ES2804702T3 - Composiciones farmacéuticas secas que comprenden nanopartículas de agente activo unidas a partículas de portador - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica seca que comprende partículas secas que comprenden - nanopartículas de agente farmacéuticamente activo, - un aglutinante y - partículas de portador consistentes en un portador farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en celulosa microcristalina, celulosa cristalina, celulosa, a-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, polivinilpirrolidona de vinilo reticulada, polímero de carboxivinilo reticulado o sus sales, alcohol polivinílico reticulado, polihidroxietilmetacrilato reticulado, hidroxipropilalmidón, carboximetilalmidón, almidón reticulado, amilasa, amilopectina, pectina, gelatina, caseína, goma arábiga, goma tragacanto y glucomanano; donde las nanopartículas de agente farmacéuticamente activo están unidas a partículas del portador.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones farmacéuticas secas que comprenden nanopartículas de agente activo unidas a partículas de portador

CAMPO

[0001] Se describen aquí composiciones farmacéuticas secas para la administración transmucosa, tal como la administración intranasal o la administración intravaginal, así como para otras vías de administración, que comprenden partículas secas que comprenden nanopartículas de agente activo, aglutinante y un portador farmacéuticamente aceptable. También se describen métodos para preparar y usar tales composiciones.

ANTECEDENTES

[0002] Muchos agentes activos usados para un efecto sistémico se administran por vía intravenosa. Sin embargo, la administración intravenosa puede ser inconveniente y requiere equipamiento médico especial y profesionales sanitarios preparados. Además, muchas formulaciones intravenosas son inestables y deben prepararse poco antes de su uso. La administración transmucosa, tal como la administración intranasal o la administración intravaginal, ofrecen alternativas a la administración intravenosa. Sin embargo, la administración transmucosa requiere una formulación cuidadosa. Por ejemplo, las composiciones para la administración intranasal deberían promover la absorción del agente activo a través de las mucosas nasales antes que a través de una vía pulmonar. La WO 2008/075102 concierne a composiciones para la administración de fármacos bucal y/o sublingual, con una disolución mínima del agente activo en la saliva para evitar la pérdida por deglución. Esto se consigue incluyendo partículas submicrométricas de agente activo en un material portador que se disuelve rápidamente o se desintegra en el entorno donde se desea la liberación del agente activo.

[0003] Se conocen muchos usos terapéuticos diferentes de la progesterona. Por ejemplo, la progesterona se puede usar para regular el ciclo menstrual, para sostener la fase luteínica en los métodos de fertilización in vitro y en la terapia de sustitución hormonal. Las composiciones para la administración intravaginal pueden ser particularmente adecuadas para estos usos y otros similares, porque la administración intravaginal ofrece el beneficio de administrar el fármaco directa y rápidamente al sitio de acción destinado, evitando el efecto del primer paso asociado a, por ejemplo, la administración oral.

[0004] La progesterona también puede usarse para tratar lesiones del sistema nervioso central, incluidos una lesión traumática del sistema nervioso central (tal como un traumatismo craneoencefálico (TCE)) y un accidente cerebrovascular isquémico. Por ejemplo, se ha demostrado en estudios recientes que el tratamiento con progesterona puede limitar el daño tisular y mejora los resultados funcionales después de un TCE cerrado, un accidente cerebrovascular, una lesión de médula espinal, neuropatías diabéticas y otros tipos de lesión neurológica aguda en varias especies. Sayeed y Stein, en PROGRESS IN BRAIN RES. Vol. 175: 219-37 (J. Verhaagen et al., eds.) (Elsevier B. V. 2009). En estudios clínicos, se ha administrado progesterona por vía intravenosa, usando formulaciones que se preparan poco antes de su uso. Esto limita las circunstancias bajo las que la progesterona se puede usar en situaciones de emergencia, como cuando un sujeto ha sufrido un TCE o un accidente cerebrovascular isquémico.

[0005] Hay una necesidad, por lo tanto, de formulaciones alternativas de agentes activos, como la progesterona, tal como una formulación seca para la administración transmucosa, tales como la administración nasal o la administración intravaginal.

[0006] También hay una necesidad de formulaciones alternativas de otros agentes activos, como la mometasona, incluido el furoato de mometasona, tal como una formulación seca para la administración transmucosa, tal como la administración nasal.

RESUMEN

[0007] La invención concierne a composiciones farmacéuticas secas que comprenden partículas secas que comprenden nanopartículas de agente farmacéuticamente activo, un aglutinante y un portador farmacéuticamente aceptable, donde las nanopartículas de agente farmacéuticamente activo están unidas a partículas del portador, tal y como se define en las reivindicaciones. En formas de realización específicas, las composiciones farmacéuticas secas son adecuadas para la administración transmucosa y comprenden partículas secadas por atomización que comprenden nanopartículas de agente farmacéuticamente activo, aglutinante y un portador farmacéuticamente aceptable, donde las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula medio antes del secado por atomización inferior a aproximadamente 1 gm y donde hasta un 10% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula inferior a 10 gm, al menos un 50% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula de al menos aproximadamente 15 gm y al menos un 90% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula de hasta aproximadamente 55 gm. En algunas formas de realización, el agente activo es progesterona, o un metabolito, derivado o profármaco de la misma. En algunas formas de realización, el agente activo es mometasona, o un metabolito, derivado o profármaco de la misma, tal como furoato de mometasona.

[0008] El portador se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, celulosa cristalina, celulosa, a­ celulosa, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, polivinilpirrolidona de vinilo reticulada, polímero de carboxivinilo reticulado o sus sales, alcohol polivinílico reticulado, polihidroxietilmetacrilato reticulado, hidroxipropilalmidón, carboximetilalmidón, almidón reticulado, amilasa, amilopectina, pectina, gelatina, caseína, goma arábiga, goma tragacanto y glucomanano. En algunas formas de realización, el portador comprende celulosa microcristalina (MCC).

[0009] En algunas formas de realización, el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC), poliacrilatos y sales derivadas, éteres de alquilos inferiores de celulosa como carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosa (HPC, HPC-SL y HPC-L), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hipromelosa 2910, carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, ácido oleico, glicerina, vaselina blanca, éster de glicerol de colofonia hidrogenada, polietilenglicoles, propilenglicol y polietilenglicol 400. En algunas formas de realización, el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC).

[0010] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende además un adyuvante de molienda, seleccionado opcionalmente del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 80 y cloruro de benzalconio.

[0011] En algunas formas de realización, el agente activo comprende de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 75 % en peso, de aproximadamente un 40 a aproximadamente un 75 % en peso, de aproximadamente un 25 a aproximadamente un 50 % en peso o de aproximadamente un 1,0 a aproximadamente un 25,0 % en peso o de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 10 % en peso de las partículas. Independientemente, en algunas formas de realización, el aglutinante comprende de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 15 % en peso o aproximadamente de un 10,0 a un 50,0 % en peso de las partículas secadas por atomización. Independientemente, en algunas formas de realización, el adyuvante de molienda comprende de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 5 % en peso de las partículas secadas por atomización.

[0012] En formas de realización específicas, las partículas secadas por atomización comprenden de aproximadamente un 40 a aproximadamente un 75 % en peso de progesterona; de aproximadamente un 25 a aproximadamente un 50 % en peso de MCC; de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 15 % en peso de HPMC; y de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 5,0 % en peso de polisorbato 20. En otras formas de realización específicas, las partículas secadas por atomización comprenden aproximadamente 5 a aproximadamente 10 % en peso de furoato de mometasona; aproximadamente 60 a aproximadamente 80 % en peso de MCC; aproximadamente 20 a aproximadamente 50 % en peso de HPMC; y aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,1 % en peso de cloruro de benzalconio.

[0013] En algunas formas de realización, las composiciones comprenden además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tal como la celulosa microcristalina con un diámetro de tamaño de partícula medio de aproximadamente 30 a aproximadamente 150 gm, almidón o una mezcla derivada y/o fosfato cálcico tribásico. En algunas formas de realización, las composiciones comprenden además aproximadamente de un 5,0 a un 30,0 % p/p de celulosa microcristalina con un diámetro de tamaño de partícula medio de aproximadamente 30 a aproximadamente 150 gm, almidón o una mezcla derivada y aproximadamente de un 0,1 a un 10 % p/p de fosfato cálcico tribásico.

[0014] En algunas formas de realización, más de un 90% del agente activo se libera de la composición en 60 minutos, cuando se evalúa mediante un análisis de disolución.

[0015] En algunas formas de realización, las composiciones se formulan para la administración intranasal. En algunas formas de realización, las composiciones se formulan para la administración intravaginal.

[0016] También se describen métodos para preparar una composición farmacéutica seca como se describe en este caso que comprenden partículas secas que comprenden nanopartículas de agente farmacéuticamente activo, un aglutinante y un portador farmacéuticamente aceptable, que comprenden la formación de partículas que comprenden nanopartículas de agente farmacéuticamente activo unidas a partículas del portador. En algunas formas de realización, las partículas secas son partículas secadas por atomización preparadas por un método que comprende secar por atomización una composición acuosa que comprende nanopartículas de agente farmacéuticamente activo, un aglutinante y un portador farmacéuticamente aceptable para obtener partículas secadas por atomización, donde las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula medio antes del secado por atomización inferior a aproximadamente 1 pm y hasta un 10% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula inferior a 10 pm, al menos un 50% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula de al menos aproximadamente 15 pm y al menos un 90% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula de hasta aproximadamente 55 pm. En algunas formas de realización, el método comprende uno o más de entre molienda (opcionalmente, con un adyuvante de molienda), cribado, tamizado y centrifugación.

[0017] En algunas formas de realización, la proporción en peso de agente activo a portador en la composición acuosa seca por atomización es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1 y la proporción en peso de agente activo a aglutinante en la composición acuosa seca por atomización es aproximadamente de 5:1 a 20:1. Independientemente, en algunas formas de realización, la composición acuosa seca por atomización comprende, en peso, aproximadamente de un 5 a un 20 % de agente activo, aproximadamente de un 2 a un 10% de portador, aproximadamente de un 0,3 a un 3,0 % de aglutinante, aproximadamente de un 0,2 a un 1,0% de adyuvante de molienda y agua. En otras formas de realización, la composición acuosa seca por atomización incluye, en peso/peso, aproximadamente un 0,6 o un 0,7 % de agente activo, aproximadamente 6-7 % de portador, aproximadamente 1,8-3 % de aglutinante, aproximadamente 0,06-0,07 % de adyuvante de molienda y agua.

[0018] También se describen composiciones farmacéuticas secas preparadas con los métodos descritos aquí.

[0019] También se describen métodos de administración de un agente activo, que comprenden administrar una composición farmacéutica seca como se describe en este caso a un sujeto que la necesita, tal como administrar por vía transmucosa una composición.

[0020] Así, las composiciones farmacéuticas secas descritas aquí son adecuadas para usar en un método para administrar el agente activo a un sujeto que lo necesita, tal como en un método para administrar por vía transmucosa el agente activo a un sujeto que lo necesita. Así, también se describen los usos de una composición farmacéutica seca como se describe en este caso en la preparación de un medicamento para usar en un método para administrar el agente activo a un sujeto que lo necesita, tal como en un método para administrar por vía transmucosa el agente activo a un sujeto que lo necesita.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0021]

La figura 1 representa la distribución del tamaño de partícula de las nanopartículas de progesterona descritas aquí. El diámetro del tamaño de partícula medio es aproximadamente 0,2 pm, el diámetro de tamaño de partícula D10 es aproximadamente 0,1 pm y el diámetro de tamaño de partícula D90 es aproximadamente 0,8 pm.

