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TW202023617A - 膀胱癌之治療及診斷方法 - Google Patents

膀胱癌之治療及診斷方法 Download PDF

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TW202023617A
TW202023617A TW108133819A TW108133819A TW202023617A TW 202023617 A TW202023617 A TW 202023617A TW 108133819 A TW108133819 A TW 108133819A TW 108133819 A TW108133819 A TW 108133819A TW 202023617 A TW202023617 A TW 202023617A
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TW108133819A
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山賈夫 馬森
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美商建南德克公司
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Abstract

本發明提供針對膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之治療及診斷方法以及組成物。本發明提供治療膀胱癌之方法、確定罹患膀胱癌之患者是否有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的方法、預測罹患膀胱癌之患者對包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的反應性的方法，以及基於本發明生物標記物之表現水準(例如，獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準)為罹患膀胱癌之患者選擇療法的方法。

Description

膀胱癌之治療及診斷方法
本文中提供針對諸如癌症(例如膀胱癌(例如尿路上皮膀胱癌))之病理學病狀的治療及診斷方法以及組合物，及使用PD-L1軸結合拮抗劑之方法。特定言之，本發明提供用於患者選擇及診斷之生物標記物、治療方法、製品、診斷套組及偵測方法。
癌症仍為對人類健康最致命的威脅之一。癌症或惡性腫瘤以不受控制之方式轉移並快速生長，使得及時偵測及治療變得極為困難。在美國，癌症每年影響近130萬新患者，並且為僅次於心臟病之第二大死亡原因，佔死亡之大約四分之一。實體腫瘤造成彼等死亡中之大部分。膀胱癌為全球第五大常見惡性病，每年報告近400,000例新診斷病例且有大約150,000例相關死亡。特定言之，轉移性尿路上皮膀胱癌與不良預後相關且代表尚未滿足之主要醫學需求，迄今為止幾乎無有效療法。
程式性死亡配位體1 (PD-L1)為牽涉慢性感染、妊娠、組織同種異體移植、自體免疫疾病及癌症期間對免疫系統反應之抑制的蛋白質。PD-L1藉由結合至T細胞、B細胞及單核細胞表面上表現之抑制性受體(稱為程式性死亡蛋白1 (PD-1))來調控免疫反應。PD-L1亦藉由與另一受體B7-1相互作用而負調控T細胞功能。PD-L1/PD-1及PD-L1/B7-1複合物之形成負調控T細胞受體信號傳導，隨後引起T細胞活化下調及對抗腫瘤免疫活性之抑制。
儘管在治療癌症(例如膀胱癌(例如尿路上皮膀胱癌))方面取得顯著進步，但仍在尋求改良之療法及診斷方法。
本發明提供針對膀胱癌(例如不適合順鉑(cisplatin)之局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之治療及診斷方法以及組成物。
在一個態樣中，本發明提供一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之包含阿替珠單抗(atezolizumab)之抗癌療法，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，且其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於該抗癌療法，其中具有完全反應(CR)之可能性為約10%或更高。
在另一態樣中，本發明提供一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的方法，該方法包括：(a)測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，並且其中佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於利用包含阿替珠單抗之抗癌療法進行治療且具有CR之可能性為約10%或更高；及(b)基於佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準向患者投與治療有效量之包含阿替珠單抗之抗癌療法。
在前述方法中任一種之一些實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
在另一態樣中，本發明提供一種確定不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者是否有可能響應於用包含阿替珠單抗之抗癌療法進行治療的方法，該方法包括測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，並且其中佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於利用該抗癌療法進行治療且具有CR之可能性為約10%或更高。
在另一態樣中，本發明提供一種為不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者選擇療法的方法，該方法包括測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療尿路上皮癌；及基於佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準為該患者選擇包含阿替珠單抗之抗癌療法，其中佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者具有CR之可能性為約10%或更高。
在前述方法中任一種之一些實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
在前述方法中任一種之一些實施例中，該患者具有CR之可能性為約10%至約20%。在一些實施例中，該患者具有CR之可能性為至少約13%。在一些實施例中，該患者具有CR之可能性為約13%。
在前述方法中任一種之一些實施例中，在開始用包含阿替珠單抗之抗癌療法治療患者之後約17個月以上具有CR之可能性為約10%或更高。在一些實施例中，在開始用包含阿替珠單抗之抗癌療法治療患者之後約29個月以上具有CR之可能性為約10%或更高。在一些實施例中，在開始用包含阿替珠單抗之抗癌療法治療患者之後約36個月以上具有CR之可能性為約10%或更高。
在前述方法中任一種之一些實施例中，該方法進一步包括藉由基於腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準向該患者投與治療有效量之包含阿替珠單抗之抗癌療法來治療該患者。
在前述方法中任一種之一些實施例中，該治療在治療四個月內引起反應。在前述方法中任一種之其他實施例中，該治療在治療四個月後引起反應。
在前述方法中任一種之一些實施例中，該患者具有CR。在一些實施例中，CR發生在開始用包含阿替珠單抗之抗癌療法治療後約17個月以上。在一些實施例中，CR發生在開始用包含阿替珠單抗之抗癌療法治療後約29個月以上。在一些實施例中，CR發生在開始用包含阿替珠單抗之抗癌療法治療後約36個月以上。
在前述方法中任一種之一些實施例中，該治療引起持久反應。在一些實施例中，該持久反應為超過約30個月之反應。
在另一態樣中，本發明提供一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之包含阿替珠單抗之抗癌療法，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，其中該患者已鑑定為在佔獲自該患者之腫瘤樣品不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準，且其中該治療引起持久反應。
在另一態樣中，本發明提供一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的方法，該方法包括：(a)測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療尿路上皮癌且其中該患者在佔腫瘤樣品不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準；及(b)基於佔腫瘤樣品不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準向該患者投與治療有效量之包含阿替珠單抗之抗癌療法，其中該治療引起持久反應。
在前述方法中任一種之一些實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品約1%以上至不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。在前述方法中任一種之其他實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品不足1%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
在前述方法中任一種之一些實施例中，該治療在治療四個月內引起反應。在前述方法中任一種之其他實施例中，該治療在治療四個月後引起反應。
在前述方法中任一種之一些實施例中，該持久反應為超過約20個月之反應。在一些實施例中，該持久反應為持續約30個月之反應。在一些實施例中，該持久反應為超過約30個月之反應。
在前述方法中任一種之一些實施例中，每三週以約1000 mg至約1400 mg之劑量投與阿替珠單抗。在前述方法中任一種之一些實施例中，每三週以約1200 mg之劑量投與阿替珠單抗。
在前述方法中任一種之一些實施例中，阿替珠單抗作為單一療法投與。
在前述方法中任一種之一些實施例中，阿替珠單抗係經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經局部、經口、經皮、經腹膜內、經眶內、藉由植入、藉由吸入、經鞘內、經心室內或經鼻內投與。在一些實施例中，阿替珠單抗係藉由輸注經靜脈內投與。
在前述方法中任一種之一些實施例中，該方法進一步包括向該患者投與有效量之第二治療劑。在一些實施例中，該第二治療劑係選自由以下組成之群：細胞毒性劑、生長抑制劑、放射療法劑、抗血管生成劑及其組合。
在前述方法中任一種之一些實施例中，該患者具有腎小球過濾率＞30且＜60 mL/min、≥2級周圍神經病變或聽力損失及/或東部腫瘤協作組體能狀態2。
在前述方法中任一種之一些實施例中，該尿路上皮癌為局部晚期尿路上皮癌。在前述方法中任一種之其他實施例中，該尿路上皮癌為轉移性尿路上皮癌。
在前述方法中任一種之一些實施例中，該腫瘤樣品為福馬林固定石蠟包埋(FFPE)腫瘤樣品、檔案腫瘤樣品、新鮮腫瘤樣品或冷凍腫瘤樣品。
在前述方法中任一種之一些實施例中，該PD-L1表現水準為蛋白質表現水準。在一些實施例中，該PD-L1蛋白質表現水準係使用選自由免疫組織化學(IHC)、免疫螢光、流式細胞術及西方墨點法組成之群的方法測定。在一些實施例中，該PD-L1蛋白質表現水準係使用IHC測定。在一些實施例中，該PD-L1蛋白質表現水準係使用抗PD-L1抗體偵測。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體為SP142。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的包含阿替珠單抗之醫藥組成物，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，且其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於該醫藥組成物，其中具有CR之可能性超過約10%。
在另一態樣中，本發明提供阿替珠單抗在製造用於治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的藥物中的用途，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，且其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於阿替珠單抗，具有CR之可能性超過約10%。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的包含阿替珠單抗之醫藥組成物，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，其中該患者在佔獲自該患者之腫瘤樣品不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準，且其中該治療引起持久反應。
在另一態樣中，本發明提供阿替珠單抗在製造用於治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的藥物中的用途，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，其中該患者在佔獲自該患者之腫瘤樣品不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準，且其中該治療引起持久反應。
序列表
本申請案含有已以ASCII格式電子提交且以引用之方式整體併入本文中的序列表。該ASCII複本創建於2019年9月17日，名為50474-189TW2_Sequence_Listing_9.17.19_ST25，且大小為23,559位元組。I. 引言
本發明提供針對膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之治療及診斷方法以及組成物。本發明至少部分基於以下發現：測定本發明之生物標記物(例如PD-L1)在獲自患者之樣品中之表現水準可用於治療罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者、用於診斷罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者、用於確定罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者是否有可能響應於用包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法治療、用於最佳化包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法的治療效力，及/或用於為患者選擇包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法。在一特定實例中，可使用佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準作為預示性生物標記物，以鑑定有可能響應於用包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法治療的患者，例如，其中具有完全反應(CR)之可能性為約10%或更高。在另一態樣中，本發明至少部分基於以下發現：用包括PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法治療之患者具有持久反應，包括在佔腫瘤樣品不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準的患者中。該等方法可用於不適合含順鉑之化學療法的患者，包括先前未治療其膀胱癌之患者。換言之，該等方法可用於初治膀胱癌(例如，局部晚期或轉移性尿路上皮癌)，例如，以便為患者選擇第一線療法。II. 定義
應理解，本文中所描述之本發明態樣及實施例包括「包含」、「由……組成」及「基本上由……組成」態樣及實施例。除非另外指示，否則如本文所使用，單數形式「一個/種(a/an)」及「該」包括複數參考物。
如本文中所使用之術語「約」係指此技術領域中之技術人員容易獲知之各別值之通常誤差範圍。本文中提及「約」某一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。舉例而言，提及「約X」之描述包括「X」之描述。
術語「腫瘤亞型」或「腫瘤樣品亞型」係指腫瘤或癌症之固有分子特徵(例如DNA、RNA及/或蛋白質表現水準(例如基因組概況))。可藉由組織病理學標準或亞型相關之分子特徵(例如一或多種生物標記物(例如特定基因、RNA (例如mRNA、microRNA)或由該等基因編碼之蛋白質)之表現)來確定腫瘤或癌症(例如尿路上皮膀胱癌(UBC腫瘤))之特定亞型(參見例如Cancer Genome Atlas Research Network Nature 507:315-22, 2014；Jiang等人, Bioinformatics 23:306-13, 2007；Dong等人, Nat. Med. 8:793-800, 2002)。
術語「PD-L1軸結合拮抗劑」係指抑制PD-L1軸結合搭配物與其結合搭配物中一或多者之相互作用，從而移除由PD-1信號傳導軸上之信號傳導引起之T細胞功能障礙，結果恢復或增強T細胞功能的分子。如本文中所使用，PD-L1軸結合拮抗劑包括PD-L1結合拮抗劑及PD-1結合拮抗劑以及干擾PD-L1與PD-1之間的相互作用(例如PD-L2-Fc融合)的分子。
在免疫功能障礙之情形下，術語「功能障礙」係指對抗原刺激之免疫反應性降低的狀態。該術語包括可能發生抗原識別但所尋求之免疫反應對控制感染或腫瘤生長無效的「衰竭」及/或「無反應性」的共同要素。
如本文中所使用之術語「功能障礙」亦包括對抗原識別無感受或無反應，特定言之，將抗原識別轉譯為下游T細胞效應功能(諸如增殖、細胞介素產生(例如IL-2)及/或靶細胞殺死)之能力受損。
術語「無反應性」係指由經由T細胞受體遞送之不完全或不充足信號引起之對抗原刺激無反應性之狀態(例如在不存在Ras活化時，細胞內Ca2+ 增加)。亦可在不存在共刺激之情況下在抗原刺激後產生T細胞無反應性，從而使該細胞即使在共刺激之情形下亦對隨後之抗原活化無感受。通常可藉由存在介白素-2來克服無反應狀態。無反應性T細胞不進行選殖擴增及/或獲得效應功能。
術語「耗竭」係指呈由許多慢性感染及癌症期間出現之持續TCR信號傳導所致之T細胞功能障礙狀態之T細胞耗竭。其與無反應性之不同之處在於其並非由不完全或缺乏信號傳遞，而是由持續信號傳遞所致。其由不良效應功能、抑制受體之持續表現及與功能效應或記憶T細胞不同的轉錄狀態來定義。耗竭妨礙對感染及腫瘤之最佳控制。耗竭可由外在負調控途徑(例如免疫調節細胞介素)以及細胞固有之負調控(共刺激)途徑(PD-1、B7-H3、B7-H4及其類似途徑)引起。
「增強T細胞功能」意謂誘導、引起或刺激T細胞以具有持續或擴增之生物功能，或者更新或再活化耗竭或無活性之T細胞。增強T細胞功能之實例包括：相對於干預前之該等水準，增加CD8+ T細胞之γ干擾素分泌、增加增殖、增加抗原反應性(例如病毒、病原體或腫瘤清除率)。在一個實施例中，增強程度為至少50%，或者60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%或200%增強。量測此增強之方式為熟習此項技術者已知的。
「腫瘤免疫性」係指腫瘤回避免疫識別及清除之過程。因而，作為治療原理，腫瘤免疫在此種逃避減弱時得以「治療」，且腫瘤被免疫系統識別並侵襲。腫瘤識別之實例包括腫瘤結合、腫瘤收縮及腫瘤清除。
「免疫原性」係指特定物質激起免疫反應之能力。腫瘤具有免疫原性且增強腫瘤免疫原性有助於藉由免疫反應清除腫瘤細胞。增強腫瘤免疫原性之實例包括用PD-L1軸結合拮抗劑治療。
如本文中所使用，「PD-L1結合拮抗劑」為減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其結合搭配物中之一或多者(諸如PD-1及/或B7-1)相互作用而引起之信號轉導的分子。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抑制PD-L1與其結合搭配物之結合的分子。在一特定態樣中，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與PD-1及/或B7-1之結合。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑包括抗PD-L1抗體及其抗原結合片段、免疫黏著素、融合蛋白質、寡肽、小分子拮抗劑、聚核苷酸拮抗劑及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其結合搭配物中之一或多者(諸如PD-1及/或B7-1)相互作用引起之信號轉導的其他分子。在一個實施例中，PD-L1結合拮抗劑減少由或藉由T淋巴細胞及其他細胞上表現之細胞表面蛋白質經PD-L1或PD-1介導之負信號，從而致使功能障礙T細胞之功能障礙減輕。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。在一特定態樣中，抗PD-L1抗體為本文中所描述之阿替珠單抗(MPDL3280A)。在另一特定態樣中，抗PD-L1抗體為本文中所描述之YW243.55.S70。在另一特定態樣中，抗PD-L1抗體為本文中所描述之MDX-1105。在另一特定態樣中，抗PD-L1抗體為本文中所描述之MEDI4736 (度伐魯單抗(druvalumab))。在另一特定態樣中，抗PD-L1抗體為本文中所描述之MSB0010718C (阿維魯單抗(avelumab))。
如本文中所使用，「PD-1結合拮抗劑」為減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與其其結合搭配物中之一或多者(諸如PD-L1及/或PD-L2)相互作用引起之信號轉導的分子。在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1與其結合搭配物結合的分子。在一特定態樣中，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1及/或PD-L2結合。舉例而言，PD-1結合拮抗劑包括抗PD-1抗體及其抗原結合片段、免疫黏著素、融合蛋白質、寡肽、小分子拮抗劑、聚核苷酸拮抗劑及可減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與PD-L1及/或PD-L2相互作用引起之信號轉導的其他分子。在一個實施例中，PD-1結合拮抗劑減少由或藉由T淋巴細胞及其他細胞上表現之細胞表面蛋白質經由PD-1或PD-L1介導之負信號，從而致使功能障礙T細胞之功能障礙減輕。在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體。在一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為本文中所描述之MDX-1106 (尼魯單抗(nivolumab))。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為本文中所描述之MK-3475 (噴羅珠單抗(pembrolizumab))。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為本文中所描述之MEDI-0680 (AMP-514)。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為本文中所描述之PDR001。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為本文中所描述之REGN2810。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為本文中所描述之BGB-108。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為本文中所描述之AMP-224。
術語「程式性死亡配位體1」及「PD-L1」在本文中係指天然序列PD-L1多肽、多肽變異體，以及天然序列多肽及多肽變異體之片段(進一步定義於本文中)。本文中所描述之PD-L1多肽可為自多種來源，諸如自人類組織類型或自另一來源分離，或者藉由重組或合成方法製備之多肽。
「天然序列PD-L1多肽」包含具有與來源於自然界之相應PD-L1多肽相同的胺基酸序列的多肽。
「PD-L1多肽變異體」或其變化形式意謂PD-L1多肽，一般為活性PD-L1多肽，如本文中所定義，其與如本文中揭示之天然序列PD-L1多肽序列中之任一者具有至少約80%胺基酸序列一致性。此種PD-L1多肽變異體包括例如PD-L1多肽，其中在天然胺基酸序列之N或C末端添加或缺失一或多個胺基酸殘基。一般而言，PD-L1多肽變異體將與如本文中揭示之天然序列PD-L1多肽序列具有至少約80%胺基酸序列一致性，或者至少約81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%胺基酸序列一致性。一般而言，PD-L1變異體多肽之長度為至少約10個胺基酸，或者長度為至少約20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、281、282、283、284、285、286、287、288或289個或更多個胺基酸。視情況，PD-L1變異體多肽與天然PD-L1多肽序列相比將具有不超過一個保守胺基酸取代，或者與天然PD-L1多肽序列相比具有不超過2、3、4、5、6、7、8、9或10個保守胺基酸取代。
如本文中可互換使用之「多肽」或「核酸」係指任何長度之核苷酸聚合物且包括DNA及RNA。核苷酸可為去氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經修飾之核苷酸或鹼基及/或其類似物，或可由DNA或RNA聚合酶或藉由合成反應併入聚合物中之任何受質。因而，舉例而言，如本文中所定義之聚核苷酸包括但不限於單鏈及雙鏈DNA、包括單鏈及雙鏈區域之DNA、單鏈及雙鏈RNA以及包括單鏈及雙鏈區域之RNA、包含可能為單鏈或更典型地為雙鏈或包括單鏈及雙鏈區域之DNA及RNA的雜合分子。另外，如本文中所使用之術語「聚核苷酸」係指包含RNA或DNA或RNA與DNA二者的三鏈區。該等區域中之鏈可來自相同分子或來自不同的分子。該等區域可包括一或多個分子之全部，但更典型地僅包括一些分子之區域。三螺旋區域之分子之一通常為寡核苷酸。術語「聚核苷酸」明確包括cDNA。
聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及其類似物。若存在，則可在組裝聚合物前後對核苷酸結構施加修飾。核苷酸序列可間雜非核苷酸組分。可在合成後進一步修飾聚核苷酸，諸如藉由與標記結合。其他類型之修飾包括例如「帽」；一或多個天然存在之核苷酸取代為類似物；核苷酸間修飾，舉例而言，諸如具有不帶電鍵聯(例如甲基膦酸酯、磷酸三酯、磷醯胺酯、胺甲酸酯及其類似鍵聯)及具有帶電鍵聯(例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯及其類似鍵聯)之核苷酸間修飾；含懸垂部分之核苷酸間修飾，舉例而言，諸如蛋白質(例如核酸酶、毒素、抗體、信號肽、聚-L-離胺酸及其類似物)；具有插入劑(例如吖啶、補骨脂素及其類似物)之核苷酸間修飾、含螯合劑(例如金屬、放射性金屬、硼、氧化性金屬及其類似物)之核苷酸間修飾、含烷基化劑之核苷酸間修飾、含經修飾鍵聯(例如α變旋異構核酸)之核苷酸間修飾，以及聚核苷酸之未修飾形式。此外，一般存在於糖中之任何羥基皆可置換為例如膦酸酯基、磷酸酯基，藉由標準保護基加以保護，或活化以製備與額外核苷酸之額外鍵聯，或可與固體或半固體載體結合。5'及3'末端OH可經磷酸化或經1至20個碳原子之胺或有機封端基團部分取代。其他羥基亦可衍生化至標準保護基。聚核苷酸亦可含有此項技術中一般已知的核糖或去氧核糖之類似形式，包括例如2'-O-甲基-、2'-O-烯丙基、2'-氟-或2'-疊氮基-核糖、碳環糖類似物、α-變旋異構糖、差向異構糖(諸如阿拉伯糖、木糖或來蘇糖)、哌喃糖、呋喃糖、景天庚酮糖、非環狀類似物及無鹼基核苷類似物(諸如甲基核糖核苷)。一或多個磷酸二酯鍵聯可置換為替代連接基團。此等替代連接基團包括但不限於其中磷酸酯置換為P(O)S (「硫代磷醯酯」)、P(S)S (「二硫代磷醯酯」)、(O)NR2 (「醯胺酯」)、P(O)R、P(O)OR’、CO或CH2 (「甲縮醛」)之實施例，其中各R或R'獨立地為H或者視情況含有醚(-O-)鍵聯之經取代或未經取代之烷基(1-20 C)、芳基、烯基、環烷基、環烯基或芳烷基。並非聚核苷酸中之所有鍵聯皆需要一致。聚核苷酸可含有一或多個不同類型的如本文中所描述之修飾及/或相同類型的多個修飾。先前描述適用於本文中所提及之所有聚核苷酸，包括RNA及DNA。
如本文中所使用之「寡核苷酸」一般係指長度為但未必少於約250個核苷酸之短單鏈聚核苷酸。寡核苷酸可為合成的。術語「寡核苷酸」與「聚核苷酸」不互相排斥。以上針對聚核苷酸之描述同樣且完全適用於寡核苷酸。
術語「引子」係指一般藉由提供游離3'-OH基團而能夠與核酸雜交並允許互補核酸聚合之單鏈聚核苷酸。
術語「小分子」係指分子量為約2000道爾頓或更小，較佳為約500道爾頓或更小之任何分子。
術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用且係指已引入外源核酸之細胞，包括該等細胞之子代。宿主細胞包括「轉型株」及「轉型細胞」，其包括初代轉型細胞及由其衍生之子代，不考慮繼代次數。子代在核酸內容方面未必與親本細胞完全一致，而是可能含有突變。本文中包括具有與針對原始轉型細胞篩檢或選擇相同之功能或生物活性的突變子代。
如本文中所使用之術語「載體」係指能夠使其所連接之另一核酸增殖的核酸分子。該術語包括呈自複製核酸結構形式之載體以及併入已引入其之宿主細胞之基因組中的載體。某些載體能夠指導與其可操作地連接之核酸的表現。該等載體在本文中稱為「表現載體」。
「經分離之」核酸係指已與其天然環境之組分的核酸分子。經分離之核酸包括一般含有該核酸分子但該核酸分子存在於染色體外或與其天然染色體位置不同的染色體位置上的細胞中所含有的核酸分子。
本文中之術語「抗體」係以最廣泛意義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及抗體片段，只要其展現所要抗原結合活性即可。
「分離」之抗體為自其天然環境組分中鑑定並分離及/或回收之抗體。其天然環境之污染組分為干擾該抗體之研究、診斷及/或治療用途之物質，且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶質。在一些實施例中，將抗體純化至(1)如藉由例如羅氏方法(Lowry method)所測定達到超過95重量%的抗體且在一些實施例中超過99重量%；(2)藉由使用例如旋杯式定序儀達到足以獲得N末端或內部胺基酸序列之至少15個殘基之程度；或(3)在還原或非還原條件下使用例如考馬斯藍(Coomassie blue)或銀染色藉由SDS-PAGE確定達到均質。經分離之抗體包括重組細胞內之原位抗體，因為該抗體之天然環境之至少一種組分將不存在。然而，一般將藉由至少一個純化步驟來製備經分離之抗體。
「天然抗體」通常為由兩個一致輕(L)鏈與兩個一致重(H)鏈構成之約150,000道爾頓之異四聚糖蛋白。各輕鏈由一個共價二硫鍵連接至重鏈，而二硫鍵數目因不同免疫球蛋白同型之重鏈而各異。各重鏈及輕鏈亦具有規則間隔之鏈內二硫橋。各重鏈具有處於一端之可變域(VH)及繼其之後的眾多恆定域。各輕鏈具有處於一端之可變域(VL)及處於其另一端之恆定域；輕鏈之恆定域與重鏈之第一恆定域對準，且輕鏈可變域與重鏈之可變域對準。據信特定胺基酸殘基可在輕鏈與重鏈可變域之間形成界面。
來自任何哺乳動物物種之抗體(免疫球蛋白)之「輕鏈」皆可基於其恆定域之胺基酸序列而分配至兩種明顯不同的類型之一，稱為「κ」及「λ」。
術語「恆定域」係指具有相對於免疫球蛋白之另一部分(亦即，可變域，其含有抗原結合位點)更保守之胺基酸序列的免疫球蛋白分子部分。恆定域含有重鏈之CH1、CH2及CH3結構域(統稱為CH)及輕鏈之CHL (或CL)結構域。
抗體之「可變區」或「可變域」係指抗體重鏈或輕鏈之胺基末端結構域。重鏈可變域可稱為「VH」。輕鏈可變域可稱為「VL」。此等結構域一般為抗體之最可變部分且含有抗原結合位點。
術語「可變」係指可變域之某些部分在序列方面因抗體而廣泛不同，且用於各特定抗體對其特定抗原之結合及特異性。然而，可變性並非均勻分佈在抗體之可變域中。其集中於輕鏈及重鏈可變域二者中稱為高變區(HVR)之三個區段內。可變域之更高度保守部分稱為構架區(FR)。天然重鏈及輕鏈之可變域各自包含四個FR區，主要採用β-片構型，由三個HVR連接，其形成連接β-片結構且在一些情況下形成β-片結構之一部分的環。各鏈中之HVR由FR區保持緊密鄰近，且與來自另一鏈之HVR一起有助於形成抗體之抗原結合位點(參見Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest , 第五版, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991))。恆定域不直接參與抗體與抗原之結合，而是展現各種效應功能，諸如抗體參與抗體依賴性細胞毒性。
術語「高變區」、「HVR」或「HV」在用於本文中時係指抗體可變域中在序列上高變及/或形成結構受限之環的區域。一般而言，抗體包含六個HVR；三個在VH中(H1、H2、H3)，且三個在VL中(L1、L2、L3)。在天然抗體中，H3及L3呈現該六個HVR之最大多樣性，且特定言之，據信H3在賦予抗體精細特異性方面發揮獨特作用。參見例如Xu等人,Immunity 13:37-45 (2000)；Johnson及Wu,Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo編, Human Press, Totowa, N.J., 2003)。實際上，僅由重鏈組成之天然存在之駱駝抗體在不存在輕鏈之情況下具有功能而且穩定。參見例如Hamers-Casterman等人, Nature 363:446-448 (1993)；Sheriff等人, Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)。
本文中使用且涵蓋許多HVR描繪。Kabat互補性決定區(CDR)係基於序列可變性且最常用(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest ,第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。而Chothia係指結構環之位置(Chothia及LeskJ. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。AbM HVR表示Kabat HVR與Chothia結構環之間的折衷，且被Oxford Molecular之AbM抗體模型軟體使用。「接觸」HVR係基於對可用複雜晶體結構之分析。以下註明此等HVR中每一者之殘基。
Figure 02_image001
HVR可包含如下「延伸HVR」：VL中之24至36或24至34 (L1)、46至56或50至56(L2)及89至97或89至96 (L3)，以及VH中之26至35 (H1)、50至65或49至65 (H2)及93至102、94至102或95至102 (H3)。對於此等定義中之每一者，可變域殘基係根據Kabat等人, 同上進行編號。
「構架」或「FR」殘基為除如本文中所定義之HVR殘基以外的彼等可變域殘基。
術語「如Kabat中之可變域殘基編號」或「如Kabat中之胺基酸位置編號」及其變化形式係指Kabat等人, 同上中用於編譯抗體之重鏈可變域或輕鏈可變域之編號系統。使用此編號系統，實際線性胺基酸序列可含有對應於縮短或插入可變域之FR或HVR中之較少或額外胺基酸。舉例而言，重鏈可變域可包括在H2之殘基52之後的單一胺基酸插入(殘基52a，根據Kabat)及在重鏈FR殘基82之後的插入殘基(例如殘基82a、82b及82c等，根據Kabat)。對於指定抗體，可藉由在抗體序列之同源性區域與「標準」Kabat編號序列進行比對來確定殘基之Kabat編號。
當提及可變域中之殘基(大約輕鏈之殘基1至107及重鏈之殘基1至113)時，一般使用Kabat編號系統(例如Kabat等人, Sequences of Immunological Interest. 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。當提及免疫球蛋白重鏈恆定區中之殘基時，一般使用「EU編號系統」或「EU索引」(例如，Kabat等人, 同上中所報導之EU索引)。「如Kabat中之EU索引」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「整抗體」在本文中可互換用於指呈其實質上完整形式之抗體，而非如以下所定義之抗體片段。該等術語尤其係指具有含Fc區之重鏈的抗體。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分，較佳包含其抗原結合區。在一些實施例中，本文中所描述之抗體片段為抗原結合片段。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2 及Fv片段；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子；及由抗體片段形成之多特異性抗體。
抗體之木瓜蛋白酶消化產生兩個一致抗原結合片段，稱為「Fab」片段，各自具有單一抗原結合位點；及一個殘餘「Fc」片段，其名稱體現其容易結晶之能力。胃蛋白酶處理產生具有兩個抗原結合位點且仍能夠使抗原交聯之F(ab')2 片段。
「Fv」為含有完整抗原結合位點之最小抗體片段。在一個實施例中，雙鏈Fv物質由一個重鏈可變域及一個輕鏈可變域緊密非共價締合之二聚體組成。在單鏈Fv (scFv)物質中，一個重鏈可變域與一個輕鏈可變域可藉由可撓性肽連接子共價連接，使得該輕鏈及該重鏈可締合於類似於雙鏈Fv物質中之結構的「二聚」結構中。在此構形中，各可變域之三個HVR相互作用以定義VH-VL二聚體表面上之抗原結合位點。總之，該六個HVR賦予該抗體以抗原結合特異性。然而，即使單一可變域(或僅包含三個抗原特異性HVR之半Fv)亦能夠識別並結合抗原，但親和力低於完整結合位點。
Fab片段含有重鏈及輕鏈可變域，且亦含有輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域(CH1)。Fab'片段與Fab片段之不同之處在於，在重鏈CH1結構域之羧基末端處添加數個殘基，包括來自於抗體鉸鏈區之一或多個半胱胺酸。Fab'-SH為本文中用於恆定域之半胱胺酸殘基攜帶游離硫醇基之Fab'的名稱。F(ab')2 抗體片段起初產生為成對Fab'片段，在其之間具有鉸鏈半胱胺酸。抗體片段之其他化學偶聯亦為已知的。
「單鏈Fv」或「scFv」抗體片段包含抗體之VH及VL結構域，其中此等結構域存在於單一多肽鏈中。一般而言，scFv多肽進一步包含介於VH與VL結構域之間的多肽連接子，其使得該scFv能夠形成供抗原結合用之所要結構。關於scFv之綜述，參見例如Pluckthün,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies , 第113卷, Rosenburg及Moore編, (Springer-Verlag, New York, 1994), 第269-315頁。
術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之抗體片段，該等片段包含與輕鏈可變域(VL)連接在同一多肽鏈(VH-VL)中之等重鏈可變域(VH)。藉由使用因過短而不允許在同一鏈上之兩個結構域之間進行配對的連接子，迫使該等結構域與另一鏈之互補結構域配對並且產生兩個抗原結合位點。雙功能抗體可為二價或雙特異性。雙功能抗體更充分描述於例如以下文獻中：EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人, Nat. Med. 9:129-134 (2003)；及Hollinger等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)。三功能抗體及四功能抗體亦描述於Hudson等人, Nat. Med. 9:129-134 (2003)中。
抗體之「類別」係指其重鏈所具有之恆定域或恆定區的類型。有五種主要抗體類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等中之若干者可進一步分成子類(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同免疫球蛋白類別之重鏈恆定域分別稱為α、δ、ɛ、γ及µ。
如本文中所使用之術語「單株抗體」係指獲自實質上均質抗體群體之抗體，例如，構成該群體之個別抗體除可能之突變，例如可能微量存在之天然存在突變外為一致的。因而，修飾語「單株」指示抗體之特徵為並非離散抗體之混合物。在某些實施例中，此種單株抗體典型地包括包含結合標靶之多肽序列的抗體，其中該標靶結合多肽序列係藉由包括自複數個多肽序列中選擇單一標靶結合多肽序列之方法來獲得。舉例而言，選擇過程可為自複數個純系，諸如雜交瘤純系、噬菌體純系或重組DNA純系之庫中選擇獨特的純系。應理解，可進一步改變所選標靶結合序列，例如，以提高對標靶之親和力、使標靶結合序列人類化、提高其在細胞培養物中之產量、降低其在活體內之免疫原性、產生多特異性抗體等，且包含經改變之標靶結合序列的抗體亦為本發明之單株抗體。與典型地包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑相反，單株抗體製劑之各單株抗體針對抗原上之單一決定子。除其特異性以外，單株抗體製劑之優勢亦在於其典型地未受其他免疫球蛋白污染。
修飾語「單株」指示抗體之特徵為獲自實質上均質之抗體群體，而不應被視為需要藉由任何特定方法來產生抗體。舉例而言，根據本發明使用之單株抗體可藉由多種技術製造，包括例如雜交瘤方法(例如Kohler及Milstein,Nature , 256:495-97 (1975)；Hongo等人,Hybridoma , 14 (3): 253-260 (1995)；Harlow等人,Antibodies: A Laboratory Manual , (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 第2版, 1988)；Hammerling等人,Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981))、重組DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號)、噬菌體呈現技術(參見例如Clackson等人,Nature , 352: 624-628 (1991)；Marks等人,J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)；Sidhu等人,J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)；Lee等人,J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)；及Lee等人,J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004)，及用於在動物中產生具有部分或全部人類免疫球蛋白基因座或人類免疫球蛋白序列編碼基因之人類或類人類抗體的技術(參見例如WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993)；Jakobovits等人,Nature 362: 255-258 (1993)；Bruggemann等人,Year in Immunol. 7:33 (1993)；美國專利第5,545,807號、第5,545,806號、第5,569,825號、第5,625,126號、第5,633,425號及第5,661,016號；Marks等人,Bio/Technology 10: 779-783 (1992)；Lonberg等人,Nature 368: 856-859 (1994)；Morrison,Nature 368: 812-813 (1994)；Fishwild等人,Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996)；Neuberger,Nature Biotechnol. 14: 826 (1996)；及Lonberg等人,Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)。
本文中之單株抗體明確包括「嵌合」抗體，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與來源於特定物種或屬於特定抗體類別或子類之抗體中的相應序列一致或同源，而該(等)鏈之其餘部分與來源於另一物種或屬於另一抗體類別或子類之抗體以及該等抗體之片段中的相應序列一致或同源，只要其展現所要生物活性即可(參見例如美國專利第4,816,567號；及Morrison等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984))。嵌合抗體包括PRIMATTZED®抗體，其中抗體之抗原結合區來源於藉由例如用相關抗原使獼猴免疫而產生之抗體。
「人類抗體」為胺基酸序列對應於由人類或人類細胞產生或利用人類抗體譜系或其他人類抗體編碼序列之來源於非人類來源之抗體的胺基酸序列的抗體。此人類抗體定義明確排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。
「人類化」抗體係指包含來自非人HVR之胺基酸殘基及來自人類構架區(FR)之胺基酸殘基的嵌合抗體。在某些實施方案中，人類化抗體將包含實質上所有至少一個且典型地兩個可變域，其中所有或實質上所有HVR (例如，CDR)對應於非人類抗體之彼等HVR，且所有或實質上所有FR對應於人類抗體之彼等FR。人類化抗體視情況可包含來源於人類抗體之抗體恆定區的至少一部分。抗體(例如，非人類抗體)之「人類化形式」係指已進行人類化之抗體。
術語「抗PD-L1抗體」及「結合至PD-L1之抗體」係指能夠以足夠親和力結合PD-L1，使得該抗體適用作診斷及/或治療劑用於靶向PD-L1的抗體。在一個實施例中，抗PD-L1抗體與無關非PD-L1蛋白之結合程度小於該抗體與PD-L1結合之約10%，如例如藉由放射免疫分析法(RIA)所量測。在某些實施例中，抗PD-L1抗體結合至在來自不同物種之PD-L1間保守的PD-L1抗原決定基。
術語「抗PD-1抗體」及「結合至PD-1之抗體」係指能夠以足夠親和力結合PD-1，使得該抗體適用作診斷及/或治療劑用於靶向PD-1的抗體。在一個實施例中，抗PD-1抗體與無關非PD-1蛋白之結合程度小於該抗體與PD-1結合之約10%，如例如藉由放射免疫分析法(RIA)所量測。在某些實施例中，抗PD-1抗體結合至在來自不同物種之PD-1間保守的PD-1抗原決定基。
「阻斷」抗體或「拮抗」抗體為抑制或降低其所結合之抗原之生物活性的抗體。較佳阻斷抗體或拮抗劑抗體實質上或完全抑制抗原之生物活性。
「親和力」係指分子(例如抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如抗原)之間的非共價相互作用之總和的強度。除非另外指示，否則如本文中所使用，「結合親和力」係指體現結合對之成員(例如抗體與抗原)之間的1:1相互作用的固有結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力一般可由解離常數(Kd)表示。可藉由此項技術中已知的常用方法，包括本文中所描述之彼等方法來量測親和力。以下描述用於量測結合親和力之特定說明性及例示性實施例。
如本文中所使用，術語「結合」、「特異性結合」或「對…具特異性」係指可量測且可再現之相互作用，諸如標靶與抗體之間的結合，其決定在存在分子(包括生物分子)異源群體之情況下存在標靶。舉例而言，結合或特異性結合標靶(其可為抗原決定基)之抗體為與其結合其他標靶相比以更大親和力、親合力、更容易及/或以更長持續時間結合此標靶之抗體。在一個實施例中，抗體與無關標靶之結合程度為該抗體與該標靶之結合的不足約10%，如例如藉由放射免疫分析法(RIA)所量測。在某些實施例中，特異性結合至標靶之抗體之解離常數(Kd)為≤1 μM、≤100 nM、≤10 nM、≤1 nM或≤0.1 nM。在某些實施例中，抗體特異性結合蛋白質上在來自於不同物種之蛋白質間保守之抗原決定基。在另一實施例中，特異性結合可包括但不需要排他性結合。
「親和力成熟」抗體係指在一或多個高變區(HVR)中具有一或多個變化之抗體，與不具有該等改變之親本抗體相比，該等改變引起該抗體對抗原之親和力的提高。
與參考抗體「結合同一抗原決定基之抗體」係指在競爭分析法中阻斷參考抗體與其抗原結合達50%以上的抗體，且相反，參考抗體在競爭分析法中阻斷該抗體與其抗原結合達50%以上。
「免疫結合物」為與一或多個異源分子(包括但不限於細胞毒性劑)結合之抗體。
如本文中所使用，術語「免疫黏著素」指示可組合異源蛋白質(「黏著素」)之結合特異性與免疫球蛋白恆定域之效應功能的抗體樣分子。在結構上，免疫黏著素包含具有所要結合特異性(除抗體之抗原識別及結合位點以外) (亦即，「異源」)之胺基酸序列與免疫球蛋白恆定域序列之融合物。免疫黏附蛋白分子之黏附蛋白部分典型地為至少包含受體或配位體之結合位點的連續胺基酸序列。免疫黏著素中之免疫球蛋白恆定域序列可獲自任何免疫球蛋白，諸如IgG1、IgG2 (包括IgG2A及IgG2B)、IgG3或IgG4亞型、IgA (包括IgA1及IgA2)、IgE、IgD或IgM。Ig融合物較佳包括本文中所描述之多肽或抗體結構域替代Ig分子內之至少一個可變區的取代。在一尤佳實施例中，免疫球蛋白融合物包括IgG1分子之鉸鏈、CH2及CH3，或鉸鏈、CH1、CH2及CH3區。關於免疫球蛋白融合物之產生，亦參見美國專利第5,428,130號。舉例而言，適用作可用於本文中之療法的藥物的免疫黏著素包括包含與免疫球蛋白序列之恆定域融合的PD-L1或PD-L2之細胞外結構域(ECD)或PD-1結合部分或者PD-1之細胞外或PD-L1或PD-L2結合部分的多肽，分別諸如PD-L1 ECD-Fc、PD-L2 ECD-Fc及PD-1 ECD-Fc。Ig Fc與細胞表面受體ECD之免疫黏著素組合有時稱為可溶性受體。
