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TW201718456A - γ－羥基丁酸的前藥及其組合物和用途 - Google Patents

γ－羥基丁酸的前藥及其組合物和用途 Download PDF

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TW201718456A
TW201718456A TW105130864A TW105130864A TW201718456A TW 201718456 A TW201718456 A TW 201718456A TW 105130864 A TW105130864 A TW 105130864A TW 105130864 A TW105130864 A TW 105130864A TW 201718456 A TW201718456 A TW 201718456A
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etoac
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Jia-Ning Xiang
Xue-Song Xu
Xuan Zhang
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Xw Laboratories (Taiwan) Inc
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Abstract

本申請公開了γ-羥基丁酸的前藥及其組合物和用途。

Description

γ -羥基丁酸的前藥及其組合物和用途
本申請主要涉及γ-羥基丁酸(GHB)的前藥及其組合物和用途。
嗜睡症是一種慢性神經障礙，其特徵為日間過度嗜睡(EDS)、猝倒、睡眠麻痹、睡前幻覺和夜間睡眠障礙。EDS通常是最先存在和出現的。猝倒出現在約70%的嗜睡症患者中，而其他症狀特徵更少出現並且以各種組合的形式出現。嗜睡症在美國和歐洲的發病率範圍為每100,000人中20至67人。
GHB是一種天然存在的中樞神經系統(CNS)遞質。GHB的鈉鹽也稱為羥丁酸鈉，目前由Jazz Pharmaceuticals plc以產品名Xyrem上市銷售，該藥物是首個並且是唯一一個經美國食品藥品管理局(FDA)批准的用於治療與嗜睡症相關的猝倒的藥物。羥丁酸鈉顯示出較高的有效性，其使猝倒發作的總數降低~70%。在歐洲，羥丁酸鈉能藥用用於各種目的，包括嗜睡症、酒精依賴和阿片依賴。2005年11月，FDA批准了羥丁酸鈉的增 加適應症，將其用於治療日間過度嗜睡(EDS)。此外，在美國已經開展了將羥丁酸鈉用於纖維肌痛綜合征的臨床試驗，而眾所周知纖維肌痛的疼痛是難以治療的。羥丁酸鈉還具有治療其他CNS病症的潛力，如失眠、幻夢和睡眠麻痹。
儘管在治療EDS和與嗜睡症相關的猝倒方面具有有效作用和優勢地位，但是羥丁酸鈉顯示出欠佳的藥代動力學性質，這使其難以提供最佳治療效果。羥丁酸鈉的缺陷包括：1)可變的口服利用度以及因其在患者中不穩定的吸收而導致的不可預測的藥物血漿濃度；2)血漿半衰期較短(t1/2<1小時)；3)顯著的食物影響(高脂飲食可以顯著推遲和減少羥丁酸鈉的吸收)；4)高單次口服劑量導致不適的胃腸道反應；5)患者依從性較差和不方便給藥(由每晚給藥兩次的方案導致)；6)高鈉血症風險(因攝入大量鈉鹽形式的化合物)。總之，這些缺陷阻礙了羥丁酸鈉提供其可能達到的最大治療益處。因此，仍對由GHB衍生的化合物存在持續的需求，以克服上文所述的一些或全部缺陷。
本申請特別地提供了式I所示的化合物：
或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中對變數的定義如下。
本申請還提供了一種包含一種或多種本申請化合物的藥物組合物。
本申請還提供了一種或多種本申請化合物在製備用於治療疾病的藥物中的用途，其中所述疾病是嗜睡病、日間過度嗜睡、猝倒、神經退行性疾病、睡眠障礙綜合征、纖維肌痛、慢性疲勞、精神分裂症、暴食症、帕金森病、遲發性運動障礙或阿爾茨海默病。
本申請還提供了一種治療疾病的方法，所述方法包括向物件施用治療有效量的一種或多種本申請化合物，其中所述疾病是嗜睡病、日間過度嗜睡、猝倒、神經退行性疾病、睡眠障礙綜合征、纖維肌痛、慢性疲勞、精神分裂症、暴食症、帕金森病、遲發性運動障礙或阿爾茨海默病。
本申請還提供了本申請化合物用於本申請所述的任意方法中的用途。
化合物
在一個方面，本申請提供了式I所示的化合物：
或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中， B是、-(O)R1、-R2(OCO)R3、取代或未取代的 C5-10芳基、C1-12烷基、C5-12芳烷基、C2-12烯基、C6-12芳烯基、C2-12炔基、C3-8環烷基、3-10元雜環烷基或5-10元雜環芳基，其中一個或多個取代基選自下組：C1-12烷基、氨基、取代的氨基、氨基保護基團、-R4-S-R5、鹵素、羥基、氰基、單-、二-或三-鹵代-C1-6烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C5-10芳基、C5-10烷基芳基、C3-8環烷基、C1-12烷基磺醯基、3-8元雜環烷基、3-10元雜環芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳基羰基、C1-6烷基羰基氧基或C1-4烷氧基羰基；其中 R1和R3獨立地為C1-12烷基、C2-12烯基、C5-12芳烷基、C6-12芳烯基、C2-12炔基、C5-10芳基、C3-8環烷基、3- 10元雜環烷基、、5-10元雜環芳基或，其任意一 個能夠任選地被一個或獨立地多個下述取代基取代：-R4-S-R5、鹵素、羥基、氰基、氨基、取代的氨基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C5-10芳基、C1-12烷氧基、C3-8環烷基、3-8元雜環烷基、3-10元雜環芳基、C1-4烷基磺醯基、C5-10芳氧基、C5-10芳基羰基、C1-4烷氧基羰基或C1-12烷基羰基氨基；R2是C1-6亞烷基或C1-6亞烷氧基，其任意一個任選 地進一步被C1-3烷基取代；R4是鍵、C1-6亞烷基、C5-10亞芳基或C5-12亞芳基亞烷基，其任意一個任選地進一步被C1-3烷基取代，和R5是氫或C1-12烷基，Rg是氫、C1-6烷基、苯基或苯基甲基，其任意一個任選地被一個或獨立地多個下述取代基取代：鹵素、羥基、甲硫基、C1-4烷基或C5-8芳基；並且Rh和Rf獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-6環烷氧基羰基或氨基保護基團；或者Rf和Rg與C、O、N或S原子一起形成4-8元雜環烷 基或，其任意一個任選地被一個或獨立地多個下 述取代基取代：鹵素、羥基或C1-4烷基；並且Rh是氫、C1-6烷基或氨基保護基團。
在一些實施方式中，B是被C2-6烷基、芳基或氨基基團取代的C1-8烷基，並且B不是線型烷基。在一些實施方式中，B是被C1-6烷基、芳基或氨基基團取代的C2-6烯基。在一些實施方式中，B是取代的或未取代的C3-8環烷基，其中所述取代基選自下組：鹵素、羥基和C1-6烷基。在一些實施方式中，B是取代的或未取代的3-8元雜環烷基，其中所述取代基選自下組：鹵素、羥基和C1-6烷基。在一些實施方式中，B是取代的或未取代的5-8元雜環芳基，其中所述取代基選自下組：鹵素、羥基和C1-6烷基。
在一些實施方式中，B是-CHR13R14，其中R13和R14 獨立地選自下組：氫、C1-6烷基、C5-10芳基和氨基，其中R13和R14不能同時是甲基。在一些實施方式中，R13和R14能夠環化形成C3-8環烷基。在一些實施方式中，R13和R14一起與O、N或S原子形成3-8元雜環烷基。
本申請還提供了一種具有式(IA)中所示的化學結構的化合物：
或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，Rg是氫、C1-6烷基、苯基或苯基甲基，其任意一個任選地被一個或獨立地多個下述取代基取代：鹵素、羥基、甲硫基、C1-4烷基或C5-8芳基；並且Rh和Rf獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-6環烷氧基羰基或氨基保護基團。
在一些實施方式中，Rg是氫或C1-3烷基。在一些實施方式中，Rh和Rf中的至少一個是氫或C1-3烷基。在一些實施方式中，Rh和Rf均是氫或C1-3烷基。在一些實施方式中，Rh是氫或C1-3烷基，並且Rf是-COR5，以及R5是C1-3烷基、C1-3烷氧基或C5-6環烷氧基。在一些實施方式中，當Rf或Rh是氨基保護基團時，Rg不是異丙基或苄基。
本申請還提供了一種具有式(IA)中所示化學結構的 化合物：
或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，Rf和Rg一起與C、O或N原子形成4-6元雜環烷基 或，其任意一個任選地被一個或獨立地多個下述 取代基取代：鹵素、羥基、C1-4烷基或氨基保護基團取代；Rh是氫、C1-3烷基或氨基保護基團。
本申請還提供了一種具有式(IA-1)中所示化學結構的化合物：
或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，Rh是氫、C1-3烷基或氨基保護基團。
本申請還提供了一種具有式(IA-2)中所示化學結構的化合物：
或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，Ri是氫、C1-4烷基或氨基保護基團。
本申請還提供了一種具有下式(IB)所示化學結構的化合物：
或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，R1是C1-8烷基、C5-8芳基、C5-12芳烷基、3-10元雜 環烷基、，其任意一個任選地被一個或獨立地多個 下述取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-12烷基或C1-4烷氧基取代。
在一些實施方式中，R1是，並且其中R1a和 R1b獨立地是氫、C1-12烷基、C1-4烷氧基或鹵素。在一些 實施方式中，R1是，並且R1c是氫、C1-12烷基 或鹵素。
本申請還提供了一種具有式(IC)中所示化學結構的化合物：
或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，Ra、Rb、Rc、Rd和Re獨立地是氫、鹵素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、氰基、C1-12烷基磺醯基、C1-6烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、單-、二-或三-鹵代-C1-6烷基、C5-10芳氧基或C5-10芳基羰基；並且當Ra、Rb、Rc、Rd和Re均為氫時，Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的至少一個不是氕。
在一些實施方式中，Rb、Rc、Rd均為氫，以及Re和Ra獨立地是氫、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷基羰基氧基、C1-3烷氧基羰基或單-、二-或三-鹵代-C1-3烷基。在一些實施方式中，Re和Ra中的一個是氫。在一些實施方式中，Ra、Rb、Rc、Rd和Re不同時為氫。
本申請還提供了一種具有式(ID)中所示化學結構的化合物：
或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其 中，R2是-(CR6R7)m-，其中m=1-6以及R6和R7獨立地是氫或C1-3烷基；R3是C1-12烷基、C5-8芳基、3-8元雜環烷基或5-8元雜環芳基，其任意一個任選地被一個或獨立地多個下述取代基取代：鹵素、取代或未取代的氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中所述取代的氨基能夠任選地被一個或者獨立地多個C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代。
在一些實施方式中，R2是-CH2-。在一些實施方式中，R3是甲基、乙基、苯基，其任意一個任選地被一個或獨立地多個下述取代基取代：甲氧基、甲基或乙基。
本申請還提供了一種具有式(ID-1)中所示化學結構的化合物：
或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，R3a、R3b、R3c、R3d和R3e獨立地是氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
本申請還提供了一種具有式(ID-2)中所示化學結構的化合物：
或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，R9和R10獨立地是氫、C1-6烷基或烷基羰基；並且R8是氫或C1-6烷基。
本申請還提供了一種具有式(IE)中所示化學結構的化合物：
或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，R11是C1-8烷基或C5-8芳基，其任意一個任選地被一個或獨立地多個下述取代基取代：鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-4烷氧基；R12是氫或C1-6烷基。
在一些實施方式中，本申請公開的化合物的分子量不超過450Da。在一些實施方式中，本申請公開的化合物的分子量是150-450Da、150-300Da或200-300Da。
在一些實施方式中，所述化合物選自：
為了簡明起見，在單個實施方式的上下文中描述的本申請的各種特徵還可以以分開的方式或者以任何適當的子結合的方式提供。如在本申請中使用的，術語“取代”，當指化學基團時，指所述化學基團的一個或多個氫原子被去除並且被取代基取代。如在本申請中使用的，術語“取代基”具有本領域公知的通常含義，指共價連接至或者在適合的情況下稠合至母體基團的化學部分。如在本申請中 所使用的，術語“任選地取代”指化學基團可以不具有取代基(即未取代的)或者可以具有一個或多個取代基(即取代的)。應當理解的是在給定原子處的取代受到化合價的限制。
如在本申請中使用的，術語“Cn-m”表示碳原子數的範圍，其中n和m是整數並且碳原子數的範圍包括端點(即n和m)和其間的各整數點。例如，C1-6表示1至6個碳原子的範圍，包括1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子和6個碳原子。
如在本申請中使用的，術語“烷基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指飽和的烴基基團，其可以是直鏈的或支鏈的。術語“Cn-m烷基”指具有n至m個碳原子的烷基。在一些實施方式中，烷基基團含有1至12、1至8、1至6、1至4、1至3或1至2個碳原子。烷基基團的示例包括但不限於化學基團如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基；高級同系物如2-甲基-1-丁基、n-戊基、3-戊基、n-己基、1,2,2-三甲基丙基等。
如在本申請中使用的，術語“烯基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指不飽和的烴基基團，其可以是直鏈的或支鏈的，具有至少一個碳-碳雙鍵。術語“Cn-m烯基”指具有n至m個碳原子的烯基。在一些實施方式中，烯基基團含有2至12、2至10、2至8、2至6、2至5、2至4或2至3個碳原子。在一些實施方式 中，烯基基團還能有1至6、1至5、1至4、1至3、1至2或1個碳碳雙鍵。烯基基團的示例包括但不限於化學基團如乙烯基、n-丙烯基、異丙烯基、n-丁烯基、仲丁烯基等。
如在本申請中使用的，術語“炔基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指不飽和的烴基基團，其可以是直鏈的或支鏈的，具有至少一個碳碳三鍵。術語“Cn-m炔基”指具有n至m個碳原子的炔基。在一些實施方式中，炔基基團含有2至12、2至10、2至8、2至6、2至5、2至4或2至3個碳原子。在一些實施方式中，炔基基團含有1至6、1至5、1至4、1至3、1至2或1個碳碳三鍵。炔基基團的示例包括但不限於化學基團如乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。
如在本申請中使用的，術語“亞烷基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指二價飽和的烴部分，其是線型的或支鏈的，並且其連接分子的兩個其他部分。術語“Cn-m亞烷基”指具有n至m個碳原子的亞烷基。在一些實施方式中，亞烷基基團含有1至12、1至10、1至8、1至6、1至5、1至4或1至3個碳原子。亞烷基基團的示例包括但不限於化學基團如亞甲基、亞乙基、1-甲基-亞甲基、亞丙基、亞丁基等。
如在本申請中使用的，術語“芳基”或“芳香基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指在形成環的碳原子之間具有交替的雙鍵和單鍵的單-或多-碳環環系 基團。在一些實施方式中，芳基環系在一個或多個環中具有5至10、5至8或5至6個碳原子。在一些實施方式中，芳基環系具有稠合在一起的2個或多個環。芳基基團的示例包括但不限於化學基團如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、茚基等。
如在本申請中使用的，術語“亞芳基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指連接分子的兩個其他部分的二價芳環或環系，即上述兩個部分與環在兩個不同的環位置鍵合。當亞芳基的芳環是單環環系時，上述兩個部分與同一環的兩個不同的環位置鍵合。當亞芳基的芳環是多環環系時，上述兩個部分可以與同一環或不同環的兩個不同的環位置鍵合。亞芳基可以是取代的或未取代的。未取代的亞芳基除了其連接的分子的兩部分以外沒有其他取代基。取代的亞芳基除了其連接的分子的兩部分以外還具有其他取代基。
如在本申請中使用的，術語“芳烷基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指式“-烷基-芳基”所示的基團。術語“Cn-m芳烷基”指碳原子總數在n至m之間的芳烷基。在一些實施方式中，烷基部分具有1至6、1至4、1至3或1至2個碳原子。在一些實施方式中，芳烷基基團具有5-12、5-10、5-8或6-7個碳原子。芳烷基的示例包括但不限於各種烷基苯和烷基萘。
如在本申請中使用的，術語“亞芳基亞烷基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指式“-亞烷基- 亞芳基”所示的基團，其中亞芳基和亞烷基基團如前所述，其中術語“Cn-m亞芳基亞烷基”指碳原子總數在n至m之間的亞芳基亞烷基基團。在一些實施方式中，亞芳基亞烷基的亞烷基部分具有1至6、1至4、1至3或1至2個碳原子。在一些實施方式中，亞芳基亞烷基的亞芳基部分具有6至12、6至11、6至10、6至9、或6至8個成環碳原子。在一些實施方式中，亞芳基亞烷基部分具有7-12、7-10、7-9或7-8個碳原子。
如在本申請中使用的，術語“芳烯基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指式“-烯基-芳基”所示的基團，其中術語“Cn-m芳烯基”指碳原子總數在n至m之間的芳烯基基團。在一些實施方式中，烯基部分含有2至12、2至10、2至8、2至6、2至5、2至4或2至3個碳原子。在一些實施方式中，芳烯基基團具有6-18、6-12、6-10、6-8或6-7個碳原子。芳烯基基團的示例包括但不限於化學基團如苯乙烯基、3-(苄基)丙-2-烯基和6-萘基己-2-烯基。
如在本申請中使用的，術語“環烷基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指包括環化的烷基和/或烯基的非芳香環烴。環烷基可以包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)基團和螺環。在一些實施方式中，環烷基是飽和的環烷基。術語“Cn-m環烷基”指成環碳原子數在n至m之間的環烷基基團。環烷基基團可以具有3、4、5、6、7、8個成環碳原子。環烷基基團的示 例包括但不限於化學基團如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基等。在一些實施方式中，本申請使用的環烷基可以與一個或多個芳環稠合(即具有共同的鍵)，例如環戊烷、環己烷等的苯並或噻吩衍生物。在一些實施方式中，可以透過任意的成環原子連接含有稠合芳環的環烷基。
如在本申請中使用的，術語“亞環烷基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指二價飽和的或部分飽和的非芳香環烴，並且其連接分子的兩個其他部分。術語“Cn-m亞環烷基”指成環碳原子數在n至m之間的亞環烷基。在一些實施方式中，亞環烷基基團含有3至12、3至10、3至8、3至7、3至6、3至5或3至4個成環碳原子。環烯基的示例包括但不限於化學基團亞環丙基、亞環丁基等。
如在本申請中使用的，術語“烷氧基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指式“-O-烷基”所示的基團。術語“Cn-m烷氧基”指烷氧基的烷基部分具有n至m個碳原子。在一些實施方式中，烷基部分具有1至6、1至4或1至3個碳原子。烷氧基基團的示例包括但不限於化學基團如甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如n-丙氧基和異丙氧基)、t-丁氧基等。
如在本申請中使用的，術語“芳氧基”指式“-O-芳基”所示的基團，其中芳基如前所述。“Cn-m芳氧基”指芳氧基的芳基部分具有n至m個成環碳原子。在一些實 施方式中，芳基部分具有5至10、5至8或5至6個成環碳原子。
如在本申請中使用的，術語“烷基氨基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指式“-NH-烷基”所示的基團。術語“Cn-m烷基氨基”指烷基氨基的烷基部分具有n至m個碳原子。在一些實施方式中，烷基部分具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如在本申請中使用的，術語“芳基羰基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指式“-C(=O)-芳基”所示的基團，其中芳基如前所示。“Cn-m芳基羰基”指芳基羰基的芳基部分具有n至m個成環碳原子。在一些實施方式中，芳基部分具有5至10、5至8或5至6個成環碳原子。
如在本申請中使用的，術語“烷基羰基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指式“-C(=O)-烷基”所示的基團。術語“Cn-m烷基羰基”指烷基羰基基團的烷基部分具有n至m個碳原子。在一些實施方式中，烷基部分具有1至6、1至4、1至3或1至2個碳原子。
如在本申請中使用的，術語“烷氧基羰基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指式“-C(=O)-O-烷基”所示的基團。術語“Cn-m烷氧基羰基”指烷氧基羰基基團的烷基部分具有n至m個碳原子。在一些實施方式中，烷基部分具有1至6、1至4、1至3或1至2個碳原子。
如在本申請中使用的，術語“環烷氧基羰基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指式“-C(=O)-O-環烷基”所示的基團，其中環烷基基團如前所述。術語“Cn-m環烷氧基羰基”指環烷氧基羰基的環烷基部分具有n至m個成環碳原子。在一些實施方式中，環烷基部分具有3至8、3至6、3至5或3至4個成環碳原子。
如在本申請中使用的，術語“烷基羰基氧基”，無論是作為其他術語的一部分還是單獨使用，指式“-O-C(=O)-烷基”所示的基團。術語“Cn-m烷基羰基氧基”指烷基羰基氧基基團的烷基部分具有n至m個碳原子。在一些實施方式中，烷基部分具有1至6、1至4、1至3或1至2個碳原子。
如在本申請中使用的，術語“n元”，其中n是整數，其通常與環系一起使用以描述環系中形成環的原子數。例如，呱啶基為6元雜環烷基環的一個示例，吡唑基為5元雜芳基環的一個示例，吡啶基為6元雜芳基環的一個示例而1,2,3,4-四氫-萘為10元芳基的一個示例。
如在本申請中使用的，術語“雜環芳基”指其中在芳環中的至少一個環原子是雜原子並且其餘的環原子是碳原子的芳基基團。術語“n-m元雜環芳基”指具有n至m個形成環的成員的雜環芳基。雜原子的示例包括但不限於氧、硫、氮、磷等。在一些實施方式中，雜環芳基可以具有5至10、5至8或5至6個形成環的成員。在一些實施 方式中，雜環芳基是5元或6元雜環芳基。雜環芳基的示例包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低級烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吲哚基等。
5元雜環芳基是具有有5個環原子的環的雜環芳基，其中一個或多個(例如1、2或3個)環原子可以獨立地選自N、O、P和S。示例性的5元雜環芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑基。
6元雜環芳基是具有有6個環原子的環的雜環芳基，其中一個或多個(例如1、2或3個)環原子可以獨立地選自N、O、P和S。示例性的6元雜環芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。
如在本申請中使用的，術語“雜環烷基”指在環系中的至少一個原子是雜原子而其餘環原子是碳原子的環烷基。術語“n-m元雜環烷基”指具有n至m個形成環的成員的雜環烷基。此外，該環還可以具有一個或多個雙鍵，但不具有完全共軛的系統。在一些實施方式中，雜環烷基是飽和的雜環烷基。雜原子的示例包括但不限於氧、硫、氮、磷等。在一些實施方式中，雜環烷基具有3至8、3至6或4至6個形成環的碳原子。雜環烷基的示例包括但 不限於氮雜環丁烷、氮丙啶、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉高呱嗪等。
如在本申請中使用的，術語“鹵代”和“鹵素”指選自氟、氯、溴和碘的原子。
如在本申請中使用的，“單-、二-或三-鹵代-Cn-m烷基”指被1、2或3個鹵素取代的烷基，其中該烷基具有n至m個碳原子且作為取代基的鹵素可以是相同的或不同的。單-、二-或三-鹵代-Cn-m烷基的示例包括但不限於三氯甲基、氯甲基、二氯甲基、氯溴甲基。
如在本申請中使用的，術語“氰基”指式“-CN”所示的基團。
如在本申請中使用的，術語“羥基”指式“-OH”所示的基團。
如在本申請中使用的，術語“甲硫基”指式“-S-CH3”所示的基團。
如在本申請中使用的，術語“烷基磺醯基”指式“-磺醯基-烷基”所示的基團。術語“Cn-m烷基磺醯基”指其中烷基部分具有n至m個碳原子的烷基磺醯基。在一些實施方式中，烷基基團具有1至6、1至4或1至3個碳原子。烷基磺醯基的示例包括但不限於甲磺醯基、乙磺醯基、叔丁基磺醯基等。
如在本申請中使用的，術語“氨基”指式“-NH2”所示的基團。
如在本申請中使用的，術語“取代的氨基”指被一個 取代基單取代或被多個取代基獨立地取代的氨基。取代基的示例包括但不限於鹵素、羥基、C1-4烷基、C5-8芳基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8元雜環烷基、3-8元雜環芳基、C1-4烷基磺醯基、C5-10芳氧基、C5-10芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基保護基團等。
如在本申請中使用的，術語“氨基保護基團”指在合成過程中保護氨基官能團不發生不利的反應的取代基。氨基保護基團的示例包括但不限於氨基甲酸酯保護基團，如2-三甲基-甲矽基乙氧基羰基(Teoc)、1-甲基-1-(4-雙-苯基-基)-乙氧基-羰基(Bpoc)、叔丁氧基羰基(Boc)、烯丙氧基羰(Alloc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基-氧基羰基(Cbz)；醯胺保護基團，如甲醯基、乙醯基、三鹵代乙醯基、苯甲醯基和硝基苯基乙醯基；磺醯胺保護基團，如2-硝基苯磺醯基；以及亞胺基和環醯胺基保護基團，如苯二甲醯亞氨基和二硫代琥珀醯基。
如在本申請中使用的，術語“化合物”旨在包括所示結構的所有立體異構體(例如對映體和非對映體)、幾何異構體、互變異構體和同位素。除非另外指明，本申請中透過名稱或結構標識為一個特定互變異構形式的化合物旨在包括其他的互變異構形式。
本申請所述的化合物可以是不對稱的(例如具有一個或多個立體中心)。除非另外指明，所有的立體異構體，例如對映體和非對映體，都旨在包含在內。可以以光學活 化或外消旋的形式分離含有不對稱取代的碳原子的本申請的化合物。如何從不具有光學活性的初始原料製備光學活化形式的方法是本領域公知的，如透過拆分外消旋混合物或透過立體選擇性合成。在本申請所述的化合物中還可以存在烯烴、碳碳雙鍵等多種幾何異構體，並且在本申請中已經考慮了所有的這些穩定異構體。本申請描述了化合物的順式和反式幾何異構體並且其可以以異構體的混合物或單獨的異構體形式分離。
在一些實施方式中，本申請所述的化合物具有(R)-構型。在一些實施方式中，本申請所述的化合物具有(S)-構型。
可以透過本領域公知的多種方法中的任一對化合物的外消旋混合物進行拆分。示例性的方法包括使用手性拆分酸的分級結晶，手性拆分酸是一種具有光學活性的成鹽有機酸。用於分級重結晶方法的適宜的拆分試劑是例如具有光學活性的酸(如，酒石酸、二乙醯酒石酸、二苯甲醯酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸的D和L形式)或各種具有光學活性的樟腦磺酸(如，β-樟腦磺酸)。適於分級結晶方法的其他拆分試劑包括α-甲基苄胺(例如S和R形式，或者純的非對映異構體)、2-苯甘氨醇、去甲麻黃堿、麻黃堿、N-甲基麻黃堿、環己基乙胺、1,2-二氨基環己烷等的立體異構純形式。
還可以透過在裝有光學活性拆分試劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘氨酸)的柱上透過洗脫進行外消旋混合物的 拆分。可以由本領域技術人員確定適宜的洗脫溶劑組合物。
本申請的化合物還包括互變異構形式。互變異構形式是由同時伴有質子的遷移的單鍵與相鄰雙鍵的對換導致的。互變異構形式包括具有相同實驗式和總電荷的異構質子化狀態的質子的互變異構體。質子互變異構體的示例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對和環狀的形式，其中質子能夠佔據雜環系統的兩個或多個位置，例如1H-和3H-咪唑、1H-，2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-異吲哚以及1H-和2H-吡唑。互變異構形式透過適宜的取代能夠平衡或空間鎖定成一種形式。
本申請的化合物還可以包括中間體或最終化合物中出現原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數的那些原子。例如，氫的同位素包括氕、氘和氚。在一些實施方式中，氫的同位素是氕和氘。在一些實施方式中，化合物芳環上的氫包括至少一個氘。在一些實施方式中，化合物芳環上的氫都是氘。
在一些實施方式中，本申請的化合物能夠在口服施用後轉化為GHB。在一些實施方式中，本申請的化合物能夠在口服施用後透過生物過程進入人體的循環系統。在一些實施方式中，本申請的化合物在肝臟中轉化為GHB。在一些實施方式中，本申請的化合物在血液中轉化為GHB。在一些實施方式中，本申請的化合物在接觸血液或 肝臟後一個小時內的GHB釋放效率不低於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%。在一些實施方式中，本申請的化合物在接觸血液或肝臟後兩個小時內的GHB釋放效率不低於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%或20%。
在一些實施方式中，與GHB鈉鹽的口服生物利用度相比本申請的化合物具有較高的口服生物利用度。在一些實施方式中，本申請化合物的口服生物利用度是GHB鈉鹽口服生物利用度的1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3或4倍。在一些實施方式中，與GHB的結腸吸收相比本申請化合物具有更高的結腸吸收。在一些實施方式中，本申請化合物的結腸吸收是GHB結腸吸收的1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、4、5、6、8或10倍。在一些實施方式中，本申請化合物的口服生物用度不低於20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。
不希望受理論束縛，本申請化合物的性質使其能夠被製備成穩定的固體製劑，特別是持續釋放或控制釋放劑型。例如，本申請的某些化合物能夠被製劑成在胃腸道具有可控吸收的藥物成為可能。在一些實施方式中，本申請化合物在結腸中的口服吸收不低於總口服吸收的40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。
合成方法
可以使用任意公知的有機合成技術製備並且可以根據多種可能的合成途徑合成本申請的化合物，包括其鹽、酯、水合物或溶劑化物。
可以在適宜的溶劑中進行製備本申請化合物的反應，有機合成領域的技術人員能夠容易地對溶劑進行選擇。適宜的溶劑能夠在反應進行的溫度下(例如可以是從溶劑的冷凍溫度至溶劑的沸騰溫度的溫度範圍)基本上不與初始原料(反應物)、中間體或產物反應。可以在一種溶劑或一種以上溶劑的混合物中進行給定的反應。根據特定反應步驟，本領域技術人員能夠針對特定反應步驟選擇適宜的溶劑。
本申請化合物的製備可能涉及各種化學基團的保護和去保護。本領域技術人員能夠容易地確定是否需要保護和去保護以及選擇適宜的保護基團。保護基團化學可以參見例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)，其全部內容透過引用併入本申請。
可以根據本領域公知的任意適宜方法對反應進行監測。例如，可以利用光譜法，如核磁共振光譜(例如1H或13C)、紅外光譜、分光光度法(例如UV-可見)、質譜，或者利用色譜法，如高效液相色譜(HPLC)、液相色譜-質譜(LCMS)或薄層層析(TLC)對產物的形成進行監測。本領域技術人員可以利用多種方法對化合物進行純化，包括高效液相色譜(HPLC)(“Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization”Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.Combs J.Combi.Chem.2004,6(6),874-883，其全部內容透過引用併入本申請)和正相矽膠柱層析。以下列舉了一些示例性的合成方案，其中在合成方案中包含的反應物的簡寫或反應物中某些基團的簡寫在實施例部分均有明確定義。
