組成之群中之一員取代：烷氧基、經取代之烷氧基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基醯基、胺基醯氧基、氧基胺基醯基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫芳氧基、硫雜芳氧基、硫雜環氧基、硫醇、硫烷氧基、經取代之硫烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環、雜環氧基、羥胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代之烷基、-SO芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代之烷基、-SO2-芳基、側氧基(=O)及-SO2-雜芳基。此類雜環基可具有單個環或多個稠環。氮雜環及雜芳基之實例包括(但不限於)吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、吲、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹、異喹啉、喹啉、酞、萘基吡啶、喹喏啉、喹唑啉、啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、啡 、異唑、啡 、啡噻、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌、吲哚啉、N-啉基、哌啶基、四氫呋喃基及類似者，以及含N-烷氧基-氮之雜環。術語「雜環」亦包括其中雜環中之任一者稠合至苯環或環己烷環或另一雜環之雙環基團(例如，吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基及類似者)。
術語「環烷基」可意謂但不限於來源於單環或多環烷基或環烷烴之單價基團，如本文中所定義，例如在環中具有三至二十個碳原子之飽和單環烴基，包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及類似者。術語「經取代之環烷基」可意謂但不限於單環或多環烷基且經一或多個取代基取代，例如胺基、鹵素、烷基、經取代之烷基、碳氧基、碳基巰基、芳基、硝基、巰基或磺酸基，然而此等一般取代基具有與如此圖例中所定義的對應基團之定義相同的含義。
「雜環烷基」係指其中其環狀結構之至少一個環碳原子經選自由N、O、S及P組成之群之雜原子置換的單環或多環烷基。「經取代之雜環烷基」係指其中其環狀結構之至少一個環碳原子經選自由N、O、S及P組成之群之雜原子置換的單環或多環烷基且該基團含有選自由以下組成之群的一或多個取代基：鹵素、烷基、經取代之烷基、碳氧基、碳基巰基及磺酸基，然而此等一般取代基具有與如此圖例中所定義的對應基團之定義相同的含義。
術語「螺環」或「螺-稠合之環烷基」係指含有至少兩個環之多環烷基，其中兩個環恰好共用一個環原子。術語「螺雜環」或「螺-稠合之雜環烷基」係指其中其環狀結構之至少一個環碳原子經選自由N、O、S及P組成之群之雜原子置換的螺-稠合之環烷基。螺-稠合之環烷基及螺-稠合之雜環烷基可進一步由其環數目定義，例如雙環、三環、四環等。
術語「經橋接之環烷基」或係指含有至少兩個環之多環烷基，其中兩個環共用至少三個環原子。術語「經橋接之雜環」係指其中其環狀結構之至少一個環碳原子經選自由N、O、S及P組成之群之雜原子置換的經橋接之環烷基。經橋接之環烷基及螺-稠合之雜環烷基可進一步由其環數目定義，例如雙環、三環、四環等。
「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
「C1
-C6
烷基」係指含有1-6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。(C1
-C6
)烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、新戊基及異己基。
如本文中關於本發明之化合物所使用的「醫藥學上可接受之鹽」意謂本發明之化合物之鹽形式以及該鹽形式與存在之一或多個水分子的水合物。此類鹽及水合形式保留本發明之化合物之生物活性且在生物學上或其他方面不為非所需的，亦即展現最小(若存在)毒理學作用。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包括例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate) (4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物及戊酸鹽。
術語「異構體」係指具有相同組合物及分子量但物理及/或化學特性不同的鹽及/或化合物。結構差異可能在構造(幾何異構體)或旋轉偏光平面之能力(立體異構體)方面。關於立體異構體，本發明之化合物之鹽可具有一或多個非對稱碳原子且可以外消旋體、外消旋混合物形式且以個別對映異構體或非對映異構體形式存在。
本發明之化合物可以未溶劑化以及溶劑化形式存在，諸如(例如)水合物。
「溶劑合物」意謂含有化學計量或非化學計量之溶劑的溶劑加成形式。適合溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及類似者。一些化合物具有截留固定莫耳比之呈結晶固體狀態之溶劑分子的傾向，由此形成溶劑合物。若溶劑為水，則形成之溶劑合物為水合物；若溶劑為醇，則形成之溶劑合物為醇化物。水合物藉由將一或多個水分子與水在其中保持水H2O之分子狀態的物質中之一者組合形成，該等組合能夠形成一或多種水合物。在水合物中，水分子係經由二級價數藉由分子間力，特定言之氫橋連接。固體水合物以化學計量比含有水，如所謂的晶體水，其中水分子之結合狀態不必相等。水合物之實例為倍半水合物、單水合物、二水合物或三水合物。同樣適合的為本發明之化合物之鹽之水合物。
如本文中所提及，「同位素衍生物」與經一或多個穩定的同位素同位素富集或標記的本發明之化合物有關(關於化合物之一或多個原子)。因此，在本申請案中，本發明之化合物包括例如經諸如氘之一或多個原子同位素富集或標記的化合物。
轉移性前列腺癌或癌轉移係指已擴散超出前列腺至身體之其他部位，例如骨骼、淋巴結、肝、肺、大腦的前列腺癌。
去勢抵抗性前列腺癌(Castrate-resistant prostate cancer/castration-resistant prostate cancer) (或為去勢或去勢抵抗性之前列腺癌)為即使在身體內之睪固酮之量減小至極低含量時仍保持生長的一種類型之前列腺癌。
轉移性去勢抵抗性前列腺癌為即使在身體內之睪固酮之量減小至極低含量時轉移且繼續生長的一種類型之前列腺癌。
如本文中所用，「治療」描述出於對抗疾病、病狀或病症之目的而管理且護理個體且包括減少或緩解症狀或併發症，或消除疾病、病狀或病症。
如本文中所用，術語「預防」描述停止疾病、病狀或病症之症狀或併發症之發作。
「投藥」係指將藥劑，諸如本發明之化合物引入個體中。相關術語「投與」及「...之投藥」(及文法等效物)均指直接投藥，其可由醫療專業人士向個體投藥或由個體自投藥，及/或間接投藥，其可為開藥的行為。舉例而言，教導患者自投與藥物及/或向患者提供藥物處方之醫師向患者投與藥物。
術語「共投藥」及「共投與」或「組合療法」均指同時投藥(同時投與兩種或更多種治療劑)及不同時間投藥(投與一或多種治療劑的時間與投與額外治療劑或藥劑的時間不同)，只要治療劑同時以一定程度，較佳地以有效量存在於患者中即可。在某些較佳態樣中，本文中所描述的本發明之化合物中之一或多者與至少一種額外生物活性劑(尤其包括抗癌劑)組合共投與。在尤其較佳態樣中，化合物之共投藥產生協同活性及/或療法，包括抗癌活性。
如本文中所用，「治療有效量」意謂足以治療、減輕或預防指定疾病(例如，前列腺癌)、疾病症狀、病症或病狀或展現可偵測治療性或抑制性效果的本發明之化合物之游離鹼之量。可藉由此項技術中已知之任何分析方法偵測效果。特定個體之有效量可視個體之體重、大小及健康；病狀之性質及程度；及是否將向個體投與額外治療劑而定。可藉由在臨床醫師之技能及判斷內之常規實驗來測定給定情況之治療有效量。
如本文中所用，「Cmax
」係指在向個體投與一定劑量之彼化合物之後個體中指定化合物之所觀察到的最大(峰)血漿濃度。
如本文中所用，「AUC」係指血漿濃度-時間曲線下總面積，其為暴露於所關注化合物之量測值且為單一劑量之後或穩定狀態下的濃度-時間曲線之整數。AUC係以單位ng*H/mL (ng × H/mL)表述，其中「H」係指小時。
如本文中所用，「AUCtau
」係指自0小時至給藥間隔結束之AUC。
「AUC0 - 24
」意謂自投與單一劑量之後0小時至24小時之AUC。
如本文中關於經口劑型所使用的「控制釋放」或「CR」係指根據預定概況自劑型中釋放本發明之化合物的情況，其可包括在經口投藥之後釋放發生的時間及地點及/或指定時間時段內之指定釋放速率。
如本文中關於本發明之經口劑型所使用的「控制釋放劑」係指調節本發明之化合物自劑型中之釋放的一或多種物質或材料。控制釋放劑可為有機或無機、天然存在或合成的材料，諸如聚合材料、甘油三酯、甘油三酯衍生物、脂肪酸及脂肪酸之鹽、滑石、
酸(boric acid)、膠態矽石及其組合。
如本文中關於本發明之劑型所使用的「腸溶衣」係指包圍包含本發明之化合物之核心且在胃之酸環境下保留大體上完整，但溶解於腸之pH環境中的pH依賴性材料。
適用於本文中所描述之CR經口劑型的「胃耐受」或「GR」意謂本發明之化合物在個體之胃中的釋放不應超出劑型中之本發明之化合物的總量之5%、2.5%、1%或0.5%。
如本文中所用，「經口劑型」係指含有指定量(劑量)之本發明之化合物作為活性成分或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物及非活性組分(賦形劑)的醫藥藥品，其經調配成適合於經口投藥之特定組態，諸如經口錠劑、液體或膠囊。在一個實施例中，組合物呈可刻痕之錠劑形式。
如本發明中所用，術語「載劑」包涵醫藥學上可接受之賦形劑及稀釋劑且意謂參與將醫藥劑自個體之一個器官或身體之部分攜載或運輸至另一器官或身體之部分的材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。
作為定量表述之部分的術語「約」(諸如「約X」)包括高10%或低於X之任何值，且亦包括在X-10%與X+10%之間的任何數值。因此，例如約40 g之重量包括36至44 g之間的重量。
適用於本文中所描述或主張之特定劑型、組合物、用途、方法或製程的「包含(Comprising/ comprises)」意謂劑型、組合物、用途、方法或製程包括特定描述或申請專利範圍中所列舉的所有元素，但並不排除其他元素。「基本上由……組成(Consists essentially of/consisting essentially of)」意謂所描述或主張之組合物、劑型、方法、用途或製程並不排除並不材料上影響該組合物、劑型、方法、用途或製程之所列舉物理、藥用、藥物動力學特性或治療作用的其他材料或步驟。「由...組成(Consists of/consisting of)」意謂排除超過痕量元素之其他成分及實質性方法或製程步驟。
用於描述個體之「禁食情況」及「禁食狀態」意謂個體在所關注時間點(諸如投與本發明之化合物的時間)之前未進食持續至少4個小時。在一實施例中，處於禁食狀態之個體已在投與本發明之化合物之前未進食持續6、8、10或12個小時中之至少任一者。
用於描述個體之「進食情況」及「進食狀態」意謂個體已在所關注時間點(諸如投與本發明之化合物的時間)之前小於4個小時內進食。在一實施例中，處於進食狀態下之個體已在投與本發明之化合物之前3、2、1或0.5個小時中之至少任一者內進食。
如本文中所使用，術語「抗癌劑」用於描述與抗癌劑(例如，帕洛諾司瓊(palonosetron))同時投與之抗癌劑或治療劑，其可與本發明之化合物共投與及/或共調配以治療癌症及與癌症治療相關之副作用。此等藥劑包括例如依維莫司(everolimus)、曲貝替定(trabectedin)、阿布拉生(abraxane)、TLK 286、AV-299、DN-101、帕佐泮尼(pazopanib)、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩紮妥林(enzastaurin)、凡德他尼(vandetanib)、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、奧洛拉(aurora)激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-MET抑制劑、PARP抑制劑、Cdk抑制劑、EGFR TK抑制劑、IGFR-TK抑制劑、抗HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1/2抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點-1或2抑制劑、局部黏著斑激酶抑制劑、Map激酶(mek)抑制劑、VEGF捕獲抗體、培美曲塞(pemetrexed)、埃羅替尼(erlotinib)、達沙替尼(dasatanib)、尼羅替尼(nilotinib)、德卡替尼(decatanib)、帕尼單抗(panitumumab)、胺柔比星(amrubicin)、奧戈伏單抗(oregovomab)、Lep-etu、諾拉曲特(nolatrexed)、azd2171、巴他布林(batabulin)、奧伐木單抗(ofatumumab)、紮木單抗(zanolimumab)、艾特咔林(edotecarin)、漢防己鹼(tetrandrine)、盧比替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奧利默森(oblimersen)、替西單抗(ticilimumab)、伊派利單抗(ipilimumab)、棉籽酚(gossypol)、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西侖吉肽(cilengitide)、吉馬替康(gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、胺甲硫蒽酮(lucanthone)、LY317615、紐拉迪布(neuradiab)、維特斯潘(vitespan)、Rta 744、Sdx 102、他侖帕奈(talampanel)、阿曲生坦(atrasentan)、Xr 311、羅米地辛(romidepsin)、ADS-100380、舒尼替尼(sunitinib)、5-氟尿嘧啶、伏立諾他(vorinostat)、依託泊苷(etoposide)、吉西他濱(gemcitabine)、小紅莓(doxorubicin)、脂質小紅莓、5'-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼(vincristine)、替莫唑胺(temozolomide)、ZK-304709、塞利希布(seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他濱(capecitabine)、L-麩胺酸、N-[4-[2-(2-胺基-4,7-二氫-4-側氧基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲醯基]-、二鈉鹽、七水合物、喜樹鹼(camptothecin)、經PEG標記之伊立替康(irinotecan)、他莫昔芬(tamoxifen)、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、阿那曲唑(anastrazole)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)、DES (己烯雌酚(diethylstilbestrol))、雌二醇、雌激素、結合之雌激素、貝伐單抗(bevacizumab)、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺醯基哌啶甲基)-吲哚基-喹啉酮、凡塔藍尼(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、己酸羥基孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、雷諾昔酚(raloxifene)、比卡魯胺、氟他胺、尼魯胺、乙酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃羅替尼、拉帕替尼(lapatanib)、卡奈替尼(canertinib)、ABX-EGF抗體、艾必妥(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、愛納法尼(Ionafarnib)、BMS-214662、替吡法尼(tipifarnib)；阿米福汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二醯基苯胺異羥肟酸、丙戊酸、曲古黴素(trichostatin) A、FK-228、SU11248、索拉非尼(sorafenib)、KRN951、胺麩精(aminoglutethimide)、阿那沙林(arnsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天冬醯胺酶、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin；BCG)疫苗、阿德力黴素(adriamycin)、博萊黴素(bleomycin)、布舍瑞林、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、環丙孕酮、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、己烯雌酚、表柔比星(epirubicin)、氟達拉賓(fludarabine)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺、格列維克(gleevec)、吉西他濱、羥基尿素(hydroxyurea)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、亮丙立德(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、6-巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼魯胺、奧曲肽(octreotide)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、帕米膦酸鹽、噴司他丁(pentostatin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、鏈脲菌素(streptozocin)、替尼泊甙(teniposide)、睾固酮、沙立度胺、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、維甲酸(tretinoin)、長春地辛(vindesine)、13-順式-視黃酸、苯丙胺酸氮芥(phenylalanine mustard)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、雌氮芥、六甲蜜胺(altretamine)、氟尿苷(floxuridine)、5-去氧尿苷、胞嘧啶、阿拉伯糖苷、6-巰基嘌呤、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、促鈣三醇(calcitriol)、伐柔比星(valrubicin)、光神黴素(mithramycin)、長春花鹼(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine)、拓朴替康(topotecan)、拉佐欣(razoxin)、馬立馬司他(marimastat)、COL-3、新伐司他(neovastat)、BMS-275291、角鯊胺(squalamine)、內皮生長抑素(endostatin)、SU5416、SU6668、EMD121974、介白素-12、IM862、血管生長抑素(angiostatin)、維他欣(vitaxin)、曲洛昔芬(droloxifene)、碘氧芬(idoxyfene)、螺內酯(spironolactone)、非那雄安(finasteride)、西米替丁(cimitidine)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、吉非替尼(gefitinib)、硼替佐米(bortezimib)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、無克列莫佛之太平洋紫杉醇(cremophor-free paclitaxel)、多西他賽、埃博黴素(epithilone) B、BMS-247550、BMS-310705、曲洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、哌噴昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬(arzoxifene)、氟維司群(fulvestrant)、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、TSE-424、HMR- 3339、ZK186619、拓朴替康、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕黴素(rapamycin)、40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素、坦羅莫司(temsirolimus)、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青黴素(wortmannin)、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭(filgrastim)、達貝泊汀(darbepoetin)、紅血球生成素(erythropoietin)、顆粒球群落刺激因子、左侖膦酸鹽、普賴松(prednisone)、西妥昔單抗(cetuximab)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、組胺瑞林、聚乙二醇化干擾素α-2a、干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、干擾素α-2b、阿紮胞苷(azacitidine)、PEG-L-天冬醯胺酶、來那度胺(lenalidomide)、吉妥單抗(gemtuzumab)、氫化可的松(hydrocortisone)、介白素-11、右雷佐生(dexrazoxane)、阿侖單抗(alemtuzumab)、全反式視黃酸(all-transretinoic acid)、酮康唑(ketoconazole)、介白素-2、甲地孕酮(megestrol)、免疫球蛋白、氮芥(nitrogen mustard)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、替伊莫單抗(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素(androgens)、地西他濱(decitabine)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、貝瑟羅汀(bexarotene)、托西莫單抗(tositumomab)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、可的松(cortisone)、依替磷酸鹽(editronate)、米托坦、環孢靈(cyclosporine)、脂質道諾黴素(liposomal daunorubicin)、埃德溫納-天冬醯胺酶(Edwina-asparaginase)、鍶(strontium) 89、卡索匹坦(casopitant)、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊、阿匹坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、羥嗪(hydroxyzine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、勞拉西泮(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌啶(droperidol)、屈大麻酚(dronabinol)、地塞米松(dexamethasone)、甲基潑尼龍、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、多拉司瓊(dolasetron)、特比司瓊(tropisetron)、派非格司亭(pegfilgrastim)、紅血球生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)及其混合物。在一個實施例中，抗癌劑係選自由以下組成之群：阿比特龍、雌氮芥、多西他賽、酮康唑、戈舍瑞林、組胺瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、環丙孕酮、氟他胺、比卡魯胺、尼魯胺、帕米膦酸鹽及左侖膦酸鹽。{
在一個實施例中，抗癌劑係選自由以下組成之群：FLT-3抑制劑、雄激素受體抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、奧洛拉激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-Met抑制劑、PARP抑制劑、CDK 4/6抑制劑、抗HGF抗體、IGFR TK抑制劑、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點1抑制劑、檢查點2抑制劑、局部黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶抑制劑、VEGF捕獲抗體及化學去勢劑。
在一個實施例中，抗癌劑係選自由以下組成之群：替莫唑胺、卡培他濱、伊立替康、他莫昔芬、阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、DES、雌二醇、雌激素、貝伐單抗、乙酸戈舍瑞林、乙酸亮丙立德、雙羥萘酸曲普瑞林、乙酸甲羥孕酮、己酸氫孕酮、雷諾昔酚、乙酸甲地孕酮、卡鉑、順鉑、達卡巴嗪、甲胺喋呤、長春鹼、長春瑞賓、拓朴替康、非那雄安、阿佐昔芬、氟維司群、普賴松、阿比特龍、恩雜魯胺(enzalutamide)、阿帕魯胺(apalutamide)、達洛魯胺(darolutamide)、西普亮塞(sipuleucel)-T、派立珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、賽咪單抗(cemiplimab)、阿特珠單抗(atezolizumab) (Tecentriq)、阿維魯單抗(avelumab) (Bavencio)、德瓦魯單抗(durvalumab) (Imfinzi)、多西他賽(Taxotere)、卡巴利他索(cabazitaxel) (Jevtana)、米托蒽醌(Novantrone)、雌氮芥(Emcyt)、多西他賽、酮康唑、組胺瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、環丙孕酮、氟他胺、比卡魯胺、尼魯胺、帕米膦酸鹽及左侖膦酸鹽。
乙酸阿比特龍為由Janssen研發且以商品名Zytiga®出售之用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的可商購藥物。
本發明中使用冠詞「一(a)」及「一(an)」以指一個或超過一個(亦即，至少一個)冠詞的文法對象。藉助於實例，「元素」意謂一種元素或超過一種元素。
除非另外指出，否則本發明中使用術語「及/或」以意謂「及」或「或」。
術語「患者」及「個體」在本文中可互換地使用且係指哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、母牛、豬，或非人類靈長類動物，諸如猴子、黑猩猩、狒狒或恆河猴。
在一個實施例中，個體為人類。
在一個實施例中，個體為已經診斷患有前列腺癌之人類。
在一個實施例中，個體為已經診斷患有轉移性前列腺癌之人類。
在一個實施例中，個體為已經診斷患有去勢抵抗性前列腺癌之人類。
在一個實施例中，個體為已經診斷患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之人類。
本發明之化合物
在一個態樣中，本申請案係關於適用於藉由誘導目標蛋白降解來調節蛋白質活性之雙官能或多官能化合物。在一些實施例中，雙官能化合物包含如本文另外所描述較佳地經由連接子部分連接的E3泛蛋白連接酶結合部分及蛋白質靶向部分，其中E3泛蛋白連接酶結合部分係偶合於蛋白質靶向部分，且其中E3泛蛋白連接酶結合部分識別泛蛋白路徑蛋白質(例如，泛蛋白連接酶，較佳為E3泛蛋白連接酶)且蛋白質靶向部分識別目標蛋白，使得當靠近泛蛋白連接酶置放目標蛋白時將發生目標蛋白降解，因此使得降解/抑制目標蛋白之作用且控制蛋白質含量。在某些實施例中，雙官能化合物包含與化學連接子L偶合(例如，共價、直接或間接連接)之CLM，及PTM，其可描繪為：
PTM-L-CLM
CLM識別且結合於塞勒布隆(E3泛蛋白連接酶)。PTM為小分子蛋白質結合部分，其結合且募集胞內目標蛋白或多肽，使其極靠近CLM以實現目標蛋白降解，從而引起目標蛋白泛素化。在某些實施例中，PTM為AR結合部分(ABM)。
在本文所描述的化合物中之任一者中，PTM包含以下化學結構：
。
在本文所描述的化合物中之任一者中，L包含以下化學結構：
。
在本文所描述的化合物中之任一者中，CLM包含以下化學結構：
。
在另一態樣中，本申請案係關於一種具有以下結構之雙官能化合物：
ABM-L-CLM，
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、對映異構體、立體異構體或同位素衍生物，
其中：
(a) ABM為具有以下結構之雄激素受體(AR)結合部分：
其中：
Q1
、Q2
、Q3
、Q4
及Q5
各自獨立地為CR1
或N；
為4-6員環烷基、C6
-C10
芳基、4-6員雜環烷基或4-6員雜芳基，其中該雜環烷基或雜芳基包含0-4個雜原子；
Q6
、Q7
、Q8
、Q9
及Q10
各自獨立地為CR3
或N；
各R1
係獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷基、氰基、鹵素及視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個鹵基取代；
各R2
係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷基、氰基、鹵素及視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個鹵基取代；
各R3
係獨立地選自由以下組成之群：H、直鏈或分支鏈C1
-C6
烷基、氰基、鹵素及視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個鹵基取代；且
n為0、1、2、3或4；
(b) L為具有以下結構之化學連接部分：
其中：
ABM連接至W且CLM連接至Z，或
ABM連接至Z且CLM連接至W；
W不存在或為
為4-7員環烷基、4-7員雜環或螺-雙環雜環烷基，其中該螺-雙環中之各環為4-7員的；
X為-CH2
-，或不存在；
Y為-NR6
-、-O-，或不存在；
為4-7員環烷基或4-7員雜環；
Z為-C(R7
)2
-、-NR7
-、-O-，或不存在；
R6
為H、直鏈或分支鏈C1 - 6
烷基、直鏈或分支鏈C1 - 6
烷氧基-C1 - 6
烷基或
，其中
指示連至Y之一鍵，且
指示連至
之一鍵；
各R7
係獨立地選自由以下組成之群：H、直鏈或分支鏈C1 - 6
烷基及直鏈或分支鏈C1 - 6
烷氧基；
p為1、2、3或4；及
q為1、2、3、4或5；
(c) CLM為具有以下結構之塞勒布隆E3泛蛋白連接酶結合部分：
其中：
為C6
-C10
芳基、4-7員雜芳基或經橋接雙環環烷基；
指示連接部分L係藉由一個或兩個共價鍵連接至環S；
各R4
係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷基、氰基、鹵素及視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個鹵基取代；
R5
為H、視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷基或視情況經取代之直鏈或分支鏈C1
-C6
烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個鹵基取代；且
m為0、1、2、3或4。
在另一態樣中，本申請案係關於式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、對映異構體、立體異構體或同位素衍生物，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一些實施例中，當
為吡啶基時，
為四甲基環丁基，Q2
為CR1
且Q4
為CR1
時；則R1
不為氯。
在一些實施例中，式(I)化合物不為N-(4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯基)哌-1-基)甲基)哌啶-1-基)嗒-3-甲醯胺。
在一些實施例中，式(I)化合物不為
。
在一些實施例中，L為
其中：
為4-7員環烷基或4-7員雜環；
Y為-NR6
-、-O-，或不存在；
R6
為H、直鏈或分支鏈C1 - 6
烷基或直鏈或分支鏈C1 - 6
烷氧基；且
為4-7員環烷基或4-7員雜環。
在一些實施例中，L為
其中：
為4-7員環烷基或4-7員雜環；
Y為-NR6
-或-O-；
R6
為H、直鏈或分支鏈C1 - 6
烷基或直鏈或分支鏈C1 - 6
烷氧基；且
為4-7員環烷基或4-7員雜環。
在一些實施例中，L為
其中：
為哌啶基或啉基；
Y為-NR6
-或-O-；
R6
為
；
為環丁基；且
Z為-O-。
在一些實施例中，L為
其中：
為哌啶基或啉基；且
為哌基。
在一些實施例中，
為哌啶基。
在一些實施例中，該化合物為式(Ib)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一些實施例中，該化合物為式(Ic)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一些實施例中，Q1
-Q5
各自為CR1
。在一些實施例中，Q1
-Q5
中之1至3者為N。在一些實施例中，Q1
-Q5
中之恰好1者為N。在一些實施例中，Q1
至Q5
中之恰好2者為N。在一些實施例中，Q1
至Q5
中之恰好3者為N。
在一些實施例中，Q6
-Q10
各自為CR1
。在一些實施例中，Q6
-Q10
中之1至3者為N。在一些實施例中，Q6
-Q10
中之恰好1者為N。在一些實施例中，Q6
-Q10
中之恰好2者為N。在一些實施例中，Q6
-Q10
中之恰好3者為N。
在一些實施例中，Q1
為CH，Q2
為C(CH3
)，Q3
為C(CN)，Q4
為C(CH3
)，且Q5
為CH。
在一些實施例中，Q1
為CH，Q2
為C(OCH3
)，Q3
為C(CN)，Q4
為CH，且Q5
為CH。
在一些實施例中，Q1
為CH，Q2
為C(Cl)，Q3
為C(CN)，Q4
為CH，且Q5
為CH。
在一些實施例中，R1
係選自由以下組成之群：CN及CH3
。在一些實施例中，R1
係選自由以下組成之群：CN及OCH3
。在一些實施例中，R1
係選自由以下組成之群：CN及Cl。在一些實施例中，至少一個R1為CF3
。
在一些實施例中，
為4-6員環烷基。在一些實施例中，
為環丁基或環己基。在一些實施例中，
為環丁基。在一些實施例中，
為環戊基。在一些實施例中，
為環己基。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。
在一些實施例中，R2
為直鏈或分支鏈C1
-C6
烷基。在一些實施例中，R2
為甲基。在一些實施例中，R2
為乙基。在一些實施例中，R2
為丙基。在一些實施例中，R2
為正丙基。在一些實施例中，R2
為異丙基。在一些實施例中，R2
為丁基。在一些實施例中，R2
為正丁基。在一些實施例中，R2
為異丁基。在一些實施例中，R2
為第二丁基。在一些實施例中，R2
為第三丁基。在一些實施例中，R2
為戊基。在一些實施例中，R2
為己基。
在一些實施例中，
為苯基、吡啶基、嗒基、嘧啶基或吡基。在一些實施例中，
為苯基。在一些實施例中，為吡啶基。在一些實施例中，
為嗒基。在一些實施例中，
為嘧啶基。在一些實施例中，
為吡基。
在一些實施例中，各R4
係獨立地選自由以下組成之群：F、甲氧基、乙氧基、甲基及乙基。在一些實施例中，各R4
係獨立地選自由以下組成之群：F、甲氧基及甲基。
在一些實施例中，m為0、1或2。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。
在一個態樣中，本申請案係關於一種式(Id)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一個態樣中，本申請案係關於一種式(Ie)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一個態樣中，本申請案係關於一種式(If)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一個態樣中，本申請案係關於一種式(Ig)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一個態樣中，本申請案係關於一種式(Ih)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一個態樣中，本申請案係關於一種式(Ii)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一個態樣中，本申請案係關於一種式(Ij)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一個態樣中，本申請案係關於一種式(Ik)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一個態樣中，本申請案係關於一種式(Il)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一個態樣中，本申請案係關於一種式(Im)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一個態樣中，本申請案係關於一種式(Io)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一個態樣中，本申請案係關於一種式(Ip)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一個態樣中，本申請案係關於一種式(Iq)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一個態樣中，本申請案係關於一種式(Ir)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在一個態樣中，本申請案係關於一種式(Is)化合物：
，
其中所有變數係如本文中所定義。
在另一態樣中，本申請案係關於一種化合物，其中該化合物為：
或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、溶劑合物或同位素衍生物。
本發明之化合物可使用如可自相關科學文獻或自鑒於本發明之領域的標準參考教科書獲得的用於製備有機分子及官能基轉化及操控(包括使用保護基)的標準合成方法及程序來合成。儘管不限於任一者或若干來源，但有機合成之公認的參考教科書包括Smith, M.B.；March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第5版；John Wiley & Sons: New York, 2001；及Greene, T.W.；Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版；John Wiley & Sons: New York, 1999。描述於美國專利申請公開案第2018/0099940號及國際公開案第2018/144649號之合成方法以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，本發明之化合物可根據本文中揭示之程序及方法製備，包括(例如)表1中指示的程序及方法。可使用類似方法由通用中間物或其衍生物來製備本發明之其他雙官能化合物。
表1.製備本發明之各種化合物的合成途徑
泛素化/降解細胞中之目標蛋白的方法
| 化合物編號 | 合成途徑 |
| 1 | 實例3 |
| 3 | 實例4 |
| 4 | 圖2 |
| 5 | 實例5 |
| 9 | 圖3 |
| 14 | 實例6 |
| 15 | 實例7 |
| 16 | 圖4 |
| 21 | 實例8 |
| 23 | 實例9 |
| 24 | 實例10 |
| 27 | 實例11 |
| 28 | 實例12 |
| 33 | 實例13 |
| 34 | 實例14 |
| 35 | 實例15 |
| 37 | 實例16 |
| 38 | 實例17 |
| 39 | 實例18 |
| 40 | 實例19 |
| 41 | 實例20 |
| 43及44 | 實例21 |
| 48及49 | 實例22 |
| 64 | 實例23 |
| 70 | 實例24 |
本發明提供一種泛素化/降解細胞中之目標蛋白的方法。該方法包含投與雙官能組合物，該雙官能化合物包含如本文另外所描述較佳地經由連接子部分連接之E3泛蛋白連接酶結合部分及蛋白質靶向部分，其中E3泛蛋白連接酶結合部分係偶合於蛋白質靶向部分，且其中E3泛蛋白連接酶結合部分識別泛蛋白路徑蛋白質(例如，泛蛋白連接酶，較佳為E3泛蛋白連接酶)且蛋白質靶向部分識別目標蛋白，使得當靠近泛蛋白連接酶置放靶蛋白時將發生目標蛋白降解，因此使得降解/抑制目標蛋白之作用且控制蛋白質含量。藉由本發明控制所獲得之蛋白質含量提供疾病病況或病狀之治療，其經由目標蛋白藉由降低患者之細胞中蛋白質之含量來調節。
在一個態樣中，本申請案提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、溶劑合物、多晶型物、同位素衍生物或前驅藥，其降解雄激素受體(AR)蛋白質。在一個實施例中，藉由式(I)化合物降解之AR為野生型AR。在一個實施例中，藉由式(I)化合物降解之AR為AR之突變體形式。
在一個實施例中，藉由式(I)化合物降解的AR之突變體形式包含至少一種AR體細胞腫瘤突變。在一個實施例中，至少一種體細胞AR腫瘤突變係選自：L702H、M895V、M896V、T878A、F877L及H875Y。
在一個實施例中，藉由式(I)化合物降解的AR之突變體形式包含至少兩種AR體細胞腫瘤突變。在一個實施例中，至少兩種體細胞AR腫瘤突變係選自：L702H、M895V、M896V、T878A、F877L及H875Y。
在一個實施例中，本發明係關於一種治療有需要之患者之疾病病況或病狀的方法，該疾病病況或病狀經由蛋白質調節，其中彼蛋白質之降解將在彼患者中產生治療效果，該方法包含向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物，視情況與另一抗癌劑組合。該疾病病況或病狀可為由微生物劑或諸如病毒、細菌、真菌、原蟲或其他微生物之其他外源性藥劑引起的疾病或可為由蛋白質之過度表現(其引起疾病病況及/或病狀)引起的疾病病況。
治療方法
在一個態樣中，本申請案係關於一種治療及/或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、溶劑合物或同位素衍生物。
在一個態樣中，本申請案係關於一種治療及/或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、溶劑合物、多晶型物、同位素衍生物或前驅藥，以及一或多種額外抗癌劑。
本文中所描述之治療癌症之方法可引起腫瘤大小減小。替代地或另外，癌症為轉移性癌症且此治療方法包括抑制轉移性癌症細胞侵入。
在一個實施例中，癌症為前列腺癌。
在一個實施例中，癌症為轉移性前列腺癌。
在一個實施例中，癌症為去勢抵抗性前列腺癌。
在一個實施例中，癌症為轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
在一個實施例中，視個體之AR生物標記狀態而定(亦即個體是否具有AR之一或多種體細胞腫瘤突變)，罹患前列腺癌(例如，mCRPC)之個體將對用本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、溶劑合物、多晶型物、同位素衍生物或前驅藥進行之治療具有不同反應。
在一個實施例中，患有前列腺癌之個體包含至少一種體細胞AR腫瘤突變。
在一個實施例中，患有前列腺癌之個體包含至少L702之體細胞AR腫瘤突變。
在一個實施例中，患有前列腺癌之個體包含至少L702H之體細胞AR腫瘤突變。
在一個實施例中，患有前列腺癌之個體包含至少M895之體細胞AR腫瘤突變。
在一個實施例中，患有前列腺癌之個體包含至少M895V之體細胞AR腫瘤突變。
在一個實施例中，患有前列腺癌之個體包含至少M896之體細胞AR腫瘤突變。
在一個實施例中，患有前列腺癌之個體包含至少M896V之體細胞AR腫瘤突變。
在一個實施例中，患有前列腺癌之個體包含至少T878之體細胞AR腫瘤突變。
在一個實施例中，患有前列腺癌之個體包含至少T878A之體細胞AR腫瘤突變。
在一個實施例中，患有前列腺癌之個體包含至少F877之體細胞AR腫瘤突變。
在一個實施例中，患有前列腺癌之個體包含至少F877L之體細胞AR腫瘤突變。
在一個實施例中，患有前列腺癌之個體包含至少H875之體細胞AR腫瘤突變。
在一個實施例中，患有前列腺癌之個體包含至少H875Y之體細胞AR腫瘤突變。
在一個實施例中，患有前列腺癌之個體包含至少兩種體細胞AR腫瘤突變。
在一個態樣中，本申請案係關於一種用本發明之化合物治療前列腺癌之方法，其中本發明之化合物為：
或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、溶劑合物或同位素衍生物。
