[go: up one dir, main page]

TW201607959A - Ｃｄｈ１９及ｃｄ３抗體構築體 - Google Patents

Ｃｄｈ１９及ｃｄ３抗體構築體 Download PDF

Info

Publication number
TW201607959A
TW201607959A TW104124830A TW104124830A TW201607959A TW 201607959 A TW201607959 A TW 201607959A TW 104124830 A TW104124830 A TW 104124830A TW 104124830 A TW104124830 A TW 104124830A TW 201607959 A TW201607959 A TW 201607959A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
seq
cdr
antibody
antibody construct
human
Prior art date
Application number
TW104124830A
Other languages
English (en)
Inventor
彼德 庫佛
派翠克 霍夫曼
托拜耳斯 瑞烏
勞夫 路特布斯
伊麗莎貝斯 那爾沃德
克勞蒂亞 布魯梅爾
肖守華
正 潘
狄尼里 維克瑞馬辛
Original Assignee
安美基研究（慕尼黑）公司
安美基公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 安美基研究（慕尼黑）公司, 安美基公司 filed Critical 安美基研究（慕尼黑）公司
Publication of TW201607959A publication Critical patent/TW201607959A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本發明提供一種雙特異性抗體構築體，其包含結合於標靶細胞表面上之人類CDH19的第一人類結合結構域及結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合結構域。此外，本發明提供一種編碼該抗體構築體之聚核苷酸、包含該聚核苷酸之載體及用該聚核苷酸或載體轉型或轉染之宿主細胞。此外，本發明提供一種用於產生本發明之抗體構築體的方法、該抗體構築體之醫療用途及包含該抗體構築體之套組。

Description

CDH19及CD3抗體構築體
本發明係關於一種雙特異性抗體構築體，其包含結合於標靶細胞表面上之人類CDH19的第一人類結合結構域及結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合結構域。此外，本發明提供一種編碼該抗體構築體之聚核苷酸、包含該聚核苷酸之載體及用該聚核苷酸或載體轉型或轉染之宿主細胞。此外，本發明提供一種用於產生本發明之抗體構築體的方法、該抗體構築體之醫療用途及包含該抗體構築體之套組。
黑素瘤為由黑素細胞之致癌轉型所導致的皮膚癌，黑素細胞為產生色素之皮膚細胞。截至2009年，黑素瘤僅在美國之盛行率超過870,000例(美國國家衛生研究院(US National Institutes of Health))。每年在美國新診斷出超過75,000例黑素瘤，且大致25%之患者在診斷時患有晚期疾病。儘管事實為原發性黑素瘤病例若足夠早地偵測到，則可藉由手術治癒，但黑素瘤仍為美國皮膚病死亡之主要原因，造成美國每年約10,000例死亡。一旦疾病已擴散及轉移，則預後不良，5年相對存活率為15%。
存在四種基本類型之黑素瘤。三種類型發生於皮膚表層中，且第四種類型為侵襲性且已更深地滲入皮膚中並可能已擴散至身體其他區域。
淺表擴散性黑素瘤為最常見的黑素瘤類型，佔全部病例之約70%。其在更深滲透之前沿皮膚表層生長極長時間。其首先以平坦或 略微突起之變色斑形式出現，該斑具有不規則邊界且可呈略微不對稱的形狀。顏色變化且你可看見茶色、棕色、黑色、紅色、藍色或白色區域。此類型之黑素瘤可出現在先前良性的痣中且最常發生於年輕人中。
惡性雀斑樣痣(Lentigo maligna)與淺表擴散性類型相似，因為其亦保持接近於皮膚表面相當長的時間且通常以平坦或輕度突起之斑點狀茶色、棕色或深棕色變色形式出現。其最常發生於老年人中。當此癌症變成侵襲性時，其稱為惡性雀斑樣痣黑素瘤。
肢端雀斑樣痣黑素瘤在更深穿透之前亦在淺表擴散。然而，其格外不同於其他黑素瘤，因為其通常在指甲下或在足底或手掌上以黑色或棕色變色形式出現。此類型之黑素瘤有時見於深膚色的人，且與淺表擴散性黑素瘤及惡性雀斑樣痣相比，可常常進展更快速。
結節性黑素瘤在其首次診斷時通常為侵襲性的。當其變成腫塊時，公認為惡性。其通常為黑色，但偶爾為藍色、灰色、白色、棕色、茶色、紅色或膚色。此為黑素瘤中最具侵襲性的，且見於10至15%之病例。
轉移性黑素瘤之常用治療包括化學療法、符合條件之患者的靶向療法(例如BRAF抑制劑治療用於具有BRAF突變之患者)及免疫療法。轉移性黑素瘤為已證明免疫療法不僅減緩疾病進展，且亦在晚期患者中引起治癒的腫瘤類型。介白素-2在1998年經核准用於轉移性黑素瘤，且在2011年，新一代免疫檢查點抑制劑之一員，靶向CTLA4之抗體獲得FDA核准。
CDH19為具有未知功能之II型鈣黏素跨膜蛋白。人類基因在2000年基於其與CDH7之序列相似性而選殖(Kools,P.等人Genomics.2000)。自黑素細胞cDNA庫分離CDH19之表現序列標記(EST)，表明CDH19之表現可侷限於來源於神經脊之細胞(Kools,P.等人Genomics. 2000)。在此觀點之支持下，發現大鼠CDH19主要在大鼠胚胎發育期間在神經節及神經鞘細胞中表現(Takahashi,M.及Osumi,O.Devl Dynamics.2005)。
在西方墨點法、免疫組織化學或流動式細胞測量術中偵測CDH19之診斷抗體為此項技術中已知及市售的。彼等抗體包含在動物宿主中生成之多株及單株抗體。
在專屬mRNA表現資料之內部分析中，已意外發現與正常未轉型組織相比，CDH19表現在原發性及轉移性黑素瘤中升高。內部分析亦證實CDH19在正常組織中之表現侷限於源自神經脊之外周神經節及神經纖維。在正常組織及腫瘤組織中之差異性CDH19表現使得此蛋白質受細胞表面靶向療法之關注。雖然CDH19論述為作為與一些癌症類型(參見例如WO 2009/055937)或帕金森氏病(Parkinson's disease)(參見例如WO 2005/067391)相關聯之標記物長清單的一部分的一種標記物，但CDH19未曾論述為與黑素瘤有關之預後標記物或藥物標靶。
由於仍需要其他可用於治療黑素瘤之選項，故在此提供以具有一個針對CDH19之結合結構域及針對T細胞上之CD3的第二結合結構域的雙特異性抗體構築體形式解決此問題之方式及方法。
因此，在第一態樣中，本發明提供一種雙特異性抗體構築體，其包含結合於標靶細胞表面上之人類CDH19的第一人類結合結構域及結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合結構域，其中該第一結合結構域包含含有選自以下組成之群中之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之VH區及含有選自以下組成之群中之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之VL區：(a)SEQ ID NO：14中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：15中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：16中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：17中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：18中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：19中所示之 CDR-L3；SEQ ID NO：27中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：28中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：29中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：30中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：31中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：32中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：40中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：41中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：42中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：43中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：44中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：45中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：53中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：54中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：55中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：56中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：57中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：58中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：66中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：67中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：68中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：69中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：70中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：71中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：79中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：80中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：81中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：82中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：83中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：84中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：92中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：93中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：94中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：95中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：96中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：97中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：105中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：106中所示之 CDR-H2、SEQ ID NO：107中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：108中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：109中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：110中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：118中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：119中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：120中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：121中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：122中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：123中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：131中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：132中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：133中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：134中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：135中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：136中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：144中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：145中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：146中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：147中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：148中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：149中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：157中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：158中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：159中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：160中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：161中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：162中所示之CDR-L3，SEQ ID NO：170中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：171中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：172中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：173中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：174中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：175中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：183中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：184中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：185中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：186中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：187中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：188中所 示之CDR-L3；SEQ ID NO：196中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：197中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：198中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：199中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：200中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：201中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：209中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：210中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：211中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：212中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：213中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：214中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：222中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：223中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：224中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：225中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：226中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：227中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：235中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：236中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：237中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：238中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：239中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：240中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：248中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：249中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：250中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：251中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：252中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：253中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：261中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：262中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：263中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：264中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：265中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：266中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：274中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：275中所示之 CDR-H2、SEQ ID NO：276中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：277中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：278中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：279中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：287中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：288中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：289中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：290中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：291中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：292中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：300中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：301中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：302中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：303中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：304中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：305中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：313中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：314中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：315中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：316中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：317中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：318中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：508中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：509中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：510中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：511中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：512中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：513中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：521中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：522中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：523中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：524中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：525中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：526中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：534中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：535中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：536中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：537中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：538中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：539中所 示之CDR-L3；SEQ ID NO：547中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：548中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：549中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：550中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：551中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：552中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：560中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：561中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：562中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：563中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：564中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：565中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：573中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：574中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：575中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：576中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：577中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：578中所示之CDR-L3；及SEQ ID NO：586中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：587中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：588中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：589中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：590中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：591中所示之CDR-L3；及(b)SEQ ID NO：1中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：2中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：3中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：4中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：5中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：6中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：326中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：327中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：328中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：329中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：330中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：331中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：339中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：340中所示之 CDR-H2、SEQ ID NO：341中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：342中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：343中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：344中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：352中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：353中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：354中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：355中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：356中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：357中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：365中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：366中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：367中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：368中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：369中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：370中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：378中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：379中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：380中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：381中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：382中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：383中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：391中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：392中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：393中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：394中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：395中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：396中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：404中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：405中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：406中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：407中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：408中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：409中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：417中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：418中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：419中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：420中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：421中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：422中所 示之CDR-L3；SEQ ID NO：430中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：431中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：432中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：433中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：434中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：435中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：443中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：444中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：445中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：446中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：447中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：448中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：456中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：457中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：458中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：459中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：460中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：461中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：482中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：483中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：484中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：485中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：486中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：487中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：495中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：496中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：497中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：498中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：499中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：500中所示之CDR-L3；及SEQ ID NO：599中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：600中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：601中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：602中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：603中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：604中所示之CDR-L3。
如隨附實例3中所述，大量CDH19特異性結合結構域已對於其結 合特異性加以表徵，且彼等結合結構域分類成兩個不同組，每一組特異性識別一個CDH19抗原決定基叢集。在本發明之上下文中，人類CDH19之細胞外結構域中所確定的抗原決定基叢集示於圖5中。第一組結合結構域經鑑別結合於人類CDH19抗原決定基叢集1且涵蓋包含上文項目(a)下所示之CDR序列的結合結構域。此第一組結合結構域較佳不結合於CDH19胺基酸序列內之任何額外抗原決定基或抗原決定基叢集(除抗原決定基叢集1以外)。第二組結合結構域經鑑別結合於人類CDH19抗原決定基叢集3且涵蓋包含上文項目(b)下所示之CDR序列的結合結構域。此第二組結合結構域較佳不結合於CDH19胺基酸序列內之任何額外抗原決定基或抗原決定基叢集(除抗原決定基叢集3以外)。人類CDH19之抗原決定基叢集1及3對應於如SEQ ID NO：1836中44-141(抗原決定基叢集1)及SEQ ID NO：1836中250-364(抗原決定基叢集3)之胺基酸殘基。
必須注意，如本文所用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個提及物。因此，例如提及「試劑」包括此類不同試劑中之一或多者，且提及「該方法」包括提及一般熟習此項技術者已知的可對本文所述之方法進行修改或取代的等效步驟及方法。
除非另外指示，否則在一系列要素之前的術語「至少」應理解為指代系列中之每一要素。僅僅使用常規實驗，熟習此項技術者將想到或能夠確定本文所述之本發明之特定實施例的多個等效物。此類等效物意欲由本發明涵蓋。
本文各處所用之術語「及/或」包括含義「及」、「或」及「由該術語連接之要素之所有或任何其他組合」。
如本文所用，術語「約」或「大致」意謂在既定值或範圍之±20%內、較佳±15%內、更佳±10%內且最佳±5%內。
在本說明書通篇及隨後申請專利範圍中，除非上下文另外要求，否則詞語「包含(comprise)」及諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」之變化形式應理解為暗示包括所述整數或步驟或整數或步驟之群，但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟之群。當在本文中使用時，術語「包含」可經術語「含有」或「包括」取代，或有時當在本文中使用時，經術語「具有」取代。
當在本文中使用時，「由……組成」排除所主張要素中未規定之任何要素、步驟或成分。當在本文中使用時，「基本上由……組成」不排除實質上不影響申請專利範圍之基本及新穎特徵之材料或步驟。
在本文各情況下，術語「包含」、「基本上由……組成」及「由……組成」中任一者可經其他兩個術語中之任一者替換。
術語「抗體構築體」係指結構及/或功能基於抗體(例如全長或完整免疫球蛋白分子)之結構及/或功能的分子。因此，抗體構築體能夠結合於其特異性標靶或抗原。此外，本發明之抗體構築體包含抗體之允許標靶結合之最小結構需要。此最小需要可例如藉由存在至少三個輕鏈CDR(亦即VL區之CDR1、CDR2及CDR3)及/或三個重鏈CDR(亦即VH區之CDR1、CDR2及CDR3)定義。本發明之構築體所基於之抗體包括例如單株、重組、嵌合、去免疫、人類化及人類抗體。
包括駱駝抗體及藉由生物技術或蛋白質工程改造方法或製程產生之其他免疫球蛋白抗體之全長或完整抗體在本發明之「抗體構築體」之定義內。此等全長抗體可為例如單株、重組、嵌合、去免疫、人類化及人類抗體。全長抗體之片段(諸如VH、VHH、VL、(s)dAb、Fv、Fd、Fab、Fab'、F(ab')2或「r IgG」(「半抗體」))亦在「抗體構築體」之定義內。本發明之抗體構築體亦可為抗體之經修飾片段，亦稱為抗體變異體，諸如scFv；di-scFv或bi(s)-scFv；scFv-Fc；scFv拉鏈；scFab；Fab2；Fab3；雙功能抗體；單鏈雙功能抗體；串聯雙功 能抗體(Tandab)；串聯di-scFv；串聯tri-scFv；「微型抗體」，其由如下結構例示：(VH-VL-CH3)2、(scFv-CH3)2或(scFv-CH3-scFv)2；多功能抗體，諸如三功能抗體或四功能抗體；及單結構域抗體，諸如奈米抗體或僅包含一個可變結構域(其可為VHH、VH或VL)之獨立於其他V區或結構域特異性結合抗原或抗原決定基的單可變結構域抗體。
此外，術語「抗體構築體」之定義包括單價、二價及多價(polyvalent/multivalent)構築體，且因此包括特異性結合於僅一種抗原結構之單特異性構築體以及經由不同結合結構域特異性結合超過一種抗原結構(例如兩種、三種或三種以上)之雙特異性及多特異性(polyspecific/multispecific)構築體。此外，術語「抗體構築體」之定義包括僅由一個多肽鏈組成之分子以及由超過一個多肽鏈組成之分子，該等鏈可相同(均二聚體、均三聚體或均寡聚物)或不同(雜二聚體、雜三聚體或雜寡聚物)。以上鑑別之抗體及其變異體或衍生物之實例尤其描述於Harlow及Lane,Antibodies a laboratory manual,CSHL Press(1988)及Using Antibodies：a laboratory manual,CSHL Press(1999)；Kontermann及Dübel,Antibody Engineering,Springer，第2版2010；及Little,Recombinant Antibodies for Immunotherapy,Cambridge University Press 2009中。
本發明之抗體構築體較佳為「活體外產生之抗體構築體」。此術語係指根據上述定義之抗體構築體，其中所有或一部分可變區(例如至少一個CDR)在非免疫細胞選擇，例如活體外噬菌體呈現、蛋白晶片或可測試候選序列結合於抗原之能力的任何其他方法中產生。因此，此術語較佳排除僅藉由在動物免疫細胞中進行基因組重排產生的序列。「重組抗體」為經由使用重組DNA技術或遺傳工程改造製備之抗體。
如本文所用，術語「單株抗體」(mAb)或單株抗體構築體係指自 實質上同種抗體之群體獲得的抗體，亦即，構成該群體之個別抗體除可少量存在之可能天然存在之突變及/或轉譯後修飾(例如異構化、醯胺化)以外為相同的。與通常包括針對不同決定子(或抗原決定基)之不同抗體的習知(多株)抗體製劑相比，單株抗體對抗原上之單一抗原位點或決定子具有高度特異性。除其特異性之外，單株抗體之有利之處在於其藉由融合瘤培養合成，因此未受其他免疫球蛋白污染。修飾語「單株」指示抗體之特徵為自實質上同種之抗體群體獲得，且不應理解為需要藉由任何特定方法產生該抗體。
為製備單株抗體，可使用提供由連續細胞株培養物製備之抗體的任何技術。舉例而言，欲使用之單株抗體可藉由首先由Kohler等人，Nature,256：495(1975)描述之融合瘤方法製得或可藉由重組DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號)製得。製備人類單株抗體之其他技術的實例包括三源雜交瘤技術、人類B細胞融合瘤技術(Kozbor,Immunology Today 4(1983),72)及EBV融合瘤技術(Cole等人，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,Inc.(1985),77-96)。
融合瘤可隨後使用標準方法篩選，諸如酶聯免疫吸附分析(ELISA)及表面電漿子共振(BIACORETM )分析，以鑑別一或多個產生與特定抗原特異性結合之抗體的融合瘤。相關抗原之任何形式可用作免疫原，例如重組抗原、天然存在形式、其任何變異體或片段以及其抗原肽。如BIAcore系統中所採用之表面電漿子共振可用於增加結合於標靶抗原之抗原決定基(諸如CDH19或CD3ε)的噬菌體抗體的功效(Schier,Human Antibodies Hybridomas 7(1996),97-105；Malmborg,J.Immunol.Methods 183(1995),7-13)。
製備單株抗體之另一例示性方法包括篩選蛋白質表現庫，例如噬菌體呈現庫或核糖體呈現庫。噬菌體呈現描述於例如Ladner等人， 美國專利第5,223,409號；Smith(1985)Science 228：1315-1317，Clackson等人，Nature,352：624-628(1991)及Marks等人，J.Mol.Biol.,222：581-597(1991)中。
除使用呈現庫以外，可使用相關抗原使非人類動物(例如嚙齒動物(諸如小鼠、倉鼠、兔或大鼠))免疫。在一個實施例中，非人類動物包括人類免疫球蛋白基因之至少一部分。舉例而言，可用人類Ig(免疫球蛋白)基因座之大片段工程改造小鼠抗體產生缺陷型小鼠品系。使用融合瘤技術，可製造及選擇來源於具有所需特異性之基因的抗原特異性單株抗體。參見例如XENOMOUSETM ；Green等人(1994)Nature Genetics 7：13-21；US 2003-0070185；WO 96/34096及WO96/33735。
單株抗體亦可獲自非人類動物，隨後使用此項技術中已知之重組DNA技術修飾，例如人類化、去免疫、使其嵌合等。經修飾之抗體構築體的實例包括非人類抗體之人類化變異體、「親和力成熟」抗體(參見例如Hawkins等人，J.Mol.Biol.254,889-896(1992)及Lowman等人，Biochemistry 30,10832-10837(1991))及具有改變之效應功能的抗體突變體(參見例如美國專利5,648,260；Kontermann及Dübel(2010)，上述引文及Little(2009)，上述引文)。
在免疫學中，親和力成熟為如下方法，藉由該方法在免疫反應過程期間B細胞產生對抗原具有增加之親和力的抗體。在重複暴露於相同抗原下，宿主將產生具有相繼增大之親和力的抗體。如天然原型，活體外親和力成熟基於突變及選擇之原理。活體外親和力成熟已成功地用於使抗體、抗體構築體及抗體片段最佳化。CDR內部之隨機突變使用射線、化學誘變劑或易錯PCR引入。另外，遺傳多樣性可藉由鏈改組而增加。使用呈現方法(如噬菌體呈現)之兩或三輪突變及選擇通常產生親和力在低奈莫耳範圍內之抗體片段。
抗體構築體之胺基酸取代變異的較佳類型涉及取代親本抗體(例如人類化或人類抗體)之一或多個高變區殘基。一般而言，選擇用於進一步研究之所得變異體應相對於產生其之親本抗體具有經改良之生物特性。產生此類取代變異體之適宜方式涉及使用噬菌體呈現之親和力成熟。簡言之，使數個高變區位點(例如6-7個位點)突變以在各位點產生所有可能之胺基酸取代。由此產生之抗體變異體以單價方式自絲狀噬菌體粒子以與封裝在各粒子內之M13的基因III產物的融合物形式呈現。隨後如本文所揭示將噬菌體呈現之變異體針對其生物活性(例如結合親和力)進行篩選。為鑑別用於修飾之候選高變區位點，可進行丙胺酸掃描突變誘發以鑑別顯著有助於抗原結合之高變區殘基。或者或另外，分析抗原-抗體複合物的晶體結構以鑑別在結合結構域與例如人類CDH19之間的接觸點可為有益的。此類接觸殘基及相鄰殘基為根據本文中詳述之技術用於取代的候選物。在產生此等變異體後，如本文所述對變異體組進行篩選，且可在一或多個相關分析中選擇具有優良特性之抗體用於進一步研究。
本發明之單株抗體及抗體構築體尤其包括「嵌合」抗體(免疫球蛋白)，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與來源於特定物種或屬於特定抗體類別或子類之抗體中的相應序列一致或同源，而鏈之其餘部分與來源於另一物種或屬於另一抗體類別或子類之抗體中的相應序列以及此類抗體之片段(只要其展現所需生物活性即可)一致或同源(美國專利第4,816,567號；Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81：6851-6855(1984))。本文中所關注之嵌合抗體包括「靈長類化」抗體，其包含來源於非人類靈長類動物(例如，舊世界猴、猿等)之可變結構域抗原結合序列及人類恆定區序列。已描述多種製備嵌合抗體之方法。參見例如Morrison等人，Proc.Natl.Acad.ScL U.S.A.81：6851,1985；Takeda等人，Nature 314：452,1985；Cabilly等人，美國專利第4,816,567號； Boss等人，美國專利第4,816,397號；Tanaguchi等人，EP 0171496；EP 0173494；及GB 2177096。
抗體、抗體構築體或抗體片段亦可藉由WO 98/52976及WO 00/34317中所揭示之方法藉由人類T細胞抗原決定基的特異性缺失(稱為「去免疫」的方法)修飾。簡言之，針對結合於MHC II類之肽分析抗體之重鏈及輕鏈可變結構域；此等肽表示潛在T細胞抗原決定基(如WO 98/52976及WO 00/34317所定義)。為偵測潛在T細胞抗原決定基，可應用稱為「肽穿線」之電腦模型化法，且另外，可搜索人類MHC II類結合肽之資料庫中的VH及VL序列中所存在之基元，如WO 98/52976及WO 00/34317中所述。此等基元結合於18種主要MHC II類DR異型中之任一者，因此構成潛在T細胞抗原決定基。所偵測之潛在T細胞抗原決定基可藉由取代可變結構域中之少數胺基酸殘基或較佳藉由單一胺基酸取代基來消除。通常，進行保守取代。常常但非排他地，可使用對人類生殖系抗體序列中之位置常見的胺基酸。人類生殖系序列揭示於例如Tomlinson等人，(1992)J.MoI.Biol.227：776-798；Cook,G.P.等人(1995)Immunol.Today Vol.16(5)：237-242；及Tomlinson等人(1995)EMBO J.14：14：4628-4638中。V BASE目錄提供人類免疫球蛋白可變區序列之綜合目錄(由Tomlinson,LA.等人，MRC Centre for Protein Engineering,Cambridge,UK彙編)。此等序列可用作人類序列之來源，例如用於構架區及CDR。亦可使用共同人類構架區，例如如美國專利第6,300,064號中所述。
「人類化」抗體、抗體構築體或其片段(諸如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗體之其他抗原結合子序列)為大多人類序列之抗體或免疫球蛋白，其含有來源於非人類免疫球蛋白之最小序列。在極大程度上，人類化抗體為人類免疫球蛋白(受體抗體)，其中來自受體高變區(亦為CDR)之殘基經來自非人類(例如嚙齒動物)物種(供體抗體)(諸如 具有所需特異性、親和力及能力之小鼠、大鼠、倉鼠或兔)的高變區之殘基置換。在一些情況下，人類免疫球蛋白之Fv構架區(FR)殘基經相應非人類殘基置換。此外，如本文所用之「人類化抗體」亦可包含未在受體抗體抑或供體抗體中發現之殘基。進行此等修飾以進一步改進及優化抗體效能。人類化抗體亦可包含免疫球蛋白恆定區(Fc)的至少一部分、通常人類免疫球蛋白之恆定區的至少一部分。關於另外詳情，參見Jones等人，Nature,321：522-525(1986)；Reichmann等人，Nature,332：323-329(1988)；及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.,2：593-596(1992)。
人類化抗體或其片段可藉由用人類Fv可變結構域之等效序列置換不直接參與抗原結合之Fv可變結構域之序列產生。產生人類化抗體或其片段之例示性方法由Morrison(1985)Science 229：1202-1207；Oi等人(1986)BioTechniques 4：214；及US 5,585,089；US 5,693,761；US 5,693,762；US 5,859,205；及US 6,407,213提供。彼等方法包括分離、操控及表現編碼來自重鏈或輕鏈中之至少一者的免疫球蛋白Fv可變結構域之全部或一部分的核酸序列。此類核酸可獲自產生針對上述預定標靶之抗體的融合瘤以及來自其他來源。可接著將編碼人類化抗體分子之重組DNA選殖至適當表現載體中。
人類化抗體亦可使用表現人類重鏈及輕鏈基因但不能表現內源小鼠免疫球蛋白重鏈及輕鏈基因之轉殖基因動物(諸如小鼠)產生。Winter描述可用於製備本文所述之人類化抗體的例示性CDR移植法(美國專利第5,225,539號)。特定人類抗體之全部CDR可用非人類CDR之至少一部分置換，或僅一些CDR可用非人類CDR置換。僅需要置換人類化抗體結合於預定抗原所需數目的CDR。
人類化抗體可藉由引入保守取代、共同序列取代、生殖系取代及/或回復突變最佳化。此類經改變之免疫球蛋白分子可藉由此項技 術中已知之數種技術中之任一者製備(例如Teng等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,80：7308-7312,1983；Kozbor等人，Immunology Today,4：7279,1983；Olsson等人，Meth.Enzymol.,92：3-16,1982及EP 239 400。
術語「人類抗體」、「人類抗體構築體」及「人類結合結構域」包括具有實質上對應於此項技術中已知之人類生殖系免疫球蛋白序列之抗體區(諸如可變及恆定區或結構域)之抗體、抗體構築體及結合結構域，包括例如Kabat等人，(1991)(上述引文)所述者。本發明之人類抗體、抗體構築體或結合結構域可例如在CDR及尤其在CDR3中包括並非由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或位點特異性突變誘發或藉由活體內體細胞突變引入的突變)。人類抗體、抗體構築體或結合結構域可有至少一個、兩個、三個、四個、五個或五個以上位置經並非由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基置換。如本文所用之人類抗體、抗體構築體及結合結構域之定義亦涵蓋全人類抗體，其僅包括抗體之非人工及/或遺傳改變之人類序列，其可藉由使用諸如Xenomouse之技術或系統獲得。
在一些實施例中，本發明之抗體構築體為「經分離」或「實質上純」的抗體構築體。「經分離」或「實質上純」在用於描述本文所揭示之抗體構築體時意謂抗體構築體已自其產生環境之組分鑑別、分離及/或回收。抗體構築體較佳不或實質上不與來自其產生環境的所有其他組分締合。其產生環境之污染物組分(諸如由經重組轉染細胞產生的污染物組分)為通常干擾多肽之診斷性或治療性用途之物質，且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶質。抗體構築體可例如佔既定樣品中總蛋白質之至少約5重量%或至少約50重量%。應瞭解，經分離蛋白質可視情況而定，佔總蛋白質含量之5重量%至99.9重量%。多肽可經由使用誘導性啟動子或高表現啟動子以顯著較高濃度製 備，以使得其以增加之濃度水準製備。定義包括在此項技術中已知之多種生物體及/或宿主細胞中產生抗體構築體。在較佳實施例中，抗體構築體(1)藉由使用轉杯式測序儀純化至一定程度以足以獲得N端或內部胺基酸序列之至少15個殘基，或(2)藉由SDS-PAGE在非還原或還原條件下使用考馬斯藍(Coomassie blue)或較佳銀染色純化至均質。然而，通常，經分離抗體構築體將藉由至少一個純化步驟製備。
術語「結合結構域」與本發明有關的特徵在於分別(特異性)結合於標靶分子(抗原)CDH19及CD3上之既定標靶抗原決定基或既定標靶位點/與其相互作用/識別其的結構域。第一結合結構域(識別CDH19)之結構及功能，及較佳同樣第二結合結構域(CD3)之結構及/或功能基於抗體(例如全長或完整免疫球蛋白分子)之結構及/或功能。根據本發明，第一結合結構域之特徵在於存在三個輕鏈CDR(亦即VL區之CDR1、CDR2及CDR3)及三個重鏈CDR(亦即VH區之CDR1、CDR2及CDR3)。第二結合結構域較佳亦包含抗體之允許標靶結合之最小結構需要。更佳地，第二結合結構域包含至少三個輕鏈CDR(亦即VL區之CDR1、CDR2及CDR3)及/或三個重鏈CDR(亦即VH區之CDR1、CDR2及CDR3)。據設想，第一及/或第二結合結構域藉由噬菌體呈現或庫篩選方法產生或獲得而非藉由將來自預先存在之(單株)抗體之CDR序列移植於骨架中產生或獲得。
根據本發明，結合結構域較佳呈多肽形式。此類多肽可包括蛋白質部分及非蛋白質部分(例如化學連接子或化學交聯劑，諸如戊二醛)。蛋白質(包括其片段，較佳生物活性片段及肽，通常具有少於30個胺基酸)包含兩個或兩個以上經由共價肽鍵彼此偶合之胺基酸(產生胺基酸之鏈)。如本文所用之術語「多肽」描述分子之群，其通常由超過30個胺基酸組成。多肽可進一步形成多聚體，諸如二聚體、三聚體及更高級寡聚物，亦即由超過一個多肽分子組成。形成此類二聚 體、三聚體等之多肽分子可相同或不相同。此類多聚體之相應高級結構因此稱為均二聚體或雜二聚體、均三聚體或雜三聚體等。雜多聚體之實例為抗體分子，其在其天然存在之形式下由兩個相同多肽輕鏈及兩個相同多肽重鏈組成。術語「肽」、「多肽」及「蛋白質」亦指經天然修飾之肽/多肽/蛋白質，其中修飾例如藉由轉譯後修飾(如糖基化、乙醯化、磷酸化及其類似修飾)進行。「肽」、「多肽」或「蛋白質」在本文提及時亦可經化學修飾，諸如聚乙二醇化。此類修飾為此項技術中所熟知且描述於下文中。
如上文所提及，結合結構域通常可包含抗體輕鏈可變區(VL)及抗體重鏈可變區(VH)；然而其不必包含兩者。Fd片段例如具有兩個VH區且常常保留完整抗原結合結構域之一些抗原結合功能。(經修飾之)抗原結合抗體片段的實例包括(1)Fab片段，即具有VL、VH、CL及CH1結構域之單價片段；(2)F(ab')2片段，即具有兩個在鉸鏈區由二硫橋鍵連接之Fab片段的二價片段；(3)具有兩個VH及CH1結構域之Fd片段；(4)具有抗體之單臂的VL及VH結構域的Fv片段；(5)dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 341：544-546)，其具有VH域；(6)經分離之互補決定區(CDR)，及(7)單鏈Fv(scFv)，後者為較佳(例如來源於scFV庫)。
包含至少一個人類結合結構域之抗體及抗體構築體避免一些與具有非人類(諸如嚙齒動物，例如鼠類、大鼠、倉鼠或兔)可變及/或恆定區之抗體或抗體構築體有關的問題。此類源自嚙齒動物之蛋白質的存在可引起抗體或抗體構築體之快速清除或可引起患者針對抗體或抗體構築體產生免疫反應。為避免使用源自嚙齒動物之抗體或抗體構築體，人類或全人類抗體/抗體構築體可經由向嚙齒動物中引入人類抗體功能以使得嚙齒動物產生全人類抗體來產生。
在YAC中選殖及重建構兆鹼基大小之人類基因座且將其引入小鼠 生殖系中的能力提供一種闡明極大或粗略定位之基因座之功能組分以及產生人類疾病之適用模型的有力方法。此外，使用此類技術用人類等效物取代小鼠基因座可提供對發育期間人類基因產物之表現及調節、其與其他系統之聯繫及其參與疾病誘發及進展的獨到見解。
此類策略之重要實際應用為小鼠體液免疫系統之「人類化」。將人類免疫球蛋白(Ig)基因座引入內源Ig基因已失活之小鼠提供研究抗體之程式化表現及組裝以及其在B細胞發育中之作用的潛在機制的機會。此外，此類策略可提供產生全人類單株抗體(mAb)的理想來源，其為朝向實現人類疾病之抗體療法之前景的重要里程碑。全人類抗體或抗體構築體預期使小鼠mAb或衍生自小鼠之mAb固有的免疫原性及過敏反應減至最小，因此提高所投與抗體/抗體構築體之功效及安全性。使用全人類抗體或抗體構築體可預期在治療需要重複化合物投藥之慢性及復發性人類疾病(諸如發炎、自體免疫及癌症)中提供實質性優勢。
朝向此目標之一種方法為用人類Ig基因座之大片段工程改造小鼠抗體產生缺陷型小鼠品系以預測此類小鼠將在小鼠抗體不存在下產生大譜系之人類抗體。大人類Ig片段將保持大可變基因多樣性以及適當調節抗體產生及表現。藉由採用小鼠機構進行抗體多樣化及選擇及對人類蛋白之缺乏免疫耐受性，此等小鼠品系中再產生之人類抗體譜將針對任何相關抗原(包括人類抗原)產生高親和力抗體。使用融合瘤技術，具有所需特異性之抗原特異性人類mAb可容易地產生且選擇。此通用策略結合第一XenoMouse小鼠品系的產生加以展現(參見Green等人，Nature Genetics 7：13-21(1994))。XenoMouse品系用分別含有人類重鏈基因座及κ輕鏈基因座之245kb及190kb大小之生殖系構型片段的酵母人造染色體(YAC)工程改造，該等染色體含有核心可變及恆定區序列。含人類Ig之YAC據證明與小鼠系統相容以用於抗體重排及表現 且能夠取代失活之小鼠Ig基因。此藉由其誘導B細胞發育、產生全人類抗體之成人樣人類譜系及產生抗原特異性人類mAb之能力展現。此等結果亦表明引入含有較大量V基因之人類Ig基因座之較大部分、其他調節元件及人類Ig恆定區可實質上再現特徵為對感染及免疫之人類體液反應的完整譜系。Green等人之研究近年來延伸至經由分別引入人類重鏈基因座及κ輕鏈基因座之兆鹼基大小之生殖系構型YAC片段來引入大於約80%人類抗體譜系。參見Mendez等人Nature Genetics 15：146-156(1997)及美國專利申請案序號08/759,620。
XenoMouse小鼠之產生進一步論述及示於美國專利申請案序號07/466,008、序號07/610,515、序號07/919,297、序號07/922,649、序號08/031,801、序號08/112,848、序號08/234,145、序號08/376,279、序號08/430,938、序號08/464,584、序號08/464,582、序號08/463,191、序號08/462,837、序號08/486,853、序號08/486,857、序號08/486,859、序號08/462,513、序號08/724,752及序號08/759,620；及美國專利第6,162,963號、第6,150,584號、第6,114,598號、第6,075,181號及第5,939,598號及日本專利第3 068 180 B2號、第3 068 506 B2號及第3 068 507 B2號。亦參見Mendez等人Nature Genetics 15：146-156(1997)；及Green及Jakobovits J.Exp.Med.188：483-495(1998)；EP 0 463 151 B1；WO 94/02602；WO 96/34096；WO 98/24893；WO 00/76310及WO 03/47336。
在替代方法中，包括GenPharm International,Inc.之其他人已採用「小基因座」方法。在小基因座方法中，經由包括來自Ig基因座之碎片(個別基因)來模擬外源Ig基因座。因此，一或多個VH基因、一或多個DH基因、一或多個JH基因、μ恆定區及第二恆定區(較佳為γ恆定區)形成用於插入動物中之構築體。此方法描述於Surani等人之美國專利第5,545,807號；及Lonberg及Kay之美國專利第5,545,806號、第 5,625,825號、第5,625,126號、第5,633,425號、第5,661,016號、第5,770,429號、第5,789,650號、第5,814,318號、第5,877,397號、第5,874,299號及第6,255,458號；Krimpenfort及Berns之美國專利第5,591,669號及第6,023,010號；Berns等人之美國專利第5,612,205號、第5,721,367號及第5,789,215號；及Choi及Dunn之美國專利第5,643,763號；及GenPharm International美國專利申請案序號07/574,748、序號07/575,962、序號07/810,279、序號07/853,408、序號07/904,068、序號07/990,860、序號08/053,131、序號08/096,762、序號08/155,301、序號08/161,739、序號08/165,699、序號08/209,741。亦參見EP 0 546 073 B1、WO 92/03918、WO 92/22645、WO 92/22647、WO 92/22670、WO 93/12227、WO 94/00569、WO 94/25585、WO 96/14436、WO 97/13852及WO 98/24884及美國專利第5,981,175號。另外參見Taylor等人(1992)、Chen等人(1993)、Tuaillon等人(1993)、Choi等人(1993)、Lonberg等人(1994)、Taylor等人(1994)及Tuaillon等人(1995)、Fishwild等人(1996)。
Kirin亦已證明由小鼠產生人類抗體，其中經由微細胞融合將染色體之大碎片或完整染色體引入。參見歐洲專利申請案第773 288號及第843 961號。Xenerex Biosciences正在研發可能產生人類抗體的技術。在此技術中，SCID小鼠用人類淋巴細胞(例如B細胞及/或T細胞)重建。隨後用抗原使小鼠免疫且該等小鼠可產生針對該抗原之免疫反應。參見美國專利第5,476,996號；第5,698,767號及第5,958,765號。
人類抗小鼠抗體(HAMA)反應已引導行業製備嵌合或其他人類化抗體。然而，預期將觀察到某些人類抗嵌合抗體(HACA)反應，尤其在抗體之長期或多劑量利用中。因此，需要提供包含針對CDH19之全人類結合結構域及針對CD3之全人類結合結構域的抗體構築體，以消除HAMA或HACA反應的問題及/或效應。
術語「(特異性)結合於」、「(特異性)識別」、「(特異性)針對」及「與……(特異性)反應」根據本發明意謂結合結構域與位於標靶蛋白或抗原(CDH19/CD3)上之抗原決定基的一或多個、較佳至少兩個、更佳至少三個且最佳至少四個胺基酸相互作用或特異性相互作用。
術語「抗原決定基」係指抗原上結合結構域(諸如抗體或免疫球蛋白或抗體或免疫球蛋白之衍生物或片段)特異性結合的位點。「抗原決定基」為抗原性的，因此術語抗原決定基有時在本文中亦稱為「抗原結構」或「抗原決定子」。因此，結合結構域為「抗原相互作用位點」。該結合/相互作用亦理解為定義「特異性識別」。