例如，可以如方案1中所示製備式I所示的化合物。
或者，可以如方案2中所示製備式I所示的化合物。
例如，可以如方案3中所示製備式IA所示的化合物(在該方案中X表示任意取代基)。
可以如方案4中所示製備式IA所示的典型化合物。
可以如方案5中所示製備式IA所示的典型化合物。
或者，可以如方案6中所示製備式IA所示的化合物(其中在該方案中X表示任意取代基)。
可以如方案7中所示製備式IA所示的典型化合物。
可以如方案8中所示製備式IA所示的典型化合物。
可以如方案9中所示製備式IA-2所示的典型化合物。
例如，可以如方案10中所示製備式IB所示的化合物。
可以如方案11中所示製備式IB所示的典型化合物。
可以如方案12中所示製備式IB所示的典型化合物。
例如，可以如方案13中所示製備式ID所示的化合物。
可以如方案14中所示製備式ID-2所示的典型化合物。
可以如方案15中所示製備式ID-2所示的典型化合物。
可以如方案16中所示製備式ID-2所示的典型化合物。
例如，可以如方案17中所示製備式IE所示的化合物。
藥物組合物
本申請提供了包含一種或多種本申請化合物和藥學上可接受載體的藥物組合物。
可以採用藥物領域公知的方法製備這些藥物組合物。在一些實施方式中，可以將本申請的化合物與藥學上可接受的載體混合用於製備藥物組合物。
如在本申請中使用的，術語“藥學上可接受的”指在合理的醫學判斷範圍內適宜用於與人和動物的組織接觸而無過度的毒性、刺激、過敏反應或者其他問題或併發症，具有合理的收益/風險比的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。在一些實施方式中，藥學上可接受的化合物、材料、組合物和/或劑型指由管理機構批准(如美國食品藥品管理局、中國食品藥品管理局或歐洲藥品局)或者列於普遍認可的藥典中(如美國藥典、中國藥典或歐洲藥典)的用於動物(更特別地用於人)的那些。
如在本申請中使用的，術語“藥學上可接受的載體”指藥學上可接受的並且能夠有利於本申請的化合物儲存和向物件施用的任意和所有溶劑、賦形劑、包衣、抗細菌劑 和抗真菌劑、矯味劑、等滲劑和吸收延遲劑等。能夠在本申請中使用的藥學上可接受的載體包括本領域中通常已知的那些，如“Remington Pharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)中描述的那些，其透過引用併入本申請。
藥學上可接受載體的示例包括但不限於溶劑、脂質體、聚合的賦形劑等。
在某些實施方式中，藥學上可接受的載體是能夠溶解或分散本申請化合物的溶劑。溶劑的說明性示例包括但不限於緩衝鹽水、生理鹽水、磷酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、醋酸鹽緩衝液、碳酸氫鹽緩衝液、蔗糖溶液、聚山梨醇酯溶液、油、酯和醇。
在某些實施方式中，藥學上可接受的載體是脂質體，並且可以將本申請化合物包封在脂質體的水性部分或脂質部分。脂質體的說明性示例包括但不限於基於3[N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)氨甲醯基]膽固醇(DC-Chlo)脂質體、基於N-(2,3-二油醯氧基)丙基-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTMA)的脂質體和基於1,2-二油醯氧基-3-三甲基銨丙烷(DOTAP)的脂質體。
在某些實施方式中，藥學上可接受的載體是聚合的賦形劑，例如但不限於微球、微囊、聚合的膠束和樹枝狀大分子。可以採用本領域公知的方法將本申請的化合物包封於、黏附至或塗覆在基於聚合物的成分上。
藥物組合物的形式取決於多個標準，包括但不限於給 藥途徑、疾病程度或給藥劑量。可以將藥物組合物製成口服、鼻內、直腸、經皮、靜脈內或肌內施用的劑型。根據所需的施用途徑，可以將藥物組合物製成片劑、丸劑、粉劑、錠劑、囊劑、扁囊劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質中)或軟膏劑。
對於口服施用而言，粉劑、顆粒劑、丸劑、片劑、囊片、膠囊和明膠膠囊是可接受的固體劑型。例如，可以透過將一種或多種本申請的化合物與至少一種載體混合來製備這些，其中所述載體例如蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露醇、麥芽糖醇、葡聚糖、山梨醇、澱粉、瓊脂、藻酸鹽、殼多糖、殼聚糖、果膠、西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮。在一些實施方式中，用於口服施用的固體劑型還包含輔助生產或施用的其他載體成分：潤滑劑(如硬脂酸鎂)，或防腐劑(如對羥基本甲酸酯或山梨酸)，或抗氧化劑(如抗壞血酸、生育酚或半胱氨酸)，崩解劑，或螯合劑(如EDTA)，黏合劑，增稠劑，矯味劑或芳香劑。在某些實施方式中，用於口服施用的固體劑型還可以包含用於標識的染料或顏料。還可以使用本領域公知的適宜包衣材料進一步處理片劑和丸劑，如防潮、腸溶性或持續釋放包衣。
對於口服施用而言，乳劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、漿劑和溶液劑是可接受的液體劑型。例如，可以透過將一種或多種本申請的化合物與無菌無活性的溶劑混合來製備 這些，所述溶劑例如但不限於水、醇、油及其組合。在一些實施方式中，在用於口服施用的液體劑型中使用的無活性稀釋劑包括油，例如但不限於花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄欖油。在一些實施方式中，在用於口服施用的液體劑型中使用的無活性稀釋劑包括脂肪酸的酯，例如但不限於油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、脂肪酸甘油酯和乙醯化脂肪酸甘油酯。在一些實施方式中，在用於口服施用的液體劑型中使用的無活性稀釋劑包括醇，例如但不限於乙醇、異丙醇、十六醇、甘油和丙二醇。在一些實施方式中，用於口服施用的液體劑型還可以包含表面活性劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑、矯味劑、螯合劑、防腐劑、抗氧化劑、增溶劑(如丙二醇、甘油或山梨醇)、染料或增稠劑。在一些實施方式中，用於口服施用的液體劑型還可以包含pH調節劑，例如但不限於氫氧化鈉、鹽酸或蘋果酸。
還可以使用本領域公知的程式將本申請的藥物組合物製劑以便在向患者施用後提供活性成分的速釋、持續釋放或延遲釋放。在一些實施方式中，將組合物製成持續釋放形式。如在本申請中使用的，術語“持續釋放形式”指活性劑從藥物組合物中釋放以使得其在延遲的一段時間(延長釋放)或在某一位置(控制釋放)在物件中(主要在物件的胃腸道中)被生物吸收。在一些實施方式中，延遲的一段時間可以是約1小時至24小時、2小時至12小時、3小時至8小時、4小時至6小時、1至2天或更長時 間。在某些實施方式中，延遲的一段時間是至少約4小時、至少約8小時、至少約12小時或至少約24小時。
在一些實施方式中，藥物組合物的持續釋放形式是片劑或丸劑，並且片劑或丸劑包衣或以其他方式製劑以提供具有作用延長的優點的劑型。影響藥物釋放的因素是本領域技術人員熟知的並且已在現有技術中進行了描述(Bamba等，Int.J.Pharm.,1979,2,307)，其全部內容透過引用併入本申請。例如，活性劑的釋放速率不僅受控于不依賴於pH的活性劑在胃腸液中溶出並且隨後從片劑或丸劑中擴散，而且其還受到片劑的崩解和侵蝕的物理過程的影響。在一些實施方式中，可以將“Medical Applications of Controlled Release,”Langer and Wise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Florida(1974)；“Controlled Drug Bioavailability,”Drug Product Design and Performance,Smolen and Ball(eds.),Wiley,New York(1984)；Ranger and Peppas,1983,J Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.23：61；亦參見Levy等，1985,Science 228：190；During等，1989,Ann.Neurol.25：351；Howard等，1989,J.Neurosurg.71：105中描述的聚合材料用於持續釋放。上述參考文獻的全部內容均透過引用併入本申請。
在一些實施方式中，將聚合材料用於口服持續釋放遞送。聚合材料的示例包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素和羥乙基纖維素。在Alderman,Int. J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.,1984,5(3)1-9中對其他纖維素醚進行了描述，其全部內容透過引用併入本申請。在一些實施方式中，可以將腸溶性包衣製備物用於口服持續釋放施用。包衣材料的示例包括具有pH依賴性溶解度的聚合物(即pH控制釋放)，具有緩慢的pH依賴性溶脹速率、溶出速率或侵蝕速率的聚合物(即時間控制釋放)，由酶降解的聚合物(即酶控制釋放)和形成由增加壓力破壞的薄膜層的聚合物(即壓力控制釋放)。在一些實施方式中，將滲透遞送系統用於口服持續釋放施用，如Verma等，Drug Dev.Ind.Pharm.,2000,26：695-708中所述，其全部內容透過引用併入本申請。在一個優選的實施方式中，如Theeuwes等，美國專利號3,845,770、Theeuwes等，美國專利號3,916,899中所述(其全部內容透過引用併入本申請)，將OROSTM滲透裝置作為口服持續釋放遞送裝置。在一些實施方式中，可以將控制釋放系統置於本申請化合物和/或組合物靶點附近，從而僅需要全身劑量的一部分，參見例如Goodson,“Medical Applications of Controlled Release”，如上所述，vol.2,pp.115-138(1984)，其全部內容透過引用併入本申請。還可以使用如Langer,1990,Science 249：1527-1533中所述的其他控制釋放系統，其全部內容透過引用併入本申請。
可以將組合物製成單位劑型，其每劑量含有從約0.5至約30g、約1至約20g、約2至約20g、約3至約20g、約4至約20g、約5至約20g、約6至約20g、約7 至約20g、約8至約20g、約9至約20g、約10至約20g、約11至約20g、約12至約20g、約13至約20g、約14至約20g、約15至約20g、約16至約20g、約17至約20g、約18至約20g,2至約18g、約2至約16g、約2至約14g、約2至約12g、約2至約10g、約2至約9g、約2至約8g、約2至約6g的活性成分。術語“單位劑型”指物理上分離的單位，其適於作為人類物件和其他哺乳動物的單位劑量，每個單位均含有經計算能夠產生所需治療作用的預定量的活性物質和適宜的藥用載體。
治療方法
本申請提供了一種治療疾病的方法，所述方法包括向物件施用有效量的一種或多種本申請化合物。
在一些實施方式中，所述疾病是嗜睡病、日間過度嗜睡、猝倒、神經退行性疾病、睡眠障礙綜合征、纖維肌痛、慢性疲勞、精神分裂症、暴食症、帕金森病、遲發性運動障礙或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，所述疾病是日間過度嗜睡或與嗜睡病相關的猝倒。
可以透過口服、鼻內、靜脈內、皮下、舌下或肌內施用。
化合物的施用頻率將根據所施用的是什麼、治療劑的量、施用目的、患者狀態、施用方法等而改變。施用頻率的確定完全在本領域技術人員能力範圍內。在一些實施方式中，施用不超過每日兩次、不超過每日一次、不超過每 三日兩次、不超過每兩日一次、不超過每三日一次、不超過每五日一次、不超過每週一次或者不超過每兩週一次。
如在本申請中使用的，術語“有效量”指有效提供所需結果的治療劑的量。治療有效量的確定完全在本領域技術人員能力範圍內。在通常情況下，治療有效量可以根據物件的病史、年齡、狀況、性別和物件的醫療狀況嚴重程度及類型，以及抑制嗜睡病、日間過度嗜睡、猝倒、神經退行性疾病、睡眠障礙綜合征、纖維肌痛、慢性疲勞、精神分裂症、暴食症、帕金森病、遲發性運動障礙或阿爾茨海默病病理過程的其他藥劑的施用情況而改變。在一些實施方式中，治療劑的有效量從約0.5至約30g、約1至約15g、約2至約15g、約3至約10g、約4至約10g。
如在本申請中使用的，術語任意疾病或病症的“治療”指推遲疾病或病症的發生、改善與疾病或病症相關的至少一種臨床症狀或者這兩者。
製藥用途
本申請還提供了一種或多種本申請化合物在製備用於治療的藥物中的用途。在一些實施方式中，所述疾病是嗜睡病、日間過度嗜睡、猝倒、神經退行性疾病、睡眠障礙綜合征、纖維肌痛、慢性疲勞、精神分裂症、暴食症、帕金森病、遲發性運動障礙或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，所述疾病是日間過度嗜睡或與嗜睡病相關的猝倒。
本申請還提供了用於治療疾病的本申請化合物。在一 些實施方式中，所述疾病是嗜睡病、日間過度嗜睡、猝倒、神經退行性疾病、睡眠障礙綜合征、纖維肌痛、慢性疲勞、精神分裂症、暴食症、帕金森病、遲發性運動障礙或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，所述疾病是日間過度嗜睡或與嗜睡病相關的猝倒。
實施例
提供下述實施例以解釋本申請。其並非旨在以任何方式進行限制。
實施例1：示例性化合物的製備和表徵
可以透過不同的方案製備本申請中包括的化合物。下文中描述了經由不同方案的90個示例性化合物的詳細製備過程並且還列出了各化合物的表徵結果。
除非另有說明，所有試劑均購自商業供應商，不需要對其進行進一步純化。當有必要時使用標準方法對溶劑進行乾燥。用於薄層層析(TLC)的板是預塗覆E.Merck矽膠60F254(0.24nm厚)的鋁板，然後在UV光(365nm和254nm)下觀察或者使用5%磷鉬酸的乙醇溶液染色並且隨後加熱。使用來自商業供應商的矽膠(200-400目)進行柱層析。在室溫下在Agilent 400-MR NMR光譜儀(對於1H為400.00MHz)上記錄1H NMR光譜。將溶劑信號作為1H NMR的對照(CDCl3,7.26ppm；CD3OD,3.31ppm；d 6 -DMSO,2.50ppm；D2O,4.79ppm)。使用下述縮 寫解釋多重態：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，br.s.=寬單峰，dd=雙二重峰，td=三二重峰，dt=雙三重峰，dq=雙四重峰，m=多重峰。在實驗細節中使用的其他縮寫如下：Ar=芳基，Boc=叔丁氧基羰基，Bn=苄基，δ=由四甲基矽烷向低場方向以百萬分率表示的化學位移，DCC=二環己基碳二亞胺，DCM=二氯甲烷，DIPEA=二異丙基乙胺，DMAP=4-(二甲基氨基)吡啶，DMF=N,N′-二甲基甲醯胺，EA=乙酸乙酯，Et=乙基，HATU=1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1氫-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化磷酸，Hex.=己烷，Hz=赫茲，J=耦合常數(在NMR中)，Me=甲基，min=分鐘，NMR=核磁共振，Ph=苯基，ppm=百萬分率，iPr=異丙基，tert-=叔，TFA=三氟乙酸，THF=四氫呋喃，TLC=薄層層析。
實施例1-1 中間體化合物1’：4-羥丁基2-甲基苯甲酸酯
在0℃下在10min內將2-甲基苯甲醯氯(770mg,5mmol)的DCM(2mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(8mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌有機相，使用無水Na2SO4乾燥，濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(470mg,45%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.91(d,J=8.0Hz,1 H)，7.40(t,J=7.4Hz,1 H)，7.26-7.22(m,2 H)，4.34(t,J=6.8Hz,2 H)，3.73(t,J=6.4Hz,2 H)，2.60(s,3 H)，1.90-1.83(m,2 H)，1.77-1.70(m,2 H)。
化合物1：4-(2-甲基苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基2-甲基苯甲酸酯(400mg,1.92mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並 且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，然後使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=3：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(380mg,89%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.91(d,J=8.0Hz,1 H)，7.40(t,J=7.8Hz,1 H)，7.28-7.22(m,2 H)，4.36(t,J=6.2Hz,2 H)，2.61(s,3 H)，2.55(t,J=7.4Hz,2 H)，2.15-2.08(m,2 H)。
實施例1-2 中間體化合物2’：4-羥丁基3-甲基苯甲酸酯
在0℃下在10min內將3-甲基苯甲醯氯(616mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌有機相，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(410mg,49%)。 在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.83-7.81(m,2 H)，7.35-7.28(m,2 H)，4.33(t,J=6.6Hz,2 H)，3.70(t,J=6.4Hz,2 H)，2.38(s,3 H)，2.07(s,1 H)，1.89-1.82(m,2 H)，1.75-1.68(m,2 H)。
化合物2：4-(3-甲基苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基3-甲基苯甲酸酯(350mg,1.68mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，然後使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(333mg,89%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.83-7.81(m,2 H)，7.36-7.28(m,2 H)，4.36(t,J=6.2Hz,2 H)，2.53(t,J=7.2Hz,2 H)，2.38(s,3 H)，2.14-2.07(m,2 H)。
實施例1-3 中間體化合物3’：4-羥丁基4-甲基苯甲酸酯
在0℃下在10min內將4-甲基苯甲醯氯(616mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(470mg,56%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.91(d,J=8.4Hz,2 H)，7.20(d,J=8.4Hz,2 H)，4.32(t,J=6.6Hz,2 H)，3.69(t,J=6.6Hz,2 H)，2.38(s,3 H)，2.19(br.s.,1 H)，1.87-1.80(m,2 H)，1.74-1.67(m,2 H)。
化合物3：4-(4-甲基苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基4-甲基苯甲酸酯(400mg,1.92mmol)和Celite®(矽藻土，2 g)在丙酮(5mL)中的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，然後使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=3：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(364mg,85%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.91(d,J=8.0Hz,2 H)，7.23(d,J=8.0Hz,2 H)，4.36(t,J=6.2Hz,2 H)，2.54(t,J=7.4Hz,2 H)，2.40(s,3 H)，2.14-2.08(m,2 H)。
實施例1-4 中間體化合物4’：4-羥丁基4-氟苯甲酸酯
在0℃下在10min內將4-氟苯甲醯氯(632mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-3：1純化殘留 物，獲得無色油狀的標題化合物(540mg,64%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.07-8.04(m,2 H)，7.11(t,J=8.6Hz,2 H)，4.36(t,J=6.4Hz,2 H)，3.73(t,J=6.4Hz,2 H)，1.90-1.83(m,2 H)，1.76-1.69(m,2 H)，1.41(br.s.,1 H)。
化合物4：4-(4-氟苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基4-氟苯甲酸酯(500mg,2.36mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，然後使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(356mg,67%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.06-8.03(m,2 H)，7.11(t,J=8.6Hz,2 H)，4.38(t,J=6.4Hz,2 H)，2.54(t,J=7.2Hz,2 H)，2.15-2.07(m,2 H)。
實施例1-5 中間體化合物5’：4-羥丁基2,4,6-三甲基苯甲酸酯
在0℃下在10min內將2,4,6-三甲基苯甲醯氯(728mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(600mg,64%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=6.85(s,2 H)，4.34(t,J=6.6Hz,2 H)，3.69(t,J=6.6Hz,2 H)，2.29(s,6 H)，2.28(s,3 H)，1.88-1.80(m,2 H)，1.73-1.66(m,2 H)，1.49(br.s.,1 H)。
化合物5：4-(2,4,6-三甲基苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基 2,4,6-三甲基苯甲酸酯(500mg,2.12mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，然後使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1-3：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(450mg,85%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=6.85(s,2 H)，4.36(t,J=6.4Hz,2 H)，2.51(t,J=7.2Hz,2 H)，2.29(s,6 H)，2.28(s,3 H)，2.12-2.05(m,2 H)。
實施例1-6 中間體化合物6’：4-羥丁基2-甲氧基苯甲酸酯
在0℃下在10min內將2-甲氧基苯甲醯氯(680mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至經攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥 並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(370mg,41%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑進行 1 H NMR對標題化合物進行表徵，結果如下：δ=7.79(dd,J=1.6,7.6Hz,1 H)，7.49-7.45(m,1 H)，7.00-6.97(m,2 H)，4.35(t,J=6.2Hz,2 H)，3.90(s,3 H)，3.77-3.68(m,2 H)，1.91-1.83(m,2 H)，1.77-1.69(m,2 H)，1.56(br.s.,1 H)。
化合物6：4-(2-甲氧基苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基2-甲氧基苯甲酸酯(300mg,1.34mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，然後使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-3：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(244mg,76%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.78(dd,J=1.8,7.8Hz,1 H)，7.49-7.45(m,1 H)，7.00-6.96(m,2 H)，4.36(t,J=6.0Hz,2 H)，3.90(s,3 H)，2.57(t,J=7.4Hz,2 H)， 2.13-2.07(m,2 H)。
實施例1-7 中間體化合物7’：4-羥丁基3-甲氧基苯甲酸酯
在0℃下在10min內將3-甲氧基苯甲醯氯(680mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至經攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(420mg,47%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.63(d,J=7.6Hz,1 H)，7.56(s,1 H)，7.34(t,J=8.0Hz,1 H)，7.10(dd,J=2.4,8.0Hz,1 H)，4.36(t,J=6.4Hz,2 H)，3.85(s,3 H)，3.73(t,J=6.2Hz,2 H)，1.91-1.84(m,2 H)，1.76-1.69(m,2 H)。
化合物7：4-(3-甲氧基苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基3-甲氧基苯甲酸酯(350mg,1.56mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，然後使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=8：1-3：1純化殘留物以獲得晶狀固體形式的標題化合物(287mg,77%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.63(d,J=8.0Hz,1 H)，7.55(s,1 H)，7.35(t,J=7.8Hz,1 H)，7.10(dd,J=2.4,8.0Hz,1 H)，4.39(t,J=6.4Hz,2 H)，3.86(s,3 H)，2.54(t,J=7.2Hz,2 H)，2.16-2.08(m,2 H)。
實施例1-8 中間體化合物8’：4-羥丁基4-甲氧基苯甲酸酯
在0℃下在10min內將4-甲氧基苯甲醯氯(680mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至經攪拌的丁烷-1,4- 二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(500mg,56%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.99(d,J=9.2Hz,2 H)，6.91(d,J=8.8Hz,2 H)，4.33(t,J=6.6Hz,2 H)，3.86(s,3 H)，3.73(s,2 H)，1.89-1.82(m,2 H)，1.76-1.69(m,2 H)，1.44(br.s.,1 H)。
化合物8：4-(4-甲氧基苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基4-甲氧基苯甲酸酯(400mg,1.79mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，然後使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-3：1純化殘留物，獲得白 色固體形式的標題化合物(370mg,87%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.99(d,J=9.2Hz,2 H)，6.92(d,J=8.8Hz,2 H)，4.35(t,J=6.2Hz,2 H)，3.86(s,3 H)，2.54(t,J=7.2Hz,2 H)，2.13-2.08(m,2 H)。
實施例1-9 中間體化合物9’：4-羥丁基2-氯苯甲酸酯
在0℃下在10min內將2-氯苯甲醯氯(2g,11.43mmol)的DCM(10mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(3085mg,34.28mmol)和Et3N(2308mg,22.85mmol)的DCM(50mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌16小時。隨後，用H2O(30mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=8：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(1.8g,69%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.81(dd,J=1.4,7.8Hz,1 H)，7.45-7.38(m,2 H)，7.34-7.28(m,1 H)，4.38(t,J=6.4Hz,2 H)，3.71(t,J=6.4Hz,2 H)，1.91-1.84(m,2 H)，1.77-1.70(m,2 H)。
化合物9：4-(2-氯苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入經攪拌的4-羥丁基2-氯苯甲酸酯(1.6g,7.02mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(20mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，以飽和氯化鈉水溶液(3mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=3：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(1g,59%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.82(dd,J=1.2,8.0Hz,1 H)，7.49-7.38(m,2 H)，7.34-7.29(m,1 H)，4.41(t,J=6.2Hz,2 H)，2.57(t,J=7.2Hz,2 H)，2.16-2.09(m,2 H)。
實施例1-10 中間體化合物10’：4-羥丁基3-氯苯甲酸酯
在0℃下在10min內將3-氯苯甲醯氯(696mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至經攪拌的丁烷-1,4-二 醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取有機相，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(550mg,60%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.00(s,1 H)，7.92(d,J=7.6Hz,1 H)，7.52(dd,J=0.8,8.4Hz,1 H)，7.38(t,J=7.8Hz,1 H)，4.36(t,J=6.4Hz,2 H)，3.73(dd,J=6.2,10.6Hz,2 H)，1.91-1.84(m,2 H)，1.76-1.69(m,3 H)。
化合物10：4-(3-氯苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基3-氯苯甲酸酯(500mg,2.19mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速 柱使用Hex/EA=10：1-3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(420mg,79%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.00(s,1 H)，7.92(d,J=7.6Hz,1 H)，7.55-7.52(m,1 H)，7.39(t,J=7.8Hz,1 H)，4.39(t,J=6.2Hz,2 H)，2.55(t,J=7.2Hz,2 H)，2.16-2.09(m,2 H)。
實施例1-11 中間體化合物11’：4-羥丁基4-氯苯甲酸酯