「融合蛋白質」及「融合多肽」係指具有兩個共價連接在一起之部分的多肽，其中該等部分各自為具有不同的性質的多肽。該性質可為生物學性質，諸如試管內或活體內活性。該性質亦可為簡單化學或物質性質，諸如與靶分子之結合、對反應之催化作用及其類似性質。該兩個部分可由單一肽鍵直接連接，或由肽連接子連接但彼此在閱讀框中。
就本文中所鑑定之多肽序列而言，「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在將序列對準且在必要時引入空位以達成最大序列一致性百分比並且不將任何保守取代視為序列一致性之一部分之後，候選序列中與正在比較之多肽中之胺基酸殘基一致的胺基酸殘基的百分比。出於確定胺基酸序列一致性百分比之目的而進行之比對可用熟習此項技術者能力範圍內之多種方式，例如使用公開可利用之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體來達成。熟習此項技術者可確定適用於量測對準之參數，包括在所比較之序列之全長上達成最大程度對準所需的任何算法。然而，出於本文中之目的，使用序列比較電腦程式ALIGN-2來產生胺基酸序列一致性%值。ALIGN-2序列比較電腦程式由Genentech, Inc.編寫，且原始碼已與用戶文件一起提交至美國著作權局(Washington D.C.，20559)，登記在美國著作權登記號TXU510087之下。ALIGN-2程式可由Genentech, Inc. (South San Francisco, California)公開獲得。應對ALIGN-2程式進行編譯以用於UNIX操作系統，較佳數位UNIX V4.0D。所有序列比較參數均由ALIGN-2程式設定且不做變化。
在採用ALIGN-2進行胺基酸序列比較之情形下，如下計算指定胺基酸序列A針對、與或相對於指定胺基酸序列B之胺基酸序列一致性% (其可替代地表述為指定胺基酸序列A針對、與或相對於指定胺基酸序列B具有或包含某一胺基酸序列一致性%)： 100×分率X/Y， 其中X為由序列比對程式ALIGN-2在該程式之A與B比對中評分為一致匹配之胺基酸殘基數，且其中Y為B中之胺基酸殘基總數。應瞭解，若胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不相等，則A相對於B之胺基酸序列一致性%將不等於B相對於A之胺基酸序列一致性%。除非另外明確陳述，否則本文中所使用之所有胺基酸序列一致性%值均如前一段中所描述，使用ALIGN-2電腦程式獲得。
術語「偵測」包括任何偵測手段，包括直接及間接偵測。
如本文中所使用之術語「生物標記物」係指可在樣品中偵測之指示劑，例如預測性、診斷性及/或預後性，例如PD-L1、FGFR3、miR-99a-5p、miR-100-5p、CDKN2A、KRT5、KRT6A、KRT14、EGFR、GATA3、FOXA1、UPK3A、miR-200a-3p、miR-200b-3p、E-鈣黏蛋白、ERBB2或ESR2。生物標記物可充當以某些分子、病理學、組織學及/或臨床特徵為特徵的疾病或病症(例如癌症)之特定亞型的指示劑。在一些實施例中，生物標記物為基因。生物標記物包括但不限於聚核苷酸(例如DNA及/或RNA)、聚核苷酸拷貝數變化(例如DNA拷貝數)、多肽、多肽及聚核苷酸修飾(例如轉譯後修飾)、碳水化合物及/或基於糖脂之分子標記物。
與對個人之臨床益處增加相關之生物標記物之「量」或「水準」為生物樣品中之可偵測水準。此等可藉由熟習此項技術者已知的以及本文中所揭示之方法來量測。所評定之生物標記物之表現水準或量可用於確定對治療之反應。
術語「表現之水準」或「表現水準」一般可互換使用且一般係指生物樣品中生物標記物之量。「表現」一般係指將資訊(例如基因編碼及/或表觀基因資訊)轉化至細胞中存在之結構中並且在細胞中操作的過程。因此，如本文中所使用，「表現」可係指轉錄至聚核苷酸中、轉譯至多肽中，或甚至聚核苷酸及/或多肽修飾(例如多肽之轉譯後修飾)。經轉錄之聚核苷酸、經轉譯之多肽或聚核苷酸及/或多肽修飾(例如多肽之轉譯後修飾)之片段亦應被視為得以表現，無論其來源於藉由交替剪接產生之轉錄物或經降解之轉錄物，或是來源於多肽之轉譯後加工(例如藉由蛋白水解)。「表現之基因」包括作為mRNA轉錄至聚核苷酸中且隨後轉譯至多肽中之基因，以及轉錄至RNA中但未轉譯至多肽中之基因(例如，轉移RNA及核糖體RNA)。
「增加之表現」、「增加之表現水準」、「增加之水準」、「升高之表現」、「升高之表現水準」或「升高之水準」係指個體中生物標記物之表現或水準相對於對照物，諸如未罹患疾病或病症(例如癌症)之個體或內部對照物(例如管家生物標記物)有所增加。
「降低之表現」、「降低之表現水準」、「降低之水準」、「減少之表現」、「減少之表現水準」或「減少之水準」係指個體中生物標記物之表現或水準相對於對照物，諸如未罹患疾病或病症(例如癌症)之個體或內部對照物(例如管家生物標記物)有所降低。在一些實施例中，減少之表現為極少或無表現。
術語「管家生物標記物」係指典型地以類似方式存在於所有細胞類型中之生物標記物或生物標記物群組(例如聚核苷酸及/或多肽)。在一些實施例中，管家生物標記物為「管家基因」。「管家基因」在本文中係指對維持細胞功能必不可少且典型地以類似方式存在於所有細胞類型中的編碼蛋白質的基因或基因組。
如本文中所使用之「擴增」一般係指產生所要序列之多個複本的過程。「多個複本」意謂至少兩個個複本。「複本」未必意謂與模板序列具有完美序列互補性或一致性。舉例而言，複本可包括核苷酸類似物(諸如去氧肌苷)、刻意序列變化(諸如藉由包含與模板可雜交但不互補的序列的引子引入的序列變化)及/或在擴增過程中發生之序列錯誤。
術語「多路PCR」係指出於在單一反應中擴增兩個或更多個DNA序列之目的使用超過一個引子組對獲自單一來源(例如個體)之核酸進行的單一PCR反應。
如本文中所使用之「聚合酶鏈反應」或「PCR」技術一般係指其中如例如美國專利第4,683,195號中所描述來擴增微量特定核酸、RNA及/或DNA片段的程序。一般而言，需要利用來自相關區域末端或超出需要的序列資訊，以便可設計寡核苷酸引子；此等引子在序列上與欲擴增之模板的相對鏈相同或相似。兩個引子之5'末端核苷酸可與所擴增之物質之末端一致。可使用PCR擴增特定RNA序列、來自總基因組DNA之特定DNA序列以及來自總細胞RNA、噬菌體或質體序列轉錄之cDNA等。一般參見Mullis等人,Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 51:263 (1987)及Erlich編,PCR Technology , (Stockton Press, NY, 1989)。如本文中所使用，PCR被視為用於擴增核酸測試樣品之核酸聚合酶反應方法的一個而非惟一實例，該方法包括使用已知核酸(DNA或RNA)作為引子並利用核酸聚合酶來擴增或產生特定核酸片段或者擴增或產生與特定核酸互補的特定核酸片段。
「定量即時聚合酶鏈反應」或「qRT-PCR」係指一種PCR形式，其中在PCR反應中之各步驟量測PCR產物之量。此技術已描述於多種出版物中，包括例如Cronin等人,Am. J. Pathol. 164(1):35-42 (2004)及Ma等人,Cancer Cell 5:607-616 (2004)。
術語「微陣列」係指可雜交陣列元件、較佳聚核苷酸探針在受質上之有序排列。
術語「診斷」在本文中用於指分子或病理學狀態、疾病或病狀(例如癌症)之鑑定或分類。舉例而言，「診斷」可能係指對特定類型之癌症進行鑑別。「診斷」亦可指特定癌症亞型之分類，例如，藉由組織病理學標準或藉由分子特徵(例如以生物標記物(例如特定基因或由該基因編碼之蛋白質)之一或組合之表現為特徵的亞型)。
術語「輔助診斷」在本文中用於指有助於就疾病或病症(例如癌症)之症狀或病狀之特定類型的存在或性質進行臨床確定的方法。舉例而言，輔助診斷疾病或病狀(例如癌症)之方法可包括量測來自個體之生物樣品中之某些生物標記物(例如PD-L1)。
如本文中所使用之術語「樣品」係指獲自或來源於相關個體及/或個人之含有例如基於物理、生物化學、化學及/或生理學特徵而表徵及/或鑑定之細胞及/或其他分子實體的組合物。舉例而言，片語「疾病樣品」及其變化形式係指獲自相關個體的預期或已知含有欲表徵之細胞及/或分子實體的任何樣品。樣品包括但不限於組織樣品、原代或培養細胞或細胞株、細胞上清液、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、玻璃體液、淋巴液、滑膜液、卵泡液、精液、羊膜液、乳液、全血、血液來源細胞、尿液、腦脊髓液、唾液、痰液、淚液、汗液、黏液、腫瘤溶解物及組織培養基、組織提取物(諸如均質化組織)、腫瘤組織、細胞提取物及其組合。
藉由「組織樣品」或「細胞樣品」意指獲自個體或個人組織之類似細胞的集合。組織或細胞樣品之來源可為來自新鮮、冷凍及/或保藏器官、組織樣品、切片及/或吸出物之固體組織；血液或任何血液組分，諸如血漿；體液，諸如腦脊髓液、羊膜液、腹膜液或間質液；來自個體妊娠或發育中之任何時間的細胞。組織樣品亦可為原代或培養細胞或細胞株。視情況，該組織或細胞樣品係獲自疾病組織/器官。舉例而言，「腫瘤樣品」為獲自腫瘤或其他癌組織之組織樣品。組織樣品可含有混合細胞類型群體(例如腫瘤細胞及非腫瘤細胞、癌細胞及非癌細胞)。組織樣品可含有在天然情況下本質上不與組織互混之化合物，諸如防腐劑、抗凝劑、緩衝劑、定影劑、營養物、抗生素或其類似物。
如本文中所使用之「腫瘤浸潤免疫細胞」係指腫瘤或其樣品中所存在之任何免疫細胞。腫瘤浸潤免疫細胞包括但不限於腫瘤內免疫細胞、腫瘤周圍免疫細胞、其他腫瘤基質細胞(例如纖維母細胞)或其任何組合。該等腫瘤浸潤免疫細胞可為例如T淋巴細胞(諸如CD8+ T淋巴細胞及/或CD4+ T淋巴細胞)、B淋巴細胞或其他骨髓譜系細胞，包括顆粒球(例如嗜中性球、嗜酸性球及嗜鹼性球)、單核球、巨噬細胞、樹突狀細胞(例如交錯性樹突狀細胞)、組織細胞及自然殺手細胞。
如本文中所使用之「腫瘤細胞」係指腫瘤或其樣品中所存在之任何腫瘤細胞。使用此項技術中已知及/或本文中描述的方法，可區分腫瘤細胞與腫瘤樣品中可能存在的其他細胞，例如基質細胞及腫瘤浸潤免疫細胞。
如本文中所使用之「參考樣品」、「參考細胞」、「參考組織」、「對照樣品」、「對照細胞」或「對照組織」係指用於比較目的之樣品、細胞、組織、標準物或水準。在一個實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係獲自相同個體或個人之身體(例如，組織或細胞)之健康及/或未患病部分。舉例而言，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織可為與患病細胞或組織相鄰的健康及/或未患病細胞或組織(例如與腫瘤相鄰的細胞或組織)。在另一實施例中，參考樣品係獲自相同個體或個人之未治療組織及/或細胞。在另一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係獲自除該個體或個人以外之個人的健康及/或未患病身體部分(例如，組織或細胞)。在另一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係獲自除該個體或個人以外之個人體內的未處理組織及/或細胞。
出於本文中之目的，組織樣品之「切片」意謂組織樣品之單一部分或片段，例如自組織樣品(例如腫瘤樣品)切下之組織或細胞薄片。應理解，可獲取多個組織樣品切片並進行分析，條件為應理解可在形態及分子層面上分析同一組織樣品切片，或者就多肽(例如，藉由免疫組織化學)及/或聚核苷酸(例如，藉由原位雜交)進行分析。
「關聯」意謂以任何方式比較第一分析或方案之效能及/或結果與第二分析或方案之效能及/或結果。舉例而言，可使用第一分析或方案之結果來進行第二方案，及/或可使用第一分析或方案之結果來確定是否應進行第二分析或方案。關於多肽分析或方案之實施例，可使用多肽表現分析或方案之結果來確定是否應進行特定治療方案。關於聚核苷酸分析或方案之實施例，可使用聚核苷酸表現分析或方案之結果來確定是否應進行特定治療方案。
「個體反應」或「反應」可使用指示對該個體之益處的任何終點加以評定，包括但不限於：(1)在一定程度上抑制疾病進展(例如癌症進展)，包括減緩或完全停滯；(2)減小腫瘤大小；(3)抑制(亦即，減少、減緩或完全終止)癌細胞浸潤至相鄰周圍器官及/或組織中；(4)抑制(亦即，減少、減緩或完全終止)轉移；(5)在一定程度上減輕與疾病或病症(例如癌症)相關之一或多種症狀；(6)增加或延長存活時間長度，包括總體存活時間及無進展存活時間；及/或(7)降低治療後指定時間點之死亡率。
患者之「有效反應」或患者對利用藥物進行治療之「反應性」及類似措辭係指賦予處在疾病或病症(諸如癌症)風險下或者罹患疾病或病症之患者的臨床或治療益處。在一個實施例中，此種益處包括以下任一或多項：延長存活時間(包括總體存活時間及/或無進展存活時間)；引起客觀反應(包括完全反應或部分反應)；或改良癌症之徵象或症狀。在一個實施例中，使用生物標記物(例如腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現，例如，如使用IHC所測定)來鑑定預計對藥物治療(例如包含PD-L1軸結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體之治療)有反應之可能性相對於不表現該生物標記物之患者有所增加的患者。在一個實施例中，使用生物標記物(例如腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現，例如，如使用IHC所測定)來鑑定預計對藥物(例如抗PD-L1抗體)治療有反應之可能性相對於不以相同水準表現該生物標記物之患者有所增加的患者。在一個實施例中，使用生物標記物之存在來鑑定相對於不存在生物標記物之患者更可能響應於藥物治療的患者。在另一實施例中，使用生物標記物之存在來確定患者將受益於藥物治療之可能性相對於不存在該生物標記物之患者有所增加。
「客觀反應」係指可量測反應，包括完全反應(CR)或部分反應(PR)。在一些實施例中，「客觀反應率(ORR)」係指完全反應(CR)率與部分反應(PR)率之和。
「完全反應」或「CR」意指所有癌症徵象皆響應於治療而消失(例如，所有標目標病灶消失)。此並非始終意謂癌症已治癒。
「持續反應」係指中止治療後對減緩腫瘤生長之持續作用。舉例而言，腫瘤大小與投與階段開始時之大小相比可能相同或較小。在一些實施例中，持續反應之持續時間至少與治療持續時間相同，為治療持續時間長度之至少1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍或更久。
「持久反應」係指長效反應(例如長效客觀反應，例如長效CR或長效PR)。舉例而言，持久反應可為持續大於或等於6個月之連續反應(例如CR或PR)，在一些實例中，其可能在治療12個月內開始(參見例如Kaufman等人,Journal of ImmunoTherapy for Cancer 5:72, 2017)。在其他實施例中，持久反應可為例如自開始用抗癌療法(例如包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法)治療開始持續超過1年、超過2年或更久之連續反應。可使用任何適合之方法，例如使用RECIST v1.1標準(參見例如Eisenhauer等人,Eur. J. Cancer 45:228-247, 2009)來評定反應持續時間(DOR)。
如本文中所使用，「減少或抑制癌症復發」意謂減少或抑制腫瘤或癌症復發或者腫瘤或癌症進展。如本文中所揭示，癌症復發及/或癌症進展包括而不限於癌症轉移。
如本文中所使用，「部分反應」或「PR」係指一或多個腫瘤或病灶之尺寸或體內癌症之程度響應於治療而降低。舉例而言，在一些實施例中，PR係指以基線SLD為參考，目標病灶之最長直徑之和(SLD)降低至少30%。
如本文中所使用，「穩定疾病」或「SD」係指以自治療開始起之最小SLD為參考，既不充分縮小目標病灶以使其符合PR，又不充分增加以使其符合PD。
如本文中所使用，「漸進性疾病」或「PD」係指以自治療開始記錄之最小SLD為參考，目標病灶之SLD增加至少20%，或者存在一或多個新病灶。
術語「存活時間」係指患者保持存活且包括總體存活時間以及無進展存活時間。
如本文中所使用，「無進展存活時間」(PFS)係指治療期間及之後的時間長度，在此期間所治療之疾病(例如癌症)未惡化。無進展存活時間可包括患者經歷完全反應或部分反應之時間量，以及患者經歷穩定疾病之時間量。
如本文中所使用，「總體存活時間」(OS)係指群組中在特定持續時間後可能存活的個體的百分比。
「延長存活時間」意謂經治療之患者之總體或無進展存活時間相對於未治療之患者(亦即，相對於未用藥物治療之患者)，或相對於未以指定水準表現生物標記物之患者及/或相對於經抗腫瘤劑治療之患者有所增加。
如本文中所使用之術語「實質上相同」表示兩個數值之間的相似性程度足夠高，使得熟習此項技術者將認為該兩個值之間的差異在由該等值(例如Kd值或表現水準)量度之生物學特徵之情形下具有極小或不具有生物學及/或統計顯著性。該兩個值之間的差異例如小於約50%、小於約40%、小於約30%、小於約20%及/或小於約10%，隨參考/比較值變化。
如本文中所使用之片語「實質上不同」表示兩個數值之間的差異程度足夠高，使得熟習此項技術者將認為該兩個值之間的差異在由該等值(例如Kd值或表現水準)量度之生物學特徵之情形下具有統計顯著性。該兩個值之間的差異為例如大於約10%、大於約20%、大於約30%、大於約40%及/或大於約50%，隨參考/比較分子之值而變化。
字組「標記物」當用於本文中時係指與諸如聚核苷酸探針或抗體之試劑直接或間接結合或融合並有助於偵測其所結合或融合之試劑的化合物或組成物。標記物本身可為可偵測的(例如放射性同位素標記物或螢光標記物)，或在酶標記物之情況下，可催化可偵測之受質化合物或組成物化學變化。該術語意欲涵蓋藉由使可偵測之物質偶聯(亦即，物理連接)至探針或抗體而直接標記探針或抗體，以及藉由與另一經直接標記之試劑反應而間接標記探針或抗體。間接標記之實例包括使用經螢光標記之二級抗體偵測一級抗體，以及用生物素對DNA探針進行末端標記，以便可用經螢光標記之鏈黴親和素對其進行偵測。
「治療有效量」或「有效量」係指用於治療或預防哺乳動物之疾病或病症的治療劑的量。在癌症之情況下，治療劑之治療有效量可減少癌細胞數目；減小原發瘤大小；抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳終止)癌細胞浸潤至周圍器官中；抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳終止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕與病症相關之一或多種症狀。在藥物可以預防現存癌細胞生長及/或殺死現存癌細胞的程度上，其可以具有細胞抑制性和/或細胞毒性。對於癌症療法，活體內效力可例如藉由評定存活持續時間、疾病進展時間(TTP)、反應率(例如CR及PR)、反應持續時間及/或生活品質來量測。
「病症」為將受益於治療之任何病狀，包括但不限於慢性及急性病症或疾病，包括使哺乳動物易患所述病症之彼等病理學病狀。
術語「癌症」及「癌瘤」係指或描述哺乳動物中典型地以不受調控之細胞生長為特徵的生理病狀。此定義中包括良性及惡性癌症。「早期癌症」或「早期腫瘤」意謂非侵襲性或轉移性或分類為0期、1期或2期癌症之癌症。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤(包括髓母細胞瘤及視網膜母細胞瘤)、肉瘤(包括脂肪肉瘤及滑膜細胞肉瘤)、神經內分泌腫瘤(包括類癌腫瘤、胃泌素瘤及小島細胞癌)、間皮瘤、許旺氏細胞瘤(包括聽神經瘤)、腦膜瘤、腺癌、黑色素瘤及白血病或淋巴惡性病。該等癌症之更特定實例包括但不限於膀胱癌(例如尿路上皮膀胱癌(例如移行細胞或尿路上皮癌、非肌肉侵襲性膀胱癌、肌肉侵襲性膀胱癌及轉移性膀胱癌)及非尿路上皮膀胱癌)、鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(包括胃腸癌)、胰臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、肝細胞瘤、乳癌(包括轉移性乳癌)、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎臟癌或腎癌、前列腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、莫克爾氏細胞癌、蕈樣真菌病、睪丸癌、食道癌、膽道腫瘤以及頭頸癌及血液學惡性病。在一些實施例中，該癌症為三陰性轉移性乳癌，包括伴隨局部復發性或轉移性疾病之任何組織學證實之乳房三陰性(ER-、PR-、HER2-)腺癌(其中該局部復發性疾病不順應治療意圖之切除術)。在一些實施例中，該癌症為膀胱癌。在特定實施例中，該膀胱癌為尿路上皮膀胱癌。
如本文中所使用之術語「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長及增殖(無論惡性或良性)以及所有癌前及癌性細胞及組織。術語「癌症」、「癌性」及「腫瘤」在本文中提及時不互相排斥。
術語「醫藥調配物」係指呈允許其中所含有之活性成分的生物活性有效且不含對將施用該調配物之個體具有不可接受之毒性的額外組分的形式的製劑。
「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分以外對受試者無毒之成分。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
如本文中所使用，「治療」(及其語法變化形式)係指試圖改變所治療個體之天然過程的臨床干預，且可出於預防目的或在臨床病理學過程中進行。治療之理想效應包括但不限於預防疾病發生或復發、減輕症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理學後果、預防轉移、降低疾病進展速率、改善或減輕疾病狀態及緩解或改良預後。在一些實施例中，使用抗體(例如抗PD-L1抗體及/或抗PD-1抗體)來延遲疾病發展或減慢疾病進展。
術語「抗癌療法」係指可用於治療癌症之療法。抗癌治療劑之實例包括但限於細胞毒性劑、化學治療劑、生長抑制劑、放射療法用劑、抗血管生成劑、細胞凋亡劑、抗微管蛋白劑及其他癌症治療劑，例如抗CD20抗體、血小板衍生生長因子抑制劑(例如GLEEVEC™ (甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate))、COX-2抑制劑(例如塞來昔布(celecoxib))、干擾素、細胞介素、結合至以下標靶PDGFR-β、BlyS、APRIL、BCMA受體、TRAIL/Apo2中之一或多者的拮抗劑(例如中和抗體)、其他生物活性及有機化學劑及其類似物。本發明中亦包括其組合。在一些實施例中，該抗癌療法不包括順鉑。
如本文中在提及癌症患者時可互換使用之術語「不適合含順鉑之化學療法」及「不適合順鉑」意謂該患者不適合順鉑治療或換言之並非順鉑治療候選者。基於此項技術中已知的一或多種標準化標準或基於臨床醫生之判斷，患者可能不適合順鉑。在一些情況下，患者可能由於腎功能障礙而不適合順鉑(例如，如藉由腎小球過濾率(GFR)或肌酸酐清除率所評定，例如腎小球過濾率或肌酸酐清除率(例如量測或計算肌酸酐清除率)＜60 mL/min，例如腎小球過濾率或肌酐清除率＜45 mL/ml、＜50 mL/min、＜55 mL/min、＜60 mL/min或＞30且＜60 mL/min)；聽力損失(例如，通用不良事件術語標準(CTCAE)≥2級聽力損失)；神經病(例如CTCAE≥2級神經病)；其他併發症(例如心臟衰竭或孤立腎)；年齡；及/或東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態評定(參見例如Oken等人,Am. J. Clin. Oncol. 5:649-655, 1982)，例如ECOG體能狀態≥1、ECOG體能狀態2或ECOG體能狀態≥2 (例如2、3或4)。在一些情況下，患者可能由於年齡，例如＞70歲、＞75歲、＞80歲或＞90歲而不適合順鉑。在一個非限制性實例中，不適合順鉑之患者具有腎小球過濾率＞30且＜60 mL/min、≥2級周圍神經病或聽力損失，及/或ECOG體能狀態2。
如本文中所使用之術語「細胞毒性劑」係指抑制或妨礙細胞功能及/或造成細胞破壞之物質。該術語意欲包括放射性同位素(例如At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 及Lu放射性同位素)；化學治療劑，例如胺甲喋呤(methotrexate)、阿黴素(adriamicin)、長春花生物鹼(長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、伊妥普賽(etoposide))、艾黴素(doxorubicin)、美法侖(melphalan)、絲裂黴素C (mitomycin C)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、道諾黴素(daunorubicin)或其他插入劑；酶及其片段，諸如核苷酸溶解酶；抗生素；及毒素，諸如細菌、真菌、植物或動物來源之小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段及/或變異體；以及下文所揭示之各種抗腫瘤或抗癌劑。其他細胞毒性劑描述如下。殺腫瘤劑引起腫瘤細胞破壞。
「化學治療劑」為適用於治療癌症之化學化合物。化學治療劑之實例包括烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN®環磷醯胺；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯佐替派(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)及烏瑞替派(uredopa)；乙烯亞胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙烯蜜胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫代磷醯胺和三甲基蜜胺；聚乙醯(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，MARINOL®)；β-拉帕酮(beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙鹼(colchicine)；樺木酸(betulinic acid)；喜樹鹼(camptothecin) (包括合成類似物拓撲替康(topotecan) (HYCAMTIN®)、CPT-11 (伊立替康(irinotecan)，CAMPTOSAR®)、乙醯基喜樹鹼(acetylcamptothecin)、東莨菪素(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼)；苔蘚抑素；海綿抑素；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；足葉草毒素(podophyllotoxin)；足葉草酸(podophyllinic acid)；替尼泊苷(teniposide)；念珠藻素(尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；朵拉斯他汀(dolastatin)；倍癌黴素(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥類，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、膽磷醯胺、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺、甲氮芥、鹽酸甲氧氮芥、美法侖、新氮芥、苯芥膽留醇、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γ1I及卡奇黴素ω1I (參見例如Nicolaou等人,Angew. Chem Intl. Ed. Engl ., 33: 183-186 (1994))；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素類(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、胺茴黴素(authramycin)、重氮絲胺酸、博萊黴素類(bleomycins)、放線菌素C、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN®艾黴素(包括嗎啉基艾黴素、氰基嗎啉基艾黴素、2-吡咯啉基艾黴素及去氧艾黴素)、表阿黴素(epirubicin)、去羥阿黴素(esorubicin)、艾達魯比辛(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲蝶呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸、胺甲喋呤、喋醯喋呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡內酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯尿嘧啶(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfornithine)；依利醋銨；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多糖(lentinan)；洛尼達寧(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素類(ansamitocins)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®聚糖複合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯類(trichothecenes) (尤其T-2毒素、疣孢黴素A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine) (ELDISINE®、FILDESIN®)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；噻替派；類紫杉醇，例如紫杉烷，包括TAXOL®太平洋紫杉醇(paclitaxel) (Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANE™無聚氧乙烯蓖麻油型、太平洋紫杉醇之白蛋白工程化奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)及TAXOTERE®歐洲紫杉醇(docetaxel) (Rhône-Poulenc Rorer， Antony，France)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(GEMZAR®)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑或鉑類化學療法劑及鉑類似物，諸如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(ELOXATIN™)、沙鉑(satraplatin)、吡鉑(picoplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、三甲鉑(triplatin)及脂鉑(lipoplatin)；長春花鹼(VELBAN®)；鉑；伊妥普賽(VP-16)；依弗醯胺(ifosfamide)；米托蒽醌；長春新鹼(ONCOVIN®)；奧沙利鉑；甲醯四氫葉酸(leucovovin)；長春瑞濱(vinorelbine) (NAVELBINE®)；能滅瘤(novantrone)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃醇，諸如視黃酸；卡培他濱(capecitabine) (XELODA®)；以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及以上兩者或更多者之組合，諸如環磷醯胺、艾黴素、長春新鹼及普賴蘇穠組合療法之縮寫CHOP，以及奧沙利鉑(ELOXATIN™)與5-FU及甲醯四氫葉酸組合之治療方案之縮寫FOLFOX。舉例而言，其他化學治療劑包括用作抗體藥物結合物之細胞毒性劑，諸如類美登素(例如DM1)及奧里斯他汀MMAE及MMAF。
「化學治療劑」亦包括作用為調控、減少、阻斷或抑制可促進癌症生長之激素之作用且通常呈系統或全身治療形式之「抗激素劑」或「內分泌治療劑」。其可為激素本身。實例包括抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如他莫西芬(tamoxifen) (包括NOLVADEX®他莫西芬)、EVISTA®雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及FARESTON®托瑞米芬(toremifene)；抗黃體酮；雌激素受體下調劑(ERD)；功能為抑制或關閉卵巢之劑，例如黃體化激素釋放激素(LHRH)促效劑，諸如LUPRON®及ELIGARD®醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸布舍瑞林(buserelin acetate)及曲普瑞林(tripterelin)；其他抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及比卡米特(bicalutamide)；及抑制可調控腎上腺中雌激素產生之酶芳香酶的芳香酶抑制劑，諸如例如4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE®醋酸甲地孕酮、AROMASIN®依西美坦(exemestane)、福美坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR®伏氯唑(vorozole)、FEMARA®來曲唑及ARIMIDEX®阿那曲唑(anastrozole)。另外，此種化學治療劑定義包括雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽(clodronate) (例如BONEFOS®或OSTAC®)、DIDROCAL®艾提膦酸鹽(etidronate)、NE-58095、ZOMETA®唑來膦酸(zoledronic acid)/唑來膦酸鹽(zoledronate)、FOSAMAX®阿倫膦酸鹽、AREDIA®帕米膦酸鹽(pamidronate)、SKELID®替魯膦酸鹽(tiludronate)或ACTONEL®利塞膦酸鹽(risedronate)；以及曲沙他濱(1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，尤其抑制牽涉異常細胞增殖之信號傳導途徑中之基因表現的反義寡核苷酸，諸如例如PKC-α、Raf、H-Ras及表皮生長因子受體(EGFR)；疫苗，諸如THERATOPE®疫苗及基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗；LURTOTECAN®拓撲異構酶1抑制劑；ABARELIX® rmRH；二甲苯磺酸拉帕替尼(ErbB-2及EGFR雙酪胺酸激酶小分子抑制劑，亦稱為GW572016)；及以上各物中任一者的藥學上可接受的鹽、酸或衍生物。
化學治療劑亦包括抗體，諸如阿侖單抗(alemtuzumab) (Campath)、貝伐珠單抗(bevacizumab) (AVASTIN®，Genentech)；西妥昔單抗(cetuximab) (ERBITUX®，Imclone)；帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗(rituximab) (RITUXAN®，Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗(pertuzumab) (OMNITARG®、2C4，Genentech)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN®，Genentech)、托西莫單抗(tositumomab) (Bexxar, Corixia)及抗體藥物結合物吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG®，Wyeth)。作為與本發明化合物組合之劑的具有治療潛力的其他人類化單株抗體包括：阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、阿特珠單抗(atlizumab)、巴匹珠單抗(bapineuzumab)、貝伐珠單抗美坦新(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠單抗美坦新(cantuzumab mertansine)、西地珠單抗(cedelizumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、西福妥珠單抗(cidfusituzumab)、西妥珠單抗(cidtuzumab)、達利珠單抗(daclizumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、依法利珠單抗(efalizumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、泛維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、吉妥珠單抗奧佐米星、伊妥珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹單抗(ipilimumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、美泊珠單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、莫托珠單抗(motovizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼洛珠單抗(nolovizumab)、奴馬珠單抗(numavizumab)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、奧瑪珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、培福妥珠單抗(pecfusituzumab)、培妥珠單抗(pectuzumab)、培克珠單抗(pexelizumab)、雷利珠單抗(ralivizumab)、雷尼珠單抗(ranibizumab)、瑞西珠單抗(reslivizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)、瑞維珠單抗(resyvizumab)、羅維珠單抗(rovelizumab)、盧利珠單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、西利珠單抗(siplizumab)、松妥珠單抗(sontuzumab)、他卡珠單抗替塞坦(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗(tadocizumab)、他利珠單抗(talizumab)、替非珠單抗(tefibazumab)、托西珠單抗(tocilizumab)、托拉珠單抗(toralizumab)、圖妥珠單抗西莫介白素(tucotuzumab celmoleukin)、圖庫珠單抗(tucusituzumab)、烏馬珠單抗(umavizumab)、烏托珠單抗(urtoxazumab)、優特克單抗(ustekinumab)、維西珠單抗(visilizumab)及抗介白素-12 (ABT-874/J695，Wyeth Research及Abbott Laboratories)，其為經基因修飾以識別介白素-12 p40蛋白之重組排他性人類序列全長IgG1 λ抗體。
化學治療劑亦包括「EGFR抑制劑」，其係指可結合或以其他方式直接與EGFR相互作用且防止或降低其信號傳導活性之化合物，且替代地稱為「EGFR拮抗劑」。該等藥劑之實例包括結合EGFR之抗體及小分子。結合至EGFR之抗體之實例包括MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL 8509) (參見Mendelsohn等人之美國專利第4,943,533號)及其變異體，諸如嵌合225 (C225或西妥昔單抗；ERBUTIX®)及重整人類225 (H225) (參見WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；完全人類EGFR靶向性抗體IMC-11F8 (Imclone)；結合II型突變EGFR之抗體(美國專利第5,212,290號)；如美國專利第5,891,996號中所描述之結合EGFR之人類化及嵌合抗體；及結合EGFR之人類抗體，諸如ABX-EGF或帕尼單抗(參見WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD 55900 (Stragliotto等人,Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996))；與EGF及TGF-α競爭EGFR結合之針對EGFR之人類化EGFR抗體EMD7200 (馬妥珠單抗) (EMD/Merck)；人類EGFR抗體HuMax-EGFR (GenMab)；稱為E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3及E7.6.3且描述於US 6,235,883中之完全人類抗體；MDX-447 (Medarex Inc)；及mAb 806或人類化mAb 806 (Johns等人,J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))。抗EGFR抗體可與細胞毒性劑結合，因而產生免疫結合物(參見例如EP 659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗劑包括小分子，諸如美國專利第5,616,582號、第5,457,105號、第5,475,001號、第5,654,307號、第5,679,683號、第6,084,095號、第6,265,410號、第6,455,534號、第6,521,620號、第6,596,726號、第6,713,484號、第5,770,599號、第6,140,332號、第5,866,572號、第6,399,602號、第6,344,459號、第6,602,863號、第6,391,874號、第6,344,455號、第5,760,041號、第6,002,008號及第5,747,498號以及以下PCT公開案WO 98/14451、WO 98/50038、WO 99/09016及WO 99/24037中所描述之化合物。特定小分子EGFR拮抗劑包括OSI-774 (CP-358774、埃羅替尼(erlotinib)、TARCEVA® (Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805 (CI 1033、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯醯胺二鹽酸鹽，Pfizer Inc.)；ZD1839、吉非替尼(IRESSA®) 4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180 ((6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羥基苯基)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁醯胺) (Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271；Pfizer)；及雙重EGFR/HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(TYKERB®、GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-甲基磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」，包括前一段落中所指出之EGFR靶向性藥物；小分子HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如可得自Takeda之TAK165；ErbB2受體酪胺酸激酶之經口選擇性抑制劑CP-724,714 (Pfizer及OSI)；雙重HER抑制劑，諸如EKB-569 (可得自Wyeth)，其優先結合EGFR但抑制過度表現HER2與EGFR二者之細胞；經口HER2及EGFR酪胺酸激酶抑制劑拉帕替尼(GSK572016；可得自Glaxo-SmithKline)；PKI-166 (可得自Novartis)；泛HER抑制劑，諸如卡奈替尼(canertinib) (CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制劑，諸如可得自ISIS Pharmaceuticals之反義劑ISIS-5132，其抑制Raf-1信號傳導；非HER靶向性TK抑制劑，諸如甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®，可得自Glaxo SmithKline)；多靶向性酪胺酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(SUTENT®，可得自Pfizer)；VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如瓦他拉尼(vatalanib) (PTK787/ZK222584，可得自Novartis/Schering AG)；MAPK細胞外調控激酶I抑制劑CI-1040 (可得自Pharmacia)；喹唑啉，諸如PD 153035、4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡咯并嘧啶；嘧啶并嘧啶；吡咯并嘧啶，諸如CGP 59326、CGP 60261及CGP 62706；吡唑并嘧啶、4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；薑黃素(二阿魏醯基甲烷、4,5-雙(4-氟苯胺基)酞醯亞胺)；含硝基噻吩部分之酪胺酸磷酸化抑素；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子(例如結合HER編碼核酸之彼等反義分子)；喹噁啉(美國專利第5,804,396號)；酪胺酸磷酸化抑素(美國專利第5,804,396號)；ZD6474 (Astra Zeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；泛HER抑制劑，諸如CI-1033 (Pfizer)；Affinitac (ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®)；PKI 166 (Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；司馬沙尼(Semaxinib) (Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；INC-1C11 (Imclone)、雷帕黴素(rapamycin) (西羅莫司(sirolimus)，RAPAMUNE®)；或如任何以下專利公開案中所描述：美國專利第5,804,396號；WO 1999/09016 (American Cyanamid)；WO 1998/43960 (American Cyanamid)；WO 1997/38983 (Warner Lambert)；WO 1999/06378 (Warner Lambert)；WO 1999/06396 (Warner Lambert)；WO 1996/30347 (Pfizer, Inc)；WO 1996/33978 (Zeneca)；WO 1996/3397 (Zeneca)；及WO 1996/33980 (Zeneca)。
化學治療劑亦包括地塞米松(dexamethasone)、干擾素、秋水仙鹼、氯苯胺啶(metoprine)、環孢黴素、兩性黴素(amphotericin)、甲硝噠唑(metronidazole)、阿侖單抗、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿米福汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、活BCG、癌思停(bevacuzimab)、貝沙羅汀(bexarotene)、克拉屈濱、克羅拉濱(clofarabine)、達貝泊汀(darbepoetin alfa)、地尼介白素、右雷佐生、依伯汀α (epoetin alfa)、埃羅替尼、非格司亭(filgrastim)、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、來那度胺、左旋咪唑(levamisole)、美司鈉(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、南諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾菲莫單抗(nofetumomab)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、普卡黴素(plicamycin)、蔔吩姆鈉(porfimer sodium)、奎吖因(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬、維甲酸、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑來膦酸鹽及唑來膦酸及其醫藥學上可接受之鹽。
