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TW201500356A - 二氫吡啶并嘧啶化合物 - Google Patents

二氫吡啶并嘧啶化合物 Download PDF

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TW201500356A
TW201500356A TW103111305A TW103111305A TW201500356A TW 201500356 A TW201500356 A TW 201500356A TW 103111305 A TW103111305 A TW 103111305A TW 103111305 A TW103111305 A TW 103111305A TW 201500356 A TW201500356 A TW 201500356A
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indan
pyrimidin
dihydro
ylamino
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TW103111305A
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Thomas John Bleisch
Robert Anthony Doti
Bryan Hurst Norman
Lance Allen Pfeifer
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Lilly Co Eli
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本發明提供式I化合物： □或其醫藥上可接受的鹽。本發明化合物係自分泌運動因子抑制劑。

Description

二氫吡啶并嘧啶化合物
本發明係關於二氫吡啶并嘧啶化合物或其醫藥上可接受的鹽及其治療用途。本發明化合物係自分泌運動因子抑制劑。
自分泌運動因子係一種據報導為細胞外溶血磷脂酸(LPA)之主要來源的酶，細胞外溶血磷脂酸(LPA)經由其同源受體之一者LPA1向上調控疼痛相關蛋白質。LPA係一種影響生物及生化過程之多樣性之細胞外脂質介體。靶向抑制自分泌運動因子介導之LPA生物合成可為提供一種預防疼痛之新穎機制。需要抑制自分泌運動因子之化合物。
據報導，與骨關節炎(OA)有關的疼痛係導致OA患者下肢殘疾之主要症狀。已有超過2千萬美國人被診斷患有OA，OA係最普遍的關節病。飽受與OA有關的疼痛之患者想要有治療選擇。
美國專利案7,524,852(‘852)揭示若干種作為抗炎劑之經取代雙環嘧啶衍生物。
PCT/US2011/048477中揭示若干種具有自分泌運動因子活性之吲哚化合物。
本發明提供自分泌運動因子抑制劑之新穎化合物。本發明提供若干種抑制自分泌運動因子介導之LPA生產之新穎化合物。自分泌運動因子抑制劑化合物有望治療自分泌運動因子介導的病症，諸如與OA有關的疼痛。
本發明提供式I化合物：
其中A係選自由下列組成之群： L係鍵結或C1-C3烷基；且B係選自由下列組成之群：H、 或其醫藥上可接受的鹽。
B較佳係選自由下列組成之群：
以其中B係 之本發明化合物更佳。
在本發明之一較佳態樣中，A係選自由下列組成之群：
A較佳係選自由下列組成之群：
A較佳係
在另一實施例中，A係
本發明之一較佳態樣為：L係選自由鍵結及CH2組成之群。L較佳係鍵結。L較佳係CH2。
本發明提供式II化合物：
或其醫藥上可接受的鹽。
本發明提供式III化合物：
或其醫藥上可接受的鹽。
應瞭解，本發明化合物可以互變異構體形式存在。當存在互變異構體形式時，各形式及其混合物均涵蓋於本發明內。
本發明亦提供一種治療患者中與OA有關的疼痛之方法，其包括向有此治療需求之患者投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽。
本發明提供用於治療之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽。
本發明提供用於治療與OA有關的疼痛之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽。甚至此外，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受的鹽於製造用於治療與OA有關的疼痛之藥劑之用途。
本發明另外提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受的鹽及一或多種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。在一實施例中，該組合物另外包含一或多種其他治療劑。本發明亦涵蓋用於合成式I化合物之新穎中間體及方法。
術語「醫藥上可接受的鹽」係指認為於臨床及/或獸藥用途而言係可接受之本發明化合物之鹽。醫藥上可接受的鹽及其常見製備方法係此項技術中所熟知。參見，例如P.Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。
如本文所使用之術語「治療」係指抑制、減緩、制止或逆轉既有症狀、病症或失調症之發展或嚴重度。症狀、病症或失調症可表現 為「急性」或「慢性」事件。在急性事件中，化合物係在症狀、病症或失調症發生時投與，並在該事件消失時終止。慢性事件係在與該症狀或事件有關的失調症或病症過程期間治療，其中慢性治療不依賴於該症狀或事件之特定表現。本發明涵蓋急性及慢性治療兩種。
本發明化合物抑制自分泌運動因子，且可用於治療與自分泌運動因子增加有關之疾病或病症。本發明化合物抑制自分泌運動因子介導之LPA生產，且可用於治療伴有LPA增加之疾病或病症。當與其他LPA脂質介體相比時，本發明化合物抑制自分泌運動因子介導的LPA生物合成。本發明化合物可用於治療與LPA增加有關之疾病或病症。
如本文所使用，「患者」係指有治療需求之動物。較佳實施例係哺乳動物患者，其較佳係人類。另一較佳實施例係寵物動物患者，諸如狗、貓或家禽。
如本文所使用，術語「有效量」係指在向患者單次或多次投藥時，為接受診斷或治療之患者提供所需效果之本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽之用量或劑量。應瞭解，活性劑之實際投與量將由醫師根據相關情況確定，相關情況包括待治療之病症、所選擇的投與路徑、所投與的實際活性劑、個別患者之年齡、體重及反應及患者症狀之嚴重性及其他相關情況。
本發明化合物較佳調配為藉由使該化合物具有生物可利用性之任何途徑投與之醫藥組合物。最佳地，此等組合物係用於經口投與。此等醫藥組合物及其製備方法係此項技術中所熟知。參見，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(D.B.Troy，編輯，第21版，Lippincott,Williams & Wilkins,2006)。
通常，式I化合物可自式IV化合物化合物製得。更具體言之，在流程圖A中，式IV化合物在O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽及鹼(諸如二異丙基乙胺)存在下與式VII化合物偶合得到式I 化合物。適宜的溶劑包括二甲基亞碸。
或者在流程圖A中，式I化合物可自式V化合物製得。更具體言之，式IV化合物在1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及鹼(諸如N,N-二甲基-4--吡啶胺)存在下與式VIII化合物(其中Pc係基團B之適宜前驅體)偶合得到式V化合物。適宜的溶劑包括二氯甲烷。式V化合物(其中Pc係基團B之適宜前驅體)在如實例及製法中所述條件下反應得到式I化合物。熟練的藥用化學家將選擇適於轉化為基團B之Pc值。式VIII化合物(其中Pc係基團B之適宜前驅體)可如實例及製法中所述製得。
如流程圖B中所示，式IV化合物可自式VI化合物(其中Pg係胺保護基)製得。更具體言之，式VI化合物(其中Pg係第三丁氧羰基)與酸(諸如鹽酸)在溶劑(諸如四氫呋喃)中反應得到式IV化合物。
在流程圖C中，式VI化合物(其中Pg係第三丁氧羰基)可自式IX化合物製得。更具體言之，N-第三丁氧羰基-4-哌啶酮按順序與(CH3)2NCH(OCH3)2在溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中反應，然後與式IX化合物、鹼(諸如碳酸鉀)在共溶劑(諸如乙醇)中反應得到式VI化合物(其中Pg係第三丁氧羰基)。式IX化合物可藉由使2,3-二氫-1H-茚-2-胺鹽酸鹽及1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽與鹼(諸如二異丙基乙胺)在溶劑(如乙腈)中反應製得。
