JP2014019650A - スルホンアミド化合物とタフルプロストの組み合わせ - Google Patents

Abstract

【課題】緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用な、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の組み合わせを見出すこと。
【解決手段】（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルとタフルプロストとを組み合わせることで、眼圧下降作用をお互いに補完および／または増強する。投与の形態としては、併用投与しても、合剤として投与してもよい。
【選択図】なし

Description

本発明は（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルとタフルプロストとを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、または眼圧下降剤に関するものである。

緑内障は、種々の病因により眼圧が上昇し、眼球の内部組織（網膜、視神経など）が障害を受けることで失明に至る危険性のある難治性の眼疾患である。緑内障の治療方法としては、眼圧下降療法が一般的であり、その代表的なものとして薬物療法、レーザー治療法、手術療法などがある。

薬物療法には、交感神経作動薬（ジピベフリンなどの非選択性刺激薬、ブリモニジンなどのα_２受容体作動薬）、交感神経遮断薬（チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール（Ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）などのβ受容体遮断薬、塩酸ブナゾシンなどのα_１受容体遮断薬）、副交感神経作動薬（ピロカルピンなど）、炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミドなど）、プロスタグランジン類（イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストなど）などの薬物が使用されている。また、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（ＳＮＪ−１６５６など）、アデノシン作動薬（ＩＮＯ−８８７５など）、セロトニン遮断薬（ＢＶＴ−２８９４９）などが新たな薬物として開発中である。また、これらの他にも、プロスタグランジンＥ２受容体サブタイプ２アゴニスト（ＥＰ２アゴニスト）に眼圧下降作用があることが知られており、高いＥＰ２受容体選択性と強力なＥＰ２アゴニスト作用を有するスルホンアミド化合物が緑内障の治療薬として有望であることが国際公開第２０１０／１１３９５７号（特許文献１）に報告されている。

ところで、緑内障を治療する目的で眼圧下降作用を有する薬剤を組み合わせて使用することが複数報告されている。例えば、特許第２７２６６７２号公報（特許文献２）には、交感神経遮断薬とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が報告されている。また、国際公開第２００２／３８１５８号（特許文献３）には、眼圧下降作用を有する薬剤をいくつか組み合わせて眼に投与することによる緑内障の治療方法が開示されている。さらに、国際公開第２００４／０１９９５１号（特許文献４）には、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が、国際公開第２００４／０４５６４４号（特許文献５）にはＲｈｏキナーゼ阻害剤およびβ受容体遮断薬の組み合わせの投与が報告されている。

しかしながら、いずれの文献にも高いＥＰ２受容体選択性および強力なＥＰ２アゴニスト作用を有する（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルとタフルプロストとの組み合わせを具体的に開示する報告はこれまでになく、当然、これらの組み合わせが眼圧に対してどのような効果を示すかについては一切知られていない。

国際公開第２０１０／１１３９５７号 特許第２７２６６７２号公報 国際公開第２００２／３８１５８号 国際公開第２００４／０１９９５１号 国際公開第２００４／０４５６４４号

緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用な、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の組み合わせを見出すことは非常に興味のある課題である。

本発明者らは、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤との組み合わせによる効果を鋭意研究した結果、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルとタフルプロストとを組み合わせることで各薬剤の単独使用時と比較して眼圧下降作用が増強することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下に関する。

（１）（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルとタフルプロストとを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。

（２）（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルとタフルプロストとを組み合わせた眼圧下降剤。

（３）さらに他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬を組み合わせた上記（１）または（２）に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

（４）他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬が、非選択性交感神経作動薬、α_２受容体作動薬、α_１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類及びＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群より選択される１または複数の予防または治療剤である、上記（３）に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

（５）非選択性交感神経作動薬がジピベフリンである上記（４）に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

（６）α_２受容体作動薬がブリモニジンまたはアプラクロニジンである上記（４）または（５）に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

（７）α_１受容体遮断薬がブナゾシンである上記（４）〜（６）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

（８）β受容体遮断薬がチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロールまたはメチプラノロールである上記（４）〜（７）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

（９）副交感神経作動薬がピロカルピンである上記（４）〜（８）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

（１０）炭酸脱水酵素阻害剤がドルゾラミド、ブリンゾラミドまたはアセタゾラミドである上記（４）〜（９）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

（１１）プロスタグランジン類がイソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストである上記（４）〜（１０）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