在一個態樣中，本申請案係關於用本發明之化合物以及另一抗癌劑治療前列腺癌。在一個實施例中，用本發明之化合物與另一抗癌劑之組合治療的前列腺癌為轉移性前列腺癌。在一個實施例中，用本發明之化合物與另一抗癌劑之組合治療的前列腺癌為去勢抵抗性(castrate-resistant/castration-resistant)前列腺癌。在一個實施例中，用本發明之化合物與另一抗癌劑之組合治療的前列腺癌為轉移性去勢抵抗性前列腺癌。在一個實施例中，另一抗癌劑為阿比特龍、雌氮芥、多西他賽、酮康唑、戈舍瑞林、組胺瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、環丙孕酮、氟他胺、比卡魯胺、尼魯胺、帕米膦酸鹽、左侖膦酸鹽，或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，另一抗癌劑為阿比特龍或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，另一抗癌劑為乙酸阿比特龍。
在一個態樣中，治療癌症引起腫瘤大小減小。腫瘤大小減小亦可稱為「腫瘤消退」。較佳地，在治療後，相對於在治療前之其大小，腫瘤大小減小5%或更大；更佳地，腫瘤大小減小10%或更大；更佳地，減小20%或更大；更佳地，減小30%或更大；更佳地，減小40%或更大；甚至更佳地，減小50%或更大；以及最佳地，減小超過75%或更大。可藉由任何可再現之量測手段來量測腫瘤大小。在一較佳態樣中，可將腫瘤大小量測為腫瘤直徑。
在另一態樣中，治療癌症引起腫瘤體積減小。較佳地，在治療後，相對於在治療前之其體積，腫瘤體積減小5%或更大；更佳地，腫瘤體積減小10%或更大；更佳地，減小20%或更大；更佳地，減小30%或更大；更佳地，減小40%或更大；甚至更佳地，減小50%或更大；以及最佳地，減小超過75%或更大。可藉由任何可再現之量測手段來量測腫瘤大小。
在另一態樣中，治療癌症引起腫瘤數目減少。較佳地，在治療後，相對於在治療前之數目，腫瘤數目減少5%或更大；更佳地，腫瘤數目減少10%或更大；更佳地，減少20%或更大；更佳地，減少30%或更大；更佳地，減少40%或更大；甚至更佳地，減少50%或更大；以及最佳地，減少超過75%。可藉由任何可再現之量測手段來量測腫瘤數目。在一較佳態樣中，可藉由計數裸眼或在指定放大率下可見之腫瘤來量測腫瘤數目。在一較佳態樣中，指定放大率為2×、3×、4×、5×、10×或50×。
在另一態樣中，治療癌症引起遠離原發性腫瘤部位之其他組織或器官中的轉移性病變數目之減少。較佳地，在治療後，相對於在治療前之數目，轉移性病變數目減少5%或更大；更佳地，轉移性病變數目減少10%或更大；更佳地，減少20%或更大；更佳地，減少30%或更大；更佳地，減少40%或更大；甚至更佳地，減少50%或更大；以及最佳地，減少超過75%。可藉由任何可再現之量測手段來量測轉移性病變數目。在一較佳態樣中，可藉由計數裸眼或指定放大率下可見之轉移性病變來量測轉移性病變數目。在一較佳態樣中，指定放大率為2×、3×、4×、5×、10×或50×。
在另一態樣中，與接受單獨載劑之群體相比，治療癌症引起所治療個體群體之平均存活時間之增加。較佳地，平均存活時間增加超過30天；更佳地，超過60天；更佳地，超過90天；及最佳地，超過120天。可藉由任何可再現之手段量測群體之平均存活時間之增加。在一較佳態樣中，例如，可藉由計算在開始用活性劑或本發明之化合物治療之後群體之平均存活時長來量測群體之平均存活時間之增加。在另一較佳態樣中，亦可例如藉由計算完成用活性劑或本發明之化合物進行之第一輪治療之後群體之平均存活時長來量測群體之平均存活時間之增加。
在另一態樣中，與未治療之個體群體相比，治療癌症引起經治療個體群體之平均存活時間之增加。較佳地，平均存活時間增加超過30天；更佳地，超過60天；更佳地，超過90天；及最佳地，超過120天。可藉由任何可再現之手段量測群體之平均存活時間之增加。在一較佳態樣中，可藉由計算在開始用活性劑或本發明之化合物治療之後群體之平均存活時長來量測群體之平均存活時間之增加。在另一較佳態樣中，可藉由計算完成用本發明之化合物進行之第一輪治療之後群體之平均存活時長來量測群體之平均存活時間之增加。
在另一態樣中，治療癌症引起腫瘤生長率之減小。較佳地，在治療後，相對於治療之前的生長速率，腫瘤生長速率減小至少5%；更佳地，腫瘤生長速率減小至少10%；更佳地，減小至少20%；更佳地，減小至少30%；更佳地，減小至少40%；更佳地，減小至少50%；甚至更佳地，減小至少50%；及最佳地，減小至少75%。可藉由任何可再現之量測手段來量測腫瘤生長速率。在一較佳態樣中，根據每單位時間之腫瘤直徑變化來量測腫瘤生長速率。
在另一態樣中，治療癌症引起腫瘤再生之減小。較佳地，在治療後，腫瘤再生小於5%；更佳地，腫瘤再生小於10%；更佳地，小於20%；更佳地，小於30%；更佳地，小於40%；更佳地，小於50%；甚至更佳地，小於50%；及最佳地，小於75%。可藉由任何可再現之量測手段來量測腫瘤再生。在一較佳態樣中，藉由量測治療後先前腫瘤縮小之後腫瘤直徑之增加來量測腫瘤再生。在另一較佳態樣中，在治療停止之後腫瘤復發失敗指示腫瘤再生之減小。
用於本文中所描述之方法及用途中之任一者的本發明之化合物之劑量視藥劑、接受個體之年齡、體重及臨床病狀以及投與療法之臨床醫師或執業醫生之經驗及判斷以及影響所選劑量之其他因素而變化。
本發明之化合物之治療有效量可在一天內投與一或多次，持續至多30或更多天，隨後1天或更多天不投與化合物。可將此類型之治療排程(亦即連續幾天投與本發明之化合物，隨後連續幾天不投與化合物)稱為治療週期。治療週期可視需要重複多次以實現預期作用。
在一個實施例中，本發明之化合物之治療有效量為每日一次、兩次、三次、四次或更多次，持續一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、二十個、二十五個、三十個連續日，或每日一次、兩次、三次、四次或更多次，以單一或分次劑量，持續2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間投與之0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795、800、805、810、815、820、825、830、835、840、845、850、855、860、865、870、875、880、885、890、895、900、905、910、915、920、925、930、935、940、945、950、955、960、965、970、975、980、985、990、995或1,000 mg。
在一個實施例中，本發明之化合物之治療有效量為每日一次、兩次、三次、四次或更多次以單一或分次劑量投與之約10至約40 mg、約20至約50 mg、約30至約60 mg、約40至約70 mg、約50至約80 mg、約60至約90 mg、約70至約100 mg、約80至約110 mg、約90至約120 mg、約100至約130 mg、約110至約140 mg、約120至約150 mg、約130至約160 mg、約140至約170 mg、約150至約180 mg、約160至約190 mg、約170至約200 mg、約180至約210 mg、約190至約220 mg、約200至約230 mg、約210至約240 mg、約220至約250 mg、約230至約260 mg、約240至約270 mg、約250至約280 mg、約260至約290 mg、約270至約300 mg、約280至約310 mg、約290至約320 mg、約300至約330 mg、約310至約340 mg、約320至約350 mg、約330至約360 mg、約340至約370 mg、約350至約380 mg、約360至約390 mg、約370至約400 mg、約380至約410 mg、約390至約420 mg、約400至約430 mg、約410至約440 mg、約420至約450 mg、約430至約460 mg、約440至約470 mg、約450至約480 mg、約460至約490 mg、約470至約500 mg、約480至約510 mg、約490至約520 mg、約500至約530 mg、約510至約540 mg、約520至約550 mg、約530至約560 mg、約540至約570 mg、約550至約580 mg、約560至約590 mg、約570至約600 mg、約580至約610 mg、約590至約620 mg、約600至約630 mg、約610至約640 mg、約620至約650 mg、約630至約660 mg、約640至約670 mg、約650至約680 mg、約660至約690 mg、約670至約700 mg、約680至約710 mg、約690至約720 mg、約700至約730 mg、約710至約740 mg、約720至約750 mg、約730至約760 mg、約740至約770 mg、約750至約780 mg、約760至約790 mg、約770至約800 mg、約780至約810 mg、約790至約820 mg、約800至約830 mg、約810至約840 mg、約820至約850 mg、約830至約860 mg、約840至約870 mg、約850至約880 mg、約860至約890 mg、約870至約900 mg、約880至約910 mg、約890至約920 mg、約900至約930 mg、約910至約940 mg、約920至約950 mg、約930至約960 mg、約940至約970 mg、約950至約980 mg、約960至約990 mg或約970至約1,000 mg (該劑量可針對患者之體重(以kg為單位)、體表面積(以m2
為單位)及/或年齡(以歲為單位)進行調節)。
在一個實施例中，本發明之化合物之治療有效量為每日一次、兩次、三次、四次或更多次以單一或分次劑量投與之約70 mg至約1000 mg (該劑量可針對患者之體重(以kg為單位)、體表面積(以m2
為單位)及/或年齡(以歲為單位)進行調節)。
在一個實施例中，本發明之化合物之治療有效量為每日一次、兩次、三次、四次或更多次以單一或分次劑量投與之約70 mg、105 mg、140 mg、175 mg、210 mg、245 mg、280 mg、315 mg、350 mg、385 mg、420 mg、455 mg、490 mg、525 mg、560 mg、595 mg、630 mg、665 mg或700 mg (該劑量可針對患者之體重(以kg為單位)、體表面積(以m2
為單位)及/或年齡(以歲為單位)進行調節)。
本發明之化合物之治療有效量亦可範圍介於約0.01毫克/公斤/天至約100毫克/公斤/天。在一態樣中，本發明之化合物之治療有效量可範圍介於約0.05毫克/公斤/天至約10毫克/公斤/天。在一態樣中，本發明之化合物之治療有效量可範圍介於約0.075毫克/公斤/天至約5毫克/公斤/天。在一態樣中，本發明之化合物之治療有效量可範圍介於約0.10毫克/公斤/天至約1毫克/公斤/天。在一態樣中，本發明之化合物之治療有效量可範圍介於約0.20毫克/公斤/天至約0.70毫克/公斤/天。
在一個實施例中，本發明之化合物之治療有效量為約0.10毫克/公斤/天、約0.15毫克/公斤/天、約0.20毫克/公斤/天、約0.25毫克/公斤/天、約0.30毫克/公斤/天、約0.35毫克/公斤/天、約0.40毫克/公斤/天、約0.45毫克/公斤/天、約0.50毫克/公斤/天、約0.55毫克/公斤/天、約0.60毫克/公斤/天、約0.65毫克/公斤/天、約0.70毫克/公斤/天、約0.75毫克/公斤/天、約0.80毫克/公斤/天、約0.85毫克/公斤/天、約0.90毫克/公斤/天、約0.95毫克/公斤/天或約1.00毫克/公斤/天。
在一個實施例中，本發明之化合物之治療有效量為約1.05毫克/公斤/天、約1.10毫克/公斤/天、約1.15毫克/公斤/天、約1.20毫克/公斤/天、約1.25毫克/公斤/天、約1.30毫克/公斤/天、約1.35毫克/公斤/天、約1.40毫克/公斤/天、約1.45毫克/公斤/天、約1.50毫克/公斤/天、約1.55毫克/公斤/天、約1.60毫克/公斤/天、約1.65毫克/公斤/天、約1.70毫克/公斤/天、約1.75毫克/公斤/天、約1.80毫克/公斤/天、約1.85毫克/公斤/天、約1.90毫克/公斤/天、約1.95毫克/公斤/天或約2.00毫克/公斤/天。
在一個實施例中，本發明之化合物之治療有效量為約2毫克/公斤/天、約2.5毫克/公斤/天、約3毫克/公斤/天、約3.5毫克/公斤/天、約4毫克/公斤/天、約4.5毫克/公斤/天、約5毫克/公斤/天、約5.5毫克/公斤/天、約6毫克/公斤/天、約6.5毫克/公斤/天、約7毫克/公斤/天、約7.5毫克/公斤/天、約8.0毫克/公斤/天、約8.5毫克/公斤/天、約9.0毫克/公斤/天、約9.5毫克/公斤/天或約10毫克/公斤/天。
在一個實施例中，每天一次向個體投與治療有效量之本發明之化合物。在一個實施例中，可全部一次性向個體投與此日劑量之本發明之化合物之化合物。在一個實施例中，可以兩個部分(亦即，分次劑量)向個體投與此日劑量之本發明之化合物。在一個實施例中，可以三個分次劑量向個體投與此日劑量之本發明之化合物。在一個實施例中，可以四個分次劑量向個體投與此日劑量之本發明之化合物。在一個實施例中，可以五個或更多個分次劑量向個體投與此日劑量之本發明之化合物。在一個實施例中，貫穿當天以規則間隔，例如，每12小時、每8小時、每6小時、每5小時、每4小時等向個體投與此等部分或分次劑量。
可最初在細胞培養分析中或在動物模型中，通常在大鼠、小鼠、兔、狗或豬中估算本發明之化合物之治療有效量。動物模型亦可用於測定適當的濃度範圍及投藥途徑。此類資訊接著可用於測定用於在人類中進行投藥的適用劑量及途徑。治療/預防功效及毒性可藉由標準醫藥學程序在細胞培養物或實驗動物中測定，例如ED50 (在50%群體中治療上有效之劑量)及LD50 (導致50%群體死亡之劑量)。毒性與治療作用之間的劑量比為治療指數，且其可表述為比率LD50/ED50。展現較大治療指數之醫藥組合物為較佳的。劑量可視所用劑型、患者之敏感性及投藥途徑而定在此範圍內變化。
調節劑量及投藥以提供足量之本發明之化合物或維持所需效果。可考慮之因素包括疾病病況之嚴重程度、個體之一般健康狀況、個體之年齡、體重及性別、飲食、投藥之時間及頻率、藥物組合、反應敏感性及對療法之耐受性/反應。可視特定調配物之半衰期及清除率而定每3至4天、每週、每兩週一次或每月一次投與長效醫藥組合物。
在一個實施例中，對於用本發明之化合物與另一抗癌劑之組合治療前列腺癌之方法，本發明之化合物之治療有效量係描述於本文中，且抗癌劑之治療有效量為每日一次、兩次、三次、四次或更多次，持續一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個或三十個連續日，或每日一次、兩次、三次、四次或更多次，以單一或分次劑量，持續2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間投與之0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795、800、805、810、815、820、825、830、835、840、845、850、855、860、865、870、875、880、885、890、895、900、905、910、915、920、925、930、935、940、945、950、955、960、965、970、975、980、985、990、995或1,000 mg。
在一個實施例中，對於用本發明之化合物與阿比特龍或其醫藥學上可接受之鹽之組合治療前列腺癌之方法，本發明之化合物之治療有效量係描述於本文中，且阿比特龍或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量為每日一次、兩次、三次、四次或更多次，持續一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、三十個連續日，或每日一次、兩次、三次、四次或更多次，以單一或分次劑量，持續2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間投與之0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795、800、805、810、815、820、825、830、835、840、845、850、855、860、865、870、875、880、885、890、895、900、905、910、915、920、925、930、935、940、945、950、955、960、965、970、975、980、985、990、995或1,000 mg。在一個實施例中，阿比特龍為乙酸阿比特龍。
在一個實施例中，對於用本發明之化合物與乙酸阿比特龍之組合治療前列腺癌之方法，本發明之化合物之治療有效量係描述於本文中，且乙酸阿比特龍之治療有效量為每日一次持續一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、二十個、二十五、三十個或更多個連續日以單一或分次劑量經口投與之1,000 mg。在一個實施例中，乙酸阿比特龍係與每日兩次經口投與之5 mg普賴松組合投與。在一個實施例中，向處於禁食狀態之有需要之個體投與本發明之化合物與乙酸阿比特龍之組合。在一個實施例中，個體在投與本發明之化合物與乙酸阿比特龍之組合之前至少兩個小時且之後至少一個小時不進食。
在一個實施例中，同時向個體投與本發明之化合物及乙酸阿比特龍。在一個實施例中，依序向個體投與本發明之化合物及乙酸阿比特龍。
在一個實施例中，以時間接近性(temporal proximity)向個體投與本發明之化合物及抗癌劑。
在一些實施例中，「時間接近性」意謂本發明之化合物之投藥發生在抗癌劑之投藥之前或之後的一段時間內，使得本發明之化合物之治療效果與抗癌劑之治療效果重疊。在一些實施例中，本發明之化合物之治療效果與抗癌劑之治療效果完全重疊。在一些實施例中，「時間接近性」意謂本發明之化合物之投藥發生在抗癌劑之投藥之前或之後的一段時間內，使得存在本發明之化合物與抗癌劑之間的協同效果。在一個實施例中，抗癌劑為乙酸阿比特龍。
「時間接近性」可視各種因素而改變，包括但不限於待投與治療劑的個體之年齡、性別、體重、遺傳背景、醫學病狀、疾病史及治療史；待治療或緩解之疾病或病狀；待達成之治療結果；治療劑之劑量、給藥頻率及給藥持續時間；治療劑之藥代動力學及藥力學；及投與治療劑之途徑。在一些實施例中，「時間接近性」意謂15分鐘內、30分鐘內、一小時內、兩小時內、四小時內、六小時內、八小時內、12小時內、18小時內、24小時內、36小時內、2天內、3天內、4天內、5天內、6天內、一週內、2週內、3週內、4週內、6週或8週內。在一些實施例中，一種治療劑之多次投藥可與另一種治療劑之單次投藥以時間接近性進行。在一些實施例中，時間接近性在治療期間或在投藥方案內可變化。
醫藥組合物
在一個實施例中，本發明之化合物經調配以用於經口投藥。舉例言之，在一個實施例中，本發明之化合物係調配為包含零種、一種、兩種或更多種以下中之每一者的錠劑：乳化劑、界面活性劑、黏合劑、崩解劑、滑動劑及潤滑劑。
在一個實施例中，乳化劑為羥丙甲纖維素。
在一個實施例中，界面活性劑為維生素E聚乙二醇丁二酸鹽。
在一個實施例中，黏合劑(在本文中亦稱作填充劑)係選自由以下組成之群：微晶纖維素、單水合乳糖、蔗糖、葡萄糖及山梨糖醇。
在一個實施例中，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。
在一個實施例中，滑動劑係指用於藉由減小粒子間的凝聚力而促進粉末流動的物質。在一個實施例中，在本發明之劑型中，滑動劑係選自由以下組成之群：二氧化矽、無水二氧化矽膠、澱粉及滑石。
在一個實施例中，潤滑劑係指阻止成分在用於製備本發明之劑型之機器中黏合及/或結塊在一起的物質。在一個實施例中，在本發明之劑型中，潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸及植物硬脂酸。
含有本發明之化合物的醫藥組合物可以一般已知之方式，例如藉助於習知混合、溶解、粒化、製糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、包覆或凍乾製程來製造。醫藥組合物可以習知方式使用一或多種醫藥學上可接受之載劑(包含有助於將本發明之化合物加工成可在醫藥學上使用之製劑的賦形劑及助劑)調配。當然，適當的調配物視所選投藥途徑而定。
適於可注射使用之醫藥組合物包括無菌水溶液(在水溶性情況下)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投藥，適合載劑包括生理食鹽水、抑菌水、Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，組合物必須為無菌的且應在存在易注射性之程度上為流體。其在製造及儲存條件下必須穩定，且必須保藏以防諸如細菌及真菌之微生物之污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇以及其類似物)及其適合混合物的溶劑或分散介質。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。微生物作用之預防可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑來達成，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨糖醇)、氯化鈉。可藉由在組合物中包括延遲吸收之藥劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來達成可注射組合物之延長吸收。
可藉由將本發明之化合物以所需量與上述列舉成分中之一種或組合一起併入適當溶劑中，視需要隨後過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。一般而言，係藉由將活性劑或化合物併入至無菌媒劑中來製備分散劑，該無菌媒劑含有基礎分散介質及來自上述列舉之彼等成分之所需其他成分。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況下，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其自其先前經無菌過濾之溶液中產生活性成分加上任何額外所需成分之粉末。
經口組合物一般包括惰性稀釋劑或可食用的醫藥學上可接受之載劑。其可包覆於明膠膠囊中或壓縮成錠劑。出於經口治療性投藥之目的，本發明之化合物可併入有賦形劑且以錠劑、糖衣錠或膠囊之形式使用。亦可使用適用作漱口水之流體載劑製備經口組合物，其中流體載劑中之藥劑或化合物經口施加且漱口並且吐出或吞咽。可包括醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑材料作為組合物之部分。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及類似物可含有以下成分或具有類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙調味劑。
對於藉由吸入進行之投藥，藥劑或化合物係以氣溶膠噴霧之形式由按壓容器或分配器遞送，該容器或分配器含有適合的推進劑(例如諸如二氧化碳之氣體)或噴灑器。
全身性投藥亦可藉由經黏膜或經皮方式來進行。對於經黏膜或經皮投藥，在調配物中使用適於待滲透之障壁的滲透劑。此類滲透劑一般為此項技術中已知的，且對於經黏膜投藥，包括例如清潔劑、膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投藥可經由使用鼻噴霧劑或栓劑來實現。對於經皮投藥，如此項技術中一般已知將活性劑或化合物調配成軟膏、油膏、凝膠或乳膏。
在一個態樣中，用將保護藥劑或化合物免於自身體快速消除的醫藥學上可接受之載劑來製備本發明之化合物，該等載劑諸如受控釋放調配物，包括植入物及微膠囊化遞送系統。可使用可生物降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之方法為熟習此項技術者顯而易見的。材料亦可商業上獲自Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals, Inc.。脂質體懸浮液(包括靶向具有針對病毒抗原之單株抗體的經感染細胞的脂質體)亦可用作醫藥學上可接受之載劑。此等載劑可根據熟習此項技術者已知之方法製備，例如如美國專利第4,522,811號中所描述。
就易於投藥及劑量均一性而言，以單位劑型調配經口或非經腸組合物為尤其有利的。如本文中所用之單位劑型係指適用作待治療的個體之單位劑量的物理上離散的單元；各單元含有經計算以產生與所需醫藥載劑相關之所需治療效果的預定量之活性劑或化合物。用於本申請案之單位劑型的規格係由本發明之化合物之特有特性及待達成之特定治療效果規定且直接視其而定。
醫藥組合物可與投藥說明書一起包括於容器、包裝或分配器中。
本發明之化合物的說明性投藥模式包括全身性或局部投藥，諸如經口、經鼻、非經腸、經皮、皮下、經陰道、經頰、經直腸或局部投藥模式。在一個實施例中，本發明之化合物係經口投與。在一個實施例中，本發明之化合物係以錠劑、膠囊、囊片、溶液、懸浮液、糖漿、顆粒、珠粒、粉劑或丸粒形式投與。
說明性醫藥組合物為包含本發明之化合物之鹽及醫藥學上可接受之載劑的錠劑及明膠膠囊，諸如a)稀釋劑，例如純化水、三酸甘油酯油(諸如氫化或部分氫化植物油或其混合物)、玉米油、橄欖油、葵花油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA)或其酯或三酸甘油酯或其混合物、Ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；對於錠劑亦如此；c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍或海藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮(視需要)；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、三仙膠、褐藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如Tween 80、拉巴索(Labrasol)、HPMC、DOSS、己醯基909、拉巴法克(labrafac)、拉巴菲(labrafil)、油酸甘油酯(peceol)、卡必醇(transcutol)、卡普(capmul) MCM、卡普PG-12、卡普特(captex) 355、月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)、維生素E TGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)增強鹽吸收之藥劑，諸如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400及/或PEG200。
對於由本發明之化合物或其鹽或水合物製備醫藥組合物，惰性的醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、分散性顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉劑及錠劑可包含約5至約95%活性成分。適合的固體載劑為此項技術中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。錠劑、粉劑、扁囊劑及膠囊可用作適用於經口投藥之固體劑型。醫藥學上可接受之載劑之實例及製造各種組合物之方法可見於A. Gennaro (編), Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa中。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。舉例而言，用於非經腸注射之水或水-丙二醇溶液，或為經口溶液、懸浮液及乳液添加甜味劑及乳白劑。液體形式製劑亦可包括用於鼻內投藥之溶液。
液體，尤其可注射組合物可例如藉由溶解、分散等來製備。舉例而言，所揭示之鹽溶解於醫藥學上可接受之溶劑中或與醫藥學上可接受之溶劑混合，諸如(例如)水、生理鹽水、水性右旋糖、甘油、乙醇及類似者，從而形成可注射等張溶液或懸浮液。蛋白質(諸如白蛋白、乳糜微粒(chylomicron)粒子或血清蛋白)可用於溶解所揭示化合物。
非經腸可注射投藥一般用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可以習知形式製備可注射劑，呈液體溶液或懸浮液或適用於在注射前溶解於液體中之固體形式。
適合於吸入之霧劑製劑可包括呈粉末形式之溶液及固體，其可與諸如惰性壓縮氣體(例如氮)的醫藥學上可接受之載劑組合。
亦包括欲在使用前即刻轉化為用於經口或非經腸投藥之液態形式製劑的固體形式製劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
視預期投藥模式而定，所揭示組合物可呈固體、半固體或液體劑型，諸如可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、時間釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳液、糖漿、粉劑、液體、懸浮液或其類似形式，有時在單位劑型中且符合習知醫藥實踐。同樣地，其亦可以靜脈內(推注及輸注兩者)、腹膜內、鞘內、皮下或肌肉內形式投與，且所有使用形式為熟習醫藥技術者所熟知的。
醫藥組合物可分別根據習知混合、粒化或包衣方法來製備，且按重量或體積計，本醫藥組合物可含有約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%之所揭示游離鹼或鹽。
含有本發明之化合物的醫藥組合物可進一步包含一或多種額外抗癌劑，包括本文中所揭示之抗癌劑中之任一者。
除非另外指示，否則本文中所描述之經口劑型(例如，錠劑)之任何成分的基於% w/w指示的所有量係指經口劑型之總重量。
實例
藉由以下實例進一步說明本發明，其不應解釋為將本發明之範疇或精神限於本文中描述之特定程序。應理解，所提供之實例用於說明某些實施例且不意欲限制本發明之範疇。應進一步理解，可採用多種其他實施例、修改及其等效形式，熟習此項技術者可在不偏離本發明之精神及/或隨附申請專利範圍之範疇的情況下想到該等其他實施例、修改及其等效形式。
縮寫：
ACN：乙腈
ADDP：1,1'-(氮雜二羰基)二哌啶
BAST：N , N -
雙(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物
Binap：2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘
Boc：第三丁氧基羰基
BPO：過氧化苯甲醯
Cbz：羰基苯甲氧基(Carbonylbezyloxy)
DAST：三氟化二乙基胺基硫
DBE：1,2-二溴乙烷
DCE：1,2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯
DIBAL：氫化二異丁基鋁
DIEA或DIPEA：二異丙基乙胺
DMA：N , N
-二甲基乙醯胺
DMF：N , N -
二甲基甲醯胺
DMP：戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)
DMSO：二甲亞碸
EA：乙酸乙酯
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
HATU：1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸鹽
HBTU：N,N,N'N'-四甲基-O-(1H
-苯并三唑-1-基)
六氟磷酸鹽
HMDS：雙(三甲基矽基)胺
HOBt：羥基苯并三唑
HPLC：高效液相層析
HMPA：六甲基磷醯胺
LDA：二異丙胺基鋰
LCMS：液相層析-質譜法
MCPBA：間-氯過氧苯甲酸
MsCl：甲磺醯氯
M.W：微波
NBS：N
-溴丁二醯亞胺
NMM：N-甲基啉
NMP：N-甲基吡咯啶酮
PCC：氯鉻酸吡啶
Pd-118或Pd(dtpf)Cl2
：1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵二氯鈀
Pd(dppf)Cl2
：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀
Pd(dba)2
：雙(二苯亞甲基丙酮)鈀
Pd2
(dba)3
：參(二苯亞甲基丙酮)二鈀
PPTS：對-甲苯磺酸吡啶
PTSA：對甲苯磺酸
RuPhos-Pd-G3：XPhos-Pd-G3：[(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)
RuPhos-Pd-G2：氯[(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)
SEM-Cl：2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯
SFC：超臨界流體層析
STAB：三乙醯氧基硼氫化鈉
t-BuXPhos-Pd-G3：[(2-二-第三丁基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)
TEA：三乙胺
THF：四氫呋喃
TFA：三氟乙酸
TLC：薄層層析
TMP：2,2,6,6-四甲基哌啶
TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物
TosCl或TsCl：對甲苯磺醯氯
TsOH：對甲苯磺酸
Xantphos：4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基 
XPhos：2-二環己基膦基-2'4'6'-三異丙基聯苯
XPhos-Pd-G3：[(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)
12354-85-7：雙(五甲基環戊二烯基二氯化銠)
實例1-本發明之化合物
實例2 -合成中間物4-((1R,3R)-3-胺基-2,2,4,4-四甲基環丁氧基)-2-甲氧基苯甲腈
步驟1：製備((1R,3R)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向N-(3-羥基-2,2,4,4-四甲基-環丁基)胺基甲酸第三丁酯(10.00 g，41.09 mmol，1.00 eq)於二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液中添加氫化鈉(3.29 g，82.19 mmol，60%純度，2.00 eq)，持續0.5 h。接著在0℃下向混合物中逐滴添加4-氟-2-甲氧基-苯甲腈(6.83 g，45.20 mmol，1.10 eq)於二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液。使混合物升溫至20℃且在20℃下攪拌3.5 h。將反應混合物用飽和氯化銨溶劑(600 mL)淬滅且用乙酸乙酯(300 mL)萃取。將有機層用鹽水(300 mL × 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 20:1至8:1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之N-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺基甲酸第三丁酯(10.00 g，26.70 mmol，64%產率)。1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 7.62 (d,J
=8.4 Hz, 1H) 6.76 - 6. 59 (m, 2H) 6.50 (d,J
=8.4 Hz, 1H) 4.12 (s, 1H) 3.89 (s, 3H) 3.64 - 3.44 (m, 1H) 1.41 (s, 9H) 1.13 (s, 6H) 1.06 (s, 6H)。
步驟2：製備4-((1R,3R)-3-胺基-2,2,4,4-四甲基環丁氧基)-2-甲氧基苯甲腈
向N-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺基甲酸第三丁酯(10.00 g，26.70 mmol，1.00 eq)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加鹽酸/二烷(4 M，48.00 mL，7.19 eq)。在25℃下攪拌混合物1 h。在減壓下濃縮反應混合物，以得到呈白色固體狀之4-(3-胺基-2,2,4,4-四甲基-環丁氧基)-2-甲氧基-苯甲腈(8.20 g，26.38 mmol，98%產率，鹽酸鹽)。1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 8.49 (s, 3H) 7.64 (d,J
=8.8 Hz, 1H) 6.63 (d,J
=2.0 Hz, 1H) 6.53 (d,J
=8.8, 2.0 Hz, 1H) 4.31 (s, 1H) 3.90 (s, 3H) 3.06 (d,J
=5.2 Hz, 1H) 1.33 (s, 6H) 1.11 (s, 6H)。
實例3 -合成4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)-N-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺(化合物1)
步驟1：製備4-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-甲酸苯甲酯
在25℃下向4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(10.00 g，46.89 mmol，1.00 eq)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加哌-1-甲酸苯甲酯(10.33 g，46.89 mmol，9.06 mL，1.00 eq)且攪拌10 h。接著向混合物中添加氰基硼氫化鈉(4.42 g，70.33 mmol，1.50 eq)。在25℃下攪拌混合物2 h。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之4-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]哌-1-甲酸苯甲酯(15.00 g，35.92 mmol，76%產率)。1
H-NMR (400MHz, CD3
OD) δ 7.22 - 7.43 (m, 5H), 5.09 - 5.14 (m, 2H), 4.03 - 4.13 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.20 (d,J
=6.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.82 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.97 - 1.13 (m, 2H)。
步驟2：製備4-(哌-1-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]哌-1-甲酸苯甲酯(8.00 g，19.16 mmol，1.00 eq)於乙醇(50 mL)中之混合物中添加氫氧化鈀/活性碳催化劑(2.69 g，10%純度)。將混合物脫氣且用氫吹掃3次。接著在氫氣(50 psi)氛圍下在50℃下攪拌混合物12 h。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黑色油狀物之4-(哌-1-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.50 g，15.88 mmol，82%產率)。1
H-NMR (400MHz, CD3
OD) δ 4.00 - 4.10 (m, 1H), 3.96 - 4.12 (m, 1H), 3.29 - 3.43 (m, 1H), 2.81 - 2.95 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.42 (d,J
=2.8 Hz, 3H), 2.19 (d,J
=6.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.80 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.01 - 1.12 (m, 2H)。
步驟3：製備4-[[4-(3-氟-4-甲氧基羰基-苯基)哌-1-基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
在110℃下向4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯(500.00 mg，2.15 mmol，1.00 eq)於二烷(6 mL)中之溶液中添加乙酸鈀(II) (24.09 mg，107.28 μmol，0.05 eq)、雙(二苯膦基)-1,1'-聯二萘(133.60 mg，214.56 μmol，0.10 eq)、碳酸銫(1.54 g，4.72 mmol，2.20 eq)及4-(哌-1-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(669.00 mg，2.36 mmol，1.10 eq)。在110℃下攪拌混合物16 h。過濾混合物且在真空下濃縮濾液，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 8/1至1:1)純化殘餘物，以得到呈黑棕色固體狀之4-[[4-(3-氟-4-甲氧基羰基-苯基)哌-1-基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(750.00 mg，1.72 mmol，80%產率)。LC/MS (ESI)m/z
: 436.3 [M+1]+
;1
H-NMR (400MHz, CDCl3
) δ 7.82 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.8, 2.0, 1H), 6.50 (dd, J=14.8, 2.4, 1H), 4.03 - 4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.23 - 3.36 (m, 4H), 2.71 (t, J=12.4 Hz, 2H), 2.47 - 2.57 (m, 4H), 2.22 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.71 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.02 - 1.18 (m, 2H)。
步驟4：製備2-氟-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌-1-基)苯甲酸甲酯
向4-[[4-(3-氟-4-甲氧基羰基-苯基)哌-1-基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，2.30 mmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加鹽酸鹽/乙酸乙酯(4 M，574.01 μL，1.00 eq)。在25℃下攪拌混合物1 h。將混合物在減壓下濃縮，以得到呈白色固體狀之2-氟-4-[4-(4-哌啶基甲基)哌-1-基]苯甲酸甲酯(850.00 mg，2.29 mmol，99%產率，鹽酸鹽)。LC/MS (ESI)m/z
: 336.1 [M+1]+
;1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 8.90 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.76 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.96 - 4.11 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 3.27 (d, J=12.8 Hz, 3H), 3.07 (d, J=6.8 Hz, 4H), 2.80 - 2.93 (m, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.01 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.44 (q, J=11.2 Hz, 2H)。
步驟5：製備4-(4-((1-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯
向2-氟-4-[4-(4-哌啶基甲基)哌-1-基]苯甲酸甲酯(850.00 mg，2.29 mmol，1.00 eq，鹽酸)於二烷(20 mL)中之溶液中添加二乙醯氧基鈀(51.32 mg，228.57 μmol，0.10 eq)、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯二萘(213.49 mg，342.86 μmol，0.15 eq)、碳酸銫(1.86 g，5.71 mmol，2.50 eq)及4-溴苯甲酸第三丁酯(705.25 mg，2.74 mmol，1.20 eq)。在氮氣氛圍下在110℃下攪拌混合物12 h。過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。藉由凝膠二氧化矽管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1至3/1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之4-[4-[[1-(4-第三丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]-2-氟-苯甲酸甲酯(588.00 mg，1.15 mmol，50%產率)。LC/MS (ESI)m/z
: 512.2 [M+1]+
。
步驟6：製備4-(4-((1-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)-2-氟苯甲酸
向4-[4-[[1-(4-第三丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]-2-氟-苯甲酸甲酯(588.00 mg，1.15 mmol，1.00 eq)於甲醇(8.00 mL)及水(2.00 mL)中之溶液中添加LiOH.