製法及實例
以下製法及實例進一步說明本發明，且代表本發明化合物之典型合成法。應瞭解，該等製法及實例係以說明性且非限制之方式闡述，且一般技術者可作出各種修改。一般技術者通常可得到試劑及起始材料。其他的可藉由有機及雜環化學中類似於已知結構上類似的化合物之合成法之標準技術及下文製法及實例所述之步驟(包括任何新穎步驟)製得。
除非有相反指示，否則本文所述化合物係利用ACDLABS或Symyx Draw 3.2命名及編號。
製法1
1-茚滿-2-基胍鹽酸鹽之合成。
在62℃下攪拌2,3-二氫-1H-茚-2-胺鹽酸鹽(197g；1.08當量；1.16莫耳)、1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(158g；1.00當量；1.08莫耳)及二異丙基乙胺(400g；2.87當量；3.09莫耳；539.74mL)之乙腈(2L)溶液2小時，在此期間沈澱出白色固體。使該混合物冷卻至25℃，然後過濾，並用300mL乙腈及300mL甲基第三丁基醚清洗。在25℃下，在空氣中乾燥產物1h，得到呈白固體之標題化合物(200g，87%)。MS(m/z)：176(M+1)。
製法2
2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯之合成。
在109℃及N2下攪拌1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(224g；2.15當量；1.88莫耳；250.98mL)及N-第三丁氧羰基-4-哌啶酮(250g；1.44當量；1.25莫耳)之二甲基甲醯胺(1.2L)溶液4h。使該混合物冷卻至25℃，及然後添加乙醇(700mL；12.02莫耳；553.91g)。在25℃下將1-茚滿-2-基胍鹽酸鹽(185g；1.00當量；873.90毫莫耳)及碳酸鉀(475g；3.44莫耳)一次性添加至該混合物中，以形成白色懸浮液。在80-90℃下攪拌該混合物24h，然後冷卻至25℃，並將該混合物傾倒於5L冰/水中，以得到黃色懸浮液。用乙酸乙酯(3 x 3L)萃取，並用 10%氯化鋰溶液(3L)、水(3L)及飽和氯化鈉溶液(3L)清洗有機層。在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮以得到約300ml紅色溶液。使該溶液濾過矽膠栓柱(10cm高，5cm直徑)，並濃縮至乾，以得到呈紅色凝膠之標題化合物(320g，100%)。MS(m/z)：367(M+1)。
製法3
N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺之合成。
將鹽酸(900mL；5M之水溶液；5.17當量；4.50莫耳；1.08kg)逐份添加至2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(319g；1.00當量；870.48毫莫耳)之四氫呋喃(1.5L)溶液中。添加完成後，在50℃下攪拌該溶液1h。使該混合物冷卻至25℃，及然後添加3L甲基第三丁基醚及1L水。使該溶液在20℃下靜置16h。使相分離，並用二氯甲烷(2L)萃取水相。棄去有機萃取物，並用4M氫氧化鈉將該水相調整至pH 10。用乙酸乙酯(3 x 3L)萃取，並用飽和氯化鈉(2L)清洗經合併的有機萃取物。在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮至乾，以得到紅色凝膠。在50℃下將該物質再溶解於乙酸乙酯(300mL)及石油醚(200mL)中，並容許沈澱24小時。過濾並乾燥以得到標題化合物(85g，37%)。MS(m/z)：267(M+1)。
製法4
1-(3-三甲基矽烷基丙-2-炔基)吡唑-4-甲酸乙酯之合成。
將1H-吡唑-4-甲酸乙酯(700.7mg，5毫莫耳)置於50mL圓底燒瓶中，並溶解於二甲基甲醯胺(11mL)中。使該反應混合物冷卻至0℃。在20分鐘內逐份添加氫化鈉(180.0mg，4.5毫莫耳)。攪拌該反應混合物20分鐘，及然後添加3-溴丙-1-炔基(三甲基)矽烷(0.92mL，6.5毫莫耳)，並再攪拌30分鐘。用水(20mL)使該反應混合物淬滅，並用乙酸乙酯萃取三次，並棄去水相。合併有機層，並用鹽水清洗一次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析，以乙酸乙酯/己烷純化殘餘物，以得到標題化合物(0.75g，60%)。LCMS(m/z)：251.0(M+1)。
製法5
1-(1H-三唑-4-基甲基)吡唑-4-甲酸乙酯之合成。
將1-(3-三甲基矽烷基丙-2-炔基)吡唑-4-甲酸乙酯(0.751g，3.00毫莫耳)置於微波瓶中，並溶解於二甲基甲醯胺(12.00mL)及水(18mL)中。添加五水合硫酸銅(II)(149.79mg，0.6毫莫耳)及L-抗壞血酸鈉鹽(1.19g，6.00毫莫耳)及二甲基甲醯胺(2mL)。對該反應混合物脫氣三次。添加疊氮三甲基矽烷(1.60mL，12.00毫莫耳)，並在90℃下加熱15小時。使該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取三次，並棄去水相。合併有機層，並用鹽水清洗一次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析，以甲醇/乙腈純化殘餘物，以得到標題化合物(0.5g，75%)。LCMS(m/z)：222.0(M+1)。
製法6
1-(1H-三唑-4-基甲基)吡唑-4-羧酸之合成。
將1-(1H-三唑-4-基甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(2.1g，7.16毫莫耳)置於100mL圓底燒瓶中，並溶解於四氫呋喃(30mL)及水(15mL)中。添加氫氧化鋰(1.50g，35.79毫莫耳)，並在55℃下加熱18小時。用5N鹽酸將該反應混合物稀釋至pH 1-2。在減壓下移除溶劑。添加乙醇並濾出固體。在減壓下濃縮濾液，以得到標題化合物(3.01g，105%)。LCMS(m/z)：194.0(M+1)。
實例1
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[1-(1H-三唑-4-基甲基)吡唑-4-基]甲酮之合成。
實例1化合物之另一化學名稱為[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基][1-(1H-1,2,3-三唑-4基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲酮。
將1-(1H-三唑-4-基甲基)吡唑-4-羧酸(2.28g 5.70毫莫耳)置於100mL圓底燒瓶中，並溶解於二甲基亞碸(28.5mL)中。添加二異丙基乙胺(6.8mL，39.2毫莫耳)及O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(3.5g，11.00毫莫耳)，並攪拌10分鐘。添加N-茚滿-2-基- 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(1.52g，5.70毫莫耳)，並攪拌該反應混合物90分鐘。使用水(40mL)淬滅該反應，並用10%甲醇/乙酸乙酯萃取三次，並棄去水相。合併有機層，並用鹽水清洗一次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由逆相層析純化殘餘物，並用甲醇/乙酸乙酯/己烷形成結晶，以得到標題化合物(0.45g，18%)。LCMS(m/z)：442.2(M+1)。
製法7
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-(1H-吡唑-4-基)甲酮之合成。
將4-吡唑羧酸(700.7mg，5毫莫耳)、N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(2.00g，7.51毫莫耳)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.16g，11.26毫莫耳)及N,N-二甲基-4-吡啶胺(45.9mg，0.3毫莫耳)置於250mL圓底燒瓶中，並溶解於二氯甲烷(60mL)中。在25℃下攪拌該反應混合物18小時。用飽和碳酸氫鈉(50mL)淬滅該反應，並用二氯甲烷萃取兩次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使殘餘物自甲醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(0.98g，28%)。LCMS(m/z)：361.2(M+1)。