（１２）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が（Ｒ）−トランス−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンまたは１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジンである上記（４）〜（１１）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

尚、上記（１）から（１２）の各構成は、任意に１以上を選択して組み合わせることができる。

（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルとタフルプロストとを組み合わせて眼に投与することで、眼圧下降作用が増強する。したがって、本発明は緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、眼圧下降剤として有用である。

本発明は、下記式（１）で示される（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル（以下、本化合物ともいう）とタフルプロストとを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、眼圧下降剤であり、お互いにその作用を補完および／または増強するものである。

本発明における本化合物は、国際公開第２００９／１１３６００号または国際公開第２０１０／１１３９５７号に記載された方法により合成することができる。

本発明は、本化合物とタフルプロストとを組み合わせて緑内障若しくは高眼圧症を予防または治療するところに特徴がある。さらに他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬を組み合せてもよい。本発明における緑内障としては、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、ｐｌａｔｅａｕ ｉｒｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅなどが例示される。

本発明におけるタフルプロストとは、下記式（２）で示される（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテン酸 １−メチルエチルであり、既に緑内障治療薬として販売されている。

本発明における他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、眼圧下降作用を有して緑内障治療に有用なものであればよく、非選択性交感神経作動薬、α_２受容体作動薬、α_１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤などが挙げられる。本化合物と２種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合、２種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、β受容体遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤及びプロスタグランジン類からなる群より選択される２種の予防または治療剤である場合が好ましく、β受容体遮断及び薬炭酸脱水酵素阻害剤である場合、又はβ受容体遮断薬及びプロスタグランジン類である場合がより好ましい。

非選択性交感神経作動薬の具体例としては、ジピベフリンが挙げられ、α_２受容体作動薬の具体例としては、ブリモニジン、アプラクロニジンが挙げられ、α_１受容体遮断薬の具体例としてはブナゾシンが挙げられ、β受容体遮断薬の具体例としては、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールが挙げられ、副交感神経作動薬の具体例としてはピロカルピンが挙げられ、炭酸脱水酵素阻害剤の具体例としては、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミドが挙げられる。

プロスタグランジン類の具体例としては、特開昭５９−１４１８号公報に開示されているプロスタグランジン類（特にプロスタグランジンＦ２αのような天然のプロスタグランジン）、特表平３−５０１０２５号公報に開示されているラタノプロストなどのプロスタグランジン類、特開平２−１０８号公報に開示されているイソプロピルウノプロストンなどのプロスタグランジン類、特表平８−５０１３１０号公報に開示されているビマトプロストなどのプロスタグランジン類、特開平１０−１８２４６５号公報に開示されているトラボプロストなどのプロスタグランジン類、Ｓｕｒｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ４７（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ１３−Ｓ３３，２００２に開示されているＡＬ−６５９８などのプロスタグランジン類、Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．８９：６０８−１７，２００９に開示されているＰＦ−０４４７５２７０などのプロスタグランジン類などが挙げられ、中でもＰＧＦ２αまたはＰＧＦ２α誘導体であることが好ましく、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストであることがより好ましい。

本発明におけるＲｈｏキナーゼ阻害剤とは、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する化合物を意味する。例えば、ＲＯＫα（ＲＯＣＫ−ＩＩ）、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＫβ、ＲＯＣＫ−Ｉ）およびその他のセリン／スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質を阻害する化合物が挙げられる。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の具体例としては、国際公開第９８／０６４３３号、国際公開第００／０９１６２号に開示されている（Ｒ）−トランス−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤や国際公開第９７／２３２２２号、Ｎａｔｕｒｅ，３８９，９９０−９９４（１９９７）に開示されている１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン、１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、国際公開第０１／５６９８８号に開示されている（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、国際公開第０２／１００８３３に号開示されている（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、国際公開第０２／０７６９７６号に開示されているＮ−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤、国際公開第０２／０７６９７７号に開示されているＮ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ−２−ピリジン−４−イル−キナゾリン−２，４−ジアミンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、国際公開第９９／６４０１１号に開示されている４−メチル−５−（２−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−スルホニル）イソキノリンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が例示される。中でも特に、（Ｒ）−トランス−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンまたは１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジンが好ましい。

本発明における本化合物、タフルプロストおよび他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は塩の形態も包含する。それらは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、アンモニアとの塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。

