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TW201625617A - 作為ｍｄｍ２－ｐ５３抑制劑之新穎螺－［３ｈ－吲哚－３，２’－吡咯啶］－２（１ｈ）－酮化合物及其衍生物 - Google Patents

作為ｍｄｍ２－ｐ５３抑制劑之新穎螺－［３ｈ－吲哚－３，２’－吡咯啶］－２（１ｈ）－酮化合物及其衍生物 Download PDF

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TW201625617A
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吉爾金 雷哈特
喬奇姆 布魯克
安妮卡 吉列
安德亞斯 戈納
曼紐 翰瑞
妮娜 托勒
哈拉德 威斯塔伯
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百靈佳殷格翰國際股份有限公司
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Abstract

本發明涵蓋式(I)化合物 □ 其中基團R1至R7、A、V、W、X、Y、n、r及q如技術方案1中所定義；其作為MDM2-p53相互作用抑制劑之用途；含有此類化合物之醫藥組合物；其作為藥劑、尤其作為用於治療及/或預防致癌疾病之藥劑的用途；及合成中間物。

Description

作為MDM2-P53抑制劑之新穎螺-[3H-吲哚-3,2'-吡咯啶]-2(1H)-酮化合物及其衍生物
本發明係關於式(I)之新穎螺[3H-吲哚-3,2'-吡咯啶]-2(1H)-酮化合物及衍生物 其中基團R 1 至R 7 、A、V、W、X、Y、n、r及q具有申請專利範圍及說明書中給定的含義；其作為MDM2-p53相互作用抑制劑之用途；含有此類化合物之醫藥組合物；其作為藥劑、尤其作為用於治療及/或預防致癌疾病之藥劑的用途；及合成中間物。
腫瘤抑制蛋白p53為序列特異性轉錄因子且在數個細胞過程調節中發揮中心作用，該等細胞過程包括細胞週期及生長停滯、細胞凋亡、DNA修復、衰老、血管生成及先天性免疫。小鼠雙微2(MDM2)蛋白(或其亦稱為HDM2之人類同源物)用於以自動調節方式下調p53活性且在 正常細胞條件(不存在應力)下，MDM2蛋白用以在低含量下維持p53活性。MDM2直接抑制p53之轉錄活化功能，使p53自細胞核輸出且經由其E3泛素接合酶活性促進蛋白酶體介導之p53降解。
MDM2/p53平衡因MDM2過度表現或p53突變或缺失之失調導致正常細胞之惡性轉型。目前已知p53在幾乎全部類型的人類癌症中起關鍵作用，且p53基因之突變或缺失可在全世界超過50%之所有人類癌症中鑑別出。在接近4,000個人類腫瘤樣品中分析28種不同類型之人類癌症展示，MDM2在7%之人類癌症中擴增且藉由擴增之MDM2過度表現及p53突變基本上彼此排斥(Momand等人，Nucleic Acid Res(1998)26：3453-3459)。
由於p53之強大腫瘤抑制劑功能，故p53之再活化已作為潛在新穎癌症治療策略而長期探尋。在含有野生型p53之腫瘤中，MDM2為p53活性之主要細胞抑制劑，且在許多人類腫瘤中發現MDM2之過度表現。由於MDM2經由直接蛋白質-蛋白質相互作用抑制p53，故使用小分子阻斷此相互作用在近十年間在數個學術及工業醫藥實驗室中實行。已選擇且設計多種非肽類藥物小分子，如例如咪唑化合物(例如Nutlins或RG7112)、苯并二氮呯二酮化合物、螺羥吲哚化合物(例如MI-219)、經取代之哌啶、吡咯啶酮化合物(例如PXN820-dl)及其修飾物以便作為使細胞中之p53再活化的方式阻斷MDM2/p53相互作用(Vassilev等人，Science(2004)303：844-848；Grasberger等人，J Med Chem(2005)48：909-912；Parks等人，Bioorg Med Chem Lett(2005)15：765；Ding等人，J Am Soc(2005)127：10130-10131；WO 2010/028862；美國專利7,884,107；WO 2008/119741)。許多有效MDM2/p53抑制劑已在人類癌症之動物模型中對其抗腫瘤活性進行評估(Vassilev等人，Science(2004)303：844-848；Tovar等人，Cancer Res(2013)73(8)：2587-2597；Ding等人，Journal of Medicinal Chemistry (2013)56(14)：5979-5983；Rew等人，Journal of Medicinal Chemistry(2012)55：4936-4954；Sun等人，Journal of Medicinal Chemistry(2014)57(4)：1454-1472)。
在NCI之兒科臨床前測試程序(PPTP)中，可活體外及活體內觀察到MDM2-p53相互作用抑制劑RG7112之高含量抗增生活性的早期跡象。詳言之，對於p53野生型相較於p53突變體細胞株，RG-7112在較低中位IC50值下展示細胞毒活性(Carol等人，Pediatric Blood and Cancer(2013)60(4)：633-641)。此外，RG-7112在實體腫瘤異種移植模型中誘導腫瘤生長抑制作用且在具有混合譜系白血病(MLL)重排的急性淋巴母細胞白血病(ALL)異種移植模型中特別有效(Carol等人，Pediatric B1ood and Cancer(2013)60(4)：633-641)。另外，已在含有p53野生型之人類急性骨髓白血病(AML)及人類前列腺腫瘤異種移植模型中觀察到RG7112之抗增生及促凋亡活性(Tovar等人，Cancer Res(2013)73(8)：2587-2597)。
因此，MDM2蛋白相互作用之小分子抑制劑提供以單一藥劑形式或與廣泛多種抗腫瘤療法組合用於癌症療法之重要途徑，且因此需要可適用於治療癌症之其他MDM2抑制劑。
以下先前技術文件揭示作為MDM2-p53相互作用抑制劑之螺羥吲哚化合物：WO 2007/104664；WO 2007/104714；WO 2008/141917；WO 2008/141975；WO 2009/077357；WO 2009/080488；WO 2010/084097；WO 2010/121995；WO 2011/067185；WO 2011/101297；WO 2011/134925；WO 2012/038307；WO 2012/022707；WO 2012/116989；WO 2006/091646；WO 2008/036168；WO 2011/060049；WO 2012/065022；WO 2012/155066；WO 2010/028862；WO 2011/153509及WO 2012/121361。
本發明之目標為提供可用於預防及/或治療特徵在於過度或異常細胞增生之疾病及/或病狀、尤其抑制MDM2與p53之間的相互作用具有治療效益的疾病及/或病況的新穎化合物。
本發明化合物特徵在於對MDM2與p53之間相互作用的強大抑制效應及繼而針對腫瘤細胞(例如骨肉瘤、ALL等)之高功效，其經由抑制MDM2與p53之間的相互作用來介導。除抑制效應及細胞效能以外，化合物展示針對p53突變體細胞株之良好PK特性及選擇性。此外，其具有良好代謝穩定性及相比於先前技術中已知的許多化合物的良好化學穩定性，亦即其例如較不易於差向異構化，差向異構化為先前技術中許多已知螺羥吲哚代表所鑑別出的問題(參見例如Zhao等人J.Am.Chem.Soc 2013,135,7223-7234；Shu等人Org.Process Res.Dev.2013,17,247-256；WO 2012/065022)。
現已意外發現式(I)化合物，其中基團R 1 至R 7 、A、V、W、X、Y、n、r及q具有下文給定的含義，充當參與控制細胞增生之特異性蛋白的相互作用抑制劑。因此，本發明化合物可用於例如治療與此蛋白質-蛋白質相互作用有關且特徵在於過度或異常細胞增生的疾病。
因此，本發明係關於式(I)化合物 ，其中 [A0]R 1 為視情況經一或多個相同或不同R b1 及/或R c1 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；各R b1 獨立地選自-ORc1、-NRc1Rc1、鹵素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1及-N(C1-4烷基)C(O)Rc1；各R c1 彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R d1 及/或R e1 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；各R d1 獨立地選自-ORe1、-NRe1Re1、鹵素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1及-N(C1-4烷基)C(O)Re1；各R e1 彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R f1 及/或R g1 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；各R f1 獨立地選自-ORg1、-NRg1Rg1、鹵素、-CN、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1、-S(O)2NRg1Rg1、-NHC(O)Rg1及-N(C1-4烷基)C(O)Rg1； 各R g1 獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基；[B0]R 2 及R 3 各自獨立地選自氫、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基，其中此C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基視情況經一或多個相同或不同R b2 及/或R c2 取代；各R b2 獨立地選自-ORc2、-NRc2Rc2、鹵素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2及-N(C1-4烷基)C(O)Rc2；各R c2 彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R d2 及/或R e2 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；各R d2 獨立地選自-ORe2、-NRe2Re2、鹵素、-CN、-C(O)Re2、-C(O)ORe2、-C(O)NRe2Re2、-S(O)2Re2、-S(O)2NRe2Re2、-NHC(O)Re2及-N(C1-4烷基)C(O)Re2；各R e2 彼此獨立地表示氫或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；[C0]A係選自苯基及5-6員雜芳基；各R 4 獨立地選自R a4 及R b4 ；各R a4 彼此獨立地為視情況經一或多個相同或不同R b4 及/或R c4 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；各R b4 獨立地選自-ORc4、-NRc4Rc4、鹵素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、 -NHSO2Rc4、-N(C1-4烷基)SO2Rc4、-NHC(O)Rc4及-N(C1-4烷基)C(O)Rc4；各R c4 彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R d4 及/或R e4 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；各R d4 獨立地選自-ORe4、-NRe4Re4、鹵素、-CN、-C(O)Re4、-C(O)ORe4、-C(O)NRe4Re4、-C(O)NRg4ORe4、-S(O)2Re4、-S(O)2NRe4Re4、-NHC(O)Re4及-N(C1-4烷基)C(O)Re4；各R e4 彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R f4 及/或R g4 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；各R f4 獨立地選自-ORg4、-NRg4Rg4、鹵素、-CN、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4、-C(O)NRg4Rg4、-C(O)NRg4ORg4、-S(O)2Rg4、-S(O)2NRg4Rg4、-NHC(O)Rg4及-N(C1-4烷基)C(O)Rg4；各R g4 獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基；r表示數字0、1、2或3[D0]R 5 及R 6 各自獨立地選自氫、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；n表示數字0或1；[E0]各R 7 獨立地選自鹵素、C1-4烷基、-CN、C1-4鹵烷基、-OC1-4烷基及-OC1-4鹵烷基；q表示數字0、1、2或3；[F0]W、X及Y各自獨立地選自-N=及-CH=其限制條件為各-CH=中之氫可經取代基R 7 (若存在)置換且W、X 及Y中最多兩者可為-N=；[G0]V為氧或硫；或其鹽。
在一個態樣中，本發明係關於式(Ia)化合物，
或其鹽，其中基團R 1 至R 7 、A、V、W、X、Y、n、q及r如式(I)所定義。
在另一個態樣中，本發明係關於式(Ib)化合物，
或其鹽，其中基團R 1 至R 7 、A、V、W、X、Y、n、q及r如式(I)所定義。
應理解，化合物(Ia)為化合物(I)之子集且除非另外說明，否則每當使用術語「化合物(I)」，此亦包括化合物(Ia)。
應理解，化合物(I)及化合物(Ia)為化合物(Ib)之子集且除非另外說 明，否則每當使用術語「化合物(Ib)」，此亦包括化合物(I)及化合物(Ia)。
在另一個態樣[A1]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中R 1 為視情況經一或多個相同或不同R b1 及/或R c1 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基及C3-7環烷基之基團；各R b1 獨立地選自-ORc1、-NRc1Rc1、鹵素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1及-N(C1-4烷基)C(O)Rc1；各R c1 彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R d1 及/或R e1 取代之選自C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；各R d1 獨立地選自-ORe1、-NRe1Re1、鹵素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1及-N(C1-4烷基)C(O)Re1；各R e1 彼此獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基；或其鹽。
在另一個態樣[A2]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中R 1 為視情況經一或多個相同或不同R c1 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基及C3-7環烷基之基團；各R c1 彼此獨立地為視情況經一或多個相同或不同R d1 及/或R e1 取代之選自C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基及3-10員雜環基之基團；各R d1 獨立地選自-ORe1及鹵素；各R e1 彼此獨立地為C1-6烷基； 或其鹽。
在另一個態樣[A3]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中R 1 為視情況經一或多個相同或不同R c1 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基及C3-7環烷基之基團；各R c1 彼此獨立地為視情況經一或多個相同或不同R d1 及/或R e1 取代之選自C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基及5-6員雜環基之基團；各R d1 獨立地選自-ORe1及鹵素；各R e1 彼此獨立地為C1-6烷基；或其鹽。
在另一個態樣[A4]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中R 1 係選自C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基及C2-6烯基；或其鹽。
在另一個態樣[A5]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中R 1 為C3-7環烷基-C1-6烷基；或其鹽。
在另一個態樣[A6]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中R 1 為環丙基甲基；或其鹽。
在另一個態樣[B1]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中R 2 及R 3 中之一者為氫且另一者係選自苯基及5-6員雜芳基，其中此苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個相同或不同R b2 及/或R c2 取代； 各R b2 獨立地選自-ORc2、-NRc2Rc2、鹵素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2及-N(C1-4烷基)C(O)Rc2；各R c2 彼此獨立地表示氫或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、苯基、5-6員雜芳基及3-7員雜環基之基團；或其鹽。
在另一個態樣[B2]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中R 2 及R 3 中之一者為氫且另一者係選自苯基及吡啶基，其中此苯基及吡啶基視情況經一或多個選自-OC1-6烷基、鹵素、C1-6烷基及C1-6鹵烷基之相同或不同取代基取代；或其鹽。
在另一個態樣[B3]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中R 2 及R 3 中之一者為氫且另一者係選自3-氯苯基、3-氯-2-氟苯基及3-溴2-氟苯基；或其鹽。
在其他態樣[B4]、[B5]、[B6]及[B7]中，本發明係關於具有結構態樣[B0]、[B1]、[B2]及[B3]之式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中R 3 為氫；或其鹽。