製法8
1H-咪唑-4-基-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
將1H-咪唑-4-羧酸(1.26g，11.21毫莫耳)、1-羥基苯并三唑單水合物(1.14g，7.45毫莫耳)、N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(1.82g，6.83毫莫耳)、三乙胺(2.84mL，20.36毫莫耳)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.43g，7.45毫莫耳)置於圓底燒瓶中。添加二甲基甲醯胺(22mL)，並在25℃下攪拌隔夜。用水淬滅該反應，並用9：1二氯甲烷/甲醇萃取。用水清洗一次，並在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析，用甲醇/二氯甲烷純化殘餘物，得到標題化合物(1.2g，49%)。LCMS(m/z)：361.2(M+1)。
製法9
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-(1H-吡咯-3-基)甲酮之合成。
將N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(1.08g，4.05毫莫耳)、1H-吡咯-3-羧酸(500.00mg，4.50毫莫耳)置於圓底燒瓶中。添加二甲基甲醯胺(15mL)及二異丙基乙胺(3.14mL，18.00毫莫耳；3.14)。冷卻至0℃，並滴加1-丙基膦酸環酐(3.45mL，5.85毫莫耳)。在0℃下攪拌，並容許升溫至室溫，並在25℃下攪拌18小時。傾倒於冰水中，並攪拌15分鐘。過濾固體，用水清洗，並在40℃真空烘箱中乾燥固體，得到標題化合物(1.62g，31%)。LCMS(m/z)：360.2(M+1)。
製法10
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-(1-丙-2-炔基吡咯-3-基)甲酮之合成。
將[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-(1H-吡咯-3-基)甲酮(500mg，1.39毫莫耳)及二甲基甲醯胺(3mL)置於圓底燒瓶中，並冷卻至℃。添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(1.81mL，1.81毫莫耳)，並攪拌40分鐘。添加3-溴丙-1-炔基(三甲基)矽烷(216.50μL，1.53毫莫耳)。用水淬滅該反應，並用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水清洗一次，並在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析，用甲醇/二氯甲烷純化殘餘物，得到標題化合物(0.55g，25%)。LCMS(m/z)：398.0(M+1)。
製法11
1-(3-三甲基矽烷基丙-2-炔基)三唑-4-甲酸甲酯之合成。
將1H-三唑-5-甲酸甲酯(400.00mg，3.15毫莫耳)及二甲基甲醯胺(6.84mL)置於圓底燒瓶中。使該混合物冷卻至0℃。在20分鐘內逐份添加氫化鈉(120.00mg，3.0毫莫耳)，及然後攪拌20分鐘。添加3-溴丙-1-炔基(三甲基)矽烷(578.83μL，4.09毫莫耳)。用水淬滅該反應，並用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水清洗一次，並在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析，用乙酸乙酯/己烷純化殘餘物，得到標題化合物(0.25g，33%)。LCMS(m/z)：238.0(M+1)。
製法12
1-[(5-三甲基矽烷基-1H-三唑-4-基)甲基]三唑-4-甲酸甲酯之合成。
將1-(3-三甲基矽烷基丙-2-炔基)三唑-4-甲酸甲酯(240mg，1.01毫莫耳)置於微波反應容器中，並添加二甲基甲醯胺(6mL)及水(6mL)。添加五水合硫酸銅(II)(50.50mg，0.202毫莫耳)及L-抗壞血酸鈉鹽(400.67mg，2.02毫莫耳)。鼓入氮氣使該系統脫氣，並鼓氣三次。添加疊氮三甲基矽烷(540.00μL，4.04毫莫耳)，並在90℃下加熱18小時。用水淬滅該反應，並用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水清洗一次，並在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析，用甲醇/乙腈純化殘餘物，得到標題化合物(0.28g，39%)。LCMS(m/z)：281.0(M+1)。
製法13
1-(1H-三唑-4-基甲基)三唑-4-羧酸之合成。
將1-[(5-三甲基矽烷基-1H-三唑-4-基)甲基]三唑-4-甲酸甲酯(0.28g，1.00毫莫耳)、四氫呋喃(5.00mL)、氫氧化鋰(209.55mg，4.99毫莫耳)及水(2.38mL)置於圓底燒瓶中，並在55℃下加熱3小時。用1N鹽酸使該反應混合物酸化，並在減壓下濃縮至乾燥，得到呈白色固體 之標題化合物(0.47g，>100%)。LCMS(m/z)：234.0(M+40)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm：5.75(s,1H),7.94(bs,1H),8.67(s,1H),15.33(bs,1H)。
製法14
3-(3-三甲基矽烷基丙-2-炔氧基)苯甲酸甲酯之合成。
將3-羥基苯甲酸甲酯(502.10mg，3.3毫莫耳)及二甲基甲醯胺(7.00mL)置於圓底燒瓶中。使該混合物冷卻至0℃。逐份添加氫化鈉(171.58mg，4.29毫莫耳)，並攪拌15分鐘。添加3-溴丙-1-炔基(三甲基)矽烷(700.34μL，4.95毫莫耳)，並攪拌18小時。用水淬滅該反應，並用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水清洗一次，並在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析，用乙酸乙酯/己烷純化殘餘物，得到標題化合物(0.24g，28%)。LCMS(m/z)：263.0(M+1)。
製法15
3-[(5-三甲基矽烷基-1H-三唑-4-基)甲氧基]苯甲酸甲酯之合成。
將3-(3-三甲基矽烷基丙-2-炔氧基)苯甲酸甲酯(234mg，0.89毫莫耳)置於圓底燒瓶中，並添加二甲基甲醯胺(5.6mL)及水(5mL)。添加五水合硫酸銅(II)(44mg，0.18毫莫耳)及L-抗壞血酸鈉鹽(353mg，1.78毫莫耳)。鼓入氮氣使該系統脫氣，並鼓氣三次。添加疊氮三甲基矽烷(0.475mL，3.57毫莫耳)，並在90℃下加熱18小時。用水淬滅該反應，並用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水清洗一次，並在硫酸鈉上乾 燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析，用甲醇/乙腈純化殘餘物，得到標題化合物(0.27g，55%)。LCMS(m/z)：306.0(M+1)。
製法16
3-(1H-三唑-4-基甲氧基)苯甲酸之合成。
將3-[(4-三甲基矽烷基-1H-三唑-5-基)甲氧基]苯甲酸甲酯(0.15g，0.49毫莫耳)、四氫呋喃(2mL)、氫氧化鋰(206mg，4.91毫莫耳)及水(1mL)置於圓底燒瓶中，並在55℃下加熱3小時。用1N鹽酸使該反應混合物酸化，並在減壓下濃縮至乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(0.14g，70%)。LCMS(m/z)：220.0(M+40)。
製法17
3-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯甲酸甲酯之合成。