H2
O (144.68 mg，3.45 mmol，3.00 eq)。在40℃下攪拌混合物10 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由鹽酸(1 M)將殘餘物調節至pH 5-6且用乙酸乙酯(30 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL × 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體狀之4-[4-[[1-(4-第三丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]-2-氟-苯甲酸(563.00 mg，1.13 mmol，98%產率)。LC/MS (ESI)m/z
: 498.2 [M+1]+
。
步驟7：製備4-(4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)-3-氟苯基)哌-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸第三丁酯
向4-[4-[[1-(4-第三丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]-2-氟-苯甲酸(563.00 mg，1.13 mmol，1.00 eq)於二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液中添加1-羥基苯并三唑(229.32 mg，1.70 mmol，1.50 eq)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(325.35 mg，1.70 mmol，1.5 eq)、二異丙基乙胺(731.15 mg，5.66 mmol，985.37 μL，5.00 eq)及3-胺基哌啶-2,6-二酮(223.47 mg，1.36 mmol，1.20 eq，鹽酸鹽)。在25℃下攪拌混合物10 h。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物且分離出紫色固體。過濾混合物，以得到呈紫色固體狀之4-[4-[[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-3-氟-苯基]哌-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸第三丁酯(600.00 mg，987.31 μmol，87%產率)。LC/MS (ESI)m/z
: 608.0 [M+1]+
;1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 10.83 (s, 1H), 8.03 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.72 - 6.84 (m, 2H), 4.72 (td, J=12.8, 6.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.28 (s, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.53 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.11 (dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 1.79 (d, J=11.2 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.13 - 1.24 (m, 2H)。
步驟8：製備4-(4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)-3-氟苯基)哌-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸
向4-[4-[[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-3-氟-苯基]哌-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸第三丁酯(600.00 mg，987.31 μmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(8 mL)中之溶液中添加鹽酸/乙酸乙酯(4 M，246.83 μL，1.00 eq)。在25℃下攪拌混合物1 h。在減壓下濃縮混合物，以得到呈白色固體狀之4-[4-[[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-3-氟-苯基]哌-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸(510.00 mg，924.57 μmol，93%產率)。LC/MS (ESI)m/z
: 552.2 [M+1]+
。
步驟9：製備4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺
向4-[4-[[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-3-氟-苯基]哌-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸(170.00 mg，308.19 μmol，1.00 eq)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加1-羥基苯并三唑(54.14 mg，400.65 μmol，1.30 eq)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(76.80 mg，400.65 μmol，1.30 eq)、二異丙基乙胺(199.16 mg，1.54 mmol，268.41 μL，5.00 eq)及4-(3-胺基-2,2,4,4-四甲基-環丁氧基)-2-甲氧基-苯甲腈(114.95 mg，369.83 μmol，1.20 eq，鹽酸)。在25℃下攪拌混合物24 h。過濾混合物，以得到濾液。藉由prep-HPLC純化濾液，以得到呈白色固體狀之4-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]-N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-氟-苯甲醯胺(55.10 mg，64.42 μmol，20%產率，99%純度，甲酸)。LC/MS (ESI)m/z
: 808.3 [M+1]+
;1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 10.84 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.86 (m, 2H), 6.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.78 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.73 - 2.85 (m, 3H), 2.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 4H), 2.21 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 1.76 - 1.85 (m, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.22 - 1.17 (m, 2H), 1.15 (s, 6H)。
實例4 -合成N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]-6-[4-[(4-[4-[(2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]苯基]哌-1-基)甲基]哌啶-1-基]嗒-3-甲醯胺(化合物3)
流程1.合成化合物3之概述。
步驟1.合成N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺基甲酸第三丁酯(I)
向25-mL圓底燒瓶中置放N-[(1r,3r)-3-羥基-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺基甲酸第三丁酯(312.9 mg，1.29 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之溶液，在0℃下向該溶液中添加NaH (154.4 mg，3.86 mmol，3當量，60%)。攪拌所得混合物15 min且接著在0 ℃下添加2-氯-4-氟苯甲腈(200 mg，1.29 mmol，1當量)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。接著藉由添加水(45 mL)淬滅反應物。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取且將有機層合併，用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，以得到400 mg (粗物質)呈黃色油狀物之N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺基甲酸第三丁酯。
LC-MS (ES+
):m / z
379.17 [MH+
],tR
= 1.1.46 min, (運行2.00分鐘)。
步驟2.合成2-氯-4-[(1r,3r)-3-胺基-2,2,4,4-四甲基環丁氧基]苯甲腈(II)
向25-mL圓底燒瓶中置放N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺基甲酸第三丁酯(400 mg，1.06 mmol，1當量)於氯化氫於1,4-二烷(4 M, 20 mL)中之溶液中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮混合物，獲得250 mg (粗物質)呈黃色油狀物之2-氯-4-[(1r,3r)-3-胺基-2,2,4,4-四甲基環丁氧基]苯甲腈。
步驟3.合成6-氯-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]嗒-3-甲醯胺(III)
向25-mL圓底燒瓶中置放含2-氯-4-[(1r,3r)-3-胺基-2,2,4,4-四甲基環丁氧基]苯甲腈(250 mg，0.90 mmol，1當量)、6-氯嗒-3-甲酸(142.17 mg，0.90 mmol，1當量)、DIEA (347.70 mg，2.69 mmol，3當量)、T3
P (856.00 mg，2.69 mmol，3當量)之DMF (10 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著藉由添加水(20 ml)來淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 ml)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3×50 ml)洗滌且在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100至6:1)溶離，以得到250 mg (66.49%)呈黃色固體狀之6-氯-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]嗒-3-甲醯胺。
LC-MS (ES+
):m/z
419.10 [MH+
],tR
= 1.38 min, (運行2.00分鐘)。
步驟4.合成N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-[4-[(哌啶-4-基)甲基]哌-1-基]苯甲醯胺(IV)
流程2.合成N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-[4-[(哌啶-4-基)甲基]哌-1-基]苯甲醯胺(IV)之概述。
步驟4a.合成4-[4-[(2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]苯基]哌-1-甲酸第三丁酯(IVa)
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之100-mL圓底燒瓶中置放含4-[4-[(第三丁氧基)羰基]哌-1-基]苯甲酸(1.30 g，4.24 mmol，1.00當量)、3-胺基哌啶-2,6-二酮(543.70 mg，4.24 mmol，1.00當量)、DIEA (1.64 g，12.73 mmol，3.00當量)、T3
P (4.05 g, 12.73 mmol, 3.00當量)之DMF (20 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著藉由添加水(100 ml)來淬滅反應物。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×150 mL)且將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。此產生900 mg (粗物質)呈黃色油狀物之4-[4-[(2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]苯基]哌-1-甲酸第三丁酯。
步驟4b.合成N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(哌-1-基)苯甲醯胺(IVb)
向50-mL圓底燒瓶中置放含4-[4-[(2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]苯基]哌-1-甲酸第三丁酯(900 mg，2.16 mmol，1當量)之DCM (20 mL)，向其中添加TFA (5 ml)。在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。在真空下濃縮混合物。此產生600 mg (粗物質)呈黃色油狀物之N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(哌-1-基)苯甲醯胺。
步驟4c.合成4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯基)哌-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(IVc)
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之100-mL圓底燒瓶中置放含N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(哌-1-基)苯甲醯胺(1.00 g，3.16 mmol，1.00當量)、4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.70 g，3.28 mmol，1.00當量)、STAB (2.00 g，0.01 mmol，3當量)之DCM (25 mL)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。接著藉由添加水(100 ml)來淬滅反應物。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×150 mL)且將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。此產生900 mg (粗物質)呈黃色油狀物之4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯基)哌-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
步驟4d.合成N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-[4-[(哌啶-4-基)甲基]哌-1-基]苯甲醯胺(IV)
向50-mL圓底燒瓶中置放含4-[(4-[4-[(2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]苯基]哌-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，0.97 mmol，1.00當量)之DCM (10 ml)，向其中添加TFA (3 ml)。在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。在真空下濃縮混合物。此產生350 mg (粗物質)呈黃色油狀物之N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-[4-[(哌啶-4-基)甲基]哌-1-基]苯甲醯胺。
LC-MS (ES+): m/z 414.30 [MH+], tR = 0.703 min, (運行2.00分鐘)。
步驟5.合成N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]-6-[4-[(4-[4-[(2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]苯基]哌-1-基)甲基]哌啶-1-基]嗒-3-甲醯胺(3)
向25-mL圓底燒瓶中置放含6-氯-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]嗒-3-甲醯胺(200 mg，0.48 mmol，1當量)、N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-[4-[(哌啶-4-基)甲基]哌-1-基]苯甲醯胺(197.20 mg，0.48 mmol，1當量)、K2
CO3
(197.80 mg，1.43 mmol，3當量)之DMF (11 mL)。在室溫下攪拌所得混合物12小時。過濾出固體且濃縮濾液。藉由Prep-HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5 um, 19*150 mm；移動相A：水(具有10 mmol/L NH4
HCO3
)，移動相B：CH3
CN；梯度：8 min內60%相B至多70%；偵測器，UV。凍乾之後，27.8 mg (7.32%)呈白色固體狀之N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]-6-[4-[(4-[4-[(2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]苯基]哌-1-基)甲基]哌啶-1-基]嗒-3-甲醯胺。
1
H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.81 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.83 -7.81 (m, 1H), 7.77-7.45 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05-6.97(m, 3H), 4.76-4.74 (m,1H), 4.52-4.46 (m, 3H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 4H), 1.28-1.03 (m, 15H); LC-MS (ES+
):m/z
796.35 [MH+
],tR
= 1.95 min, (運行3.00分鐘)。
化學式：C42
H50
ClN9
O5
[796.37]
實例5 -合成化合物5
流程3.合成化合物5之概述。
步驟1.合成4-[5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]哌-1-甲酸第三丁酯(I)
在室溫下向250 mL圓底燒瓶中添加5-溴吡啶-3-甲酸甲酯(2 g，9.258 mmol，1當量)、哌-1-甲酸第三丁酯(1.90 g，0.010 mmol，1.1當量)、甲苯(40 mL、375.956 mmol、40.61當量)及Cs2CO3 (6.03 g，18.516 mmol，2.0當量)。在室溫下歷經2 min向上述混合物中逐份添加BINAP (0.58 g，0.926 mmol，0.1當量)、Pd2(dba)3 (0.85 g，0.926 mmol，0.1當量)。在90℃下再攪拌所得混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用乙酸乙酯(400 mL)稀釋。將合併之有機層用鹽水(1 × 300 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用己烷/EtOAc (100%至35%)溶離，以得到呈灰白色固體狀之4-[5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]哌-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，47.05%)。LC-MS (ES,m/z
): 322.00[MH+
],tR
= 0.911min, (運行2.00分鐘)。
步驟2.合成5-(4-(第三丁氧基羰基)哌-1-基)菸鹼酸(II)
在室溫下向50 mL圓底燒瓶中添加4-[5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]哌-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，4.356 mmol，1當量)、MeOH (1.3 mL，32.109 mmol，7.37當量)及H2
O (12 mL，666.100 mmol，152.91當量)。在室溫下向經攪拌之溶液中逐份添加氫氧化鋰(1.3 g，54.280 mmol，12.46當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將所得混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋。過濾所得混合物，且用MeOH (3 × 50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。粗產物無需進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ES,m/z
): 308.05[MH+
],tR
= 0.627min, (運行2.00分鐘)。
步驟3.合成4-[5-[(2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]吡啶-3-基]哌-1-甲酸第三丁酯(III)
在室溫下，向25 mL圓底燒瓶中添加5-[4-[(第三丁氧基)羰基]哌-1-基]吡啶-3-甲酸(500 mg，1.627 mmol，1當量)、3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(267.76 mg，1.627 mmol，1.00當量)、DMF (0.00 mL，0.052 mmol，0.03當量)、DIEA (1051.27 mg，8.134 mmol，5.0當量)及HATU (1237.12 mg，3.254 mmol，2.00當量)。在氮氣氛圍下在室溫下攪拌所得混合物3 h。在室溫下藉由添加水(30 mL)來淬滅反應物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc (1:1)溶離，以得到呈灰白色固體狀之4-[5-[(2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]吡啶-3-基]哌-1-甲酸第三丁酯(290 mg，42.70%)。LC-MS (ES,m/z
): 418.05[MH+
],tR
= 0.796min, (運行2.00分鐘)。
步驟4.合成N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(哌-1-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(IV)
在室溫下向10 mL圓底燒瓶中添加4-[5-[(2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]吡啶-3-基]哌-1-甲酸第三丁酯(290 mg)、MeOH (2 mL)及含HCl (氣體)之1,4-二烷(3 mL)。在空氣氛圍下在30℃下攪拌所得混合物2 h。在真空下濃縮所得混合物，以得到呈灰白色固體狀之N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(哌-1-基)吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(300 mg)。粗產物無需進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟5.合成N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-[[1-(4-[[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基)哌啶-4-基]甲基]哌-1-基)吡啶-3-甲醯胺(VI)
在氮氣氛圍下在室溫下攪拌(V)、4-(4-甲醯基哌啶-1-基)-N-[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]苯甲醯胺(100 mg，0.205 mmol，1當量)及N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(哌-1-基)吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(87.07 mg，0.246 mmol，1.2當量)於二氯甲烷中之溶液/混合物30 min。在0 ℃下歷經5 min向上述混合物中逐份添加STAB (130.39 mg，0.615 mmol，3.0當量)。在室溫下再攪拌所得混合物隔夜。使混合物冷卻至0℃。在0℃下用水/冰淬滅反應物。用EtOAc (3 × 15 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(1 × 30 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由Prep-HPLC使用以下條件(2#SHIMADZU (HPLC-01))純化粗產物：管柱，Xselect CSH OBD管柱30*150mm 5um, n；移動相，水(10MMOL/L NH4HCO3)及ACN (在8 min內保持57%相B)；偵測器，UV 254nm。此產生呈白色固體狀之N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-[[1-(4-[[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基)哌啶-4-基]甲基]哌-1-基)吡啶-3-甲醯胺(22.6 mg，13.97%)。
LC-MS (ES,m/z
): 789.35[MH+
],tR
= 2.168min, (運行3.00分鐘)。
1H-NMR: (CD3
OD, 300MHz): δ 8.42 (m, 2H),7.79 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.92-4.89(m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.38-3.35 (m, 5H), 2.89-2.79 (m, 3H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 4H), 2.47 (s, 6H),2.33 (d, 2H), 2.25-2.16 (m, 3H), 1.39-1.31(m, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.21(s, 6H)。
化學式：C45
H56
N8
O5
[788.99]。
實例6 -合成4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)-N-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺(化合物14)
使用超臨界流體層析將化合物14與化合物1 (如實例3中所描述製備)分離。使用下表2中概述之製程，將118 mg化合物14與化合物1分離。
表2.用於分離化合物14之SFC條件
| 儀器 | Waters 80Q | |
| 管柱 | Chiralpak AD 250×30mm I.D., 10um | |
| 移動相 | 用於超臨界CO2 之相A | 用於IPA:ACN=3:1(0.1%NH3H2O)之相B |
| 等度溶離 | 80%相B (20%相A) | |
| 流速 | 80 g/min | |
| 循環時間 | 8.2 min | |
| 背壓 | 100bar，以保持超臨界流中之CO2 | |
| UV | 220nm | |
| 注射 | 4.0ml |
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ: 10.84 (s, 1H), 8.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 6.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.83 - 4. 65 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 5H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 2.87 - 2.72 (m, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.81 (d, J=12.0 Hz, 3H), 1.27 - 1.10 (m, 14H)。
實例7 -合成化合物15
流程4.合成化合物15之概述。
步驟1.合成N-[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺基甲酸第三丁酯(I)
在0℃下向N-[(1r,3r)-3-羥基-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺基甲酸第三丁酯(1.5 g，6.164 mmol，1當量)於DMF中之溶液中添加氫化鈉(60%於油中，390 mg)。攪拌混合物15 min。添加4-氟-2,6-二甲基苯甲腈(1.10 g，7.397 mmol，1.20當量)且使混合物升溫至RT並攪拌2 h。將所得混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。在0℃下藉由添加水/冰(20 mL)來淬滅反應物。用EtOAc (2 × 30 mL)萃取水層。將所得混合物用3 × 50 mL水洗滌。藉由Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體狀之N-[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺基甲酸第三丁酯(1.8 g，78.39%)。
LC-MS (ES+
):m/z
317.00 [MH+
-56],tR
= 1.469 min, (運行2.00分鐘)。
步驟2.合成2,6-二甲基-4-[(1r,3r)-3-胺基-2,2,4,4-四甲基環丁氧基]苯甲腈鹽酸鹽(II)
在室溫下向N-[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺基甲酸第三丁酯(1.8 g，4.832 mmol，1當量)於1,4-二烷中之經攪拌之溶液中逐滴添加含4M HCl之二烷。在30℃下攪拌所得混合物1 h。在減壓下濃縮所得混合物。此產生呈淡黃色固體狀之2,6-二甲基-4-[(1r,3r)-3-胺基-2,2,4,4-四甲基環丁氧基]苯甲腈鹽酸鹽(1.4g，93.81%)。
LC-MS (ES+
):m/z
273.25 [MH+
],tR
= 0.949 min, (運行2.00分鐘)。
步驟3.合成5-氯-N-[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]吡-2-甲醯胺(III)
在室溫下向2,6-二甲基-4-[(1r,3r)-3-胺基-2,2,4,4-四甲基環丁氧基]苯甲腈鹽酸鹽(500 mg，1.619 mmol，1當量)及5-氯吡-2-甲酸(282.33 mg，1.781 mmol，1.1當量)於DMF中之經攪拌溶液中逐份添加DIEA (1.05 g，8.095 mmol，5當量)及HATU (1.85 g，4.857 mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。將所得混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。將所得混合物用3 × 40 mL水洗滌。藉由Prep-TLC (PE/EtOAc 1:1)純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體狀之5-氯-N-[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]吡-2-甲醯胺(500 mg，74.80%)。
LC-MS (ES+
):m/z
413.25 [MH+
],tR
= 1.430 min, (運行2.00分鐘)。
步驟4.合成2,2,2-三氟乙醛；N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-[(1r,3r)-3-[[(哌啶-4-基)甲基](丙-2-基)胺基]環丁氧基]苯甲醯胺(IV)
在室溫下向4-[[(丙-2-基)[(1r,3r)-3-[3-[(2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]苯氧基]環丁基]胺基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，1當量)於1,4-二烷中之經攪拌之溶液中逐滴添加含HCl(氣體)之1,4-二烷(5 mL)。在30℃攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物無需進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS (ES+
):m / z
457.27 [MH+
],tR
=0.806 min, (運行2.00分鐘)。
步驟5.合成5-(4-[[(丙-2-基)[(1r,3r)-3-[3-[(2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]苯氧基]環丁基]胺基]甲基]哌啶-1-基)-N-[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]吡-2-甲醯胺(化合物3)
在室溫下向2,2,2-三氟乙醛；N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-[(1r,3r)-3-[[(哌啶-4-基)甲基](丙-2-基)胺基]環丁氧基]苯甲醯胺(100 mg，0.180 mmol，1當量)及5-氯-N-[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]吡-2-甲醯胺(81.90 mg，0.198 mmol，1.1當量)於DMF中之經攪拌溶液中添加K2CO3 (74.76 mg，0.541 mmol，3當量)。在60℃下攪拌所得混合物隔夜。此產生呈白色固體狀之5-(4-[[(丙-2-基)[(1r,3r)-3-[3-[(2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]苯氧基]環丁基]胺基]甲基]哌啶-1-基)-N-[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]吡-2-甲醯胺(25.8 mg，17.18%)。
1
H-NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.03 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 2.84 (dd, J = 17.3, 7.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.36 (s, 2H), 2.23 (tt, J = 11.6, 7.0 Hz, 4H), 2.00 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.18 (s, 2H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.92 (s, 0H), 0.12 (s, 1H)。
LC-MS (ES+
):m/z
833.55 [MH+
],tR
= 1.646min, (運行3.00分鐘)。
實例8 -合成4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)-N-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺(化合物21)
使用超臨界流體層析將化合物21與化合物1 (如實例3中所描述製備)分離。使用上表2中概述之製程，將71 mg化合物21與化合物1分離。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ: 10.84 (s, 1H), 8.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 6.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.83 - 4. 65 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 5H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 2.87 - 2.72 (m, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.81 (d, J=12.0 Hz, 3H), 1.27 - 1.10 (m, 14H)。
實例9 -合成化合物23
流程5. -合成化合物23之概述。
步驟1.製備(I)，4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]苯基]哌-1-甲酸第三丁酯
向4-(4-第三丁氧基羰基哌-1-基)苯甲酸(500 mg，1.63 mmol，1eq
)及3-胺基哌啶-2,6-二酮(209 mg，1.27 mmol，1eq
，鹽酸鹽)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加鄰(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基六氟磷酸鹽(930 mg，2.45 mmol，1.5eq
)及三乙胺(495 mg，4.90 mmol，3eq
)。在15℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示反應完成且可偵測到所需MS。將水(100 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由prep-TLC (二氯甲烷:甲醇=20:1)純化殘餘物。獲得呈灰白色固體狀之化合物4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]苯基]哌-1-甲酸第三丁酯(370 mg，0.88 mmol，54%產率)。
化學式：C21
H28
O5
N4
，分子量：416.47
步驟2.製備(II)，N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-哌-1-基-苯甲醯胺
向4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]苯基]哌-1-甲酸第三丁酯(370 mg，0.88 mmol，1eq
)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加鹽酸/二烷(4 M，10 mL，45.02eq
)。在15℃下攪拌混合物1小時。LCMS偵測到所需MS。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗產物N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-哌-1-基-苯甲醯胺未經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈灰白色固體狀之化合物N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-哌-1-基-苯甲醯胺(300 mg，0.85 mmol，95%產率，鹽酸鹽)。
LCMS:
MS (ESI)m/z
: 317.1 [M+1]+
化學式：C16
H20
O3
N4
，分子量：316.1
步驟3.製備III
製備IIIa：
向6-氯嗒-3-甲酸甲酯(100 g，579.48 mmol，1eq
)於四氫呋喃(1 L)及水(1 L)中之溶液中逐份添加水合鋰(48.63 g，1.16 mol，2eq
)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯= 1:1)顯示6-氯嗒-3-甲酸甲酯完全耗盡。將反應混合物倒入鹽酸(2.0 M，600 mL)中，且用二氯甲烷(800 mL* 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 L * 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用乙酸乙酯(500 mL)濕磨殘餘物。獲得呈白色固體狀之6-氯嗒-3-甲酸(70 g，436.22 mmol，75%產率，98%純度)。
1
H NMR: (400MHz, DMSO-d6
),
δ: 14.08 (s, 1H), 8.24 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 8.09 (d,J
=9.2 Hz, 1H)。
化學式C5
H3
ClN2
O2
，分子量：158.54。
來自HNMR資料之總H計數：3
向4-(4-胺基環已氧基)-2-氯-苯甲腈(40 g，139.28 mmol，1eq
，HCl鹽)、6-氯嗒-3-甲酸(28.71 g，181.07 mmol，1.3eq
)及三乙胺(56.38 g，557.13 mmol，4eq
)於二氯甲烷(400 mL)中之溶液中緩慢裝入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(106.36 g，167.14 mmol，50%於乙酸乙酯中，1.2eq
)。在30℃下攪拌反應混合物2.5小時。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)指示4-(4-胺基環己氧基)-2-氯-苯甲腈完全耗盡。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(3 L)中且用二氯甲烷(2 L* 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(4 L* 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用乙酸乙酯(500 mL)濕磨殘餘物。獲得呈白色固體狀之6-氯-N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]嗒-3-甲醯胺(50 g，125.24 mmol，90%產率，98%純度)。
1
H NMR: (400MHz, DMSO-d6
),
δ: 9.12 (d,J
=8.0 Hz, 1H), 8.22 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.84 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J
=2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd,J
=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.55- 4.49 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.55 - 1.53 (m, 2H)。
化學式：C18
H16
Cl2
N4
O2
，分子量：391.25。
來自HNMR資料之總H計數：18
製備(IIIc)：在80℃下攪拌6-氯-N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]嗒-3-甲醯胺(5 g，12.78 mmol，1eq
)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.03 g，12.78 mmol，1eq
)及二異丙基乙胺(4.95 g，38.34 mmol，3eq
)於二甲亞碸(50 mL)中之溶液持續12小時。LC-MS顯示偵測到所需化合物。將反應混合物倒入(500 mL)水中且在25℃下攪拌1小時。藉由過濾收集沈澱物且在高真空下乾燥。用乙酸乙酯及石油醚(30 mL，1:3)濕磨殘餘物，以得到呈黃色固體狀之N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]-6-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]嗒-3-甲醯胺(3.2 g，6.23 mmol，48%產率)。
LCMS: MS (ESI)m/z
: 514.1 [M+1]+
。
化學式：C26
H32
ClN5
O4
，分子量：514.02
製備(III)
向N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]-6-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]嗒-3-甲醯胺(3 g，5.84 mmol，1eq
)於四氫呋喃(80 mL)中之溶液中添加硫酸(2 M於水中，87 mL，30eq
)。在70℃下攪拌反應混合物3小時。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)指示反應物1完全耗盡。藉由氫氧化鈉(2 M於水中)將pH調節至8，接著用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體狀之N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]-6-(4-甲醯基-1-哌啶基)嗒-3-甲醯胺(2.6 g，5.56 mmol，95%產率)。
1
H NMR: (400MHz, DMSO-d6
)
δ = 9.75 - 9.55 (m, 1H), 8.62 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd,J
=9.2, 15.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.14 (dd,J
=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.11 (d,J
=10.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.69 - 1.48 (m, 6H)
化學式：C24
H26
ClN5
O3
，分子量：467.95
來自HNMR資料之總H計數：26。
步驟4.製備(IV)，N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]-6-[4-[[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]苯基]哌-1-基]甲基]-1-哌啶基]嗒-3-甲醯胺
向N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-哌-1-基-苯甲醯胺(113 mg，0.32 mmol，1eq
，HCl)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(52 mg，0.64 mmol，2eq
)。在15℃下攪拌混合物0.5 h。接著將含N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]-6-(4-甲醯基-1-哌啶基)嗒-3-甲醯胺(150 mg，0.32 mmol，1eq
)之二氯甲烷(2 mL)添加至混合物中，將乙酸(0.5 mL)及氰基硼氫化鈉(40 mg，0.64 mmol，2eq
)添加至混合物中，在15℃下攪拌混合物1 h。LCMS顯示反應完成且可偵測到所需MS。將水(20 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。用二氯甲烷(10 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：12%-42%，10min)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]-6-[4-[[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]苯基]哌-1-基]甲基]-1-哌啶基]嗒-3-甲醯胺(51.1 mg，0.06 mmol，19%產率，99%純度，甲酸鹽)。
LCMS: MS (ESI)m/z
: 770.3 [M+23]+
1
H NMR: (400MHz, DMSO-d6
)
δ :
10.83 (s, 1H), 8.59 (d,J
=7.6 Hz, 1H), 8.47 (d,J
=7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd,J
=8.8, 18.4 Hz, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d,J
=9.6 Hz, 1H), 7.13 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d,J
=8.4 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 4H), 3.85 (s, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.02 (t,J
=12.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.20 (d,J
=7.6 Hz, 3H), 2.10 (d,J
=9.2 Hz, 4H), 2.02 - 1.77 (m, 6H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.51 (d,J
=12.8 Hz, 3H), 1.12 (d,J
=11.6 Hz, 2H)
化學式：C40
H46
ClO5
N9
，分子量：767.33
實例10-合成化合物24
流程6.合成化合物24之概述。
步驟1.製備(I)，5-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁氧基]吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃下向5-羥基吡啶-2-甲酸甲酯(500 mg，3.27 mmol，1eq
)、N-(3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(611 mg，3.27 mmol，1eq
)及三苯膦(1.28 g，4.90 mmol，1.5eq
)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加二異丙基偶氮二甲酸酯(990 mg，4.90 mmol，1.5eq
)。在15℃下攪拌反應混合物12小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。藉由添加水(30 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100/1至3/1)純化殘餘物。獲得呈無色油狀物之5-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(3 g，粗物質)。
LCMS: MS (ESI)m/z
: 323.1 [M+1]+
化學式：C16
H22
N2
O5
，分子量：322.36
步驟2.製備(II)，5-(3-胺基環丁氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
向5-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(3 g，9.31 mmol，1eq
)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加鹽酸(4 M於二烷中，3 mL)。在15℃下攪拌反應混合物1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1)指示5-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁氧基]吡啶-2-甲酸甲酯完全耗盡。在減壓下濃縮反應混合物。用乙酸乙酯(15 mL)濕磨殘餘物。獲得呈白色固體狀之5-(3-胺基環丁氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(760 mg，2.94 mmol，2個步驟為31%產率，鹽酸鹽)。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)
δ
: 8.63 (s, 3H), 8.32 - 8.28 (m, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.36 (dd,J
=2.8, 8.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 3.84 (s, 4H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 1H)
化學式：C11
H14
N2
O3
，分子量：222.24
來自HNMR資料之總H計數：16。
步驟3.製備(III)，5-[3-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基胺基]環丁氧基]吡啶-2-甲酸甲酯
在15℃下攪拌5-(3-胺基環丁氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(700 mg，2.71 mmol，1eq
，鹽酸鹽)及三乙胺(821 mg，8.12 mmol，3eq
)於甲醇(10 mL)及二氯甲烷(10 mL)中之溶液持續0.5小時。添加4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(577 mg，2.71 mmol，1eq
)。接著添加硼氫化乙酸鈉(1.72 g，8.12 mmol，3eq
)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。將反應混合物用水(50 mL)淬滅且用二氯甲烷(30 mL × 3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用乙酸乙酯(10 mL)濕磨殘餘物。獲得呈白色固體狀之5-[3-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基胺基]環丁氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(460 mg，1.10 mmol，40%產率)。
LCMS: MS (ESI)m/z
: 418.2 [M+1]+
1
H NMR: (400MHz, DMSO-d6
)
δ
: 9.28 (s, 2H), 8.32 (d,J
=2.8 Hz, 1H), 8.05 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd,J
=2.8, 8.8 Hz, 1H), 5.29 - 5.03 (m, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.89 (d,J
=19.2 Hz, 1H), 1.76 (d,J
=12.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.07 (dq,J
=4.0, 12.0 Hz, 2H)
化學式：C20
H27
N5
O5
，分子量：417.46
來自HNMR資料之總H計數：27。
步驟4.製備(IV)，5-[3-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基-異丙基-胺基]環丁氧基]吡啶-2-甲酸甲酯
向5-[3-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基胺基]環丁氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(410 mg，0.97 mmol，1eq
)及三乙胺(494 mg，4.89 mmol，5eq
)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加2-碘丙烷(1.66 g，9.77 mmol，10eq
)。在70℃下攪拌反應混合物48 h。薄層層析(二氯甲烷:甲醇=10:1)指示5-[3-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基胺基]環丁氧基]吡啶-2-甲酸甲酯完全耗盡。將反應混合物用乙酸乙酯(80 mL)稀釋，用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之5-[3-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基-異丙基-胺基]環丁氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(300 mg，0.64 mmol，66%產率)。
1
H NMR: (400MHz, DMSO-d6
)
δ
: 8.30 (s, 1H), 8.01 (d,J
=7.8 Hz, 1H), 7.34 (d,J
=7.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (d,J
=13.6 Hz, 4H), 1.99 (s, 1H), 1.70 (d,J
=10.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 11H), 1.17 (s, 2H), 0.90 (d,J
=4.0 Hz, 8H)
化學式：C25
H39
N3
O5
，分子量：461.59
來自HNMR資料之總H計數：39。
步驟5.製備(V)，5-[3-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基-異丙基-胺基]環丁氧基]吡啶-2-甲酸
向5-[3-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基-異丙基-胺基]環丁氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(300 mg，0.64 mmol，1eq
)於甲醇(2 mL)、四氫呋喃(2 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(109 mg，2.60 mmol，4eq
)。在15℃下攪拌反應混合物12小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。在減壓下濃縮反應混合物。藉由1 M鹽酸將pH調節至6，且在減壓下濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：23%-53%，9min)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之5-[3-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基-異丙基-胺基]環丁氧基]吡啶-2-甲酸(230 mg，0.40 mmol，63%產率，三氟乙酸)。
LCMS: MS (ESI)m/z
: 448.4 [M+1]+
1
H NMR: (400MHz, DMSO-d6
)
δ
: 9.00 (s, 1H), 8.33 (d,J
=2.8 Hz, 1H), 8.04 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd,J
=2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.99 (t,J