化學治療劑亦包括氫化可體松(hydrocortisone)、醋酸氫化可體松、醋酸可體松、新戊酸替可體松(tixocortol pivalate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟羥潑尼松龍醇(triamcinolone alcohol)、莫美他松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟考龍(fluocortolone)、氫化可體松-17-丁酸酯、氫化可體松-17-戊酸酯、雙丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、雙丙酸倍他米松、潑尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他松(clobetasone)-17-丁酸酯、氯倍他松-17-丙酸酯、己酸氟考龍(fluocortolone caproate)、新戊酸氟考龍及醋酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)；免疫選擇性消炎肽(ImSAID)，諸如苯丙胺酸-麩醯胺酸-甘胺酸(FEG)及其D異構形式(feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC)；抗風濕藥物，諸如咪唑硫嘌呤(azathioprine)、環孢靈(ciclosporin) (環孢黴素A)、D-青黴胺、金鹽、羥氯奎、來氟米特(leflunomide)、米諾環素(minocycline)、柳氮磺胺吡啶；腫瘤壞死因子α (TNFα)阻斷劑，諸如依那西普(etanercept) (ENBREL®)、英利昔單抗(infliximab) (REMICADE®)、阿達木單抗(adalimumab) (HUMIRA®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(CIMZIA®)、戈利木單抗(golimumab) (SIMPONI®)；介白素1 (IL-1)阻斷劑，諸如阿那白滯素(anakinra) (KINERET®)；T細胞共刺激阻斷劑，諸如阿巴西普(abatacept) (ORENCIA®)；介白素6 (IL-6)阻斷劑，諸如托珠單抗(ACTEMERA®)；介白素13 (IL-13)阻斷劑，諸如來金珠單抗(lebrikizumab)；干擾素α (IFN)阻斷劑，諸如羅利珠單抗(rontalizumab)；β7整合素阻斷劑，諸如rhuMAb β7；IgE途徑阻斷劑，諸如抗M1初抗；分泌同三聚體LTa3及膜結合異三聚體LTa1/β2阻斷劑，諸如抗淋巴毒素α (LTa)；各種研究劑，諸如硫鉑(thioplatin)、PS-341、丁酸苯酯、ET-18-OCH3及法呢基轉移酶抑制劑(L-739749、L-744832)；多酚，諸如槲皮素(quercetin)、白藜蘆素(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、沒食子酸表兒茶素、茶黃素、黃烷醇類(flavanols)、原花青素類(procyanidins)、樺木酸(betulinic acid)及其衍生物；自噬抑制劑，諸如氯喹；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚，MARINOL®)；β-拉帕酮；拉帕醇；秋水仙鹼；樺木酸；乙醯喜樹鹼、東莨菪素及9-胺基喜樹鹼)；鬼臼毒素；替加氟(tegafur) (UFTORAL®)；貝沙羅汀(TARGRETIN®)；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽(例如BONEFOS®或OSTAC®)、艾提膦酸鹽(DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽(ZOMETA®)、阿倫膦酸鹽(FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(AREDIA®)、替魯膦酸鹽(SKELID®)或利塞膦酸鹽(ACTONEL®)；及表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗，諸如THERATOPE®疫苗；哌立福新(perifosine)、COX-2抑制劑(例如塞來昔布或依託考昔(etoricoxib))、蛋白體抑制劑(例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(tipifarnib) (R11577)；奧拉非尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制劑,諸如奧利默森鈉(oblimersen sodium) (GENASENSE®)；匹杉瓊(pixantrone)；法尼基轉移酶抑制劑，諸如洛那法尼(lonafarnib) (SCH 6636，SARASAR™)；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及以上兩者或更多者之組合。
如本文中所使用之術語「前藥」係指醫藥學活性物質之前驅物或衍生形式，其與母體藥物相比對腫瘤細胞具較弱細胞毒性且能夠酶促活化或轉化成更具活性之母體形式。參見例如Wilman, 「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」Biochemical Society Transactions , 14, 第375-382頁, 615th Meeting Belfast (1986)及Stella等人, 「Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,」Directed Drug Delivery , Borchardt等人, (編), 第247-267頁, Humana Press (1985)。本發明之前藥包括但不限於含磷酸鹽之前藥、含硫代磷酸鹽之前藥、含硫酸鹽之前藥、含肽之前藥、D-胺基酸修飾之前藥、醣基化前藥、含β-內醯胺之前藥、視情況經取代之含苯氧基乙醯胺之前藥或視情況經取代之含苯基乙醯胺之前藥、5-氟胞嘧啶及其他5-氟尿苷前藥，其可轉化至更具活性之無細胞毒性藥物。可衍生化至供本發明使用之前藥形式的細胞毒性藥物的實例包括但不限於以上描述之彼等化學治療劑。
「生長抑制劑」當用於本文中時係指在活體外或活體內抑制細胞(例如其生長依賴於PD-L1表現之細胞)之生長及/或增殖的化合物或組成物。因而，生長抑制劑可為顯著降低S期細胞之百分比的生長抑制劑。生長抑制劑之實例包括阻斷細胞週期進展(在除S期以外之位置)之劑，諸如誘導G1停滯及M期停滯之劑。經典M期阻斷劑包括長春鹼(長春新鹼及長春花鹼)、紫杉烷類及拓撲異構酶II抑制劑，諸如蒽環類抗生素艾黴素((8S-順式)-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇-己吡喃糖基)氧基]-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-8-(羥基乙醯基)-1-甲氧基-5,12-萘二酮)、表阿黴素、道諾黴素、伊妥普賽及博來黴素。使G1停滯之彼等劑亦溢出至S期停滯，例如DNA烷基化劑，諸如他莫西芬、普賴鬆、達卡巴嗪、氮芥、順鉑、胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶及ara-C。其他資訊可見於「The Molecular Basis of Cancer ,」 Mendelsohn及Israel編, 第1章, 名為「Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs」, Murakami等人(WB Saunders: Philadelphia, 1995)，尤其第13頁。紫杉烷(太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇)均為來源於紫杉樹之抗癌藥物。來源於歐洲紫杉之歐洲紫杉醇(TAXOTERE®，Rhone-Poulenc Rorer)為太平洋紫杉醇(TAXOL®，Bristol-Myers Squibb)之半合成類似物。太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇促進由微管蛋白二聚體組裝微管且藉由防止解聚而使微管穩定，由此抑制細胞中之有絲分裂。
「放射療法」意謂使用定向γ射線或β射線來誘導充分破壞細胞，從而限制其正常發揮功能或完全破壞細胞之能力。應瞭解，此項技術中已知許多方式可確定治療之劑量及持續時間。典型治療呈一次性投與投與形式給與且典型劑量範圍為每天10至200單位(Grays)。
如本文中所使用，術語「患者」或「個體」可互換使用並且係指需要治療之任何單一動物，更佳為哺乳動物(包括諸如狗、貓、馬、兔、動物園動物、牛、豬、綿羊及非人類靈長類動物之非人類動物)。在特定實施例中，本文中之患者為人類。
如本文中所使用，「投與」意謂向個體(例如患者)給與化合物(例如拮抗劑)或醫藥組成物(例如包括拮抗劑之醫藥組成物)之劑量的方法。投與可藉由任何適合之手段，包括非經腸、經肺內及經鼻內，且若需要局部治療，則可經病灶內投與。非經腸輸注包括例如經肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。用劑可藉由任何適合之途徑來進行，例如藉由注射，諸如經靜脈內或皮下注射，部分視投與為短期或長期而定。本文中涵蓋多種用劑時程，包括但不限於單次或在不同的時間點多次投與、藥團投與及脈衝式輸注。
術語「同時」在本文中用於指投與兩種或更多種治療劑，其中投與有至少一部分在時間上重疊。因此，同時投與包括投與一或多種劑在中止一或多種其他劑之投與之後仍繼續的用劑方案。
「減少或抑制」意謂能夠引起總體降低20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更大程度。減少或抑制可指例如所治療之病症之症狀、轉移之存在或大小或原發瘤之大小。
術語「包裝插頁」用於指照例包括在治療產品之商業包裝中之說明書，其含有關於使用該等治療產品之適應症、用法、劑量、投與、組合療法、禁忌及/或警告之資訊。
「無菌」調配物為無菌的或不含所有活微生物及其孢子。
「製品」為包含至少一種試劑(例如，用於治療疾病或病症(例如癌症)之藥物)或用於特異性偵測本文中所描述之生物標記物(例如PD-L1)之探針的任何製品(例如包裝或容器)或套組。在某些實施例中，該製品或套組有助於進行本文中所描述之方法、呈用於進行本文中所描述之方法的單元的形式分配或出售。
片語「基於」當用於本文中時意謂關於使用一或多種生物標記物報告治療決策之資訊、包裝插頁上提供之資訊或營銷/促銷指南等。III. 方法 A. 基於 PD-L1 表現水準之診斷方法
本文中提供確定罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者是否有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)的方法。本文中亦提供預測罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者對包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的反應性的方法。本文中進一步提供為罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者選擇療法的方法。前述方法中之任一種皆可基於本文中提供之生物標記物之表現水準，例如腫瘤樣品中(例如腫瘤浸潤免疫細胞中)之PD-L1表現。在該等方法中之任一種中，該患者可能不適合含鉑劑之化學療法，例如含順鉑之化學療法。在該等方法中之任一種中，該患者可能先前未治療其膀胱癌；換言之，患者可能為初治患者。該等方法中之任一種皆可進一步基於腫瘤樣品亞型之確定。該等方法中之任一種皆可進一步包括向該患者投與PD-L1軸結合拮抗劑(例如，如以下部分D中所描述)至患者(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)。該等方法中之任一種皆可進一步包括向該患者投與有效量之第二治療劑。
舉例而言，本文中提供一種確定不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)的患者是否有可能響應於用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法治療的方法，該方法包括測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療膀胱癌，且其中佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於利用該抗癌療法之治療。在其他情況下，佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。
本發明進一步提供一種預測不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)的患者對包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之治療的反應性的方法，該方法包括測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療膀胱癌，且佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。在一些情況下，佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之治療。在其他情況下，佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之治療。
本發明亦提供一種為不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)的患者選擇療法的方法，該方法包括測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療膀胱癌；及基於佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準為該患者選擇包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之療法。
舉例而言，在一些情況下，該方法包括基於佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準選擇包含PD-L1軸結合拮抗劑之療法。在一些情況下，佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。在其他情況下，該方法包括基於佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準選擇包含PD-L1軸結合拮抗劑之療法。
本發明進一步提供一種確定不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌的患者是否有可能響應於用包含阿替珠單抗之抗癌療法治療的方法，該方法包括測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，且其中佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於利用該抗癌療法之治療。在一些情況下，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
本發明進一步提供一種預測不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌的患者對用包含阿替珠單抗之抗癌療法治療之反應性的方法，該方法包括測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌，且其中佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於利用該抗癌療法之治療。在一些情況下，佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於利用包含阿替珠單抗之抗癌療法的治療。在其他情況下，佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於利用包含阿替珠單抗之抗癌療法的治療。
本發明亦提供一種為不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者選擇療法的方法，該方法包括：測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療尿路上皮癌；及基於佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準為該患者選擇包含阿替珠單抗之抗癌療法。在一些實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
在前述方法中任一種之一些情況下，佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者具有完全反應(CR)之可能性相對於參考患者有所提高。在一些實施例中，參考患者為在佔獲自參考患者之腫瘤樣品不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準的患者。在一些實施例中，佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者具有CR之可能性超過約5% (例如超過約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%)。
舉例而言，本文中提供一種確定不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)的患者是否有可能響應於用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法治療的方法，該方法包括測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療膀胱癌，且其中佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於利用該抗癌療法之治療且具有完全反應(CR)之可能性為約10%或更高(例如約10%或更高、約11%或更高、約12%或更高、約13%或更高、約14%或更高、約15%或更高、約20%或更高、約25%或更高、約30%或更高、約35%或更高，或者約40%或更高)。在其他情況下，佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。
本發明進一步提供一種預測不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)的患者對包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之治療的反應性的方法，該方法包括測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療膀胱癌，且其中佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療且具有完全反應(CR)之可能性為約10%或更高(例如約10%或更高、約11%或更高、約12%或更高、約13%或更高、約14%或更高、約15%或更高、約20%或更高、約25%或更高、約30%或更高、約35%或更高，或者約40%或更高)。在一些情況下，佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之治療。在其他情況下，佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之治療。
本發明亦提供一種為不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)的患者選擇療法的方法，該方法包括測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療膀胱癌；及基於佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準為該患者選擇包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之療法，其中佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者具有CR之可能性為約10%或更高(例如約10%或更高、約11%或更高、約12%或更高、約13%或更高、約14%或更高、約15%或更高、約20%或更高、約25%或更高、約30%或更高、約35%或更高，或者約40%或更高)。
舉例而言，在一些情況下，該方法包括基於佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準選擇包含PD-L1軸結合拮抗劑之療法。在一些情況下，佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。在其他情況下，該方法包括基於佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準選擇包含PD-L1軸結合拮抗劑之療法。
本發明進一步提供一種確定不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌的患者是否有可能響應於用包含阿替珠單抗之抗癌療法治療的方法，該方法包括測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，且其中佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於利用該抗癌療法之治療且具有完全反應(CR)之可能性為約10%或更高(例如約10%或更高、約11%或更高、約12%或更高、約13%或更高、約14%或更高、約15%或更高、約20%或更高、約25%或更高、約30%或更高、約35%或更高，或者約40%或更高)。在一些情況下，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
本發明進一步提供一種預測不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌的患者對用包含阿替珠單抗之抗癌療法治療之反應性的方法，該方法包括測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌，且其中佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於利用該抗癌療法之治療且具有完全反應(CR)之可能性為約10%或更高(例如約10%或更高、約11%或更高、約12%或更高、約13%或更高、約14%或更高、約15%或更高、約20%或更高、約25%或更高、約30%或更高、約35%或更高，或者約40%或更高)。在一些情況下，佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於利用包含阿替珠單抗之抗癌療法的治療。在其他情況下，佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於利用包含阿替珠單抗之抗癌療法的治療。
本發明亦提供一種為不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者選擇療法的方法，該方法包括：測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療尿路上皮癌；及基於佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準為該患者選擇包含阿替珠單抗之抗癌療法，其中佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者具有CR之可能性為約10%或更高(例如約10%或更高、約11%或更高、約12%或更高、約13%或更高、約14%或更高、約15%或更高、約20%或更高、約25%或更高、約30%或更高、約35%或更高，或者約40%或更高)。在一些實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。在前述方法中之任一種中，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋獲自該患者之腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、約50%以上、約60%以上、約65%以上、約70%以上、約75%以上、約80%以上、約85%以上，或約90%以上)。在一些情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約5%以上。在其他情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約10%以上。在一些情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約15%以上。在其他情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約20%以上。在其他情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約25%以上。在一些情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約30%以上。在一些情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約35%以上。在一些情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約40%以上。在一些情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約50%以上。
在前述方法中之任一種中，腫瘤樣品中約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、約50%以上、約55%以上、約60%以上、約65%以上、約70%以上、約75%以上、約80%以上、約85%以上、約90%以上、約95%以上或約99%以上)可表現可偵測之PD-L1表現水準。
在前述方法中任一種之一些情況下，佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者具有反應，例如完全反應(CR)或部分反應(PR)之可能性相對於參考患者有所提高。在一些情況下，參考患者為在佔獲自參考患者之腫瘤樣品不足5% (例如4%、3%、2%、1%或更少)的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準的患者。
在前述方法中任一種之一些情況下，佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者具有CR之可能性超過約5% (例如約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)。在一些情況下，該患者具有反應(例如CR)之可能性為約5%至約40% (例如約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%或約40%)。在一些情況下，該患者具有CR之可能性為約5%至約20% (例如約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%或約20%)。在一些情況下，該患者具有反應(例如CR)之可能性為至少約13%。在一些情況下，該患者具有反應(例如CR)之可能性為約13%。
在前述方法中任一種之一些實施例中，在開始用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)治療患者後約12個月以上，例如在約12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月、24個月、25個月、26個月、27個月、28個月、29個月、30個月、31個月、32個月、33個月、34個月、35個月、36個月、37個月、38個月、39個月、40個月、42個月、44個月、46個月、48個月、50個月以上具有反應(例如CR)之可能性為約10%或更高。舉例而言，在前述方法中任一種之一些實施例中，在開始用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)治療患者後約17個月以上具有反應(例如CR)之可能性為約10%或更高。在一些實施例中，在開始用包含阿替珠單抗之抗癌療法治療患者之後約29個月以上具有反應(例如CR)之可能性為約10%或更高。在一些實施例中，在開始用包含阿替珠單抗之抗癌療法治療患者之後約36個月以上具有反應(例如CR)之可能性為約10%或更高。
在另一態樣中，本文中提供一種為不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者選擇療法的方法，該方法包括：測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療膀胱癌；及基於佔腫瘤樣品不足5% (例如約0%、約0.5%、約1%、約2%、約3%或約4%)之腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準為該患者選擇包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法，其中該抗癌療法有可能在開始治療後引起持久反應。在一些實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品約1%以上至不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。在前述方法中任一種之其他實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品不足1%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
舉例而言，本文中提供一種為不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者選擇療法的方法，該方法包括：測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療尿路上皮癌；及
及基於佔腫瘤樣品不足5% (例如約0%、約0.5%、約1%、約2%、約3%或約4%)之腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準為該患者選擇包含阿替珠單抗之抗癌療法，其中該抗癌療法有可能在開始治療後引起持久反應。在一些實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品約1%以上至不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。在前述方法中任一種之其他實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品不足1%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
在前述方法中之任一種中，該患者可具有腎小球過濾率＞30且＜60 mL/min、≥2級周圍神經病變或聽力損失及/或東部腫瘤協作組體能狀態2。
在前述方法中之任一種中，該方法可進一步包括藉由基於腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準向該患者投與治療有效量之PD-L1軸結合拮抗劑來治療該患者。PD-L1軸結合拮抗劑可為此項技術中已知或本文中(例如以下部分D中)所描述的任何PD-L1軸結合拮抗劑。
舉例而言，在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑係選自由以下組成之群：PD-L1結合拮抗劑、PD-1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑。在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-L1結合拮抗劑。在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與其配位體結合搭配物中之一或多者結合。在其他情況下，PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與PD-1結合。在其他情況下，PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與B7-1結合。在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與PD-1及B7-1二者結合。在一些情況下，PD-L1結合拮抗劑為抗體。在一些情況下，該抗體係選自由以下組成之群：阿替珠單抗、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)及MSB0010718C (阿維魯單抗)。在一些情況下，該抗體包含含有SEQ ID NO:19之HVR-H1序列、SEQ ID NO:20之HVR-H2序列及SEQ ID NO:21之HVR-H3序列的重鏈；及含有SEQ ID NO:22之HVR-L1序列、SEQ ID NO:23之HVR-L2序列及SEQ ID NO:24之HVR-L3序列的輕鏈。在一些情況下，該抗體包含含有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO:4之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑為阿替珠單抗。在前述方法中之任一種中，可每三週以約1000 mg至約1400 mg (例如約1200 mg)之劑量投與阿替珠單抗。
在前述方法中之任一種中，阿替珠單抗可作為單一療法投與。
在前述方法中之任一種中，該PD-L1軸結合拮抗劑(例如阿替珠單抗)可經靜脈內(例如藉由輸注或注射經靜脈內)、經肌肉內、經皮下、經局部、經口、經皮、經腹膜內、經眶內、藉由植入、藉由吸入、經鞘內、經心室內或經鼻內投與。
在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-1結合拮抗劑。舉例而言，在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與其配位體結合搭配物中之一或多者結合。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1結合。在其他情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L2結合。在其他情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1及PD-L2二者結合。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑為抗體。在一些情況下，該抗體係選自由以下組成之群：MDX 1106 (尼魯單抗)、MK-3475 (噴羅珠單抗)、MEDI-0680 (AMP-514)、PDR001、REGN2810及BGB-108。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑為Fc融合蛋白質。舉例而言，在一些情況下，該Fc融合蛋白質為AMP-224。
在一些情況下，該方法進一步包括向該患者投與有效量之第二治療劑。在一些情況下，該第二治療劑係選自由以下組成之群：細胞毒性劑、生長抑制劑、放射療法劑、抗血管生成劑及其組合。
在前述方法中之任一種中，該治療可在治療4個月內，例如在1週內、2週內、3週內、1個月內、2個月內、3個月內或3.5個月內引起反應。在其他實施例中，該治療可在治療4個月後，例如在約4個月後、約5個月後、約6個月後、約7個月後、約8個月後、約9個月後、約10個月後、約11個月後、約12個月後、約13個月後、約14個月後、約15個月後、約16個月後或更晚引起反應。
在前述方法中之任一種中，該患者可具有CR。CR可發生在例如開始用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法治療後約6個月，例如在開始用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法治療後約6個月、約8個月、約10個月、約12個月、約14個月、約16個月、約18個月、約20個月、約22個月、約24個月、約26個月、約28個月、約30個月、約32個月、約34個月、約36個月、約38個月、約40個月、約42個月、約44個月、約46個月、約48個月、約50個月，或約52個月。在一些實施例中，CR發生在例如開始用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法治療後約17個月以上。在一些實施例中，CR發生在例如開始用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法治療後約29個月以上。在一些實施例中，CR發生在例如開始用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法治療後約36個月以上。
在前述方法中之任一種中，該治療可引起持久反應。在一些情況下，該持久反應為超過約6個月，例如超過約6個月、超過約8個月、超過約10個月、超過約12個月、超過約14個月、超過約16個月、超過約18個月、超過約20個月、超過約22個月、超過約24個月、超過約24個月、超過約26個月、超過約28個月、或超過約30個月之反應。舉例而言，在前述方法中之任一種中，該持久反應可為約6個月至約30個月、約6個月至約28個月、約6個月至約26個月、約6個月至約24個月、約6個月至約22個月、約6個月至約20個月、約6個月至約18個月、約6個月至約16個月、約6個月至約14個月、約6個月至約12個月、約6個月至約10個月、約6個月至約8個月、約8個月至約30個月、約8個月至約28個月、約8個月至約26個月、約8個月至約24個月、約8個月至約22個月、約8個月至約20個月、約8個月至約18個月、約8個月至約16個月、約8個月至約14個月、約8個月至約12個月、約8個月至約10個月、約10個月至約30個月、約10個月至約28個月、約10個月至約26個月、約10個月至約24個月、約10個月至約22個月、約10個月至約20個月、約10個月至約18個月、約10個月至約16個月、約10個月至約14個月、約10個月至約12個月、約12個月至約30個月、約12個月至約28個月、約12個月至約26個月、約12個月至約24個月、約12個月至約22個月、約12個月至約20個月、約12個月至約18個月、約12個月至約16個月、約12個月至約14個月、約14個月至約30個月、約14個月至約28個月、約14個月至約26個月、約14個月至約24個月、約14個月至約22個月、約14個月至約20個月、約14個月至約18個月、約14個月至約16個月、約16個月至約30個月、約16個月至約28個月、約16個月至約26個月、約16個月至約24個月、約16個月至約22個月、約16個月至約20個月、約16個月至約18個月、約18個月至約30個月、約18個月至約28個月、約18個月至約26個月、約18個月至約24個月、約18個月至約22個月、約18個月至約20個月、約20個月至約30個月、約20個月至約28個月、約20個月至約26個月、約20個月至約24個月、約20個月至約22個月、約22個月至約30個月、約22個月至約28個月、約22個月至約26個月、約22個月至約24個月、約24個月至約30個月、約24個月至約28個月、約24個月至約26個月、約26個月至約30個月、約26個月至約28個月、或約28個月至約30個月之反應。
在前述方法中任一種之一些情況下，該持久反應為超過約30個月，例如超過約30.1個月、超過約30.2個月、超過約30.3個月、超過約30.4個月、超過約30.5個月、超過約31個月、超過約32個月、超過約33個月、超過約34個月、超過約35個月、超過約36個月、超過約37個月、超過約38個月、超過約39個月、超過約40個月、超過約41個月、超過約42個月、超過約43個月、超過約44個月、超過約45個月、超過約46個月、超過約47個月、超過約48個月、超過約49個月、超過約50個月、超過約51個月、超過約52個月、超過約53個月、超過約54個月、超過約55個月、超過約56個月、超過約57個月、超過約58個月、超過約59個月、超過約60個月、或更久之反應。
舉例而言，在前述方法中之任一種中，該持久反應可為約24個月至約60個月、約24個月至約58個月、約24個月至約56個月、約24個月至約54個月、約24個月至約52個月、約24個月至約50個月、約24個月至約48個月、約24個月至約46個月、約24個月至約44個月、約24個月至約42個月、約24個月至約40個月、約24個月至約38個月、約24個月至約36個月、約24個月至約34個月、約24個月至約32個月、約24個月至約30個月、約24個月至約28個月、約24個月至約26個月、約26個月至約60個月、約26個月至約58個月、約26個月至約56個月、約26個月至約54個月、約26個月至約52個月、約26個月至約50個月、約26個月至約48個月、約26個月至約46個月、約26個月至約44個月、約26個月至約42個月、約26個月至約40個月、約26個月至約38個月、約26個月至約36個月、約26個月至約34個月、約26個月至約32個月、約26個月至約30個月、約26個月至約28個月、約28個月至約60個月、約28個月至約58個月、約28個月至約56個月、約28個月至約54個月、約28個月至約52個月、約28個月至約50個月、約28個月至約48個月、約28個月至約46個月、約28個月至約44個月、約28個月至約42個月、約28個月至約40個月、約28個月至約38個月、約28個月至約36個月、約28個月至約34個月、約28個月至約32個月、約28個月至約30個月、約30個月至約60個月、約30個月至約58個月、約30個月至約56個月、約30個月至約54個月、約30個月至約52個月、約30個月至約50個月、約30個月至約48個月、約30個月至約46個月、約30個月至約44個月、約30個月至約42個月、約30個月至約40個月、約30個月至約38個月、約30個月至約36個月、約30個月至約34個月、約30個月至約32個月、約32個月至約60個月、約32個月至約58個月、約32個月至約56個月、約32個月至約54個月、約32個月至約52個月、約32個月至約50個月、約32個月至約48個月、約32個月至約46個月、約32個月至約44個月、約32個月至約42個月、約32個月至約40個月、約32個月至約38個月、約32個月至約36個月、約32個月至約34個月、約34個月至約60個月、約34個月至約58個月、約34個月至約56個月、約34個月至約54個月、約34個月至約52個月、約34個月至約50個月、約34個月至約48個月、約34個月至約46個月、約34個月至約44個月、約34個月至約42個月、約34個月至約40個月、約34個月至約38個月、約34個月至約36個月、約36個月至約60個月、約36個月至約58個月、約36個月至約56個月、約36個月至約54個月、約36個月至約52個月、約36個月至約50個月、約36個月至約48個月、約36個月至約46個月、約36個月至約44個月、約36個月至約42個月、約36個月至約40個月、約36個月至約38個月、約38個月至約60個月、約38個月至約58個月、約38個月至約56個月、約38個月至約54個月、約38個月至約52個月、約38個月至約50個月、約38個月至約48個月、約38個月至約46個月、約38個月至約44個月、約38個月至約42個月、約38個月至約40個月、約40個月至約60個月、約40個月至約58個月、約40個月至約56個月、約40個月至約54個月、約40個月至約52個月、約40個月至約50個月、約40個月至約48個月、約40個月至約46個月、約40個月至約44個月、約40個月至約42個月、約42個月至約60個月、約42個月至約58個月、約42個月至約56個月、約42個月至約54個月、約42個月至約52個月、約42個月至約50個月、約42個月至約48個月、約42個月至約46個月、約42個月至約44個月、約44個月至約60個月、約44個月至約58個月、約44個月至約56個月、約44個月至約54個月、約44個月至約52個月、約44個月至約50個月、約44個月至約48個月、約44個月至約46個月、約46個月至約60個月、約46個月至約58個月、約46個月至約56個月、約46個月至約54個月、約46個月至約52個月、約46個月至約50個月、約46個月至約48個月、約48個月至約60個月、約48個月至約58個月、約48個月至約56個月、約48個月至約54個月、約48個月至約52個月、約48個月至約50個月、約50個月至約60個月、約50個月至約58個月、約50個月至約56個月、約50個月至約54個月、約50個月至約52個月、約52個月至約60個月、約52個月至約58個月、約52個月至約56個月、約52個月至約54個月、約54個月至約60個月、約54個月至約58個月、約54個月至約56個月、約56個月至約60個月、約56個月至約58個月、或約58個月至約60個月之反應。
在任一種前述情況下，膀胱癌可為尿路上皮膀胱癌，包括但不限於非肌肉侵襲性尿路上皮膀胱癌、肌肉侵襲性尿路上皮膀胱癌或轉移性尿路上皮膀胱癌。在一些情況下，該尿路上皮膀胱癌為轉移性尿路上皮膀胱癌。在一些情況下，膀胱癌可為局部晚期或轉移性尿路上皮癌。
在前述方法中任一種之一些情況下，膀胱癌為局部晚期尿路上皮癌。
在前述方法中任一種之其他情況下，膀胱癌為轉移性尿路上皮癌。
可基於此項技術中已知的任何適合之標準，包括但不限於DNA、mRNA、cDNA、蛋白質、蛋白質片段及/或基因複本數來定性及/或定量地測定生物標記物(例如，PD-L1)之存在及/或表現水準/量。
在前述方法中之任一種中，獲自患者之樣品係選自由以下組成之群：組織、全血、血漿、血清及其組合。在一些情況下，該樣品為組織樣品。在一些情況下，該組織樣品為腫瘤樣品。在一些情況下，腫瘤樣品包含腫瘤浸潤免疫細胞、腫瘤細胞、基質細胞或其任何組合。在任一種前述情況下，該腫瘤樣品可為福馬林固定石蠟包埋(FFPE)腫瘤樣品、檔案腫瘤樣品、新鮮腫瘤樣品或冷凍腫瘤樣品。
在前述方法中之任一種中，該方法可包括測定額外生物標記物之存在及/或表現水準。在一些情況下，該額外生物標記物為WO 2014/151006中所描述之生物標記物，其全部揭示內容係以引用之方式併入本文中。在一些情況下，該額外生物標記物係選自循環Ki-67+CD8+ T細胞、干擾素γ、MCP-1或骨髓細胞相關基因。在一些情況下，該骨髓細胞相關基因係選自IL18 、CCL2 及IL1B 。
樣品中之本文中所描述之各種生物標記物之存在及/或表現水準/量可藉由眾多方法加以分析，其中許多種方法為此項技術中已知的且為熟習此項技術者所理解，包括但不限於免疫組織化學(「IHC」)、西方墨點分析、免疫沈澱、分子結合分析、ELISA、ELIFA、螢光活化細胞分選(「FACS」)、MassARRAY、蛋白質組學、定量血液類分析(例如血清ELISA)、生物化學酶活性分析、原位雜交、螢光原位雜交(FISH)、南方分析(Southern analysis)、北方分析(Northern analysis)、全基因組定序、聚合酶鏈反應(PCR) (包括定量即時PCR (qRT-PCR))及其他擴增型偵測方法(舉例而言，諸如分支DNA、SISBA、TMA及其類似物)、RNA-Seq、微陣列分析、基因表現概況及/或基因表現系列分析(「SAGE」)，以及可藉由蛋白質、基因及/或組織陣列分析進行之多種分析中之任一種。用於評估基因及基因產物狀態之典型方案見於例如Ausubel等人編, 1995,Current Protocols In Molecular Biology , 第2單元(Northern Blotting), 第4單元(Southern Blotting), 第15單元(Immunoblotting)及第18單元(PCR Analysis)中。亦可使用多路免疫分析，諸如可得自Rules Based Medicine或Meso Scale Discovery (「MSD」)之彼等多路免疫分析。
在前述方法中之任一種中，藉由測定生物標記物之蛋白質表現水準來量測生物標記物(例如PD-L1)之存在及/或表現水準/量。在某些情況下，該方法包括使該生物樣品與特異性結合至本文中所描述之生物標記物的抗體(例如抗PD-L1抗體)在允許生物標記物結合之條件下接觸，以及偵測抗體與生物標記物之間是否形成複合物。此種方法可為活體外或活體內方法。在一些情況下，使用抗體來選擇適合利用PD-L1軸結合拮抗劑，例如用於選擇個體之生物標記物之療法的個體。可使用此項技術中已知或本文中提供的任何量測蛋白質表現水準之方法。舉例而言，在一些情況下，使用選自由以下組成之群的方法測定生物標記物(例如PD-L1)之蛋白質表現水準：流式細胞術(例如螢光活化細胞分選(FACS™))、西方墨點法、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、免疫沈澱法、免疫組織化學(IHC)、免疫螢光、放射免疫分析、點漬法、免疫偵測方法、HPLC、表面電漿子共振、光譜、質譜及HPLC。在一些情況下，在腫瘤浸潤免疫細胞中測定生物標記物(例如PD-L1)之蛋白質表現水準。在一些情況下，在腫瘤細胞中測定生物標記物(例如PD-L1)之蛋白質表現水準。在一些情況下，在腫瘤浸潤免疫細胞中及/或在腫瘤細胞中測定生物標記物(例如PD-L1)之蛋白質表現水準。
在某些情況下，使用IHC及染色方案檢查樣品中生物標記物蛋白(例如PD-L1)之存在及/或表現水準/量。組織切片之IHC染色已被證明為測定或偵測樣品中蛋白質之存在的可靠方法。在任何方法、分析及/或套組之一些情況下，生物標記物為PD-L1。在一種情況下，使用包括以下之方法測定生物標記物之表現水準：(a)用抗體對樣品(諸如獲自患者之腫瘤樣品)進行IHC分析；及(b)測定樣品中生物標記物之表現水準。在一些情況下，測定相對於參考物之IHC染色強度。在一些情況下，參考物為參考值。在一些情況下，參考物為參考樣品(例如對照細胞株染色樣品、來自非癌患者之組織樣品或PD-L1陰性腫瘤樣品)。
IHC可與諸如形態學染色及/或原位雜交(例如FISH)之其他技術組合進行。可利用兩種通用IHC方法：直接分析及間接分析。根據第一分析，直接測定抗體與靶抗原之結合。此直接分析使用經標記之試劑，諸如螢光標籤或經酶標記之一級抗體，其可在無進一步抗體相互作用之情況下觀察。在典型間接分析中，未結合之一級抗體結合至抗原，隨後經標記之二級抗體結合至一級抗體。當二級抗體結合至酶標記物時，添加發色或螢光受質以觀察抗原。由於若干二級抗體可能與一級抗體上之不同抗原決定基反應而發生信號放大。
用於IHC之一級抗體及/或二級抗體典型地將用可偵測部分進行標記。可利用許多標記物，其一般可分組至以下類別中：(a)放射性同位素，諸如35 S、14 C、125 I、3 H及131 I；(b)膠體金粒子；(c)螢光標記物，包括但不限於稀土螯合物(銪螯合物)、德克薩斯紅、若丹明、螢光素、丹醯、麗絲胺、傘形酮、藻紅素、藻青素或市售螢光團，諸如SPECTRUM橙7及SPECTRUM綠7，及/或以上任一或多者之衍生物；(d)可利用各種酶-受質標記物且美國專利第4,275,149號提供其中一些之綜述。酶標記物之實例包括螢光素酶(例如，螢火蟲螢光素酶及細菌螢光素酶；參見例如美國專利第4,737,456號)、螢光素、2,3-二氫酞嗪二酮、蘋果酸脫氫酶、尿素酶、過氧化物酶諸如辣根過氧化物酶(HRPO)、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡糖澱粉酶、溶菌酶、糖氧化酶(例如，葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶及葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)、雜環氧化酶(諸如尿酸酶及黃嘌呤氧化酶)、乳過氧化物酶、微過氧化物酶及其類似物。