La figura 2 representa los perfiles de liberación de la progesterona a partir de partículas secadas por atomización como se describe en este caso ("muestra") en comparación con la liberación a partir de una mezcla seca de progesterona micronizada (diámetro de partícula medio >1 pm) y celulosa microcristalina (MCC) en una proporción en peso de 1:1. Las partículas secadas por atomización muestran una liberación completa de la progesterona en aproximadamente 15 a 20 minutos, mientras que la mezcla 1:1 no mostró una liberación completa hasta aproximadamente los 60 minutos.

La figura 3 representa los perfiles de liberación de la progesterona a partir de cuatro muestras (5, 6, 7 y 8) de partículas secadas por atomización como se describe en este caso en comparación con la liberación a partir de una mezcla seca de progesterona micronizada (diámetro de partícula medio >1 pm) y MCC en una proporción en peso de 1:1. Las muestras 5 y 6 presentan una liberación más rápida de progesterona y alcanzaron concentraciones más altas de progesterona en el fluido receptor (por ejemplo, alcanzaron una liberación superior de fármaco), mientras que las muestras 7 y 8 presentaron una liberación más lenta y concentraciones inferiores de progesterona en el fluido receptor, pero aún así más rápida y superior que la mezcla 1:1.

La figura 4 representa los datos de los perfiles de liberación de la figura 3 como el porcentaje de progesterona liberada y muestra que las muestras 5, 6 y 8 liberaron antes un porcentaje superior de progesterona (aproximadamente el 100%) en comparación con la mezcla 1:1.

La figura 5 representa niveles de suero de progesterona en monos después de la administración intravenosa (i.v.) o la administración intranasal de una composición que comprende partículas secadas por atomización como se describe en este caso (FID-3207) o una composición que comprende progesterona micronizada (diámetro de partícula medio >1 pm) y celulosa microcristalina (MCC) en una proporción en peso de 1:1 (mezcla 1:1). Los datos muestran una absorción y una eliminación rápidas tras la administración nasal, con una administración superior de fármacos a partir de la composición de partículas secadas por atomización como se describe en este caso.

La figura 6 representa los valores del área bajo la curva (AUC) del estudio en monos de la figura 5. Los datos muestran una exposición de progesterona superior de la composición de partículas secadas por atomización como se describe en este caso que de la mezcla 1:1. (Los valores intravenosos no son directamente comparables porque la dosis fue diferente, como se comenta en el ejemplo 5 a continuación).

La figura 7 representa los valores de la concentración máxima (Cmax) del estudio en monos de la figura 5. La concentración plasmática máxima observada difirió entre grupos (F(2,8) = 22,86, p<0,01). El tratamiento intranasal con la mezcla 1:1 seca resultó en concentraciones máximas mucho más bajas que la composición de partículas secadas por atomización como se describe en este caso (FID-3207) (p< 0,01) o que el tratamiento i.v. (p < 0,01), mientras que la composición de partículas secadas por atomización no difirió significativamente del tratamiento IV (p > 0,05).

La figura 8 representa el tiempo hasta los valores de concentración máxima (Tmax) del estudio en monos de la figura 5. El análisis estadístico no se realizó; sin embargo, una tendencia hacia un Tmax corto para el tratamiento i.v. y un Tmax más largo para ambos tratamientos intranasales es evidente a partir de estos datos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0022] La invención concierne a composiciones farmacéuticas secas adecuadas para la administración transmucosa, tal como la administración intranasal o la administración intravaginal, de un agente activo, tal y como se define en las reivindicaciones. Las composiciones secas comprenden partículas secas, tales como partículas secadas por atomización, compuestas por nanopartículas de agente activo, aglutinante y portador, donde las nanopartículas de agente activo están unidas a partículas del portador. Como se comenta con más detalle a continuación, los tamaños de las partículas secas, tales como las partículas secadas por atomización, y las nanopartículas de agente activo se pueden seleccionar y controlar para promover la administración intranasal, y son también adecuados para la administración intravaginal y para otras vías de administración.

[0023] Los términos técnicos y científicos usados aquí tienen los significados entendidos comúnmente por una persona experta en la materia a la que pertenece la presente invención, a menos que se defina de otro modo. Se hace referencia aquí a varias metodologías conocidas por aquellas personas expertas en la materia. Las publicaciones y otros materiales que describen tales metodologías conocidas a las que se hace referencia se incorporan aquí por referencia en sus totalidades como si se expusieran por completo. Cualesquiera materiales y/o métodos adecuados conocidos por aquellas personas expertas en la materia se pueden utilizar en la realización de la presente invención. Sin embargo, se describen materiales y métodos específicos. Los materiales, los reactivos y similares a los que se hace referencia en la descripción y los ejemplos siguientes se pueden obtener de fuentes comerciales, a menos que se indique lo contrario.

[0024] Como se utiliza en este caso, las formas singulares "una", "un", "la" y "el" designan tanto el singular como el plural, a menos que se establezca expresamente para designar solo el singular.

[0025] El término "aproximadamente" y el uso de rangos en general, calificados o no por el término aproximadamente, significa que el número comprendido no está limitado al número exacto expuesto aquí, y se destina a referirse a rangos sustancialmente incluidos en el rango citado sin apartarse del alcance de la invención. Como se utiliza en este caso, "aproximadamente" será entendido por personas expertas en la materia y variará hasta cierto punto en función del contexto donde se use. Si hay usos del término que no están claros para las personas expertas en la materia dado el contexto donde se usa, "aproximadamente" significará hasta más o menos un 10% del término particular.

[0026] El término "composición farmacéutica seca" como se utiliza en este caso se refiere a una composición farmacéutica que está sustancialmente libre de agua. La frase "sustancialmente libre" como se utiliza en este caso significa que la composición descrita (por ejemplo, una composición farmacéutica) comprende menos de aproximadamente un 5%, menos de aproximadamente un 3% o menos de aproximadamente un 1% en peso, basado en el peso total de la composición en cuestión, del/de los componente(s) excluido(s) (por ejemplo, agua). En algunas formas de realización, la composición farmacéutica seca incluye no más de aproximadamente un 0,1% en peso de agua o no más de aproximadamente un 0,01% en peso de agua.

[0027] El término "partícula seca" como se utiliza en este caso se refiere a una partícula seca que incluye nanopartículas de agente farmacéuticamente activo, aglutinante y portador, donde las nanopartículas de agente activo están unidas a partículas del portador.

[0028] El término "partícula secada por atomización" como se utiliza en este caso tiene su significado convencional en el campo de las formulaciones farmacéuticas y se refiere a una partícula que incluye una agregación secada por atomización de agente farmacéuticamente activo, aglutinante y portador.

[0029] Los términos "agente farmacéuticamente activo", "agente activo", "ingrediente farmacéuticamente activo" y "API" se usan de forma intercambiable aquí.

[0030] El término "nanopartículas" como se utiliza en este caso se refiere a partículas que tienen un diámetro de tamaño de partícula de aproximadamente 1 pm o menos. Las nanopartículas se pueden obtener de partículas más grandes por métodos conocidos en la técnica, incluidos la molienda, el tamizado, etc.

[0031] Las mediciones de tamaño de partícula se pueden realizar usando la difracción láser, como se conoce en la técnica. La técnica de difracción láser se basa en el fenómeno de que el ángulo de la luz difractada por una partícula es inversamente proporcional al tamaño de esa partícula. El instrumento usa una fuente de luz láser para iluminar una suspensión de partículas y mide la intensidad de la luz que se difracta en varios ángulos respecto a la luz incidente. Basándose en esta distribución de datos de intensidad, el instrumento usa un algoritmo, basado en la solución de Mie a las ecuaciones de Maxwell con respecto a la dispersión de radiación electromagnética por una esfera, para recalcular el patrón de intensidad de la luz dispersada en una distribución de tamaño de partícula.

[0032] Como se utiliza en este caso, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa aquella dosificación del fármaco que proporciona la respuesta farmacológica específica para la que se administra el fármaco en un sujeto que necesita tal tratamiento. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un fármaco puede no ser siempre eficaz para el tratamiento de las condiciones/enfermedades descritas aquí en un paciente dado, aunque se considere que tal dosificación es una cantidad terapéuticamente eficaz por aquellas personas expertas en la materia. Por conveniencia e ilustración, se comentan aquí dosificaciones y cantidades terapéuticamente eficaces ejemplares con referencia a sujetos humanos adultos. Aquellas personas expertas en la técnica pueden ajustar tales cantidades conforme a prácticas estándar según sea necesario para tratar a un sujeto y/o una condición/enfermedad específicos.

Composiciones farmacéuticas

[0033] La invención proporciona composiciones farmacéuticas secas adecuadas para la administración transmucosa, tal como la administración intranasal o la administración intravaginal, y para otras vías de administración, de un agente activo, tal y como se define en las reivindicaciones. Las composiciones secas comprenden partículas secas, tales como partículas secadas por atomización, compuestas de nanopartículas de agente activo, aglutinante y portador, donde las nanopartículas de agente activo están unidas a partículas del portador. En algunas formas de realización, al menos aproximadamente un 50% de las nanopartículas de agente activo están unidas a partículas de portador, incluido al menos un 75% y al menos un 80%.

[0034] Como se comenta con más detalle a continuación, los tamaños de las partículas secas, tales como las partículas secadas por atomización, y las nanopartículas de agente activo se pueden seleccionar y controlar para promover la administración intranasal. Así, por ejemplo, las partículas secas (por ejemplo, secadas por atomización) de las composiciones descritas aquí pueden tener una distribución del tamaño de partícula donde uno o más de:

hasta un 10% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula inferior a 10 pm;

al menos un 50% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula de al menos aproximadamente 15 pm; y

al menos un 90% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula de hasta aproximadamente 55 pm.

[0035] En formas de realización específicas, las composiciones descritas aquí muestran una o más características beneficiosas tales como conseguir una administración rápida del agente activo, bioadherencia, tener una estabilidad de almacenamiento mejorada y ser aptas para el envasado en una forma lista para usar.

Nanopartículas de agente activo

[0036] Las composiciones farmacéuticas descritas aquí incluyen partículas secas, tales como partículas secadas por atomización, que comprenden nanopartículas de agente activo. El agente activo puede ser cualquier agente activo que sea adecuado para la administración intranasal, para un efecto local o sistémico, o cualquier agente activo para el que sea deseable preparar una composición farmacéutica seca que comprenda partículas que comprenden el agente activo y un aglutinante. En algunas formas de realización, el agente activo es adecuado para la administración intranasal para un efecto sistémico. En otras formas de realización, el agente activo es adecuado para la administración intravaginal para un efecto sistémico.

[0037] Conforme a algunas formas de realización, el agente activo es progesterona o un derivado, metabolito o profármaco de la misma. Ejemplos no limitativos representativos de metabolitos de la progesterona incluyen alopregnanolona, pregnanodiol, pregnanolona, pregnanodiona, 20-a-dihidroprogesterona y 17-OH-progesterona. Los ejemplos no limitativos representativos de derivados de la progesterona incluyen 5-alfa-dihidroprogesterona, 6-deshidro-retroprogesterona (didrogesterona), caproato de hidroxiprogesterona, levonorgestrel, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestrel, medroxiprogesterona, clormadinona y megestrol, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros derivados ejemplares de la progesterona incluyen derivados de la progesterona con fracciones sustituyentes 6-a-metilo, 6-metilo, 6-eno o 6-cloro introducidas en la estructura de la progesterona y 19-norprogesteronas. Los ejemplos no limitativos representativos de profármacos de la progesterona incluyen ésteres de progesterona, incluidos los ésteres 17-alfa-OH de la progesterona.

[0038] Conforme a otras formas de realización, el agente activo es mometasona o un derivado, metabolito o profármaco de la misma. En algunas formas de realización, el agente activo es furoato de mometasona, que es un profármaco de mometasona con el nombre químico (11p,16a)-9,21-dicloro-11-hidroxi-16-metil-3,20-dioxopregna-1,4-dien-17-il 2-furoato. El furoato de mometasona es un glucocorticosteroide usado para reducir la inflamación de la piel o en las vías respiratorias.