在其他態樣[B8]、[B9]、[B10]及[B11]中，本發明係關於具有結構態樣[B0]、[B1]、[B2]及[B3]之式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中R 2 為氫；或其鹽。
在另一個態樣[C1]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中A係選自苯基及5-6員雜芳基；各R 4 獨立地選自R a4 及R b4 ；各R a4 彼此獨立地為視情況經一或多個相同或不同R b4 及/或R c4 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；各R b4 獨立地選自-ORc4、-NRc4Rc4、鹵素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHSO2Rc4、-N(C1-4烷基)SO2Rc4、-NHC(O)Rc4及-N(C1-4烷基)C(O)Rc4；各R c4 彼此獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基；r表示數字0、1、2或3；或其鹽。
在另一個態樣[C2]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中A係選自苯基及吡啶基；各R 4 獨立地選自R a4 及R b4 ；各R a4 彼此獨立地為視情況經一或多個相同或不同R b4 取代之C1-6烷基；各R b4 獨立地選自-ORc4、-NRc4Rc4、鹵素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHSO2Rc4、-N(C1-4烷基)SO2Rc4、-NHC(O)Rc4及-N(C1-4烷基)C(O)Rc4；各R c4 彼此獨立地選自氫及C1-6烷基；r表示數字0、1、2或3； 或其鹽。
在另一個態樣[C3]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中A係選自苯基及吡啶基；各R 4 獨立地選自R a4 及R b4 ；各R a4 彼此獨立地為視情況經一或多個相同或不同R b4 取代之C1-6烷基；各R b4 獨立地選自-ORc4、鹵素、-CN、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4及-S(O)2Rc4；各R c4 彼此獨立地選自氫及C1-6烷基；r表示數字0、1、2或3；或其鹽。
在其他態樣[C4]、[C5]、[C6]及[C7]中，本發明係關於具有結構態樣[C0]、[C1]、[C2]及[C3]之式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中r表示數字1或2；或其鹽。
在另一個態樣[C8]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中A連同r個取代基R 4 為 R 8 係選自氫、C1-6烷基、-OC1-6烷基、鹵素、-CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2及-S(O)2C1-6烷基； R 9 係選自氫、C1-6烷基、-OC1-6烷基、鹵素、-CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2及-S(O)2C1-6烷基；其限制條件為R 8 及R 9 不皆為氫；或其鹽。
在另一個態樣[C9]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中A連同r個取代基R 4 為 R 8 及R 9 中之一者為-C(O)OH且另一者為氫；或其鹽。
在另一個態樣[D1]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中R 5 及R 6 為氫；n表示數字0或1；或其鹽。
在另一個態樣[D2]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中R 5 及R 6 為氫；n為0；或其鹽。
在另一個態樣[D3]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中 R 5 及R 6 為氫；n為1；或其鹽。
在另一個態樣[E1]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中各R 7 獨立地為鹵素且q為1或2；或其鹽。
在另一個態樣[E2]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中各R 7 獨立地為氯或氟且q為1或2；或其鹽。
在另一個態樣[F1]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中W、X及Y為-CH=，其限制條件為各-CH=中之氫可經取代基R 7 (若存在)置換；或其鹽。
在另一個態樣[EF1]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中包含W、X及Y連同q個取代基R 7 之6員環具有選自(i)及(ii)之子結構： 或其鹽。
在另一個態樣[G1]中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中 V為氧；或其鹽。
上文提及的全部結構態樣A1至A6、B1至B11、C1至C9、D1至D3、E1及E2、F1、G1及EF1分別為對應態樣A0、B0、C0、D0、E0、F0、EF0及G0之較佳實施例，其中EF0(EF)表示E0(E)與F0(F)之組合。與本發明之化合物(I)、(Ia)及(Ib)之不同分子部分相關的結構態樣A0至A6、B0至B11、C0至C9、D0至D3、E0至E2、F0及F1、EF0及EF1以及G0及G1可按需要在組合ABCDEFG中彼此更動，以便獲得較佳化合物(I)、(Ia)及(Ib)(態樣E及F可經組合態樣EF置換)。各組合ABCDEFG表示且界定本發明化合物之個別實施例或通用子集。
本發明之較佳實施例為實例化合物I-1至I-117。
本文中所揭示之全部合成中間物亦為本發明之一部分。
在另一個態樣中，本發明亦關於式A-4之合成中間物及其鹽，其可作為關鍵中間物用於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物之合成：
A-4中之基團R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、V、W、X、Y、n及q之定義對應於以上化合物(I)、(Ia)及(Ib)給定之彼等定義，亦即關於R 2 /R 3 之[B0]、關於R 5 /R 6 /n之[D0]、關於R 7 /q之[E0]、關於W/X/Y之[F0]及關於V之[G0]。
較佳中間物A-4為產生本發明之較佳化合物(I)或(Ia)或(Ib)之彼等中間物，亦即A-4之較佳實施例具有完全選自以下之結構態樣：關於R 2 /R 3 之[B0]至[B11]、關於R 5 /R 6 /n之[D0]至[D3]、關於R 7 /q之[E0]至 [E2]、關於W/X/Y之[F0]及[F1]、關於V之[G0]及[G1]以及關於R 7 /q/W/X/Y之[EF0]及[EF1]。此等結構態樣可按需要在組合BDEFG中彼此更動，以便獲得較佳中間物A-4(態樣E及F可經組合態樣EF置換)。各組合BDEFG表示且界定中間物A-4之個別實施例或通用子集。
在另一個態樣中，本發明亦關於式A-4之合成中間物或其鹽(及本文所描述及/或定義之各個實施例及子群)在化合物(I)或(Ia)或(Ib)之合成中之用途。
在另一個態樣中，本發明亦關於式A-5之合成中間物及其鹽，其可作為關鍵中間物用於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物之合成：
A-5中之基團R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、V、W、X、Y、n及q之定義對應於以上化合物(I)、(Ia)及(Ib)給定之彼等定義，亦即關於R 1 之[A0]、關於R 2 /R 3 之[B0]、關於R 5 /R 6 /n之[D0]、關於R 7 /q之[E0]、關於W/X/Y之[F0]及關於V之[G0]。
較佳中間物A-5為產生本發明之較佳化合物(I)或(Ia)或(Ib)之彼等中間物，亦即A-5之較佳實施例具有完全選自以下之結構態樣：關於R 1 之[A0]至[A6]、關於R 2 /R 3 之[B0]至[B11]、關於R 5 /R 6 /n之[D0]至[D3]、關於R 7 /q之[E0]至[E2]、關於W/X/Y之[F0]及[F1]、關於V之[G0]及[G1]以及關於R 7 /q/W/X/Y之[EF0]及[EF1]。此等結構態樣可按需要在組合ABDEFG中彼此更動，以便獲得較佳中間物A-5(態樣E及F可經組合態樣EF置換)。各組合ABDEFG表示且界定中間物A-5之個別實施 例或通用子集。
在另一個態樣中，本發明亦關於式A-5之合成中間物或其鹽(及本文所描述及/或定義之各個實施例及子群)在化合物(I)或(Ia)或(Ib)之合成中之用途。
在另一個態樣中，本發明亦關於式A-6之合成中間物及其鹽，其可作為關鍵中間物用於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物之合成：
A-6中之基團R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、V、W、X、Y、n及q之定義對應於以上化合物(I)、(Ia)及(Ib)給定之彼等定義，亦即關於R 1 之[A0]、關於R 2 /R 3 之[B0]、關於R 5 /R 6 /n之[D0]、關於R 7 /q之[E0]、關於W/X/Y之[F0]及關於V之[G0]。
較佳中間物A-6為產生本發明之較佳化合物(I)或(Ia)或(Ib)之彼等中間物，亦即A-6之較佳實施例具有完全選自以下之結構態樣：關於R 1 之[A0]至[A6]、關於R 2 /R 3 之[B0]至[B11]、關於R 5 /R 6 /n之[D0]至[D3]、關於R 7 /q之[E0]至[E2]、關於W/X/Y之[F0]及[F1]、關於V之[G0]及[G1]以及關於R 7 /q/W/X/Y之[EF0]及[EF1]。此等結構態樣可按需要在組合ABDEFG中彼此更動，以便獲得較佳中間物A-6(態樣E及F可經組合態樣EF置換)。各組合ABDEFG表示且界定中間物A-6之個別實施例或通用子集。
在另一個態樣中，本發明亦關於式A-6之合成中間物或其鹽(及本文所描述及/或定義之各個實施例及子群)在化合物(I)或(Ia)或(Ib)之合成中之用途。
在另一個態樣中，本發明亦關於式A-8之合成中間物及其鹽，其可作為關鍵中間物用於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物之合成：
A-8中之基團R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、A、V、W、X、Y、n、q及r之定義對應於以上化合物(I)、(Ia)及(Ib)給定之彼等定義，亦即關於R 1 之[A0]、關於R 2 /R 3 之[B0]、關於A/R 4 /r之[C0]、關於R 5 /R 6 /n之[D0]、關於R 7 /q之[E0]、關於W/X/Y之[F0]及關於V之[G0]。
較佳中間物A-8為產生本發明之較佳化合物(I)或(Ia)或(Ib)之彼等中間物，亦即A-8之較佳實施例具有完全選自以下之結構態樣：關於R 1 之[A0]至[A6]、關於R 2 /R 3 之[B0]至[B11]、關於A/R 4 /r之[C0]至[C9]、關於R 5 /R 6 /n之[D0]至[D3]、關於R 7 /q之[E0]至[E2]、關於W/X/Y之[F0]及[F1]、關於V之[G0]及[G1]以及關於R 7 /q/W/X/Y之[EF0]及[EF1]。此等結構態樣可按需要在組合ABCDEFG中彼此更動，以便獲得較佳中間物A-8(態樣E及F可經組合態樣EF置換)。各組合ABCDEFG表示且界定中間物A-8之個別實施例或通用子集。
在另一個態樣中，本發明亦關於式A-8之合成中間物或其鹽(及本文所描述及/或定義之各個實施例及子群)在化合物(I)或(Ia)或(Ib)之合成中之用途。
在另一個態樣中，本發明亦關於式A-9之合成中間物及其鹽，其可作為關鍵中間物用於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物之合成：
A-9中之基團R 5 、R 6 、R 7 、V、W、X、Y、n及q之定義對應於以上化合物(I)、(Ia)及(Ib)給定之彼等定義，亦即關於R 5 /R 6 /n之[D0]、關於R 7 /q之[E0]、關於W/X/Y之[F0]及關於V之[G0]。
較佳中間物A-9為產生本發明之較佳化合物(I)或(Ia)或(Ib)之彼等中間物，亦即A-9之較佳實施例具有完全選自以下之結構態樣：關於R 5 /R 6 /n之[D0]至[D3]、關於R 7 /q之[E0]至[E2]、關於W/X/Y之[F0]及[F1]、關於V之[G0]及[G1]以及關於R 7 /q/W/X/Y之[EF0]及[EF1]。此等結構態樣可按需要在組合DEFG中彼此更動，以便獲得較佳中間物A-9(態樣E及F可經組合態樣EF置換)。各組合DEFG表示且界定中間物A-9之個別實施例或通用子集。
在另一個態樣中，本發明亦關於式A-9之合成中間物或其鹽(及本文所描述及/或定義之各個實施例及子群)在化合物(I)或(Ia)或(Ib)之合成中之用途。
本發明另外關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物之水合物、溶劑合物、多晶型物、代謝物、衍生物、異構體及前藥。
例如攜有酯基之式(I)或(Ia)或(Ib)化合物為潛在前藥，酯在生理條件下裂解。
本發明另外關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
本發明另外關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物之共晶體，較佳醫藥學上可接受之共晶體。
在一個態樣中，本發明之化合物(I)、(Ia)及(Ib)呈非晶形式。
本發明另外關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物與非有機或有機酸或鹼之醫藥學上可接受之鹽。
本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其適用於預防及/或治療抑制MDM2與p53之間的相互作用具有治療效益的疾病及/或病狀，包括(但不限於)治療及/或預防癌症。
在另一個態樣中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其作為藥劑。
在另一個態樣中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療人類或動物體之方法。
在另一個態樣中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療及/或預防抑制MDM2與p53之間的相互作用具有治療效益的疾病及/或病狀。
在另一個態樣中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病。
在另一個態樣中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療及/或預防人類及動物體之癌症、感染、發炎及自體免疫疾病的方法。
在另一個態樣中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病之醫藥組合物。
在另一個態樣中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療及/或預防癌症。
在另一個態樣中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療及/或預防癌症之醫藥組合物。
在另一個態樣中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療及/或預防人類或動物體之癌症的方法。
在另一個態樣中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療及/或預防急性骨髓白血病(AML)、前列腺癌及肺癌，其中該等癌細胞為p53野生型。
在另一個態樣中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療及/或預防急性骨髓白血病(AML)、前列腺癌及肺癌，其中該等癌細胞較佳為p53野生型。
在另一個態樣中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療及/或預防急性骨髓白血病(AML)、前列腺癌及肺癌之醫藥組合物，其中該等癌細胞為p53野生型。
在另一個態樣中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療及/或預防急性骨髓白血病(AML)、前列腺癌及肺癌之醫藥組合物，其中該等癌細胞為p53野生型。
在另一個態樣中，本發明係關於用於治療及/或預防抑制MDM2與p53之間的相互作用具有治療效益之疾病及/或病狀的方法，其包含向人類投與治療有效量之式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明係關於用於治療及/或預防癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接 受之載劑。
在另一個態樣中，本發明係關於一種醫藥製劑，其包含式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種不同於式(I)或(Ia)或(Ib)之其他細胞抑制或細胞毒性活性物質。
在另一個態樣中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病，其中該化合物在至少一種其他細胞抑制或細胞毒性活性物質之前、之後或一起投與。
在另一個態樣中，本發明係關於式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病之藥劑，其中該化合物在至少一種其他細胞抑制或細胞毒性活性物質之前、之後或一起投與。
在另一個態樣中，本發明係關於製備用於在式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或一起投與之細胞抑制或細胞毒性活性物質，其適用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病。
在另一個態樣中，本發明係關於用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病之方法，其包含在至少一種其他細胞抑制或細胞毒性活性物質之前、之後或一起向人類投與治療有效量之式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
定義
