TW201927303A - 歐米德尼培（Ｏｍｉｄｅｎｅｐａｇ）之組合 - Google Patents

Abstract

本發明之目的在於發現作為青光眼或高眼壓症之預防或治療劑有用之青光眼或高眼壓症之預防或治療藥之組合。
本發明藉由將歐米德尼培與雷帕地爾或奈他地爾加以組合，而互相補充及/或增強眼壓下降作用。作為投予之形態，可併用投予，亦可以調配劑之形式投予。

Description

歐米德尼培(Omidenepag)之組合

本發明係關於一種青光眼或高眼壓症之預防或治療劑，其特徵在於：其係將歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾(Ripasudil)、奈他地爾(Netarsudil)及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑組合投予。又，本發明亦關於一種含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽之青光眼或高眼壓症之預防或治療劑，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑併用。

青光眼係各種病因導致眼壓上升，眼球之內部組織(視網膜、視神經等)受到損傷導致有失明之危險性之難治性之眼病。作為青光眼之治療方法，通常為眼壓下降療法，作為其代表性者，有藥物療法、雷射治療法、手術療法等。

藥物療法係使用交感神經促效劑(地匹福林(Dipivefrine)等非選擇性刺激劑、溴莫尼定(Brimonidine)等α₂ 受體促效劑)、交感神經阻斷劑(噻嗎洛爾(Timolol)、苯呋洛爾(Befunolol)、卡替洛爾(Carteolol)、尼普地洛爾(Nipradilol)、倍他洛爾(Betaxolol)、左旋布諾洛爾(Levobunolol)、美替洛爾(Metipranolol)等β受體阻斷劑、鹽酸布那唑等α₁ 受體阻斷劑)、副交感神經促效劑(匹魯卡品(Pilocarpine)等)、碳酸酐酶抑制藥(乙醯唑胺等)、前列腺素類(異丙烏諾前列酮(Isopropyl Unoprostone)、拉坦前列素(Latanoprost)、曲伏前列素(Travoprost)、貝美前列素(Bimatoprost)等)、Rho激酶抑制劑(雷帕地爾)等藥物。

又，為了獲得更強力之眼壓下降之效果，多個報告指出將具有眼壓下降作用之藥劑組合使用。例如，日本專利第2726672號公報(專利文獻2)中報告有交感神經阻斷劑與前列腺素類之組合之投予。又，國際公開第2002/38158號(專利文獻3)中揭示有藉由將若干種具有眼壓下降作用之藥劑組合並對眼投予而進行之青光眼之治療方法。進而，國際公開第2004/019951號(專利文獻4)中報告有Rho激酶抑制劑與前列腺素類之組合之投予，國際公開第2004/045644號(專利文獻5)中報告有Rho激酶抑制劑及β受體阻斷劑之組合之投予。又，市售有多佐胺(Dorzolamide)與噻嗎洛爾之調配劑、拉坦前列素與噻嗎洛爾之調配劑、溴莫尼定與噻嗎洛爾之調配劑等(非專利文獻1)。

另外，歐米德尼培係於專利文獻6及專利文獻7中作為數量龐大之吡啶基胺基乙酸化合物之一者所記載之化合物。記載有該等吡啶基胺基乙酸化合物具有EP2(Prostaglandin E Receptor 2，前列腺素E受體2)促效作用，因此業界期待眼壓下降作用，而可成為青光眼治療劑。
進而，專利文獻8中記載有歐米德尼培於特定之含量時表現出尤其優異之眼壓下降作用，專利文獻9中記載有歐米德尼培作為伴隨高度上升之眼壓之疾病之治療劑而有用。又，專利文獻10～12中記載有含有歐米德尼培作為有效成分之特定之製劑。

專利文獻13及14中記載有藉由使歐米德尼培與噻嗎洛爾等其他青光眼治療藥組合而增強眼壓下降作用，對歐米德尼培與Rho激酶抑制劑之組合亦有記載。然而，作為Rho激酶抑制劑，並無雷帕地爾或奈他地爾之具體之記載，關於將歐米德尼培與雷帕地爾或奈他地爾組合使用之情形時表現出何種效果完全未記載。
[先前技術文獻]
[專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2010/113957號
[專利文獻2]日本專利第2726672號公報
[專利文獻3]國際公開第2002/38158號
[專利文獻4]國際公開第2004/019951號
[專利文獻5]國際公開第2004/045644號
[專利文獻6]美國專利申請案公開第2012/0190852號說明書
[專利文獻7]美國專利申請案公開第2011/0054172號說明書
[專利文獻8]美國專利申請案公開第2015/0196541號說明書
[專利文獻9]國際公開第2017/006985號說明書
[專利文獻10]美國專利申請案公開第2016/0317512號說明書
[專利文獻11]美國專利申請案公開第2016/0317664號說明書
[專利文獻12]國際公開第2017/002941號說明書
[專利文獻13]美國專利申請案公開第2014/0018396號說明書
[專利文獻14]美國專利申請案公開第2014/0018350號說明書
[非專利文獻]

[非專利文獻1]Clinical Ophthalmology, 2010, 4, 1-9

[發明所欲解決之問題]

發現作為青光眼或高眼壓症之預防或治療劑有用之青光眼或高眼壓症之預防或治療藥的新穎之組合係非常有興趣之課題。
[解決問題之技術手段]

本發明者等人對利用與青光眼或高眼壓症之預防或治療劑之組合獲得之效果進行了銳意研究，結果發現，藉由將歐米德尼培與雷帕地爾或奈他地爾組合，與單獨使用各藥劑時相比，眼壓下降作用增強，從而完成本發明。