酶-受質組合之實例包括例如以氫過氧化物酶作為受質之辣根過氧化物酶(HRPO)；以對硝基苯基磷酸鹽作為發色受質之鹼性磷酸酶(AP)；及具有發色受質(例如對硝基苯基-β-D-半乳糖苷酶)或螢光受質(例如4-甲基傘形基-β-D-半乳糖苷酶)之β-D-半乳糖苷酶(β-D-Gal)。關於此等之一般綜述，參見例如美國專利第4,275,149號及第4,318,980號。
樣品可例如手動或使用自動染色儀器(例如Ventana BenchMark XT或Benchmark ULTRA儀器；參見例如以下實例1)來製備。可將如此製備之樣品固定並蓋上蓋玻片。隨後例如使用顯微鏡確定載玻片評估，且可採用此項技術中通常使用之染色強度標準。在一種情況下，應理解，當使用IHC檢查來自腫瘤之細胞及/或組織時，一般在腫瘤細胞及/或組織(與可能存在於樣品中之基質或周圍組織相反)中測定或評定染色。在一些情況下，應理解當使用IHC檢查來自腫瘤之細胞及/或組織時，染色包括在腫瘤浸潤免疫細胞，包括腫瘤內或腫瘤周圍免疫細胞中進行測定或評定。在一些情況下，藉由IHC在＞0%樣品中、在至少1%樣品中、在至少5%樣品中、在至少10%樣品中、在至少15%樣品中、在至少15%樣品中、在至少20%樣品中、在至少25%樣品中、在至少30%樣品中、在至少35%樣品中、在至少40%樣品中、在至少45%樣品中、在至少50%樣品中、在至少55%樣品中、在至少60%樣品中、在至少65%樣品中、在至少70%樣品中、在至少75%樣品中、在至少80%樣品中、在至少85%樣品中、在至少90%樣品中、在至少95%樣品或更多樣品中偵測生物標記物(例如PD-L1)之存在。可使用本文中所描述之任何標準(參見例如表2)，例如由病理學家或自動影像分析對樣品評分。
在本文中描述之任何方法之一些情況下，藉由免疫組織化學使用抗PD-L1診斷抗體(亦即，一級抗體)來偵測PD-L1。在一些情況下，PD-L1診斷抗體特異性結合人類PD-L1。在一些情況下，PD-L1診斷抗體為非人類抗體。在一些情況下，PD-L1診斷抗體為大鼠、小鼠或兔抗體。在一些情況下，PD-L1診斷抗體為兔抗體。在一些情況下，PD-L1診斷抗體為單株抗體。在一些情況下，直接標記PD-L1診斷抗體。在其他情況下，間接地標記PD-L1診斷抗體。
在任何前述方法之一些情況下，使用IHC在腫瘤浸潤免疫細胞、腫瘤細胞或其組合中偵測PD-L1表現水準。腫瘤浸潤免疫細胞包括但不限於腫瘤內免疫細胞、腫瘤周圍免疫細胞或其任何組合及其他腫瘤基質細胞(例如纖維母細胞)。該等腫瘤浸潤免疫細胞可為T淋巴細胞(諸如CD8+ T淋巴細胞及/或CD4+ T淋巴細胞)、B淋巴細胞或其他骨髓譜系細胞，包括顆粒球(例如嗜中性球、嗜酸性球及嗜鹼性球)、單核球、巨噬細胞、樹突狀細胞(例如交錯性樹突狀細胞)、組織細胞及自然殺手細胞。在一些情況下，PD-L1染色偵測為膜染色、細胞質染色及其組合。在其他情況下，不存在PD-L1偵測為不存在或樣品中無染色。
在前述方法中之任一種中，生物標記物(例如PD-L1)之表現水準可為核酸表現水準。在一些情況下，使用qPCR、rtPCR、RNA-seq、多路qPCR或RT-qPCR、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術或原位雜交(例如FISH)來測定核酸表現水準。在一些情況下，在腫瘤細胞、腫瘤浸潤免疫細胞、基質細胞或其組合中測定生物標記物(例如PD-L1)之表現水準。在一些情況下，在腫瘤浸潤免疫細胞中測定生物標記物(例如PD-L1)之表現水準。在一些情況下，在腫瘤細胞中測定生物標記物(例如PD-L1)之表現水準。
用於評估細胞中mRNA之方法為眾所周知的，且包括例如使用互補DNA探針之雜交分析(諸如使用對一或多個基因具特異性之經標記核糖核酸探針之原位雜交、北方墨點法及相關技術)及各種核酸擴增分析(諸如使用對一或多個基因具特異性之互補引子的RT-PCR，及其他擴增型偵測方法，舉例而言，諸如分支DNA、SISBA、TMA及其類似方法)。另外，該等方法可包括一或多個允許測定生物樣品中之靶mRNA水準(例如，藉由同時檢查「管家」基因(諸如肌動蛋白家族成員)之相應對照mRNA序列之水準)的步驟。視情況，可測定經擴增之靶cDNA之序列。視情況選用之方法包括藉由微陣列技術檢查或偵測組織或細胞樣品中之mRNA (諸如靶mRNA)之方案。使用核酸微陣列，對來自測試及對照組織樣品之測試及對照mRNA樣品進行逆轉錄並加以標記以產生cDNA探針。隨後使探針與固定於固體載體上之核酸陣列雜交。陣列經配置以使得陣列各成員之序列及位置為已知的。舉例而言，可使選擇之表現與包含抗PD-L1軸結合拮抗劑之治療之臨床益處增減相關之基因在固體載體上形成陣列。經標記探針與特定陣列成員之雜交指示探針來源之樣品表現該基因。
在某些情況下，第一樣品中生物標記物之存在及/或表現水準/量與第二樣品中之生物標記物之存在/不存在及/或表現水準/量相比增加或升高。在某些情況下，第一樣品中生物標記物之存在/不存在及/或表現水準/量與第二樣品中之生物標記物之存在及/或表現水準/量相比減少或降低。在某些情況下，第二樣品為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織。本文中描述關於測定基因之存在/不存在及/或表現水準/量之額外揭示內容。
在某些情況下，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為在與獲得測試樣品之時間點不同的一或多個時間點自相同個體或個人獲得的單一樣品或多個樣品之組合。舉例而言，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係在比獲得測試樣品之時間點更早之時間點自相同個體或個人獲得。若在癌症之初始診斷期間獲得參考樣品且稍後在癌症變為轉移性時獲得測試樣品，則此種參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織可為適用的。
在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自除該患者以外之一或多個健康個體的多個樣品之組合。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自除該個體或個人以外之一或多個患有疾病或病症(例如癌症)之個體的多個樣品之組合。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自正常組織之彙集RNA樣品或者來自除該患者以外之一或多個個人之彙集血漿或血清樣品。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為自腫瘤組織彙集之RNA樣品或者自除該患者以外之一或多個患有疾病或病症(例如癌症)之個人彙集之血漿或血清樣品。
在該等方法中任一種之一些實施例中，表現升高或增加係指在生物標記物(例如蛋白質或核酸(例如基因或mRNA))之水準方面與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織相比總體增加約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更大百分比中之任一者，如藉由標準技術已知方法(諸如本文中所描述之方法)所偵測。在某些實施例中，表現升高係指樣品中生物標記物之表現水準/量之增加，其中該增加為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中各別生物標記物之表現水準/量的至少約1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍中之任一者。在一些實施例中，表現升高係指與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、對照組織或內部對照(例如管家基因)相比總體增加超過約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍。
在該等方法中任一種之一些實施例中，表現降低係指如藉由標準技術已知方法，諸如本文中描述之方法所偵測，生物標記物(例如，蛋白質或核酸(例如，基因或mRNA))之水準與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織相比總體降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更大程度中之任一種程度。在某些實施例中，表現降低係指樣品中生物標記物之表現水準/量降低，其中該降低為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中各別生物標記物之表現水準/量的至少約0.9倍、0.8倍、0.7倍、0.6倍、0.5倍、0.4倍、0.3倍、0.2倍、0.1倍、0.05倍或0.01倍中之任一者。B. 包括評定腫瘤亞型之診斷方法
本文中提供可與以上部分A中所提供之前述方法中之任一種組合使用的方法，用於基於對腫瘤亞型之評定來確定罹患癌症(例如膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌))之患者是否有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之治療。舉例而言，本文中(例如以上部分A中)描述之方法中之任一種可進一步包括測定獲自患者之腫瘤樣品之腫瘤亞型，其中內腔亞型腫瘤指示患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之治療。在一些情況下，確定腫瘤樣品為內腔II亞型腫瘤指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。在一些情況下，表1中所列出之生物標記物中之一或多(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)種之水準相對於生物標記物之參考水準可用於確定腫瘤亞型。在一些情況下，表1中所列出之生物標記物中之一或多(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)種之水準相對於生物標記物之參考水準可用於確定內腔亞型腫瘤。在一些情況下，表1中所列出之生物標記物中之一或多(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)種之水準相對於生物標記物之參考水準可用於確定內腔II亞型腫瘤。在一些情況下，表1中所列出之生物標記物中一或多(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)種之水準相對於生物標記物之參考水準可用於確定罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者是否有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。在特定情況下，舉例而言，表1中所列出之生物標記物中之一或多(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或16)種之水準相對於生物標記物之參考水準增高及/或降低與佔腫瘤樣品約1%以上(例如約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準組合可用於確定罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者是否有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。此等方法中之任一種皆可進一步包括向患者投與PD-L1軸結合拮抗劑(例如，如以下部分D中所描述)。此等方法中之任一種亦可進一步包括向該患者投與有效量之第二治療劑。表 1. 亞型相關生物標記物
群組 生物標記物
A FGFR3
   miR-99a-5p
   miR-100-5p
   CDKN2A
B KRT5
   KRT6A
   KRT14
   EGFR
C GATA3
   FOXA1
   UPK3A
   miR-200a-3p
   miR-200b-3p
   E-鈣黏蛋白
D ERBB2
   ESR2
基於對腫瘤亞型之評定預測罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者對包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的反應性的方法可與以上部分A中所提供之前述方法中之任一種組合使用。在一些情況下，該方法包括確定獲自患者之腫瘤樣品之腫瘤亞型，其中基於確定該腫瘤為內腔亞型腫瘤來選擇PD-L1軸結合拮抗劑。在一些情況下，確定腫瘤樣品為內腔II亞型腫瘤指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。在一些情況下，表1中所列出之生物標記物中之一或多(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)種之水準相對於生物標記物之參考水準可用於確定腫瘤亞型。在一些情況下，表1中所列出之生物標記物中之一或多(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)種之水準相對於生物標記物之參考水準可用於確定內腔亞型腫瘤。在一些情況下，表1中所列出之生物標記物中之一或多(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)種之水準相對於生物標記物之參考水準可用於確定內腔II亞型腫瘤。在一些情況下，表1中所列出之生物標記物中一或多(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)種之水準相對於生物標記物之參考水準可用於確定罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者是否有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。在其他情況下，舉例而言，表1中所列出之生物標記物中之一或多(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或16)種之水準相對於生物標記物之參考水準增高及/或降低與佔腫瘤樣品約1%以上(例如約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準組合可預測罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者是否有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。該等方法中之任一種皆可進一步包括向患者投與PD-L1軸結合拮抗劑(例如，如以下部分D中所描述)。該等方法中之任一種皆可進一步包括向該患者投與有效量之第二治療劑。
基於對腫瘤亞型之評定為罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者選擇療法，包括選擇PD-L1軸結合拮抗劑的方法可與以上部分A中所提供之前述方法中之任一種組合使用。在一些情況下，該方法包括確定獲自患者之腫瘤樣品之腫瘤亞型，其中基於確定該腫瘤為內腔亞型腫瘤來選擇PD-L1軸結合拮抗劑。在一些情況下，基於確定腫瘤為內腔II亞型腫瘤來選擇PD-L1軸結合拮抗劑。在一些情況下，表1中所列出之生物標記物中之一或多(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)種之水準相對於生物標記物之參考水準可用於確定腫瘤亞型。在一些情況下，表1中所列出之生物標記物中之一或多(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)種之水準相對於生物標記物之參考水準可用於確定內腔亞型腫瘤。在一些情況下，表1中所列出之生物標記物中之一或多(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)種之水準相對於生物標記物之參考水準可用於確定內腔II亞型腫瘤。在一些情況下，表1中所列出之生物標記物中之一或多(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)種之水準相對於生物標記物之參考水準可用於為罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者選擇PD-L1軸結合拮抗劑作為適當療法。在其他情況下，舉例而言，表1中所列出之生物標記物中之一或多(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或16)種之水準相對於生物標記物之參考水準增高及/或降低與佔腫瘤樣品約1%以上(例如約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準組合可告知為罹患癌症(例如膀胱癌(例如UBC))之患者選擇PD-L1軸結合拮抗劑。該等方法中之任一種皆可進一步包括向患者投與PD-L1軸結合拮抗劑(例如，如以下部分D中所描述)。該等方法中之任一種皆可進一步包括向該患者投與有效量之第二治療劑。
在前述方法中之任一種中，表1中所列出之生物標記物經測定相對於表1中所示之生物標記物之參考水準增高及/或降低約1%以上(例如約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、約50%以上、約60%以上、約65%以上、約70%以上、約75%以上、約80%以上、約85%以上、或約90%以上)。舉例而言，在一些情況下，一或多種生物標記物之水準經測定已增高及/或降低約1%以上。舉例而言，在一些情況下，一或多種生物標記物之水準經測定已增高及/或降低約5%以上。在其他情況下，一或多種生物標記物之水準經測定已增高及/或降低約10%以上。舉例而言，在一些情況下，一或多種生物標記物之水準經測定已增高及/或降低約15%以上。在其他情況下，一或多種生物標記物之水準經測定已增高及/或降低約20%以上。在其他情況下，一或多種生物標記物之水準經測定已增高及/或降低約25%以上。在一些情況下，一或多種生物標記物之水準經測定已增高及/或降低約30%以上。在一些情況下，一或多種生物標記物之水準經測定已增高及/或降低約35%以上。在一些情況下，一或多種生物標記物之水準經測定已增高及/或降低約40%以上。在一些情況下，一或多種生物標記物之水準經測定已增高及/或降低約50%以上。
在任一種前述情況下，獲自患者之腫瘤樣品已確定為內腔亞型腫瘤(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌內腔亞型腫瘤)。在一些情況下，腫瘤已確定為內腔II亞型腫瘤。在一些情況下，選自表1第A組之至少一或多(例如1、2、3或4)種生物標記物(例如FGFR3、miR-99a-5p、miR-100-5p、CDKN2A)及選自表1第B組之至少一或多(例如1、2、3或4)種生物標記物(例如KRT5、KRT6A、KRT14、EGFR)的表現水準可用於確定內腔II亞型分類。在一些情況下，選自表1第A組之至少一或多(例如1、2、3或4)種生物標記物(例如FGFR3、miR-99a-5p、miR-100-5p、CDKN2A)及選自表1第C組之至少一或多(例如1、2、3、4、5或6)種生物標記物(例如GATA3、FOXA1、UPK3A、miR-200a-3p、miR-200b-3p、E-鈣黏蛋白)的表現水準可用於確定內腔II亞型分類。在一些情況下，選自表1第A組之至少一或多(例如1、2、3或4)種生物標記物(例如FGFR3、miR-99a-5p、miR-100-5p、CDKN2A)及選自表1第D組之至少一或多(例如1或2)種生物標記物(例如ERBB2、ESR2)的表現水準可用於確定內腔II亞型分類。在一些情況下，選自表1第A組之至少一或多(例如1、2、3或4)種生物標記物(例如FGFR3、miR-99a-5p、miR-100-5p、CDKN2A)、選自表1第C組之至少一或多(例如1、2、3、4、5或6)種生物標記物(例如GATA3、FOXA1、UPK3A、miR-200a-3p、miR-200b-3p、E-鈣黏蛋白)及選自表1第D組之至少一或多(例如1或2)種生物標記物(例如ERBB2、ESR2)的表現水準可用於確定內腔II亞型分類。在一些情況下，選自表1第A組之至少一或多(例如1、2、3或4)種生物標記物(例如FGFR3、miR-99a-5p、miR-100-5p、CDKN2A)、選自表1第B組之至少一或多(例如1、2、3或4)種生物標記物(例如KRT5、KRT6A、KRT14、EGFR)、選自表1第C組之至少一或多(例如1、2、3、4、5或6)種生物標記物(例如GATA3、FOXA1、UPK3A、miR-200a-3p、miR-200b-3p、E-鈣黏蛋白)及選自表1第D組之至少一或多(例如1或2)種生物標記物(例如ERBB2、ESR2)的表現水準可用於確定內腔II亞型分類。在任一種前述情況下，生物標記物之水準為mRNA水準、蛋白質水準及/或微RNA (例如miRNA)水準。
在一些情況下，與生物標記物之參考水準相比，miR-99a-5p、miR-100-5p及CDKN2A中至少一者之表現水準增高及/或FGFR3之表現水準降低與KRT5、KRT6A、KRT14及EGFR中至少一者之表現水準降低組合可用於確定內腔II亞型分類。在一些情況下，與生物標記物之參考水準相比，miR-99a-5p、miR-100-5p及CDKN2A中至少一者之表現水準增高及/或FGFR3之表現水準降低與GATA3、FOXA1、UPK3A、miR-200a-3p、miR-200b-3p及E-鈣黏蛋白中至少一者之水準增高組合可用於確定內腔II亞型分類。在一些情況下，與生物標記物之參考水準相比，miR-99a-5p、miR-100-5p及CDKN2A中至少一者之表現水準增高及/或FGFR3之表現水準降低與ERBB2及/或ESR2之水準增高組合可用於確定內腔II亞型分類。在一些情況下，與生物標記物之參考水準相比，miR-99a-5p、miR-100-5p及CDKN2A中至少一者之表現水準增高及/或FGFR3之表現水準降低，GATA3、FOXA1、UPK3A、miR-200a-3p、miR-200b-3p及E-鈣黏蛋白中至少一者之水準增高，及ERBB2及/或ESR2之水準增高可用於確定內腔II亞型分類。
在一些情況下，與生物標記物之參考水準相比，miR-99a-5p、miR-100-5p及CDKN2A中至少一者之表現水準增高及/或FGFR3之表現水準降低，KRT5、KRT6A、KRT14及EGFR中至少一者之表現水準降低，及ERBB2及/或ESR2之水準增高可用於確定內腔II亞型分類。在一些情況下，與生物標記物之參考水準相比，miR-99a-5p、miR-100-5p及CDKN2A中至少一者之表現水準增高及/或FGFR3之表現水準降低，KRT5、KRT6A、KRT14及EGFR中至少一者之表現水準降低，GATA3、FOXA1、UPK3A、miR-200a-3p、miR-200b-3p及E-鈣黏蛋白中至少一者之表現水準增高，及ERBB2及/或ESR2之水準增高可用於確定內腔II亞型分類。在任一種前述情況下，生物標記物之水準為mRNA水準、蛋白質水準及/或微RNA (例如miRNA)水準。
在一些情況下，獲自患者之腫瘤樣品中CDKN2A、GATA3、FOXA1、ERBB2、FGFR3、KRT5、KRT14、EGFR、CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、CXCL9、CXCL10、PRF1及TBX21中至少一者之表現水準經測定相對於至少一個基因之參考水準變化約1%以上(例如約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)。
在一些情況下，獲自患者之腫瘤樣品中CDKN2A、GATA3、FOXA1及ERBB2中至少一者之表現水準經測定相對於至少一個基因之參考水準增高約1%以上(例如約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)，及/或獲自患者之腫瘤樣品中FGFR3、KRT5、KRT14及EGFR中至少一者之表現水準經測定相對於至少一個基因之參考水準降低約1%以上(例如約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)。
在一些情況下，獲自患者之腫瘤樣品中CDKN2A、GATA3、FOXA1及ERBB2之表現水準經測定相對於該等基因之參考水準已增高約1%以上(例如約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)，及/或獲自患者之腫瘤樣品中FGFR3、KRT5、KRT14及EGFR之表現水準經測定相對於該等基因之參考水準降低約1%以上(例如約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)。
在一些情況下，獲自患者之腫瘤樣品中CDKN2A、GATA3、FOXA1及ERBB2之表現水準經測定相對於該等基因之參考水準增高約1%以上(例如約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)，及獲自患者之腫瘤樣品中FGFR3、KRT5、KRT14及EGFR之表現水準經測定相對於該等基因之參考水準降低約1%以上(例如約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)。
在其他情況下，獲自患者之腫瘤樣品中miR-99a-5p或miR100-5p之表現水準經測定相對於miRNA之參考水準變化約1%以上(例如約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)。在其他情況下，獲自患者之腫瘤樣品中miR-99a-5p或miR100-5p之表現水準經測定相對於miRNA之參考水準有所增高。在其他情況下，獲自患者之腫瘤樣品中miR-99a-5p或miR100-5p之表現水準經測定相對於miRNA之參考水準有所增高。在一些情況下，獲自患者之腫瘤樣品中miR-99a-5p及miR100-5p之表現水準經測定相對於miRNA之參考水準增高約1%以上(例如約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)。
在其他情況下，獲自患者之腫瘤樣品中CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、CXCL9、CXCL10、PRF1及TBX21中至少一者之表現水準相對於至少一個基因之參考水準已增高約1%以上(例如約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)。在一些情況下，獲自患者之腫瘤樣品中至少CXCL9及CXCL10之表現水準經測定相對於該等基因之參考水準增高約1%以上(例如約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)。在其他情況下，內腔亞型腫瘤為內腔II群亞型腫瘤。
在前述方法中之任一種中，該方法可進一步包括基於腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準向該患者投與治療有效量之PD-L1軸結合拮抗劑。PD-L1軸結合拮抗劑可為此項技術中已知或本文中(例如以下部分D中)所描述的任何PD-L1軸結合拮抗劑。
舉例而言，在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑係選自由以下組成之群：PD-L1結合拮抗劑、PD-1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑。在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-L1結合拮抗劑。在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與其配位體結合搭配物中之一或多者結合。在其他情況下，PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與PD-1結合。在其他情況下，PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與B7-1結合。在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與PD-1及B7-1二者結合。在一些情況下，PD-L1結合拮抗劑為抗體。在一些情況下，該抗體係選自由以下組成之群：阿替珠單抗、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)及MSB0010718C (阿維魯單抗)。在一些情況下，該抗體包含含有SEQ ID NO:19之HVR-H1序列、SEQ ID NO:20之HVR-H2序列及SEQ ID NO:21之HVR-H3序列的重鏈；及含有SEQ ID NO:22之HVR-L1序列、SEQ ID NO:23之HVR-L2序列及SEQ ID NO:24之HVR-L3序列的輕鏈。在一些情況下，該抗體包含含有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO:4之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-1結合拮抗劑。舉例而言，在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與其配位體結合搭配物中之一或多者結合。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1結合。在其他情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L2結合。在其他情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1及PD-L2二者結合。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑為抗體。在一些情況下，該抗體係選自由以下組成之群：MDX 1106 (尼魯單抗)、MK-3475 (噴羅珠單抗MEDI-0680 (AMP-514)、PDR001、REGN2810及BGB-108。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑為Fc融合蛋白質。舉例而言，在一些情況下，該Fc融合蛋白質為AMP-224。
在一些情況下，該方法進一步包括向該患者投與有效量之第二治療劑。在一些情況下，該第二治療劑係選自由以下組成之群：細胞毒性劑、生長抑制劑、放射療法劑、抗血管生成劑及其組合。
在任一種前述情況下，膀胱癌可為尿路上皮膀胱癌(UBC)，包括但不限於非肌肉侵襲性尿路上皮膀胱癌、肌肉侵襲性尿路上皮膀胱癌或轉移性尿路上皮膀胱癌。在一些情況下，該尿路上皮膀胱癌為轉移性尿路上皮膀胱癌。在一些實施例中，膀胱癌可為局部晚期或轉移性尿路上皮癌。
可基於此項技術中已知的任何適合之標準，包括但不限於DNA、mRNA、cDNA、蛋白質、蛋白質片段及/或基因複本數來定性及/或定量地測定生物標記物(例如，PD-L1)之存在及/或表現水準/量。可使用以上部分A中所描述之方法中之任一種。
在前述方法中之任一種中，獲自患者之樣品係選自由以下組成之群：組織、全血、血漿、血清及其組合。在一些情況下，該樣品為組織樣品。在一些情況下，該組織樣品為腫瘤樣品。在一些情況下，腫瘤樣品包含腫瘤浸潤免疫細胞、腫瘤細胞、基質細胞或其任何組合。在任一種前述情況下，該腫瘤樣品可為福馬林固定石蠟包埋(FFPE)腫瘤樣品、檔案腫瘤樣品、新鮮腫瘤樣品或冷凍腫瘤樣品。
在某些情況下，第一樣品中生物標記物之存在及/或表現水準/量與第二樣品中之生物標記物之存在/不存在及/或表現水準/量相比增加或升高。在某些情況下，第一樣品中生物標記物之存在/不存在及/或表現水準/量與第二樣品中之生物標記物之存在及/或表現水準/量相比減少或降低。在某些情況下，第二樣品為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織。本文中描述關於測定基因之存在/不存在及/或表現水準/量之額外揭示內容。
在某些情況下，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為在與獲得測試樣品之時間點不同的一或多個時間點自相同個體或個人獲得的單一樣品或多個樣品之組合。舉例而言，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係在比獲得測試樣品之時間點更早之時間點自相同個體或個人獲得。若在癌症之初始診斷期間獲得參考樣品且稍後在癌症變為轉移性時獲得測試樣品，則此種參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織可為適用的。
在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自除該患者以外之一或多個健康個體的多個樣品之組合。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自除該個體或個人以外之一或多個患有疾病或病症(例如癌症)之個體的多個樣品之組合。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自正常組織之彙集RNA樣品或者來自除該患者以外之一或多個個人之彙集血漿或血清樣品。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為自腫瘤組織彙集之RNA樣品或者自除該患者以外之一或多個患有疾病或病症(例如癌症)之個人彙集之血漿或血清樣品。
在該等方法中任一種之一些實施例中，表現升高或增加係指在生物標記物(例如蛋白質或核酸(例如基因或mRNA))之水準方面與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織相比總體增加約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更大百分比中之任一者，如藉由標準技術已知方法(諸如本文中所描述之方法)所偵測。在某些實施例中，表現升高係指樣品中生物標記物之表現水準/量之增加，其中該增加為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中各別生物標記物之表現水準/量的至少約1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍中之任一者。在一些實施例中，表現升高係指與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、對照組織或內部對照(例如管家基因)相比總體增加超過約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍。
在該等方法中任一種之一些實施例中，表現降低係指如藉由標準技術已知方法，諸如本文中描述之方法所偵測，生物標記物(例如，蛋白質或核酸(例如，基因或mRNA))之水準與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織相比總體降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更大程度中之任一種程度。在某些實施例中，表現降低係指樣品中生物標記物之表現水準/量降低，其中該降低為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中各別生物標記物之表現水準/量的至少約0.9倍、0.8倍、0.7倍、0.6倍、0.5倍、0.4倍、0.3倍、0.2倍、0.1倍、0.05倍或0.01倍中之任一者。C. 治療方法
本發明提供治療罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者的方法。在該等方法中之任一種中，該患者可能不適合含鉑劑之化學療法，例如含順鉑之化學療法。在該等方法中之任一種中，該患者可能先前未治療其膀胱癌。在一些情況下，本發明之方法包括向患者投與包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD - L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法。本文中(參見例如以下部分D)所描述或此項技術中已知的任何PD-L1軸結合拮抗劑皆可用於該等方法中。在一些情況下，該等方法包括測定獲自患者之樣品中(例如腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中) PD-L1之存在及/或表現水準及基於樣品中PD-L1之存在及/或表現水準，使用本文中描述或此項技術中已知的任何方法(例如部分A、部分B或以下實例中描述之方法)向患者投與抗癌療法。
本發明提供一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)，其中獲自該患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
本發明提供一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)，其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於該抗癌療法。
本發明亦提供一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)的患者的方法，該方法包括：(a)測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療膀胱癌，且其中佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法治療；及(b)基於佔該腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準向該患者投與治療有效量之該抗癌療法。在一些實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
本發明提供一種治療罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)，其中獲自該患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。舉例而言，佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。在其他情況下，佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。
舉例而言，本文中提供一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之包含阿替珠單抗之抗癌療法，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，且其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於該抗癌療法。
在另一實例中，本文中提供治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的方法，該方法包括：(a)測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，並且其中佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於用包含阿替珠單抗之抗癌療法治療；及(b)基於佔該腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準向該患者投與治療有效量之該包含阿替珠單抗之抗癌療法。
在另一實例中，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑在製造或製備藥物中的用途。在一種情況下，該藥物用於治療膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)。在另一情況下，該藥物用於治療癌症之方法中，該方法包括向不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者投與有效量之該藥物。在一種此種情況下，該方法進一步包括向該個體投與有效量之至少一種額外治療劑，例如，如以下所描述。
舉例而言，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)在製造用於治療不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者的藥物中的用途，其中該患者先前未治療膀胱癌，且其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於PD-L1軸結合拮抗劑。
在一特定實例中，本發明提供阿替珠單抗在製造用於治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的藥物中的用途，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，且其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於阿替珠單抗。
在另一實例中，本發明提供一種用於治療不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者的包含阿替珠單抗之醫藥組成物，其中該患者先前未治療膀胱癌，且其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於該醫藥組成物。
在另一特定實例中，本發明提供一種用於治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的包含阿替珠單抗之醫藥組成物，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，且其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於該醫藥組成物。
在前述方法中任一種之一些情況下，佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者具有完全反應(CR)之可能性相對於參考患者有所提高。在一些實施例中，參考患者為在佔獲自參考患者之腫瘤樣品不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準的患者。在一些實施例中，佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者具有CR之可能性超過約5% (例如超過約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、或約50%)。
舉例而言，本發明提供一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)，其中獲自該患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準，且具有CR之可能性為約10%或更高(例如約10%或更高、約11%或更高、約12%或更高、約13%或更高、約14%或更高、約15%或更高、約20%或更高、約25%或更高、約30%或更高、約35%或更高，或者約40%或更高)。
本發明提供一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)，其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於該抗癌療法，其中具有完全反應(CR)之可能性為約10%或更高(例如約10%或更高、約11%或更高、約12%或更高、約13%或更高、約14%或更高、約15%或更高、約20%或更高、約25%或更高、約30%或更高、約35%或更高，或者約40%或更高)。
本發明亦提供一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)的患者的方法，該方法包括：(a)測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療膀胱癌，且其中佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法治療且具有CR之可能性為約10%或更高(例如約10%或更高、約11%或更高、約12%或更高、約13%或更高、約14%或更高、約15%或更高、約20%或更高、約25%或更高、約30%或更高、約35%或更高，或者約40%或更高)；及(b)基於佔該腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準向該患者投與治療有效量之該抗癌療法。在一些實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
本發明提供一種治療罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)，其中獲自該患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療且具有CR之可能性為約10%或更高(例如約10%或更高、約11%或更高、約12%或更高、約13%或更高、約14%或更高、約15%或更高、約20%或更高、約25%或更高、約30%或更高、約35%或更高，或者約40%或更高)。舉例而言，佔腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。在其他情況下，佔腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。
舉例而言，本文中提供一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之包含阿替珠單抗之抗癌療法，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，且其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於該抗癌療法且具有完全反應(CR)之可能性為約10%或更高(例如約10%或更高、約11%或更高、約12%或更高、約13%或更高、約14%或更高、約15%或更高、約20%或更高、約25%或更高、約30%或更高、約35%或更高，或者約40%或更高)。
在另一實例中，本文中提供治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的方法，該方法包括：(a)測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，且其中佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於用包含阿替珠單抗之抗癌療法治療且具有CR之可能性為約10%或更高(例如約10%或更高、約11%或更高、約12%或更高、約13%或更高、約14%或更高、約15%或更高、約20%或更高、約25%或更高、約30%或更高、約35%或更高，或者約40%或更高)；及(b)基於佔該腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準向該患者投與治療有效量之該包含阿替珠單抗之抗癌療法。
在另一實例中，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)在製造用於治療不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者的藥物中的用途，其中該患者先前未治療膀胱癌，且其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於PD-L1軸結合拮抗劑，其中具有完全反應(CR)之可能性為約10%或更高(例如約10%或更高、約11%或更高、約12%或更高、約13%或更高、約14%或更高、約15%或更高、約20%或更高、約25%或更高、約30%或更高、約35%或更高，或者約40%或更高)。
在一特定實例中，本發明提供阿替珠單抗在製造用於治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的藥物中的用途，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，且其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於阿替珠單抗，其中具有完全反應(CR)之可能性為約10%或更高(例如約10%或更高、約11%或更高、約12%或更高、約13%或更高、約14%或更高、約15%或更高、約20%或更高、約25%或更高、約30%或更高、約35%或更高，或者約40%或更高)。
在另一實例中，本發明提供一種用於治療不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者的包含阿替珠單抗之醫藥組成物，其中該患者先前未治療膀胱癌，且其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於該醫藥組成物，其中具有完全反應(CR)之可能性為約10%或更高(例如約10%或更高、約11%或更高、約12%或更高、約13%或更高、約14%或更高、約15%或更高、約20%或更高、約25%或更高、約30%或更高、約35%或更高，或者約40%或更高)。
在另一特定實例中，本發明提供一種用於治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的包含阿替珠單抗之醫藥組成物，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，且其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於該醫藥組成物，其中具有完全反應(CR)之可能性為約10%或更高(例如約10%或更高、約11%或更高、約12%或更高、約13%或更高、約14%或更高、約15%或更高、約20%或更高、約25%或更高、約30%或更高、約35%或更高，或者約40%或更高)。