[0039] Conforme a otras formas de realización, el agente activo es cualquier agente activo para el que sea deseable preparar una composición farmacéutica seca que comprenda partículas que comprenden el agente activo y un aglutinante, tal como un agente antiinflamatorio, un agente antibacteriano, un agente antiviral, un agente útil en el tratamiento del cáncer, un agente antiemético, un agente útil en el tratamiento de enfermedades y condiciones cardiovasculares (por ejemplo, un fármaco cardiovascular), un vasoconstrictor, un vasodilatador, un agente antipsicótico, un agente antidepresivo, un anestésico, un esteroide, un estimulante, un sedante, un broncodilatador o cualquier otro agente útil en el tratamiento de una enfermedad o condición, incluidas alergias y otras condiciones.

[0040] En algunas formas de realización, las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula medio antes de secar por atomización (u otro procesamiento) de menos de aproximadamente 1 pm. Las nanopartículas de agente activo se pueden obtener de partículas de agente activo más grandes por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las partículas más grandes se pueden moler (por molienda de medios o molienda por chorro), triturarse, tamizarse y/o centrifugarse para producir nanopartículas con un diámetro de tamaño de partícula medio inferior a aproximadamente 1 pm.

[0041] En algunas formas de realización, las nanopartículas de agente activo se preparan por un proceso que incluye una molienda, tal como la molienda de medios, la molienda de alta presión o la molienda por chorro.

[0042] En el proceso de la molienda de medios o la molienda de alta presión, el agente activo se formula en una suspensión, que puede incluir un adyuvante de molienda (es decir, un agente de dispersión), tal como un tensioactivo. Como se utiliza en este caso, los términos adyuvante de molienda y agente de dispersión se usan de forma intercambiable. La suspensión puede ser acuosa o no acuosa, tal como que comprende un líquido orgánico (por ejemplo, un aceite o un alcohol). En formas de realización específicas, la suspensión es acuosa. La suspensión se combina con medios de molienda, típicamente bolas esféricas de un material duro e inerte. Las partículas de agente activo se descomponen en un tamaño más pequeño a través de la abrasión mecánica generada por la agitación de las bolas de molienda. La molienda a escala de laboratorio se puede realizar o por medios de baja energía, tal como haciendo rodar la suspensión acuosa en un recipiente en un molino de rodillos, o por medios de alta energía, tal como mezclando con un agitador rotatorio. Los aparatos de molienda adecuados incluyen molinos de bolas húmedos convencionales tales como los fabricados por Nylacast (disponibles de Nylacast Components, Leicester, Reino Unido), Netzsch (disponibles de NETZSCH GmbH & Co. Selb, Alemania), Drais (disponibles de Draiswerke, Inc, 40 Whitney Road, Mahwah, N.J. 07430, EE.UU.) y otros.

[0043] Como ejemplo, las nanopartículas de agente activo se pueden preparar por un proceso que incluye:

(a) formar una suspensión que comprende agente activo, un adyuvante de molienda y agua;

(b) moler la suspensión con un primer medio de triturado;

(c) moler la suspensión con un segundo medio de triturado, donde el primer medio de triturado tiene un diámetro que es mayor que el del segundo medio de triturado; y

(d) recoger nanopartículas de agente activo molido de la suspensión, donde las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula medio inferior a aproximadamente 1 pm.

[0044] Por ejemplo, el primer medio de triturado puede tener un diámetro de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 2 mm, mientras que el segundo medio de triturado puede tener un diámetro de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,5 mm.

[0045] Como se ha indicado anteriormente, la molienda se puede efectuar con un adyuvante de molienda, tal como un tensioactivo. El uso de uno o más adyuvantes de molienda puede evitar o reducir la agregación de partículas de agente activo durante la molienda y, así, puede promover la formación de nanopartículas de agente activo de un tamaño deseado. Por el contrario, se ha descubierto que el uso de un aglutinante en el proceso de molienda de medios puede aumentar la viscosidad de la suspensión de molienda y puede promover o aumentar la formación de agregados de partículas de agente activo, impidiendo así la capacidad para obtener nanopartículas de agente activo de un tamaño deseado. Usando la guía proporcionada aquí, aquellas personas expertas en la técnica pueden seleccionar y ajustar los componentes y las condiciones del proceso de molienda para obtener nanopartículas de agente activo de un tamaño deseado.

[0046] Conforme a algunas formas de realización, el adyuvante de molienda es un tensioactivo tal como un éster de ácido graso de polioxietileno sorbitán, por ejemplo, uno o más de los Tweens® disponibles comercialmente, tal como por ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI Specialty Chemicals). En algunas formas de realización, el adyuvante de molienda se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 80 y cloruro de benzalconio.

[0047] En general, el tensioactivo puede ser un tensioactivo iónico o un tensioactivo no iónico. Si se usa un tensioactivo iónico, puede ser un tensioactivo aniónico o un tensioactivo catiónico. Los ejemplos de tensioactivos aniónicos incluyen alquilsulfatos, por ejemplo, lauril sulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio y dioctil sulfosuccinato de sodio, y carboxilatos de alquilo, por ejemplo, estearato de calcio. Los ejemplos de tensioactivos catiónicos incluyen cetil cloruro de piridinio, bromuro de cetil trimetilamonio, bromuro de dodecil trimetilamonio y cloruro de benzalconio. En formas de realización específicas, el tensioactivo es lauril sulfato de sodio tal como Duponol P® (DuPont); Tritons X-200®, que es un sulfonato de poliéter de alquil arilo (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.). Los ejemplos de tensioactivos no iónicos incluyen alquilfenoles de polioxietileno (POE), alcoholes de cadena lineal de POE, polioxipropileno glicoles de POE, mercaptanos de POE, ésteres de ácido carboxílico de cadena larga tales como ésteres de glicerilo y poli glicerilo de ácidos grasos naturales, por ejemplo, monoestearato de glicerol, propilenglicol, sorbitol y ésteres de sorbitol de POE, ésteres de polioxietilenglicol, poloxámeros, por ejemplo, Pluronics F68® y F108®, que son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, poloxaminas, por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamine 908®, que es un copolímero en bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.).

[0048] Adicional o alternativamente, el tensioactivo puede ser un fosfolípido. Los fosfolípidos ejemplares incluyen, pero de forma no limitativa, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico y sus mezclas derivadas. Estos tienen típicamente de aproximadamente 4 a aproximadamente 22 átomos de carbono, tal como de aproximadamente 10 a aproximadamente 18 átomos de carbono, y grados variables de saturación.

[0049] En algunas formas de realización, la suspensión de molienda incluye de aproximadamente 0,01 a 5,0 % p/p de adyuvante de molienda, tal como un tensioactivo, incluyendo de aproximadamente 0,05 a 2,0 % p/p, de aproximadamente 0,5 a 1,0 % p/p, tal como aproximadamente 0,5 % p/p o aproximadamente 1,0 % p/p. En formas de realización específicas, la proporción peso/peso de agente activo a adyuvante de molienda en la suspensión de molienda es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 20:1. Se ilustran formas de realización específicas en los ejemplos a continuación.

[0050] La selección del tipo y la cantidad de adyuvante de molienda, tal como un tensioactivo, se realiza de acuerdo con prácticas estándar en la producción de nanopartículas de agente farmacéuticamente activo. Se ilustran formas de realización específicas en los ejemplos a continuación.

[0051] Adicional o alternativamente, la molienda puede incluir molienda por chorro. Generalmente, la molienda por chorro implica generar un flujo ciclónico de gas presurizado (por ejemplo, nitrógeno) dentro de una cámara de molienda de acero cilíndrica. El material que se va a moler se introduce en la cámara por un vacío producido por una abertura Venturi en la entrada. La fuerza centrífuga generada por el flujo de gas ciclónico fuerza las partículas contra las paredes interiores de la cámara, causando que impacten entre sí y se rompan en partículas más pequeñas. Cuando las partículas se reducen a un tamaño al cual las fuerzas aerodinámicas ejercidas en ellas por el flujo de gas que sale exceden a aquellas producidas por la fuerza centrífuga, se extraen del molino y se capturan en un filtro. Los molinos de chorro representativos incluyen molinos de chorro en espiral, molinos de chorro en bucle y molinos de chorro de lecho fluidizado.

[0052] Adicional o alternativamente, las nanopartículas de agente activo se pueden preparar por procesos que incluyen, o que además incluyen, cualesquiera otros métodos de reducción de tamaño de partícula, tal como homogeneización de alta presión, recristalización, trituración, tamizado y/o centrifugado, para producir nanopartículas con un diámetro de tamaño de partícula medio inferior a aproximadamente 1 pm.

[0053] En algunas formas de realización, las nanopartículas de agente activo consisten en el agente farmacéuticamente activo, tal como cuando el proceso de molienda se efectúa sin el uso de un adyuvante de molienda u otros excipientes. En algunas formas de realización, las nanopartículas de agente activo consisten en el agente farmacéuticamente activo y un adyuvante de molienda, tal como cuando el proceso de molienda incluye el uso de un adyuvante de molienda. En formas de realización específicas, la proporción peso/peso de agente activo a adyuvante de molienda en las nanopartículas de agente activo es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 20:1. En formas de realización específicas, las nanopartículas de agente activo no incluyen un portador. En formas de realización específicas, las nanopartículas de agente activo no incluyen un aglutinante. Así, las nanopartículas de agente activo se pueden preparar sin ningún portador o aglutinante para obtener nanopartículas de agente activo con un tamaño de partícula medio inferior a aproximadamente 1 pm que no incluyen material portador o aglutinante.

[0054] En algunas formas de realización, las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula medio de aproximadamente 0,01 pm, 0,05 pm, 0,1 pm, 0,2 pm, 0,3 pm, 0,4 pm, 0,5 pm, 0,6 pm, 0,7 pm, 0,8 pm, 0,9 pm, menos de aproximadamente 1 pm, o un diámetro de tamaño de partícula medio entre cualesquiera dos de estos valores. En formas de realización específicas, las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula medio mayor de aproximadamente 0,1 pm y menor de aproximadamente 1,0 pm. En formas de realización específicas, las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula medio de aproximadamente 0,2 pm. En formas de realización específicas, hasta aproximadamente un 10% de las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula de aproximadamente 0,1 pm o menos. En formas de realización específicas, al menos aproximadamente un 90% de las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula de hasta aproximadamente 0,8 pm. En formas de realización específicas, al menos aproximadamente un 80% de las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula de entre aproximadamente 0,1 pm y aproximadamente 0,8 pm. En formas de realización muy específicas, las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula medio de aproximadamente 0,2 pm, donde hasta aproximadamente un 10% de las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula de aproximadamente 0,1 gm o menos y un 90% de las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula de hasta aproximadamente 0,8 gm, o donde al menos aproximadamente un 80% de las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula de entre aproximadamente 0,1 gm y aproximadamente 0,8 gm.

Portador

[0055] El portador se puede seleccionar para tener una distribución del tamaño de partícula que sea consistente con la distribución del tamaño de partícula objetivo de las partículas secas (por ejemplo, secadas por atomización) descritas aquí. Por ejemplo, el portador se puede seleccionar para tener una distribución del tamaño de partícula que sea menor de la distribución del tamaño de partícula objetivo de las partículas secas (por ejemplo, secadas por atomización), como se comenta con más detalle a continuación.

[0056] En algunas formas de realización, el portador absorbe agua a aproximadamente un pH 7,4 y una temperatura de aproximadamente 36 °C, pero no es considerablemente hidrosoluble bajo estas condiciones.

[0057] Los soportes se seleccionan del grupo que consiste en celulosa cristalina, celulosa microcristalina, celulosa, a-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio reticulada; vinil polivinilpirrolidona reticulada, polímero de carboxivinilo reticulado o sus sales, alcohol polivinílico reticulado y polihidroxietilmetacrilato, hidroxipropilalmidón, carboximetilalmidón, almidón reticulado, amilasa, amilopectina, pectina, gelatina, caseína; goma arábiga, goma tragacanto y glucomanano.