また、本発明における本化合物、タフルプロストおよび他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、エステル、アミドなどの誘導体も包含する。エステルの具体例としては、タフルプロストおよび／または他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬中のヒドロキシル基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したエステル、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬中のカルボキシル基とメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールなどのアルコールが縮合したエステルが例示される。アミドの具体例としては、本化合物および／または他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬中のアミノ基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したアミド、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬中のカルボキシル基とメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミンなどのアミンが縮合したアミドが例示される。

さらに、本発明における本化合物およびタフルプロストは、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。

投与形態としては、本化合物とタフルプロストとを別々に処方した複数の製剤とした形態で投与（併用投与）してもよく、また、それぞれの成分を配合した１つの製剤とした形態（合剤）で投与してもよい。合剤である場合が好ましい。さらに他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬を組み合わせる場合には、それぞれの成分を併用投与してもよく、本化合物とタフルプロストと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬のうち任意の成分を配合した合剤と残りの成分とを併用投与してもよく、すべての成分を配合した合剤としてもよい。

本発明の製剤は経口でも非経口でも投与することができ、これらの製剤化には特別な技術は必要なく、汎用される技術を用いて製剤化をすることができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、点眼剤または眼軟膏が好ましい。

本化合物とタフルプロストと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬を別々に製剤化する場合は、それぞれ公知の方法に準じて製剤を調製することができる。例えば、本化合物の製剤は、国際公開第２００９／１１３６００号または国際公開第２０１０／１１３９５７号に記載の製剤例を参考にして調製することができる。タフルプロストの製剤としては、市販の製剤またはそれに準じたものを使用することもできる。他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の製剤としては、既に市販されているジピベフリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、ブナゾシン、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ピロカルピン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、コソプト^{（登録商標）}配合点眼液、ザラカム^{（登録商標）}配合点眼液、デュオトラバ^{（登録商標）}配合点眼液などの製剤またはそれに準じたものを使用することもできる。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の製剤は、上述した国際公開第００／０９１６２号、国際公開第９７／２３２２２号などに記載された製剤例を参考にして調製することができる。

また、本化合物とタフルプロストと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の任意の組み合わせを配合した１つの製剤を調製する場合も、公知の方法に準じて調製することができる。

点眼剤とする場合は、精製水、緩衝液などに本化合物やタフルプロストや他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬を添加・攪拌した後、ｐＨ調整剤によりｐＨを調整することで所望の点眼剤を調製できる。また、必要に応じて点眼剤に汎用されている添加剤を用いることができ、添加剤としては、等張化剤、緩衝化剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤などが挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどが挙げられ、緩衝化剤としては、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸などが挙げられ、界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられ、安定化剤としては、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどが挙げられ、防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などが挙げられる。

点眼剤のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、ｐＨ４〜８の範囲が好ましく、ｐＨ５〜７の範囲がより好ましい。

眼軟膏とする場合は、汎用される基剤を用いて調製することができ、基剤としては、白色ワセリン、流動パラフィンなどが挙げられる。

錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤とする場合は、増量剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、皮膜剤などを必要に応じて加え調製することができる。増量剤としては、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油などが挙げられ、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが挙げられ、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ、崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられ、コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂などが挙げられ、皮膜剤としては、ゼラチン皮膜などが挙げられる。

本化合物、タフルプロストおよび他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、投与経路、医師の判断などに応じて適宜変えることができる。点眼投与の場合を主に例にとり以下に説明する。

本化合物の投与量は、点眼剤の場合には、通常１日の投与量は０．０５〜５００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与でき、患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。点眼剤中の本化合物の濃度に特に制限はないが、０．００００１〜３ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．０００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲内、さらに好ましくは０．００３〜０．０３ｗ／ｖ％の範囲内の濃度の点眼剤を１日１回又は数回点眼することができる。なお、点眼剤の濃度は、本化合物のフリー体及びその塩のいずれの重さを基準として計算されたものであってもよい（以下、同じ）。また、眼軟膏の場合には、通常１日の投与量は０．０００１〜３０ｍｇの範囲内、好ましくは０．０００３〜１０ｍｇの範囲内、より好ましくは０．００１〜３ｍｇの範囲内、さらに好ましくは０．００３〜１ｍｇの範囲内で１回又は数回に分けて投与することができる。