「抗原決定基」可由藉由蛋白質之三級摺疊毗鄰之鄰接胺基酸或非鄰接胺基酸形成。「線性抗原決定基」為胺基酸一級序列包含識別之抗原決定基的抗原決定基。線性抗原決定基在獨特序列中通常包括至少3個或至少4個、且更通常至少5個或至少6個或至少7個、例如約8至約10個胺基酸。
與線性抗原決定基相比，「構形抗原決定基」為如下抗原決定基，其中構成抗原決定基之胺基酸的一級序列並非所識別抗原決定基之唯一指定組分(例如胺基酸之一級序列並非必須由結合結構域識別的抗原決定基)。通常，構形抗原決定基相對於線性抗原決定基包含增加數目之胺基酸。關於構形抗原決定基之識別，結合結構域識別抗原之三維結構，較佳其肽或蛋白質或片段(在本發明之上下文中，一個結合結構域之抗原包含在CDH19蛋白質內)。舉例而言，當蛋白質分子摺疊以形成三維結構時，形成構形抗原決定基之某些胺基酸及/或多肽主鏈變得毗鄰，使抗體能夠識別抗原決定基。確定抗原決定基之構形的方法包括(但不限於)x射線結晶學、二維核磁共振(2D-NMR)光譜法及定點旋轉標記及電子順磁共振(EPR)光譜法。
所提供之實例描述表徵既定結合結構域的另一方法，其包括測 試既定結合結構域是否結合於既定蛋白質(詳言之CDH19)的一或多個抗原決定基叢集。
如本文所用，術語「抗原決定基叢集」表示處於抗原確定之鄰接拉伸中的全部抗原決定基。抗原決定基叢集可包含一個、兩個或兩個以上抗原決定基。「抗原決定基叢集」之概念亦用於表徵本發明之抗體構築體的特徵。在本發明之上下文中，CDH19之細胞外結構域中所確定的抗原決定基叢集描述於上文且示於圖5中。
當人類CDH19蛋白質中之抗原決定基叢集用雞CDH19抗原之相應抗原決定基叢集更換時(產生包含人類CDH19之構築體，其中一個人類抗原決定基叢集用其對應雞抗原決定基叢集置換)，將出現結合結構域之結合減少。與人類CDH19蛋白質中之相應抗原決定基叢集相比，該減少較佳為至少10%、20%、30%、40%、50%；更佳至少60%、70%、80%、90%、95%或甚至100%，從而結合於人類CDH19蛋白質中之相應抗原決定基叢集設定成100%。據設想，上述人類CDH19/雞CDH19嵌合體表現於CHO細胞中。亦設想，人類CDH19/雞CDH19嵌合體與不同膜結合蛋白質(諸如EpCAM)之跨膜結構域及/或細胞質域融合。
測試此結合損失歸因於用非人類(例如雞，但其他如小鼠、大鼠、倉鼠、兔等亦可為可能的)CDH19抗原的相應抗原決定基叢集更換的方法描述於實例3中。測定標靶抗原之特定殘基對藉由抗體構築體或結合結構域識別之貢獻的另一方法為丙胺酸掃描(參見例如Morrison KL及Weiss GA.Cur Opin Chem Biol.2001年6月；5(3)：302-7)，其中每一待分析之殘基例如經由定點突變誘發經丙胺酸置換。丙胺酸由於其非龐大的化學上惰性甲基官能基而使用，儘管如此，仍模擬許多其他胺基酸具有的二級結構參考物。有時，諸如纈胺酸或白胺酸之龐大胺基酸可用於需要保留突變殘基大小的情況。丙胺酸掃描為 已使用一段較長時間的成熟技術。
結合結構域與抗原決定基或抗原決定基叢集之間的相互作用意味著結合結構域對特定蛋白質或抗原(此處：分別為CDH19及CD3)上之抗原決定基或抗原決定基叢集展現可觀的親和力，且一般不展現與除CDH19或CD3以外的蛋白質或抗原的顯著反應性。「可觀親和力」包括以約10-6 M(KD)或更強之親和力結合。較佳地，當結合親和力為約10-12 M至10-8 M、10-12 M至10-9 M、10-12 M至10-10 M、10-11 M至10-8 M、較佳約10-11 M至10-9 M時，結合視為特異性的。結合結構域是否與標靶特異性反應或特異性結合於標靶可尤其易於藉由比較該結合結構域與標靶蛋白或抗原的反應與該結合結構域與除CDH19或CD3以外的蛋白質或抗原的反應來測試。較佳地，本發明之結合結構域基本上或實質上不結合於除CDH19或CD3以外的蛋白質或抗原(亦即第一結合結構域不能夠結合於除CDH19以外的蛋白質且第二結合結構域不能夠結合於除CD3以外的蛋白質)。
術語「基本上/實質上不結合」或「不能夠結合」意謂本發明之結合結構域不結合除CDH19或CD3以外的蛋白質或抗原，亦即展示與除CDH19或CD3以外的蛋白質或抗原不超過30%、較佳不超過20%、更佳不超過10%、尤其較佳不超過9%、8%、7%、6%或5%的反應性，從而分別結合於CDH19或CD3設定成100%。
特異性結合被認為由結合結構域之胺基酸序列中的特異性基元及抗原實現。因此，結合藉由其一級、二級及/或三級結構以及該等結構之二級修飾的結果達成。抗原相互作用位點與其特異性抗原之特異性相互作用可使該位點與抗原簡單結合。此外，抗原相互作用位點與其特異性抗原之特異性相互作用可替代地或另外地例如由於誘導抗原之構形變化、抗原之寡聚等引發信號。
術語「可變」係指抗體或免疫球蛋白結構域展現其序列可變性 及參與決定特定抗體之特異性及結合親和力的部分(亦即「可變結構域」)。可變重鏈(VH)與可變輕鏈(VL)一起配對形成單一抗原結合位點。最接近於VH的CH域稱為CH1。各輕(L)鏈藉由一個共價二硫鍵連接於重(H)鏈，而兩個H鏈視H鏈同型而定藉由一或多個二硫鍵彼此連接。
可變性並不均勻地分佈於抗體之整個可變結構域中；其集中於各重鏈及輕鏈可變區之子結構域中。此等子結構域稱為「高變區」或「互補決定區」(CDR)。可變結構域之較保守(亦即非高變)部分稱為「構架」區(FRM)且提供三維空間中之六個CDR之骨架以形成抗原結合表面。天然存在之重鏈及輕鏈的可變結構域各包含四個FRM區(FR1、FR2、FR3及FR4)，其主要採用β片構型，藉由三個高變區連接，從而形成連接β片結構且在一些情形下形成β片結構之一部分的環。各鏈中之高變區藉由FRM與另一鏈之高變區緊密結合在一起，促成抗原結合位點之形成(參見Kabat等人，上述引文)。恆定結構域不直接參與抗原結合，但展現各種效應功能，諸如抗體依賴性細胞介導之細胞毒性及補體活化。
術語「CDR」及其複數「CDRs」係指互補決定區，其中三者構成輕鏈可變區之結合特徵(CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)，且三者構成重鏈可變區之結合特徵(CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)。CDR含有負責抗體與抗原之特異性相互作用的大部分殘基，因此促成抗體分子之功能活性：其為抗原特異性之主要決定因素。
使精確界定的CDR界限及長度經歷不同分類及編號系統。CDR可因此藉由Kabat、Chothia、觸點或任何其他界限定義(包括本文所述之編號系統)提及。儘管界限不同，但此等系統中之每一者在什麼構成可變序列內之所謂「高變區」方面具有一些程度的重疊。因此，根據此等系統之CDR定義的長度及相對於相鄰構架區之界限區域可不同。 參見例如Kabat(基於跨物種序列可變性之方法)、Chothia(基於抗原-抗體複合物之結晶學研究的方法)及/或MacCallum(Kabat等人，上述引文；Chothia等人，J.MoI.Biol,1987,196：901-917；及MacCallum等人，J.MoI.Biol,1996,262：732)。表徵抗原結合位點之另一標準為由Oxford Molecular之AbM抗體模型化軟體使用的AbM定義。參見例如Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains.In：Antibody Engineering Lab Manual(編輯：Duebel,S.及Kontermann,R.,Springer-Verlag,Heidelberg)。在兩種殘基鑑別技術界定重疊區但非相同區之程度上，其可組合以界定雜交CDR。然而，根據所謂Kabat系統編號為較佳。
通常，CDR形成可分類為典型結構的環形結構。術語「典型結構」係指由抗原結合(CDR)環採用之主鏈構形。由比較結構研究發現六個抗原結合環中有五個僅具有有限譜系之可用構形。各典型結構之特徵可為多肽主鏈之扭轉角。因此，抗體之間的相應環可具有極類似的三維結構，但環之大多數部分中具有高胺基酸序列可變性(Chothia及Lesk,J.MoI.Biol.,1987,196：901；Chothia等人，Nature,1989,342：877；Martin及Thornton,J.MoI.Biol,1996,263：800)。此外，在所採用之環形結構與其周圍之胺基酸序列之間存在關係。特定典型類別之構形由環之長度及位於環內以及保守構架(亦即環外)內關鍵位置處之胺基酸殘基確定。可因此基於此等關鍵胺基酸殘基之存在進行分配至特定典型類別。
術語「典型結構」亦可包括關於例如Kabat(Kabat等人，上述引文)所編錄之抗體之線性序列的考慮因素。Kabat編號方案(系統)為廣泛採用之以一致方式對抗體可變結構域之胺基酸殘基編號的標準且亦如本文別處所提及為本發明中所用之較佳方案。其他結構考慮因素亦可用於確定抗體之典型結構。舉例而言，Kabat編號不能完全反映之 彼等差異可由Chothia等人之編號系統描述及/或由其他技術(例如結晶學及二維或三維電腦模型化)揭示。因此，既定抗體序列可歸於典型類別，其尤其允許鑑別適當框架序列(例如基於在庫中包括多種典型結構的需要)。由Chothia等人，上述引文所述的抗體胺基酸序列之Kabat編號及結構考慮因素及其對於抗體結構之構築典型態樣的推論描述於該文獻中。不同類別之免疫球蛋白的次單位結構及三維構型為此項技術中所熟知的。關於抗體結構之綜述，參見Antibodies：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,Harlow等人編，1988。
輕鏈之CDR3及尤其重鏈之CDR3可構成輕鏈及重鏈可變區內抗原結合的最重要決定子。在一些抗體構築體中，重鏈CDR3似乎構成抗原與抗體之間的主要接觸區域。可使用僅CDR3變化之活體外選擇方案來改變抗體之結合特性或確定促成抗原結合之殘基。因此，CDR3通常為抗體結合位點內分子多樣性之最大來源。舉例而言，H3可短至兩個胺基酸殘基或大於26個胺基酸。
組裝及體細胞突變後之抗體基因之序列高度變化，且此等變化之基因估計編碼1010 個不同抗體分子(Immunoglobulin Genes，第2版，Jonio等人編，Academic Press,San Diego,CA,1995)。因此，免疫系統提供免疫球蛋白之譜系。術語「譜系」係指至少一個完全或部分來源於至少一個編碼至少一種免疫球蛋白之序列的核苷酸序列。序列可藉由重鏈之V、D及J區段及輕鏈之V及J區段之活體內重排產生。或者，序列可響應於發生何種重排(例如活體外刺激)自細胞產生。或者，部分或所有序列可藉由DNA拼接、核苷酸合成、突變誘發及其他方法獲得，參見例如美國專利5,565,332。譜系可僅包括一個序列或可包括複數個序列，包括遺傳性多樣集合中的序列。
在一個實施例中，本發明之抗體構築體的第一結合結構域包含 選自由以下VH區組成之群的VH區：(a)SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：86、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：125、SEQ ID NO：138、SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：177、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：203、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：242、SEQ ID NO：255、SEQ ID NO：268、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：307、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：515、SEQ ID NO：528、SEQ ID NO：541、SEQ ID NO：554、SEQ ID NO：567、SEQ ID NO：580及SEQ ID NO：593中所示；及(b)SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：333、SEQ ID NO：346、SEQ ID NO：359、SEQ ID NO：372、SEQ ID NO：385、SEQ ID NO：398、SEQ ID NO：411、SEQ ID NO：424、SEQ ID NO：437、SEQ ID NO：450、SEQ ID NO：463、SEQ ID NO：476、SEQ ID NO：489、SEQ ID NO：502及SEQ ID NO：606中所示。
在本發明之抗體構築體的另一個實施例中，第一結合結構域包含選自由以下VL區組成之群的VL區：(a)SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：140、SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：166、SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：231、SEQ ID NO：244、SEQ ID NO：257、SEQ ID NO：270、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：296、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：322、SEQ ID NO：517、SEQ ID NO：530、SEQ ID NO：543、SEQ ID NO：556、SEQ ID NO：569、SEQ ID NO：582及SEQ ID NO：595中所示；及 (b)SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：335、SEQ ID NO：348、SEQ ID NO：361、SEQ ID NO：374、SEQ ID NO：387、SEQ ID NO：400、SEQ ID NO：413、SEQ ID NO：426、SEQ ID NO：439、SEQ ID NO：452、SEQ ID NO：465、SEQ ID NO：478、SEQ ID NO：491、SEQ ID NO：504及SEQ ID NO：608中所示。
上文指定分類於組(a)中之第一結合結構域(分別由其VH區及VL區指定)全部表徵為特異性識別CDH19抗原決定基叢集1的結合結構域，而上文指定分類於組(b)中之第一結合結構域(分別由其VH區及VL區指定)全部表徵為特異性識別CDH19抗原決定基叢集3的結合結構域。
在本發明之抗體構築體的另一個實施例中，第一結合結構域包含選自由以下組成之群的VH區及VL區：(a)SEQ ID NO：21+23、SEQ ID NO：34+36、SEQ ID NO：47+49、SEQ ID NO：60+62、SEQ ID NO：73+75、SEQ ID NO：86+88、SEQ ID NO：99+101、SEQ ID NO：112+114、SEQ ID NO：125+127、SEQ ID NO：138+140、SEQ ID NO：151+153、SEQ ID NO：164+166、SEQ ID NO：177+179、SEQ ID NO：190+192、SEQ ID NO：203+205、SEQ ID NO：216+218、SEQ ID NO：229+231、SEQ ID NO：242+244、SEQ ID NO：255+257、SEQ ID NO：268+270、SEQ ID NO：281+283、SEQ ID NO：294+296、SEQ ID NO：307+309、SEQ ID NO：320+322、SEQ ID NO：515+517、SEQ ID NO：528+530、SEQ ID NO：541+543、SEQ ID NO：554+556、SEQ ID NO：567+569、SEQ ID NO：580+582及SEQ ID NO：593+595中所示之成對VH區及VL區；及(b)SEQ ID NO：8+10、SEQ ID NO：333+335、SEQ ID NO：346+348、SEQ ID NO：359+361、SEQ ID NO：372+374、SEQ ID NO：385+387、SEQ ID NO：398+400、SEQ ID NO：411+413、SEQ ID NO： 424+426、SEQ ID NO：437+439、SEQ ID NO：450+452、SEQ ID NO：463+465、SEQ ID NO：476+478、SEQ ID NO：489+491、SEQ ID NO：502+504及SEQ ID NO：606+608中所示之成對VH區及VL區。
上文指定屬於項目或組(a)之第一結合結構域(包含成對VH區及VL區)全部表徵為特異性識別CDH19抗原決定基叢集1的結合結構域，而上文指定屬於項目或組(b)之第一結合結構域(包含成對VH區及VL區)全部表徵為特異性識別CDH19抗原決定基叢集3的結合結構域。
如本文所用之術語「雙特異性」係指「至少雙特異性」之抗體構築體，亦即其包含至少一個第一結合結構域及第二結合結構域，其中該第一結合結構域結合於一種抗原或標靶(此處：CDH19)，且該第二結合結構域結合於另一種抗原或標靶(此處：CD3)。因此，本發明之抗體構築體包含針對至少兩種不同抗原或標靶之特異性。本發明之術語「雙特異性抗體構築體」亦涵蓋多特異性抗體構築體，諸如三特異性抗體構築體，後者包括三個結合結構域，或具有超過三個(例如四個、五個...)特異性之構築體。
倘若本發明之抗體構築體為(至少)雙特異性的，則其不會天然存在且其顯著不同於天然存在之產物。因此，「雙特異性」抗體構築體或免疫球蛋白為具有至少兩個具有不同特異性之不同結合位點的人造混合抗體或免疫球蛋白。雙特異性抗體可藉由包括融合瘤融合或Fab'片段連接的多種方法產生。參見例如Songsivilai及Lachmann,Clin.Exp.Immunol.79：315-321(1990)。
本發明抗體構築體之至少兩個結合結構域及可變結構域可包含或可不包含肽連接子(間隔肽)。根據本發明，術語「肽連接子」定義如下胺基酸序列，藉由其本發明抗體構築體之一個(可變及/或結合)結構域與另一(可變及/或結合)結構域之胺基酸序列彼此連接。此類肽連 接子之必需技術特徵為該肽連接子不包含任何聚合活性。適合肽連接子描述於美國專利4,751,180及4,935,233或WO 88/09344中。
在使用連接子之情況下，此連接子較佳具有一定長度及序列以足以確保第一及第二結構域各自可彼此獨立地保留其不同結合特異性。對於連接本發明抗體構築體中之至少兩個結合結構域(或兩個可變結構域)的肽連接子，僅包含少量胺基酸殘基(例如12個或12個以下胺基酸殘基)之彼等肽連接子較佳。因此，12、11、10、9、8、7、6或5個胺基酸殘基之肽連接子為較佳。設想之具有少於5個胺基酸之肽連接子包含4、3、2或1個胺基酸，其中富含Gly之連接子為較佳。該「肽連接子」之情形下的尤其較佳「單一」胺基酸為Gly。因此，該肽連接子可由單一胺基酸Gly組成。肽連接子之另一較佳實施例之特徵為胺基酸序列Gly-Gly-Gly-Gly-Ser，亦即Gly4 Ser，或其聚合物，亦即(Gly4 Ser)x，其中x為1或大於1之整數。該肽連接子之特徵(其不存在促二級結構)為此項技術中已知且例如描述於Dall'Acqua等人(Biochem.(1998)37,9266-9273)；Cheadle等人(Mol Immunol(1992)29,21-30)及Raag及Whitlow(FASEB(1995)9(1),73-80)中。亦不促進任何二級結構之肽連接子為較佳。該等結構域彼此之連接可由例如遺傳工程改造提供，如實例中所述。製備融合及可操作連接之雙特異性單鏈構築體及在哺乳動物細胞或細菌中表現其之方法為此項技術中熟知的(例如WO 99/54440或Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York,2001)。
本發明因此提供一個較佳實施例，其中抗體構築體呈選自由以下組成之群的型式：(scFv)2 、scFv-單結構域mAb、雙功能抗體及上述型式中之任一者的寡聚物。
根據一個尤其較佳實施例且如隨附實例中所記錄，本發明之抗 體構築體為「雙特異性單鏈抗體構築體」，更佳雙特異性「單鏈Fv」(scFv)。雖然Fv片段之兩個結構域VL及VH由單獨的基因編碼，但其可使用重組方法由合成連接子接合，使其能夠以VL及VH區配對形成單價分子的單一蛋白質鏈形式製得；參見例如Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci USA 85：5879-5883)。此等抗體片段使用熟習此項技術者已知的習知技術獲得，且以與完整或全長抗體相同之方式評估片段之功能。單鏈可變片段(scFv)因此為通常用約10至約25個胺基酸、較佳約15至20個胺基酸之短連接子肽連接的免疫球蛋白之重鏈(VH)及輕鏈(VL)可變區的融合蛋白。連接子通常富含甘胺酸以具有可撓性，以及絲胺酸或蘇胺酸以具有可溶性，且可連接VH之N端與VL之C端，或反之亦然。儘管移除恆定區且引入連接子，但此蛋白質保留原始免疫球蛋白之特異性。
雙特異性單鏈分子為此項技術中已知的且描述於WO 99/54440；Mack,J.Immunol.(1997),158,3965-3970；Mack,PNAS,(1995),92,7021-7025；Kufer,Cancer Immunol.Immunother.,(1997),45,193-197；Löffler,Blood,(2000),95,6,2098-2103；Brühl,Immunol.,(2001),166,2420-2426；Kipriyanov,J.Mol.Biol.,(1999),293,41-56中。關於單鏈抗體產生所述之技術(參見尤其美國專利4,946,778，Kontermann及Dübel(2010)，上述引文及Little(2009)，上述引文)可適合於產生特異性識別所選標靶之單鏈抗體構築體。
二價或雙特異性單鏈可變片段(具有型式(scFv)2 之bi-scFv或di-scFv)可藉由連接兩個scFv分子工程改造。若此兩個scFv分子具有相同結合特異性，則所得(scFv)2 分子較佳稱為二價(亦即對於相同標靶抗原決定基其具有兩個價數)。若兩個scFv分子具有不同結合特異性，則所得(scFv)2 分子較佳稱為雙特異性的。連接可藉由產生具有兩個VH區及兩個VL區之單一肽鏈進行，得到串聯scFv(參見例如Kufer P. 等人，(2004)Trends in Biotechnology 22(5)：238-244)。另一可能性為產生具有連接肽之scFv分子，該等連接肽對於兩個可變區摺疊在一起過短(例如約五個胺基酸)，從而迫使scFv二聚。此類型稱為雙功能抗體(參見例如Hollinger,Philipp等人，(1993年7月)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90(14)：6444-8.)。
單結構域抗體僅包含一個(單體)抗體可變結構域，其能夠獨立於其他V區或結構域選擇性結合於特異性抗原。第一單結構域抗體自駱駝中發現之重鏈抗體工程改造，且其稱為VH H片段。軟骨魚亦具有重鏈抗體(IgNAR)，可自該等重鏈抗體獲得稱為VNAR 片段之單域抗體。替代性方法為將來自例如人類或嚙齒動物之常見免疫球蛋白之二聚可變結構域分裂為單體，從而獲得單結構域Ab形式之VH或VL。儘管目前對單結構域抗體之大多數研究基於重鏈可變結構域，但衍生自輕鏈之奈米抗體亦展示特異性結合於標靶抗原決定基。單結構域抗體之實例稱為sdAb、奈米抗體或單可變結構域抗體。
因此，(單結構域mAb)2 為由(至少)兩個單結構域單株抗體構成之單株抗體構築體，該等單結構域單株抗體個別地選自包含VH、VL、VH H及VNAR 之群。連接子較佳為肽連接子形式。類似地，「scFv單結構域mAb」為由至少一個上述單結構域抗體及一個上述scFv分子構成之單株抗體構築體。同樣，連接子較佳為肽連接子形式。
在一個實施例中，第一結合結構域包含選自由以下所示之彼等序列組成之群的胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：90、SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：168、SEQ ID NO：181、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：207、 SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：233、SEQ ID NO：246、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：285、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：324、SEQ ID NO：519、SEQ ID NO：532、SEQ ID NO：545、SEQ ID NO：558、SEQ ID NO：571、SEQ ID NO：584及SEQ ID NO：597；及(b)SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：337、SEQ ID NO：350、SEQ ID NO：363、SEQ ID NO：376、SEQ ID NO：389、SEQ ID NO：402、SEQ ID NO：415、SEQ ID NO：428、SEQ ID NO：441、SEQ ID NO：454、SEQ ID NO：467、SEQ ID NO：480、SEQ ID NO：493、SEQ ID NO：506及SEQ ID NO：610。
上文指定之屬於項目或組(a)之第一結合結構域全部表徵為特異性識別CDH19抗原決定基叢集1的結合結構域，而上文指定屬於項目或組(b)之第一結合結構域全部表徵為特異性識別CDH19抗原決定基叢集3的結合結構域。
亦設想本發明之抗體構築體除其結合於標靶分子CDH19及CD3之功能以外亦具有另一功能。在此型式中，抗體構築體為藉由經由結合於CDH19靶向標靶細胞、經由CD3結合調節細胞毒性T細胞活性及經由募集如NK細胞之效應細胞提供諸如調節抗體依賴性細胞毒性之完全功能性Fc恆定結構域的三功能或多功能抗體構築體；標記(螢光等)；諸如毒素或放射性核種之治療劑及/或增強血清半衰期的方式等。
延長本發明抗體構築體之血清半衰期之方式的實例包括融合或以其他方式附接於抗體構築體之蛋白質的肽蛋白質結構域。該肽群包括在人體中以較佳藥物動力學概況結合於其他蛋白質的肽，諸如血清白蛋白(參見用於本發明之一些構築體的AB156肽)或免疫球蛋白之恆定區(Fc結構域)。此類半衰期延長肽之替代使用概念包括結合於新生 兒Fc受體(FcRn)之肽，其亦用於本發明之一些構築體。附接蛋白質之較大結構域或完整蛋白質的概念包括例如人類血清白蛋白、人類血清白蛋白之變異體(參見WO 2014/072481)或其結構域的融合以及免疫球蛋白之恆定區(Fc結構域)及其變異體的融合。Fc結構域之此類變異體可經最佳化/修飾以允許二聚體或多聚體的所需配對，消除Fc受體結合(例如Fcγ受體)或用於其他原因。此項技術中已知的延長小蛋白質化合物在人體中之半衰期的另一個概念為諸如本發明之抗體構築體的彼等化合物的聚乙二醇化。
抗體構築體之共價修飾亦包括在本發明之範疇內，且一般但未必總在轉譯後進行。舉例而言，藉由使抗體構築體之特定胺基酸殘基與能夠與所選側鏈或N端或C端殘基反應的有機衍生劑反應而將抗體構築體之數種類型之共價修飾引入分子中。
半胱胺醯基殘基最常與α-鹵代乙酸酯(及相應胺)(諸如氯乙酸或氯乙醯胺)反應以產生羧甲基或羧醯胺基甲基衍生物。半胱胺醯基殘基亦藉由與溴三氟丙酮、α-溴-β-(5-咪唑基)丙酸、氯乙醯基磷酸酯、N-烷基順丁烯二醯亞胺、3-硝基-2-吡啶基二硫化物、甲基2-吡啶基二硫化物、對氯汞基苯甲酸鹽、2-氯汞基-4-硝基苯酚或氯-7-硝基苯并-2-氧雜-1,3-二唑反應而衍生化。
組胺醯基殘基藉由在pH 5.5-7.0下與焦碳酸二乙酯反應而衍生化，因為此試劑對組胺醯基側鏈具相對特異性。對溴苯甲醯甲基溴亦為適用的；反應較佳在pH 6.0下於0.1M二甲胂酸鈉中進行。離胺醯基及胺基末端殘基與丁二酸酐或其他羧酸酐反應。用此等試劑進行衍生化具有逆轉離胺醯基殘基之電荷的作用。其他適用於衍生含有α-胺基之殘基的試劑包括醯亞胺酯，諸如吡啶甲醯亞胺酸甲酯；磷酸吡哆醛；吡哆醛；氯硼氫化物；三硝基苯磺酸；O-甲基異脲；2,4-戊二酮及轉胺酶催化之與乙醛酸酯之反應。
精胺醯基殘基藉由與一種或數種習知試劑(其中有苯基乙二醛、2,3-丁二酮、1,2-環己二酮及茚滿三酮)反應而進行修飾。由於胍官能基具有高pKa，因此精胺酸殘基之衍生化需要反應在鹼性條件下進行。此外，此等試劑可與離胺酸之基團以及精胺酸ε-胺基反應。
可對酪胺醯基殘基進行特定修飾，其中尤其關注藉由與芳族重氮化合物或四硝基甲烷反應而將光譜標記引入酪胺醯基殘基中。最通常分別使用N-乙醯基咪唑及四硝基甲烷來形成O-乙醯基酪胺醯基物質及3-硝基衍生物。酪胺醯基殘基使用125 I或131 I碘化以製備用於放射免疫分析之經標記蛋白質，上述氯胺T方法為適合的。
羧基側基(天冬胺醯基或麩胺醯基)藉由與碳化二亞胺(R'-N=C=N--R')反應而選擇性地修飾，其中R及R'為視情況選用之不同烷基，諸如1-環己基-3-(2-嗎啉基-4-乙基)碳化二亞胺或1-乙基-3-(4-氮鎓-4,4-二甲基戊基)碳化二亞胺。此外，天冬胺醯基及麩胺醯基殘基藉由與銨離子反應而轉化成天冬醯胺醯基及麩醯胺醯基殘基。
用雙官能試劑衍生適用於使本發明之抗體構築體交聯至多種方法所用的不溶於水的支撐基質或表面。常用交聯劑包括例如1,1-雙(重氮乙醯基)-2-苯乙烷、戊二醛、N-羥基丁二醯亞胺酯(例如與4-疊氮水楊酸之酯)、同雙官能醯亞胺酯(包括二丁二醯亞胺基酯，諸如3,3'-二硫基雙(丁二醯亞胺基丙酸酯)及雙官能順丁烯二醯亞胺(諸如雙-N-順丁烯二醯亞胺-1,8-辛烷)。諸如3-[(對疊氮苯基)二硫基]丙醯亞胺甲酯之衍生劑產生能夠在光存在下形成交聯之可光活化中間物。或者，美國專利第3,969,287號、第3,691,016號、第4,195,128號、第4,247,642號、第4,229,537號及第4,330,440號中所述之反應性水不溶性基質(諸如溴化氰活化之碳水化合物)及反應性基板用於蛋白質固定。
常使麩醯胺醯基及天冬醯胺醯基殘基脫去醯胺基以分別形成相應麩胺醯基及天冬胺醯基殘基。或者，此等殘基在適度酸性條件下脫 去醯胺基。此等殘基之任一形式均屬於本發明範疇內。
其他修飾包括脯胺酸及離胺酸之羥基化、絲胺醯基或蘇胺醯基殘基之羥基之磷酸化、離胺酸、精胺酸及組胺酸側鏈之α-胺基之甲基化(T.E.Creighton,Proteins：Structure and Molecular Properties,W.H.Freeman & Co.,San Francisco,1983，第79-86頁)、N端胺之乙醯化及任何C端羧基之醯胺化。
本發明範疇內包括的抗體構築體之另一類共價修飾包含改變蛋白質之糖基化模式。如此項技術中已知，糖基化模式可取決於蛋白質之序列(例如存在或不存在下文論述之特定糖基化胺基酸殘基)或產生蛋白質之宿主細胞或生物體。下文論述特定表現系統。
多肽之糖基化通常為N連接或O連接。N連接係指碳水化合物部分與天冬醯胺殘基之側鏈連接。三肽序列天冬醯胺-X-絲胺酸及天冬醯胺-X-蘇胺酸(其中X為除脯胺酸外之任何胺基酸)為碳水化合物部分與天冬醯胺側鏈酶促連接之識別序列。因此，在多肽中存在此等三肽序列中之任一者皆產生潛在糖基化位點。O連接之糖基化係指糖N-乙醯基半乳胺糖、半乳糖或木糖中之一者與羥胺基酸(雖然亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸，但最常使用絲胺酸或蘇胺酸)連接。
向抗體構築體添加糖基化位點藉由改變胺基酸序列以使其含有上述三肽序列中之一或多者而便利地實現(對於N連接之糖基化位點)。亦可藉由向起始序列中添加一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基或由其取代來進行改變(對於O連接之糖基化位點)。出於簡易性，抗體構築體之胺基酸序列較佳經由DNA水準改變，尤其藉由突變預選鹼基處編碼多肽之DNA以使得產生將轉譯為所需胺基酸之密碼子而改變。
增加抗體構築體上碳水化合物部分之數目的另一方式為藉由醣苷與蛋白質之化學或酶促偶合。此等程序為有利的，因為其不需要在具有糖基化能力之宿主細胞中產生蛋白質來進行N連接及O連接之糖 基化。視所用偶合模式而定，糖可附接於(a)精胺酸及組胺酸，(b)游離羧基，(c)游離硫氫基，諸如半胱胺酸之硫氫基，(d)游離羥基，諸如絲胺酸、蘇胺酸或羥基脯胺酸之羥基，(e)芳族殘基，諸如苯丙胺酸、酪胺酸或色胺酸之芳族殘基，或(f)麩醯胺酸之醯胺基。此等方法描述於WO 87/05330及Aplin及Wriston,1981,CRC Crit.Rev.Biochem.，第259-306頁中。
存在於起始抗體構築體上之碳水化合物部分之移除可以化學或酶促方式實現。化學去糖基化作用需要將蛋白質暴露於化合物三氟甲磺酸或等效化合物。此處理使得除連接糖(N-乙醯基葡萄胺糖或N-乙醯基半乳胺糖)外之大多數或所有糖裂解，而保持多肽完整。化學去糖基化由Hakimuddin等人，1987,Arch.Biochem.Biophys. 259：52及Edge等人，1981,Anal.Biochem .118：131所述。多肽上碳水化合物部分之酶促裂解可藉由使用如由Thotakura等人，1987,Meth.Enzymol.138：350所述之各種內醣苷酶及外醣苷酶來達成。在潛在的糖基化位點處之糖基化可藉由使用如由Duskin等人，1982,J.Biol.Chem.257：3105所述之化合物衣黴素阻止。衣黴素阻斷蛋白質-N-醣苷鍵形成。
抗體構築體之其他修飾涵蓋於本文中。舉例而言，抗體構築體之另一類共價修飾包含將抗體構築體以美國專利第4,640,835號；第4,496,689號；第4,301,144號；第4,670,417號；第4,791,192號或第4,179,337號中所闡述之方式連接於各種非蛋白質聚合物，包括(但不限於)各種聚醇，諸如聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇與聚丙二醇之共聚物。此外，如此項技術中已知，可在抗體構築體內之各種位置中進行胺基酸取代，例如以有助於聚合物(諸如PEG)添加。
在一些實施例中，本發明抗體構築體之共價修飾包含添加一或多個標記。標記基團可經由各種長度之間隔臂與抗體構築體偶合以降 低潛在位阻。標記蛋白質之各種方法為此項技術中已知且可用於執行本發明。術語「標記」或「標記基團」係指任何可偵測標記。一般而言，標記屬於多種類別，視偵測標記之分析而定，以下實例包括(但不限於)：a)同位素標記，其可為放射性或重同位素，諸如放射性同位素或放射性核素(例如3 H、14 C、15 N、35 S、89 Zr、90 Y、99 Tc、111 In、125 I、131 I)
b)磁性標記(例如磁性粒子)
c)氧化還原活性部分
d)光學染料(包括(但不限於)發色團、磷光體及螢光團)，諸如螢光基團(例如FITC、若丹明(rhodamine)、鑭系磷光體)、化學發光基團及可為「小分子」螢光或蛋白質螢光之螢光團
e)酶學基團(例如辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)
f)生物素標記基團
g)由二級報導體識別的預定多肽抗原決定基(例如白胺酸拉鏈配對序列、二級抗體之結合位點、金屬結合結構域、抗原決定基標記等)
「螢光標記」意謂可經由固有螢光特性偵測之任何分子。適合之螢光標記包括(但不限於)螢光素、若丹明、四甲基若丹明、伊紅、赤藻紅、香豆素、甲基香豆素、芘、馬拉賽特綠(Malacite green)、芪、螢光黃(Lucifer Yellow)、Cascade BlueJ、德克薩斯紅(Texas Red)、IAEDANS、EDANS、BODIPY FL、LC Red 640、Cy 5、Cy 5.5、LC Red 705、俄勒岡綠(Oregon green)、Alexa-Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 430、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660、 Alexa Fluor 680)、Cascade Blue、Cascade Yellow及R-藻紅素(PE)(Molecular Probes,Eugene,OR)、FITC、若丹明及德克薩斯紅(Pierce,Rockford,IL)、Cy5、Cy5.5、Cy7(Amersham Life Science,Pittsburgh,PA)。適合之光學染料(包括螢光團)描述於Richard P.Haugland之Molecular Probes Handbook中。
適合之蛋白質螢光標記亦包括(但不限於)綠色螢光蛋白，包括海腎(Renilla)、海筆(Ptilosarcus)或水母(Aequorea)物種之GFP(Chalfie等人，1994,Science 263：802-805)、EGFP(Clontech Labs.,Inc.,Genbank寄存編號U55762)；藍色螢光蛋白(BFP，Quantum Biotechnologies,Inc.1801 de Maisonneuve Blvd.West,8th Floor,Montreal,Quebec,Canada H3H 1J9；Stauber,1998,Biotechniques 24：462-471；Heim等人，1996,Curr.Biol .6：178-182)；增強型黃色螢光蛋白(EYFP，Clontech Labs.,Inc.)；螢光素酶(Ichiki等人，1993,J.Immunol.150：5408-5417)；β半乳糖苷酶(Nolan等人，1988,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85：2603-2607)及海腎(WO92/15673、WO95/07463、WO98/14605、WO98/26277、WO99/49019、美國專利第5292658號、第5418155號、第5683888號、第5741668號、第5777079號、第5804387號、第5874304號、第5876995號、第5925558號)。
白胺酸拉鏈結構域為促進發現該等白胺酸拉鏈結構域之蛋白質之寡聚化的肽。白胺酸拉鏈最初在數種DNA結合蛋白中鑑別出(Landschulz等人，1988,Science 240：1759)，且此後曾在多種不同蛋白質中發現。已知白胺酸拉鏈包括二聚或三聚之天然存在之肽及其衍生物。適用於產生可溶性寡聚蛋白之白胺酸拉鏈結構域之實例描述於PCT申請案WO 94/10308中，且來源於肺表面活性蛋白D(SPD)之白胺酸拉鏈描述於Hoppe等人，1994,FEBS Letters 344：191中。經修飾之白胺酸拉鏈允許與其融合之異源蛋白質穩定三聚化之用途描述於 Fanslow等人，1994,Semin.Immunol .6：267-78中。在一種方法中，包含與白胺酸拉鏈肽融合之CDH19抗體片段或衍生物的重組融合蛋白表現於適合之宿主細胞中，且所形成之可溶性寡聚CDH19抗體片段或衍生物自培養物上清液回收。
本發明之抗體構築體亦可包含額外結構域，其例如有助於分離分子或與分子之經調適藥物動力學概況有關。有助於分離抗體構築體之結構域可選自肽基元或二次引入部分，其可在分離方法(例如分離管柱)中捕捉。此類額外結構域之非限制性實施例包含如下肽基元，其稱為Myc標記、HAT標記、HA標記、TAP標記、GST標記、甲殼素結合結構域(CBD標記)、麥芽糖結合蛋白(MBP標記)、Flag標記、Strep標記及其變異體(例如StrepII標記)及His標記。所有本文中所揭示之藉由所鑑別之CDR表徵的抗體構築體較佳包含His標記結構域，其一般稱為分子之胺基酸序列中連續His殘基、較佳六個His殘基之重複序列。
本發明之抗體構築體的第一結合結構域結合於標靶細胞表面上之人類CDH19。人類CDH19之胺基酸序列由SEQ ID NO：1834表示。應理解，術語「表面上」在本發明之上下文中意謂結合結構域特異性結合於CDH19細胞外結構域(CDH19 ECD)內所包含之抗原決定基或抗原決定基叢集。因此，當本發明之第一結合結構域由天然表現細胞或細胞株及/或用CDH19轉型或(穩定/短暫)轉染之細胞或細胞株表現時，其較佳結合於CDH19。在一個較佳實施例中，當CDH19用作諸如BIAcore或Scatchard之活體外結合分析中的「標靶」或「配位體」分子時，第一結合結構域亦結合於CDH19。「標靶細胞」可為表面上表現CDH19之任何原核或真核細胞；標靶細胞較佳為人類或動物身體之一部分的細胞，諸如黑素瘤細胞。
術語「CDH19 ECD」係指基本上不含CDH19之跨膜及細胞質結 構域的CDH19形式。熟習此項技術者應理解，針對本發明之CDH19多肽所鑑別之跨膜結構域依照此項技術中常規用於鑑別疏水性結構域類型之準則來鑑別。跨膜結構域之精確界限可變化，但最可能在本文中特定提及之結構域的任一端處變化不超過約5個胺基酸。較佳人類CDH19 ECD展示於SEQ ID NO：1836中。
人類CDH19之第一結合結構域的親和力較佳為15nM，更佳10nM，甚至更佳5nM，甚至更佳1nM，甚至更佳0.5nM，甚至更佳0.1nM，且最佳0.05nM。親和力可例如在BIAcore分析中或在Scatchard分析中加以量測，如例如實例中所述。測定親和力的其他方法為熟習此項技術者所熟知的。
T細胞或T淋巴細胞為在細胞介導之免疫性中起中心作用的一類淋巴細胞(其自身為一類白血球)。存在數種T細胞亞群，各具有不同功能。T細胞可藉由細胞表面上T細胞受體(TCR)之存在而區別於其他淋巴細胞，諸如B細胞及NK細胞。TCR負責識別結合於主要組織相容複合體(MHC)分子之抗原且由兩個不同蛋白鏈構成。在95%的T細胞中，TCR由α及β鏈組成。當TCR與抗原肽及MHC(肽/MHC複合物)嚙合時，T淋巴細胞經由相關酶、輔助受體、特定接附分子及活化或釋放之轉錄因子介導之一系列生物化學事件活化。
CD3受體複合物為一種蛋白複合物且由四個鏈構成。在哺乳動物中，複合物含有CD3γ鏈、CD3δ鏈及兩個CD3ε鏈。此等鏈與T細胞受體(TCR)及所謂ζ鏈締合以形成T細胞受體CD3複合物且在T淋巴細胞中產生活化信號。CD3γ、CD3δ及CD3ε鏈為含有單一細胞外免疫球蛋白結構域之免疫球蛋白超家族之高度相關細胞表面蛋白。CD3分子之細胞內尾部含有稱為基於免疫受體酪胺酸之活化基元或簡稱為ITAM的單一保守基元，其對TCR之信號傳導能力為至關重要的。CD3ε分子為在人類中由位於染色體11上之CD3E基因編碼的多肽。較佳人類 CD3ε細胞外結構域之序列展示於SEQ ID NO：1844中，且對應於人類CD3ε細胞外結構域之胺基酸殘基1-27的最佳CD3結合抗原決定基呈現於SEQ ID NO：1845中。
經由多特異性(至少雙特異性)抗體構築體募集T細胞再導引標靶細胞之溶解涉及細胞溶解突觸形成及傳遞穿孔素及顆粒酶。嚙合之T細胞能夠進行連續標靶細胞溶解，且不受干擾肽抗原加工及呈現或純系T細胞分化的免疫逃逸機制影響；參見例如WO 2007/042261。
由CDH19/CD3雙特異性抗體構築體介導之細胞毒性可依多種方式量測。效應細胞可為例如經刺激增濃之(人類)CD8陽性T細胞或未刺激之(人類)周邊血液單核細胞(PBMC)。若標靶細胞來源於獼猴或表現獼猴CDH19或經獼猴CDH19轉染，則效應細胞亦應來源於獼猴，諸如獼猴T細胞株，例如4119LnPx。標靶細胞應表現CDH19(至少其細胞外結構域)，例如人類或獼猴CDH19。標靶細胞可為經CDH19(例如人類或獼猴CDH19)穩定或短暫轉染之細胞株(諸如CHO)。或者，標靶細胞可為CDH19陽性天然表現細胞株，諸如人類骨髓瘤細胞株CHL-1或Colo-699。通常，預期細胞表面上之CDH19表現量較高的標靶細胞株的EC50值較低。效應細胞與標靶細胞(E：T)之比率通常為約10：1，但亦可變化。可在51-鉻釋放分析(培育時間約18小時)或基於FACS之細胞毒性分析(培育時間約48小時)中量測CDH19/CD3雙特異性抗體構築體之細胞毒性。亦可能修改分析培育時間(細胞毒性反應)。量測細胞毒性之其他方法為熟習此項技術者所熟知的且包含MTT或MTS分析、基於ATP之分析(包括生物發光分析)、磺醯若丹明B(SRB)分析、WST分析、細胞群落分析及ECIS技術。
由本發明之CDH19/CD3雙特異性抗體構築體介導之細胞毒性較佳在基於細胞之細胞毒性分析中量測。其由EC50 值表示，該值對應於一半最大有效濃度(所誘導之細胞毒性反應達基線與最大值之間的一 半值時的抗體構築體濃度)。較佳地，CDH19/CD3雙特異性抗體構築體之EC50 值為20.000pg/ml，更佳5000pg/ml，甚至更佳1000pg/ml，甚至更佳500pg/ml，甚至更佳350pg/ml，甚至更佳250pg/ml，甚至更佳100pg/ml，甚至更佳50pg/ml，甚至更佳10pg/ml且最佳5pg/ml。
上文既定EC50 值中之任一者可與基於細胞之細胞毒性分析的指示情境中之任一者組合。舉例而言，當(人類)CD8陽性T細胞或獼猴T細胞株用作效應細胞時，CDH19/CD3雙特異性抗體構築體之EC50 值較佳為1000pg/ml，更佳500pg/ml，甚至更佳250pg/ml，甚至更佳100pg/ml，甚至更佳50pg/ml，甚至更佳10pg/ml且最佳5pg/ml。若在此分析中標靶細胞為(人類或獼猴)CDH19轉染之細胞(諸如CHO細胞)，則CDH19/CD3雙特異性抗體構築體之EC50 值較佳為150pg/ml、更佳100pg/ml、甚至更佳50pg/ml、甚至更佳30pg/ml、甚至更佳10pg/ml且最佳5pg/ml。若標靶細胞為CDH19陽性天然表現細胞株，則EC50 值較佳為350pg/ml，更佳250pg/ml，甚至更佳200pg/ml，甚至更佳100pg/ml，甚至更佳150pg/ml，甚至更佳100pg/ml，且最佳50pg/ml或更低。當(人類)PBMC用作效應細胞時，CDH19/CD3雙特異性抗體構築體之EC50 值較佳為1000pg/ml，更佳750pg/ml，更佳500pg/ml，甚至更佳350pg/ml，甚至更佳250pg/ml，甚至更佳100pg/ml，且最佳50pg/ml或更低。
較佳地，本發明之CDH19/CD3雙特異性抗體構築體不誘導/介導CDH19陰性細胞(諸如CHO細胞)之溶解或基本上不誘導/介導溶解。術語「不誘導溶解」、「基本上不誘導溶解」、「不介導溶解」或「基本上不介導溶解」意謂本發明之抗體構築體誘導或介導不超過30%、較佳不超過20%、更佳不超過10%、尤其較佳不超過9%、8%、7%、6%或5%的CDH19陰性細胞的溶解，從而諸如CHL-1或Colo-699之CDH19陽 性細胞株之溶解設定成100%。此通常適用於高達500nM之抗體構築體濃度。熟習此項技術者知曉如何在無需再費周折的情況下量測細胞溶解。此外，本發明教示如何量測細胞溶解之特別說明。
個別CDH19/CD3雙特異性抗體構築體之單體與二聚同功異型物之間的細胞毒性差異稱為「效能差」。此效能差可例如以分子之單體與二聚形式之EC50 值之間的比率形式計算。本發明之CDH19/CD3雙特異性抗體構築體之效能差較佳為5，更佳4，甚至更佳3，甚至更佳2且最佳1。
本發明之抗體構築體之第一及/或第二(或任何其他)結合結構域較佳對哺乳動物綱靈長目之成員具有跨物種特異性。跨物種特異性CD3結合結構域例如描述於WO 2008/119567中。根據一個實施例，第一及/或第二結合結構域除分別結合於人類CDH19及人類CD3之外，應亦結合於靈長類動物之CDH19/CD3，靈長類動物包括(但不限於)新世界靈長類動物(諸如白鬢狨(Callithrix jacchus )、棉冠狨(Saguinus Oedipus )或松鼠猴(Saimiri sciureus ))、舊世界靈長類動物(諸如狒狒及獼猴)、長臂猿及非人類人亞科(homininae )。
在本發明之一個態樣中，第一結合結構域結合於人類CDH19且另外結合於獼猴CDH19，諸如食蟹猴(Macaca fascicularis )之CDH19(SEQ ID NO：1835)。獼猴CDH19之第一結合結構域的親和力較佳為15nM，更佳10nM，甚至更佳5nM，甚至更佳1nM，甚至更佳0.5nM，甚至更佳0.1nM，且最佳0.05nM或甚至0.01nM。
本發明之抗體構築體結合獼猴CDH19對比人類CDH19之親和力差[maCDH19：huCDH19]較佳在0.1與10之間、更佳在0.2與5之間、甚至更佳在0.3與2.5之間、甚至更佳在0.4與2之間且最佳在0.5與1之間。
在本發明抗體構築體之一個實施例中，第二結合結構域結合於 人類及白鬢狨、棉冠狨或松鼠猴CD3ε。白鬢狨及棉冠狨均為屬於狨猴科(Callitrichidae )的新世界靈長類動物，而松鼠猴為屬於卷尾猴科(Cebidae )的新世界靈長類動物。
對於本發明之抗體構築體，結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合結構域包含具有選自以下之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的VL區尤其較佳：(a)WO 2008/119567之SEQ ID NO：27中所示之CDR-L1、WO 2008/119567之SEQ ID NO：28中所示之CDR-L2及WO 2008/119567之SEQ ID NO：29中所示之CDR-L3；(b)WO 2008/119567之SEQ ID NO：117中所示之CDR-L1、WO 2008/119567之SEQ ID NO：118中所示之CDR-L2及WO 2008/119567之SEQ ID NO：119中所示之CDR-L3；及(c)WO 2008/119567之SEQ ID NO：153中所示之CDR-L1、WO 2008/119567之SEQ ID NO：154中所示之CDR-L2及WO 2008/119567之SEQ ID NO：155中所示之CDR-L3。
在本發明抗體構築體之一個替代性較佳實施例中，結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合結構域包含具有選自以下之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的VH區：(a)WO 2008/119567之SEQ ID NO：12中所示之CDR-H1、WO 2008/119567之SEQ ID NO：13中所示之CDR-H2及WO 2008/119567之SEQ ID NO：14中所示之CDR-H3；(b)WO 2008/119567之SEQ ID NO：30中所示之CDR-H1、WO 2008/119567之SEQ ID NO：31中所示之CDR-H2及WO 2008/119567之SEQ ID NO：32中所示之CDR-H3；(c)WO 2008/119567之SEQ ID NO：48中所示之CDR-H1、WO 2008/119567之SEQ ID NO：49中所示之CDR-H2及WO 2008/119567之 SEQ ID NO：50中所示之CDR-H3；(d)WO 2008/119567之SEQ ID NO：66中所示之CDR-H1、WO 2008/119567之SEQ ID NO：67中所示之CDR-H2及WO 2008/119567之SEQ ID NO：68中所示之CDR-H3；(e)WO 2008/119567之SEQ ID NO：84中所示之CDR-H1、WO 2008/119567之SEQ ID NO：85中所示之CDR-H2及WO 2008/119567之SEQ ID NO：86中所示之CDR-H3；(f)WO 2008/119567之SEQ ID NO：102中所示之CDR-H1、WO 2008/119567之SEQ ID NO：103中所示之CDR-H2及WO 2008/119567之SEQ ID NO：104中所示之CDR-H3；(g)WO 2008/119567之SEQ ID NO：120中所示之CDR-H1、WO 2008/119567之SEQ ID NO：121中所示之CDR-H2及WO 2008/119567之SEQ ID NO：122中所示之CDR-H3；(h)WO 2008/119567之SEQ ID NO：138中所示之CDR-H1、WO 2008/119567之SEQ ID NO：139中所示之CDR-H2及WO 2008/119567之SEQ ID NO：140中所示之CDR-H3；(i)WO 2008/119567之SEQ ID NO：156中所示之CDR-H1、WO 2008/119567之SEQ ID NO：157中所示之CDR-H2及WO 2008/119567之SEQ ID NO：158中所示之CDR-H3；及(j)WO 2008/119567之SEQ ID NO：174中所示之CDR-H1、WO 2008/119567之SEQ ID NO：175中所示之CDR-H2及WO 2008/119567之SEQ ID NO：176中所示之CDR-H3。
對於本發明之抗體構築體，結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合結構域更佳包含選自由以下組成之群的VL區：WO 2008/119567之SEQ ID NO：35、39、125、129、161或165中所示之VL區。
或者，結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合結構域較佳包含選自由以下組成之群的VH區：WO 2008/119567之SEQ ID NO：15、19、33、37、51、55、69、73、87、91、105、109、123、127、141、145、159、163、177或181中所示之VH區。
更佳地，本發明之抗體構築體之特徵為結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合結構域包含選自由以下組成之群的VL區及VH區：(a)WO 2008/119567之SEQ ID NO：17或21中所示之VL區及WO 2008/119567之SEQ ID NO：15或19中所示之VH區；(b)WO 2008/119567之SEQ ID NO：35或39中所示之VL區及WO 2008/119567之SEQ ID NO：33或37中所示之VH區；(c)WO 2008/119567之SEQ ID NO：53或57中所示之VL區及WO 2008/119567之SEQ ID NO：51或55中所示之VH區；(d)WO 2008/119567之SEQ ID NO：71或75中所示之VL區及WO 2008/119567之SEQ ID NO：69或73中所示之VH區；(e)WO 2008/119567之SEQ ID NO：89或93中所示之VL區及WO 2008/119567之SEQ ID NO：87或91中所示之VH區；(f)WO 2008/119567之SEQ ID NO：107或111中所示之VL區及WO 2008/119567之SEQ ID NO：105或109中所示之VH區；(g)WO 2008/119567之SEQ ID NO：125或129中所示之VL區及WO 2008/119567之SEQ ID NO：123或127中所示之VH區；(h)WO 2008/119567之SEQ ID NO：143或147中所示之VL區及WO 2008/119567之SEQ ID NO：141或145中所示之VH區；(i)WO 2008/119567之SEQ ID NO：161或165中所示之VL區及WO 2008/119567之SEQ ID NO：159或163中所示之VH區；及(j)WO 2008/119567之SEQ ID NO：179或183中所示之VL區及WO 2008/119567之SEQ ID NO：177或181中所示之VH區。
根據本發明抗體構築體之一個較佳實施例，結合結構域且尤其第二結合結構域(其結合於T細胞表面上之人類CD3)具有以下型式：成對VH區及VL區呈單鏈抗體(scFv)的型式。VH及VL區以VH-VL或VL-VH的順序排列。較佳地，VH區N端定位於連接子序列且VL區C端定位於連接子序列。
上述本發明之抗體構築體的一個較佳實施例之特徵為結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合結構域包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：WO 2008/119567之SEQ ID NO：23、25、41、43、59、61、77、79、95、97、113、115、131、133、149、151、167、169、185或187。
在本發明之一個實施例中，抗體構築體具有選自由以下所示之彼等序列組成之群的胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：91、SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：182、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：234、SEQ ID NO：247、SEQ ID NO：260、SEQ ID NO：273、SEQ ID NO：286、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：325、SEQ ID NO：520、SEQ ID NO：533、SEQ ID NO：546、SEQ ID NO：559、SEQ ID NO：572、SEQ ID NO：585、SEQ ID NO：598、SEQ ID NO 613-636及651-658、SEQ ID NO 660-683及698-705、SEQ ID NO：707-730及745-752、SEQ ID NO：754-777及792-799、SEQ ID NO：801-824及839-846、SEQ ID NO：848-871及886-893、SEQ ID NO：895-918及933-940、SEQ ID NO：942-965及980-987、SEQ ID NO：989-1012及1027-1034、SEQ ID NO：1036-1059及1074-1081、SEQ ID NO：1083-1106及1121-1128、SEQ ID NO： 1130-1153及1168-1175、SEQ ID NO：1177-1200及1215-1222、SEQ ID NO：1224-1247及1262-1269、SEQ ID NO：1271-1294及1309-1316、SEQ ID NO：1318-1341及1356-1363、SEQ ID NO：1365-1388及1403-1410、SEQ ID NO：1412-1435及1450-1457、SEQ ID NO：1459-1482及1497-1504、SEQ ID NO：1506-1529及1544-1551、SEQ ID NO：1553-1576及1591-1598、SEQ ID NO：1600-1623及1638-1645、SEQ ID NO：1647-1670及1685-1692、SEQ ID NO：1694-1717及1732-1739、SEQ ID NO：1741-1764及1779-1786、SEQ ID NO：1788-1811及1826-1833；及(b)SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：338、SEQ ID NO：351、SEQ ID NO：364、SEQ ID NO：377、SEQ ID NO：390、SEQ ID NO：403、SEQ ID NO：416、SEQ ID NO：429、SEQ ID NO：442、SEQ ID NO：455、SEQ ID NO：468、SEQ ID NO：481、SEQ ID NO：494、SEQ ID NO：507、SEQ ID NO：611、SEQ ID NO：612及637-650、SEQ ID NO：659及684-697、SEQ ID NO：706及731-744、SEQ ID NO：753及778-791、SEQ ID NO：800及825-838、SEQ ID NO：847及872-885、SEQ ID NO：894及919-932、SEQ ID NO：941及966-979、SEQ ID NO：988及1013-1026、SEQ ID NO：1035及1060-1073、SEQ ID NO：1082及1107-1120、SEQ ID NO：1129及1154-1167、SEQ ID NO：1176及1201-1214、SEQ ID NO：1223及1248-1261、SEQ ID NO：1270及1295-1308、SEQ ID NO：1317及1342-1355、SEQ ID NO：1364及1389-1402、SEQ ID NO：1411及1436-1449、SEQ ID NO：1458及1483-1496、SEQ ID NO：1505及1530-1543、SEQ ID NO：1552及1577-1590、SEQ ID NO：1599及1624-1637、SEQ ID NO：1646及1671-1684、SEQ ID NO：1693及1718-1731、SEQ ID NO：1740及1765-1778、SEQ ID NO：1787及1812-1825。
亦涵蓋本文所述之抗體構築體的胺基酸序列修飾。舉例而言， 可需要改良抗體構築體之結合親和力及/或其他生物特性。抗體構築體之胺基酸序列變異體藉由向抗體構築體核酸中引入適當核苷酸變化或藉由肽合成來製備。所有下述胺基酸序列修飾應產生仍保留未經修飾親本分子之所需生物活性(結合於CDH19及結合於CD3)的抗體構築體。
術語「胺基酸」或「胺基酸殘基」通常係指具有技術公認定義之胺基酸，諸如選自由以下組成之群的胺基酸：丙胺酸(Ala或A)；精胺酸(Arg或R)；天冬醯胺(Asn或N)；天冬胺酸(Asp或D)；半胱胺酸(Cys或C)；麩醯胺酸(Gln或Q)麩胺酸(Glu或E)；甘胺酸(Gly或G)；組胺酸(His或H)；異白胺酸(He或I)；白胺酸(Leu或L)；離胺酸(Lys或K)；甲硫胺酸(Met或M)；苯丙胺酸(Phe或F)；脯胺酸(Pro或P)；絲胺酸(Ser或S)；蘇胺酸(Thr或T)；色胺酸(Trp或W)；酪胺酸(Tyr或Y)；及纈胺酸(Val或V)，但可視需要使用經修飾、合成或罕見的胺基酸。一般而言，胺基酸可分組為具有非極性側鏈(例如Ala、Cys、He、Leu、Met、Phe、Pro、Val)；帶負電側鏈(例如Asp、Glu)；帶正電側鏈(例如Arg、His、Lys)；或不帶電極性側鏈(例如Asn、Cys、Gln、Gly、His、Met、Phe、Ser、Thr、Trp及Tyr)。
胺基酸修飾包括例如抗體構築體之胺基酸序列內的殘基缺失及/或插入及/或取代。進行缺失、插入及取代之任何組合以獲得最終構築體，其限制條件為該最終構築體具有所需特徵。胺基酸變化亦可改變抗體構築體之轉譯後過程，諸如改變糖基化位點之數目或位置。
舉例而言，CDR中之每一者可插入或缺失1、2、3、4、5或6個胺基酸(當然，視其長度而定)，而FR中之每一者可插入或缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或25個胺基酸。較佳地，胺基酸序列插入物包括長度在1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個殘基至含有一百個或一百個以上殘基之 多肽變化的胺基及/或羧基端融合物，以及單個或多個胺基酸殘基的序列內插入物。本發明抗體構築體之插入變異體包括抗體構築體之N端或C端與酶之融合物或與延長抗體構築體之血清半衰期的多肽的融合物。
取代突變誘發之最受關注位點包括重鏈及/或輕鏈之CDR，尤其高變區，但亦涵蓋重鏈及/或輕鏈之FR改變。取代較佳為如本文所述之保守取代。較佳地，視CDR或FR之長度而定，可取代CDR中之1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸，而可取代構架區(FR)中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或25個胺基酸。舉例而言，若CDR序列涵蓋6個胺基酸，則據設想此等胺基酸中之一者、兩者或三者經取代。類似地，若CDR序列涵蓋15個胺基酸，則據設想此等胺基酸中之一者、兩者、三者、四者、五者或六者經取代。
鑑別抗體構築體中作為突變誘發之較佳位置的某些殘基或區之適用方法稱為「丙胺酸掃描突變誘發」，其如Cunningham及Wells,Science,244：1081-1085(1989)所述。此處，抗體構築體內之殘基或標靶殘基群經鑑別(例如帶電殘基，諸如arg、asp、his、lys及glu)且經中性或帶負電胺基酸(最佳丙胺酸或聚丙胺酸)置換以影響胺基酸與抗原決定基之相互作用。
隨後，藉由在取代位點處或為取代位點引入其他變異體以改進彼等證明對取代具有功能敏感性之胺基酸位置。因此，雖然預先確定引入胺基酸序列變化之位點或區，但突變本身之性質無需預先確定。舉例而言，為分析或最佳化既定位點之突變的效能，可在標靶密碼子或區進行丙胺酸掃描或隨機突變誘發，且針對所需活性之最佳組合篩選所表現之抗體構築體變異體。在具有已知序列之DNA的預定位點處進行取代突變之技術為所熟知的，例如M13引子突變誘發及PCR突變 誘發。使用抗原結合活性之分析(諸如CDH19結合)進行突變體之篩選。
一般而言，若取代重鏈及/或輕鏈之一或多個或全部CDR中之胺基酸，則較佳隨後獲得之「經取代」序列與「原始」CDR序列至少60%、更佳65%、甚至更佳70%、尤其較佳75%、更尤其較佳80%一致。此意謂與「經取代」序列一致的程度取決於CDR的長度。舉例而言，具有5個胺基酸之CDR與其經取代序列較佳80%一致以有至少一個胺基酸經取代。因此，抗體構築體之CDR可與其經取代序列具有不同程度之一致性，例如CDRL1可具有80%，而CDRL3可具有90%。
較佳取代(或置換)為保守取代。然而，可設想任何取代(包括非保守取代或下表1中所列之「例示性取代」中之一或多者)，只要抗體構築體保留其經由第一結合結構域結合於CDH19且經由第二結合結構域結合於CD3ε之能力及/或其CDR與隨後經取代序列具有一致性(與「原始」CDR序列至少60%、更佳65%、甚至更佳70%、尤其較佳75%、更尤其較佳80%一致)即可。
保守取代以標題「較佳取代」展示於表1中。若此類取代引起生物活性變化，則可引入表A中稱為「例示性取代」或如下文提及胺基酸類別時進一步描述的更實質變化且針對所需特徵篩選產物。
本發明抗體構築體之生物特性的實質改變藉由選擇取代實現，該等取代在其對維持(a)取代區域中多肽主鏈之結構，例如摺疊或螺旋構形，(b)標靶位點處分子之電荷或疏水性或(c)側鏈之體積的作用上顯著不同。天然存在之殘基基於常見側鏈特性分組：(1)疏水性：正白胺酸、met、ala、val、leu、ile；(2)中性親水性：cys、ser、thr；(3)酸性：asp、glu；(4)鹼性：asn、gin、his、lys、arg；(5)影響鏈取向之殘基：gly、pro；及(6)芳族：trp、tyr、phe。
非保守取代將需要將此等類別中之一者之成員換成另一類別。不參與維持抗體構築體之恰當構形之任何半胱胺酸殘基一般可經絲胺酸取代，以改良分子之氧化穩定性及防止異常交聯。反之，可在抗體中添加半胱胺酸鍵以改良其穩定性(尤其在抗體為諸如Fv片段之抗體片段的情況下)。
對於胺基酸序列，序列一致性及/或相似性藉由使用此項技術中已知的標準技術測定，包括(但不限於)Smith及Waterman,1981,Adv.Appl.Math. 2：482之局部序列一致性算法；Needleman及Wunsch,1970,J.Mol.Biol .48：443之序列一致性比對算法；Pearson及Lipman,1988,Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A. 85：2444之相似性搜尋方法；此等算法之電腦化實施(Wisconsin Genetics軟體套件，Genetics Computer Group,575 Science Drive,Madison,Wis.中之GAP、BESTFIT、FASTA及TFASTA)；由Devereux等人，1984,Nucl.Acid Res. 12：387-395所述之最佳擬合序列程式，較佳使用預設或藉由檢查。較佳地，一致性百分 比藉由FastDB基於以下參數計算：錯配罰分1；空隙罰分1；空隙尺寸罰分0.33；及接合罰分30，「Current Methods in Sequence Comparison and Analysis,」Macromolecule Sequencing and Synthesis,Selected Methods and Applications，第127-149頁(1988),Alan R.Liss,Inc。
適用算法之一個實例為PILEUP。PILEUP使用漸進式成對比對來產生一組相關序列之多序列比對。其亦可繪製展示用於產生比對之叢集關係的樹形圖。PILEUP使用Feng及Doolittle,1987,J.Mol.Evol. 35：351-360之漸進式比對方法之簡化方法；該方法類似於Higgins及Sharp,1989,CABIOS 5：151-153所述。適用PILEUP參數包括預設空隙權重3.00、預設空隙長度權重0.10及加權末端空隙。
適用算法之另一個實例為BLAST算法，描述於：Altschul等人，1990,J.Mol.Biol. 215：403-410；Altschul等人，1997,Nucleic Acids Res. 25：3389-3402；及Karin等人，1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 90：5873-5787。特別適用之BLAST程式為WU-BLAST-2程式，其自Altschul等人，1996,Methods in Enzymology 266：460-480獲得。WU-BLAST-2使用數個搜尋參數，其中之大多數設定成預設值。使用以下值設定可調節的參數：重疊間隔=1、重疊分數=0.125、詞閾值(T)=II。HSP S及HSP S2參數為動態值且藉由程式本身視特定序列之組成及搜尋相關序列之特定資料庫之組成而確立；然而可調節該等值以提高敏感性。
其他適用算法為由Altschul等人，1993,Nucl.Acids Res .25：3389-3402報導之空隙BLAST。空隙BLAST使用BLOSUM-62取代計分；臨限值T參數設定為9；雙擊法用於觸發無空隙延伸部分，電荷空隙長度k，代價為10+k；Xu設定為16，且Xg對於資料庫探索階段設定為40且對於算法之輸出階段設定為67。空隙比對藉由對應於約22比特之分值觸發。
一般而言，個別變異體CDR與本文所示之序列之間的胺基酸同源性、相似性或一致性為至少60%，且更通常具有至少65%或70%之較佳增加之同源性或一致性，更佳至少75%或80%，甚至更佳至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%，且幾乎100%。以類似方式，相對於本文所鑑別之結合蛋白的核酸序列的「核酸序列一致性百分比(%)」定義為候選序列中與抗體構築體之編碼序列中之核苷酸殘基一致的核苷酸殘基之百分比。特定方法使用設定為預設參數之WU-BLAST-2的BLASTN模組，其中重疊間隔及重疊分數分別設定為1及0.125。
一般而言，編碼個別變異體CDR之核苷酸序列與本文所示之核苷酸序列之間的核酸序列同源性、相似性或一致性為至少60%，且更通常具有至少65%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的較佳增加之同源性或一致性，且幾乎100%。因此，「變異體CDR」為相對於本發明之親本CDR具有特定同源性、相似性或一致性的CDR，且享有包括(但不限於)親本CDR之特異性及/或活性的至少60%、65%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的生物功能。
在一個實施例中，本發明之雙特異性抗體構築體在標準研究規模條件下(例如在標準兩步純化方法中)展現高單體產量。較佳地，本發明抗體構築體之單體產量0.25mg/L上清液，更佳0.5mg/L，甚至更佳1mg/L，且最佳3mg/L上清液。
