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TW201936174A - 用於經由肺部遞送長效蕈毒鹼拮抗劑及長效β2腎上腺素受體激動劑之組成物，及相關方法及系統 - Google Patents

用於經由肺部遞送長效蕈毒鹼拮抗劑及長效β2腎上腺素受體激動劑之組成物，及相關方法及系統 Download PDF

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TW201936174A
TW201936174A TW107143778A TW107143778A TW201936174A TW 201936174 A TW201936174 A TW 201936174A TW 107143778 A TW107143778 A TW 107143778A TW 107143778 A TW107143778 A TW 107143778A TW 201936174 A TW201936174 A TW 201936174A
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哈特曼麥可
史密斯艾德瑞恩
喬許威德亞
德威菲第薩瓦納
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Abstract

本發明提供經由定劑量吸入器用於肺部遞送長效蕈毒鹼拮抗劑及長效β2腎上腺素受體激動劑之組成物、方法及系統。在特別的具體例中，組成物包括懸浮介質、活性劑粒子及懸浮粒子，其中活性劑粒子及懸浮粒子在懸浮介質內形成共懸浮液。

Description

用於經由肺部遞送長效蕈毒鹼拮抗劑及長效β2腎上腺素受體激動劑之組成物，及相關方法及系統
本發明概括關於用於經由呼吸道遞送活性劑之醫藥調配物及方法。在某些觀點中，本發明關於通過定劑量吸入器用於經由肺部遞送長效蕈毒鹼拮抗劑及長效β2 腎上腺素受體激動劑之組成物、方法及系統。
在作用位置上遞送活性劑的靶定之藥物遞送方法常令人期望。例如，靶定之活性劑遞送可減少不希望的副作用，較低的給藥需求及降低治療成本。在呼吸道遞送的上下文中，吸入器為用於投予活性劑至對象的呼吸道之熟知裝置，且目前在商業上可取得許多不同的吸入器系統。三種常見的吸入器系統包括乾粉吸入器、噴霧器及定劑量吸入器(MDI)。 　　MDI可用於遞送呈溶解形式或成懸浮液的藥劑。典型地，當MDI啟動時，MDI使用相對高蒸氣壓力推進劑逐出含有活性劑的氣溶膠化小顆粒至呼吸道中。乾粉末吸入器通常依賴病患用力吸氣以引入呈乾粉形式的藥劑至呼吸道。另一方面，噴霧劑係藉由賦予液體溶液或懸浮液能量而形成欲吸入之藥劑氣溶膠。 　　MDI為利用以推進劑所產生之壓力的主動遞送裝置。氯氟碳(CFC)照慣例被用作為MDI系統中的推進劑，因為彼等的低毒性、希望的蒸氣壓及調配穩定的懸浮液之適合性。然而，傳統的CFC推進劑經了解具有負面的環境衝擊，其引導發展出咸信更具環境友善性的替代性推進劑，諸如全氟化化合物(PFC)及氫氟烷烴(HFA)。 　　欲以懸浮液MDI遞送之活性劑典型地以分散在推進劑或二或多種推進劑之組合(亦即推進劑〝系統〞)內的細微粒提供。為了形成細微粒，將活性劑典型地微粒化。懸浮在推進劑或推進劑系統中的細粒子傾向快速聚集或絮凝。此對以微粒化形式存在的活性劑而言特別真實。此等細粒子的聚集或絮凝依次可使活性劑的遞送複雜化。例如，聚集或絮凝可造成機械故障，諸如該等可由氣溶膠容器的閥孔口阻塞所造成的故障。討厭的藥物粒子聚集或絮凝亦可造成藥物粒子的快速沉降或凝稠，且此行為可導致不一致的劑量遞送，其可對高效力的低劑量藥劑特別棘手。與此等懸浮液MDI調配物相關之另一問題係關於在貯存期間的藥劑晶體生長，導致隨時間降低氣溶膠性質及此等MDI遞送之劑量均勻性。新近提出用於含有抗膽鹼能藥之MDI調配物的解決方法，諸如那些在美國專利第6,964,759號中所揭示者。 　　一種改進在乾粉吸入器中的氣溶膠性能的方法係併入細粒子載體粒子，諸如乳糖。此等細賦形劑的使用未曾就MDI調查至任何廣大的程度。Young等人之"The influence of micronized particlates on the aerosolization properties of pressurized metered dose inhalers"; Aerosol Science 40, pgs 324-337(2009)的最近報導建議在MDI中使用此等細粒子載體實際上導致氣溶膠性能降低。 　　在傳統的CFC系統中，當存在於MDI中的活性劑懸浮在推進劑或推進劑系統中時，經常使用界面活性劑塗佈活性劑表面，俾以減低或預防聚集問題及維持實質上均勻的分散液。以此方式使用界面活性劑有時被稱為〝穩定〞懸浮液。然而，可溶於且因此有效於CFC系統的許多界面活性劑在HFA及PFC推進劑系統中無效，因為此等界面活性劑在非CFC推進劑中呈現不同的溶解度特徵。
本發明提供通過MDI用於呼吸道遞送活性劑的組成物、方法及系統。在特別的具體例中，本文所述之組成物、方法及系統適合用於呼吸道遞送選自長效蕈毒鹼拮抗劑(〝LAMA〞)及長效β2 腎上腺素受體激動劑(〝LABA〞)之活性劑。在某些具體例中，LAMA或LABA活性劑可具有效力或高效力，且因此以低濃度調配及低劑量遞送。本文所述之醫藥組成物可經調配通過MDI經由肺部或鼻遞送。本文所述之方法包括穩定用於呼吸道遞送包括LAMA或LABA活性劑的調配物之方法，及通過MDI用於肺部遞送LAMA及LABA活性劑之方法。在本文亦敘述用以製備用於遞送LAMA或LABA活性劑的MDI之方法。 　　在特定的具體例中，本文所述之方法包括用於治療肯順從以通過MDI遞送之LAMA或LABA活性劑治療的肺部疾病或病症之方法。例如，本文所述之組成物、方法及系統可用於治療發炎性或阻塞性肺部疾病或症狀。在某些具體例中，本文所述之組成物、方法及系統可用於治療遭受選自氣喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、在其他藥物療法之後的氣道過度反應惡化、過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、發炎、過敏、妨礙呼吸、呼吸窘迫症候群、肺性高血壓、肺血管收縮及可對單獨或與其他療法組合的LAMA或LABA投予有反應的任何其他的呼吸性疾病、症狀、特性、基因型或表現型之疾病或病症的病患。在某些具體例中，本文所述之組成物、系統及方法可用於治療與囊腫纖維化相關之肺發炎及阻塞。如本文所使用之術語〝COPD〞及〝慢性阻塞性肺部疾病〞包含慢性阻塞性肺臟疾病(COLD)、慢性阻塞性氣道疾病(COAD)、慢性氣流受限(CAL)及慢性阻塞性呼吸道疾病(CORD)，且包括慢性支氣管炎、支氣管擴張症及肺氣腫。如本文所使用之術語〝氣喘〞係指不管什麼類型或起源的氣喘，包括內因性(非過敏性)氣喘及外因性(過敏性)氣喘二者、輕度氣喘、中度氣喘、重度氣喘、支氣管氣喘、運動誘發的氣喘、職業性氣喘及細菌感染之後誘發的氣喘。亦了解氣喘包含氣喘嬰兒症候群(wheezy-infant syndrome)。 　　可輕易了解如本文所述之具體例為示例說明。不意欲以下列更詳細的各種具體例說明限制本發明的範圍，但僅為各種具體例的代表。而且，與本文所揭示之具體例有關的所述之方法的步驟或作用次序可由那些熟習本技藝者改變而不違背本發明的範圍。換言之，除非步驟或作用的特定次序為具體例的適當操作所必要，否則可修改特定步驟或作用的次序或使用。 　　I.定義 　　除非另有其他明確的定義，否則如本文所使用之技術術語具有如本技藝中所了解的標準意義。下列的術語係為了闡明而予以明確的定義。 　　術語〝活性劑〞在本文係用於包括任何劑、藥物、化合物、組成物或可用在或投予人類或動物的其他物質，且為LAMA或LABA。術語〝活性劑〞可與術語〝藥物〞、〝醫藥品〞、〝藥劑〞、〝藥物質〞或〝治療劑〞交換使用。 　　術語〝締合(associate)〞、〝與…締合(associate with)〞或〝締合作用(association)〞係指在鄰近於表面(諸如另一化學實體、組成物或結構的表面)的條件下介於化學實體、組成物或結構之間的交互作用或關係。締合作用包括例如吸附、黏附、共價鍵結、氫鍵結、離子鍵結和靜電吸引、理夫緒茲-凡德瓦爾力(Lifshitz-van der Waals)交互作用及極性交互作用。術語〝黏附(adhere或adhesion)〞為締合的形式且用作為傾向引起粒子或團塊被吸引至表面的所有力量之通用術語。〝黏附〞亦指橋聯且維持粒子彼此接觸，由於在標準條件下彼等在推進劑中不同的浮力而使得粒子之間實質上沒有明顯的分離。在一個具體例中，附著或黏合於表面的粒子係由術語〝黏附〞包含。標準條件可包括在室溫下或在由於重力的加速力下貯存。如本文所述之活性劑粒子可與懸浮粒子締合，以形成共懸浮液，由於在推進劑內不同的浮力而使懸浮粒子與活性劑粒子或其絮凝物之間實質上沒有明顯的分離。 　　〝懸浮粒子〞係指可接受用於呼吸道遞送且充當活性劑粒子之媒劑的材料或材料之組合。懸浮粒子與活性劑粒子交互作用，以促進可重現給藥、遞送或運送活性劑至遞送的目標位置，亦即呼吸道。將本文所述之懸浮粒子分散在懸浮介質中，包括推進劑或推進劑系統，且可根據適合於達成所欲之懸浮液穩定性或活性劑遞送性能的任何形狀、尺寸或表面特徵而裝配。示例性懸浮粒子包括呈現促進活性劑的呼吸道遞送之粒子尺寸且具有適合於如本文所述經穩定之懸浮液的調配及遞送的物理組態之粒子。 　　術語〝共懸浮液〞係指在懸浮介質內具有不同組成物的二或多種類型之粒子的懸浮液，其中一種類型之粒子與其他的粒子類型中之一或多種至少部分締合。締合作用造成懸浮在懸浮介質中的個別粒子類型中之至少一種的一或多個特徵的顯著變化。以締合作用所修改之特徵可包括例如聚集或絮凝速度、分離速度和本性(亦即沉降或凝稠)、膏狀物或沉降物層密度、與容器壁的黏著性、與閥組件的黏著性及在攪動時的分散速度和程度中之一或多者。 　　用於評定共懸浮液是否存在的示例性方法可包括下列者：若一種粒子類型具有比推進劑大的比重瓶量測密度及另一粒子類型具有比推進劑小的比重瓶量測密度，則可使用凝稠或沉降行為的目視觀測來測定共懸浮液的存在。術語〝比重瓶量測密度〞係指構成粒子的材料排除粒子內的空隙之密度。在一個具體例中，可將材料調配或轉移至用於目視觀測的透明小瓶中，典型為玻璃小瓶。在初期攪動之後，將小瓶處於不受擾亂的狀態下經足以形成沉降或膏狀層的時間，典型為24小時。若沉降或膏狀層經觀測為完全或幾乎均勻的單一層，則有共懸浮液的存在。術語〝共懸浮液〞包括部分共懸浮液，其中至少兩種粒子類型的大多數粒子彼此締合，然而可觀測到至少兩種粒子類型的一些粒子分離(亦即少於大多數)。 　　示例性共懸浮液試驗可在不同的推進劑溫度下執行，以突顯在室溫下具有密度接近於推進劑密度的粒子類型的沉降或凝稠行為。若不同的粒子類型具有相同的分離本性，亦即全部的沉降物或全部的膏狀物，則共懸浮液的存在可藉由測量懸浮液的其他特徵來測定，諸如聚集或絮凝速度、分離速度、膏狀物或沉降物層密度、與容器壁的黏著性、與閥組件的黏著性及在攪動時的分散速度和程度，且比較彼等同樣懸浮的個別粒子類型的各個特徵。可使用那些熟習本技藝者概括已知的各種分析方法測量該等特徵。 　　在含有或提供可呼吸的聚集物、粒子、小顆粒等的組成物(諸如本文所述之組成物)的上下文中，術語〝細粒子劑量〞或〝FPD〞係指以標稱劑量或經計量之劑量的總質量或分率計之劑量，其係在可呼吸範圍內。在可呼吸範圍內的劑量係在試管內經測量為級聯式撞擊器的喉頭階段以上沉積的劑量，亦即在階段3通過在30公升/分鐘之流速下操作之次代衝擊器(Next Generation Impactor)中的濾器所遞送之劑量總和。 　　在含有或提供可呼吸的聚集物、粒子、小顆粒等的組成物(諸如本文所述之組成物)的上下文中，術語〝細粒子劑量〞或〝FPF〞係指在可呼吸範圍內的遞送材料相對於遞送劑量(亦即遞送裝置(諸如MDI)的致動器送出的量)之比例。在可呼吸範圍內的遞送材料量係在活體外經測量為級聯式撞擊器的喉頭階段以上沉積的材料量，亦即在階段3通過在30公升/分鐘之流速下操作之次代衝擊器中的濾器所遞送之材料總和。 　　如本文所使用之術語〝抑制〞係指可測量出減低的現象、徵候或症狀發生傾向或現象、徵候或症狀發生程度。術語〝抑制〞或其任何形式係使用其廣義且包括減至最低、預防、減輕、壓制、制止、約束、強迫、限制、緩慢進展及類似意義。 　　如本文所使用之〝質量中位空氣動力學直徑〞或〝MMAD〞係指氣溶膠的空氣動力學直徑，比該直徑小的50%之氣溶膠質量係由具有小於MMAD之空氣動力學直徑的粒子所組成，MMAD係根據美國藥典(〝USP〞)專題論文601所計算。 　　當述及於本文時，術語〝光學直徑〞指明藉由使用配備有乾粉分配器的雷射繞射粒子尺寸分析儀(例如，Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Germany)的Fraunhofer繞射模式所測量之粒子尺寸。 　　術語溶液介導之轉變作用係指其中更具可溶性形式的固體材料(亦即具有小的曲率半徑的粒子(用於Ostwald熟化之驅動力)或非晶形材料)溶解且再結晶成可與其飽和推進劑溶液平衡共存的更穩定的晶體形式之現象。 　　〝病患〞係指LAMA或LABA活性劑於其中具有治療效果的動物。在一個具體例中，病患為人類。 　　〝多孔化微結構〞係指包括結構基質的懸浮粒子，該基質呈現、限定或包含允許圍繞的懸浮介質滲透、填充或漫延微結構的空隙、細孔、缺陷、中空、空間、隙縫空間、孔隙、穿孔或孔洞，諸如那些在Weers等人之美國專利第6,309,623號中所述之材料及製備作用。多孔化微結構的原始型通常不是基本型且為任何提供本文預期之所欲調配特徵的整體組態。據此，在一個具體例中，多孔化微結構可包含近乎球形，諸如中空、懸浮、噴霧乾燥之微形球。然而，任何原始型或縱橫比的凹陷、波狀、變形或裂縫微粒亦可相容。 　　正如本文所述之懸浮粒子，多孔化微結構可由實質上不降解或溶解在經選擇之懸浮介質中的任何生物相容性材料所形成。雖然可使用各種廣泛的材料形成粒子，但是在一些具體例中，結構基質與界面活性劑締合或包括界面活性劑，諸如磷脂或氟化界面活性劑。雖然不需要，但是以可相容的界面活性劑併入多孔化微結構或更概括的懸浮粒子中可改進呼吸道分散液的穩定性、增加肺部沉積及促成懸浮液製備。 　　如本文所使用之〝懸浮介質〞係指提供連續相的物質，活性劑粒子及懸浮粒子可分散於該連續相內，以提供共懸浮液調配物。在本文所述之共懸浮液調配物中所使用之懸浮介質包括推進劑。如本文所使用之術語〝推進劑〞係指一或多種藥理惰性物質，其在標準室溫下致力足夠高的蒸氣壓，在致動MDI計量閥時，從MDI的貯罐逐出藥劑至病患。因此，術語〝推進劑〞係指單一推進劑及形成〝推進劑系統〞二或多種不同的推進劑之組合二者。 　　術語〝可呼吸〞通常係指尺寸大小可得吸入且到達肺氣道的粒子、聚集物、小顆粒等。 　　當用於述及本文所述之共懸浮液組成物時，術語〝物理穩定性〞及〝物理上穩定的〞係指對抗由於溶液介導之轉變作用的一或多種聚集、絮凝及粒子尺寸變化且能夠實質上維持懸浮粒子及細粒子劑量的MMAD之組成物。在一個具體例中，物理穩定性可經由使組成物承受加速的降解條件來評估，諸如以本文所述之溫度循環。 　　當述及活性劑時，以術語〝有效力〞指明在或低於從約0.01毫克/公斤至約1毫克/公斤為範圍之劑量下為治療有效的活性劑。有效力活性劑的典型劑量通常係從約100微克至約100毫克為範圍。 　　當述及活性劑時，以術語〝高效力〞指明在或低於約10微克/公斤之劑量下為治療有效的活性劑。高效力活性劑的典型劑量通常係以至多約100微克為範圍。 　　術語〝懸浮液穩定性〞及〝穩定的懸浮液〞係指能夠使活性劑粒子及懸浮粒子的共懸浮液之性質維持一段時間的懸浮液調配物。在一個具體例中，懸浮液穩定性可經由本文所述之共懸浮液組成物達成的遞送劑量均勻性來測量。 　　術語〝實質上不可溶性〞意謂組成物完全不可溶於特別的溶劑中或在該特別的溶劑中差的可溶性。術語〝實質上不可溶性〞意謂特別的溶質具有每100份溶劑少於1份的溶解度。術語〝實質上不可溶性〞包括〝輕微可溶性〞(每1份溶質從100至1000份溶劑)、〝非常輕微可溶性〞(每1份溶質從1000至10,000份溶劑)及〝幾乎不可溶性〞(每1份溶質超過10,000份溶劑)之定義，如在Remington: "The Science and Practive of Pharmacy, 21st ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2006, p.212的表16-1中所提出。 　　如本文所使用之術語〝界面活性劑〞係指優先吸附至兩個不混溶相之間的界面之任何劑，諸如在水與有機聚合物溶液之間的界面、水/空氣界面或有機溶劑/空氣界面。界面活性劑通常具有親水性部分及疏水性部分，在吸附至微粒子時使得界面活性劑傾向遞交部分至連續相，不吸引同樣塗佈之粒子，因此減少粒子聚結。在一些具體例中，界面活性劑亦可促使藥物吸附及增加藥物生物利用率。 　　〝治療有效量〞為藉由抑制病患中的疾病或病症或藉由預防性抑制或預防疾病或病症開始而達成治療效果的化合物量。治療有效量可為緩解病患的疾病或病症的一或多種徵候至若干程度；與疾病或病症的成因相關的一或多種生理或生物化學參數部分或完全恢復至正常；及/或減低疾病或病症開始的可能性之量。 　　術語〝化學上穩定的〞及〝化學穩定性〞係指其中活性劑的個別降解產物在供人類使用之產物的擱置壽命期間維持在低於由監管要求指明之限度(例如，按照ICH指導Q3B(R2)的1%之總層析波峰面積)且在活性劑檢定與總降解產物之間有可接受之質量平衡(例如，如以ICH指導Q1E所定義)的共懸浮液調配物。 　　II.醫藥組成物 　　本文所述之組成物為共懸浮液，其包括懸浮介質(包括推進劑)、LAMA或LABA活性劑粒子及懸浮粒子。若有要求時，本文所述之組成物當然可包括一或多種額外成分。而且，可使用本文所述之組成物的組份變化及組合。例如，二或多種懸浮粒子可用在調配或遞送所選擇之LAMA或LABA活性劑的組成物中。另一選擇地，例如本文所述之組成物可包括二或多種活性劑粒子。在某些此等具體例中，組成物可包括與懸浮粒子共懸浮的LAMA或LABA活性劑粒子，其中除了在活性劑粒子中所包括的活性劑材料以外，至少一些懸浮粒子併入所選擇之LAMA或LABA活性劑。若有要求時，本文所述之組成物甚至進一步可包括二或多種含有所選擇之LAMA或LABA活性劑的不同粒子與二或多種不同的懸浮粒子之組合。 　　頃發現在根據本發明的調配物中的活性劑粒子呈現與懸浮粒子的締合作用，使得實質上預防活性劑粒子從懸浮粒子分離，導致活性劑粒子與懸浮粒子共置於懸浮介質內。通常由於不同的粒子種類與使粒子於其內懸浮的介質(例如，推進劑或推進劑系統)之間的密度差異，使浮力引起具有密度比推進劑低的粒子凝稠及具有密度比推進劑高的粒子沉降。因此，在由具有不同的密度或不同的絮凝傾向的不同類型的粒子之混合物所組成的懸浮液中，每一類型的粒子的沉降或凝稠的行為不同且可造成不同的粒子類型在懸浮介質內分離。 　　然而，本文所述之推進劑、活性劑粒子與懸浮粒子的組合提供共懸浮液，其中活性劑粒子及懸浮粒子共置於推進劑內(亦即活性劑粒子與懸浮粒子締合，使得懸浮粒子及活性劑粒子不呈現相對於彼此的實質分離，諸如藉由差示沉降或凝稠，甚至在足以形成膏狀物或沉降物層的時間之後)。