[0058] Conforme a cualesquiera formas de realización descritas aquí, el portador puede ser celulosa microcristalina (MCC). La celulosa microcristalina está disponible bajo el nombre comercial Ceolus®, disponible de Asahi Kasei Corporation, incluido el producto vendido como PH-F20JP. Adicionalmente, la MCC de la FMC Corporation, disponible bajo el nombre comercial Avicel®, incluido Avicel® PH-105, es adecuada para su uso en las composiciones de la invención.

Aglutinante

[0059] Conforme a cualesquiera formas de realización descritas aquí, el aglutinante puede comprender cualquier aglutinante adecuado para el uso como un aglutinante para una partícula seca, tal como una partícula secada por atomización, para una formulación en polvo farmacéutica seca, tal como para la administración nasal. En algunas formas de realización, el aglutinante se combina con las nanopartículas de agente activo antes de que las nanopartículas de agente activo sean procesadas (por ejemplo, molidas, etc.) para lograr un tamaño de partícula medio inferior a aproximadamente 1 gm. Así, en tales formas de realización, las nanopartículas de agente activo se procesan en presencia del aglutinante para lograr un tamaño de partícula medio inferior a aproximadamente 1 gm.

[0060] Como se ha indicado anteriormente, en algunas formas de realización, el aglutinante absorbe agua a aproximadamente un pH 7,4 y una temperatura de aproximadamente 36 °C y es generalmente hidrosoluble bajo estas condiciones.

[0061] Los aglutinantes representativos incluyen poliacrilatos, y sales derivadas (por ejemplo, de sodio, potasio, amonio), éteres de alquilos inferiores de celulosa como carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosa (HPC, HPC-SL y HPC-L), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hipromelosa 2910, carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, ácido oleico, glicerina, vaselina blanca, éster de glicerol de colofonia hidrogenada, propilenglicol, polietilenglicol 400, polietilenglicoles (por ejemplo, CarboWaxs 3350® y 1450® (The Dow Chemical Co.) y Carbopol 934® (Lubrizol Corp.)), polivinilpirrolidona (no reticulada), amilasa, los silicatos de aluminio de magnesio, alcohol (deshidratado), diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano, norflurano, trioleato de sorbitán, tricloromonofluorometano, cloruro de benzalconio, citrato sódico, ácido acético, hidroxianisol, clorobutanol, ácido cítrico, ácido cítrico monohidrato, edetato disódico, ácido clorhídrico, metilparabeno, polietilenglicol 3350, fosfato potásico monobásico, propilparabeno, acetato sódico, cloruro sódico, hidróxido sódico, fosfato sódico, fosfato sódico dibásico anhidro, fosfato sódico dibásico heptahidrato, sorbitol, sucralosa, dextrosa anhidra, dextrosa, alcohol feniletílico, polisorbato 80, ácido sulfúrico, alil-alfayonona, citrato trisódico anhidro, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, cafeína, dióxido de carbono, dextrosa, nitrógeno, polioxil 400 estearato, polisorbato 20, sorbato de potasio, fosfato sódico dibásico dodecahidrato, fosfato sódico dibásico heptahidrato, fosfato sódico monobásico anhidro, fosfato sódico monobásico deshidrato, polímeros mucoadhesivos, tales como los descritos en Chaturvedi et al., J. Adv. Pharm.

Technol. Res. 2(4): 215-222 2011; agentes de gelificación F-127 tales como los descritos en Khairnar et al., Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 3: 250 (2011); quitosanos derivatizados tales como los descritos en U.S. 2010/0256091; y aglutinantes descritos en la patente de EE.UU. n.05,958,458.

[0062] Los aglutinantes ejemplares incluyen poliacrilatos, y sales derivadas (por ejemplo, de sodio, potasio, amonio), éteres de alquilos inferiores de celulosa como carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosa (HPC, HPC-SL y HPC-L), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hipromelosa 2910, carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, ácido oleico, glicerina, vaselina blanca, éster de glicerol de colofonia hidrogenada, polietilenglicoles, propilenglicol y polietilenglicol 400.

Partículas secadas por atomización

[0063] Como se ha indicado anteriormente, las composiciones secas descritas aquí pueden comprender partículas secas, tales como partículas secadas por atomización, compuestas de nanopartículas de agente activo, aglutinante y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0064] Las partículas secadas por atomización se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica para hacer partículas secadas por atomización para formulaciones farmacéuticas. Véase, por ejemplo, Masters et al., THE SPRAY-DRYING HANDBOOK, 5a Ed., Longman Scientific & Technical (1991). En general, el secado por atomización produce partículas con una distribución de tamaño relativamente uniforme mediante la pulverización de una solución o suspensión del material en una cámara calentada de modo que el solvente se evapora, dejando partículas secas del soluto.

[0065] Por ejemplo, durante el secado por atomización, el secador por atomización (por ejemplo, Buchi B290) puede separar un flujo líquido en un sólido (soluto o componentes de suspensión) y vapor (componentes de solvente). El sólido se recoge normalmente en un tambor o un ciclón. El flujo líquido de entrada puede atomizarse a través de una boquilla en un flujo de vapor caliente (por ejemplo, aire o nitrógeno) y vaporizarse. Se forman sólidos a medida que la humedad abandona rápidamente las gotitas. Normalmente se usa una boquilla para hacer las gotitas muy pequeñas, maximizando la transferencia de calor y la tasa de evaporación de agua. Por ejemplo, en un proceso de secado por atomización típico, los tamaños de las gotitas pueden variar de aproximadamente 20 gm a 180 gm, de aproximadamente 20 gm a 100 gm, o de aproximadamente 20 gm a 50 gm, dependiendo de la boquilla. En algunas formas de realización, se usa una boquilla de fluido único de alta presión (50 a 300 bares). En otras formas de realización, se usan boquillas de dos fluidos, donde una boquilla de fluido es para que se seque el líquido y la segunda boquilla de fluido es para el gas comprimido (generalmente aire a de 1 a 7 bares).

[0066] En un método ejemplar, las nanopartículas de agente activo, aglutinante y portador farmacéuticamente aceptable se combinan para formar una composición acuosa (es decir, una suspensión) (es decir, materia prima) y se secan por atomización para formar las partículas secadas por atomización. En algunas formas de realización, la composición acuosa puede opcionalmente diluirse además con agua antes de secarse por atomización. Por ejemplo, en una forma de realización ejemplar, como se muestra en la tabla 8 a continuación, se prepara una composición acuosa que comprende progesterona (20 % p/p), PS20 (1 % p/p), MCC (10 % p/p), HPMC (3 % p/p) y agua (66% p/p), y esta formulación acuosa se diluye posteriormente con agua (por ejemplo, 50- 75 % p/p) antes de secar por atomización.

[0067] En algunas formas de realización, la preparación de nanopartículas de agente activo incluye adyuvante de molienda, tal como puede estar presente a partir del proceso de molienda, que puede actuar como un agente de dispersión en el proceso de secado por atomización. Opcionalmente, se puede añadir un agente de dispersión a la suspensión acuosa, como los conocidos en la técnica, incluidos los tensioactivos mencionados anteriormente, tal como polisorbato 20.

[0068] Como ejemplo, las nanopartículas de agente activo pueden constituir de aproximadamente un 0,1 a un 25,0 % p/p de la composición acuosa seca por atomización, incluyendo aproximadamente de un 0,5 a un 5,0 % p/p de nanopartículas de agente activo, incluyendo aproximadamente un 1,0 % p/p de nanopartículas de agente activo. En formas de realización específicas, la composición acuosa seca por atomización comprende aproximadamente de un 5,0 a un 20,0 % p/p de nanopartículas de agente activo, incluyendo aproximadamente un 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0, 12,0, 13,0, 14,0 y 15,0 % p/p de nanopartículas de agente activo, tal como un 9,0, 10,0, 15,0 o 20,0 % p/p de nanopartículas de agente activo. En otras formas de realización específicas, la composición acuosa seca por atomización comprende aproximadamente de un 0,3 a un 1,0 % p/p de nanopartículas de agente activo, incluyendo aproximadamente un 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 y 1,0 % p/p de nanopartículas de agente activo.

[0069] Como ejemplo, el portador (tal como la MCC) puede constituir de aproximadamente un 0,1 a un 25,0 % p/p de la composición acuosa seca por atomización. En formas de realización específicas, la composición acuosa seca por atomización comprende aproximadamente de un 2,0 a un 15,0 % p/p de portador, incluyendo aproximadamente de un 2,5 a un 5,0 % p/p, aproximadamente de un 5,0 a un 7,0 % p/p, aproximadamente de un 7,0 a un 12,0 % p/p de portador, incluyendo un 8,0, 9,0, 10,0 y 11,0 % p/p de portador, tal como un 9,0 o 10,0 % p/p de portador. En otras formas de realización específicas, la composición acuosa seca por atomización comprende aproximadamente un 5,0, 6,0, 7,0 % p/p de portador.

[0070] Como ejemplo, el aglutinante (tal como la HPMC o la NaCMC) puede constituir de aproximadamente un 0,01 a un 5,0 % p/p de la composición acuosa seca por atomización. En formas de realización específicas, la composición acuosa seca por atomización comprende aproximadamente de un 0,3 a un 4,0 % p/p de aglutinante, incluyendo un 0,375, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 o 3,0 % p/p de agente aglutinante, tal como aproximadamente un 1,0 % p/p de agente aglutinante. En otras formas de realización específicas, la composición acuosa seca por atomización comprende aproximadamente de un 1,8 a un 3,0 % p/p de aglutinante.

[0071] Las cantidades relativas de agente activo, aglutinante y portador pueden variar dependiendo del agente activo específico, el aglutinante y el portador que se usen y la constitución deseada de las partículas secas y la composición farmacéutica seca. En formas de realización ejemplares, la proporción peso/peso de agente activo a portador en la composición acuosa seca por atomización es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, incluyendo aproximadamente 1,5:1, con más agente activo que portador. En formas de realización ejemplares, la proporción peso/peso de agente activo a aglutinante en la composición acuosa seca por atomización es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1, incluyendo de aproximadamente 10:1,5 a 20:1,5, incluyendo aproximadamente 10:1. En otras formas de realización ejemplares, la proporción peso/peso de agente activo a aglutinante en la composición acuosa seca por atomización es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:20, tal como a partir de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:15, incluyendo de aproximadamente 1:10, con menos agente activo que portador.

[0072] En formas de realización específicas, el agente activo, el adyuvante de molienda, el portador y el aglutinante son, respectivamente, progesterona, polisorbato 20, MCC y HPMC.

[0073] En otras formas de realización específicas, el agente activo, el adyuvante de molienda, el portador y el aglutinante son, respectivamente, furoato de mometasona, cloruro de benzalconio, MCC y HPMC.

[0074] En formas de realización ejemplares, las partículas secadas por atomización comprenden aproximadamente de un 10,0 a un 75,0 % p/p de agente activo (tal como progesterona), incluyendo aproximadamente de un 40 a un 70,0 % p/p de agente activo, tal como aproximadamente un 45,0 (incluyendo un 45,5), aproximadamente un 50,0 (incluyendo aproximadamente un 52), aproximadamente un 55, aproximadamente un 60 (incluyendo aproximadamente un 59, 61 y 62) y aproximadamente un 65 % p/p de agente activo. En otras formas de realización, las partículas secadas por atomización incluyen por lo menos aproximadamente un 10%, 25,0%, 40,0%, 45,0%, 50,0% o 75,0%, o más, de agente activo (p/p).

[0075] En otras formas de realización, las partículas secadas por atomización comprenden aproximadamente de un 1,0 a un 25,0 % p/p de agente activo, tal como de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 10% p/p, incluyendo de aproximadamente un 6,0 % a aproximadamente un 7 % p/p. Estas últimas formas de realización se ilustran a continuación con furoato de mometasona como el agente activo.