在0℃下在10min內將4-氯苯甲醯氯(2g,11.43mmol)的DCM(10mL)溶液滴加至經攪拌的丁烷-1,4-二醇(3085mg,34.28mmol)和Et3N(2308mg,22.85mmol)的DCM(50mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(30mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=7：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(1.6g,62%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.97(d,J=8.4Hz,2 H)，7.41(d,J=8.4Hz,2 H)，4.36(t,J=6.6Hz,2 H)，3.73(t,J=6.4Hz,2 H)，1.90-1.84(m,2 H)，1.75- 1.69(m,2 H)。
化合物11：4-(4-氯苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基4-氯苯甲酸酯(1.5g,6.58mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應16小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(20mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，以飽和氯化鈉水溶液(3mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=3：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(600mg,38%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.96(d,J=8.0Hz,2 H)，7.41(d,J=8.0Hz,2 H)，4.39(t,J=6.2Hz,2 H)，2.54(t,J=7.2Hz,2 H)，2.15-2.07(m,2 H)。
實施例1-12 中間體化合物12’：4-羥丁基3-氰基苯甲酸酯
在0℃下在10min內將3-氰基苯甲醯氯(660mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(450mg,51%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.31(s,1 H)，8.26(d,J=8.0Hz,1 H)，7.83(d,J=7.6Hz,1 H)，7.58(t,J=8.0Hz,1 H)，4.39(t,J=6.4Hz,2 H)，3.73(t,J=6.4Hz,2 H)，1.92-1.85(m,2 H)，1.76-1.69(m,2 H)。
化合物12：4-(3-氰基苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基3-氰基苯甲酸酯(400mg,1.83mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-3：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(330mg,77%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.31(s,1 H)，8.26(d,J=8.0Hz,1 H)，7.85(d,J=7.6Hz,1 H)，7.59(t,J=7.8Hz,1 H)，4.43(t,J=6.4Hz,2 H)，2.56(t,J=7.2Hz,2 H)，2.18-2.11(m,2 H)。
實施例1-13 中間體化合物13’：4-羥丁基4-叔丁基苯甲酸酯
在0℃下在10min內將4-叔丁基苯甲醯氯(784mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(530mg,53%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.97(d,J=8.0Hz,2 H)， 7.45(d,J=8.8Hz,2 H)，4.35(t,J=6.4Hz,2 H)，3.73(t,J=6.2Hz,2 H)，1.91-1.83(m,2 H)，1.76-1.71(m,2 H)，1.34(s,9 H)。
化合物13：4-(4-叔丁基苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基4-叔丁基苯甲酸酯(450mg,1.8mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-3：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(370mg,79%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.96(d,J=8.4Hz,2 H)，7.45(d,J=8.8Hz,2 H)，4.37(t,J=6.2Hz,2 H)，2.55(t,J=7.4Hz,2 H)，2.15-2.06(m,2 H)，1.34(s,9 H)。
實施例1-14 中間體化合物14’：4-羥丁基3-(三氟甲基)苯甲酸酯
在0℃下在10min內將3-(三氟甲基)苯甲醯氯(832mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌12小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(670mg,64%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.29(s,1 H)，8.23(d,J=8.0Hz,1 H)，7.82(d,J=8.0Hz,1 H)，7.59(t,J=7.8Hz,1 H)，4.40(t,J=6.4Hz,2 H)，3.74(t,J=6.6Hz,2 H)，1.93-1.86(m,2 H)，1.77-1.70(m,2 H)，1.42(br.s.,1 H)。
化合物14：4-(3-(三氟甲基)苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基3-(三氟甲基)苯甲酸酯(600mg,2.29mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下 反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(400mg,63%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.29(s,1 H)，8.22(d,J=8.0Hz,1 H)，7.82(d,J=7.6Hz,1 H)，7.59(t,J=7.6Hz,1 H)，4.43(t,J=6.4Hz,2 H)，2.55(t,J=7.4Hz,2 H)，2.18-2.12(m,2 H)。
實施例1-15 中間體化合物15’：4-羥丁基3,4,5-三甲氧基苯甲酸酯
在0℃下在10min內將3,4,5-三甲氧基苯甲醯氯(920mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌12小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無 水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-4：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(700mg,62%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.29(s,2 H)，4.35(t,J=6.6Hz,2 H)，3.90(s,9 H)，3.77-3.69(m,2 H)，1.92-1.84(m,2 H)，1.75-1.68(m,2 H)，1.48(br.s.,1 H)。
化合物15：4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基3,4,5-三甲氧基苯甲酸酯(600mg,2.11mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=8：1-3：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(440mg,70%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.28(s,2 H)，4.37(t,J=6.4Hz,2 H)，3.90(s,9 H)，2.52(t,J=7.2Hz,2 H)，2.15-2.08(m,2 H)。
實施例1-16 中間體化合物16’：4-羥丁基4-乙基苯甲酸酯
在0℃下在10min內將4-乙基苯甲醯氯(500mg,2.98mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(534mg,5.93mmol)和Et3N(599mg,5.93mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-6：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(450mg,68%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.97(s,1 H)，7.94(s,1 H)，7.27(s,1 H)，7.25(s,1 H)，4.35(t,J=6.4Hz,2 H)，3.73(t,J=6.2Hz,2 H)，2.70(q,J=7.6Hz,2 H)，1.90-1.83(m,2 H)，1.77-1.70(m,2 H)，1.34(br.s.,1 H)，1.25(t,J=7.6Hz,3 H)。
化合物16：4-(4-乙基苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基4-乙基苯甲酸酯(450mg,2.03mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(270mg,56%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.96(s,1 H)，7.94(s,1 H)，7.27(s,1 H)，7.25(s,1 H)，4.37(t,J=6.2Hz,2 H)，2.70(q,J=7.6Hz,2 H)，2.55(t,J=7.4Hz,2 H)，2.15-2.09(m,2 H)，1.25(t,J=7.6Hz,3 H)。
實施例1-17 中間體化合物17’：4-羥丁基2,3-二甲基苯甲酸酯
在0℃下在10min內將2,3-二甲基苯甲醯氯(500mg,2.97mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(534mg,5.93mmol)和Et3N(599mg,5.93 mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌3小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)分離和萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=7：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(390mg,59%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.61(d,J=7.6Hz,1 H)，7.28(d,J=7.6Hz,1 H)，7.13(t,J=7.8Hz,1 H)，4.34(t,J=6.6Hz,2 H)，3.73(t,J=6.0Hz,2 H)，2.45(s,3 H)，2.32(s,3 H)，1.90-1.83(m,2 H)，1.78-1.69(m,2 H)，1.36(br.s.,1 H)。
化合物17：4-(2,3-二甲基苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入經攪拌的4-羥丁基2,3-二甲基苯甲酸酯(350mg,1.58mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-6：1純化殘留 物，獲得白色固體形式的標題化合物(230mg,62%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.61(d,J=7.6Hz,1 H)，7.28(d,J=7.2Hz,1 H)，7.13(t,J=7.6Hz,1 H)，4.35(t,J=6.2Hz,2 H)，2.54(t,J=7.2Hz,2 H)，2.45(s,3 H)，2.32(s,3 H)，2.15-2.08(m,2 H)。
實施例1-18 中間體化合物18’：4-羥丁基3,5-二甲氧基苯甲酸酯
在0℃下在10min內將3,5-二甲氧基苯甲醯氯(500mg,2.49mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌3小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=7：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(430mg,68%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.18(d,J=2.4Hz,2 H)，6.65(t,J=2.0Hz,1 H)，4.36(t,J=6.4Hz,2 H)， 3.83(s,6 H)，3.73(t,J=6.2Hz,2 H)，1.90-1.83(m,2 H)，1.76-1.69(m,2 H)。
化合物18：4-(3,5-二甲氧基苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基3,5-二甲氧基苯甲酸酯(400mg,1.57mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(200mg,47%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.16(d,J=2.4Hz,2 H)，6.64(t,J=2.0Hz,1 H)，4.37(t,J=6.2Hz,2 H)，3.82(s,6 H)，2.52(t,J=7.2Hz,2 H)，2.14-2.07(m,2 H)。
實施例1-19 中間體化合物19’：4-羥丁基3,5-二甲基苯甲酸酯
在0℃下在10min內將3,5-二甲基苯甲醯氯(500mg,2.96mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(534mg,5.93mmol)和Et3N(599mg,5.93mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌16小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=7：1純化殘留物以獲得無色油狀的標題化合物(400mg,61%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.65(s,2 H)，7.19(s,1 H)，4.35(t,J=6.4Hz,2 H)，3.73(s,2 H)，2.36(s,6 H)，1.90-1.83(m,2 H)，1.77-1.70(m,2 H)。
化合物19：4-(3,5-二甲基苯甲醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基3,5-二甲基苯甲酸酯(400mg,1.8mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH 終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(300mg,70%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.64(s,2 H)，7.19(s,1 H)，4.36(t,J=6.0Hz,2 H)，2.55(t,J=7.4Hz,2 H)，2.36(s,6 H)，2.15-2.08(m,2 H)。
實施例1-20 中間體化合物20’：4-羥丁基肉桂酸酯
在0℃下在10min內將肉桂醯氯(664mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(455mg,52%)。在 400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.69(d,J=16.0Hz,1 H)，7.54-7.52(m,2 H)，7.39(t,J=3.2Hz,3 H)，6.44(d,J=16.0Hz,1 H)，4.25(t,J=6.4Hz,2 H)，3.72(t,J=6.2Hz,2 H)，1.85-1.78(m,2 H)，1.73-1.66(m,2 H)，1.44(br.s.,1 H)。
化合物20：(E)-4-(肉桂醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基肉桂酸酯(400mg,1.81mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(370mg,87%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.68(d,J=16.0Hz,1 H)，7.54-7.52(m,2 H)，7.40-7.38(m,3 H)，6.43(d,J=16.0Hz,1 H)，4.26(t,J=6.2Hz,2 H)，2.48(t,J=7.2Hz,2 H)，2.07-2.01(m,2 H)。
實施例1-21 中間體化合物21’：4-羥丁基3-苯基丙酸酯
在0℃下在10min內將3-苯丙醯氯(672mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(370mg,42%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.31-7.27(m,2 H)，7.21-7.19(m,3 H)，4.10(t,J=6.6Hz,2 H)，3.65(t,J=6.4Hz,2 H)，2.95(t,J=7.8Hz,2 H)，2.63(t,J=7.6Hz,2 H)，1.73-1.66(m,2 H)，1.60-1.54(m,2 H)，1.33(br.s.,1 H)。
化合物21：4-(3-苯基丙醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基3-苯基丙酸酯(300mg,1.35mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)中的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(277mg,87%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.31-7.27(m,2 H)，7.22-7.19(m,3 H)，4.12(t,J=6.2Hz,2 H)，2.95(t,J=7.8Hz,2 H)，2.63(t,J=7.6Hz,2 H)，2.37(t,J=7.4Hz,2 H)，1.96-1.90(m,2 H)。
實施例1-22 中間體化合物22’：4-羥丁基特戊酸酯
在0℃下在10min內將特戊醯氯(1.2g,10mmol)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(2.7g,30mmol)和Et3N(2.02g,20mmol)的DCM(30mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(15 mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(15mL)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=20：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(1.5g,86%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.09(t,J=6.0Hz,2 H)，3.68(t,J=6.4Hz,2 H)，1.74-1.70(m,2 H)，1.65-1.61(m,2 H)，1.19(s,9 H)。
化合物22：4-(特戊醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基特戊酸酯(1.0g,5.75mmol)和Celite®(矽藻土，2g)丙酮(20mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(20mL)稀釋，然後過濾。使用EA(10mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(700mg,65%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.11(t,J=6.4Hz,2 H)，2.46(t,J=7.4Hz,2 H)，2.02-1.95(m,2 H)，1.19(s,9H)。
實施例1-23 中間體化合物23’：4-羥丁基2-乙基丁酸酯
在0℃下在10min內將2-乙基丁醯氯(500mg,3.7mmol)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(669mg,7.43mmol)和Et3N(750mg,7.43mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌3小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=6：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(450mg,65%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.13(t,J=6.4Hz,2 H)，3.73-3.64(m,2 H)，2.23-2.16(m,1 H)，1.77-1.70(m,2 H)，1.68-1.58(m,4 H)，1.55-1.46(m,2 H)，0.89(t,J=7.4Hz,6 H)。
化合物23：4-(2-乙基丁醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基2-乙基丁酸酯(450mg,2.39mmol)和Celite®(矽藻土，2 g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(300mg,62%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.14(t,J=6.2Hz,2 H)，2.46(t,J=7.6Hz,2 H)，2.24-2.17(m,1 H)，2.02-1.95(m,2 H)，1.66-1.46(m,4 H)，0.89(t,J=7.4Hz,6 H)。
實施例1-24 中間體化合物24’：4-羥丁基2-丙基戊酸酯
在0℃下在10min內將2-丙基戊醯氯(1g,6.13mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(1107mg,12.3mmol)和Et3N(1242mg,12.3mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌16小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水 Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(700mg,53%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.11(t,J=6.6Hz,2 H)，3.69(q,J=5.8Hz,2 H)，2.39-2.32(m,1 H)，1.77-1.69(m,2 H)，1.68-1.60(m,3 H)，1.58-1.53(m,1 H)，1.45-1.36(m,3 H)，1.33-1.24(m,4 H)，0.89(t,J=7.2Hz,6 H)。
化合物24：4-(2-丙基戊醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基2-丙基戊酸酯(500mg,2.31mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)中的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(160mg,30%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.12(t,J=6.0Hz,2 H)，2.46(t,J=7.6Hz,2 H)，2.41-2.31(m,1 H)，2.01-1.95(m,2 H)，1.63-1.54(m,2 H)，1.45-1.37(m,2 H)，1.33-1.24(m,4 H)，0.89(t,J=7.2Hz,6 H)。
實施例1-25 中間體化合物25’：4-羥丁基環戊羧酸酯
在0℃下將環戊甲醯氯(528mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液在10min內滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(520mg,70%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.10(t,J=6.4Hz,2 H)，3.68(t,J=6.0Hz,2 H)，2.76-2.68(m,1 H)，1.92-1.62(m,10 H)，1.60-1.53(m,2 H)，1.41(br.s.,1 H)。
化合物25：4-(環戊羰氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基環戊羧酸酯(450mg,2.42mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(373mg,77%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.12(t,J=6.2Hz,2 H)，2.76-2.68(m,1 H)，2.45(t,J=7.2Hz,2 H)，2.01-1.94(m,2 H)，1.92-1.84(m,2 H)，1.82-1.65(m,4 H)，1.61-1.50(m,2 H)。
實施例1-26 中間體化合物26’：4-羥丁基環己羧酸酯
在0℃下將環己甲醯氯(584mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液在10min內滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌 1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(440mg,55%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.08(t,J=6.2Hz,2 H)，3.66(t,J=6.2Hz,2 H)，2.32-2.24(m,1 H)，1.88(d,J=13.2Hz,2 H)，1.76-1.58(m,8 H)，1.48-1.37(m,2 H)，1.31-1.15(m,3 H)。
化合物26：4-(環己羰氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基環己羧酸酯(400mg,2mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(350mg,82%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.11 (t,J=6.4Hz,2 H)，2.45(t,J=7.4Hz,2 H)，2.29(tt,J=3.6,11.3Hz,1 H)，201-1.94(m,2 H)，1.91-1.87(m,2 H)，1.76-1.69(m2 H)，1.65-1.62(m,1 H)，1.48-1.38(m,2 H)，1.33-1.19(m,3 H)。
實施例1-27 中間體化合物27’：4-羥丁基2-乙醯氧基乙酸酯
在0℃下在10min內將2-氯-2-氧代乙基乙酸酯(544mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=8：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(500mg,66%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.60(s,2 H)，4.22(t,J=6.4Hz,2 H)，3.68(dd,J=5.8,10.6Hz,2 H)，2.16(s,3 H)，1.81-1.72(m,2 H)，1.68-1.60(m,2 H)，1.39(br.s.,1 H)。
化合物27：4-(2-乙醯氧基乙醯氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基2-乙醯氧基乙酸酯(400mg,2.11mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=8：1-3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(370mg,86%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.60(s,2 H)，4.24(t,J=6.2Hz,2 H)，2.46(t,J=7.4Hz,2 H)，2.16(s,3 H)，2.04-1.97(m,2 H)。
實施例1-28 中間體化合物28’：(4-羥丁基)乙基碳酸酯
在0℃下將乙基碳醯氯(1g,9.17mmol)的DCM(5mL)溶液在10min內滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(1659mg,18.43mmol)和Et3N(1861mg,18.43mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並 在0-25℃下攪拌16小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(700mg,47%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.22-4.16(m,4 H)，3.68(q,J=5.8Hz,2 H)，1.81-1.74(m,2 H)，1.69-1.62(m,2 H)，1.38(t,J=5.0Hz,1 H)，1.31(t,J=7.0Hz,3 H)。
化合物28：4-(乙氧基羰氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的(4-羥丁基)乙基碳酸酯(500mg,3.09mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(70mg,13%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如 下：δ=4.22-4.17(m,4 H)，2.50(t,J=7.2Hz,2 H)，2.05-1.98(m,2 H)，1.31(t,J=7.2Hz,3 H)。
實施例1-29 中間體化合物29’：4-羥丁基異丙基碳酸酯
在0℃下將異丙基碳醯氯(10ml,1.0M/L,10mmol)的DCM(10mL)溶液在10min內滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(1800mg,20mmol)和Et3N(2020mg,20mmol)的DCM(20mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌16小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(1.58g,90%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.90-4.84(m,1 H)，4.16(t,J=6.6Hz,2 H)，3.68(t,J=6.2Hz,2 H)，1.80-1.73(m,2 H)，1.69-1.62(m,2 H)，1.29(d,J=5.6Hz,6 H)。
化合物29：4-(異丙氧基羰氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基異丙基碳酸酯(800mg,4.55mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(260mg,30%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.90-4.84(m,1 H)，4.18(t,J=6.2Hz,2 H)，2.50(t,J=7.2Hz,2 H)，2.05-1.97(m,2 H)，1.30(d,J=6.0Hz,6 H)。
實施例1-30 中間體化合物30’：4-羥丁基異丁基碳酸酯
在0℃下將異丁基碳醯氯(544mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液在10min內滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌 1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-6：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(250mg,33%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.18(t,J=6.4Hz,2 H)，3.91(d,J=6.8Hz,2 H)，3.69(dd,J=5.4,11.0Hz,2 H)，1.81-1.75(m,3 H)，1.70-1.62(m,2 H)，0.96(s,3 H)，0.94(s,3 H)。