在特別的具體例中，例如本文所述之組成物形成共懸浮液，其中懸浮粒子在承受藉由溫度波動及/或在加速至多超過例如1g、10g、35g、50g及100g下離心而增強的浮力時仍維持與活性劑粒子締合。然而，本文所述之共懸浮液不必受特定的臨界締合力限定或限制。例如，可成功達成如本文所預期之共懸浮液，其中活性劑粒子與懸浮粒子締合，使得在典型的病患使用條件下以懸浮介質所形成的連續相內沒有實質分離的活性劑粒子及懸浮粒子。 　　根據本發明的共懸浮液組成物提供希望的LAMA及LABA活性劑調配及遞送性質。例如，在某些具體例中，當存在於MDI貯罐內時，如本文所述之共懸浮液可抑制或減少下列中之一或多者：活性劑材料的絮凝；活性劑粒子及懸浮粒子的差示沉降或凝稠；活性劑材料的溶液介導之轉變作用；及活性劑損失至容器閉合系統的表面，特別為計量閥組件。另外，如本文所述之組成物提供其中所含之活性劑化學穩定性。當共懸浮液從MDI遞送時，此等量成就達成及保存氣溶膠性質，使得其內含有共懸浮液調配物的整個MDI貯罐傾出物達成且實質上維持所欲之細粒分率、細粒劑量及遞送劑量均勻性特徵。另外，如本文詳述之具體例所例證，根據本發明的共懸浮液可提供穩定的調配物，該調配物提供LAMA及LABA活性劑一致的給藥及呼吸道遞送，同時利用不需要藉由添加例如共溶劑、抗溶劑、溶解劑或佐劑來修改的相對簡單的HFA懸浮介質。 　　提供根據本發明的共懸浮液亦可簡化LAMA及LABA活性劑的調配、遞送及給藥。不受到特別理論的束縛，預料藉由達成活性劑粒子與懸浮粒子的共懸浮液可使此一分散液內所含之活性劑的遞送及給藥實質上係經由控制懸浮粒子的尺寸、組成物、形態及相對量而予以控制，且較不取決於活性劑粒子的尺寸及形態。 　　據此，在本文所揭示之醫藥組成物提供從MDI遞送LAMA及LABA活性劑。本文所述之共懸浮液組成物的遞送提供希望的藥物動力學及藥效學特徵，且本文所述之醫藥組成物的MDI遞送適合於治療遭受對LAMA或LABA活性劑的投予有反應的發炎性或阻塞性肺部疾病或症狀之病患。在特別的具體例中，本文所述之醫藥組成物可用於治療選自氣喘、COPD、在其他藥物療法之後的氣道過度反應惡化、過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、發炎、過敏、妨礙呼吸、呼吸窘迫症候群、肺性高血壓、肺血管收縮及可對單獨或與其他療法組合的LAMA或LABA投予有反應的任何其他的呼吸性疾病、症狀、特性、基因型或表現型之疾病或病症。在某些具體例中，本文所述之組成物、系統及方法可用於治療肺發炎及與囊腫纖維化相關之阻塞。 　　(i)懸浮介質 　　在本文所述之組成物中所包括之懸浮介質包括一或多種推進劑。適合用作為懸浮介質的推進劑通常為那些可在室溫的壓力下液化且在吸入或局部使用時安全又在毒物學上無毒的推進劑氣體。另外，希望經選擇之推進劑與懸浮粒子或活性劑粒子沒有相對的反應性。示例之可相容性推進劑包括氫氟烷烴(HFA)、全氟化化合物(PFC)及氯氟碳(CFCs)。 　　可用於形成本文所揭示之共懸浮液的懸浮介質之推進劑的特定實例包括1,1,1,2-四氟乙烷(CF3 CH2 F)(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷(CF3 CHFCF3 )(HFA-227)、全氟乙烷、單氟氟甲烷、1,1-二氟乙烷及其組合。適合的推進劑甚至進一步包括例如：短鏈烴；含C1-4 氫之氯氟碳，諸如CH2 ClF、CCl2 FCHClF、CF3 CHClF、CHF2 CClF2 、CHClFCHF2 、CF3 CH2 Cl和CClF2 CH3 ；含 C1-4 氫之氟碳(例如，HFA)，諸如CHF2 CHF2 、CF3 CH2 F、CHF2 CH3 和CF3 CHFCF3 ；及全氟碳，諸如CF3 CF3 及CF3 CF2 CF3 。 　　可用作為懸浮介質的特定氟碳或氟化化合物類別包括(但不限於此)氟庚烷、氟環庚烷、氟甲基環庚烷、氟己烷、氟環己烷、氟戊烷、氟環戊烷、氟甲基環戊烷、氟二甲基環戊烷、氟甲基環丁烷、氟二甲基環丁烷、氟三甲基環丁烷、氟丁烷、氟環丁烷、氟丙烷、氟醚、氟聚醚及氟三乙胺。該等化合物可單獨使用或與更揮發性推進劑組合使用。 　　除了上述氟碳及氫氟烷烴以外，亦可使用各種示例性氯氟碳及經取代之氟化化合物作為懸浮介質。關於此點，可使用FC-11(CCl3 F)、FC-11B1(CBrCl2 F)、 FC-11B2(CBr2 ClF)、FC12B2(CF2 Br2 )、FC21(CHCl2 F)、 FC21B1(CHBrClF)、FC-21B2(CHBr2 F)、 FC-31B1(CH2 BrF)、FC113A(CCl3 CF3 )、 FC-122(CClF2 CHCl2 )、FC-123(CF3 CHCl2 )、 FC-132(CHClFCHClF)、FC-133(CHClFCHF2 )、 FC-141(CH2 ClCHClF)、FC-141B(CCl2 FCH3 )、 FC-142(CHF2 CH2 Cl)、FC-151(CH2 FCH2 Cl)、 FC-152(CH2 FCH2 F)、FC-1112(CClF=CClF)、 FC-1121(CHCl=CFCl) and FC-1131(CHCl=CHF)，但是認可可能的伴隨環境關係。就其本身而論，每一該等化合物可單獨使用或與其他的化合物(亦即低揮發性氟碳)組合使用，以形成本文所揭示經穩定之懸浮液。 　　在一些具體例中，懸浮介質可由單一推進劑形成。在其他的具體例中，可使用推進劑的組合(〝推進劑系統〞)形成懸浮介質。在一些具體例中，可將相對揮發性化合物與低蒸氣壓組份混合，以提供具有改進穩定性或增進分散之活性劑的生物利用率的經選擇之指定的物理特徵。在一些具體例中，低蒸氣壓化合物包含具有沸點大於約25℃的氟化化合物(例如，氟碳)。在一些具體例中，用於懸浮介質中的低蒸氣壓氟化化合物可包括全氟辛基溴化物C8 F17 Br(PFOB或全氟溴烷(perflubron))、二氯氟辛烷C8 F16 Cl2 、全氟辛基乙烷C8 F17 C2 H5 (PFOE)、全氟癸基溴化物C10 F21 Br(PFDB)或全氟丁基乙烷C4 F9 C2 H5 。在某些具體例中，該等低蒸氣壓化合物係以相對低水平存在。該等化合物可直接添加至懸浮介質中或可與懸浮粒子締合。 　　在如本文所述之組成物中所包括之懸浮介質可由推進劑或實質上沒有額外材料(包括例如抗溶劑、溶解劑、共溶劑或佐劑)的推進劑系統形成。例如，在一些具體例中，懸浮介質可由非-CFC推進劑或推進劑系統形成，諸如HFA推進劑或實質上沒有額外材料推進劑系統。該等具體例簡化適合於呼吸道遞送LAMA或LABA活性劑之醫藥組成物的調配及製造。 　　然而，在其他的具體例中，取決於推進劑的選擇、懸浮粒子性質或欲遞送之活性劑本性而定，所利用之懸浮介質可包括除了推進劑或推進劑系統以外的材料。該等額外材料可包括例如適當的抗溶劑、溶解劑、共溶劑或佐劑中之一或多者，以調整例如調配物的蒸氣壓、穩定性或懸浮之粒子的溶解度。例如，可將丙烷、乙醇、異丙醇、丁烷、異丁烷、戊烷、異戊烷或二烷醚(諸如二甲醚)與推進劑併入懸浮介質中。懸浮介質同樣可含有揮發性氟碳。在其他的具體例中，可將聚乙烯基吡咯啶酮(〝PVP〞)或聚乙二醇(〝PEG〞)中之一或多者添加至懸浮介質中。添加PVP或PEG至懸浮介質可達成一或多個所欲功能特徵，且在一個實例中，可將PVP或PEG作為晶體生長抑制劑添加至懸浮介質中。通常，在使用揮發性共溶劑或佐劑時，此一佐劑或共溶劑可選自已知的烴或氟碳材料且可佔至多約1%w/w之懸浮介質。例如，在共溶劑或佐劑併入懸浮介質中時，共溶劑或佐劑可包含少於約0.01%、0.1%或0.5%w/w之懸浮介質。在PVP或PEG包括在懸浮介質中時，此等成分可以至多約1%w/w包括在懸浮介質中，或彼等可包含少於約0.01%、0.1%或0.5%w/w之懸浮介質。 　　(ii)活性劑粒子 　　在本文所述之共懸浮液中所包括之活性劑粒子係經形成能夠分散或懸浮於懸浮介質內且成為促進可呼吸粒子從共懸浮液遞送的尺寸。因此，在一個具體例中，活性劑粒子係以微粒化材料提供，其中至少90體積%之活性劑粒子呈現約7微米或更小的光學直徑。在其他的具體例中，活性劑粒子係以微粒化材料提供，其中至少90體積%之活性劑粒子呈現選自約6微米至約1微米，約5微米至約2微米，及約4微米至約3微米之範圍內的光學直徑。在進一步的具體例中，活性劑粒子係以微粒化材料提供，其中至少90體積%之活性劑粒子呈現選自約6微米或更小，約5微米或更小，及約4微米或更小的光學直徑。在另一具體例中，活性劑粒子係以微粒化材料提供，其中至少50體積%之活性劑粒子材料呈現約5微米或更小的光學直徑。在其他的具體例中，活性劑粒子係以微粒化材料提供，其中至少50體積%之活性劑粒子材料呈現選自約4微米至約1微米，約3微米至約1微米，及約2.5微米至約1微米之範圍內的光學直徑。在另一具體例中，活性劑粒子係以微粒化材料提供，其中至少50體積%之活性劑粒子材料呈現選自4微米或更小，3微米或更小，及2微米或更小的光學直徑。 　　在特定的具體例中，作為或形成活性劑粒子所使用之活性劑材料可完全或實質為結晶狀，亦即大部分的活性劑分子係以規律性重複圖案以長列範圍或外部平面排列。在另一具體例中，活性劑粒子可以晶體或非晶形狀態存在。在又另一具體例中，活性劑粒子可以實質上非晶形狀態存在，亦即活性劑粒子在本質上完全非結晶狀且不具有維持長列範圍之分子的規律性重複排列。適合於活性劑粒子調配的賦形劑包括與懸浮粒子締合的那些本文所述之劑。在特定的具體例中，例如活性劑粒子可與一或多種脂質、磷脂、碳水化合物、胺基酸、有機鹽、肽、蛋白質、醛醣醇、合成或天然聚合物或如所述例如與懸浮粒子締合之界面活性劑調配。在其他具體例中，活性劑粒子只由微粒化材料形成。 　　因為所揭示之組成物能夠調配且可重現遞送非常低劑量活性劑粒子，所以在某些具體例中，在本文所述之組成物中所包括之活性劑可選自一或多中有效力或高效力活性劑。例如，在某些具體例中，本文所述之組成物可包括有效力活性劑，其係以選自介於每一劑量約100微克與約100毫克之間，每一劑量約100微克與約10毫克之間，及每一劑量約100微克與約1毫克之間的單一投予劑量遞送。在其他的具體例中，本文所述之組成物可包括有效力或高效力活性劑，其係以選自每單一投予劑量至多約80微克，每單一投予劑量至多約40微克，每單一投予劑量至多約20微克，每單一投予劑量至多約10微克或介於每單一投予劑量約10微克與約100微克之間的劑量遞送。另外，在某些具體例中，本文所述之組成物可包括高效力活性劑，其係以選自介於每單一投予劑量約0.1與約2微克之間，每單一投予劑量約0.1與約1微克之間，及每單一投予劑量約0.1與約0.5微克之間的劑量遞送。 　　在某些具體例中，在本文所述之組成物中所包括的活性劑為LAMA活性劑。其中組成物包括LAMA活性劑，在特別的具體例中，LAMA活性劑可選自例如格隆銨(glycopyrrolate)、狄辛皮諾(dexipirronium)、噻托銨(tiotropium)、托斯品(trospium)、阿地溴銨(aclidinium)、達托平(darotropium)，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物。 　　格隆銨可用於治療發炎性或阻塞性肺部疾病與症狀，諸如那些本文所述者。作為抗膽鹼能藥的格隆銨可充當支氣管擴張劑且提供抗分泌效果，其具有在以增加的黏膜分泌為特徵的肺部疾病與病症之治療法中使用的好處。格隆銨為四級銨鹽。在適當處，格隆銨可以鹽形式(例如，鹼金屬或胺鹽，或成為酸加成鹽)，或成為酯或溶劑合物(水合物)使用。另外，格隆銨可具有任何結晶形式或異構物形式或異構物形式之混合物，例如成為純鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、消旋物或其混合物。就此點而言，可選擇格隆銨的形式，使格隆銨的活性及/或穩定性最優化及/或使格隆銨在懸浮介質中的溶解度減至最低。適合的相對離子為醫藥上可接受之相對離子，包括例如氟化物、氯化物，溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽，磷酸鹽，甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、對-氯苯甲酸鹽、二苯基乙酸鹽或三苯基乙酸鹽、鄰-羥基苯甲酸鹽、對-羥基苯甲酸鹽、1-羥基萘-2-羧酸鹽、3-羥基萘-2-羧酸鹽、甲烷磺酸鹽及苯磺酸鹽。在本文所述之組成物的特別具體例中，使用格隆銨的溴化物鹽，即溴化3-[(環戊基羥苯基乙醯基)氧基]-1,1-二甲基吡咯錠，且可根據美國專利第2,956,062號中所陳述之程序製備。 　　在本文所述之組成物包括格隆銨時，在某些具體例中，組成物可包括足以提供選自MDI的每一致動作用介於約10微克與約200微克之間，MDI的每一致動作用介於約15微克與約150微克之間，及MDI的每一致動作用介於約18微克與約144微克之間的目標遞送劑量的格隆銨。在其他的此等具體例中，調配物包括足以提供選自每一致動作用至多約200微克，至多約150微克，至多約75微克，至多約40微克，或至多約20微克之劑量的格隆銨。在又進一步的具體例中，調配物包括足以提供選自每一致動作用約18微克，每一致動作用36微克，或每一致動作用約72微克之劑量的格隆銨。為了達成如本文所述之靶定遞送劑量，在本文所述之組成物包括格隆銨作為活性劑時，在特定的具體例中，在組成物中所包括之格隆銨量可選自例如介於約0.04毫克/毫升與約2.25毫克/毫升之間。 　　在其他的具體例中，可選擇噻托銨，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物作為包括在如本文所述之組成物中的LAMA活性劑。噻托銨為已知適合用於治療與肺部發炎或阻塞相關之疾病或病症(諸如那些本文所述者)的長效抗膽鹼能藥物。噻托銨，包括噻托銨的晶體及醫藥上可接受之鹽形式係敘述於例如美國專利第5,610,163號、美國專利第RE39820號、美國專利第No. 6,777,423號及美國專利第6,908,928號中。在本文所述之組成物包括噻托銨時，在某些具體例中，組成物可包括足以提供選自MDI的每一致動作用介於約2.5微克與約50微克之間，約4微克與約25微克之間，約2.5微克與約20微克之間，約10微克與約20微克之間，及約2.5微克與約10微克之間的遞送劑量的噻托銨。在其他的此等具體例中，調配物包括足以提供選自MDI的每一致動作用至多約50微克，至多約20微克，至多約10微克，至多約5微克，或至多約2.5微克之遞送劑量的噻托銨。在又進一步的具體例中，調配物包括足以提供選自MDI的每一致動作用約3微克，6微克，9微克，18微克及36微克之遞送劑量的噻托銨。為了達成如本文所述之遞送劑量，在本文所述之組成物包括噻托銨作為活性劑時，在特定的具體例中，在組成物中所包括之噻托銨量可選自例如介於約0.01毫克/毫升與約0.5毫克/毫升之間。 　　在某些具體例中，本文所述之組成物包括LABA活性劑。在此等具體例中，LABA活性劑可選自例如班布特羅(bambuterol)、克倫特羅(clenbuterol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、卡莫特羅(carmoterol)、米沃特羅(milveterol)、茚達特羅(indacaterol)及含水楊醇(saligenin)或吲哚及以金剛烷基衍生之β2 激動劑，及其任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物。在某些此等具體例中，選擇福莫特羅作為LABA活性劑。福莫特羅可用於治療發炎性或阻塞性肺部疾病與病症(諸如那些本文所述者)。福莫特羅具有化學名稱(±)-2-羥基-5-[(1RS)-1-羥基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-胺基]乙基]甲醯胺苯，且常以消旋性富馬酸鹽二水合物用於醫藥組成物中。在適當處，福莫特羅可以其鹽形式(例如，鹼金屬或胺鹽或成為酸加成鹽)或成為酯或溶劑合物(水合物)使用。另外，福莫特羅可具有任何結晶形式或異構物形式或異構物形式之混合物，例如純鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、消旋物或成為其混合物。就此點而言，可選擇福莫特羅的形式，使福莫特羅的活性及/或穩定性最優化及/或使福莫特羅在懸浮介質中的溶解度減至最低。福莫特羅的醫藥上可接受之鹽包括例如無機酸之鹽，諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，及有機酸之鹽，諸如富馬酸、馬來酸、乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、葡萄糖酸、丙三甲酸、油酸、苯甲酸、對-甲氧基苯甲酸、水楊酸、鄰-或對-羥基苯甲酸、對-氯苯甲酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸及3-羥基-2-萘羧酸。福莫特羅的水合物敘述於例如美國專利第3,994,974號及美國專利第5,684,199號中。福莫特羅及其他的β2 腎上腺素受體激動劑的特定結晶形式敘述於例如WO95/05805中，且福莫特羅的特定異構物敘述於美國專利第6,040,344號中。 　　在特定的具體例中，用於形成福莫特羅粒子的福莫特羅材料為福莫特羅富馬酸鹽，且在一個此具體例中，福莫特羅富馬酸鹽係以二水合物形式存在。在本文所述之組成物包括福莫特羅時，在某些具體例中，本文所述之組成物可包括達成選自MDI的每一致動作用介於約1微克與約30微克之間，約1微克與約10微克之間，約2微克與5微克之間，約2微克與約10微克之間，約5微克與約10微克之間，及3微克與約30微克之間的靶定遞送劑量之濃度的福莫特羅。在其他的具體例中，本文所述之組成物可包括足以提供選自每一致動作用至多約30微克，至多約10微克，至多約5微克，至多約2.5微克，至多約2微克，或至多約1.5微克的靶定遞送劑量之量的福莫特羅。為了達成如本文所述之靶定遞送劑量，在本文所述之組成物包括福莫特羅作為活性劑時，在特定的具體例中，在組成物中所包括之福莫特羅量可選自例如介於約0.01毫克/毫升與約1毫克/毫升之間，介於約0.01毫克/毫升與約0.5毫克/毫升之間，及介於約0.03毫克/毫升與約0.4毫克/毫升之間。 　　在本文所述之醫藥共懸浮液組成物包括LABA活性劑時，在某些具體例中，活性劑可為沙美特羅，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物。沙美特羅可用於治療發炎性或阻塞性肺部疾病與病症(諸如那些本文所述者)。沙美特羅、沙美特羅的醫藥上可接受之鹽與製造彼等的方法例如敘述於美國專利第4,992,474號、美國專利第5,126,375號及美國專利第5,225,445號中。 　　在包括沙美特羅作為LABA活性劑時，在某些具體例中，在本文所述之組成物可包括達成選自MDI的每一致動作用介於約2微克與約120微克之間，約4微克與約40微克之間，約8微克與20微克之間，約8微克與約40微克之間，約20微克與約40微克之間，及12微克與約120微克之間的遞送劑量之濃度的沙美特羅。