在本文中未特定定義之術語應由熟習此項技術者根據本發明及上下文來賦予其應具有之含義。然而，如本說明書中所使用，除非相反說明，否則以下術語具有指定之含義且將遵守以下慣例：使用前綴C x-y (其中x及y各表示自然數(x<y))指示以直接關聯規定及提及之鏈或環結構或鏈及環結構之組合整體可由最多y個且最少x個 碳原子組成。
含有一或多個雜原子之基團(例如雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基)中成員數之指示涉及所有環成員或鏈成員之總原子數或所有環及鏈成員之總數。
由碳鏈及碳環結構之組合組成之基團(例如環烷基烷基、芳基烷基)中碳原子數之指示涉及所有碳環及碳鏈成員之總碳原子數。顯然，環結構具有至少三個成員。
一般而言，對於包含兩個或兩個以上子基團之基團(例如雜芳基烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、芳基烷基)，最後命名之子基團為自由基連接點，例如取代基芳基-C1-6烷基意謂芳基鍵結至C1-6烷基，後者鍵結至核或取代基所連接之基團。
烷基表示單價飽和烴鏈，其可以直鏈(未分支)及分支鏈形式存在。若烷基經取代，則取代可藉由在各情況下單取代或多取代，彼此獨立地在所有攜氫碳原子上進行。
術語「C1-5烷基」包括例如H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
烷基之其他實例為甲基(Me；-CH3)、乙基(Et；-CH2CH3)、1-丙基(正丙基；n-Pr；-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr；異丙基；-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基；n-Bu；-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(異丁基；i-Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(第二丁基；sec-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(第三丁基；t-Bu；-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基 (-CH(CH2CH3)2)、3-甲基-1-丁基(異戊基；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(正己基；-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-戊基(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-甲基-1-戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等。
無任何其他定義之術語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等意謂具有相應數目碳原子之飽和烴基，其中包括所有異構體形式。
若烷基為另一(組合)基團(諸如Cx-y 烷基胺基或Cx-y 烷基氧基)之一部分，則以上關於烷基之定義亦適用。
術語伸烷基亦可衍生自烷基。不同於烷基，伸烷基為二價且需要兩個鍵結搭配物。形式上，藉由移除烷基中之氫原子來產生第二價。相應基團為例如-CH3及-CH2-、-CH2CH3及-CH2CH2-或>CHCH3等。
術語「C1-4伸烷基」包括例如-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、 -(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CH(CH(CH3))2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
伸烷基之其他實例為亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、伸戊基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、1,3-二甲基伸丙基、伸己基等。
無任何其他定義之通用術語伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基等意謂所有具有相應數目碳原子之可設想異構體形式，亦即伸丙基包括1-甲基伸乙基且伸丁基包括1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基及1,2-二甲基伸乙基。
若伸烷基為另一(組合)基團(諸如HO-Cx-y 伸烷基胺基或H2N-Cx-y 伸烷基氧基)之一部分，則以上關於伸烷基之定義亦適用。
不同於烷基，烯基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C雙鍵接合在一起且一個碳原子僅可為一個C-C雙鍵之一部分。在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之烷基中，若形式上移除相鄰碳原子上的兩個氫原子且使游離價飽和以形成第二鍵，則形成相應烯基。
烯基之實例為乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、異丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亞甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4- 烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亞甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。
無任何其他定義之通用術語丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等意謂所有具有相應數目碳原子之可設想異構體形式，亦即丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。
烯基可視情況相對於雙鍵以順式或反式或E或Z取向存在。
當烯基為另一(組合)基團(諸如Cx-y 烯基胺基或Cx-y 烯基氧基)之一部分時，以上關於烯基之定義亦適用。
不同於伸烷基，伸烯基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C雙鍵接合在一起且一個碳原子僅可為一個C-C雙鍵之一部分。在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之伸烷基中，若形式上移除相鄰碳原子上的兩個氫原子且使游離價飽和以形成第二鍵，則形成相應伸烯基。
伸烯基之實例為伸乙烯基、伸丙烯基、1-甲基伸乙烯基、伸丁烯基、1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、伸戊烯基、1,1-二甲基伸丙烯基、2,2-二甲基伸丙烯基、1,2-二甲基伸丙烯基、1,3-二甲基伸丙烯基、伸己烯基等。
無任何其他定義之通用術語伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基等意謂所有具有相應數目碳原子之可設想異構體形式，亦即伸丙烯基包括1-甲基伸乙烯基且伸丁烯基包括1-甲基伸丙烯基、2-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基及1,2-二甲基伸乙烯基。
伸烯基可視情況相對於雙鍵以順式或反式或E或Z取向存在。
當伸烯基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-Cx-y 伸烯基胺基或H2N-Cx-y 伸烯基氧基中)時，以上關於伸烯基之定義亦適用。
不同於烷基，炔基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C參鍵接合在一起。在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之烷基中，若在各種情況下形式上移除相鄰碳原子上的兩個氫原子且使游離價飽和以形成另兩個鍵，則形成相應炔基。
炔基之實例為乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。
無任何其他定義之通用術語丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等意謂所有具有相應數目碳原子之可設想異構體形式，亦即丙炔基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。
若烴鏈攜載至少一個雙鍵以及至少一個參鍵兩者，則藉由定義其屬於炔基子群。
若炔基為另一(組合)基團之一部分(如例如在Cx-y 炔基胺基或Cx-y 炔基氧基中)，則以上關於炔基之定義亦適用。
不同於伸烷基，伸炔基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C參鍵接合在一起。在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之伸烷基中，若在各種情況下形式上移除相鄰碳原子上的兩個氫原子且使游離價飽和以形成另兩個鍵，則形成相應伸炔基。
伸炔基之實例為伸乙炔基、伸丙炔基、1-甲基伸乙炔基、伸丁炔基、1-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基、1,2-二甲基伸乙炔基、伸戊炔基、1,1-二甲基伸丙炔基、2,2-二甲基伸丙炔基、1,2-二甲基伸丙 炔基、1,3-二甲基伸丙炔基、伸己炔基等。
無任何其他定義之通用術語伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基等意謂所有具有相應數目碳原子之可設想異構體形式，亦即伸丙炔基包括1-甲基伸乙炔基且伸丁炔基包括1-甲基伸丙炔基、2-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基及1,2-二甲基伸乙炔基。
若伸炔基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-Cx-y 伸炔基胺基或H2N-Cx-y 伸炔基氧基中)，則以上關於伸炔基之定義亦適用。
雜原子意謂氧、氮及硫原子。
鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)藉由烴鏈之一或多個氫原子彼此獨立地經可相同或不同的鹵素原子置換而衍生自先前定義之烷基(烯基、炔基)。若鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)進一步經取代，則取代在各情況下可以單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有攜氫碳原子上進行。
鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)之實例為-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
先前定義之鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)亦衍生術語鹵伸烷基(鹵伸烯基、鹵伸炔基)。不同於鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)，伸鹵烷基(伸鹵烯基、伸鹵炔基)為二價且需要兩個鍵結搭配物。形式上，藉由自鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)移除氫原子而形成第二價。
相應基團為例如-CH2F及-CHF-、-CHFCH2F及-CHFCHF-或>CFCH2F等。
若相應含鹵素基團為另一(組合)基團之一部分，則以上定義亦適用。
鹵素涉及氟、氯、溴及/或碘原子。
環烷基由子群單環烴環、雙環烴環及螺烴環組成。系統為飽和 的。在雙環烴環中，兩個環接合在一起以使得其共同具有至少兩個碳原子。在螺烴環中，一個碳原子(螺原子)同時屬於兩個環。
若環烷基經取代，則取代在各情況下可以單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有攜氫碳原子上進行。環烷基本身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。
環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[4.3.0]壬基(八氫茚基)、雙環[4.4.0]癸基(十氫萘基)、雙環[2.2.1]庚基(降基)、雙環[4.1.0]庚基(降蒈基)、雙環[3.1.1]庚基(蒎基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。
若環烷基為另一(組合)基團之一部分(如例如在Cx-y 環烷基胺基、Cx-y 環烷基氧基或Cx-y 環烷基烷基中)，則以上關於環烷基之定義亦適用。
若環烷基之游離價數飽和，則獲得脂環基。
因此，術語伸環烷基可衍生自先前定義之環烷基。不同於環烷基，伸環烷基為二價且需要兩個鍵結搭配物。形式上，藉由自環烷基移除氫原子獲得第二價。相應基團為例如： 環己基及或或(伸環己基)。
若伸環烷基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-Cx-y 伸環烷基胺基或H2N-Cx-y 伸環烷基氧基中)，則以上關於伸環烷基之定義亦適用。
環烯基亦由子群單環烴環、雙環烴環及螺烴環組成。然而，系統為不飽和的，亦即存在至少一個C-C雙鍵，但不是芳族系統。在如上文中所定義之環烷基中，若形式上移除相鄰環碳原子上的兩個氫原子且使游離價飽和以形成第二鍵，則獲得相應環烯基。
若環烯基經取代，則取代在各情況下可以單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有攜氫碳原子上進行。環烯基本身可作為取代基經由環系統之各適合位置鍵聯至分子。
環烯基之實例為環丙-1-烯基、環丙-2-烯基、環丁-1-烯基、環丁-2-烯基、環戊-1-烯基、環戊-2-烯基、環戊-3-烯基、環己-1-烯基、環己-2-烯基、環己-3-烯基、環庚-1-烯基、環庚-2-烯基、環庚-3-烯基、環庚-4-烯基、環丁-1,3-二烯基、環戊-1,4-二烯基、環戊-1,3-二烯基、環戊-2,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、環己-1,5-二烯基、環己-2,4-二烯基、環己-1,4-二烯基、環己-2,5-二烯基、雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降-2,5-二烯基)、雙環[2.2.1]庚-2-烯基(降烯基)、螺[4,5]癸-2-烯基等。
當環烯基為另一(組合)基團之一部分(如例如在Cx-y 環烯基胺基、Cx-y 環烯基氧基或Cx-y 環烯基烷基中)時，以上關於環烯基之定義亦適用。
若環烯基之游離價數飽和，則獲得不飽和脂環基。
因此，術語伸環烯基可衍生自先前定義之環烯基。不同於環烯基，伸環烯基為二價且需要兩個鍵結搭配物。形式上，藉由自環烯基移除氫原子獲得第二價。相應基團為例如： 環戊烯基及或或或(伸環戊烯基)等。
若伸環烯基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-Cx-y 伸環烯基胺基或H2N-Cx-y 伸環烯基氧基中)，則以上關於伸環烯基之定義亦適用。
芳基表示具有至少一個芳族碳環之單環、雙環或三環碳環。較佳地，其表示具有六個碳原子之單環基團(苯基)或具有九或十個碳原子之雙環基團(兩個六員環或一個六員環與一個五員環)，其中第二環亦可為芳族或然而亦可為部分飽和的。
若芳基經取代，則取代在各情況下可以單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有攜氫碳原子上進行。芳基本身可作為取代基經由環系統之各適合位置鍵聯至分子。
芳基之實例為苯基、萘基、茚滿基(2,3-二氫茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氫萘基(1,2,3,4-四氫萘基、萘滿基)、二氫萘基(1,2-二氫萘基)、茀基等。
若芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在芳基胺基、芳基氧基或芳基烷基中)，則芳基之以上定義亦適用。
若芳基之游離價數飽和，則獲得芳族基。
術語伸芳基亦可衍生自先前定義之芳基。不同於芳基，伸芳基為二價且需要兩個鍵結搭配物。形式上，藉由自芳基移除氫原子形成第二價。相應基團為例如： 苯基及或或(鄰、間、對伸苯基)， 萘基及或或等。
若伸芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-伸芳基胺基或H2N-伸芳基氧基中)，則以上關於伸芳基之定義亦適用。
雜環基表示環系統，其藉由基團-O-、-S-或-NH-彼此獨立地置換烴環中之一或多個基團-CH2-，或藉由基團=N-置換一或多個基團=CH-而衍生自先前定義之環烷基、環烯基及芳基，其中總共可存在不超過五個雜原子，至少一個碳原子必須存在於兩個氧原子之間及兩個硫原子之間或一個氧原子與一個硫原子之間，且作為整體之環必須具有化學穩定性。雜原子可視情況存在於所有可能之氧化階段(硫→亞碸-SO-、碸-SO2-；氮→N-氧化物)中。在雜環基中，不存在雜芳環，亦即無雜原子作為芳族系統之一部分。
自環烷基、環烯基及芳基衍生之直接結果為雜環基由子群單環雜環、雙環雜環、三環雜環及螺雜環組成，其可以飽和或不飽和形式存在。
不飽和意謂所述環系統中存在至少一個雙鍵，但不形成雜芳族系統。在雙環雜環中，兩個環鍵聯在一起以使得其共同具有至少兩個(雜)原子。在螺雜環中，一個碳原子(螺原子)同時屬於兩個環。
若雜環基經取代，則取代在各情況下可以單取代或多取代形式，彼此獨立地在攜氫碳原子及/或氮原子上進行。雜環基本身可作為取代基經由環系統之各適合位置鍵聯至分子。