=6.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.09 (m, 1H), 3.96 (d,J
=10.0 Hz, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 1.90 - 1.68 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (d,J
=6.4 Hz, 3H), 1.19 (d,J
=6.4 Hz, 3H), 1.12 - 1.01 (m, 2H)
化學式：C24
H37
N3
O5
，分子量：447.57
來自HNMR資料之總H計數：37。
步驟6.製備(VI)，4-[[[3-[[6-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]環丁基]-異丙基-胺基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
在15℃下攪拌5-[3-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基-異丙基-胺基]環丁氧基]吡啶-2-甲酸(180 mg，0.32 mmol，1eq
，三氟乙酸)、三乙胺(64 mg，0.64 mmol，2eq
)及鄰(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基六氟磷酸鹽(182 mg，0.48 mmol，1.5eq
)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液持續0.5小時。接著添加三乙胺(64 mg，0.64 mmol，2eq
)及3-胺基哌啶-2,6-二酮(79 mg，0.48 mmol，1.5eq
，鹽酸)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=100/1至20/1)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀物之4-[[[3-[[6-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]環丁基]-異丙基-胺基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(160 mg，0.28 mmol，89%產率)。
LCMS: MS (ESI)m/z
: 558.0 [M+1]+
1
H NMR: (400MHz, 氯仿-d)
δ
: 8.50 (d,J
=6.4 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 4.89 - 4.64 (m, 2H), 4.30 - 3.97 (m, 6H), 3.83 - 3.59 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.56 (m, 3H), 2.45 - 2.20 (m, 6H), 2.08 - 2.03 (m, 6H), 1.78 (d,J
=12.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 10H), 1.30 - 1.24 (m, 6H), 0.97 (d,J
=6.4 Hz, 7H)
化學式：C29
H43
N5
O6
，分子量：557.68
來自HNMR資料之總H計數：43。
步驟7製備(VII)，N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-[3-[異丙基(4-哌啶基甲基)胺基]環丁氧基]吡啶-2-甲醯胺
向4-[[[3-[[6-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]環丁基]-異丙基-胺基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(160 mg，0.28 mmol，1eq
)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加鹽酸(4 M於二烷中，3 mL)。在15℃下攪拌反應混合物1小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。在減壓下濃縮反應混合物。獲得呈灰色固體狀之N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-[3-[異丙基(4-哌啶基甲基)胺基]環丁氧基]吡啶-2-甲醯胺(140 mg，粗物質，鹽酸鹽)。
LCMS: MS (ESI)m/z
: 458.1 [M+1]+
化學式：C24
H35
N5
O4
，分子量：457.57
步驟8.製備第24號化合物，N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]-5-[4-[[[3-[[6-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]環丁基]-異丙基-胺基]甲基]-1-哌啶基]吡-2-甲醯胺
在120℃下攪拌N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-[3-[異丙基(4-哌啶基甲基)胺基]環丁氧基]吡啶-2-甲醯胺(140 mg，0.28 mmol，1eq
，鹽酸鹽)、5-氯-N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]吡-2-甲醯胺(110 mg，0.28 mmol，1eq
)及二異丙基乙胺(109 mg，0.85 mmol，3eq
)於二甲亞碸(5 mL)中之溶液持續4小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：21%-48%，10min)純化殘餘物。獲得呈灰白色固體狀之N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]-5-[4-[[[3-[[6-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]環丁基]-異丙基-胺基]甲基]-1-哌啶基]吡-2-甲醯胺(108 mg，0.12 mmol，43 %產率，99%純度，甲酸鹽)。
LCMS: MS (ESI)m/z
: 812.2 [M+1]+
1
H NMR: (400MHz, DMSO-d6
)
δ
: 10.84 (s, 1H), 8.84 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.85 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.11 (dd,J
=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.68 (m, 2H), 4.59 - 4.37 (m, 3H), 3.90 - 3.58 (m, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 3H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.53 (d,J
=2.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.30 - 1.95 (m, 9H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.73 - 1.42 (m, 5H), 1.05 (q,J
=10.8 Hz, 2H), 0.92 (d,J
=6.4 Hz, 6H)
化學式：C42
H50
ClN9
O6
，分子量：812.36
來自HNMR資料之總H計數：51。
實例11-合成化合物27
流程7.合成化合物27之概述。
步驟1.製備(I)，4-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁氧基]苯甲酸甲酯
在0℃下向4-羥基苯甲酸甲酯(2 g，13.15 mmol，1eq
)及N-(3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(2.46 g, 13.15 mmol, 1eq
)於四氫呋喃(150 mL)中之溶液中添加三苯膦(4.14 g，15.77 mmol，1.2eq
)及偶氮二甲酸二異丙酯(3.19 g，15.77 mmol，3.07 mL，1.2eq
)。在15℃攪拌混合物12小時。LCMS偵測到所需MS。將水(100 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色油狀物之化合物4-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁氧基]苯甲酸甲酯(6 g，粗物質)。
LCMS: MS (ESI)m/z
: 266.0 [M-56+1]+
化學式：C17
H23
O5
N，分子量：321.37
步驟2.製備(II)，4-(3-胺基環丁氧基)苯甲酸甲酯
向4-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁氧基]苯甲酸甲酯(6 g，18.67 mmol，1eq
)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加鹽酸/二烷(4 M，93 mL，20eq
)。在20℃下攪拌混合物12小時。薄層層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)指示起始材料完全耗盡且形成一種新斑點。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色固體狀之化合物4-(3-胺基環丁氧基)苯甲酸甲酯(2.5 g，9.70 mmol，51%產率，鹽酸鹽)。
步驟3.製備(III)，4-[[[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)環丁基]胺基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-(3-胺基環丁氧基)苯甲酸甲酯(2.5 g，9.70 mmol，1eq
，鹽酸鹽)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.07 g，9.70 mmol，1eq
)於1,2-二氯乙烷(30 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.96 g，19.40 mmol，2eq
)，在15℃下攪拌混合物0.5小時。接著將三乙醯氧基硼氫化鈉(6.17 g，29.10 mmol，3eq
)添加至混合物中。在15℃攪拌混合物0.5小時。LCMS偵測到所需MS。將水(100 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。用二氯甲烷(100 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=30:1至10:1，二氯甲烷:甲醇=50:1)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物4-[[[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)環丁基]胺基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.6 g，3.82 mmol，39%產率)。
LCMS: MS (ESI)m/z
: 419.2 [M+1]+
化學式：C23
H34
O5
N2
，分子量：418.53
步驟4.製備(IV)，4-[[異丙基-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)環丁基]胺基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-[[[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)環丁基]胺基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，0.95 mmol，1eq
)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(483 mg，4.78 mmol，5eq
)及2-碘丙烷(1.62 g，9.56 mmol，10eq
)。在70℃下攪拌混合物72 h。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)顯示反應物完全耗盡且偵測到一種新主要斑點(Rf
= 0.65)。將水(100 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=50:1至0:1)純化殘餘物。獲得呈褐色固體狀之化合物4-[[異丙基-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)環丁基]胺基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(325 mg，0.70 mmol，36%產率)。
步驟5.製備(V)，4-[3-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基-異丙基-胺基]環丁氧基]苯甲酸
向4-[[異丙基-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)環丁基]胺基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(650 mg，1.41 mmol，1eq
)於甲醇(5 mL)、四氫呋喃(5 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(236 mg，5.64 mmol，4eq
)。在40℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示反應物未完全耗盡。在40℃下攪拌混合物10小時。LCMS顯示反應完成且可偵測到所需MS。在減壓下濃縮反應混合物。用鹽酸(1M)將反應混合物之pH調節至5。將水(50 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得呈褐色固體狀之化合物4-[3-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基異丙基-胺基]環丁氧基]苯甲酸(500 mg，1.12 mmol，79%產率)。
LCMS: MS (ESI)m/z
: 447.2 [M+1]+
化學式：C25
H38
O5
N2
，分子量：446.58
步驟6.製備(VI)，4-[[[3-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]苯氧基]環丁基]-異丙基-胺基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-[3-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基-異丙基-胺基]環丁氧基]苯甲酸(500 mg，1.12 mmol，1eq
)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加鄰(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基六氟磷酸鹽(638 mg，1.68 mmol，1.5eq
)及三乙胺(339 mg，3.36 mmol，3eq
)。接著將3-胺基哌啶-2,6-二酮(184 mg，1.12 mmol，1eq
，鹽酸鹽)添加至混合物中。LCMS偵測到所需MS。將水(100 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由prep-TLC (二氯甲烷:甲醇=10:1)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀物之化合物4-[[[3-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]苯氧基]環丁基]-異丙基-胺基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.17 mmol，16%產率)。
LCMS: MS (ESI)m/z
: 557.3 [M+1]+
化學式：C30
H44
N4
O6
，分子量：556.69
步驟7.製備(VII)，N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-[3-[異丙基(4-哌啶基甲基)胺基]環丁氧基]苯甲醯胺
向4-[[[3-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]苯氧基]環丁基]-異丙基-胺基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.17 mmol，1eq
)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加鹽酸/二烷(4 M，4 mL，89.07eq
)。在15℃下攪拌混合物1小時。LCMS偵測到所需MS。在減壓下濃縮反應混合物。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈褐色固體狀之化合物N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-[3-[異丙基(4-哌啶基甲基)胺基]環丁氧基]苯甲醯胺(70 mg，0.14 mmol，79%產率，鹽酸鹽)。
LCMS: MS (ESI)m/z
: 457.4 [M+1]+
化學式：C25
H36
N4
O4
，分子量：456.27
步驟8.製備化合物27，N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]-6-[4-[[4-[6-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-3-吡啶基]哌-1-基]甲基]-1-哌啶基]嗒-3-甲醯胺
向N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-[3-[異丙基(4-哌啶基甲基)胺基]環丁氧基]苯甲醯胺(70 mg，0.14 mmol，1eq
，鹽酸鹽)及(VIII)，5-氯-N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]吡-2-甲醯胺(55 mg，0.14 mmol，1eq
)於二甲亞碸(2 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(110 mg，0.85 mmol，6eq
)。在120℃攪拌混合物2小時。LCMS偵測到所需MS。將水(50 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：14%-44%，10min)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]-5-[4-[[[3-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]苯氧基]環丁基]-異丙基-胺基]甲基]-1-哌啶基]吡-2-甲醯胺(34.4 mg，0.03 mmol，27%產率，98%純度，甲酸鹽)。
LCMS: MS (ESI)m/z
: 811.3 [M+1]+
1
H NMR: (400MHz, DMSO-d6
)
δ :
10.82 (s, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 2H), 8.23 (d,J
=8.8 Hz, 2H), 8.04 (d,J
=8.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 3H), 7.36 (d,J
=2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd,J
=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d,J
=8.8 Hz, 2H), 4.79 - 4.68 (m, 2H), 4.49 (d,J
=12.4 Hz, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.69 - 3.67 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (d,J
=13.8 Hz, 1H), 2.25 (d,J
=6.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.03 (m, 6H), 1.96 (dd,J
=4.0, 8.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 4H), 1.76 - 1.41 (m, 5H), 1.13 - 0.98 (m, 2H), 0.92 (d,J
=6.4 Hz, 6H)
化學式：C43
H51
ClO6
N8
，分子量：810.36
實例12 -合成化合物28
流程8.合成化合物28之概述。
步驟1.製備(II)，6-[4-[(1第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]哌-1-基]嗒-3-甲酸甲酯
向(I)，6-氯嗒-3-甲酸甲酯(500.00 mg，2.90 mmol，1.00eq
)於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.00 g，7.24 mmol，2.50 eq)及4-(哌-1-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(A，903.26 mg，3.19 mmol，1.10 eq)。在80℃下攪拌混合物15 h。LCMS顯示發現所需MS且6-氯嗒-3-甲酸甲酯完全耗盡。將混合物用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。將合併之有機相用飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到黃色固體。將固體用石油醚:乙酸乙酯溶液(5:1，12 mL)溶解且攪拌0.5 h。接著，過濾懸浮液溶液且在真空下乾燥濾餅，以得到呈淡黃色固體狀之6-[4-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]哌-1-基]嗒-3-甲酸甲酯(880.00 mg，2.10 mmol，72%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS: MS (ESI) m/z: 420.2 [M+1] +。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3)
δ: 7.88 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.04 - 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75 - 3.84 (m, 4H), 2.71 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.23 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.71 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.04 - 1.16 (m, 2H)。
化學式：C21H33N5O4，分子量：419.52
步驟2.製備(III)，6-[4-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]哌-1-基]嗒-3-甲酸
在15℃下向6-[4-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]哌-1-基]嗒-3-甲酸甲酯(880.00 mg，2.10 mmol，1.00 eq)於甲醇(10 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(264.07 mg，6.29 mmol，3.00 eq)。在15℃下攪拌混合物2.5 h。LCMS (EW10815-22-P1A)顯示發現所需MS且6-[4-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]哌-1-基]嗒-3-甲酸甲酯完全耗盡。在真空下濃縮混合物，以得到黃色固體將固體用水(10 mL)溶解且藉由鹽酸溶液(1 M)將pH調節至3。接著，過濾懸浮液溶液。在真空下乾燥濾餅，以得到呈淡黃色固體狀之6-[4-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]哌-1-基]嗒-3-甲酸(760.00 mg，1.87 mmol，89%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS: MS (ESI) m/z: 406.1 [M+1] +。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)
δ: 11.30 (br s, 1H), 7.92 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J=12.0 Hz, 2H), 3.60 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.01 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.87 (m, 2H), 2.04 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.87 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.00 - 1.15 (m, 2H)。
化學式：C20H31N5O4，分子量：405.49
步驟3.製備(IV)，4-[[4-[6-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]嗒-3-基]哌-1-基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
在15℃下向6-[4-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]哌-1-基]嗒-3-甲酸(200.00 mg，493.23 umol，1.00eq
)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加羥基苯并三唑(86.64 mg，641.20 umol，1.30 eq)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(122.92 mg，641.20 umol，1.30 eq)、二異丙基乙胺(254.99 mg，1.97 mmol，343.65 uL，4.00eq
)、3-胺基哌啶-2,6-二酮；鹽酸鹽(97.42 mg，591.88 umol，1.20eq
)。在15℃下攪拌混合物16 h。LCMS (EW10815-25-P1C2)顯示反應完成。將混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 5 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型薄層層析(二氯甲烷:甲醇= 10:1)純化殘餘物，以得到呈淡黃色油狀物之4-[[4-[6-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]嗒-3-基]哌-1-基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(200.00 mg，387.89 umol，79%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 516.3 [M+1] +。
步驟4.製備(V)，N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-[4-(4-哌啶基甲基)哌-1-基]嗒-3-甲醯胺
在15℃下向4-[[4-[6-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]嗒-3-基]哌-1-基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(200.00 mg，387.89 umol，1.00eq
)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加鹽酸鹽/二烷(4 M，2 mL，20.62eq
)。在15℃下攪拌混合物2 h。薄層層析(二氯甲烷:甲醇=10:1)顯示4-[[4-[6-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]嗒-3-基]哌-1-基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯完全耗盡且發現一主要斑點。在真空下濃縮混合物，以得到呈淡黃色固體狀之N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-[4-(4-哌啶基甲基)哌-1-基]嗒-3-甲醯胺(160.00 mg，354.02 umol，91%產率，鹽酸鹽)，其經LCMS (EW10815-27-P1C2)及NMR證實。
LCMS: MS (ESI) m/z: 434.3 [M+19] +。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)
δ: 11.40 (br s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.16 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.86 - 9.08 (m, 1H), 7.97 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.87 (m, 2H), 4.58 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J=12.4 Hz, 2H), 3.64 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.25 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.02 - 3.18 (m, 4H), 2.76 - 2.87 (m, 3H), 2.14 - 2.29 (m, 2H), 1.94 - 2.09 (m, 3H), 1.40 - 1.55 (m, 2H)。
化學式：C20H29N7O3，分子量：415.19
來自HNMR資料之總H計數：30。
步驟5.製備化合物28，N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]-6-[4-[[4-[6-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]嗒-3-基]哌-1-基]甲基]-1-哌啶基]嗒-3-甲醯胺
在100℃下向N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-[4-(4-哌啶基甲基)哌-1-基]嗒-3-甲醯胺(100.00 mg，221.26 umol，1.00eq
，鹽酸鹽)於二甲亞碸(2 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(114.39 mg，885.06 umol，154.16 uL，4.00eq
)及6-氯-N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]嗒-3-甲醯胺(B，100.00 mg，255.59 umol，1.16eq
)。在100℃下攪拌混合物16 h。LCMS顯示反應完成。過濾混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：18%-48%，10min)純化濾液，以得到呈褐色固體狀之N-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)環己基]-6-[4-[[4-[6-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]嗒-3-基]哌-1-基]甲基]-1-哌啶基]嗒-3-甲醯胺(25.70 mg，31.17 umol，14%產率，99%純度，甲酸鹽)，其經1H NMR及QC-LCMS證實。
QC-LCMS: MS (ESI) m/z: 770.2 [M+1] +。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)
δ: 10.83 (br s, 1H), 9.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (dd, J=9.6, 4.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 3H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.89 (m, 1H), 4.45 - 4.59 (m,3 H), 3.80 - 3.92 (m, 1H), 3.69 - 3.76 (m, 4H), 3.44 - 3.58 (m, 4H), 2.97 - 3.10 (m, 2H), 2.73 - 2.86 (m, 1H), 2.53 - 2.58 (m, 1H), 2.18 - 2.25(m, 3H), 2.11 (d, J=9.6 Hz, 2H), 1.97 - 2.04 (m, 1H), 1.83 - 1.96 (m, 5H), 1.58 - 1.69 (m, 2H), 1.46 - 1.58 (m, 2H), 1.07 - 1.21 (m, 2H)。
化學式：C38
H44
ClN11
O5
，分子量：770.28
實例13 -合成5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]吡-2-甲醯胺(化合物33)
流程8.合成化合物33之概述
步驟1：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)吡-2-甲酸甲酯
向5-哌-1-基吡-2-甲酸甲酯(159 mg，0.61 mmol，1.00 eq，鹽酸)於二氯甲烷(2 mL)及二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加三乙胺(62 mg，0.61 mmol，1.00 eq)、乙酸(36 mg，0.615 mmol，1.00 eq)及N-[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]-4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯甲醯胺(300 mg，0.61 mmol，1.00 eq)。在30℃下攪拌混合物12 h。接著，向混合物中添加硼氫化乙酸鈉(260 mg，1.23 mmol，2.00 eq)。在30℃下攪拌混合物1 h。LCMS顯示反應完成。向反應物中添加水(50 mL)且用二氯甲烷(30 mL × 3)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge C18 150*50mm* 10um；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：58%-88%，11.5min)純化殘餘物，以得到呈黃色固體狀之5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡-2-甲酸甲酯(300 mg，0.43 mmol，70%產率)。
MS (ESI) m/z: 694.4 [M+1]+
。
化學式：C40
H51
N7
O4
，分子量：693.88
步驟2：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)吡-2-甲酸
向5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡-2-甲酸甲酯(300 mg，0.43 mmol，1.00 eq)於四氫呋喃(5 mL)、甲醇(5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(138 mg，3.46 mmol，8.00 eq)。在50℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。用稀釋鹽酸(4 M)將混合物調節至pH = 5且過濾，以得到白色固體。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge C18 150*50mm* 10um；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：33%-63%，11.5min)進一步純化白色固體，以得到呈白色固體狀之5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡-2-甲酸(200 mg，0.27 mmol，64%產率，鹽酸)。
MS (ESI) m/z: 678.4 [M-1]+
。
化學式：C39
H49
N7
O4
，分子量：679.85
步驟3：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)-N-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡-2-甲醯胺，化合物33
向5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡-2-甲酸(100 mg，0.14 mmol，1.00 eq，鹽酸)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加4-甲基啉(74 mg，0.73 mmol，5.00 eq)、羥基苯并三唑(23 mg，0.17 mmol，1.20 eq)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(33 mg，0.17 mmol，1.20 eq)及(3S)-3-胺基哌啶-2,6-二酮(36 mg，0.22 mmol，1.50 eq，鹽酸)。在20℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。向混合物中添加二氯甲烷(20 mL)及水(20 mL)。用二氯甲烷(20 mL × 3)萃取混合物。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Shim-pack C18 150*25*10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：25%-55%，10min)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]吡-2-甲醯胺(52.7 mg，62.41 umol，42.43%產率，99%純度，甲酸鹽)。
MS (ESI) m/z: 790.5 [M+1]+
。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)
δ:
10.86 (s, 1H), 8.70 - 8.59 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.73 (br s, 5H), 2.87 - 2.73 (m, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 4H), 2.44 (s, 6H), 2.25 - 2.17 (m, 3H), 1.99 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.83 (br d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 8H), 1.13 (s, 6H)。
化學式：C44
H55
N9
O5
，分子量：789.96
來自HNMR資料之總H計數：55。
實例14 -合成4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-2-甲氧基-苯甲醯胺(化合物34)
流程9.合成化合物34之概述
步驟1：製備4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
向4-[4-[3-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯氧基)環丁基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]苯甲酸(250 mg，0.49 mmol，1.00 eq)及三乙胺(248 mg，2.45 mmol，0.34 mL，5.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(113 mg，0.59 mmol，1.20 eq)、羥基苯并三唑(79 mg，0.59 mmol，1.20 eq)及4-(3-胺基-2,2,4,4-四甲基-環丁氧基)-2-甲氧基-苯甲腈(134. mg，0.49 mmol，1.00 eq，鹽酸)。在25℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。過濾反應混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um，條件：水(0.225%FA)-ACN)直接純化濾液，以得到呈淡黃色固體狀之4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(180 mg，0.23 mmol，48%產率)。
MS (ESI) m/z: 767.6 [M+1]+
。
化學式：C44
H54
N4
O8
，分子量：766.92
步驟2：製備4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-2-甲氧基-苯甲酸
向4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(180 mg，0.23 mmol，1.00 eq)於甲醇(2 mL)、水(2 mL)及四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加氫氧化鈉(47 mg, 1.17 mmol, 5.00 eq)。在50℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。接著，在減壓下濃縮反應混合物，以得到殘餘物。用鹽酸(1 M)將殘餘物調節至pH = 6。接著過濾混合物。在減壓下乾燥濾餅，以得到呈白色固體狀之4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-2-甲氧基-苯甲酸(160 mg，0.21 mmol，91%產率)。
MS (ESI) m/z: 753.2 [M+1]+
。
化學式：C43
H52
N4
O8
，分子量：752.89
步驟3：製備4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-2-甲氧基-苯甲醯胺，化合物34
向4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-2-甲氧基-苯甲酸(160 mg，0.21 mmol，1.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加4-甲基啉(107 mg，1.06 mmol，0.12 mL，5.00 eq)、羥基苯并三唑(34 mg，0.26 mmol，1.20 eq)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(49 mg，0.26 mmol，1.20 eq)及(3S)-3-胺基哌啶-2,6-二酮(70 mg，0.43 mmol，2 eq，鹽酸)。在25℃下攪拌混合物9 h。LCMS顯示反應完成。過濾反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um，條件：水(0.225%FA)-ACN)直接純化濾液，以得到呈灰白色固體狀之4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-2-甲氧基-苯甲醯胺(130.0 mg，0.15 mmol，70%產率，99%純度)。
MS (ESI) m/z: 863.3 [M+1]+
。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)
δ: 10.88 (s, 1H), 8.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57-6.49 (m, 3H), 4.92-4.80 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 3H), 2.95-2.70 (m, 3H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.21-2.07(m, 6H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.15 (s, 6H)。
化學式：C48
H58
N6
O9
，分子量：863.01
實例15 -合成4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-2-甲氧基-苯甲醯胺(化合物35)
流程10.合成化合物35之概述
步驟1：製備4-苯甲氧基-2-羥基-苯甲酸甲酯
向2,4-二羥基苯甲酸甲酯(1.00 g，5.95 mmol，1.00 eq)及碳酸鉀(1.64 g，11.89 mmol，2.00 eq)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加苯甲基溴(1.02 g，5.95 mmol，0.7 mL，1.00 eq)。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。在25℃下用(石油醚:乙酸乙酯=25:1，20 mL)濕磨粗產物，持續0.5 h。過濾混合物。收集濾餅且在減壓下乾燥，以得到呈白色固體狀之4-苯甲氧基-2-羥基-苯甲酸甲酯(1.00 g，3.87 mmol，65%產率)，其直接用於下一步驟中。
MS (ESI) m/z: 259.1 [M+1]+
。
HNMR: (400MHz, CDCl3
)δ = 10.98 (brs, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 5H), 6.59-6.52 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。
化學式：C15
H14
O4
，分子量：258.27
步驟2：製備4-苯甲氧基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
在25℃下向4-苯甲氧基-2-羥基-苯甲酸甲酯(1.00 g，3.87 mmol，1.00 eq)及碳酸鉀(1.61 g，11.62 mmol，3.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物中添加碘代甲烷(1.28 g，9.02 mmol，0.56 mL，2.33 eq)。在25℃下攪拌混合物3 h。LCMS顯示反應完成。將混合物用乙酸乙酯(50 mL × 3)稀釋且用水(50 mL)洗滌。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物。在25℃下用(石油醚:乙酸乙酯=10:1，20 mL)濕磨粗產物，持續0.5 h。過濾混合物。收集濾餅且在減壓下乾燥，以得到呈白色固體狀之4-苯甲氧基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.80 g，2.94 mmol，76%產率)。
MS (ESI) m/z: 273.1 [M+1]+
。
HNMR: (400MHz, CDCl3
)δ = 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50-7.33 (m, 5H), 6.61-6.50 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.87-3.82 (m, 6H)。
化學式：C16
H16
O4
，分子量：272.30
步驟3：製備4-羥基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
在氮氣氛圍下，向4-苯甲氧基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.80 g，2.94 mmol，1.00 eq)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加鈀碳(10%，0.30 g)。將懸浮液脫氣且用氫吹掃3次。在25℃下在氫氣氛圍(15 Psi)下攪拌混合物12 h。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示反應完成。過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，以得到呈白色固體狀之4-羥基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.51 g，2.82 mmol，96%產率)，其直接用於下一步驟中。
化學式：C9
H10
O4
，分子量：182.17
HNMR: (400MHz, CDCl3
)δ = 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52-6.48 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)。
步驟4：製備1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下，向4-苯甲基-9-第三丁基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4,9-二甲酸酯(2.00 g，5.12 mmol，1.00 eq)於甲醇(100 mL)中之混合物中添加鈀碳(0.40 g，10%純度)。將懸浮液脫氣且用氫吹掃3次。在50℃下在氫氣氛圍(50 Psi)下攪拌混合物12 h。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示反應完成。接著過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液，以得到呈淡黃色油狀物之1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯(1.10 g，4.29 mmol，84%產率)，其直接用於下一步驟中。
化學式：C13
H24
N2
O3
，分子量：256.34
HNMR: (400MHz, DMSO-d6
)δ = 3.62-3.40 (m, 6H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.72-2.58 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H),1.39 (s, 9H), 1.35-1.22 (m, 2H)。
步驟5：製備4-(3-苯甲氧基環丁氧基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
在0℃下向4-羥基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.40 g，7.69 mmol，1.00 eq)、3-苯甲氧基環丁醇(1.51 g，8.45 mmol，1.10 eq)及三苯膦(3.02 g，11.53 mmol，1.50 eq)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.86 g，9.22 mmol，1.79 mL，1.20 eq)。在氮氣氛圍下在25℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之4-(3-苯甲氧基環丁氧基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.00 g，5.84 mmol，76%產率)。
化學式：C20
H22
O5
，分子量：342.39
LCMS: MS (ESI) m/z: 343.2 [M+1]+
。
步驟6：製備4-(3-羥基環丁氧基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
在氮氣氛圍下，向4-(3-苯甲氧基環丁氧基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(5.00 g，14.60 mmol，1.00 eq)於甲醇(50 mL)中之混合物中添加鈀碳(0.50 g，10%純度)。將懸浮液脫氣且用氫吹掃3次。在50℃下在氫氣氛圍(50 Psi)下攪拌混合物12 h。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示反應完成。接著過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液，以得到呈白色固體狀之4-(3-羥基環丁氧基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.70 g，10.70 mmol，73%產率)。
HNMR: (400MHz, CDCl3
)δ = 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.33-4.10 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.61 (brs, 1H)。
化學式：C13
H16
O5
，分子量：252.26
步驟7：製備2-甲氧基-4-[3-(三氟甲基磺醯基氧基)環丁氧基]苯甲酸甲酯
在氮氣下在0℃下，向4-(3-羥基環丁氧基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.50 g，9.91 mmol，1.00 eq)及吡啶(1.57 g，19.82 mmol，1.60 mL，2.00 eq)於二氯甲烷(50 mL)中之混合物中添加三氟甲烷酐(3.36 g，11.89 mmol，1.96 mL，1.2 eq)。在25℃下攪拌混合物1 h。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示反應完成。向混合物中添加水(200 mL)，且用二氯甲烷(50 mL × 3)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化殘餘物，以得到呈黃色固體狀之2-甲氧基-4-[3-(三氟甲基磺醯基氧基)環丁氧基]苯甲酸甲酯(3.00 g，7.81 mmol，79%產率)。
HNMR: (400MHz, DMSO-d6
)δ = 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H)。
化學式：C14
H15
F3
O7
S，分子量：384.32
步驟8：製備4-[3-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯氧基)環丁基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
向1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯(1.00 g，3.90 mmol，1.00 eq)於乙腈(30 mL)中之溶液中添加2-甲氧基-4-[3-(三氟甲基磺醯基氧基)環丁氧基]苯甲酸甲酯(1.50 g，3.90 mmol，1.00 eq)及二異丙基乙胺(2.52 g，19.51 mmol，3.40 mL，5.00 eq)。在70℃下攪拌反應混合物12 h。LCMS顯示反應完成。接著在減壓下濃縮反應混合物，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之4-[3-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯氧基)環丁基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯(1.50 g，3.06 mmol，78%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 491.4 [M+1]+
。
HNMR: (400MHz, DMSO-d6
)δ = 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 4H), 3.12-2.96 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 3H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
化學式：C26
H38
N2
O7
，分子量：490.59
步驟9：製備2-甲氧基-4-[3-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)環丁氧基]苯甲酸甲酯
向4-[3-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯氧基)環丁基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯(1.50 g，3.06 mmol，1.00 eq)之混合物中添加氯化氫/二烷(4 M，25 mL，32.71 eq)。在25℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。接著，在減壓下濃縮反應混合物，以得到呈淡黃色固體狀之2-甲氧基-4-[3-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)環丁氧基]苯甲酸甲酯(1.30 g，3.04 mmol，99%產率，氯化氫)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 391.3 [M+1]+
。
化學式：C21
H30
N2
O5
，分子量：390.47
步驟10：製備4-[3-[9-(4-第三丁氧基羰基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯
向2-甲氧基-4-[3-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)環丁氧基]苯甲酸甲酯(1.30 g，3.04 mmol，1.00 eq，氯化氫)於二甲亞碸(40 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(2.10 g，15.22 mmol，5.00 eq)及4-氟苯甲酸第三丁酯(0.90 g，4.57 mmol，1.50 eq)。在120℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。向溶液中添加水(200 mL)且用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250*80mm*10 um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：26%-56%,19min)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之4-[3-[9-(4-第三丁氧基羰基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.55 g，970.56 umol，32%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 567.5 [M+1]+
。
HNMR: (400MHz, DMSO-d6
)δ = 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 6H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.59 (s, 9H)。
化學式：C32
H42
N2
O7
，分子量：566.69
步驟11：製備4-[3-[9-(4-第三丁氧基羰基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