在其他的具體例中，本文所述之組成物可包括足以提供選自MDI的每一致動作用至多約120微克，至多約40微克，至多約20微克，至多約10微克，至多約8微克，或至多約6微克的遞送劑量之量的沙美特羅。為了達成如本文所述之靶定遞送劑量，在本文所述之組成物包括沙美特羅作為活性劑時，在特定的具體例中，在組成物中所包括之沙美特羅量可選自例如介於約0.04毫克/毫升與約4毫克/毫升之間，介於約0.04毫克/毫升與約2.0毫克/毫升之間，及介於約0.12毫克/毫升與約0.8毫克/毫升之間。例如，在本文所述之組成物可包括足以提供選自MDI的每一致動作用介於約4微克與約120微克之間，介於約20微克與約100微克之間，及介於約40微克與約120微克之間的目標遞送劑量之沙美特羅。在又其他的具體例中，在本文所述之組成物可包括足以提供選自MDI的每一致動作用至多約100微克、至多約40微克，或至多約15微克的靶定遞送劑量的沙美特羅。 　　雖然在本文所述之組成物中所包括之活性劑材料可為非晶形或實質上非晶形，但是在特定的具體例中，作為或形成在本文所述之組成物中所包括之活性劑粒子所使用之活性劑材料可實質或完全為結晶狀。實質或完全為結晶狀的活性劑材料可經選擇以改進在調配至本文所述之組成物中LAMA或LABA活性劑的穩定性。因此，在特定的具體例中，在本文所述之組成物中所包括之活性劑材料為微粒化結晶狀LAMA材料。在一個此具體例中，活性劑粒子係單獨由微粒化結晶狀LAMA材料所形成，諸如選自格隆銨、狄辛皮諾、噻托銨、托斯品、阿地溴銨、達托平及其任何醫藥上可接受之鹽、酯或溶劑合物之微粒化結晶狀材料。在其它特定的具體例中，在本文所述之組成物中所包括之活性劑材料為微粒化結晶狀LABA材料。在一個此具體例中，活性劑粒子係單獨由微粒化結晶狀LABA材料所形成，諸如選自班布特羅、克倫特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫特羅、米沃特羅、茚達特羅及含水楊醇或吲哚及以金剛烷基衍生之β2 激動劑，及其任何醫藥上可接受之鹽、酯或溶劑合物之微粒化結晶狀材料。 　　可使用任何適合的方法達成在本文所述之組成物中包括之微粒化活性材料。可使用各種方法產生適合於本文所述之共懸浮液調配物中使用的活性劑粒子，包括(但不限於此)藉由碾磨或研磨法、結晶或再結晶法、使用從超臨界或近超臨界溶劑沉澱的方法之微粒化作用；噴霧乾燥、噴霧冷凍乾燥或凍乾法。指導適合於獲得微粒化活性劑粒子的專利參考文獻包括例如美國專利第6,063,138號、美國專利第5,858,410號、美國專利第5,851,453號、美國專利第5,833,891號、美國專利第5, 707,634號及國際專利發表案第WO 2007/009164號。在活性劑粒子包括與一或多種賦形劑或佐劑調配的活性劑材料時，微粒化活性劑粒子可使用前述方法中之一或多者形成且可利用此等方法達成具有所欲尺寸分布與粒子組態的活性劑粒子。 　　(iii)懸浮粒子 　　在本文所述之共懸浮液組成物中所包括之懸浮粒子在此成就促進在組成物中所包括之活性劑的穩定性及遞送。雖然可使用各種形式的懸浮粒子，但是懸浮粒子典型地從藥物惰性材料所形成，該材料可接受用於吸入且實質上不可溶於所選擇之推進劑中。通常，大部分的懸浮粒子具有在可呼吸範圍內的尺寸。因此，在特別的具體例中，懸浮粒子的MMAD不超過約10微米，但是不小於約500奈米。在可替換的具體例中，懸浮粒子的MMAD係介於約5微米與約750奈米之間。在又另一具體例中，懸浮粒子的MMAD係介於約1微米與約3微米之間。當用於從MDI的鼻遞送之具體例中，懸浮粒子的MMAD係介於約10微米與約50奈米之間。 　　為了達成在所述之MMAD範圍內之可吸入的懸浮粒子，懸浮粒子典型地呈現介於約0.2微米與約50奈米之間的體積中位光學直徑。在一個具體例中，懸浮粒子呈現不超過約25微米的體積中位光學直徑。在另一具體例中，懸浮粒子呈現選自介於約0.5微米與約15奈米之間，介於約1.5微米與約10奈米之間，及介於約2微米與約5微米之間的體積中位光學直徑。 　　在根據本發明的組成物中所包括之懸浮粒子的濃度可取決於例如所使用之活性劑粒子及懸浮介質量而調整、在一個具體例中，懸浮粒子係以選自從約1毫克/毫升至約15毫克/毫升，約3毫克/毫升至約10毫克/毫升，5毫克/毫升至約8毫克/毫升，及約6毫克/毫升之濃度包括在懸浮介質中。在另一具體例中，懸浮粒子係以至多約30毫克/毫升之濃度包括在懸浮介質中。在又另一具體例中，懸浮粒子係以至多約25毫克/毫升之濃度包括在懸浮介質中。 　　懸浮粒子對活性劑粒子的相對量係經選擇以達成如本文所預期之共懸浮液。共懸浮液組成物可在如以質量測量的懸浮粒子量超過活性劑粒子量時達成。例如，在特定的具體例中，懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值可介於約3：1與約15：1之間，或另外從約2：1與8：1之間。另一選擇地，懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值可取決於所使用之懸浮粒子及活性劑粒子的本性而大於約1，諸如至多約1.5，至多約5，至多約10，至多約15，至多約17，至多約20，至多約30，至多約40，至多約50，至多約60，至多約75，至多約100，至多約150，及至多約200。在進一步的具體例中，懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值可選自介於約10與約200之間，介於約60與約200之間，介於約15與約60之間，介於約15與約170之間，介於約15與約60之間，約16，約60，及約170。 　　在其他的具體例中，如以質量測量的懸浮粒子量少於活性劑粒子量。例如，在特別的具體例中，懸浮粒子質量可低至活性劑粒子總質量的20%。然而，在一些具體例中，懸浮粒子總質量亦可大約或等於活性劑粒子總質量。 　　適合於本文所述之組成物中使用的懸浮粒子可由一或多種適合於吸入遞送且實質上不降解或溶解在懸浮介質中的醫藥上可接受之材料或賦形劑所形成。在一個具體例中，如本文所定義之多孔化微結構可用作為懸浮粒子。可在本文所述之懸浮粒子的調配物中使用的示例性賦形劑包括(但不限於此)(a)碳水化合物，例如單醣類，諸如果糖，半乳糖，葡萄糖，D-甘露糖，山梨糖和類似物；雙醣類，諸如蔗糖、乳糖，海藻糖，纖維二糖和類似物；環糊精，諸如2-羥丙基-β-環糊精；及多醣類，諸如棉子糖，麥芽糖糊精，聚葡萄糖、澱粉、幾丁質、聚葡萄胺糖、菊糖和類似物；(b)胺基酸，諸如丙胺酸、甘胺酸，精胺酸，天冬胺酸，麩胺酸，半胱胺酸，離胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸和類似物；(c)金屬與從有機酸及鹼所製備之有機鹽，諸如檸檬酸鈉，抗壞血酸鈉，葡萄糖酸鎂，葡萄糖酸鈉，胺基丁三醇鹽酸鹽和類似物；(d)肽及蛋白質，諸如阿斯巴甜、三白胺酸、人類血漿白蛋白、膠蛋白、明膠和類似物；(e)醛醣醇，諸如甘露糖醇、木糖醇和類似物；(f)合成或天然聚合物或其組合，諸如聚乳酸、聚乳酸-甘醇酸、環糊精、聚丙烯酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚酐、聚內醯胺、聚乙烯基吡咯啶酮、玻尿酸、聚乙二醇；及(g)界面活性劑，包括氟化與非氟化化合物，諸如飽和與不飽和脂質、非離子清潔劑、非離子嵌段共聚物、離子界面活性劑及其組合。在特別的具體例中，懸浮粒子可包括鈣鹽，諸如氯化鈣，如在例如美國專利第7,442,388號所述。 　　另外，可使用來自天然及合成來源二者的磷脂製備適合於本文所述之組成物中使用的懸浮粒子。在特別的具體例中，所選擇之磷脂具有大於約40℃之凝膠至液態晶體相轉變。示例性磷脂為相對長鏈(亦即C16 -C22 )飽和脂質且可包含飽和脂質，諸如具有16C或18C之醯基鏈長度(棕櫚醯基及硬脂醯基)的飽和磷脂醯膽鹼。示例性磷脂包括磷酸甘油酯，諸如二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼、二花生脂醯基磷脂醯膽鹼、二蘿醯基磷脂醯膽鹼、二磷脂醯甘油、短鏈磷脂醯膽鹼、長鏈飽和磷脂醯乙醇胺、長鏈飽和磷脂醯絲胺酸、長鏈磷脂醯甘油及長鏈飽和磷脂醯肌醇。另外的賦形劑揭示於國際專利發表案第WO 96/32149及美國專利第6,358,530號、第6,372,258號與第6,518,239號。 　　在特別的具體例中，懸浮粒子可使用一或多種如本文所述之脂質、磷脂或醣類形成。在一些具體例中，懸浮粒子包括一或多種界面活性劑。由一或多種界面活性劑所形成或併入該等界面活性劑的懸浮粒子的使用可促使所選擇之活性劑吸收，由此增加生物利用率。如本文所述之懸浮粒子(諸如使用一或多種脂質所形成的懸浮粒子)可經形成以呈現所欲之表面皺度(粗糙度)，其可進一步減少粒子間交互作用且藉由減少適合於粒子-粒子交互作用的表面積而改進氣溶膠化作用。若有要求時，在進一步的具體例中，在肺中天然生成的脂質可用於形成懸浮粒子，就其本身而論，懸浮粒子具有減少助噬作用的可能性(且由此減少肺泡巨噬細胞)，因此在肺中提供較長壽命的控制型釋放粒子。 　　在另一觀點中，在本文所述之組成物中所利用的懸浮粒子可經選擇以增加所選擇之活性劑的貯存穩定性，同樣敘述於國際專利發表案第WO 2005/000267中。例如，在一個具體例中，懸浮粒子可包括具有至少55℃，至少75℃或至少100℃之Tg的醫藥上可接受之玻璃穩定化賦形劑。適合於本文所述之組成物中使用的玻璃形成劑包括(但不限於此)三白胺酸、檸檬酸鈉、磷酸鈉、抗壞血酸、菊糖、環糊精、聚乙烯基吡咯啶酮、甘露糖醇、蔗糖、海藻糖、乳糖及脯胺酸中之一或多者。額外的玻璃形成賦形劑的實例揭示於美國專利第RE37,872號、第5,928,469號、第6,258,341號中。 　　懸浮粒子可如依要求設計、尺寸化及成形，以提供希望的穩定性及活性劑遞送特徵。在一個示例性具體例中，懸浮粒子包含如本文所述之多孔化微結構。在多孔化微結構被用作為本文所述之組成物中的懸浮粒子時，彼等可使用一或多種如本文所述之賦形劑形成。例如，在特別的具體例中，多孔化微結構可包括下列中至少一者：脂質、磷脂、非離子清潔劑、非離子嵌段共聚物、非離子界面活性劑、生物可相容之氟化界面活性劑及其組合，特別為那些經批准於肺部使用之物。可用於製備多孔化微結構的特定界面活性劑包括poloxamer 188、poloxamer 407及poloxamer 338。其他的特定界面活性劑包括油酸或其鹼鹽。在一個具體例中，多孔化微結構包括大於約10%w/w之界面活性劑。 　　在一些具體例中，懸浮粒子可藉由使用氟碳油(例如全氟辛基溴化物、全氟十氫萘)形成水包油型乳液而製備，該氟碳油可使用界面活性劑(諸如長鏈飽和磷脂)乳化。接著可將所得在水乳液中的全氟碳使用高壓均化器加工，以減小油滴尺寸。可將全氟碳乳液進料至噴霧乾燥器中，若希望在多孔化微結構基質內包括活性劑，則可隨意地與活性劑溶液進料至噴霧乾燥器中。如所熟知般，噴霧乾燥為轉化液體進料至乾燥之微粒形式的一步驟法。已使用噴霧乾燥提供用於各種投藥途徑(包括吸入)的粉末狀醫藥材料。噴霧乾燥器的操作條件(諸如入口與出口溫度、進料速度、霧化壓力、乾燥空氣流速及噴嘴構型)可經調整以生產所欲粒子尺寸，用於生產所得乾微結構。用於生產示例性多孔化微結構的此等方法揭示於Weers等人之美國專利第6,309,623號中。 　　如本文所述之多孔化微結構亦可經由凍乾及接著碾磨或微粒化而形成。凍乾為冷凍-乾燥法，其中水從冷凍之後的組成物昇華。此方法允許不以上升溫度來乾燥，懸浮粒子可使用噴霧冷凍乾燥法生產，諸如在美國專利第5,727,333號中所揭示。 　　此外，如本文所述之懸浮粒子可包括膨脹劑，諸如聚合性粒子。聚合性聚合物可從生物可相容及/或可生物降解之聚合物、共聚物或摻合物所形成。在一個具體例中，可使用能夠形成空氣動力學上的輕粒子之聚合物，諸如官能化聚酯接枝共聚物及生物可降解之聚酐。例如，可使用以聚酯為基準的蓬鬆性侵蝕聚合物，包括聚(羥基酸)。可使用聚甘醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)或其共聚物形成懸浮粒子。聚酯可包括荷電或可官能化基團，諸如胺基酸。例如，懸浮粒子可由併入界面活性劑(諸如DPPC)的聚(D,L-乳酸)及/或聚(D,L-乳酸-共-甘醇酸)(PLGA)所形成。 　　用於懸浮粒子中的其他可能的聚合物候選可包括聚醯胺、聚碳酸酯、聚烯(諸如聚乙烯、聚丙烯)、聚(乙二醇)、聚(環氧乙烷)、聚(聚對苯二甲酸乙二酯)、聚乙烯基化合物(諸如聚乙烯醇、聚乙烯醚和聚乙烯酯)、丙烯酸和甲基丙烯酸之聚合物、纖維素和其他的多醣類，及肽或蛋白質，或其共聚物或摻合物。可就不同的控制型藥物遞送應用來選擇或修改聚合物，在活體內具有適當的穩定性及降解速度。 　　本文所述之組成物可包括二或多種懸浮粒子。根據本發明的組成物甚至可進一步包括懸浮粒子，該懸浮粒子包括併入懸浮粒子中的格隆銨。在活性劑併入懸浮粒子中時，懸浮粒子將具有可呼吸尺寸，且可使用例如本文所述之方法及材料調配與生產。 　　根據本發明的指導所調配之組成物可抑制其中所包括之活性劑降解。例如，在特定的具體例中，本文所述之組成物抑制在組成物中所包括之活性劑材料的絮凝、聚集及溶液介導之轉變作用中之一或多者。本文所述之醫藥組成物適合於通過MDI以達成整個MDI貯罐傾出物希望的LABA及LAMA活性劑(包括有效力及高效力LABA及LAMA劑)之遞送劑量均勻性(〝DDU〞)的方式經由呼吸道遞送。如在本文所包括之實例中的詳細敘述，甚至在遞送非常低劑量的LAMA或LABA活性劑時，本文所述之組成物可就整個MDI貯罐傾出物的每一活性劑達成±30%或更好的DDU。在一個此具體例中，本文所述之組成物就整個MDI貯罐傾出物的每一活性劑達成±25%或更好的DDU。在又另一此具體例中，本文所述之組成物就整個MDI貯罐傾出物的每一活性劑達成±20%或更好的DDU。 　　本文所述之醫藥組成物亦適任於實質保存整個MDI貯罐傾出物的FPF與FPD性能，甚至在承受加速的降解條件之後。例如，根據本發明的組成物維持整個MDI貯罐傾出物多至80%、90%、95%或更多的原始FPF與FPD性能，甚至在承受加速的降解條件之後。本文所述之組成物提供達成此性能且同時使用非-CFC推進劑調配的附加利益。在特定的具體例中，本文所述之組成物達成靶定之DDU、FPF與FPD性能中之一或全部，同時以僅包括一或多種非-CFC推進劑的懸浮介質來調配，且不需要修改非-CFC推進劑的特徵，諸如藉由添加例如一或多種共溶劑、抗溶劑、溶解劑、佐劑或其他的推進劑修改材料。 　　在一個具體例中，如本文所述之共懸浮液組成物包括：懸浮介質，包含醫藥上可接受之HFA推進劑；複數個活性劑粒子，包含格隆銨，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物，其以足以提供每一定劑量吸入器致動作用介於約20微克與約150微克之間的格隆銨遞送劑之濃度懸浮在懸浮介質中；及複數個能呼吸的懸浮粒子，包含如本文所述之多孔化微結構，其呈現介於約1.5微米與約10微米之間的體積中位中位光學直徑，其中多孔化微結構與複數個活性劑粒子締合，以形成共懸浮液。在一個此具體例中，格隆銨活性劑粒子係由結晶狀格隆銨材料所形成。在另一此具體例中，懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值係選自介於約3：1與約15：1之間，及介於約2：1與8：1之間。在又另一此具體例中，格隆銨活性劑粒子係由結晶狀格隆銨材料所形成，且懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值係選自介於約3：1與約15：1之間，及介於約2：1與8：1之間。在又另一此具體例中，格隆銨活性劑粒子係由結晶狀格隆銨材料所形成，至少90體積%之格隆銨活性劑粒子呈現少於7微米之光學直徑，且懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值係選自介於約3：1與約15：1之間，及介於約2：1與8：1之間。 　　在另一具體例中，如本文所述之共懸浮液組成物包括：懸浮介質，包含醫藥上可接受之HFA推進劑；複數個活性劑粒子，包含噻托銨，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物，其以足以提供每一定劑量吸入器致動作用介於約5微克與約40微克之間的噻托銨遞送劑之濃度懸浮在懸浮介質中；及複數個能呼吸的懸浮粒子，包含如本文所述之多孔化微結構，其呈現介於約1.5微米與約10微米之間的體積中位中位光學直徑，其中多孔化微結構與複數個活性劑粒子締合，以形成共懸浮液。在一個此具體例中，噻托銨活性劑粒子係由結晶狀噻托銨材料所形成。在另一此具體例中，懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值係選自介於約3：1與約15：1之間，及介於約2：1與8：1之間。在又另一此具體例中，噻托銨活性劑粒子係由結晶狀噻托銨材料所形成，且懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值係選自介於約3：1與約15：1之間，及介於約2：1與8：1之間。在又另一此具體例中，噻托銨活性劑粒子係由結晶狀噻托銨材料所形成，至少90體積%之噻托銨活性劑粒子呈現少於7微米之光學直徑，且懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值係選自介於約3：1與約15：1之間，及介於約2：1與8：1之間。 　　在另一具體例中，如本文所述之共懸浮液組成物包括：懸浮介質，包含醫藥上可接受之HFA推進劑；複數個活性劑粒子，包含福莫特羅，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物，其以足以提供每一定劑量吸入器致動作用介於約0.5微克與約10微克之間的福莫特羅遞送劑之濃度懸浮在懸浮介質中；及複數個能呼吸的懸浮粒子，包含如本文所述之多孔化微結構，其呈現介於約1.5微米與約10微米之間的體積中位中位光學直徑，其中多孔化微結構與複數個活性劑粒子締合，以形成共懸浮液。在一個此具體例中，福莫特羅活性劑粒子係由結晶狀福莫特羅材料所形成。在另一此具體例中，懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值係選自介於約3：1與約15：1之間，及介於約2：1與8：1之間。在又另一此具體例中，福莫特羅活性劑粒子係由結晶狀福莫特羅材料所形成，且懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值係選自介於約3：1與約15：1之間，及介於約2：1與8：1之間。在又另一此具體例中，福莫特羅活性劑粒子係由結晶狀福莫特羅材料所形成，至少90體積%之福莫特羅活性劑粒子呈現少於7微米之光學直徑，且懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值係選自介於約3：1與約15：1之間，及介於約2：1與8：1之間。 　　