化合物30：4-(異丁氧基羰氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基異丁基碳酸酯(200mg,1.1mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=8：1-3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(110mg,51%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ =4.20(t,J=6.4Hz,2 H)，3.92(d,J=6.8Hz,2 H)，2.49(t,J=7.2Hz,2 H)，2.06-1.93(m,3 H)，0.96(s,3 H)，0.94(s,3 H)。
實施例1-31 中間體化合物31’：(4-羥丁基)苯甲基碳酸酯
在0℃下將苯甲基碳醯氯(1g,5.86mmol)的DCM(5mL)溶液在10min內滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(1055mg,11.72mmol)和Et3N(1184mg,11.72mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌3小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=7：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(292mg,22%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.40-7.32(m,5 H)，5.16(s,2 H)，4.20(t,J=6.6Hz,2 H)，3.68(q,J=6.0Hz,2 H)，1.81-1.74(m,2 H)，1.68-1.62(m,2 H)，1.29(t,J=5.4Hz,1 H)。
化合物31：4-(苯甲氧基羰氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的(4-羥丁基)苯甲基碳酸酯(290mg,1.29mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(188mg,61%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.38-7.33(m,5 H)，5.16(s,2 H)，4.21(t,J=6.2Hz,2 H)，2.47(t,J=7.2Hz,2 H)，2.03-1.97(m,2 H)。
實施例1-32 中間體化合物32’：4-羥丁基苯基碳酸酯
在0℃下將苯基碳醯氯(624mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液在10min內滴加至攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)和Et3N(505mg,5mmol)的DCM(5mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌 1小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(333mg,40%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.39(t,J=7.8Hz,2 H)，7.26-7.23(m,1 H)，7.18(d,J=8.0Hz,2 H)，4.30(t,J=6.6Hz,2 H)，3.72(dd,J=6.2,11.2Hz,2 H)，1.89-1.82(m,2 H)，1.75-1.68(m,2 H)，1.35(t,J=5.2Hz,1 H)。
化合物32：4-(苯氧基羰氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基苯基碳酸酯(300mg,1.55mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-2：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(210mg,65%)。在400MHz下使 用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.39(t,J=8.0Hz,2 H)，7.25(t,J=7.2Hz,1 H)，7.18(d,J=8.0Hz,2 H)，4.32(t,J=6.2Hz,2 H)，2.55(t,J=7.4Hz,2 H)，2.13-2.06(m,2 H)。
實施例1-33 中間體化合物33’：4-氯苯基(4-羥丁基)碳酸酯
在0℃下將4-氯苯基碳醯氯(500mg,2.62mmol)的DCM(5mL)溶液在10min內滴加至經攪拌的丁烷-1,4-二醇(707mg,7.86mmol)和Et3N(529mg,5.24mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌16小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=6：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(420mg,66%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.35(d,J=9.2Hz,2 H)，7.13(d,J=9.2Hz,2 H)，4.30(t,J=6.4Hz,2 H)，3.72(t,J=6.2Hz,2 H)，1.89-1.82(m,2 H)，1.74-1.67(m,2 H)。
化合物33：4-((4-氯苯氧基)羰氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-氯苯基(4-羥丁基)碳酸酯(400mg,1.64mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(220mg,52%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.35(d,J=9.2Hz,2 H)，7.13(d,J=8.8Hz,2 H)，4.32(t,J=6.2Hz,2 H)，2.55(t,J=7.4Hz,2 H)，2.13-2.06(m,2 H)。
實施例1-34 中間體化合物34’：4-羥丁基對甲苯基碳酸酯
在0℃下在10min內將對甲苯基碳醯氯(500mg,2.94mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至經攪拌的丁烷-1,4-二醇(794mg,8.82mmol)和Et3N(594mg,5.88 mmol)的DCM(10mL)溶液中。使反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌16小時。隨後，用H2O(5mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=6：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(600mg,91%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.17(d,J=8.4Hz,2 H)，7.05(d,J=8.4Hz,2 H)，4.29(t,J=6.8Hz,2 H)，3.72(t,J=6.2Hz,2 H)，2.34(s,3 H)，1.89-1.82(m,2 H)，1.74-1.67(m,2 H)。
化合物34：4-(對甲苯氧基羰氧基)丁酸
在0℃下將鐘斯試劑分次加入攪拌的4-羥丁基對甲苯基碳酸酯(500mg,2.23mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(170mg,32%)。在400MHz下使用 CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.17(d,J=8.4Hz,2 H)，7.05(d,J=8.0Hz,2 H)，4.31(t,J=6.2Hz,2 H)，2.55(t,J=7.2Hz,2 H)，2.34(s,3 H)，2.12-2.07(m,2 H)。
實施例1-35 中間體化合物35’：4-羥丁基4-丁氧基苯甲酸酯
將4-丁氧基苯甲酸(882mg,4.55mmol)、DCC(1030mg,5mmol)和DMAP(50mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)的DCM(15mL)溶液。在25℃下將反應物攪拌3小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得無 色油狀的標題化合物(500mg,41%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.97(d,J=8.4Hz,2 H)，6.90(d,J=9.2Hz,2 H)，4.33(t,J=6.2Hz,2 H)，4.01(t,J=6.6Hz,2 H)，3.73(t,J=6.4Hz,2 H)，1.89-1.71(m,6 H)，1.61(br.s.,1 H)，1.54-1.45(m,2 H)，0.98(t,J=7.2Hz,3 H)。
化合物35：4-(4-丁氧基苯甲醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基4-丁氧基苯甲酸酯(450mg,1.69mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(200mg,42%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.97(d,J=8.8Hz,2 H)，6.90(d,J=8.8Hz,2 H)，4.35(t,J=6.2Hz,2 H)，4.01(t,J=6.4Hz,2 H)，2.54(t,J=7.2Hz,2 H)，2.14-2.07(m,2 H)，1.82-1.75(m,2 H)，1.53-1.46(m,2 H)，0.98(t,J=7.4Hz,3 H)。
實施例1-36 中間體化合物36’：4-羥丁基4-異丙基苯甲酸酯
將4-異丙基苯甲酸(745mg,4.54mmol)、DCC(1030mg,5mmol)和DMAP(50mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(450mg,5mmol)的DCM(15mL)溶液。在25℃下將反應物攪拌3小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(400mg,37%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.96(d,J=8.0Hz,2 H)，7.29(d,J=8.0Hz,2 H)，4.35(t,J=6.4Hz,2 H)，3.76-3.69(m,2 H)，2.99-2.93(m,1 H)，1.90-1.83(m,2 H)，1.76-1.69(m,2 H)，1.40(br.s.,1 H)，1.27(s,3 H)，1.26(s,3 H)。
化合物36：4-(4-異丙基苯甲醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基4-異丙基苯甲酸酯(350mg,1.48mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(200mg,54%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.95(d,J=8.0Hz,2 H)，7.29(d,J=8.4Hz,2 H)，4.37(t,J=6.2Hz,2 H)，2.99-2.92(m,1 H)，2.54(t,J=7.4Hz,2 H)，2.15-2.08(m,2 H)，1.27(s,3 H)，1.25(s,3 H)。
實施例1-37 中間體化合物37’：4-羥丁基3-(甲磺醯基)苯甲酸酯
將3-(甲磺醯基)苯甲酸(505mg,2.53mmol)、DCC(572mg,2.78mmol)和DMAP(50mg)加入攪拌 的丁烷-1,4-二醇(250mg,2.78mmol)的DCM(15mL)溶液。在25℃下將反應物攪拌3小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=2：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(150mg,22%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.60(s,1 H)，8.33(d,J=8.0Hz,1 H)，8.15(d,J=8.0Hz,1 H)，7.69(t,J=7.8Hz,1 H)，4.42(t,J=6.6Hz,2 H)，3.74(q,J=6.0Hz,2 H)，3.10(s,3 H)，1.94-1.87(m,2 H)，1.76-1.70(m,2 H)，1.36(t,J=5.0Hz,1 H)。
化合物37：4-(3-(甲磺醯基)苯甲醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃攪拌的4-羥丁基3-(甲磺醯基)苯甲酸酯(150mg,0.55mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用 矽膠快速柱使用Hex/EA=2：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(70mg,44%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.59(s,1 H)，8.32(d,J=8.0Hz,1 H)，8.15(d,J=8.0Hz,1 H)，7.69(t,J=7.8Hz,1 H)，4.44(t,J=6.2Hz,2 H)，3.11(s,3 H)，2.55(t,J=7.0Hz,2 H)，2.20-2.14(m,2 H)。
實施例1-38 中間體化合物38’：4-羥丁基煙酸酯
將煙酸(615mg,5mmol)、DCC(1133mg,5.5mmol)和DMAP(50mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(900mg,10mmol)的DCM(15mL)溶液。在25℃下將反應物攪拌16小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=1：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(450mg,46%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=9.22(d,J=1.6Hz,1 H)，8.78(dd,J=1.6,4.8Hz,1 H)，8.30(td,J=1.6,8.0Hz,1 H)，7.40(dd,J=5.0,7.8 Hz,1 H)，4.41(t,J=6.6Hz,2 H)，3.74(t,J=6.2Hz,2 H)，1.93-1.86(m,2 H)，1.77-1.70(m,2 H)，1.46(br.s.,1 H)。
化合物38：4-(煙醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基煙酸酯(450mg,2.31mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=1：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(50mg,10%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=9.21(d,J=1.6Hz,1 H)，8.72(dd,J=1.2,4.8Hz,1 H)，8.33(td,J=1.6,7.6Hz,1 H)，7.40(dd,J=5.0,7.8Hz,1 H)，4.45(t,J=6.2Hz,2 H)，2.56(t,J=7.0Hz,2 H)，2.21-2.15(m,2 H)。
實施例1-39 中間體化合物39’：4-羥丁基異煙酸酯
將異煙酸(1.23g,10mmol)、DCC(2.27g,11mmol)和DMAP(122mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(2.7g,30mmol)的DCM(30mL)溶液。反應物在25℃下攪拌8小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(15mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-2：1純化殘留物，獲得淡黃色油狀的標題化合物(1g,51%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.76(d,J=8.4Hz,2 H)，7.84(d,J=5.6Hz,2 H)，4.39(t,J=6.4Hz,2 H)，3.72(t,J=6.2Hz,2 H)，1.92-1.85(m,2 H)，1.75-1.70(m,2 H)。
化合物39：4-(異煙醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基異煙酸酯(900mg,4.62mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(30mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用 EA(50mL)稀釋，然後過濾。使用EA(50mL)洗滌濾餅，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=2：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(70mg,7%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.55(d,J=6.0Hz,2 H)，7.86(d,J=6.4Hz,2 H)，4.49(t,J=5.8Hz,2 H)，2.53(t,J=6.6Hz,2 H)，2.23-2.17(m,2 H)。
實施例1-40 中間體化合物40’：4-羥丁基3-甲氧基-4-甲基苯甲酸酯
將3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(500mg,3mmol)、DCC(683mg,3.32mmol)和DMAP(50mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(542mg,6mmol)的DCM(15mL)溶液。在25℃下將反應物攪拌3小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(450mg,63%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ =7.55(d,J=7.6Hz,1 H)，7.48(s,1 H)，7.18(d,J=8.0Hz,1 H)，4.36(t,J=6.4Hz,2 H)，3.88(s,3 H)，3.73(t,J=6.2Hz,2 H)，2.26(s,3 H)，1.91-1.84(m,2 H)，1.76-1.70(m,2 H)。
化合物40：4-(3-甲氧基-4-甲基苯甲醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基3-甲氧基-4-甲基苯甲酸酯(450mg,1.89mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=4：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(280mg,59%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.54(d,J=7.6Hz,1 H)，7.47(s,1 H)，7.18(d,J=7.6Hz,1 H)，4.37(t,J=6.2Hz,2 H)，3.88(s,3 H)，2.54(t,J=7.4Hz,2 H)，2.26(s,3 H)，2.15-2.09(m,2 H)。
實施例1-41 中間體化合物41’：4-羥丁基2,6-二甲基苯甲酸酯
將2,6-二甲基苯甲酸(500mg,3.33mmol)、DCC(755mg,3.67mmol)和DMAP(50mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(600mg,6.67mmol)的DCM(15mL)溶液。在25℃下將反應物攪拌3小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(100mg,14%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.18(t,J=7.6Hz,1 H)，7.03(d,J=8.0Hz,2 H)，4.37(t,J=6.6Hz,2 H)，3.71(t,J=6.4Hz,2 H)，2.32(s,6 H)，1.89-1.82(m,2 H)，1.74-1.67(m,2 H)。
化合物41：4-(2,6-二甲基苯甲醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基2,6-二甲基苯甲酸酯(100mg,0.45mmol)和Celite®(矽藻 土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(50mg,47%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.19(t,J=7.4Hz,1 H)，7.03(d,J=7.6Hz,2 H)，4.39(t,J=6.4Hz,2 H)，2.52(t,J=7.4Hz,2 H)，2.32(s,6 H)，2.13-2.07(m,2 H)。
實施例1-42 中間體化合物42’：4-羥丁基2-苯氧基苯甲酸酯
將2-苯氧基苯甲酸(1070mg,5mmol)、DCC(1133mg,5.5mmol)和DMAP(50mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(900mg,10mmol)的DCM(30mL)溶液。在25℃下將反應物攪拌16小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(15mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=8：1純化殘留 物，獲得無色油狀的標題化合物(700mg,49%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.93(dd,J=1.6,8.0Hz,1 H)，7.50-7.45(m,1 H)，7.32(t,J=7.8Hz,2 H)，7.21(t,J=7.6Hz,1 H)，7.07(t,J=7.4Hz,1 H)，7.00(d,J=8.0Hz,1 H)，6.94(d,J=7.6Hz,2 H)，4.26(t,J=6.2Hz,2 H)，3.58(s,2 H)，1.72-1.65(m,2 H)，1.58-1.51(m,2 H)。
化合物42：4-(2-苯氧基苯甲醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基2-苯氧基苯甲酸酯(700mg,2.45mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物以獲得白色固體形式的標題化合物(400mg,54%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.92(dd,J=1.6,7.6Hz,1 H)，7.50-7.46(m,1 H)，7.31(d,J=8.0Hz,2 H)，7.20(t,J=7.6Hz,1 H)， 7.07(t,J=7.4Hz,1 H)，7.00(d,J=8.4Hz,1 H)，6.93(d,J=8.0Hz,2 H)，4.27(t,J=6.2Hz,2 H)，2.36(t,J=7.2Hz,2 H)，1.96-1.90(m,2 H)。
實施例1-43 中間體化合物43’：4-羥丁基2,4-二甲基苯甲酸酯
將2,4-二甲基苯甲酸(750mg,5mmol)、DCC(1133mg,5.5mmol)和DMAP(50mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(900mg,10mmol)的DCM(30mL)溶液。在25℃下將反應物攪拌16小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(15mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=8：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(700mg,63%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.82(d,J=7.6Hz,1 H)，7.05-7.03(m,2 H)，4.32(t,J=6.6Hz,2 H)，3.73(s,2 H)，2.57(s,3 H)，2.35(s,3 H)，1.89-1.82(m,2 H)，1.76-1.69(m,2 H)。
化合物43：4-(2,4-二甲基苯甲醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基2,4-二甲基苯甲酸酯(700mg,3.15mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(550mg,74%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.82(d,J=7.6Hz,1 H)，7.05-7.03(m,2 H)，4.34(t,J=6.2Hz,2 H)，2.57(s,3 H)，2.54(t,J=7.4Hz,2 H)，2.35(s,3 H)，2.14-2.08(m,2 H)。
實施例1-44 中間體化合物44’：4-羥丁基2,3-二甲氧基苯甲酸酯
將2,3-二甲氧基苯甲酸(910mg,5mmol)、DCC(1133mg,5.5mmol)和DMAP(50mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(900mg,10mmol)的DCM(30mL)溶 液。在25℃下將反應物攪拌16小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(15mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=8：1純化殘留物以，獲得無色油狀的標題化合物(600mg,47%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.32(dd,J=1.6,7.2Hz,1 H)，7.11-7.04(m,2 H)，4.36(t,J=6.4Hz,2 H)，3.90(s,3 H)，3.89(s,3 H)，3.74-3.70(m,2 H)，1.90-1.84(m,2 H)，1.77-1.70(m,2 H)，1.40(t,J=4.8Hz,1 H)。
化合物44：4-(2,3-二甲氧基苯甲醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基2,3-二甲氧基苯甲酸酯(600mg,2.36mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得白色固 體形式的標題化合物(250mg,39%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.31(dd,J=2.0,7.2Hz,1 H)，7.11-7.05(m,2 H)，4.38(t,J=6.2Hz,2 H)，3.91(s,3 H)，3.89(s,3 H)，2.57(t,J=7.4Hz,2 H)，2.15-2.08(m,2 H)。
實施例1-45 中間體化合物45’：4-羥丁基4-異丙氧基苯甲酸酯
將4-異丙氧基苯甲酸(900mg,5mmol)、DCC(1133mg,5.5mmol)和DMAP(50mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(900mg,10mmol)的DCM(30mL)溶液。在25℃下將反應物攪拌16小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(15mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=6：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(800mg,63%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.97(d,J=8.8Hz,2 H)，6.88(d,J=9.2Hz,2 H)，4.66-4.60(m,1 H)，4.33(t,J=6.4Hz,2 H)，3.73(q,J=6.0Hz,2 H)，1.89-1.82(m,2 H)，1.76-1.69(m,2 H)，1.37(s,3 H)，1.35(s,3 H)。
化合物45：4-(4-異丙氧基苯甲醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基4-異丙氧基苯甲酸酯(800mg,3.17mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(380mg,45%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.96(d,J=8.8Hz,2 H)，6.88(d,J=8.8Hz,2 H)，4.66-4.60(m,1 H)，4.35(t,J=6.2Hz,2 H)，2.54(t,J=7.2Hz,2 H)，2.15-2.08(m,2 H)，1.37(s,3 H)，1.35(s,3 H)。
實施例1-46 中間體化合物46’：4-羥丁基2-乙基苯甲酸酯
將2,6-二甲基苯甲酸(500mg,3.33mmol)、DCC (755mg,3.67mmol)和DMAP(50mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(600mg,6.67mmol)的DCM(30mL)溶液。在25℃下將反應物攪拌3小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(15mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=8：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(480mg,65%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.84(d,J=8.0Hz,1 H)，7.43(t,J=7.4Hz,1 H)，7.28-7.22(m,2 H)，4.34(t,J=6.6Hz,2 H)，3.73(t,J=6.0Hz,2 H)，2.98(q,J=7.6Hz,2 H)，1.91-1.84(m,2 H)，1.77-1.70(m,2 H)，1.24(t,J=7.4Hz,3 H)。
化合物46：4-(2-乙基苯甲醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基2-乙基苯甲酸酯(480mg,2.16mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2 mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=6：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(290mg,57%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.84(d,J=8.0Hz,1 H)，7.43(d,J=7.2Hz,1 H)，7.29-7.22(m,2 H)，4.36(t,J=6.2Hz,2 H)，2.98(q,J=7.6Hz,2 H)，2.55(t,J=7.2Hz,2 H)，2.15-2.08(m,2 H)，1.24(t,J=7.6Hz,3 H)。
實施例1-47 中間體化合物47’：4-羥丁基4-苯甲醯基苯甲酸酯
將4-苯甲醯基苯甲酸(500mg,2.21mmol)、DCC(501mg,2.44mmol)和DMAP(5mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(398mg,4.42mmol)的DCM(30mL)溶液。在25℃下將反應物攪拌3小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(15mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=6：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(400mg,61%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.15(d,J=8.4Hz,2 H)，7.85-7.80(m,4 H)，7.62(t,J=7.6Hz,1 H)，7.50(t,J=7.6Hz,2 H)，4.41(t,J=6.4Hz,2 H)，3.75(t,J=6.4Hz,2 H)，1.94-1.87(m,2 H)，1.79-1.72(m,2 H)。
化合物47：4-(4-苯甲醯基苯甲醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基4-苯甲醯基苯甲酸酯(400mg,1.34mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(280mg,67%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.14(d,J=8.4Hz,2 H)，7.85-7.80(m,4 H)，7.62(t,J=7.6Hz,1 H)，7.50(t,J=7.6Hz,2 H)，4.44(t,J=6.2Hz,2 H)，2.57(t,J=7.2Hz,2 H)，2.19-2.12(m,2 H)。
實施例1-48 中間體化合物48’：4-羥丁基甲基鄰苯二甲酸酯