[0076] En formas de realización ejemplares, las partículas secadas por atomización comprenden aproximadamente de un 10,0 a un 60,0 % p/p de portador (tal como MCC), por ejemplo, aproximadamente de un 25,0 a un 50,0 % p/p de portador o aproximadamente de un 30,0 a un 46,0 % p/p de portador, tal como aproximadamente un 31%, 36% o 45,5 % p/p de portador. En formas de realización ejemplares adicionales, las partículas secadas por atomización comprenden aproximadamente un 30, 31, 34, 35 o 36 % p/p de portador. Estas formas de realización se ilustran a continuación con progesterona como el agente activo.

[0077] En formas de realización ejemplares adicionales, las partículas secadas por atomización comprenden aproximadamente de un 60,0 a un 80,0 % p/p de portador (tal como MCC), por ejemplo, aproximadamente de un 61,0 a un 70,0 % p/p de portador. Estas formas de realización se ilustran a continuación con furoato de mometasona como el agente activo.

[0078] En formas de realización ejemplares, las partículas secadas por atomización comprenden de aproximadamente un 1,0 a un 15,0 % p/p de aglutinante (tal como HPMC o NaCMC), incluyendo aproximadamente de un 1,0 a un 8,0 % p/p o aproximadamente de un 2,5 a un 5,0 % p/p, tal como aproximadamente un 3,1 % p/p o aproximadamente un 3,7 % p/p de aglutinante. En formas de realización ejemplares adicionales, las partículas secadas por atomización comprenden de aproximadamente un 4,0 a un 6,0 % p/p, tal como aproximadamente un 4,0 % p/p o aproximadamente un 4,5 % p/p de aglutinante. En otras formas de realización ejemplares, las partículas secadas por atomización comprenden aproximadamente un 5,5, aproximadamente un 9 o aproximadamente un 10,5 % p/p de aglutinante. Estas formas de realización se ilustran a continuación con progesterona como el agente activo.

[0079] En formas de realización ejemplares adicionales, las partículas secadas por atomización comprenden una cantidad superior de aglutinante, tal como aproximadamente de un 10,0 a un 50,0 % p/p de aglutinante (tal como HPMC o NaCMC), incluyendo aproximadamente de un 20,0 o aproximadamente un 30,0 % p/p de aglutinante. Estas formas de realización se ilustran a continuación con furoato de mometasona como el agente activo.

[0080] En algunas formas de realización, la cantidad de aglutinante (por ejemplo, HPMC) se selecciona y se controla para seleccionar y controlar el diámetro de tamaño de partícula de las partículas secadas por atomización. Por ejemplo, en el ejemplo 4 a continuación, el aumento del contenido de HPMC de aproximadamente un 1,5 % a aproximadamente un 3,0 % p/p resultó en partículas secadas por atomización con un diámetro de tamaño de partícula mayor. Estas partículas mostraron también una tasa de liberación más lenta del fármaco.

[0081] Como se ha mencionado anteriormente y se ilustra en los ejemplos a continuación, se puede usar un adyuvante de molienda o tensioactivo para preparar las nanopartículas de agente activo, en cuyo caso las partículas secadas por atomización pueden incluir adyuvante de molienda o tensioactivo (tal como cloruro de benzalconio, Tween 20® o Tween 80®). En estas formas de realización, tales componentes pueden constituir hasta aproximadamente un 2,0 % p/p de la suspensión acuosa y/o hasta aproximadamente un 5,0 % de las partículas secadas por atomización. En algunas formas de realización, tales componentes pueden constituir hasta aproximadamente un 0,1 % p/p de la suspensión acuosa, tal como aproximadamente de un 0,05 a aproximadamente un 0,07 % p/p, y/o hasta aproximadamente un 1,0 % de las partículas secadas por atomización, tal como aproximadamente de un 0,5 a aproximadamente un 0,7 % p/p. Estas últimas formas de realización se ilustran a continuación con furoato de mometasona como el agente activo.

[0082] En algunas formas de realización, la composición acuosa seca por atomización incluye, en peso/peso, aproximadamente un 9% de agente activo, aproximadamente un 9% de portador, aproximadamente un 0,9% de aglutinante, aproximadamente un 0,9% de adyuvante de molienda y agua. En otras formas de realización, la composición acuosa seca por atomización incluye, en peso/peso, aproximadamente un 10, 15 o 20 % de agente activo, aproximadamente un 10 % de portador, aproximadamente un 1, 1,5 o 3 % de aglutinante, aproximadamente un 1 % de adyuvante de molienda y agua. Estas formas de realización se ilustran a continuación con progesterona como el agente activo.

[0083] En otras formas de realización, la composición acuosa seca por atomización incluye, en peso/peso, aproximadamente un 0,6 o un 0,7 % de agente activo, aproximadamente 6-7 % de portador, aproximadamente 1,8-3 % de aglutinante, aproximadamente 0,06-0,07 % de adyuvante de molienda y agua. Estas formas de realización se ilustran a continuación con furoato de mometasona como el agente activo.

[0084] Conforme a cualquiera de las formas de realización descritas aquí, el agente activo puede constituir de aproximadamente un 40 a aproximadamente un 75 % p/p, incluyendo aproximadamente un 60%, aproximadamente un 65% y aproximadamente un 70% p/p de las partículas secadas por atomización. En formas de realización específicas, el portador puede constituir de aproximadamente un 25 a aproximadamente un 50 % p/p (incluyendo aproximadamente un 30 % p/p) de las partículas secadas por atomización. En formas de realización específicas adicionales, el aglutinante puede constituir de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 15 % p/p (incluyendo aproximadamente un 5% o aproximadamente un 10% p/p) de las partículas secadas por atomización. En formas de realización específicas, el adyuvante de molienda puede constituir de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 5,0 % p/p (incluyendo aproximadamente un 2% y aproximadamente un 4% p/p) de las partículas secadas por atomización. Estas formas de realización se ilustran a continuación con progesterona como el agente activo.

[0085] Alternativamente, conforme a cualquiera de las formas de realización descritas aquí, el agente activo puede constituir aproximadamente 6-7 % p/p de las partículas secadas por atomización. En formas de realización específicas, el portador puede constituir de aproximadamente un 60 a aproximadamente un 70 (incluyendo de aproximadamente un 61 a aproximadamente un 70) % p/p de las partículas secadas por atomización. En formas de realización específicas adicionales, el aglutinante puede constituir de aproximadamente un 20 a aproximadamente un 30 (incluyendo de aproximadamente un 21 a aproximadamente un 31) % p/p de las partículas secadas por atomización. En otras formas de realización específicas, el adyuvante de molienda puede constituir aproximadamente 0,6-0,7 % p/p de las partículas secadas por atomización. Estas formas de realización se ilustran a continuación con furoato de mometasona como el agente activo.

[0086] En formas de realización específicas, el tamaño de las partículas secadas por atomización se selecciona y se controla para conseguir la administración nasal del agente activo mientras se evita o se minimiza la administración pulmonar. Por ejemplo, las partículas con un diámetro de tamaño de partícula medio de aproximadamente 100 pm son suficientemente grandes como para impactar exitosamente en la mucosa nasal, pero puede que no se absorban suficientemente a través de la mucosa nasal. Por otro lado, las partículas más pequeñas (por ejemplo, partículas con un diámetro de tamaño de partícula medio de aproximadamente 2 pm) pueden ser inhaladas demasiado fácilmente hacia los pulmones (administración pulmonar). En general, las partículas con un diámetro de tamaño de partícula medio de aproximadamente 10 pm o superior pueden ser absorbidas por vía intranasal, mientras que las partículas con un diámetro de tamaño de partícula medio de aproximadamente 5 pm o menos pueden ser absorbidas hacia los pulmones. Así, por ejemplo, las partículas secadas por atomización de las composiciones descritas aquí pueden tener una distribución del tamaño de partícula donde:

hasta un 10% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula inferior a 10 pm;

al menos un 50% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula de al menos aproximadamente 15 pm; y

al menos un 90% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula de hasta aproximadamente 55 pm.

[0087] En formas de realización específicas, el tamaño de las partículas secadas por atomización se selecciona y se controla seleccionando y controlando los parámetros de secado por atomización, como se conoce en la técnica, conforme a la guía provista anteriormente y como se ilustra en los ejemplos. Los ejemplos no limitativos representativos de parámetros que se pueden variar durante el proceso de secado por atomización incluyen solventes, concentraciones de material de partida, caudales de los materiales inyectados y/o aire, y temperaturas de procesado. Adicional o alternativamente, el tamaño de las partículas secadas por atomización se puede seleccionar y controlar por procesos que incluyen, o que además incluyen, por ejemplo, el tamizado y/o el centrifugado.

[0088] En algunas formas de realización, las partículas secadas por atomización muestran una buena liberación del agente activo. Por ejemplo, se puede llevar a cabo un análisis de disolución conforme a la USP II (aparato 2, paleta) a 75 r.p.m., 37 °C, en un medio de disolución de 900 ml de Tween®80 al 1,0% en solución salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 7,4. En algunas formas de realización, las partículas secadas por atomización muestran una liberación mayor del 90% del agente activo a los 60 minutos, a los 30 minutos, a los 20 minutos, a los 15 minutos, o en menos tiempo, cuando se evalúan por este método, como se ilustra en los ejemplos a continuación.

Otras partículas secas

[0089] Aunque la discusión anterior se enfoca en las partículas secadas por atomización, como se ha indicado anteriormente, las composiciones secas descritas aquí pueden comprender partículas secas preparadas por métodos distintos del secado por atomización. Por ejemplo, se pueden preparar partículas secas que comprenden agente activo unido a un portador por cualquier método conocido en la técnica para unir físicamente una partícula a otra, tal como granulación húmeda, granulación seca y procesamiento de lecho fluido.

[0090] La identidad y las cantidades relativas de agente activo, aglutinante y portador para partículas secas preparadas por métodos distintos del secado por atomización pueden ser los mismos que aquellos anteriormente descritos para las partículas secadas por atomización. Así, debe entenderse que la identidad y las cantidades relativas de agente activo, aglutinante y portador mencionadas anteriormente para las partículas secadas por atomización se aplican a formas de realización donde las partículas secas se preparan por métodos distintos del secado por atomización, aunque tales componentes y cantidades relativas se pueden modificar conforme a prácticas rutinarias en la técnica.

[0091] En la granulación húmeda, los gránulos (es decir, las partículas) se forman por la adición de un líquido de granulación (por ejemplo, que comprende aglutinante y solvente) sobre un lecho de polvo que está bajo la influencia de un propulsor (tal como tornillos en un granulador de alto cizallamiento o aire en un granulador de lecho fluidizado). En algunas formas de realización, las nanopartículas se introducen con las partículas de portador o se dispersan en el líquido de granulación (por ejemplo, con el aglutinante). La humectación y la agitación del procesamiento de granulación húmeda lleva a las nanopartículas de agente activo a unirse a partículas del material portador (por ejemplo, MCC). El solvente del líquido de granulación (que es típicamente agua o un solvente volátil tal como etanol o isopropanol) se elimina para obtener partículas secas que comprenden nanopartículas de agente activo unidas al portador.

[0092] En la granulación seca, no se usa líquido de granulación. En cambio, los gránulos se forman compactando y densificando los componentes secos, como por ejemplo usando alta presión. Un granulador Sweying o un mezcladorgranulador de alto cizallamiento son ejemplos de equipos que se pueden usar para la granulación seca. El proceso resulta en partículas secas que comprenden nanopartículas de agente activo unidas a un portador.