在一個具體例中，如本文所述之共懸浮液組成物包括：懸浮介質，包含醫藥上可接受之HFA推進劑；複數個活性劑粒子，包含福莫特羅，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物，其以足以提供每一定劑量吸入器致動作用介於約2微克與約10微克之間的福莫特羅遞送劑之濃度懸浮在懸浮介質中；及複數個能呼吸的懸浮粒子，包含如本文所述之多孔化微結構，其呈現介於約1.5微米與約10微米之間的體積中位中位光學直徑，其中多孔化微結構與複數個活性劑粒子締合，以形成共懸浮液。在一個此具體例中，福莫特羅活性劑粒子係由結晶狀福莫特羅材料所形成。在另一此具體例中，懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值係選自介於約3：1與約15：1之間，及介於約2：1與8：1之間。在又另一此具體例中，福莫特羅活性劑粒子係由結晶狀福莫特羅材料所形成，且懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值係選自介於約3：1與約15：1之間，及介於約2：1與8：1之間。在又另一此具體例中，福莫特羅活性劑粒子係由結晶狀福莫特羅材料所形成，至少90體積%之福莫特羅活性劑粒子呈現少於7微米之光學直徑，且懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值係選自介於約3：1與約15：1之間，及介於約2：1與8：1之間。 　　在另一具體例中，如本文所述之共懸浮液組成物包括：懸浮介質，包含醫藥上可接受之HFA推進劑；複數個活性劑粒子，包含沙美特羅，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物，其以足以提供每一定劑量吸入器致動作用介於約8微克與約40微克之間的沙美特羅遞送劑之濃度懸浮在懸浮介質中；及複數個能呼吸的懸浮粒子，包含如本文所述之多孔化微結構，其呈現介於約1.5微米與約10微米之間的體積中位中位光學直徑，其中多孔化微結構與複數個活性劑粒子締合，以形成共懸浮液。在一個此具體例中，沙美特羅活性劑粒子係由結晶狀沙美特羅材料所形成。在另一此具體例中，懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值係選自介於約3：1與約15：1之間，及介於約2：1與8：1之間。在又另一此具體例中，沙美特羅活性劑粒子係由結晶狀沙美特羅材料所形成，且懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值係選自介於約3：1與約15：1之間，及介於約2：1與8：1之間。在又另一此具體例中，沙美特羅活性劑粒子係由結晶狀沙美特羅材料所形成，至少90體積%之沙美特羅活性劑粒子呈現少於7微米之光學直徑，且懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比值係選自介於約3：1與約15：1之間，及介於約2：1與8：1之間。 　　III.定劑量吸入器系統 　　如關於本文所提供之方法所述，本文所揭示之組成物可用於MDI系統中。MDI係經裝配以遞送呈氣溶膠形式的特定量藥劑。在一個具體例中，MDI系統包括配置在以吹嘴所構成之致動器中的加壓之液相調配物填充之貯罐。MDI系統可包括本文所述之調配物，其包括懸浮介質、格隆銨及至少一種懸浮粒子。在MDI中所使用之貯罐具有任何適合的構型，且在一個示例性具體例中，貯罐可具有從約5毫升至約25毫升為範圍之體積，諸如貯罐具有19毫升體積。在搖動裝置之後，將吹嘴插入介於嘴唇與牙齒之間的病患嘴巴中。病患典型係深深地呼氣而傾空肺且接著緩慢地深呼吸且同時致動匣。 　　在示例性匣內部為計量閥，該閥包括能夠容納限定之調配物體積(例如，63微升或在商業上可取得的計量閥中可利用的任何其他適合的體積)的計量室，當致動時，將該體積釋放至閥桿末端的擴張室中。致動器制動貯罐且亦可包括具有用於接收計量閥的閥桿之致動器噴嘴的端口。當致動時，指定的調配物體積行經擴張室，從致動器噴嘴出來且成為高速噴霧，將噴霧引入病患肺中。 　　IV.方法 　　在本文提供用於調配經由呼吸道遞送LAMA及LABA活性劑的醫藥組成物之方法。在特別的具體例中，此等方法包含以下步驟：提供如本文所述之懸浮介質，選自包含LAMA之活性劑粒子及包含LABA之活性劑粒子的活性劑粒子，及一或多種懸浮粒子；且將此等成份組合，以形成調配物，其中活性劑粒子與懸浮粒子締合且與懸浮粒子共置於懸浮介質中，得以形成共懸浮液。在一個此具體例中，格隆銨粒子與懸浮粒子締合，使得彼等不由於彼等在推進劑中不同的浮力而分離。如所理解般，此方法包括提供二或多種懸浮粒子與活性劑粒子組合。在另一具體例中，此方法可包括提供二或多種活性劑粒子且將二或多種活性劑粒子與一或多種懸浮粒子以導致共懸浮液的方式組合。在某些具體例中，活性劑粒子基本上係由如本文所述之LAMA或LABA活性劑所組成。 　　在提供經由肺部遞送LAMA或LABA活性劑的穩定化組成物之方法的特定具體例中，本發明提供用於抑制在經由肺部遞送之醫藥組成物中的LAMA或LABA活性劑的溶液介導之轉變作用之方法。在一個具體例中，獲得如本文所述之懸浮介質，諸如以HFA推進劑所形成之懸浮介質。亦獲得或製備如本文所述之懸浮粒子。亦獲得活性劑粒子，且將懸浮介質、懸浮粒子與活性劑粒子組合，以形成共懸浮液，其中活性劑粒子與懸浮粒子締合且與懸浮粒子共置於以懸浮介質所形成的連續相內。當與沒有懸浮粒子存在的相同懸浮介質中所含有的活性劑比較時，發現根據本發明的共懸浮液對造成不可逆的晶體聚集的溶液介導之相轉變作用呈現較高的容忍性，且因此可造成改進的穩定性及給藥均勻性。 　　在進一步的具體例中，用於形成經由肺部遞送LAMA或LABA活性劑的穩定化組成物之方法包括保存整個MDI貯罐傾出物之組成物的FPF及/或FPD。在保存由經由肺部遞送的醫藥調配物所提供之FPF及/或FPD之方法的特定具體例中，提供如本文所述之可呼吸共懸浮液，其能夠維持FPF及/或FPD分別至整個MDI貯罐傾出物的±20%、±10%或甚至±5%之最初FPF及/或FPD內。此等性能可在甚至共懸浮液承受加速的降解條件之後達成。在一個具體例中，獲得如本文所述之懸浮介質，諸如以HFA推進劑所形成的懸浮介質。亦獲得或製備如本文所述之懸浮粒子。亦獲得活性劑粒子，且將懸浮介質、懸浮粒子與活性劑粒子組合，以形成共懸浮液，其中格隆銨粒子與懸浮粒子締合且與懸浮粒子共置於懸浮介質內。甚至在此組成物暴露於一或多次溫度循環事件之後，共懸浮液維持FPD或FPF在±20%、±10%或甚至±5%之組成物暴露於一或多次溫度循環事件之前所測量的各個值內。 　　本發明揭示用於製備經由肺部遞送LAMA或LABA的MDI之方法。製備MDI之方法可包括以活性劑粒子及懸浮粒子裝載於如本文所述之貯罐中。可將致動器閥安裝於貯罐的一端且將貯罐密封。可使致動器閥適合以每一致動作用分配計量之格隆銨醫藥調配物。將醫藥上可接受之懸浮介質(諸如本文所述之推進劑)裝入貯罐中。於是以活性劑粒子及懸浮粒子得到在懸浮介質中的穩定共懸浮液。 　　在包含使用本文所述之組成物經由肺部遞送LAMA或LABA活性劑之方法中，組成物可藉由MDI遞送。因此，在此等方法的特別具體例中，獲得以本文所述之組成物裝載之貯罐，且將LAMA或LABA活性劑通過MDI的致動作用而經由肺部遞送投予病患。例如，在一個具體例中，在搖動MDI裝置之後，將吹嘴插入介於嘴唇與牙齒之間的病患嘴巴中。病患深深地呼氣而傾空肺且接著緩慢地深呼吸且同時致動MDI匣。在致動時，指定的調配物體積行經擴張室，從致動器噴嘴出來且成為高速噴霧，將噴霧引入病患肺中。在一個具體例中，以整個MDI貯罐傾出物遞送之活性劑劑量不超過30%大於平均遞送劑量及不少於30%小於平均遞送劑量。因此，亦提供使MDI遞送之格隆銨達成所欲之DDU之方法。在此具體例中，此方法可包括使MDI遞送之格隆銨達成選自例如±30%或更好的DDU，±25%或更好的DDU，及±20%或更好的DDU之DDU。 　　本文提供用於治療遭遇發炎性或阻塞性肺部疾病或症狀的病患之方法。在特定的具體例中，此等方法包括本文所述之醫藥組成物的肺部遞送，而在某些此等具體例中，醫藥組成物的肺部遞送係藉由使用MDI遞送組成物而實現。欲治療之疾病或症狀可選自對LAMA或LABA劑投予有反應的任何發炎性或阻塞性肺部疾病或症狀。在特別的具體例中，本文所述之醫藥組成物可用於治療選自氣喘、COPD、在其他藥物療法之後的氣道過度反應惡化、過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、發炎、過敏、妨礙呼吸、呼吸窘迫症候群、肺性高血壓、肺血管收縮、肺氣腫及可對單獨或與其他療法組合的LAMA或LABA投予有反應的任何其他的呼吸性疾病、症狀、特性、基因型或表現型之疾病或病症。在某些具體例中，本文所述之醫藥組成物可用於治療與囊腫纖維化相關之肺部發炎或阻塞。 　　另外，從MDI所遞送之根據本發明的醫藥組成物提供希望的藥效學(PD)性能。在特別的具體例中，本文所述之醫藥組成物的肺部遞送導致快速且顯著改進的肺容量，此可以病患的一秒鐘用力呼氣容積(FEV1 )的改進特徵化。例如，在特別的具體例中，提供用於達成臨床上相關的FEV1 增加之方法，其中此等方法包括提供如本文所述包含LABA或LAMA之共懸浮液組成物且將此組成物通過MDI投予經歷肺部發炎或阻塞之病患。就本發明的目的而言，臨床上相關的FEV1 增加可為100毫升或更多的任何增加量，且在本文所述之方法的某些具體例中，投予根據本發明的醫藥組成物至病患在1小時或更短的期間內導致臨床上顯著的FEV1 增加。在其他的此等具體例中，用於通過MDI投予如本文所述之組成物至病患之方法在0.5小時或更短的期間內導致臨床上顯著的FEV1 增加。在此等具體例中所提供且遞送之組成物可包括如本文所述包括LAMA活性劑之組成物及包括LABA活性劑之組成物。 　　在進一步的具體例中，提供此方法以達成大於100毫升之FEV1 增加。例如，在某些具體例中，本文所述之方法包括用於在選自0.5小時或更短，1小時或更短，及1.5小時或更短的時間期間內達成150毫升或更多的FEV1 之方法。在其他的具體例中，本文所述之方法包括用於在選自0.5小時或更短，1小時或更短，及1.5小時或更短的時間期間內達成200毫升或更多的FEV1 之方法。在某些此等具體例中，提供如本文所述包含LABA或LAMA活性劑之組成物，且通過MDI投予經歷肺部發炎或阻塞之病患。 　　在又進一步的具體例中，提供用於達成維持臨床上顯著的FEV1 增加之方法。在特別的具體例中，在通過MDI投予調配在如本文所述之組成物中的單一劑量LABA或LAMA活性劑時，在選自0.5小時或更短，1小時或更短，及1.5小時或更短的時間期間內達成臨床上顯著的FEV1 增加，且維持至多12小時或更長的臨床上顯著的FEV1 增加。在某些此等具體例中，FEV1 的增加可增加150毫升或更多，200毫升或更多，及250毫升或更多的增加量，且FEV1 的增加在臨床上維持選自至多4小時，至多6小時，至多8小時，至多10小時，及至多12小時之顯著的時間期間。在某些此等具體例中，提供如本文所述包含LABA或LAMA活性劑之組成物，且通過MDI投予經歷肺部發炎或阻塞之病患。 　　本文所述之組成物、系統及方法不僅適合於在短的時間期間內達成希望的藥效學性能，並亦在高百分比之病患中達成此結果。例如，本文提供之方法在50%或更多經歷肺部發炎或阻塞之病患中達成10%或更高的FEV1 增加。在特別的具體例中，用於在病患中達成10%或更高的FEV1 增加之方法包括提供如本文所述包含LABA或LAMA活性劑之共懸浮液組成物且通過MDI投予此等組成物至經歷肺部發炎或阻塞之病患。在某些此等具體例中，投予組成物在選自0.5小時或更短，1小時或更短，1.5小時或更短，及2小時或更短的時間期間內在50%或更多之病患中導致10%或更多的FEV1 增加。在其他的此等具體例中，投予組成物在選自0.5小時或更短，1小時或更短，1.5小時或更短，及2小時或更短的時間期間內在60%或更多之病患中導致10%或更多的FEV1 增加。在又其他的此等具體例中，投予組成物在選自0.5小時或更短，1小時或更短，1.5小時或更短，及2小時或更短的時間期間內在70%或更多之病患中導致10%或更多的FEV1 增加。在又其他的此等具體例中，投予組成物在選自0.5小時或更短，1小時或更短，1.5小時或更短，及2小時或更短的時間期間內在80%或更多之病患中導致10%或更多的FEV1 增加。 　　在特定的具體例中，本文所述之方法加速治療經歷肺部發炎或阻塞之病患，其中此等方法包括提供如本文所述包含LABA或LAMA活性劑之共懸浮液組成物且通過MDI投予此等組成物至經歷肺部發炎或阻塞之病患，且在高比例的此等病患中導致經歷從基準線起至少200毫升的FEV1 增加或與至少150毫升的總FEV1 增加配合的12%或更多從基準線起的FEV1 增加。在某些此等具體例中，投予組成物在選自1小時或更短，1.5小時或更短，2小時或更短，及2.5小時或更短的時間期間內在50%或更多之病患中導致從基準線起至少200毫升的FEV1 增加或與至少150毫升的總FEV1 增加配合的12%或更多從基準線起的FEV1 增加。在其他的此等具體例中，投予組成物在選自1小時或更短，1.5小時或更短，2小時或更短，及2.5小時或更短的時間期間內在60%或更多之病患中導致從基準線起至少200毫升的FEV1 增加或與至少150毫升的總FEV1 增加配合的12%或更多從基準線起的FEV1 增加。在又其他的此等具體例中，投予組成物在選自1.5小時或更短，2小時或更短，2.5小時或更短，及3小時或更短的時間期間內在70%或更多之病患中導致從基準線起至少200毫升的FEV1 增加或與至少150毫升的總FEV1 增加配合的12%或更多從基準線起的FEV1 增加。在又其他的此等具體例中，投予組成物在選自1.5小時或更短，2小時或更短，2.5小時或更短，及3小時或更短的時間期間內在80%或更多之病患中導致從基準線起至少200毫升的FEV1 增加或與至少150毫升的總FEV1 增加配合的12%或更多從基準線起的FEV1 增加。 　　在一些具體例中，從MDI遞送之根據本發明的醫藥組成物提供肺容量的改進，其可以改進的吸氣容量(IC)特徵化，該吸氣容量被定義成可在正常呼氣之後以充份吸入可進入肺中的最大氣體體積。例如，在特別的具體例中，提供用於達成臨床上相關的IC增加之方法，其中此等方法包括提供如本文所述包含LABA或LAMA活性劑之共懸浮液組成物且通過MDI投予此等組成物至經歷肺部發炎或阻塞之病患。就本發明的目的而言，臨床上相關的IC增加可為70毫升或更多的任何增加，且在本文所述之方法的某些具體例中，投予根據本發明的組成物至病患在2小時或更短的期間內導致臨床上顯著的IC增加。在其他的此等具體例中，用於通過MDI投予如本文所述之組成物至病患之方法在1小時或更短的期間內導致臨床上顯著的IC增加。在其他的此等具體例中，投予根據本發明的組成物至病患在選自1小時或更短及2小時或更短的時間期間內導致100毫升或更多的IC增加。在又其他的此等具體例中，投予根據本發明的組成物至病患在選自1小時或更短及2小時或更短的時間期間內導致150毫升或更多的IC增加。在甚至進一步的其他此等具體例中，投予根據本發明的組成物至病患在選自1小時或更短及2小時或更短的時間期間內導致300毫升或更多的IC增加。在此等具體例中所提供且遞送之組成物可包括如本文所述包括LAMA活性劑之組成物及包括LABA活性劑之組成物。 　　在本文所述之方法的特別具體例中，所提供之組成物包括LAMA活性劑。在此等具體例中，LAMA活性劑可選自例如格隆銨、狄辛皮諾、噻托銨、托斯品、阿地溴銨及達托平，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯或溶劑合物。在本文所述之方法的特定具體例中，組成物為如本文所述之共懸浮液組成物，其包括格隆銨或其任何醫藥上可接受之鹽、酯或溶劑合物。在本文所述之方法的其他特定具體例中，組成物為如本文所述之共懸浮液組成物，其包括噻托銨或其任何醫藥上可接受之鹽、酯或溶劑合物。在格隆銨或噻托銨被選作為用於如本文所述之方法的一部分所生產或製造之組成物中的活性劑時，在組成物中所包括格隆銨或噻托銨量可選自例如那些關於本文所述之醫藥組成物指明揭示之量。 　　在本文所述之方法的進一步具體例中，所提供之組成物包括LABA活性劑。在此等具體例中，LABA活性劑可選自例如班布特羅、克倫特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫特羅、米沃特羅、茚達特羅及含水楊醇或吲哚及以金剛烷基衍生之β2 激動劑，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯或溶劑合物。在本文所述之方法的特定具體例中，組成物為如本文所述之共懸浮液組成物，其包括福莫特羅或其任何醫藥上可接受之鹽、酯或溶劑合物。在本文所述之方法的其他特定具體例中，組成物為如本文所述之共懸浮液組成物，其包括沙美特羅或其任何醫藥上可接受之鹽、酯或溶劑合物。在福莫特羅或沙美特羅被選作為用於如本文所述之方法的一部分所生產或製造之組成物中的活性劑時，在組成物中所包括福莫特羅或沙美特羅量可選自例如那些關於本文所述之醫藥組成物指明揭示之量。 　　本文所述之組成物、方法及系統對用於肺部遞送所調配之LAMA或LABA活性劑提供希望的劑量效力及劑量反應。例如，用於治療諸如COPD之症狀的格隆銨肺部遞送已於先由Schroeckenstein等人之J. Allergy Clin. Immunol., 1988; 82(1): 115-119；Leckie等人之Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000; 9(1): 3-23, Skorodin, Arch. Intern. Med., 1993; 153: 814-828；Walker等人之Chest, 1987; 91(1): 49-51及國際專利發表案WO/1997/039758建議及記述。該等參考文獻記述200微克-1,000微克格隆銨的最低有效劑量。該等給藥需求與Bannister等人在美國專利第7,229,607號中所記述之人類臨床結果一致，其中給予病患480微克格隆銨劑量。如本文所提供的實例6，根據本發明所製備且通過MDI遞送予人類對象的格隆銨組成物依照本文所詳述之方法達成快速的作用開始及臨床上相關的FEV1 與IC改進，甚至遞送明顯更少的格隆銨劑量(在研究中所遞送的最大單一劑量為144微克)。 　　Singh等人[D Singh, P A Corris, and S D Snape. "NVA237, a once-daily inhaled antimuscarinic, provides 24-hour bronchodilator efficacy in patients with moderate to-severe COPD" Poster presented at the American Thoracic Society International Conference, San Diego, California, May 19-24, 2006]記述臨床成就，其中格隆銨係以20微克、125微克、250微克及400微克通過肺部遞送投予人類對象。