在前述方法中之任一種中，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋獲自該患者之腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、或約50%以上)。舉例而言，在一些情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約5%以上。在其他情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約10%以上。在一些情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約15%以上。在其他情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約20%以上。在其他情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約25%以上。在一些情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約30%以上。在一些情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約35%以上。在一些情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約40%以上。在一些情況下，腫瘤浸潤免疫細胞可覆蓋腫瘤樣品切片中之腫瘤面積的約50%以上。
在前述方法中之任一種中，腫瘤樣品中約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、約50%以上、約55%以上、約60%以上、約65%以上、約70%以上、約75%以上、約80%以上、約85%以上、約90%以上、約95%以上或約99%以上)可表現可偵測之PD-L1表現水準。
在前述方法中任一種之一些情況下，表1中所列出之生物標記物中一或多(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)種之水準的變化可用於輔助確定腫瘤亞型。在一些情況下，腫瘤樣品(例如UBC腫瘤樣品)為內腔亞型腫瘤(例如內腔II亞型腫瘤)。在一些情況下，腫瘤已確定為內腔II亞型腫瘤。在一些情況下，選自表1第A組之至少一或多(例如1、2、3或4)種生物標記物(例如FGFR3、miR-99a-5p、miR-100-5p、CDKN2A)及選自表1第B組之至少一或多(例如1、2、3或4)種生物標記物(例如KRT5、KRT6A、KRT14、EGFR)的表現水準可用於確定內腔II亞型分類。在一些情況下，選自表1第A組之至少一或多(例如1、2、3或4)種生物標記物(例如FGFR3、miR-99a-5p、miR-100-5p、CDKN2A)及選自表1第C組之至少一或多(例如1、2、3、4、5或6)種生物標記物(例如GATA3、FOXA1、UPK3A、miR-200a-3p、miR-200b-3p、E-鈣黏蛋白)的表現水準可用於確定內腔II亞型分類。在一些情況下，選自表1第A組之至少一或多(例如1、2、3或4)種生物標記物(例如FGFR3、miR-99a-5p、miR-100-5p、CDKN2A)及選自表1第D組之至少一或多(例如1或2)種生物標記物(例如ERBB2、ESR2)的表現水準可用於確定內腔II亞型分類。在一些情況下，選自表1第A組之至少一或多(例如1、2、3或4)種生物標記物(例如FGFR3、miR-99a-5p、miR-100-5p、CDKN2A)、選自表1第C組之至少一或多(例如1、2、3、4、5或6)種生物標記物(例如GATA3、FOXA1、UPK3A、miR-200a-3p、miR-200b-3p、E-鈣黏蛋白)及選自表1第D組之至少一或多(例如1或2)種生物標記物(例如ERBB2、ESR2)的表現水準可用於確定內腔II亞型分類。在一些情況下，選自表1第A組之至少一或多(例如1、2、3或4)種生物標記物(例如FGFR3、miR-99a-5p、miR-100-5p、CDKN2A)、選自表1第B組之至少一或多(例如1、2、3或4)種生物標記物(例如KRT5、KRT6A、KRT14、EGFR)、選自表1第C組之至少一或多(例如1、2、3、4、5或6)種生物標記物(例如GATA3、FOXA1、UPK3A、miR-200a-3p、miR-200b-3p、E-鈣黏蛋白)及選自表1第D組之至少一或多(例如1或2)種生物標記物(例如ERBB2、ESR2)的表現水準可用於確定內腔II亞型分類。在任一種前述情況下，生物標記物之水準為mRNA水準、蛋白質水準及/或微RNA (例如miRNA)水準。
在一些情況下，與生物標記物之參考水準相比，miR-99a-5p、miR-100-5p及CDKN2A中至少一者之表現水準增高及/或FGFR3之表現水準降低與KRT5、KRT6A、KRT14及EGFR中至少一者之表現水準降低組合可用於確定內腔II亞型分類。在一些情況下，與生物標記物之參考水準相比，miR-99a-5p、miR-100-5p及CDKN2A中至少一者之表現水準增高及/或FGFR3之表現水準降低與GATA3、FOXA1、UPK3A、miR-200a-3p、miR-200b-3p及E-鈣黏蛋白中至少一者之水準增高組合可用於確定內腔II亞型分類。在一些情況下，與生物標記物之參考水準相比，miR-99a-5p、miR-100-5p及CDKN2A中至少一者之表現水準增高及/或FGFR3之表現水準降低與ERBB2及/或ESR2之水準增高組合可用於確定內腔II亞型分類。在一些情況下，與生物標記物之參考水準相比，miR-99a-5p、miR-100-5p及CDKN2A中至少一者之表現水準增高及/或FGFR3之表現水準降低，GATA3、FOXA1、UPK3A、miR-200a-3p、miR-200b-3p及E-鈣黏蛋白中至少一者之水準增高，及ERBB2及/或ESR2之水準增高可用於確定內腔II亞型分類。
在一些情況下，與生物標記物之參考水準相比，miR-99a-5p、miR-100-5p及CDKN2A中至少一者之表現水準增高及/或FGFR3之表現水準降低，KRT5、KRT6A、KRT14及EGFR中至少一者之表現水準降低，及ERBB2及/或ESR2之水準增高可用於確定內腔II亞型分類。在一些情況下，與生物標記物之參考水準相比，miR-99a-5p、miR-100-5p及CDKN2A中至少一者之表現水準增高及/或FGFR3之表現水準降低，KRT5、KRT6A、KRT14及EGFR中至少一者之表現水準降低，GATA3、FOXA1、UPK3A、miR-200a-3p、miR-200b-3p及E-鈣黏蛋白中至少一者之表現水準增高，及ERBB2及/或ESR2之水準增高可用於確定內腔II亞型分類。在任一種前述情況下，生物標記物之水準為mRNA水準、蛋白質水準及/或miRNA水準。
在前述方法中任一種之一些情況下，佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者具有反應，例如完全反應(CR)或部分反應(PR)之可能性相對於參考患者有所提高。在一些情況下，參考患者為在佔獲自參考患者之腫瘤樣品不足5% (例如4%、3%、2%、1%或更少)的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準的患者。
在前述方法中任一種之一些情況下，佔腫瘤樣品約5%以上(例如約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者具有CR之可能性超過約5% (例如約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上或約50%以上)。在一些情況下，該患者具有反應(例如CR)之可能性為約5%至約40% (例如約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%或約40%)。在一些情況下，該患者具有CR之可能性為約5%至約20% (例如約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%或約20%)。在一些情況下，該患者具有反應(例如CR)之可能性為至少約13%。在一些情況下，該患者具有反應(例如CR)之可能性為約13%。
在前述方法中任一種之一些實施例中，在開始用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)治療患者後約12個月以上，例如在約12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月、24個月、25個月、26個月、27個月、28個月、29個月、30個月、31個月、32個月、33個月、34個月、35個月、36個月、37個月、38個月、39個月、40個月、42個月、44個月、46個月、48個月、50個月以上具有反應(例如CR)之可能性為約10%或更高。舉例而言，在前述方法中任一種之一些實施例中，在開始用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)治療患者後約17個月以上具有反應(例如CR)之可能性為約10%或更高。在一些實施例中，在開始用包含阿替珠單抗之抗癌療法治療患者之後約29個月以上具有反應(例如CR)之可能性為約10%或更高。在一些實施例中，在開始用包含阿替珠單抗之抗癌療法治療患者之後約36個月以上具有反應(例如CR)之可能性為約10%或更高。
在另一態樣中，本文中提供一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法，其中該患者先前未治療膀胱癌，其中該患者已鑑定為在佔獲自該患者之腫瘤樣品不足5% (例如約0%、約0.5%、約1%、約2%、約3%或約4%)的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準，且其中該治療引起持久反應。
在另一實例中，本文中提供治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的方法，該方法包括：(a)測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，且其中該患者在佔腫瘤樣品不足5% (例如約0%、約0.5%、約1%、約2%、約3%或約4%)的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準；及(b)基於佔腫瘤樣品不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準向該患者投與治療有效量之包含阿替珠單抗之抗癌療法，其中該治療引起持久反應。
舉例而言，本文中提供一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿替珠單抗之抗癌療法，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，其中該患者已鑑定為在佔獲自該患者之腫瘤樣品不足5% (例如約0%、約0.5%、約1%、約2%、約3%或約4%)的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準，且其中該治療引起持久反應。在一些實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品約1%至不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。在其他實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品不足1%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
在另一實例中，本文中提供治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的方法，該方法包括：(a)測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療尿路上皮癌，且其中該患者在佔該腫瘤樣品不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準；(b)基於佔腫瘤樣品不足5% (例如約0%、約0.5%、約1%、約2%、約3%或約4%)的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準向該患者投與治療有效量之包含阿替珠單抗之抗癌療法，其中該治療引起持久反應。在一些實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品約1%至不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。在其他實施例中，獲自患者之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品不足1%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
在前述方法中之任一種中，該患者可具有腎小球過濾率＞30且＜60 mL/min、≥2級周圍神經病變或聽力損失及/或東部腫瘤協作組體能狀態2。
在前述方法中之任一種中，該PD-L1軸結合拮抗劑可為此項技術中已知或本文中(例如以下部分D中)描述的任何PD-L1軸結合拮抗劑。
舉例而言，在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑係選自由以下組成之群：PD-L1結合拮抗劑、PD-1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑。在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-L1結合拮抗劑。在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與其配位體結合搭配物中之一或多者結合。在其他情況下，PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與PD-1結合。在其他情況下，PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與B7-1結合。在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與PD-1及B7-1二者結合。在一些情況下，PD-L1結合拮抗劑為抗體。在一些情況下，該抗體係選自由以下組成之群：阿替珠單抗、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)及MSB0010718C (阿維魯單抗)。在一些情況下，該抗體包含含有SEQ ID NO:19之HVR-H1序列、SEQ ID NO:20之HVR-H2序列及SEQ ID NO:21之HVR-H3序列的重鏈；及含有SEQ ID NO:22之HVR-L1序列、SEQ ID NO:23之HVR-L2序列及SEQ ID NO:24之HVR-L3序列的輕鏈。在一些情況下，該抗體包含含有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO:4之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-1結合拮抗劑。舉例而言，在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與其配位體結合搭配物中之一或多者結合。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1結合。在其他情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L2結合。在其他情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1及PD-L2二者結合。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑為抗體。在一些情況下，該抗體係選自由以下組成之群：MDX 1106 (尼魯單抗)、MK-3475 (噴羅珠單抗)、MEDI-0680 (AMP-514)、PDR001、REGN2810及BGB-108。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑為Fc融合蛋白質。舉例而言，在一些情況下，該Fc融合蛋白質為AMP-224。
在一些情況下，該方法進一步包括向該患者投與有效量之第二治療劑。在一些情況下，該第二治療劑係選自由以下組成之群：細胞毒性劑、生長抑制劑、放射療法劑、抗血管生成劑及其組合。在一些情況下，該第二治療劑為針對活化共刺激分子之促效劑。在一些情況下，該第二治療劑為針對抑制性共刺激分子之拮抗劑。
在前述方法中之任一種中，該治療可在治療4個月內，例如在1週內、2週內、3週內、1個月內、2個月內、3個月內或3.5個月內引起反應。在其他實施例中，該治療可在治療4個月後，例如在約4個月後、約5個月後、約6個月後、約7個月後、約8個月後、約9個月後、約10個月後、約11個月後、約12個月後、約13個月後、約14個月後、約15個月後、約16個月後或更晚引起反應。
在前述方法中之任一種中，該患者可具有CR。CR可發生在例如開始用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法治療後約6個月，例如在開始用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法治療後約6個月、約8個月、約10個月、約12個月、約14個月、約16個月、約18個月、約20個月、約22個月、約24個月、約26個月、約28個月、約30個月、約32個月、約34個月、約36個月、約38個月、約40個月、約42個月、約44個月、約46個月、約48個月、約50個月，或約52個月。在一些實施例中，CR發生在例如開始用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法治療後約17個月以上。在一些實施例中，CR發生在例如開始用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法治療後約29個月以上。在一些實施例中，CR發生在例如開始用包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之抗癌療法治療後約36個月以上。
在前述方法中之任一種中，該治療可引起持久反應。在一些情況下，該持久反應為超過約6個月，例如超過約6個月、超過約8個月、超過約10個月、超過約12個月、超過約14個月、超過約16個月、超過約18個月、超過約20個月、超過約22個月、超過約24個月、超過約24個月、超過約26個月、超過約28個月、或超過約30個月之反應。舉例而言，在前述方法中之任一種中，該持久反應可為約6個月至約30個月、約6個月至約28個月、約6個月至約26個月、約6個月至約24個月、約6個月至約22個月、約6個月至約20個月、約6個月至約18個月、約6個月至約16個月、約6個月至約14個月、約6個月至約12個月、約6個月至約10個月、約6個月至約8個月、約8個月至約30個月、約8個月至約28個月、約8個月至約26個月、約8個月至約24個月、約8個月至約22個月、約8個月至約20個月、約8個月至約18個月、約8個月至約16個月、約8個月至約14個月、約8個月至約12個月、約8個月至約10個月、約10個月至約30個月、約10個月至約28個月、約10個月至約26個月、約10個月至約24個月、約10個月至約22個月、約10個月至約20個月、約10個月至約18個月、約10個月至約16個月、約10個月至約14個月、約10個月至約12個月、約12個月至約30個月、約12個月至約28個月、約12個月至約26個月、約12個月至約24個月、約12個月至約22個月、約12個月至約20個月、約12個月至約18個月、約12個月至約16個月、約12個月至約14個月、約14個月至約30個月、約14個月至約28個月、約14個月至約26個月、約14個月至約24個月、約14個月至約22個月、約14個月至約20個月、約14個月至約18個月、約14個月至約16個月、約16個月至約30個月、約16個月至約28個月、約16個月至約26個月、約16個月至約24個月、約16個月至約22個月、約16個月至約20個月、約16個月至約18個月、約18個月至約30個月、約18個月至約28個月、約18個月至約26個月、約18個月至約24個月、約18個月至約22個月、約18個月至約20個月、約20個月至約30個月、約20個月至約28個月、約20個月至約26個月、約20個月至約24個月、約20個月至約22個月、約22個月至約30個月、約22個月至約28個月、約22個月至約26個月、約22個月至約24個月、約24個月至約30個月、約24個月至約28個月、約24個月至約26個月、約26個月至約30個月、約26個月至約28個月、或約28個月至約30個月之反應。
在前述方法中任一種之一些情況下，該持久反應為超過約30個月，例如超過約30.1個月、超過約30.2個月、超過約30.3個月、超過約30.4個月、超過約30.5個月、超過約31個月、超過約32個月、超過約33個月、超過約34個月、超過約35個月、超過約36個月、超過約37個月、超過約38個月、超過約39個月、超過約40個月、超過約41個月、超過約42個月、超過約43個月、超過約44個月、超過約45個月、超過約46個月、超過約47個月、超過約48個月、超過約49個月、超過約50個月、超過約51個月、超過約52個月、超過約53個月、超過約54個月、超過約55個月、超過約56個月、超過約57個月、超過約58個月、超過約59個月、超過約60個月、或更久之反應。
舉例而言，在前述方法中之任一種中，該持久反應可為約24個月至約60個月、約24個月至約58個月、約24個月至約56個月、約24個月至約54個月、約24個月至約52個月、約24個月至約50個月、約24個月至約48個月、約24個月至約46個月、約24個月至約44個月、約24個月至約42個月、約24個月至約40個月、約24個月至約38個月、約24個月至約36個月、約24個月至約34個月、約24個月至約32個月、約24個月至約30個月、約24個月至約28個月、約24個月至約26個月、約26個月至約60個月、約26個月至約58個月、約26個月至約56個月、約26個月至約54個月、約26個月至約52個月、約26個月至約50個月、約26個月至約48個月、約26個月至約46個月、約26個月至約44個月、約26個月至約42個月、約26個月至約40個月、約26個月至約38個月、約26個月至約36個月、約26個月至約34個月、約26個月至約32個月、約26個月至約30個月、約26個月至約28個月、約28個月至約60個月、約28個月至約58個月、約28個月至約56個月、約28個月至約54個月、約28個月至約52個月、約28個月至約50個月、約28個月至約48個月、約28個月至約46個月、約28個月至約44個月、約28個月至約42個月、約28個月至約40個月、約28個月至約38個月、約28個月至約36個月、約28個月至約34個月、約28個月至約32個月、約28個月至約30個月、約30個月至約60個月、約30個月至約58個月、約30個月至約56個月、約30個月至約54個月、約30個月至約52個月、約30個月至約50個月、約30個月至約48個月、約30個月至約46個月、約30個月至約44個月、約30個月至約42個月、約30個月至約40個月、約30個月至約38個月、約30個月至約36個月、約30個月至約34個月、約30個月至約32個月、約32個月至約60個月、約32個月至約58個月、約32個月至約56個月、約32個月至約54個月、約32個月至約52個月、約32個月至約50個月、約32個月至約48個月、約32個月至約46個月、約32個月至約44個月、約32個月至約42個月、約32個月至約40個月、約32個月至約38個月、約32個月至約36個月、約32個月至約34個月、約34個月至約60個月、約34個月至約58個月、約34個月至約56個月、約34個月至約54個月、約34個月至約52個月、約34個月至約50個月、約34個月至約48個月、約34個月至約46個月、約34個月至約44個月、約34個月至約42個月、約34個月至約40個月、約34個月至約38個月、約34個月至約36個月、約36個月至約60個月、約36個月至約58個月、約36個月至約56個月、約36個月至約54個月、約36個月至約52個月、約36個月至約50個月、約36個月至約48個月、約36個月至約46個月、約36個月至約44個月、約36個月至約42個月、約36個月至約40個月、約36個月至約38個月、約38個月至約60個月、約38個月至約58個月、約38個月至約56個月、約38個月至約54個月、約38個月至約52個月、約38個月至約50個月、約38個月至約48個月、約38個月至約46個月、約38個月至約44個月、約38個月至約42個月、約38個月至約40個月、約40個月至約60個月、約40個月至約58個月、約40個月至約56個月、約40個月至約54個月、約40個月至約52個月、約40個月至約50個月、約40個月至約48個月、約40個月至約46個月、約40個月至約44個月、約40個月至約42個月、約42個月至約60個月、約42個月至約58個月、約42個月至約56個月、約42個月至約54個月、約42個月至約52個月、約42個月至約50個月、約42個月至約48個月、約42個月至約46個月、約42個月至約44個月、約44個月至約60個月、約44個月至約58個月、約44個月至約56個月、約44個月至約54個月、約44個月至約52個月、約44個月至約50個月、約44個月至約48個月、約44個月至約46個月、約46個月至約60個月、約46個月至約58個月、約46個月至約56個月、約46個月至約54個月、約46個月至約52個月、約46個月至約50個月、約46個月至約48個月、約48個月至約60個月、約48個月至約58個月、約48個月至約56個月、約48個月至約54個月、約48個月至約52個月、約48個月至約50個月、約50個月至約60個月、約50個月至約58個月、約50個月至約56個月、約50個月至約54個月、約50個月至約52個月、約52個月至約60個月、約52個月至約58個月、約52個月至約56個月、約52個月至約54個月、約54個月至約60個月、約54個月至約58個月、約54個月至約56個月、約56個月至約60個月、約56個月至約58個月、或約58個月至約60個月之反應。
在任一種前述情況下，膀胱癌可為尿路上皮膀胱癌，包括但不限於非肌肉侵襲性尿路上皮膀胱癌、肌肉侵襲性尿路上皮膀胱癌或轉移性尿路上皮膀胱癌。在一些情況下，該尿路上皮膀胱癌為轉移性尿路上皮膀胱癌。在一些情況下，膀胱癌可為局部晚期或轉移性尿路上皮癌。
在前述方法中任一種之一些情況下，膀胱癌為局部晚期尿路上皮癌。
在前述方法中任一種之其他情況下，膀胱癌為轉移性尿路上皮癌。
本文中所描述之方法中所利用之組成物(例如PD-L1軸結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)可藉由任何適合之方法，包括例如經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經真皮內、透皮膚、經動脈內、經腹膜內、經病灶內、經顱內、經關節內、經前列腺內、經胸膜內、經氣管內、經鞘內、經鼻內、經陰道內、經直腸內、經局部、經腫瘤內、經腹膜、經結膜下、經膀胱內、經黏膜、經心包內、經臍靜脈內、經眼球內、經眶內、經口、經局部、經皮、經玻璃體內(例如藉由玻璃體內注射)、藉由點眼劑、藉由吸入、藉由注射、藉由植入、藉由輸注、藉由連續輸注、藉由直接局部灌注浸浴靶細胞、藉由導管、藉由灌洗、於乳膏中或於脂質組合物中投與。本文中所描述之方法中所利用之組成物亦可經全身或局部投與。該等組成物可例如藉由輸注或藉由注射投與。投與方法可視多種因素(例如，所投與之化合物或組成物以及所治療之病狀、疾病或病症之嚴重程度)而變化。在一些情況下，經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經局部、經口、經皮、經腹膜內、經眶內、藉由植入、藉由吸入、經鞘內、經心室內或經鼻內投與PD-L1軸結合拮抗劑。用劑可藉由任何適合之途徑來進行，例如藉由注射，諸如經靜脈內或皮下注射，部分視投與為短期或長期而定。本文中涵蓋多種用劑時程，包括但不限於單次或在不同的時間點多次投與、藥團投與及脈衝式輸注。
本文中所描述之PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗體、結合多肽及/或小分子) (任何其他治療劑)可以符合良好醫學實務之方式調配、用劑及投與。此情形下之考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之原因、藥劑之遞送部位、投與方法、投與時程及醫學從業者已知的其他因素。PD-L1軸結合拮抗劑無需但視情況與一或多種目前用於預防或治療所論述之病症的劑一起調配及/或同時投與。該等其他劑之有效量視調配物中所存在之PD-L1軸結合拮抗劑之量、病症或治療之類型及以上所論述之其他因素而定。此等一般以與本文中所描述相同之劑量及投與途徑，或本文中所描述之劑量之約1%至99%，或以任何劑量且藉由憑經驗/臨床上確定適當之任何途徑來使用。
為了預防或治療膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)，適當劑量之本文中所描述之PD-L1軸結合拮抗劑(當單獨或者與一或多種其他額外治療劑組合使用時)將視欲治療之疾病類型、疾病嚴重程度及病程、出於預防或治療目的投與PD-L1軸結合拮抗劑、先前療法、患者臨床病史及對PD-L1軸結合拮抗劑之反應以及主治醫師之判斷而定。PD-L1軸結合拮抗劑一次性或經一系列治療而適當地投與患者。視如以上所提及之因素而定，一個典型每日劑量可在約1 μg/kg至100 mg/kg以上之範圍內。對於在若干天或更久時間內重複投與，視病狀而定，該治療一般將持續直至出現對疾病症狀之所要抑制。該等劑量可間歇性地投與，例如每週或每三週(例如，使得該患者接受例如約二至約二十或例如約六個劑量之PD-L1軸結合拮抗劑)。可投與初始較高負載劑量，繼之以一或多個較低劑量。然而，其他劑量方案可能適用。可藉由習知技術及分析法容易地監測此療法之進展。
舉例而言，作為一般建議，投與人類之PD-L1軸結合拮抗劑抗體之治療有效量將在約0.01至約50 mg/kg患者體重之範圍內，無論藉由一次或多次投與。在一些情況下，所使用之抗體為例如每日、每週、每兩週、每三週或每個月投與約0.01 mg/kg至約45 mg/kg、約0.01 mg/kg至約40 mg/kg、約0.01 mg/kg至約35 mg/kg、約0.01 mg/kg至約30 mg/kg、約0.01 mg/kg至約25 mg/kg、約0.01 mg/kg至約20 mg/kg、約0.01 mg/kg至約15 mg/kg、約0.01 mg/kg至約10 mg/kg、約0.01 mg/kg至約5 mg/kg或約0.01 mg/kg至約1 mg/kg。在一些情況下，以15 mg/kg投與抗體。然而，其他劑量方案可能適用。在一種情況下，在21天週期之第1天(每三週，q3w)以約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg或約1800 mg之劑量向人類投與本文中所描述之抗PD-L1抗體。在一些情況下，每三週(q3w)經靜脈投與1200 mg抗PD-L1抗體阿替珠單抗。該劑量可作為單次劑量或作為多次劑量(例如2或3次劑量)投與，諸如輸注。與單一療法相比，組合療法中所投與之抗體之劑量可能有所減少。可藉由習知技術容易地監測此療法之進展。
在一些情況下，該等方法進一步包括向該患者投與有效量之第二治療劑。在一些情況下，該第二治療劑係選自由以下組成之群：細胞毒性劑、化學治療劑、生長抑制劑、放射療法劑、抗血管生成劑及其組合。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同化學療法或化學治療劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)可連同放射療法劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)可連同靶向性療法或靶向性治療劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)可連同免疫療法或免疫治療劑(例如單株抗體)一起投與。在一些情況下，該第二治療劑為針對活化共刺激分子之促效劑。在一些情況下，該第二治療劑為針對抑制性共刺激分子之拮抗劑。
以上所指出之該等組合療法涵蓋組合投與(其中兩種以上治療劑包括在相同或單獨調配物中)及單獨投與(在此情況下，投與本文中所描述之PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)可發生在投與額外治療劑之前、同時及/或之後)。在一種情況下，投與PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)及投與額外治療劑發生在約一個月內或約一、二或三週內，或彼此在約一、二、三、四、五或六天內。
不希望受理論束縛，認為藉由促進活化共刺激分子或藉由抑制負共刺激分子來增強T細胞刺激可促進腫瘤細胞死亡，從而治療癌症或延遲其進展。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)可連同針對活化共刺激分子之促效劑一起投與。在一些情況下，活化共刺激分子可包括CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM或CD127。在一些情況下，針對活化共刺激分子之促效劑為結合至CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM或CD127之促效劑抗體。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)可連同針對抑制性共刺激分子之拮抗劑一起投與。在一些情況下，抑制性共刺激分子可包括CTLA-4 (亦稱為CD152)、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B或精胺酸酶。在一些情況下，針對抑制性共刺激分子之拮抗劑為結合至CTLA-4、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B或精胺酸酶之拮抗劑抗體。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同針對CTLA-4 (亦稱為CD152)之拮抗劑，例如阻斷抗體一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同伊匹單抗(亦稱為MDX-010、MDX-101或YERVOY®)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同曲美目單抗(tremelimumab) (亦稱為替西木單抗(ticilimumab)或CP-675,206)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同針對B7-H3 (亦稱為CD276)之拮抗劑，例如阻斷抗體一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同MGA271一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同針對TGF-β之拮抗劑，例如美替木單抗(metelimumab) (亦稱為CAT-192)、夫蘇木單抗(fresolimumab) (亦稱為GC1008)或LY2157299一起投與。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同包括授受性轉移表現嵌合抗原受體(CAR)之T細胞(例如細胞毒性T細胞或CTL)之治療一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同包括授受性轉移包含顯性陰性TGFβ受體，例如顯性陰性TGFβ II型受體之T細胞的治療一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同包括HERCREEM方案(參見例如ClinicalTrials.gov識別符NCT00889954)的治療一起投與。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同針對CD137 (亦稱為TNFRSF9、4-1BB或ILA)之促效劑，例如活化抗體一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同烏瑞魯單抗(urelumab) (亦稱為BMS-663513)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同針對CD40之促效劑，例如活化抗體一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同CP-870893一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同針對OX40 (亦稱為CD134)之促效劑，例如活化抗體一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同抗OX40抗體(例如AgonOX)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同針對CD27之促效劑，例如活化抗體一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同CDX-1127一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同針對吲哚胺-2,3-雙氧合酶(IDO)之拮抗劑一起投與。在一些情況下，其中該IDO拮抗劑為1-甲基-D-色胺酸(亦稱為1-D-MT)。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同抗體-藥物結合物一起投與。在一些情況下，該抗體-藥物結合物包含美坦新或單甲基奧里斯他汀E (MMAE)。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同抗NaPi2b抗體-MMAE結合物(亦稱為DNIB0600A或RG7599)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同曲妥珠單抗安坦辛(亦稱為T-DM1、ado-曲妥珠單抗安坦辛或KADCYLA®，Genentech)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同DMUC5754A一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同靶向內皮素B受體(EDNBR)之抗體-藥物結合物，例如針對與MMAE結合之EDNBR的抗體一起投與。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同抗血管生成劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同針對VEGF (例如VEGF-A)之抗體一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同貝伐珠單抗(亦稱為AVASTIN®，Genentech)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同針對血管生成素2 (亦稱為Ang2)之抗體一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同MEDI3617一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同抗贅生劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同靶向CSF-1R (亦稱為M-CSFR或CD115)之劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同抗CSF-1R (亦稱為IMC-CS4)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同干擾素，例如干擾素α或干擾素γ一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同Roferon-A (亦稱為重組干擾素α-2a)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同GM-CSF (亦稱為重組人類顆粒球巨噬細胞集落刺激因子、rhu GM-CSF、沙格司亭或LEUKINE®)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同IL-2 (亦稱為阿地白介素(aldesleukin)或PROLEUKIN®)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同IL-12一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同靶向CD20之抗體一起投與。在一些情況下，該靶向CD20之抗體為奧妥珠單抗(obinutuzumab) (亦稱為GA101或GAZYVA®)或利妥昔單抗。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同靶向GITR之抗體一起投與。在一些情況下，該靶向GITR之抗體為TRX518。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同癌症疫苗一起投與。在一些情況下，該癌症疫苗為肽癌症疫苗，其在一些情況下為個人化肽疫苗。在一些情況下，該肽癌症疫苗為多價長肽、多肽、肽混合液、混雜肽或肽脈衝樹突狀細胞疫苗(參見例如Yamada等人,Cancer Sci. 104:14-21, 2013)。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同佐劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同包含TLR促效劑，例如聚ICLC (亦稱為HILTONOL®)、LPS、MPL或CpG ODN之治療一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同腫瘤壞死因子(TNF) α一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同IL-1一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同HMGB1一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同IL-10拮抗劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同IL-4拮抗劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同IL-13拮抗劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同HVEM拮抗劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同ICOS促效劑(例如藉由投與ICOS-L)或針對ICOS之促效抗體一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同靶向CX3CL1之治療一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同靶向CXCL9之治療一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同靶向CXCL10之治療一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同靶向CCL5之治療一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同LFA-1或ICAM1促效劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同選擇素促效劑一起投與。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同靶向性療法一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同B-Raf抑制劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同維羅非尼(vemurafenib) (亦稱為ZELBORAF®)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同達拉非尼(dabrafenib) (亦稱為TAFINLAR®)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同埃羅替尼(亦稱為TARCEVA®)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同MEK，諸如MEK1 (亦稱為MAP2K1)或MEK2 (亦稱為MAP2K2)之抑制劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同考比替尼(cobimetinib) (亦稱為GDC-0973或XL-518)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同曲美替尼(trametinib) (亦稱為MEKINIST®)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同K-Ras抑制劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同c-Met抑制劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同奧那妥珠單抗(onartuzumab) (亦稱為MetMAb)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同Alk抑制劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同AF802 (亦稱為CH5424802或阿來替尼(alectinib))一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)抑制劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同BKM120一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同艾代拉利司(idelalisib) (亦稱為GS-1101或CAL-101)一起投與。在一些實施例中，PD-L1軸結合拮抗劑可連同哌立福新(亦稱為KRX-0401)一起投與。在一些實施例中，PD-L1軸結合拮抗劑可連同Akt抑制劑一起投與。在一些實施例中，PD-L1軸結合拮抗劑可連同MK2206一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同GSK690693一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同GDC-0941一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同mTOR抑制劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同西羅莫司(亦稱為雷帕黴素)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同替西羅莫司(temsirolimus) (亦稱為CCI-779或TORISEL®)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同依維莫司(everolimus) (亦稱為RAD001)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同利達福莫司(ridaforolimus) (亦稱為AP-23573、MK-8669或地福莫司(deforolimus))一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同OSI-027一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同AZD8055一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同INK128一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同PI3K/mTOR雙抑制劑一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同XL765一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同GDC-0980一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同BEZ235 (亦稱為NVP-BEZ235)一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同BGT226一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同GSK2126458一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同PF-04691502一起投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑可連同PF-05212384 (亦稱為PKI-587)一起投與。
在前述方法中之任一種中，該PD-L1軸結合拮抗劑可為阿替珠單抗。D. 用於本發明之方法中的 PD-L1 軸結合拮抗劑
本文中提供用於在患者中治療膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)或延遲其進展的方法，其包括向該患者投與治療有效量之PD-L1軸結合拮抗劑。本文中提供確定罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者是否有可能響應於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的方法。本文中提供預測罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者對包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的反應性的方法。本文中提供為罹患膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者選擇療法的方法。在該等方法中之任一種中，該患者可能不適合含鉑劑之化學療法，例如含順鉑之化學療法。在該等方法中之任一種中，該患者可能先前未治療其膀胱癌。前述方法中之任一種皆可基於本文中提供之生物標記物之表現水準，例如腫瘤樣品中(例如腫瘤浸潤免疫細胞中)之PD-L1表現。