雜環基之實例為四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、噻唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、環氧乙烷基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、1,4-二氧雜環己烷基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高嗎啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-S-氧化物、硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧戊環基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、[1,4]-氧氮雜環庚烷基、四氫噻吩基、高硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、噁唑啶酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫-嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基-S-氧化物、四氫噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代嗎啉基-S-氧化物、2,3-二氫氮唉、2H-吡咯基、4H-哌喃基、1,4-二氫吡啶基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜-雙環[5.1.0]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,9-二氮雜-雙環[4.2.1]壬基、2,6-二氮雜-雙環[3.2.2]壬基、1,4-二氧雜-螺[4.5]癸基、1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、2,6-二氮雜-螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜-螺[4.4]壬基、2,6-二氮雜-螺[3.4]辛基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮雜 -螺[4,5]癸基等。
其他實例為下文說明之結構，其可經由各攜氫原子(與氫交換)連接：
較佳地，雜環基為4至8員單環且具有一個或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子
較佳雜環基為：哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫哌喃基、四氫呋喃基。
若雜環基為另一(組合)基團之一部分(如例如在雜環基胺基、雜環基氧基或雜環基烷基中)，則雜環基之以上定義亦適用。
若雜環基之游離價數飽和，則獲得雜環基團。
術語伸雜環基亦衍生自先前定義之雜環基。不同於雜環基，伸雜環基為二價且需要兩個鍵結搭配物。形式上，藉由自雜環基移除氫原子獲得第二價。相應基團為例如： 哌啶基及或或 2,3-二氫-1H-吡咯基及或或或等。
若伸雜環基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-伸雜環基胺基或H2N-伸雜環基氧基中)，則伸雜環基之以上定義亦適用。
雜芳基表示單環雜芳族環或具有至少一個雜芳族環之多環，其與相應芳基或環烷基(環烯基)相比含有替代一或多個碳原子的一或多個彼此獨立選自氮、硫及氧之相同或不同雜原子，其中所得基團必須具 有化學穩定性。雜芳基存在之前提條件為雜原子及雜芳族系統。
若雜芳基經取代，則取代在各情況下可以單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有攜氫碳原子及/或氮原子上進行。雜芳基本身可作為取代基經由環系統之各適合位置(碳及氮)鍵聯至分子。
雜芳基之實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、噠嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、異噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、喹喏啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲哚嗪基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、啶基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘧啶并吡啶基、嘌呤基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、異喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喏啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、吲哚嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。
其他實例為下文說明之結構，其可經由各攜氫原子(與氫交換)連接：
較佳地，雜芳基為5-6員單環或9-10員雙環，各具有1至4個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。
若雜芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在雜芳基胺基、雜芳基氧基或雜芳基烷基中)，則雜芳基之以上定義亦適用。
若雜芳基之游離價數飽和，則獲得雜芳族基團。
術語伸雜芳基亦衍生自先前定義之雜芳基。不同於雜芳基，伸雜 芳基為二價且需要兩個鍵結搭配物。形式上，藉由自雜芳基移除氫原子獲得第二價。相應基團為例如： 吡咯基及或或或等。
若伸雜芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-伸雜芳基胺基或H2N-伸雜芳基氧基中)，則伸雜芳基之以上定義亦適用。
經取代意謂直接鍵結至所考慮原子之氫原子經另一原子或另一原子團(取代基)置換。視起始條件(氫原子數目)而定，單取代或多取代可在一個原子上進行。特定取代基取代僅在取代基之許可價與待取代之原子之許可價彼此對應且取代產生穩定化合物(亦即化合物不能自發地轉化，例如重排、環化或消去)的情況下可行。
諸如=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2或其類似物之二價取代基可僅為碳原子上之取代基，其中二價取代基=O亦可為硫上之取代基。一般而言，可僅在環系統上經二價取代基取代且取代需要置換兩個偕位氫原子(亦即鍵結至取代前飽和之同一碳原子的氫原子)。藉由二價取代基之取代因此僅在環系統之基團-CH2-或硫原子上(僅=O)為可能的。
立體化學/溶劑合物/水合物：除非特定指示，否則在整篇說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱將涵蓋互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及其外消旋體，以及不同比例之各別對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物、或此類異構體及對映異構體存在之任何上述形式之混合物、以及其鹽(包括其醫藥學上可接受之鹽)及其溶劑合物(諸如水合物)，包括游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽之溶劑合物。
鹽：片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之 範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製造其酸式或鹼式鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。
舉例來說，此類鹽包括來自氨、L-精胺酸、甜菜鹼、苯明(benethamine)、苯乍生(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇(deanol)、二乙醇胺(2,2'-亞胺雙(乙醇))、二乙胺、2-(二乙基胺基)-乙醇、2-(二甲基胺基)-乙醇、2-胺基乙醇、乙二胺、N-乙基-葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、離胺酸(L-離胺酸)、脯胺酸(L-脯胺酸)、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、1-(2-羥乙基)-吡咯啶酮、氫氧化鈉、三乙醇胺(2,2',2"-氮基參(乙醇)、緩血酸胺、氫氧化鋅、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸(L)、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、癸酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、甘油磷酸、甘胺酸、乙醇酸、己酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、DL-杏仁酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸、乙二酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(恩波酸(embonic acid))、磷酸、丙酸、(-)-L-焦麩胺酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石 酸、硫氰酸、對甲苯磺酸及十一碳烯酸之鹽。
鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、乙二胺四乙酸鈣鹽/乙二胺四乙酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、馬尿酸鹽、海卓胺、羥基順丁烯二酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽次乙酸鹽、丁二酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、磺基柳酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、氯茶鹼鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、三氟乙酸鹽、銨、苯乍生、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因(procaine)。
其他醫藥學上可接受之鹽可用來自如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及其類似物之金屬的陽離子形成(亦參見Pharmaceutical salts,Berge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與充足量之適當鹼或酸在水或有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應來製備。
除上文所提及之彼等鹽外，例如適用於純化或分離本發明化合物的其他酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明之一部分。
本發明亦包括任何本發明化合物之共晶體，亦即由至少兩種組分(一種為本發明化合物，另一種為共晶體形成劑)組成之彼等結晶形式，形成相比於結晶鹽無需質子自一種組分轉移至另一種組分之獨特結晶結構。可能的共晶體形成劑為如上文關於鹽/鹽形成劑列出之酸及鹼。
在諸如以下之表示形式中， 或或
字母A具有環指代功能以易於例如表明所述環連接於其他環。
對於二價基團，其中至關重要的為確定其所鍵結之相鄰基團及以何種價數鍵結，為達到闡明之目的，必要時在括號中指出相應鍵結搭配物，如以下表示形式： 或(R2)-C(O)NH-或(R2)-NHC(O)-； 基團或取代基通常選自具有相應基團名稱(例如R a 、R b 等)之許多替代性基團/取代基。若在分子之不同部分重複使用此類基團定義本發明化合物，則應指出各個使用將視為完全彼此獨立。
出於本發明之目的，治療有效量意謂能夠消除疾病症狀或預防或緩解該等症狀或延長所治療患者之存活時間的物質之量。
縮寫列表
本發明之特徵及優勢將由以下詳述實例變得顯而易見，其藉由實例說明本發明之原理而不限定其範疇：
本發明化合物之製備 概述
除非另外說明，否則使用化學實驗室常用之方法在市售裝置中進行所有反應。對空氣及/或水分敏感之起始物質儲存在保護性氣體下，且與此相應的反應及操作在保護性氣體(氮氣或氬氣)下進行。
本發明化合物根據CAS規則使用軟體Autonom(Beilstein)來命名。若化合物由結構式及其名稱表示，在存在衝突情況下，以結構式為準。
微波反應在由Biotage製造之引發器/反應器中或在由CEM製造之Explorer中或在由Anton Paar製造之Synthos 3000或Monowave 3000 中，在密封容器(較佳2、5或20mL)中較佳在攪拌下進行。
層析
薄層層析在由Merck製造之玻璃(具有螢光指示劑F-254)上用現成矽膠60 TLC板進行。
本發明之實例化合物的製備型高壓層析(RP HPLC)在具有由Waters(名稱：SunFireTM Prep C18,OBDTM 10μm,50×150mm或SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30×50mm或XBridgeTM Prep C18,OBDTM 10μm,50×150mm或XBridgeTM Prep C18,OBDTM 5μm,30×150mm或XBridgeTM Prep C18,OBDTM 5μm,30×50mm)及YMC(名稱：Actus-Triart Prep C18,5μm,30×50mm)製造之管柱的Agilent或Gilson系統上進行。
使用不同梯度的H2O/乙腈溶離化合物，而對於Agilent系統，將5%酸性改質劑(20mL HCOOH至1L H2O/乙腈(1/1))添加至水中(酸性條件)。對於Gilson系統，向水中添加0.1% HCOOH。
對於Agilent系統在鹼性條件下之層析，亦使用H2O/乙腈梯度，而藉由添加5%鹼性改質劑(50g NH4HCO3+50mL NH3(25%於H2O中)用H2O補足至1L)而使水呈鹼性。對於Gilson系統，如下使水呈鹼性：5mL NH4HCO3溶液(158g於1L H2O中)及2mL NH3(28%於H2O中)用H2O補充至1L。
本發明之中間物及實例化合物的超臨界流體層析(SFC)在具有以下管柱之JASCO SFC系統上進行：Chiralcel OJ(250×20mm,5μm)、Chiralpak AD(250×20mm,5μm)、Chiralpak AS(250×20mm,5μm)、Chiralpak IC(250×20mm,5μm)、Chiralpak IA(250×20mm,5μm)、Chiralcel OJ(250×20mm,5μm)、Chiralcel OD(250×20mm,5μm)、Phenomenex Lux C2(250×20mm,5μm)。
中間物及最終化合物之分析型HPLC(反應控制)使用由Waters(名 稱：XBridgeTM C18,2.5μm,2.1×20mm或XBridgeTM C18,2.5μm,2.1×30mm或Aquity UPLC BEH C18,1.7μM,2.1×50mm)及YMC(名稱：Triart C18,3.0μm,2.0×30mm)製造之管柱進行。在各種情況下分析設備亦配備有質譜偵測器。
HPLC-質譜法/UV-光譜法
使用HPLC-MS裝置(具有質譜偵測器之高效液相層析)產生表徵本發明之實例化合物的滯留時間/MS-ESI+。注入峰值處溶離之化合物指定滯留時間tRet.=0.00。
HPLC方法 方法A
方法B
方法C
方法D
方法E
方法F
方法G
HPLC Agilent 1200系列 1.00-1.13min 100% B
方法H
方法I
方法J
方法K
方法L
本發明化合物藉由下文描述之合成方法製備，其中通式之取代基具有上文給出之含義。此等方法意欲作為本發明之說明，而不會限制其標的物及此等實例所主張之化合物的範疇。當未描述起始化合物之製備時，其為市售的或可與已知先前技術化合物或本文所述之方法類似地製備。文獻中所描述之物質根據公開之合成方法製備。
通用反應流程及合成途徑之概述
結構(I)之新穎化合物可藉由流程1中描繪之合成途徑，以化合物A-1為起始，經由與胺基酸A-2及硝基乙烯A-3之去羧1,3偶極環加成(方法A)建立可能連同A-4之其他區位及/或非對映異構體一起之外消旋混合物形式的螺系統A-4來逐步製備。A-4之對映異構體可在此階段藉由對掌性SFC分離，或者外消旋混合物可在合成之任何稍後階段分離。 已知用於對映異構體分離之全部其他方式亦可在此或在本文所述之任何稍後合成步驟後應用，例如結晶、對掌性解析、對掌性HPLC等(亦參見Enantiomers,racemates,and resolutions,Jean Jacques,André Collet,Samuel H Wilen John Wiley and Sons,NY,1981)。
A-4可與醛或酮在還原胺化反應中反應，得到A-5(方法B)。或者，可用A-4進行烷基化或加成反應以獲得中間物A-5。
中間物A-5中之硝基可藉由在阮尼鎳(RANEY nickel)催化下氫化或任何適合之替代還原方法(如例如銦金屬及鹽酸)還原成一級胺，以獲得結構A-6之中間物。或者，中間物A-6(其中R 1 =H)可藉由(方法C)在阮尼鎳催化下氫化或任何適合之替代還原方法(如例如銦金屬及鹽酸)而由A-4直接獲得。
中間物A-6與(雜)芳族硝基醛A-7在還原胺化反應中反應，產生中間物A-8(方法E)。對於中間物A-6(其中R 1 =H)，可使用方法F藉由在一鍋中之一連串兩個還原胺化反應在一級及二級胺基官能基上選擇性引入兩個不同殘基，以獲得中間物A-8。中間物A-8用鹼處理以進行戴維斯-貝魯特反應(DAVIS-BEIRUT reaction)，產生化合物(I)
由A-8在分子內環化後獲得之化合物(I)可在流程中未明確描繪之視情況存在之衍生步驟中在全部殘基(尤其R 4 )中衍生，若該等殘基攜載可經進一步修飾之官能基(諸如鹵素原子、胺基及羥基(包括環胺)、羧酸或酯官能基、腈等)，則藉由沿用已久的有機化學轉化(諸如金屬催化之交叉偶合反應、醯化、醯胺化、加成、還原或(還原)烷基化或裂解保護基團)而衍生成其他化合物(I)。此等額外步驟未描繪在通用流程中。同樣，亦可在通用流程中描繪之合成途徑中包括此等額外步驟，亦即與中間化合物進行衍生反應。另外，亦可使用攜載保護基團之建構嵌段，亦即需要用於脫除保護基之其他步驟。化合物(I)已測試以其外消旋形式或者以對映純形式影響MDM2-p53相互作用之活性。外消 旋混合物之兩種對映異構體中之每一者可具有針對MDM2之活性，但使用不同結合模式。對映純化合物用標註「對掌性」標記。下文任何表中列出的標註「對掌性」的化合物(本發明之中間物以及化合物(I))可藉由對掌性SFC層析與其對映異構體分離或由藉由對掌性SFC分離之對映純起始物質合成。
實例：
結構A定義具有結構B及C之化合物的外消旋混合物，亦即結構A涵蓋兩種結構(化合物B及C)，而結構B及C分別為對映純的且僅定義一種特定化合物。因此，式(I)及(Ia)
除非一或多個取代基中存在額外立體中心，否則基團R 1 至R 7 、A、V、W、X、Y、n、r及q之一組特定定義表示兩種對映異構體之外消旋混合物(→(I)；以上結構A為此類外消旋混合物之一個特定實例)或單一對映異構體(→(Ia)；以上結構B為一個特定對映異構體)。相同定義適用於合成中間物。