將2-(甲氧基羰基)苯甲酸(900mg,5mmol)、DCC(1.13g,5.5mmol)和DMAP(60mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(1.35g,15mmol)的DCM(30mL)溶液中。反應物在25℃下攪拌8小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(15mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-2：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(1g,79%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.72-7.68(m,2 H)，7.55-7.51(m,2 H)，4.34(t,J=6.6Hz,2 H)，3.89(s,3H)，3.68(t,J=6.4Hz,2 H)，1.83-1.77(m,3 H)，1.70-1.65(m,2 H)。
化合物48：4-(2-(甲氧基羰基)苯甲醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基甲基鄰苯二甲酸酯(900mg,3.57mmol)和Celite®(矽藻土，2 g)在丙酮(20mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(10mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(3mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-1：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(800mg,84%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.74-7.70(m,2 H)，7.55-7.53(m,2 H)，4.37(t,J=6.2Hz,2 H)，3.91(s,3 H)，2.51(t,J=7.2Hz,2 H)，2.10-2.03(m,2 H)。
實施例1-49 中間體化合物49’：4-羥丁基甲基對苯二甲酸酯
將4-(甲氧基羰基)苯甲酸(1g,5.56mmol)、DCC(1258mg,6.11mmol)和DMAP(10mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(1.5g,16.67mmol)的DCM(20mL)溶液中。反應物在25℃下攪拌16小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃 縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=7：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(750mg,54%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.10(s,4 H)，4.39(t,J=6.6Hz,2 H)，3.95(s,3 H)，3.74(t,J=6.4Hz,2 H)，1.92-1.87(m,2 H)，1.77-1.72(m,2 H)。
化合物49：4-(4-(甲氧基羰基)苯甲醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基甲基對苯二甲酸酯(700mg,2.78mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=7：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(400mg,54%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.09(s,4 H)，4.41(t,J=6.2Hz,2 H)，3.95(s,3 H)，2.55(t,J=7.2Hz,2 H)，2.18-2.11(m,2 H)。
實施例1-50 中間體化合物50’：4-羥丁基( 2 H 5 )苯甲酸酯
將(2H5)苯甲酸(300mg,2.36mmol)、DCC(535mg,2.6mmol)和DMAP(10mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(425mg,4.72mmol)的DCM(20mL)溶液。在25℃下將反應物攪拌16小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(15mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(320mg,68%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.37(t,J=6.4Hz,2 H)，3.74(t,J=6.4Hz,2 H)，1.91-1.84(m,2 H)，1.78-1.71(m,2 H)。
化合物50：4-(( 2 H 5 )苯基羰氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基( 2 H 5 )苯甲酸酯(300mg,1.51mmol)和Celite®(矽藻土，2 g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(220mg,69%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.39(t,J=6.2Hz,2 H)，2.56(t,J=7.4Hz,2 H)，2.17-2.10(m,2 H)。
實施例1-51 中間體化合物51’：4-羥丁基噻唑-2-羧酸酯
將噻唑-2-羧酸(500mg,3.88mmol)、DCC(879mg,4.27mmol)和DMAP(50mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(1.05g,11.66mmol)的DCM(10mL)溶液中。在25℃下將反應物攪拌8小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-2：1純化殘留物，獲得淡黃色油狀的標題化合物(300mg,38%)。在400MHz下 使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.03(d,J=2.8Hz,1 H)，7.64(d,J=3.2Hz,1 H)，4.47(t,J=6.6Hz,2 H)，3.73(t,J=6.2Hz,2 H)，1.97-1.90(m,2 H)，1.77-1.70(m,2 H)。
化合物51：4-(噻唑-2-羰氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基噻唑-2-羧酸酯(300mg,1.49mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-1：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(200mg,62%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.06(d,J=2.8Hz,1 H)，7.67(d,J=3.2Hz,1 H)，4.49(t,J=6.2Hz,2 H)，2.58(t,J=7.2Hz,2 H)，2.19-2.12(m,2 H)。
實施例1-52 中間體化合物52’：4-羥丁基呋喃-3-羧酸酯
將呋喃-3-羧酸(224mg,2mmol)、DCC(453mg,2.2mmol)和DMAP(24mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(540mg,6mmol)的DCM(10mL)溶液中。在25℃下將反應物攪拌12小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得淡黃色油狀的標題化合物(270mg,73%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.00(s,1 H)，7.42(s,1 H)，6.73(s,1 H)，4.28(t,J=6.4Hz,2 H)，3.70(t,J=6.4Hz,2 H)，1.83-1.67(m,4 H)。
化合物52：4-(呋喃-3-羰氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基呋喃-3-羧酸酯(750mg,4.09mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5 mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=3：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(600mg,74%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.01(s,1 H)，7.42(s,1 H)，6.73(s,1 H)，4.31(t,J=6.2Hz,2 H)，2.51(t,J=7.4Hz,2 H)，2.12-2.05(m,2 H)。
實施例1-53 中間體化合物53’：4-羥丁基噻吩-3-羧酸酯
將噻吩-3-羧酸(1g,7.81mmol)、DCC(1.77g,8.59mmol)和DMAP(10mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(2.1g,23.33mmol)的DCM(50mL)溶液中。在25℃下將反應物攪拌16小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(5mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=7：1純化殘留物獲得粗產品，再利用製備型TLC使用Hex/EA=1：1對其進行進一步純化，獲得晶狀固體形式的純標題化合物(600mg,38%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.10(d,J=2.0Hz,1 H)，7.53(d,J=5.2Hz,1 H)，7.31(dd,J=3.2,5.2Hz,1 H)，4.32(t,J=6.4Hz,2 H)，3.73(t,J=6.4Hz,2 H)，1.90-1.80(m,2 H)，1.76-1.68(m,2 H)。
化合物53：4-(噻吩-3-羰氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基噻吩-3-羧酸酯(400mg,2mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用製備型HPLC純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(100mg,23%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.10(d,J=2.0Hz,1 H)，7.52(d,J=5.2Hz,1 H)，7.31(dd,J=3.0,5.0Hz,1 H)，4.34(t,J=6.2Hz,2 H)，2.53(t,J=7.2Hz,2 H)，2.13-2.07(m,2 H)。
實施例1-54 中間體化合物54’：(S)-1-叔丁基2-(4-羥丁基)吡啶-1,2- 二羧酸酯
將(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(2g,9.3mmol)、DCC(2108mg,10.23mmol)和DMAP(50mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(1674mg,18.6mmol)的DCM(30mL)溶液。在25℃下將反應物攪拌3小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(15mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(1.4g,52%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.32-4.12(m,3 H)，3.71-3.62(m,2 H)，3.58-3.35(m,2 H)，2.27-2.16(m,1 H)，2.02-1.60(m,8 H)，1.46(s,4 H)，1.41(s,5 H)。
化合物54：(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羰氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的(S)-1-叔丁基2-(4-羥丁基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(400mg,1.39mmol) 和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用DCM/MeOH=120：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(200mg,48%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.40-4.32(m,1 H)，4.26-4.07(m,2 H)，3.58-3.35(m,2 H)，2.45(t,J=7.0Hz,2 H)，2.33-2.12(m,2 H)，2.01-1.83(m,4 H)，1.46(s,5 H)，1.41(s,4 H)。
實施例1-55 中間體化合物55’：4-羥丁基2-(叔丁氧基羰氨基)乙酸酯
將2-(叔丁氧基羰氨基)乙酸(340mg,1.94mmol)、DCC(440mg,2.14mmol)和DMAP(5mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(350mg,3.89mmol)的DCM(30mL)溶液。在25℃下將反應物攪拌16小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(15mL)洗滌，使用無水 Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(200mg,42%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.00(br.s.,1 H)，4.20(t,J=6.6Hz,2 H)，3.90(d,J=5.2Hz,2 H)，3.68(q,J=6.0Hz,2 H)，1.79-1.72(m,2 H)，1.67-1.62(m,2 H)，1.45(s,9 H)，1.37-1.34(m,1 H)。
化合物55：4-(2-(叔丁氧基羰氨基)乙醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的4-羥丁基2-(叔丁氧基羰氨基)乙酸酯(200mg,0.81mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用快速柱(矽膠)使用DCM/MeOH=100：1純化殘留物以獲得無色油狀的標題化合物(150mg,71%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.03(br.s.,1 H)，4.23(t,J=6.2Hz,2 H)，3.90(d,J=5.2Hz,2 H)，2.45(t,J=7.2Hz,2 H)，2.05-1.98(m,2 H)，1.45(s,9 H)。
實施例1-56 化合物56：4-(2-氨基乙醯氧基)丁酸
將4-(2-(叔丁氧基羰氨基)乙醯氧基)丁酸(150mg,0.57mmol)加入HCl/EA(~2M，1.5mL)溶液中，在25℃下攪拌24小時。隨後，將反應混合物過濾並收集所得到的沉澱，使用Et2O(0.5mL)洗滌，真空乾燥獲得白色固體形式的標題化合物的鹽酸鹽形式(82mg,89%)。在400MHz下使用CD3OD作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.30(t,J=6.4Hz,2 H)，3.84(s,2 H)，2.42(t,J=7.2Hz,2 H)，2.03-1.94(m,2 H)。
實施例1-57 中間體化合物57’：(S)-4-羥丁基2-(叔丁氧基羰氨基)-3-苯基丙酸酯
將(S)-2-(叔丁氧基羰氨基)-3-苯基丙酸(1g,3.37mmol)、DCC(855mg,4.15mmol)和DMAP(10mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(679mg,7.54mmol)的DCM (20mL)溶液中。在25℃下將反應物攪拌16小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(15mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(700mg,55%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.32-7.27(m,2 H)，7.26-7.21(m,1 H)，7.14(d,J=6.8Hz,2 H)，4.97(d,J=8.0Hz,1 H)，4.58-4.53(m,1 H)，4.19-4.08(m,2 H)，3.64(q,J=5.6Hz,2 H)，3.07(t,J=4.8Hz,2 H)，1.72-1.65(m,2 H)，1.56-1.51(m,2 H)，1.42(s,9 H)。
中間體化合物57”：(S)-4-(2-(叔丁氧基羰氨基)-3-苯基丙醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的(S)-4-羥丁基2-(叔丁氧基羰氨基)-3-苯基丙酸酯(600mg,1.78mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾 液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(220mg,35%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.34-7.27(m,2 H)，7.26-7.20(m,1 H)，7.14(d,J=6.8Hz,2 H)，4.99(d,J=8.0Hz,1 H)，4.61-4.51(m,1 H)，4.22-4.09(m,2 H)，3.06(d,J=6.0Hz,2 H)，2.34(t,J=7.2Hz,2 H)，1.97-1.89(m,2 H)，1.42(s,9 H)。
化合物57：(S)-4-(2-氨基-苯基丙醯氧基)丁酸
將(S)-4-(2-(叔丁氧基羰氨基)-3-苯基丙醯氧基)丁酸(180mg,0.51mmol)加入HCl/EA(~2M，2mL)溶液，在25℃下攪拌24小時。隨後，將反應混合物過濾並收集所得到的沉澱，使用Et2O(0.5mL)洗滌，真空乾燥，獲得白色固體形式的標題化合物的鹽酸鹽形式(100mg,78%)。在400MHz下使用CD3OD作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.41-7.31(m,3 H)，7.27-7.25(m,2 H)，4.30(t,J=7.0Hz,1 H)，4.26-4.19(m,2 H)，3.25-3.15(m,2 H)，2.28(t,J=7.2Hz,2 H)，1.92-1.86(m,2 H)。
實施例1-58 中間體化合物58’：(S)-4-羥丁基2-(叔丁氧基羰氨基)-3-甲基丁酸酯
將(S)-2-(叔丁氧基羰氨基)-3-甲基丁酸(1g,4.61mmol)、DCC(1044mg,5.07mmol)和DMAP(10mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(829mg,9.21mmol)的DCM(20mL)溶液。在25℃下將反應物攪拌16小時。隨後，使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。使用DCM(10mL)萃取水相，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液(15mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥，濃縮溶劑。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(700mg,53%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.07(d,J=8.8Hz,1 H)，4.16-4.11(m,3 H)，3.62(t,J=6.2Hz,2 H)，2.32(br.s.,1 H)，2.12-2.04(m,1 H)，1.75-1.68(m,2 H)，1.62-1.56(m,2 H)，1.40(s,9 H)，0.92(d,J=7.2Hz,3 H)，0.85(d,J=7.2Hz,3 H)。
中間體化合物58”：(S)-4-(2-(叔丁氧基羰氨基)-3-甲基丁醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的(S)-4-羥丁基2-(叔丁氧基羰氨基)-3-甲基丁酸酯(500mg,1.73mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(170mg,32%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.03(d,J=9.2Hz,1 H)，4.30-4.24(m,1 H)，4.22-4.13(m,2 H)，2.46(t,J=7.4Hz,2 H)，2.16-2.08(m,1 H)，2.06-1.96(m,2 H)，1.45(s,9 H)，0.96(d,J=6.8Hz,3 H)，0.89(d,J=6.4Hz,3 H)。
化合物58：(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁醯氧基)丁酸
將(S)-4-(2-(叔丁氧基羰氨基)-3-甲基丁醯氧基)丁酸(104mg,0.34mmol)加入HCl/EA(~2M，1.5 mL)溶液中，在25℃下攪拌24小時。隨後，將反應混合物過濾並收集所得到的沉澱，使用Et2O(0.5mL)洗滌，真空乾燥，獲得白色固體形式的標題化合物的鹽酸鹽形式(50mg,71%)。在400MHz下使用CD3OD作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.33-4.26(m,2 H)，3.92(d,J=4.8Hz,1 H)，2.42(t,J=7.2Hz,2 H)，2.34-2.25(m,1 H)，2.05-1.94(m,2 H)，1.06(d,J=6.8Hz,6 H)。
在80℃下將在乙醇(4mL)中的上述白色固體(800mg,3.3mmol)攪拌30分鐘並且形成澄清的溶液。該溶液被逐漸降溫至25℃，滴加環氧丙烷(580mg,10mmol)。將反應物在25℃下攪拌16小時然後過濾。收集白色固體，用冷乙醇洗滌後，化合物以真空乾燥，獲得游離鹽形式的標題化合物(510mg,75%)。在400MHz下使用d 6 -DMSO作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.10-3.99(m,2 H),3.11(d,J=5.2Hz,1 H),2.29(t,J=7.4Hz,2 H),1.90-1.74(m,3 H),0.87(d,J=6.8Hz,3 H),0.82(d,J=6.4Hz,3 H)。
實施例1-59 中間體化合物59’：4-羥丁基2-(對甲苯基)乙酸酯
將2-(對甲苯基)乙酸(1g,6.67mmol)、DCC (1.5g,7.33mmol)和DMAP(10mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(3g,33.33mmol)的DCM(50mL)溶液。在25℃下將反應物攪拌16小時。隨後，過濾反應混合物並使用飽和的NH4Cl水溶液(20mL)洗滌濾液。將有機相分離並以鹽水(20mL)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(1.1g,74%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.18-7.12(m,4 H)，4.12(t,J=6.6Hz,2 H)，3.64(t,J=6.4Hz,2 H)，3.58(s,2 H)，2.33(s,3 H)，1.75-1.68(m,2 H)，1.62-1.55(m,2 H)。
化合物59：4-(2-(對甲苯基)乙醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑滴加至0℃下攪拌的4-羥丁基2-(對甲苯基)乙酸酯(800mg,3.60mmol)和Celite®(矽藻土，1.6g)在丙酮(15mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加異丙醇終止反應，使用EA(30mL)稀釋，然後過濾。使用EA(10mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=2：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(500mg,59%)。在400MHz下使用 CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.17-7.12(m,4 H)，4.14(t,J=6.2Hz,2 H)，3.57(s,2 H)，2.41(t,J=7.2Hz,2 H)，2.33(s,3 H)，1.99-1.93(m,2 H)。
實施例1-60 中間體化合物60’：(R)-4-羥丁基2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯
將DCC(3.1g,15.21mmol)和DMAP(17mg,0.14mmol)加入0℃下經攪拌的(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(3.0g,13.82mmol)和丁烷-1,4-二醇(3.7g,41.47mmol)在DCM(40mL)的混懸液中。將反應物逐漸升溫並在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物過濾並使用DCM(10mL)洗滌濾餅。使用飽和的NH4Cl水溶液(10mL x 2)洗滌合併濾液，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用DCM/EA=20：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(2.5g,63%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.02(d,J=8.4Hz,1 H)，4.20-4.16(m,2 H)，3.68(q,J=6.0Hz,2 H)，2.16-2.08(m,1 H)，1.79-1.70(m,2 H)，1.69-1.64(m,2 H)，1.44(s,9 H)，0.96(d,J=6.8Hz,3 H)，0.89(d,J= 6.8Hz,3 H)。
中間體化合物60”：(R)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醯基氧基)丁酸
將鐘斯試劑滴加至0℃下攪拌的(R)-4-羥丁基2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯(2.5g,8.65mmol)和Celite®(矽藻土，5.0g)在丙酮(25mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加異丙醇終止反應，使用EA(25mL)稀釋，然後過濾。使用EA(25mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(20mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用DCM/EA=20：1-3：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(1.1g,42%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.03(d,J=8.8Hz,1 H)，4.26-4.18(m,2 H)，2.45(t,J=7.4Hz,2 H)，2.14-2.10(m,1 H)，2.03-2.00(m,2 H)，1.45(s,9 H)，0.96(d,J=6.8Hz,3 H)，0.89(d,J=6.8Hz,3 H)。
化合物60：(R)-4-(2-氨基-3-甲基丁醯基氧基)丁酸
將(R)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醯基氧基)丁酸(400.0mg,1.32mmol)加入0℃下攪拌的HCl/EA(~2M，2mL)溶液中。將反應物逐漸升溫並在25℃下攪拌16小時。隨後，將所得到的混懸液過濾。收集白色沉澱物，使用EA(2mL)洗滌並進行真空乾燥，獲得HCl鹽形式的白色固體形式的標題化合物(184.0mg,58%)。在400MHz下使用D2O作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.32(t,J=5.6Hz,2 H)，4.03(d,J=4.4Hz,1 H)，2.51(t,J=7.2Hz,2 H)，2.39-2.35(m,1 H)，2.03(t,J=6.6Hz,2 H)，1.04(t,J=7.2Hz,6 H)。
實施例1-61 中間體化合物61’：(S)-4-羥丁基2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸酯
將(Boc)2O(13.5g,61.80mmol)的1,4-二氧六環(56mL)溶液加入0℃下攪拌的(S)-2-氨基丙酸(5.0g,56.18mmol)在水(56.2mL)和NaOH水溶液(56mL,1M)的溶液中。將反應物逐漸升溫並在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物冷卻至0℃，然後使用HCl(2M)酸化至pH=2-3。使用EA(56mL)稀釋混合物，水相以EA萃取(56mL x 3)。合併有機相，以飽和氯化鈉 水溶液(56mL)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮，獲得白色固體形式的粗品(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(9.0g)，將其直接用於下面的步驟，不需要進行進一步純化。
將DCC(4.4g,21.16mmol)和DMAP(25mg)加入0℃下經攪拌的上述粗品(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(4.0g)和丁烷-1,4-二醇(5.7g,63.49mmol)在DCM(50mL)的混懸液中。將反應物逐漸升溫並在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物過濾，使用DCM(10mL)洗滌濾餅。合併濾液，以飽和的NH4Cl水溶液(15mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=4：1-1：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(3.0g,55%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.02(br.s.,1 H)，4.29(t,J=6.8Hz,1 H)，4.18(t,J=6.4Hz,2 H)，3.68(q,J=6.0Hz,2 H)，1.79-1.72(m,2 H)，1.68-1.60(m,2 H)，1.44(s,9 H)，1.38(d,J=7.2Hz,3 H)。
中間體化合物61”：(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑滴加至0℃下攪拌的(S)-4-羥丁基2-(叔 丁氧基羰基氨基)丙酸酯(3.0g,11.49mmol)和Celite®(矽藻土，6.0g)在丙酮(30mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加異丙醇終止反應，使用EA(100mL)稀釋，然後過濾。使用EA(20mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(30mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用DCM/EA=20：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(1.8g,57%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.06(br.s.,1 H)，4.31-4.16(m,3 H)，2.45(t,J=7.2Hz,2 H)，2.02-1.97(m,2 H)，1.44(s,9 H)，1.38(d,J=7.2Hz,3 H)。
化合物61：(S)-4-(2-氨基丙醯基氧基)丁酸
將(S)-4-((2-(叔丁氧基羰基氨基)丙醯氧基)丁酸(200.0mg,0.73mmol)加入0℃下經攪拌的HCl/EA(1.0mL,~2M)溶液中。將反應物逐漸升溫並在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物濃縮，使用製備型HPLC純化殘留物，獲得無色油狀的鹽酸鹽形式的標題化合物(80.0mg,52%)。在400MHz下使用CD3OD作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.31-4.27(m,2 H)，4.11(q,J=7.2Hz,1 H)，2.48-2.41(m,2 H)，2.04-1.97(m,2 H)，1.55(dd,J=1.6,7.2Hz,3 H)。
實施例1-62 中間體化合物62’：(S)-4-羥丁基2-乙醯胺基丙酸酯