舉例而言，PD-L1軸結合拮抗劑包括PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑。PD-1 (程式化死亡1)在此項技術中亦稱為「程式化細胞死亡1」「PDCD1」、「CD279」及「SLEB2」。例示性人類PD-1示於UniProtKB/Swiss-Prot登錄號Q15116中。PD-L1 (程式化死亡配位體1)在此項技術中亦稱為「程式化細胞死亡1配位體1」、「PDCD1LG1」、「CD274」、「B7-H」及「PDL1」。例示性人類PD-L1示於UniProtKB/Swiss-Prot登錄號Q9NZQ7.1中。PD-L2 (程式化死亡配位體2)在此項技術中亦稱為「程式化細胞死亡1配位體2」、「PDCD1LG2」、「CD273」、「B7-DC」、「Btdc」及「PDL2」。例示性人類PD-L2示於UniProtKB/Swiss-Prot登錄號Q9BQ51中。在一些情況下，PD-1、PD-L1及PD-L2為人類PD-1、PD-L1及PD-L2。
在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1與其配位體結合搭配物結合的分子。在一特定態樣中，該PD-1配位體結合搭配物為PD-L1及/或PD-L2。在另一情況下，PD-L1結合拮抗劑為抑制PD-L1與其結合配位體結合的分子。在一特定態樣中，PD-L1結合搭配物為PD-1及/或B7-1。在另一情況下，該PD-L2結合拮抗劑為抑制PD-L2與其配位體結合搭配物結合的分子。在一特定態樣中，該PD-L2結合配位體搭配物為PD-1。該拮抗劑可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白質或寡肽。
在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體(例如人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體)，例如，如以下所描述。在一些情況下，該抗PD-1抗體係選自由以下組成之群：MDX-1106 (尼魯單抗)、MK-3475 (噴羅珠單抗)、MEDI-0680 (AMP-514)、PDR001、REGN2810及BGB-108。MDX-1106，亦稱為MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或尼魯單抗，為WO2006/121168中所描述之抗PD-1抗體。MK-3475，亦稱為噴羅珠單抗或蘭利珠單抗，為WO 2009/114335中所描述之抗PD-1抗體。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑為免疫黏著素(例如，包含與恆定區(例如免疫球蛋白序列之Fc區)融合之PD-L1或PD-L2之細胞外或PD-1結合部分的免疫黏著素)。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑為AMP-224。AMP-224，亦稱為B7-DCIg，為WO 2010/027827及WO 2011/066342中所描述之PD-L2-Fc融合可溶性受體。
在一些情況下，該抗PD-1抗體為MDX-1106。「MDX-1106」之替代名稱包括MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558及尼魯單抗。在一些情況下，該抗PD-1抗體為尼魯單抗(CAS登錄號：946414-94-4)。在另一情況下，提供一種經分離之抗PD-1抗體，其包含含有來自SEQ ID NO:1之重鏈可變區胺基酸序列的重鏈可變區及/或含有來自SEQ ID NO:2之輕鏈可變區胺基酸序列的輕鏈可變區。在另一情況下，提供一種經分離之抗PD-1抗體，其包含重鏈及/或輕鏈序列，其中： (a)      該重鏈序列與以下重鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性：QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:1)，且 (b)     該輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性：EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2)。
在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-L2結合拮抗劑。在一些情況下，該PD-L2結合拮抗劑為抗PD-L2抗體(例如人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體)。在一些情況下，該PD-L2結合拮抗劑為免疫黏著素。
在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體，例如，如以下所描述。在一些情況下，該抗PD-L1抗體能夠抑制PD-L1與PD-1之間及/或PD-L1與B7-1之間的結合。在一些情況下，該抗PD-L1抗體為單株抗體。在一些情況下，該抗PD-L1抗體為選自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv及F(ab')2 片段組成之群的抗體片段。在一些情況下，該抗PD-L1抗體為人類化抗體。在一些情況下，該抗PD-L1抗體為人類抗體。在一些情況下，該抗PD-L1抗體係選自由以下各項組成之群：YW243.55.S70、MPDL3280A (阿替珠單抗)、MDX-1105及MEDI4736 (度伐魯單抗)及MSB0010718C (阿維魯單抗)。抗體YW243.55.S70為WO 2010/077634中所描述之抗PD-L1。MDX-1105，亦稱為BMS-936559，為WO2007/005874中所描述之抗PD-L1抗體。MEDI4736 (度伐魯單抗)為WO2011/066389及US2013/034559中所描述之抗PD-L1單株抗體。可用於本發明方法之抗PD-L1抗體之實例及其製造方法描述於PCT專利申請案WO 2010/077634、WO 2007/005874、WO 2011/066389、美國專利第8,217,149號及US 2013/034559中，諸案係以引用之方式併入本文中。
WO 2010/077634 A1及US 8,217,149中所描述之抗PD-L1抗體可用於本文中所描述之方法中。在一些情況下，該抗PD-L1抗體包含SEQ ID NO:3之重鏈可變區序列及/或SEQ ID NO:4之輕鏈可變區序列。在另一情況下，提供一種經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈可變區及/或輕鏈可變區序列，其中： (a)      該重鏈序列與以下重鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:3)，且 (b)        該輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性： DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:4)。
在一種情況下，該抗PD-L1抗體包含含有HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列之重鏈可變區，其中： (a)      該HVR-H1序列為GFTFSX1 SWIH                                         (SEQ ID NO:5)； (b)     該HVR-H2序列為AWIX2 PYGGSX3 YYADSVKG       (SEQ ID NO:6)； (c)      該HVR-H3序列為RHWPGGFDY                                   (SEQ ID NO:7)； 此外其中：X1 為D或G；X2 為S或L；X3 為T或S。在一個特定態樣中，X1 為D；X2 為S且X3 為T。在另一態樣中，根據下式，該多肽進一步包含並列於HVR之間的可變區重鏈構架序列：(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)。在另一態樣中，該構架序列來源於人類一致構架序列。在另一態樣中，該構架序列為VH子群III一致構架。在另一態樣中，該等構架序列中之至少一者如下： FR-H1為EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS                    (SEQ ID NO:8) FR-H2為WVRQAPGKGLEWV                                                       (SEQ ID NO:9) FR-H3為RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR        (SEQ ID NO:10) FR-H4為WGQGTLVTVSA                                                             (SEQ ID NO:11)。
在另一態樣中，該重鏈多肽進一步與包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3之可變區輕鏈組合，其中： (a)      該HVR-L1序列為RASQX4 X5 X6 TX7 X8 A                             (SEQ ID NO:12)； (b)     該HVR-L2序列為SASX9 LX10 S，                                 (SEQ ID NO:13)； (c)      該HVR-L3序列為QQX11 X12 X13 X14 PX15 T                            (SEQ ID NO:14)； 其中：X4 為D或V；X5 為V或I；X6 為S或N；X7 為A或F；X8 為V或L；X9 為F或T；X10 為Y或A；X11 為Y、G、F或S；X12 為L、Y、F或W；X13 為Y、N、A、T、G、F或I；X14 為H、V、P、T或I；X15 為A、W、R、P或T。在另一態樣中，X4 為D；X5 為V；X6 為S；X7 為A；X8 為V；X9 為F；X10 為Y；X11 為Y；X12 為L；X13 為Y；X14 為H；X15 為A。
在另一態樣中，根據下式，該輕鏈進一步包含並列於HVR之間的可變區輕鏈構架序列：(FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)。在另一態樣中，該構架序列來源於人類一致構架序列。在另一態樣中，該構架序列為VLκI一致構架。在另一態樣中，該等構架序列中之至少一者如下： FR-L1為DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC                                  (SEQ ID NO:15) FR-L2為WYQQKPGKAPKLLIY                                                  (SEQ ID NO:16) FR-L3為GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC     (SEQ ID NO:17) FR-L4為FGQGTKVEIKR                                                              (SEQ ID NO:18)。
在另一情況下，提供一種經分離之抗PD-L1抗體或抗原結合片段，其包含重鏈及輕鏈可變區序列，其中： (a)      該重鏈包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3，其中此外： (i)      該HVR-H1序列為GFTFSX1 SWIH；                                  (SEQ ID NO:5) (ii)     該HVR-H2序列為AWIX2 PYGGSX3 YYADSVKG             (SEQ ID NO:6) (iii)    該HVR-H3序列為RHWPGGFDY，及                        (SEQ ID NO:7) (b)     該輕鏈包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3，其中此外： (i)      該HVR-L1序列為RASQX4 X5 X6 TX7 X8 A                            (SEQ ID NO:12) (ii)     該HVR-L2序列為SASX9 LX10 S；且                                    (SEQ ID NO:13) (iii)    該HVR-L3序列為QQX11 X12 X13 X14 PX15 T；                     (SEQ ID NO:14) 其中：X1 為D或G；X2 為S或L；X3 為T或S；X4 為D或V；X5 為V或I；X6 為S或N；X7 為A或F；X8 為V或L；X9 為F或T；X10 為Y或A；X11 為Y、G、F或S；X12 為L、Y、F或W；X13 為Y、N、A、T、G、F或I；X14 為H、V、P、T或I；X15 為A、W、R、P或T。在一特定態樣中，X1 為D；X2 為S且X3 為T。在另一態樣中，X4 為D；X5 為V；X6 為S；X7 為A；X8 為V；X9 為F；X10 為Y；X11 為Y；X12 為L；X13 為Y；X14 為H；X15 為A。在另一態樣中，X1 為D；X2 為S且X3 為T、X4 為D；X5 為V；X6 為S；X7 為A；X8 為V；X9 為F；X10 為Y；X11 為Y；X12 為L；X13 為Y；X14 為H且X15 為A。
在另一態樣中，該重鏈可變區包含並列於HVR之間的一或多個構架序列，如下：(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)，且該輕鏈可變區包含並列於HVR之間的一或多個構架序列，如下：(FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)。在另一態樣中，該構架序列來源於人類一致構架序列。在另一態樣中，該重鏈構架序列來源於Kabat子群I、II或III序列。在另一態樣中，該重鏈構架序列為VH子群III一致構架。在另一態樣中，該等重鏈構架序列中之一或多者如SEQ ID NO:8、9、10及11中所示。在另一態樣中，該輕鏈構架序列來源於Kabat κI、II、III或IV子群序列。在另一態樣中，該輕鏈構架序列為VL κI一致構架。在另一態樣中，該等輕鏈構架序列中之一或多者如SEQ ID NO:15、16、17及18中所示。
在另一特定態樣中，該抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在另一態樣中，該人類恆定區係選自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3及IgG4組成之群。在另一特定態樣中，該人類恆定區為IgG1。在另一態樣中，該鼠類恆定區係選自由IgG1、IgG2A、IgG2B及IgG3組成之群。在另一態樣中，該鼠類恆定區處於IgG2A中。在另一特定態樣中，該抗體具有降低或最低限度之效應功能。在另一特定態樣中，最低限度之效應功能由「無效應Fc突變」或無醣基化引起。在另一情況下，無效應Fc突變為恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。
在另一情況下，提供一種抗PD-L1抗體，其包含重鏈及輕鏈可變區序列，其中： (a)      該重鏈進一步包含分別與GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:19)、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:20)及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:21)具有至少85%序列一致性的HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列，或 (b)     該輕鏈進一步包含分別與RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:22)、SASFLYS (SEQ ID NO:23)及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:24)具有至少85%序列一致性的HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列。
在一特定態樣中，該序列一致性為86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。
在另一態樣中，該重鏈可變區包含一或多個並列於HVR之間的構架序列，如下：(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)，且該輕鏈可變區包含一或多個並列於HVR之間的構架序列，如下：(FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)。在另一態樣中，該構架序列來源於人類一致構架序列。在另一態樣中，該重鏈構架序列來源於Kabat子群I、II或III序列。在另一態樣中，該重鏈構架序列為VH子群III一致構架。在另一態樣中，該等重鏈構架序列中之一或多者如SEQ ID NO:8、9、10及11中所示。在另一態樣中，該輕鏈構架序列來源於Kabat κI、II、II或IV子群序列。在另一態樣中，該輕鏈構架序列為VL κI一致構架。在另一態樣中，該等輕鏈構架序列中之一或多者如SEQ ID NO:15、16、17及18中所示。
在另一特定態樣中，該抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在另一態樣中，該人類恆定區係選自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3及IgG4組成之群。在另一特定態樣中，該人類恆定區為IgG1。在另一態樣中，該鼠類恆定區係選自由IgG1、IgG2A、IgG2B及IgG3組成之群。在另一態樣中，該鼠類恆定區處於IgG2A中。在另一特定態樣中，該抗體具有降低或最低限度之效應功能。在另一特定態樣中，最低限度之效應功能由「無效應Fc突變」或無醣基化引起。在另一情況下，無效應Fc突變為恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。
在另一情況下，提供一種經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈及輕鏈可變區序列，其中： (a)      該重鏈序列與以下重鏈序列具有至少85%序列一致性：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:25)，及/或 (b)     該輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少85%序列一致性：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:4)。
在一特定態樣中，該序列一致性為86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。在另一態樣中，該重鏈可變區包含一或多個並列於HVR之間的構架序列，如下：(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)，且該輕鏈可變區包含一或多個並列於HVR之間的構架序列，如下：(FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)。在另一態樣中，該構架序列來源於人類一致構架序列。在另一態樣中，該重鏈構架序列來源於Kabat子群I、II或III序列。在另一態樣中，該重鏈構架序列為VH子群III一致構架。在另一態樣中，該等重鏈構架序列中之一或多者如SEQ ID NO:8、9、10及WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:27)中所示。
在另一態樣中，該輕鏈構架序列來源於Kabat κI、II、III或IV子群序列。在另一態樣中，該輕鏈構架序列為VL κI一致構架。在另一態樣中，該等輕鏈構架序列中之一或多者如SEQ ID NO:15、16、17及18中所示。
在另一特定態樣中，該抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在另一態樣中，該人類恆定區係選自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3及IgG4組成之群。在另一特定態樣中，該人類恆定區為IgG1。在另一態樣中，該鼠類恆定區係選自由IgG1、IgG2A、IgG2B及IgG3組成之群。在另一態樣中，該鼠類恆定區處於IgG2A中。在另一特定態樣中，該抗體具有降低或最低限度之效應功能。在另一特定態樣中，最低限度之效應功能由在原核生物細胞中產生而引起。在另一特定態樣中，最低限度之效應功能由「無效應Fc突變」或無醣基化引起。在另一情況下，無效應Fc突變為恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。
在另一態樣中，該重鏈可變區包含並列於HVR之間的一或多個構架序列，如下：(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)，且該輕鏈可變區包含並列於HVR之間的一或多個構架序列，如下：(FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)。在另一態樣中，該構架序列來源於人類一致構架序列。在另一態樣中，該重鏈構架序列來源於Kabat子群I、II或III序列。在另一態樣中，該重鏈構架序列為VH子群III一致構架。在另一態樣中，該等重鏈構架序列中之一或多者如下： FR-H1   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS                (SEQ ID NO:29) FR-H2   WVRQAPGKGLEWVA                                                     (SEQ ID NO:30) FR-H3   RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR         (SEQ ID NO:10) FR-H4   WGQGTLVTVSS                                                               (SEQ ID NO:27)。
在另一態樣中，該輕鏈構架序列來源於Kabat κI、II、II或IV子群序列。在另一態樣中，該輕鏈構架序列為VL κI一致構架。在另一態樣中，該等輕鏈構架序列中之一或多者如下： FR-L1   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC                                   (SEQ ID NO:15) FR-L2   WYQQKPGKAPKLLIY                                                     (SEQ ID NO:16) FR-L3   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC             (SEQ ID NO:17) FR-L4   FGQGTKVEIK                                                                   (SEQ ID NO:28)。
在另一特定態樣中，該抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在另一態樣中，該人類恆定區係選自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3及IgG4組成之群。在另一特定態樣中，該人類恆定區為IgG1。在另一態樣中，該鼠類恆定區係選自由IgG1、IgG2A、IgG2B及IgG3組成之群。在另一態樣中，該鼠類恆定區處於IgG2A中。在另一特定態樣中，該抗體具有降低或最低限度之效應功能。在另一特定態樣中，最低限度之效應功能由「無效應Fc突變」或無醣基化引起。在另一情況下，無效應Fc突變為恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。
在另一情況下，提供一種抗PD-L1抗體，其包含重鏈及輕鏈可變區序列，其中： (c)      該重鏈進一步包含分別與GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:19)、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:20)及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:21)具有至少85%序列一致性的HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列，及/或 (d)     該輕鏈進一步包含分別與RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:22)、SASFLYS (SEQ ID NO:23)及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:24)具有至少85%序列一致性的HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列。
在一特定態樣中，該序列一致性為86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。
在另一態樣中，該重鏈可變區包含一或多個並列於HVR之間的構架序列，如下：(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)，且該輕鏈可變區包含一或多個並列於HVR之間的構架序列，如下：(FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)。在另一態樣中，該構架序列來源於人類一致構架序列。在另一態樣中，該重鏈構架序列來源於Kabat子群I、II或III序列。在另一態樣中，該重鏈構架序列為VH子群III一致構架。在另一態樣中，該等重鏈構架序列中之一或多者如SEQ ID NO:8、9、10及WGQGTLVTVSSASTK (SEQ ID NO:31)中所示。
在另一態樣中，該輕鏈構架序列來源於Kabat κI、II、III或IV子群序列。在另一態樣中，該輕鏈構架序列為VL κI一致構架。在另一態樣中，該等輕鏈構架序列中之一或多者如SEQ ID NO:15、16、17及18中所示。在另一特定態樣中，該抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在另一態樣中，該人類恆定區係選自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3及IgG4組成之群。在另一特定態樣中，該人類恆定區為IgG1。在另一態樣中，該鼠類恆定區係選自由IgG1、IgG2A、IgG2B及IgG3組成之群。在另一態樣中，該鼠類恆定區處於IgG2A中。在另一特定態樣中，該抗體具有降低或最低限度之效應功能。在另一特定態樣中，最低限度之效應功能由「無效應Fc突變」或無醣基化引起。在另一情況下，無效應Fc突變為恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。
在另一情況下，提供一種經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈及輕鏈可變區序列，其中： (a)      該重鏈序列與以下重鏈序列具有至少85%序列一致性：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK (SEQ ID NO:26)，或 (b)     該輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少85%序列一致性：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:4)。
在一些情況下，提供一種包含重鏈及輕鏈可變區序列之經分離之抗PD-L1抗體，其中該輕鏈可變區序列與SEQ ID NO:4之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些情況下，提供一種包含重鏈及重鏈可變區序列之經分離之抗PD-L1抗體，其中該重鏈可變區序列與SEQ ID NO:26之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些情況下，提供一種包含重鏈及輕鏈可變區序列之經分離之抗PD-L1抗體，其中該輕鏈可變區序列與SEQ ID NO:4之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性且該重鏈可變區序列與SEQ ID NO:26之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些情況下，重鏈及/或輕鏈N末端之一、二、三、四或五個胺基酸殘基可缺失、取代或修飾。
在另一情況下，提供一種經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)      該重鏈序列與以下重鏈序列具有至少85%序列一致性：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:32)，及/或 (b)     該輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少85%序列一致性：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:33)。
在一些情況下，提供一種包含重鏈及輕鏈序列之經分離之抗PD-L1抗體，其中該輕鏈序列與SEQ ID NO:33之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些情況下，提供一種包含重鏈及輕鏈序列之經分離之抗PD-L1抗體，其中該重鏈序列與SEQ ID NO:32之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些情況下，提供一種包含重鏈及輕鏈序列之經分離之抗PD-L1抗體，其中該輕鏈序列與SEQ ID NO:33之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性，且該重鏈序列與SEQ ID NO:32之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。
在一些情況下，該經分離之抗PD-L1抗體經無醣基化。抗體之醣基化典型地為N連接或O連接的。N-連接係指碳水化合物部分連接至天冬醯胺殘基之側鏈。三肽序列天冬醯胺酸-X-絲胺酸及天冬醯胺酸-X-蘇胺酸(其中X為除脯胺酸以外之任何胺基酸)為碳水化合物部分經酶連接至天冬醯胺側鏈之識別序列。因而，多肽中存在此等三肽序列中之任一者皆可產生潛在醣基化位點。O連接之醣基化係指糖N-乙醯基半乳糖胺、半乳糖或木糖之一連接至羥基胺基酸，最通常為絲胺酸或蘇胺酸，但亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸。移除形成抗體之醣基化位點宜藉由改變胺基酸序列以便移除含有以上描述之三肽序列之一(對於N連接醣基化位點)來實現。可藉由將醣基化位點內之天冬醯胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘基取代為另一胺基酸殘基(例如甘胺酸、丙胺酸或保守取代)來進行改變。
在本文中之任一種情況下，經分離之抗PD-L1抗體可結合人類PD-L1，例如，如UniProtKB/Swiss-Prot登錄號Q9NZQ7.1中所示之人類PD-L1或其變異體。
在另一種情況下，提供一種編碼本文中所描述之任何抗體的經分離之核酸。在一些情況下，該核酸進一步包含適合表現編碼先前所描述之抗PD-L1抗體中之任一者的核酸的載體。在另一特定態樣中，該載體處於適合表現核酸之宿主細胞中。在另一特定態樣中，該宿主細胞為真核生物細胞或原核生物細胞。在另一特定態樣中，該真核生物細胞為哺乳動物細胞，諸如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。
該抗體或其抗原結合片段可使用此項技術中已知的方法來製造，例如藉由包括以下步驟之方法：在適合產生此種抗體或片段之條件下培養含有呈適合表現之形式的編碼先前描述之抗PD-L1抗體或其抗原結合片段中之任一者的核酸的宿主細胞，及回收該抗體或片段。
明確預期供在以上列舉之任何情況下使用的此種PD-L1軸結合拮抗劑抗體(例如抗PD-L1抗體、抗PD-1抗體及抗PD-L2抗體)或本文中所描述之其他抗體(例如用於偵測PD-L1表現水準之抗PD-L1抗體)可具有以下第1部分至第7部分中描述之任何特徵(單獨或組合)。1. 抗體親和力
在某些情況下，本文中所提供之抗體(例如抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體)之解離常數(Kd) ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM或≤ 0.001 nM (例如，10-8 M或更低，例如10-8 M至10-13 M，例如10-9 M至10-13 M)。
在一種情況下，Kd係藉由經放射性標記之抗原結合分析(RIA)量測。在一種情況下，RIA係用相關抗體之Fab型式及其抗原來進行。舉例而言，藉由在未標記抗原滴定系列存在下使Fab與最低濃度之(125 I)標記抗原平衡，隨後用經抗Fab抗體塗佈之平板捕獲已結合之抗原來量測Fab對抗原之溶液結合親和力(參見例如Chen等人,J. Mol. Biol. 293:865-881(1999))。為了建立分析條件，用含5 μg/ml捕獲抗Fab抗體(Cappel Labs)之50 mM碳酸鈉(pH 9.6)將MICROTITER®多孔板(Thermo Scientific)塗佈隔夜，隨後在室溫(約23℃)下用含2%(w/v)牛血清白蛋白之PBS阻斷二至五小時。在非吸附板(Nunc #269620)中，將100 pM或26 pM [125 I]-抗原與相關Fab之連續稀釋液混合(例如按照Presta等人,Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)中之抗-VEGF抗體Fab-12之評定)。隨後培育相關Fab隔夜；然而，培育可持續更長時段(例如約65小時)以確保達到平衡。此後，在室溫下將混合物轉移至捕獲板中以進行培育(例如一小時)。隨後移除溶液並用含0.1%聚山梨醇酯20 (TWEEN-20®)之PBS將板洗滌八次。當板已乾燥時，添加150 μl/孔閃爍劑(MICROSCINT-20™；Packard)，並在TOPCOUNT™ γ計數器(Packard)上對板計數十分鐘。選擇提供小於或等於20%最大結合的各Fab濃度用於競爭性結合分析。
根據另一情況，使用BIACORE®表面電漿子共振分析來量測Kd。舉例而言，在25℃下用經固定之抗原CM5晶片以約10個反應單位(RU)進行使用BIACORE®-2000或BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc.，Piscataway，NJ)之分析。在一種情況下，根據供應商之說明書，用N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)來活化羧甲基化聚葡萄糖生物感測器晶片(CM5，BIACORE, Inc.)。將抗原用10 mM乙酸鈉pH 4.8稀釋至5 μg/ml (約0.2 μM)，隨後以5 μl/min之流速注入，以達成約10個反應單位(RU)之偶聯蛋白。注入抗原後，注入1 M乙醇胺以阻斷未反應之基團。為了動力學量測，在25℃下將Fab之兩倍連續稀釋液(0.78 nM至500 nM)以約25 μl/min之流速注入含0.05%聚山梨醇酯20 (TWEEN-20™)表面活性劑(PBST)之PBS中。使用簡單一對一朗謬結合模型(BIACORE®評估軟體第3.2版)，藉由同時擬合締合及解離感應譜來計算締合速率(kon )及解離速率(koff )。平衡解離常數(Kd)計算為比率koff /kon 。參見例如Chen等人,J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)。若藉由以上表面電漿子共振分析法所得之締合速率超過106 M-1 s-1 ，則可藉由使用螢光淬滅技術來測定締合速率，該技術量測含20 nM抗抗原抗體(Fab形式)之PBS pH 7.2在25℃下在抗原濃度逐漸增加之情況下的螢光發射強度增加或降低(激發=295 nm；發射=340 nm，16 nm帶通)，如在諸如裝備停流之光譜儀(Aviv Instruments)或具有攪拌光析管之8000系列SLM-AMINCO™光譜儀(ThermoSpectronic)之光譜儀中所量測。2. 抗體片段
在某些情況下，本文中所提供之抗體(例如抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體)為抗體片段。抗體片段包括但不限於Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2 、Fv及scFv片段以及以下所描述之其他片段。關於某些抗體片段之綜述，參見Hudson等人,Nat. Med. 9:129-134 (2003)。關於scFv片段之綜述，參見例如Pluckthün,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies , 第113卷, Rosenburg及Moore編, (Springer-Verlag, New York), 第269-315頁(1994)；亦參見WO 93/16185，以及美國專利第5,571,894號及第5,587,458號。關於包含救助受體結合抗原決定基殘基且具有增加之活體內半衰期的Fab及F(ab')2 片段的論述，參見美國專利第5,869,046號。
雙功能抗體為具有兩個抗原結合位點之抗體片段，其可能為二價或雙特異性的。參見例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人,Nat. Med. 9:129-134 (2003)；及Hollinger等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)。三功能抗體及四功能抗體亦描述於Hudson等人,Nat. Med. 9:129-134 (2003)中。
單域抗體為包含抗體之全部或一部分重鏈可變域或者全部或一部分輕鏈可變域的抗體片段。在某些情況下，單結構域抗體為人類單結構域抗體(Domantis, Inc.，Waltham，MA；參見例如美國專利第6,248,516 B1號)。
抗體片段可藉由各種技術來產生，包括但不限於完整抗體之蛋白水解消化以及由重組宿主細胞(例如大腸桿菌(E. coli )或噬菌體)產生，如本文中所描述。3. 嵌合抗體及人類化抗體
在某些情況下，本文中所提供之抗體(例如抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體)為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利第4,816,567號及Morrison等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 81:6851-6855 (1984))中。在一個實例中，嵌合抗體包含非人類可變區(例如，來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或諸如猴之非人類靈長類動物的可變區)及人類恆定區。在另一實例中，嵌合抗體為類別或子類相對於親本抗體之類別或子類已發生變化之「類別轉換」抗體。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些情況下，嵌合抗體為人類化抗體。典型地，非人類抗體經人類化以降低對人類之免疫原性，而保留親本非人類抗體之特異性及親和力。一般而言，人類化抗體包含一或多個可變域，其中HVR，例如CDR (或其部分)來源於非人類抗體，而FR (或其部分)來源於人類抗體序列。人類化抗體視情況亦將包含人類恆定區之至少一部分。在一些情況下，人類化抗體中之一些FR殘基經來自非人類抗體(例如，HVR殘基所來源之抗體)之相應殘基取代，例如，以恢復或改良抗體特異性或親和力。
人類化抗體及其製造方法綜述於例如Almagro及Fransson,Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)中，且進一步描述於例如以下文獻中：Riechmann等人, Nature 332:323-329 (1988)；Queen等人,Proc. Natl Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989)；美國專利第5,821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號及第7,087,409號；Kashmiri等人,Methods 36:25-34 (2005) (描述特異性決定區(SDR)移植)；Padlan,Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (描述「表面重整」)；Dall'Acqua等人,Methods 36:43-60 (2005) (描述「FR改組」)；以及Osbourn等人,Methods 36:61-68 (2005)；及Klimka等人,Br. J. Cancer , 83:252-260 (2000) (描述針對FR改組之「定向選擇」方法)。
可用於人類化之人類構架區包括但不限於：使用「最佳擬合」法選擇之構架區(參見例如Sims等人,J. Immunol. 151:2296 (1993))；來源於特定輕鏈或重鏈可變區子群之人類抗體之一致序列的構架區(參見例如Carter等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 89:4285 (1992)；及Presta等人,J. Immunol. , 151:2623 (1993))；人類成熟(體細胞突變)構架區或人類生殖系構架區(參見例如Almagro及Fransson,Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008))；及來源於篩檢FR庫之構架區(參見例如Baca等人,J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)及Rosok等人,J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996))。4. 人類抗體
在某些情況下，本文中所提供之抗體(例如抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體)為人類抗體。人類抗體可使用此項技術中已知的各種技術來產生。人類抗體一般描述於以下文獻中：van Dijk及van de Winkel,Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001)；及Lonberg,Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)。
人類抗體可藉由向經修飾以響應於抗原攻擊而產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體的轉殖基因動物投與免疫原來製備。該等動物典型地含有全部或一部分人類免疫球蛋白基因座，該等基因座置換內源性免疫球蛋白基因座或存在於染色體外或隨機整合至動物之染色體中。在該等轉殖基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座一般已不活化。關於自轉殖基因動物獲得人類抗體之方法的綜述，參見Lonberg,Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)。亦參見例如描述XENOMOUSE™技術之美國專利第6,075,181號及第6,150,584號；描述HUMAB®技術之美國專利第5,770,429號；描述K-M MOUSE®技術之美國專利第7,041,870號；及描述VELOCIMOUSE®技術之美國專利申請公開案第US 2007/0061900號。可進一步修飾來自由該等動物產生之完整抗體的人類可變區，例如，藉由與不同的人類恆定區組合。
亦可藉由基於雜交瘤之方法來產生人類抗體。已描述用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類異源骨髓瘤細胞系。(參見例如KozborJ. Immunol. , 133: 3001 (1984)；Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications , 第51-63頁(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及Boerner等人,J. Immunol ., 147: 86 (1991)。)經由人類B細胞雜交瘤技術產生之人類抗體亦描述於Li等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 103:3557-3562 (2006)中。其他方法包括例如以下文獻中所描述者：美國專利第7,189,826號(描述由雜交瘤細胞株產生單株人類IgM抗體)；及Ni,Xiandai Mianyixue , 26(4):265-268 (2006) (描述人類-人類雜交瘤)。人類雜交瘤技術(Trioma技術)亦描述於以下文獻中：Vollmers及Brandlein,Histology and Histopathology , 20(3):927-937 (2005)；以及Vollmers及Brandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology , 27(3):185-91 (2005)。
亦可藉由分離選自人類來源之噬菌體呈現庫之Fv純系可變域序列來產生人類抗體。隨後可將該等可變域序列與所要人類恆定域組合。以下描述用於自抗體庫選擇人類抗體之技術。5. 庫來源之抗體
可藉由篩檢組合庫中具有所要活性之抗體來分離本發明之抗體(例如抗PD-L1抗體及抗PD-1抗體)。舉例而言，此項技術中已知用於產生噬菌體呈現庫及篩選該等庫中具有所要結合特徵之抗體的各種方法。該等方法綜述於例如Hoogenboom等人,Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, 2001)中且進一步描述於例如以下文獻中：McCafferty等人,Nature 348:552-554；Clackson等人,Nature 352: 624-628 (1991)；Marks等人,J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)；Marks及Bradbury,Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo編, Human Press, Totowa, NJ, 2003)；Sidhu等人,J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)；Lee等人,J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)；及Lee等人,J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)。
在某些噬菌體呈現方法中，藉由聚合酶鏈反應(PCR)分別選殖VH及VL基因譜系且隨機重組於噬菌體庫中，隨後可篩檢抗原結合噬菌體，如Winter等人,Ann. Rev. Immunol. , 12: 433-455 (1994)中所描述。噬菌體典型地將抗體片段呈現為單鏈Fv (scFv)片段或Fab片段。來自於免疫來源之庫提供針對免疫原之高親和力抗體而無需構築雜交瘤。替代地，可選殖天然譜系(例如，來自人類)以便在不進行任何免疫之情況下提供針對多種非自體抗原以及自體抗原之單一抗體來源，如Griffiths等人,EMBO J, 12: 725-734 (1993)所描述。最後，亦可藉由自幹細胞選殖未重排之V基因區段且使用含有隨機序列之PCR引子編碼高變CDR3區且實現活體外重排來合成產生天然庫，如Hoogenboom及Winter,J. Mol. Biol. , 227: 381-388 (1992)所描述。描述人類抗體噬菌體庫之專利公開案包括例如美國專利第5,750,373號及美國專利公開案第2005/0079574號、第2005/0119455號、第2005/0266000號、第2007/0117126號、第2007/0160598號、第2007/0237764號、第2007/0292936號及第2009/0002360號。
在本文中，自人類抗體庫分離之抗體或抗體片段被視為人類抗體或人類抗體片段。6. 多特異性抗體