同樣，可測定二聚抗體構築體同功異型物之產量及因此抗體構築體之單體百分比(亦即單體：(單體+二聚體))。單體及二聚抗體構築體之生產率及所計算之單體百分比可例如在來自滾瓶中之標準化研究 規模製備之培養物上清液的SEC純化步驟中獲得。在一個實施例中，抗體構築體之單體百分比為80%，更佳85%，甚至更佳90%，且最佳95%。
在另一個實施例中，與本發明抗體構築體之人類生殖系之一致性百分比為70%或75%，更佳80%或85%，甚至更佳90%，且最佳95%。與人類抗體生殖系基因產物之一致性被認為是在治療期間降低治療蛋白引起患者針對藥物之免疫反應之風險的重要特徵。Hwang及Foote(「Immunogenicity of engineered antibodies」；Methods 36(2005)3-10)證明藥物抗體構築體之非人類部分減少導致在治療期間誘導患者之抗藥物抗體的風險降低。藉由比較大量臨床上評估之抗體藥物及相應免疫原性資料，展示人類化抗體之V區使蛋白質之免疫原性(平均5.1%患者)低於帶有未改變之非人類V區之抗體(平均23.59%患者)的趨勢。因此，對於抗體構築體形式的基於V區之蛋白質療法，需要與人類序列具有較高程度的一致性。出於確定生殖系一致性之此目的，可使用Vector NTI軟體將VL之V區與人類生殖系V區段及J區段之胺基酸序列比對(http：//vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)，且胺基酸序列藉由將一致胺基酸殘基除以VL之胺基酸殘基之總數計算(%)。同樣可用於VH區段(http：//vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)，除了可能由於VH CDR3之高多樣性及缺乏現有人類生殖系VH CDR3比對搭配物而排除。可隨後使用重組技術提高與人類抗體生殖系基因之序列一致性。
在一個實施例中，抗體構築體具有較佳血漿穩定性(有血漿情況下的EC50與無血漿情況下的EC50之比率)，其為5，更佳4，甚至更佳3，且最佳2。抗體構築體之血漿穩定性可藉由將構築體在37℃下在人類血漿中培育24小時，繼而在51鉻釋放細胞毒性分析中測定EC50來測試。細胞毒性分析中之效應細胞可為經刺激增濃之人類CD8陽性T細胞。標靶細胞可為例如經人類CDH19轉染之CHO細胞。效應 細胞與標靶細胞(E：T)比率可選擇為10：1。用於此目的之人類血漿庫獲自藉由塗佈EDTA之注射器收集的健康供體之血液。藉由離心移除細胞組分，收集上部血漿相且隨後彙集。作為對照，稀釋抗體構築體，隨後立即在RPMI-1640培養基中進行細胞毒性分析。血漿穩定性以EC50(血漿培育後)與EC50(對照)之比率的形式計算。
本發明抗體構築體之單體至二聚體之轉化率較佳為低的。轉化率可在不同條件下量測且藉由高效尺寸排阻層析分析。舉例而言，培育抗體構築體之單體同功異型物可在37℃下執行7天且在培育箱中達到例如100μg/ml或250μg/ml之濃度。在此等條件下，本發明之抗體構築體較佳展示二聚體百分比5%，更佳4%，甚至更佳3%，甚至更佳2.5%，甚至更佳2%，甚至更佳1.5%，且最佳1%。
本發明之雙特異性抗體構築體亦較佳在多個凍/融循環後呈現極低二聚體轉化率。舉例而言，將抗體構築體單體例如在SEC操作緩衝液中調節至250μg/ml之濃度且進行三個凍/融循環(在-80℃下冷凍30分鐘繼而在室溫下融化30分鐘)，繼而進行高效SEC以測定已轉化成二聚抗體構築體之最初單體抗體構築體之百分比。舉例而言，在三個凍/融循環後，雙特異性抗體構築體之二聚體百分比較佳為5%，更佳4%，甚至更佳3%，甚至更佳2.5%，甚至更佳2%，甚至更佳1.5%，且最佳1%。
本發明之雙特異性抗體構築體較佳展示有利熱穩定性，熔融溫度高於60℃。此參數可如下確定：溫度熔融曲線藉由差示掃描熱量測定(DSC)確定以測定抗體構築體之固有生物物理學蛋白質穩定性。此等實驗使用MicroCal LLC(Northampton,MA,U.S.A)VP-DSC裝置執行。與僅含有調配緩衝液之樣品相比，記錄含有抗體構築體之樣品自20℃至90℃的能量吸收。將抗體構築體例如在SEC操作緩衝液中調節至250μg/ml之最終濃度。為記錄相應熔融曲線，逐步提高整個樣品 溫度。在各溫度T下，記錄樣品及調配緩衝液參考物之能量吸收。針對相應溫度標繪樣品減去參考物之能量吸收Cp(kcal/mole/℃)的差值。熔融溫度定義為能量吸收之第一最大值之溫度。
在另一個實施例中，本發明之抗體構築體在酸性pH值下穩定。在非生理pH值(諸如pH 5.5，操作例如陽離子交換層析所需之pH值)下，抗體構築體表現得愈具有耐受性，相對於所負載之蛋白質之總量自離子交換管柱溶離之抗體構築體之回收率愈高。抗體構築體在pH 5.5下自離子(例如陽離子)交換管柱之回收率較佳為30%，更佳40%，更佳50%，甚至更佳60%，甚至更佳70%，甚至更佳80%，且最佳90%。
此外，據設想本發明之雙特異性抗體構築體展現治療功效或抗腫瘤活性。此可例如在以下晚期人類腫瘤異種移植模型之實例中所揭示的研究中評定：在研究的第1天，將人類CDH19陽性癌細胞株之5×106 個細胞皮下注入雌性NOD/SCID小鼠的右背側腹。當平均腫瘤體積達到約100mm3 時，將活體外擴增之人類CD3陽性T細胞移植於小鼠中，其藉由將約2×107 個細胞注射於動物之腹膜腔中達成。媒劑對照組1之小鼠不接受效應細胞且用作未移植對照來與媒劑對照組2(接受效應細胞)比較以監測單獨的T細胞對腫瘤生長之影響。抗體處理在平均腫瘤體積達到約200mm3 時開始。處理開始之日各處理組之平均腫瘤尺寸不應在統計學上不同於任何其他組(變異數分析)。小鼠藉由靜脈內快速注射用每日0.5mg/kg CDH19/CD3雙特異性抗體構築體處理約15至20天。在研究期間藉由測徑規量測腫瘤且藉由組間比較腫瘤體積(TV)評估進展。藉由以T/C%=100×(分析組之中值TV)/(對照組2之中值TV)形式計算TV確定腫瘤生長抑制T/C[%]。
熟習此項技術者知曉如何修改或調整此研究之某些參數，諸如 所注射腫瘤細胞之數目、注射位點、所移植人類T細胞之數目、欲投與之雙特異性抗體構築體之量及時刻表，而仍達成有意義且可再現之結果。較佳地，腫瘤生長抑制T/C[%]為70或60，更佳50或40，甚至更佳30或20且最佳10或5或甚至2.5。
本發明另外提供一種編碼本發明之抗體構築體的聚核苷酸/核酸分子。
聚核苷酸為由共價鍵結成鏈之13個或13個以上核苷酸單體構成的生物聚合物。DNA(如cDNA)及RNA(如mRNA)為具有獨特生物功能之聚核苷酸的實例。核苷酸為充當核酸分子(如DNA或RNA)之單體或次單位的有機分子。核酸分子或聚核苷酸可為雙股及單股、線性及環形的。其較佳包含於載體中，該載體較佳包含於宿主細胞中。該宿主細胞例如在用本發明之載體或聚核苷酸轉型或轉染後能夠表現抗體構築體。出於該目的，聚核苷酸或核酸分子與控制序列可操作地連接。
遺傳密碼為遺傳物質(核酸)內編碼之資訊轉譯成蛋白質所用之規則集合。活細胞中之生物學解碼藉由核糖體實現，核糖體使用tRNA分子運載胺基酸且同時讀取mRNA之三個核苷酸而以由mRNA規定之次序連接胺基酸。該密碼定義此等核苷酸三聯體(稱為密碼子)之序列如何規定在蛋白質合成期間隨後添加哪個胺基酸。核酸序列中三個核苷酸之密碼子規定單一胺基酸，但有一些例外情形。因為絕大部分基因用完全相同之密碼編碼，故此特定密碼通常稱為典型或標準遺傳密碼。遺傳密碼決定既定編碼區之蛋白質序列，而其他基因組區可影響此等蛋白質產生之時間及位置。
此外，本發明提供一種載體，其包含本發明之聚核苷酸/核酸分子。
載體為用作將(外來)遺傳物質轉移至細胞中之運載工具的核酸分 子。術語「載體」涵蓋(但不限於)質體、病毒、黏質體及人造染色體。一般而言，經工程改造之載體包含複製起點、多選殖位點及可選標記物。載體本身通常為核苷酸序列，通常DNA序列，其包含插入序列(轉殖基因)及充當載體之「主鏈」的較大序列。現今載體可包涵除轉殖基因插入序列及主鏈以外之其他特徵：啟動子、遺傳標記物、抗生素抗性序列、報導基因、靶向序列、蛋白質純化標記。稱為表現載體(表現構築體)之載體特異於在標靶細胞中表現轉殖基因，且通常具有控制序列。
術語「控制序列」係指在特定宿主生物體中表現可操作地連接之編碼序列所需之DNA序列。適於原核生物之控制序列例如包括啟動子、視情況選用之操縱序列及核糖體結合位點。已知真核細胞利用啟動子、聚腺苷酸化信號及增強子。
核酸在其置放至與另一核酸序列具有功能關係時「可操作地連接」。舉例而言，若前序列或分泌性前導序列之DNA表現為參與多肽分泌之前蛋白，則其與該多肽之DNA可操作地連接；若啟動子或增強子影響編碼序列之轉錄，則其與該序列可操作地連接；或若核糖體結合位點經定位以便有助於轉譯，則其與編碼序列可操作地連接。一般而言，「可操作地連接」意謂所連接之DNA序列相鄰且在分泌性前導序列之情況下，相鄰且在閱讀相(reading phase)中。然而，增強子不必為相鄰的。連接係藉由在適宜限制性位點處接合來實現。若此類位點不存在，則根據慣例使用合成寡核苷酸接附子或連接子。
「轉染」為向標靶細胞中故意引入核酸分子或聚核苷酸(包括載體)的過程。該術語主要用於真核細胞中之非病毒方法。轉導通常用於描述病毒介導之核酸分子或聚核苷酸之轉移。動物細胞之轉染通常包括在細胞膜中打開短暫的孔或「洞」以允許吸收物質。轉染可使用磷酸鈣、藉由電穿孔、藉由細胞擠壓或藉由混合陽離子脂質與物質產 生脂質體(其與細胞膜融合且使其內部之負載沈積)來執行。
術語「轉型」用於描述核酸分子或聚核苷酸(包括載體)向細菌以及非動物真核細胞(包括植物細胞)中之非病毒轉移。因此，轉型為細菌或非動物真核細胞之基因改變，其由經由細胞膜自其環境直接吸收且隨後併入外源遺傳物質(核酸分子)引起。轉型可由人工方式實現。為使轉型發生，細胞或細菌必須處於感受態，其可隨著對環境條件(諸如饑餓及細胞密度)之時間限制性反應而發生。
此外，本發明提供一種用聚核苷酸/核酸分子或用本發明之載體轉型或轉染之宿主細胞。
如本文所用，術語「宿主細胞」或「受體細胞」意欲包括可為或具有編碼本發明抗體構築體之載體、外源核酸分子及聚核苷酸之受體；及/或抗體構築體本身之受體的任何個別細胞或細胞培養物。將各別物質引入細胞中借助於轉型、轉染及其類似方法執行。術語「宿主細胞」亦意欲包括單個細胞之後代或可能後代。因為後續代中由於天然、偶然或故意突變或由於環境影響可能發生某些修飾，故實際上此類後代可能不與親本細胞完全相同(形態或基因組或總DNA互補序列)，但仍包括在如本文所用之術語之範疇內。適合宿主細胞包括原核或真核細胞，且亦包括(但不限於)細菌、酵母細胞、真菌細胞、植物細胞及動物細胞，諸如昆蟲細胞及哺乳動物細胞，例如鼠類、大鼠、獼猴或人類。
本發明之抗體構築體可在細菌中產生。表現後，本發明之抗體構築體以可溶性部分自大腸桿菌細胞漿料分離且可經由例如親和層析及/或尺寸排阻純化。可類似於純化例如CHO細胞中表現之抗體之方法來進行最終純化。
除原核生物以外，真核微生物(諸如絲狀真菌或酵母)為適合於本發明之抗體構築體的選殖或表現宿主。在低級真核宿主微生物中最常 使用釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae )或普通麵包酵母。然而，多種其他屬、種及菌株通常可用且適用於本文，諸如粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe )；克魯維酵母屬(Kluyveromyce)宿主，諸如乳酸克魯維酵母(K.lactis )、脆壁克魯維酵母(K.fragilis )(ATCC 12424)、保加利亞克魯維酵母(K.bulgaricus )(ATCC 16045)、威克克魯維酵母(K.wickeramii )(ATCC 24178)、克魯維雄酵母(K.waltii )(ATCC 56500)、果妮克魯維酵母(K.drosophilarum )(ATCC 36906)、耐熱克魯維酵母(K.thermotolerans )及馬克斯克魯維酵母(K.marxianus )；耶氏酵母屬(yarrowia)(EP 402 226)；甲醇酵母(Pichia pastoris )(EP 183 070)；假絲酵母屬(Candida)；里氏木黴(Trichoderma reesia )(EP 244 234)；粗厚神經胞子菌(Neurospora crassa )；施氏酵母屬(Schwanniomyce)，諸如西方施氏酵母(Schwanniomyces occidentalis )；及絲狀真菌，諸如紅黴菌屬(Neurospora)、青黴菌屬(Penicillium)、彎頸黴屬(Tolypocladium)及麴菌屬(Aspergillus)宿主，諸如構巢麯黴(A.nidulans )及黑麯黴(A.niger )。
用於表現本發明之糖基化抗體構築體之適合宿主細胞來源於多細胞生物體。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑別多種桿狀病毒株及變異體以及來自諸如草地黏蟲(Spodoptera frugiperda )(毛蟲)、埃及伊蚊(Aedes aegypti )(蚊子)、白紋伊蚊(Aedes albopictus )(蚊子)、黑腹果蠅(Drosophila melanogaster )(果蠅)及家蠶(Bombyx mori )之宿主的相應許可昆蟲宿主細胞。用於轉染之多種病毒株公開可得，例如苜蓿銀紋夜蛾(Autographa californica )NPV之L-1變異體及家蠶NPV之Bm-5病毒株，且根據本發明此類病毒可用作本文中之病毒，尤其用於轉染草地黏蟲細胞。
棉花、玉米、馬鈴薯、大豆、矮牽牛、番茄、芥菜及菸草之植物細胞培養物亦可用作宿主。適用於在植物細胞培養物中產生蛋白質 之選殖及表現載體為熟習此項技術者已知。參見例如Hiatt等人，Nature(1989)342：76-78；Owen等人(1992)Bio/Technology 10：790-794；Artsaenko等人(1995)The Plant J 8：745-750；及Fecker等人(1996)Plant Mol Biol 32：979-986。
然而，脊椎動物細胞最受關注，且脊椎動物細胞於培養物(組織培養物)中之繁殖已成為常規程序。適用哺乳動物宿主細胞株之實例為由SV40轉型之猴腎臟CV1株(COS-7，ATCC CRL 1651)；人胚腎株(次選殖以用於在懸浮培養物中生長之293或293細胞，Graham等人，J.Gen Virol.36：59(1977))；幼倉鼠腎細胞(BHK，ATCC CCL 10)；中國倉鼠卵巢細胞/-DHFR(CHO，Urlaub等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4216(1980))；小鼠塞特利氏細胞(mouse sertoli cell，TM4，Mather,Biol.Reprod.23：243-251(1980))；猴腎臟細胞(CVI ATCC CCL 70)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76，ATCC CRL1587)；人類子宮頸癌細胞(HELA，ATCC CCL 2)；犬腎細胞(MDCK，ATCC CCL 34)；布法羅大鼠肝臟細胞(buffalo rat liver cell，BRL 3A，ATCC CRL 1442)；人類肺細胞(W138，ATCC CCL 75)；人類肝細胞(Hep G2，1413 8065)；小鼠乳房腫瘤(MMT 060562，ATCC CCL5 1)；TRI細胞(Mather等人，Annals N.Y Acad.Sci.(1982)383：44-68)；MRC 5細胞；FS4細胞；及人類肝癌株(Hep G2)。
在另一個實施例中，本發明提供一種產生本發明抗體構築體之方法，該方法包含在使得本發明之抗體構築體表現之條件下培養本發明之宿主細胞，及自培養物回收產生之抗體構築體。
如本文所用，術語「培養」係指細胞在適合條件下在培養基中之活體外維持、分化、生長、增殖及/或繁殖。術語「表現」包括參與製備本發明抗體構築體之任何步驟，包括(但不限於)轉錄、轉錄後修飾、轉譯、轉譯後修飾及分泌。
當使用重組技術時，抗體構築體可於細胞內、周質間隙中產生或直接分泌於培養基中。若抗體構築體於細胞內產生，則作為第一步驟，例如藉由離心或超濾移除宿主細胞或已溶解片段之顆粒碎片。Carter等人，Bio/Technology 10：163-167(1992)描述分離分泌至大腸桿菌之周質間隙的抗體的程序。簡言之，在乙酸鈉(pH 3.5)、EDTA及苯基甲基磺醯基氟(PMSF)存在下經約30分鐘融化細胞漿料。可藉由離心移除細胞碎片。在抗體分泌至培養基中之情形下，通常首先使用市售蛋白質濃縮過濾器(例如Amicon或Millipore Pellicon超濾單元)濃縮此類表現系統之上清液。在任何先前步驟中可包括諸如PMSF之蛋白酶抑制劑以抑制蛋白水解，且可包括抗生素以防止外來污染物生長。
自宿主細胞製備之本發明之抗體構築體可使用例如羥磷灰石層析、凝膠電泳、透析及親和層析回收或純化。亦可視欲回收抗體而利用其他用於蛋白質純化之技術，諸如離子交換管柱分級分離、乙醇沈澱、逆相HPLC、二氧化矽層析、肝素SEPHAROSETM 層析、陰離子或陽離子交換樹脂(諸如聚天冬胺酸管柱)層析、層析聚焦、SDS-PAGE及硫酸銨沈澱。若本發明之抗體構築體包含CH3域，則Bakerbond ABX樹脂(J.T.Baker,Phillipsburg,NJ)適用於純化。
親和層析為較佳純化技術。附接親和配位體之基質最常為瓊脂糖，但其他基質為可用的。與用瓊脂糖可達成之流動速率及處理時間相比，機械穩定性基質(諸如受控微孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯)流動速率更快且處理時間更短。
此外，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之抗體構築體或根據本發明方法產生之抗體構築體。
如本文所用，術語「醫藥組合物」係關於適用於向患者(較佳人類患者)投與之組合物。本發明之尤其較佳的醫藥組合物包含較佳治療有效量之一種或複數種本發明之抗體構築體。較佳地，醫藥組合物 另外包含一或多種(醫藥學上有效之)載劑、穩定劑、賦形劑、稀釋劑、增溶劑、界面活性劑、乳化劑、防腐劑及/或佐劑的適合調配物。組合物可接受之組分較佳在所採用之劑量及濃度下對受體無毒性。本發明之醫藥組合物包括(但不限於)液體、冷凍及凍乾組合物。
本發明組合物可包含醫藥學上可接受之載劑。一般而言，如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」意謂與醫藥投與(詳言之非經腸投與)相容之任何及全部水性及非水性溶液、無菌溶液、溶劑、緩衝液(例如磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)溶液)、水、懸浮液、乳液(諸如油/水乳液)、各種類型之濕潤劑、脂質體、分散介質及包衣。此類介質及試劑在醫藥組合物中之用途為此項技術中所熟知的，且包含此類載劑之組合物可藉由眾所周知的習知方法調配。
某些實施例提供包含本發明之抗體構築體及另外一或多種賦形劑(諸如此部分及本文別處中所說明性描述之賦形劑)的醫藥組合物。在此方面，賦形劑在本發明中可用於廣泛多種目的，諸如調節調配物之物理、化學或生物特性，諸如調節黏度，及或本發明之方法以改良有效性及或穩定此類調配物，及針對由於例如在製造、運送、儲存、使用前製備、投與及此後期間出現的應力而降解及腐敗的方法。
在某些實施例中，醫藥組合物可含有調配物材料以用於調節、維持或保持例如組合物的pH值、容積滲透濃度、黏度、澄清度、顏色、等張性、氣味、無菌性、穩定性、溶解或釋放速率、吸收或滲透的目的(參見REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，第18版，(A.R.Genrmo編)，1990,Mack Publishing Company)。在此類實施例中，適合之調配物材料可包括(但不限於)：‧胺基酸，諸如甘胺酸、丙胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、蘇胺酸、脯胺酸、2-苯丙胺酸，包含帶電胺基酸，較佳離胺酸、乙酸離胺酸、精胺酸、麩胺酸及/或組胺酸
‧抗菌劑，諸如抗細菌劑及抗真菌劑
‧抗氧化劑，諸如抗壞血酸、甲硫胺酸、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉； ‧緩衝液、緩衝系統及緩衝劑，其用於使組合物維持在生理pH值或略微較低的pH值下，通常在約5至約8或9之pH值範圍內；緩衝劑之實例為硼酸鹽、碳酸氫鹽、Tris-HCl、檸檬酸鹽、磷酸鹽或其他有機酸、丁二酸鹽、磷酸鹽、組胺酸及乙酸鹽；例如約pH 7.0-8.5之Tris緩衝液或約pH 4.0-5.5之乙酸鹽緩衝液；‧非水性溶劑，諸如丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)；‧水性載劑，包括水、醇/水溶液、乳液或懸浮液，包括生理食鹽水及緩衝介質；‧可生物降解聚合物，諸如聚酯；‧增積劑，諸如甘露醇或甘胺酸；‧螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；‧等張及吸收延遲劑；‧複合劑，諸如咖啡鹼、聚乙烯吡咯啶酮、β-環糊精或羥丙基-β-環糊精)
‧填充劑；‧單醣；雙糖；及其他碳水化合物(諸如葡萄糖、甘露糖或糊精)；碳水化合物可為非還原糖，較佳海藻糖、蔗糖、八硫酸鹽、山梨醇或木糖醇；‧(低分子量)蛋白質、多肽或蛋白質載劑，諸如人類或牛血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白，較佳來源於人類；‧著色劑及調味劑；‧含硫還原劑，諸如麩胱甘肽、硫辛酸、硫乙醇酸鈉、硫代甘 油、[α]-單硫代甘油及硫代硫酸鈉
‧稀釋劑；‧乳化劑；‧親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮)
‧成鹽相對離子，諸如鈉；‧防腐劑，諸如抗菌劑、抗氧化劑、螯合劑、惰性氣體及其類似物；實例為：氯化苯甲烴銨、苯甲酸、水楊酸、硫柳汞、苯乙基醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸或過氧化氫)；‧金屬複合物，諸如Zn-蛋白質複合物；‧溶劑及共溶劑(諸如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；‧糖及糖醇，諸如海藻糖、蔗糖、八硫酸鹽、甘露醇、山梨醇或木糖醇水蘇糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、肌糖、半乳糖、乳糖醇、核糖醇、肌醇、半乳糖醇、丙三醇、環醇(例如肌醇)、聚乙二醇；及多元糖醇；‧懸浮劑；‧界面活性劑或濕潤劑，諸如普朗尼克(pluronic)、PEG、脫水山梨醇酯、聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯)、曲拉通(triton)、緩血酸胺、卵磷脂、膽固醇、泰洛沙泊(tyloxapal)；界面活性劑可為分子量較佳>1.2KD之清潔劑及/或分子量較佳>3KD之聚醚；較佳清潔劑之非限制性實例為Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80及Tween 85；較佳聚醚之非限制性實例為PEG 3000、PEG 3350、PEG 4000及PEG 5000；‧穩定性增強劑，諸如蔗糖或山梨醇；‧張力增強劑，諸如鹼金屬鹵化物(較佳氯化鈉或氯化鉀)、甘露醇山梨醇； ‧非經腸遞送媒劑，包括氯化鈉溶液、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖及氯化鈉、乳酸林格氏溶液或不揮發性油；‧靜脈內遞送媒劑，包括流體及營養補充劑、電解質補充劑(諸如基於林格氏右旋糖之媒劑)。
對於熟習此項技術者顯而易見的是醫藥組合物之不同組分(例如以上列出之組分)可具有不同效應，例如胺基酸可充當緩衝劑、穩定劑及/或抗氧化劑；甘露醇可充當增積劑及/或張力增強劑；氯化鈉可充當遞送媒劑及/或張力增強劑；等。
據設想，除本文所定義之本發明之多肽之外，本發明之組合物可包含其他生物學活性劑，視組合物之預期用途而定。此類藥劑可為作用於胃腸系統之藥物、充當細胞生長抑制劑之藥物、預防高尿酸血之藥物、抑制免疫反應之藥物(例如皮質類固醇)、調節發炎性反應之藥物、作用於循環系統之藥物及/或諸如此項技術中已知的細胞激素之藥劑。亦據設想，本發明之抗體構築體應用於共同療法，亦即與另一抗癌藥劑組合。
在某些實施例中，最佳醫藥組合物將由熟習此項技術者視例如預定投藥途徑、遞送型式及所需劑量而確定。參見例如REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES(同上)。在某些實施例中，此類組合物可影響本發明之抗體構築體的物理狀態、穩定性、活體內釋放率及活體內清除率。在某些實施例中，醫藥組合物中之主要媒劑或載劑本質上可為水性或非水性的。舉例而言，適合之媒劑或載劑可為注射用水、生理食鹽水溶液或人造腦脊髓液，其中可能補充有供非經腸投與之組合物中所常見之其他物質。中性緩衝生理食鹽水或與血清白蛋白混合之生理食鹽水為另外的例示性媒劑。在某些實施例中，本發明之抗體構築體組合物可藉由使所選具有所需純度的組合物與視情況選用之調配劑(REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，同上)以凍乾塊或水溶液形式混合而製備以便儲存。另外，在某些實施例中，本發明之抗體構築體可使用適當賦形劑(諸如蔗糖)調配為凍乾物。
當涵蓋非經腸投與時，本發明所用的治療性組合物可以在醫藥學上可接受之媒劑中包含所需本發明之抗體構築體的無熱原質、非經腸可接受之水溶液形式提供。特別適用於非經腸注射之媒劑為無菌蒸餾水，本發明之抗體構築體在其中調配為無菌、等張溶液，恰當保存。在某些實施例中，製備可涉及所需分子與諸如可注射微球、生物可侵蝕粒子、聚合化合物(諸如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠粒或脂質體之試劑一起調配，該試劑可提供可經由儲槽式注射劑遞送之產物的受控或持續釋放。在某些實施例中，亦可使用玻尿酸，其具有促進循環之持久性持續的作用。在某些實施例中，可使用可植入藥物遞送裝置以引入所需抗體構築體。
額外醫藥組合物應對熟習此項技術者顯而易見，包括在持續或受控遞送/釋放調配物中包括本發明之抗體構築體的調配物。用於調配多種其他持續或受控遞送方式(諸如脂質體載劑、生物可侵蝕微粒或多孔珠粒及儲槽式注射劑)的技術亦為熟習此項技術者所知。參見例如國際專利申請案第PCT/US93/00829號，其描述用於遞送醫藥組合物之多孔聚合物微粒的受控釋放。持續釋放製劑可包括呈成形製品(例如膜或微膠囊)形式之半滲透性聚合物基質。持續釋放基質可包括聚酯、水凝膠、聚乳酸交酯(如美國專利第3,773,919號及歐洲專利申請公開案第EP 058481號中所揭示)、L-麩胺酸及L麩胺酸γ-乙酯之共聚物(Sidman等人，1983,Biopolymers 2：547-556)、聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)(Langer等人，1981,J.Biomed.Mater.Res.15：167-277及Langer,1982,Chem.Tech.12：98-105)、乙烯乙酸乙烯酯(Langer等人，1981，同上)或聚-D(-)-3-羥基丁酸(歐洲專利申請公開案第EP 133,988號)。持 續釋放組合物亦可包括可藉由此項技術中已知之若干方法中之任一者製備之脂質體。參見例如Eppstein等人，1985,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688-3692；歐洲專利申請公開案第EP 036,676號；第EP 088,046號及第EP 143,949號。
抗體構築體亦可包覆於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(分別例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中、膠體藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或巨乳液中。此類技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，Oslo,A.編，(1980)中。
用於活體內投與之醫藥組合物通常以無菌製劑形式提供。可藉由經無菌過濾膜過濾來實現滅菌。當組合物經凍乾時，使用此方法之滅菌可在凍乾及復原之前或之後進行。用於非經腸投與之組合物可以凍乾形式或溶液形式儲存。非經腸組合物一般置放於具有無菌存取孔口之容器中，例如具有可用皮下注射針頭刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或瓶。
本發明之另一個態樣包括本發明抗體構築體之自動緩衝調配物，其可用作醫藥組合物，如國際專利申請案WO 06138181A2(PCT/US2006/022599)中所述。可獲得關於蛋白質穩定及調配物材料及適用於此方面之方法的多種闡述，諸如Arakawa等人，「Solvent interactions in pharmaceutical formulations,」Pharm Res.8(3)：285-91(1991)；Kendrick等人，「Physical stabilization of proteins in aqueous solution,」RATIONAL DESIGN OF STABLE PROTEIN FORMULATIONS：THEORY AND PRACTICE,Carpenter及Manning編，Pharmaceutical Biotechnology.13：61-84(2002)及Randolph等人，「Surfactant-protein interactions,」Pharm Biotechnol.13：159-75(2002)，特別參見與賦形劑及其用於本發明之自動緩衝蛋白質調配物 之方法切合的部分，尤其關於蛋白質醫藥產品及用於獸醫學及/或人類醫學用途之方法。
鹽可根據本發明之某些實施例用於例如調節調配物之離子強度及/或等張性及/或改良本發明組合物之蛋白質或其他成分的溶解性及/或物理穩定性。眾所周知，離子可藉由結合於蛋白質表面上之帶電殘基及藉由遮蔽蛋白質中之帶電基團及極性基團且減小其靜電相互作用、吸引及排斥相互作用的強度而使天然狀態之蛋白質穩定。離子亦可藉由結合於詳言之蛋白質之變性肽鍵(--CONH)而使變性狀態之蛋白質穩定。此外，離子與蛋白質中之帶電基團及極性基團的相互作用亦可減小分子間靜電相互作用，由此預防或減少蛋白質凝聚及不可溶性。
離子種類在其對蛋白質之效應方面有顯著差異。已完善可用於調配本發明之醫藥組合物的許多類別等級的離子及其對蛋白質之效應。一個實例為霍夫梅斯特序列(Hofmeister series)，其藉由對蛋白質在溶液中之構形穩定性的效應排列離子及極性非離子溶質。使溶質穩定稱為「親液的(kosmotropic)」。使溶質去穩定化稱為「離液的(chaotropic)」。親液劑通常在高濃度(例如>1莫耳濃度硫酸銨)下使用以使蛋白質自溶液沈澱(「鹽析」)。離液劑通常用於使蛋白質變性及/或溶解(「鹽溶」)。離子對「鹽溶」及「鹽析」之相對有效性定義其在霍夫梅斯特序列中之位置。
游離胺基酸可在根據本發明之各種實施例之本發明之抗體構築體調配物中用作增積劑、穩定劑及抗氧化劑以及其他標準用途。離胺酸、脯胺酸、絲胺酸及丙胺酸可用於使調配物中之蛋白質穩定。甘胺酸適用於凍乾以確保正確凍乾塊結構及特性。精胺酸可適用於在液體及凍乾調配物中抑制蛋白質凝聚。甲硫胺酸適用作抗氧化劑。
聚醇包括糖，例如甘露醇、蔗糖及山梨醇及多元醇，諸如丙三 醇及丙二醇及出於本文中論述之目的，聚乙二醇(PEG)及相關物質。聚醇為親液的。其為在液體及凍乾調配物中適用的穩定劑，保護蛋白質免受物理及化學降解過程。聚醇亦適用於調節調配物之張力。適用於本發明之所選實施例的聚醇為甘露醇，常用於確保凍乾調配物中凍乾塊之結構穩定性。其確保凍乾塊之結構穩定性。其一般與凍乾保護劑(例如蔗糖)一起使用。山梨醇及蔗糖為當中用於調節張力之較佳藥劑且充當在運輸期間避免凍融應力或在製造過程期間避免製備塊體的穩定劑。還原糖(其含有游離醛基或酮基)，諸如葡萄糖及乳糖，可使表面離胺酸及精胺酸殘基糖化。因此，其一般不在根據本發明使用之較佳聚醇當中。另外，形成此類反應物質之糖，諸如在酸性條件下水解成果糖及葡萄糖且因此引起糖基化之蔗糖，在此方面亦不在本發明之較佳聚醇當中。PEG適用於使蛋白質穩定其充當低溫保護劑且在此方面可用於本發明。
本發明之抗體構築體調配物的實施例另外包含界面活性劑。蛋白質分子可易於吸附於表面上及變性且隨後在氣-液、固-液及液-液界面凝聚。此等效應一般與蛋白質濃度成反比。此等有害相互作用一般與蛋白質濃度成反比且通常藉由諸如在產品運送及操作期間產生的物理攪動而加劇。界面活性劑常規用於預防、最小化或減少表面吸附。在此方面，本發明中適用之界面活性劑包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、脫水山梨醇聚乙氧基化物之其他脂肪酸酯及泊洛沙姆188(poloxamer 188)。界面活性劑亦常用於控制蛋白質構形穩定性。在此方面，界面活性劑之用途具有蛋白質特異性，因為任何既定界面活性劑通常將使一些蛋白質穩定且使其他蛋白質去穩定化。
聚山梨醇酯易於氧化降解且常常在供應時含有足夠數量的過氧化物以引起蛋白質殘基側鏈(尤其甲硫胺酸)氧化。因此，聚山梨醇酯應謹慎使用且當使用時，應在其最低有效濃度下使用。在此方面，聚 山梨醇酯例示賦形劑應以其最低有效濃度使用的通用規則。
本發明之抗體構築體調配物的實施例另外包含一或多種抗氧化劑。在一定程度上，可藉由維持適當含量之環境氧氣及溫度及藉由避免曝光而在醫藥調配物中預防蛋白質的有害氧化。抗氧化劑賦形劑亦可用於預防蛋白質的氧化降解。在此方面，適用之抗氧化劑為還原劑、氧氣/自由基清除劑及螯合劑。適用於本發明之治療性蛋白質調配物的抗氧化劑較佳為水溶性的且在產品之整個存放期中維持其活性。在此方面，EDTA為本發明之較佳抗氧化劑。抗氧化劑可能損傷蛋白質。舉例而言，還原劑(詳言之，諸如麩胱甘肽)可破壞分子內二硫鍵。因此，選擇適用於本發明之抗氧化劑以尤其消除或充分降低其自身損傷調配物中之蛋白質的可能性。
本發明之調配物可包括金屬離子，其為蛋白質輔助因子且為形成蛋白質配位複合物所需，諸如形成某些胰島素懸浮液所需的鋅。金屬離子亦可抑制一些降解蛋白質之過程。然而，金屬離子亦催化降解蛋白質之物理及化學過程。鎂離子(10-120mM)可用於抑制天冬胺酸異構化成異天冬胺酸。Ca+2 離子(至多100mM)可增加人類去氧核糖核酸酶之穩定性。然而，Mg+2 、Mn+2 及Zn+2 可使rhDNase去穩定化。類似地，Ca+2 及Sr+2 可使因子VIII穩定，因子VIII可藉由Mg+2 、Mn+2 及Zn+2 、Cu+2 及Fe+2 去穩定化，且其凝聚可藉由Al+3 離子增加。
本發明之抗體構築體調配物的實施例另外包含一或多種防腐劑。當研發多劑量非經腸調配物涉及多於一次自相同容器提取時，需要防腐劑。其主要功能為抑制微生物生長且在整個存放期或藥品使用時期確保產品無菌性。常用防腐劑包括苯甲醇、苯酚及間甲酚。雖然防腐劑具有與小分子注射劑一起使用的較長歷史，但研發包括防腐劑之蛋白質調配物可具有挑戰性。防腐劑幾乎始終具有對蛋白質之去穩定化效應(凝聚)且此已變成限制其在多劑量蛋白質調配物中使用的主 要因素。迄今，已調配大多數蛋白質藥物僅用於單次使用。然而，當多劑量調配物為可能的時，其具有使得患者能夠方便且增加可銷售性的附加優勢。良好實例為人類生長激素(hGH)，其中防腐調配物的研發已使得更加方便的多次使用注射筆呈現商業化。目前市場上可獲得至少四種含有hGH防腐調配物的此類筆裝置。Norditropin(液體，Novo Nordisk)、Nutropin AQ(液體，Genentech)及Genotropin(凍乾--雙腔藥筒，Pharmacia & Upjohn)含有苯酚，而Somatrope(Eli Lilly)與間甲酚一起調配。在防腐劑型之調配及研發期間需要考慮數個態樣。藥品中之有效防腐劑濃度必須經最佳化。此需要測試劑型中之既定防腐劑，使得濃度範圍賦予抗微生物有效性而不損害蛋白質穩定性。
如可預期，研發含有防腐劑之液體調配物比凍乾調配物更具挑戰性。凍乾產品可在無防腐劑的情況下凍乾且在使用時用含有防腐劑之稀釋劑復原。此縮短防腐劑與蛋白質接觸的時間，使相關穩定性風險顯著減至最小。在液體調配物之情況下，應經整個產品存放期(約18至24個月)維持防腐劑有效性及穩定性。注意的重點為防腐劑有效性應展現在含有活性藥物及全部賦形劑組分之最終調配物中。
本文中所揭示之抗體構築體亦可調配為免疫脂質體。「脂質體」為由各種類型之脂質、磷脂及/或適用於遞送藥物至哺乳動物之界面活性劑組成之小微脂粒。脂質體之組分通常排列為雙層形式，類似於生物膜之脂質排列。含有抗體構築體之脂質體藉由此項技術中已知之方法製備，諸如Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82：3688(1985)；Hwang等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA,77：4030(1980)；美國專利第4,485,045號及第4,544,545號；及W0 97/38731中所述之方法。循環時間增加之脂質體揭示於美國專利第5,013,556號中。特別適用之脂質體可藉由逆相蒸發法用包含磷脂醯膽鹼、膽固醇及PEG衍生化之磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)的脂質組合物產生。脂質體經具有界定孔 徑之過濾器擠出以產生具有所需直徑之脂質體。本發明之抗體構築體的Fab'片段可如Martin等人J.Biol.Chem.257：286-288(1982)中所述經由二硫鍵互換反應與脂質體結合。脂質體內視情況含有化學治療劑。參見Gabizon等人J.National Cancer Inst.81(19)1484(1989)。
醫藥組合物一經調配，即可以溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體、晶體或脫水或凍乾粉末形式儲存於無菌小瓶中。此類調配物可以即用形式或在投與前復原之形式(例如凍乾形式)儲存。
本文所定義之醫藥組合物的生物活性可例如藉由細胞毒性分析測定，如以下實例、WO 99/54440或由Schlereth等人(Cancer Immunol.Immunother.20(2005),1-12)中所述。如本文所用之「功效」或「活體內功效」係指使用例如標準化NCI反應準則對藉由本發明之醫藥組合物之療法的反應。使用本發明之醫藥組合物之療法的成功或活體內功效係指組合物達到其預期目的之有效性，亦即組合物引起其所需效應(亦即病理性細胞，例如腫瘤細胞之耗盡)的能力。活體內功效可藉由對相應疾病實體建立之標準方法來監測，包括(但不限於)白血球計數、差異、螢光活化細胞分選、骨髓抽吸。另外，可使用各種疾病特異性臨床化學參數及其他已建立之標準方法。此外，可使用電腦輔助斷層攝影術、X射線、核磁共振斷層攝影術(例如用於基於國家癌症學會準則之反應評定[Cheson BD,Horning SJ,Coiffier B,Shipp MA,Fisher RI,Connors JM,Lister TA,Vose J,Grillo-Lopez A,Hagenbeek A,Cabanillas F,Klippensten D,Hiddemann W,Castellino R,Harris NL,Armitage JO,Carter W,Hoppe R,Canellos GP.Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas.NCI Sponsored International Working Group.J Clin Oncol.1999 Apr；17(4)：1244])、正電子發射斷層攝影掃描、白血球計數、差異、螢光活化細胞分選、骨髓抽吸、淋巴結活檢/組織學 及各種淋巴瘤特異性臨床化學參數(例如乳酸脫氫酶)及其他已建立之標準方法。
藥物(諸如本發明之醫藥組合物)之研發中的另一個主要難題為藥物動力學特性之可預測調節。為此目的，可建立候選藥物之藥物動力學概況，亦即影響特定藥物治療既定病狀之能力的藥物動力學參數的概況。影響藥物治療一定疾病實體之能力的藥物之藥物動力學參數包括(但不限於)：半衰期、分佈體積、肝首過代謝及血清結合程度。既定藥劑之功效可受上文所提及之參數中之每一者影響。
「半衰期」意謂50%投與藥物經由例如代謝、排泄等之生物過程消除之時間。「肝首過代謝」意謂在藥物首次與肝臟接觸之後，亦即在其首次穿過肝臟期間代謝的傾向。「分佈體積」意謂藥物在身體之各個隔室(如例如細胞內及細胞外間隙、組織及器官等)中滯留的程度及藥物在此等隔室內之分佈。「血清結合程度」意謂藥物與血清蛋白(諸如白蛋白)相互作用且結合導致藥物之生物活性降低或損失之傾向。
藥物動力學參數亦包括既定量之投與藥物的生物可用性、滯後時間(Tlag)、Tmax、吸收速率、更加起效及/或Cmax。「生物可用性」意謂藥物在血液隔室中之量。「滯後時間」意謂藥物投藥與其在血液或血漿中之偵測及可測性之間的時間延遲。「Tmax」為達到藥物最大血液濃度後的時間，且「Cmax」為使用既定藥物最大限度獲得的血液濃度。達到藥物生物效應所需的藥物之血液或組織濃度之時間受所有參數影響。雙特異性抗體構築體展現跨物種特異性之藥物動力學參數可如上文所概述在非黑猩猩靈長類動物之臨床前動物測試中測定，亦闡述於例如Schlereth等人(Cancer Immunol.Immunother.20(2005),1-12)之出版物中。
在一個實施例中，本發明提供本發明之抗體構築體或根據本發 明方法產生之抗體構築體，用於預防、治療或改善黑素瘤疾病或轉移性黑素瘤疾病。
本文所述之調配物適用作治療、改善及/或預防有需要之患者之如本文所述之病理性醫學病狀的醫藥組合物。術語「治療」係指治療性治療及預防性或防治性措施。治療包括將調配物施用或投與來自患有疾病/病症、具有疾病/病症之症狀或易患疾病/病症之患者之身體、分離組織或細胞，目的為治癒、癒合、緩解、減輕、改變、補救、改善、改良或影響疾病、疾病症狀或疾病之傾向。
如本文所用之術語「改善」係指藉由向有需要之個體投與本發明之抗體構築體對如本文所指定之患有黑素瘤/轉移性黑素瘤之患者的疾病病況的任何好轉。此類好轉亦可視為患者之(轉移性)黑素瘤疾病的進展減緩或停止。如本文所用之術語「預防」意謂藉由向有需要之個體投與本發明之抗體構築體避免如本文所指定之患有黑素瘤/轉移性黑素瘤之患者的發病或復發。
術語「疾病」係指受益於用本文所述之抗體構築體或醫藥組成物治療之任何病狀。其包括慢性及急性病症或疾病，包括使哺乳動物易患所述疾病之彼等病理病狀。「黑素瘤疾病」為由黑素細胞形成之皮膚癌類型。在轉移性黑素瘤中，腦轉移特別常見，但術語「轉移性黑素瘤疾病」亦涵蓋轉移至肝臟、骨骼、皮膚、心臟、肺、腹部、(遠端)淋巴結。
在本發明之一個較佳實施例中，黑素瘤疾病或轉移性黑素瘤疾病係選自由以下組成之群：淺表擴散性黑素瘤(SSM)、惡性雀斑樣痣(亦稱為「太陽損傷的皮膚上的惡性雀斑樣痣」)、惡性雀斑樣痣黑素瘤、肢端雀斑樣痣黑素瘤、結節性黑素瘤(NM，亦包括亞型息肉樣黑素瘤)、黏膜黑素瘤、促結締組織增生性黑素瘤、無黑色素性黑素瘤及軟組織黑素瘤。
本發明亦提供一種用於治療或改善黑素瘤疾病或轉移性黑素瘤疾病之方法，其包含向有需要之個體投與本發明之抗體構築體或根據本發明方法產生之抗體構築體的步驟。
術語「有需要之個體」或「需要治療」之個體包括已患病症之個體以及預防病症之個體。有需要之個體或「患者」包括接受預防性或治療性治療之人類及其他哺乳動物個體。
本發明之抗體構築體通常經設計而尤其具有一定範圍之生物可用性及持久性以用於特定投藥途徑及方法、特定投藥劑量及頻率、特定疾病之特定治療。組合物之材料較佳以投藥位點可接受之濃度調配。
因此，可根據本發明設計調配物及組合物以藉由任何適合之投藥途徑遞送。在本發明之上下文中，投藥途徑包括(但不限於)‧局部途徑(諸如經上表皮、吸入、經鼻、經眼、經耳、經陰道、經黏膜)；‧腸內途徑(諸如經口、經胃腸、舌下、唇下、經頰、經直腸)；及‧非經腸途徑(諸如靜脈內、動脈內、骨內、肌肉內、腦內、腦室內、硬膜外、鞘內、皮下、腹膜內、羊膜外、關節內、心內、皮內、病灶內、子宮內、膀胱內、玻璃體內、經皮、鼻內、經黏膜、滑膜內、邊緣內)。
本發明之醫藥組合物及抗體構築體特別適用於非經腸投藥，例如皮下或靜脈內遞送，例如藉由注射(諸如快速注射)，或藉由輸注(諸如連續輸注)。醫藥組合物可使用醫療裝置投與。用於投與醫藥組合物之醫療裝置的實例描述於美國專利第4,475,196號；第4,439,196號；第4,447,224號；第4,447,233號；第4,486,194號；第4,487,603號；第4,596,556號；第4,790,824號；第4,941,880號；第5,064,413 號；第5,312,335號；第5,312,335號；第5,383,851號及第5,399,163號中。
詳言之，本發明提供適合組合物之不間斷投與。作為非限制性實例，不間斷或實質上不間斷(亦即連續投與)可藉由患者所佩戴之用於計量治療劑向患者身體中之流入的小泵系統實現。包含本發明抗體構築體之醫藥組合物可藉由使用該等泵系統投與。此類泵系統一般為此項技術中已知，且通常依賴於定期更換容納欲輸注治療劑之濾筒。在更換此類泵系統中之濾筒時，可繼而暫時中斷治療劑向患者身體之流動，否則該流動為不間斷的。在此情況下，在本發明之醫藥手段及方法之含義內，濾筒更換前之投藥階段及濾筒更換後之投藥階段仍認為一起構成此類治療劑之一次「不間斷投與」。
連續或不間斷投與本發明之抗體構築體可為靜脈內或皮下投與，其借助於包括用於驅使流體離開儲集器之流體驅動機構及用於致動驅動機構之致動機構的流體遞送裝置或小泵系統。用於皮下投與之泵系統可包括用於穿過患者皮膚且向患者身體遞送適合組合物之針或導管。該等泵系統可直接獨立於靜脈、動脈或血管固定或附接於患者之皮膚，從而使得泵系統與患者之皮膚之間可直接接觸。泵系統可附接於患者之皮膚24小時至數天。在小體積儲集器之情況下，泵系統可具有小尺寸。作為非限制性實例，用於投與適合醫藥組合物之儲集器之體積可為0.1ml至50ml。
連續投與亦可為借助於皮膚上佩戴之貼片經皮投與且以一定時間間隔更換。熟習此項技術者已知適用於此目的之用於藥物遞送之貼片系統。值得注意地，經皮投與尤其適於不間斷投與，因為更換第一耗盡貼片可藉由例如在緊鄰第一耗盡貼片之皮膚之表面上放置新的第二貼片且隨後立即移除第一耗盡貼片而同時有利地實現。不會發生流動中斷或電源電池故障之問題。
若醫藥組合物已凍乾，則經凍乾物質首先在適當液體中復原，隨後投與。經凍乾物質可在例如注射用抑菌水(BWFI)、生理食鹽水、磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)或蛋白質在凍乾之前所處之相同調配物中復原。
本發明之組合物可以適合劑量投與個體，該適合劑量可例如藉由劑量遞增研究藉由向非黑猩猩靈長類動物(例如獼猴)投與增加劑量之展現跨物種特異性之本發明抗體構築體來確定。如上所述，展現本文所述之跨物種特異性之本發明抗體構築體可有利地以相同形式用於非黑猩猩靈長類動物之臨床前測試及人類之藥物。給藥方案將由主治醫師及臨床因素確定。如醫藥技術中所熟知，對於任一患者而言，劑量將取決於諸多因素，包括患者尺寸、體表面積、年齡、待投與之特定化合物、性別、投藥時間及途徑、一般健康狀況及同時投與之其他藥物。
術語「有效劑量(effective dose/effective dosage)」定義為足以實現或至少部分地實現所需效應之量。術語「治療有效劑量」定義為足以治癒或至少部分遏止已患有疾病之患者之疾病及其併發症之量。有效用於此用途之量或劑量將視欲治療之病狀(適應症)、遞送之抗體構築體、治療情形及目標、疾病之嚴重性、先前療法、患者之臨床病史及對治療劑之反應、投藥路徑、患者之體型(體重、身體表面或器官尺寸)及/或狀況(年齡及一般健康)及患者自身免疫系統之一般狀態而定。適當劑量可根據主治醫師之判斷調節以使得其可投與患者一次或經一系列投藥投與患者，且以獲得最佳治療效應。
典型劑量可在約0.1μg/kg至高達約30mg/kg或30mg/kg以上之範圍內變化，視上文所提及之因素而定。在特定實施例中，劑量可在1.0μg/kg至約20mg/kg、視情況10μg/kg至約10mg/kg或100μg/kg至約5mg/kg範圍內。
治療有效量之本發明抗體構築體較佳使疾病症狀之嚴重性降低，無疾病症狀期之頻率或持續時間增加或預防疾病病痛所致之損傷或失能。關於治療表現CDH19之腫瘤，治療有效量之本發明抗體構築體(例如抗CDH19/抗CD3抗體構築體)相對於未經治療患者較佳抑制細胞生長或腫瘤生長至少約20%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。可在預測在人類腫瘤中之功效的動物模型中評估化合物抑制腫瘤生長的能力。
醫藥組合物可作為唯一治療劑投與或與其他療法(諸如視需要抗癌療法，例如其他蛋白質及非蛋白質藥物)組合投與。此等藥物可以適時定義之時間間隔及劑量與如本文所定義之包含本發明抗體構築體之組合物同時投與，或分別在投與該抗體構築體之前或之後投與。
如本文所用之術語「有效且無毒劑量」係指本發明抗體構築體之可耐受劑量，其足夠高以引起病理性細胞消除、腫瘤去除、腫瘤縮小或疾病穩定而無或基本上無大的毒性作用。此類有效且無毒劑量可例如藉由此項技術中描述之劑量遞增研究確定且應低於誘導嚴重不良副事件(劑量限制性毒性，DLT)之劑量。
如本文所用之術語「毒性」係指體現在不良事件或嚴重不良事件中之藥物的毒性作用。此等副事件可指一般缺乏藥物耐受性及/或投藥之後缺乏局部耐受性。毒性亦可包括由藥物引起之致畸或致癌作用。
如本文所用之術語「安全性」、「活體內安全性」或「耐受性」定義投與藥物而不會在投與後立即誘導嚴重不良事件(局部耐受性)及在藥物之較長期施用期間誘導嚴重不良事件。「安全性」、「活體內安全性」或「耐受性」可在治療及追蹤階段期間例如以規則時間間隔進行評估。量測包括臨床評估，例如器官表現，及實驗室異常之篩檢。臨床評估可進行且偏向根據NCI-CTC及/或MedDRA標準所記錄/編碼 之正常研究結果。器官表現可包括諸如過敏/免疫學、血液/骨髓、心律不整、凝血及其類似者之標準，如闡述於例如不良事件之通用術語標準v3.0(Common Terminology Criteria for adverse events v3.0；CTCAE)中。可測試之實驗室參數包括例如血液學、臨床化學、凝血概況及尿液分析及諸如血清、血漿、淋巴或脊髓液、液體及其類似物之其他體液的檢查。因此，安全性可例如藉由身體檢查、成像技術(亦即超音波、x射線、CT掃描、磁共振成像(MRI)、利用技術裝置之其他量測(亦即心電圖)、生命體征，藉由量測實驗室參數及記錄不良事件來評定。舉例而言，在本發明之用途及方法中，非黑猩猩靈長類動物中之不良事件可藉由組織病理學及/或組織化學方法檢驗。
以上術語亦例如在Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals S6；ICH Harmonised Tripartite Guideline；1997年7月16日之ICH指導委員會會議(ICH Steering Committee meeting)中提及。
在另一個實施例中，本發明提供一種套組，其包含本發明之抗體構築體、根據本發明方法產生之抗體構築體、本發明之載體及/或本發明之宿主細胞。
在本發明之情形下，術語「套組」意謂一起包裝於容器(container/recipient)或其他物件中的兩種或兩種以上組分，其中之一對應於本發明之抗體構築體、醫藥組合物、載體或宿主細胞。因此，套組可描述為足以達成一定目標之一套產品及/或用具，其可作為單個單元出售。
套組可包含一或多個具有任何適當形狀、尺寸及材料(較佳防水，例如塑膠或玻璃)的容器(諸如小瓶、安瓿、容器、盒子、注射器、瓶子、袋)，其含有適用於投藥之劑量(參見上文)的本發明之抗體構築體或醫藥組合物。套組可另外含有使用說明(例如小冊或說明手 冊形式)、投與本發明之抗體構築體的構件(諸如注射器、泵、輸注器或其類似物)、復原本發明之抗體構築體的構件及/或稀釋本發明之抗體構築體的構件。
本發明亦提供用於單次劑量投藥單位的套組。本發明之套組亦可含有包含經乾燥/凍乾之抗體構築體的第一容器及包含水性調配物之第二容器。在本發明之某些實施例中，提供含有單室及多室預填充注射器(例如液體注射器及冷凍乾燥物注射器)的套組。
在嵌合雞/人類CDH19構築體上共用該等出現在所有所測試CDH19結合物內之每一抗原決定基叢集的代表性實例。使用經雞或人類CDH19、或嵌合CDH19分子轉染之HEK細胞於含有抗人類及獼猴CDH19-scFv之周質提取物中進行抗原決定基定位。使用抗HIS抗體及PE標記之抗小鼠Fcγ特異性抗體偵測結合之scFv。左：CDH19 scFv之名稱，上排：經轉染之HEK細胞名稱。直方圖：紅框：由於雞CDH19序列經同源人類CDH19序列交換而使結合增加，由此鑑別經測試scFv之抗原決定基或抗原決定基之一部分。縮寫：wt：野生型，hu：人類，ck：雞。
應瞭解，本發明不限於特定方法、方案或試劑，因此可變化。本文所提供之論述及實例僅出於描述特定實施例之目的呈現且並不欲限制本發明之範疇，本發明範疇僅由申請專利範圍限定。
本說明書之文本中所引用之所有出版物及專利(包括所有專利、專利申請案、科學出版物、製造商之說明書、說明等)，無論前述或下述，特此以全文引用之方式併入。不應將本文之任何內容解釋為承認本發明無權先於憑藉先前發明之此類揭示內容。以引用的方式併入之材料達到與本說明書矛盾或不一致之程度時，本說明書將替代任何此類材料。
實例：
提供以下實例以說明本發明之特定實施例或特徵。此等實例不應解釋為限制本發明之範疇。包括實例以用於說明之目的，且本發明僅受申請專利範圍限制。
實例1 種間CDH19交叉反應性
為證實結合於人類及食蟹猴CDH19，使用以下細胞株藉由流動式細胞測量術測試46種不同CDH19 BiTE抗體：i)經N端FLAG標記之人類CDH19轉染之HEK293細胞，ii)經N端FLAG標記之食蟹猴CDH19轉染之HEK293細胞，iii)未轉染之HEK293細胞，iv)表現原生人類CDH19之人類黑素瘤細胞株CHL-1(表1)。
關於流動式細胞測量術，相應細胞株之200,000個細胞在冰上用50μl含有經分泌BiTE分子之CHO細胞培養物上清液培育30分鐘。未轉染之細胞的細胞培養物上清液用作陰性對照。細胞在PBS/1% FCS/0.05%疊氮化鈉中洗滌兩次且用1：1000稀釋於50μl PBS/1% FCS/0.05%疊氮化鈉中之鼠類抗His抗體(純系AD1.1.10，AbD Serotec)偵測構築體之結合。在洗滌後，結合之抗His抗體用1：100稀釋於PBS/1% FCS/0.05%疊氮化鈉中之藻紅素結合之小鼠Fcγ特異性抗體(Dianova)偵測。細胞之螢光信號藉由流動式細胞測量術在FACSCanto II儀器上量測且藉由FACSDiva軟體分析(兩者皆來自Becton Dickinson)。
因此，CDH19/CD3雙特異性抗體使經表現人類CDH19、食蟹猴CDH19及人類CDH19之黑素瘤細胞株CHL-1轉染之HEK293細胞染色。此外，可觀察到未轉染之HEK293細胞未染色(參見圖-圖)。BiTE抗體23展示僅微弱結合於表現人類CDH19或食蟹猴CDH19之HEK293細胞，但明顯結合於CHL-1細胞，表明N端CDH19抗原決定基可藉由在相應轉染之HEK293細胞上以重組方式表現之CDH19蛋白質的N-FLAG標記改變。
實例2 細胞毒性 標靶細胞標記
關於在流動式細胞測量術分析中分析細胞溶解，使用螢光膜染 料DiOC18 (DiO)(Molecular Probes,#V22886)標記作為標靶細胞之食蟹猴CDH19陽性CHO細胞且將其與效應細胞區分。簡言之，收集細胞，用PBS洗滌一次且於含有2%(v/v)FBS及膜染料DiO(5微升/106 個細胞)之PBS中調節至106 個細胞/毫升。在37℃下培育3分鐘後，用完全RPMI培養基洗滌細胞兩次且將細胞數調節至1.25×105 個細胞/毫升。使用0.5%(v/v)等張EosinG溶液(Roth,#45380)測定細胞活力。
基於流動式細胞測量術之分析
此分析經設計以定量在CDH19雙特異性抗體之連續稀釋液存在下經食蟹猴CDH19轉染之CHO細胞的溶解。
混合等體積之經DiO標記之標靶細胞及效應細胞(亦即表現CD3之獼猴T細胞株4119LnPx)，得到10：1之E：T細胞比率。將160μL此懸浮液轉移至96孔盤之各孔。添加40μL CDH19雙特異性抗體之連續稀釋液及雙特異性陰性對照(識別不相關標靶抗原之基於CD3之雙特異性抗體)或作為另一陰性對照之RPMI完全培養基。雙特異性抗體介導之細胞毒性反應在7% CO2 含濕氣培育箱中進行48小時。隨後將細胞轉移至新96孔盤，且藉由添加最終濃度為1μg/mL之碘化丙錠(PI)監測標靶細胞膜完整性之損失。PI為膜不可滲透性染料，其通常為活細胞所排斥，而死細胞吸收其且變得可由螢光發射鑑別。
樣品藉由流動式細胞測量術在FACSCanto II儀器上量測且藉由FACSDiva軟體分析(兩者皆來自Becton Dickinson)。
標靶細胞鑑別為DiO陽性細胞。將PI陰性標靶細胞分類為活標靶細胞。根據下式計算細胞毒性之百分比：
使用GraphPad Prism 6軟體(Graph Pad Software,San Diego)，相 對於相應雙特異性抗體濃度標繪細胞毒性百分比。用四參數邏輯回歸模型分析劑量反應曲線以評估具有固定之希爾斜率(hill slope)之S型劑量反應曲線且計算EC50值。
實例3 藉由人類/雞鈣黏素-19嵌合體之抗原決定基預測
在經緊接著原生人類或雞CDH19前導序列及Flag標記選殖於pTT5表現載體中之由單一人類CDH19鈣黏素重複結構域替代物於雞鈣黏素19主鏈中組成之質體短暫轉染之293T細胞上藉由流動式細胞測量術測定結構域結合。實驗包括針對雞鈣黏素19分析抗CDH19抗體之子集以測定在此等人類/雞嵌合體上分格之適合性。
以下結合分析在96孔V形底培養盤中完成。50,000個短暫轉染之293T細胞用含有結合於人類及獼猴CDH19之scFv的周質提取物培育。結合之scFv用1μg/ml單株小鼠抗HIS抗體(AbD Serotec MCA1396)偵測。在洗滌後，結合之抗His抗體用1：100稀釋之結合於藻紅素之Fcγ特異性抗體(Jackson-Immuno-Research 115-116-071)偵測。
細胞接著洗滌一次且藉由流動式細胞測量術在FACS Calibur儀器(Becton Dickinson)上量測且藉由FlowJo軟體(版本7.6)分析。
實驗包括HEK 293對照。作為陰性對照，細胞在具有2% FCS代替含有抗CDH19 scFv之周質提取物的PBS中培育。
FLAG標記用1μg/ml FLAG M2抗體(Sigma F1804)，接著用結合於藻紅素之Fcγ特異性抗體(Jackson-Immuno-Research 115-116-071)偵測。
用於此分析之抗體(抗HIS抗體(AbD Serotec MCA1396)、FLAG M2抗體(Sigma F1804)及PE標記之Fcγ特異性抗體(Jackson-Immuno-Research 115-116-071)稀釋於具有2% FCS之PBS中。細胞在4℃下與相應抗體一起培育30分鐘。
此等實驗之資料呈現於圖5及圖6中。表2概述關於本發明之抗體構築體的彼等分析的結論。
下表提供序列標識符及序列表中提供之序列的描述(該表可藉由在既定頁向下滾動每一行且自左至右跨越各行來讀取)。
序列表
圖1： CDH19特異性BiTE抗體與表現人類CDH19之HEK293細胞的結合。CHO細胞培養物上清液作為第一步驟試劑用於表現人類CDH19之HEK293細胞之免疫螢光染色，接著使用小鼠抗His及與藻紅素結合之抗小鼠抗體偵測。藉由流動式細胞測量術測定螢光。
圖2 ：CDH19特異性BiTE抗體與表現食蟹猴CDH19之HEK293細胞的結合。CHO細胞培養物上清液作為第一步驟試劑用於表現食蟹猴CDH19之HEK293細胞之免疫螢光染色，接著使用小鼠抗His及與藻紅素結合之抗小鼠抗體偵測。藉由流動式細胞測量術測定螢光。
圖3： CDH19特異性BiTE抗體與未轉染之HEK293細胞的結合。CHO細胞培養物上清液作為第一步驟試劑用於未轉染之HEK293細胞之免疫螢光染色，接著使用小鼠抗His及與藻紅素結合之抗小鼠抗體偵測。藉由流動式細胞測量術測定螢光。
圖4： CDH19特異性BiTE抗體與細胞株CHL-1之結合。CHO細胞培養物上清液作為第一步驟試劑用於CHL-1細胞之免疫螢光染色，接著使用小鼠抗His及與藻紅素結合之抗小鼠抗體偵測。藉由流動式細胞測量術測定螢光。
圖5： 用於本發明之CDH19結合結構域之抗原決定基預測的人類及/或雞嵌合體構築體。
A=huCDH19(44-772)(參見SEQ ID NO：1843)
J=ckCDH19(44-776)(參見SEQ ID NO：1837)
K=huCDH19(44-141)：：ckCDH19(142-776)(參見SEQ ID NO：1838)
L=ckCDH19(44-141)：：huCDH19(142-249)：：ckCDH19(250-776)(參見SEQ ID NO：1839)
M=ckCDH19(44-249)：：huCDH19(250-364)：：ckCDH19(365-776)(參見SEQ ID NO：1840)
N=ckCDH19(44-364)：：huCDH19(365-463)：：ckCDH19(469-776)(參見SEQ ID NO：1841)
O=ckCDH19(44-468)：：huCDH19(464-772)(參見SEQ ID NO：1842)
圖6： 藉由流動式細胞測量術展示之抗CDH19 scFv的抗原決定基叢集。
<110> 美商安美基公司德商安美基研究(慕尼黑)公司
<120> CDH19及CD3抗體構築體
<130> 32243/48846
<160> 1851
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2
<210> 3
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 3
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 4
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 6
<210> 7
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 7
<210> 8
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 8
<210> 9
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 9
<210> 10
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 10
<210> 11
<211> 738
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 11
<210> 12
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 12
<210> 13
<211> 507
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 13
<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 14
<210> 15
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 15
<210> 16
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 16
<210> 17
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 17
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 18
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 19
<210> 20
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 20
<210> 21
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 21
<210> 22
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 22
<210> 23
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 23
<210> 24
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 24
<210> 25
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 25
<210> 26
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 26
<210> 27
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 27
<210> 28
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 28
<210> 29
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 29
<210> 30
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 30
<210> 31
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 31
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 32
<210> 33
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 33
<210> 34
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 34
<210> 35
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 35
<210> 36
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 36
<210> 37
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 37
<210> 38
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 38
<210> 39
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 39
<210> 40
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 40
<210> 41
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 41
<210> 42
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 42
<210> 43
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 43
<210> 44
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 44
<210> 45
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 45
<210> 46
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 46
<210> 47
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 47
<210> 48
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 48
<210> 49
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 49
<210> 50
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 50
<210> 51
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 51
<210> 52
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 52
<210> 53
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 53
<210> 54
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 54
<210> 55
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 55
<210> 56
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 56
<210> 57
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 57
<210> 58
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 58
<210> 59
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 59
<210> 60
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 60
<210> 61
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 61
<210> 62
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 62
<210> 63
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 63
<210> 64
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 64
<210> 65
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 65
<210> 66
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 66
<210> 67
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 67
<210>68
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 68
<210> 69
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 69
<210> 70
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 70
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 71
<210> 72
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 72
<210> 73
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 73
<210> 74
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 74
<210> 75