詳言之，本發明化合物(I)(較佳攜載酸基之彼等化合物)之對掌性 解析可例如藉由用例如(R)-或(S)-1-胺基四氫萘((R)-或(S)-1,2,3,4-四氫萘基-1-胺)之對掌性鹼在例如乙酸異丙酯(i-PrOAc)之適當溶劑中結晶來實現，亦即對掌性化合物(Ia)可用(S)-1-胺基四氫萘自外消旋(I)之溶液或懸浮液中沈澱，以形成可分離之四氫萘基-S鹽。所獲得之鹽可藉由在例如正丙醇(nPrOH)、二噁烷、THF、EtOH之適當溶劑中再漿化而進一步純化。
因此，本發明之一個態樣為一種用於對掌性分離本發明化合物(I)之方法，其包含使一種對映異構體與對掌性鹼形成之鹽自化合物(I)於適當溶劑(較佳乙酸異丙酯)中之溶液或懸浮液中沈澱，該對掌性鹼較佳選自(R)-及(S)-1,2,3,4-四氫萘基-1-胺。鹽選擇性沈澱，亦即一種對映異構體以對掌性鹼之鹽形式沈澱，而另一種對映異構體在所施加之條件下保持/實質上溶解。較佳地，最初獲得之鹽藉由在例如正丙醇(nPrOH)、二噁烷、THF、EtOH之適當溶劑中再漿化而進一步純化。游離對映異構體可藉由離子交換，例如藉由酸性萃取而自鹽回收。若無法實現完全分離，則上文所述之方法亦可應用於使一種對映異構體相對於另一種增濃，或該等步驟可重複數次以實現完全分離。分離意謂個別對映異構體/鹽以實質上不含另一種對映異構體之形式獲得。較佳地，對掌性鹼以相對於外消旋體之低於化學計量之量使用，亦即較佳在0.5-0.7eq.範圍內(約0.6eq.為最佳)。在分離前溶液/懸浮液中外消旋體之總濃度/量較佳在50-150g/L範圍內，約100g/L為最佳。
中間物A-1之合成 A-1a合成之實驗程序
將3,3-二溴-6-氯-1,3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(7.6g，23.3 mmol)懸浮於乙腈(500mL)及水(25mL)中。添加AgNO3(8.9g，52.7mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下移除乙腈且添加EtOAc。分離各相且用MgSO4乾燥有機層。移除溶劑，得到純6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2,3-二酮A-1a。
中間物A-3之合成
非市售硝基乙烯A-3可由醛/酮B-1經由與硝基甲烷之硝基醇醛反應及隨後硝基醇醛產物B-2之脫水而獲得。
B-2a合成之實驗程序
在Ar氛圍下在-20℃下，向2-溴-3-氟-吡啶-4-甲醛(5.0g，24.5mmol)於硝基甲烷(45mL，1.01mol)中之溶液中添加含N,N,N',N'-四甲基胍(3.1mL，24.5mmol)之硝基甲烷(5mL，0.11mol)。反應混合物在-20℃下攪拌30分鐘。將鹽水添加至混合物中，產物經由用EtOAc萃取而分離且未經純化即用於下一步驟。
以下硝基醛醇B-2(表1)可以類似的方式以不同醛為起始物質而獲得。
替代方案1：A-3a合成之實驗程序
向1-(2-溴-3-氟-吡啶-4-基)-2-硝基-乙醇B-2a(4.82g，18.2mmol)於DMSO(30mL)中之溶液中添加乙酸酸酐(3.43mL，36.4mmol)且反應混合物在50℃下在Ar氛圍下攪拌隔夜。過濾反應混合物且經由製備型RP-HPLC純化，產生2-溴-3-氟-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-吡啶A-3a。
以下中間物A-3(表2)可以類似的方式以不同硝基醛醇B-2a為起始物質而獲得。
替代方案2：A-3c合成之實驗程序
將1-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-2-硝基-乙醇B-2c(200g，0.91mol)於DCM(1.8L)中之溶液冷卻至0℃且添加甲磺醯氯(124g，1.09mol)於DCM(200mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物15分鐘，隨後添加NEt3(201g，2.0mol)。再在0℃下攪拌反應混合物45分鐘。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉溶液且用DCM萃取混合物。乾燥合併之有機層且在真空下移除溶劑。產物經由管柱層析純化，產生2-氯-3-氟-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-吡啶A-3c。
以下中間物A-3(表3)可以類似的方式以不同硝基醇醛B-2為起始物質而獲得。
替代方案3：A-3d合成之實驗程序
將3,5-二氯-2-氟-苯甲醛(500mg，0.003mol)溶解於乙酸(10mL)中，接著添加乙酸銨(598mg，0.008mol)及硝基甲烷(0.382mL，0.008mol)，且將所得反應混合物加熱至110℃並攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水淬滅。過濾沈澱固體且乾燥。經由管柱層析純化所獲得之粗化合物，得到化合物A-3d。
以下中間物A-3(表4)可以類似的方式以不同醛B-1為起始物質而獲得。
中間物A-4之合成(方法A) A-4a合成之實驗程序
使6-氯靛紅A-1b(1.00g，5.4mmol)、1-氯-2-氟-3-[(E)-2-硝基-乙烯基]苯](1.1g，5.4mmol)A-3g及L-絲胺酸A-2a(0.57g，5.4mmol)在MeOH中回流16小時。真空濃縮反應混合物且必要時藉由層析或結晶純化。
以下中間物A-4(表5)可以類似的方式以不同成環1H-吡咯-2,3-二酮A-1、胺基酸A-2及硝基乙烯A-3為起始物質而獲得。
或者，中間物A-4(例如A-4a)亦可藉由對上文所述及描繪之程序進行一些修改來獲得：
在此替代方案中，靛紅衍生物A-1(例如A-1b)與胺基醇A-2*(例如2-胺基乙醇)在例如MeOH、ACN、DCM、THF或其混合物(ACN為較佳)之適當溶劑中反應以形成亞胺中間物A-9(例如A-9a)。較佳地，亞胺形成在例如AcOH或pTsOH(pTsOH為最佳)之酸存在下進行。A-9(A-9a)可視情況分離且純化或在環加成中，較佳在添加鹼(最佳為N-甲基吡咯啶)的情況下直接與硝基烯烴A-3(例如A-3g)反應，產生中間物A-4(例如A-4a)。環加成步驟之可能溶劑為MeTHF、水、MeOH、二噁烷、THF、 DME及其混合物。尤其較佳為具有水之混合物，最佳為MeTHF/水。
因此，本發明之另一個態樣為一種用於合成中間物A-4(較佳A-4a)之方法，其包含使化合物A-1(較佳A-1b)與胺基醇A-2*(較佳2-胺基乙醇)在較佳選自MeOH、ACN、DCM、THF或其混合物之適當溶劑反應，以獲得相應亞胺中間物A-9(較佳A-9a)。在另一個態樣中，該方法另外包含使亞胺中間物A-9(較佳A-9a)與硝基烯烴A-3(較佳A-3g)較佳在添加鹼(最佳為N-甲基吡咯啶)之情況下反應。
中間物A-5之合成(方法B) A-5a合成之實驗程序
向中間物A-4a(1.27g，2.97mmol)於DMF(1.3mL)中之溶液中添加環丙烷甲醛(0.43g，5.94mmol)及AcOH(0.34mL，5.94mmol)且攪拌反應混合物15分鐘。緩慢添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.89g，8.90mmol)且攪拌混合物隔夜。將水添加至反應混合物且將其用DCM萃取。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙醚中並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。乾燥(MgSO4)合併之有機層，過濾，真空濃縮且必要時藉由層析純化粗產物A-5a。
以下中間物A-5(表6)可以類似的方式以不同中間物A-4為起始物質而獲得。
中間物A-6之合成(方法C) A-6a合成之實驗程序
將中間物A-4a(0.2g，0.47mmol)溶解於MeOH(4mL)及DCM(1mL)中且用催化量之阮尼鎳處理。反應容器用氫氣加壓(6巴)且攪拌反應混合物16小時。藉由過濾移除固體且在減壓下移除濾液之溶劑。將殘餘物再溶解於EtOAc及水中且用稀HCl水溶液處理。用EtOAc萃取水層，用硫酸鈉乾燥合併之有機層且蒸發溶劑，產生A-6a，其必要時藉由層析純化。
以下中間物A-6(表7)可以類似的方式以不同中間物A-4為起始物質而獲得。
中間物A-6之合成(方法D) A-6c合成之實驗程序
將中間物A-5a(1.4g，2.91mmol)溶解於MeOH(25mL)及DCM(16mL)中且用催化量之阮尼鎳處理。反應容器用氫氣加壓(6巴)且攪拌反應混合物16小時。藉由過濾移除固體且在減壓下移除濾液之溶劑。將殘餘物再溶解於EtOAc及水中且用稀HCl水溶液處理。用EtOAc萃取水層，用硫酸鈉乾燥合併之有機層且蒸發溶劑，產生A-6c，其必要時藉由層析純化。
以下中間物A-6(表8)可以類似的方式以不同中間物A-5為起始物質而獲得。
中間物A-7之合成
非市售的(雜)芳族硝基醛A-7可由甲基前驅物B-3藉由用DMF二甲基縮醛形成烯胺(→B-4)且用NaIO4裂解或藉由用NBS/AIBN溴化(→B-5)及用NMO氧化而獲得。最初獲得之中間物A-7可經修飾以獲得其他中間物A-7(例如藉由羧化)。
B-4a合成之實驗程序
在微波照射下，將1-溴-2,5-二甲基-4-硝基苯B-3a(200.0mg，0.869mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(124.3mg，1.043mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液加熱至90℃持續30分鐘。再添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(207.1mg，1.738mmol)且在微波照射下，將所得溶液加熱至90℃持續30分鐘。再次添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(207.1mg，1.738mmol)且在微波照射下加熱至90℃持續30分鐘。接著，在減壓下移除溶劑，得到粗中間物B-4a，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
B-4c合成之實驗程序
在室溫下，向4-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯B-3f(10g，50.7mmol)於DMF中之溶液中添加二甲氧基甲基-二甲基-胺(8.2mL，119.2mmol)且使反應混合物回流6小時。將混合物冷卻至室溫且緩慢添加水(200mL)。過濾所得沈澱，用水洗滌且在減壓下乾燥，得到中間物B-4c。
以下中間物B-4(表9)可以類似的方式以不同化合物B-3為起始物質而獲得。
A-7a合成之實驗程序
粗中間物B-4a(232.0mg，0.813mmol)於THF(2mL)及水(2mL)中之溶液用偏過碘酸鈉(469.9mg，2.197mmol)處理且在室溫下攪拌1小時。反應物用碳酸氫鈉水溶液淬滅且用EtOAc萃取。在減壓下移除溶劑，得到粗中間物A-7a，其未經進一步純化即使用。
A-7f合成之實驗程序
向中間物B-4c(10g，40.0mmol)於THF及水之混合物中之溶液中添加NaIO4(25.6g，119.9mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。過濾所得沈澱且用EtOAc洗滌。合併液體且添加水及EtOAc。分離各相且用EtOAc萃取水相。合併之有機層用飽和NaHCO3溶液洗滌且乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且必要時藉由層析或再結晶純化粗產物A-7f。以下中間物A-7(表10)可以類似的方式以不同化合物B-4為起始物質而獲得。
B-5a合成之實驗程序
向甲基-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酸酯B-3b(250mg，1.088mmol)於四氯化碳(10mL)中之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(251.0mg，1.410mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(2.0mg，0.012mmol)。將所得混合物加熱至回流持續3天且隨後冷卻至室溫。反應物用水淬滅且用DCM萃取水層。乾燥(MgSO4)合併之有機層，過濾，真空濃縮且必要時藉由層析純化粗產物B-5a。
A-7c合成之實驗程序
向中間物B-5a(50.0mg，0.164mmol)於乙腈(2mL)中之溶液中添加4Å分子篩及N-甲基嗎啉-N-氧化物(40.0mg，0.341mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。添加水，藉由過濾移除分子篩且用DCM萃取濾液。乾燥(MgSO4)合併之有機層，過濾，真空濃縮且必要時藉由層析純化粗產物A-7c。
A-7e合成之實驗程序
5-溴-4-氟-2-硝基苯甲醛A-7d(15.0mg，0.605mmol)於MeOH(40mL)中之溶液用1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵(36mg，0.065mmol)、二乙酸鈀(14.0mg，0.062mmol)及三乙胺(210μL，1.496mmol)處理。反應容器用一氧化碳加壓(7巴)，將反應混合物加熱至80℃且攪拌16小時。所得溶液經Isolute®過濾且在減壓下移除濾液之溶劑，得到粗中間物A-7e，其未經進一步純化即用於下一步驟。
中間物B-3c至B-3e之合成 中間物B-3c合成之實驗程序
向1-氯-2-甲氧基-5-甲基-4-硝基苯(1.000g，4.960mmol)於二噁烷(2mL)及水(2mL)中之溶液中添加二乙酸鈀(111mg，0.496mmol)、亞鐵氰化鉀三水合物(524mg，1.240mmol)、XPhos(473mg，0.992mmol)及碳酸鉀(171mg，1.240mmol)。在微波照射下，將所得混合物加熱至140℃持續30分鐘。添加水且用EtOAc萃取混合物。乾燥(MgSO4)合併之有機層，過濾，真空濃縮且必要時藉由層析純化粗產物B-3c。
中間物B-3d合成之實驗程序
將B-3c(316.0mg，1.644mmol)於AcOH(6mL)、硫酸(6mL)及水(6mL)中之溶液加熱至120℃持續2小時。在冷卻至室溫後，溶液用水稀釋且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機層，過濾，真空濃縮且必要時藉由層析純化粗產物B-3d。
中間物B-3e合成之實驗程序
向粗中間物B-3d(103.0mg，0.488mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(360μL，4.963mmol)。將反應混合物加熱至60℃且在此溫度下攪拌16小時。添加水且用DCM萃取溶液。用硫酸鈉乾燥合併之有機層且在減壓下移除溶劑。乾燥(MgSO4)合併之有機層，過濾，真空濃縮且必要時藉由層析純化粗產物B-3e。
中間物A-8之合成(方法E) A-8a合成之實驗程序
將中間物A-6c(2.18g，4.85mmol)溶解於DMF(3mL)中且用4-甲醯基-3-硝基苯甲酸甲酯A-7f(0.97g，4.65mmol)及AcOH(0.24mL，4.27mmol)處理。在1小時後，將所得混合物冷卻至0℃且緩慢添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.6g，11.6mmol)。移除冷卻浴且攪拌混合物16小時。用DCM萃取水層且合併有機層。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙醚中並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層且蒸發溶劑，產生粗物質A-8a，其必要時藉由層析純化。
以下中間物A-8(表15)可以類似的方式以不同中間物A-6及A-7為起始物質而獲得。
中間物A-7之合成(方法F) 中間物A-8cg合成之實驗程序
將中間物A-6a(200mg，0.505mmol)溶解於DMF(4mL)中且用4-甲醯基-3-硝基苯甲酸甲酯A-7a(108mg，0.501mmol)及AcOH(60μL，1.05mmol)處理。在1小時後，緩慢添加三乙醯氧基硼氫化鈉(250mg，1.15mmol)且攪拌混合物隔夜。添加環丁烷甲醛(44.7mg，0.505mmol)且攪拌混合物1小時。緩慢添加三乙醯氧基硼氫化鈉(250mg，1.15mmol)且攪拌混合物隔夜。添加水且用DCM萃取混合物並用硫酸鈉乾 燥合併之有機層。在減壓下移除溶劑，得到粗中間物A-8cg，其必要時藉由層析純化。
以下化合物A-8(表16)可以類似的方式以不同中間物A-6、A-7及不同醛為起始物質而獲得。
化合物(I)之合成(方法G) 化合物I-1合成之實驗程序
將中間物A-8a(2.88g，4.48mmol)溶解於iPrOH(25mL)及水(4mL)中且緩慢添加氫氧化鉀(2.35g，41.9mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。混合物用EtOAc稀釋且用稀檸檬酸水溶液處理。在用EtOAc萃取水層後，合併有機層且用硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，得到粗化合物I-1，其藉由層析純化。
以下化合物(I)(表17)可以類似的方式以不同中間物A-8為起始物質而獲得。
藉由最初獲得之化合物(I)之醯胺化合成其他化合物(I) 化合物I-90合成之實驗程序
將化合物I-1(10.0mg，0.017mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液冷卻至0℃且用HATU(7.0mg，0.019mmol)及DIPEA(8μL，0.051mmol)處理。在15分鐘後，添加氨(193μL，7N於MeOH中，1.35mmol)且攪拌所得混合物1小時。過濾混合物且藉由逆相層析純化濾液，產生化合物I-90。
以下化合物(I)(表18)可以類似的方式以最初獲得之化合物(I)及不同胺為起始物質而獲得。
藉由最初獲得之化合物(I)之羧化合成其他化合物(I) 化合物I-94合成之實驗程序
將化合物I-18(45.0mg，0.070mmol)溶解於MeOH(40mL)中且用1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵(4.0mg，0.007mmol)、二乙酸鈀(2.0mg，0.009mmol)及三乙胺(60μL，0.427mmol)處理。反應容器用一氧化碳加壓(7巴)，將反應混合物加熱至80℃且攪拌16小時。所得溶液經Isolute®過濾且在減壓下移除濾液之溶劑，得到粗物質I-94，其藉由層析純化。
以下化合物(I)(表19)可以類似的方式以不同化合物(I)為起始物 質而獲得。
藉由最初獲得之化合物(I)之皂化合成其他化合物(I) 化合物I-105合成之實驗程序
將化合物I-94(40.0mg，0.064mmol)溶解於THF(2mL)及水(1 mL)中且用氫氧化鋰(10mg，0.418mmol)處理。在攪拌16小時後，用稀檸檬酸酸化所得溶液且用DCM萃取水層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層且蒸發溶劑。藉由逆相管柱層析純化得到化合物I-105。