即，本發明係關於以下。

(1)一種青光眼或高眼壓症之預防或治療劑，其特徵在於：其係將歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑組合投予。
(2)如上述(1)所記載之預防或治療劑，其係含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑之調配劑。
(3)如上述(1)所記載之預防或治療劑，其係將歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑於不同之時間投予或同時投予。
(4)一種青光眼或高眼壓症之預防或治療劑，其係含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽者，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑併用。
(5)如上述(4)所記載之預防或治療劑，其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑於不同之時間投予或同時投予。
(6)如上述(1)至(5)中任一項所記載之預防或治療劑，其中歐米德尼培或其酯或者該等之鹽為歐米德尼培異丙酯。
(7)如上述(1)至(6)中任一項所記載之預防或治療劑，其中Rho激酶抑制劑為雷帕地爾一鹽酸鹽二水合物。
(8)如上述(1)至(6)中任一項所記載之預防或治療劑，其中Rho激酶抑制劑為奈他地爾之二甲磺酸鹽或二鹽酸鹽。

又，本發明亦關於以下。

(9)一種眼壓下降劑，其特徵在於：其係將歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑組合而成。
(10)一種眼壓下降劑，其係含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽者，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑併用。

進而，本發明亦關於以下。

(11)一種青光眼或高眼壓症之預防或治療用組合物，其係含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽者，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑組合投予。
(12)一種青光眼或高眼壓症之預防或治療方法，其包括將治療有效量之歐米德尼培或其酯或者該等之鹽、以及治療有效量之選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑投予至必需其等之對象。
(13)一種歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑之組合之用途，其係用以製造用於青光眼或高眼壓症之預防或治療之醫藥。
(14)一種歐米德尼培或其酯或者該等之鹽之用途，其係用以製造用於青光眼或高眼壓症之預防或治療之醫藥，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑併用。
(15)一種歐米德尼培或其酯或者該等之鹽，其係用於青光眼或高眼壓症之預防或治療中者，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑併用。
(16)一種歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑之組合，其係用於青光眼或高眼壓症之預防或治療中。

進而，本發明亦關於以下。

(17)一種眼壓下降用組合物，其係含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽者，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑組合投予。
(18)一種眼壓下降方法，其包括將治療有效量之歐米德尼培或其酯或者該等之鹽、以及治療有效量之選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑投予至必需其等之對象。
(19)一種歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑之組合之用途，其係用以製造用於眼壓下降之醫藥。
(20)一種歐米德尼培或其酯或者該等之鹽之用途，其係用以製造用於眼壓下降之醫藥，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑併用。
(21)一種歐米德尼培或其酯或者該等之鹽，其係用於眼壓下降者，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑併用。
(22)一種歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑之組合，其係用於眼壓下降。

再者，上述(1)至(22)之各構成可任意選擇2種以上加以組合。
[發明之效果]

藉由將歐米德尼培與雷帕地爾或奈他地爾加以組合並對眼投予，眼壓下降作用增強。因此，本發明作為青光眼或高眼壓症之預防或治療劑而有用。進而，根據本發明，可確保作為醫藥品充分之安全性。

以下，對本發明進行詳細說明。

本發明係一種青光眼或高眼壓症之預防或治療劑，其特徵在於：其係將歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑組合投予，以下，亦將該等簡稱為「治療劑等」。

於本發明之治療劑等中，歐米德尼培係下述式(1)：
[化1]

所表示之化合物(CAS登錄編號：1187451-41-7)，亦稱為(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸。

於本發明之治療劑等中，歐米德尼培之酯較佳為藉由歐米德尼培之羧基與碳數1～6之一元醇進行脫水縮合所形成之酯，適宜為歐米德尼培之羧基與更佳為碳數2～5、進而較佳為碳數3～4之一元醇進行脫水縮合所形成之酯。作為具體之酯，可列舉：甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、第二丁酯、第三丁酯、正戊酯或正己酯，較佳可列舉乙酯、正丙酯、異丙酯，更佳可列舉異丙酯。具體而言，歐米德尼培之異丙酯係下述式(2)：
[化2]

所表示之化合物(CAS登錄編號：1187451-19-9)，亦稱為歐米德尼培異丙酯或(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯。由於具有EP2促效作用，表現出眼壓下降作用，故而可開發作為青光眼及高眼壓症之治療劑。

於本發明之治療劑等中，歐米德尼培之鹽或歐米德尼培之酯之鹽只要為藥理上容許之鹽，則無特別限制。具體而言，可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽或天冬胺酸鹽等有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；或者三乙基胺鹽或胍鹽等有機胺鹽等，較佳可列舉鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。

於本發明之治療劑等中，歐米德尼培或其酯或者該等之鹽可依照美國專利申請案公開第2012/0190852號說明書(專利文獻6)、美國專利申請案公開第2011/0054172號說明書(專利文獻7)、美國專利申請案公開第2017/0121288號說明書、美國專利申請案公開第2017/0114043號說明書所記載之方法、該技術領域中之通常之方法等而製造。再者，本案所使用之「歐米德尼培或其酯或者該等之鹽」之用語為包括(1)歐米德尼培、(2)歐米德尼培之酯、(3)歐米德尼培之鹽、及(4)歐米德尼培之酯之鹽在內之含義。

於歐米德尼培或其酯或者該等之鹽存在幾何異構物及/或光學異構物之情形時，該等異構物亦包含於本發明之範圍中。

於歐米德尼培或其酯或者該等之鹽存在質子互變異構性之情形時，該等互變異構物(酮體、烯醇體)亦包含於本發明中。

於歐米德尼培或其酯或者該等之鹽存在同質多晶型及/或同質多晶型群(同質多晶型系統)之情形時，該等同質多晶型體及/或同質多晶型群(同質多晶型系統)亦包含於本發明中。此處，所謂同質多晶型群(同質多晶型系統)，意指根據該等結晶之製造、晶化、保存等之條件及/或狀態(再者，本狀態亦包括製劑化而成之狀態)晶型發生各種變化之情形時之各階段下之晶型及/或其整體。