在以上態樣中之任一者中，本文中所提供之抗體(例如抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體)可為多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體為對至少兩個不同的位點具有結合特異性之單株抗體。在某些情況下，本文中所提供之抗體為多特異性抗體，例如雙特異性抗體。在某些情況下，一種結合特異性針對PD-L1且另一種結合特異性針對任何其他抗原。在某些情況下，雙特異性抗體可結合至PD-L1之兩個不同抗原決定基。雙特異性抗體亦可用於將細胞毒性劑侷限於表現PD-L1之細胞。雙特異性抗體可製備為全長抗體或抗體片段。
用於製造多特異性抗體之技術包括但不限於重組共表現具有不同特異性的兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈配對(參見Milstein及Cuello,Nature 305: 537 (1983))、WO 93/08829及Traunecker等人,EMBO J. 10 : 3655 (1991))及「鈕入孔」工程化(參見例如美國專利第5,731,168號)。多特異性抗體亦可藉由以下方式來製造：對靜電牽引效應進行工程化以製造抗體Fc異源二聚分子(參見例如WO 2009/089004A1)；使兩個或更多個抗體或片段交聯(參見例如美國專利第4,676,980號及Brennan等人,Science 229: 81 (1985))；使用白胺酸拉鏈以產生雙特異性抗體(參見例如Kostelny等人,J. Immunol. 148(5): 1547-1553 (1992))；使用「雙功能抗體」技術製造雙特異性抗體片段(參見例如Hollinger等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993))；使用單鏈Fv (sFv)二聚體(參見例如Gruber等人,J. Immunol. 152:5368 (1994))；及製備三特異性抗體，例如，如Tutt等人,J. Immunol. 147: 60 (1991)中所描述。
本文中亦包括具有三個或更多個功能抗原結合位點之工程化抗體，包括「章魚抗體」(參見例如US 2006/0025576A1)。
本文中之抗體或片段亦包括包含結合至PD-L1以及另一不同抗原之抗原結合位點的「雙作用FAb」或「DAF」。7. 抗體變異體
在某些情況下，設想本發明抗體之胺基酸序列變異體(例如抗PD-L1抗體及抗PD-1抗體)。舉例而言，可能需要改良抗體之結合親和力及/或其他生物學性質。藉由將適當之修飾引入編碼抗體之核苷酸序列中或藉由肽合成來製備抗體之胺基酸序列變異體。此種修飾包括例如抗體胺基酸序列內殘基之缺失及/或插入及/或取代。可對缺失、插入及取代進行任何組合以獲得最終構築體，限制條件為該最終構築體具有所要特徵，例如抗原結合。I. 取代、插入及缺失變異體
在某些情況下，提供具有一或多個胺基酸取代之抗體變異體。用於進行取代突變誘發之相關位點包括HVR及FR。保守取代顯示於表2中之「較佳取代」表頭下。更多實質性變化提供於表2中之「例示性取代」表頭下，且如以下參考胺基酸側鏈類別進一步描述。胺基酸取代可引入相關抗體中，並篩檢具有所要活性，例如保留/改良之抗原結合、降低之免疫原性或改良之抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)或補體依賴性細胞毒性(CDC)的產物。表 2. 例示性及較佳胺基酸取代
原始殘基 例示性取代 較佳取代
Ala (A) Val；Leu；Ile Val
Arg (R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn (N) Gln；His；Asp, Lys；Arg Gln
Asp (D) Glu；Asn Glu
Cys (C) Ser；Ala Ser
Gln (Q) Asn；Glu Asn
Glu (E) Asp；Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile (I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸 Leu
Leu (L) Norleucine；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys (K) Arg；Gln；Asn Arg
Met (M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe (F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val；Ser Ser
Trp (W) Tyr；Phe Tyr
Tyr (Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val (V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸 Leu
可根據共同側鏈性質對胺基酸進行分組： (1) 疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3) 酸性：Asp、Glu； (4) 鹼性：His、Lys、Arg； (5) 影響鏈取向之殘基：Gly、Pro； (6) 芳族：Trp、Tyr、Phe。
非保守取代將需要將此等類別之一的成員交換為另一類別。
一種類型之取代變異體包括取代親本抗體(例如人類化抗體或人類抗體)之一或多個高變區殘基。一般而言，選擇用於進一步研究之所得變異體將相對於親本抗體在某些生物學性質方面具有修飾(例如改良) (例如增加之親和力、降低之免疫原性)及/或將實質上保留親本抗體之某些生物學性質。例示性取代變異體為親和力成熟抗體，其可例如使用基於噬菌體呈現之親和力成熟技術(諸如本文中所描述之彼等親和力成熟技術)而便利地產生。簡而言之，使一或多個HVR殘基突變且在噬菌體上呈現變異抗體並且針對特定生物活性(例如結合親和力)進行篩檢。
可在HVR中進行改變(例如取代)，例如以改良抗體親和力。可在HVR「熱點」，亦即由在體細胞成熟過程中以高頻率發生突變之密碼子編碼之殘基(參見例如Chowdhury,Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008))及/或接觸抗原之殘基中進行此種變化，並測試所得變異VH或VL之結合親和力。藉由構築二級庫並且自其中重新選擇來進行親和力成熟已描述於例如Hoogenboom等人,Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, (2001))中。在親和力成熟之一些情況下，藉由多種方法(例如，易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸定向突變誘發)中之任一種將多樣性引入選擇用於成熟之可變基因中。隨後建立二級庫。隨後對庫進行篩檢以鑑定具有所要親和力之任何抗體變異體。另一種引入多樣性之方法包括HVR定向方法，其中對若干HVR殘基(例如每次4-6個殘基)進行隨機化。可例如使用丙胺酸掃描突變誘發或建模而特異性地鑑定參與抗原結合之HVR殘基。特定言之，通常靶向CDR-H3及CDR-L3。
在某些情況下，取代、插入或缺失可發生在一或多個HVR內，只要此種變化實質上不降低抗體結合抗原之能力即可。舉例而言，可在HVR中進行實質上不降低結合親和力之保守變化(例如，如本文中所提供之保守取代)。此種變化可例如在HVR中之抗原接觸殘基之外。在以上提供之變異VH及VL序列之某些情況下，各HVR未改變，或者含有不超過一個、兩個或三個胺基酸取代。
一種鑑定可靶向以進行突變誘發之抗體殘基或區域之可用方法稱為「丙胺酸掃描突變誘發」，如Cunningham及Wells (1989)Science , 244:1081-1085中所描述。在此方法中，鑑定殘基或靶殘基群組(例如帶電殘基，諸如Arg、Asp、His、Lys及Glu)且置換為中性或帶負電胺基酸(例如丙胺酸或聚丙胺酸)，以確定抗體與抗原之相互作用是否受影響。可在對初始取代顯示功能敏感性之胺基酸位置上引入其他取代。替代地或另外地，分析抗原-抗體複合物之晶體結構以鑑定抗體與抗原之間的接觸點。可靶向或消除此種接觸殘基及相鄰殘基作為取代候選物。可對變異體進行篩檢以確定其是否含有所要性質。
胺基酸序列插入包括長度為一個殘基至含有一百個或更多個殘基之多肽的胺基及/或羧基末端融合物，以及單個或多個胺基酸殘基之序列內插入。末端插入之實例包括具有N末端甲硫胺醯殘基之抗體。抗體分子之其他插入變異體包括抗體N末端或C末端與酶(例如，對於ADEPT)或使抗體之血清半衰期增加的多肽融合。II. 醣基化變異體
在某些情況下，可改變本發明之抗體以增加或降低抗體醣基化程度。可藉由改變胺基酸序列以產生或移除一或多個醣基化位點而便利地實現向本發明之抗體添加或缺失醣基化位點。
在抗體包含Fc區時，可改變與其連接之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之天然抗體典型地包含分支雙觸角寡糖，其一般藉由N鍵連接至Fc區CH2結構域之Asn297。參見例如Wright等人,TIBTECH 15:26-32 (1997)。寡糖可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡萄糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，以及連接至雙觸角寡糖結構之「莖」中之GlcNAc的海藻糖。在一些情況下，可對本發明抗體中之寡醣進行修飾，以產生具有某些改良之性質的抗體變異體。
在一種情況下，提供具有缺乏與Fc區連接(直接或間接)之海藻糖之碳水化合物結構的抗體變異體。舉例而言，此種抗體中之岩藻糖之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。海藻糖量係藉由計算糖鏈內Asn297處海藻糖之平均量相對於如藉由MALDI-TOF質譜法所量測之連接至Asn 297之所有糖結構(例如複合物、雜合物及高甘露糖結構)之總和來確定，例如，如WO 2008/077546中所描述。Asn297係指位於Fc區中約297位(Fc區殘基之Eu編號)之天冬醯胺酸殘基；然而，由於抗體中之微小序列變異，Asn297亦可位於297位上游或下游約±3個胺基酸處，亦即，294位與300位之間。此種海藻醣基化變異體可具有改良之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108號及第US 2004/0093621號。與「去海藻醣基化」或「海藻糖缺乏」抗體變異體相關之出版物之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人,J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等人,Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)。能夠產生去海藻醣基化抗體之細胞株之實例包括缺乏蛋白質海藻醣基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人,Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號；及WO 2004/056312 A1, Adams等人, 尤其實例11)及敲除細胞株，諸如α-1,6-海藻糖基轉移酶基因FUT8敲除CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人,Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人, Biotechnol. Bioeng ., 94(4):680-688 (2006)；及WO2003/085107)。
進一步提供具有二等分寡糖之抗體變異體，例如其中與抗體Fc區連接之雙觸角寡糖由GlcNAc二等分。此種抗體變異體可具有降低之海藻醣基化及/或改良之ADCC功能。此種抗體變異體之實例描述於例如WO 2003/011878、美國專利第6,602,684號及US 2005/0123546中。亦提供與Fc區連接之寡糖中具有至少一個半乳糖殘基之抗體變異體。此種抗體變異體可具有改良之CDC功能。此種抗體變異體描述於例如WO 1997/30087、WO 1998/58964及WO 1999/22764中。III.  Fc 區變異體
在某些情況下，可將一或多個胺基酸修飾引入本發明抗體之Fc區中，從而產生Fc區變異體。Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置上包含胺基酸修飾(例如取代)之人類Fc區序列(例如，人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。
在某些情況下，本發明設想具有一些而非所有效應功能，由此使其成為活體內抗體半衰期重要但某些效應功能(諸如補體及ADCC)不必要或不利之應用的理想候選物的抗體變異體。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以證實CDC及/或ADCC活性之降低/耗竭。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析，以確保抗體缺乏FcγR結合能力(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。介導ADCC之原代細胞，NK細胞僅表現FcγRIII，而單核細胞表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血細胞上之FcR表現彙總於Ravetch及Kinet,Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)第464頁之表3中。用於評定相關分子之ADCC活性之活體外分析的非限制性實例描述於以下文獻中：美國專利第5,500,362號(參見例如Hellstrom, I.等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986))及Hellstrom, I等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985)；美國專利第5,821,337號(參見Bruggemann, M.等人,J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987))。替代地，可採用非放射性分析法(參見例如用於流式細胞術之ACTI™非放射性細胞毒性分析法(CellTechnology, Inc.，Mountain View，CA；及CytoTox 96®非放射性細胞毒性分析法(Promega，Madison，WI)))。可用於此種分析之效應細胞包括外周血單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。替代地或另外地，可在活體內，例如在諸如Clynes等人,Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)中所揭示之動物模型的動物模型中評定相關分子之ADCC活性。亦可進行C1q結合分析以證實抗體不能夠結合C1q且因此缺乏CDC活性。參見例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA。為了評定補體活化，可進行CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人,J. Immunol. Methods 202:163 (1996)；Cragg等人,Blood. 101:1045-1052 (2003)；及Cragg等人,Blood. 103:2738-2743 (2004))。亦可使用此項技術中已知的方法來進行FcRn結合及活體內清除率/半衰期測定(參見例如Petkova等人,Int’l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006))。
具有降低之效應功能的抗體包括在Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中之一或多個處具有取代之抗體(美國專利第6,737,056號及第8,219,149號)。此種Fc突變體包括在胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩個或更多個處具有取代之Fc突變體，包括殘基265及297取代為丙胺酸之所謂「DANA」Fc突變體(美國專利第7,332,581號及第8,219,149號)。
描述對FcR具有改良或減弱之結合的某些抗體變異體。(參見例如美國專利第6,737,056號；WO 2004/056312；及Shields等人, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)。)
在某些情況下，抗體變異體包含具有可改良ADCC之一或多個胺基酸取代，例如Fc區298位、333位及/或334位之取代(殘基之EU編號)的Fc區。
在一些情況下，在Fc區中進行引起C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)改變(亦即，改良或減弱)之變化，例如，如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642及Idusogie等人,J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)中所描述。
具有增加之半衰期且與負責將母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人,J. Immunol. 117:587 (1976)；及Kim等人,J. Immunol. 24:249 (1994))之新生兒Fc受體(FcRn)之結合有所改良的抗體描述於US2005/0014934A1 (Hinton等人)中。彼等抗體包含其中具有一或多個改良Fc區與FcRn之結合的取代的Fc區。此種Fc變異體包括在Fc區殘基238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434中之一或多個處具有取代，例如對Fc區殘基434之取代的彼等Fc變異體(美國專利第7,371,826號)。
關於Fc區變異體之其他實例，亦參見Duncan及Winter,Nature 322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；及WO 94/29351。IV. 經半胱胺酸工程化之抗體變異體
在某些情況下，可能需要產生經半胱胺酸工程化之抗體，例如「硫代MAb (thioMAb)」，其中抗體之一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在特定情況下，經取代之殘基存在於該抗體之可及位點上。藉由用半胱胺酸取代彼等殘基，從而使反應性硫醇基位於該抗體之可及位點上且可用於使該抗體與其他部分(諸如藥物部分或連接子-藥物部分)結合，以產生免疫結合物，如本文中進一步描述。在某些情況下，以下殘基中之任一或多個皆可經半胱胺酸取代：輕鏈之V205 (Kabat編號)；重鏈之A118 (EU編號)；及重鏈Fc區之S400 (EU編號)。可如例如美國專利第7,521,541號中所描述來產生經半胱胺酸工程化之抗體。V. 抗體衍生物
在某些情況下，本文中所提供之抗體可經進一步修飾以含有此項技術中已知且容易獲得之額外非蛋白質部分。適用於對該抗體進行衍生化之部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、聚葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧雜環戊烷、聚-1,3,6-三氧雜環已烷、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)及聚葡萄糖或聚(N-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚合物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛可由於其在水中之穩定性而在製造中具有優勢。聚合物可具有任何分子量，且可為分支的或非分支的。連接至抗體之聚合物數目可變化，且若連接多於一個聚合物，則其可為相同或不同的分子。一般而言，可基於諸多考量來決定用於衍生化之聚合物的數目及/或類型，包括但不限於欲改良之特定抗體性質或功能、抗體衍生物是否將在所限定之條件下用於療法中等等。
在另一情況下，提供可藉由暴露於輻射而選擇性地加熱的抗體與非蛋白質部分結合物。在一種情況下，該非蛋白質部分為碳奈米管(Kam等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005))。該輻射可具有任何波長，且包括但不限於不傷害普通細胞但可將非蛋白質部分加熱至會殺死抗體-非蛋白質部分近端之細胞的溫度的波長。VI. 免疫結合物
本發明亦提供包含本文中之抗體(例如抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體)與一或多種細胞毒性劑，諸如化學治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素(例如蛋白質毒素、細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素或其片段)或放射性同位素結合之免疫結合物。
在一種情況下，免疫結合物為抗體-藥物結合物(ADC)，其中抗體與一或多種藥物結合，包括但不限於類美登素(參見美國專利第5,208,020號、第5,416,064號及歐洲專利EP 0 425 235 B1)；澳瑞斯他汀(auristatin)，諸如單甲基澳瑞斯他汀藥物部分DE及DF (MMAE及MMAF) (參見美國專利第5,635,483號、第5,780,588號及第7,498,298號)；朵拉斯他汀；卡奇黴素或其衍生物(參見美國專利第5,712,374號、第5,714,586號、第5,739,116號、第5,767,285號、第5,770,701號、第5,770,710號、第5,773,001號及第5,877,296號；Hinman等人,Cancer Res. 53:3336-3342 (1993)；及Lode等人,Cancer Res. 58:2925-2928 (1998))；蒽環類，諸如道諾黴素或艾黴素(參見Kratz等人,Current Med. Chem. 13:477-523 (2006)；Jeffrey等人,Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362 (2006)；Torgov等人,Bioconj. Chem. 16:717-721 (2005)；Nagy等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000)；Dubowchik等人,Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532 (2002)；King等人,J. Med. Chem. 45:4336-4343 (2002)；及美國專利第6,630,579號)；胺甲喋呤；長春地辛；紫杉烷，諸如歐洲紫杉醇、太平洋紫杉醇、拉洛紫杉醇(larotaxel)、替司紫杉醇(tesetaxel)及歐塔紫杉醇(ortataxel)；單端孢黴素；及CC1065。
在另一種情況下，免疫結合物包含如本文中所描述之抗體與酶活性毒素或其片段之結合物，該毒素包括但不限於白喉(diphtheria) A鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素(exotoxin) A鏈(來自綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa))、篦麻毒素A鏈、相思子毒素(abrin) A鏈、莫迪素(modeccin) A鏈、a-帚麴菌素(alpha-sarcin)、油桐(Aleurites fordii)蛋白、石竹素(dianthin)蛋白、美國商陸(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制劑、麻瘋樹毒素(curcin)、巴豆毒素(crotin)、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制劑、白樹素(gelonin)、有絲分裂素(mitogellin)、侷限麴菌素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)及黴菌毒素(tricothecene)。
在另一情況下，免疫結合物包含如本文中所描述之抗體與放射性原子結合而形成之放射性結合物。多種放射性同位素可用於產生放射性結合物。實例包括At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 及Lu放射性同位素。當放射性結合物用於偵測時，其可包含用於閃爍攝影研究之放射性原子，例如tc99m或I123，或用於核磁共振(NMR)成像(亦稱為磁共振成像，mri)之自旋標記物，諸如碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。
可使用多種雙官能蛋白質偶聯劑來製造抗體與細胞毒性劑之結合物，諸如N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、琥珀醯亞胺基-4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)、亞胺基硫雜環戊烷(IT)、醯亞胺酯之雙官能衍生物(諸如二亞胺基己二酸二甲酯鹽酸鹽)、活性酯(諸如二琥珀醯亞胺基辛二酸酯)、醛(諸如戊二醛)、雙疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮衍生物(諸如雙(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如2,6-二異氰酸甲苯酯)及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。舉例而言，可如Vitetta等人,Science 238:1098 (1987)中所描述來製備篦麻毒素免疫毒素。經碳14標記之1-異硫氰酸酯基苯甲基-3-甲基二伸乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)為用於使放射性核苷酸與抗體結合之例示性螯合劑。參見WO94/11026。連接子可為有助於細胞毒性藥物在細胞中釋放之「可裂解連接子」。舉例而言，可使用酸不穩定連接子、肽酶敏感性連接子、光不穩定連接子、二甲基連接子或含二硫鍵連接子(Chari等人,Cancer Res. 52:127-131 (1992)；美國專利第5,208,020號)。
本文中之免疫結合物或ADC明確涵蓋但不限於用交聯劑試劑製備之結合物，交聯劑包括但不限於BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC、磺基-SMPB及SVSB (琥珀醯亞胺基-(4-乙烯基碸)苯甲酸酯)，該等試劑可購自市面(例如購自Pierce Biotechnology, Inc.，Rockford，IL.，U.S.A)。V. 醫藥調配物
藉由混合具有所要純度之活性成分與視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑來製備根據本發明使用之PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗))之醫藥調配物，呈凍乾調配物或水溶液形式。關於調配物之一般資訊，參見例如Gilman等人(編)The Pharmacological Bases of Therapeutics , 第8版, Pergamon Press, 1990；A. Gennaro (編),Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Co., Pennsylvania, 1990；Avis等人(編)Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Dekker, New York, 1993；Lieberman等人(編)Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Dekker, New York, 1990；Lieberman等人(編),Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Dekker, New York, 1990；及Walters (編)Dermatological and Transdermal Formulations (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), 第119卷, Marcel Dekker, 2002。
可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；六甲基氯化銨；苯紮氯銨、苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他醣，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如，鋅-蛋白質錯合物)；及/或非離子表面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。
本文中之調配物亦可含有多於一種活性化合物，較佳為具有不會對彼此造成不利影響之互補活性的活性化合物。此種藥物之類型及有效量視例如調配物中存在之拮抗劑之量及類型以及個體之臨床參數而定。
活性成分亦可俘獲在例如藉由團聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊中，例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊，分別呈膠體藥物遞送系統形式(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)或呈巨乳液形式。此種技術揭示於Remington’s Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編(1980)中。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有拮抗劑之固體疏水性聚合物之半透性基質，該基質呈成形製品形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與L-麩胺酸γ乙酯之共聚物、不可降解性乙烯-乙酸乙烯酯、可降解性乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOT(由乳酸-乙醇酸共聚物與醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)構成之可注射微球體))及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
用於活體內投與之調配物必須為無菌的。此可藉由經無菌過濾膜過濾而容易地實現。
應理解，以上製品中之任一種皆可包括描述所描述之免疫結合物來替代或連同PD-L1軸結合拮抗劑。VI. 診斷套組及製品
本文中提供診斷套組，其包含一或多種用於測定獲自患有膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之個體或患者，例如不適合含順鉑之療法的患者以及先前未治療其膀胱癌的患者的樣品中生物標記物(例如PD-L1表現水準，例如腫瘤浸潤免疫細胞中)之存在的試劑。在一些情況下，當用PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)治療個體時，樣品中生物標記物之存在指示較高效力可能性。在一些情況下，當用PD-L1軸結合拮抗劑治療患有疾病之個體時，樣品中不存在生物標記物指示較低效力可能性。視情況，若個體在樣品中表現生物標記物，則該套組可進一步包括使用該套組選擇用於治療疾病或病症之藥物(例如PD-L1軸結合拮抗劑，諸如抗PD-L1抗體，諸如阿替珠單抗)的說明書。在另一情況下，若個體在樣品中不表現生物標記物，則說明書將使用該套組選擇除PD-L1軸結合拮抗劑以外的藥物。
本文中亦提供製品，其包括包裝在一起之含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之醫藥學上可接受之載劑及指示PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體)用於治療基於生物標記物表現不適合含順鉑之化學療法的患有膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者的包裝插頁 。治療方法包括本文中揭示之任何治療方法。本發明亦關於一種製造製品之方法，其包括將包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗)之醫藥組成物及指示該醫藥組成物用於治療基於生物標記物之表現(例如PD-L1表現水準，例如腫瘤細胞和/或腫瘤浸潤免疫細胞中)不適合含順鉑之化學療法的患有膀胱癌(例如局部晚期或轉移性尿路上皮癌)之患者的包裝插頁合併在包裝中。
該製品可包括例如容器及處於容器上或與容器相關聯之標籤或包裝插頁。適合之容器包括例如瓶、小瓶、注射器及其類似物。容器可由多種材料，諸如玻璃或塑膠形成。容器容納或含有包含癌症藥物作為活性劑之組成物，且可具有無菌取用口(例如，容器可為靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子的小瓶)。
該製品可進一步包括包含諸如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及/或葡萄糖溶液之醫藥學上可接受之稀釋劑緩衝液的第二容器。該製品可進一步包括自商業及使用者觀點看來理想之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
本發明之製品亦包括例如呈包裝插頁形式之資訊，其指示該組合物用於基於本文中之生物標記物之表現水準來治療癌症。插頁或標籤可呈任何形式，諸如紙張或電子媒體，諸如磁記錄媒體(例如軟磁碟)、CD-ROM、通用串列匯流排(USB)快閃驅動器及其類似物。標籤或插頁亦可包括關於套組或製品中之醫藥組成物及劑型的其他資訊。 實例
提供以下實例以說明而非限制本發明主張之發明。實例 1 ：腫瘤樣品中 PD-L1 表現之免疫組織化學 (IHC) 分析
免疫組織化學 (IHC) ： 將福馬林固定石蠟包埋組織切片去除石蠟，隨後進行抗原恢復，阻斷且與一級抗PD-L1抗體(SP142，Ventana)一起培育。在與二級抗體一起培育並酶促顯色後，對切片進行對比染色並且在一系列酒精及二甲苯中脫水，隨後蓋上蓋玻片。
以下方案用於IHC。使用Ventana Benchmark XT或Benchmark Ultra系統，使用以下試劑及材料進行PD-L1 IHC染色：一級抗體： 抗PD-L1兔單株一級抗體樣本類型： 福馬林固定石蠟包埋(FFPE)腫瘤樣品切片抗原決定基恢復條件： 細胞處理標準1 (CC1，Ventana，目錄號950-124)一級抗體條件： 1/100，6.5 μg/ml，16分鐘，36℃稀釋劑： 抗體稀釋緩衝液(含載體蛋白及BRIJ™-35之Tris緩衝鹽水)陰性對照： 天然兔IgG 6.5 μg/ml (Cell Signaling)或單獨稀釋劑偵測： 根據製造商說明(Ventana)使用Optiview或ultraView通用DAB偵測套組(Ventana)及擴增套組(若適用)。對比染色： Ventana蘇木精II (目錄號790-2208)/發藍試劑(目錄號760-2037) (分別4分鐘及4分鐘)
Ventana標準檢查方案如下： 1. 石蠟(選擇) 2. 去除石蠟(選擇) 3. 細胞處理(選擇) 4. 處理劑#1 (選擇) 5. 標準CC1 (選擇) 6. Ab培育溫度(選擇) 7. 36℃ Ab培育(選擇) 8. 滴定(選擇) 9. 自動分配(一級抗體)，且培育(16分鐘) 10. 對比染色(選擇) 11. 施加一滴(蘇木精II) (對比染色)，施加蓋玻片，並且培育(4分鐘) 12. 對比染色後(選擇) 13. 施加一滴(發藍試劑) (對比染色後)，施加蓋玻片，並且培育(4分鐘) 14. 在肥皂水中洗滌載玻片以移除油 15. 用水沖洗載玻片 16. 藉由95%乙醇、100%乙醇至二甲苯使載玻片脫水(Leica自動染色器方案第9號) 17. 蓋上蓋玻片。實例 2 ：腫瘤浸潤免疫細胞 (IC) 中之 PD-L1 表現與對用 PD-L1 軸結合拮抗劑治療之反應之間的關聯
評估尿路上皮膀胱癌(UBC)腫瘤內腫瘤浸潤免疫細胞(IC)中之PD-L1表現與用PD-L1軸結合拮抗劑治療之益處之間的關聯。所研究之UBC患者參與進行中Ia期研究，該研究包括UBC患者群組(安全性可評估之UBC群體=92)。關鍵合格標準包括根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST) v1.1且東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態(PS)為0或1之可量測疾病。UBC群組最初登記PD-L1 IC評分為IC2/3的患者，但隨後擴大至包括所有參與者，主要招募PD-L1 IC0/1患者。如表3中所示對PD-L1 IC評分進行評分。每三週(q3w)以15 mg/kg或1200 mg固定劑量經靜脈內(IV)投與阿替珠單抗(MPDL3280A)。表 3. 腫瘤浸潤免疫細胞 (IC) IHC 診斷標準
PD-L1 診斷評定 IC 評分
不存在任何可辨PD-L1染色或 腫瘤浸潤免疫細胞中存在任何強度之可辨PD-L1染色覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質及連續腫瘤周圍促結締組織增生性基質佔據之腫瘤區域的＜1% IC0
腫瘤浸潤免疫細胞中存在任何強度之可辨PD-L1染色覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質及連續腫瘤周圍促結締組織增生性基質佔據之腫瘤區域的≥1%至＜5% IC1
腫瘤浸潤免疫細胞中存在任何強度之可辨PD-L1染色覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質及連續腫瘤周圍促結締組織增生性基質佔據之腫瘤區域的≥5%至＜10% IC2
腫瘤浸潤免疫細胞中存在任何強度之可辨PD-L1染色覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質及連續腫瘤周圍促結締組織增生性基質佔據之腫瘤區域的≥10% IC3
藉由使用兔單株抗PD-L1一級抗體進行IHC來評估UBC腫瘤微環境中之PD-L1表現水準(參見實例1)。將此分析最佳化以偵測腫瘤浸潤免疫細胞中及腫瘤細胞(TC)中之PD-L1表現水準。圖1A顯示來自Ia期研究中預先篩檢之患者的檔案腫瘤組織中在不同IC評分截止值下之PD-L1表現盛行率。圖1B顯示UBC腫瘤切片之一實例，其顯示如藉由PD-L1 IHC所評定之IC中PD-L1表現。IHC分析非常敏感且特定用於PD-L1表現。
在所有PD-L1子群中皆觀測到對用阿替珠單抗(MPDL3280A)治療之反應，其中較高客觀反應率(ORR)與IC中較高PD-L1表現相關(圖2)。舉例而言，ORR在IC2/3及IC0/1患者中分別為50%及17% (圖2)。20% IC2/3患者具有完全反應(CR)且30%具有部分反應(PR) (圖2)。反應者亦包括基線時有內臟轉移之患者：32名IC2/3患者具有38% ORR (95%信賴區間(CI)，21-56)且36名IC0/1患者具有14% (95% CI，5-30) ORR。44/80名(55%)進行基線後腫瘤評定之患者經歷腫瘤負荷降低(圖3)。在響應於阿替珠單抗之患者中亦觀測到循環炎症標記物(CRP)及腫瘤標記物(CEA，CA-19-9)減少。
經阿替珠單抗(MPDL3280A)治療之UBC患者的治療持續時間及反應示於圖4中。中值反應時間為62天(IC2/3患者，範圍1+至10+個月；IC0/1患者，範圍為1+至7+個月)。20/30響應患者在資料截止時(2014年12月2日)具有進行中反應。截至資料截止時未達到中值反應持續時間(DOR)。
IC中之PD-L1表現看似預示受益於阿替珠單抗治療(圖5A及圖5B)。中值無進展存活(mPFS)及1年PFS率在具有較高PD-L1表現之經阿替珠單抗治療之患者中較高(圖5A)。對於1年總體存活(OS)率觀測到相同的關聯，且截至資料截止時尚未達到中值總體存活(OS) (圖5A及圖5B)。IC2/3及IC0/1患者之1年OS率分別為57%及38% (圖5A)。
總之，阿替珠單抗(MPDL3280A)已在經高度預治療之轉移性UBC群組中顯示有前景之臨床活性與令人鼓舞之存活率及臨床上有意義之反應。IC中之PD-L1表現看似為對PD-L1軸結合拮抗劑(諸如抗PD-L1抗體阿替珠單抗(MPDL3280A))之反應的預示性生物標記物。實例 3 ： Ia 期研究檢查治療時免疫阻斷標記及 CTLA4 表現水準與 UBC 患者對阿替珠單抗之反應之間的關聯。
在包括UBC患者群組之Ia期臨床研究過程中評估治療期間對阿替珠單抗治療之反應與「免疫阻斷劑」標記(包括基因CTLA4 、BTLA 、LAG3 、HAVCR2 及PD1 )之表現之間的相關性。
如圖6中所示，截至治療之第3週期第1天，由T細胞引起之免疫阻斷標記以及CTLA4 之mRNA表現增加(如藉由常用Nanostring分析所測定)與UBC患者中對阿替珠單抗之反應相關聯。因此，CTLA4 、BTLA 、LAG3 、HAVCR2 及PD1 之表現水準表示UBC患者對用PD-L1軸結合拮抗劑(包括抗PD-L1抗體阿替珠單抗)治療之反應的可能生物標記物。實例 4 ：研究阿替珠單抗與局部晚期及轉移性癌症患者中 TCGA 亞型之關聯的 II 期研究的概述 研究監督及實施
該研究由各參與現場之獨立審查委員會批准且在完全符合赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)及良好臨床實務指南(Good Clinical Practice Guidelines)之規定的情況下進行。第一名患者登記後，獨立資料監測委員會每六個月審查可用安全性資料。研究設計及治療
此為2期全球多中心單臂兩群組試驗，如圖7中所示。一個群組由在轉移情形下為初治且被視為不適合順鉑之患者組成。第二群組由不可手術之局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者組成，其疾病在先前鉑類化學療法後已進展且在各21天週期之第1天投與固定劑量1200 mg靜脈內阿替珠單抗。允許劑量中止，但不允許劑量減少。作為知情同意過程之一部分，告知患者可能出現偽進展，並建議與其研究醫師討論進展外之治療。若患者滿足預先規定之臨床益處標準，從而允許鑑定非習知反應，則允許其按照RECIST v1.1漸進性疾病標準繼續阿替珠單抗治療。
此研究之主要效力終點為基於兩種不同方法之客觀反應率(ORR)：獨立審查機構(IRF)根據RECIST第1.1版評定，以及研究者根據修正RECIST標準評定，以更好地評估在免疫療法下觀測之非典型反應動力學(參見Eisehauer等人,Eur. J. Cancer. 45:228-47, 2009；Nishino等人,Eur. J. Radiol. 84:1259-68, 2015)。由於逐漸認識到RECIST v1.1可能不足以完全捕獲免疫治療劑之獨特反應模式的益處而選擇雙終點(參見Chiou等人,J. Clin. Oncol. 33:3541-3, 2015)。次要效力終點包括：獨立審查委員會根據RECIST v1.1評定之反應持續時間及無進展存活時間，以及研究者根據修正RECIST評定之總體存活時間、12個月總體存活時間及安全性。探索性分析包括基因表現概況分析及CD8+ T細胞浸潤與臨床結果之間的關聯。患者
若患者患有組織學或細胞學記錄之局部晚期(T4b，任何N；或任何T，N 2-3)或轉移性(M1，IV期)尿路上皮癌(包括腎盂、輸尿管、膀胱、尿道)，則其適合參加該研究。合格患者具有東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態0或1；由RECIST v1.1定義之可量測疾病；充足血液學及末梢器官功能；並且無自體免疫疾病或活動性感染。加入研究前，需要福馬林固定石蠟包埋(FFPE)腫瘤樣本具有足夠活腫瘤含量。研究評定
在治療前評定並記錄可量測及可評估病灶。在第1週期第1天後前12個月每9週對患者進行腫瘤評定。12個月後，每12週進行腫瘤評定。根據國立癌症研究所不良事件通用術語標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI CTCAE)第4.0版進行安全性評定。收集檔案腫瘤組織樣品以及血清及血漿樣品，以進行探索性生物標記物評定。PD-L1 免疫組織化學
藉由免疫組織化學，使用診斷性抗人類PD-L1單株抗體SP142對患者腫瘤樣品之PD-L1表現進行前瞻性集中評定(參見Powles等人,Nature 515:558-62, 2014)。PD-L1腫瘤浸潤免疫細胞(IC)狀態由PD-L1陽性IC百分比定義：IC0 (＜1%)；IC1 (≥1%但＜5%)；且IC2/3 (≥5%)。PD-L1 IC狀態評定中不包括卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin，BCG)炎症反應區。亦藉由免疫組織化學分析腫瘤細胞上之PD-L1表現及CD8+浸潤(參見Herbst等人,Nature 515:563-7, 2014；Ferlay等人,Int. J. Cancer 136:E359-86, 2012)。
自存檔石蠟包埋組織中收集預篩檢活組織。要求患者在進入研究前將組織送至中心實驗室。在篩檢時對樣品進行處理。藉由免疫組織化學，使用SP142對福馬林固定石蠟包埋腫瘤組織進行前瞻性染色以偵測PD-L1。對樣品中腫瘤浸潤免疫細胞(包括巨噬細胞、樹突狀細胞及淋巴細胞)上之PD-L1表現進行評分。若有＜1%、≥1%但＜5%、≥5%但＜10%或≥10%的腫瘤浸潤免疫細胞為PD-L1陽性，則分別將樣本評分為免疫組織化學IC 0、1、2或3。患者來自不同時間點或樣品之多個樣本的PD-L1評分係基於最高評分。已驗證此分析可用於IC1及IC2截止值之臨床試驗。對腫瘤細胞(TC)上之PD-L1表現進行探索性分析。若有＜1%、≥1%但＜5%、≥5%但＜50%或≥50%的腫瘤細胞為PD-L1陽性，則分別將樣本評分為免疫組織化學TC0、TC1、TC2或TC3。探索性生物標記物分析
藉由Illumina TruSeq RNA Access RNA-seq對基因表現水準進行定量(參見Wu等人,Bioinformatics 26:873-81, 2010；Law等人,Genome Biol. 15:R29, 2014；Ritchie等人,Nucleic Acids Res. 43:e47, 2015)。在TCGA後指定分子亞型(參見例如Cancer Genome Atlas Research NetworkNature 507:315-22, 2014及Jiang等人,Bioinformatics 23:306-13, 2007，各文獻係以引用之方式整體併入本文中)，進行一些修改以適宜使用針對FFPE組織之RNA存取RNA-seq平台。RNA-SEQ 庫製備
如先前於Torre等人, (2012)Cancer J Clin. 65:87-108中所描述，自FFPE腫瘤樣品載玻片分離RNA。使用Illumina TruSeq RNA存取套組進行RNA-Seq。根據製造商之方案進行庫及混雜物捕獲。簡而言之，使用如藉由RiboGreen®定量之約100 ng RNA作為輸入。藉由在生物分析儀上運作樣品以測定DV200 (＞200bp RNA片段之%)值來評定品質。使用隨機引子由總RNA引導第一鏈cDNA合成，繼而用dUTP進行第二鏈cDNA合成以保留鏈資訊。進行末端修復、A曳尾及Illumina特定銜接子連接之雙鏈cDNA包括用於樣品條碼之索引序列。對所得庫進行PCR擴增及定量以確定產率及大小分佈。將所有庫標準化，並且將四個庫彙集至單一雜交/捕獲反應中。將彙集之庫與對應於基因組編碼區之生物素化寡核苷酸混合液一起培育。使用鏈黴親和素結合之珠粒，經由雜交生物素化寡核苷酸探針捕獲所靶向之庫分子。在兩輪雜交/捕獲反應後，對增濃之庫分子進行第二輪PCR擴增，隨後在Illumina HiSeq上進行配對端2×50定序。比對、標準化及基因表現定量
對讀數進行過濾以確保品質及移除rRNA污染，隨後使用GSNAP (第2013-10-10版)在以下選項下與基因組(GRCh38)比對： -M 2 -n 10 -B 2 -i 1 -N 1 -w 200000 -E 1 --pairmax-rna=200000 --clip-overlap (參見Morales等人,J Urol. 116:180-3, 1976)。吾等獲得每個樣品平均5470萬個一致且惟一對準之讀數對。出於標準化之目的，使用DESeq算法計算尺寸因數(參見vo der Maase等人,J Clin. Oncol. 23:4602-8, 2005 )。隨後使用voom算法轉化讀取計數，由此提供適合可視化之對數轉化結果。相對於PD-L1 IHC IC或反應，除轉化計數資料以外，voom亦提供預觀測權重，從而允許應用半經驗貝氏框架(Bayes framework)進行差異性表現測試(參見De Santis等人,J Clin. Oncol. 30:191-9, 2012；Bellmunt等人,J. Clin. Oncol. 27:4454-61, 2009)。亞型指定
分子亞型分型係基於由TCGA提出且描述於Dong等人, (2002)Nat Med. 8:793-800 中之膀胱中分子亞型。TCGA分類器不能直接應用於吾等之資料，此係由於新鮮材料之標準聚(A) RNA-seq與FFPE材料之RNA存取RNA-seq之間在每個基因信號行為方面存在顯著差異。作為替代，吾等之樣品係根據以下基因之表現進行聚類，此等基因對應於TCGA之圖3：FGFR3、CDKN2A、KRT5、KRT14、EGFR、GATA3、FOXA1及ERBB2 (參見Dong等人,Nat. Med. 8:793-800, 2002 )。使用CDKN2A替換TCGA之miR-99a-5p及miR-100-5p，此係因為如同miR-99a-5p及miR-100-5p，TCGA發現CDKN2A與FGFR3高度反相關。參見Dong等人, (2002)Nat Med. 8:793-80 中之TCGA圖1。隨後可藉由將各聚類之基因表現模式與TCGA報告之模式相匹配，以直接方式將患者聚類指定至TCGA分子亞型。具有不與TCGA I、II、III或IV資料一致的混合表現行為的一個外組(n=18)未分類並且自下游分析中省略。統計學分析