以下化合物(I)(表20)可以類似的方式以最初獲得之化合物(I)為起始物質而獲得。
以下實例描述本發明化合物之生物活性，但本發明不限於此等實例。
式(I)、(Ia)及(Ib)化合物藉由其在治療領域中之許多可能應用表徵。應特別提及涉及對於培育的人類腫瘤細胞之增生以及其他細胞(諸如內皮細胞)之增生的抑制效應的彼等應用。
Mdm2-p53抑制AlphaScreen
此分析用於測定化合物是否抑制p53-MDM2相互作用且因此恢復p53功能。
將含15μL化合物之20% DMSO(在100% DMSO中獲得化合物之連續預先稀釋液)用移液管移取至白色OptiPlate-96(PerkinElmer)之孔中。在分析緩衝液(50mM Tris/HCl pH 7.2；120mM NaCl；0.1%牛血清白蛋白(BSA)；5mM二硫蘇糖醇(DTT)；1mM乙二胺四乙酸(EDTA)；0.01% Tween 20)中製備由20nM GST-MDM2蛋白(aa 23-117)及20nM生物素標記之p53野生型肽(涵蓋野生型人類p53之aa 16-27，胺基酸序列QETFSDLWKLLP-Ttds-Lys-生物素，分子量2132.56g/mol)組成之混 合物。將30μL混合物添加至化合物稀釋液中且在室溫下培育15分鐘，同時在300轉/分(rpm)下平緩地震盪培養盤。隨後，添加來自PerkinElmer之15μL預混合AlphaLISA麩胱甘肽受體珠粒及AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體珠粒(各以10μg/mL之濃度於分析緩衝液中)，且在室溫下在暗處培育樣品30分鐘(震盪300rpm)。然後，使用來自PerkinElmer之AlphaScreen方案在PerkinElmer Envision HTS多標記讀取器中量測信號。
各培養盤含有省略生物素標記之p53肽及GST-MDM2且經分析緩衝液置換之陰性對照。當使用軟體GraphPad Prism計算時，陰性對照值作為較低基值鍵入。此外，用移液管移取陽性對照(5% DMSO代替測試化合物；具有蛋白質/肽混合物)。使用GraphPad Prism 3.03軟體(或其更新版)進行IC50值測定。
表21展示使用以上分析測定之實例化合物的IC50值。
細胞增生分析
例如SJSA-1、SKOV-3、RS4-11及KG-1細胞之Cell Titer Glo分析：將SJSA-1細胞(骨肉瘤，野生型p53，ATCC CRL-2098TM)在第1天以2500個細胞/孔之密度一式兩份地接種於平底96孔微量滴定培養盤(白色Packard View培養盤96孔，目錄號6005181)之90μL RPMI培養基、10%胎牛血清(FCS，來自例如JRH Biosciences #12103-500M，批次：3N0207)中。任何其他發光相容的培養盤型式為可能的。
類似地，將p53突變體SKOV-3細胞(卵巢腺癌，ATCC HTB-77TM)以3000個細胞/孔之密度一式兩份地接種於平底96孔微量滴定培養盤之90μL McCoy培養基、10% FCS中。
在第2天，將5μL覆蓋約0.6至50000nM濃度範圍之測試化合物的稀釋液添加至細胞。細胞在潮濕的CO2受控培育箱中在37℃下培育三天。
野生型p53 RS4-11細胞(急性淋巴母細胞白血病，ATCC CRL-1873TM)：第1天：將RS4-11細胞以5000個細胞/孔之密度接種於平底96孔微量滴定培養盤(白色Packard View培養盤96孔目錄號6005181)之90μL RPMI培養基、10%胎牛血清(FCS，來自例如JRH Biosciences #12103-500M，批次：3N0207)中。任何其他發光相容的培養盤型式為 可能的。
第2天：將5μL覆蓋約0.3至25000nM濃度範圍之測試化合物的稀釋液(替代稀釋流程為可能的)添加至細胞。細胞在潮濕的CO2受控培育箱中在37℃下培育三天。最終DMSO濃度為0.5%。
p53突變體KG-1細胞(急性骨髓性白血病，ATCC CCL-246)：第1天：將在外顯子6/內含子6剪接供體位點處含有p53突變之KG-1細胞以10000個細胞/孔之密度接種於平底96孔微量滴定培養盤(白色Packard View培養盤96孔，目錄號6005181)之90μL IMDM培養基、10% FCS(JRH Biosciences #12103-500M，批次：3N0207)中。任何其他發光相容的培養盤型式為可能的。
第2天：將5μL覆蓋約0.3至25000nM濃度範圍之測試化合物的稀釋液(替代稀釋流程為可能的)添加至細胞。細胞在潮濕的CO2受控培育箱中在37℃下培育三天。最終DMSO濃度為0.5%。
在接種後第5天進行全部Cell Titer Glo分析的評估。在第5天，將95μL Cell Titer Glo試劑(Cell titer Glo Luminescent，目錄號G7571，Promega)添加至各孔且在室溫下(在攪拌下)再培育10分鐘。使用標準發光讀數在Wallac Victor上量測發光。使用標準Levenburg Marquard算法(GraphPad Prism)計算IC50值。
另外，來自不同組織來源之數個其他癌細胞株對化合物(I)、(Ia)及(Ib)敏感。實例包括NCI-H460(肺)、Molp-8(骨髓瘤)及MV4-11(AML)。
基於生物特性，本發明之式(I)、(Ia)及(Ib)化合物、其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物及上文提及之所有形式之鹽適用於治療藉由過度或異常細胞增生表徵之疾病。
此類疾病包括例如：病毒感染(例如HIV及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))；發炎及自體免疫疾病(例如結腸炎、關節炎、阿茲海默氏病 (Alzheimer's disease)、絲球體腎炎及創傷癒合)；細菌、真菌及/或寄生蟲感染；白血病、淋巴瘤及實體腫瘤(例如癌瘤及肉瘤)、皮膚病(例如牛皮癬)；基於由細胞(例如纖維母細胞、肝細胞、骨骼及骨髓細胞、軟骨或平滑肌細胞或上皮細胞(例如子宮內膜增生)數目增加表徵之增生的疾病；骨骼疾病及心血管疾病(例如再狹窄及肥大)。其亦適用於保護增殖細胞(例如毛髮、腸細胞、血液細胞及祖細胞)免受由輻射、UV治療及/或細胞抑制治療所引起之DNA損害。
舉例而言，以下癌症/增生性疾病可用本發明化合物治療，但不限於此：腦腫瘤，諸如聽神經瘤；星形細胞瘤，諸如毛細胞星形細胞瘤、纖維型星形細胞瘤、原漿性星形細胞瘤、大圓形細胞性星形細胞瘤、多形性星形細胞瘤及神經膠母細胞瘤；神經膠質瘤；腦淋巴瘤；腦轉移；垂體腫瘤，諸如促乳素瘤、產生HGH(人類生長激素)之腫瘤及產生ACTH之腫瘤(促腎上腺皮質激素)；顱咽管瘤；神經管胚細胞瘤；腦膜瘤及少突神經膠質瘤；神經腫瘤(贅瘤)，諸如植物神經系統腫瘤，諸如交感神經母細胞瘤、細胞節神經瘤、副神經節瘤(嗜鉻細胞瘤)及頸動脈球腫瘤(glomus-caroticum tumour)；周邊神經系統腫瘤，諸如截斷神經瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤及惡性神經鞘瘤，以及中樞神經系統腫瘤，諸如腦及骨髓腫瘤；腸道癌，諸如直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸及十二指腸腫瘤；眼瞼腫瘤，諸如基底細胞癌；胰臟癌；膀胱癌及其他尿道上皮癌；肺癌(支氣管癌)，諸如小細胞支氣管癌(燕麥細胞癌)及非小細胞支氣管癌(NSCLC)，諸如板上皮癌、腺癌及大細胞支氣管癌；乳癌，諸如乳腺癌，諸如浸潤性導管癌、膠質性癌、小葉侵襲性癌、管狀癌、腺囊癌及乳頭狀癌、激素受體陽性乳癌(雌激素受體陽性乳癌、孕酮受體陽性乳癌)、Her2陽性乳癌、三陰性乳癌；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphomas，NHL)， 諸如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、低度惡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及蕈樣真菌病；子宮癌或子宮內膜癌或子宮體癌；CUP症候群(原發部位不明癌)；卵巢癌，諸如黏液性、子宮內膜或漿液性癌；膽囊癌；膽管癌，諸如克拉斯金腫瘤(Klatskin tumour)；睪丸癌，諸如精原細胞瘤及非精原細胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，諸如惡性淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，諸如慢性淋巴白血病、白血病性網狀內皮細胞增生病、免疫細胞瘤、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤(MM)、免疫母細胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、T區蕈樣真菌病、大細胞多形性淋巴胚細胞瘤及淋巴胚細胞瘤；喉癌，諸如聲帶腫瘤、聲門上、聲門及聲門下喉部腫瘤；骨癌，諸如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、嗜伊紅血球肉芽腫、巨細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、網狀細胞肉瘤、軟組織肉瘤、脂肪肉瘤、漿細胞瘤、纖維性結構不良、青少年骨囊腫及動脈瘤性骨囊腫；頭頸部腫瘤，諸如唇、舌、口底、口腔、齒齦、齶、唾液腺、咽喉、鼻腔、鼻竇、喉及中耳之腫瘤；肝癌，諸如肝細胞癌或肝細胞癌(HCC)；白血病，諸如急性白血病，諸如急性淋巴/淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)；慢性白血病，諸如慢性淋巴白血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)；骨髓發育不良症候群(MDS)；胃癌，諸如乳頭狀、管狀及黏液性腺癌、印戒細胞癌、腺鱗癌、小細胞癌及未分化性癌；黑素瘤，諸如淺表擴散性黑素瘤、結節性黑素瘤、惡性雀斑樣痣黑素瘤及肢端雀斑樣黑素瘤；腎癌，諸如腎細胞癌或腎上腺樣瘤或格拉維茨瘤(Grawitz's tumor)；食道癌或食管癌；陰莖癌；前列腺癌(例如去勢難治性前列腺癌)；咽喉癌或咽癌，諸如鼻咽癌、口咽癌及下咽癌；視網膜母細胞瘤；陰道癌；間皮瘤；板上皮癌、腺癌、原位癌、惡性黑素瘤及肉瘤；甲狀腺癌，諸如乳頭狀、濾泡性及髓質甲狀腺癌，以及多 形性癌；眼瞼鱗狀細胞癌、表皮樣癌及皮膚之板上皮癌；胸腺瘤、尿道癌、宮頸癌、腺樣囊性癌(AdCC)、腎上腺皮質癌及外陰癌。
較佳地，待治療之增生性疾病/癌症具有p53野生型狀態。
新穎化合物可用於預防、短期或長期治療上文提及之疾病，視情況亦與放射療法或諸如細胞抑制或細胞毒性物質、細胞增生抑制劑、抗血管生成物質、類固醇或抗體之其他「目前先進技術」化合物組合。
式(I)、(Ia)及(Ib)化合物可獨立或與本發明之其他活性物質組合，視情況亦與其他藥理學活性物質組合使用。
可與本發明化合物組合投與之治療劑包括(但不限於)激素、激素類似物及抗激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔酚(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、胺格魯米特(aminoglutethimide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄安(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、奧曲肽(octreotide))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏羅唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH促效劑及拮抗劑(例如乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、魯普利德(luprolide)、生長因子(諸如「血小板衍生生長因子(PDGF)」、「纖維母細胞生長因子(FGF)」、「血管內皮生長因子(VEGF)」、「表皮生長因子(EGF)」、「胰島素樣生長因子(IGF)」、「人類表皮生長因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)」及「肝細胞生長因子(HGF)」之生長因子)之抑制劑、例如「生長因子」抗體、「生長因子受體」抗體及酪胺酸激酶抑制劑之抑制劑，諸如西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、伯舒替尼(bosutinib)及曲妥 珠單抗(trastuzumab))；抗代謝物(例如抗葉酸劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)、嘧啶類似物，諸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱(capecitabine)及吉西他濱(gemcitabine)，嘌呤及腺苷類似物，諸如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉屈濱(cladribine)及噴司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(ara C)、氟達拉賓(fludarabine))；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracyclin)，諸如小紅莓(doxorubicin)、多希(doxil)(聚乙二醇化脂質鹽酸小紅莓、莫西特(myocet)(非聚乙二醇化脂質小紅莓)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、普卡黴素(plicamycin)、鏈脲菌素(streptozocin))；鉑衍生物(例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin))；烷基化劑(例如雌莫司汀(estramustin)、氮芥(meclorethamine)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、達卡巴嗪(dacarbazin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亞硝基脲，諸如亞硝脲氮芥(carmustin)及環己亞硝脲(lomustin)、噻替派(thiotepa))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼，諸如長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesin)、長春瑞濱(vinorelbin)及長春新鹼(vincristine)；及紫杉烷(taxane)，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel))；血管生成抑制劑(例如他喹莫德(tasquinimod))、微管蛋白抑制劑；DNA合成抑制劑(例如沙帕他濱(sapacitabine))、PARP抑制劑、拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，諸如依託泊苷(etoposide)及凡畢複(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrin)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(例如PDK 1抑制劑、Raf抑制劑、A-Raf抑制劑、B-Raf抑制劑、C-Raf 抑制劑、mTOR抑制劑、mTORC1/2抑制劑、PI3K抑制劑、PI3Kα抑制劑、雙重mTOR/PI3K抑制劑、STK 33抑制劑、AKT抑制劑、PLK 1抑制劑、CDK抑制劑、奧洛拉(Aurora)激酶抑制劑)、酪胺酸激酶抑制劑(例如PTK2/FAK抑制劑)、蛋白質蛋白質相互作用抑制劑(例如IAP活化劑、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制劑(例如皮馬瑟替(pimasertib))、ERK抑制劑、FLT3抑制劑(例如喹雜替尼(quizartinib))、BRD4抑制劑、IGF-1R抑制劑、TRAILR2促效劑、Bcl-xL抑制劑、Bcl-2抑制劑(例如維托拉斯(venetoclax))、Bcl-2/Bcl-xL抑制劑、ErbB受體抑制劑、BCR-ABL抑制劑、ABL抑制劑、Src抑制劑、雷帕黴素(rapamycin)類似物(例如依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、西羅莫司(sirolimus))、雄激素合成抑制劑(例如阿比特龍(abiraterone)、TAK-700)、雄激素受體抑制劑(例如恩雜魯胺(enzalutamide)、ARN-509)、免疫療法(例如西普亮塞-T(sipuleucel-T))、DNMT抑制劑(例如SGI 110、替莫唑胺(temozolomide)、沃薩洛辛(vosaroxin)、HDAC抑制劑(例如伏立諾他(vorinostat)、恩替諾特(entinostat)、普萊諾特(pracinostat)、帕比司他(panobinostat))、ANG1/2抑制劑(例如特伯納尼(trebananib)、CYP17抑制劑(例如加利特隆(galeterone))、放射性藥物(例如鐳-223、阿爾法雷(alpharadin))、免疫治療劑(例如基於痘病毒之疫苗、伊派利單抗(ipilimumab)、免疫檢查點抑制劑)及各種化學治療劑，諸如阿米福汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、氯膦酸鹽(clodronat)、非格司亭(filgrastin)、干擾素、干擾素α、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、利妥昔單抗(rituximab)、丙卡巴肼(procarbazine)、左旋咪唑(levamisole)、美司鈉(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸鹽(pamidronate)及卟吩姆(porfimer)。