將3-溴苯甲酸甲酯(1.88g，8.73毫莫耳)、三乙胺(10.00mL，71.74毫莫耳)、(三甲基矽烷基)乙炔(1.48mL，10.49毫莫耳)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.146g，0.205毫莫耳)及碘化亞銅(I)(23mg，0.121毫莫耳)置於圓底燒瓶中。在90℃下加熱該反應混合物18小時。對該反應混合物脫氣，並添加更多的(三甲基矽烷基)乙炔(1.48mL，10.49毫莫耳)、3-溴苯甲酸甲酯(1.88g，8.73毫莫耳)及碘化亞銅(I)(23mg，0.121毫莫耳)，並在90℃下加熱該混合物18小時。用75mL 1N鹽酸淬滅該反應，並用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水清洗一次，並在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析，用乙酸乙酯/己烷純化 殘餘物，得到標題化合物(1.4g，69%)。LCMS(m/z)：233.0(M+1)。
製法18
3-乙炔基苯甲酸之合成。
將3-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯甲酸甲酯(0.399g，1.55毫莫耳)及四氫呋喃(3.68mL)置於圓底燒瓶中。添加氫氧化鋰(0.162g，3.86毫莫耳)及水(3.68mL)，並在50℃下加熱。用1.3mL 5N鹽酸淬滅該反應，並用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水清洗一次，並在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮得到標題化合物(0.26g，>100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm：4.39(s,3H),7.50(m,2H),7.70(m,1H),7.94(m,1H)13.22(s,1H)。
製法19
(3-乙炔基苯基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
將3-乙炔基苯甲酸(259mg，1.78毫莫耳)、N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(430mg，1.78毫莫耳)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(464mg，2.42毫莫耳)及N,N-二甲基-4-吡啶胺(9.86mg，0.080毫莫耳)置於圓底燒瓶中，並溶解於二氯甲烷(13mL)中。在25℃下攪拌該反應混合物1小時。在減壓下濃縮。藉由正相層析，用甲醇/二氯甲烷純化殘餘物，得到標題化合物(0.64g，91%)。LCMS(m/z)：395.2(M+1)。
實例2
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[1-(3-甲基咪唑-4-基)吡唑-4-基]甲酮之合成。
將[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-(1H-吡唑-4-基)甲酮(0.142g，0.40毫莫耳)、5-溴-1-甲基-咪唑(89mg，0.55毫莫耳)、碳酸銫(257mg，0.79毫莫耳)、(1R,2R)-二胺基甲基環己烷(16mg，0.12毫莫耳)及碘化亞銅(I)(7.50mg，0.039毫莫耳)置於微波反應容器中。添加甲苯(2mL)及二甲基甲醯胺(2mL)。密封該容器，並吹洗三次，並在110℃下加熱48小時。使該反應冷卻至室溫，並用水(2mL)淬滅。用乙酸乙酯萃取三次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由逆相層析純化殘餘物，得到標題化合物(0.078g，0.42%)。LCMS(m/z)：441.2(M+1)。
實例3
[1-(3-咪唑-1-基丙基)吡唑-4-基]-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
將[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-(1H-吡唑-4-基)甲酮(180mg，0.50毫莫耳)、碳酸銫(507mg，1.56毫莫耳)及碘化鈉(12.5mg，0.083毫莫耳)置於圓底燒瓶中。添加二甲基甲醯胺(2.5mL)，並攪拌20分鐘。添加溶解於2mL二甲基甲醯胺中之1-(3-溴丙基)咪唑氫溴酸鹽(150.00mg，0.56毫莫耳)。用水淬滅該反應， 並用乙酸乙酯萃取三次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析，用甲醇/二氯甲烷純化殘餘物，得到標題化合物(0.073g，28%)。LCMS(m/z)：469.0(M+1)。
實例4
[1-(2-咪唑-1-基乙基)咪唑-4-基]-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
將1H-咪唑-4-基-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮(200mg，0.55毫莫耳)及碳酸銫(506mg，1.55毫莫耳)置於圓底燒瓶中。添加二甲基甲醯胺(2.5mL)，並攪拌20分鐘。添加(2-溴乙基)-1H-咪唑-1-溴鹽(156mg，0.61毫莫耳)，並攪拌20分鐘。用水淬滅該反應，並用9：1二氯甲烷/甲醇萃取三次。用鹽水清洗一次，並在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由逆相層析純化殘餘物，得到標題化合物(0.058g，23%)。LCMS(m/z)：455.2(M+1)。
實例5
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[1-(1H-三唑-4-基甲基)吡咯-3-基]甲酮之合成。
將[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-(1-丙 -2-炔基吡咯-3-基)甲酮(140mg，0.35毫莫耳)置於微波反應容器中，並添加二甲基甲醯胺(3mL)及水(4mL)。添加五水合硫酸銅(II)(35mg，0.141毫莫耳)及L-抗壞血酸鈉鹽(279mg，1.41毫莫耳)。鼓入氮氣使該系統脫氣，並鼓氣三次。添加疊氮三甲基矽烷(0.188mL，1.41毫莫耳)，並在90℃下加熱隔夜。用水淬滅該反應，並用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水清洗一次，並在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析，用甲醇/二氯甲烷純化殘餘物，得到標題化合物(0.083g，53%)。LCMS(m/z)：441.2(M+1)。
實例6
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[1-(1H-三唑-4-基甲基)三唑-4-基]甲酮之合成。
將1-(1H-三唑-4-基甲基)三唑-4-羧酸(97mg，375毫莫耳)及二甲基亞碸(2mL)置於圓底燒瓶中。添加O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(240mg，0.725毫莫耳)及二異丙基乙胺(450μL，2.58毫莫耳)，並攪拌15分鐘。添加N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(0.100g，0.375毫莫耳)，並在25℃下攪拌18小時。用水淬滅該反應，並用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水清洗一次，並在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由逆相層析純化殘餘物，得到標題化合物(0.014g，8.4%)。LCMS(m/z)：443.2(M+1)。
實例7
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[3-(1H-三唑-5-基)苯基]甲酮之合成。
將(3-乙炔基苯基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮(243mg，0.616毫莫耳)置於微波反應容器中，並添加二甲基甲醯胺(1.2mL)及水(3.7mL)。添加五水合硫酸銅(II)(31mg，0.123毫莫耳)及L-抗壞血酸鈉鹽(244mg，1.23毫莫耳)。鼓入氮氣使該系統脫氣，並鼓氣三次。添加疊氮三甲基矽烷(0.33mL，2.46毫莫耳)，並在90℃下加熱2小時。用水淬滅該反應，並用9：1乙酸乙酯/甲醇萃取三次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。先後藉由正相層析(利用甲醇/乙酸乙酯/己烷)及逆相層析純化殘餘物，得到標題化合物(0.27g，33.0%)。LCMS(m/z)：438.2(M+1)。