於本發明之治療劑等中，歐米德尼培或其酯或者該等之鹽亦可採用水合物或溶劑合物之形態。

於本發明之治療劑等中，歐米德尼培或其酯或者該等之鹽之含量並無特別限制，又，亦取決於投予形態，於點眼劑之情形時，歐米德尼培或其酯或者該等之鹽之含量之下限較佳為0.0003% (w/v)，更佳為0.001% (w/v)，進而較佳為0.0013% (w/v)，尤佳為0.0015% (w/v)。又，上述含量之上限較佳為0.03% (w/v)，更佳為0.01% (w/v)，進而較佳為0.005% (w/v)，尤佳為0.003% (w/v)，進而更佳為0.0027% (w/v)。更詳細而言，上述含量可為組合上述下限及上限之任一者而成之範圍，較佳為0.0003～0.03% (w/v)，更佳為0.001～0.01% (w/v)，進而較佳為0.001～0.005% (w/v)，尤佳為0.001～0.003% (w/v)，進而更佳為0.0013～0.003% (w/v)，特佳為0.0015～0.0027% (w/v)。更具體而言，較佳為0.0010% (w/v)、0.0011% (w/v)、0.0012% (w/v)、0.0013% (w/v)、0.0014% (w/v)、0.0015% (w/v)、0.0016% (w/v)、0.0017% (w/v)、0.0018% (w/v)、0.0019% (w/v)、0.0020% (w/v)、0.0021% (w/v)、0.0022% (w/v)、0.0023% (w/v)、0.0024% (w/v)、0.0025% (w/v)、0.0026% (w/v)、0.0027% (w/v)、0.0028% (w/v)、0.0029% (w/v)、0.0030% (w/v)、0.005% (w/v)、0.01% (w/v)、0.03% (w/v)及以該等量作為上限或下限之範圍。此處，「% (w/v)」意指藥劑100 mL中所含之有效成分(歐米德尼培或其酯或者該等之鹽等)或添加劑(界面活性劑等)之質量(g)。例如，所謂歐米德尼培0.01% (w/v)意指藥劑100 mL中所含之歐米德尼培之含量為0.01 g。

再者，該等歐米德尼培或其酯或者該等之鹽之含量於歐米德尼培或其酯為鹽、水合物或溶劑合物之形態之情形時，可為以歐米德尼培或其酯之游離體、鹽、水合物及溶劑合物之任一者為基準所計算出者。

於本發明之治療劑等中，雷帕地爾係下述式(3)：
[化3]

所表示之化合物(CAS登錄編號：223645-67-8)，亦稱為(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-1,4-高哌。由於具有Rho激酶抑制作用，促進經由小梁網-許萊姆氏管(Schlemm's canal)之自主流出路之房水流出，故而作為青光眼及高眼壓症之治療劑出售(GLANATEC(註冊商標)點眼液0.4%)。

於本發明之治療劑等中，雷帕地爾之鹽只要為藥理上容許之鹽，則無特別限制。具體而言，可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽或天冬胺酸鹽等有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；或者三乙基胺鹽或胍鹽等有機胺鹽等，較佳可列舉鹽酸鹽，進而較佳可列舉一鹽酸鹽。

於雷帕地爾或其鹽存在幾何異構物及/或光學異構物之情形時，該等異構物亦包含於本發明之範圍中。

於雷帕地爾或其鹽存在質子互變異構性之情形時，該等互變異構物(酮體、烯醇體)亦包含於本發明中。

於雷帕地爾或其鹽存在同質多晶型及/或同質多晶型群(同質多晶型系統)之情形時，該等同質多晶型體及/或同質多晶型群(同質多晶型系統)亦包含於本發明中。此處，所謂同質多晶型群(同質多晶型系統)，意指根據該等結晶之製造、晶化、保存等之條件及/或狀態(再者，本狀態亦包括製劑化而成之狀態)晶型發生各種變化之情形時之各階段下之晶型及/或其整體。

於本發明之治療劑等中，雷帕地爾或其鹽亦可採用水合物或溶劑合物之形態。作為雷帕地爾之鹽及水合物，最佳為雷帕地爾一鹽酸鹽二水合物(CAS登錄編號：887375-67-9)。於本發明之治療劑等中，亦將雷帕地爾或其鹽、或者該等之水合物或溶劑合物簡稱為「雷帕地爾」。

於本發明之治療劑等中，雷帕地爾或其鹽之含量並無特別限制，又，亦取決於投予形態，於點眼劑之情形時，雷帕地爾或其鹽之含量之下限較佳為0.01% (w/v)，更佳為0.05% (w/v)，進而較佳為0.1% (w/v)，尤佳為0.2% (w/v)。又，上述含量之上限較佳為3% (w/v)，更佳為2% (w/v)，進而較佳為1% (w/v)，尤佳為0.6% (w/v)。更詳細而言，上述含量可為組合上述下限及上限之任一者而成之範圍，較佳為0.01～3% (w/v)，更佳為0.05～2% (w/v)，進而較佳為0.1～1% (w/v)，尤佳為0.2～0.6% (w/v)，最佳為0.4% (w/v)。

再者，該等雷帕地爾或其鹽之含量於雷帕地爾為鹽、水合物或溶劑合物之形態之情形時，可為以雷帕地爾之游離體、鹽、水合物及溶劑合物之任一者為基準所計算出者。

於本發明之治療劑等中，奈他地爾係下述式(4)：
[化4]

所表示之化合物(CAS登錄編號：1254032-66-0)，亦稱為2,4-二甲基苯甲酸[4-[(1S)-1-(胺基甲基)-2-(異喹啉-6-基胺基)-2-酮乙基]苯基]甲酯。由於具有Rho激酶抑制作用與正腎上腺素轉運體(NEP)抑制作用，表現出眼壓下降作用，故而作為青光眼及高眼壓症之治療劑於美國出售(RHOPRESSA (註冊商標)0.02%)。