其他可能組合搭配物為2-氯去氧腺苷、2-氟去氧胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4、3-阿立辛(3-alethine)、131-I-TM-601、3CPA、7-乙基-10- 羥基喜樹鹼(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)、16-氮雜-埃坡黴素B(16-aza-epothilone B)、ABT-199、ABT-263/納維克拉斯(navitoclax)、ABT-737、A 105972、A 204197、阿地白介素(aldesleukin)、阿立塞替(alisertib)/MLN8237、亞利崔托寧(alitretinoin)、阿羅維丁-7(allovectin-7)、六甲蜜胺(altretamine)、阿昔迪布(alvocidib)、胺萘非特(amonafide)、蒽吡唑、AG-2037、AP-5280、阿帕茲酮(apaziquone)、阿樸嗎啡(apomine)、阿拉諾斯(aranose)、阿格拉賓(arglabin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、奧瑞他汀PE(auristatin PE)、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(加尼圖單抗(ganitumab))、AMG-232、AMG-511、AMG 2520765、AMG 2112819、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼(selumetinib))、ARRY-704/AZD-8330、ATSP-7041、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-1480、AZD-4547、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、AZD-7762、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(普嗎瑟尼(primasertib))、阿瓦斯汀(avastin)、AZD-2014、阿紮胞苷(azacitidine，5-aza)、氮雜埃坡黴素B、阿那非德(azonafide)、巴萊瑟尼(barasertib)/AZD1152、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、貝伐單抗(bevacizumab)、BEZ-235/達妥昔布(dactolisib)、二檸檬酸比立考達(biricodar dicitrate)、布里那盤(birinapant)、BCX-1777、BKM-120/布帕昔布(buparlisib)、博來黴素(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW2992/阿法替尼(afatinib)、BIBF 1120/尼達尼布(nintedanib)、BI 836845、BI 2536、BI 6727/維拉瑟尼(volasertib)、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BIIB-022、博來黴素酸(bleomycinic acid)、博萊黴素A、博萊黴素B、布立尼布(brivanib)、苔蘚蟲素-1(bryostatin-1)、硼替佐米 (bortezomib)、布洛利辛(brostallicin)、白消安、BYL-719/阿倍力西(alpelisib)、CA-4前藥、CA-4、卡巴利他索(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、CapCell、骨化三醇(calcitriol)、卡奈替尼(canertinib)、堪佛司非米德(canfosfamide)、卡培他濱、羥基費拉汀(carboxyphthalatoplatin)、CCI-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1頭孢克肟(cefixime)、西非拉寧(ceflatonin)、頭孢曲松(ceftriaxone)、塞內昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西馬多丁(cemadotin)、CGM-097、CH4987655/RO-4987655、氯三芳乙烯(chlorotrianisene)、西侖吉肽(cilengitide)、環孢菌素(ciclosporin)、CD20抗體、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氯法拉濱(clofarabine)、秋水仙鹼(colchicin)、康柏斯達汀A4(combretastatin A4)、COT抑制劑、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3克瑞托欣52、CPI-613、CTP-37、CTLA-4單株抗體(例如伊派利單抗(ipilimumab))、CP-461、克卓替尼(crizotinib)、CV-247、氰基嗎啉基小紅莓(cyanomorpholinodoxorubicin)、阿糖胞苷、D 24851、達沙替尼(dasatinib)、地西他濱(decitabine)、阿黴素(deoxorubicin)、小紅莓、脫氧柯福黴素(deoxycoformycin)、縮肽(depsipeptide)、去氧埃坡黴素B、地塞米松(dexamethasone)、右雷佐生(dexrazoxanet)、二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)、二氟替康(diflomotecan)、地多西(didox)、DMDC、海兔毒素10(dolastatin 10)、多拉噠唑(doranidazole)、DS-7423、DS-3032、E7010、E-6201、依達曲沙(edatrexat)、艾多替德(edotreotide)、乙丙昔羅(efaproxiral)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EGFR抑制劑、EKB-569、EKB-509、恩紮妥林(enzastaurin)、艾利莫耳(elesclomol)、依沙蘆星(elsamitrucin)、埃坡黴素B、依帕珠單抗(epratuzumab)、EPZ-004777、ER-86526、埃羅替尼(erlotinib)、ET-18-OCH3、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依喜替康(exatecan)、甲磺酸依喜替康、依西美 坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、非瑞替尼(fenretinide)、非吉單抗(figitumumab)、氟尿苷(floxuridine)、葉酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美司坦(formestane)、福他替尼(fostamatinib)、福莫司汀(fotemustine)、加柔比星(galarubicin)、麥芽糖酸鎵、加利特皮(ganetespib)、吉非替尼(gefinitib)、吉妥單抗(gemtuzumab)、吉妥單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、吉馬替康(gimatecan)、葡磷醯胺(glufosfamide)、GCS-IOO、GDC-0623、GDC-0941(皮克特昔布(pictrelisib))、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GMX-1778、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼(trametinib))、GSK-1995010、GSK-2118436(達拉菲尼(dabrafenib))、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GSK-2636771、GSK-525762A/I-BET-762、GW2016、格拉司瓊(granisetron)、赫賽汀(herceptine)、六甲蜜胺、組胺、高粗榧鹼(homoharringtonine)、玻尿酸(hyaluronic acid)、羥基脲、己酸羥基孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、HDM-201、伊班膦酸鹽(ibandronate)、布突默單抗(ibritumomab)、依魯替尼/PCI-32765、艾達薩林(idasanutlin)、依達曲沙(idatrexate)、艾德斯布(idelalisib)/CAL-101、依德斯爾(idenestrol)、IDN-5109、IGF-1R抑制劑、IMC-1C11、IMC-A12(西妥木單抗(cixutumumab))、免疫劑(immunol)、依地蘇蘭(indisulam)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素α-2b、介白素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、愛納法尼(ionafarnib)、異丙鉑(iproplatin)、伊洛福芬(irofulven)、異高軟海綿素-B(isohomohalichondrin-B)、異黃酮(isoflavone)、異維甲酸(isotretinoin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、JRX-2、JSF-154、JQ-1、J-107088、結合雌激素、卡利德F(kahalid F)、酮康唑(ketoconazole)、KW-2170、KW-2450、 KU-55933、LCL-161、洛鉑(lobaplatin)、來氟米特(leflunomide)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、亮丙立德(leuprolide)、亮丙瑞林(leuporelin)、來昔決南釤(lexidronam)、LGD-1550、利奈唑胺(linezolid)、洛伐他汀(lovastatin)、德卟啉鎦(lutetium texaphyrin)、洛美曲索(lometrexol)、氯尼達明(lonidamine)、洛索蒽醌(losoxantrone)、LU 223651、陸賓奈丁(lurbinectedin)、勒托替康(lurtotecan)、LY-S6AKT1、LY-2780301、LY-2109761/高路瑟尼(galunisertib)、馬磷醯胺(mafosfamide)、馬立馬司他(marimastat)、馬索羅酚(masoprocol)、甲氯乙胺(mechloroethamine)、MEK抑制劑、MEK-162、甲基睪固酮(methyltestosteron)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林(midostaurin)、米諾膦酸(minodronic acid)、絲裂黴素(mitomycin)、米伏布林(mivobulin)、MK-2206、MK-0646(達洛圖單抗(dalotuzumab))、MLN518、MLN-0128、MLN-2480、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸鹽(neridronate)、來那替尼(neratinib)、雷沙瓦(Nexavar)、鯊癌靈(neovastat)、尼羅替尼(nilotinib)、尼美舒利(nimesulide)、硝化甘油、諾拉曲特(nolatrexed)、諾瑞寧(norelin)、N-乙醯半胱胺酸、NU-7441 06-苯甲基鳥嘌呤、奧利默森(oblimersen)、奧美拉唑(omeprazole)、奧拉帕尼(olaparib)、奧克非格(oncophage)、oncoVEXGM-CSF、奧米拉汀(ormiplatin)、奧他賽(ortataxel)、OX44抗體、OSI-027、OSI-906(林斯替尼(linsitinib))、4-1BB抗體、吡咯蒽醌(oxantrazole)、雌激素、奧那司酮(onapristone)、帕博西里(palbociclib)/PD-0332991、帕尼單抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、帕土匹龍(patupilone)、帕佐泮尼(pazopanib)、派非格司亭(pegfilgrastim)、PCK-3145、派非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PD0325901、PD-1抗體、PD-616、PEG-太平洋紫杉醇、白蛋白穩定之 太平洋紫杉醇、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PF-3758309、PHA-665752、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼(pelitinib)、培美曲塞(pemetrexed)、芬瑞克斯(pentrix)、哌立福新(perifosine)、紫蘇醇(perillylalcohol)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、噴喔地他(pevonedistat)、PI3K抑制劑、PI3K/mTOR抑制劑、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(維羅非尼(vemurafenib))、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、吡鉑(picoplatin)、丁酸特戊醯基甲酯、匹蒽醌(pixantrone)、苯妥帝爾O(phenoxodiol O)、PKI166、普來曲塞(plevitrexed)、普卡黴素(plicamycin)、聚烯瑞尼酸(polyprenic acid)、普納替尼(ponatinib)、泊非羅黴素(porfiromycin)、泊沙康唑(posaconazole)、潑尼松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)、PRT-062607、曲馬德(quinamed)、奎奴普丁(quinupristin)、喹雜替尼(quizartinib)/AC220、R115777、RAF-265、拉莫司瓊(ramosetron)、豹蛙酶(ranpirnase)、RDEA-119/BAY 869766、RDEA-436、蝴蝶黴素類似物(rebeccamycin analogue)、受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑、雷維米德(revimid)、RG-7167、RG-7112、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG-7356、RG 7440、RG-7775、根瘤菌素(rhizoxin)、rhu-MAb、里格瑟尼林菲培(rigosertib rinfabate)、利塞膦酸鹽(risedronate)、利妥昔單抗、羅妥木單抗(robatumumab)、羅非考昔(rofecoxib)、羅米地辛(romidepsin)、RO-4929097、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A、紅比腙(rubidazone)、盧比替康(rubitecan)、R-氟比洛芬、RX-0201、蘆可替尼(ruxolitinib)、S-9788、薩巴比星(sabarubicin)、SAHA、沙帕他濱(sapacitabine)、SAR-405838、沙格司亭(sargramostim)、賽特鉑(satraplatin)、SB-408075、SB-431542、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、塞林西斯(selinexor)、司莫司汀(semustin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、SM-11355、SN-38、 SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼(sorafenib)、螺鉑(spiroplatin)、角鯊胺(squalamine)、STF-31、辛二醯苯胺異羥肟酸、舒癌特(sutent)、T 900607、T 138067、TAE-684、TAK-733、TAS-103、泰克地那林(tacedinaline)、他拉泊芬(talaporfin)、坦螺旋黴素(tanespimycin)、特羅凱(Tarceva)、塔瑞曲他(tariquitar)、塔斯素拉(tasisulam)、克癌易(taxotere)、他克普辛(taxoprexin)、他紮羅汀(tazarotene)、喃氟啶(tegafur)、替莫唑胺(temozolamide)、替米利芬(tesmilifene)、睪固酮、丙酸睪固酮、替米利芬(tesmilifene)、四鉑(tetraplatin)、河豚毒素鹼(tetrodotoxin)、替紮他濱(tezacitabine)、沙立度胺(thalidomide)、塞拉克斯(theralux)、吡柔比星、胸腺法新(thymalfasin)、賽美他欣(thymectacin)、噻唑呋林(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、托拉地新(tocladesine)、托穆戴克斯(tomudex)托瑞莫芬(toremofin)、托舍多特(tosedostat)、曲貝替定(trabectedin)、反式MID-107、反式視黃酸、曲妥單抗(traszutumab)、曲美單抗(tremelimumab)、維甲酸(tretinoin)、三乙醯基尿苷、三安平(triapine)、曲西立濱(triciribine)、曲美沙特(trimetrexate)、TLK-286TXD 258、泰克泊(tykerb)/泰維泊(tyverb)、優諾西丁(urocidin)、丙戊酸、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、凡塔藍尼(vatalanib)、長春新鹼、長春氟寧(vinflunine)、維力金(virulizin)、維莫德吉(vismodegib)、沃薩洛辛(vosaroxin)、WX-UK1、WX-554、維克替比(vectibix)、XAV-939、希羅達(xeloda)、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、ZSTK-474、唑來膦酸鹽(zoledronat)及唑蘇達(zosuquidar)。
適合之製劑包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液(詳言之用於注射(皮下、靜脈內、肌內)及輸注(可注射劑)之溶 液)、酏劑、糖漿、藥囊、乳液、吸入劑或可分散粉末。醫藥活性化合物之含量應在組合物作為整體之0.1至90重量%，較佳0.5至50重量%範圍內，亦即以足以達成下文指定劑量範圍之量。必要時，指定劑量可給定為一日數次。