製法20
1-(1H-三唑-4-基甲基)吡唑-4-羧酸之合成。
將1-(1H-三唑-4-基甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(2.1g，7.16毫莫耳)置於100mL圓底燒瓶中，並溶解於四氫呋喃(30mL)及水(15mL)。添加氫氧化鋰(1.50g，35.79毫莫耳)，並在55℃下加熱18小時。用5N鹽酸將該反應混合物稀釋至pH 1-2。在減壓下移除溶劑。添加乙醇並濾出固體。在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(3.01g，>100%)。LCMS(m/z)：194.0(M+1)。
製法21
1-(1H-三唑-4-基甲基)吡唑-4-甲酸乙酯之合成。
將1-(3-三甲基矽烷基丙-2-炔基)吡唑-4-甲酸乙酯(0.751g，3.00毫莫耳)置於微波瓶中，並溶解於二甲基甲醯胺(12.00mL)及水(18mL)中。添加五水合硫酸銅(II)(150mg，0.6毫莫耳)及L-抗壞血酸鈉鹽(1.19g，6.00毫莫耳)及二甲基甲醯胺(2mL)。對該反應混合物脫氣三次。添加疊氮三甲基矽烷(1.60mL，12.00毫莫耳)，並在90℃下加熱15小時。使該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取三次，並棄去水相。合併有機層，並用鹽水清洗一次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析，用甲醇/乙腈純化殘餘物，得到標題化合物(0.5g，75%)。LCMS(m/z)：222.0(M+1)。
製法22
1-(3-三甲基矽烷基丙-2-炔基)吡唑-4-甲酸乙酯之合成。
將1H-吡唑-4-甲酸乙酯(700.7mg，5毫莫耳)置於50mL圓底燒瓶中，並溶解於二甲基甲醯胺(11mL)中。使該反應混合物冷卻至0℃。在20分鐘內逐份添加氫化鈉(180mg，4.5毫莫耳)。攪拌該反應混合物20分鐘，及然後添加3-溴丙-1-炔基(三甲基)矽烷(0.92mL，6.5毫莫 耳)，並再攪拌30分鐘。用水(20mL)使該反應混合物淬滅，並用乙酸乙酯萃取三次，並棄去水相。合併有機層，並用鹽水清洗一次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析，以乙酸乙酯/己烷純化殘餘物，得到標題化合物(0.75g，60%)。LCMS(m/z)：251.0(M+1)。
實例8
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[1-(1H-三唑-4-基甲基)吡唑-4-基]甲酮之合成。
實例8化合物之另一化學名稱為[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基][1-(1H-1,2,3-三唑-4基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲酮。
將1-(1H-三唑-4-基甲基)吡唑-4-羧酸(2.28g5.70毫莫耳)置於100mL圓底燒瓶中，並溶解於二甲基亞碸(28.5mL)中。添加二異丙基乙胺(6.8mL，39.2毫莫耳)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(3.5g，11.00毫莫耳)，並攪拌10分鐘。添加N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(1.52g，5.70毫莫耳)，並攪拌該反應混合物90分鐘。用水(40mL)淬滅該反應，並用10%甲醇/乙酸乙酯萃取三次，並棄去水相。合併有機層，並用鹽水清洗一次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由逆相層析純化殘餘物，並用甲醇/乙酸乙酯/己烷形成結晶，得到標題化合物(0.45g，18%)。LCMS(m/z)：442.2(M+1)。
製法23
(4-溴-2-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
將N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(2.66g，10毫莫耳)、4-溴吡啶-2-羧酸(2.24g，11.0毫莫耳)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.88g，15.0毫莫耳)及N,N-二甲基-4-吡啶胺(61mg，0.50毫莫耳)置於100mL圓底燒瓶中。溶解於二氯甲烷(40mL)中，並在室溫下攪拌18小時。濃縮並藉由急驟矽膠層析，用乙腈/二氯甲烷純化殘餘物，得到標題化合物(2.9g，64%)。LCMS(m/z)：452.0(M+2)。
製法24
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[4-(2-三甲基矽烷基乙炔基)-2-吡啶基]甲酮之合成。
將(4-溴-2-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮(2.9g，6.44毫莫耳)、三甲基矽烷基乙炔(1.1mL，7.73毫莫耳)、三乙胺(16mL，116毫莫耳)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(219mg，0.31毫莫耳)及碘化亞銅(I)(32mg，0.2毫莫耳)置於50mL圓底燒瓶中。溶解於二甲基甲醯胺(32mL)中，並對該反應混合物脫氣三次。在65℃下加熱該反應混合物18小時。使該混合物冷卻至室 溫，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取三次，並棄去水相。合併有機層，並用鹽水清洗一次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析，以乙酸乙酯/己烷純化殘餘物，得到標題化合物(1.3g，43%)。LCMS(m/z)：468.2(M+1)。
製法25
(4-乙炔基-2-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
將[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[4-(2-三甲基矽烷基乙炔基)-2-吡啶基]甲酮(1.3g，2.78毫莫耳)置於50mL圓底燒瓶中。溶解於四氫呋喃(18mL)中，並使該反應混合物冷卻至0℃。添加1N氟化四丁基銨(3.06mL；3.06毫莫耳)，並攪拌30分鐘。用水(40mL)淬滅該反應，並用乙酸乙酯萃取三次，並棄去水相。合併有機層，並用鹽水清洗一次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析，以甲醇/乙酸乙酯純化殘餘物，得到標題化合物(0.89g，81%)。LCMS(m/z)：396.0(M+1)。
實例9
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[4-(1H-三唑-5-基)-2-吡啶基]甲酮之合成。
實例9化合物之另一化學名稱為[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基][4-(1H-1,2,3-三唑-5基)吡啶-2-基]甲酮。
將(4-乙炔基-2-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮(2.3g，4.92毫莫耳)置於微波瓶中，並溶解於二甲基甲醯胺(29mL)及水(29mL)中。添加五水合硫酸銅(II)(246mg，1mmol)及L-抗壞血酸鈉鹽(1.9g，9.8毫莫耳)及二甲基甲醯胺(15mL)。對該反應混合物脫氣三次。在20分鐘內滴加疊氮三甲基矽烷(2.3mL，20毫莫耳)。在90℃下加熱15小時。使該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取三次，並棄去水相。合併有機層，並用鹽水清洗一次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由逆相層析純化殘餘物，得到標題化合物(0.47g，22%)。LCMS(m/z)：439.0(M+1)。