於本發明之治療劑等中，奈他地爾之鹽只要為藥理上容許之鹽，則無特別限制。具體而言，可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽(甲烷磺酸鹽)、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽或天冬胺酸鹽等有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；或者三乙基胺鹽或胍鹽等有機胺鹽等，較佳可列舉甲磺酸鹽(甲烷磺酸鹽)或鹽酸鹽，更佳可列舉二甲磺酸鹽(二甲烷磺酸鹽)或二鹽酸鹽。

於奈他地爾或其鹽存在幾何異構物及/或光學異構物之情形時，該等異構物亦包含於本發明之範圍中。

於奈他地爾或其鹽存在質子互變異構性之情形時，該等互變異構物(酮體、烯醇體)亦包含於本發明中。

於奈他地爾或其鹽存在同質多晶型及/或同質多晶型群(同質多晶型系統)之情形時，該等同質多晶型體及/或同質多晶型群(同質多晶型系統)亦包含於本發明中。此處，所謂同質多晶型群(同質多晶型系統)，意指根據該等結晶之製造、晶化、保存等之條件及/或狀態(再者，本狀態亦包括製劑化而成之狀態)晶型發生各種變化之情形時之各階段下之晶型及/或其整體。

於本發明之治療劑等中，奈他地爾或其鹽亦可採用水合物或溶劑合物之形態。作為奈他地爾之鹽及水合物，最佳為奈他地爾二甲磺酸鹽(CAS登錄編號：1422144-42-0)。於本發明之治療劑等中，亦將奈他地爾或其鹽、或者該等之水合物或溶劑合物簡稱為「奈他地爾」。

於本發明之治療劑等中，奈他地爾或其鹽之含量並無特別限制，又，亦取決於投予形態，於點眼劑之情形時，本發明之藥劑所含之奈他地爾或其鹽之含量之下限較佳為0.001% (w/v)，更佳為0.003% (w/v)，進而較佳為0.005% (w/v)，尤佳為0.01% (w/v)。又，上述含量之上限較佳為0.2% (w/v)，更佳為0.1% (w/v)，進而較佳為0.06% (w/v)，尤佳為0.04% (w/v)。更詳細而言，上述含量可為組合上述下限及上限之任一者而成之範圍，較佳為0.001～0.2% (w/v)，更佳為0.003～0.1% (w/v)，進而較佳為0.005～0.06% (w/v)，尤佳為0.01～0.04% (w/v)，最佳為0.02% (w/v)。

再者，該等奈他地爾或其鹽之含量於奈他地爾為鹽、水合物或溶劑合物之形態之情形時，可為以奈他地爾之游離體、鹽、水合物及溶劑合物之任一者為基準所計算出者。

於本發明之治療劑等中，除了選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑以外，亦可將歐米德尼培或其酯或者該等之鹽進而與一種或複數種其他青光眼或高眼壓症之預防或治療藥組合使用。其他青光眼或高眼壓症之預防或治療藥只要為具有眼壓下降作用而對青光眼治療有用者即可，可列舉：非選擇性交感神經促效劑、α₂ 受體促效劑、α₁ 受體阻斷劑、β受體阻斷劑、副交感神經促效劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類等。

作為非選擇性交感神經促效劑之具體例，可列舉地匹福林，作為α₂ 受體促效劑之具體例，可列舉溴莫尼定、阿可樂定(Apraclonidine)，作為α₁ 受體阻斷劑之具體例，可列舉布那唑，作為β受體阻斷劑之具體例，可列舉噻嗎洛爾、苯呋洛爾、卡替洛爾、尼普地洛爾、倍他洛爾、左旋布諾洛爾、美替洛爾，作為副交感神經促效劑之具體例，可列舉匹魯卡品，作為碳酸酐酶抑制劑之具體例，可列舉多佐胺、布林唑胺(Brinzolamide)、乙醯唑胺，作為前列腺素類之具體例，可列舉異丙烏諾前列酮、拉坦前列素、曲伏前列素、貝美前列素。該等亦包括作為醫藥所容許之鹽之形態。作為鹽之具體例，可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽或天冬胺酸鹽等有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；或者三乙基胺鹽或胍鹽等有機胺鹽等。

進而，其他青光眼或高眼壓症之預防或治療藥亦可採用水合物或溶劑合物之形態。

於本發明之治療劑等中，於與其他青光眼或高眼壓症之預防或治療藥組合使用之情形時，其含量並無特別限制，亦取決於所含有之預防或治療藥之種類或投予形態，於點眼劑之情形時之較佳之含量如以下所述。

非選擇性交感神經促效劑之含量根據藥物之種類而有所不同，於地匹福林之情形時，較佳為0.001～3% (w/v)，更佳為0.04～0.1% (w/v)，尤佳為0.04% (w/v)或0.1% (w/v)。

α₂ 受體促效劑之含量根據藥物之種類而有所不同，於溴莫尼定之情形時，較佳為0.01～5% (w/v)，更佳為0.1～0.5% (w/v)，尤佳為0.1% (w/v)、0.15% (w/v)、0.2% (w/v)或0.5% (w/v)。又，於阿可樂定之情形時，較佳為0.01～5% (w/v)，更佳為0.5～1% (w/v)，尤佳為0.5% (w/v)。

α₁ 受體阻斷劑之含量根據藥物之種類而有所不同，於布那唑之情形時，較佳為0.001～0.3% (w/v)，更佳為0.003～0.03% (w/v)，尤佳為0.01% (w/v)。