適合錠劑可例如藉由使活性物質與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉或明膠；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或滑石；用於延遲釋放之藥劑，諸如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯)、載劑、佐劑、界面活性劑混合而獲得。錠劑亦可包含若干層。
因此，包衣錠劑可藉由用一般用於錠劑包衣之物質(例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖)包覆包衣類似錠劑產生之核心製備。至達成延遲釋放或防止不相容性，核心亦可由多個層組成。類似地，錠劑包衣可由多個層組成以達成延遲釋放，可能使用上文所提及之用於錠劑之賦形劑。
含有本發明之活性物質或其組合之糖漿或酏劑可額外含有甜味劑，諸如糖精、賽克拉美(cyclamate)、丙三醇或糖，及香味增強劑，例如香蘭素(vanillin)或橙萃取物之芳香劑。其亦可含有懸浮佐劑或增稠劑，諸如羧甲基纖維素鈉；濕潤劑，諸如脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物；或防腐劑，諸如對羥基苯甲酸酯。
注射及輸注用溶液以常用方式製備，例如添加等張劑、諸如對羥基苯甲酸酯之防腐劑、或諸如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽之穩定劑，視情況使用乳化劑及/或分散劑，同時若水用作稀釋劑，則例如有機溶劑可視情況用作溶劑化劑或助溶劑，且轉移至注射瓶或安瓶或輸注瓶中。
含有一或多種活性物質或活性物質組合之膠囊可例如藉由混合活性物質與諸如乳糖或山梨醇之惰性載劑且將其填充入明膠膠囊製備。
適合栓劑可例如藉由與出於此目的而提供之載劑(諸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合來製造。
可使用之賦形劑包括例如水；醫藥學上可接受之有機溶劑，諸如石蠟(例如石油餾分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、單官能性或多官能性醇(例如乙醇或甘油)；載劑，諸如天然礦物粉末(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高度分散性矽酸及矽酸鹽)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質素、廢亞硫酸液體、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
藉由常用方法投與該等製劑，較佳藉由經口或經皮途徑，經口途徑最佳。對於經口投藥而言，錠劑除含有上述載劑外當然亦可含有諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣之添加劑以及諸如澱粉(較佳馬鈴薯澱粉)、明膠及其類似物之各種添加劑。此外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑可同時用於製錠製程。在水性懸浮液之情況下，活性物質可與除上文所提及之賦形劑以外之各種香味增強劑或著色劑組合。
對於非經腸使用，可使用活性物質與適合液體載劑之溶液。
每天可用之式(I)、(Ia)及(Ib)化合物之劑量範圍通常為1mg至2000mg、較佳50至1000mg、更佳100至500mg。
靜脈內使用劑量為每小時1mg至1000mg、較佳每小時5mg至500mg。
然而，有時視體重、投藥途徑、對藥物之個體反應、其調配物之性質及藥物投與歷經之時間或間隔而定，必要時可脫離指定的量。因此，在一些情況下，使用小於上文給出之最小劑量可為足夠的，而在其他情況下可超過上限。當投與較大量時，在一天內將其分成多個較小劑量可為可取的。
以下調配物實例說明本發明而不限制其範疇：
醫藥調配物之實例
將細粉狀活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合在一起。將混合物篩分，接著用聚乙烯吡咯啶酮之水溶液濕潤，捏合，濕法造粒且乾燥。將顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂篩分且混合在一起。將混合物壓縮以製成具有適當形狀及尺寸之錠劑。
將細粉狀活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起，將混合物篩分且以剩餘玉米澱粉及水處理以形 成顆粒，將其乾燥且篩分。添加且混合羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂，且壓縮混合物以形成適合尺寸之錠劑。
將活性物質、乳糖及纖維素混合在一起。將混合物篩分，接著用水濕潤，捏合，濕法造粒且乾燥，或乾法造粒，或直接與硬脂酸鎂最終摻合且壓縮成具有適合形狀及尺寸之錠劑。當濕法造粒時，添加額外乳糖或纖維素及硬脂酸鎂且將混合物壓縮以製成具有適當形狀及尺寸之錠劑。
D)安瓿溶液
將活性物質在水固有pH下或視情況在pH 5.5至6.5下溶解於水中，且添加氯化鈉以使其等張。過濾所得溶液使其不含熱原質，且在無菌條件下將濾液轉移於安瓿瓶中，隨後將其殺菌且藉由熔合密封。安瓿含有5mg、25mg及50mg活性物質。

Claims (28)

  1. 一種式(I)化合物 ，其中 R 1 為視情況經一或多個相同或不同R b1 及/或R c1 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；各R b1 獨立地選自-ORc1、-NRc1Rc1、鹵素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1及-N(C1-4烷基)C(O)Rc1；各R c1 彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R d1 及/或R e1 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；各R d1 獨立地選自-ORe1、-NRe1Re1、鹵素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1及-N(C1-4烷基)C(O)Re1；各R e1 彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R f1 及/或R g1 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團； 各R f1 獨立地選自-ORg1、-NRg1Rg1、鹵素、-CN、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1、-S(O)2NRg1Rg1、-NHC(O)Rg1及-N(C1-4烷基)C(O)Rg1；各R g1 獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基；R 2 及R 3 各自獨立地選自氫、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基，其中此C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基視情況經一或多個相同或不同R b2 及/或R c2 取代；各R b2 獨立地選自-ORc2、-NRc2Rc2、鹵素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2及-N(C1-4烷基)C(O)Rc2；各R c2 彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R d2 及/或R e2 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；各R d2 獨立地選自-ORe2、-NRe2Re2、鹵素、-CN、-C(O)Re2、-C(O)ORe2、-C(O)NRe2Re2、-S(O)2Re2、-S(O)2NRe2Re2、-NHC(O)Re2及-N(C1-4烷基)C(O)Re2；各R e2 彼此獨立地表示氫或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；A係選自苯基及5-6員雜芳基；各R 4 獨立地選自R a4 及R b4 ；各R a4 彼此獨立地為視情況經一或多個相同或不同R b4 及/或R c4 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7 環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；各R b4 獨立地選自-ORc4、-NRc4Rc4、鹵素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHSO2Rc4、-N(C1-4烷基)SO2Rc4、-NHC(O)Rc4及-N(C1-4烷基)C(O)Rc4；各R c4 彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R d4 及/或R e4 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；各R d4 獨立地選自-ORe4、-NRe4Re4、鹵素、-CN、-C(O)Re4、-C(O)ORe4、-C(O)NRe4Re4、-C(O)NRg4ORe4、-S(O)2Re4、-S(O)2NRe4Re4、-NHC(O)Re4及-N(C1-4烷基)C(O)Re4；各R e4 彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R f4 及/或R g4 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；各R f4 獨立地選自-ORg4、-NRg4Rg4、鹵素、-CN、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4、-C(O)NRg4Rg4、-C(O)NRg4ORg4、-S(O)2Rg4、-S(O)2NRg4Rg4、-NHC(O)Rg4及-N(C1-4烷基)C(O)Rg4；各R g4 獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基；r表示數字0、1、2或3 R 5 及R 6 各自獨立地選自氫、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；n表示數字0或1； 各R 7 獨立地選自鹵素、C1-4烷基、-CN、C1-4鹵烷基、-OC1-4烷基及-OC1-4鹵烷基；q表示數字0、1、2或3；W、X及Y各自獨立地選自-N=及-CH=其限制條件為各-CH=中之氫可經取代基R 7 (若存在)置換且W、X及Y中最多兩者可為-N=；V為氧或硫；或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(Ia) 或其鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R 1 為視情況經一或多個相同或不同R b1 及/或R c1 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基及C3-7環烷基之基團；各R b1 獨立地選自-ORc1、-NRc1Rc1、鹵素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1及-N(C1-4烷基)C(O)Rc1；各R c1 彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同R d1 及/或R e1 取代之選自C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團； 各R d1 獨立地選自-ORe1、-NRe1Re1、鹵素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1及-N(C1-4烷基)C(O)Re1；各R e1 彼此獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基；或其鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R 2 及R 3 中之一者為氫且另一者係選自苯基及5-6員雜芳基，其中此苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個相同或不同R b2 及/或R c2 取代；各R b2 獨立地選自-ORc2、-NRc2Rc2、鹵素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2及-N(C1-4烷基)C(O)Rc2；各R c2 彼此獨立地表示氫或選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、苯基、5-6員雜芳基及3-7員雜環基之基團；或其鹽。
  5. 如請求項4之化合物，其中R 2 及R 3 中之一者為氫且另一者係選自苯基及吡啶基，其中此苯基及吡啶基視情況經一或多個選自-OC1-6烷基、鹵素、C1-6烷基及C1-6鹵烷基之相同或不同取代基取代；或其鹽。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R 3 為氫；或其鹽。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中 A係選自苯基及5-6員雜芳基；各R 4 獨立地選自R a4 及R b4 ；各R a4 彼此獨立地為視情況經一或多個相同或不同R b4 及/或R c4 取代之選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基之基團；各R b4 獨立地選自-ORc4、-NRc4Rc4、鹵素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHSO2Rc4、-N(C1-4烷基)SO2Rc4、-NHC(O)Rc4及-N(C1-4烷基)C(O)Rc4；各R c4 彼此獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基；r表示數字0、1、2或3；或其鹽。
  8. 如請求項7之化合物，其中A係選自苯基及吡啶基；各R 4 獨立地選自R a4 及R b4 ；各R a4 彼此獨立地為視情況經一或多個相同或不同R b4 取代之C1-6烷基；各R b4 獨立地選自-ORc4、-NRc4Rc4、鹵素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHSO2Rc4、-N(C1-4烷基)SO2Rc4、-NHC(O)Rc4及-N(C1-4烷基)C(O)Rc4；各R c4 彼此獨立地選自氫及C1-6烷基；r表示數字0、1、2或3； 或其鹽。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R 5 及R 6 為氫；n表示數字0或1；或其鹽。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中各R 7 獨立地為鹵素且q為1或2；或其鹽。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中V為氧；或其鹽。
  12. 一種化合物，其選自 或其鹽。
  13. 如請求項1、2及12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
  14. 如請求項1、2及12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療及/或預防抑制MDM2與p53之間的相互作用具有治療效益的疾病及/或病狀。
  15. 如請求項1、2及12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病。
  16. 如請求項1、2及12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病，其中該化合物在至少一種其他細胞抑制或細胞毒性活性物質之前、之後或一起投與。
  17. 一種式A-4之合成中間物 ，其中 R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、V、W、X、Y、n及q如請求項1至11中任一項所定義；或其鹽。
  18. 一種如請求項17之式A-4之合成中間物或其鹽之用途，其用於合成如請求項1至11中任一項之化合物(I)或(Ia)。
  19. 一種式A-8之合成中間物 ，其中 R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、A、V、W、X、Y、n、q及r如請求項1至11中任一項所定義；或其鹽。
  20. 一種如請求項19之式A-8之合成中間物或其鹽之用途，其用於合成如請求項1至11中任一項之化合物(I)或(Ia)。
  21. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療及/或預防抑制MDM2與p53之間的相互作用具有治療效益之疾病及/或病狀的藥劑。
  22. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療及/或預防癌症之藥劑。
  23. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  24. 一種醫藥製劑，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種其他細胞抑制或細胞毒性活性物質。
  25. 一種細胞抑制或細胞毒性活性物質之用途，其用於製備適用於在如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或一起治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病的藥劑。
  26. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於在至少一種其他細胞抑制或細胞毒性活性物質之前、之後或一起治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病的藥劑。
  27. 一種用於對掌性分離如請求項1之化合物(I)的方法，其包含使一種對映異構體與對掌性鹼形成之鹽自化合物(I)於溶劑、較佳乙酸異丙酯中之溶液或懸浮液中沈澱，該對掌性鹼較佳選自(R)-及(S)-1,2,3,4-四氫萘基-1-胺。
  28. 一種用於合成中間物A-4之方法， 其包含使化合物A-1 與胺基醇A-2*反應 ，其中 R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、V、W、X、Y、n及q如請求項1所定義。
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