雖然該等劑量範圍低於先前所述之200微克臨界值，亦如在實例6中所詳述，如本文所調配且遞送的格隆銨組成物仍達成相對改進的劑量效力。例如，將如在實例6中所述之臨床試驗中所述且評估的格隆銨共懸浮液所達成的FEV1 AUC變化與由Singh等人之組成物所達成那些值在圖10中比較。從實例6的18微克格隆銨劑量提供比由Singh等人所記述的20微克劑量明顯更好的支氣管擴張劑反應，及來自實例6的36微克及144微克格隆銨劑量提供與分別由Singh等人所記述之125微克及250微克劑量更可相比的支氣管擴張劑反應。 　　在特別的具體例中，提供用於達成所欲藥效學之方法，其中此方法包括通過定劑量吸入器投予如本文所述之共懸浮液組成物至病患，其中共懸浮液包括如本文所述之格隆銨活性劑粒子，通過定劑量吸入器投予病患，使得不超過150微克格隆銨之遞送劑量投予病患。在一個具體例中，提供用於達成臨床上顯著的FEV1 增加之方法，其中此方法包括通過定劑量吸入器投予包含格隆銨活性劑粒子的如本文所述之共懸浮液至病患，使得不超過150微克格隆銨之遞送劑量投予病患。在一個具體例中，以不超過100微克格隆銨之遞送劑量投予病患，且在另一具體例中，不超過80微克格隆銨之遞送劑量投予病患。甚至在以不超過80微克，不超過100微克或不超過150微克格隆銨之劑量投予病患時，在特別的具體例中，在1小或更短的期間內達成臨床上顯著的FEV1 增加。在一些此等具體例中，在0.5小或更短的期間內達成臨床上顯著的FEV1 增加。 　　在進一步的具體例中，提供用於達成超過100毫升的FEV1 增加之方法，其中此方法包括通過定劑量吸入器投予包含格隆銨活性劑粒子的如本文所述之共懸浮液組成物至病患，使得不超過150微克格隆銨之遞送劑量投予病患。例如，在某些具體例中，提供用於在選自0.5小或更短，1小或更短，及1.5小或更短的時間期間內達成150毫升或更多的FEV1 之方法，其中此方法包括通過定劑量吸入器投予包含格隆銨活性劑粒子的如本文所述之共懸浮液組成物至病患，使得不超過150微克格隆銨之遞送劑量投予病患。在其他的具體例中，本文所述之方法包括在選自0.5小或更短，1小或更短，1.5小或更短，及1.5小或更短的時間期間內達成200毫升或更多的FEV1 之方法，其中此方法包括通過定劑量吸入器投予包含格隆銨活性劑粒子的如本文所述之共懸浮液組成物至病患，使得不超過150微克格隆銨之遞送劑量投予病患。 　　在又進一步的具體例中，提供用於達成且維持臨床上顯著的FEV1 增加之方法，其中此方法包括通過定劑量吸入器投予包含格隆銨活性劑粒子的如本文所述之共懸浮液組成物至病患，使得不超過150微克格隆銨之遞送劑量投予病患。在某些此等具體例中，在投予不超過150微克格隆銨之單一遞送劑量時，在選自0.5小或更短，1小或更短，及1.5小或更短的時間期間內達成臨床上顯著的FEV1 增加且維持至多12小時或更長的臨床上顯著的FEV1 增加。例如，在特別的具體例中，FEV1 的增加可選自150毫升或更多，200毫升或更多，及250毫升或更多的增加量，且FEV1 的增加在臨床上維持選自至多4小時，至多6小時，至多8小時，至多10小時，及至多12小時之顯著的時間期間。 　　亦提供用於從基準線起至少200毫升的FEV1 增加或與至少150毫升的總FEV1 增加配合的12%或更多從基準線起的FEV1 增加之方法，其中此方法包括通過定劑量吸入器投予包含格隆銨活性劑粒子的如本文所述之共懸浮液至病患，使得不超過150微克格隆銨之遞送劑量投予病患。在某些此等具體例中，通過定劑量吸入器投予來自如本文所述之共懸浮液的不超過150微克格隆銨之遞送劑量在選自1小時或更短，1.5小時或更短，2小時或更短，及2.5小時或更短的時間期間內在50%或更多之病患中導致從基準線起至少200毫升的FEV1 增加或與至少150毫升的總FEV1 增加配合的12%或更多從基準線起的FEV1 增加。在其他的此等具體例中，通過定劑量吸入器投予來自如本文所述之共懸浮液的不超過150微克格隆銨之遞送劑量在選自1小時或更短，1.5小時或更短，2小時或更短，及2.5小時或更短的時間期間內在60%或更多之病患中導致從基準線起至少200毫升的FEV1 增加或與至少150毫升的總FEV1 增加配合的12%或更多從基準線起的FEV1 增加。在又其他的此等具體例中，通過定劑量吸入器投予來自如本文所述之共懸浮液的不超過150微克格隆銨之遞送劑量在選自1.5小時或更短，2小時或更短，2.5小時或更短，及3小時或更短的時間期間內在70%或更多之病患中導致從基準線起至少200毫升的FEV1 增加或與至少150毫升的總FEV1 增加配合的12%或更多從基準線起的FEV1 增加。在又其他的此等具體例中，通過定劑量吸入器投予來自如本文所述之共懸浮液的不超過150微克格隆銨之遞送劑量在選自1.5小時或更短，2小時或更短，2.5小時或更短，及3小時或更短的時間期間內在80%或更多之病患中導致從基準線起至少200毫升的FEV1 增加或與至少150毫升的總FEV1 增加配合的12%或更多從基準線起的FEV1 增加。 　　提供用於達成臨床上顯著的IC增加之方法，其中此方法包括通過定劑量吸入器投予包含格隆銨活性劑粒子的如本文所述之共懸浮液至病患，使得不超過150微克格隆銨之遞送劑量投予病患。在某些此等具體例中，通過定劑量吸入器投予來自如本文所述之共懸浮液的不超過150微克格隆銨之遞送劑量在1小時或更短的期間內導致臨床上顯著的IC增加。在其他的此等具體例中，通過定劑量吸入器投予來自如本文所述之共懸浮液的不超過150微克格隆銨之遞送劑量在選自1小時或更短及2小時或更短的時間期間內導致100毫升或更多的IC增加。在又其他的此等具體例中，通過定劑量吸入器投予來自如本文所述之共懸浮液的不超過150微克格隆銨之遞送劑量在選自1小時或更短及2小時或更短的時間期間內導致150毫升或更多的IC增加。在甚至進一步的其他此等具體例中，通過定劑量吸入器投予來自如本文所述之共懸浮液的不超過150微克格隆銨之遞送劑量在選自1小時或更短及2小時或更短的時間期間內導致300毫升或更多的IC增加。 　　在本文所包括之特定實例僅以例證為目的，而不被認為是限制本揭示內容。而且，本文所揭示之組成物、系統及方法已以其相關的某些具體例予以敘述，且許多細節係以例證為目的陳述，那些熟習本技藝者應明白本發明可容許額外的具體例，且本文所述之某些細節可以不違背本發明的基本精神而予以變動。在下列實例中所使用之任何活性劑及試劑可於商業上取得，或可由那些熟習有機合成技藝者根據標準的文獻程序而製備。將本文述及之所有發表案、專利及專利申請案併入本文以供參考。
由格隆銨(溴化3-((環戊基羥苯基乙醯基)氧基)-1,1-二甲基吡咯錠(pyrrolidinium))所形成的活性劑粒子係藉由將格隆銨使用噴射碾磨機微粒化而形成。微粒子格隆銨(GP)的粒子尺寸分布係以雷射繞射法測定。50體積%之微粒化粒子呈現小於2.1微米之光學直徑，90體積%小於5微米。 　　懸浮粒子係如以下方式製造：製備以磷脂穩定的500毫升水包氟碳之PFOB(全氟辛基溴化物)溶液。將18.7公克磷脂(DSPC(1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼))及1.3公克氯化鈣在400毫升熱水(75℃)中使用高剪切混合器均質化。在均質化期間緩慢添加100毫升PFOB。接著將所得粗乳液使用高壓均化器(C3型，Avestin, Ottawa, CA)在至多170 MPa之壓力下經過5次進一步均質化。 　　將乳液使用下列的噴霧乾燥條件在氮氣中噴霧乾燥：95℃之入口溫度，72℃之出口溫度，2.4毫升/分鐘之乳液進料速度，525公升/分鐘之總氣體流速。懸浮粒子的粒子尺寸分布係以雷射繞射法測定。50體積%之懸浮粒子小於2.9微米，分布的幾何標準偏差為1.8。 　　定劑量吸入器係藉由秤出微粒化GP粒子及懸浮粒子的目標質量至以氟化乙烯聚合物(FEP)塗佈之19毫升體積的鋁貯罐(Presspart, Blackburn, UK)中而製備。在表1中提出5種不同組態(組態1A至1C代表GP粒子與懸浮粒子的不同懸浮液；組態1D代表單獨的GP粒子；組態1E代表單獨的懸浮粒子)。將貯罐以63微升閥(#BK 357, Bespak, King’s Lynn, UK)軋花密封(crimp sealed)且經由閥桿以超壓填充12.4公克HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)(Ineos Fluor, Lyndhurst, UK)。在注射推進劑之後，將貯罐經聲波處理15秒且在腕式作用搖動器上攪動30分鐘。貯罐配備具有0.3毫米孔口的聚丙烯致動器(#BK 636, Bespak, King’s Lynn, UK)。使用玻璃小瓶製備以目視觀測懸浮液品質的額外吸入器。 表1：實例1的格隆銨共懸浮液的結果 *以DSPC檢定法為基準 　　氣溶膠性能係在製造之後旋即依照USP ＜601＞(美國藥典專題論文601)評定。使用在30公升/分鐘之流度下操作的次代衝擊器(NGI)測定粒子尺寸分布。將樣品貯罐安置在具有兩個耗損致動作用及兩個額外的耗損引動之致動作用的致動器中。在具有安裝USP喉頭的NGI中收集5次致動作用。將閥、致動器、喉頭、NGI杯、階段及濾器以體積分配的溶劑沖洗。樣品溶液係使用藥物特異性層析法檢定。細粒子分率係使用通過濾器的3個階段之總和定義。通過使用測試的遞送劑量均勻性係使用如在USP ＜601＞中所述之劑量均勻性取樣裝置執行。將吸入器如前述安置且引動。收集兩次致動作用且在使用前段、中段與末段時檢定。 　　共懸浮之組態(1A、1B、1C)的目視觀測未顯示出藥物晶體的沉降作用。懸浮液緩慢地絮凝且形成均勻的單一膏狀層，類似於包括單獨懸浮的懸浮粒子之比較器組態1E。對照之下，單獨的微粒化GP粒子(組態1D)快速絮凝且沉降。組態1B未顯示出GP粒子從懸浮粒子分離的跡象，甚至在35g下離心20分鐘之後。在以至多200g離心時觀測到相同的結果(亦即沒有GP粒子分離)。組態1C(低懸浮濃度)顯示出在35g下離心20分鐘之後沉降出少量的GP晶體。 　　雖然共懸浮組態達成10%之目標內的遞送劑量，但是單獨懸浮的GP粒子顯示出明顯低於目標之範圍內更大的遞送劑量變化。相對於組態ID的細粒子分率改進50%以上。共懸浮組態的MMAD可接受且取決於懸浮粒子的懸浮濃度。以組態1B及1C測試通過使用的遞送劑量均勻性。所有個別的遞送劑量係在20%之平均值內。結果顯示形成GP粒子的藥物晶體與懸浮粒子締合，形成共懸浮液且共懸浮液的氣溶膠性能主要由懸浮粒子決定。 　　在GP粒子與懸浮粒子之間的締合作用具有足以克服浮力的強度，因為經觀測GP粒子未從多孔化微結構分離且抑制晶體沉降。 　　實例2 　　格隆銨(GP)粒子係藉由使用噴射碾磨機的微粒化作用而形成。懸浮粒子係如實例1中所述而製造。微粒化GP的粒子尺寸分布係以雷射繞射法測定。50體積%之微粒化粒子呈現小於1.7微米之光學直徑，90體積%呈現小於4.1微米之光學直徑。5種不同批次的定劑量吸入器係由不同批次製成。組態2A、2B及2C之進料中的DSPC、CaCl2 與GP的總濃度為40毫克/毫升，組態2D及2E的此濃度為兩倍。 　　定劑量吸入器係藉由秤出GP粒子的目標質量且將粒子懸浮至如實例1中所述之貯罐中而製備。未使用更多的賦形劑。目標質量為4毫克GP粒子/貯罐及60毫克懸浮粒子/貯罐，組態2A及2D得到15之懸浮粒子對GP粒子之比值。目標質量為5.1毫克GP粒子/貯罐及51毫克懸浮粒子/貯罐，組態2B得到10之懸浮粒子對GP粒子之比值。目標質量為8毫克GP粒子/貯罐及60毫克懸浮粒子/貯罐，組態2C及2E得到7.5之懸浮粒子對GP之比值。推進劑及容器閉合系統係如實例1中所述。 　　將GP晶體放入在壓力下之貯罐中的HFA 134a中且在室溫下經3週平衡，以測定彼等在推進劑中的溶解度。將樣品在壓力下及室溫下經有具有0.22微米孔的濾器過濾。將濾液蒸發，將GP溶解在甲醇中且經層析術分析。測得0.17±0.07微克/公克之溶解度。使用此值測定在貯罐中存在的2.1微克或0.05%之GP溶解於推進劑中。先前的文章指導由於溶液介導之轉變作用而使在推進劑中具有可測量之溶解度的微結晶材料不具物理穩定性[N. C. Miller, The Effects of Water in Inhalation Suspension Aerosol Formulations, in: P. A. Byron, Ed., Respiratory Drug Delivery, CRC Press, 1990, p250]，且具有大於0.1微克/公克之溶解度的活性物應該以佐劑調配，以防止溶液介導之轉變作用[P. Rogueda, Novel Hydrofluoroalkane Suspension Formulations for Respiratory Drug Delivery, Expert Opin. Drug Deliv. 2, 625-638, 2005]。 　　將填充之定劑量吸入器以沒有外包裹且閥向下貯存在兩種不同的條件下：1)在5℃下冷藏；及2)在25℃/60%RH的室溫下。如實例1中所述之氣溶膠性能及遞送劑量均勻性試驗係在不同的時間點進行。總結在表2中的結果顯示在冷藏及室溫條件下穩定的細粒子分率。 表2：在實例2中的組態之細粒子分率 組態2C及2E承受溫度循環試驗。貯罐承受每6小時介於-5℃與40℃之間交替的溫度為期總共12週，兩種組態的細粒子分率在研究開始時為53%。在12週循環之後，FPF未改變，亦即組態2C為55%及組態2E為53%。 　　在1、2及6個月的時間點測試通過使用的遞送劑量均勻性。所有個別的遞送劑量係在±20%之平均值內。圖1及2分別顯示組態2A及2B如以NGI所測量之氣溶膠粒子尺寸分布。亦顯示出從致動器及從進氣口(喉頭)與其吹嘴所回收的藥物量。回收的質量以標稱劑量表示。組態A在4、8與12週及組態2B在8、12與24週顯示出個別複製的空氣動力學粒子尺寸分布。雖然有溶解在推進劑中的懸浮GP的可測量分率，但是沒有尺寸分布變粗的證據。而且，如該等實例所證明共懸浮液的氣溶膠性能在適合的懸浮粒子對GP之比值下主要由懸浮粒子決定。 　　實例3 　　如實例1中所述製得數個類似批組的懸浮粒子。將懸浮粒子與使用兩種具有各種碾磨參數的噴射碾磨機類型微粒化至不同程度的格隆銨(GP)粒子組合。微粒化GP粒子的光學直徑及粒子尺寸分布係以雷射繞射法測定。表3陳列所使用之不同批次的微粒化材料的d50 及d90 值。d50 及d90 代表由粒子尺寸化儀器所記述之累積的體積分布分別達到50%及90%之粒子尺寸。 　　12種不同批次的定劑量吸入器係如實例1中所述而製備。在所有的情況中，在HFA 134a中的GP粒子的懸浮液濃度係在0.32-0.45毫克/毫升之範圍內及懸浮粒子的懸浮液濃度係在5.8-6.1毫克/毫升之範圍內。組態被認為具有足以匯集用於此實例中所提出之綜合分析的數據之相似性。 　　將填充之定劑量吸入器以沒有外包裹且閥向下貯存在兩種不同的條件下：在5℃下冷藏及在25℃/60%RH的控制室溫下。如實例1中所述之氣溶膠性能試驗係在不同的時間點進行。結果未顯示出以貯存至多12週的時間為函數的任何統計學上顯著的趨向。未在室溫貯存與冷藏貯存之間察覺出任何差異。因此將來自不同的應力條件及時間點的結果匯集，以測定微粒化材料的粒子尺寸分布如何影響氣溶膠性能。 　　表3總結綜合分析的MMAD結果。第一欄敘述6個不同的組態。第二欄鑑證許多個別批次如何用在個別組態的數據編輯。第三欄陳列用於計算個別組態的平均MMAD的個別MMAD測定次數。第四及第五欄顯示用於製造共懸浮液的微粒化材料之d90 及d50 。結果係由從粗至細的d90 值分類。最後兩欄顯現平均MMAD及標準偏差。 表3：以12個格隆銨共懸浮液匯集的MMAD結果，以微粒化格隆銨粒子的d90 分類 該等結果顯示MMAD對微粒化材料之d90 的低依存性。類似的d50 分析顯示沒有統計學上顯著的趨向。可結論的是微粒化材料的尺寸分布變化(例如，不同的微粒化材料批次或由溶液介導之轉變作用)造成從定劑量吸入器發射的氣溶膠的尺寸分布僅微小的差異。 　　實例4 　　如實例1中所述形成且測試微粒化格隆銨(GP)粒子。測定微粒化GP粒子的光學直徑，而50體積%之微粒化GP粒子小於1.7微米，90體積%小於3.8微米。 　　如實例1中所述製得5個批組的懸浮粒子。批組有不同的濃度CF 及在噴霧乾燥之前的進料乳液之PFOB的體積分率VPFOB ，分別從20毫克/毫升至160毫克/毫升及20%至40%為範圍。將不同的組態敘述於表4中。 　　定劑量吸入器係藉由秤出微粒化GP及懸浮粒子的目標質量至經塗佈之15毫升體積的玻璃小瓶中而製備。在表4中提出26種不同的測試小瓶的目標懸浮液濃度及懸浮粒子對GP之比值。將貯罐以63微升閥(Valois, Les Vaudreuil, France)軋花密封且經由閥桿以超壓填充10或12公克HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)(Ineos Fluor, Lyndhurst, UK)。在注射推進劑之後，將貯罐經聲波處理15秒且在腕式作用搖動器上攪動30分鐘。 　　如實例1中所述，單獨調配的微粒化GP粒子快速絮凝且沉降。將此實例中的玻璃小瓶以不攪動而留置至少24小時沉降且接著以目視觀測測試，晶體(GP粒子)是否完全共懸浮。在表4中以〝是〞標明的小瓶係在小瓶底部未觀測到任何GP粒子，除了在一些小瓶中非常少的外來微粒。在僅以懸浮粒子填充的小瓶中亦看到類似的非常少量偶爾的外來粒子。以〝部分〞標明的小瓶係在小瓶底部看到一部分GP粒子。 表4：具有不同的懸浮粒子對格隆銨粒子之比值的格隆銨組態之共懸浮液觀測 實例5 　　格隆銨(GP)粒子係如實例1中所述以噴射碾磨機微粒化且測試。50體積%之微粒化粒子呈現小於1.7微米之光學直徑，90體積%呈現小於4.4微米之光學直徑。 　　如實例1中所述以噴霧乾燥製得6個批組的懸浮粒子。組態5A係從乳液噴霧乾燥。組態5B係以類似方式，但使用二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)代替DSPC而製造。組態5C係從乙醇系乳液噴霧乾燥。用於組態5D、5E及5F的醣類係從水溶液噴霧乾燥。在表5a中提出所有組態的噴霧乾燥參數。 表5a：在實例5中所使用之懸浮粒子組態 懸浮粒子的粒子尺寸分布係以雷射繞射法測定。在表5b中提出不同組態之體積中位光學直徑(VWD)及幾何標準偏差(GSD)。 　　表5b：在實例5中所使用之懸浮粒子組態的特徵 懸浮粒子的電子顯微照片顯示各種總結在圖3中的形態。從乳液5A及5B噴霧乾燥之粒子具有高多孔性及低密度。從乙醇系溶液5C噴霧乾燥之DSPC粒子顯示出還更小的粒子尺寸，不具有顯著的多孔性，表明為高密度。所有的醣類產生不具有可見之多孔性的平滑粒子。組態5E由於其低進料濃度而具有如預計般最小的粒子。 　　定劑量吸入器係藉由秤出4毫克微粒化GP粒子及60毫克懸浮粒子至經塗佈之15毫升體積的玻璃小瓶中而製備。將貯罐以63微升閥(Valois DF30/63 RCU, Les Vaudreuil, France)軋花密封且經由閥桿以超壓填充9.5毫升HFA 134a(Ineos Fluor, Lyndhurst, UK)。在注射推進劑之後，將貯罐經聲波處理15秒且在腕式作用搖動器上攪動30分鐘。