β受體阻斷劑之含量根據藥物之種類而有所不同，於噻嗎洛爾之情形時，較佳為0.01～5% (w/v)，更佳為0.1～0.5% (w/v)，尤佳為0.1% (w/v)、0.25% (w/v)或0.5% (w/v)。又，於苯呋洛爾之情形時，較佳為0.01～5% (w/v)，更佳為0.25～1% (w/v)，尤佳為0.25% (w/v)、0.5% (w/v)或1% (w/v)。於卡替洛爾之情形時，較佳為0.01～5% (w/v)，更佳為1～2% (w/v)，尤佳為1% (w/v)或2% (w/v)。於尼普地洛爾之情形時，較佳為0.01～5% (w/v)，尤佳為0.25% (w/v)。於倍他洛爾之情形時，較佳為0.01～5% (w/v)，更佳為0.25～0.5% (w/v)，尤佳為0.25% (w/v)或0.5% (w/v)。於左旋布諾洛爾之情形時，較佳為0.01～5% (w/v)，更佳為0.25～0.5% (w/v)，尤佳為0.25% (w/v)或0.5% (w/v)。於美替洛爾之情形時，較佳為0.01～5% (w/v)，尤佳為0.3% (w/v)。

副交感神經促效劑之含量根據藥物之種類而有所不同，於匹魯卡品之情形時，較佳為0.01～20% (w/v)，更佳為0.1～5% (w/v)，尤佳為0.5% (w/v)、1% (w/v)、2% (w/v)、3% (w/v)或4% (w/v)。

碳酸酐酶抑制劑之含量根據藥物之種類而有所不同，於多佐胺之情形時，較佳為0.01～5% (w/v)，更佳為0.5～2% (w/v)，尤佳為0.5% (w/v)、1% (w/v)或2% (w/v)。又，於布林唑胺之情形時，較佳為0.01～5% (w/v)，更佳為0.1～2% (w/v)，尤佳為1% (w/v)。又，於乙醯唑胺之情形時，較佳為0.01～5% (w/v)，更佳為1～5% (w/v)。再者，於經口投予乙醯唑胺之情形時，可使用250～1000 mg作為1天量。

前列腺素類之含量根據藥物之種類而有所不同，於拉坦前列素之情形時，較佳為0.0001～5% (w/v)，更佳為0.0005～1% (w/v)，進而較佳為0.001～0.1% (w/v)，尤佳為0.005% (w/v)。於異丙烏諾前列酮之情形時，較佳為0.001～5% (w/v)，更佳為0.01～1% (w/v)，進而較佳為0.12～0.15% (w/v)，尤佳為0.12% (w/v)或0.15% (w/v)。於貝美前列素之情形時，較佳為0.0001～5% (w/v)，更佳為0.001～1% (w/v)，進而較佳為0.01～0.03% (w/v)，尤佳為0.01% (w/v)或0.03% (w/v)。於曲伏前列素之情形時，較佳為0.0001～5% (w/v)，更佳為0.001～1% (w/v)，尤佳為0.004% (w/v)。

再者，該等其他青光眼或高眼壓症之預防或治療藥之含量於其他青光眼或高眼壓症之預防或治療藥為鹽、水合物或溶劑合物之形態之情形時，可為以其他青光眼或高眼壓症之預防或治療藥之游離體、鹽、水合物及溶劑合物之任一者為基準所計算出者。

本發明之治療劑等之特徵在於：藉由將歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑組合投予，而預防或治療青光眼或高眼壓症。作為本發明之治療劑等中之青光眼，可例示：原發性隅角開放性青光眼、續發性隅角開放性青光眼、正常眼壓性青光眼、房水分泌過多性青光眼、原發性隅角閉鎖性青光眼、續發性隅角閉鎖性青光眼、高突虹膜性青光眼、混合型青光眼、發育性青光眼、類固醇性青光眼、剝脫性青光眼、澱粉樣蛋白青光眼、血管新生青光眼、惡性青光眼、晶狀體之囊膜性青光眼、高突虹膜症候(plateau iris syndrome)等。

於本發明之治療劑等中，作為投予形態，可將含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽之製劑與含有選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑之另一製劑投予(併用投予)，又，亦可以含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑之一種製劑(調配劑)投予。又，於除了選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑以外，進而含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與一種或複數種其他青光眼或高眼壓症之預防或治療藥之情形時，可將歐米德尼培或其酯或者該等之鹽以及選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑及其他青光眼或高眼壓症之預防或治療藥併用投予，亦可將調配該等中任意成分而成之調配劑與其餘成分併用投予，亦可製成調配全部成分而成之調配劑。

本發明之治療劑等可經口投予，亦可非經口投予，該等之製劑化無需特別之技術，可使用通用之技術進行製劑化。作為投予劑型，可列舉：點眼劑、眼軟膏、注射劑、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等，較佳為點眼劑或眼軟膏。

於將歐米德尼培或其酯或者該等之鹽以及選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑、及其他青光眼或高眼壓症之預防或治療藥分別進行製劑化之情形時，可分別依照公知之方法製備製劑。例如，歐米德尼培或其酯或者該等之鹽之製劑可以國際公開第2009/113600號或國際公開第2010/113957號所記載之製劑例為參考而製備。作為Rho激酶抑制劑或者其他青光眼或高眼壓症之預防或治療藥之製劑，亦可使用已有市售之雷帕地爾、奈他地爾、地匹福林、溴莫尼定、阿可樂定、布那唑、噻嗎洛爾、苯呋洛爾、卡替洛爾、尼普地洛爾、倍他洛爾、左旋布諾洛爾、美替洛爾、匹魯卡品、多佐胺、布林唑胺、乙醯唑胺、異丙烏諾前列酮、拉坦前列素、曲伏前列素、貝美前列素、COSOPT(註冊商標)調配點眼液、XALACOM(註冊商標)調配點眼液、DUOTRAV(註冊商標)調配點眼液等製劑或依照其者。