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 75
<210> 76
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 76
<210> 77
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 77
<210> 78
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 78
<210> 79
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 79
<210> 80
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 80
<210> 81
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 81
<210> 82
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 82
<210> 83
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 83
<210> 84
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 84
<210> 85
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 85
<210> 86
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 86
<210> 87
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 87
<210> 88
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 88
<210> 89
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 89
<210> 90
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 90
<210> 91
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 91
<210> 92
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 92
<210> 93
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 93
<210> 94
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 94
<210> 95
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 95
<210> 96
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 96
<210> 97
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 97
<210> 98
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 98
<210> 99
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 99
<210> 100
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 100
<210> 101
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 101
<210> 102
<211> 726
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 102
<210> 103
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 103
<210> 104
<211> 503
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 104
<210> 105
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 105
<210> 106
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 106
<210> 107
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 107
<210> 108
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 108
<210> 109
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 109
<210> 110
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 110
<210> 111
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 111
<210> 112
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 112
<210> 113
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 113
<210> 114
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 114
<210> 115
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 115
<210> 116
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 116
<210> 117
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 117
<210> 118
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 118
<210> 119
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 119
<210> 120
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 120
<210> 121
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 121
<210> 122
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 122
<210> 123
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 123
<210> 124
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 124
<210> 125
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 125
<210> 126
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 126
<210> 127
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 127
<210> 128
<211> 726
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 128
<210> 129
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 129
<210> 130
<211> 503
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 130
<210> 131
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 131
<210> 132
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 132
<210> 133
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 133
<210> 134
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 134
<210> 135
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 135
<210> 136
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 136
<210> 137
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 137
<210> 138
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 138
<210> 139
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 139
<210> 140
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 140
<210> 141
<211> 726
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 141
<210> 142
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 142
<210> 143
<211> 503
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 143
<210> 144
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 144
<210> 145
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 145
<210> 146
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 146
<210> 147
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 147
<210> 148
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 148
<210> 149
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 149
<210> 150
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 150
<210> 151
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 151
<210> 152
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 152
<210> 153
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 153
<210> 154
<211> 726
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 154
<210> 155
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 155
<210> 156
<211> 503
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 156
<210> 157
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 157
<210> 158
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 158
<210> 159
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 159
<210> 160
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 160
<210> 161
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 161
<210> 162
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 162
<210> 163
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 163
<210> 164
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 164
<210> 165
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 165
<210> 166
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 166
<210> 167
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 167
<210> 168
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 168
<210> 169
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 169
<210> 170
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 170
<210> 171
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 171
<210> 172
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 172
<210> 173
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 173
<210> 174
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 174
<210> 175
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 175
<210> 176
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 176
<210> 177
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 177
<210> 178
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 178
<210> 179
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 179
<210> 180
<211> 726
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 180
<210> 181
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 181
<210> 182
<211> 503
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 182
<210> 183
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 183
<210> 184
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 184
<210> 185
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 185
<210> 186
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 186
<210> 187
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 187
<210> 188
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 188
<210> 189
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 189
<210> 190
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 190
<210> 191
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 191
<210> 192
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 192
<210> 193
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 193
<210> 194
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 194
<210> 195
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 195
<210> 196
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 196
<210> 197
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 197
<210> 198
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 198
<210> 199
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 199
<210> 200
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 200
<210> 201
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 201
<210> 202
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 202
<210> 203
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 203
<210> 204
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 204
<210> 205
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 205
<210> 206
<211> 726
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 206
<210> 207
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 207
<210> 208
<211> 503
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 208
<210> 209
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 209
<210> 210
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 210
<210> 211
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 211
<210> 212
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 212
<210> 213
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 213
<210> 214
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 214
<210> 215
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 215
<210> 216
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 216
<210> 217
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 217
<210> 218
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 218
<210> 219
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 219
<210> 220
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 220
<210> 221
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 221
<210> 222
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 222
<210> 223
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 223
<210> 224
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 224
<210> 225
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 225
<210> 226
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 226
<210> 227
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 227
<210> 228
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 228
<210> 229
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 229
<210> 230
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 230
<210> 231
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 231
<210> 232
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 232
<210> 233
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 233
<210> 234
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 234
<210> 235
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 235
<210> 236
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 236
<210> 237
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 237
<210> 238
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 238
<210> 239
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 239
<210> 240
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 240
<210> 241
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 241
<210> 242
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 242
<210> 243
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 243
<210> 244
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 244
<210> 245
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 245
<210> 246
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 246
<210> 247
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 247
<210> 248
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 248
<210> 249
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 249
<210> 250
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 250
<210> 251
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 251
<210> 252
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 252
<210> 253
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 253
<210> 254
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 254
<210> 255
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 255
<210> 256
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 256
<210> 257
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 257
<210> 258
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 258
<210> 259
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 259
<210> 260
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 260
<210> 261
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 261
<210> 262
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 262
<210> 263
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 263
<210> 264
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 264
<210> 265
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 265
<210> 266
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 266
<210> 267
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 267
<210> 268
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 268
<210> 269
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 269
<210> 270
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 270
<210> 271
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 271
<210> 272
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 272
<210> 273
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 273
<210> 274
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 274
<210> 275
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 275
<210> 276
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 276
<210> 277
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 277
<210> 278
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 278
<210> 279
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 279
<210> 280
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 280
<210> 281
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 281
<210> 282
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 282
<210> 283
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 283
<210> 284
<211> 726
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 284
<210> 285
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 285
<210> 286
<211> 503
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 286
<210> 287
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 287
<210> 288
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 288
<210> 289
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 289
<210> 290
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 290
<210> 291
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 291
<210> 292
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 292
<210> 293
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 293
<210> 294
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 294
<210> 295
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 295
<210> 296
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 296
<210> 297
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 297
<210> 298
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 298
<210> 299
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 299
<210> 300
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 300
<210> 301
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 301
<210> 302
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 302
<210> 303
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 303
<210> 304
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 304
<210> 305
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 305
<210> 306
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 306
<210> 307
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 307
<210> 308
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 308
<210> 309
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 309
<210> 310
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 310
<210> 311
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 311
<210> 312
<211> 509
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 312
<210> 313
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 313
<210> 314
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 314
<210> 315
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 315
<210> 316
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 316
<210> 317
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 317
<210> 318
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 318
<210> 319
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 319
<210> 320
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 320
<210> 321
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 321
<210> 322
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 322
<210> 323
<211> 726
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 323
<210> 324
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 324
<210> 325
<211> 503
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 325
<210> 326
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 326
<210> 327
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 327
<210> 328
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 328
<210> 329
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 329
<210> 330
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 330
<210> 331
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 331
<210> 332
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 332
<210> 333
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 333
<210> 334
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 334
<210> 335
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 335
<210> 336
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 336
<210> 337
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 337
<210> 338
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 338
<210> 339
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 339
<210> 340
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 340
<210> 341
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 341
<210> 342
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 342
<210> 343
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 343
<210> 344
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 344
<210> 345
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 345
<210> 346
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 346
<210> 347
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 347
<210> 348
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 348
<210> 349
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 349
<210> 350
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 350
<210> 351
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 351
<210> 352
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 352
<210> 353
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 353
<210> 354
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 354
<210> 355
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 355
<210> 356
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 356
<210> 357
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 357
<210> 358
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 358
<210> 359
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 359
<210> 360
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 360
<210> 361
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 361
<210> 362
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 362
<210> 363
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 363
<210> 364
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 364
<210> 365
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 365
<210> 366
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 366
<210> 367
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 367
<210> 368
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 368
<210> 369
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 369
<210> 370
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 370
<210> 371
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 371
<210> 372
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 372
<210> 373
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 373
<210> 374
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 374
<210> 375
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 375
<210> 376
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 376
<210> 377
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 377
<210> 378
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 378
<210> 379
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 379
<210> 380
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 380
<210> 381
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 381
<210> 382
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 382
<210> 383
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 383
<210> 384
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 384
<210> 385
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 385
<210> 386
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 386
<210> 387
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 387
<210> 388
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 388
<210> 389
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 389
<210> 390
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 390
<210> 391
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 391
<210> 392
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 392
<210> 393
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 393
<210> 394
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 394
<210> 395
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 395
<210> 396
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 396
<210> 397
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 397
<210> 398
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 398
<210> 399
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 399
<210> 400
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 400
<210> 401
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 401
<210> 402
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 402
<210> 403
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 403
<210> 404
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 404
<210> 405
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 405
<210> 406
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 406
<210> 407
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 407
<210> 408
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 408
<210> 409
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 409
<210> 410
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 410
<210> 411
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 411
<210> 412
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 412
<210> 413
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 413
<210> 414
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 414
<210> 415
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 415
<210> 416
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 416
<210> 417
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 417
<210> 418
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 418
<210> 419
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 419
<210> 420
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 420
<210> 421
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 421
<210> 422
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 422
<210> 423
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 423
<210> 424
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 424
<210> 425
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 425
<210> 426
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 426
<210> 427
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 427
<210> 428
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 428
<210> 429
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 429
<210> 430
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 430
<210> 431
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 431
<210> 432
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 432
<210> 433
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 433
<210> 434
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 434
<210> 435
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 435
<210> 436
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 436
<210> 437
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 437
<210> 438
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 438
<210> 439
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 439
<210> 440
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 440
<210> 441
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 441
<210> 442
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 442
<210> 443
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 443
<210> 444
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 444
<210> 445
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 445
<210> 446
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 446
<210> 447
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 447
<210> 448
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 448
<210> 449
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 449
<210> 450
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 450
<210> 451
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 451
<210> 452
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 452
<210> 453
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 453
<210> 454
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 454
<210> 455
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 455
<210> 456
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 456
<210> 457
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 457
<210> 458
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 458
<210> 459
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 459
<210> 460
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 460
<210> 461
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 461
<210> 462
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 462
<210> 463
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 463
<210> 464
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 464
<210> 465
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 465
<210> 466
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 466
<210> 467
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 467
<210> 468
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 468
<210> 469
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 469
<210> 470
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 470
<210> 471
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 471
<210> 472
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 472
<210> 473
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 473
<210> 474
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 474
<210> 475
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 475
<210> 476
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 476
<210> 477
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 477
<210> 478
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 478
<210> 479
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 479
<210> 480
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 480
<210> 481
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 481
<210> 482
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 482
<210> 483
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 483
<210> 484
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 484
<210> 485
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 485
<210> 486
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 486
<210> 487
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 487
<210> 488
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 488
<210> 489
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 489
<210> 490
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 490
<210> 491
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 491
<210> 492
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 492
<210> 493
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 493
<210> 494
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 494
<210> 495
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 495
<210> 496
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 496
<210> 497
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 497
<210> 498
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 498
<210> 499
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 499
<210> 500
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 500
<210> 501
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 501
<210> 502
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 502
<210> 503
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 503
<210> 504
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 504
<210> 505
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 505
<210> 506
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 506
<210> 507
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 507
<210> 508
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 508
<210> 509
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 509
<210> 510
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 510
<210> 511
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 511
<210> 512
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 512
<210> 513
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 513
<210> 514
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 514
<210> 515
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<223> 合成多肽
<220>
<400> 515
<210> 516
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 516
<210> 517
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 517
<210> 518
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 518
<210> 519
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 519
<210> 520
<211> 508
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 520
<210> 521
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 521
<210> 522
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 522
<210> 523
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 523
<210> 524
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 524
<210> 525
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 525
<210> 526
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 526
<210> 527
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 527
<210> 528
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 528
<210> 529
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 529
<210> 530
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 530
<210> 531
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 531
<210> 532
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 532
<210> 533
<211> 509
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 533
<210> 534
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 534
<210> 535
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 535
<210> 536
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 536
<210> 537
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 537
<210> 538
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 538