[0093] En el procesamiento de lecho fluido, un lecho fluidizado de composición en polvo seco se coloca bajo condiciones apropiadas para hacer que la composición en polvo seco se comporte como un fluido. Esto se hace típicamente forzando aire, gas u otros fluidos presurizados a través del lecho de composición en polvo seco. Esto hace que la composición en polvo seco adquiera propiedades y atributos similares a los de los fluidos normales, dando como resultado lo que se conoce como fluidización. Así, el procesamiento de lecho fluido se puede usar para formar partículas secas que comprenden nanopartículas de agente activo unidas a un portador.

Aditivos opcionales

[0094] Las composiciones descritas aquí pueden incluir opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, 2012, publicado por The American Pharmaceutical Association y The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain.

[0095] Los excipientes farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen agentes acidificantes, alcalinizantes, aglutinantes, quelantes, complejantes y/o solubilizantes, antisépticos, conservantes, incluidos antimicrobianos, por ejemplo, metil- y propilhidroxibenzoatos, antioxidantes, por ejemplo, a-tocoferol o palmitato de ascorbilo, agentes estabilizantes, agentes de modificación de la viscosidad, solventes, diluyentes, agentes lubrificantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes saborizantes, agentes terapéuticos, polioles, tampones y productos de relleno inertes.

[0096] En algunas formas de realización, las partículas secas, tal como partículas secadas por atomización, se formulan con excipientes seleccionados para mejorar la fluidez de la composición seca, tal como se describe, por ejemplo, en la EP 2116264, todo el contenido de la cual se incorpora aquí por referencia en su integridad. Por ejemplo, la composición puede incluir una celulosa microcristalina con un diámetro de tamaño de partícula más pequeño, una celulosa microcristalina con un diámetro de tamaño de partícula mayor y fosfato cálcico tribásico. En particular, la formulación puede incluir una primera celulosa cristalina que tiene una densidad aparente sin asentamiento de 0,13 a 0,29 g/cm3, un área de superficie específica de 1,3 m2/g o más, un diámetro de partícula medio de 30 pm o menos y un ángulo de reposo de 55° o más; una segunda celulosa cristalina que tiene una densidad aparente sin asentamiento de 0,26 a 0,48 g/cm3, un área de superficie específica de 1,3 m2/g o menos, un ángulo de reposo de 50° o menos y un diámetro de partícula medio de 150 pm o menos, tal como a partir de aproximadamente 30 a aproximadamente 150 pm, tal como a partir de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 pm, incluyendo de aproximadamente 40 a aproximadamente 75 pm, y fosfato cálcico tribásico o cualquiera o cualesquiera de tales componentes. En particular, se cree que la celulosa microcristalina con un diámetro de tamaño de partícula mayor mejora la fluidez de la composición. En formas de realización específicas, la composición incluye aproximadamente de un 5,0 a un 30,0 % p/p de la celulosa microcristalina de diámetro de tamaño de partícula mayor o almidón (o una mezcla derivada), tal como aproximadamente un 10% p/p de la celulosa microcristalina de diámetro de tamaño de partícula mayor o almidón (o una mezcla derivada), y aproximadamente de un 0,1 a un 10 % p/p de fosfato cálcico tribásico, incluyendo aproximadamente un 1 % p/p de fosfato cálcico tribásico, basado en el peso total de la composición farmacéutica. Alternativamente, las partículas secas, tales como las partículas secadas por atomización, descritas aquí se formulan con una composición con mejora de la fluidez que comprende una primera celulosa microcristalina, una segunda celulosa microcristalina y fosfato cálcico tribásico, donde la cantidad de fosfato cálcico tribásico constituye de aproximadamente un 0,1 a un 10% p/p de la composición con mejora de la fluidez y la segunda celulosa microcristalina constituye de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 30 % p/p de la composición con mejora de la fluidez. En algunas formas de realización, la primera celulosa microcristalina se proporciona como un componente de las partículas secas (por ejemplo, secadas por atomización) u, opcionalmente, no está presente, de manera que la composición comprende las partículas secas (por ejemplo, secadas por atomización), celulosa microcristalina con un diámetro de tamaño de partícula medio de aproximadamente 30 a aproximadamente 150 pm y fosfato cálcico tribásico.

[0097] Así, las partículas secas, tales como las partículas secadas por atomización, descritas aquí pueden opcionalmente formularse con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables opcionales para formar una composición farmacéutica seca final.

[0098] En formas de realización específicas, las composiciones son estériles. En algunas formas de realización, las composiciones reúnen los requisitos de uno o más del capítulo <71> de la USP (estéril), el capítulo <85> de la USP ("prueba de la endotoxina bacteriana") y el capítulo <151> de la USP ("prueba del pirógeno").

[0099] Las composiciones de la presente invención pueden proporcionarse en la forma lista para usar. "Lista para usar" como se utiliza en este caso significa que no se requiere más formulación, tal como la dilución o el mezclado de múltiples componentes.

[0100] Las composiciones pueden proporcionarse en un envase sellado adecuado para el uso con formulaciones secas. En formas de realización específicas, la composición se envasa en un recipiente sellado. El recipiente se puede envolver para proporcionar protección frente al entorno físico.

[0101] En algunas formas de realización, las composiciones se proporcionan en una forma estéril lista para usar y tienen un tiempo de conservación de al menos un año, tres años, cinco años o siete años a temperatura ambiente.

Administración intravaginal

[0102] Las composiciones farmacéuticas secas descritas aquí se pueden administrar por vía intravaginal usando métodos, aplicadores y/o dispositivos conocidos en la técnica.

Administración intranasal

[0103] Las composiciones farmacéuticas secas descritas aquí se pueden administrar por vía intranasal usando métodos, aplicadores y/o dispositivos conocidos en la técnica.

[0104] En algunas formas de realización, la composición seca se formula para usar en unas bombas de aerosol nasal que tienen sistemas de dosis unitaria para formulaciones en polvo nasales disponibles de Aptar Inc., (Crystal Lake, IL); tecnología de administración nasal accionada por la respiración disponible de OptiNose Inc., (Yardley, Pensilvania); tecnología de administración de "paja nasal" TriVair™ disponible de Trimel Inc., (Mississauga, Ontario); inhalador de polvo seco (DPI) MicroDose™, nebulizador de polvo seco (DPN) MicroDose™ y aplicadores nasales de atomización "eléctricos" disponibles de MicroDoseTherapeutx Inc., (Monmouth Junction, NJ); e insufladores de monodosis disponibles de MIAT S.p.A. (Milán, Italia).

[0105] En algunas formas de realización, la composición seca se formula para usar en un dispositivo DPI, tal como el DPI mencionado anteriormente, o se dispersa en un propulsor para usar en inhaladores presurizados de dosis medida (PMDI). Los DPI normalmente se basan en una ráfaga de aire inspirado que se extrae a través de la unidad para administrar una dosificación del fármaco. Tales dispositivos se describen en, por ejemplo, la patente de EE.UU. N.0 4,807,814, que se dirige a un eyector de polvo neumático que tiene una fase de succión y una fase de inyección, y la patente de EE.UU. N.o 5,785,049, dirigida a dispositivos de administración de polvo seco para fármacos. Para usar en un PDMI, la composición se puede formular como una suspensión en un propulsor adecuado tal como un hidrocarburo halogenado. Los PMDI se describen en, por ejemplo, Newman, S. P., Aerosols and the Lung, Clarke et al., eds., págs.

197-224 (Butterworth's, Londres, Inglaterra, 1984). Los PMDI liberan una dosis medida tras cada accionamiento.

[0106] En algunas formas de realización, la composición se administra mediante el uso de un insuflador intranasal. Un insuflador puede incluir un mecanismo de dispensación de dosis fija para administrar una dosis sustancialmente fija de la composición.

Otras vías de administración

[0107] Las composiciones descritas aquí también se pueden administrar por otras vías. Por ejemplo, en algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas secas descritas aquí se pueden usar para la administración oral, bucal u ocular. Adicional o alternativamente, las composiciones secas se pueden preparar para la administración por inyección o infusión, tal como la administración intravenosa, subcutánea o intramuscular.

Métodos de tratamiento

[0108] Las composiciones farmacéuticas secas descritas aquí son adecuadas para la administración transmucosa para tratar cualquier condición tratada por administración transmucosa del agente activo, tal como para un efecto local, regional o sistémico. Adicionalmente, como se ha indicado anteriormente, las composiciones farmacéuticas secas descritas aquí son adecuadas para la administración por otras vías, para tratar cualquier condición tratada por el agente activo, tal como para un efecto local, regional o sistémico.

[0109] En formas de realización específicas donde el agente activo es la progesterona, las composiciones farmacéuticas secas son útiles en cualquier método terapéutico donde la progesterona sea útil para un efecto local, regional o sistémico, tal como para tratar bajos niveles de progesterona en sujetos que la necesitan, incluyendo sujetos hembra que se someten a procedimientos de fecundación in vitro, que experimentan o están en riesgo de un parto pretérmino, que necesitan una regulación del ciclo menstrual, etc.

[0110] Las composiciones farmacéuticas secas descritas aquí que comprenden progesterona son también útiles para tratar lesiones traumáticas o isquémicas del sistema nervioso central en un sujeto, incluido un sujeto humano, tales como un traumatismo craneoencefálico o un accidente cerebrovascular, como por ejemplo administrando por vía intranasal la composición a un sujeto que la necesita, tal como un sujeto que sufre de una lesión traumática o isquémica del sistema nervioso central, tal como un traumatismo craneoencefálico o un accidente cerebrovascular.

[0111] En formas de realización específicas donde el agente activo es mometasona o furoato de mometasona, las composiciones farmacéuticas secas son útiles en cualquier método terapéutico donde la mometasona o el furoato de mometasona es útil para un efecto local, regional o sistémico, como por ejemplo para tratar el asma o trastornos inflamatorios tales como una inflamación del seno nasal, etc.

[0112] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas secas descritas aquí son adecuadas para la administración a pacientes en un entorno hospitalario tal como en una unidad de cuidados intensivos. En otras formas de realización, las composiciones farmacéuticas secas descritas aquí son adecuadas para la administración a pacientes en un entorno de emergencias, tal como en el sitio de la lesión o en una ambulancia, o en un entorno ambulatorio o en un entorno no supervisado por un profesional médico (por ejemplo, en el hogar). Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas secas descritas aquí pueden administrarse por vía intranasal o intravaginal al paciente antes de que el paciente sea admitido en un hospital, después de que el paciente deje un hospital, o antes, durante o después del tratamiento en un ambulatorio, en la consulta de un médico, en cualquier entorno clínico o en un entorno no supervisado por un profesional médico. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas secas descritas aquí pueden administrarse por vía intranasal o intravaginal como un tratamiento de seguimiento para pacientes después de que hayan sido tratados en un hospital con una formulación intravenosa, intramuscular o de otro tipo de progesterona. En algunas formas de realización, el paciente es un paciente ambulatorio que ha sufrido una lesión del sistema nervioso central (SNC) pero no requiere admisión hospitalaria o se le ha dado el alta de un hospital o ha sido tratado y liberado de un entorno ambulatorio u otro entorno clínico.

[0113] "Tratamiento" está destinado a cualquier mejora en el sujeto, incluyendo tanto la recuperación morfológica mejorada (es decir, viabilidad de tejido aumentada) y/o la recuperación conductual y/o la mejoría, la regresión o la recuperación de una enfermedad o condición. La mejora se puede caracterizar como un aumento ya sea en la tasa y/o la extensión de la recuperación conductual y/o anatómica y/o fisiológica tras la lesión o el evento o la enfermedad o la condición. El tratamiento puede resultar en una "respuesta terapéutica positiva" que incluye tanto una respuesta completa como una respuesta parcial.

[0114] Los métodos pueden comprender la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de agente activo, tal como la progesterona. Por "cantidad terapéuticamente eficaz de progesterona" se entiende una cantidad de progestágeno que es suficiente para provocar un efecto terapéutico, como se ha mencionado anteriormente, tal como una cantidad eficaz para aumentar los niveles serológicos de progesterona y/o mostrar un efecto neuroprotector. Por "cantidad terapéuticamente eficaz de mometasona o furoato de mometasona" se entiende una cantidad de mometasona o furoato de mometasona que es suficiente para provocar un efecto terapéutico, como se ha mencionado anteriormente, tal como una cantidad eficaz para aumentar los niveles serológicos de mometasona y/o mostrar un efecto antiinflamatorio.