製法26
(6-氯噠嗪-3-基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
攪拌6-氯噠嗪-3-羧酸(1.93g；1.20當量；12.17毫莫耳)、N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(2.70g；1.00當量；10.14毫莫耳)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.14g；1.10當量；11.16毫莫耳)之二氯甲烷(25mL)懸浮液30分鐘。在減壓下濃縮該反應混合物，並藉由管柱層析(0至5%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(3.70g；90%)。MS(m/z)：407(M+1)。
製法27
2-氰基-2-[6-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基]噠嗪-3-基]乙酸第三丁酯之合成。
在室溫下將氰基乙酸第三丁酯(0.27mL；1.52當量；1.83毫莫耳)添加至氫化鈉(0.12g；2.50當量；3.00毫莫耳)之1,4-二噁烷(6.5mL)之經攪拌懸浮液中。1小時後，添加(6-氯噠嗪-3-基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮(0.49g；1.00當量；1.20毫莫耳)，並在100℃下攪拌所得反應混合物16小時。使該反應混合物冷卻至室溫，分配於乙酸乙酯與0.5M鹽酸之間，並分離該等層。在無水硫酸鈉上乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮得到標題化合物(0.61g；99%)。MS(m/z)：512(M+H)。
製法28
2-[6-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基]噠嗪-3-基]乙腈之合成。
將對甲苯磺酸單水合物(0.025g；0.11當量；0.13毫莫耳)添加至2-氰基-2-[6-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基]噠嗪-3-基]乙酸第三丁酯(0.61g；1.00當量；1.19毫莫耳)之甲苯(8mL)之經攪拌溶液中，並加熱至回流，持續3小時，然後冷卻至室溫，並過濾。將固體殘餘物溶解於二氯甲烷(30mL)中，並用飽和碳酸氫鈉清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並濃縮。藉由管柱層析(50至75%丙酮/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.255g；52%)。MS(m/z)：412(M+H)。
實例10
[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基][6-(1H-四唑-5-基甲基)噠嗪-3-基]甲酮之合成。
將疊氮三甲基矽烷(0.81mL；10當量；6.08毫莫耳)及二丁基氧化錫(0.042g；0.28當量；0.17毫莫耳)添加至2-[6-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基]噠嗪-3-基]乙腈(0.25g；1.00當量；0.61毫莫耳)之甲苯(6mL)之經攪拌懸浮液中，並在110℃下加熱所得反應混合物16小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。藉由逆相管柱層析純化所得殘餘物，得到標題化合物(0.074g；27%)：MS(m/z)：455(M+H)。
製法29
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[6-(2-三甲基矽烷基乙炔基)噠嗪-3-基]甲酮之合成。
在140℃下照射裝有(6-氯噠嗪-3-基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮(0.505g；1.00當量；1.24毫莫耳)、碘化亞銅(I)(0.014g；0.06當量；0.073毫莫耳)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.043g；0.05當量；0.061毫莫耳)及三甲基矽烷基乙炔(0.69mL；3.94當量；4.90毫莫耳)之二甲基甲醯胺(0.9mL)及三乙胺(10mL)之懸浮液之微波瓶30分鐘。將該反應混合物分配於乙酸乙酯與0.1N鹽酸之間，並分離。連同SiliCycle(SiliaMetS硫醇)攪拌有機層30分鐘，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於50%丙酮/己烷中，並用矽膠栓柱純化。在 減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(0.44g；76%)：MS(m/z)：469(M+H)。
製法30
[6-(2,2-二甲氧基乙基)噠嗪-3-基]-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
製法30之化合物之另一化學名稱為(6-乙炔基噠嗪-3-基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮。
攪拌[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[6-(2-三甲基矽烷基乙炔基)噠嗪-3-基]甲酮(0.50g；1.00當量；1.07毫莫耳)及碳酸鉀(0.42g；2.8當量；3.01毫莫耳)之甲醇(10mL)之懸浮液15分鐘。過濾反應產物，並在減壓下濃縮。將殘餘物分配於水與二氯甲烷之間，並分離該等層，然後用二氯甲烷(150mL)進一步萃取水層。在無水硫酸鈉上乾燥經合併的有機萃取物，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(50%丙酮/己烷)純化所得殘餘物，得到標題化合物(0.082g；16%)：MS(m/z)：397(M+H)。
實例11
[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基][6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)噠嗪-3-基]甲酮之合成。
對(6-乙炔基噠嗪-3-基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮(0.082g；1.00當量；0.21毫莫耳)、五水合硫酸 銅(II)(0.005g；0.1當量；0.020毫莫耳)、及L-抗壞血酸鈉鹽(0.012g；0.3當量；0.061毫莫耳)之二甲基甲醯胺(1mL)及水(1mL)之經攪拌溶液脫氣並回填(2x)。添加疊氮三甲基矽烷(0.05mL；1.8當量；0.375毫莫耳)，並在90℃下加熱所得反應混合物1小時。使該反應混合物冷卻至環境溫度，分配於0.1N鹽酸與乙酸乙酯之間，並分離。進一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層。用鹽水(2×50mL)清洗經合併的有機萃取物，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由逆相管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物(0.031g；35%)。MS(m/z)：440(M+H)。
製法31
(5-溴-3-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
攪拌5-溴菸鹼酸(0.91g；1.20當量；4.51毫莫耳)、N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(1.00g；1.00當量；3.75毫莫耳)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.791g；1.1當量；4.13毫莫耳)之二氯甲烷(9mL)之懸浮液三十分鐘，然後在減壓下濃縮該反應混合物，藉由管柱層析(0至5%甲醇/二氯甲烷)純化粗製殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(1.145g；68%)。MS(m/z)：450,452(M,M+2H)。