<210> 539
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 539
<210> 540
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 540
<210> 541
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 541
<210> 542
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 542
<210> 543
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 543
<210> 544
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 544
<210> 545
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 545
<210> 546
<211> 509
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 546
<210> 547
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 547
<210> 548
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 548
<210> 549
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 549
<210> 550
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 550
<210> 551
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 551
<210> 552
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 552
<210> 553
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 553
<210> 554
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 554
<210> 555
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 555
<210> 556
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 556
<210> 557
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 557
<210> 558
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 558
<210> 559
<211> 509
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 559
<210> 560
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 560
<210> 561
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 561
<210> 562
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 562
<210> 563
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 563
<210> 564
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 564
<210> 565
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 565
<210> 566
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 566
<210> 567
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 567
<210> 568
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 568
<210> 569
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 569
<210> 570
<211> 735
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 570
<210> 571
<211> 245
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 571
<210> 572
<211> 506
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 572
<210> 573
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 573
<210> 574
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 574
<210> 575
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 575
<210> 576
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<223> 合成多肽
<220>
<400> 576
<210> 577
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 577
<210> 578
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 578
<210> 579
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 579
<210> 580
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 580
<210> 581
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 581
<210> 582
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 582
<210> 583
<211> 738
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 583
<210> 584
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 584
<210> 585
<211> 507
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 585
<210> 586
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 586
<210> 587
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 587
<210> 588
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 588
<210> 589
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 589
<210> 590
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 590
<210> 591
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 591
<210> 592
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 592
<210> 593
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 593
<210> 594
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 594
<210> 595
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 595
<210> 596
<211> 738
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 596
<210> 597
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 597
<210> 598
<211> 507
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 598
<210> 599
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 599
<210> 600
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 600
<210> 601
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 601
<210> 602
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 602
<210> 603
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 603
<210> 604
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 604
<210> 605
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 605
<210> 606
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 606
<210> 607
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 607
<210> 608
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 608
<210> 609
<211> 738
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成聚核苷酸
<400> 609
<210> 610
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 610
<210> 611
<211> 507
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 611
<210> 612
<211> 532
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 612
<210> 613
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 613
<210> 614
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 614
<210> 615
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 615
<210> 616
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 616
<210> 617
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 617
<210> 618
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 618
<210> 619
<211> 528
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 619
<210> 620
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 620
<210> 621
<211> 528
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 621
<210> 622
<211> 528
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 622
<210> 623
<211> 528
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 623
<210> 624
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 624
<210> 625
<211> 528
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 625
<210> 626
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 626
<210> 627
<211> 528
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 627
<210> 628
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 628
<210> 629
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 629
<210> 630
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 630
<210> 631
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 631
<210> 632
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 632
<210> 633
<211> 528
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 633
<210> 634
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 634
<210> 635
<211> 534
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 635
<210> 636
<211> 528
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 636
<210> 637
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 637
<210> 638
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 638
<210> 639
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 639
<210> 640
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 640
<210> 641
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 641
<210> 642
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 642
<210> 643
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 643
<210> 644
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 644
<210> 645
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 645
<210> 646
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 646
<210> 647
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 647
<210> 648
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 648
<210> 649
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 649
<210> 650
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 650
<210> 651
<211> 533
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 651
<210> 652
<211> 534
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 652
<210> 653
<211> 534
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 653
<210> 654
<211> 534
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 654
<210> 655
<211> 531
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 655
<210> 656
<211> 532
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 656
<210> 657
<211> 532
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 657
<210> 658
<211> 532
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 658
<210> 659
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 659
<210> 660
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 660
<210> 661
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 661
<210> 662
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 662
<210> 663
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 663
<210> 664
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 664
<210> 665
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 665
<210> 666
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 666
<210> 667
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 667
<210> 668
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 668
<210> 669
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 669
<210> 670
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 670
<210> 671
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 671
<210> 672
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 672
<210> 673
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 673
<210> 674
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 674
<210> 675
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 675
<210> 676
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 676
<210> 677
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 677
<210> 678
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 678
<210> 679
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 679
<210> 680
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 680
<210> 681
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 681
<210> 682
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 682
<210> 683
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 683
<210> 684
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 684
<210> 685
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 685
<210> 686
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 686
<210> 687
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 687
<210> 688
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 688
<210> 689
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 689
<210> 690
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 690
<210> 691
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 691
<210> 692
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 692
<210> 693
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 693
<210> 694
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 694
<210> 695
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 695
<210> 696
<211> 546
<212> PPR
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 696
<210> 697
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 697
<210> 698
<211> 550
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 698
<210> 699
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 699
<210> 700
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 700
<210> 701
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 701
<210> 702
<211> 548
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 702
<210> 703
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 703
<210> 704
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 704
<210> 705
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 705
<210> 706
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 706
<210> 707
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 707
<210> 708
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 708
<210> 709
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 709
<210> 710
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 710
<210> 711
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 711
<210> 712
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 712
<210> 713
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 713
<210> 714
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 714
<210> 715
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 715
<210> 716
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 716
<210> 717
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 717
<210> 718
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 718
<210> 719
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 719
<210> 720
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 720
<210> 721
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 721
<210> 722
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 722
<210> 723
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 723
<210> 724
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 724
<210> 725
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 725
<210> 726
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 726
<210> 727
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 727
<210> 728
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 728
<210> 729
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 729
<210> 730
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 730
<210> 731
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 731
<210> 732
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 732
<210> 733
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 733
<210> 734
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 734
<210> 735
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 735
<210> 736
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 736
<210> 737
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 737
<210> 738
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 738
<210> 739
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 739
<210> 740
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 740
<210> 741
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 741
<210> 742
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 742
<210> 743
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 743
<210> 744
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 744
<210> 745
<211> 575
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 745
<210> 746
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 746
<210> 747
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 747
<210> 748
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 748
<210> 749
<211> 573
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 749
<210> 750
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 750
<210> 751
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 751
<210> 752
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 752
<210> 753
<211> 514
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 753
<210> 754
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 754
<210> 755
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 755
<210> 756
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 756
<210> 757
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 757
<210> 758
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 758
<210> 759
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 759
<210> 760
<211> 510
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 760
<210> 761
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 761
<210> 762
<211> 510
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 762
<210> 763
<211> 510
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 763
<210> 764
<211> 510
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 764
<210> 765
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 765
<210> 766
<211> 510
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 766
<210> 767
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 767
<210> 768
<211> 510
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 768
<210> 769
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 769
<210> 770
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 770
<210> 771
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 771
<210> 772
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 772
<210> 773
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 773
<210> 774
<211> 510
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 774
<210> 775
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 775
<210> 776
<211> 516
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 776
<210> 777
<211> 510
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 777
<210> 778
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 778
<210> 779
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 779
<210> 780
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 780
<210> 781
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 781
<210> 782
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 782
<210> 783
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 783
<210> 784
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 784
<210> 785
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 785
<210> 786
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 786
<210> 787
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 787
<210> 788
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 788
<210> 789
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 789
<210> 790
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 790
<210> 791
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 791
<210> 792
<211> 515
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 792
<210> 793
<211> 516
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 793
<210> 794
<211> 516
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 794
<210> 795
<211> 516
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 795
<210> 796
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 796
<210> 797
<211> 514
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 797
<210> 798
<211> 514
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 798
<210> 799
<211> 514
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 799
<210> 800
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 800
<210> 801
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 801
<210> 802
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 802
<210> 803
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 803
<210> 804
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 804
<210> 805
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 805
<210> 806
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 806
<210> 807
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 807
<210> 808
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 808
<210> 809
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 809
<210> 810
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 810
<210> 811
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 811
<210> 812
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 812
<210> 813
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 813
<210> 814
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 814
<210> 815
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 815
<210> 816
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 816
<210> 817
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 817
<210> 818
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 818
<210> 819
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 819
<210> 820
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 820
<210> 821
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 821
<210> 822
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 822
<210> 823
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 823
<210> 824
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 824
<210> 825
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 825
<210> 826
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 826
<210> 827
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 827
<210> 828
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 828
<210> 829
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 829
<210> 830
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 830
<210> 831
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 831
<210> 832
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 832
<210> 833
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 833
<210> 834
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 834
<210> 835
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 835
<210> 836
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 836
<210> 837
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 837
<210> 838
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 838
<210> 839
<211> 550
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 839
<210> 840
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 840
<210> 841
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 841
<210> 842
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 842
<210> 843
<211> 548
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 843
<210> 844
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 844
<210> 845
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 845
<210> 846
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 846
<210> 847
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 847
<210> 848
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 848
<210> 849
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 849
<210> 850
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 850
<210> 851
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 851
<210> 852
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 852
<210> 853
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 853
<210> 854
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 854
<210> 855
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 855
<210> 856
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 856
<210> 857
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 857
<210> 858
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 858
<210> 859
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 859
<210> 860
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 860
<210> 861
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 861
<210> 862
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 862
<210> 863
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 863
<210> 864
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 864
<210> 865
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 865
<210> 866
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 866
<210> 867
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 867
<210> 868
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 868
<210> 869
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 869
<210> 870
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 870
<210> 871
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 871
<210> 872
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 872
<210> 873
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 873
<210> 874
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 874
<210> 875
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 875
<210> 876
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 876
<210> 877
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 877
<210> 878
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 878
<210> 879
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 879
<210> 880
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 880
<210> 881
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 881
<210> 882
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 882
<210> 883
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 883
<210> 884
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 884
<210> 885
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 885
<210> 886
<211> 550
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 886
<210> 887
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 887
<210> 888
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 888
<210> 889
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 889
<210> 890
<211> 548
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 890
<210> 891
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 891
<210> 892
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 892
<210> 893
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 893
<210> 894
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 894
<10> 895
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 895
<210> 896
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 896
<210> 897
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 897
<210> 898
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 898
<210> 899
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 899
<210> 900
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 900
<210> 901
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 901
<210> 902
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 902
<210> 903
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 903
<210> 904
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<2233> 合成多肽
<400> 904
<210> 905
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 905
<210> 906
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 906
<210> 907
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 907
<210> 908
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 908
<210> 909
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 909
<210> 910
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 910
<210> 911
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 911
<210> 912
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 912
<210> 913
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 913
<210> 914
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 914
<210> 915
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 915
<210> 916
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 916
<210> 917
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 917
<210> 918
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 918
<210> 919
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 919
<210> 920
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 920
<210> 921
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 921
<210> 922
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 922
<210> 923
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 923
<210> 924
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 924
<210> 925
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 925
<210> 926
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 926
<210> 927
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 927
<210> 928
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 928
<210> 929
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 929
<210> 930
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 930
<210> 931
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 931
<210> 932
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 932
<210> 933
<211> 550
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 933
<210> 934
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 934
<210> 935
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 935
<210> 936
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 936
<210> 937
<211> 548
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 937
<210> 938
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 938
<210> 939
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 939
<210> 940
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 940
<210> 941
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 941
<210> 942
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 942
<210> 943
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 943
<210> 944
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 944
<210> 945
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 945
<210> 946
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 946
<210> 947
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 947
<210> 948
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 948
<210> 949
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 949
<210> 950
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 950
<210> 951
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 951
<210> 952
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 952
<210> 953
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 953
<210> 954
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 954
<210> 955
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 955
<210> 956
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 956
<210> 957
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 957
<210> 958
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 958
<210> 959
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 959
<210> 960
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 960
<210> 961
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 961
<210> 962
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 962
<210> 963
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 963
<210> 964
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 964
<210> 965
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 965
<210> 966
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 966
<210> 967
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 967
<210> 968
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 968
<210> 969
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 969
<210> 970
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 970
<210> 971
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 971
<210> 972
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 972
<210> 973
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 973
<210> 974
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 974
<210> 975
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 975
<210> 976
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 976
<210> 977
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 977
<210> 978
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 978
<210> 979
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 979
<210> 980
<211> 575
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 980
<210> 981
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 981
<210> 982
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 982
<210> 983
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 983
<210> 984
<211> 573
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 984
<210> 985
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 985
<210> 986
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 986
<210> 987
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 987
<210> 988
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 988
<210> 989
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 989
<210> 990
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 990
<210> 991
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 991
<210> 992
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 992
<210> 993
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 993
<210> 994
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 994
<210> 995