效力分析係基於意圖治療(ITT)群體。對客觀反應可評估群體(定義為根據RECIST v1.1在基線時具有可量測疾病的意圖治療患者)測定客觀反應率，並對達成客觀反應之患者子集進行反應持續時間分析。對於客觀反應率之主要終點，使用分級固定序列測試程序來比較治療臂與以下三個預先規定群體之病史對照10%之間的客觀反應率：PD-L1 IHC評分為[i] IC2/3；[ii] IC1/2/3；及[iii]所有客觀反應可評估患者。對於各測試，基於根據RECIST v1.1之IRF評定客觀反應率及根據修正RECIST之研究者評定客觀反應率，以特定雙側α水準0.05相繼對此三個群體進行假設檢驗，同時將總體I型誤差控制在相同α水準上，由自最後一名患者登記起隨訪最少24週觸發。對所有治療患者(定義為接受任何量之研究藥物的登記患者)進行安全性分析。超出PD-L1 IC之額外生物標記物分析僅為探索性的而非預先規定的。生物標記物可評估群體係基於具有可用相關基因表現資料之客觀反應可評估群體。實例 5 ：研究阿替珠單抗與局部晚期及轉移性癌症患者中 TCGA 亞型之關聯的 II 期研究的結果 患者特徵
篩檢總計486名患者，且315名患者參與群組2中之研究，如圖7及圖8中所見。310名患者接受至少一個劑量阿替珠單抗且可評估效力及安全性。在資料截止時，202名患者(65%)已中止治療(193名患者已死亡且9名患者中止研究(八名由於患者退出且一名由於其他原因))，其中118名患者(35%)自最後一名登記患者起最少9.9個月之隨訪後仍在研究中。
表4彙總患者之基線特徵。41%患者接受兩種或更多種針對轉移性疾病的先前全身方案。許多患者具有不良預後風險因素，包括進入研究時存在內臟及/或肝轉移 (分別為78%及31%)及基線血紅蛋白＜10 g/dL (22%)。
用於PD-L1免疫組織化學分析之組織由手術切除樣本(n=215)、來自原發性病灶(n=23)或轉移性部位(n=41)之活組織、膀胱腫瘤之經尿道切除(TURBT)樣品(n=29)及來自未知病灶之活組織( n= 2)組成。切除及TURBT樣本中PD-L1 IC2/3盛行率相對於來自原發性病灶或轉移性部位之活組織更高(分別為39%及34%相對於17%及8%)。患者在PD-L1 IC組間均勻分佈：IC0 (33%)、IC1 (35%)及IC2/3 (32%)。基線特徵在IC2/3組、IC1/2/3組及意圖治療群體間較好平衡(表4)。表 4. IC1/2/3 組及意圖治療群體
特徵 IC2/3 n=100 IC1/2/3 n=207 所有患者 N=310
年齡，中值，歲(範圍) 66 (41-84) 67 (32-91) 66 (32–91)
性別，男性，n (%) 78 (78) 160 (77) 241 (78)
種族，高加索人，n (%) 87 (87) 184 (89) 282 (91)
原發性腫瘤部位，n (%)         
膀胱 79 (79) 159 (77) 230 (74)
腎盂 11 (11) 27 (13) 42 (14)
輸尿管 5 (5) 12 (6) 23 (7)
尿道 3 (3) 5 (2) 5 (2)
其他 2 (2) 4 (2) 10 (3)
基線肌酸酐清除率，＜60 mL/min，n (%) 40 (40) 69 (33) 110 (36)
ECOG PS，n (%)         
0 42 (42) 83 (40) 117 (38)
1 58 (58) 124 (60) 193 (62)
血紅蛋白，＜10 g/dL, n (%) 24 (24) 50 (24) 69 (22)
菸草使用，n (%)         
當前 6 (6) 19 (9) 35 (11)
未曾 34 (34) 72 (35) 107 (35)
先前 60 (60) 116 (56) 168 (54)
Bellmunt風險因子，數目，n (%)         
0 31 (31) 61 (30) 83 (27)
1 35 (35) 72 (35) 117 (38)
2 28 (28) 59 (29) 89 (29)
3 6 (6) 15 (7) 21 (7)
基線時轉移部位，n (%)         
內臟a 66 (66) 152 (73) 243 (78)
肝臟 27 (27) 61 (30) 96 (31)
僅淋巴結 24 (24) 39 (19) 43 (14)
先前膀胱切除術，是，n (%) 44 (44) 83 (40) 115 (37)
距先前化學療法之時間，≤3個月，n (%) 43 (43) 87 (42) 121 (39)
利用鉑類方案之先前療法，n (%)         
順鉑類 83 (83) 161 (78) 227 (73)
卡鉑類 17 (17) 43 (21) 80 (26)
其他鉑組合 0 3 (1) 3 (1)
先前新輔助或輔助化學療法，第一次進展≤12個月，n (%) 24 (24) 42 (20) 57 (18)
轉移情形下先前全身方案數目，%         
0 24 (24) 42 (20) 59 (19)
1 36 (36) 83 (40) 124 (40)
2 19 (19) 41 (20) 64 (21)
3 11 (11) 24 (12) 39 (13)
≥4 10 (10) 17 (8) 24 (8)
膀胱內投與之卡介苗，n (%) 15 (15) 46 (22) 73 (24)
效力
24週預先計劃主要分析顯示與10%歷史對照ORR相比，對於各預先規定IC組(IC2/3，27% (95% CI 19至37)，p＜0.0001)；IC1/2/3，18% (95%CI 13至24)，p=0.0004)；及所有患者15% (95% CI，11至20)，p=0.0058)，用阿替珠單抗治療導致RECIST v1.1客觀反應率(ORR)顯著改良(表5)。稍後進行本文中所描述之更新效力分析以評定反應持久性(表6)。藉由獨立放射學審查(RECIST v1.1)，更新效力分析顯示IC2/3組中ORR為26% (95% CI，18至36)，包括11%達成完全反應(CR)之患者。在IC1/2/3組中， ORR為18% (95% CI，13至24)，其中在13名患者(6%)中觀測到CR。對於所有可評估患者，客觀反應率皆為15% (95% CI，11至19)；其中在15名患者(5%)中觀測到完全反應。研究者評定之反應率(根據修正RECIST)與RECIST v1.1結果相似(表6)。在11.7個月中值隨訪之情況下，在任何PD-L1免疫組織化學組中皆未達到中值反應持續時間(範圍2.0*至13.7*個月，*刪改值) (IC2/3組資料示於圖9A至圖9C中；IC0及IC1組示於圖10A至圖10F中)。在資料截止時，在45名響應患者中之38名(84%)中觀測到進行中反應。中值反應時間為2.1個月(95% CI，2.0至2.2)。根據關於PD-L1 IC狀態及Bellmunt風險評分之ORR多變數羅吉斯迴歸模型，當Bellmunt風險評分受到控制時，IC2/3組中具有由IRF根據RECIST v1.1證實之反應者與IC0組相比之優勢比為4.12 (95% CI：1.71，9.90)，IC1組與IC0組相比為1.30 (95% CI：0.49，3.47)。羅吉斯迴歸結果與子群分析一致。
顯示完全反應之患者就臨床因素而言之探索性子集分析顯示基線時不存在內臟轉移(例如僅淋巴結疾病)與最高完全反應率(CRR)相關(例如，存在內臟轉移(是/否)：是(n=243)，1.2% (95% CI 0.26-3.57)相對於否(n=67)，17.9% (95% CI，9.61-29.20)。亦分析原發性腫瘤部位與CRR之關聯(例如，膀胱(n=230)，6.5% (95 CI，3.70-10.53)；腎/盂(n=42)，0% (95% CI，0.00-8.41)；輸尿管(n=23)，0% (95% CI，0.00-14.82)；尿道(n=5)，0% (95% CI，0.00-52.18)及其他(n=10)，0% (95% CI，0.00-30.85))。另外，檢查體能狀態與CRR之關聯(例如，ECOG PS為0 (n=117)，8.5% (95% CI，4.17-15.16)相較於ECOG PS為1 (n=193)，2.6% (95% CI，0.85-5.94))。最後，分析IC PD-L1狀態與CRR之關聯(例如，IC0 (n=103) 1.9% (95% CI，0.24-6.84)，較之IC1 (n=107) 1.9% (95% CI，0.23-6.59)，較之IC2/3 (n=100) 11% (95% CI，5.62-18.83)，較之所有患者(n=310) 4.8% (2.73-7.86))。
根據IRF RECIST v.1.1藉由原發性相較於轉移性組織樣本分析ORR支持PD-L1 IHC狀態與臨床反應之關聯，與解剖部位無關。在主要分析中之311名患者中，233名基於獲自疾病原發部位之腫瘤樣本評定PD-L1表現，而78名評定獲自疾病轉移部位之腫瘤標本中的PD-L1表現。在基於來自疾病原發部位之組織評定PD-L1表現的患者中，對於IC2/3、IC1/2/3及所有參與者群體，根據IRF RECIST v1.1之ORR分別為26% (95% CI 16至37)、18% (95% CI 12至25)及16% (95% CI 11至21)。在基於來自疾病轉移部位之組織評定PD-L1表現的患者中，對於IC2/3、IC1/2/3及所有參與者群體，根據IRF RECIST v1.1之ORR分別為32% (95% CI 14至55)、20% (95% CI 10至35)及14% (95% CI 7至24)。表 5. 依據 IC 評分之客觀反應率 — 獨立審查之 RECIST v1.1 標準
PD-L1 子群 n CR (%) ORR (%) 95% CI P 值 b
IC2/3 100 8% 27% 19, 37 ＜0.0001
IC1/2/3 208 5% 18% 13, 24 0.0004
全部 311 4% 15% 11, 20 0.0058
  
IC1 108 3% 10% 5, 18 N/A
IC0 103 1% 9% 4, 16 N/A
a 客觀反應可評估群體：根據研究者評定之RECIST v1.1，所有治療患者在基線時皆具有可量測之疾病。b P 值：Ho ORR=10%相對於Ha ：ORR≠10%，其中10% ORR為歷史對照值，α=0.05。表 6. 反應率之效力
PD-L1 子群 n ORR ，n (%) (95% CI) CR, n (%) PR, n (%) SD, n (%) PD, n (%)
獨立審查之RECIST 第1.1 版標準
IC2/3 100 26 (26) (18, 36) 11 (11) 15 (15) 16 (16) 44 (44)
IC1/2/3 207 37 (18) (13, 24) 13 (6) 24 (12) 34 (16) 107 (52)
全部 310 45 (15) (11, 19) 15 (5) 30 (10) 59 (19) 159 (51)
  
IC1 107 11 (10) (5, 18) 2 (2) 9 (8) 18 (17) 63 (59)
IC0 103 8 (8) (3, 15) 2 (2) 6 (6) 25 (24) 52 (51)
研究者審查之修正RECIST 標準
IC2/3 100 27 (27) (19, 37) 8 (8) 19 (19) 31 (31) 28 (28)
IC1/2/3 207 45 (22) (16, 28) 14 (7) 31 (15) 58 (28) 74 (36)
全部 310 58 (19) (15, 24) 16 (5) 42 (14) 92 (30) 110 (35)
  
IC1 107 18 (17) (10, 25) 6 (6) 12 (11) 27 (25) 46 (43)
IC0 103 13 (13) (7, 21) 2 (2) 11 (11) 34 (33) 36 (35)
為了說明偽進展之發生，允許患者超出IRF RECIST v1.1進展治療。121名患者超出進展治療持續中值7.8週，而在此等患者中，21名(17%)隨後經歷目標病灶自其基線掃描減小至少30%，如圖11B中所示。超出RECIST進展治療之患者有大約27%顯示疾病穩定性。
所觀測之持久反應包括具有上段疾病之患者及具有不良預後特徵之患者。儘管患者中存在肝轉移導致客觀反應率與無肝轉移之患者相比更低(5%較之19%，表7)，但此等反應為持久的，其中在資料截止時未達到反應持續時間。在具有內臟轉移之患者中觀測到類似趨勢(10%較之31% (無內臟轉移之患者))及ECOG PS 1 (8%較之25% (ECOG PS 0患者))。所分析之任何子群中皆尚未達到中值反應持續時間。表 7. IMvigor 210 ( 更新分析。資料截止 2015 年 9 月 14 日 ) 中患者子群依據 RECIST v1.1 及修正 RECIST 之總體反應率
患者子群 參數 n 獨立審查之 RECIST v1.1ORR ， n (%) 獨立評定之修正 RECIST ORR ， n (%)
性別 男性 241 40 (17) 52 (22)
女性 69 5 (7) 6 (9)
年齡 ＜65 127 17 (13) 20 (16)
≥65 183 28 (15) 38 (21)
種族 高加索人 282 40 (14) 49 (17)
其他 28 5 (18) 9 (32)
ECOG PS 0 117 29 (25) 34 (29)
1 193 16 (8) 24 (12)
原發性腫瘤部位 膀胱 230 39 (17) 50 (22)
腎盂 42 3 (7) 5 (12)
輸尿管 23 2 (9) 2 (9)
尿道 5 0 (0) 1 (20)
其他 10 1 (10) 0 (0)
僅淋巴結疾病 是 43 13 (30) 18 (42)
否 267 32 (12) 40 (15)
肝轉移 是 96 5 (5) 9 (9)
否 214 40 (19) 49 (23)
內臟轉移 是 243 24 (10) 32 (13)
否 67 21 (31) 26 (39)
血紅蛋白＜10 g/dL 是 69 5 (7) 5 (7)
否 241 40 (17) 53 (22)
基線肌酸酐清除率 ＜60 ml/min 110 13 (12) 14 (13)
≥60 ml/min 172 26 (15) 37 (22)
未知 28 6 (21) 7 (25)
Bellmunt風險因子，數目 0 83 24 (29) 30 (36)
1 117 16 (14) 18 (15)
2 89 5 (6) 10 (11)
3 21 0 (0) 0 (0)
利用鉑類方案之先前療法 順鉑 227 32 (14) 46 (20)  
卡鉑 80 13 (16) 12 (15)  
其他鉑 3 0 (0) 0 (0)  
轉移情形下先前全身方案數目，數目 0 59 13 (22) 15 (24)  
1 124 16 (13) 24 (19)  
2 64 8 (13) 9 (14)  
3 39 6 (15) 7 (18)  
≥4 24 2 (8) 3 (13)  
先前全身方案情形 第一次PD ≤12個月之輔助或新輔助 57 13 (23) 15 (26)  
第一次PD＞12個月之輔助或新輔助 2 0 (0) 0 (0)  
先前諸線療法之數目 0 2 0 (0) 0 (0)  
1 145 23 (16) 31 (21)  
2 87 12 (14) 15 (17)  
3 46 7 (15) 8 (17)  
≥4 30 3 (10) 4 (13)  
距先前化學療法之時間(≤3個月) 是 121 13 (11) 16 (13)  
否 189 32 (17) 42 (22)  
先前BCG 是 73 9 (12) 9 (12)  
否 237 36 (15) 49 (21)  
依據免疫組織化學之腫瘤細胞上PD-L1表現(TC評分) TC3 12 2 (17) 2 (17)  
TC2 28 5 (18) 6 (21)  
TC1 22 3 (14) 5 (23)  
TC0 248 35 (14) 45 (18)  
在中值存活時間隨訪大約11.7個月(範圍0.2*至15.2；*表示刪改值)之情況下，中值無進展存活時間(PFS) (RECIST v1.1)在所有患者中皆為2.1個月(95% CI，2.1至2.1)且在所有IC組間為相似的。根據修正RECIST標準之研究者評定中值PFS在IC2/3組中為4.0個月(95% CI，2.6至5.9)，較之IC1/2/3組中為2.9個月(95% CI，2.1至4.1)以及所有患者中為2.7個月(95% CI，2.1至3.9)。
中值總體存活時間對於IC2/3組為11.4個月(95% CI，9.0至不可評估)，在IC1/2/3組中為8.8個月(95% CI，7.1至10.6)，以及對於整個患者群組為7.9個月(95% CI，6.6至9.3) (圖9D)。12個月界標總體存活率在IC2/3組中為48% (95% CI，38至58)，在IC1/2/3組中為39% (95% CI，32至46)，以及在意圖治療群體中為36% (95% CI，30至41)。在轉移情形下接受僅一種先前治療線且無先前輔助/新輔助療法之患者(n=124)中，中值總體存活時間對於IC2/3組不可評估(95% CI， 9.3至不可評估)，在IC1/2/3組中為10.3個月(95% CI，7.5至12.7)，以及在整個第二線群體中為9.0個月(95% CI，7.1至10.9)。安全性
中值治療持續時間為12週(範圍0至66)。97%患者中報告所有原因、任何等級之不良事件，其中55%患者經歷3-4級事件(參見表9)。69%患者具有任何等級之治療相關不良事件(AE)，且16%患者具有3-4級相關事件。在11%患者中觀測到治療相關嚴重不良事件。研究時未報告治療相關死亡。大多數治療相關不良事件本質上為輕度至中度，最常見之任何等級之事件有疲勞(30%)、噁心(14%)、食慾降低(12%)、瘙癢(10%)、發燒(9%)、腹瀉(8%)、皮疹(7%)及關節痛(7%)(表8；所有原因不良事件參見表9)。3-4級治療相關不良事件發生率較低，其中疲勞最通常以2%發生(表8)。未報告發熱性嗜中性球減少。表 8. 310 名接受阿替珠單抗之患者中發生的治療相關不良事件
事件 所有等級 n (%) 3-4 級 n (%)
任何AE 215 (69) 50 (16)
疲勞 93 (30) 5 (2)
噁心 42 (14) 0 (0)
食慾降低 36 (12) 2 (1)
瘙癢 31 (10) 1 (＜1)
發燒 28 (9) 1 (＜1)
腹瀉 24 (8) 1 (＜1)
皮疹 23 (7) 1 (＜1)
關節痛 21 (7) 2 (1)
嘔吐 18 (6) 1 (＜1)
呼吸困難 10 (3) 2 (1)
貧血 9 (3) 3 (1)
天冬胺酸胺基轉移酶增高 10 (3) 2 (1)
肺炎 7 (2) 2 (1)
低血壓 5 (2) 2 (1)
高血壓 3 (1) 3 (1)
表 9. 310 名接受阿替珠單抗之患者中發生的所有原因不良事件
AE ， n (%) (N=310) 任何等級 3-4 級
任何AE 300 (97) 170 (55)
疲勞 152 (49) 18 (6)
噁心 81 (26) 7 (2)
食慾降低 82 (27) 4 (1)
瘙癢 41 (13) 1 (＜1)
發燒 68 (22) 2 (＜1)
腹瀉 61 (20) 3 (1)
皮疹 32 (10) 1 (＜1)
關節痛 52 (17) 3 (1)
嘔吐 55 (18) 4 (1)
呼吸困難 53 (17) 11 (4)
貧血 48 (15) 28 (9)
天冬胺酸胺基轉移酶增高 16 (5) 3 (1)
肺炎 7 (2) 2 (1)
低血壓 13 (4) 3 (1)
高血壓 11 (4) 6 (2)
7%患者具有任何等級之免疫介導之不良事件，其中肺炎(2%)、天冬胺酸胺基轉移酶增高(1%)、丙胺酸胺基轉移酶增高(1%)及皮疹(1%)為最常見之不良事件。5%具有3-4級免疫介導之不良事件(所有原因)。未觀測到免疫介導之腎毒性。30%患者具有導致劑量中止之不良事件。4%患者經歷導致退出治療之不良事件。22% (69/310名)患者存在需要使用類固醇之不良事件。探索性生物標記物
腫瘤浸潤免疫細胞(IC)上之PD-L1免疫組織化學表現與CD8 T效應因子組(Teff )中之基因之表現相關(圖12A)。在Teff 組中之基因中，對阿替珠單抗之反應與兩種干擾素γ誘導性T輔助1 (TH 1)型趨化因子CXCL9 (P=0.0057)及CXCL10 (P=0.0079)之高表現最密切相關(圖12Β)。對該組中之其他基因亦可見類似但不太顯著之趨勢(圖13Α)。與T細胞運輸趨化因子表現增高一致，腫瘤CD8+ T細胞浸潤亦與PD-L1 IC (圖12C，P＜0.001)及對阿替珠單抗之反應(圖12D，P=0.027)皆相關。
使用基因表現分析(n=195)將患者分類為如TCGA定義之內腔亞型(n=73)及基底亞型(n=122) (圖14)。PD-L1 IC盛行率在基底亞型較之內腔亞型中高度增濃(60%較之23%，P＜0.001，圖12Ε)，其中IC2/3表現在乳頭樣內腔簇I中為15%，在簇II中為34%，在鱗狀基底簇III中為68%，且在基底簇IV亞型中為50%。相比之下，PD-L1腫瘤細胞TC2/3表現幾乎僅見於基底亞型中(基底中39%相對於內腔中4%，P＜0.001；圖12F)，且不與ORR相關。與PD-L1 IC2/3表現一致， CD8 T效應基因表現在內腔簇II及基底簇III/IV中升高且在內腔簇I中不升高(圖14)。對阿替珠單抗之反應發生在所有TCGA亞型中，但在內腔簇II亞型中出乎意料地顯著高於其他亞型中，其顯示34%之客觀反應率(P=0.0017，圖12G)。論述
自30年前開發出含胺甲喋呤、長春花鹼、艾黴素及順鉑化學療法之組合治療以來，在尿路上皮癌患者之治療結果方面無重大改良(參見Sternberg等人,J. Urol. 133:403-7, 1985)。此大型單臂2期研究之結果顯示單一療法阿替珠單抗在腫瘤在鉑類化學療法期間或之後進展的晚期尿路上皮癌患者中誘導持久抗腫瘤反應。此試驗包括重度預治療患者且值得注意的是，儘管中值隨訪11.7個月，但未達到中值反應持續時間。臨床相關治療相關不良事件之低發生率使得阿替珠單抗廣泛適用於此往往具有多種共病及/或腎損 傷之患者群體中。此持久效力及耐受性與現用第二線化學療法觀測之結果相比令人震驚(參見Bellmunt等人,J. Clin. Oncol. 27:4454-61, 2009；Choueiri等人,J. Clin. Oncol. 30:507-12, 2012；Bambury等人,Oncologist 20:508-15, 2015)。
在包括大約42%三線或更後線中治療之患者的整個群組中，12個月OS率在IC2/3組中為48% (95% CI，38至58)，在IC1/2/3組中為39% (95% CI，32至46)，且在ITT群體中為36% (95% CI，30至41)。此等OS結果與評估646名接受第二線化學療法或生物製劑之患者的十個2期試驗的彙集分析的20% (95% CI，17至24)界標12個月存活率相比為有利的(參見Agarwal等人,Clin. Genitourin. Cancer 12:130-7, 2014)。
對阿替珠單抗之反應與習知RECIST以及非典型反應動力學皆相關，額外17%超出進展治療之患者在RECIST v1.1進展後具有目標病灶收縮。在利用RECIST v1.1時，中值無進展存活時間在免疫組織化學子集間為相似的；然而，當利用修正RECIST標準來說明在癌症免疫療法下可觀測之非經典反應時，其有所升高。在此研究中，觀察到PFS與OS之間斷開，與其他免疫檢查點劑在其他疾病中之情況類似，進一步表明需要修正RECIST v1.1來更好地捕獲免疫療法治療之益處。
此研究要求在使用SP142之前瞻性PD-L1測試之篩檢期間提交腫瘤樣本。在一預先規定分析中，較高免疫細胞上PD-L1免疫組織化學表現水準與較高阿替珠單抗反應率及較長總體存活時間相關。相比之下，腫瘤細胞上PD-L1表現頻率較低且不顯示與客觀反應之關聯，從而進一步支持適應性免疫對驅動免疫檢查點抑制劑之臨床益處的重要性。
類似地，免疫活化基因子集(例如CXCL9及CD8A)及其他免疫檢查點基因(PD-L1、CTLA-4及TIGIT，資料未顯示)與IC而非TC PD-L1表現之關聯表明IC PD-L1表現代表適應性免疫調控及尿路上皮癌腫瘤中存在預先存在(但受到遏制)之免疫反應(參見Herbst等人,Nature 515:563-7, 2014)。其他陰性調控劑(例如TIGIT)之存在進一步表明組合免疫治療方法可進一步增強反應。
令人感興趣的是，藉由TCGA分析鑑定之分子亞型亦與對阿替珠單抗之反應相關聯，表明除PD-L1表現以外，亞型在基礎免疫生物學方面亦不同。儘管在所有TCGA亞型中皆觀測到反應，但在內腔簇II亞型中觀測到顯著更高之反應率，其係以與存在活化T效應細胞相關聯之轉錄標記為特徵。相比之下，內腔簇I與低CD8+效應基因表現、較低PD-L1 IC/TC表現及較低阿替珠單抗反應相關，與往往缺乏預先存在之免疫活性的情景一致。基底簇III及IV亦與PD-L1 IC表現升高及CD8+效應基因相關聯。然而，與內腔簇II不同，基底簇III/IV亦展現高PD-L1 TC表現。基底亞型中與內腔簇II相比降低之反應率強烈表明基底亞型中存在利用抑制PD-L1/PD-1途徑來防止有效T細胞活化之其他免疫遏制因子。內腔較之基底亞型之免疫情景差異突顯需要進一步理解基礎免疫生物學，以便開發未來合理組合或順序治療策略。
儘管PD-L1 IC狀態明顯與阿替珠單抗反應相關聯，但將TCGA基因表現亞型併入基於PD-L1 IC染色之模型中顯著改良與反應之關聯(圖15)。因而，疾病亞型不僅僅概括免疫細胞中之PD-L1表現已提供之資訊，而是提供獨立的補充資訊。實例 6 ：阿替珠單抗作為患有不適合順鉑之局部晚期或轉移性尿路上皮癌 (UC) 之患者的第一線療法： IMvigor210 群組 1 中由 PD-L1 狀態所致之效力隨時間變化
順鉑類化學療法目前為局部晚期或轉移性尿路上皮癌(mUC)患者之標準第一線(1L)治療。大約50%患者不適合順鉑。IMvigor210為局部晚期或mUC之阿替珠單抗單一療法之全球單臂2群組II期研究。群組1作為此實例之焦點研究阿替珠單抗作為第一線(1L)治療用於先前未治療局部晚期或mUC之不適合順鉑之患者(n=119)。群組2在鉑類化學療法下進展之患者(n=310)中研究阿替珠單抗。在群組1中，阿替珠單抗單一療法引起臨床上有意義之效力且良好耐受。在此實例中，評估效力隨時間變化，包括由PD-L1狀態所致之結果。方法
IMvigor210組1 (NCT02951767)患者患有局部晚期或mUC且就mUC而言為初治。需要根據以下標準中任一項之順鉑不合格性：腎小球濾過率＞30且＜60 mL/min、≥2級周圍神經病變或聽力損失及/或東部腫瘤協作組體能狀態2。亦需要可藉由PD-L1測試(VENTANA SP142 IHC分析)評估之腫瘤組織。患者每3週經靜脈內接受阿替珠單抗1200 mg，直至根據RECIST v1.1之漸進性疾病(PD)或無法耐受之毒性。
在此分析中，基於4個資料交割之PD-L1腫瘤浸潤免疫細胞(IC)狀態(IC2/3，≥5%；IC0/1，＜5%)在意圖治療(ITT)患者中及子群中對獨立審查RECIST v1.1客觀反應率(ORR；主要終點)、反應持續時間(DOR)及總體存活時間(OS；次要終點)進行描述性評估(圖16)。結果
ORR隨時間變化示於表10及圖17中。值得注意的是，在2015年9月與2017年最新資料交割之間，PD-L1 IC2/3狀態下之患者的完全反應(CR)率自3%增至13%。表11提供各資料交割時進行中反應之比例。表11中之資料係指無後續PD或死亡之反應者，且反應係根據獨立審查機構。不考慮PD-L1狀態，許多患者之反應看似為持久的，截至2017年7月12日為止，ITT、IC2/3及IC0/1群體中之大部分反應仍在持續。截至2017年7月12日為止，ITT及IC2/3中尚未達到中值反應持續時間(DOR)，且IC0/1中值DOR為30.4個月)。表 10. IMvigor210 群組 1 中之 ORR 隨時間變化
   2015 年 9 月 4 日 2016 年 3 月 14 日 2016 年 7 月 4 日 2017 年 7 月 12 日
ITT (N=199)
反應者 , n 23 28 27 28
ORR (95% CI), % 19% (13, 28) 24% (16, 32) 23% (16, 31) 24% (16, 32)
IC2/3 (n=32)
反應者 , n 7 9 9 9
ORR (95% CI), % 22% (9, 40) 28% (14, 47) 28% (14, 47) 28% (14, 47)
IC0/1 (n=87)
反應者 , n 16 19 18 19
ORR (95% CI), % 18% (11, 28) 22% (14, 32) 21% (13, 31) 22% (14, 32)
表 11. IMvigor210 群組 1 中之進行中反應
2015 年 9 月 4 日 2016 年 3 月 14 日 2016 年 7 月 4 日 2017 年 7 月 12 日
進行中反應，n/n (%)
ITT 22/23 (96%) 21/28 (75%) 19/27 (70%) 19/28 (68%)
IC2/3 7/7 (100%) 6/9 (67%) 6/9 (67%) 6/9 (67%)
IC0/1 15/16 (94%) 15/19 (79%) 13/18 (72%) 13/19 (68%)
表12中提供之OS資料隨時間變化(「mOS」指示中值OS，「NE」指示不可估計，「mo」表示月，「1-y」表示1年)。在2017年截止時，2年OS(先前資料交割時為不可評估的)在ITT群體中為41%，在IC2/3群體中為39%，且在IC0/1群體中為42%。治療持續時間及反應以及OS隨PD-L1狀態變化示於圖18中。許多反應者經歷長期反應。經歷較晚反應(開始治療後＞4個月)之患者仍經歷長期益處。表 12. IMvigor210 群組 1 中之 OS
   2015 年 9 月 4 日 2016 年 3 月 14 日 2016 年 7 月 4 日 2017 年 7 月 12 日
ITT (N=199)
mOS (95% CI), mo 10.6 mo (8.1, NE) 14.8 mo (10.1, NE) 15.9 mo (10.4, NE) 16.3 mo (10.4, 24.5)
1-y OS (95% CI), mo 49% (36, 62) 57% (48, 66) 57% (48, 66) 58% (49, 67)
IC2/3 (n=32)
mOS (95% CI), mo 10.6 mo (8.1, NE) 12.3 mo (6.0, NE) 12.3 mo (6.0, NE) 12.3 mo (6.0, NE)
1-y OS (95% CI), mo 36% (4, 68) 52% (35, 70) 52% (35, 70) 52% (35, 70)
IC0/1 (n=87)
mOS (95% CI), mo NE (8.0, NE) 15.3 mo (9.8, NE) 19.1 mo (9.8, NE) 19.1 mo (10.4, 25.2)
1-y OS (95% CI), mo 52% (38, 67) 59% (48, 69) 59% (48, 70) 60% (50, 71)
結論
在IMvigor210群組1中，可見ORR、CR率及OS之演化，並進行額外隨訪(長達29個月)。觀察到稍後轉化至CR，尤其在IC2/3子群中。反應看似為持久的，與PD-L1狀態無關，且OS自觀測主要分析起持續改良。比較有效性研究亦表明第1組患者之潛在長期臨床益處。此等資料顯示在IC2/3截止值下，例如腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現(腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質及連續腫瘤周圍促結締組織增生性基質佔據之腫瘤區域的≥5%至＜10%)可用於鑑定有可能響應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(諸如阿替珠單抗)之抗癌療法的患者，以及用於患者選擇及最佳化治療。其他實施例
儘管已出於清楚理解之目的藉由說明及實例在一定程度上詳細描述了上述發明，但該等描述及實例不應被視為限制本發明之範疇。本文中所引用之所有專利及科學文獻之揭示內容明確地以引用之方式整體併入。
圖1A為顯示UBC中在所指示之IC評分下的PD-L1表現盛行率的表。結果係基於對來自進行中Ia期臨床試驗中預篩檢之患者的檔案腫瘤組織之染色(參見實例2)。
圖1B為顯示如使用兔單株抗PD-L1抗體藉由免疫組織化學評定之腫瘤浸潤免疫細胞(IC)中之PD-L1表現的影像。PD-L1染色以暗棕色顯示。
圖2為顯示IC中之PD-L1表現與UBC患者對用阿替珠單抗(MPDL3280A)治療之反應相關的表。顯示患者在所指示之IC評分下的客觀反應率(ORR)、完全反應(CR)及部分反應(PR)。根據RECIST v1.1，效力可評估患者在基線時患有可量測之疾病。4名IC2/3患者及7名IC0/1患者缺失或無法評估。
圖3為顯示UBC患者對用阿替珠單抗(MPDL3280A)治療之反應的圖。指示患者之IC評分。SLD，目標病灶之最長直徑之和。不包括未進行基線後腫瘤評定之七名患者。星號表示在資料截止日期前尚未全部證實之9名CR患者，其中7名由於淋巴結目標病灶而具有＜100%減小。根據RECIST v1.1，所有淋巴結皆恢復正常大小。a SLD變化＞100%。
圖4為顯示用阿替珠單抗(MPDL3280A)治療之UBC患者之治療持續時間及反應的圖。中止及進行中反應狀態之標記不牽涉時序。
圖5A為顯示IC中之PD-L1表現與經阿替珠單抗(MPDL3280A)治療之UBC患者之存活時間的關聯的表。該圖顯示經阿替珠單抗(MPDL3280A)治療之IC2/3及IC0/1 UBC患者之中值存活時間及1年無進展存活時間(PFS)及總體存活時間(OS)。
圖5B為顯示經阿替珠單抗(MPDL3280A)治療之IC2/3及IC0/1 UBC患者之OS的圖。
圖6為一系列圖，其顯示外周血單核細胞(PBMC)中免疫阻斷基因標記(CTLA4、BTLA、LAG3、HAVCR2、PD1)或CTLA4之表現水準與用阿替珠單抗治療UBC患者期間之反應之間的關聯的一系列圖。C，週期；D，天。
圖7為II期試驗之總體設計之示意圖。可由中心實驗室前瞻性地評定PD-L1測試可評估之腫瘤組織。患者及研究者對PD-L1 IHC狀態不知情。
圖8為參與II期試驗之群組之概述。排除組包括重篩檢患者。治療組由311名患者構成，且效力評估組由310名患者構成。一名患者由於其腫瘤樣品來自未知部位而自治療組移除。
圖9A為描繪對阿替珠單抗(MPDL3280A)顯示部分或完全反應之IC2/3患者中最大腫瘤直徑之和隨時間相對於基線之變化的圖。
圖9B為描繪對阿替珠單抗(MPDL3280A)顯示穩定疾病之IC2/3患者中最大腫瘤直徑之和隨時間相對於基線之變化的圖。
圖9C為描繪對阿替珠單抗(MPDL3280A)顯示漸進性疾病之IC2/3患者中最大腫瘤直徑之和隨時間相對於基線之變化的圖。
圖9D為描繪IC0、IC1及IC2/3患者之總體存活時間的圖。
圖10A為描述對用阿替珠單抗治療具有反應之IC0患者中最長腫瘤直徑之和相對於基線的圖。綠色虛線=PR/CR (n=8)。
圖10B為描述經阿替珠單抗治療之患有穩定疾病之IC0患者中最長腫瘤直徑之和相對於基線的圖。藍色虛線=SD (n=25)。
圖10C為描述經阿替珠單抗治療之患有漸進性疾病之IC0患者中最長腫瘤直徑之和相對於基線的圖。紅色線=PD (n=52)。
圖10D為描述對用阿替珠單抗治療具有反應之IC1患者中最長腫瘤直徑之和相對於基線的圖。綠色虛線=PR/CR (n=11)。
圖10E為描述經阿替珠單抗治療之患有穩定疾病之IC1患者中最長腫瘤直徑之和相對於基線的圖。藍色虛線=SD (n=18)。
圖10F為描述經阿替珠單抗治療之患有漸進性疾病之IC1患者中最長腫瘤直徑之和相對於基線的圖。紅色線=PD (n=61)。
圖11A為描繪用阿替珠單抗進行進展後治療之IC0患者中在最佳反應下最長腫瘤直徑之和隨時間變化的圖。中灰色線=≤-30 (n=2)，黑色線=＞-30且≤20 (n=8)，淺灰色線=＞20 (n=17)。
圖11B為描繪用阿替珠單抗進行進展後治療之IC1患者中在最佳反應下最長腫瘤直徑之和隨時間變化的圖。中灰色線=≤-30 (n=8)，黑色線=＞-30且≤20 (n=10)，淺灰色線=＞20 (n=14)。
圖11C為描繪用阿替珠單抗進行進展後治療之IC2/3患者中在最佳反應下最長腫瘤直徑之和隨時間變化的圖。中灰色線=≤-30 (n=10)，黑色線=＞-30且≤20 (n=15)，淺灰色線=＞20 (n=11)。
圖12A為描述PD-L1免疫組織化學表現(例如IC評分)與CD8效應因子組中之基因(例如CXCL9及CXCL10)之間的關聯的圖。
圖12B為描述PD-L1免疫組織化學表現(例如IC評分)與CD8效應因子組中之基因(例如CXCL9與CXCL10)之間的關聯的圖。
圖12C為描繪CD8浸潤與PD-L1免疫組織化學表現(例如IC評分)之間的關聯的圖。
圖12D為描繪CD8浸潤與反應之間的關聯的圖。
圖12E為描述腫瘤浸潤免疫細胞(IC)上之PD-L1免疫組織化學表現與腫瘤亞型之間的關聯的圖。
圖12F為描述腫瘤細胞(TC)上之PD-L1免疫組織化學表現與腫瘤亞型之間的關聯的圖。
圖12G為描繪腫瘤亞型與反應之間的關聯的圖。
圖13A為描繪全CD8 T效應基因組(例如CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、CXCL9、CXCL10、PRF1、TBX21)與PD-L1免疫組織化學IC狀態之關聯的圖。
圖13B為描繪全CD8 T效應基因組(例如CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、CXCL9、CXCL10、PRF1、TBX21)與患者反應之關聯的圖。
圖14為描繪以下兩個基因組之推斷分子亞型、反應、IC及TC評分以及基因基因表現之間的關係的熱圖：(i)用於指定TCGA亞型之基因及(ii)通常與CD8 T效應因子活性相關之基因。
圖15為描繪擬合一或多種生物標記物之反應(CR/PR相對於SD/PD)的羅吉斯迴歸(logistic regression)：PD-L1 IHC IC評分(IC0/1相對於IC2/3)與TCGA基因表現亞型之間的關係的圖。
圖16為用於II期IMvigor210研究之群組1之評估分析時序的示意圖(參見實例6)。
圖17為顯示IMvigor210研究之群組1中完全反應率隨時間變化的圖。粗體日期表示主要分析。
圖18為顯示截至最近分析為止IMvigor210研究之群組1中阿替珠單抗療法之效力的圖。IRF，獨立審查機構。a 基於2017年7月12日資料交割。b 最後一次腫瘤評定在最終劑量之前＜20天。c 進行中反應係指無PD或死亡。進行中反應符號不牽涉時序。d 截至2017年7月12日資料交割為止。細條係指最終治療後在研究中時段。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
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Claims (49)

  1. 一種治療不適合含順鉑(cisplatin)之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之包含阿替珠單抗(atezolizumab)之抗癌療法，其中該患者先前未治療該尿路上皮癌，且其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於該抗癌療法，其中具有完全反應(CR)之可能性為約10%或更高。
  2. 一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的方法，該方法包括： (a)     測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療該尿路上皮癌，且其中佔該腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於利用包含阿替珠單抗之抗癌療法的治療且具有CR之可能性為約10%或更高；及 (b)     基於佔該腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準向該患者投與治療有效量之該包含阿替珠單抗之抗癌療法。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中獲自該患者之該腫瘤樣品經測定在佔該腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
  4. 一種確定不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者是否有可能響應於用包含阿替珠單抗之抗癌療法進行治療的方法，該方法包括測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療該尿路上皮癌，並且其中佔該腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者有可能響應於利用該抗癌療法進行治療且具有CR之可能性為約10%或更高。
  5. 一種為不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者選擇療法的方法，該方法包括： 測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療該尿路上皮癌；及 基於佔該腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準為該患者選擇包含阿替珠單抗之抗癌療法，其中佔該腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準指示該患者具有CR之可能性為約10%或更高。
  6. 如申請專利範圍第4項或第5項之方法，其中獲自該患者之該腫瘤樣品經測定在佔該腫瘤樣品約10%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之方法，其中該患者具有CR之可能性為約10%至約20%。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該患者具有CR之可能性為至少約13%。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該患者具有CR之可能性為約13%。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之方法，其中在開始用該包含阿替珠單抗之抗癌療法治療該患者後約17個月以上具有CR之可能性為約10%或更高。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中在開始用該包含阿替珠單抗之抗癌療法治療該患者後約29個月以上具有CR之可能性為約10%或更高。
  12. 如申請專利範圍第10項或第11項之方法，其中在開始用該包含阿替珠單抗之抗癌療法治療該患者後約36個月以上具有CR之可能性為約10%或更高。
  13. 如申請專利範圍第4項至第12項中任一項之方法，其進一步包括藉由基於該腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準向該患者投與治療有效量之包含阿替珠單抗之抗癌療法來治療該患者。
  14. 如申請專利範圍第1項至第3項或第13項中任一項之方法，其中該治療在治療四個月內引起反應。
  15. 如申請專利範圍第1項至第3項或第13項中任一項之方法，其中該治療在治療四個月後引起反應。
  16. 如申請專利範圍第1項至第3項或第13項至第15項中任一項之方法，其中該患者具有CR。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該CR發生在開始用該包含阿替珠單抗之抗癌療法治療後約17個月以上。
  18. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該CR發生在開始用該包含阿替珠單抗之抗癌療法治療後約29個月以上。
  19. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該CR發生在開始用該包含阿替珠單抗之抗癌療法治療後約36個月以上。
  20. 如申請專利範圍第1項至第3項或第13項至第19項中任一項之方法，其中該治療引起持久反應。
  21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該持久反應為超過約30個月之反應。
  22. 一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之包含阿替珠單抗之抗癌療法，其中該患者先前未治療該尿路上皮癌，其中該患者已鑑定為在佔獲自該患者之腫瘤樣品不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準，且其中該治療引起持久反應。
  23. 一種治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的方法，該方法包括： (a)     測定獲自該患者之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤免疫細胞中之PD-L1表現水準，其中該患者先前未治療該尿路上皮癌，且其中該患者在佔該腫瘤樣品不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準；及 (b)     基於佔該腫瘤樣品不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準向該患者投與治療有效量之包含阿替珠單抗之抗癌療法，其中該治療引起持久反應。
  24. 如申請專利範圍第22項或第23項之方法，其中獲自該患者之該腫瘤樣品經測定在佔該腫瘤樣品約1%以上至不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
  25. 如申請專利範圍第22項或第23項之方法，其中獲自該患者之該腫瘤樣品經測定在佔該腫瘤樣品不足1%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準。
  26. 如申請專利範圍第22項至第25項中任一項之方法，其中該治療在治療四個月內引起反應。
  27. 如申請專利範圍第22項至第25項中任一項之方法，其中該持久反應為超過約20個月之反應。
  28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該持久反應為持續約30個月之反應。
  29. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該持久反應為超過約30個月之反應。
  30. 如申請專利範圍第1項至第3項或第12項至第29項中任一項之方法，其中該阿替珠單抗係每三週以約1000 mg至約1400 mg之劑量投與。
  31. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該阿替珠單抗係每三週以約1200 mg之劑量投與。
  32. 如申請專利範圍第1項至第3項或第12項至第31項中任一項之方法，其中該阿替珠單抗係作為單一療法投與。
  33. 如申請專利範圍第1項至第3項或第12項至第32項中任一項之方法，其中該阿替珠單抗係經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經局部、經口、經皮、經腹膜內、經眶內、藉由植入、藉由吸入、經鞘內、經心室內或經鼻內投與。
  34. 如申請專利範圍第33項之方法，其中該阿替珠單抗係藉由輸注經靜脈內投與。
  35. 如申請專利範圍第1項至第3項、第12項至第31項、第33項或第34項中任一項之方法，其進一步包括向該患者投與有效量之第二治療劑。
  36. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該第二治療劑係選自由以下組成之群：細胞毒性劑、生長抑制劑、放射療法劑、抗血管生成劑及其組合。
  37. 如申請專利範圍第1項至第36項中任一項之方法，其中該患者具有腎小球過濾率＞30且＜60 mL/min、≥2級周圍神經病變或聽力損失及/或東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Group)體能狀態2。
  38. 如申請專利範圍第1項至第37項中任一項之方法，其中該尿路上皮癌為局部晚期尿路上皮癌。
  39. 如申請專利範圍第1項至第37項中任一項之方法，其中該尿路上皮癌為轉移性尿路上皮癌。
  40. 如申請專利範圍第1項至第38項中任一項之方法，其中該腫瘤樣品為福馬林固定石蠟包埋(FFPE)腫瘤樣品、檔案腫瘤樣品、新鮮腫瘤樣品或冷凍腫瘤樣品。
  41. 如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之方法，其中該PD-L1表現水準為蛋白質表現水準。
  42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中該PD-L1蛋白質表現水準係使用選自由免疫組織化學(IHC)、免疫螢光、流式細胞術及西方墨點法(Western blot)組成之群的方法測定。
  43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該PD-L1蛋白質表現水準係使用IHC測定。
  44. 如申請專利範圍第42項或第43項之方法，其中該PD-L1蛋白質表現水準係使用抗PD-L1抗體偵測。
  45. 如申請專利範圍第44項之方法，其中該抗PD-L1抗體為SP142。
  46. 一種用於治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的包含阿替珠單抗之醫藥組成物，其中該患者先前未治療該尿路上皮癌，且其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於該醫藥組成物，其中具有CR之可能性超過約10%。
  47. 一種阿替珠單抗在製造用於治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的藥物中的用途，其中該患者先前未治療該尿路上皮癌，且其中基於佔獲自該患者之腫瘤樣品約5%以上的腫瘤浸潤免疫細胞中可偵測之PD-L1表現水準，該患者已鑑定為有可能響應於阿替珠單抗，其中具有CR之可能性超過約10%。
  48. 一種用於治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的包含阿替珠單抗之醫藥組成物，其中該患者先前未治療該尿路上皮癌，其中該患者在佔獲自該患者之腫瘤樣品不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準，且其中該治療引起持久反應。
  49. 一種阿替珠單抗在製造用於治療不適合含順鉑之化學療法的罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者的藥物中的用途，其中該患者先前未治療該尿路上皮癌，其中該患者在佔獲自該患者之腫瘤樣品不足5%的腫瘤浸潤免疫細胞中具有可偵測之PD-L1表現水準，且其中該治療引起持久反應。
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