又，於製備調配各成分而成之一種製劑之情形時，亦可依照公知之方法製備。

於製成點眼劑之情形時，於向純化水、緩衝液等中添加歐米德尼培或其酯或者該等之鹽或選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑並攪拌後，利用pH值調整劑調整pH值，藉此可製備所需之點眼劑。又，可視需要使用點眼劑所通用之添加劑，作為添加劑，可列舉：等張劑、緩衝劑、界面活性劑、穩定劑、防腐劑等。作為等張劑，可列舉：氯化鈉、甘油等，作為緩衝劑，可列舉：磷酸鈉、乙酸鈉、硼酸、硼砂、檸檬酸、檸檬酸鈉等，作為界面活性劑，可列舉：聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、硬脂酸聚烴氧酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油等，作為穩定劑，可列舉：檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸鈉等，作為防腐劑，可列舉：氯化苄烷銨、對羥苯甲酸酯等。

點眼劑之pH值只要處於眼科製劑容許之範圍內即可，較佳為pH值為4～8之範圍，更佳為pH值為5～7之範圍。

於製成眼軟膏之情形時，可使用通用之基劑製備，作為基劑，可列舉白凡士林、液態石蠟等。

於製成錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等經口劑之情形時，可視需要添加增量劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑、包衣劑、皮膜劑等進行製備。作為增量劑，可列舉：乳糖、結晶纖維素、澱粉、植物油等，作為潤滑劑，可列舉：硬脂酸鎂、滑石等，作為結合劑，可列舉：羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮等，作為崩解劑，可列舉：羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基甲基纖維素等，作為包衣劑，可列舉：羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、矽樹脂等，作為皮膜劑，可列舉：明膠皮膜等。

本發明之治療劑等之投予方法可根據劑型、應投予之患者之症狀之輕重、年齡、體重、投予路徑、醫生之判斷等適當變化，於含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑之調配劑之情形時，可每天投予1～5次，較佳為每天投予1次或2次，最佳為每天投予1次。於將含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽之製劑與含有選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑之製劑併用投予之情形時，可將各製劑每天於不同之時間或同時投予1～3次，較佳為每天投予1次或2次，最佳為每天投予1次。再者，於併用投予中，於在不同之時間投予製劑之情形時，投予製劑之順序並無限制，投予一製劑後，於12小時以內、較佳為6小時以內、更佳為1小時以內、進而較佳為30分鐘以內、尤佳為5分鐘以內、最佳為迅速投予其他製劑即可。於上述投予方法中，於點眼投予之情形時，較佳為每次投予1～3滴，更佳為每次投予1或2滴，最佳為每次投予1滴。

上述本發明之治療劑等之詳細之說明亦適用於本發明之含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽之青光眼或高眼壓症之預防或治療劑，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑併用。上述本發明之治療劑等之詳細之說明亦適用於本發明之眼壓下降劑，其特徵在於：其係將歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑組合而成。上述本發明之治療劑等之詳細之說明亦適用於本發明之含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽之眼壓下降劑，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑併用。

又，上述本發明之治療劑等之詳細之說明亦適用於本發明之以下所示之態樣。

本發明之一態樣係一種青光眼或高眼壓症之預防或治療用組合物，其係含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽者，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑組合投予。

本發明之一態樣係一種青光眼或高眼壓症之預防或治療方法，其包括將治療有效量之歐米德尼培或其酯或者該等之鹽、以及治療有效量之選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑投予至必需其等之對象。

本發明之一態樣係一種歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑之組合之用途，其係用以製造用於青光眼或高眼壓症之預防或治療之醫藥。

本發明之一態樣係一種歐米德尼培或其酯或者該等之鹽之用途，其係用以製造用於青光眼或高眼壓症之預防或治療之醫藥，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑併用。

本發明之一態樣係一種歐米德尼培或其酯或者該等之鹽，其係用於青光眼或高眼壓症之預防或治療中者，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑併用。

本發明之一態樣係一種歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑之組合，其係用於青光眼或高眼壓症之預防或治療中。

本發明之一態樣係一種眼壓下降用組合物，其係含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽者，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑組合投予。

本發明之一態樣係一種眼壓下降方法，其包括將治療有效量之歐米德尼培或其酯或者該等之鹽、以及治療有效量之選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑投予至必需其等之對象。

本發明之一態樣係一種歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑之組合之用途，其係用以製造用於眼壓下降之醫藥。

本發明之一態樣係一種歐米德尼培或其酯或者該等之鹽之用途，其係用以製造用於眼壓下降之醫藥，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑併用。

本發明之一態樣係一種歐米德尼培或其酯或者該等之鹽，其係用於眼壓下降者，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑併用。

本發明之一態樣係一種歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑之組合，其係用於眼壓下降。
[實施例]

以下示出製劑例及藥理試驗，該等係用以更充分地理解本發明者，並不對本發明之範圍進行限定。

[製劑例]
將調配本發明中之歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑而成之點眼劑與眼軟膏之具體之製劑例示於以下。

[製劑例1]
點眼劑(100 mL中)
歐米德尼培異丙酯 0.002 g
雷帕地爾一鹽酸鹽二水合物 0.4896 g
磷酸二氫鈉 0.15 g
甘油 適量
聚烴氧35蓖麻油 1.7 g
乙二胺四乙酸鈉 0.05 g
氯化苄烷銨 0.005 g
稀鹽酸 適量
氫氧化鈉 適量
純化水 適量

[製劑例2]
點眼劑(100 mL中)
歐米德尼培異丙酯 0.002 g
奈他地爾 0.02 g
磷酸二氫鈉 0.15 g
甘油 適量
聚烴氧35蓖麻油 1.7 g
乙二胺四乙酸鈉 0.05 g
氯化苄烷銨 0.005 g
稀鹽酸 適量
氫氧化鈉 適量
純化水 適量