將Ac2O(6.8g,66.67mmol)加入攪拌的(S)-2-丙氨酸(5.0g,56.18mmol)在HOAc(25mL)的混懸液中。將反應物在25℃下攪拌16小時。隨後，濃縮反應混合物獲得白色固體形式的粗品(S)-2-乙醯胺基丙酸，將其直接用於下面的步驟，不需要進行進一步純化。
將DCC(3.1g,15.28mmol)和DMAP(20mg)加入攪拌的上述粗品(S)-2-乙醯胺基丙酸(2.0g,15.28mmol)和丁烷-1,4-二醇(4.1g,45.80mmol)在DCM(50mL)的混懸液中。將反應物在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物過濾並將濾液濃縮。使用製備型HPLC純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(2.0g,67%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=6.12(br.s.,1 H)，4.59-4.52(m,1 H)，4.24-4.13(m,2 H)，3.67(t,J=6.4Hz,2 H)，2.01(s,3 H)，1.77-1.72(m,2 H)，1.66-1.59(m,2 H)，1.40(d,J=7.6Hz,3 H)。
化合物62：(S)-4-(2-乙醯胺基丙醯基氧基)丁酸
將鐘斯試劑滴加至0℃下攪拌的(S)-4-羥丁基2-乙醯胺基丙酸酯(660mg,3.25mmol)和Celite®(矽藻土，1.2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加異丙醇終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(10mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。使用製備型HPLC純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(300mg,42%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=6.25(d,J=6.4Hz,1 H)，4.61-4.54(m,1 H)，4.28-4.15(m,2 H)，2.44(t,J=7.0Hz,2 H)，2.03(s,3 H)，2.07-1.97(m,2 H)，1.40(d,J=7.2Hz,3 H)。
實施例1-63 中間體化合物63’：苯甲基4-(2-(叔丁氧基羰基)氨基乙醯氧基)丁酸酯
將N-Boc甘氨酸(2.0g,11.4mmol)、苯甲基4-羥基丁酸酯(2.7g,13.7mmol)、DCC(3.1g,14.8mmol)和DMAP(5mg)加入DCM(20mL)中，在25℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，並使用飽和的NH4Cl水溶液(2 x 20mL)洗滌濾液。使用Na2SO4乾燥有機層，過濾和濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=10：1-1：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(2.0g,50%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.45-7.27(m,5 H)，5.13(s,2 H)，4.99(br.s.,1 H)，4.20(t,J=6.2Hz,2 H)，3.88(d,J=4.4Hz,2 H)，2.46(t,J=7.4Hz,2 H)，2.04-1.97(m,2 H)，1.45(s,9 H)。
中間體化合物63”：苯甲基4-(2-氨基乙醯氧基)丁酸酯
將TFA(3.0mL)加入0℃下苯甲基4-(2-(叔丁氧基羰基)氨基乙醯氧基)丁酸酯(1.60g,4.56mmol) 在DCM(15mL)的溶液中，並且在相同溫度下將反應物攪拌2小時。隨後，濃縮溶劑獲得標題化合物(1.2g)，將其直接用於下面的步驟，不需要進行進一步純化。
中間體化合物63'''：苯甲基4-(2-丙醯胺基乙醯氧基)丁酸酯
將丙醯氯(162mg,1.75mmol)滴加至0℃下苯甲基4-(2-氨基乙醯氧基)丁酸酯(400mg,1.59mmol)和Et3N(0.66mL,4.78mmol)在DCM(10mL)的溶液中。將反應物逐漸升溫並在25℃下攪拌16小時。隨後，加入水(10mL)攪拌5min終止反應。使用DCM(10mL x 3)萃取水相，合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=1：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(440mg,90%)。
化合物63：4-(2-丙醯胺基乙醯氧基)丁酸
將Pd/C(50mg)加入苯甲基4-(2-丙醯胺基乙醯氧基)丁酸酯(400mg,1.3mmol)的MeOH(10mL)溶液中，並在H2氣氛中將混合物在25℃下攪拌16小時。隨 後，將反應混合物過濾並將濾液濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=1：50純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(170mg,60%)。在400MHz下使用CD3OD作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.18(t,J=6.2Hz,2 H)，3.92(s,2 H)，2.39(t,J=7.4Hz,2 H)，2.27(q,J=7.6Hz,2 H)，1.98-191(m,2 H)，1.14(t,J=7.6Hz,3 H)。
實施例1-64 中間體化合物64’：苯甲基4-(2-異丁醯胺基乙醯氧基)丁酸酯
將異丁醯氯(0.8g,7.5mmol)滴加至0℃下苯甲基4-(2-氨基乙醯氧基)丁酸酯(1.57g,6.26mmol)和Et3N(1.58mL,15.7mmol)在DCM(20mL)的溶液中。將反應物在25℃下攪拌16小時，然後使用飽和氯化鈉水溶液(2 x 10mL)洗滌。分離有機相，使用Na2SO4乾燥有機層，過濾和濃縮。使用製備型HPLC純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(0.8g,40%)。在600MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.45-7.27(m,5 H)，5.93(br.s.,1 H)，5.12(s,2 H)，4.20(t,J=6.3Hz,2 H)，4.00(d,J=4.8Hz,2 H)，2.50-2.37(m,3 H)，2.04-1.99(m,2 H)，1.18(d,J=7.2Hz,6 H)。
化合物64：4-(2-異丁醯胺基乙醯氧基)丁酸
將Pd/C(75mg)加入苯甲基4-(異丁醯胺基乙醯氧基)丁酸酯(0.75g,2.3mmol)的EA(10mL)溶液中。在H2氣氛中將反應物在25℃下攪拌16小時。將反應物過濾並將濾液濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=5：1-3：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(270mg,50%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=6.04(br.s.,1 H)，4.24(t,J=6.2Hz,2 H)，4.03(d,J=5.2Hz,2 H)，2.57-2.36(m,3 H)，2.06-1.99(m,2 H)，1.18(d,J=7.2Hz,6 H)。
實施例1-65 中間體化合物65’：苯甲基4-(2-(叔丁氧基羰基)甲基氨基乙醯氧基)丁酸酯
將2-((叔丁氧基羰基)甲基氨基)乙酸(5.0g,26.45mmol)、苯甲基4-羥丁酸酯(4.6g,23.71mmol)、DCC(6.0g,29.07mmol)和DMAP(cat.)加 入DCM(100mL)中，該混合物在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物過濾並將濾液濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=10：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(8.0g,83%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.35-7.26(m,5 H)，5.12(s,2 H)，4.17(q,J=5.6Hz,2 H)，3.94(s,1 H)，3.86(s,1 H)，2.90(d,J=6.8Hz,3 H)，2.45(t,J=7.4Hz,2 H)，2.02-1.97(m,2 H)，1.43(d,J=19.6Hz,9 H)。
中間體化合物65”：苯甲基4-(2-(N-甲基乙醯胺基)乙醯氧基)丁酸酯
將TFA(8.0mL)加入0℃下苯甲基4-(2-(叔丁氧基羰基)甲基氨基乙醯氧基)丁酸酯(8.0g,21.89mmol)在DCM(80mL)的溶液中，並且在相同溫度下將反應物攪拌2小時。隨後，濃縮溶劑，將殘留物直接用於下面的步驟。
在0℃下，將以上殘留物(5.8g)溶於DCM(60mL)中，向其中加入Et3N(9.2mL,65.58mmol)，隨後加入乙醯氯(3.4g,43.72mmol)。將反應物升溫並在25℃下攪拌16小時。隨後，濃縮溶劑，並使用製備型HPLC純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(4.0g, 59%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.35-7.31(m,5 H)，5.10(s,2 H)，4.14(t,J=6.2Hz,2 H)，4.06(s,2 H)，3.03(s,3 H)，2.43(t,J=7.4Hz,2 H)，2.10(s,2 H)，2.11-1.96(m,3 H)。
化合物65：4-(2-(N-甲基乙醯胺基)乙醯氧基)丁酸
將Pd/C(400mg)加入苯甲基4-(2-(N-甲基乙醯胺基)乙醯氧基)丁酸酯(4.0g,13.01mmol)的MeOH(40mL)溶液中。在H2氣氛中將反應物在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應物過濾。將濾液濃縮並利用矽膠快速柱使用PE/EA=1：10純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(1.2g,42%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.92(br.s.,1 H)，4.20(t,J=6.2Hz,2 H)，4.11(s,2 H)，3.09(s,3 H)，2.42(t,J=7.2Hz,2 H)，2.16(s,3 H)，2.02-1.95(m,2 H)。
實施例1-66 中間體化合物66’：苯甲基4-(2-乙醯胺基乙醯氧基)丁酸酯
將2-乙醯胺基乙酸(362mg,3.09mmol)、DCC(584mg,2.83mmol)和DMAP(5mg)加入攪拌的苯甲酸4-羥基丁酸酯(500mg,2.58mmol)在DCM(20mL)的溶液中。將反應物在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物過濾。使用飽和的NH4Cl水溶液(15mL)洗滌濾液。分離有機相，使用鹽水(10mL)洗滌，以Na2SO4乾燥並濃縮。使用製備型HPLC純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(320mg,42%)。在400MHz下使用CD3OD作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.36-7.31(m,5 H)，5.13(s,2 H)，4.17(t,J=6.2Hz,2 H)，3.88(s,2 H)，2.48(t,J=7.4H,2 H)，2.01-1.94(m,5 H)。
化合物66：4-(2-乙醯胺基乙醯氧基)丁酸
將Pd/C(30mg)加入苯甲基4-(2-乙醯胺基乙醯氧基)丁酸酯(280mg,0.96mmol)的甲醇(10mL)溶液中。在H2氣氛中將反應物在25℃下攪拌16小時。完成後，使用Celite®(矽藻土)對反應混合物進行過濾並將濾液濃縮。使用製備型HPLC純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(110mg,57%)。在400MHz下使用CD3OD作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.18(t,J=6.4Hz,2 H)，3.92(s,2 H)，2.39(t,J=7.4Hz,2 H)，2.00(s,3 H)，1.98-1.91(m,2 H)。
實施例1-67
中間體化合物67’：(S)-4-羥丁基2-乙醯胺基-3-甲基丁酸酯
將HATU(5258mg,13.84mmol)和DIPEA(3245mg,25.16mmol)加入攪拌的(S)-2-乙醯胺基-3-甲基丁酸(2g,12.58mmol)和丁烷-1,4-二醇(3396mg,37.74mmol)在DCM(50mL)的溶液中。將反應物在25℃下攪拌16小時。隨後，將混合物濃縮並使用製備型HPLC純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(600mg,21%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.96(d,J=8.0Hz,1 H)，4.54(dd,J=5.0,8.6Hz,1 H)，4.26-4.11(m,2 H)，3.69(t,J=6.4Hz,2 H)，2.18-2.11(m,1 H)，2.05(s,3 H)，1.79-1.72(m,2 H)，1.69-1.65(m,2 H)，0.95(d,J=6.8Hz,3 H)，0.91(d,J=6.8Hz,3 H)。
化合物67：(S)-4-(2-乙醯胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的(S)-4-羥丁基2-乙醯胺基-3-甲基丁酸酯(500mg,2.16mmol)和Celite®(矽藻土，1g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加異丙醇終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。 使用EA(10mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL x 2)洗滌合併濾液，使用Na2SO4乾燥並濃縮。使用製備型HPLC純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(190mg,36%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=6.18(d,J=7.2Hz,1 H)，4.55(dd,J=4.8,8.4Hz,1 H)，4.30-4.24(m,1 H)，4.20-4.14(m,1 H)，2.47(t,J=7.0Hz,2 H)，2.20-2.12(m,1 H)，2.09(s,3 H)，2.06-1.98(m,2 H)，0.95(d,J=6.8Hz,3 H)，0.91(d,J=6.8Hz,3 H)。
實施例1-68 中間體化合物68’：2-(乙氧基羰基氨基)乙酸
將乙基碳醯氯(3.8g,34.6mmol)滴加至0℃下甘氨酸(2.0g,26.6mmol)和K2CO3(9.6g,96.3mmol)的 水(40mL)溶液中。將反應物升溫至25℃並攪拌16小時。隨後，使用EA(2 x 20mL)萃取反應混合物。分離水相並使用冷的濃HCl酸化至pH=2，使用EA(2 x 40mL)對其進行萃取，合併有機相，使用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得白色固體形式的標題化合物(3.5g,89%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.16(br.s.,1 H)，4.24-4.08(m,2 H)，4.07-3.93(m,2 H)，1.41-1.14(m,3 H)。
中間體化合物68”：4-羥丁基2-(乙氧基羰基氨基)乙酸酯
將2-(乙氧基羰基氨基)乙酸(1.0g,6.8mmol)、丁烷-1,4-二醇(3.1g,34.0mmol)、DCC(1.7g,8.2mmol)和DMAP(10mg)加入DCM(30mL)中，該混合物在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物過濾並用水(2 x 20mL)洗滌濾液。使用Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=5：1-2：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(630mg,42%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.16(br.s.,1 H)，4.20(t,J=6.6Hz,2 H)，4.14(t,J=7.2Hz,2 H)，3.95 (d,J=5.2Hz,2 H)，3.68(t,J=6.2Hz,2 H)，1.83-1.69(m,2 H)，1.69-1.52(m,2 H)，1.25(t,J=7.2Hz,3 H)。
化合物68：4-(2-(乙氧基羰氨基)乙醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下的4-羥丁基2-(乙氧基羰基氨基)乙酸酯(500mg,2.3mmol)和Celite®(矽藻土，1.5g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應30min並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加異丙醇終止反應，使用EA(20mL)稀釋並過濾。使用EA(10mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用DCM/EA=20：1-5：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(190mg,36%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.20(br.s.,1 H)，4.23(t,J=6.4Hz,2 H)，4.14(q,J=7.2Hz,2 H)，3.96(d,J=5.6Hz,2 H)，2.46(t,J=7.2Hz,2 H)，2.04-1.97(m,2 H)，1.25(t,J=7.0Hz,3 H)。
實施例1-69 中間體化合物69’：2-(異丙氧基羰基氨基)乙酸
將異丙基碳醯氯(2.1g,17.3mmol)滴加至0℃下甘氨酸(1.0g,13.3mmol)和K2CO3(4.8g,34.6mmol)在水(30mL)的溶液中。將反應物升溫至25℃並攪拌16小時。隨後，使用EA(2 x 20mL)萃取反應混合物。分離水相並使用冷的濃鹽酸酸化至pH=2，使用EA(2 x 30mL)對其進行萃取。合併有機相，使用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得白色固體形式的標題化合物(2.0g,93%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.21(br.s.,1 H)，4.98-4.89(m,1 H)，4.02-3.96(m,2 H)，1.26-1.23(m,6 H)。
中間體化合物69”：4-羥丁基2-(異丙氧基氨基)乙酸酯
將2-(異丙氧基羰基氨基)乙酸(500mg,3.1mmol)、丁烷-1,4-二醇(839mg,9.3mmol)、DCC(768mg,3.7mmol)和DMAP(10mg)加入DCM(0mL)中，該混合物在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物過濾並用水(2 x 20mL)洗滌濾液。使用Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=10：1-1：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合 物(500mg,69%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.10(br.s.,1 H)，4.95-4.88(m,1 H)，4.20(t,J=6.4Hz,2 H)，3.95(d,J=5.6Hz,2 H)，3.68(t,J=6.2Hz,2 H)，1.79-1.72(m,2 H)，1.67-1.57(m,2 H)，1.24(d,J=6.4Hz,6 H)。
化合物69：4-(2-(異丙氧基羰基氨基)乙醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下4-羥丁基2-(異丙氧基羰基氨基)乙酸酯(500mg,2.1mmol)和Celite®(矽藻土，1.5g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應30min並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加異丙醇終止反應，使用EA(20mL)稀釋並過濾。使用EA(10mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。使用製備型HPLC純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(220mg,42%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.13(br.s.,1 H)，4.95-4.89(m,1 H)，4.22(t,J=6.2Hz,2 H)，3.95(d,J=5.6Hz,2 H)，2.46(t,J=7.2Hz,2 H)，2.04-1.97(m,2 H)，1.24(d,J=6.4Hz,6 H)。
實施例1-70 中間體化合物70’：2-(環己氧基羰氨基)乙酸
將吡啶(1.2g,15.0mmol)滴加至0℃下三光氣(3.6g,12.0mmol)的甲苯(20mL)溶液中，並將所形成的黃色漿液攪拌0.5小時。隨後，在0℃下滴加環己醇(1.0g,10.0mmol)的甲苯(10mL)溶液。將反應物升溫並在25℃下再攪拌1小時，然後加入水(30mL)終止反應，使用EA(2 x 20mL)萃取。合併有機相，使用MgSO4乾燥，過濾和濃縮。將殘留物直接用於下面的步驟，不需要進行純化。
將上述粗品環己基碳醯氯滴加至0℃下甘氨酸(675mg,9.0mmol)和K2CO3(3.5g,25.0mmol)在水(20mL)的溶液中。將反應物升溫並在25℃下並攪拌16小時。隨後，使用EA(2 x 30mL)萃取反應混合物。分離 水相並使用冷的濃HCl酸化直至pH=2，使用EA(2 x 30mL)對其進行萃取。合併有機相，使用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得白色固體形式的標題化合物(0.9g,45%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.14(br.s.,1 H)，4.79-4.59(m,1 H)，4.07-3.92(m,2 H)，1.95-1.80(m,2 H)，1.73-1.70(m,2 H)，1.61-1.14(m,6 H)。
中間體化合物70”：苯甲基4-(2-(環己氧基羰氨基)乙醯氧基)丁酸酯
將2-(環己氧基羰氨基)乙酸(850mg,4.2mmol)、苯甲基4-羥基丁酸酯(985mg,6.3mmol)、HATU(1.9g,5.1mmol)和DIPEA(819mg,6.3mmol)加入DCM(20mL)中，該混合物在25℃下攪拌16小時。隨後，使用DCM(10mL)稀釋反應混合物，然後以水(2 x 20mL)洗滌。分離有機相，使用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。利用矽膠柱使用PE/EA=100：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(0.9g,56%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.42-7.29(m,5 H)，5.12(s,2 H)，5.08(br.s.,1 H)，4.77-4.55(m,1 H)，4.20(t,J=6.4Hz,2 H)，3.93(d,J=5.6Hz,2 H)，2.45(t,J=7.6 Hz,2 H)，2.04-1.97(m,2 H)，1.87-1.85(m,2 H)，1.78-1.64(m,2 H)，1.58-1.46(m,1 H)，1.46-1.14(m,5 H)。
化合物70：4-(2-(環己氧基羰氨基)乙醯氧基)丁酸
將Pd/C(90mg)加入苯甲基4-(2-((環己氧基)羰氨基)乙醯氧基)丁酸酯(900mg,2.4mmol)的EA(10mL)溶液中。在H2氣氛中將反應物在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物過濾並將濾液濃縮。利用矽膠柱使用PE/EA=10：1-1：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(220mg,32%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.13(br.s.,1 H)，4.67-4.62(m,1 H)，4.23(t,J=6.2Hz,2 H)，3.95(d,J=6.0Hz,2 H)，2.46(t,J=7.2Hz,2 H)，2.05-1.98(m,2 H)，1.88-1.86(m,2 H)，1.72-1.70(m,2 H)，1.59-1.47(m,1 H)，1.46-1.12(m,5 H)。
實施例1-71 中間體化合物71’：(S)-2-(乙氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸
將乙基碳醯氯(1.9g,17.3mmol)滴加至0℃下L-纈氨酸(1.0g,8.5mmol)和K2CO3(4.8g,34.6mmol)在水(30mL)的溶液中。將反應物升溫並在25℃下攪拌16小時。隨後，使用EA(2 x 20mL)萃取反應混合物。分離水相並使用冷的濃HCl酸化至pH=2，使用EA(2 x 30mL)對其進行萃取。合併有機相，使用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得無色油狀的標題化合物(1.5g,60%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.12(d,J=9.2Hz,1 H)，4.33(dd,J=4.6,9.0Hz,1 H)，4.14(q,J=7.2Hz,2 H)，2.32-2.11(m,1 H)，1.26(t,J=7.2Hz,3 H)，1.01 (d,J=6.4Hz,3 H)，0.94(d,J=7.2Hz,3 H)。
中間體化合物71”： (S)-4-(苯甲氧基)-4-氧代丁基2-(乙氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯
將(S)-2-(乙氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(536mg,2.8mmol)、苯甲基4-羥基丁酸酯(500mg,2.6mmol)、HATU(1.2g,3.1mmol)和DIPEA(499mg,3.9mmol)加入DCM(20mL)中，該溶液在25℃下攪拌16小時。隨後，使用DCM(10mL)稀釋反應混合物並用水(2 x 20mL)洗滌。分離有機相，使用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=20：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(370mg,39%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.45-7.46(m,5 H)，5.13(s,2 H)，4.26(dd,J=4.8,8.8Hz,1 H)，4.17(t,J=6.4Hz,2 H)，4.11(q,J=7.2Hz,2 H)，2.46(t,J=7.6Hz,2 H)，2.21-2.07(m,1 H)，2.04-1.97(m,2 H)，1.24(t,J=7.0Hz,3 H)，0.96(d,J=6.8Hz,3 H)，0.87(d,J=6.8Hz,3 H)。
化合物71：(S)-4-(2-(乙氧基羰基氨基)-3-甲基丁醯氧 基)丁酸
將Pd/C(40mg)加入(S)-4-(苯甲氧基)-4-氧代丁基2-(乙氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯(350mg,1.0mmol)的EA(10mL)溶液中。在H2氣氛中將反應物在25℃下攪拌16小時。將反應物過濾並將濾液濃縮，獲得無色油狀的標題化合物(240mg,91%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.16(d,J=8.8Hz,1 H)，4.28-4.10(m,5 H)，2.46(t,J=7.2Hz,2 H)，2.25-2.08(m,1 H)，2.05-1.96(m,2 H)，1.25(t,J=7.0Hz,3 H)，0.93(dd,J=7.0,31.4Hz,6 H)。
實施例1-72 中間體化合物72’：苯甲基4-羥基丁酸酯
在100℃下將二氫呋喃-2(3H)-酮(5.1g,59.2mmol)和NaOH(2.37g,59.2mmol)在H2O(60mL)的混合物加熱1小時。然後將澄清的溶液冷卻和濃縮。將所得到的固體混懸於甲苯中並濃縮以除去H2O。將所得到的固體混懸於丙酮(60mL)中，向其中加入TBAF(772mg,2.96mmol)和苄溴(12.2g,71.1mmol)。將反應物回流加熱3小時。隨後，將反應混合物在EA(150mL)和H2O(100mL)分相處理。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=2：1-1：2純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(8.5g,74%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑進行 1 H NMR對標題化合物進行表徵，結果如下：δ=7.37-7.34(m,5 H)，5.13(s,2 H)，3.68(t,J=6.2Hz,2 H)，2.50(t,J=7.2Hz,2 H)，1.94-1.87(m,2 H)。
中間體化合物72”：(S)-4-(苯甲氧基)-4-氧代丁基5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯
將HATU(2.9g,7.7mmol)和DIPEA(998mg,7.7mmol)加入L-焦谷氨酸(731mg,5.7mmol)和苯甲基4- 羥基丁酸酯(1.0g,5.1mmol)在DMF(20mL)的溶液中。將混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物濃縮並使用製備型HPLC純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(0.9g,57%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.39-7.33(m,5 H)，6.34(br.s.,1 H)，5.13(s,2 H)，4.21(t,J=6.0Hz,3 H)，2.53-2.28(m,5 H)，2.27-2.13(m,1 H)，2.09-1.96(m,2 H)。
化合物72：(S)-4-(5-氧代吡咯烷-2-羰氧基)丁酸
將Pd/C(90mg)加入(S)-4-(苯甲氧基)-4-氧代丁基5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯(900mg,3.0mmol)的EA(20mL)溶液中。在H2氣氛中將反應物在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應物過濾並將濾液濃縮，獲得白色固體形式的標題化合物(580mg,91%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.98(br.s.,1 H)，4.31-4.16(m,3 H)，2.52-2.39(m,5 H)，2.35-2.19(m,1 H)，2.06-1.94(m,2 H)。
實施例1-73 中間體化合物73’：4-羥丁基(2-甲氧基苯基)碳酸酯
將2-甲氧基苯酚(1g,8.06mmol)和Et3N(977mg,9.68mmol)的DCM(10mL)溶液，在10min內滴加至0℃下攪拌的三光氣(788mg,2.66mmol)的DCM(10mL)溶液中。隨後，將反應物逐漸升溫並在25℃下攪拌2小時。在10min內將上述反應溶液滴加至0℃下攪拌的丁烷-1,4-二醇(2.18g,24.19mmol)的DCM(10mL)溶液中，然後將反應混合物在25℃下攪拌14小時。隨後，用水(10mL)稀釋反應混合物，分離有機相，使用鹽水(10mL)洗滌有機相，以Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用DCM/EA=10：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(350mg,27%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.22(t,J=8.0Hz,1 H)，7.13(d,J=6.8Hz,1 H)，6.99-6.93(m,2 H)，4.30(t,J=6.4Hz,2 H)，3.86(s,3 H)，3.72(t,J=6.2Hz,2 H)，1.89-1.82(m,2 H)，1.75-1.68(m,2 H)。
化合物73：4-((2-甲氧基苯氧基)羰氧基)丁酸