製造僅具有懸浮粒子的額外吸入器作為每一組態的對照組。 　　在實例5A、5B及5C中的懸浮粒子具有比推進劑低的實際密度。彼等形成膏狀層且測試共懸浮液的存在，如實例4中所述。以組態5A及5B的小瓶底部沒有可見之GP粒子。組態5C形成部分共懸浮液。 　　醣粒子沉降，因為彼等具有比推進劑更高的實際密度。然而，醣組態的所有對照小瓶皆顯示出比單獨的微粒化GP粒子明顯更快的沉降速度。在組態5D、5E及5F中，沉降速度類似於具有單獨的懸浮粒子之對照小瓶且比單獨的微粒化GP粒子更快，此論證GP晶體與懸浮粒子的締合作用。在該等情況中形成共懸浮液。圖4顯示組態5D的此行為的實例。在攪動之後觀測玻璃小瓶1分鐘。共懸浮液已經沉降而留下澄清的推進劑層，但是在含有單獨的GP的對照組中，大部分的晶體仍懸浮在推進劑中。 　　實例6： 　　以多中心臨床試驗評估根據本發明的醫藥組成物。提供含有根據本發明所製備之格隆銨的醫藥組成物之MDI裝置。 　　所使用之懸浮粒子係使用實例1中所述之類似方式製備。使用藥物添加容器(DAV)的MDI製造係藉由先添加一半的懸浮粒子量，接著添加微結晶狀GP及最後添加剩餘一半的懸浮粒子至頂端而完成。將材料在＜10%RH之濕度控制環境中添加至容器中。接著將DAV與4公升懸浮液容器連接，以HFA 134a推進劑沖洗且接著混合。將容器內的溫度在整個完整的批組生產期間維持在21-23℃。在批組再循環30分鐘之後，經由50微米EPDM閥以懸浮液混合物填充至貯罐中。接著隨機選擇用於總體貯罐檢定法的樣品貯罐，以確保適當的調配物量。接著在最初的產物性能分析之前，先將新鮮製造之共懸浮液MDI批組處於一週的隔離期。 　　調配組成物且配置MDI裝置，以提供每一MDI致動作用18微克格隆銨劑量。 　　研究為以隨機、雙盲、4-期、6-種治療的安慰劑及活性劑對照之交叉研究，其在患有輕度至中度COPD之病患中評估與安慰劑比較的單一投予4個劑量漸增的格隆銨，且以公開標示的噻托銨(經由噻托溴銨易得噴(Spiriva Handihaler)的18微克噻托銨)作為活性劑對照組。6種研究治療為以1、2、4或8次連續致動作用(以格隆銨MD的每一致動作用為18微克)所達到的18、36、72及144微克劑量之格隆銨MD。18微克噻托銨易得噴及安慰劑MDI與格隆銨MDI相同，但是沒有格隆銨。每一病患隨機以6種可能的順序中之一，該順序包括在研究治療之中的4種劑量。每一順序包括二或三種格隆銨MDI劑量，其係以漸增的次序投予病患。格隆銨MDI及安慰劑MDI治療為盲目式，而噻托銨為公開標示。33位病患登記且進行安全性分析；30位病患進行效力分析。評估相對於試驗日基準線的FEV1 波峰改進(FEV1 為從最大吸入起的第1秒鐘最用力期間呼出的最大空氣容積)，到達作用開始的時間，到達波峰FEV1 、FEV1 AUC0-12 、FEV1 AUC0-24 、FEV1 、FEV1 、12和24-小時波谷FEV1 的時間及波峰呼氣器流速(PEFR)與FVC的類似分析及吸氣容量(IC)的波峰改進。收集在給藥前及給藥後2、6、20分鐘與1、2、4、8、12及24小時的血液用於測定計算PK參數所使用的血漿濃度。測定臨床肺計量結果(FEV1 )對格隆銨PK結果(AUC0-12 及Cmax )的比值。 　　所有的格隆銨MDI劑量皆安全且完全具耐藥性，且平均血漿格隆銨濃度-時間輪廓以快速出現的波峰血漿濃度完整特徵化(通常在20分鐘之內)。血漿格隆銨隨劑量水平而增加。圖5顯示在研究對象中經歷24小時期間與安慰劑比較的血漿格隆銨濃度(以皮克/毫升計)。 　　格隆銨MDI顯示與安慰劑MDI相比在統計學上顯著且臨床上相關的卓越效力(所有四種格隆銨劑量之p＜0.001)，具有明確的劑量反應關係。144微克格隆銨MDI及72微克格隆銨就隨時間的FEV1 波峰改進而論與18微克噻托銨歸屬於同類。關於相對於試驗基準日的次要FEV1 指標點的改進，包括在12小時的波谷FEV1 、FEV1 AUC0-12 、FEV1 AUC0-24 及12和24-小時波谷FEV1 ，所有的格隆銨MDI劑量皆論證與安慰劑相比的臨床上相關及統計優勢(所有四種劑量水平之p≦0.049)，除了在投予36微克格隆銨MDI之後24小時的波谷FEV1 的改進以外(與安慰劑相比的差異=0.073公升，p=0.059)。類似於以波峰FEV1 的改進所觀測之明確的劑量反應，亦觀測到所評估之所有四種劑量之格隆銨MDI的劑量處方的 FEV1 AUC0-12 、FEV1 AUC0-24 及FEV1 AUC12-24 改進。 　　以144微克及72微克劑量之格隆銨MDI就FEV1 、FEV1 AUC0-12 及FEV1 AUC0-24 的波峰變化而論顯示出在統計學上不比18微克噻托銨劣勢，以100毫升為自設定義的不劣勢範圍。144微克劑量的格隆銨亦就12-小時波谷及FEV1 AUC12-24 而論不比噻托銨劣勢。以72及144微克的大多數FEV1 參數之點評估與噻托銨相比係在±50毫升之內。次要指標點(到達效果開始的時間，波峰和波谷FEV1 、FVC、PEFR及波峰IC)確認主要指標點的發現。格隆銨MDI論證與18微克噻托銨相比更快開始作用，與約3小時的18微克噻托銨相比，所評估之所有的格隆銨MDI劑量具有平均時間至≧10%在1小時或更短的FEV1 改進。 　　圖6係以研究對象經24小時期間所經歷從基準線起的FEV1 平均變化(以公升計)繪圖。圖7描述病患在不同的格隆銨給藥水平下與由噻托銨所獲得的結果相比而從基準線起的波峰變化。圖7特別比較不同的格隆銨濃度從超越安慰劑值的基準線起的波峰變化及在經12小時和24小時期間的曲線下面積。圖8描述經歷1)從基準線起至少200毫升的FEV1 增加或2)與至少150毫升或更多的總FEV1 增加配合的12%或更多從基準線起的FEV1 增加之病患比例。圖9顯示由投予各種格隆銨劑量的病患所經歷之IC波峰增加及接收噻托銨的病患之IC波峰增加。圖10顯示在接受格隆銨的病患中經24小時累積的FEV1 變化，其係與各種劑量之NVA237(格隆銨的粉末調配物)相比，該NVA237係由Singh等人提出(D Singh, P A Corris, and S D Snape. "NVA237, a once-daily inhaled antimuscarinic, provides 24-hour bronchodilator efficacy in patients with moderate to-severe COPD" Poster presented at the American Thoracic Society International Conference, San Diego, California, May 19-24, 2006)。 　　實例7 　　格隆銨(GP)係使用噴射碾磨機微粒化成1.4微米之體積中位光學直徑(d50 )，以90%之類積分布(d90 )具有小於3.0微米之體積光學直徑。懸浮粒子係以類似於那些實例1中所述而製造。MDI貯罐係使用以FEP塗佈之Presspart貯罐製造，以提供具有每一致動作用5.5微克GP及每一致動作用44微克GP的經計量之劑量的產物，其與來自50微米體積計量室(從商業上取得的Bespak閥)的每一致動作用約4.5微克GP及每一致動作用約36微克GP之遞送劑量有相互關係。調配物含有6毫克/毫升之懸浮粒子。使用標準壓力填充法製造MDI貯罐，將懸浮液與HFA 134a在懸浮容器中混合且經由商業上取得的填充頭填充至貯罐中。 　　測試每一批次通過有效期貯罐的遞送劑量均勻性且在製造之後以次代衝擊器測試空氣動力學粒子尺寸分布。將以NGI所測量之空氣動力學粒子尺寸分布顯示於圖11及12中。亦顯示從閥桿與致動器及從進氣口(喉頭)與其吹嘴接頭所回收的藥物量。回收的質量以標稱劑量表示。細粒子分率在經168次循環維持不變，例證本文所揭示之GP共懸浮液在整個GP劑量範圍內的穩定性。在圖13及14中顯示通過有效期MDI貯罐的遞送劑量。從貯罐前段至中段未觀測到任何遞送劑量的變化，而從貯罐中段至末段增加~10%之遞送劑量。從中段至末段的變化預料係基於當貯罐被傾空時的推進劑蒸發損失。在此實例中所述之組成物論證以MDI對每一致動作用低至4.5微克之劑量有滿意的遞送劑量均勻性。 　　另外，使來自每一批次的貯罐承受溫度循環穩定性研究。貯罐承受每6小時介於-5℃與40℃之間交替的溫度共經84次循環期(3週)及168次循環期(6週)。在168次循環之後，%FPF(致動器外(ex-actuator))與最初沒有顯著的不同。細粒子分率的穩定性總結顯示於表6中。 表6：在含有HFA 134a之MDI中的兩種劑量下與懸浮粒子共懸浮之結晶狀GP的細粒子分率之溫度循環穩定性 實例8 　　經製造之MDI貯罐含有6毫克/毫升之懸浮粒子濃度且根據實例7以50微升閥體積經每一致動作用提供36微克經計量之劑量。微粒化GP具有分別1.6微米及4.1微米之d50 及d90 ，且以類似於實例1中所述之方法製造懸浮粒子。可將沒有保護包裝的貯罐穩定放置在25℃與60%TH下且貯存為期12個月。在2週、1個月、2個月、3個月、6個月或12個月以次代衝擊作用測定空氣動力學粒子尺寸分布。在最初取樣的細粒子分率為50.2%，作為致動器外的GP百分比。在整個12期間的任何時間點未提到任何顯著的細粒子分率變化，在12個月之後具有47.7%之FPF。圖15提供每一時間點的整個空氣動力學尺寸分布的看法，其例證希望的氣溶膠遞送一致性。細粒子分率的總結顯示於表7中。 表7：在含有HFA 134a之MDI中與懸浮粒子共懸浮之結晶狀GP的細粒子分率之穩定性，該MDI以沒有保護性包裝而貯存在25℃及60%RH下 實例9 　　如實例7中所述製造含有6毫克/毫升之懸浮粒子濃度及提供36微克/致動作用的經計量之劑量的MDI貯罐。該等貯罐包裝在含有乾燥劑的熱密封之鋁箔外包裹中，且經6週循環(在~5℃下6小時及在40℃下6小時)。在0、2、4及6週時間點測試通過使用的遞送劑量均勻性。每一批次的每一期間的格隆銨平均遞送劑量係在±15%之平均值內，有一個例外，如在圖16中所論證。在168次溫度循環之後，如以NGI所測量之空氣動力學粒子尺寸分布維持不變，如圖17中所示。 　　實例10 　　如實例7中所述製造含有6毫克/毫升之懸浮粒子濃度及提供24微克/致動作用的經計量之劑量的MDI貯罐。將該等貯罐在50℃及周圍濕度下貯存6週。另一批次在40℃及75%相對濕度下貯存8週。又另一批次在40℃及75%相對濕度下貯存12週。最初細粒子分率為59.3%。在50℃下貯存6週之貯罐具有與最初分率相比未經改變的FPF，亦即58.4%。在40℃下貯存8及12週的批次具有與最初分率相比亦未經改變的FPF，亦即分別為56.8%及57.6%。如以NGI所測量之空氣動力學粒子尺寸分布顯示於圖18中。與3.54微米之最初值相比，MMAD在50℃下6週之後維持相對不變，3.94微米，且在40℃下至多12週為3.84微米。另外，FPF及從閥桿與致動器及從進氣口(喉頭)與其吹嘴接頭所回收之格隆銨量在上升溫度下經3個月維持相對不變。 　　實例11 　　製備包括如本文所述含有福莫特羅富馬酸鹽之醫藥組成物的定劑量吸入器。將福莫特羅富馬酸鹽(±)-2-羥基-5-[(1RS)-1-羥基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-胺基]乙基]甲醯胺苯富馬酸鹽(亦已知為(±)-2’-羥基-5’-[(RS)-1-羥基-2-[[(RS)-對-甲氧基-α-甲基苯乙基]-胺基]乙基]甲醯胺苯富馬酸鹽二水合物)微粒化，以形成活性劑粒子。微粒子福莫特羅富馬酸鹽(FF)的粒子尺寸分布係以雷射繞射法測定。50體積%之微粒化粒子呈現小於1.6微米之光學直徑，且90體積%呈現小於3.9微米之光學直徑。 　　懸浮粒子係如下方式製造：製備以磷脂穩定的503毫升水包氟碳之PFOB(全氟辛基溴化物)溶液。將20.6公克磷脂(DSPC(1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼))及1.9公克氯化鈣在403毫升熱水(75℃)中使用高剪切混合器均質化。在均質化期間緩慢添加100毫升PFOB。接著將所得粗乳液使用高壓均化器(C3型，Avestin, Ottawa, CA)在至多170 MPa之壓力下經過5次進一步均質化。 　　將乳液使用下列的噴霧乾燥條件在氮氣中噴霧乾燥：95℃之入口溫度，71℃之出口溫度，2.4毫升/分鐘之乳液進料速度，498公升/分鐘之總氣體流速。懸浮粒子的粒子尺寸分布係以雷射繞射法測定。50體積%之懸浮粒子小於3微米，分布的幾何標準偏差為1.9。 　　定劑量吸入器係藉由秤出微粒化活性劑粒子及懸浮粒子的目標質量至15毫升體積的經塗佈之玻璃小瓶中而製備。在表8中提出3種不同組態的目標質量及假定佔致動器沉積量的20%之目標遞送劑量。將每一組態的額外玻璃小瓶以分別的FF活性劑粒子量填充，沒有任何懸浮粒子。將貯罐以63微升閥(Valois, Les Vaudreuil,France)軋花密封且經由閥桿以超壓填充11公克HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)(Ineos Fluor, Lyndhurst, UK)。在注射推進劑之後，將貯罐經聲波處理15秒且在腕式作用搖動器上攪動30分鐘。 表8：實例11的福莫特羅富馬酸鹽共懸浮液的目標劑量 共懸浮之組態(6A、6B、6C)的目視觀測未顯示形成活性劑粒子的結晶狀FF的沉降作用。懸浮液緩慢地絮凝且形成均勻的單一膏狀層。單獨的微粒化活性劑粒子以所有的測試濃度皆快速沉降。在圖19中顯示共懸浮液及以星號指明的傳統比較器懸浮液之照片。將小瓶以不攪動而留置24小時沉降。在任何共懸浮液小瓶的底部沒有看見任何FF晶體。 　　結果顯示FF晶體與懸浮粒子締合。在FF粒子與懸浮粒子之間的締合作用具有足以克服浮力的強度，因為FF粒子未從懸浮粒子分離且在三種不同調配物組態的每一者中成功地抑制活性劑粒子沉降。 　　實例12 　　福莫特羅富馬酸鹽MDI組成物係根據本發明所製備。微粒化福莫特羅富馬酸鹽係於商業上獲得且如實例1中所述而測量的其粒子尺寸分布分別以0.6、1.9和4.4微米之d10 、d50 、d90 及2.0之跨距特徵化。所使用之懸浮粒子係以實例1中所述之類似方式製備。使用藥物添加容器(DAV)的MDI製造係藉由先添加一半的懸浮粒子量，接著添加微結晶狀FF及最後添加剩餘一半的懸浮粒子至頂端而完成。將材料在＜10%RH之濕度控制環境中添加至DAV中。接著將DAV與4公升懸浮液容器連接。接著漿液係藉由將已知量的HFA-134a推進劑(Ineos Fluor, Lyndhurst, UK)添加至DAV中，接著從懸浮液容器移出且溫和旋轉而形成。接著將漿液轉移回到懸浮液混合容器中且以額外的HFA-134a稀釋，以葉輪溫和攪拌而形成目標濃度的最終懸浮液。將容器內的溫度在整個完整的批組生產期間維持在21-23℃。在批組再循環30分鐘之後，將懸浮液混合物經由50微升EPDM閥(Bespak, King’s Lynn, UK)填充至以氟化乙烯聚合物(FEP)塗佈之14毫升鋁貯罐(Presspart, Blacmburn, UK)中。接著隨機選擇用於總體貯罐檢定法的樣品貯罐，以確保適當的調配物量。 　　接著在最初的性能分析之前，先將新鮮製造之共懸浮液MDI批組處於一週的隔離期。依照USP ＜601＞(美國藥典專題論文601)評定氣溶膠性能。使用在30公升/分鐘之流速下操作之次代衝擊器(NGI)測定粒子尺寸分布。將樣品貯罐安置在具有兩個耗損致動作用及兩個額外的耗損引動之致動作用的致動器中。在具有安裝USP喉頭的NGI中收集5次致動作用。將閥、致動器、喉頭、NGI杯、階段及濾器以體積分配的溶劑沖洗。樣品溶液係使用藥物特異性層析法檢定。細粒子分率係使用通過濾器的3個階段之總和定義。通過使用測試的遞送劑量均勻性係使用如以USP ＜601＞所述之劑量均勻性取樣裝置執行。收集兩次致動作用且在使用前段、中段與末段時檢定。 　　圖20顯示在每一致動作用4.8微克目標劑量之FF的共懸浮液之遞送劑量均勻性。以致動作用的前段、中段及末段的每一致動作用的個別遞送劑量係在±25%之平均遞送劑量內。 　　實例13 　　福莫特羅富馬酸鹽MDI組成物係根據本發明所製備。微粒化福莫特羅富馬酸鹽係於商業上獲得且如實例1中所述而測量的其粒子尺寸分布分別以0.6、1.9和4.4微米之d10 、d50 、d90 及2.0之跨距特徵化。所使用之懸浮粒子係以實例1中所述之類似方式製備。MDI的製造係如實例12中所述而完成。依照USP ＜601＞評定氣溶膠性能。使用在30公升/分鐘之流速下操作之次代衝擊器(NGI)測定粒子尺寸分布。將樣品貯罐安置在具有兩個耗損致動作用及兩個額外的耗損引動之致動作用的致動器中。在具有安裝USP喉頭的NGI中收集5次致動作用。將閥、致動器、喉頭、NGI杯、階段及濾器以體積分配的溶劑沖洗。樣品溶液係使用藥物特異性層析法檢定。細粒子分率係使用通過濾器的3個階段之總和定義。在製造之後及在25℃與75%RH(未經保護之貯罐)及40℃與75%RH(以鋁箔袋包裹的經保護之貯罐)下貯存3個月之後，評估FF共懸浮液調配物的空氣動力學粒子尺寸分布。在圖21中所示之空氣動力學粒子尺寸分布論證在本發明中所述之組成物顯現希望的穩定性特徵，甚至在加速條件下。 　　實例14 　　評估在根據實例11所製備之共懸浮液調配物中所包括之福莫特羅富馬酸鹽(FF)的化學穩定性。將含有HFA 134a之FF MDI貯罐以鋁箔袋外包裹且在25℃與60%相對濕度及40℃與75%相對濕度下分別貯存13及6個月。同樣將含有HFA 227ea之FF MDI貯罐以鋁箔袋外包裹且在25℃與60%相對濕度及40℃與75%相對濕度下貯存6個月。雜質F、FF的特徵降解產物及總雜質的量係以如下的反相HPLC測定：將每一貯罐驟冷，切開且將貯罐內容物轉移至離心管中；將內容物溶解在有機溶劑中，接著將水性溶劑添加至來自溶液的沉澱賦形劑(DSPC)中；將溶液離心，以產生澄清的上清液；且將每一樣品溶液使用C18管柱，4.6x150毫米及3.0微米粒子尺寸分析。將管柱溫度維持在30℃。注射體積為20微升，將流速設定在1毫升/分鐘且藉由測定在214奈米下的UV吸收而偵測。使用混合pH 3.1之水性磷酸鹽緩衝液與乙腈之梯度，前27分鐘以17%乙腈，接著以50%乙腈經30秒，接著以75%乙腈經6.5分鐘及以17%乙腈經8分鐘。雜質係以福莫特羅波峰面積的面積百分比記述(在適當時以相對反應因子校準)。如圖22(或表9與10)中所示，使用懸浮在HFA 134a中的結晶狀FF活性劑粒子與懸浮粒子所製備之共懸浮液在25℃之溫度與60%相對濕度下具有18個月的化學穩定性，對照之下，噴霧乾燥的無共懸之福莫特羅調配物在相同的貯存條件下顯示出較快的降解速度。結晶狀FF活性劑粒子同樣在HFA 227a中形成化學穩定的共懸浮液，如表11中所示。 表9：在外包裹於鋁箔袋中的含有HFA 134a之FF MDI中的噴霧乾燥之FF懸浮粒子在25℃/60%RH下的化學穩定性 ND=未偵測 表10：在外包裹於鋁箔袋中的含有HFA 134a之FF MDI中與懸浮粒子共懸浮之結晶狀FF在25℃/60%RH下的化學穩定性 在40℃/75%RH下，外包裹於鋁箔袋中 表11：在外包裹於鋁箔袋中的含有HFA 227ea之FF MDI中與懸浮粒子共懸浮之結晶狀FF在25℃/60%RH下的化學穩定性 在40℃/75%RH下，外包裹於鋁箔袋中 實例15 　　在本發明實例中所使用之微粒化福莫特羅富馬酸鹽二水合物(FF)(Inke, S. A., Barcelona, Spain)具有以雷射繞射法之粒子尺寸分布，以50體積%之微粒化粒子呈現小於1.9微米之光學直徑，90體積%呈現小於4.1微米之光學直徑。