[製劑例3]
點眼劑(100 mL中)
歐米德尼培異丙酯 0.002 g
奈他地爾二甲磺酸鹽 0.02 g
磷酸二氫鈉 0.15 g
甘油 適量
聚烴氧35蓖麻油 1.7 g
乙二胺四乙酸鈉 0.05 g
氯化苄烷銨 0.005 g
稀鹽酸 適量
氫氧化鈉 適量
純化水 適量

[製劑例4]
眼軟膏(100 g中)
歐米德尼培異丙酯 0.01 g
雷帕地爾一鹽酸鹽二水合物 0.5 g
液態石蠟 10.0 g
白凡士林 適量

[製劑例5]
眼軟膏(100 g中)
歐米德尼培異丙酯 0.01 g
奈他地爾 0.5 g
液態石蠟 10.0 g
白凡士林 適量

於上述配方中，可改變歐米德尼培或其酯或者該等之鹽以及選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑、及添加劑之種類及量，而製備所需之組合及所需之濃度之點眼劑及眼軟膏。

[藥理試驗]
[實施例1]
為了調查歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與雷帕地爾之組合之有用性，而研究對實驗動物(正常眼壓猴)併用投予歐米德尼培異丙酯與雷帕地爾時之眼壓下降效果。

(受驗化合物溶液之製備)
(1)基劑之製備
於純化水中添加聚烴氧35蓖麻油、甘油、檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、苄烷銨氯化物使之溶解，並調整pH值後，添加純化水對總量進行調整。

(2)歐米德尼培異丙酯溶液之製備
於純化水中添加歐米德尼培異丙酯、聚烴氧35蓖麻油、甘油、檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、苄烷銨氯化物使之溶解，並調整pH值後，添加純化水對總量進行調整，而製備0.0006 w/v%歐米德尼培異丙酯溶液。

(3)生理食鹽液之製備
直接使用市售之生理食鹽液(商品名：大塚生食注，自大塚製藥工場股份有限公司獲得)。

(4)雷帕地爾溶液之製備
直接使用市售之雷帕地爾點眼液。

(試驗方法)
研究併用投予歐米德尼培異丙酯與雷帕地爾時之眼壓下降效果。作為比較對象，亦對單獨投予歐米德尼培異丙酯或單獨投予雷帕地爾時之眼壓下降效果進行研究。於對照中投予基劑及生理鹽水。

(試驗所使用之藥劑及動物)
歐米德尼培異丙酯溶液：0.0006 w/v%歐米德尼培異丙酯溶液(點眼量：20 μL)
雷帕地爾溶液：雷帕地爾點眼液(商品名：GLANATEC(註冊商標)點眼液0.4%，點眼量：20 μL)
實驗動物：食蟹猴(性別：雄性，一組7隻)

(投予方法及測定方法)
[1]歐米德尼培異丙酯與雷帕地爾之併用投予
(1)對實驗動物之單隻眼滴一滴0.4%鹽酸奧布卡因點眼液(商品名：配樂視(Benoxil)(註冊商標)點眼液0.4%)，進行局部麻醉。

(2)於即將投予受驗化合物溶液前測定眼壓，作為初期眼壓。

(3)對實驗動物之單隻眼點眼投予歐米德尼培異丙酯溶液(對側眼不進行處理)。間隔少許時間(約5分鐘後)，將雷帕地爾溶液點眼投予至同一隻眼。

(4)於點眼投予歐米德尼培異丙酯溶液後2小時、4小時、6小時、8小時及24小時對眼壓測定眼各點眼投予一滴0.4%鹽酸奧布卡因點眼液進行局部麻醉後，測定眼壓。又，眼壓係各測定3次，將其等之平均值示於結果。

[2]歐米德尼培異丙酯之單獨投予
將雷帕地爾溶液代替為生理鹽水，除此以外，藉由與上述併用投予試驗相同之方法進行試驗。

[3]雷帕地爾之單獨投予
將歐米德尼培異丙酯溶液代替為基劑，除此以外，藉由與上述併用投予試驗相同之方法進行試驗。

[4]對照
將歐米德尼培異丙酯溶液代替為基劑，將雷帕地爾溶液代替為生理鹽水，除此以外，藉由與上述併用投予試驗相同之方法進行試驗。

(結果及考察)
將各投予組之經時性之眼壓值之變化量示於圖1及表1。關於眼壓值之變化量，各組均以7隻之平均值±SEM表示各個體之各測定時點中與投予前之值(0小時)之差。此處，顯著性係藉由Dunnett-Hsu檢定進行評價，相對於對照組之顯著水準係以*：p＜0.05、**：p＜0.01、***：p＜0.001表示，相對於歐米德尼培異丙酯投予組之顯著水準係以††：p＜0.01、†††：p＜0.001表示，相對於雷帕地爾投予組之顯著水準係以#：p＜0.05、##：p＜0.01、###：p＜0.001表示。

[表1]

根據圖1及表1可明確，歐米德尼培異丙酯與雷帕地爾之併用投予組與藥劑單獨投予組、即歐米德尼培異丙酯投予組及雷帕地爾投予組相比，表現出優異之眼壓下降作用及該作用之持續效果。於全部測定時間中，歐米德尼培異丙酯與雷帕地爾之併用投予組之眼壓值之變化量大於歐米德尼培異丙酯投予組及雷帕地爾投予組之眼壓值之變化量之和，確認到眼壓下降作用之協同性效果。

根據以上可知，藉由將歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與雷帕地爾加以組合，可獲得協同性之眼壓下降作用及該作用之持續效果。

[實施例2]
為了調查歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與奈他地爾之組合之有用性，而研究對實驗動物(正常眼壓猴)併用投予歐米德尼培異丙酯與奈他地爾時之眼壓下降效果。

(受驗化合物溶液之製備)
(1)歐米德尼培異丙酯溶液之基劑之製備
於純化水中添加聚烴氧35蓖麻油、甘油、檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、苄烷銨氯化物使之溶解，並調整pH值後，添加純化水對總量進行調整。