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 995
<210> 996
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 996
<210> 997
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 997
<210> 998
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 998
<210> 999
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 999
<210> 1000
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1000
<210> 1001
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1001
<210> 1002
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1002
<210> 1003
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1003
<210> 1004
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1004
<210> 1005
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1005
<210> 1006
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1006
<210> 1007
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1007
<210> 1008
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1008
<210> 1009
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1009
<210> 1010
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1010
<210> 1011
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1011
<210> 1012
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1012
<210> 1013
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1013
<210> 1014
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1014
<210> 1015
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1015
<210> 1016
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1016
<210> 1017
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1017
<210> 1018
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1018
<210> 1019
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1019
<210> 1020
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1020
<210> 1021
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1021
<210> 1022
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1022
<210> 1023
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1023
<210> 1024
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1024
<210> 1025
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1025
<210> 1026
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1026
<210> 1027
<211> 575
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1027
<210> 1028
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1028
<210> 1029
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1029
<210> 1030
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1030
<210> 1031
<211> 573
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1031
<210> 1032
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1032
<210> 1033
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1033
<210> 1034
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1034
<210> 1035
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1035
<210> 1036
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1036
<210> 1037
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1037
<210> 1038
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1038
<210> 1039
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1039
<210> 1040
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1040
<210> 1041
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1041
<210> 1042
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1042
<210> 1043
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1043
<210> 1044
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1044
<210> 1045
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1045
<210> 1046
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1046
<210> 1047
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1047
<210> 1048
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1048
<210> 1049
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1049
<210> 1050
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1050
<210> 1051
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1051
<210> 1052
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1052
<210> 1053
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1053
<210> 1054
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1054
<210> 1055
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1055
<210> 1056
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1056
<210> 1057
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1057
<210> 1058
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1058
<210> 1059
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1059
<210> 1060
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1060
<210> 1061
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1061
<210> 1062
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1062
<210> 1063
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1063
<210> 1064
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1064
<210> 1065
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1065
<210> 1066
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1066
<210> 1067
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1067
<210> 1068
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1068
<210> 1069
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1069
<210> 1070
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1070
<210> 1071
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1071
<210> 1072
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1072
<210> 1073
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1073
<210> 1074
<211> 575
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1074
<210> 1075
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1075
<210> 1076
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1076
<210> 1077
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1077
<210> 1078
<211> 573
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1078
<210> 1079
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1079
<210> 1080
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1080
<210> 1081
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1081
<210> 1082
<211> 628
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1082
<210> 1083
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1083
<210> 1084
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1084
<210> 1085
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1085
<210> 1086
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1086
<210> 1087
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1087
<210> 1088
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1088
<210> 1089
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1089
<210> 1090
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1090
<210> 1091
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1091
<210> 1092
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1092
<210> 1093
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1093
<210> 1094
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1094
<210> 1095
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1095
<210> 1096
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1096
<210> 1097
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1097
<210> 1098
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1098
<210> 1099
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1099
<210> 1100
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1100
<210> 1101
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1101
<210> 1102
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1102
<210> 1103
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1103
<210> 1104
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1104
<210> 1105
<211> 630
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1105
<210> 1106
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1106
<210> 1107
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1107
<210> 1108
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1108
<210> 1109
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1109
<210> 1110
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1110
<210> 1111
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1111
<210> 1112
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1112
<210> 1113
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1113
<210> 1114
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1114
<210> 1115
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1115
<210> 1116
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1116
<210> 1117
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1117
<210> 1118
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1118
<210> 1119
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1119
<210> 1120
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1120
<210> 1121
<211> 629
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1121
<210> 1122
<211> 630
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1122
<210> 1123
<211> 630
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1123
<210> 1124
<211> 630
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1124
<210> 1125
<211> 627
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1125
<210> 1126
<211> 628
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1126
<210> 1127
<211> 628
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1127
<210> 1128
<211> 628
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1128
<210> 1129
<211> 628
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1129
<210> 1130
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1130
<210> 1131
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1131
<210> 1132
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1132
<210> 1133
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1133
<210> 1134
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1134
<210> 1135
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1135
<210> 1136
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1136
<210> 1137
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1137
<210> 1138
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1138
<210> 1139
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1139
<210> 1140
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1140
<210> 1141
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1141
<210> 1142
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1142
<210> 1143
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1143
<210> 1144
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1144
<210> 1145
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1145
<210> 1146
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1146
<210> 1147
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1147
<210> 1148
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1148
<210> 1149
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1149
<210> 1150
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1150
<210> 1151
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1151
<210> 1152
<211> 630
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1152
<210> 1153
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1153
<210> 1154
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1154
<210> 1155
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1155
<210> 1156
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1156
<210> 1157
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1157
<210> 1158
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1158
<210> 1159
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1159
<210> 1160
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1160
<210> 1161
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1161
<210> 1162
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1162
<210> 1163
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1163
<210> 1164
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1164
<210> 1165
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1165
<210> 1166
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1166
<210> 1167
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1167
<210> 1168
<211> 629
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1168
<210> 1169
<211> 630
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1169
<210> 1170
<211> 630
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1170
<210> 1171
<211> 630
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1171
<210> 1172
<211> 627
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1172
<210> 1173
<211> 628
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1173
<210> 1174
<211> 628
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1174
<210> 1175
<211> 628
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1175
<210> 1176
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1176
<210> 1177
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1177
<210> 1178
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1178
<210> 1179
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1179
<210> 1180
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1180
<210> 1181
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1181
<210> 1182
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1182
<210> 1183
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1183
<210> 1184
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1184
<210> 1185
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1185
<210> 1186
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1186
<210> 1187
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1187
<210> 1188
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1188
<210> 1189
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1189
<210> 1190
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1190
<210> 1191
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1191
<210> 1192
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1192
<210> 1193
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1193
<210> 1194
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1194
<210> 1195
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1195
<210> 1196
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1196
<210> 1197
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1197
<210> 1198
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1198
<210> 1199
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1199
<210> 1200
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1200
<210> 1201
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1201
<210> 1202
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1202
<210> 1203
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1203
<210> 1204
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1204
<210> 1205
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1205
<210> 1206
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1206
<210> 1207
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1207
<210> 1208
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1208
<210> 1209
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1209
<210> 1210
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1210
<210> 1211
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1211
<210> 1212
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1212
<210> 1213
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1213
<210> 1214
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1214
<210> 1215
<211> 1099
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1215
<210> 1216
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1216
<210> 1217
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1217
<210> 1218
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1218
<210> 1219
<211> 1097
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1219
<210> 1220
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1220
<210> 1221
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1221
<210> 1222
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1222
<210> 1223
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1223
<210> 1224
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1224
<210> 1225
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1225
<210> 1226
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1226
<210> 1227
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1227
<210> 1228
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1228
<210> 1229
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1229
<210> 1230
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1230
<210> 1231
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1231
<210> 1232
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1232
<210> 1233
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1233
<210> 1234
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1234
<210> 1235
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1235
<210> 1236
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1236
<210> 1237
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1237
<210> 1238
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1238
<210> 1239
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1239
<210> 1240 <211> 1095 <212> PRT <213> 人工序列<220> <223> 合成多肽<400> 1240
<210> 1241
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1241
<210> 1242
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1242
<210> 1243
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1243
<210> 1244
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1244
<210> 1245
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1245
<210> 1246
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1246
<210> 1247
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1247
<210> 1248
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1248
<210> 1249
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1249
<210> 1250
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1250
<210> 1251
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1251
<210> 1252
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1252
<210> 1253
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1253
<210> 1254
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1254
<210> 1255
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1255
<210> 1256
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1256
<210> 1257
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1257
<210> 1258
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1258
<210> 1259
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1259
<210> 1260
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1260
<210> 1261
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1261
<210> 1262
<211> 1099
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1262
<210> 1263
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1263
<210> 1264
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1264
<210> 1265
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1265
<210> 1266
<211> 1097
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1266
<210> 1267
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1267
<210> 1268
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1268
<210> 1269
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1269
<210> 1270
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1270
<210> 1271
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1271
<210> 1272
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1272
<210> 1273
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1273
<210> 1274
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1274
<210> 1275
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1275
<210> 1276
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1276
<210> 1277
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1277
<210> 1278
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1278
<210> 1279
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1279
<210> 1280
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1280
<210> 1281
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1281
<210> 1282
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1282
<210> 1283
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1283
<210> 1284
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1284
<210> 1285
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1285
<210> 1286
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1286
<210> 1287
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1287
<210> 1288
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1288
<210> 1289
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1289
<210> 1290
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1290
<210> 1291
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1291
<210> 1292
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1292
<210> 1293
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1293
<210> 1294
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1294
<210> 1295
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1295
<210> 1296
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1296
<210> 1297
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1297
<210> 1298
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1298
<210> 1299
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1299
<210> 1300
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1300
<210> 1301
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1301
<210> 1302
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1302
<210> 1303
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1303
<210> 1304
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1304
<210> 1305
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1305
<210> 1306
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1306
<210> 1307
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1307
<210> 1308
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1308
<210> 1309
<211> 1099
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1309
<210> 1310
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1310
<210> 1311
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1311
<210> 1312
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1312
<210> 1313
<211> 1097
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1313
<210> 1314
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1314
<210> 1315
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1315
<210> 1316
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1316
<210> 1317
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1317
<210> 1318
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1318
<210> 1319
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1319
<210> 1320
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1320
<210> 1321
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1321
<210> 1322
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1322
<210> 1323
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1323
<210> 1324
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1324
<210> 1325
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1325
<210> 1326
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1326
<210> 1327
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1327
<210> 1328
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1328
<210> 1329
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1329
<210> 1330
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1330
<210> 1331
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1331
<210> 1332
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1332
<210> 1333
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1333
<210> 1334
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1334
<210> 1335
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1335
<210> 1336
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1336
<210> 1337
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1337
<210> 1338
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1338
<210> 1339
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1339
<210> 1340
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1340
<210> 1341
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1341
<210> 1342
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1342
<210> 1343
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1343
<210> 1344
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1344
<210> 1345
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1345
<210> 1346
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1346
<210> 1347
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1347
<210> 1348
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1348
<210> 1349
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1349
<210> 1350
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1350
<210> 1351
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1351
<210> 1352
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1352
<210> 1353
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1353
<210> 1354
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1354
<210> 1355
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1355
<210> 1356
<211> 1099
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1356
<210> 1357
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1357
<210> 1358
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1358
<210> 1359
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1359
<210> 1360
<211> 1097
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1360
<210> 1361
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1361
<210> 1362
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1362
<210> 1363
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1363
<210> 1364
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1364
<210> 1365
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1365
<210> 1366
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1366
<210> 1367
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1367
<210> 1368
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1368
<210> 1369
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1369
<210> 1370
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1370
<210> 1371
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1371
<210> 1372
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1372
<210> 1373
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1373
<210> 1374
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1374
<210> 1375
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1375
<210> 1376
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1376
<210> 1377
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1377
<210> 1378
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1378
<210> 1379
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1379
<210> 1380
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1380
<210> 1381
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1381
<210> 1382
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1382
<210> 1383
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1383
<210> 1384
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1384
<210> 1385
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1385
<210> 1386
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1386
<210> 1387
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1387
<210> 1388
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1388
<210> 1389
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1389
<210> 1390
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1390
<210> 1391
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1391
<210> 1392
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1392
<210> 1393
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1393
<210> 1394
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1394
<210> 1395
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1395
<210> 1396
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1396
<210> 1397
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1397
<210> 1398
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1398
<210> 1399
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1399
<210> 1400
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1400
<210> 1401
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1401
<210> 1402
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1402
<210> 1403
<211> 1099
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1403
<210> 1404
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1404
<210> 1405
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1405
<210> 1406
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1406
<210> 1407
<211> 1097
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1407
<210> 1408
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1408
<210> 1409
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1409
<210> 1410
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1410
<210> 1411
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1411
<210> 1412
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1412
<210> 1413
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1413
<210> 1414
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1414
<210> 1415
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1415
<210> 1416
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1416
<210> 1417
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1417
<210> 1418
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1418
<210> 1419
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1419
<210> 1420
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1420
<210> 1421
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1421
<210> 1422
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1422
<210> 1423
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1423
<210> 1424
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1424
<210> 1425
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1425
<210> 1426
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1426
<210> 1427
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1427
<210> 1428
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1428
<210> 1429
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1429
<210> 1430
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1430
<210> 1431
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1431
<210> 1432
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1432
<210> 1433
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1433
<210> 1434
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1434
<210> 1435
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1435
<210> 1436
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1436
<210> 1437
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1437
<210> 1438
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1438
<210> 1439
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1439
<210> 1440
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1440
<210> 1441
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1441
<210> 1442
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1442
<210> 1443
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1443
<210> 1444
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1444
<210> 1445
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1445
<210> 1446
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1446
<210> 1447
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1447
<210> 1448
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1448
<210> 1449