如實例1中所述以噴霧乾燥製造4個批組的懸浮粒子。所有4個批組皆從水溶液噴霧乾燥；在表12中提出溶液濃度及噴霧乾燥參數。 表12：在實例15中所使用之懸浮粒子組態 懸浮粒子的電子顯微照片顯示出各種形態且顯示於圖23至圖26中，以圖23提供海藻糖懸浮粒子的照片，圖24提供HP-β-環糊精懸浮粒子的照片，圖25提供Ficoll MP70懸浮粒子的照片及圖26提供菊糖懸浮粒子的照片。海藻糖粒子似乎為具有平滑表面的球形。HP-β-環糊精粒子顯示出廣闊的表面皺紋，聯想為具有中心核的部分變形外部。Ficoll MP70及菊糖粒子顯現一些表面粗糙度，但是通常為球形。 　　定劑量吸入器係藉由秤出0.9毫克微粒化FF活性劑粒子及60毫克懸浮粒子至經塗佈之15毫升體積的玻璃小瓶中而製備。將FF與表11的四種懸浮粒子每一類型組合。將貯罐以50微升閥(Valois DF31/50 RCU, Les Vaudreuil, France)軋花密封且經由閥桿以超壓填充10毫升HFA推進劑134a(Ineos Fluor, Lyndhurst, UK)。在注射推進劑之後，將貯罐經聲波處理15秒且在腕式作用搖動器上攪動30分鐘。填充僅含有懸浮粒子及僅活性劑粒子的額外吸入器作為每一組態的對照組。 　　結晶狀FF在室溫下具有比推進劑134a更高的密度，與在本發明實例中的所有四種懸浮粒子一樣。因此，FF及懸浮粒子二者在室溫下沉降至吸入器底部。為了以成為共懸浮液必要的活性劑-懸浮劑粒子交互作用測試該等吸入器，將吸入器插入在≦-10℃下的乙醇浴中(導致增加的推進劑密度)且允許經最少30分鐘達到平衡。在此溫度下，FF活性劑粒子具有比推進劑更低的稠度且因此在推進劑體積的頂端凝稠，同時所有四種懸浮劑粒子皆維持沉降在推進劑體積的底部。 　　所測試之組態及觀測結果呈現於表13中。FF活性劑粒子單獨形成推進劑體積頂端的膏狀層，而海藻糖、HP-β-環糊精、菊糖及Ficoll MP70粒子全部皆單獨沉降至玻璃小瓶的底部。與海藻糖懸浮粒子組合的FF活性劑粒子形成單一沉降層，沒有粒子凝稠或漂浮在推進劑中，表明FF粒子與海藻糖懸浮粒子交互作用且形成共懸浮液。在FF粒子與HP-β-環糊精懸浮粒子組合的例子中，有些混濁度出現在推進劑中，類似於在僅有懸浮粒子的對照小瓶中的觀測。另外，觀測到有些漂浮的絮狀物，其可能為FF粒子；然而，該等絮狀物導致相對於對照組而少量的固體團塊，表明有些(若非全部)FF粒子與懸浮劑粒子交互作用。與菊糖懸浮粒子組合的FF粒子形成單一沉降層，表明形成共懸浮液。雖然有些混濁度出現在此組態中，但是在僅有菊糖的對照小瓶中觀測到類似的混濁。與Ficoll MP70懸浮粒子組合的FF活性劑粒子形成在小瓶底部的沉降層，表明形成共懸浮液。雖然在此組態中觀測到有些混濁度及漂浮的絮狀物，但是在僅有Ficoll的對照小瓶中觀測到類似的混濁度及常出現的絮狀物。 表13：測試之組態及觀測結果的總結 實例16 　　生產包括格隆銨(GP)及福莫特羅富馬酸鹽(FF)活性劑粒子的共懸浮液組成物且製備併入共懸浮液組成物的MDI。所生產之共懸浮液組成物包括GP活性劑粒子、FF活性劑粒子或GP與FF活性劑粒子二者的組合。GP及FF材料係以微粒化結晶狀材料供給，具有如表14中所示之粒子尺寸分布。 　　懸浮粒子係經由噴霧乾燥具有80毫克/毫升之原料濃度的乳液所製造，該乳液為93.44%之DSPC(1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼)與6.56%之無水氯化鈉之組成物（相當於2：1之莫耳/莫耳比值的DSPC：CaCl2 ）。在乳液製備期間，將DSPC及CaCl2 以8000-10000 rpm之高剪切混合器分散在含有熱水(80±3℃)的容器中，在過程期間緩慢添加PFOB。接著將乳液在高壓均化器中(10000-25000 psi)經6次加工。接著將乳液經由配備有0.42"之霧化器噴嘴的噴霧乾燥器以設定18 SCFM之霧化器氣流噴霧乾燥。將乾燥氣流速度設定至72 SCFM，具有135℃之入口溫度，70℃之出口溫度及58毫升/分鐘的乳液流速。 　　共懸浮液係藉由先分配適量的微粒化GP與FF活性劑粒子及將粒子懸浮至內部有濕度控制室(RH＜5%)的藥物添加容器(DAV)中而製備。在本發明實例中，將懸浮粒子以三個等份量添加，分別在第一個添加之後插入GP的添加及第二個添加之後插入FF的添加。接著將DAV在氮氣下密封且連接至含有12公斤HFA-134a(Ineos Fluor, Lyndhurst, UK)的懸浮液容器。接著漿液係藉由將0.5-1公斤HFA-134a添加至DAV中，接著將其從懸浮液容器移出且溫和旋轉而形成。接著將漿液轉移回到懸浮液混合容器中且以額外的HFA-134a稀釋，以葉輪溫和攪拌而形成目標濃度的最終懸浮液。接著將懸浮液在開始填充之前以最短的時間經由幫浦再循環至填充系統中。在整個填充過程期間持續混合及再循環。將50微升閥(Bespak, King’s Lynn, UK)放置在以氟化乙烯聚合物(FEP)塗佈之14毫升鋁貯罐(Presspart, Blacmburn, UK)上，且接著藉由真空軋花法，或HFA-134a沖洗法及接著閥軋花法以空氣沖洗。接著將軋花之貯罐以計量筒調整的適量懸浮液通過閥來填充。 表14：格隆銨及福莫特羅富馬酸鹽粒子尺寸分布 製備含有在此實例中所述之二元共懸浮液的MDI，以含有兩種不同劑量的GP及FF。特別地，製備第一回的二元共懸浮液組成物，以提供每一致動作用18微克GP及每一致動作用4.8微克FF(〝低劑量〞)，且製備第二回的二元共懸浮液組成物，以提供每一致動作用36微克GP及每一致動作用4.8微克FF(〝高劑量〞)。除了二元共懸浮液組成物以外，製備包括單一種活性劑粒子的共懸浮液。該等組成物包括GP活性劑粒子或FF活性劑粒子且被稱為〝單〞或〝單療法〞共懸浮液。如以二元共懸浮液所述製備單療法共懸浮液組成物，除了彼等僅包括一種活性劑粒子(GP或FF)以外。調備單療法共懸浮液且製備單療法MDI，以提供下列靶定之遞送劑量：每一致動作用18微克GP及每一致動作用0.5、1.0、3.6或4.8微克FF。提供每一致動作用0.5微克FF及1微克FF的組成物及MDI被稱為〝超低〞劑量且以類似方式以4公升規模製造。 　　以含有根據此實例所製備之共懸浮液組成物所達成之藥物特異性空氣動力學尺寸分布係如實例1中所述而測定。在圖27中論證從低及高劑量二元共懸浮液所獲得的GP之空氣動力學尺寸分布的比例性以及在二元與單療法共懸浮液之間的等效性。在相同的方式中，在圖28中論證從包括超低、低及高劑量組成物的二元及單療法共懸浮液所獲得的FF之空氣動力學尺寸分布的比例性。 　　亦如實例1中所述測量超低劑量FF單療法MDI的遞送劑量均勻性。含有每一致動作用0.5微克及每一致動作用1.0微克FF的MDI之DDU顯示於圖29中。達成希望的劑量遞送均勻性，其論證本發明一致地遞送超低劑量的效用。為了評估在單一調配物內的GP與FF之組合是否可導致相對於包括單一活性劑之組成物的氣溶膠性質降解，將評估相對於僅包括單一活性劑之懸浮液組成物的共懸浮液組成物的氣溶膠性質。可如圖30中所見，包括GP及FF活性劑的組合之共懸浮液組成物的氣溶膠性質與包括單獨的GP或FF之懸浮液組成物所達到的氣溶膠性能沒有差異。因此，沒有觀測到任何組合效果。 　　實例17 　　微粒化沙美特羅羥萘甲酸鹽(xinafoate)(4-羥基-α1[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基]甲基]-1,3-苯二甲醇，1-羥基-2-萘羧酸鹽)係經由製造商(Inke SA, Germany)微粒化而取得且被用作為活性劑粒子。沙美特羅羥萘甲酸鹽(SX)的粒子尺寸分布係以雷射繞射法測定。50體積%之微粒化粒子呈現小於2微米之光學直徑，90體積%呈現小於3.9微米之光學直徑。 　　懸浮粒子係如下方式製造：製備以磷脂穩定的150毫升水包氟碳之PFOB(全氟辛基溴化物)溶液。將12.3公克磷脂(DSPC(1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼))及1.2公克氯化鈣在100毫升熱水(70℃)中使用高剪切混合器均質化。在均質化期間緩慢添加65毫升PFOB。接著將所得粗乳液使用高壓均化器(C3型，Avestin, Ottawa, CA)在至多140 MPa之壓力下經過3次進一步均質化。 　　將乳液使用下列的噴霧乾燥條件在氮氣中噴霧乾燥：90℃之入口溫度，69℃之出口溫度，2.4毫升/分鐘之乳液進料速度，498公升/分鐘之總氣體流速。懸浮粒子的粒子尺寸分布(VMD)係以雷射繞射法測定。50體積%之懸浮粒子小於2.7微米，分布的幾何標準偏差為2.0。另外，懸浮粒子的空氣動力學粒子尺寸分布係以飛行時間粒子大小測定器測定。50體積%之懸浮粒子具有小於1.6微米之空氣動力學粒子直徑。在空氣動力學粒子直徑與光學粒子直徑之間大的差異指明懸浮粒子具有＜0.5公斤/公升之低粒子密度。 　　定劑量吸入器係藉由秤出2毫克SX活性劑粒子及60毫克懸浮粒子至以氟化乙烯聚合物(FEP)塗佈之19毫升體積的鋁貯罐(Presspart, Blackburn, UK)中而製備。懸浮粒子對活性劑粒子之比值為30。假定佔致動器沉積量的20%之目標遞送劑量為10微克。將貯罐以63微升閥(#BK 357, Bespak, King’s Lynn, UK)軋花密封(crimp sealed)且經由閥桿以超壓填充10毫升HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)(Ineos Fluor, Lyndhurst, UK)。在注射推進劑之後，將貯罐經聲波處理15秒且在腕式作用搖動器上攪動30分鐘。貯罐配備具有0.3毫米孔口的聚丙烯致動器(#BK 636, Bespak, King’s Lynn, UK)。使用包括僅以微粒化SX填充之15毫升玻璃小瓶製備以目視觀測懸浮液品質的額外吸入器。如實例1中所述評定氣溶膠性能。MMAD為3.7微米及細粒子分率為48%。因為形成活性劑粒子的SX晶體與推進劑在15℃-20℃下具有幾乎吻合的密度。在水浴中加熱至多30℃-35℃的玻璃小瓶進行目視觀測。在該等條件下，單獨調配的SX活性劑粒子快速沉降，但是未在共懸浮液小瓶的底部看見SX晶體。 　　微粒化沙美特羅羥萘甲酸鹽活性劑粒子係經由與根據本文所提供之揭示內容調配之低密的懸浮粒子締合而共懸浮。在沙美特羅晶體與懸浮粒子之間的締合作用具有足以克服浮力的強度，因為觀測到晶體的沉降受到抑制。
圖1為描述以根據本發明的示例性共懸浮液組成物所呈現之粒子尺寸分布之圖，該組成物包括格隆銨(長效蕈毒鹼拮抗劑)作為活性劑。共懸浮液MDI承受12週的溫度循環條件(在-5℃或40℃下交替6小時的固定時間)。 　　圖2為描述以根據本發明的示例性共懸浮液組成物所呈現之粒子尺寸分布之圖，該組成物包括格隆銨(長效蕈毒鹼拮抗劑)作為活性劑。共懸浮液MDI承受24週的溫度循環條件(在-5℃或40℃下交替6小時的固定時間)。 　　圖3提供例證根據實例5所製備之各種懸浮粒子的形態之顯微照片。 　　圖4為允許以目視使用活性劑(使用格隆銨所形成)及懸浮粒子(使用醣類所形成)所形成之共懸浮液的兩個小瓶之照片。 　　圖5為描述在單一投予從如本文所述之共懸浮液組成物所遞送的四種不同劑量之格隆銨之後經為期24小時所達成之血清格隆銨濃度之圖。 　　圖6為描述在接收單一投予調配在如本文所述之共懸浮液中的格隆銨之指示劑量之後經為期24小時在病患中所經歷從基準線起的FEV1 平均變化(以公升計)之圖。在此研究中，包括噻托溴銨(Spiriva)(18微克噻托銨)作為活性劑對照組，且亦描述在接收單一投予噻托溴銨之病患中所經歷從基準線起的FEV1 平均變化(以公升計)。 　　圖7為描述在接收單一投予調配在如本文所述之共懸浮液中的格隆銨之指示劑量之後在病患中所經歷從基準線起的FEV1 波峰變化(以公升計)相對於安慰劑、在給藥後經12小時在FEV1 曲線下的面積及在給藥後經24小時相對於安慰劑的四種經評估之劑量在FEV1 曲線下的面積之條狀圖。在此研究中，包括噻托溴銨(18微克噻托銨)作為活性劑對照組，且亦於此圖中描述在單一投予噻托溴銨之後就上述參數之結果。 　　圖8為描述在接收單一投予如本文所述之格隆銨共懸浮液之指示劑量之後，達成從基準線起大於12%之FEV1 變化及從基準線起改進的150毫升變化或與從基準線起之FEV1 變化%無關的從基準線起改進的200毫升變化之病患比例之圖。在此研究中，包括噻托溴銨(18微克噻托銨)作為活性劑對照組，且亦於此圖上描述在單一投予噻托溴銨之後就上述參數之結果。 　　圖9為描述在接收單一投予如本文所述之格隆銨共懸浮液之指示劑量之後在病患中所經歷之吸氣容量的波峰變化之條狀圖。在此研究中，包括噻托溴銨(18微克噻托銨)作為活性劑對照組，且亦於此圖上描述在單一投予噻托溴銨之後就上述參數之結果。 　　圖10為提供在接收單一投予如本文所述之格隆銨共懸浮液之指示劑量之後在病患中所達成之FEV1 AUC變化之條狀圖。此圖顯示根據本發明的格隆銨共懸浮液所達成之結果與在接收不根據本文所提供之指導所製備之格隆銨粉末調配物之病患中所發表之研究中記述之FEV1 AUC變化的比較。 　　圖11為描述根據本發明所製備之示例性格隆銨共懸浮液的粒子尺寸分布之圖，該共懸浮液含有4.5微克格隆銨遞送劑量/致動作用及6毫克/毫升之懸浮粒子，且承受溫度循環條件(在-5℃或40℃下交替6小時的固定時間)。 　　圖12為描述根據本發明所製備之示例性格隆銨共懸浮液的粒子尺寸分布之圖，該共懸浮液含有36微克格隆銨遞送劑量/致動作用及6毫克/毫升之懸浮粒子，且承受溫度循環條件(在-5℃或40℃下交替6小時的固定時間)。 　　圖13為描述根據本發明所製備之示例性格隆銨共懸浮液經由有效期貯罐的遞送劑量之圖，該共懸浮液含有4.5微克格隆銨遞送劑量/致動作用及6毫克/毫升之懸浮粒子。 　　圖14為描述根據本發明所製備之示例性格隆銨共懸浮液經由有效期貯罐的遞送劑量之圖，該共懸浮液含有36微克格隆銨遞送劑量/致動作用及6毫克/毫升之懸浮粒子。 　　圖15為描述根據本發明所製備之示例性格隆銨共懸浮液的粒子尺寸分布之圖，該共懸浮液含有36微克格隆銨遞送劑量/致動作用及6毫克/毫升之懸浮粒子，且承受在25℃/60%RH下未經保護的12個月貯存期。 　　圖16為描述根據本發明所製備之示例性格隆銨共懸浮液經由有效期貯罐的平均遞送劑量之圖，該共懸浮液含有32微克格隆銨遞送劑量/致動作用及6毫克/毫升之懸浮粒子，且承受溫度循環條件(在-5℃或40℃下交替6小時的固定時間)。 　　圖17為描述根據本發明所製備之示例性格隆銨共懸浮液的粒子尺寸分布之圖，該共懸浮液含有32微克格隆銨遞送劑量/致動作用及6毫克/毫升之懸浮粒子，且承受溫度循環條件(在-5℃或40℃下交替6小時的固定時間)。 　　圖18為描述根據本發明所製備之示例性格隆銨共懸浮液的粒子尺寸分布之圖，該共懸浮液含有24微克格隆銨遞送劑量/致動作用及6毫克/毫升之懸浮粒子，且承受在50℃/周圍相對濕度下的6週貯存期及在40℃下的12週貯存期。 　　圖19為允許以目視根據本發明所製備之共懸浮液組成物之照片，該共懸浮液包括福莫特羅富馬酸鹽活性劑粒子。 　　圖20為描述藉由根據本發明所製備之福莫特羅共懸浮液組成物所達成的遞送劑量均勻性之圖。 　　圖21為描述藉由根據本發明所製備且在25℃/75%RH下沒有保護性外包裹或在40℃/75%RH下以保護性外包裹貯存3個月的示例性福莫特羅共懸浮液組成物之級聯式撞擊所測定之空氣動力學粒子尺寸分布之圖。 　　圖22為描述包括福莫特羅富馬酸鹽作為活性劑之示例性共懸浮液組成物的化學穩定性之圖。在此圖中所描述之結果提供在使用結晶狀福莫特羅富馬酸鹽所調配之共懸浮液組成物中所達成之福莫特羅富馬酸鹽的化學穩定性與使用噴霧乾燥之福莫特羅富馬鹽所製備之懸浮液調配物的化學穩定性的比較。 　　圖23至圖26為從各種不同材料所製備之懸浮粒子的電子顯微照片，以圖23提供海藻糖懸浮粒子之顯微照片，圖24提供HP-β-環糊精懸浮粒子之顯微照片，圖25提供Ficoll MP 70懸浮粒子之顯微照片及圖26提供菊糖懸浮粒子之顯微照片。 　　圖27提供描述藉由根據本發明所製備且包括格隆銨活性劑粒子的示例性共懸浮液組成物之級聯式撞擊所測定之空氣動力學粒子尺寸分布之圖。 　　圖28提供描述藉由根據本發明所製備且包括福莫特羅富馬酸鹽活性劑粒子的示例性共懸浮液組成物之級聯式聯撞擊所測定之空氣動力學粒子尺寸分布之圖。 　　圖29提供描述藉由根據本發明所製備之超低劑量的福莫特羅富馬酸鹽共懸浮液組成物所達成之遞送劑量均勻性之圖。 　　圖30提供例證由示例性共懸浮液所達成之格隆銨(上圖)及福莫特羅(下圖)之粒子尺寸分布與包括單獨的格隆銨或福莫特羅富馬酸鹽的調配物所達成之粒子尺寸分布比較之圖。

Claims (76)

  1. 一種可從定劑量吸入器遞送之醫藥組成物，其包含： 懸浮介質，其包含醫藥上可接受之推進劑； 複數個活性劑粒子，其包含選自長效蕈毒鹼拮抗劑(LAMA)活性劑及長效β2腎上腺素受體激動劑(LABA)活性劑之活性劑；及 複數個可吸入之懸浮粒子，其中該可吸入之懸浮粒子總質量超過該活性劑粒子總質量。
  2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該可吸入之懸浮粒子實質上不可溶於該懸浮介質。
  3. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該可吸入之懸浮粒子包含多孔微結構。
  4. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該可吸入之懸浮粒子包含選自下列所組成群組之賦形劑：脂質、非離子清潔劑、聚合物、界面活性劑、碳水化合物、胺基酸、有機鹽、肽、蛋白質、與醛醣醇及其任一組合。
  5. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該可吸入之懸浮粒子包含多孔微結構。
  6. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該懸浮粒子包含使用噴霧乾燥法製備之多孔微結構。
  7. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該懸浮粒子呈現介於約5 µm與約750 nm之間的MMAD。
  8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該懸浮粒子呈現介於約0.2 µm與約50 µm之間的體積中位光學直徑。
  9. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該推進劑包含選自HFA推進劑、PFC推進劑及其組合之推進劑。
  10. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該推進劑實質上沒有額外的成分。