[0115] En general, se pueden administrar hasta aproximadamente 20 a 50 mg de polvo por fosa nasal. Así, por ejemplo, una dosis puede incluir aproximadamente 35 mg de agente activo por fosa nasal, tal como cuando se administran aproximadamente 50 mg de partículas secadas por atomización que comprenden aproximadamente un 70% de agente activo. En algunas formas de realización, la dosis incluye aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg o aproximadamente 40 mg de agente activo por fosa nasal, o cualquier cantidad incluida en cualquiera de estos valores. Estas dosis pueden ser especialmente adecuadas cuando el agente activo es progesterona. Cuando el agente activo es mometasona, pueden requerirse dosis inferiores de agente activo, tal como aproximadamente 100 pg (0,1 mg) por fosa nasal al día para un sujeto adulto y aproximadamente 50 pg (0,05 mg) por fosa nasal al día para un sujeto pediátrico.

[0116] Habiendo descrito ahora en general esta invención, la misma se entenderá mejor por referencia a ciertos ejemplos específicos que se incluyen aquí solo con fines de ilustración y no se destinan a limitar la invención.

EJEMPLOS

Ejemplo 1. Molienda de medios de progesterona para formar nanopartículas

[0117] Se desarrollaron varios sistemas experimentales para valorar la capacidad para formar nanopartículas de progesterona (con un diámetro de tamaño de partícula medio < 1 pm) por molienda de medios, como se muestra en la tabla 1 a continuación. Las mediciones del tamaño de partícula se caracterizaron a partir de análisis de difracción láser (Horiba LA-950 V2).

[0118] La molienda de medios de la progesterona se realizó utilizando bolas de zirconio estabilizado con itria (YTZ). Las suspensiones 1-9 se molieron usando medios de 0,5 mm. Las suspensiones 10 y 11 se molieron secuencialmente, primero usando medios de 2 mm, seguido de extracción y molienda con medios de 0,5 mm. Tal molienda secuencial produjo nanopartículas de progesterona, según se desee.

[0119] Las nanopartículas se prepararon a partir de suspensiones de progesterona al 10% en presencia de cloruro de benzalconio (BAC) al 0,5% o tensioactivos de polisorbato al 1% tales como polisorbato 20 (PS20) o polisorbato 80 (PS80). Se evaluaron suspensiones con y sin aglutinantes tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC). La presencia de NaCMC o HPMC al 1% produjo tamaños de partícula mayores que los deseados. Véanse las suspensiones 1, 2, 4, 5, 7 y 8. La suspensión sin aglutinantes produjo nanopartículas o partículas que eran casi de tamaño nanométrico. Véanse las suspensiones 3, 6, 9, 10 y 11.

[0120] Las suspensiones 10 y 11 ambas produjeron nanopartículas de progesterona con un diámetro de tamaño de partícula medio inferior a aproximadamente 1 pm, como se deseaba. La suspensión de nanopartículas 10 se llevó al siguiente paso de secado por atomización.

Tabla 1

Ejemplo 2. Formación de partículas secadas por atomización

[0121] Como se ha indicado anteriormente, en el secado por atomización se usaron nanopartículas preparadas como se ha descrito para la suspensión 10 anterior. (La distribución del tamaño de partícula de estas nanopartículas se representa en la figura 1). Las nanopartículas se extrajeron y se combinaron con celulosa microcristalina (por ejemplo, Ceolus PH-F20), HPMC y agua para el secado por atomización en las proporciones mostradas a continuación en la tabla 2, que muestra los componentes nominales antes y después del secado por atomización. Se prepararon dos lotes, A y B, de las partículas secadas por atomización según las condiciones mostradas en la tabla 3.

Tabla 2

[0122] La tabla 3 muestra los parámetros del proceso de secado por atomización usados para preparar dos lotes, A y B, de las partículas secadas por atomización.

Tabla 3

[0123] En la tabla 4 a continuación se muestra una comparación de las distribuciones de tamaño de partícula de las partículas secadas por atomización de los lotes A y B y un lote de control del portador celulosa microcristalina solo. Las distribuciones de tamaño de partícula relativas se midieron en polidimetilsiloxano para evitar la disolución del aglutinante HPMC. Una porción de partículas secadas por atomización del lote de prueba A se sometió a un análisis de estabilidad. Después de un mes de almacenamiento a -20°C, 40°C/75% de humedad relativa o 60°C, el contenido de agente activo de las partículas secadas por atomización fueron todos similares al anterior al almacenamiento, dentro del límite de la detección. Como se utiliza en este caso, D10, D50 y D90 se refieren al diámetro de tamaño de partícula en micras en los percentiles 10o, 50o (mediana) y 90o, respectivamente.

Tabla 4

[0124] Así, para ambos lotes A y B, no más de un 10% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula inferior a 10 pm, al menos un 10% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula de al menos 10 pm, al menos un 50% tienen un tamaño de partícula de al menos aproximadamente 15 pm y al menos un 90% tienen un tamaño de partícula de hasta aproximadamente 55 pm.

Ejemplo 3. Molienda por chorro de progesterona

[0125] La molienda por chorro se investigó también como un método para triturar la progesterona.

[0126] El material del lote C de progesterona se procesó a presiones relativamente altas (100 psi/95 psi). Los resultados del tamaño de partícula de la molienda por chorro inicial se resumen en la tabla 5. Un lote posterior (material del lote D) se molió a los niveles de presión más bajos alcanzables por el molino de chorro, y su distribución de tamaño se muestra en la tabla 5, como también los datos de tamaño de partícula después de cada paso de procesamiento posterior (por ejemplo, tamizado, cribado y centrifugación) de ese material del lote D. Dos lotes adicionales (E y F) se prepararon por molienda por chorro de baja presión de progesterona seguida por el paso de las partículas molidas por chorro a través de un tamiz de 45 micras, y las distribuciones de tamaño de partícula para los lotes E y F también se muestran en la tabla 5. Bajo estas condiciones, la molienda por chorro no fue tan eficaz como la molienda de medios para producir nanopartículas de progesterona.

Tabla 5

Ejemplo 4. Disolución/liberación de la progesterona

[0127] Se usó un ensayo de disolución in vitro (USP II, aparato 2 (paleta)) para determinar la tasa a la cual la progesterona se disuelve/se libera de las composiciones de prueba bajo condiciones fisiológicas simuladas. Los parámetros del ensayo de disolución se enumeran en la tabla 6.

Tabla 6

[0128] El ensayo de liberación se efectuó por HPLC a una longitud de onda de detección de 243 nm, que corresponde a un pico ultravioleta característico de la progesterona. Las muestras y los estándares se diluyeron con 50/50 (v/v) agua/acetonitrilo a una concentración de inyección de trabajo de aproximadamente 50 pg/ml. La progesterona eluye a aproximadamente 4,4 min. Un paso de lavado utilizando todo el contenido orgánico se usó para evitar la acumulación de tensioactivo y la contaminación de la columna. Los parámetros de ensayo se enumeran en la tabla 7.

Tabla 7

[0129] La liberación de la progesterona a partir de partículas secadas por atomización (diámetro de partícula medio >1 pm) como se describe aquí que comprenden nanopartículas de progesterona (diámetro de partícula medio <1 pm) y MCC (muestra FID-3207 a continuación) se comparó con la liberación a partir de una composición que comprende una mezcla seca de progesterona micronizada (diámetro de partícula medio >1 pm) y MCC PH-F20 en una proporción 1:1 en peso (FID-3237 a continuación). El medio para el análisis de disolución fue solución salina tamponada con fosfato a pH 7,4 con PS80 al 1,0%. Los resultados se muestran en la figura 2.

[0130] Como se muestra en la figura 2, las partículas secadas por atomización (FID-3207) muestran una liberación completa de la progesterona en aproximadamente 15 a 20 minutos, mientras que la mezcla 1:1 (FID-3237) no mostró una liberación completa hasta aproximadamente los 60 minutos.

[0131] Se prepararon composiciones de partículas secadas por atomización adicionales como se expone en la tabla 8, que muestra las formulaciones de las composiciones acuosas antes del secado por atomización, los diámetros de tamaño de partícula después del secado por atomización y las composiciones teóricas y reales después del secado por atomización.

Tabla 8

[0132] La liberación de la progesterona a partir de las muestras 5, 6, 7 y 8 se comparó con la liberación a partir de una composición que comprende una mezcla seca de progesterona micronizada (diámetro de partícula medio >1 pm) y MCC PH-F20 en una proporción en peso de 1:1 (FID-3237). Los resultados se muestran en la figura 3. Como se muestra en la figura, las muestras 5 y 6 muestran una liberación más rápida de progesterona y alcanzaron concentraciones más altas de progesterona en el fluido receptor (por ejemplo, una liberación superior de fármaco), mientras que las muestras 7 y 8 mostraron una liberación más lenta y concentraciones inferiores de progesterona en el fluido receptor, pero aún así más rápida y superior que la mezcla 1:1. La figura 4 representa los datos de los perfiles de liberación de la figura 3 como el porcentaje de progesterona liberada y muestra que las muestras 5, 6 y 8 liberaron un porcentaje superior de progesterona (aproximadamente el 100%) antes en comparación con la mezcla 1:1.

[0133] La comparación de las muestras 5/6 y 7/8 indica que la proporción en peso de aglutinante se puede usar para ajustar la tasa de liberación de la progesterona a partir de las partículas secadas por atomización descritas aquí. Además, cada una de las muestras 5, 6, 7 y 8 alcanzaron concentraciones más altas de progesterona (por ejemplo, liberaron cantidades superiores de progesterona) que la mezcla 1:1.

Ejemplo 5. Comparación in vivo de progesterona intravenosa vs. intranasal

[0134] Se realizó un estudio in vivo en monos Cynomolgus para valorar y comparar la concentración plasmática de progesterona tras la administración intravenosa vs. intranasal de progesterona, usando una composición secada por atomización como se describe en este caso y una mezcla 1:1 como se ha descrito anteriormente.

[0135] La administración de formulación intravenosa tenía una concentración de progesterona de 0,25 mg/ml en una formulación Intralipid. La formulación se preparó hasta 24 horas antes de la dosificación y se almacenó a temperatura ambiente y se protegió de la luz tras la formulación. La formulación intravenosa se administró a una dosis de 1 mg/kg a lo largo de 2 horas con un volumen de dosis de 4 ml/kg por infusión a una tasa de 2 ml/kg/h, que corresponde a una dosis de 0,5 mg/kg/h.

[0136] Las formulaciones en polvo seco para la administración intranasal se administraron a 25 mg/fosa nasal usando un inhalador de dosis unitaria.

[0137] A los animales se les administró la formulación intravenosa el día de estudio 1, la mezcla 1:1 el día de estudio 8 y la formulación secada por atomización el día de estudio 15.

[0138] Se recogieron muestras de sangre periódicamente y se analizó la concentración de progesterona.

[0139] La figura 5 representa niveles séricos de progesterona en monos después de la administración intravenosa (i.v.) o la administración intranasal de una composición que comprende partículas secadas por atomización como se describe en este caso (FID-3207) o una composición que comprende progesterona micronizada (diámetro de partícula medio >1 pm) y celulosa microcristalina (MCC PH-F20) en una proporción 1:1 en peso (mezcla 1:1). Los datos muestran una absorción y una eliminación rápidas tras la administración nasal, con una administración superior de fármacos a partir de la composición de partículas secadas por atomización como se describe en este caso.