製法32
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)-3-吡啶基]甲酮之合成。
在120℃下，照射含有(5-溴-3-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮(1.47g；1.00當量；2.45毫莫耳)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.086g；0.05當量；0.12毫莫耳)、碘化亞銅(I)(0.024g；0.05當量；0.12毫莫耳)、三乙胺(1.42mL；4.15當量；10.16毫莫耳)、(三甲基矽烷基)乙炔(2.42mL；7.0當量；17.1毫莫耳)、及二甲基甲醯胺(2.45mL)之20mL微波瓶50分鐘。在乙酸乙酯(75mL)中稀釋該反應混合物，並添加SiliaMetS硫醇(1.381g)，然後在環境溫度下攪拌該反應混合物16小時。過濾該混合物，及然後用氯化鋰溶液(5%，2x)及鹽水清洗有機物。在無水硫酸鈉上乾燥有機物，過濾並濃縮。藉由管柱層析(30%丙酮/己烷)純化殘餘物，得到呈橙棕色發泡體之標題化合物(0.852g；74%)。MS(m/z)：468(M+H)。
製法33
(5-乙炔基-3-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
在環境溫度下攪拌[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)-3-吡啶基]甲酮(0.852g；1.00當量；1.82毫莫耳)及碳酸鉀(0.76g；3.0當量；5.47毫莫耳)之甲醇(5mL)及二氯甲烷(10mL)之溶液15分鐘，然後在減壓下濃縮該反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，並用水清洗。在無水硫酸鈉上乾燥有機萃取物，過濾並濃縮得到呈固體之標題化合物(0.753g；>95%)。 該材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS(m/z)：396(M+H)。
實例12
[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基][5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基]甲酮之合成。
對(5-乙炔基-3-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮(0.72g；1.00當量；1.82毫莫耳)、五水合硫酸銅(II)(0.023g；0.05當量；0.091毫莫耳)及L-抗壞血酸鈉鹽(0.072g；0.2當量；0.36毫莫耳)之二甲基甲醯胺(1.8mL)及水(1.8mL)之溶液脫氣及回填(氮氣)兩次。添加疊氮三甲基矽烷(0.36mL；1.5當量；2.73毫莫耳)，並將該反應混合物加熱至90℃，持續2小時。使該反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及50%飽和氯化鈉加以稀釋。用3：1氯仿：異丙醇萃取水層。在無水硫酸鈉上乾燥經合併的有機層，過濾並濃縮。用甲醇及乙酸乙酯濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.173g；22%)。MS(m/z)：439(M+H)。
製法34
1H-咪唑-4-基-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
在室溫下攪拌N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(1.00g；1.00當量；3.75毫莫耳)、1H-咪唑-4-羧酸(0.46g；1.10當量；4.10毫莫耳)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (0.79g；1.10當量；4.12毫莫耳)、1-羥基苯并三唑水合物(0.63g；1.10當量；4.11毫莫耳)及三乙胺(1.6mL；3.1當量；11.48毫莫耳)之二甲基甲醯胺(12.5mL)之混合物隔夜。將該溶液分配於乙酸乙酯與5%氯化鋰溶液之間，並分離該等層，然後進一步用乙酸乙酯萃取水層。在無水硫酸鈉上乾燥經合併的有機萃取物，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(0至20%甲醇/二氯甲烷)純化粗製殘餘物，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.842g；62%)。MS(m/z)：361(M+H)。
實例13
[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基][1-(1H-1,2,3-三唑-5-基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲酮之合成。
在5分鐘內將氫化鈉(0.22g；2.00當量；5.55毫莫耳)逐份添加至1H-咪唑-4-基-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮(1.00g；1.00當量；2.77毫莫耳)之四氫呋喃(10mL)之0℃溶液中，並攪拌15分鐘。使該混合物升溫至環境溫度，並添加炔丙基溴(0.46mL；1.5當量；4.16毫莫耳)。在環境溫度下攪拌該混合物16小時。添加甲醇(1mL)，並濃縮該混合物。藉由管柱層析(0至5%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到呈N-炔丙系異構物(0.697g，63%)及N-丙二烯系異構物(0.123g，11%)之混合物之中間體N-烷基咪唑。
合併此等產物，並添加至五水合硫酸銅(II)(0.024g；0.05當量；0.096毫莫耳)之二甲基甲醯胺(16.4mL)及水(4mL)之溶液中。對該系統脫氣，並用氮氣回填3次，然後添加L-抗壞血酸鈉鹽(0.090mg；0.23當量；0.45毫莫耳)。添加疊氮三甲基矽烷(0.40mL；1.50當量； 3.00毫莫耳)，並在90℃下加熱該反應混合物16小時。將該混合物分配於水與3：1氯仿：異丙醇之間，並分離。進一步用3：1氯仿：異丙醇萃取水層3次。在無水硫酸鈉上乾燥有機物，過濾並在真空中濃縮。藉由逆相層析純化產物，得到呈白色固體之標題化合物(0.035g；5%)。MS(m/z)：442(M+H)。
製法35
(4-溴-2-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
將N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(2.66g，10毫莫耳)、4-溴吡啶-2-羧酸(2.24g，11.00毫莫耳)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.88g，15.00毫莫耳)及N,N-二甲基-4-吡啶胺(61.08mg，0.500毫莫耳)置於100mL圓底燒瓶中。溶解於二氯甲烷(40.0mL)中，並在室溫下攪拌18小時。濃縮並藉由急驟矽膠層析，以乙腈/二氯甲烷純化殘餘物，得到標題化合物(2.9g，64%)。LCMS(m/z)：452.0(M+2)。
製法36
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[4-(2-三甲基矽烷基乙炔基)-2-吡啶基]甲酮之合成。
將(4-溴-2-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基]甲酮(2.9g，6.44毫莫耳)、三甲基矽烷基乙炔(1.1mL，7.73毫莫耳)、三乙胺(16mL，115.5毫莫耳)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(219.15mg，0.31毫莫耳)及碘化亞銅(I)(32mg，0.2毫莫耳)置於50mL圓底燒瓶中。溶解於二甲基甲醯胺(32mL)中，並對該反應混合物脫氣三次。在65℃下加熱該反應混合物18小時。使該混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取三次，並棄去水相。合併有機層，並用鹽水清洗一次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析，用乙酸乙酯/己烷純化殘餘物，得到標題化合物(1.3g，43%)。LCMS(m/z)：468.2(M+1)。