向化合物4-[3-[9-(4-第三丁氧基羰基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(550 mg，0.97 mmol，1.00 eq)中添加氯化氫/二烷(4 M，20 mL，82.43 eq)。在25℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，以得到呈白色固體狀之4-[4-[3-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯氧基)環丁基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]苯甲酸(500 mg，0.91 mmol，94%產率，氯化氫)，其直接用於下一步驟中。
LCMS: MS (ESI) m/z: 511.3 [M+1]+
。
化學式：C28
H34
N2
O7
，分子量：510.58
步驟12：4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
向4-[4-[3-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯氧基)環丁基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]苯甲酸(250 mg，0.49 mmol，1.00 eq)及三乙胺(248 mg，2.45 mmol，0.34 mL，5.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(113 mg，0.59 mmol，1.20 eq)、羥基苯并三唑(79 mg，0.59 mmol，1.20 eq)及4-(3-胺基-2,2,4,4-四甲基-環丁氧基)-2,6-二甲基-苯甲腈(151 mg，0.49 mmol，1.00 eq，鹽酸)。在25℃下攪拌混合物3 h。LCMS顯示反應完成。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um，條件：水(0.225%FA)-ACN)純化反應混合物，以得到呈淡黃色固體狀之4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(200 mg，0.26 mmol，53%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 765.6 [M+1]+
。
1HNMR: (400MHz, CDCl3
)δ: 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.45-6.41 (m, 1H), 6.39-6.29 (m, 1H), 6.16-6.09 (m, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.40-2.31 (m, 4H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.12-1.99(m, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.22 (s, 6H)。
化學式：C45
H56
N4
O7
，分子量：764.95
步驟13：製備4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-2-甲氧基-苯甲酸
向4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(200 mg，0.26 mmol，1.00 eq)於甲醇(2 mL)、水(2 mL)及四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加氫氧化鈉(52 mg，1.31 mmol，5.00 eq)。在50℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。接著，在減壓下濃縮反應混合物，以得到殘餘物。用鹽酸(1 M)將殘餘物調節至pH = 6。接著過濾混合物。在減壓下乾燥濾餅，以得到呈白色固體狀之4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-2-甲氧基-苯甲酸(200 mg，粗物質)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 751.2 [M+1]+
。
化學式：C44
H54
N4
O7
，分子量：750.92
步驟14：製備4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-2-甲氧基-苯甲醯胺，化合物35
向4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-2-甲氧基-苯甲酸(190.0 mg，0.25 mmol，1.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加4-甲基啉(128.0 mg，1.27 mmol，0.14 mL，5.00 eq)、羥基苯并三唑(41 mg，0.30 mmol，1.20 eq)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(58 mg，0.30 mmol，1.20 eq)及(3S)-3-胺基哌啶-2,6-二酮(83 mg，0.51 mmol，2.00 eq，鹽酸)。在25℃下攪拌混合物9 h。LCMS顯示反應完成。過濾反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um，條件：水(0.225%FA)-ACN)直接純化濾液，以得到呈灰白色固體狀之4-[3-[9-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-2-甲氧基-苯甲醯胺(104.6 mg，0.12 mmol，47%產率，97%純度)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 861.5 [M+1]+
。
HNMR: (400MHz, DMSO-d6
)δ: 10.88 (s, 1H), 8.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 3H), 3.55-3.47 (m, 4H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.92-2.75 (m, 3H), 2.45-2.39 (m, 7H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 5H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.13 (s, 6H)。
化學式：C49
H60
N6
O8
，分子量：861.04
實例16 -合成5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]吡-2-甲醯胺(化合物37)
流程11.合成化合物37之概述
步驟1：製備5-(4-(第三丁氧基羰基)哌-1-基)吡-2-甲酸甲酯
向5-氯吡-2-甲酸甲酯(2.00 g，11.59 mmol，1.00 eq)於二甲亞碸(20 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(3.00 g，23.18 mmol，4.04 mL，2.00 eq)、哌-1-甲酸第三丁酯(2.16 g，11.59 mmol，1.00 eq)。在100℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。將混合物倒入冰水(30 mL)及乙酸乙酯(30 mL)中。過濾混合物且在減壓下濃縮濾餅，以得到呈黃色固體狀之5-(4-第三丁氧基羰基哌-1-基)吡-2-甲酸甲酯(3.50 g，10.86 mmol，93%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS: MS (ESI) m/z: 323.8 [M+1]+
。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ:
8.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。
化學式：C15
H22
N4
O4
，分子量：322.36
步驟2：製備5-(哌-1-基)吡-2-甲酸甲酯
向5-(4-第三丁氧基羰基哌-1-基)吡-2-甲酸甲酯(1.50 g，4.65 mmol，1.00 eq)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加鹽酸/二烷(4 M，5 mL，4.28 eq)。在25℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。過濾混合物且在減壓下濃縮濾餅，以得到呈黃色固體狀之5-哌-1-基吡-2-甲酸甲酯(1.00 g，3.87 mmol，83%產率，鹽酸鹽)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 223.2 [M+1]+
。
化學式：C10
H14
N4
O2
，分子量：222.24
步驟3：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)吡-2-甲酸甲酯
向5-哌-1-基吡-2-甲酸甲酯(158 mg，0.61 mmol，1.00 eq，鹽酸鹽)於二氯甲烷(2 mL)及二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加三乙胺(62 mg，0.61 mmol，1.00 eq)、乙酸(36 mg，0.61 mmol，1.00 eq)及N-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]-4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯甲醯胺(300 mg，0.61 mmol，1.00 eq)。在30℃下攪拌混合物12 h。接著，向混合物中添加硼氫化乙酸鈉(259 mg，1.23 mmol，2.00 eq)且在30℃下攪拌1 h。LCMS顯示反應完成。向反應物中添加水(20 mL)且用二氯甲烷(30 mL × 3)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型高效液相層析(管柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：30%-50%，10min)純化殘餘物，以得到呈黃色固體狀之5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡-2-甲酸甲酯(260 mg，0.37 mmol，60%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 696.4 [M+1]+
。
化學式：C39
H49
N7
O5
，分子量：695.85
步驟4：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)吡-2-甲酸
向5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡-2-甲酸甲酯(260 mg，0.37 mmol，1.00 eq)於四氫呋喃(5 mL)、甲醇(5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(119 mg，2.99 mmol，8.00 eq)。在50℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。用鹽酸(4 M)將混合物調節至pH = 5。過濾混合物且在減壓下濃縮濾餅，以得到呈黃色固體狀之5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡-2-甲酸(240 mg，0.33 mmol，89%產率，鹽酸鹽)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 682.1 [M+1]+
。
化學式：C38
H47
N7
O5
，分子量：681.82
步驟5：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)-N-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡-2-甲醯胺，化合物37
向5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡-2-甲酸(200 mg，0.27 mmol，1.00 eq，鹽酸鹽)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加4-甲基啉(140 mg，1.39 mmol，5.00 eq)、羥基苯并三唑(45 mg，0.33 mmol，1.20 eq)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(64 mg，0.33 mmol，1.20 eq)及(3S)-3-胺基哌啶-2,6-二酮(68 mg，0.41 mmol，1.50 eq，鹽酸鹽)。在20℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。向混合物中添加二氯甲烷(20 mL)及水(20 mL)。接著，過濾混合物。用二氯甲烷(20 mL × 3)萃取濾液。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型高效液相層析(管柱：Shim-pack C18 150*25*10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：22%-52%，10min)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]吡-2-甲醯胺(158 mg，0.19 mmol，70%產率，99%純度)。
QC-LCMS: (ESI) m/z: 792.5 [M+1]+
。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ:
10.85 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.96 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.62 (br s, 4H), 2.79 (br t, J = 12.0 Hz, 3H), 2.56 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.45 (br s, 4H), 2.25 - 2.05 (m, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.82 (br d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 8H), 1.15 (s, 6H)。
化學式：C43
H53
N9
O6
，分子量：791.94
來自HNMR資料之總H計數：53。
實例17 -合成6-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]吡啶-3-甲醯胺(化合物38)
流程12.合成化合物38之概述
步驟1：製備4-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]苯甲酸
在25℃下向4-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]苯甲酸第三丁酯(5.00 g，17.16 mmol，1.00eq
)於乙酸乙酯
(50 mL)中之溶液中添加鹽酸/乙酸乙酯
(4 M，10 mL，2.33eq
)。在25℃下攪拌混合物35 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮混合物，以得到固體。將固體用乙酸乙酯
(40 mL)洗滌且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體狀之4-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]苯甲酸(4.30 g，16.45 mmol，96%產率，90%純度)，其直接用於下一步驟中。
LCMS: MS (ESI) m/z: 236.1[M+1]+
。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ: 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 3.87 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.28 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J=11.6 Hz, 2H), 1.74 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.55 - 1.68 (m, 1H), 1.17 - 1.33 (m, 2H)。
化學式：C13
H17
NO3
，分子量：235.28。
步驟2：製備N-[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]-4-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]苯甲醯胺
向4-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]苯甲酸(798.37 mg，3.39 mmol，1.31eq
)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加羥基苯并三唑(525.00 mg，3.89 mmol，1.50eq
)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(744.84 mg，3.89 mmol，1.50eq
)、二異丙基乙胺(1.67 g，12.95 mmol，2.26 mL，5.00eq
)及4-(3-胺基-2,2,4,4-四甲基-環丁氧基)-2,6-二甲基-苯甲腈(800.00 mg，2.59 mmol，1.00eq
，鹽酸)。在20℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示4-(3-胺基-2,2,4,4-四甲基-環丁氧基)-2,6-二甲基-苯甲腈完全耗盡且發現所需MS。將混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。將有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 8:1至1:1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之N-[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]-4-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]苯甲醯胺(510.00 mg，1.04 mmol，40%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 490.4[M+1]+
。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ: 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.73 (s, 2H), 4.49 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.03 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.27 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.43 (s, 6H), 1.73 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.51 - 1.64 (m, 1H), 1.21 (s, 6H), 1.14 - 1.20 (m, 2H), 1.11 (s, 6H)。
化學式：C30
H39
N3
O3
，分子量：489.65
步驟3：製備N-[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]-4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯甲醯胺
向N-[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]-4-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]苯甲醯胺(510.00 mg，1.04 mmol，1.00eq
)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(Dess-Martain regent) (662.66 mg，1.56 mmol，483.69 uL，1.50eq
)。在20℃下攪拌混合物3 h。LCMS顯示反應完成。將混合物用飽和硫酸鈉(natrium sulfurosum)溶液及飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL，1:1)淬滅，且接著用二氯甲烷(15 mL)萃取。將有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚 : 乙酸乙酯
=8 : 1
至1:1
)純化殘餘物，以得到呈淡黃色油狀物之N-[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]-4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯甲醯胺(350.00 mg，717.75 umol，69%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 488.2[M+1]+
。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)
δ: 9.64 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.83 (m, 2H), 2.89 - 3.04 (m, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.43 (s, 6H), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 1.49 - 1.63 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)。
化學式：C30
H37
N3
O3
，分子量：487.63
步驟4：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)嘧啶-2-甲酸甲酯
向5-哌-1-基嘧啶-2-甲酸甲酯(106 mg，0.41 mmol，1.00 eq，鹽酸鹽)於二氯甲烷(2 mL)及二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加三乙胺(41 mg，0.41 mmol，1.00 eq)、乙酸(24 mg, 0.41 mmol, 1.00 eq)及N-[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]-4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯甲醯胺(200 mg，0.41 mmol，1.00 eq)。在30℃下攪拌混合物12 h。接著，向混合物中添加硼氫化乙酸鈉(173 mg，0.82 mmol，2.00 eq)且在30℃下攪拌1 h。LCMS顯示反應完成。向反應物中添加水(20 mL)且用二氯甲烷(30 mL × 3)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型高效液相層析(管柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：27%-57%，10min)純化殘餘物，以得到呈黃色固體狀之5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]嘧啶-2-甲酸甲酯(200 mg，0.28 mmol，70%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 693.1 [M+1]+
。
化學式：C41
H52
N6
O4
，分子量：692.89
步驟5：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)嘧啶-2-甲酸
向5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]嘧啶-2-甲酸甲酯(200 mg，0.28 mmol，1.00 eq)於四氫呋喃(5 mL)、甲醇(5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(92 mg，2.31 mmol，8.00 eq)。在50℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。用鹽酸(6 M)將混合物調節至pH = 5。過濾混合物且在減壓下濃縮濾餅，以得到呈黃色固體狀之5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]嘧啶-2-甲酸(200 mg，.027 mmol，96%產率，鹽酸鹽)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 679.1 [M+1]+
。
化學式：C40
H50
N6
O4
，分子量：678.86
步驟6：製備6-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)-N-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)菸鹼醯胺，化合物38
向6-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡啶-3-甲酸(150 mg，0.22 mmol，1.00 eq，鹽酸鹽)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加4-甲基啉(111 mg，1.10 mmol，5.00 eq)、羥基苯并三唑(35 mg，0.26 mmol，1.20 eq)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(50 mg，0.26 mmol，1.20 eq)及(3S)-3-胺基哌啶-2,6-二酮(54 mg，0.33 mmol，1.50 eq，鹽酸鹽)。在20℃下攪拌混合物1 h。LCMS顯示反應完成。向混合物中添加二氯甲烷(20 mL)及水(20 mL)。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型高效液相層析(管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：30%-60%，9min)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之6-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]吡啶-3-甲醯胺(69.3 mg，0.08 mmol，38%產率，96%純度)。
QC-LCMS: MS (ESI) m/z: 789.3 [M+1]+
。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ:
10.84 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.85 - 4.68 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.61 (br s, 4H), 2.79 (br t, J = 12.4 Hz, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.43 (s, 10H), 2.20 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.96 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.81 (br d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 8H), 1.12 (s, 6H)。
化學式：C45
H56
N8
O5
，分子量：788.98
實例18 -合成[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]嘧啶-2-甲醯胺(化合物39)
流程13.合成化合物39之概述
步驟1：製備5-(4-(第三丁氧基羰基)哌-1-基)嘧啶-2-甲酸甲酯
向5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(2.00 g，9.22 mmol，1.00 eq)於二烷(20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(6.01 g，18.43 mmol，2.00 eq)、哌-1-甲酸第三丁酯(1.72 g，9.22 mmol，1.00 eq)、乙酸鈀(310 mg，1.38 mmol，0.15 eq)及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(860 mg，1.38 mmol，0.15 eq)。在100℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。將混合物倒入水(100 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1至1:2)純化殘餘物，以得到呈黃色固體狀之5-(4-第三丁氧基羰基哌-1-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(1.50 g，4.65 mmol，50%產率)。
LCMS: EW6807-1109-P1A1, MS (ESI) m/z: 323.1 [M+1]+
。
化學式：C15
H22
N4
O4
，分子量：322.36
步驟2：製備5-(哌-1-基)嘧啶-2-甲酸甲酯
向5-(4-第三丁氧基羰基哌-1-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(1.50 g，4.65 mmol，1.00 eq)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加鹽酸/二烷(4 M，5 mL，4.28 eq)。在25℃下攪拌混合物12 h。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示反應完成。過濾混合物且在減壓下濃縮濾餅，以得到呈黃色固體狀之5-哌-1-基嘧啶-2-甲酸甲酯(1.00 g，3.87 mmol，83%產率，鹽酸鹽)，其直接用於下一步驟中。
步驟3：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)嘧啶-2-甲酸甲酯
向5-哌-1-基嘧啶-2-甲酸甲酯(159 mg，0.61 mmol，1.00 eq，鹽酸鹽)於二氯甲烷(2 mL)及二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加三乙胺(62 mg，0.61 mmol，1.00 eq)、乙酸(73 mg，1.23 mmol，2.00 eq)及N-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]-4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯甲醯胺(301 mg，0.61 mmol，1.00 eq)。在30℃下攪拌混合物12 h。接著，向混合物中添加硼氫化乙酸鈉(260 mg，1.23 mmol，2.00 eq)。在30℃下攪拌混合物1 h。LCMS顯示反應完成。向反應物中添加水(20 mL)且用二氯甲烷(30 mL × 3)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型高效液相層析(管柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：27%-47%，10min)純化殘餘物，以得到呈黃色固體狀之5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]嘧啶-2-甲酸甲酯(200 mg，0.28 mmol，46%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 696.0 [M+1]+
。
化學式：C39
H49
N7
O5
，分子量：695.85
步驟4：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)嘧啶-2-甲酸
向5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]嘧啶-2-甲酸甲酯(200 mg，0.28 mmol，1.00 eq)於四氫呋喃(5 mL)、甲醇(5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(91 mg，2.30 mmol，8.00 eq)。在50℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。用鹽酸(4 M)將混合物調節至pH = 5。過濾混合物且在減壓下濃縮濾餅，以得到呈黃色固體狀之5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]嘧啶-2-甲酸(200 mg，0.27 mmol，96%產率，鹽酸鹽)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 682.0 [M+1]+
。
化學式：C38
H47
N7
O5
，分子量：681.82
步驟5：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)-N-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)嘧啶-2-甲醯胺，化合物39
向5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]嘧啶-2-甲酸(200 mg，0.29 mmol，1.00 eq，鹽酸鹽)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加4-甲基啉(148 mg，1.47 mmol，5.00 eq)、羥基苯并三唑(47 mg，0.35 mmol，1.20 eq)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(67 mg，0.35 mmol，1.20 eq)及(3S)-3-胺基哌啶-2,6-二酮(72 mg，0.44 mmol，1.50 eq，鹽酸鹽)。在20℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。向混合物中添加二氯甲烷(20 mL)及水(20 mL)。接著，過濾混合物。用二氯甲烷(20 mL × 3)萃取濾液。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型高效液相層析(管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：25%-55%，10min)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)-N-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)嘧啶-2-甲醯胺(200.5 mg，0.22 mmol，78%產率，95%純度，甲酸鹽)。
QC-LCMS: (ESI) m/z: 792.5 [M+1]+
。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ:
10.86 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 -3.85 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 3H), 2.03 - 2.01 (m, 1H), 1.84 -1.81 (m, 3H), 1.23 (s, 8H), 1.16 (s, 6H)。
化學式：C43
H53
N9
O6
，分子量：791.94
實例19 -合成5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺(化合物40)
流程14.合成化合物40之概述
步驟1：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶甲酸甲酯
向5-哌-1-基吡啶-2-甲酸甲酯(189 mg，0.73 mmol，1.20 eq，鹽酸)於二甲基甲醯胺(6 mL)及二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三乙胺(145.40 mg，1.44 mmol，0.2 mL，2.35 eq)、乙酸(210 mg，3.50 mmol，0.2 mL，5.71 eq)及N-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]-4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯甲醯胺(300 mg，0.61 mmol，1.00 eq)。在25℃下攪拌混合物10 h。接著，向混合物中添加三乙醯基硼氫化鈉(259 mg，1.23 mmol，2.00 eq)且在25℃下攪拌1 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮混合物，以得到殘餘物。藉由製備型高效液相層析(管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：26%-56%，10min)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(280 mg，402.96 umol，66%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 695.3 [M+1]+
化學式：C40
H50
N6
O5
，分子量：694.86
步驟2：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶甲酸
向5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(280 mg，0.40 mmol，1.00 eq)於甲醇(6 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(48.35 mg，1.21 mmol，3.00 eq)。在50℃下攪拌混合物10 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮混合物，以得到殘餘物。藉由鹽酸(1 M)將殘餘物調節至pH = 3~4。接著用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取混合物。在減壓下濃縮有機層，以得到呈白色固體狀之5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲酸(170.00 mg，249.69 umol，62%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS: MS (ESI) m/z: 681.3 [M+1]+
化學式：C39
H48
N6
O5
，分子量：680.84
步驟3：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)-N-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶甲醯胺，化合物40
向5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲酸(170 mg，249.69 umol，1.00 eq)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加1-甲基哌(101 mg，998.78 umol，109.81 uL，4.00 eq)、1-羥基苯并三唑(51 mg，374.54 umol，1.50 eq)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(72 mg，374.54 umol，1.50 eq)及(3S)-3-胺基哌啶-2,6-二酮(82.19 mg，499.39 umol，2.00 eq，鹽酸)。在25℃下攪拌混合物10 h。LCMS顯示反應完成。過濾混合物，以得到殘餘物。藉由製備型高效液相層析(管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：20%-50%，10min)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺(70.60 mg，87.39 umol，35%產率)。
QC-LCMS: MS (ESI) m/z: 791.4 [M+1]+
。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ:
10.85 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.75 (ddd, J = 5.2, 7.6, 12.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (br dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 2H), 3.35 (br s, 4H), 3.30 (br s, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 3H), 2.55 (br s, 2H), 2.53 (br d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 8H), 1.15 (s, 6H)。
化學式：C44
H54
N8
O6
，分子量：790.95
實例20 -合成5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺(化合物41)
流程15.合成化合物41之概述
步驟1：製備4-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌-1-甲酸第三丁酯
向5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(900 mg，5.80 mmol，1.00 eq)於二甲亞碸(10 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(1.50 g，11.60 mmol，2.02 mL，2.00 eq)及哌-1-甲酸第三丁酯(1.08 g，5.80 mmol，1.00 eq)。在100℃下攪拌混合物2 h。LCMS顯示反應完成。將混合物添加倒入冰水(20 mL)及乙酸乙酯(20 mL)中且在減壓下濃縮濾餅，以得到呈白色固體狀之4-(6-甲氧基羰基-3-吡啶基)哌-1-甲酸第三丁酯(1.20 g，3.73 mmol，64%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS: MS (ESI) m/z: 322.7 [M+1]+
。
化學式：C16
H23
N3
O4
，分子量：321.37
步驟2：製備5-(哌-1-基)吡啶甲酸甲酯
向4-(6-甲氧基羰基-3-吡啶基)哌-1-甲酸第三丁酯(1.20 g，3.73 mmol，1.00 eq)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加鹽酸/二烷(4 M，4 mL，4.28 eq)。在20℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。過濾混合物且在減壓下濃縮濾餅，以得到呈黃色固體狀之5-哌-1-基吡啶-2-甲酸甲酯(0.90 g，3.49 mmol，93%產率，鹽酸鹽)。該固體直接用於下一步驟中。
LCMS: MS (ESI) m/z: 222.2 [M+1]+
。
化學式：C11
H15
N3
O2
，分子量：221.26
步驟3：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶甲酸甲酯
向5-哌-1-基吡啶-2-甲酸甲酯(159 mg，0.61 mmol，1.00 eq，鹽酸鹽)於二氯甲烷(3 mL)及二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加三乙胺(62 mg，0.61 mmol，1.00 eq)、乙酸(37 mg，0.61 mmol，1.00 eq)及N-[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]-4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯甲醯胺(300 mg，0.61 mmol，1.00 eq)。在30℃下攪拌混合物12 h。接著，向混合物中添加硼氫化乙酸鈉(261 mg，1.23 mmol，2.00 eq)。接著，在30℃下攪拌混合物1 h。LCMS顯示反應完成。向反應物中添加水(20 mL)且用二氯甲烷(30 mL × 3)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型高效液相層析(管柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：32%-52%，10min)純化殘餘物，以得到呈黃色固體狀之5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(260 mg，0.37 mmol，60%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 693.4 [M+1]+
。
化學式：C41
H52
N6
O4
，分子量：692.89
步驟4：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶甲酸
向5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(260 mg，0.37 mmol，1.00 eq)於四氫呋喃(5 mL)、甲醇(5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(120 mg，3.00 mmol，8.00 eq)。在50℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。用稀釋鹽酸(6 M)將混合物調節至pH 5。接著，過濾混合物且在減壓下濃縮濾餅，以得到呈黃色固體狀之5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲酸(200 mg，0.27 mmol，74%產率，鹽酸鹽)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 679.2 [M+1]+
。
化學式：C40
H50
N6
O4
，分子量：678.86
步驟5：製備5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌-1-基)-N-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶甲醯胺，化合物41
向5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲酸(200 mg，0.27 mmol，1.00 eq，鹽酸鹽)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加4-甲基啉(141 mg，1.40 mmol，5.00 eq)、羥基苯并三唑(45 mg，0.33 mmol，1.20 eq)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(64 mg，0.33 mmol，1.20 eq)及(3S)-3-胺基哌啶-2,6-二酮(69 mg，0.41 mmol，1.50 eq，鹽酸鹽)。在20℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。向混合物中添加二氯甲烷(20 mL)及水(20 mL)。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型高效液相層析(管柱：Shim-pack C18 150*25*10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：26%-56%，10min)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之5-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌-1-基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺(60.10 mg，0.07 mmol，26%產率，99%純度)。
QC-LCMS: MS (ESI) m/z: 791.4 [M+1]+
。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ: 10.85 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.81 - 4.66 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.53 (br d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.44 (s, 6H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.82 (br d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 8H), 1.13 (s, 6H)。
化學式：C45
H56
N8
O5
，分子量：788.98
實例21 -合成4-[(2R)-2-([異丙基[(1R,3R)-3-(4-[[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基]-3-氟苯氧基)環丁基]胺基]甲基)啉-4-基]-N-[(1R,3R)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]苯甲醯胺((化合物43)及4-[(2S)-2-([異丙基[(1R,3R)-3-(4-[[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基]-3-氟苯氧基)環丁基]胺基]甲基)啉-4-基]-N-[(1R,3R)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]苯甲醯胺(化合物44)：
流程16.合成化合物43及44之概述
步驟1：合成4-[(2R)-2-(羥甲基)啉-4-基]苯甲酸第三丁酯
向250 mL圓底燒瓶中置放含(2R)-啉-2-基甲醇(10.0 g，85.4 mmol，1.0當量)、4-氟苯甲酸第三丁酯(16.7 g，85.4 mmol，1.0當量)、DIEA (33.1 g，25.1 mmol，3.0當量)之DMSO (25 mL)。在油浴中在120℃下攪拌所得溶液16小時。接著，藉由添加10 mL水淬滅反應物。將所得溶液用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:1)一起施加至矽膠管柱上。此產生4.5 g (18%)呈黃色油狀物之4-[(2R)-2-(羥甲基)啉-4-基酯]苯甲酸第三丁酯。
LC-MS (ES+
): m/z 294.40[MH+
], tR
= 1.58min (運行2.9分鐘)。
步驟2：合成4-[(2R)-2-甲醯基啉-4-基]苯甲酸第三丁酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之250 mL 3頸圓底燒瓶中置放DCM (20 mL)。此之後為在-78℃下添加(COCl)2
(1.5 mL)。在-78℃下，向此混合物中添加DMSO (3 mL)於DCM (6 mL)中之溶液。在-78℃下向混合物中添加4-[(2R)-2-(羥甲基)啉-4-基酯]苯甲酸第三丁酯(2.0 g)於DCM (10 mL)中之溶液。在-78℃下向混合物中添加TEA (6 mL)於DCM (15 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌所得溶液1.5小時。接著藉由添加100 mL水淬滅反應物。用二氯甲烷(100 mL × 3)萃取所得溶液且合併有機層。用×鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生1.37 g呈黃色油狀物之4-[(2R)-2-甲醯基啉-4-基酯]苯甲酸第三丁酯。
步驟3：4-[2-([異丙基[(1r, 3r)-3-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基]環丁基]胺基]甲基)啉-4-基]苯甲酸第三丁酯
向100 mL圓底燒瓶中置放含4-[(2R)-2-甲醯基啉-4-基酯]苯甲酸第三丁酯(1.1 g，3.7 mmol，1.0當量)、2-氟-4-[(1r, 3r)-3-(異丙胺基)環丁氧基]苯甲酸甲酯(1.1 g，3.9 mmol，1.0當量)之DCE (3 mL)、STAB (2.5 g，0.1 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著藉由添加1 mL水來淬滅反應物。將所得溶液用二氯甲烷(20 mL × 2)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:1)一起施加至矽膠管柱上。此產生650.0 mg (31%)呈黃色固體狀之4-[2-([異丙基[(1r, 3r)-3-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基]環丁基]胺基]甲基)啉-4-基]苯甲酸第三丁酯
LC-MS (ES+
): m/z 557.35[MH+
], tR
= 2.41min (運行2.9分鐘)
步驟4：合成4-[2-([異丙基[(1r, 3r)-3-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基]環丁基]胺基]甲基)啉-4-基]苯甲酸:向50 mL圓底燒瓶中置放含4-[2-([異丙基[(1r, 3r)-3-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基]環丁基]胺基]甲基)啉-4-基酯]苯甲酸第三丁酯(650.0 mg，1.2 mmol，1.0當量)之DCM (10 mL)、三氟乙醛(5 mL)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。濃縮所得混合物。此產生495.0 mg (84%)呈黃色油狀物之4-[2-([異丙基[(1r,3r)-3-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基]環丁基]胺基]甲基)啉-4-基]苯甲酸
LC-MS (ES+
): m/z 501.2[MH+
], tR
= 1.32min (運行4.9分鐘)
步驟5：合成2-氟-4-[(1r, 3r)-3-[異丙基([[4-(4-[[(1r, 3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2, 2, 4, 4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基)啉-2-基]甲基])胺基]環丁氧基]苯甲酸甲酯：向100-mL圓底燒瓶中置放含4-[2-([異丙基[(1r,3r)-3-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基]環丁基]胺基]甲基)啉-4-基]苯甲酸(495.0 mg，0.9 mmol，1.0當量)、2-甲氧基-4-[(1r,3r)-3-胺基-2,2,4,4-四甲基環丁氧基]苯甲腈(271.3 mg，0.9 mmol，1.0當量)之DMF (5 mL)、DIEA (383.4 mg，2.9 mmol，3.0當量)、BOP (524.8 mg，1.2 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。接著藉由添加2 mL水來淬滅反應物。將所得溶液用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(2:1)一起施加至矽膠管柱上。此產生435.0 mg (58%)呈黃色固體狀之2-氟-4-[(1r, 3r)-3-[異丙基([[4-(4-[[(1r, 3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2, 2, 4, 4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基)啉-2-基]甲基])胺基]環丁氧基]苯甲酸甲酯。
LC-MS (ES+
): m/z 757.2[MH+
], tR
= 3.49min (運行4.9分鐘)
步驟6：合成2-氟-4-[(1r,3r)-3-[異丙基([[4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基)啉-2-基]甲基])胺基]環丁氧基]苯甲酸：向100 mL圓底燒瓶中置放含2-氟-4-[(1r, 3r)-3-[異丙基([[4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2, 2, 4, 4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基)啉-2-基]甲基])胺基]環丁氧基]苯甲酸甲酯(435.0 mg，0.6 mmol，1.0當量)之MeOH (5 mL)、含苛性鈉(91.9 mg，2.3 mmol，4.0當量)之H2
O (2.00 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。將所得溶液用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。此產生380.0 mg (89%)呈黃色固體狀之2-氟-4-[(1r, 3r)-3-[異丙基([[4-(4-[[(1r, 3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2, 2, 4, 4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基)啉-2-基]甲基])胺基]環丁氧基]苯甲酸。
LC-MS (ES+
): m/z 743.35[MH+
], tR
= 1.26min (運行2.9分鐘)