(2)歐米德尼培異丙酯溶液之製備
於純化水中添加歐米德尼培異丙酯、聚烴氧35蓖麻油、甘油、檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、苄烷銨氯化物使之溶解，並調整pH值後，添加純化水對總量進行調整，而製備0.0006 w/v%歐米德尼培異丙酯溶液。

(3)奈他地爾溶液之製備
將奈他地爾之二甲磺酸鹽溶解於含有助溶劑之生理鹽水中後，使用通用之方法製備所需之濃度之奈他地爾溶液。

(試驗方法)
研究併用投予歐米德尼培異丙酯與奈他地爾時之眼壓下降效果。作為比較對象，亦對單獨投予歐米德尼培異丙酯或單獨投予奈他地爾時之眼壓下降效果進行研究。於對照中投予歐米德尼培異丙酯溶液之基劑及奈他地爾溶液之基劑。

(試驗所使用之藥劑及動物)
歐米德尼培異丙酯溶液：0.0006 w/v%歐米德尼培異丙酯溶液(點眼量：20 μL)
奈他地爾溶液：0.01 w/v%奈他地爾溶液(點眼量：20 μL)
實驗動物：食蟹猴(性別：雄性，一組8隻)

(投予方法及測定方法)
[1]歐米德尼培異丙酯與奈他地爾之併用投予
(1)對實驗動物之單隻眼滴一滴0.4%鹽酸奧布卡因點眼液(商品名：配樂視(註冊商標)點眼液0.4%)，進行局部麻醉。

(2)於即將投予受驗化合物溶液前測定眼壓，作為初期眼壓。

(3)對實驗動物之單隻眼點眼投予歐米德尼培異丙酯溶液(對側眼不進行處理)。間隔少許時間(約5分鐘後)，將奈他地爾溶液點眼投予至同一隻眼。

(4)於點眼投予歐米德尼培異丙酯溶液後2小時、4小時、6小時、8小時及24小時對眼壓測定眼各點眼投予一滴0.4%鹽酸奧布卡因點眼液進行局部麻醉後，測定眼壓。又，眼壓係各測定3次，將其等之平均值示於結果。

[2]歐米德尼培異丙酯之單獨投予
將奈他地爾溶液代替為奈他地爾溶液之基劑，除此以外，藉由與上述併用投予試驗相同之方法進行試驗。

[3]奈他地爾之單獨投予
將歐米德尼培異丙酯溶液代替為歐米德尼培異丙酯溶液之基劑，除此以外，藉由與上述併用投予試驗相同之方法進行試驗。

[4]對照
將歐米德尼培異丙酯溶液代替為歐米德尼培異丙酯溶液之基劑，將奈他地爾溶液代替為奈他地爾溶液之基劑，除此以外，藉由與上述併用投予試驗相同之方法進行試驗。

(結果及考察)
將各投予組之經時性之眼壓值之變化量示於圖2及表2。關於眼壓值之變化量，各組均以8隻之平均值±SEM表示各個體之各測定時點中與投予前之值(0小時)之差。此處，顯著性係藉由Dunnett-Hsu檢定進行評價，相對於對照組之顯著水準係以*：p＜0.05、**：p＜0.01、***：p＜0.001表示，相對於歐米德尼培異丙酯投予組之顯著水準係以†：p＜0.05、††：p＜0.01、†††：p＜0.001表示，相對於奈他地爾投予組之顯著水準係以##：p＜0.01、###：p＜0.001表示。

[表2]

根據圖2及表2可明確，歐米德尼培異丙酯與奈他地爾之併用投予組與藥劑單獨投予組、即歐米德尼培異丙酯投予組及奈他地爾投予組相比，表現出優異之眼壓下降作用及該作用之持續效果。於全部測定時間中，歐米德尼培異丙酯與奈他地爾之併用投予組之眼壓值之變化量大於歐米德尼培異丙酯投予組及奈他地爾投予組之眼壓值之變化量之和，確認到眼壓下降作用之協同性效果。

根據以上可知，藉由將歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與奈他地爾加以組合，可獲得協同性之眼壓下降作用及該作用之持續效果。
[產業上之可利用性]

藉由將歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑加以組合並對眼投予，眼壓下降作用增強。因此，本發明作為青光眼或高眼壓症之預防或治療劑而有用。

圖1係表示歐米德尼培異丙酯與雷帕地爾之單獨及併用各投予組之眼壓下降幅度之經時變化的曲線圖。

圖2係表示歐米德尼培異丙酯與奈他地爾之單獨及併用各投予組之眼壓下降幅度之經時變化的曲線圖。

Claims (8)

1. 一種青光眼或高眼壓症之預防或治療劑，其特徵在於：其係將歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑組合投予。
2. 如請求項1之預防或治療劑，其係含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑之調配劑。
3. 如請求項1之預防或治療劑，其係將歐米德尼培或其酯或者該等之鹽與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑於不同之時間投予或同時投予。
4. 一種青光眼或高眼壓症之預防或治療劑，其係含有歐米德尼培或其酯或者該等之鹽者，其特徵在於：其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑併用。
5. 如請求項4之預防或治療劑，其係與選自由雷帕地爾、奈他地爾及該等之鹽所組成之群中之一種或複數種Rho激酶抑制劑於不同之時間投予或同時投予。
6. 如請求項1至5中任一項之預防或治療劑，其中歐米德尼培或其酯或者該等之鹽為歐米德尼培異丙酯。
7. 如請求項1至6中任一項之預防或治療劑，其中Rho激酶抑制劑為雷帕地爾一鹽酸鹽二水合物。
8. 如請求項1至6中任一項之預防或治療劑，其中Rho激酶抑制劑為奈他地爾之二甲磺酸鹽或二鹽酸鹽。