將鐘斯試劑滴加至0℃下攪拌的4-羥丁基(2-甲氧基苯基)碳酸酯(350mg,1.46mmol)和Celite®(矽藻土，700mg)在丙酮(5mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加異丙醇終止反應，使用EA(15mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL x 2)洗滌，然後使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用DCM/EA=10：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(180mg,49%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.22(t,J=8.0Hz,1 H)，7.13(d,J=6.8Hz,1 H)，6.99-6.93(m,2 H)，4.33(t,J=6.2Hz,2 H)，3.86(s,3 H)，2.55(t,J=7.4Hz,2 H)，2.12-2.05(m,2 H)。
實施例1-74 中間體化合物74’：4-羥丁基(2-異丙基-5-甲基苯基)碳酸酯
將2-異丙基-5-甲基苯酚(1g,6.67mmol)和Et3N(741mg,7.33mmol)的DCM(10mL)溶液在10min內滴加至0℃下攪拌的三光氣(651mg,2.20mmol)的DCM(10mL)溶液中。隨後，將反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌2小時。在10min內將上述反應溶液滴加至0℃下攪拌的丁烷-1,4-二醇(1.8g,20mmol)的DCM(10mL)溶液中，然後將反應混合物在0-25℃下攪拌14小時。隨後，用水(10mL)稀釋反應混合物，分離有機相，並使用飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌有機相，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(900mg,51%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.19(d,J=8.0Hz,1 H)，7.04(d,J=7.8Hz,1 H)，6.90(s,1 H)，4.30(t,J=6.4Hz,2 H)，3.72(t,J=6.2Hz,2 H)，3.10-3.03(m,1 H)，2.32(s,3 H)，1.89-1.82(m,2 H)，1.75-1.68(m,2 H)，1.20(d,J=7.2Hz,6 H)。
化合物74：4-((2-異丙基-5-甲基苯氧基)羰氧基)丁 酸
將鐘斯試劑滴加至0℃下攪拌的4-羥丁基(2-異丙基-5-甲基苯基)碳酸酯(900mg,3.38mmol)和Celite®(矽藻土，1.8g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加異丙醇終止反應，使用EA(30mL)稀釋，然後過濾。使用EA(10mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL x 2)洗滌，然後使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用DCM/EA=8：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(500mg,53%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.19(d,J=8.0Hz,1 H)，7.04(d,J=7.8Hz,1 H)，6.90(s,1 H)，4.32(t,J=6.2Hz,2 H)，3.09-3.02(m,1 H)，2.55(t,J=7.2Hz,2 H)，2.32(s,3 H)，2.13-2.06(m,2 H)，1.20(d,J=6.8Hz,6 H)。
實施例1-75 中間體化合物75’：苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基(4-羥丁基)碳酸酯
將苯丙[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇(1g,7.25mmol)和Et3N(878mg,8.70mmol)的DCM(10mL)溶液在10min內滴加至0℃下攪拌的三光氣(708mg,2.39mmol)的DCM(10mL)溶液中。隨後，將反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌2小時。在10min內將上述反應溶液滴加至0℃下攪拌的丁烷-1,4-二醇(1.96g,21.74mmol)的DCM(10mL)溶液中，然後將反應混合物在0-25℃下攪拌14小時。隨後，用水(10mL)稀釋反應混合物，分離有機相，並使用飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮，利用矽膠快速柱使用DCM/EA=10：1純化殘留物，獲得黃色油狀的標題化合物(500mg,27%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=6.75(d,J=8.4Hz,1 H)，6.67(d,J=2.0Hz,1 H)，6.60(dd,J=2.0,8.4Hz,1 H)，5.97(s,2 H)，4.26(t,J=6.6Hz,2 H)，3.68(t,J=6.2Hz,2 H)，1.85-1.78(m,2 H)，1.71-1.64(m,2 H)。
化合物75：4-((苯丙[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)羰氧基)丁酸
將鐘斯試劑滴加至0℃下攪拌的苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基(4-羥丁基)碳酸酯(500mg,1.97mmol)和Celite®(矽藻土，1g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加異丙醇終止反應，使用EA(30mL)稀釋，然後過濾。使用EA(10mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL x 2)洗滌，然後使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用DCM/EA=8：1純化殘留物，獲得棕色固體形式的標題化合物(300mg,57%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=6.77(d,J=8.4Hz,1 H)，6.69(d,J=1.6Hz,1 H)，6.62(dd,J=2.0,8.4Hz,1 H)，5.99(s,2 H)，4.30(t,J=6.2Hz,2 H)，2.54(t,J=7.2Hz,2 H)，2.11-2.05(m,2 H)。
實施例1-76 中間體化合物76’：4-甲基苯基碳醯氯
將吡啶(4.86g,61.48mmol)加入0℃下攪拌的三光氣(14.5g,49.18mmol)的甲苯(100mL)溶液中， 並且將混合物攪拌30min。隨後，在30min內滴加對甲苯基甲醇(5g,40.98mmol)的甲苯(50mL)溶液，然後將反應在0℃下再進行1小時。將反應混合物在水(50mL)和EA(100mL)分相處理，分離有機相並使用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=10：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(6g,79%)。
中間體化合物76”：4-羥丁基4-甲基苯基碳酸酯
將4-甲基苯基碳醯氯(3g,16.30mmol)的DCM(20mL)溶液在15min內滴加至0℃下攪拌的Et3N(5g,49.50mmol)和丁烷-1,4-二醇(4.4g,48.89mmol)的DCM(40mL)溶液中。將反應物在25℃下攪拌16小時。隨後，用水(30mL)稀釋反應混合物並分離水相。使用飽和氯化鈉水溶液(15mL)洗滌有機相，使用Na2SO4乾燥並濃縮，利用矽膠快速柱使用PE/EA=3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(700mg,18%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.28(d,J=8.0Hz,2 H)，7.17(d,J=7.6Hz,2 H)，5.11(s,2 H)，4.18(t,J=6.4Hz,2 H)，3.67(t,J=6.4Hz,2 H)，2.35(s,3 H)，1.80-1.73(m,2 H)，1.68-1.61(m,2 H)。
化合物76：4-((4-甲基苯甲基)氧基羰氧基)丁酸
將鐘斯試劑滴加至0℃下攪拌的4-羥丁基4-甲基苯甲基碳酸酯(700mg,2.94mmol)和Celite®(矽藻土，1.4g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加異丙醇終止反應，使用EA(20mL)稀釋，然後過濾。使用EA(10mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=2：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(400mg,54%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.28(d,J=8.0Hz,2 H)，7.17(d,J=8.0Hz,2 H)，5.11(s,2 H)，4.20(t,J=6.4Hz,2 H)，2.47(t,J=7.2Hz,2 H)，2.35(s,3 H)，2.03-1.96(m,2 H)。
實施例1-77 中間體化合物77’：4-羥丁基(四氫-2H-吡喃-4-基)碳酸酯
將四氫-2H-吡喃-4-醇(1.0g,9.8mmol)和Et3N (1.2g,11.8mmol)的DCM(10mL)溶液滴加至0℃下三光氣(1.0g,3.2mmol)的DCM(10mL)溶液中。加入完成後，將反應物在0℃下攪拌1小時。隨後，將上述漿液滴加至0℃下丁烷-1,4-二醇(2.7g,29.4mmol)的DCM(10mL)混懸液中。將所得到的混合物逐漸升溫至25℃並攪拌16小時。使用水(10mL)終止反應並進行分離。使用Na2SO4乾燥有機相，過濾並濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=10：1-1：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(380mg,18%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.82-4.78(m,1 H)，4.18(t,J=6.4Hz,2 H)，3.97-3.92(m,2 H)，3.69(t,J=6.2Hz,2 H)，3.70-3.53(m,2 H)，2.06-1.93(m,2 H)，1.87-1.59(m,6 H)。
化合物77：4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基羰氧基)丁酸
將鐘斯試劑滴加至0℃下攪拌的4-羥丁基(四氫-2H-吡喃-4-基)碳酸酯(300mg,1.4mmol)和Celite®(矽藻土，0.6g)在丙酮(6mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加異丙醇終止反應，使用EA(20mL)稀釋，然後過濾。 使用EA(20mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(10mL x 2)洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=50：1-5：1純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(110mg,34%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.84-4.77(m,1 H)，4.20(t,J=6.4Hz,2 H)，4.03-3.86(m,2 H)，3.64-3.44(m,2 H)，2.50(t,J=7.6Hz,2 H)，2.05-1.88(m,4 H)，1.79-1.70(m,2 H)。
實施例1-78 中間體化合物78’：叔丁基(4-羥丁基)碳酸酯
將(Boc)2O(2.05g,9.4mmol)和DMAP(100mg)加入攪拌的丁烷-1,4-二醇(10g,111.11mmol)的DCM(100mL)溶液中。將反應物在25℃下攪拌16小時。隨後，用飽和的NH4Cl水溶液(20mL)稀釋反應混合物 並攪拌5min。分離水相並使用DCM(20mL)萃取，合併有機相，使用飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(1g,56%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑進行 1 H NMR對標題化合物進行表徵，結果如下：δ=4.10(t,J=6.6Hz,2 H)，3.68(q,J=6.0Hz,2 H)，1.79-1.72(m,2 H)，1.69-1.62(m,2 H)，1.48(s,9 H)，1.34(t,J=5.2Hz,1 H)。
化合物78：4-(叔丁氧基羰氧基)丁酸
將鐘斯試劑滴加至0℃下攪拌的叔丁基(4-羥丁基)碳酸酯(800mg,4.21mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(10mL)的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-6：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(500mg,58%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.12(t,J=6.2Hz,2 H)，2.49(t,J=7.4Hz,2 H)，2.03-1.96(m,2 H)，1.48(s,9 H)。
實施例1-79 中間體化合物79’：苯甲基4-(氯代羰氧基)丁酸酯
將吡啶(305mg,3.9mmol)緩慢加入0℃下三光氣(976mg,3.4mmol)的甲苯(10mL)溶液中。在0℃下，向以上漿液中加入苯甲基4-羥基丁酸酯(500mg,2.6mmol)的甲苯(5mL)溶液。使反應物升溫並在25℃下攪拌1.5小時。隨後，將反應混合物在水(15mL)和EA(15mL)之間進行分相處理。分離有機層，使用飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，使用Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮獲得淡黃色的油狀物，利用矽膠快速柱使用PE/EA=20：1-5：1對其進行純化，獲得無色油狀的標題化合物(490mg,74%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.43- 7.27(m,5 H)，5.14(s,2 H)，4.37(t,J=6.2Hz,2 H)，2.50(t,J=7.2Hz,2 H)，2.12-2.05(m,2 H)。
中間體化合物79”：苯甲基4-((1-甲基呱啶-4-基)氧基羰氧基)丁酸酯
將苯甲基4-(氯代羰氧基)丁酸酯(500mg,1.95mmol)和Et3N(395mg,3.91mmol)的DCM(5mL)溶液在10min內滴加至0℃下攪拌的1-甲基呱啶-4-醇(225mg,1.96mmol)的DCM(5mL)溶液中。隨後，用水(5mL)稀釋反應混合物，分離所得到的水相並使用DCM(5mL)萃取。合併有機相，然後以飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。使用製備型HPLC對殘留物進行純化，獲得無色油狀的標題化合物(240mg,37%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.43-7.29(m,5 H)，5.12(s,2 H)，4.77(br.s.,1 H)，4.18(t,J=6.2Hz,2 H)，2.84-2.65(m,4 H)，2.51-2.47(m,5 H)，2.18-1.99(m,4 H)，1.98-1.83(m,2 H)。
化合物79：4-((1-甲基呱啶-4-基)氧基羰氧基)丁酸
將Pd/C(40mg)加入苯甲基4-((1-甲基呱啶-4-基)氧基羰氧基)丁酸酯(200mg,0.6mmol)的甲醇(3mL)溶液中。在H2氣氛中將反應物在25℃下攪拌16小時。隨後，使用Celite®(矽藻土)對混合物進行過濾，並使用甲醇(3mL)洗滌濾餅。將合併濾液濃縮，使用製備型HPLC純化殘留物，獲得晶狀固體形式的標題化合物(15mg,10%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.92(br.s.,1H)，4.22(t,J=6.4Hz,2 H)，3.19(br.s.,4 H)，2.77(s,3 H)，2.44(t,J=7.2Hz,2 H)，2.35-2.20(m,2 H)，2.13-2.08(m,2 H)，2.05-1.98(m,2 H)。
實施例1-80 中間體化合物80’：4-羥丁基2-氯代乙酸酯
將2-氯乙醯氯(5g,44.25mmol)的DCM(10mL)溶液在10min內滴加至0℃下攪拌的丁烷-1,4-二醇(19.9g,221.11mmol)和Et3N(8.9g,88.5mmol)的DCM(40mL)溶液中。將反應物逐漸升溫並在0-25℃下攪拌16小時。隨後，使用H2O(20mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。分離水相並使用DCM(20mL)萃取。合併有機相，使用飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並蒸發。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(3.2g,44%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.24(t,J=6.6Hz,2 H)，4.07(s,2 H)，3.69(t,J=6.4Hz,2 H)，1.82-1.75(m,2 H)，1.68-1.61(m,2 H)。
中間體化合物80”：2-(4-羥丁氧基)-2-氧代乙基2-乙基苯甲酸酯
將Et3N(365mg,3.61mmol)和4-羥丁基2-氯代乙酸酯(300mg,1.81mmol)加入攪拌的2-乙基苯甲酸(542mg,3.61mmol)的丙酮(10mL)溶液中。將反應物在50℃下攪拌5小時。隨後，將反應混合物在DCM (20mL)和H2O(10mL)之間進行分相處理。分離水相並使用DCM(10mL)萃取。合併有機相，使用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=6：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(175mg,35%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.02-7.95(m,1 H)，7.49-7.44(m,1 H)，7.32-7.24(m,2 H)，4.83(s,2 H)，4.25(t,J=6.4Hz,2 H)，3.67(t,J=6.4Hz,2 H)，3.08-2.97(m,2 H)，1.81-1.74(m,2 H)，1.67-1.60(m,2 H)，1.28-1.22(m,3 H)。
化合物80：4-(2-(2-乙基苯甲醯氧基)乙醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的2-(4-羥丁氧基)-2-氧代乙基2-乙基苯甲酸酯(170mg,0.61mmol)和Celite®(矽藻土，2g)在丙酮(5mL)中的混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(90mg, 51%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.96(d,J=7.6Hz,1 H)，7.46(t,J=7.0Hz,1 H)，7.31-7.25(m,2 H)，4.83(s,2 H)，4.28(t,J=6.2Hz,2 H)，3.00(q,J=7.6Hz,2 H)，2.47(t,J=7.4Hz,2 H)，2.06-1.99(m,2 H)，1.24(t,J=7.4Hz,3 H)。
實施例1-81 中間體化合物81’：2-(4-羥丁氧基)-2-氧代乙基2,4-二甲基苯甲酸酯
將Et3N(364mg,3.6mmol)和4-羥丁基2-氯代乙酸酯(300mg,1.81mmol)加入攪拌的2,4-二甲基苯甲酸(405mg,2.7mmol)的丙酮(10mL)溶液中。將反應物在50℃下攪拌5小時。隨後，將反應混合物在DCM(20mL)和H2O(10mL)之間進行分相處理。分離水相並使用DCM(10mL)萃取。合併有機相，使用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=6：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(350mg,69%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.92(d,J=8.0Hz,1 H)，7.08-7.06(m,2 H)，4.81(s,2 H)，4.24(t,J=6.6Hz,2 H)，3.67(t,J= 6.2Hz,2 H)，2.59(s,3 H)，2.36(s,3 H)，1.80-1.73(m,2 H)，1.66-1.60(m,2 H)，1.44(br.s.,1 H)。
化合物81：4-(2-(2,4-二甲基苯甲醯氧基)乙醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的2-(4-羥丁氧基)-2-氧代乙基2,4-二甲基苯甲酸酯(300mg,1.07mmol)和Celite®(矽藻土，2g)的丙酮(10mL)混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(150mg,48%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.92(d,J=8.4Hz,1 H)，7.18-7.06(m,2 H)，4.81(s,2 H)，4.27(t,J=6.2Hz,2 H)，2.58(s,3 H)，2.47(t,J=7.4Hz,2 H)，2.36(s,3 H)，2.06-2.00(m,2 H)。
實施例1-82 中間體化合物82’：2-(4-羥丁氧基)-2-氧代乙基2,3-二 甲氧基苯甲酸酯
將Et3N(364mg,3.6mmol)和4-羥丁基2-氯代乙酸酯(300mg,1.81mmol)加入攪拌的2,3-二甲氧基苯甲酸(655mg,3.6mmol)的丙酮(10mL)溶液中。將反應物在50℃下攪拌5小時。隨後，將反應混合物在DCM(20mL)和H2O(10mL)之間進行分相處理。分離水相並使用DCM(10mL)萃取。合併有機相，使用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=2：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(200mg,35%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.43(dd,J=2.4,6.8Hz,1 H)，7.14-7.08(m,2 H)，4.84(s,2 H)，4.25(t,J=6.5Hz,2 H)，3.93(s,3 H)，3.89(s,3 H)，3.67(t,J=6.2Hz,2 H)，1.81-1.74(m,2 H)，1.67-1.60(m,2 H)。
化合物82：4-(2-(2,3-二甲氧基苯甲醯氧基)乙醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的2-(4-羥丁氧 基)-2-氧代乙基2,3-二甲氧基苯甲酸酯(200mg,0.64mmol)和Celite®(矽藻土，2g)的丙酮(5mL)混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=5：1-2：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(100mg,48%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.43(dd,J=2.6,7.0Hz,1 H)，7.14-7.09(m,2 H)，4.84(s,2 H)，4.27(t,J=6.0Hz,2 H)，3.93(s,3 H)，3.89(s,3 H)，2.47(t,J=7.2Hz,2 H)，2.06-1.99(m,2 H)。
實施例1-83 中間體化合物83’：2-(4-羥丁氧基)-2-氧代乙基苯甲酸酯
將Et3N(364mg,3.6mmol)和4-羥丁基2-氯代乙酸酯(300mg,1.81mmol)加入攪拌的苯甲酸(439mg,3.6mmol)的丙酮(10mL)溶液中。將反應物在50℃下攪拌5小時。隨後，將反應混合物在DCM(20mL)和H2O(10mL)之間進行分相處理。分離水相並使用DCM(10 mL)萃取。合併有機相，使用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=6：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(260mg,57%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.10(d,J=7.2Hz,2 H)，7.60(t,J=7.4Hz,1 H)，7.47(t,J=7.8Hz,2 H)，4.85(s,2 H)，4.25(t,J=6.6Hz,2 H)，3.67(t,J=6.2Hz,2 H)，1.80-1.73(m,2 H)，1.66-1.59(m,2 H)。
化合物83：4-(2-(苯甲醯氧基)乙醯氧基)丁酸
將鐘斯試劑分次加入0℃下攪拌的2-(4-羥丁氧基)-2-氧代乙基苯甲酸酯(250mg,0.99mmol)和Celite®(矽藻土，2g)的丙酮(5mL)混合物中。在0℃下反應1小時並且透過TLC監測反應進程。完成後，滴加iPrOH終止反應，使用EA(10mL)稀釋，然後過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，合併濾液，然後以飽和氯化鈉水溶液(2mL x 2)洗滌合併濾液，使用無水Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用Hex/EA=10：1-5：1純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(140mg,53%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.10(d,J=7.2 Hz,2 H)，7.60(t,J=7.4Hz,1 H)，7.47(t,J=7.8Hz,2 H)，4.85(s,2 H)，4.27(t,J=6.2Hz,2 H)，2.46(t,J=7.4Hz,2 H)，2.05-1.98(m,2 H)。
實施例1-84 中間體化合物84’：苯甲基4-(2-氯代乙醯氧基)丁酸酯
將2-氯代乙醯氯(865mg,7.65mmol)的DCM(10mL)溶液在10min內加入0℃下攪拌的苯甲基4-羥丁酸酯(1350mg,6.96mmol)和Et3N(1406mg,13.92mmol)的DCM(10mL)溶液中。將反應物在25℃下攪拌16小時。完成後，用水(10mL)稀釋反應混合物。收集有機相，用飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌，使用Na2SO4乾燥和濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=8：1純 化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(977mg,52%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.41-7.30(m,5 H)，5.13(s,2 H)，4.24(t,J=6.4Hz,2 H)，4.02(s,2 H)，2.47(t,J=7.4Hz,2 H)，2.07-2.00(m,2 H)。
中間體化合物84”：苯甲基4-(2-2-(叔丁氧基羰基)氨基乙醯氧基乙醯氧基)丁酸酯
將2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(654mg,3.74mmol)、Et3N(686mg,6.79mmol)和苯甲基4-(2-氯代乙醯氧基)丁酸酯(917mg,3.40mmol)的丙酮(10mL)溶液在50℃下攪拌16小時。隨後，使用EA(30mL)和水(10mL)稀釋混合物，分離水相並使用飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌有機相。合併有機相，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(1.16g,84%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.41-7.32(m,5 H)，5.13(s,2 H)，5.01(br.s.,1 H)，4.64(s,2 H)，4.22(t,J=6.4Hz,2 H)，4.04(d,J=5.6Hz,2 H)，2.45(t,J=7.2Hz,2 H)，2.05-1.98(t,J=6.8Hz,2 H)，1.45(s,9 H)。
中間體化合物84'''：2,2-二甲基-4,7,10-三氧代-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十五烷-15-羧酸
將Pd/C(100mg)加入苯甲基4-(2-(2-(叔丁氧基羰基)氨基乙醯氧基)乙醯氧基)丁酸酯(1g,2.44mmol)的THF(10mL)溶液中，在H2氣氛中將混合物在25℃下攪拌16小時。隨後，使用Celite®(矽藻土)對混合物過濾。使用EA(5mL)洗滌濾餅，將合併濾液濃縮。使用製備型HPLC純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(600mg,77%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.11(br.s.,1 H)，4.70(s,2 H)，4.24(t,J=5.8Hz,2 H)，4.11(d,J=6.0Hz,2 H)，2.46(t,J=6.8Hz,2 H)，2.10-2.02(m,2 H)，1.46(s,9 H)。
化合物84：4-(2-(2-氨基乙醯氧基)乙醯氧基)丁酸
將2,2-二甲基-4,7,10-三氧代-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十五烷-15-羧酸(600mg,1.88mmol)加入HCl/EA(~2M，6mL)中，將溶液在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物過濾，使用Et2O(5mL)洗滌收集得到的固 體，獲得晶狀固體形式的標題化合物的鹽酸鹽形式(450mg,94%)。在400MHz下使用D2O作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=4.84(s,2 H)，4.23(t,J=6.0Hz,2 H)，4.03(s,2 H)，2.43(t,J=7.2Hz,2 H)，1.98-1.91(m,2 H)。
實施例1-85 中間體化合物85’：苯甲基4-(2-氯代丙醯氧基)丁酸酯
將2-氯代乙醯氯(1080mg,8.50mmol)的DCM(10mL)溶液滴加至0℃下攪拌的苯甲基4-羥基丁酸酯(1.5g,7.73mmol)和Et3N(1562mg,15.47mmol)的DCM(10mL)溶液中，將反應物在25℃下攪拌16小時。隨後，用水(10mL)稀釋反應混合物，分離水相並使用飽 和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌有機相，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=8：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(1.38g,63%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.41-7.30(m,5 H)，5.13(s,2 H)，4.36(q,J=7.0Hz,1 H)，4.22(t,J=6.0Hz,2 H)，2.48(t,J=7.4Hz,2 H)，2.07-2.00(m,2 H)，1.67(d,J=6.8Hz,3 H)。
中間體化合物85”： 苯甲基4-(2-(2-(叔丁氧基羰基)氨基乙醯氧基)丙醯氧基)丁酸酯
將Et3N(782mg,7.75mmol)和NaI(20mg)加入攪拌的2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(746mg,4.26mmol)和苯甲基4-(2-氯代丙醯基氧基)丁酸酯(1.1g,3.87mmol)的DMF(15mL)溶液中，將反應混合物在70℃下攪拌16小時。隨後，將混合物濃縮，將殘留物在EA(20mL)和水(10mL)之間進行兩相分配。分離水相，使用飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌有機相，使用Na2SO4乾燥並濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(1.1g,69%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.43-7.29(m,5 H)，5.15-5.09(m,3 H)，5.00(br.s.,1 H)，4.19(t,J=6.2Hz,2 H)，4.06(dd,J=6.0,18.4Hz,1 H)，3.93(dd,J=5.0,14.2Hz,1 H)，2.44(t,J=7.2Hz,2 H)，2.03-1.97(m,2 H)，1.49(d,J=6.8Hz,3 H)，1.45(s,9 H)。
中間體化合物85'''：2,2,9-三甲基-4,7,10-三氧代-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十五烷-15-羧酸