步驟7a.合成4-[(2R)-2-([異丙基[(1r, 3r)-3-(4-[[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基]-3-氟苯氧基)環丁基]胺基]甲基)啉-4-基]-N-[(1r, 3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2, 2, 4, 4-四甲基環丁基]苯甲醯胺，化合物43：向50 mL圓底燒瓶中置放含2-氟-4-[(1r, 3r)-3-[異丙基([[4-(4-[[(1r, 3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2, 2, 4, 4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基)啉-2-基]甲基])胺基]環丁氧基]苯甲酸(280.0 mg，0.4 mmol，1.0當量)、(3S)-3-胺基哌啶-2,6-二酮(72.4 mg，0.5 mmol，1.5當量)之DMF (3 mL)、NMM (114.4 mg，1.1 mmol，3.0當量)、HOBT (61.1 mg，0.4 mmol，1.2當量)、EDCI (86.7 mg，0.4 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得溶液4小時。接著藉由添加1 mL水來淬滅反應物。將所得溶液用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(10:1)一起施加至矽膠管柱上。藉由對掌性製備型HPLC使用以下條件來純化粗產物：MTBE (0.1%DEA):EtOH=50:50，管柱：ChiralWHELK-014，大小：6*50mm, 3.5 um；此產生74.9 mg (23%)呈灰白色固體狀之4-[(2R)-2-([異丙基[(1r,3r)-3-(4-[[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基]-3-氟苯氧基)環丁基]胺基]甲基)啉-4-基]-N-[(1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]苯甲醯胺。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.90 (s, 1H),8.45-8.20 (m, 1H), 7.90-7.73 (m, 2H),7.72-7.60 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 1H), 7.06-6.87 (m, 2H), 6.86-6.70 (m, 2H), 6.69-6.60 (m, 1H), 6.59-6.45 (m, 1H), 4.90-4.69 (m, 2H), 4.33-4.21 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.99-3.83 (m, 4H), 3.82-3.45 (m, 7H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 3H), 2.22-1.83 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 7H),1.18-1.10 (m, 6H), 1.05-0.88 (m, 6H)。
LC-MS (ES+
): m/z 853.45[MH+
], tR
= 3.61 min (運行4.9分鐘)。
化學式：C47
H57
FN6
O8
[852.42]
步驟7b.合成4-[(2S)-2-([異丙基[(1r, 3r)-3-(4-[[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基]-3-氟苯氧基)環丁基]胺基]甲基)啉-4-基]-N-[(1r, 3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2, 2, 4, 4-四甲基環丁基]苯甲醯胺，化合物44：向50 mL圓底燒瓶中置放含2-氟-4-[(1r, 3r)-3-[異丙基([[4-(4-[[(1r, 3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2, 2, 4, 4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基)啉-2-基]甲基])胺基]環丁氧基]苯甲酸(280.0 mg，0.4 mmol，1.0當量)、(3S)-3-胺基哌啶-2,6-二酮(72.4 mg，0.5 mmol，1.5當量)之DMF (3 mL)、NMM (114.4 mg，1.1 mmol，3.0當量)、HOBT (61.1 mg，0.4 mmol，1.2當量)、EDCI (86.7 mg，0.4 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得溶液4小時。接著藉由添加1 mL水來淬滅反應物。將所得溶液用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(10:1)一起施加至矽膠管柱上。藉由對掌性製備型HPLC使用以下條件來純化粗產物：MTBE (0.1%DEA):EtOH=50:50，管柱：ChiralWHELK-014，大小：6*50mm, 3.5 um；此產生58.1 mg (18%)呈灰白色固體狀之4-[(2S)-2-([異丙基[(1r,3r)-3-(4-[[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基]-3-氟苯氧基)環丁基]胺基]甲基)啉-4-基]-N-[(1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]苯甲醯胺。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.85 (s, 1H), 8.52-8.15 (m, 1H), 7.88-7.72 (m, 2H),7.71-7.57 (m, 2H), 7.56-7.35 (m, 1H),7.15-6.87 (m, 2H), 6.86-6.70 (m, 2H), 6.69-6.59 (m, 1H), 6.58-6.40 (m, 1H), 4.95-4.63 (m, 2H), 4.40-4.23 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 3H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 1H),2.85-2.70 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 3H), 2.30-2.05 (m, 3H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 6H), 1.20-1.03 (m, 6H), 1.01-0.80 (m, 6H)。
LC-MS (ES+
): m/z 853.45[MH+
], tR
= 2.03 min (運行2.9分鐘)。化學式：C47
H57
FN6
O8
[852.42]
實例22 -合成N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟-4-(4-[[(2R)-4-(4-[[(1R,3R)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基)啉-2-基]甲基]哌-1-基)苯甲醯胺(化合物48)及N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟-4-(4-[[(2R)-4-(4-[[(1R,3R)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基)啉-2-基]甲基]哌-1-基)苯甲醯胺；雙(甲酸) (化合物49)
流程17.合成化合物48及49之概述。
步驟1：合成4-[(2S)-2-(羥甲基)啉-4-基]苯甲酸第三丁酯
向50-mL圓底燒瓶中置放含[(2S)-啉-2-基]甲醇鹽酸鹽(200.00 mg，1.30 mmol，1.00當量)之DMSO (8.00 mL)，向其中添加DIEA (841.37 mg，6.51 mmol，5.00當量)、4-氟苯甲酸第三丁酯(383.22 mg，1.95 mmol，1.50當量)。在油浴中在120℃下攪拌所得溶液30小時。將反應混合物冷卻至室溫。用50 mL DCM稀釋所得溶液。用50 mL H2
O及(3 × 50 mL)鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生180 mg (粗物質)呈淡黃色油狀物之4-[(2S)-2-(羥甲基)啉-4-基]苯甲酸第三丁酯。
LC-MS (ES+
): m/z 294.10 [M+H+
], tR
= 0.93 min (運行1.9分鐘)。
步驟2：合成4-[(2S)-2-甲醯基啉-4-基]苯甲酸第三丁酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之100-mL 3頸圓底燒瓶中置放含(COCl)2
(0.40 mL，4.70 mmol，9.18當量)之DCM (20.00 mL)，在-78℃下歷經30 min向其中添加含DMSO (0.80 mL，11.26 mmol，22.03當量)之DCM (6.00 mL)，完成添加後，在-78℃下攪拌混合物5 min，隨後在-78℃下歷經20 min添加4-[(2S)-2-(羥甲基)啉-4-基]苯甲酸第三丁酯(150.00 mg，0.51 mmol，1.00當量)於DCM (6.00 mL)中之溶液且攪拌所得混合物20 min，接著歷經10 min逐滴添加Et3
N (3.50 mL，25.18 mmol，49.25當量)。使所得溶液升溫至0℃且在0℃下攪拌1小時，持續30 min。接著，藉由添加50 mL水來淬滅反應物。用50 mL DCM稀釋所得溶液。用50 mL H2
O及(3 × 50 mL)鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生120 mg (粗物質)呈黃色固體狀之4-[(2S)-2-甲醯基啉-4-基]苯甲酸第三丁酯。
步驟3：合成4-(4-[[(2R)-4-[4-(第三丁氧基羰基)苯基]啉-2-基]甲基]哌-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯
向100-mL圓底燒瓶中置放4-[(2S)-2-甲醯基啉-4-基]苯甲酸第三丁酯(950 mg，3.26 mmol，1.00當量)、DCE (25 mL)、MeOH (10 mL)、2-氟-4-(哌-1-基)苯甲酸甲酯(780 mg，3.26 mmol，1.00當量)、STAB (690 mg，3.26 mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液15 min。用1 × 60 mL水洗滌所得混合物。用3 × 60 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0%:100%至30%:70%)一起施加至矽膠管柱上。此產生515 mg (31%)呈灰白色固體狀之4-(4-[[(2R)-4-[4-(第三丁氧基羰基)苯基]啉-2-基]甲基]哌-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯。
LC-MS (ES+): m/z 514.25 [MH+], tR
= 0.64 min (運行1.2分鐘)。
步驟4：合成4-(4-[[(2R)-4-[4-(第三丁氧基羰基)苯基]啉-2-基]甲基]哌-1-基)-2-氟苯甲酸
向250-mL圓底燒瓶中置放4-(4-[[(2R)-4-[4-(第三丁氧基羰基)苯基]啉-2-基]甲基]哌-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯(540 mg，1.05 mmol，1.00當量)、MeOH (40 mL)、H2O (12 mL)、LiOH·H2O (880 mg，21.04 mmol，20.00當量)。在40℃下攪拌所得溶液3小時。在真空下濃縮所得混合物。用HCl/H2O (1 mol/L)將溶液之pH值調節至7。藉由過濾來收集固體。此產生0.39 g (74%)呈淡黃色固體狀之4-(4-[[(2R)-4-[4-(第三丁氧基羰基)苯基]啉-2-基]甲基]哌-1-基)-2-氟苯甲酸。
LC-MS (ES+): m/z 500.30 [MH+], tR
= 0.79 min (運行1.5分鐘)。
步驟5：合成4-[(2R)-2-[[4-(4-[[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基]-3-氟苯基)哌-1-基]甲基]啉-4-基]苯甲酸第三丁酯
向100-mL圓底燒瓶中置放4-(4-[[(2R)-4-[4-(第三丁氧基羰基)苯基]啉-2-基]甲基]哌-1-基)-2-氟苯甲酸(330 mg，0.66 mmol，1.00當量)、DMF (20 mL)、HATU (380 mg，0.99 mmol，1.50當量)、DIEA (850 mg，6.62 mmol，10.00當量)於DMF (15 mL)中之溶液、(3S)-3-胺基哌啶-2,6-二酮(130 mg，1.02 mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。接著，藉由添加50 mL水來淬滅反應物。用3 × 50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1 × 100 mL鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(15:1)一起施加至矽膠管柱上。此產生302 mg (74%)呈褐色固體狀之4-[(2R)-2-[[4-(4-[[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基]-3-氟苯基)哌-1-基]甲基]啉-4-基]苯甲酸第三丁酯。
LC-MS (ES+): m/z 610.30 [MH+], tR
= 0.57 min (運行1.2分鐘)。
步驟6：合成4-[(2R)-2-[[4-(4-[[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基]-3-氟苯基)哌-1-基]甲基]啉-4-基]苯甲酸
向100-mL圓底燒瓶中置放4-[(2R)-2-[[4-(4-[[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基]-3-氟苯基)哌-1-基]甲基]啉-4-基]苯甲酸第三丁酯(400 mg，0.66 mmol，1.50當量)、二氯甲烷(20 mL)、TFA (5 mL)。在室溫下攪拌所得溶液30 min。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(5:1)一起施加至矽膠管柱上。此產生113 mg (30%)呈灰白色固體狀之4-[(2R)-2-[[4-(4-[[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基]-3-氟苯基)哌-1-基]甲基]啉-4-基]苯甲酸。
LC-MS (ES+): m/z 554.20 [MH+], tR
= 0.45 min (運行1.2分鐘)。
步驟7a：合成N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟-4-(4-[[(2R)-4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基)啉-2-基]甲基]哌-1-基)苯甲醯胺，化合物48：
向100-mL圓底燒瓶中置放4-[(2R)-2-[[4-(4-[[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基]-3-氟苯基)哌-1-基]甲基]啉-4-基]苯甲酸(90.00 mg，0.16 mmol，1.00當量)、DMF (12 mL)、HATU (92.80 mg，0.24 mmol，1.50當量)、DIEA (209.90 mg，1.62 mmol，10.00當量)於DMF (2 mL)中之溶液、2,6-二甲基-4-[(1r,3r)-3-胺基-2,2,4,4-四甲基環-丁氧基]苯甲腈(61.00 mg，0.20 mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液10 min。用1 × 30 mL水洗滌所得混合物。用3 × 30 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1 × 50鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(15:1)一起施加至矽膠管柱上。藉由Flash-Prep-HPLC使用以下條件來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在45 min內，H2
O/甲醇= 100%/0%逐漸增加至H2
O/甲醇=14%/86%；偵測器。藉由對掌性分離使用以下條件來純化產物：管柱：Chiralpak IC, 2*25cm, 5um；移動相A：DCM，移動相B：EtOH (8mmol/L NH3.MeOH)；流速：20 mL/min；梯度：11 min內50% B/50% B；220/254 nm；此產生21.5 mg呈白色固體狀之N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟-4-(4-[[(2R)-4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基)啉-2-基]甲基]哌-1-基)苯甲醯胺(嘗試性指定之絕對立體化學)。
1
HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 1H),7.00 (m, 2H), 6.87 - 6.72 (m, 4H), 4.73 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.77 (m, 5H), 2.77 (m, 3H), 2.60 (m, 6H), 2.43 (s, 5H), 2.18-1.92 (m, 4H), 1.22 -1.12 (m, 14H); LC-MS (ES+): m/z 808.25 [M+H+], tR
= 1.21 min (運行3.00分鐘)。
化學式：C45
H54
FN7
O6
[807.41]
步驟7b：合成N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟-4-(4-[[(2R)-4-(4-[[(1r,3r) -3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基)啉-2-基]甲基]哌-1-基)苯甲醯胺，化合物49：
向100-mL圓底燒瓶中置放4-[(2R)-2-[[4-(4-[[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基]-3-氟苯基)哌-1-基]甲基]啉-4-基]苯甲酸(90.00 mg，0.16 mmol，1.00當量)、DMF (12 mL)、HATU (92.80 mg，0.24 mmol，1.50當量)、DIEA (209.90 mg，1.62 mmol，10.00當量)於DMF (2 mL)中之溶液、2,6-二甲基-4-[(1r,3r)-3-胺基-2,2,4,4-四甲基環-丁氧基]苯甲腈(61.00 mg，0.20 mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液10 min。用1 × 30 mL水洗滌所得混合物。用3 × 30 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1 × 50鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(15:1)一起施加至矽膠管柱上。藉由Flash-Prep-HPLC使用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物(90.00 mg)：管柱，C18矽膠；移動相，在45 min內H2O/MeOH = 100%/0%逐漸增加至H2O/MeOH = 14%/86%；偵測器。藉由對掌性分離使用以下條件來純化產物(60.00 mg)：管柱：Chiralpak IC, 2*25cm, 5um；移動相A：DCM，移動相B：EtOH (8mmol/L NH3.MeOH)；流速：20 mL/min；梯度：11 min中50 B/50 B；220/254 nm；RT1：5.86；RT2：9.36；獲得產物。此產生11.2 mg呈白色固體狀之N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟-4-(4-[[(2R)-4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基)啉-2-基]甲基]哌-1-基)苯甲醯胺；雙(甲酸) (嘗試性指定的立體化學)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.72 (m, 3H), 4.73 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.43-3.82 (m, 6H), 2.77 (m, 3H), 2.60 (m, 6H), 2.43 (m, 5H), 2.28-1.92 (m, 4H), 1.22 (s, 7H), 1.12 (s, 7H); LC-MS (ES+): m/z 808.20 [M+H+], tR
= 1.17 min (運行3.00分鐘)。
化學式：C45
H54
FN7
O6
[807.41]
實例23 -合成(31
R,33
R)-4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2,7,12-三氧雜-4-氮雜-1(1,2)-苯-3(1,3)-環丁烷環十二烷-14
-甲醯胺(化合物64)
流程18：合成化合物64之概述
步驟1：4-苯甲氧基-3-羥基-苯甲酸甲酯
向3, 4-二羥基苯甲酸甲酯(10.00 g，59.47 mmol，1.00 eq)及碳酸鉀(8.22 g，59.47 mmol，1.00 eq)於乙腈(120 mL)中之溶液中添加苯甲基溴(10.17 g，59.47 mmol，7.06 mL，1.00 eq)。在氫氣氛圍下在80℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。將殘餘物用水(100 mL)稀釋且用二氯甲烷(200 mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=20:1至10:1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之4-苯甲氧基-3-羥基-苯甲酸甲酯(12.00 g，46.46 mmol，78%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 259.1[M+1]+
。
1
H NMR: (400 MHz, CDCl3
)δ:7.69 - 7.57 (m, 2 H), 7.50 - 7.35 (m, 5 H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.82 - 5.70 (m, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 3.94 - 3.84 (m, 3 H)。
化學式：C15
H14
O4
，分子量：258.27
步驟2：製備4-苯甲氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲氧基)苯甲酸甲酯
向4-苯甲氧基-3-羥基-苯甲酸甲酯(2.30 g，8.91 mmol，1.00 eq)於二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.46 g，17.81 mmol，2.00 eq)及2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(4.45 g，26.72 mmol，4.73 mL，3.00 eq)。在60℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，以得到殘餘物。將殘餘物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(200 mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 20:1至10:1)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之4-苯甲氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(2.30 g，5.92 mmol，66%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 411.1[M+23]+
。
1
H NMR: (400 MHz, CDCl3
)δ: 7.83 - 7.79 (m, 1 H), 7.69 - 7.64 (m, 1 H), 7.45 - 7.34 (m, 5 H), 6.95 - 6.90 (m, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.86 - 3.80 (m, 2 H), 0.98 - 0.94 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H)。
化學式：C21
H28
O5
Si，分子量：388.53
步驟3：製備4-羥基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲氧基)苯甲酸甲酯。
在氮氣氛圍下，向4-苯甲氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(6.25 g，16.09 mmol，1.00 eq)於甲醇(80 mL)中之溶液中添加鈀/活性碳催化劑(10%，1.20 g)。將懸浮液脫氣且用氫吹掃3次。在40℃下在氫氣氛圍(15 Psi)下攪拌混合物12 h。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示反應完成。過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，以得到呈無色油狀物之4-羥基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(3.70 g，12.40 mmol，77%產率)。
1
H NMR: (400 MHz, CDCl3
)δ: 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.30 - 5.24 (m, 2 H), 3.87 - 3.85 (m, 3 H), 3.81 - 3.76 (m, 2 H), 1.02 - 0.96 (m, 2 H), 0.01 - 0.01 (m, 9 H)。
化學式：C14
H22
O5
Si，分子量：298.41
步驟4：製備4-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁氧基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲氧基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-羥基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(3.70 g，12.40 mmol，1.00 eq)、((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(2.32 g，12.40 mmol，1.00 eq)及三苯膦(4.88 g，18.60 mmol，1.50 eq)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(3.01 g，14.88 mmol，2.89 mL，1.20 eq)。在氮氣氛圍下在25℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示起始材料完全耗盡。在減壓下濃縮反應混合物，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1至5:1)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之4-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁氧基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(5.20 g，11.12 mmol，89%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 490.3[M+23]+
。
1
H NMR: (400 MHz, CDCl3
)δ: 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.70 - 7.63 (m, 1 H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.92 - 4.85 (m, 1 H), 4.84 - 4.70 (m, 1 H), 4.34 - 4.23 (m, 1 H), 3.87 - 3.86 (m, 3 H), 3.81 (dd, J=8.8, 7.6 Hz, 2 H), 2.70 - 2.53 (m, 2 H), 2.44 (br d, J=6.0 Hz, 2 H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 9 H), 0.98 - 0.93 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H)。
化學式：C23
H37
NO7
Si，分子量：467.63
步驟5：製備4-(3-胺基環丁氧基)-3-羥基-苯甲酸甲酯
向4-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁氧基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(5.20 g，11.12 mmol，1.00 eq)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加鹽酸/二烷(4 M，24 mL，8.63 eq)。在35℃下攪拌混合物1 h。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，以得到呈白色固體狀之4-(3-胺基環丁氧基)-3-羥基-苯甲酸甲酯(1.90 g，6.94 mmol，62%產率，鹽酸鹽)，其直接用於下一步驟中。
LCMS: MS (ESI) m/z: 238.1[M+1]+
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ: 9.53 (br s, 1 H), 8.34 (br s, 3 H), 7.47 - 7.34 (m, 2 H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.05 (br d, J=4.4 Hz, 1 H), 3.85 (br d, J=5.2 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 2.71 - 2.55 (m, 2 H), 2.49 - 2.41 (m, 2 H)。
化學式：C12
H15
NO4
，分子量：237.25
步驟6：製備4-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁氧基]-3-羥基-苯甲酸甲酯
向4-(3-胺基環丁氧基)-3-羥基-苯甲酸甲酯(1.90 g，6.94 mmol，1.00 eq，鹽酸鹽)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(1.67 g，7.64 mmol，1.75 mL，1.10 eq)及三乙胺(1.40 g，13.88 mmol，1.93 mL，2.00 eq)。在25℃下攪拌混合物12 h。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，以移除溶劑。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之4-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁氧基]-3-羥基-苯甲酸甲酯(1.73 g，5.13 mmol，73%產率)。
1
H NMR: (400 MHz, CDCl3
)δ: 7.54 - 7.51 (m, 1 H), 7.50 - 7.46 (m, 1 H), 6.55 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 4.83 (tt, J=6.8, 3.6 Hz, 1 H), 4.73 (br d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.25 (br s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.60 - 2.51 (m, 2 H), 2.45 - 2.34 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H)。
化學式：C17
H23
NO6
，分子量：337.37
步驟7：製備3-烯丙氧基-4-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁氧基]苯甲酸甲酯
向4-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁氧基]-3-羥基-苯甲酸甲酯(1.73 g，5.13 mmol，1.00 eq)於二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.13 g，15.38 mmol，3.00 eq)及3-溴丙-1-烯(806.46 mg，6.67 mmol，1.30 eq)。在25℃下攪拌混合物2 h。接著向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(38.57 g，182.00 mmol，2.50 eq)且在25℃下攪拌4 h。LCMS顯示反應完成。過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，以得到呈白色固體狀之3-烯丙氧基-4-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁氧基]苯甲酸甲酯(1.90 g，5.03 mmol，98%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS: MS (ESI) m/z: 278.2[M+1-100]+
。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ: 7.66 - 7.61 (m, 1 H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.17 - 6.06 (m, 1 H), 5.47 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=10.4, 1.2 Hz, 1 H), 4.94 - 4.86 (m, 1 H), 4.65 (br d, J=5.2 Hz, 2 H), 4.38 - 4.26 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.74 - 2.62 (m, 2 H), 2.47 (br d, J=6.8 Hz, 2 H), 1.47 (s, 9 H)。
化學式：C20
H27
NO6
，分子量：377.43
來自HNMR資料之總H計數：26。
步驟8：
製備3-烯丙氧基-4-(3-胺基環丁氧基)苯甲酸甲酯
向3-烯丙氧基-4-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁氧基]苯甲酸甲酯(1.90 g，5.03 mmol，1.00 eq)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加鹽酸/二烷(4 M，18 mL，13.72 eq)。在25℃下攪拌混合物1 h。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，以得到呈白色固體狀之3-烯丙氧基-4-(3-胺基環丁氧基)苯甲酸甲酯(1.50 g，4.78 mmol，94%產率，鹽酸鹽)，其直接用於下一步驟中。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ: 8.51 - 8.31 (m, 3 H), 7.59 - 7.53 (m, 1 H), 7.48 (d, J=2.00 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.05 (ddt, J=17.2, 10.4, 5.2 Hz, 1 H), 5.41 (dq, J=17.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.27 (dq, J=10.4, 1.6 Hz, 1 H), 5.16 - 5.03 (m, 1 H), 4.63 (dt, J=5.2, 1.6 Hz, 2 H), 3.88 - 3.81 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.66 (qd, J=7.2, 4.8 Hz, 2 H), 2.49 - 2.42 (m, 2 H)。
化學式：C15
H19
NO4
，分子量：277.32
來自HNMR資料之總H計數：20。
步驟9：製備3-烯丙氧基-4-[3-(2-烯丙氧基乙胺基)環丁氧基]苯甲酸甲酯
向3-烯丙氧基-4-(3-胺基環丁氧基)苯甲酸甲酯(900.00 mg，2.87 mmol，1.00 eq，鹽酸鹽)及2-4-甲基苯磺酸烯丙氧基乙酯(588.15 mg，2.29 mmol，0.80 eq)於甲基氰化物(15 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(1.11 g，8.60 mmol，1.50 mL，3.00 eq)。在70℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，以得到呈黃色油狀物之3-烯丙氧基-4-[3-(2-烯丙氧基乙胺基)環丁氧基]苯甲酸甲酯(0.90 g，2.49 mmol，86%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS: MS (ESI) m/z: 362.3 [M+1]+
。
1
H NMR: (400 MHz, CDCl3
)δ: 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 6.08 - 5.93 (m, 1 H), 5.87 - 5.73 (m, 1 H), 5.42 - 5.32 (m, 1 H), 5.28 - 5.18 (m, 2 H), 5.16 - 5.05 (m, 1 H), 4.91 (td, J=7.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.60 - 4.49 (m, 2 H), 3.96 - 3.87 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.69 - 3.60 (m, 3 H), 3.06 - 3.02 (m, 2 H), 2.84 - 2.73 (m, 2 H), 2.58 - 2.46 (m, 2 H), 2.00 (s, 1 H)。
化學式：C20
H27
NO5
，分子量：361.43
來自HNMR資料之總H計數：27。
步驟10：製備3-烯丙氧基-4-[3-[2-烯丙氧基乙基(第三丁氧基羰基)胺基]環丁氧基]苯甲酸甲酯
向3-烯丙氧基-4-[3-(2-烯丙氧基乙胺基)環丁氧基]苯甲酸甲酯(0.90 g，2.49 mmol，1.00 eq)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(598.00 mg，2.74 mmol，629.27 uL，1.10 eq)及三乙胺(504.00 mg，4.98 mmol，693.19 uL，2.00 eq)。在25℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之3-烯丙氧基-4-[3-[2-烯丙氧基乙基(第三丁氧基羰基)胺基]環丁氧基]苯甲酸甲酯(0.53 g，1.15 mmol，46%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 362.2[M+1-100]+
。
1
H NMR: 400 MHz, CDCl3
)δ: 7.55 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.51 - 7.47 (m, 1 H), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.13 - 5.49 (m, 1 H), 5.82 (ddt, J=17.2, 10.6, 5.6 Hz, 1 H), 5.46 - 5.33 (m, 1 H), 5.26 - 5.15 (m, 2 H), 5.10 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1 H), 4.75 (br t, J=6.4 Hz, 1 H), 4.61 - 4.54 (m, 2 H), 4.52 - 4.41 (m, 1 H), 3.96 - 3.86 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.49 - 3.39 (m, 2 H), 3.37 - 3.25 (m, 2 H), 2.83 - 2.59 (m, 2 H) 2.57 - 2.40 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H)。
化學式：C25
H35
NO7
，分子量：461.55
步驟11：(31
r,33
r,E)-2,7,12-三氧雜-4-氮雜-1(1,2)-苯-3(1,3)-環丁烷環十二烷-9-烯-14
,4-二甲酸4-(第三丁酯) 14
-甲酯
向3-烯丙氧基-4-[3-[2-烯丙氧基乙基(第三丁氧基羰基)胺基]環丁氧基]苯甲酸甲酯(530.00 mg，1.15 mmol，1.00 eq)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液中添加苯亞甲基-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啶-2-亞基]-二氯-釕；三環己基磷烷(234.00 mg，0.27 mmol，0.24 eq)。在40℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之(31
r,33
r,E)-2,7,12-三氧雜-4-氮雜-1(1,2)-苯-3(1,3)-環丁烷環十二烷-9-烯-14
,4-二甲酸4-(第三丁酯) 14
-甲酯(110.00 mg，0.25 mmol，22%產率)。
LCMS: EW13161-309-P1B4, MS (ESI) m/z: 334.1[M+1-100]+
。
化學式：C23
H31
NO7
，分子量：433.49
步驟12：製備(31
r,33
r)-2,7,12-三氧雜-4-氮雜-1(1,2)-苯-3(1,3)-環丁烷環十二烷-14
,4-二甲酸4-(第三丁酯) 14
-甲酯
向(31
r,33
r,E)-2,7,12-三氧雜-4-氮雜-1(1,2)-苯-3(1,3)-環丁烷環十二烷-9-烯-14
,4-二甲酸O23-第三丁酯14
-甲酯(110.00 mg，0.25 mmol，1.00 eq)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加氯銠；三苯基膦(23.00 mg，0.03 mmol，0.10 eq)。在70℃下在氫氣氛圍(15 Psi)下攪拌混合物0.5 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型薄層層析(石油醚/乙酸乙酯=3:1，Rf = 0.4)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之(31
r,33
r)-2,7,12-三氧雜-4-氮雜-1(1,2)-苯-3(1,3)-環丁烷環十二烷-14
,4-二甲酸4-(第三丁酯) 14
-甲酯(90 mg，0.21 mmol，81%產率)。
LCMS: EW13161-311-P1A, MS (ESI) m/z: 336.4[M+1-100]+
。
化學式：C23
H33
NO7
，分子量：435.57
步驟13：製備(31
r,33
r)-4-(第三丁氧基羰基)-2,7,12-三氧雜-4-氮雜-1(1,2)-苯-3(1,3)-環丁烷環十二烷-14
-甲酸
向(31
r,33
r)-2,7,12-三氧雜-4-氮雜-1(1,2)-苯-3(1,3)-環丁烷環十二烷-14
,4-二甲酸4-(第三丁酯) 14
-甲酯(180.00 mg，0.41 mmol，1.00 eq)於甲醇(2 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(66.00 mg，1.65 mmol，4.00 eq)。在50℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用水(10 mL)稀釋且藉由鹽酸(1 M)將pH調節至5-6。接著，過濾混合物且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體狀之(31
r,33
r)-4-(第三丁氧基羰基)-2,7,12-三氧雜-4-氮雜-1(1,2)-苯-3(1,3)-環丁烷環十二烷-14
-甲酸(140.00 mg，0.33 mmol，80%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 322.2[M+1-100]+
。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ: 12.83 - 12.58 (m, 1 H), 7.61 - 7.51 (m, 2 H), 7.15 - 7.05 (m, 1 H), 4.91 (br t, J=5.6 Hz, 1 H), 4.50 - 4.33 (m, 1 H), 4.13 - 4.00 (m, 2 H), 3.49 - 3.43 (m, 2 H), 3.41 - 3.37 (m, 2 H), 2.77 - 2.61 (m, 2 H), 2.55 - 2.52 (m, 2 H), 2.30 - 2.16 (m, 2 H), 1.89 - 1.77 (m, 2 H), 1.70 - 1.59 (m, 2 H), 1.45 - 1.37 (m, 9 H)。
化學式：C22
H31
NO7
，分子量：421.48
來自HNMR資料之總H計數：31。
步驟14：製備(31
r,33
r)-14
-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)-2,7,12-三氧雜-4-氮雜-1(1,2)-苯-3(1,3)-環丁烷環十二烷-4-甲酸第三丁酯
向(31
r,33
r)-4-(第三丁氧基羰基)-2,7,12-三氧雜-4-氮雜-1(1,2)-苯-3(1,3)-環丁烷環十二烷-14
-甲酸(140.00 mg，0.33 mmol，1.00 eq)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加三乙胺(134.00 mg，1.33 mmol，184.93 uL，4.00 eq)、1-羥基苯并三唑(58.00 mg，0.43 mmol，1.30 eq)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(82.00 mg，0.43 mmol，1.30 eq)及3-胺基哌啶-2,6-二酮(71.00 mg，0.43 mmol，1.30 eq，鹽酸鹽)在25℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用水(5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之(31
r,33
r)-14
-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)-2,7,12-三氧雜-4-氮雜-1(1,2)-苯-3(1,3)-環丁烷環十二烷-4-甲酸第三丁酯(170.00 mg，0.32 mmol，96%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 432.3[M+1-100]+
。
1
H NMR: (400 MHz, CDCl3
)δ: 8.02 - 7.89 (m, 1 H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.35 - 7.27 (m, 1 H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.82 (br d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.80 (br s, 1 H), 4.66 (dt, J=12.8, 5.2 Hz, 1 H), 4.59 - 4.43 (m, 1 H), 4.14 (br d, J=4.0 Hz, 1 H), 3.49 - 3.42 (m, 2 H), 3.37 (br t, J=5.2 Hz, 4 H), 2.84 - 2.62 (m, 5 H), 2.34 (br t, J=8.4 Hz, 2 H), 1.95 - 1.81 (m, 3 H), 1.67 (dt, J=12.8, 6.4 Hz, 2 H), 1.41 (s, 9 H)。
化學式：C27
H37
N3
O8
，分子量：531.60
步驟15：製備二甲基4-[8-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-甲氧基-1,3-二側氧基-異吲哚啉-5-基]氧基環丁基]-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬-2-基]苯甲酸
向16-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-34,35,36-三氧雜-29-氮雜三環二十烷-3,5(16),17-三烯-29-甲酸第三丁酯(170.00 mg，0.32 mmol，1.00 eq)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加鹽酸/二烷(4 M，1 mL，12.51 eq)。在25℃下攪拌混合物1 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，以得到呈白色固體狀之N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-28,29,30-三氧雜-22-氮雜三環二十烷-,2(13),14-三烯-13-甲醯胺(148.00 mg，0.32 mmol，98%產率，鹽酸鹽)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 432.3[M+1]+
。
化學式：C22
H29
N3
O6
，分子量：431.48
步驟16：製備(31
r,33
r)-4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2,7,12-三氧雜-4-氮雜-1(1,2)-苯-3(1,3)-環丁烷環十二烷-14
-甲醯胺，化合物64
在25℃下向N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-28,29,30-三氧雜-22-氮雜三環二十烷-,2(13),14-三烯-13-甲醯胺(148.00 mg，0.31 mmol，1.00 eq，鹽酸鹽)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加N-[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基-環丁基]-4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯甲醯胺(169.00 mg，0.34 mmol，1.10 eq)、三乙胺(32.00 mg，0.31 mmol，44.02 uL，1.00 eq)及乙酸(38.00 mg，0.63mmol，36.18 uL，2.00 eq)。在25℃下攪拌混合物12 h。接著向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(201.00 mg，0.95 mmol，3.00 eq)且在25℃下攪拌4 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型薄層層析(二氯甲烷:甲醇=10:1，Rf = 0.4)純化殘餘物，以得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (管柱：Shim-pack C18 150*25*10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：30%-60%，10min)進一步純化黃色油狀物，以得到呈白色固體狀之(31
r,33
r)-4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2,7,12-三氧雜-4-氮雜-1(1,2)-苯-3(1,3)-環丁烷環十二烷-14
-甲醯胺(76.90 mg，0.08 mmol，26%產率，99%純度，甲酸鹽)。
QC-LCMS: MS (ESI) m/z: 903.1[M]+
。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ: 10.88 - 10.82 (m, 1 H), 8.61 (br d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.78 - 7.70 (m, 2 H), 7.58 - 7.45 (m, 3 H), 7.01 - 6.9 (m, 3 H), 6.74 (s, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 4.23 (s, 1 H), 4.16 - 4.01 (m, 4 H), 3.93 - 3.78 (m, 2 H), 3.58 - 3.47 (m, 2 H), 3.39 - 3.37 (m, 2 H), 2.81 - 2.72 (m, 2 H), 2.64 - 2.54 (m, 1 H), 2.44 (s, 6 H), 2.31 - 2.23 (m, 3 H), 2.22 - 2.12 (m, 2 H), 2.11 - 2.03 (m, 4 H), 1.96 (dt, J=6.4, 4.0 Hz, 1 H), 1.85 - 1.71 (m, 5 H), 1.66 - 1.54 (m, 3 H), 1.12 (s, 6 H), 1.17 - 1.11 (m, 8 H)。
化學式：C52
H66
N6
O8
，分子量：903.12
實例24 -合成3-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(化合物70)
流程19.合成化合物70之概述
步驟1：製備4-[(E)-4-甲氧基-4-側氧基-丁-2-烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-(2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.00 g，22.00 mmol，1.00 eq)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加2-(三苯基-伸磷烷基)乙酸甲酯(8.09 g，24.20 mmol，1.10 eq)。接著在30℃下攪拌混合物10 h。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)顯示反應完成。在減壓下濃縮混合物，以得到殘餘物。藉由(石油醚:乙酸乙酯=10 :1，100 mL)溶解殘餘物。接著，過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，以得到呈無色油狀物之4-[(E)-4-甲氧基-4-側氧基-丁-2-烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.20 g，21.88 mmol，99%產率)，其直接用於下一步驟中。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ: 6.79 - 6.93 (m, 1 H), 5.76 (dt, J=15.6, 1.2 Hz, 1 H), 3.95 - 4.07 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 2.61 (td, J=12.8, 2.8 Hz, 2 H), 2.04 - 2.17 (m, 2 H), 1.56-1.64 (m, 2 H), 1.44 - 1.56 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 0.99 - 1.13 (m, 2 H)。
化學式：C15
H25
NO4
，分子量：283.36
步驟2：製備2-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]丙烷-1,1,3-三甲酸三甲酯
在30℃下向碳酸銫(28.06 g，86.11 mmol，4.00 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液中添加丙二酸二甲酯(5.69 g，43.05 mmol，4.95 mL，2.00 eq)。在30℃下攪拌混合物30 min。接著向混合物中添加4-[(E)-4-甲氧基-4-側氧基-丁-2-烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.10 g，21.53 mmol，1.00 eq)且在60℃下攪拌10 h。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示反應完成。將混合物用乙酸乙酯(300 mL)稀釋且用水(500 mL)洗滌。將有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=20:1至10:1至5:1)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之2-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]丙烷-1,1,3-三甲酸三甲酯(8.10 g，19.50 mmol，90 %產率)。
1
H NMR: (400 MHz, CDCl3
)δ: 3.95 - 4.05 (m, 2 H), 3.51 - 3.72 (m, 11 H), 2.55 - 2.68 (m, 3 H), 2.47 - 2.55 (m,1 H), 2.32 - 2.40 (m, 1 H), 1.60 - 1.69 (m, 1 H), 1.57 (br s, 1 H), 1.29 - 1.43 (m, 10 H), 1.23 - 1.29 (m, 1 H), 0.92 - 1.10 (m, 2 H)。
化學式：C20
H33
NO8
，分子量：415.48
步驟3：製備2-(4-哌啶基甲基)丙烷-1,1,3-三甲酸三甲酯
向2-[(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]丙烷-1,1,3-三甲酸三甲酯(8.10 g，19.50 mmol，1.00 eq)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加鹽酸/二烷(4 M，58 mL，11.83 eq)。接著，在30℃下攪拌混合物30 min。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)顯示反應完成。在減壓下濃縮混合物，以得到呈白色固體狀之2-(4-哌啶基甲基)丙烷-1,1,3-三甲酸三甲酯(6.80 g，19.33 mmol，99%產率，鹽酸鹽)，其直接用於下一步驟中。
步驟4：製備2-[(1-二苯甲基-4-哌啶基)甲基]丙烷-1,1,3-三甲酸三甲酯
向2-(4-哌啶基甲基)丙烷-1,1,3-三甲酸三甲酯(6.80 g，21.56 mmol，1.00 eq，鹽酸鹽)於乙腈(100 mL)中之溶液中添加碘化鉀(357.94 mg，2.16 mmol，0.10 eq)、碳酸鉀(8.94 g，64.69 mmol，3.00 eq)及[溴(苯基)甲基]苯(6.39 g，25.88 mmol，1.20 eq)。接著在80℃下攪拌混合物10 h。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)顯示反應完成。過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1至5:1至1:1)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之2-[(1-二苯甲基-4-哌啶基)甲基]丙烷-1,1,3-三甲酸三甲酯(8.30 g，17.23 mmol，79%產率)。
步驟5：製備2-[(1-二苯甲基-4-哌啶基)甲基]丙烷-1,1,3-三甲酸
向2-[(1-二苯甲基-4-哌啶基)甲基]丙烷-1,1,3-三甲酸三甲酯(8.3 g，17.23 mmol，1.00 eq)於水(25 mL)及甲醇(100 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(2.76 g，68.94 mmol，4.00 eq)。接著，在100℃下攪拌混合物1 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮混合物，以得到呈白色固體狀之2-[(1-二苯甲基-4-哌啶基)甲基]丙烷-1,1,3-三甲酸(7.50 g，17.06 mmol，99%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS: MS (ESI) m/z: 440.2[M+1]+