[0140] La figura 6 representa los valores del área bajo la curva (AUC) del estudio en monos de la figura 5. Los datos muestran una exposición de progesterona superior de la composición de partículas secadas por atomización como se describe en este caso que de la mezcla 1:1. (Los valores intravenosos no son directamente comparables porque la dosis fue diferente, como se comenta en el ejemplo 5 a continuación).

[0141] La figura 7 representa los valores de concentración máxima (C^max) del estudio en monos de la figura 5. La concentración plasmática máxima observada difirió entre grupos (F(2, 8) = 22,86, p<0,01). El tratamiento intranasal con la mezcla seca 1:1 resultó en concentraciones máximas mucho menores que la composición de partículas secadas por atomización como se describe en este caso (FID-3207) (p< 0,01) o que el tratamiento i.v. (p < 0,01), mientras que la composición de partículas secadas por atomización no difirió significativamente del tratamiento IV (p > 0,05).

[0142] La figura 8 representa los valores de tiempo hasta la concentración máxima (T^max) del estudio en monos de la figura 5. No se realizó un análisis estadístico; sin embargo, una tendencia hacia un T^max corto para el tratamiento i.v. y un T^max más largo para ambos tratamientos intranasales es evidente a partir de estos datos.

Ejemplo 6. Evaluación in vivo de la concentración de progesterona en el plasma de monos Cynomolgus tras una administración nasal única de varias formulaciones

[0143] Se realizó un estudio in vivo similar en monos Cynomolgus para comparar la concentración plasmática de progesterona tras las administraciones intranasales de progesterona, usando formulaciones secadas por atomización de las muestras 5 y 7 de la tabla 8. Los resultados permitieron una evaluación de la biodisponibilidad.

[0144] Las formulaciones secadas por atomización de las muestras 5 y 7 de la tabla 8 se administraron usando un inhalador de dosis unitaria a las fosas nasales derecha e izquierda de cinco monos con una dosis de 0,25 mg/fosa nasal. En particular, a los animales se les administró la formulación secada por atomización intranasal de la muestra 5 el día de estudio 8 y la formulación secada por atomización de la muestra 7 el día de estudio 15. Se recogió sangre de cada mono a través de la vena femoral a los 5, 10, 15, 30 y 45 minutos, y 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas después de la dosificación y se analizó la concentración de progesterona. Los análisis de las muestras de sangre se resumen en la tabla 9 a continuación.

Tabla 9

Grupo Animal T^max C^max AUC^0-t AUC^0-inf T^1/2 n.0 (min) (ng/ml) (ng-min/ml) (ng-min/ml) (min) 1 15,0 154,4 27910 29020 386 2 5,00 154,5 28880 30910 264 3 20,0 164,2 36440 37950 375 ^{Muestra 5 (33,8 mg} 4

_{sterona/animal)} 15,0 112,9 32330 33210 283 _proge

5 15,0 177,1 37230 38050 288 Media 14,0 152,6 32560 33830 319 DE 5,5 24,1 4250 4090 57 1 15,0 196,2 27870 28160 110

2 15,0 185,0 31910 32390 268

3 45,0 145,7 33930 34520 275

Muestra 7 (33,2 mg

_{progesterona/animal)} 4 45,0 107,1 34350 34780 240

5 60,0 128,7 43260 44740 303

Media 36,0 152,5 34260 34920 239

DE 20,1 37,5 5650 6100 76

Ejemplo 7. Partículas secas de furoato de mometasona

[0145] Las partículas secas que comprenden furoato de mometasona unidas a portador se producen secando por atomización furoato de mometasona nanomolido sobre celulosa microcristalina (MCC) usando HPMC como un aglutinante. La constitución de las composiciones acuosas para secar por atomización (por ejemplo, la materia prima seca por atomización) y las condiciones de secado por atomización se varían para evaluar la eficiencia de la fijación de las nanopartículas al portador MCC. Las composiciones de las suspensiones nanomolidas y las materias primas de secado por atomización se describen en las tablas a continuación.

[0146] Condiciones de secado por atomización: temperatura de entrada = 110°C; temperatura de salida = 54°C; aspirador =100%; tasa de bomba = 20%; flujo Q = 50%; tapa de boquilla = 1,5 mm.

[0147] Condiciones de molienda de rodillos: furoato de mometasona - tamaño medio inicial - 19,7 pm. Las muestras se muelen en jarras de 250 ml durante 3 horas con medios de YTZ de 0,5 mm. El diámetro de tamaño de partícula (PSD), después de 3 horas de molienda, se mide en agua. Después de la molienda, la suspensión se extrae (aguja de 22G) de las jarras y se mezcla conforme la tabla y el procedimiento mostrados.

[0148] Procedimiento para la preparación de las suspensiones de secado por atomización: las cantidades de HPMC, MCC y H2O usadas se basan en la cantidad extraída de la suspensión (tabla II). La HPMC se añade como una solución preparada en H2O. La solución de HPMC se añade a la suspensión extraída y se mezcla durante 15 minutos. Se añade MCC (calidad PH-F20JP, 20 pm) y se mezcla durante 15 minutos. El diámetro de tamaño de partícula (PSD) se mide después del secado por atomización por dispersión del polvo secado por atomización en un líquido tal como palmitato de isopropilo o aceite de silicona, que son no solventes para los componentes y no alterarán el tamaño de partícula o causarán la desintegración de la partícula compuesta.

[0149] Materiales: furoato de mometasona (Hovione, East Windsor, NJ); ácido cítrico, anhidro (Fisher, Hampton, New Hampshire); cloruro de benzalconio (Fluka, St. Louis, Misuri); celulosa microcristalina (AsahKasei, Glenview, Illinois); hidroxipropilmetilcelulosa (Colorcon, Harleysville, Pensilvania).

[0150] Equipo: molino de rodillos (US Stoneware, East Palestine, Ohio); balanza (Sartorius, Bohemia, NY); analizador láser de PSD (Horiba, Kioto, Japón); secador por atomización Buchi B-290 (Buchi, Flawil, Suiza).

[0151] Las microfotografías ópticas de las preparaciones de polvo seco (después de secar por atomización) revelan que el furoato de mometasona está asociado a partículas de MCC. También se observan algunas partículas fusionadas de furoato de mometasona, no asociadas a partículas de MCC. Las condiciones de secado por atomización pueden impactar en la proporción relativa de furoato de mometasona asociado a partículas de MCC.

Tabla 10

Tabla 11

Tabla 12

Tabla 13

Tabla 14

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica seca que comprende partículas secas que comprenden

- nanopartículas de agente farmacéuticamente activo,

- un aglutinante y

- partículas de portador consistentes en un portador farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en celulosa microcristalina, celulosa cristalina, celulosa, a-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, polivinilpirrolidona de vinilo reticulada, polímero de carboxivinilo reticulado o sus sales, alcohol polivinílico reticulado, polihidroxietilmetacrilato reticulado, hidroxipropilalmidón, carboximetilalmidón, almidón reticulado, amilasa, amilopectina, pectina, gelatina, caseína, goma arábiga, goma tragacanto y glucomanano; donde las nanopartículas de agente farmacéuticamente activo están unidas a partículas del portador.

2. Composición farmacéutica seca según la reivindicación 1, donde las partículas secas son partículas secadas por atomización que comprenden nanopartículas de agente farmacéuticamente activo, un aglutinante y un portador farmacéuticamente aceptable, donde las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula medio antes del secado por atomización inferior a aproximadamente 1 pm; y hasta un 10% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula inferior a 10 pm, al menos un 50% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula de al menos aproximadamente 15 pm y al menos un 90% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula de hasta aproximadamente 55 pm.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el agente activo es progesterona, o un metabolito, derivado o profármaco de la misma.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el agente activo es mometasona o furoato de mometasona.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC), poliacrilatos y sales derivadas, éteres de alquilos inferiores de celulosa tales como carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosa (HPC, HPC-SL y HPC-L), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hipromelosa 2910, carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, ácido oleico, glicerina, vaselina blanca, éster de glicerol de colofonia hidrogenada, polietilenglicoles, propilenglicol y polietilenglicol 400.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde las nanopartículas de agente activo consisten en el agente activo y opcionalmente un adyuvante de molienda seleccionado del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 80 y cloruro de benzalconio.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el agente activo comprende de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 75 % en peso, de aproximadamente un 40 a aproximadamente un 75 % en peso, de aproximadamente un 25 a aproximadamente un 50 % en peso o de aproximadamente un 1,0 a aproximadamente un 25,0 % en peso o de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 10 % en peso de las partículas.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el aglutinante comprende de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 15 % en peso o aproximadamente de un 10,0 a un 50,0 % en peso de las partículas secadas por atomización.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, donde el adyuvante de molienda comprende de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 5 % en peso de las partículas secadas por atomización.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde las nanopartículas de agente farmacéuticamente activo consisten en el agente activo.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, donde las partículas secadas por atomización comprenden: de aproximadamente un 40 a aproximadamente un 75 % en peso de progesterona;

de aproximadamente un 25 a aproximadamente un 50 % en peso de MCC;

de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 15 % en peso de HPMC; y

de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 5,0 % en peso de polisorbato 20.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, donde las partículas secadas por atomización comprenden:

de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 10 % en peso de furoato de mometasona;

de aproximadamente un 60 a aproximadamente un 80 % en peso de MCC;

de aproximadamente un 20 a aproximadamente un 50 % en peso de HPMC; y

de aproximadamente un 0,05 a aproximadamente un 0,1 % en peso de cloruro de benzalconio.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende además aproximadamente de un 5,0 a un 30,0 % p/p de celulosa microcristalina con un diámetro de tamaño de partícula medio de aproximadamente 30 a aproximadamente 150 pm, almidón o una mezcla derivada y aproximadamente de un 0,1 a un 10 % p/p de fosfato cálcico tribásico.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde más de un 90% del agente activo se libera de la composición en 60 minutos, cuando se evalúa mediante un análisis de disolución.

16. Método para preparar una composición farmacéutica seca como se define en la reivindicación 1; donde dicho método comprende los pasos de combinar las nanopartículas de agente activo, aglutinante y portador farmacéuticamente aceptable para formar una suspensión acuosa y secar por atomización la suspensión acuosa para formar partículas que comprenden nanopartículas de agente farmacéuticamente activo unidas a partículas del portador.

17. Método según la reivindicación 16, donde las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula medio antes del secado por atomización inferior a aproximadamente 1 pm; hasta un 10% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula inferior a 10 pm, al menos un 50% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula de al menos aproximadamente 15 pm y al menos un 90% de las partículas secadas por atomización tienen un tamaño de partícula de hasta aproximadamente 55 pm.

18. Método según la reivindicación 16 o la reivindicación 17, donde el agente activo es progesterona, o un metabolito, derivado o profármaco de la misma, o mometasona o furoato de mometasona, el portador comprende celulosa microcristalina (MCC) y el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC).

19. Método según la reivindicación 16, donde las nanopartículas de agente activo se obtienen por molienda de medios, molienda de alta presión o molienda por chorro de partículas más grandes para producir nanopartículas con un diámetro de tamaño de partícula medio inferior a 1 pm.

20. Método según la reivindicación 16, donde las nanopartículas de agente activo se obtienen por formulación de partículas de agente activo más grandes en una suspensión que incluye un adyuvante de molienda y medios de molienda y por descomposición de las partículas de agente activo en un tamaño más pequeño a través de la abrasión mecánica generada por la agitación de las bolas de molienda.

21. Método según la reivindicación 16, donde las nanopartículas de agente activo se pueden preparar por un proceso que incluye:

(a) formar una suspensión que comprende agente activo, un adyuvante de molienda y agua;

(b) moler la suspensión con un primer medio de triturado;

(c) moler la suspensión con un segundo medio de triturado, donde el primer medio de triturado tiene un diámetro que es mayor que el del segundo medio de triturado; y

(d) recoger nanopartículas de agente activo molidas de la suspensión, donde las nanopartículas de agente activo tienen un diámetro de tamaño de partícula medio inferior a aproximadamente 1 pm.