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1449
<210> 1450
<211> 1099
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1450
<210> 1451
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1451
<210> 1452
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1452
<210> 1453
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1453
<210> 1454
<211> 1097
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1454
<210> 1455
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1455
<210> 1456
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1456
<210> 1457
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1457
<210> 1458
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1458
<210> 1459
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1459
<210> 1460
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1460
<210> 1461
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1461
<210> 1462
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1462
<210> 1463
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1463
<210> 1464
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1464
<210> 1465
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1465
<210> 1466
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1466
<210> 1467
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1467
<210> 1468
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1468
<210> 1469
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1469
<210> 1470
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1470
<210> 1471
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1471
<210> 1472
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1472
<210> 1473
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1473
<210> 1474
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1474
<210> 1475
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1475
<210> 1476
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1476
<210> 1477
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1477
<210> 1478
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1478
<210> 1479
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1479
<210> 1480
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1480
<210> 1481
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1481
<210> 1482
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1482
<210> 1483
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1483
<210> 1484
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1484
<210> 1485
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1485
<210> 1486
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1486
<210> 1487
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1487
<210> 1488
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1488
<210> 1489
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1489
<210> 1490
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1490
<210> 1491
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1491
<210> 1492
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1492
<210> 1493
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1493
<210> 1494
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1494
<210> 1495
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1495
<210> 1496
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1496
<210> 1497
<211> 550
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1497
<210> 1498
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1498
<210> 1499
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1499
<210> 1500
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1500
<210> 1501
<211> 548
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1501
<210> 1502
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1502
<210> 1503
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1503
<210> 1504
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1504
<210> 1505
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1505
<210> 1506
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1506
<210> 1507
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1507
<210> 1508
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1508
<210> 1509
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1509
<210> 1510
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1510
<210> 1511
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1511
<210> 1512
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1512
<210> 1513
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1513
<210> 1514
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1514
<210> 1515
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1515
<210> 1516
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1516
<210> 1517
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1517
<210> 1518
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1518
<210> 1519
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1519
<210> 1520
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1520
<210> 1521
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1521
<210> 1522
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1522
<210> 1523
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1523
<210> 1524
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1524
<210> 1525
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1525
<210> 1526
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1526
<210> 1527
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1527
<210> 1528
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1528
<210> 1529
<211> 545
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1529
<210> 1530
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1530
<210> 1531
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1531
<210> 1532
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1532
<210> 1533
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1533
<210> 1534
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1534
<210> 1535
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1535
<210> 1536
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1536
<210> 1537
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1537
<210> 1538
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1538
<210> 1539
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1539
<210> 1540
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1540
<210> 1541
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1541
<210> 1542
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1542
<210> 1543
<211> 546
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1543
<210> 1544
<211> 550
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1544
<210> 1545
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1545
<210> 1546
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1546
<210> 1547
<211> 551
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1547
<210> 1548
<211> 548
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1548
<210> 1549
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1549
<210> 1550
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1550
<210> 1551
<211> 549
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1551
<210> 1552
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1552
<210> 1553
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1553
<210> 1554
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1554
<210> 1555
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1555
<210> 1556
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1556
<210> 1557
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1557
<210> 1558
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1558
<210> 1559
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1559
<210> 1560
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1560
<210> 1561
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1561
<210> 1562
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1562
<210> 1563
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1563
<210> 1564
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1564
<210> 1565
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1565
<210> 1566
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1566
<210> 1567
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1567
<210> 1568
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1568
<210> 1569
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1569
<210> 1570
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1570
<210> 1571
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1571
<210> 1572
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1572
<210> 1573
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1573
<210> 1574
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1574
<210> 1575
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1575
<210> 1576
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1576
<210> 1577
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1577
<210> 1578
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1578
<210> 1579
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1579
<210> 1580
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1580
<210> 1581
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1581
<210> 1582
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1582
<210> 1583
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1583
<210> 1584
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1584
<210> 1585
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1585
<210> 1586
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1586
<210> 1587
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1587
<210> 1588
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1588
<210> 1589
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1589
<210> 1590
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1590
<210> 1591
<211> 1099
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1591
<210> 1592
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1592
<210> 1593
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1593
<210> 1594
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1594
<210> 1595
<211> 1097
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1595
<210> 1596
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1596
<210> 1597
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1597
<210> 1598
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1598
<210> 1599
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1599
<210> 1600
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1600
<210> 1601
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1601
<210> 1602
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1602
<210> 1603
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1603
<210> 1604
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1604
<210> 1605
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1605
<210> 1606
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1606
<210> 1607
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1607
<210> 1608
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1608
<210> 1609
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1609
<210> 1610
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1610
<210> 1611
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1611
<210> 1612
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1612
<210> 1613
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1613
<210> 1614
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1614
<210> 1615
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1615
<210> 1616
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1616
<210> 1617
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1617
<210> 1618
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1618
<210> 1619
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1619
<210> 1620
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1620
<210> 1621
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1621
<210> 1622
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1622
<210> 1623
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1623
<210> 1624
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1624
<210> 1625
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1625
<210> 1626
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1626
<210> 1627
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1627
<210> 1628
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1628
<210> 1629
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1629
<210> 1630
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1630
<210> 1631
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1631
<210> 1632
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1632
<210> 1633
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1633
<210> 1634
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1634
<210> 1635
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1635
<210> 1636
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1636
<210> 1637
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1637
<210> 1638
<211> 1099
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1638
<210> 1639
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1639
<210> 1640
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1640
<210> 1641
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1641
<210> 1642
<211> 1097
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1642
<210> 1643
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1643
<210> 1644
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1644
<210> 1645
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1645
<210> 1646
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1646
<210> 1647
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1647
<210> 1648
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1648
<210> 1649
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1649
<210> 1650
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1650
<210> 1651
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1651
<210> 1652
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1652
<210> 1653
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1653
<210> 1654
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1654
<210> 1655
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1655
<210> 1656
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1656
<210> 1657
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1657
<210> 1658
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1658
<210> 1659
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1659
<210> 1660
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1660
<210> 1661
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1661
<210> 1662
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1662
<210> 1663
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1663
<210> 1664
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1664
<210> 1665
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1665
<210> 1666
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1666
<210> 1667
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1667
<210> 1668
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1668
<210> 1669
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1669
<210> 1670
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1670
<210> 1671
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1671
<210> 1672
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1672
<210> 1673
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1673
<210> 1674
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1674
<210> 1675
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1675
<210> 1676
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1676
<210> 1677
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1677
<210> 1678
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1678
<210> 1679
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1679
<210> 1680
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1680
<210> 1681
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1681
<210> 1682
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1682
<210> 1683
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1683
<210> 1684
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1684
<210> 1685
<211> 1099
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1685
<210> 1686
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1686
<210> 1687
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1687
<210> 1688
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1688
<210> 1689
<211> 1097
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1689
<210> 1690
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1690
<210> 1691
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1691
<210> 1692
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1692
<210> 1693
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1693
<210> 1694
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1694
<210> 1695
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1695
<210> 1696
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1696
<210> 1697
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1697
<210> 1698
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1698
<210> 1699
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1699
<210> 1700
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1700
<210> 1701
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1701
<210> 1702
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1702
<210> 1703
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1703
<210> 1704
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1704
<210> 1705
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1705
<210> 1706
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1706
<210> 1707
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1707
<210> 1708
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1708
<210> 1709
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1709
<210> 1710
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1710
<210> 1711
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1711
<210> 1712
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1712
<210> 1713
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1713
<210> 1714
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1714
<210> 1715
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1715
<210> 1716
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1716
<210> 1717
<211> 1094
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1717
<210> 1718
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1718
<210> 1719
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1719
<210> 1720
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1720
<210> 1721
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1721
<210> 1722
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1722
<210> 1723
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1723
<210> 1724
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1724
<210> 1725
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1725
<210> 1726
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1726
<210> 1727
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1727
<210> 1728
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1728
<210> 1729
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1729
<210> 1730
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1730
<210> 1731
<211> 1095
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1731
<210> 1732
<211> 1099
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1732
<210> 1733
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1733
<210> 1734
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1734
<210> 1735
<211> 1100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1735
<210> 1736
<211> 1097
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1736
<210> 1737
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1737
<210> 1738
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1738
<210> 1739
<211> 1098
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1739
<210> 1740
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1740
<210> 1741
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1741
<210> 1742
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1742
<210> 1743
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1743
<210> 1744
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1744
<210> 1745
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1745
<210> 1746
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1746
<210> 1747
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1747
<210> 1748
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1748
<210> 1749
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1749
<210> 1750
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1750
<210> 1751
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1751
<210> 1752
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1752
<210> 1753
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1753
<210> 1754
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1754
<210> 1755
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1755
<210> 1756
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1756
<210> 1757
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1757
<210> 1758
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1758
<210> 1759
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1759
<210> 1760
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1760
<210> 1761
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1761
<210> 1762
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1762
<210> 1763
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1763
<210> 1764
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1764
<210> 1765
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1765
<210> 1766
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1766
<210> 1767
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1767
<210> 1768
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1768
<210> 1769
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1769
<210> 1770
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1770
<210> 1771
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1771
<210> 1772
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1772
<210> 1773
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1773
<210> 1774
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1774
<210> 1775
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1775
<210> 1776
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1776
<210> 1777
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1777
<210> 1778
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1778
<210> 1779
<211> 575
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1779
<210> 1780
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1780
<210> 1781
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1781
<210> 1782
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1782
<210> 1783
<211> 573
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1783
<210> 1784
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1784
<210> 1785
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1785
<210> 1786
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1786
<210> 1787
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1787
<210> 1788
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1788
<210> 1789
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1789
<210> 1790
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1790
<210> 1791
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1791
<210> 1792
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1792
<210> 1793
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1793
<210> 1794
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1794
<210> 1795
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1795
<210> 1796
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1796
<210> 1797
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1797
<210> 1798
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1798
<210> 1799
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1799
<210> 1800
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1800
<210> 1801
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1801
<210> 1802
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1802
<210> 1803
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1803
<210> 1804
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1804
<210> 1805
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1805
<210> 1806
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1806
<210> 1807
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1807
<210> 1808
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1808
<210> 1809
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1809
<210> 1810
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1810
<210> 1811
<211> 570
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1811
<210> 1812
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1812
<210> 1813
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1813
<210> 1814
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1814
<210> 1815
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1815
<210> 1816
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1816
<210> 1817
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1817
<210> 1818
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1818
<210> 1819
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1819
<210> 1820
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1820
<210> 1821
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1821
<210> 1822
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1822
<210> 1823
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1823
<210> 1824
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1824
<210> 1825
<211> 571
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1825
<210> 1826
<211> 575
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1826
<210> 1827
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1827
<210> 1828
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1828
<210> 1829
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1829
<210> 1830
<211> 573
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1830
<210> 1831
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1831
<210> 1832
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1832
<210> 1833
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1833
<210> 1834
<211> 772
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1834
<210> 1835
<211> 772
<212> PRT
<213> 食蟹猴
<400> 1835
<210> 1836
<211> 596
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1836
<210> 1837
<211> 784
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1837
<210> 1838
<211> 784
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1838
<210> 1839
<211> 784
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1839
<210> 1840
<211> 784
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1840
<210> 1841
<211> 779
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1841
<210> 1842
<211> 785
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1842
<210> 1843
<211> 780
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1843
<210> 1844
<211> 105
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1844
<210> 1845
<211> 27
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1845
<210> 1846
<211> 96
<212> PRT
<213> 白鬢狨
<400> 1846
<210> 1847
<211> 27
<212> PRT
<213> 白鬢狨
<400> 1847
<210> 1848
<211> 96
<212> PRT
<213> 棉冠狨
<400> 1848
<210> 1849
<211> 27
<212> PRT
<213> 棉冠狨
<400> 1849
<210> 1850
<211> 96
<212> PRT
<213> 松鼠猴
<400> 1850
<210> 1851
<211> 27
<212> PRT
<213> 松鼠猴
<400> 1851

Claims (17)