。
步驟6.製備：3-[(1-二苯甲基-4-哌啶基)甲基]戊二酸
向2-[(1-二苯甲基-4-哌啶基)甲基]丙烷-1,1,3-三甲酸(7.50 g，17.06 mmol，1.00 eq)於水(50mL)中之溶液中添加鹽酸(12 M，7 mL，4.98 eq)。接著，在100℃下攪拌混合物10 h。LCMS顯示反應完成。用水(50 mL)稀釋混合物且過濾。在減壓下濃縮濾餅，以得到呈白色固體狀之3-[(1-二苯甲基-4-哌啶基)甲基]戊二酸(5.00 g，12.64 mmol，74%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS: MS (ESI) m/z: 396.2[M+1]+
。
化學式：C24
H29
NO4
，分子量：395.49
步驟7：製備3-[(1-二苯甲基-4-哌啶基)甲基]戊烷-1,5-二醇
在0℃下向3-[(1-二苯甲基-4-哌啶基)甲基]戊二酸(5.0 g, 12.64 mmol, 1.00 eq)於四氫呋喃(300 mL)中之溶液中逐滴添加硼烷二甲硫醚複合物(10 M，3.79 mL，3.00 eq)。接著，在80℃下攪拌混合物10 h。LCMS顯示反應完成。用鹽酸鹽/甲醇(4 M，20 mL)淬滅混合物。在60℃下攪拌混合物1 h。接著，在減壓下濃縮混合物，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇甲醇=100:1至40:1至20:1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之3-[(1-二苯甲基-4-哌啶基)甲基]戊-1,5-二醇(3.10 g，8.43 mmol，66%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 368.2[M+1]+
。
化學式：C24
H33
NO2
，分子量：367.52
步驟8：製備4-[4-羥基-2-(2-羥乙基)丁基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向3-[(1-二苯甲基-4-哌啶基)甲基]戊-1,5-二醇(3.10 g，8.43 mmol，1.00 eq)於乙酸乙酯(50 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.71 g，16.87 mmol，2.35 mL，2.00 eq)、二碳酸二第三丁酯(2.21 g，10.12 mmol，2.33 mL，1.20 eq)及鈀/活性碳催化劑(200 mg，10%純度)。接著，將混合物用氫氣吹掃且脫氣三次。在30℃下在氫氣氛圍(15 Psi)下攪拌混合物10 h。LCMS顯示反應完成。過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1至1:1)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之4-[4-羥基-2-(2-羥乙基)丁基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.70 g，5.64 mmol，66%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 302.2[M+1]+
。
化學式：C16
H31
NO4
，分子量：301.42
步驟9：製備4-[4-側氧基-2-(2-側氧基乙基)丁基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
在-70℃下向乙二醯氯(2.74 g，21.56 mmol，1.89 mL，10.00 eq)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中逐滴添加二甲亞碸(2.02 g，25.88 mmol，2.02 mL，12.00 eq)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液。在-70℃下攪拌混合物0.5 h。接著，在-70℃下向混合物中添加4-[4-羥基-2-(2-羥乙基)丁基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(650 mg，2.16 mmol，1.00 eq)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液。在-70℃下攪拌混合物3 h。接著，在-70℃下向混合物中逐滴添加三乙胺(4.36 g，43.13mmol，6.00 mL，20.00 eq)。在25℃下攪拌混合物12 h。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)顯示反應完成。用水(30 mL)淬滅混合物且用二氯甲烷(30 mL)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 30:1至20:1至5:1)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之4-[4-側氧基-2-(2-側氧基乙基)丁基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(630 mg，2.12 mmol，98%產率)。
步驟10：製備4-[[1-(1-苯甲氧羰基-3-雙環[1.1.1]戊基)-4-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸苯甲酯(591.25 mg，2.33 mmol，1.10 eq，鹽酸鹽)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(347.57 mg，4.24 mmol，2.00 eq)及4-[4-側氧基-2-(2-側氧基乙基)丁基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(630 mg，2.12 mmol，1.00 eq)。在30℃下攪拌混合物30 min。接著，向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(897.97 mg，4.24 mmol，2.00 eq)且在30℃下攪拌0.5 h。LCMS顯示反應完成。將混合物用水(50 mL)淬滅且用二氯甲烷(50 mL)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1至5:1至1:1)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之4-[[1-(1-苯甲氧羰基-3-雙環[1.1.1]戊基)-4-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(560 mg，1.16 mmol，54%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 483.3[M+1]+
。
1
H NMR: (400 MHz, CDCl3
)δ: 7.31 - 7.42 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 3.97 - 4.14 (m, 2 H), 2.88 (br d, J=11.6 Hz, 2 H), 2.68 (br t, J=12.4 Hz, 2 H), 2.09 (s, 6 H), 1.95 - 2.04 (m, 2 H), 1.62 - 1.74 (m, 4 H), 1.45 - 1.51 (m, 10 H), 1.30 - 1.38 (m, 1 H), 1.14 - 1.25 (m, 4 H), 1.06 (qd, J=12.4, 4.4 Hz, 2 H)。
化學式：C29
H42
N2
O4
，分子量：482.65
步驟11：製備3-[4-(4-哌啶基甲基)-1-哌啶基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸苯甲酯
向4-[[1-(1-苯甲氧羰基-3-雙環[1.1.1]戊基)-4-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(560 mg，1.16 mmol，1.00 eq)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加鹽酸/二烷(4 M，4 mL，15.32 eq)。接著在30℃下攪拌混合物0.5 h。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)顯示反應完成。在減壓下濃縮混合物，以得到呈白色固體狀之3-[4-(4-哌啶基甲基)-1-哌啶基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸苯甲酯(480 mg，1.15 mmol，98%產率，鹽酸鹽)，其直接用於下一步驟中。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ: 11.78 - 12.03 (m, 1 H), 8.68 - 9.15 (m, 2 H), 7.28 - 7.49 (m, 5 H), 5.15 (s, 2 H), 3.32 (br d, J=12.0 Hz, 2 H), 3.21 (br d, J=12.0 Hz, 2 H), 2.79 (quin, J=12.0 Hz, 4 H), 2.29 - 2.37 (m, 6 H), 1.70 - 1.88 (m, 4 H), 1.54 - 1.68 (m, 2 H), 1.37 - 1.51 (m, 2 H), 1.21 - 1.36 (m, 2 H), 1.14 (br t, J=7.2 Hz, 2 H)。
化學式：C24
H36
Cl2
N2
O2
，分子量：455.46
步驟12：製備3-[4-[[1-(4-第三丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸苯甲酯
向3-[4-(4-哌啶基甲基)-1-哌啶基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸苯甲酯(100 mg，0.24 mmol，1.00 eq，鹽酸鹽)於二烷(8 mL)中之溶液中添加甲磺酸根基(2-二環己基膦-2,4,6-三-異丙基-1,1-聯苯基)(2-甲基胺基-1,1-聯苯基-2-基)鈀(II) (21 mg，0.02 mmol，0.10 eq)及4-溴苯甲酸第三丁酯(123 mg，0.48 mmol，2.00 eq)、碳酸銫(233 mg，0.72 mmol，3.00 eq)。接著，在100℃下攪拌混合物10 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮混合物，以移除二烷。將殘餘物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用水(50 mL)洗滌。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1至5:1至1:1)純化殘餘物，以得到呈黃色固體狀之3-[4-[[1-(4-三丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸苯甲酯(130 mg，232.66 umol，48%產率)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 483.3[M+1]+
。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ: 7.81 - 7.93 (m, 2 H), 7.31 - 7.45 (m, 5 H), 6.86 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 3.85 (br d, J=12.8 Hz, 2 H), 2.86 - 2.99 (m, 2 H), 2.81 (td, J=12.4, 2.4 Hz, 2 H), 1.95 -2.20 (m, 8 H), 1.74 (br t, J=12.8 Hz, 4 H), 1.53 - 1.65 (m, 10 H), 1.31 - 1.46 (m, 1 H), 1.25 - 1.31 (m, 4 H), 1.17 - 1.24 (m, 2 H)。
化學式：C29
H42
N2
O4
，分子量：482.65
步驟13：製備3-[4-[[1-(4-第三丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸
在氫氣氛圍(15 psi)下向3-[4-[[1-(4-第三丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸苯甲酯(100 mg，0.18 mmol，1.00 eq)於甲醇(15 mL)及四氫呋喃(5 mL)之混合溶劑中之溶液中添加鈀/活性碳(100 mg，10%純度)。在40℃下攪拌混合物4 h。LCMS指示偵測到所需質量之產物。過濾混合物且在真空下蒸發濾液，以得到呈淡黃色固體狀之3-[4-[[1-(4-第三丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(83 mg，粗物質)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 469.3[M+1]+
。
化學式：C28
H40
N2
O4
，分子量：468.63
步驟14：4-[4-[[1-[1-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-3-雙環[1.1.1]戊基]-4-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸第三丁酯
向3-[4-[[1-(4-第三丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(83 mg，0.17 mmol，1.00 eq)及3-胺基哌啶-2,6-二酮(29 mg，0.17 mmol，1.00 eq，鹽酸鹽)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加羥基苯并三唑(35 mg，0.27 mmol，1.50 eq)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(51 mg，0.26 mmol，1.50 eq)及二異丙基乙胺(115 mg，0.89 mmol，5.00 eq)。在25℃下攪拌混合物3 h。LCMS指示反應很好地進行。接著，在25℃下攪拌混合物另外2 h。向混合物中添加水(20 mL)且用乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層，以得到殘餘物。經由製備型薄層層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之4-[4-[[1-[1-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-3-雙環[1.1.1]戊基]-4-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸第三丁酯(63 mg，0.11 mmol，60%產率，98%純度)。
LCMS: MS (ESI) m/z: 579.3[M+1]+
。
化學式：C33
H46
N4
O5
，分子量：578.74
步驟15：製備4-[4-[[1-[1-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-3-雙環[1.1.1]戊基]-4-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸
向4-[4-[[1-[1-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-3-雙環[1.1.1]戊基]-4-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸第三丁酯(40 mg，0.07 mmol，1.00 eq)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.5 mL)。在20℃下攪拌混合物2 h。在減壓下濃縮反應混合物，以得到呈淡黃色油狀物之4-[4-[[1-[1-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-3-雙環[1.1.1]戊基]-4-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸(43 mg，粗物質，三氟乙酸鹽)，其直接用於下一步驟中。
LCMS: MS (ESI) m/z: 523.2[M+1]+
。
化學式：C29
H38
N4
O5
，分子量：522.64
步驟16：製備3-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺，化合物70
向4-[4-[[1-[1-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺甲醯基]-3-雙環[1.1.1]戊基]-4-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸(43 mg，0.07 mmol，1.00 eq，三氟乙酸鹽)及4-(3-胺基-2,2,4,4-四甲基-環丁氧基)-2,6-二甲基苯甲腈(33 mg，0.11 mmol，1.50 eq，鹽酸鹽)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(44 mg，0.33 mmol，5.00 eq)、羥基苯并三唑(14 mg，0.10 mmol，1.50 eq)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(19 mg，0.10 mmol，1.50 eq)。接著，在30℃下攪拌混合物2 h。LCMS顯示反應完成。過濾混合物。藉由製備型高效液相層析(管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：30%-51%，7 min)純化濾液，以得到呈白色固體狀之3-[4-[[1-[4-[[3-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基]苯基]-4-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-N-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(16.6 mg，0.02 mmol，30%產率，96%純度)。
QC-LCMS: MS (ESI) m/z: 777.3[M+1]+
。
1
H NMR: (400 MHz, DMSO-d6
)δ: 10.67 - 10.92 (m, 1 H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.66 - 6.78 (m, 2 H), 4.48 - 4.59 (m, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 4.04 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.84 (br d, J=12.2 Hz, 2 H), 2.70 - 2.84 (m, 5 H), 2.39 - 2.48 (m, 7 H), 1.80 - 2.04 (m, 10 H), 1.61 - 1.76 (m, 4 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.26 - 1.39 (m, 1 H), 1.22 (s, 6 H), 1.10 - 1.18 (m, 10 H), 1.00 - 1.10 (m, 2 H)。
化學式：C46
H60
N6
O5
，分子量：777.01
實例25 -1
H NMR及質譜分析
本發明化合物之1
H NMR及質譜分析資料提供於下表3中。
表3.本發明之化合物之1
H NMR及質譜分析資料
| 化合物編號 | 化合物名稱 | 精確質量 | 觀察到的m/z [M+1]+ | 1 H NMR資料 |
| 1 | 4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌 | 807.411961 | 808.63 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.84 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.86 (m, 2H), 6.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.78 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.73 - 2.85 (m, 3H), 2.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 4H), 2.21 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 1.76 - 1.85 (m, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.22 - 1.17 (m, 2H), 1.15 (s, 6H)。 |
| 2 | N-((1R,3R)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)-6-(4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯基)哌 | 789.432616 | 790.7533333 | 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.13 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 3H), 6.58 (m, 2H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 3H), 3.12-3.07(m, 2H), 2.85-2.82 (m, 3H), 2.80-2.75 (m, 3H), 2.49 (m, 5H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.39-1.11 (m, 19H)。 |
| 3 | N-((1R,3R)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)-6-(4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯基)哌 | 795.362343 | 796.68 | 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.83 -7.81 (m, 1H), 7.77-7.45 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05-6.97(m, 3H), 4.76-4.74 (m,1H), 4.52-4.46 (m, 3H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 4H), 1.28-1.03 (m, 15H)。 |
| 4 | 3-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌 | 793.371845 | 794.69 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.86 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.02 (dd, J=8.8, 2.4, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.72 - 4.84 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 6H), 2.75 - 2.88 (m, 3H), 2.53 - 2.61 (m, 4H), 2.22 - 2.29 (m, 2H), 2.07 - 2.20 (m, 1H), 1.93 - 2.03 (m, 1H), 1.76 - 1.86 (m, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.20 (s, 1H), 1.14 (s, 6H)。 |
| 5 | 5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌 | 788.437367 | 789.63 | 1 H NMR (CD3 OD, 300MHz) δ 8.42 (m, 2H),7.79 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.92-4.89(m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.38-3.35 (m, 5H), 2.89-2.79 (m, 3H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 4H), 2.47 (s, 6H),2.33 (d, 2H), 2.25-2.16 (m, 3H), 1.39-1.31(m, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.21(s, 6H)。 |
| 6 | 5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌 | 805.432696 | 806.635 | 1 H NMR (400 MHz,甲醇-d4 ) δ 8.29 (s, 3H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.24 (s, 0H), 3.93 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.90 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 6H), 1.22 (s, 3H)。 |
| 7 | N-((1R,3R)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)-4-(4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯基)哌 | 793.371845 | 794.69 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.82 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J=8.8 Hz, 4H), 7.48 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 5H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.86 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.29 - 3.27 (m, 6H), 2.80 (br t, J=12.0 Hz, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 4H), 2.24 (br s, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.18 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 1.13 (s, 6H)。 |
| 8 | 5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌 | 811.362424 | 812.68 | 1 H NMR (400 MHz,氯仿-d ) δ 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.87 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.01 (tt, J = 12.7, 6.0 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 17.1 Hz, 14H), 0.92 - 0.83 (m, 1H), 0.13 - 0.04 (m, 1H), 0.09 (s, 14H)。 |
| 9 | N-((1R,3R)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)-5-(4-((((1R,3R)-3-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯氧基)環丁基)(異丙基)胺基)甲基)哌啶-1-基)吡 | 838.393309 | 839.7166667 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.87 (s, 1H), 8.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.57 - 8.64 (m, 1H), 8.27 - 8.39 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.42 (m, 2H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.95 - 7.10 (m, 2H), 4.67 - 4.82 (m, 1.6H), 4.31 - 4.58 (m, 3.5H), 3.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.69 (m, 1H), 2.75 - 3.02 (m, 5H), 2.34 - 2.41 (m, 2H), 2.25 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 2.5H), 1.93 - 2.10 (m, 1.6H), 1.86 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.70 (br s, 1H), 1.19 (s, 6H), 1.13 (s, 6H), 0.99 - 1.11 (m, 2H), 0.93 (br d, J=6.4 Hz, 6 H)。 |
| 10 | 4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌 | 788.437367 | 789.75 | 1 H NMR (400 MHz,氯仿-d ) δ 8.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 12.5, 6.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.87 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 4H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.34 (s, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.25 (d, J = 14.1 Hz, 12H), 0.85 (s, 1H), 0.13 - 0.04 (m, 1H), 0.09 (s, 12H)。 |
| 11 | N-((1R,3R)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)-2-(4-((((1R,3R)-3-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯氧基)環丁基)(異丙基)胺基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 | 832.463582 | 833.79 | 1 H NMR (400 MHz,甲醇-d4 ) δ 8.74 (s, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.98 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.73 (dt, J = 17.6, 3.7 Hz, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.35 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.11 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 |
| 12 | N-((1R,3R)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)-2-(4-((((1R,3R)-3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯氧基)環丁基)(異丙基)胺基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 | 832.463582 | 833.79 | 1 H NMR (400 MHz,甲醇-d4 ) δ 8.75 (s, 2H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.73 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.98 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.83 (dt, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.35 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J = 16.9, 14.2, 8.4 Hz, 5H), 1.96 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.40 (s, 0H), 1.29 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H)。 |
| 13 | N-((1R,3R)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)-5-(4-((((1R,3R)-3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯氧基)環丁基)(異丙基)胺基)甲基)哌啶-1-基)吡 | 832.463582 | 833.79 | 1 H NMR (400 MHz,甲醇-d4 ) δ 8.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.61 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.04 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.33 (s, 7H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.29 (s, 7H), 1.24 (s, 5H), 1.22 (s, 6H), 1.06 (s, 5H), 0.92 (s, 1H), 0.12 (s, 1H)。 |
| 14 | 4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌 | 807.412 | 808.54 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ: 10.84 (s, 1H), 8.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 6.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.83 - 4. 65 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 5H), 3.32 - 3. 24 (m, 4H), 2.87 - 2.72 (m, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.81 (d, J=12.0 Hz, 3H), 1.27 - 1.10 (m, 14H)。 |
| 15 | N-((1R,3R)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)-5-(4-((((1R,3R)-3-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯氧基)環丁基)(異丙基)胺基)甲基)哌啶-1-基)吡 | 832.463582 | 833.79 | 1 H NMR (400 MHz,甲醇-d4 ) δ 8.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.03 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 2.84 (dd, J = 17.3, 7.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.36 (s, 2H), 2.23 (tt, J = 11.6, 7.0 Hz, 4H), 2.00 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.18 (s, 2H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.92 (s, 0H), 0.12 (s, 1H)。 |
| 16 | N-((1R,3R)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)-5-(4-((((1R,3R)-3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯氧基)環丁基)(異丙基)胺基)甲基)哌啶-1-基)吡 | 838.393309 | 839.72 | 1 H NMR (400 MHz,甲醇-d4 ) δ 8.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 12.4 Hz, 3H), 2.85 (ddd, J = 18.5, 11.7, 6.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 4H), 2.00 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.30 (s, 7H), 1.23 (s, 6H), 1.16 (dd, J = 12.2, 8.6 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.91 (s, 1H), 0.11 (d, J = 4.4 Hz, 0H)。 |
| 17 | N-((1R,3R)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)-6-(4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)-3-氟苯基)哌 | 813.352922 | 814.67 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.85 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.87 (m, 2H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 4.45 - 4.55 (m, 3H), 4.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.34 - 3.49 (m, 4H), 3.05 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.72 - 2.84 (m, 1H), 2.51 - 2.56 (m, 4H), 2.21 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.85 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.15 (s, 9H)。 |
| 18 | N-((1R,3R)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)-5-(4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)-3-氟苯基)哌 | 813.352922 | 814.67 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.85 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.87 (m, 2H), 4.67 - 4.79 (m, 1H), 4.40 - 4.54 (m, 3H), 3.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.32 (m, 4H), 3.02 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.85 (m, 1H), 2.51 - 2.58 (m, 4H), 2.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.08 - 2.16 (m, 1H), 1.89 - 2.06 (m, 2H), 1.84 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.05 - 1.25 (m, 15H)。 |
| 19 | 4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-氟-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌 | 811.362424 | 812.68 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.93 - 7.05 (m, 3H), 6.75 - 6.86 (m, 2H), 4.69 - 4.78 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.34 - 3.42 (m, 4H), 2.72 - 2.84 (m, 3H), 2.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.52 - 2.57 (m, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.45 - 2.50 (m, 1H), 2.21 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 1H), 1.75 - 1.85 (m, 3H), 1.22 (s, 8H), 1.12 - 1.15 (m, 1H), 1.13 (s, 5H)。 |
| 20 | 4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌 | 805.432696 | 806.74 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.85 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.76 - 6.86 (m, 2H), 6.72 - 6.75 (m, 2H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.04 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.37 - 3.46 (m, 4H), 2.74 - 2.83 (m, 3H), 2.44 (s, 8H), 1.96 - 2.25 (m, 5H), 1.81 (d, J=11.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.16 (s, 2H), 1.12 (s, 6H), 1.04 (s, 2H)。 |
| 21 | 4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌 | 807.412 | 808.45 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ: 10.84 (s, 1H), 8.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 6.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.83 - 4. 65 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 5H), 3.32 - 3. 24 (m, 4H), 2.87 - 2.72 (m, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.81 (d, J=12.0 Hz, 3H), 1.27 - 1.10 (m, 14H)。 |
| 22 | N-((1R,4R)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(4-((4-(6-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)吡啶-3-基)哌 | 768.3263 | 769.52 | 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.85 (s, 1H), 8.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 3H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.02 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.52 (d, J=1.6 Hz, 9H), 2.26 - 2.15 (m, 3H), 2.10 (d, J=10.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.82 (s, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 2H)。 |
| 23 | N-((1R,4R)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯基)哌 | 767.331 | 768.52 | 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.83 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.8, 18.4 Hz, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 4H), 3.85 (s, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.02 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.20 (d, J=7.6 Hz, 3H), 2.10 (d, J=9.2 Hz, 4H), 2.02 - 1.77 (m, 6H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.51 (d, J=12.8 Hz, 3H), 1.12 (d, J=11.6 Hz, 2H)。 |
| 24 | N-((1R,4R)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-5-(4-((((1R,3R)-3-((6-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)環丁基)(異丙基)胺基)甲基)哌啶-1-基)吡 | 811.3573 | 812.49 | 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.84 (s, 1H), 8.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.11 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.68 (m, 2H), 4.59 - 4.37 (m, 3H), 3.90 - 3.58 (m, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 3H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.53 (d, J=2.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.30 - 1.95 (m, 9H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.73 - 1.42 (m, 5H), 1.05 (q, J=10.8 Hz, 2H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 6H)。 |
| 25 | N-((1R,4R)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-5-(4-((((1R,3R)-3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)-3-氟苯氧基)環丁基)(異丙基)胺基)甲基)哌啶-1-基)吡 | 828.3526 | 829.49 | 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.83 ( s, 1H), 8.58 ( s, 1H), 8.25 - 8.24 (d, J = 4 Hz 2H), 8.19 (s, 1H),7.86 - 7.84 (d, J = 8 Hz 1H), 7.66 ( s, 1H) 7.36 ( s, 1H), 7.13 - 7.10 (d, J = 12 Hz 2H) 7.46 - 4.74 (d, J = 8 Hz 2H), 4.52-4.47 (m, 3H), 3.81 ( s, 1H), 2.95 (m, 3H), 2.52-2.49 (m, 2H), 2.25-2.24 (m, 6H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.83-1.82 ( m, 4H), 1.58-1.52(m, 4H), 1.07 ( s, 2H), 0.93 ( s, 6H)。 |
| 26 | N-((1R,4R)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)-3-氟苯基)哌 | 785.3216 | 786.58 | 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.85 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.73 (m, 2H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 3H), 3.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 7H), 3.02 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.20 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.10 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.00 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 5H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.20 - 1.06 (m, 2H)。 |
| 27 | N-((1R,4R)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-5-(4-((((1r,3r)-3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯氧基)環丁基)(異丙基)胺基)甲基)哌啶-1-基)吡 | 810.362 | 811.57 | 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.82 (s, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 2H), 8.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 3H), 7.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.79 - 4.68 (m, 2H), 4.49 (d, J=12.4 Hz, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.69 - 3.67 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.25 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.03 (m, 6H), 1.96 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 4H), 1.76 - 1.41 (m, 5H), 1.13 - 0.98 (m, 2H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 6H)。 |
| 28 | N-((1R,4R)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(4-((4-(6-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)嗒 | 769.3215 | 770.63 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.83 (br s, 1H), 9.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (dd, J=9.6, 4.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 3H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.89 (m, 1H), 4.45 - 4.59 (m,3 H), 3.80 - 3.92 (m, 1H), 3.69 - 3.76 (m, 4H), 3.44 - 3.58 (m, 4H), 2.97 - 3.10 (m, 2H), 2.73 - 2.86 (m, 1H), 2.53 - 2.58 (m, 1H), 2.18 - 2.25(m, 3H), 2.11 (d, J=9.6 Hz, 2H), 1.97 - 2.04 (m, 1H), 1.83 - 1.96 (m, 5H), 1.58 - 1.69 (m, 2H), 1.46 - 1.58 (m, 2H), 1.07 - 1.21 (m, 2H)。 |
| 29 | N-((1R,4R)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(4-((4-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯基)哌 | 767.331 | 768.64 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.86 (s, 1H), 8.52 - 8.75 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.77 - 7.88 (m, 2H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 7.24 - 7.36 (m, 3H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 4.71 - 4.84 (m, 1H), 4.43 - 4.60 (m, 3H), 3.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.63 (m, 4H), 3.19 (s, 4H), 3.02 (t, J=10.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.87 (m, 1H), 2.55 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.05 - 2.17 (m, 3H), 1.76 - 2.04 (m, 6H), 1.44 - 1.70 (m, 4H), 1.03 - 1.21 (m, 2H)。 |
| 30 | N-((1R,4R)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(4-((4-(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌 | 768.3263 | 769.64 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.84 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.56 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.48 (d, J = 12.4 Hz, 3 H), 3.85 (br s, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.02 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.79 (br t, J=12.4 Hz, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.44 (s, 4H), 2.19 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=8.8 Hz, 3H), 2.00 - 1.78 (m, 6H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.51 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.13 (br d, J=11.2 Hz, 2H)。 |
| 31 | N-((1R,4R)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)(甲基)胺甲醯基)-3-氟苯基)哌 | 799.3373 | 800.66 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.86 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 - 7.88 (m, 2H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 1H), 6.72 - 6.85 (m, 2H), 4.90 - 5.23 (m, 1H), 4.44 - 4.58 (m, 3H), 3.78 - 3.95 (m, 1H), 3.24 (s, 4H), 3.02 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 4H), 2.28 - 2.73 (m, 1H), 2.42 - 2.49 (m, 4H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 2.25 (m, 4H), 1.87 - 1.96 (m, 4H), 1.83 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.70 (m, 2H), 1.45 - 1.57 (m, 2H), 1.08 - 1.18 (m, 2H)。 |