  11. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該懸浮粒子總質量對該活性劑粒子總質量之比值係大於約1.5比1。
  12. 根據申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中該懸浮粒子總質量對該活性劑粒子總質量之比值係至多約20。
  13. 根據申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中該懸浮粒子總質量對該活性劑粒子總質量之比值係至多約50。
  14. 根據申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中該懸浮粒子總質量對該活性劑粒子總質量之比值係至多約200。
  15. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之醫藥組成物，其中該活性劑粒子包含LAMA活性劑。
  16. 根據申請專利範圍第15項之醫藥組成物，其中該LAMA活性劑係選自格隆銨、狄辛皮諾、噻托銨、托斯品、阿地溴銨、及達托平，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物。
  17. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該活性劑粒子包含格隆銨，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物。
  18. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該活性劑粒子包含結晶狀格隆銨。
  19. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中包括在該醫藥組成物中的該格隆銨濃度係介於約0.04毫克/毫升與約2.25毫克/毫升之間。
  20. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中至少90體積%之該格隆銨活性劑粒子呈現7 µm或更小的光學直徑。
  21. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該格隆銨活性劑粒子係以定劑量吸入器的每一致動足以提供每一致動介於約2 µg與約200 µg之間的格隆銨遞送劑量之濃度包括在該懸浮介質中。
  22. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其可以以定劑量吸入器的每一致動約150 µg或更少之格隆銨或其醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物的劑量投予病患。
  23. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其可以以定劑量吸入器的每一致動約20 µg或更少之格隆銨或其醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物的劑量投予病患。
  24. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其可以以定劑量吸入器的每一致動約10 µg或更少之格隆銨或其醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物的劑量投予病患。
  25. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該活性劑粒子包含格隆銨之醫藥上可接受之鹽。
  26. 根據申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中該格隆銨之醫藥上可接受之鹽係選自氣化物、氟化物，氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、對-氯苯甲酸鹽、二苯基乙酸鹽或三苯基乙酸鹽、鄰-羥基苯甲酸鹽、對-羥基苯甲酸鹽、1-羥基萘-2-羧酸鹽、3-羥基萘-2-羧酸鹽、甲烷礦酸鹽及笨磺酸鹽。
  27. 根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中該格隆銨之醫藥上可接受之鹽係選自氟化物、氯化物，溴化物及碘化物鹽。
  28. 根據申請專利範圍第27項之醫藥組成物，其中該格隆銨之醫藥上可接受之鹽為溴化3-[(環戊基-羥苯基乙醯基)氧基]-1,1-二甲基吡咯錠。
  29. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之醫藥組成物，其中該活性劑粒子包含LABA活性劑。
  30. 根據申請專利範圍第29項之醫藥組成物，其中該LABA活性劑係選自班布特羅、克倫特羅、褔莫特羅、沙美特羅、卡莫特羅、米沃特羅、茚達特羅及含水楊醇或吲哚及以金剛烷基衍生之β2激動劑，及其任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物。
  31. 根據申請專利範圍第30項之醫藥組成物，其中該活性劑粒子包括褔莫特羅，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物。
  32. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組成物，其中其中該活性劑粒子包含結晶狀褔莫特羅。
  33. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組成物，其中該褔莫特羅活性劑粒子係以定劑量吸入器的每一致動足以提供介於約1 µg與約30 µg之間的褔莫特羅遞送劑量之濃度包括於該組成物中。
  34. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組成物，其中該褔莫特羅活性劑粒子係以定劑量吸入器的每一致動足以提供介於約2 µg與約5 µg之間的褔莫特羅遞送劑量之濃度包括於該組成物中。
  35. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組成物，其中該褔莫特羅活性劑粒子係以定劑量吸入器的每一致動足以提供至多約5 µg的褔莫特羅遞送劑量之濃度包括於該組成物中。
  36. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組成物，其中該褔莫特羅活性劑粒子係以定劑量吸入器的每一致動足以提供至多約2.5 µg的褔莫特羅遞送劑量之濃度包括於該組成物中。
  37. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組成物，其中該褔莫特羅活性劑粒子係以定劑量吸入器的每一致動足以提供至多約1.5 µg的褔莫特羅遞送劑量之濃度包括於該組成物中。
  38. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組成物，其中包括在該醫藥組成物中的該褔莫特羅濃度係介於約0.01毫克/毫升與約1毫克/毫升之間。
  39. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組成物，其中至少90體積%之褔莫特羅活性劑粒子呈現5 µm或更小的光學直徑。
  40. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組成物，其中該活性劑粒子包含褔莫特羅之醫藥上可接受之鹽。
  41. 根據申請專利範圍第40項之醫藥組成物，其中該褔莫特羅之醫藥上可接受之鹽係選自氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、葡萄糖酸、丙三甲酸、油酸、笨甲酸、對-甲氧基苯甲酸、水楊酸、鄰-或對-羥基苯甲酸、對-氯苯甲酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸及3-羥基-2-萘羧酸鹽。
  42. 根據申請專利範圍第41項之醫藥組成物，其中該褔莫特羅之醫藥上可接受之鹽為褔莫特羅富馬酸鹽。
  43. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之醫藥組成物，其用於治療病患中的肺疾病或病症，且其可經由定劑量吸入器投予。
  44. 根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其中該肺疾病或症狀係選自氣喘、COPD、過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、發炎、過敏、妨礙呼吸、呼吸窘迫症候群、肺性高血壓、肺血管收縮、與囊腫纖維化相關之肺發炎及與囊腫纖維化相關之肺阻塞中至少一者。
  45. 根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其可以在1小時或更短的期間內在病患中造成在臨床上顯著的FEV1 增加之量投予。
  46. 根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其可以在0.5小時或更短的期間內在病患中造成在臨床上顯著的FEV1 增加之量投予，且經至多4小時或更長的時間期間提供在臨床上顯著的FEV1 增加。
  47. 根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其可以造成在臨床上顯著的吸容量增加之量投予。
  48. 根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其中該複數個活性劑粒子包含LAMA活性劑。
  49. 根據申請專利範圍第48項之醫藥組成物，其可以以定劑量吸入器的每一致動200微克或更少之LAMA活性劑劑量投予病患。
  50. 根據申請專利範圍第49項之醫藥組成物，其可以以定劑量吸入器的每一致動25微克或更少之LAMA活性劑劑量投予病患。
  51. 根據申請專利範圍第48項之醫藥組成物，其可藉由致動定劑量吸入器而投予，以提供以佔整個貯罐傾出物的±30%或更好的DDU經由呼吸遞送LAMA活性劑予病患。
  52. 根據申請專利範圍第48項之醫藥組成物，其可藉由致動定劑量吸入器而投予，以提供經由呼吸遞送最初細粒子分率之LAMA活性劑，且其中實質上維持從該定劑量吸入器遞送之該最初細粒子分率，使得從該定劑量吸入器遞送之細粒子分率維持在佔整個貯罐傾出物的80%之最初細粒子分率之內。
  53. 根據申請專利範圍第48項之醫藥組成物，其可藉由致動定劑量吸入器而投予，以提供以佔整個貯罐傾出物的±30%或更好的DDU經由呼吸遞送LAMA活性劑予病患。
  54. 根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其中該活性劑粒子包含LAMA活性劑。
  55. 根據申請專利範圍第54項之醫藥組成物，其可以以每一致動介於約1 µg與約50 µg之間的LABA活性劑劑量投予病患。
  56. 根據申請專利範圍第54項之醫藥組成物，其可以以每一致動介於約2 µg與約5 µg之間的LABA活性劑劑量投予病患。
  57. 根據申請專利範圍第54項之醫藥組成物，其可藉由致動定劑量吸入器而投予，以提供經由呼吸遞送LABA活性劑且以佔整個貯罐傾出物的±30%或更好的DDU遞送LABA活性劑予病患。
  58. 根據申請專利範圍第54項之醫藥組成物，其可藉由致動定劑量吸入器而投予，以提供經由呼吸遞送LABA活性劑且以最初細粒子分率遞送LABA活性劑，其中實質上維持從定劑量吸入器遞送之最初細粒子分率，使得從定劑量吸入器遞送之細粒子分率維持在佔整個貯罐傾出物的80%之最初細粒子分率之內。
  59. 根據申請專利範圍第48項之醫藥組成物，其可經由包含貯罐之定劑量吸入器投予，其中： 該懸浮介質包含醫藥上可接受之HFA推進劑； 該複數個活性劑粒子包含格隆銨，包括其醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物；及 該醫藥組成物可藉由致動定劑量吸入器而投予，以提供以佔整個貯罐傾出物的土20%或更好的DDU經由呼吸遞送格隆銨予病患。
  60. 根據申請專利範圍第59項之醫藥組成物，其可藉由致動定劑量吸入器而投予，以提供經由呼吸遞送格隆銨予病患，以遞送最初細粒子分率之格隆銨，且其中實質上維持從定劑量吸入器遞送之最初細粒子分率，使得從定劑量吸入器遞送之細粒子分率維持在佔整個貯罐傾出物的80%之最初細粒子分率之內。
  61. 根據申請專利範圍第54項之醫藥組成物，其可經由包含貯罐之定劑量吸入器投予，其中： 該懸浮介質包含醫藥上可接受之HFA推進劑； 該複數個活性劑粒子包含褔莫特羅，包括其醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物；及 該醫藥組成物可藉由致動定劑量吸入器而投予，以提供以佔整個貯罐傾出物的±20%或更好的DDU經由呼吸遞送褔莫特羅予病患。
  62. 根據申請專利範圍第61項之醫藥組成物，其可藉由致動定劑量吸入器而投予，以提供經由呼吸遞送褔莫特羅予病患且遞送最初細粒子分率之褔莫特羅，且其中實質上維持從定劑量吸入器遞送之最初細粒子分率，使得從定劑量吸入器遞送之細粒子分率維持在佔整個貯罐傾出物的80%之最初細粒子分率之內。
  63. 根據申請專利範圍第48項之醫藥組成物，其中： 該懸浮介質包含醫藥上可接受之HFA推進劑； 該複數個活性劑粒子包含格隆銨，包括其醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物；及 該醫藥組成物可藉由致動定劑量吸入器而投予病患，以定劑量吸入器的每一致動遞送150 µg或更少的格隆銨劑量且在病患中造成在臨床上顯著的FEVl 增加。
  64. 根據申請專利範圍第48項之醫藥組成物，其中： 該懸浮介質包含醫藥上可接受之HFA推進劑； 該複數個活性劑粒子包含格隆銨，包括其醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物；及 該醫藥組成物可藉由致動定劑量吸入器而投予病患，以定劑量吸入器的每一致動遞送150 µg或更少的格隆銨劑量且在病患中造成在臨床上顯著的FEV1 增加。
  65. 根據申請專利範圍第54項之醫藥組成物，其中： 該懸浮介質包含醫藥上可接受之HFA推進劑； 該複數個活性劑粒子包含褔莫特羅，包括其醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物；及 該醫藥組成物可藉由致動定劑量吸入器而投予，以定劑量吸入器的每一致動遞送10 µg或更少的褔莫特羅劑量且在病患中造成在臨床上顯著的FEV1 增加。
  66. 根據申請專利範圍第48項之醫藥組成物，其中： 該複數個活性劑粒子包含格隆銨，包括其醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物；及 該醫藥組成物可藉由致動定劑量吸入器而投予，以定劑量吸入器的每一致動遞送150 µg或更少的格隆銨劑量且在0.5小時或更短的期間內造成在臨床上顯著的FEV1 增加，且在臨床上顯著的FEV1 增加維持至多12小時。
  67. 根據申請專利範圍第48項之醫藥組成物，其包含： 該懸浮介質包含醫藥上可接受之HFA推進劑； 複數個活性劑粒子包含格隆銨，包括其醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物；及 該醫藥組成物可藉由致動定劑量吸入器而投予病患，以定劑量吸入器的每一致動遞送150 µg或更少的格隆銨劑量且在至少50%之病患中造成從基準線起增加的FEV1 ，該增加係選自(i)從基準線起增加至少200毫升之FEV1 ，及(ii)與總共增加至少150毫升之FEV1 聯結之從基準線起增加12%或更多的FEV1 。
  68. 根據申請專利範圍第67項之醫藥組成物，其可經投予以造成至少60%之病患經歷從基準線起增加的FEV1 該增加係選自(i)從基準線起增加至少200毫升之FEV1 ，及(ii)與總共增加至少150毫升之FEV1 聯結之從基準線起增加12%或更多的FEV1 。
  69. 根據申請專利範圍第68項之醫藥組成物，其可經投予以造成至少80%之病患經歷從基準線起增加的FEV1 ，該增加係選自(i)從基準線起增加至少200毫升之FEV1 ，及(ii)與總共增加至少150毫升之FEV1 聯結之從基準線起增加12%或更多的FEV1 。
  70. 根據申請專利範圍第48項之醫藥組成物，其中： 該懸浮介質包含醫藥上可接受之HFA推進劑； 該複數個活性劑粒子包含格隆銨，包括其醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物；及 該醫藥組成物可藉由致動定劑量吸入器而投予病患，以定劑量吸入器的每一致動遞送150 µg或更少的格隆銨劑量且在病患中造成在臨床上顯著的吸氣容量(IC)增加。
  71. 根據申請專利範圍第70項之醫藥組成物，其可經投予以遞送不超過150 µg之格隆銨劑量且在選自1小時或更短及2小時或更短的時間期間內造成至少300毫升的IC增加。
  72. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之醫藥組成物，其中： 該懸浮介質包含醫藥上可接受之HFA推進劑，且 該活性劑粒子包括溴化3-[(環戊基-羥苯基乙醯基)氧基]-1,1-二甲基吡咯錠且以定劑量吸入器的每一致動足以提供達10 µg的格隆銨遞送劑量之濃度包括在該懸浮介質中。
  73. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之醫藥組成物，其中： 該懸浮介質包含醫藥上可接受之HFA推進劑，且 該活性劑粒子包括褔莫特羅富馬酸鹽且以定劑量吸入器的每一致動足以提供達5 µg的褔莫特羅遞送劑量之濃度包括在該懸浮介質中。
  74. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之醫藥組成物，其中： 該懸浮介質包含醫藥上可接受之HFA推進劑，且 該活性劑係選自格隆銨、或其醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物，及褔莫特羅、或其醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物。
  75. 根據申請專利範圍第72項之醫藥組成物，其中該活性劑為溴化3-[(環戊基-羥苯基乙醯基)氧基]-1,1-二甲基吡略錠。
  76. 根據申請專利範圍第72項之醫藥組成物，其中該活性劑為福莫特羅富馬酸鹽。
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