  1. 一種雙特異性抗體構築體，其包含結合於標靶細胞表面上之人類CDH19的第一人類結合結構域及結合於T細胞表面上之人類CD3的第二結合結構域，其中該第一結合結構域包含含有選自以下組成之群中之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之VH區及含有選自以下組成之群中之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之VL區：(a)SEQ ID NO：14中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：15中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：16中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：17中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：18中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：19中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：27中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：28中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：29中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：30中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：31中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：32中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：40中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：41中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：42中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：43中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：44中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：45中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：53中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：54中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：55中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：56中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：57中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：58中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：66中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：67中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：68中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：69中 所示之CDR-L1、SEQ ID NO：70中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：71中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：79中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：80中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：81中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：82中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：83中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：84中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：92中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：93中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：94中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：95中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：96中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：97中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：105中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：106中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：107中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：108中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：109中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：110中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：118中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：119中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：120中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：121中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：122中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：123中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：131中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：132中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：133中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：134中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：135中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：136中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：144中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：145中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：146中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：147中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：148中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：149中所示之CDR-L3； SEQ ID NO：157中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：158中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：159中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：160中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：161中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：162中所示之CDR-L3，SEQ ID NO：170中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：171中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：172中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：173中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：174中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：175中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：183中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：184中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：185中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：186中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：187中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：188中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：196中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：197中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：198中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：199中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：200中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：201中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：209中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：210中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：211中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：212中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：213中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：214中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：222中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：223中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：224中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：225中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：226中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：227中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：235中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：236中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：237中所示之CDR-H3、SEQ ID NO： 238中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：239中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：240中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：248中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：249中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：250中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：251中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：252中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：253中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：261中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：262中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：263中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：264中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：265中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：266中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：274中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：275中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：276中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：277中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：278中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：279中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：287中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：288中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：289中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：290中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：291中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：292中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：300中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：301中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：302中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：303中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：304中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：305中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：313中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：314中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：315中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：316中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：317中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：318中所示之CDR-L3； SEQ ID NO：508中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：509中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：510中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：511中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：512中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：513中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：521中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：522中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：523中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：524中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：525中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：526中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：534中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：535中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：536中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：537中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：538中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：539中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：547中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：548中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：549中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：550中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：551中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：552中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：560中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：561中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：562中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：563中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：564中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：565中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：573中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：574中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：575中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：576中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：577中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：578中所示之CDR-L3；及SEQ ID NO：586中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：587中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：588中所示之CDR-H3、SEQ ID NO： 589中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：590中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：591中所示之CDR-L3；及(b)SEQ ID NO：1中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：2中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：3中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：4中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：5中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：6中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：326中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：327中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：328中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：329中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：330中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：331中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：339中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：340中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：341中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：342中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：343中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：344中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：352中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：353中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：354中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：355中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：356中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：357中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：365中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：366中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：367中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：368中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：369中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：370中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：378中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：379中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：380中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：381中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：382中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：383中所示之CDR-L3； SEQ ID NO：391中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：392中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：393中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：394中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：395中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：396中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：404中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：405中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：406中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：407中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：408中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：409中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：417中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：418中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：419中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：420中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：421中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：422中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：430中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：431中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：432中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：433中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：434中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：435中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：443中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：444中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：445中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：446中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：447中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：448中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：456中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：457中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：458中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：459中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：460中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：461中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：482中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：483中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：484中所示之CDR-H3、SEQ ID NO： 485中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：486中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：487中所示之CDR-L3；SEQ ID NO：495中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：496中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：497中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：498中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：499中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：500中所示之CDR-L3；及SEQ ID NO：599中所示之CDR-H1、SEQ ID NO：600中所示之CDR-H2、SEQ ID NO：601中所示之CDR-H3、SEQ ID NO：602中所示之CDR-L1、SEQ ID NO：603中所示之CDR-L2及SEQ ID NO：604中所示之CDR-L3。
  2. 如請求項1之抗體構築體，其中該第一結合結構域包含選自由以下VH區組成之群的VH區：(a)SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：86、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：125、SEQ ID NO：138、SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：177、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：203、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：242、SEQ ID NO：255、SEQ ID NO：268、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：307、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：515、SEQ ID NO：528、SEQ ID NO：541、SEQ ID NO：554、SEQ ID NO：567、SEQ ID NO：580及SEQ ID NO：593中所示；及(b)SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：333、SEQ ID NO：346、SEQ ID NO：359、SEQ ID NO：372、SEQ ID NO：385、SEQ ID NO：398、SEQ ID NO：411、SEQ ID NO：424、SEQ ID NO：437、SEQ ID NO：450、SEQ ID NO：463、SEQ ID NO：476、SEQ ID NO：489、SEQ ID NO：502及SEQ ID NO：606中所示。
  3. 如前述請求項中任一項之抗體構築體，其中該第一結合結構域包含選自由以下VL區組成之群的VL區：(a)SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：140、SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：166、SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：231、SEQ ID NO：244、SEQ ID NO：257、SEQ ID NO：270、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：296、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：322、SEQ ID NO：517、SEQ ID NO：530、SEQ ID NO：543、SEQ ID NO：556、SEQ ID NO：569、SEQ ID NO：582及SEQ ID NO：595中所示；及(b)SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：335、SEQ ID NO：348、SEQ ID NO：361、SEQ ID NO：374、SEQ ID NO：387、SEQ ID NO：400、SEQ ID NO：413、SEQ ID NO：426、SEQ ID NO：439、SEQ ID NO：452、SEQ ID NO：465、SEQ ID NO：478、SEQ ID NO：491、SEQ ID NO：504及SEQ ID NO：608中所示。
  4. 如前述請求項中任一項之抗體構築體，其中該第一結合結構域包含選自由以下組成之群的VH區及VL區：(a)SEQ ID NO：21+23、SEQ ID NO：34+36、SEQ ID NO：47+49、SEQ ID NO：60+62、SEQ ID NO：73+75、SEQ ID NO：86+88、SEQ ID NO：99+101、SEQ ID NO：112+114、SEQ ID NO：125+127、SEQ ID NO：138+140、SEQ ID NO：151+153、SEQ ID NO：164+166、SEQ ID NO：177+179、SEQ ID NO：190+192、SEQ ID NO：203+205、SEQ ID NO：216+218、SEQ ID NO：229+231、SEQ ID NO：242+244、SEQ ID NO：255+257、SEQ ID NO：268+270、SEQ ID NO：281+283、SEQ ID NO：294+296、SEQ ID NO：307+309、SEQ ID NO：320+322、SEQ ID NO：515+517、SEQ ID NO：528+530、SEQ ID NO：541+543、SEQ ID NO：554+556、SEQ ID NO：567+569、SEQ ID NO：580+582及SEQ ID NO：593+595中所示之成對VH區及VL區；及(b)SEQ ID NO：8+10、SEQ ID NO：333+335、SEQ ID NO：346+348、SEQ ID NO：359+361、SEQ ID NO：372+374、SEQ ID NO：385+387、SEQ ID NO：398+400、SEQ ID NO：411+413、SEQ ID NO：424+426、SEQ ID NO：437+439、SEQ ID NO：450+452、SEQ ID NO：463+465、SEQ ID NO：476+478、SEQ ID NO：489+491、SEQ ID NO：502+504及SEQ ID NO：606+608中所示之成對VH區及VL區。
  5. 如前述請求項中任一項之抗體構築體，其中該抗體構築體呈選自由以下組成之群的型式：(scFv)2 、scFv-單結構域mAb、雙功能抗體及上述型式的寡聚物。
  6. 如前述請求項中任一項之抗體構築體，其中該第一結合結構域包含選自彼等由以下所示之序列組成之群的胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：90、SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：168、SEQ ID NO：181、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：233、SEQ ID NO：246、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：285、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：324、SEQ ID NO：519、SEQ ID NO：532、SEQ ID NO：545、 SEQ ID NO：558、SEQ ID NO：571、SEQ ID NO：584及SEQ ID NO：597；及(b)SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：337、SEQ ID NO：350、SEQ ID NO：363、SEQ ID NO：376、SEQ ID NO：389、SEQ ID NO：402、SEQ ID NO：415、SEQ ID NO：428、SEQ ID NO：441、SEQ ID NO：454、SEQ ID NO：467、SEQ ID NO：480、SEQ ID NO：493、SEQ ID NO：506及SEQ ID NO：610。
  7. 如前述請求項中任一項之抗體構築體，其中該第二結合結構域結合於人類及白鬢狨(Callithrix jacchus)、棉冠狨(Saguinus Oedipus)或松鼠猴(Saimiri sciureus)CD3ε。
  8. 如前述請求項中任一項之抗體構築體，其具有選自彼等由以下所示之序列組成之群的胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：91、SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：182、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：234、SEQ ID NO：247、SEQ ID NO：260、SEQ ID NO：273、SEQ ID NO：286、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：325、SEQ ID NO：520、SEQ ID NO：533、SEQ ID NO：546、SEQ ID NO：559、SEQ ID NO：572、SEQ ID NO：585、SEQ ID NO：598、SEQ ID NO 613-636及651-658、SEQ ID NO 660-683及698-705、SEQ ID NO：707-730及745-752、SEQ ID NO：754-777及792-799、SEQ ID NO：801-824及839-846、SEQ ID NO：848-871及886-893、SEQ ID NO：895-918及933-940、SEQ ID NO：942-965及980-987、SEQ ID NO：989-1012及1027-1034、SEQ ID NO：1036-1059及1074-1081、SEQ ID NO：1083-1106及1121-1128、SEQ ID NO：1130-1153及1168-1175、SEQ ID NO：1177-1200及1215-1222、SEQ ID NO：1224-1247及1262-1269、SEQ ID NO：1271-1294及1309-1316、SEQ ID NO：1318-1341及1356-1363、SEQ ID NO：1365-1388及1403-1410、SEQ ID NO：1412-1435及1450-1457、SEQ ID NO：1459-1482及1497-1504、SEQ ID NO：1506-1529及1544-1551、SEQ ID NO：1553-1576及1591-1598、SEQ ID NO：1600-1623及1638-1645、SEQ ID NO：1647-1670及1685-1692、SEQ ID NO：1694-1717及1732-1739、SEQ ID NO：1741-1764及1779-1786、SEQ ID NO：1788-1811及1826-1833；及(b)SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：338、SEQ ID NO：351、SEQ ID NO：364、SEQ ID NO：377、SEQ ID NO：390、SEQ ID NO：403、SEQ ID NO：416、SEQ ID NO：429、SEQ ID NO：442、SEQ ID NO：455、SEQ ID NO：468、SEQ ID NO：481、SEQ ID NO：494、SEQ ID NO：507、SEQ ID NO：611、SEQ ID NO：612及637-650、SEQ ID NO：659及684-697、SEQ ID NO：706及731-744、SEQ ID NO：753及778-791、SEQ ID NO：800及825-838、SEQ ID NO：847及872-885、SEQ ID NO：894及919-932、SEQ ID NO：941及966-979、SEQ ID NO：988及1013-1026、SEQ ID NO：1035及1060-1073、SEQ ID NO：1082及1107-1120、SEQ ID NO：1129及1154-1167、SEQ ID NO：1176及1201-1214、SEQ ID NO：1223及1248-1261、SEQ ID NO：1270及1295-1308、SEQ ID NO：1317及1342-1355、SEQ ID NO：1364及1389-1402、SEQ ID NO：1411及1436-1449、SEQ ID NO：1458及1483-1496、SEQ ID NO：1505及1530-1543、SEQ ID NO：1552及1577-1590、SEQ ID NO： 1599及1624-1637、SEQ ID NO：1646及1671-1684、SEQ ID NO：1693及1718-1731、SEQ ID NO：1740及1765-1778、SEQ ID NO：1787及1812-1825。
  9. 一種聚核苷酸，其編碼如請求項1至8中任一項所定義之抗體構築體。
  10. 一種載體，其包含如請求項9所定義之聚核苷酸。
  11. 一種宿主細胞，其用如請求項9所定義之聚核苷酸或用如請求項10所定義之載體轉型或轉染。
  12. 一種產生如請求項1至8中任一項之抗體構築體的方法，該方法包含在允許如請求項1至8中任一項所定義之抗體構築體表現的條件下培養如請求項11所定義之宿主細胞，及自培養物回收所產生之該抗體構築體。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之抗體構築體或根據如請求項12之方法產生的抗體構築體。
  14. 如請求項1至8中任一項之抗體構築體或根據如請求項12之方法產生的抗體構築體，其適用於預防、治療或改善黑素瘤疾病或轉移性黑素瘤疾病。
  15. 一種用於治療或改善黑素瘤疾病或轉移性黑素瘤疾病之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項1至8中任一項之抗體構築體或根據如請求項12之方法產生的抗體構築體的步驟。
  16. 如請求項15之方法或如請求項14之抗體構築體，其中該黑素瘤疾病或轉移性黑素瘤疾病係選自由以下組成之群：淺表擴散性黑素瘤、惡性雀斑樣痣、惡性雀斑樣痣黑素瘤、肢端雀斑樣痣黑素瘤及結節性黑素瘤。
  17. 一種套組，其包含如請求項1至8中任一項之抗體構築體、根據如請求項12之方法產生的抗體構築體、如請求項10所定義之載體及/或如請求項11所定義之宿主細胞。
TW104124830A 2014-07-31 2015-07-31 Ｃｄｈ１９及ｃｄ３抗體構築體 TW201607959A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462031770P 2014-07-31 2014-07-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201607959A true TW201607959A (zh) 2016-03-01

Family

ID=53969339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104124830A TW201607959A (zh) 2014-07-31 2015-07-31 Ｃｄｈ１９及ｃｄ３抗體構築體

Country Status (11)

Country Link
US (2) US9765157B2 (zh)
EP (1) EP3186279B1 (zh)
JP (1) JP6726168B2 (zh)
AR (1) AR101669A1 (zh)
AU (1) AU2015295239B2 (zh)
CA (1) CA2953530C (zh)
ES (1) ES2973788T3 (zh)
MX (2) MX384419B (zh)
TW (1) TW201607959A (zh)
UY (1) UY36245A (zh)
WO (1) WO2016016412A1 (zh)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX338038B (es) * 2008-10-01 2016-03-30 Amgen Res Munich Gmbh Anticuerpo de una sola cadena bis-especifico de pscaxcd3, cd19xcd3, c-metxcd3, endosialinaxcd3, epcamxcd3, igf-1rxcd3 o fapalfaxcd3 de especies cruzadas.
US10981998B2 (en) * 2008-10-01 2021-04-20 Amgen Research (Munich) Gmbh Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody
EP2948478B1 (en) 2013-01-25 2019-04-03 Amgen Inc. Antibodies targeting cdh19 for melanoma
EP3932428A1 (en) 2015-05-21 2022-01-05 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecific binding proteins and methods of use
WO2016201389A2 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Alector Llc Anti-cd33 antibodies and methods of use thereof
TWI793062B (zh) 2015-07-31 2023-02-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｄｌｌ３及ｃｄ３抗體構築體
TWI796283B (zh) * 2015-07-31 2023-03-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
CA3024723A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Robert B. Dubridge Single domain serum albumin binding protein
CN116987189A (zh) 2016-05-20 2023-11-03 哈普恩治疗公司 单链可变片段cd3结合蛋白质
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
EP3544629A4 (en) 2016-11-23 2020-06-17 Harpoon Therapeutics, Inc. TRISPECIFIC PROTEINS CIBLANG PSMA AND METHODS OF USE
CA3044659A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Harpoon Therapeutics, Inc. Prostate specific membrane antigen binding protein
AU2017366739B2 (en) 2016-12-02 2023-11-23 Angeles Therapeutics, Inc. Synthetic immune receptors and methods of use thereof
US11535668B2 (en) 2017-02-28 2022-12-27 Harpoon Therapeutics, Inc. Inducible monovalent antigen binding protein
US10730954B2 (en) 2017-05-12 2020-08-04 Harpoon Therapeutics, Inc. MSLN targeting trispecific proteins and methods of use
IL300964A (en) 2017-05-12 2023-04-01 Harpoon Therapeutics Inc mesothelin binding proteins
MA47691A (fr) 2017-08-03 2020-01-08 Alector Llc Anticorps anti-cd33 et leurs procédés d'utilisation
KR20200045520A (ko) 2017-09-07 2020-05-04 오거스타 유니버시티 리서치 인스티튜트, 인크. 프로그래밍된 세포사 단백질 1에 대한 항체
KR102569133B1 (ko) 2017-10-13 2023-08-21 하푼 테라퓨틱스, 인크. 삼중특이적 단백질 및 사용 방법
IL315737A (en) 2017-10-13 2024-11-01 Harpoon Therapeutics Inc B-cell maturation antigen-binding proteins
JP7383704B2 (ja) * 2018-06-07 2023-11-20 カリナン オンコロジー インコーポレイテッド 多重特異性結合タンパク質およびその使用方法
AU2019331018A1 (en) 2018-08-31 2021-03-11 Alector Llc Anti-cd33 antibodies and methods of use thereof
US12195544B2 (en) 2018-09-21 2025-01-14 Harpoon Therapeutics, Inc. EGFR binding proteins and methods of use
EP3856771A4 (en) 2018-09-25 2022-06-29 Harpoon Therapeutics, Inc. Dll3 binding proteins and methods of use
CN115768463A (zh) 2020-02-21 2023-03-07 哈普恩治疗公司 Flt3结合蛋白及使用方法
SI3872091T1 (sl) 2020-02-26 2023-12-29 Vir Biotechnology, Inc. Protitelesa proti SARS-COV-2
CN113461821B (zh) * 2021-09-03 2021-12-28 苏州近岸蛋白质科技股份有限公司 抗cd3人源化抗体
CN118984837A (zh) 2022-01-28 2024-11-19 乔治穆内公司 作为pd-1激动剂的程序性细胞死亡蛋白1的抗体

Family Cites Families (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3691016A (en) 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
CA1023287A (en) 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4195128A (en) 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
US4330440A (en) 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4229537A (en) 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
US4263428A (en) 1978-03-24 1981-04-21 The Regents Of The University Of California Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
EP0088046B1 (de) 1982-02-17 1987-12-09 Ciba-Geigy Ag Lipide in wässriger Phase
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
EP0143949B1 (en) 1983-11-01 1988-10-12 TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION Pharmaceutical composition containing urokinase
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
US4879231A (en) 1984-10-30 1989-11-07 Phillips Petroleum Company Transformation of yeasts of the genus pichia
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4751180A (en) 1985-03-28 1988-06-14 Chiron Corporation Expression using fused genes providing for protein product
EP0206448B1 (en) 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
US4935233A (en) 1985-12-02 1990-06-19 G. D. Searle And Company Covalently linked polypeptide cell modulators
AU597574B2 (en) 1986-03-07 1990-06-07 Massachusetts Institute Of Technology Method for enhancing glycoprotein stability
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
GB8610600D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Novo Industri As Transformation of trichoderma
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2, Inc., Danville, Calif. Geänderte antikörper.
WO1988009344A1 (en) 1987-05-21 1988-12-01 Creative Biomolecules, Inc. Targeted multifunctional proteins
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US5476996A (en) 1988-06-14 1995-12-19 Lidak Pharmaceuticals Human immune system in non-human animal
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
EP0402226A1 (en) 1989-06-06 1990-12-12 Institut National De La Recherche Agronomique Transformation vectors for yeast yarrowia
US5683888A (en) 1989-07-22 1997-11-04 University Of Wales College Of Medicine Modified bioluminescent proteins and their use
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5292658A (en) 1989-12-29 1994-03-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Boyd Graduate Studies Research Center Cloning and expressions of Renilla luciferase
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP0710719B1 (en) 1990-01-12 2007-03-14 Amgen Fremont Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ES2246502T3 (es) 1990-08-29 2006-02-16 Genpharm International, Inc. Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
EP0546091B1 (en) 1990-08-29 2007-01-24 Pharming Intellectual Property BV Homologous recombination in mammalian cells
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DE69131780T2 (de) 1991-03-11 2000-11-16 University Of Georgia Research Foundation, Athens Klonierung und expression der luziferase aus renilla
WO1992022670A1 (en) 1991-06-12 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Early detection of transgenic embryos
WO1992022645A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
US6407213B1 (en) 1991-06-14 2002-06-18 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
AU2515992A (en) 1991-08-20 1993-03-16 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
AU3328493A (en) 1991-12-17 1993-07-19 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5470582A (en) 1992-02-07 1995-11-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles
EP0648265A4 (en) 1992-06-18 1996-12-04 Genpharm Int PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS HAVING AN ARTIFICIAL YEAST CHROMOSOME.
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
ES2301158T3 (es) 1992-07-24 2008-06-16 Amgen Fremont Inc. Produccion de anticuerpos xenogenicos.
EP0672141B1 (en) 1992-10-23 2003-05-14 Immunex Corporation Methods of preparing soluble, oligomeric proteins
US5981175A (en) 1993-01-07 1999-11-09 Genpharm Internation, Inc. Methods for producing recombinant mammalian cells harboring a yeast artificial chromosome
CA2161351C (en) 1993-04-26 2010-12-21 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
KR960705209A (ko) 1993-09-10 1996-10-09 잭 엠. 그랜노위츠 녹색 형광 단백의 용도
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
WO1995021191A1 (en) 1994-02-04 1995-08-10 William Ward Bioluminescent indicator based upon the expression of a gene for a modified green-fluorescent protein
US5643763A (en) 1994-11-04 1997-07-01 Genpharm International, Inc. Method for making recombinant yeast artificial chromosomes by minimizing diploid doubling during mating
US6214388B1 (en) 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
US5777079A (en) 1994-11-10 1998-07-07 The Regents Of The University Of California Modified green fluorescent proteins
AU5632296A (en) 1995-04-27 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
WO1996034096A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5811524A (en) 1995-06-07 1998-09-22 Idec Pharmaceuticals Corporation Neutralizing high affinity human monoclonal antibodies specific to RSV F-protein and methods for their manufacture and therapeutic use thereof
ES2176484T3 (es) 1995-08-18 2002-12-01 Morphosys Ag Bancos de proteinas/(poli)peptidos.
EP0773288A3 (en) 1995-08-29 1997-07-09 Kirin Brewery Chimera animal and its method of manufacture
US5874304A (en) 1996-01-18 1999-02-23 University Of Florida Research Foundation, Inc. Humanized green fluorescent protein genes and methods
US5804387A (en) 1996-02-01 1998-09-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University FACS-optimized mutants of the green fluorescent protein (GFP)
US5876995A (en) 1996-02-06 1999-03-02 Bryan; Bruce Bioluminescent novelty items
US5925558A (en) 1996-07-16 1999-07-20 The Regents Of The University Of California Assays for protein kinases using fluorescent protein substrates
US5976796A (en) 1996-10-04 1999-11-02 Loma Linda University Construction and expression of renilla luciferase and green fluorescent protein fusion genes
EP0942968B1 (en) 1996-12-03 2008-02-27 Amgen Fremont Inc. Fully human antibodies that bind EGFR
EP1015872B1 (en) 1996-12-12 2005-03-02 Prolume, Ltd. Apparatus and method for detecting and identifying infectious agents
DE69833755T2 (de) 1997-05-21 2006-12-28 Biovation Ltd. Verfahren zur herstellung von nicht-immunogenen proteinen
EP1064360B1 (en) 1998-03-27 2008-03-05 Prolume, Ltd. Luciferases, gfp fluorescent proteins, their nucleic acids and the use thereof in diagnostics
RU2228202C2 (ru) 1998-04-21 2004-05-10 Микромет Аг Cd19xcd3-специфические полипептиды и их применение
ATE352559T1 (de) 1998-12-08 2007-02-15 Biovation Ltd Verfahren zur verminderung der immunogenität von proteinen
US6833268B1 (en) 1999-06-10 2004-12-21 Abgenix, Inc. Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions
EP3698626A1 (en) 2001-11-30 2020-08-26 Amgen Fremont Inc. Transgenic animals bearing human ig lambda light chain genes
EP2366718A3 (en) * 2002-06-28 2012-05-02 Domantis Limited Ligand
JP2007525211A (ja) 2004-01-19 2007-09-06 テクニオン リサーチ アンド ディベロップメント ファウンデーション リミテッド パーキンソン病の診断検査
EP2842571A1 (en) * 2004-11-30 2015-03-04 Celldex Therapeutics, Inc. Antibodies directed to GPNMB and uses thereof
CN101217979A (zh) 2005-06-14 2008-07-09 安姆根有限公司 自缓冲蛋白制剂
US8236308B2 (en) 2005-10-11 2012-08-07 Micromet Ag Composition comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof
SG195609A1 (en) * 2007-04-03 2013-12-30 Amgen Res Munich Gmbh Cross-species-specific binding domain
US20100310451A1 (en) 2007-11-01 2010-12-09 The Royal Institution For The Advancement Of Learn Altered n-cadherin processing in tumor cells by furin and proprotein convertase 5a (pc5a)
EP2917233A1 (en) 2012-11-08 2015-09-16 Novozymes Biopharma DK A/S Albumin variants
EP2948478B1 (en) * 2013-01-25 2019-04-03 Amgen Inc. Antibodies targeting cdh19 for melanoma
JO3519B1 (ar) * 2013-01-25 2020-07-05 Amgen Inc تركيبات أجسام مضادة لأجل cdh19 و cd3
JP6071725B2 (ja) 2013-04-23 2017-02-01 カルソニックカンセイ株式会社 電気自動車の駆動力制御装置
US9300829B2 (en) 2014-04-04 2016-03-29 Canon Kabushiki Kaisha Image reading apparatus and correction method thereof
TW201609812A (zh) * 2014-07-31 2016-03-16 安美基研究（慕尼黑）公司 最佳化之跨物種特異性雙特異性單鏈抗體構築體

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021008367A (es) 2021-08-11
US9765157B2 (en) 2017-09-19
US20180002450A1 (en) 2018-01-04
AU2015295239A1 (en) 2017-01-12
EP3186279B1 (en) 2024-01-10
JP2017522892A (ja) 2017-08-17
ES2973788T3 (es) 2024-06-24
AR101669A1 (es) 2017-01-04
AU2015295239B2 (en) 2021-05-20
CA2953530C (en) 2023-01-03
WO2016016412A1 (en) 2016-02-04
EP3186279A1 (en) 2017-07-05
JP6726168B2 (ja) 2020-07-22
MX384419B (es) 2025-03-14
CA2953530A1 (en) 2016-02-04
MX2017001402A (es) 2017-08-28
US20160032019A1 (en) 2016-02-04
UY36245A (es) 2016-01-29
EP3186279C0 (en) 2024-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102700015B1 (ko) 개선된 저장 및 투여를 위한 이중특이적 항체 구축물을 포함하는 약제학적 조성물
EP3411404B1 (en) Psma and cd3 bispecific t cell engaging antibody constructs
TWI796283B (zh) Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
CA2953530C (en) Antibody constructs for cdh19 and cd3
TWI793062B (zh) Ｄｌｌ３及ｃｄ３抗體構築體
TWI717375B (zh) Ｃｄ７０及ｃｄ３抗體構築體
TWI744242B (zh) Egfrviii及cd3抗體構築體
JP7605913B2 (ja) Ｍｕｃ１７及びｃｄ３に向けられる二重特異性抗体コンストラクト
TW201708257A (zh) Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體
TW201731874A (zh) Bcma及cd3雙特異性t細胞嚙合抗體構築體
US20200332000A1 (en) Low ph pharmaceutical composition comprising t cell engaging antibody constructs
TW201429991A (zh) Ｃｄｈ１９及ｃｄ３抗體構築體
US20220259547A1 (en) Automated biomass-based perfusion control in the manufacturing of biologics
AU2023343470A1 (en) Bispecific molecule stabilizing composition
EA046123B1 (ru) Конструкция на основе биспецифического антитела, направленная на muc17 и cd3