| 32 | N-((1R,4R)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)(乙基)胺甲醯基)苯基)哌 | 795.3623 | 796.68 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 - 7.89 (m, 2H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.20 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.41 - 4.56 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 3.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 11H), 2.94 - 3.09 (m, 3H), 2.69 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.20 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.10 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.77 - 2.00 (m, 6H), 1.44 - 1.66 (m, 4H), 1.13 (t, J=6.8 Hz, 5H)。 |
| 33 | N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-5-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌 | 789.433 | 790.80 | |
| 34 | N-[(1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]-4-{4-[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}-3-甲氧基苯氧基)環丁基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}苯甲醯胺 | 862.427 | 863.80 | |
| 35 | N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-甲氧基-4-[(1r,3r)-3-[9-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]苯甲醯胺 | 860.447 | 861.80 | |
| 36 | N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟-4-{4-[2-(4-{[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)乙炔基]-[1,4'-二哌啶]-1'-基}苯甲醯胺 | 820.352 | 821.20 | (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.81 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 2H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 5H), 2.64 (br s, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.87 (br d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.79 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.17 - 1.11 (m, 8H)。 |
| 37 | N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-5-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌 | 791.412 | 792.30 | |
| 38 | N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-5-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌 | 789.433 | 790.40 | |
| 39 | N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-5-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌 | 791.412 | 792.40 | |
| 40 | N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-5-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌 | 790.417 | 791.70 | |
| 41 | N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-5-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌 | 788.437 | 789.80 | |
| 42 | N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-6-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌 | 790.417 | 791.80 | (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.85 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.96 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.62 (br s, 4H), 2.79 (br t, J = 12.0 Hz, 3H), 2.56 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.45 (br s, 4H), 2.25 - 2.05 (m, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.82 (br d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 8H), 1.15 (s, 6H)。 |
| 43 | 4-[(2R)-2-{[(丙-2-基)[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}-3-氟苯氧基)環丁基]胺基]甲基} | 852.422 | 853.80 | |
| 44 | 4-[(2S)-2-{[(丙-2-基)[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}-3-氟苯氧基)環丁基]胺基]甲基} | 852.422 | 853.30 | |
| 45 | 4-[(2R)-2-{[(2-甲氧基乙基)[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}-3-氟苯氧基)環丁基]胺基]甲基} | 866.438 | 867.42 | (400 MHz, DMSO,ppm) δ 10.85 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.73 (m, 4H), 4.80 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.95 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.68( m, 4H), 2.57 (m, 1H), 2.43 (m, 9H), 2.41 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 1.21 (m, 1H), 1.12 (s, 6H) |
| 46 | N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-6-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌 | 788.437 | 789.43 | (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.84 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.85 - 4.68 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.61 (br s, 4H), 2.79 (br t, J = 12.4 Hz, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.43 (s, 10H), 2.20 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.96 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.81 (br d, J = 11.2 Hz, 3H), 1.21 (s, 8H), 1.12 (s, 6H)。 |
| 47 | 4-[(2R)-2-{[(丙-2-基)[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}-3-氟苯氧基)環丁基]胺基]甲基} | 850.443 | 851.43 | |
| 48 | N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟-4-(4-{[(2R)-4-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基) | 807.412 | 808.41 | |
| 49 | N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟-4-(4-{[(2R)-4-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基) | 807.412 | 808.40 | |
| 50 | 4-[(2S)-2-{[(2-甲氧基乙基)[(1r,3r)-3-(4-{[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}-3-氟苯氧基)環丁基]胺基]甲基} | 868.417 | 869.40 | |
| 51 | 4-[(2S)-2-{[(2-甲氧基乙基)[(1r,3r)-3-(4-{[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}-3-氟苯氧基)環丁基]胺基]甲基} | 866.438 | 867.43 | (400 MHz, DMSO,ppm) δ 10.85 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.73 (m, 4H), 4.80 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.95 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.68( m, 4H), 2.57 (m, 1H), 2.43 (m, 9H), 2.41 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 1.21 (m, 1H), 1.12 (s, 6H)。 |
| 52 | N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟-4-(4-{[(2S)-4-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基) | 807.412 | 808.41 | |
| 53 | N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲氧基-4-[(1r,3r)-3-[9-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]苯甲醯胺 | 860.447 | 861.44 | 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (m, 3H), , 7.49 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.57 (m , 2H), 4.84 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.77-2.72 (m, 4H), 2.44 (s, 9H), 2.33 (m, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.63 (m, 2H) , 1.23 (m, 9H), 1.13 (s, 7H) |
| 54 | N-[(1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]-4-{4-[(1r,3r)-3-{4-[(2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]-3-甲氧基苯氧基}環丁氧基]哌啶-1-基}苯甲醯胺 | 807.384 | 808.38 | |
| 55 | N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲氧基-4-[(1r,3r)-3-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)哌啶-4-基]氧基}環丁氧基]苯甲醯胺 | 805.405 | 806.40 | |
| 56 | N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲氧基-4-(4-{[(2S)-4-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基) | 819.432 | 820.55 | (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.04-7.02 (m, 3H), 6.74 (m, 2H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.89-3.82 (s, 3H), 3.79-3.63 (m, 4H), 3.42-3.21 (m, 5H), 3.18-3.05 (m, 3H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.44 (m, 6H), 2.21-1.89 (m, 4H), 1.21 (m, 6H), 1.18 (m, 6H)。 |
| 57 | N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲氧基-4-(4-{[(2S)-4-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基) | 821.411 | 822.47 | (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.67-8.64 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.04-7.01 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.56-6.54 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.16-3.91 (m, 4H), 3.88 (m, 5H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 4H), 3.42-3.22 (m, 3H), 3.18-2.92 (m, 2H), 2.91- 2.72 (m, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 12H)。 |
| 58 | N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲氧基-4-(4-{[(2S)-4-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基) | 821.411 | 822.54 | (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.65-6.54 (m, 4H), 4.72 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.15- 4.06 (m, 5H), 3.95-3.92 (m, 4H), 3.80-3.53 (m, 6H), 3.42 (m, 3H), 3.25 (m, 4H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.13 -2.08 (m, 2H), 1.24- 1.16 (m, 12H)。 |
| 59 | N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲氧基-4-(4-{[(2S)-4-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基) | 819.432 | 820.55 | (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.58-6.14 (m, 4H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.14-3.88 (m, 7H), 3.81-3.44 (m, 5H), 2.94-2.66 (m, 10H), 2.46 (m, 4H), 2.37-1.83 (m, 3H), 1.25-1.12 (m, 16H)。 |
| 60 | N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲氧基-4-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌 | 819.432 | 820.55 | (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 3H), 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.93 (d, J = 4.4 Hz, 7H), 3.89 (s, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.17 (s, 4H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 4H), 2.32 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 3H), 1.29 (s, 6H), 1.24 (s, 6H)。 |
| 61 | 4-(2-{[(丙-2-基)[(1r,3r)-3-(3-{[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}-4-氟苯氧基)環丁基]胺基]甲基} | 850.443 | 851.30 | (400MHz, DMSO-d6)δ = 10.89 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 4H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 4.80 - 4.68 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.48 (m, 5H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 9H), 2.21 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.02 - 0.90 (m, 6H)。 |
| 62 | 4-(2-{[(丙-2-基)[(1r,3r)-3-(3-{[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}-4-氟苯氧基)環丁基]胺基]甲基} | 852.422 | 853.30 | (400MHz, DMSO-d6)δ = 10.89 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 4H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.73 - 3.50 (m, 5H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.15 (s, 6H), 1.04 - 0.90 (m, 6H)。 |
| 63 | N-[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]-4-{8-[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}-3-氟苯氧基)環丁基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}苯甲醯胺 | 820.396 | 821.80 | (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.40-8.21 (m, 1H), 7.86-7.70 (m, 2H),7.69-7.65 (m, 1H), 7.55-7.38 (m, 1H), 6.90-6.78 (m, 2H), 6.77-6.68 (m, 2H), 6.55-6.42 (m, 2H), 4.91-4.78 (m, 1H), 4.77-4.70 (m,1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 4H), 3.55-3.32 (m, 5H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.17-2.92 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H) ,2.45-2.38 (m, 6H), 2.22-2.05 (m, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.26-1.17 (m, 6H), 1.16-1.05 (m, 6H)。 |
| 64 | (1r,18r)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-17-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,9,14-三氧雜-17-氮雜三環[16.1.1.0³,⁸]二十-3(8),4,6-三烯-6-甲醯胺 | 902.494 | 903.48 | |
| 65 | 4-[(2S)-2-{[(丙-2-基)[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}-3-氟苯氧基)環丁基]胺基]甲基} | 850.443 | 851.44 | (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H),7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.10-6.91 (m, 2H), 6.82-6.72 (m, 3H), 4.92-4.73 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.0-3.91 (m, 2H), 3.92-3.53 (m, 5H),2.58 (s, 1H), 2.50-2.48 (m, 7H), 2.43-2.41 (m, 6H), 2.21-2.03(m, 3H), 1.30-1.20 (m, 8H), 1.15-1.03 (m, 7H), 1.00-0.95 (m, 3H), 0.95-0.90 (m, 3H) |
| 66 | N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲氧基-4-[(1r,3r)-3-[(丙-2-基)({[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)哌啶-4-基]甲基})胺基]環丁氧基]苯甲醯胺 | 860.484 | 861.61 | (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.63 (t, J = 10.3 Hz, 3H), 2.53 (dt, J = 17.5, 3.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.17 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.76 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.11 (s, 1H), 1.09 (s, 6H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 6H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.71 (s, 1H), -0.06 - -0.12 (m, 2H), -0.18 (s, 37H), -0.18 (d, J = 6.7 Hz, 2H)。 |
| 67 | 4-[(2S)-2-{[(2-甲氧基乙基)[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}-3-氟苯氧基)環丁基]胺基]甲基} | 866.438 | 867.43 | |
| 68 | N-[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]-4-{4-[(1r,3r)-3-{4-[(2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]苯氧基}環丁基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}苯甲醯胺 | 830.437 | 831.43 | (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.67-8.55 (m, 1H), 7.90-7.68 (m, 4H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.02-6.82 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.90-4.69 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.58-3.43 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.91-2.62 (m, 3H), 2.49-2.36 (m, 8H), 2.22-2.03 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H) 2.78-2.71 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 6H), 2.00-1.82 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 1.35-1.00 (m, 12H)。 |
| 69 | N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟-5-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌 | 807.412 | 808.30 | (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.87 (s, 1 H), 8.48 (dd, J=8.2, 3.6 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.18 - 7.11 (m, 3 H), 6.96 (br d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.55 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.79 - 4.71 (m, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 4.07 - 4.04 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.87 (br d, J=12.4 Hz, 2 H), 3.13 (br d, J=4.4 Hz, 5 H), 2.83 - 2.75 (m, 6 H), 2.22 (br d, J=6.0 Hz, 2 H), 2.14 - 1.99 (m, 3 H), 1.81 (br d, J=12.0 Hz, 3 H), 1.23 (s, 8 H), 1.16 (s, 6 H)。 |
| 70 | 外消旋-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺 | 776.463 | 777.50 | (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.67 - 10.92 (m, 1 H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.66 - 6.78 (m, 2 H), 4.48 - 4.59 (m, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 4.04 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.84 (br d, J=12.2 Hz, 2 H), 2.70 - 2.84 (m, 5 H), 2.39 - 2.48 (m, 7 H), 1.80 - 2.04 (m, 10 H), 1.61 - 1.76 (m, 4 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.26 - 1.39 (m, 1 H), 1.22 (s, 6 H), 1.10 - 1.18 (m, 10 H), 1.00 - 1.10 (m, 2 H)。 |
| 71 | N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟-4-(1-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基胺甲醯基}苯基)氮雜環丁-3-基]甲基}氮雜環丁-3-基)苯甲醯胺 | 748.375 | 749.25 | (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.45 - 6.38 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.03 -3.96 (t, 3H), 3.66 (m, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.78 (d, 4H), 2.55 (d, 5H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.22 (d, 7H), 1.11 (s, 6H)。 |
| 72 | (1r,19r)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-18-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,9,15-三氧雜-18-氮雜三環[17.1.1.0³,⁸]二十一-3(8),4,6-三烯-5-甲醯胺 | 916.510 | 917.50 | (400 MHz, DMSO-d6) δ : 10.85 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.15 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.85 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.44 (s, 7H), 2.33 (td, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.16 - 1.91 (m, 6H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 5H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 8H) |
| 73 | N-[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]-4-{4-[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}-3-氟苯氧基)環丁氧基]哌啶-1-基}苯甲醯胺 | 793.385 | 794.38 | (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.39-8.12 (m, 1H), 7.90-7.60 (m, 2H),7.58-7.33 (m, 1H), 7.10-6.88 (m, 2H), 6.87-6.61 (m, 3H), 5.12-4.80 (m, 1H), 4.79-4.60 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 1H), 4.29-4.15 (m,1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 8H), 2.20-1.80 (m, 4H) ,1.60-1.40 (m, 2H), 1.30-1.03 (m, 12H), 0.90-0.71 (m, 1H)。 |
| 74 | (1r,18r)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-17-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,9,14-三氧雜-17-氮雜三環[16.1.1.0³,⁸]二十-3(8),4,6-三烯-5-甲醯胺 | 902.494 | 903.48 | (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.84 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.85 - 4.68 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 4H), 3.85 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.42 - 3.41 (m, 1H), 2.77 (br s, 2H), 2.63 (br s, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.34 (br s, 1H), 2.27 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 5H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.71 (m, 5H), 1.71 - 1.53 (m, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 8H) |
| 75 | N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟-4-(4-{[(2S)-4-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基) | 807.412 | 808.40 | |
| 76 | N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲氧基-5-[(1r,3r)-3-[9-(4-{[(1r,3r)-3-(4-氰基-3,5-二甲基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基環丁基]胺甲醯基}苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]環丁氧基]苯甲醯胺 | 860.447 | 861.44 | (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.03-6.91 (m, 4H), 6.74 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.81-4.74 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 6H), 2.38 (m, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 5H), 1.98-1.87 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.22 (m, 6H), 1.12 (m, 6H)。 |
實例26 -本發明之化合物之生物活性資料
AR ELISA分析方案
在此分析中在LNCaP及/或VCaP細胞中利用類似方案評估化合物。下文描述與VCaP細胞一起使用之方案。使用PathScan AR Sandwich ELISA (細胞信號傳導目錄號12850)根據以下分析步驟來執行雄激素受體ELISA分析：
將VCaP細胞以40,000個細胞/孔以100微升/孔之體積接種於Corning 3904盤中之VCaP分析培養基[無酚紅RPMI (Gibco目錄號11835-030)；5%墨綠剝除之(經聚葡萄糖處理之) FBS (Omega Scientific，目錄號FB-04)；1%青黴素鏈黴素(Life Technologies，Gibco目錄號：10378-016)]。將細胞培育最少3天。使細胞給藥有稀釋於0.01% DMSO中之PROTAC且使藥物治療持續5小時。
如下執行AR ELISA (細胞信號傳導)。製得1×細胞信號傳導細胞裂解緩衝液(目錄號9803；與套組一起出現)。抽吸來自經處理孔之培養基，且添加100 μL l×細胞裂解緩衝液/孔。在4℃下將細胞置放於振盪器上持續10分鐘。將二十微升裂解物轉移至ELISA盤中之100 μl稀釋劑中(0.15μg/ml-0.075 μg/ml)。在37℃下搖晃裂解物-稀釋劑混合物持續30分鐘。使小鼠AR抗體、抗小鼠抗體、TMB及STOP溶液變為室溫。製得套組中所包括之1× ELISA緩衝液且裝載於儲集器中。丟棄來自盤之培養基，在紙巾上用力拍打ELISA盤，且使用盤洗滌器洗滌4× 200 μl ELISA洗滌緩衝液。
添加一百(100)微升/孔的小鼠AR偵測Ab；在37℃下覆蓋且搖晃盤持續1小時；將來自盤之培養基丟棄；在紙巾上拍打盤，使用盤洗滌器用200 μL ELISA洗滌緩衝液洗滌4 ×。
添加一百(100)微升/孔的結合抗小鼠HRP之Ab (與套組一起出現)；在37℃下覆蓋且搖晃盤持續30分鐘；使TMB試劑變為室溫；將來自盤之培養基丟棄，在紙巾上拍打盤，用200 μL ELISA洗滌緩衝液洗滌4×；在紙巾上拍打盤。添加一百(100) μL TMB且搖晃盤持續2分鐘，同時觀看顯色。當顯現淺藍色時，添加一百(100) μL停止溶液。搖晃盤且在450 nM處讀取。
用抗雄激素療法治療之患者的前列腺癌之進展通常涉及若干增強型雄激素受體(AR)信號傳導機制中之一者，包括增加的瘤內雄激素合成、增加的AR表現及AR突變。使用同時結合選定目標及E3連接酶之雙官能性分子的PROTAC (蛋白分解靶向嵌合體)經由誘導靶向的病理性蛋白質之接近性及降解而引起泛素化。與傳統目標抑制(其為競爭性過程)相反，降解為進展型過程。因而，其較不易受內源性配位體、目標表現或目標中之突變的增加影響。因此，此技術對於解決患有前列腺癌之患者中的AR抗性之機制似乎為理想的。使用GraphPad Prism軟體分析且繪製資料。
用於高含量成像儀的細胞之AR免疫螢光染色係如下執行：在用化合物處理細胞後(使用96孔盤之中間的60個孔)，藉由抽吸移除培養基，隨後添加50微升/孔的補充有2 mM MgCl2及2 mM CaCl2之含4%三聚甲醛(PFA)之PBS。在RT下將經固定細胞培育15分鐘。對於尤其低黏著性之細胞株(例如，VCaP)，替代地將2× 8% PFA溶液直接添加至各孔。將細胞用200微升PBS/孔洗滌一次。為滲透細胞，添加50微升/孔的含0.1% Triton X-100之PBS且培育5分鐘。將細胞用200微升PBSS/孔洗滌一次。在20℃下添加100微升/孔的Licor Odyssey阻斷緩衝液持續1小時。抽吸孔且添加AR抗體(1:1000，在Licor Odyssey阻斷緩衝液中；50微升/孔；CST 5153)。在4℃下培育盤隔夜。將盤用200微升PBS/孔洗滌3次。添加適合的二級抗體(50微升/孔；稀釋於Licor Odyssey阻斷緩衝液中)且在黑暗中在RT下培育1小時，如下文使用抗兔FITC (1:5000；488 nM)及Phalloidin-Alexafluor 648 (1:500；648 nM)所製備。將細胞用200微升PBS/孔洗滌一次。將1:1000稀釋於Licor Odyssey阻斷緩衝液中之50µL DAPI或Hoechst 33342添加至各孔中。將細胞用200微升PBS/孔洗滌3次。將盤經透明塑膠密封物覆蓋且冷藏在黑暗中直至準備用於分析。細胞係使用Molecular Devices IXM高含量成像儀分析且使用Molecular Devices metaXpress軟體套分析。
表4.本發明之化合物的生物活性資料
++++：DC50
＜1 nM；+++：1 nM ＜= DC50
＜ 10 nM；
++：10 nM ＜= DC50
＜ 100 nM；+：DC50
＞=100
A：Dmax
＞= 70%；B：50＜= Dmax
＜70；C：Dmax
＜50
nd = 未偵測到；「-」=未測試
| 化合物編號 | 高含量VCaP DC50 (nM) | 高含量VCaP Dmax (%) | ELISA VCaP DC50 (nM) | ELISA VCaP Dmax (%) |
| 1 | ++++ | A | nd | - |
| 2 | nd | - | ++++ | A |
| 3 | nd | - | ++++ | A |
| 4 | nd | - | ++++ | C |
| 5 | nd | - | ++++ | C |
| 6 | nd | - | ++++ | B |
| 7 | nd | - | ++++ | A |
| 8 | nd | - | ++++ | C |
| 9 | nd | - | + | C |
| 10 | nd | - | ++++ | B |
| 11 | nd | - | ++++ | B |
| 12 | nd | - | ++++ | A |
| 13 | nd | - | +++ | B |
| 14 | +++ | C | nd | - |
| 15 | nd | - | +++ | C |
| 16 | nd | - | +++ | C |
| 17 | ++++ | B | nd | - |
| 18 | +++ | B | nd | - |
| 19 | ++++ | A | nd | - |
| 20 | ++++ | A | nd | - |
| 21 | ++++ | A | nd | - |
| 22 | ++++ | A | - | - |
| 23 | ++++ | A | - | - |
| 24 | ++++ | A | - | - |
| 25 | ++++ | B | - | - |
| 26 | ++++ | A | - | - |
| 27 | ++++ | A | - | - |
| 28 | ++++ | A | - | - |
| 29 | ++++ | C | - | - |
| 30 | ++++ | A | - | - |
| 31 | ++++ | B | - | - |
| 32 | + | C | - | - |
| 33 | ++++ | A | - | - |
| 34 | ++++ | A | - | - |
| 35 | ++++ | A | - | - |
| 36 | ++++ | A | - | - |
| 37 | ++++ | A | - | - |
| 38 | ++++ | A | - | - |
| 39 | ++++ | A | - | - |
| 40 | ++++ | A | - | - |
| 41 | ++++ | A | - | - |
| 42 | ++++ | A | - | - |
| 43 | ++++ | A | - | - |
| 44 | ++++ | A | - | - |
| 45 | ++++ | A | - | - |
| 46 | ++++ | A | - | - |
| 47 | ++++ | A | - | - |
| 48 | ++++ | A | - | - |
| 49 | ++++ | A | - | - |
| 50 | ++++ | A | - | - |
| 51 | ++++ | A | - | - |
| 52 | ++++ | A | - | - |
| 53 | ++++ | A | - | - |
| 54 | ++++ | A | - | - |
| 55 | ++++ | A | - | - |
| 56 | ++++ | A | - | - |
| 57 | ++++ | A | - | - |
| 58 | ++++ | A | - | - |
| 59 | ++++ | A | - | - |
| 60 | ++++ | A | - | - |
| 61 | ++++ | B | - | - |
| 62 | ++++ | B | - | - |
| 63 | ++++ | B | - | - |
| 64 | ++++ | B | - | - |
| 65 | ++++ | B | - | - |
| 66 | ++++ | B | - | - |
| 67 | +++ | A | - | - |
| 68 | +++ | B | - | - |
| 69 | ++ | A | - | - |
| 70 | ++++ | C | - | - |
| 71 | ++++ | B | - | - |
| 72 | +++ | C | - | - |
| 73 | +++ | C | - | - |
| 74 | ++++ | C | - | - |
| 75 | +++ | C | - | - |
| 76 | +++ | C | - | - |
併入說明書中且形成說明書之部分的隨附圖式示出了本發明之若干實施例且與實施方式一起用於解釋本發明之原理。圖式僅出於說明本發明之一實施例之目的，且不應被理解為限制本發明。本發明之其他目標、特徵及優點將結合展示本發明之說明性實施例的隨附圖式自以下詳細描述而顯而易見，其中：
[圖1A及圖1B]為蛋白分解靶向嵌合化合物之官能的一般原理之圖示。圖1A表示例示性蛋白分解靶向嵌合化合物，其包含蛋白質靶向部分(PTM；深色陰影矩形
)；塞勒布隆泛蛋白連接酶結合部分(CLM；無陰影三角形
)及將PTM偶合或繫鏈至CLM之連接子部分(黑線
)。圖1B說明如本文中所描述之蛋白分解靶向嵌合化合物之官能性用途。簡言之，CLM識別且結合於塞勒布隆(E3泛蛋白連接酶)，且PTM結合且募集胞內部目標蛋白，從而使該胞內部目標蛋白極靠近塞勒布隆E3泛蛋白連接酶。通常，塞勒布隆E3泛蛋白連接酶與E2泛蛋白結合蛋白質複合，且單獨或經由E2蛋白質催化泛蛋白(黑圈
)經由異肽鍵與目標蛋白上之離胺酸的連接。接著靶向聚泛蛋白化蛋白質(最右側
)以供藉由細胞之蛋白酶體機構進行降解。
[圖2]為展示合成第4號化合物之流程。
[圖3]為展示合成第9號化合物之流程。
[圖4]為展示合成第17號化合物之流程。
Claims (69)
- 一種雙官能化合物，其具有以下結構： ABM-L-CLM， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、對映異構體、立體異構體或同位素衍生物， 其中： (a) ABM為具有以下結構之雄激素受體(AR)結合部分：其中： Q1 、Q2 、Q3 、Q4 及Q5 各自獨立地為CR1 或N；
為4-6員環烷基、C6 -C10 芳基、4-6員雜環烷基或4-6員雜芳基，其中該雜環烷基或雜芳基包含0-4個雜原子； Q6 、Q7 、Q8 、Q9 及Q10 各自獨立地為CR3 或N； 各R1 係獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基、氰基、鹵素及視情況經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個鹵基取代； 各R2 係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基、氰基、鹵素及視情況經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個鹵基取代； 各R3 係獨立地選自由以下組成之群：H、直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基、氰基、鹵素及視情況經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個鹵基取代；且 n為0、1、2、3或4； (b) L為具有以下結構之化學連接部分：
其中： ABM連接至W且CLM連接至Z，或 ABM連接至Z且CLM連接至W； W不存在或為
為4-7員環烷基、4-7員雜環或螺-雙環雜環烷基，其中該螺-雙環中之各環為4-7員的； X為-CH2 -，或不存在； Y為-NR6 -、-O-，或不存在；
為4-7員環烷基或4-7員雜環； Z為-C(R7 )2 -、-NR7 -、-O-，或不存在； R6 為H、直鏈或分支鏈C1 - 6 烷基、直鏈或分支鏈C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基或
，其中
指示連至Y之一鍵，且
指示連至
之一鍵； 各R7 係獨立地選自由以下組成之群：H、直鏈或分支鏈C1 - 6 烷基及直鏈或分支鏈C1 - 6 烷氧基； p為1、2、3或4；且 q為1、2、3、4或5； (c) CLM為具有以下結構之塞勒布隆(cereblon) E3泛蛋白連接酶結合部分：
其中：
為C6 -C10 芳基、4-7員雜芳基或經橋接雙環環烷基；
指示連接部分L係藉由一個或兩個共價鍵連接至環S； 各R4 係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基、氰基、鹵素及視情況經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個鹵基取代； R5 為H、視情況經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基或視情況經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個鹵基取代；且 m為0、1、2、3或4； 其限制條件為當
為吡啶基，
為四甲基環丁基，Q2 為CR1 且Q4 為CR1 時；R1 不為氯；且 其他限制條件為該化合物不為N-(4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)苯基)哌
-1-基)甲基)哌啶-1-基)嗒-3-甲醯胺。 - 如請求項1之雙官能化合物，其中該化合物為式(I)化合物：或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、對映異構體、立體異構體或同位素衍生物。
- 如請求項1或2之雙官能化合物，其中L為其中：
為4-7員環烷基或4-7員雜環； Y為-NR6 -、-O-，或不存在； R6 為H、直鏈或分支鏈C1 - 6 烷基或直鏈或分支鏈C1 - 6 烷氧基；且
為4-7員環烷基或4-7員雜環。
- 如請求項1或2之雙官能化合物，其中L為其中：
為哌啶基或
啉基； Y為-NR6 -或-O-； R6 為；
為環丁基；且 Z為-O-。
- 如請求項1或2之雙官能化合物，其中L為其中：
為哌啶基或
啉基；且為哌
基。 - 如請求項5之雙官能化合物，其中為哌啶基。
- 如請求項1或2之雙官能化合物，其中該化合物為式(Ib)化合物：或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、對映異構體、立體異構體或同位素衍生物。
- 如請求項1至6中任一項之雙官能化合物，其中該化合物為式(Ic)化合物：或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、對映異構體、立體異構體或同位素衍生物。
- 如請求項1至8中任一項之雙官能化合物，其中Q1 -Q5 各自為CR1 。
- 如請求項1至8中任一項之雙官能化合物，其中Q1 -Q5 中之恰好1者為N。
- 如請求項1至8中任一項之雙官能化合物，其中Q1 -Q5 中之恰好2者為N。
- 如請求項1至8中任一項之雙官能化合物，其中Q1 -Q5 中之恰好3者為N。
- 如請求項1至12中任一項之雙官能化合物，其中Q6 -Q10 各自為CR3 。
- 如請求項1至12中任一項之雙官能化合物，其中Q6 -Q10 中之恰好1者為N。
- 如請求項1至12中任一項之雙官能化合物，其中Q6 -Q10 中之恰好2者為N。
- 如請求項1至12中任一項之雙官能化合物，其中Q6 -Q10 中之恰好3者為N。
- 如請求項1至16中任一項之雙官能化合物，其中Q1 為CH，Q2 為C(CH3 )，Q3 為C(CN)，Q4 為C(CH3 )，且Q5 為CH。
- 如請求項1至16中任一項之雙官能化合物，其中Q1 為CH，Q2 為C(OCH3 )，Q3 為C(CN)，Q4 為CH，且Q5 為CH。
- 如請求項1至16中任一項之雙官能化合物，其中Q1 為CH，Q2 為C(Cl)，Q3 為C(CN)，Q4 為CH，且Q5 為CH。
- 如請求項1至19中任一項之雙官能化合物，其中為4-6員環烷基。
- 如請求項1至20中任一項之雙官能化合物，其中為環丁基或環己基。
- 如請求項1至21中任一項之雙官能化合物，其中為環丁基。
- 如請求項22之雙官能化合物，其中n為4。
- 如請求項22之雙官能化合物，其中各R2 為甲基。
- 如請求項1至21中任一項之雙官能化合物，其中Q為環己基。
- 如請求項25之雙官能化合物，其中n為0。
- 如請求項1至26中任一項之雙官能化合物，其中R2 為直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至27中任一項之雙官能化合物，其中為苯基、吡啶基、嗒
基、嘧啶基或吡基。 - 如請求項1至28中任一項之雙官能化合物，其中為苯基。
- 如請求項1至28中任一項之雙官能化合物，其中為吡啶基。
- 如請求項1至28中任一項之雙官能化合物，其中為嗒
基。 - 如請求項1至28中任一項之雙官能化合物，其中為嘧啶基。
- 如請求項1至28中任一項之雙官能化合物，其中為吡基。
- 如請求項1至33中任一項之雙官能化合物，其中各R4 係獨立地選自由以下組成之群：F、甲氧基、乙氧基、甲基及乙基。
- 如請求項1至33中任一項之雙官能化合物，其中各R4 係獨立地選自由以下組成之群：F、甲氧基及甲基。
- 如請求項1至35中任一項之雙官能化合物，其中m為0、1或2。
- 如請求項1至36中任一項之雙官能化合物，其中m為0。
- 如請求項1至36中任一項之雙官能化合物，其中m為1。
- 如請求項1至36中任一項之雙官能化合物，其中m為2。
- 一種雙官能化合物，其中該化合物為：
， 或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或同位素衍生物。
- 一種雙官能化合物，其中該化合物為：
， 或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或同位素衍生物。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至41中任一項之雙官能化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項42之醫藥組合物，其中將組合物係調配為錠劑且包含以下中之一或多者：乳化劑；界面活性劑；黏合劑；崩解劑；滑動劑；及潤滑劑。
- 如請求項42或43之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含有效量的至少一種額外抗癌劑。
- 如請求項44之醫藥組合物，其中該額外抗癌劑為雌氮芥(estramustine)、多西他賽(docetaxel)、酮康唑(ketoconazole)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺瑞林(histrelin)、曲普瑞林(triptorelin)、布舍瑞林(buserelin)、環丙孕酮(cyproterone)、氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯胺(nilutamide)、帕米膦酸鹽(pamidronate)或左侖膦酸鹽(zolendronate)。
- 一種治療個體之前列腺癌的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的如請求項1至41中任一項之雙官能化合物或治療有效量的如請求項42至45中任一項之醫藥組合物。
- 如請求項46之方法，其中向該個體經口投與該治療有效量的該雙官能化合物。
- 如請求項46或47之方法，其中一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次向該個體投與該治療有效量的該雙官能化合物。
- 如請求項46至48中任一項之方法，其中一天一次向該個體投與該治療有效量的該雙官能化合物。
- 如請求項46至49中任一項之方法，其中該治療有效量的該雙官能化合物係向該個體全部一次性投與或以兩次、三次或四次分次劑量投與。
- 如請求項46至50中任一項之方法，其中該雙官能化合物之該治療有效量為約1 mg至約1000 mg。
- 如請求項46至51中任一項之方法，其中該雙官能化合物之該治療有效量為約5 mg至約750 mg。
- 如請求項46至52中任一項之方法，其中該雙官能化合物之該治療有效量為約10 mg至約500 mg。
- 如請求項46至53中任一項之方法，其中該雙官能化合物之該治療有效量為約20 mg至約250 mg。
- 如請求項46至54中任一項之方法，其中該個體在投藥時處於進食狀態。
- 如請求項46至55中任一項之方法，其中該個體在投藥時處於禁食狀態。
- 如請求項46至56中任一項之方法，其進一步包含向該有需要之個體投與有效量的至少一種額外抗癌劑。
- 如請求項57之方法，其中該抗癌劑為阿比特龍(abiraterone)、雌氮芥、多西他賽、酮康唑、戈舍瑞林、組胺瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、環丙孕酮、氟他胺、比卡魯胺、尼魯胺、帕米膦酸鹽或左侖膦酸鹽。
- 如請求項46至58中任一項之方法，其中患有前列腺癌之該個體包含至少一種體細胞AR腫瘤突變。
- 如請求項46至59中任一項之方法，其中該前列腺癌為去勢抵抗性前列腺癌。
- 如請求項46至60中任一項之方法，其中該前列腺癌為轉移性前列腺癌。
- 一種治療前列腺癌個體亞群之前列腺癌的方法，其包含： 基於該個體之體細胞AR腫瘤生物標記狀態選擇前列腺癌個體以進行治療；及 投與治療有效量的如請求項1至42中任一項之雙官能化合物或治療有效量的如請求項43至46中任一項之醫藥組合物。
- 如請求項62之方法，其中該個體之體細胞AR腫瘤生物標記狀態包含至少一種體細胞AR腫瘤突變。
- 如請求項62之方法，其中藉由ctDNA分析、螢光原位雜交、免疫組織化學、PCR分析或定序來測定該個體之該AR生物標記狀態。
- 如請求項62之方法，其中在來源於該個體之血液樣本中測定該個體之該AR生物標記狀態。
- 如請求項62之方法，其中在來源於該個體之腫瘤的實體活體組織切片中測定該個體之該AR生物標記狀態。
- 如請求項62至66中任一項之方法，其中該前列腺癌為去勢抵抗性前列腺癌。
- 如請求項62至67中任一項之方法，其中該前列腺癌為轉移性前列腺癌。
- 如請求項63至68中任一項之方法，其中該至少一種體細胞AR腫瘤突變係選自由以下組成之群：L702H、M895V、M896V、T878A、F877L及H875Y。
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