タフルプロストの投与量は、通常１日の投与量は０．０５〜１０μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与でき、患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。点眼剤中のタフルプロストの濃度に特に制限はないが、０．０００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．０００５〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲内、さらに好ましくは０．００１５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。

非選択性交感神経作動薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は１〜５０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ジピベフリンの場合には１日量として２〜３０００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他の非選択性交感神経作動薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼液中の非選択性交感神経作動薬の濃度に特に制限はないが、ジピベフリンの場合には、０．００１〜３ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．０４〜０．１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．０４ｗ／ｖ％または０．１ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。

α_２受容体作動薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は２〜３０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ブリモニジンの場合には１日量として２〜１０００μｇが、アプラクロニジンの場合には、１日量として２０〜３０００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のα_２受容体作動薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼液中のα_２受容体作動薬の濃度に特に制限はないが、ブリモニジンの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．１〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％、０．１５ｗ／ｖ％、０．２ｗ／ｖ％または０．５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。またアプラクロニジンの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．５〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％または１ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。

α_１受容体遮断薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は１〜５０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ブナゾシンの場合には１日量として２〜３０００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のα_１受容体遮断薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼液中のα_１受容体遮断薬の濃度に特に制限はないが、ブナゾシンの場合には、０．００１〜０．３ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．００３〜０．０３ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。

β受容体遮断薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は５〜５０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、チモロールの場合には１日量として５〜１５００μｇが、ベフノロールの場合には、１日量として１０〜２０００μｇが、カルテオロールの場合には１日量として１０〜５０００μｇが、ニプラジロールの場合には１日量として１０〜１２５０μｇが、ベタキソロールの場合には１日量として５０〜１０００μｇが、レボブノロールの場合には１日量として５〜５０００μｇが、メチプラノロールの場合には１日量として５〜５０００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のβ受容体遮断薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼剤中のβ受容体遮断薬の濃度に特に制限はないが、チモロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．１〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％、０．２５ｗ／ｖ％または０．５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。またベフノロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．２５〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．２５ｗ／ｖ％、０．５ｗ／ｖ％または１ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。カルテオロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは１〜２ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは１ｗ／ｖ％または２ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。ニプラジロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．２５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。ベタキソロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．２５〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．２５ｗ／ｖ％または０．５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。レボブノロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．２５〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．２５ｗ／ｖ％または０．５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。メチプラノロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．３ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。

副交感神経作動薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は５〜３０００００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ピロカルピンの場合には１日量として５〜２０００００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他の副交感神経作動薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼液中のα_１受容体遮断薬の濃度に特に制限はないが、ピロカルピンの場合には、０．０１〜２０ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましく０．５ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％、２ｗ／ｖ％、３ｗ／ｖ％または４ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。

炭酸脱水酵素阻害剤の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は１０〜１００００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ドルゾラミドの場合には１日量として１０〜１００００μｇが、ブリンゾラミドの場合には、１日量として２０〜５０００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他の炭酸脱水酵素阻害剤についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼剤中の炭酸脱水酵素阻害剤の濃度に特に制限はないが、ドルゾラミドの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．５〜２ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％または２ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。またブリンゾラミドの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％の範囲内、よりい好ましくは１ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。また、アセタゾラミドの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは１〜５ｗ／ｖ％の範囲内の濃度の点眼剤を用いることができる。なお、アセタゾラミドを経口投与する場合には、１日量として２５０〜１０００ｍｇを使用することができる。

プロスタグランジン類の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は０．１〜１０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ラタノプロストの場合には１日量として１〜５μｇが、イソプロピルウノプロストンの場合には１日量として３０〜３００μｇが、ビマトプロストの場合には１日量として２〜３０μｇが、トラボプロストの場合には１日量として０．５〜５μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のプロスタグランジン類についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼剤中のプロスタグランジン類の濃度に特に制限はないが、ラタノプロストの場合には、０．０００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．０００５〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲内、さらに好ましくは０．００５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。イソプロピルウノプロストンの場合には、０．００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．０１〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．１２〜０．１５ｗ／ｖ％の範囲内、さらに好ましくは０．１２ｗ／ｖ％または０．１５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。ビマトプロストの場合には、０．０００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．０１〜０．０３ｗ／ｖ％の範囲内、さらに好ましくは０．０１ｗ／ｖ％または０．０３ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。トラボプロストの場合には、０．０００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．００４ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。

Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は０．０２５〜１００００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与することができ、それらの用量は患者の年齢、症状等により適宜増減できる。点眼液中のＲｈｏキナーゼ阻害剤の濃度に特に制限はないが、０．０００１〜５ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。