將Pd/C(100mg)加入苯甲基4-(2-(2-(叔丁氧基羰基)氨基乙醯氧基)丙醯氧基)丁酸酯(1.1g,2.60mmol)的THF(10mL)溶液中，在H2氣氛中將混合物在25℃下攪拌16小時。隨後，使用Celite®(矽藻土)對反應混合物過濾，並使用EA(5mL)洗滌濾餅。將合併濾液濃縮，使用製備型HPLC純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(800mg,92%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.21(q,J=6.8Hz,1 H)，5.12(br.s.,1 H)，4.29-4.09(m,3 H)，3.94(dd,J=4.6,18.8Hz,1 H)，2.45(t,J=6.8Hz,2 H)，2.09-1.98(m,2 H)，1.50(d,J=7.2Hz,3 H)，1.46(s,9 H)。
化合物85：4-(2-(2-氨基乙醯氧基)丙醯氧基)丁酸
將2,2,9-三甲基-4,7,10-三氧代-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十五烷-15-羧酸(770mg,2.31mmol)加入0℃下的HCl/EA(10mL，~2M)中，並升溫至25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物濃縮，使用製備型HPLC純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物的鹽酸鹽形式(48mg,9%)。在400MHz下使用D2O作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=5.26(d,J=7.2Hz,1 H)，4.23(dt,J=2.8,6.0Hz,2 H)，4.00(d,J=1.6Hz,2 H)，2.45(t,J=7.0Hz,2 H)，2.01-1.91(m,2 H)，1.50(d,J=7.2Hz,3 H)。
實施例1-86 中間體化合物86’：苯甲基4-(2-(2-乙醯胺基乙醯氧基)丙醯氧基)丁酸酯
將苯甲基4-(2-氯代丙醯氧基)丁酸酯(500mg,1.76mmol)、2-乙醯氨基乙酸(260mg,2.22mmol)、NaI(138mg,0.92mmol)和Et3N(0.52mL,3.69mmol)加入DMF(5mL)中，該混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並濃縮濾液。利用矽膠快速柱使用PE/EA=5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(500mg,78%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.39-7.31(m,5 H)，6.01(br.s.,1 H)，5.13(s,2 H)，5.10(t,J=3.2Hz,1 H)，4.25-4.18(m,3 H)，4.03(dd,J=4.8,18.8Hz,1 H)，2.44(t,J=7.4Hz,2 H)，2.04-1.97(m,5 H)，1.50(d,J=7.2Hz,3 H)。
化合物86：4-(2-(2-乙醯胺基乙醯氧基)丙醯氧基)丁酸
將Pd/C(150mg)加入攪拌的苯甲基4-(2-(2-乙醯胺基乙醯氧基)丙醯氧基)丁酸酯(500mg,1.37mmol)的THF(10mL)溶液中，在H2氣氛中將混合物在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物過濾並將濾液濃 縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=1：50純化殘留物，獲得白色固體形式的標題化合物(280mg,74%)。在400MHz下使用d 6 -DMSO作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=12.15(s,1 H)，8.34(t,J=5.6Hz,1 H)，5.02(q,J=6.8Hz,1 H)，4.12-4.06(m,2 H)，3.93(dd,J=6.2,17.8Hz,1 H)，3.84(dd,J=6.0,17.6Hz,1 H)，2.28(t,J=7.2Hz,2 H)，1.85(s,3 H)，1.84-1.77(m,2 H)，1.41(d,J=7.2Hz,3 H)。
實施例1-87 中間體化合物87’：苯甲基4-((1-氯代乙氧基)羰氧基)丁酸酯
將1-氯代乙基碳醯氯(1.0g,7.2mmol)在5min內滴加至-5-0℃下苯甲基4-羥丁酸酯(1.0g,5.2mmol)和Et3N(1.1mL,17mmol)的DCM(10mL)溶液中。隨後，用水(5mL)終止反應。分離有機層，使用 Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮並利用矽膠快速柱使用PE/EA=20：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(680mg,44%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.39-7.33(m,5 H)，6.41(q,J=5.6Hz,1 H)，5.13(s,2 H)，4.26(t,J=6.4Hz,2 H)，2.49(t,J=7.4Hz,2 H)，2.09-2.02(m,2 H)，1.82(d,J=6.0Hz,3 H)。
中間體化合物87”：苯甲基4-((1-乙醯氧基乙氧基)羰氧基)丁酸酯
將苯甲基4-((1-氯代乙氧基)羰氧基)丁酸酯(180mg,598μmol)、乙酸(720mg,12.0mmol)和Et3N(151mg,1.5mmol)的丙酮(4mL)溶液加熱回流2天。使用EA(20mL)稀釋反應物並用水(10mL)洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮並利用矽膠快速柱使用PE/EA=10：1-3：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(120mg,64%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.38-7.33(m,5 H)，6.74(q,J=3.6Hz,1 H)，5.13(s,2 H)，4.21(t,J=6.2Hz,2 H)，2.48(t,J=4.8Hz,2 H)，2.08(s,3 H)，2.06-2.01(m,2 H)，1.51(d,J=3.6Hz,3 H)。
化合物87：4-((1-乙醯氧基乙氧基)羰氧基)丁酸
將Pd/C(10mg)加入苯甲基4-((1-乙醯氧基乙氧基)羰氧基)丁酸酯(110mg,339μmol)的EA(2mL)溶液中。在H2氣氛中將反應物在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物過濾並將濾液濃縮，獲得無色油狀的標題化合物(70mg,88%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=6.75(q,J=5.2Hz,1 H)，4.23(t,J=6.2Hz,2 H)，2.49(t,J=7.2Hz,2 H)，2.09(s,3 H)，2.06-1.99(m,2 H)，1.52(d,J=5.2Hz,3 H)。
實施例1-88 中間體化合物88’：苯甲基4-(1-(異丁醯氧基)乙氧基羰氧基)丁酸酯
將苯甲基4-((1-氯代乙氧基)羰基氧基)丁酸酯(300mg,998μmol)、異丁酸(879mg,10.0mmol)、NaI(179mg,1.2mmol)和Et3N(121mg,1.2mmol)加入丙酮(6mL)，將該混合物加熱回流2天。隨後，使用 EA(20mL)稀釋反應混合物，並使用飽和NaHCO3洗滌(10mL)。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮並利用矽膠快速柱使用PE/EA=50：1-5：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(300mg,85%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.42-7.29(m,5 H)，6.74(q,J=5.2Hz,1 H)，5.12(s,2 H)，4.21(t,J=6.2Hz,2 H)，2.58-2.51(m,1 H)，2.48(t,J=7.2Hz,2 H)，2.06-2.00(m,2 H)，1.51(d,J=5.6Hz,3 H)，1.17(d,J=7.2Hz,6 H)。
化合物88：4-(1-(異丁醯氧基)乙氧基羰氧基)丁酸
將Pd/C(28mg)加入苯甲基4-(1-(異丁醯氧基)乙氧基羰氧基)丁酸酯(280mg,795μmol)的EA(6mL)溶液中。在H2氣氛中將反應物在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物過濾並將濾液濃縮，獲得無色油狀的標題化合物(200mg,96%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=6.74(q,J=5.6Hz,1 H)，4.23(t,J=6.0Hz,2 H)，2.60-2.53(m,1 H)，2.49(t,J=7.2Hz,2 H)，2.06-1.99(m,2 H)，1.52(d,J=5.2Hz,3 H)，1.18(d,J=6.8Hz,6 H)。
實施例1-89 中間體化合物89’：1-((4-苯甲氧基-4-氧代丁氧基)羰氧基)乙基苯甲酸酯
將苯甲基4-((1-氯代乙氧基)羰氧基)丁酸酯(300mg,998μmol)、苯甲酸(244mg,2.0mmol)、NaI(179mg,1.2mmol)和Et3N(121mg,1.2mmol)加入丙酮(6mL)中，將該混合物加熱回流3天。隨後，使用EA(20mL)稀釋反應混合物並使用飽和NaHCO3洗滌(10mL)。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮並利用矽膠快速柱使用PE/EA=100：1-10：1純化殘留物，獲得無色油狀的標題化合物(240mg,62%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.05(d,J=7.2Hz,2 H)，7.58(t,J=7.4Hz,1 H)，7.44(t,J=7.6Hz,2 H)，7.39-7.28(m,5 H)，7.02(q,J=5.6Hz,1 H)，5.11(s,2 H)，4.32-4.12(m,2 H)，2.48(t,J=7.6Hz,2 H)，2.07-1.97(m,2 H)，1.65(d,J=5.6Hz,3 H)。
化合物89：4-(1-(苯甲醯氧基)乙氧基羰氧基)丁酸
將Pd/C(20mg)加入1-((4-苯甲氧基-4-氧代丁氧基)羰氧基)乙基苯甲酸酯(200mg,518μmol)的EA(4mL)溶液中。在H2氣氛中將反應物在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物過濾並將濾液濃縮，獲得黏稠油狀的標題化合物(120mg,78%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=8.06(d,J=7.2Hz,2 H)，7.59(t,J=7.4Hz,1 H)，7.45(t,J=7.6Hz,2 H)，7.03(q,J=5.6Hz,1 H)，4.24(t,J=6.4Hz,2 H)，2.49(t,J=7.2Hz,2 H)，2.06-1.99(m,2 H)，1.66(d,J=5.6Hz,3 H)。
實施例1-90 中間體化合物90’： 苯甲基4-(3,10,10-三甲基-5,8-二氧代-2,4,9-三氧雜-7-氮雜十一烷-1-醯基氧基)丁酸酯
將苯甲基4-((1-氯代乙氧基)羰氧基)丁酸酯(450mg,1.5mmol)、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(524mg,3.0mmol)、NaI(449mg,3.0mmol)和Et3N(182mg,1.8mmol)加入丙酮(10mL)中，該混合物加 熱回流條3天。將反應混合物過濾並將濾液濃縮。利用矽膠快速柱使用PE/EA=10：1-1：1純化殘留物，獲得無色黏稠油狀的標題化合物(390mg,59%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=7.39-7.31(m,5 H)，6.80(q,J=5.6Hz,1 H)，5.12(s,2 H)，4.97(br.s.,1 H)，4.21(t,J=6.2Hz,2 H)，4.03-3.84(m,2 H)，2.48(t,J=7.4Hz,2 H)，2.06-2.00(m,2 H)，1.53(d,J=5.2Hz,3 H)，1.44(s,9 H)。
中間體化合物90”：2,2,9-三甲基-4,7,11-三氧代-3,8,10,12-四氧雜-5-氮雜十六烷基-16-羧酸
將Pd/C(38mg)加入苯甲基4-(3,10,10-三甲基-5,8-二氧代-2,4,9-三氧雜-7-氮雜十一烷-1-醯基氧基)丁酸酯(380mg,865μmol)的EA(8mL)溶液中。在H2氣氛中將反應物在25℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物過濾並將濾液濃縮，獲得黏稠油狀的標題化合物(280mg,93%)。在400MHz下使用CDCl3作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=6.82(q,J=5.2Hz,1 H)，5.03(br.s.,1 H)，4.34-4.15(m,2 H)，3.96(d,J=6.0Hz,2 H)，2.49(t,J=7.0Hz,2 H)，2.13-1.96(m,2 H)，1.54(d,J=5.6Hz,3 H)，1.45(s,9 H)。
化合物90：4-(1-(2-氨基乙醯氧基)乙氧基羰氧基)丁酸
將2,2,9-三甲基-4,7,11-三氧代-3,8,10,12-四氧雜-5-氮雜十六烷基-16-羧酸(280mg,802μmol)加入HCl/EA(5mL，~2M)溶液中，該反應在25℃下攪拌16小時。形成沉澱並過濾。使用EA(10mL)洗滌濾餅，然後真空乾燥，得到白色固體形式的標題化合物的鹽酸鹽形式(168mg,84%)。在400MHz下使用D2O作為溶劑對標題化合物進行 1 H NMR表徵，結果如下：δ=6.81(q,J=5.6Hz,1 H)，4.22(t,J=6.0Hz,2 H)，3.94(s,2 H)，2.44(t,J=7.2Hz,2 H)，1.98-1.92(m,2 H)，1.52(d,J=5.2Hz,3 H)。
實施例2：受試化合物的代謝穩定性測定 大鼠/人肝臟S9組分代謝穩定性測定
使用大鼠/人肝臟S9組分代謝穩定性測定方案來確定本申請化合物的半衰期(T1/2)及其在體外從前藥向GHB轉化的釋放效能。
以下為S9測定的研究概述：1)對於GHB釋放效能測定而言，從商業供應商(例如，Xenotech)處獲得彙集混合性別的肝臟S9組分(人或大鼠)，並且在使用前於- 80℃下保存。2)在孵育容器上製備含有磷酸鹽緩衝液、超純H2O、MgCl2溶液和肝臟S9組分的主溶液以便以1mg/mL的終濃度保存S9組分。將混合物在37℃水浴中預熱5分鐘。3)將4μL 500μM的受試化合物溶液加入到主溶液容器，其終濃度為5μM。加入40μL 10mM的NADPH啟動反應，並在37℃下進行反應。4)在時間點0、15、30、45和60分鐘各將50μL反應溶液取出並加入到新反應容器，並且以60rpm在37℃水浴中振盪孵育。在指定的時間點透過加入200μL冷的終止溶液(含有內標物的甲醇)終止反應。將板在4℃下以3220g離心40分鐘以沉澱蛋白。5)將100μL上清液轉移至新容器。根據LC/MS信號應答和峰形使用水稀釋上清液，充分混合並使用LC/MS/MS進行分析，以檢測受試化合物和GHB。然後，將檢測結果用於計算受試化合物的半衰期(T1/2)及其在S9組分中轉化成GHB的效能。GHB的釋放效能是透過如下公式計算獲得的：將檢測到的受試化合物釋放出的GHB量除以該化合物能釋放的GHB總量。資料如下表1中所示。
使用大鼠/人肝臟S9組分進行的體外GHB釋放效能測定顯示前藥化合物能夠以多種釋放效率轉化成GHB，這表明在向大鼠/人施用前藥化合物後，其可在系統迴圈中被轉化成GHB。
大鼠/人肝細胞代謝穩定性測定
使用大鼠/人肝細胞代謝穩定性測定方案以確定本申請化合物的半衰期(T1/2)及其在體外從前藥向GHB轉化的釋放效能。
以下為肝細胞測定的研究概述：1)對於GHB釋放效能測定而言，從商業供應商(例如BioreclamationIVT)處獲得雄性大鼠肝細胞和混合性別的人肝細胞並且在使用 前在-150℃下保存。2)在DMSO中製備30mM受試化合物的儲備溶液。在使用前將復蘇培養基和含補充劑的孵育培養基(無血清)置於37℃的水浴中至少15分鐘。透過使用295μL乙腈和5μL 30mM的儲備溶液將儲備溶液稀釋至500μM。3)從貯存條件下取出凍存肝細胞的凍存管，確保凍存管仍保持在低溫下。透過鬆開並重新擰緊管蓋解除壓力。將凍存管在37℃水浴中輕柔振盪解凍。待所有冰晶溶解並且不再有可見冰晶後，將凍存管從水浴中取出。在轉移至生物安全櫃前向凍存管噴灑70%的乙醇。然後，將其中的內容物倒入含50mL復蘇培養基的錐形管中。將錐形管在室溫下100g離心10分鐘。吸去復蘇培養基，使用無血清培養基將肝細胞重懸為~1.5×106個細胞/mL。4)使用台盼藍拒染法計數細胞活力和密度，然後使用無血清孵育培養基將細胞稀釋為工作細胞密度1×106個活細胞/ml。5)在將1×106個活細胞/mL的肝細胞的一部分作為陰性對照加入板之前將其煮沸10min以消除酶活性，這樣就觀察到較少的或觀察不到底物的變化。使用無活性的肝細胞製備陰性樣品，以排除化學物質本身不穩定導致的誤導性因素。6)在96孔未包被板的各孔中加入247.5μL肝細胞。將培養板置於培養箱中的定軌振盪器上以500rpm振盪約10分鐘。7)將2.5μL 500μM的受試化合物加入未包被96孔板的各孔中以啟動反應。以複孔進行該測定。在培養箱中的定軌振盪器上以500rpm將培養板孵育預定時間。8)在0、5、15、30、60、90和120 分鐘時間點，將25μL內容物轉移並與6倍體積(150μL)的含有內參物的冷乙腈混合以終止反應。將樣品在3220g下離心25分鐘並且各取100μL上清液用於LC-MS/MS分析以檢測受試化合物和GHB。然後將測定結果用於計算受試化合物的半衰期(T1/2)及其在肝細胞中轉化成GHB的效能。資料如下表2中所示。
使用大鼠/人肝細胞進行的體外GHB釋放效能測定顯示前藥化合物能夠以多種釋放效率轉化成GHB，這表明在向大鼠/人施用前藥化合物後，其可在系統迴圈中被轉化成GHB。
大鼠/人全血代謝穩定性測試
使用大鼠/人全血代謝穩定性測定方案以確定本申請化合物在體外從前藥向GHB轉化的釋放效能。
以下為全血測定的研究概述：1)對於GHB釋放效能 測定而言，混合性別的大鼠全血來自商業供應商(例如，斯貝福(北京)實驗動物科技有限公司)，而人全血來自混合性別的健康志願者，使用前在4℃下保存。2)在DMSO中製備受試化合物的儲備溶液並且稀釋成終濃度500μM。3)將5μL 500μM的工作溶液摻入495μL全血中以使其終濃度為5μM。有機溶劑的終濃度為1%。以複孔進行該測定。在37℃水浴中在約60rpm下孵育反應樣品。4)在0、15、30、45、60和120分鐘，從反應樣品中各取出50μL。透過加入7倍體積的含有內參物的冷甲醇終止反應。5)將所有樣品渦旋10分鐘，隨後在3220g離心30分鐘以沉澱蛋白。將100μL上清液轉移至新板中。根據LC-MS信號應答和峰形使用超純水稀釋上清液。使用LC/MS/MS對樣品進行分析以檢測受試化合物和GHB。然後使用檢測結果計算在全血中受試化合物轉化成GHB的效能。資料如下表3中所示。
使用大鼠/人肝全血進行的體外GHB釋放效能測定顯示前藥化合物能夠以多種釋放效率轉化成GHB，這表明在向大鼠/人施用前藥化合物後，其可在系統迴圈中被轉化成GHB。
實施例3：藥代動力學研究
對於大鼠的藥代動力學研究而言，將雄性Sprague-Dawley大鼠單獨飼養並且在使用前禁食過夜。根據美國國立衛生研究院的實驗動物飼養和使用指導原則和動物福利法案進行動物給藥實驗。對於GHB的鈉鹽而言，以單一劑量50mg/kg分別透過靜脈內(IV)和口服(PO)施用給予兩組(n=3/組)中的每只大鼠。針對GHB鈉鹽使用的溶劑為生理鹽水。對於其他受試化合物而言，向各只大鼠口服施用單一劑量的每種受試化合物(n=3/組)。各受試化合物的劑量列於表4。給予受試化合物使用的溶劑為含有0.5%(w/v)羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)的鹽溶液。在向IV和PO組中的各只大鼠施用後的指定時間點(給藥前、10分鐘、0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時)收集血液樣品。將血液樣品立即置於冰上凝血，然後離心分離血漿樣品並冷凍保存(-80℃)直至進行進一步分析。透過LC/MS/MS測定獨立地確定GHB和所有其他受試化合物的濃度。使用PhoenixTM WinNonlin®軟體計算各種藥代動力學參數。為了對循環系統中受試化合物的生物轉化效能進行量化，計算PO施用後GHB鈉鹽的相 對生物利用度。相對生物利用度的值以從受試化合物轉化的GHB的AUC與經劑量調整的單獨透過IV施用的GHB鈉鹽的AUC的比值表示。資料如下表4中所示。
對於犬的藥代動力學研究而言，將雄性比格犬單獨飼養。在使用前將口服施用組的犬禁食過夜，但其可自由飲水。IV組的犬自由進食和飲水。根據美國國立衛生研究院的實驗動物飼養和使用指導原則和動物福利法案進行動物給藥實驗。對於GHB鈉鹽而言，以單一劑量20mg/kg 透過靜脈內(IV)向兩組(n=3/組)中的每只犬施用。針對GHB鈉鹽使用的溶劑為生理鹽水。對於其他受試化合物而言，向各只犬口服施用單一劑量的各受試化合物(n=3/組)。各受試化合物的劑量列於表5中。給予受試化合物使用的溶劑是0.5%(w/v)羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)的鹽溶液。在向IV和PO組中的各只犬施用後的指定時間點(給藥前，給藥後5min、10min、20min、30min、45min、1小時、2小時、3小時、4小時)收集血液樣品。將血液樣品立即置於冰上凝血，然後離心分離血漿樣品並冷凍保存(-80℃)直至進行進一步分析。透過LC/MS/MS測定獨立地確定GHB和所有其他受試化合物的濃度。使用PhoenixTM WinNonlin®軟體計算各種藥代動力學參數。為了對循環系統中受試化合物的生物轉化效能進行量化，計算PO施用後GHB鈉鹽的生物利用度。資料如下表5中所示。
實施例4：在大鼠中的結腸吸收
結腸吸收試驗的目的是評估前藥轉運性質的改善對GHB藥代動力學和分佈結果的影響。本研究根據下述通用方法進行：透過留置插管分別向每組3至7只雄性大鼠的結腸直接推注以施用GHB和本申請化合物。給藥後，每隔24小時收集血液樣品並且在4℃下立即對其進行處理以獲得血漿。由LC/MS/MS測定分別確定GHB和所有其他受試化合物的濃度。與GHB相比本申請的化合物顯示出更有效的結腸吸收。
儘管已參照特定實施方式(其中的一些是優選的實施方式)對本申請進行了具體的示出和描述，但是本領域技術人員應理解在不脫離本申請公開的本申請的主旨和範圍的前提下可以在本申請中進行形式和細節的各種改變。

Claims (34)

  1. 一種式I所示的化合物： 或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中， B是、-(O)R1、-R2(OCO)R3、取代或未取代的 C5-10芳基、C1-12烷基、C5-12芳烷基、C2-12烯基、C6-12芳烯基、C2-12炔基、C3-8環烷基、3-10元雜環烷基或5-10元雜環芳基，其中一個或多個取代基選自下組：C1-12烷基、氨基、取代的氨基、氨基保護基團、-R4-S-R5、鹵素、羥基、氰基、單-、二-或三-鹵代-C1-6烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C5-10芳基、C5-10烷基芳基、C3-8環烷基、C1-12烷基磺醯基、3-8元雜環烷基、3-10元雜環芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳基羰基、C1-6烷基羰基氧基或C1-4烷氧基羰基；其中R1和R3獨立地為C1-12烷基、C2-12烯基、C5-12芳烷基、C6-12芳烯基、C2-12炔基、C5-10芳基、C3-8環烷基、 3-10元雜環烷基、5-10元雜環芳基或，其任意一 個能夠任選地被一個或獨立地多個下述取代基取代：-R4-S-R5、鹵素、羥基、氰基、氨基、取代的氨基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C5-10芳基、C1-12烷氧基、 C3-8環烷基、3-8元雜環烷基、3-10元雜環芳基、C1-4烷基磺醯基、C5-10芳氧基、C5-10芳基羰基、C1-4烷氧基羰基或C1-12烷基羰基氨基；R2是C1-6亞烷基或C1-6亞烷氧基，其任意一個任選地進一步被C1-3烷基取代；R4是鍵、C1-6亞烷基、C5-10亞芳基或C5-12亞芳基亞烷基，其任意一個任選地進一步被C1-3烷基取代，並且R5是氫或C1-12烷基，Rg是氫、C1-6烷基、苯基或苯基甲基，其任意一個任選地被一個或獨立地多個下述取代基取代：鹵素、羥基、甲硫基、C1-4烷基或C5-8芳基；以及Rh和Rf獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-6環烷氧基羰基或氨基保護基團；或者Rf和Rg與C、O、N或S原子一起形成4-8元雜環烷 基或，其任意一個任選地被一個或獨立地多個下 述取代基取代：鹵素、羥基、C1-4烷基或氨基保護基團；並且Rh是氫、C1-6烷基或氨基保護基團。
  2. 根據請求項1所述的化合物，其中所述化合物具有如式(IA)所示的化學結構： 或者其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物， 其中，Rg是氫、C1-6烷基、苯基或苯基甲基，其任意一個任選地被一個或獨立地多個下述取代基取代：鹵素、羥基、甲硫基、C1-4烷基或C5-8芳基；以及Rh和Rf獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-6環烷氧基羰基或氨基保護基團。
  3. 根據請求項2所述的化合物，其中Rg是氫或C1-3烷基。
  4. 根據請求項2所述的化合物，其中Rh和Rf中的至少一個是氫或C1-3烷基。
  5. 根據請求項4所述的化合物，其中Rh和Rf均為氫或C1-3烷基。
  6. 根據請求項2所述的化合物，其中Rh是氫或C1-3烷基並且Rf是-COR5，以及R5是C1-3烷基、C1-3烷氧基或C5-6環烷氧基。
  7. 根據請求項2所述的化合物，其中當Rf或Rh是氨基保護基團時，Rg不是異丙基或苄基。
  8. 根據請求項1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IA)中所示的化學結構： 或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中， Rf和Rg與C、O或N原子在一起形成4-6元雜環烷 基或，其任意一個任選地被一個或獨立地多個下 述取代基取代：鹵素、羥基、C1-4烷基或氨基保護基團；Rh是氫、C1-3烷基或氨基保護基團。
  9. 根據請求項8所述的化合物，其中所述化合物具有式(IA-1)中所示的化學結構： 或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，Rh是氫、C1-3烷基或氨基保護基團。
  10. 根據請求項8所述的化合物，其中所述化合物具有式(IA-2)中所示的化學結構： 或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，Ri是氫、C1-4烷基或氨基保護基團。
  11. 根據請求項1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IB)中所示的化學結構： 或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，R1是C1-8烷基、C5-8芳基、C5-12芳烷基、3-10元雜 環烷基、，其任意一個任選地被一個或獨立地多個 下述取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-12烷基或C1-4烷氧基。
  12. 根據請求項11所述的化合物，其中R1是 ，並且R1a和R1b獨立地是氫、C1-12烷基、C1-4烷 氧基或鹵素。
  13. 根據請求項11所述的化合物，其中R1是 ，並且R1c是氫、C1-12烷基或鹵素。
  14. 根據請求項1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IC)中所示的化學結構： 或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，Ra、Rb、Rc、Rd和Re獨立地是氫、鹵素、C1-12烷 基、C1-12烷氧基、氰基、C1-12烷基磺醯基、C1-6烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、單-、二-或三-鹵代-C1-6烷基、C5-10芳氧基或C5-10芳基羰基；並且當Ra、Rb、Rc、Rd和Re均為氫時，Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的至少一個不是氕。
  15. 根據請求項14所述的化合物，其中Rb、Rc、Rd均是氫，以及Re和Ra獨立地是氫、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷基羰基氧基、C1-3烷氧基羰基或者單-，二-或三-鹵代-C1-3烷基。
  16. 根據請求項14所述的化合物，其中Re和Ra中的一個是氫。
  17. 根據請求項1所述的化合物，其中所述化合物具有式(ID)中所示的化學結構： 或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，R2是-(CR6R7)m-，其中m=1-6以及R6和R7獨立地是氫或C1-3烷基；R3是C1-12烷基、C5-8芳基、3-8元雜環烷基或5-8元雜環芳基，其任意一個任選地被一個或獨立地多個下述取代基取代：鹵素、取代或未取代的氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中所述取代的氨基能夠任選地被一個或者獨立 地多個C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代。
  18. 根據請求項17所述的化合物，其中所述化合物具有式(ID-1)中所示的化學結構： 或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，R3a、R3b、R3c、R3d和R3e獨立地是氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
  19. 根據請求項17所述的化合物，其中所述化合物具有式(ID-2)中所示的化學結構： 或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，R9和R10獨立地是氫、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；並且R8是氫或C1-6烷基。
  20. 根據請求項1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IE)中所示的化學結構： 或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或溶劑化物，其中，R11是C1-8烷基或C5-8芳基，其任意一個任選地被一個或獨立地多個下述取代基取代：鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-4烷氧基；R12是氫或C1-6烷基。
  21. 根據請求項1所述的化合物，其中B是：被C2-6烷基、芳基或氨基取代的C1-8烷基且B不是線型的烷基；或被C1-6烷基、芳基或氨基取代的C2-6烯基；或取代或未取代的C3-8環烷基，其中所述取代基選自下組：鹵素、羥基和C1-6烷基；或取代或未取代的3-8元雜環烷基，其中所述取代基選自下組：鹵素、羥基和C1-6烷基；或取代或未取代的5-8元雜環芳基，其中所述取代基選自下組：鹵素、羥基和C1-6烷基。
  22. 根據請求項21所述的化合物，其中B是-CHR13R14，其中R13和R14獨立地選自下組：C1-6烷基、芳基和氨基，其中R13和R14不能同時是甲基，任選地，R13和R14能夠環化形成C3-8環烷基或R13和 R14與O、N或S原子一起形成3-8元雜環烷基。
  23. 根據請求項1所述的化合物，選自下組：
  24. 根據請求項1至22中任意一項所述的化合物，其中所述化合物的分子量不超過450Da或150-450Da或150-300Da。
  25. 根據請求項1至24中任意一項所述的化合物，其中所述氫包括其同位素和所述同位素是氕和氘。
  26. 根據請求項1至25中任意一項所述的化合物，其中所述化合物在口服施用後能夠透過生物過程轉化成γ-羥基丁酸並進入人體的循環系統。
  27. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種根據請求項1至24中任意一項所述的化合物和藥學上可接受的載體。
  28. 根據請求項27所述的藥物組合物，其中將所述藥物組合物製成持續釋放形式。
  29. 一種或多種根據請求項1至25中任意一項所述的化合物在製備用於治療疾病的藥物中的用途，其中所述疾病是嗜睡病、日間過度嗜睡、猝倒、神經退行性疾病、睡眠障礙綜合征、纖維肌痛、慢性疲勞、精神分裂症、暴食症、帕金森病、遲發性運動障礙或阿爾茨海默病。
  30. 一種或多種根據請求項1至25中任意一項所述的化合物在製備用於治療疾病的藥物中的用途，所述治療包括向物件施用有效量的一種或多種根據請求項1至25中任意一項所述的化合物，其中所述疾病是嗜睡病、日間過度嗜睡、猝倒、神經退行性疾病、睡眠障礙綜合征、纖維肌痛、慢性疲勞、精神分裂症、暴食症、帕金森病、遲發性運動障礙或阿爾茨海默病。
  31. 根據請求項30所述的用途，其中所述疾病是日間過度嗜睡或嗜睡病相關的猝倒。
  32. 根據請求項30所述的用途，其中所述施用不超過每日兩次。
  33. 根據請求項30所述的用途，其中所述施用是透過口服、經鼻、靜脈內、皮下、舌下或肌內施用。
  34. 根據請求項30所述的用途，其中所述化合物的劑量在1-18g範圍內。
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