これらの投与量は本化合物とタフルプロストと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬を併用投与するときに適用されるが、本化合物とタフルプロストと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の任意の組み合わせの合剤を投与する場合には、１日の投与量が上記の各成分の投与量の範囲内になるように、配合割合を適宜選択した製剤を調製して、その配合製剤を１日１回または数回に分けて投与できる。

以下に製剤例および薬理試験を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

［製剤例］
本発明における本化合物とタフルプロストとを配合した点眼剤の具体的な製剤例を以下に示す。

［製剤例１］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
タフルプロスト ０．００１５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

［製剤例２］
眼軟膏（１００ｇ中）
本化合物 ０．０１ｇ
タフルプロスト ０．００１５ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量

上記処方において、本化合物の量を０．００１ｇ、０．００３ｇ、０．０３ｇ、０．１ｇなどに変えて、また、タフルプロストの量や添加剤の種類および量を変えて、所望の組み合わせおよび所望の濃度の点眼剤および眼軟膏を調製することができる。

［薬理試験］
［実施例１］
本化合物とタフルプロストとの組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧サル）に本化合物とタフルプロストを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。

（被験化合物溶液の調製）
（１）基剤の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油１．７ ｇに０．５％ エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶解を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。

（２）本化合物溶液の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油０．８ｇに本化合物 ０．０００６ｇを加え、０．５％ エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶解を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。

（３）生理食塩液の調製
市販の生理食塩液（商品名：大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手）をそのまま使用した。

（４）タフルプロスト溶液の調製
市販のタフルプロスト点眼液をそのまま使用した。

（試験方法）
本化合物とタフルプロストとを併用投与した時の眼圧下降効果を検討した。比較対照として、本化合物を単独投与またはタフルプロストを単独投与した時の眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤および生理食塩水を投与した。

（試験に使用した薬剤および動物）
本化合物溶液：０．０００６ｗ／ｖ％ 本化合物溶液（点眼量：２０μＬ）
タフルプロスト溶液：タフルプロスト点眼液（商品名：Ｔａｆｌｏｔａｎ^{（登録商標）} Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ０．００１５％、点眼量：２０μＬ）
実験動物：カニクイザル（性別：雄性、一群６頭）

（投与方法および測定方法）
〔１〕本化合物とタフルプロストとの併用投与
（１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール^{（登録商標）}点眼液０．４％）を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。

（２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。

（３）本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいてタフルプロスト溶液を同一眼に点眼した。

（４）本化合物溶液点眼後２時間、４時間、６時間および８時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示す。

〔２〕本化合物の単独投与
タフルプロスト溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

〔３〕タフルプロストの単独投与
本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

〔４〕コントロール
本化合物溶液を基剤に、タフルプロスト溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

（結果および考察）
各投与群の点眼後６時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を表１に示す。眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅（ΔＩＯＰ）の平均値と各個体のΔＩＯＰの差を各群６頭の平均値で示す。

表１から明らかなように、本化合物とタフルプロストの併用投与群は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびタフルプロスト投与群よりも大きかった。

以上から、本化合物とタフルプロストを組み合わせることにより、強力な眼圧下降効果が得られることがわかった。

Claims (12)

1. （６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルとタフルプロストとを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。
2. （６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルとタフルプロストとを組み合わせた眼圧下降剤。
3. さらに他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬を組み合わせた請求項１または２に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
4. 他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬が、非選択性交感神経作動薬、α_２受容体作動薬、α_１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類及びＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群より選択される１または複数の予防または治療剤である、請求項３に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
5. 非選択性交感神経作動薬がジピベフリンである請求項４に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
6. α_２受容体作動薬がブリモニジンまたはアプラクロニジンである請求項４または５に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
7. α_１受容体遮断薬がブナゾシンである請求項４〜６のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
8. β受容体遮断薬がチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロールまたはメチプラノロールである請求項４〜７のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
9. 副交感神経作動薬がピロカルピンである請求項４〜８のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
10. 炭酸脱水酵素阻害剤がドルゾラミド、ブリンゾラミドまたはアセタゾラミドである請求項４〜９のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
11. プロスタグランジン類がイソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストである請求項４〜１０のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
12. Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が（Ｒ）−トランス−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンまたは１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジンである請求項４〜１１のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。