製法37
(4-乙炔基-2-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
將[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[4-(2-三甲基矽烷基乙炔基)-2-吡啶基]甲酮(1.3g，2.78毫莫耳)置於50mL圓底燒瓶中。溶解於四氫呋喃(18mL；15.89)中，並使該反應混合物冷卻至0℃。添加1M氟化四丁基銨(3.06mL；3.06毫莫耳)，並攪拌30分鐘。用水(40mL)淬滅該反應，並用乙酸乙酯萃取三次，並棄去水相。合併有機層，並用鹽水清洗一次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析，用甲醇/乙酸乙酯純化殘餘物，得到標題化合物(0.89g，81%)。LCMS(m/z)：396.0(M+1)。
實例14
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[4-(1H- 三唑-5-基)-2-吡啶基]甲酮之合成。
實例14之化合物之另一化學名稱為[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基][4-(1H-1,2,3-三唑-5基)吡啶-2-基]甲酮。
將[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[4-(2-三甲基矽烷基乙炔基)-2-吡啶基]甲酮(2.3g，4.92毫莫耳)置於微波瓶中，並溶解於二甲基甲醯胺(29mL)及水(29mL)中。添加五水合硫酸銅(II)(246mg，1.0mmol)及L-抗壞血酸鈉鹽(1.9g，9.8毫莫耳)及二甲基甲醯胺(15mL)。對該反應混合物脫氣三次。在20分鐘內滴加疊氮三甲基矽烷(2.3mL，20毫莫耳)。在90℃下加熱該混合物15小時。使該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取三次，並棄去水相。合併有機層，並用鹽水清洗一次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由逆相層析純化殘餘物，得到標題化合物(0.47g，22%)。LCMS(m/z)：439.0(M+1)。
製法38
6-咪唑-1-基吡啶-3-羧酸之合成。
將6-咪唑-1-基吡啶-3-甲酸甲酯(535mg，2.50毫莫耳)、四氫呋喃(12mL)、氫氧化鈉(780mg，3.75毫莫耳)及甲醇(10mL)置於圓底燒瓶中，並在50℃下加熱3小時。用1N鹽酸使該反應混合物酸化，並在減壓下濃縮至乾燥。懸浮於甲醇/二氯甲烷中，過濾，並濃縮得到呈 白色固體之標題化合物(0.47g，68%)。LCMS(m/z)：190.0(M+1)。
實例15
(6-咪唑-1-基-3-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
將6-咪唑-1-基吡啶-3-羧酸(125mg，0.66毫莫耳)、N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(160mg，0.60毫莫耳)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(173mg，0.90毫莫耳)及N,N-二甲基-4-吡啶胺(3.7mg，0.03毫莫耳)置於圓底燒瓶中，並溶解於二氯甲烷(5mL)中。在25℃下攪拌該反應混合物18小時。在減壓下濃縮至乾。藉由逆相層析純化殘餘物，得到標題化合物(0.049g，19%)。LCMS(m/z)：438.0(M+1)。
實例16
[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
將4-(1H-咪唑-4-基)苯甲酸(124mg，0.66毫莫耳)、N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(160mg，0.60毫莫耳)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(173mg，0.90毫莫耳)及N,N-二甲基-4-吡啶胺(3.7mg，0.03毫莫耳)置於圓底燒瓶中，並溶解於二氯甲烷(5mL)中。在25℃下攪拌該反應混合物18小時。在減壓下濃縮至乾。藉由逆相層析純化殘餘物，得到標題化合物(0.106g，40%)。 LCMS(m/z)：437.2(M+1)。
製法39
(6-溴-3-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
將6-溴吡啶-3-羧酸(224mg，1.10毫莫耳)、N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(266mg，1.00毫莫耳)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(288mg，1.50毫莫耳)及N,N-二甲基-4-吡啶胺(6.1mg，0.05毫莫耳)置於圓底燒瓶中，並溶解於二氯甲烷(4mL)中。在25℃下攪拌該反應混合物18小時。在減壓下濃縮。藉由正相層析，用乙腈/二氯甲烷純化殘餘物，得到標題化合物(0.25g，55%)。LCMS(m/z)：452.2(M+1)。
製法40
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[6-(2-三甲基矽烷基乙炔基)-3-吡啶基]甲酮之合成。
將含於二甲基甲醯胺(1.44mL)之(6-溴-3-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮(260mg，0.57毫莫耳)、三乙胺(1.44mL，10.36毫莫耳)、(三甲基矽烷基)乙炔(0.098mL，0.69毫莫耳)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(9.8mg，0.014毫莫耳)及碘化亞銅(I)(1.4mg，0.008毫莫耳)置於圓底燒瓶中，並在65℃下加熱。用水淬滅該反應，並用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水清洗一次，並在硫酸鈉上 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析，用甲醇/乙腈純化殘餘物，得到標題化合物(0.17g，63%)。LCMS(m/z)：468.2(M+1)。
製法41
(6-乙炔基-3-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
將[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[6-(2-三甲基矽烷基乙炔基)-3-吡啶基]甲酮(170mg，0.36毫莫耳)置於圓底燒瓶中。添加四氫呋喃(1mL)，並冷卻至0℃。添加1M氟化四正丁基銨(0.40mL，0.40毫莫耳)，並攪拌30分鐘。用水淬滅該反應，並用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水清洗一次，並在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析，用甲醇/乙酸乙酯/己烷純化殘餘物，得到標題化合物(0.087g，61%)。LCMS(m/z)：396.2(M+1)。
實例17
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[6-(1H-三唑-4-基)-3-吡啶基]甲酮之合成。
將(6-乙炔基-3-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮(87mg，0.22毫莫耳)置於微波反應容器中，並添加二甲基甲醯胺(1.7mL)及水(1.3mL)。添加五水合硫酸銅(II)(11mg，0.044毫莫耳)及L-抗壞血酸鈉鹽(87mg，0.44毫莫耳)。鼓入氮氣使該系統脫氣，並鼓氣三次。添加疊氮三甲基矽烷(0.117mL，0.88毫 莫耳)，並在90℃下加熱2小時。用水淬滅該反應，並用9：1乙酸乙酯/甲醇萃取三次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析，用乙酸乙酯/己烷純化殘餘物，得到標題化合物(0.043g，44%)。LCMS(m/z)：439.2(M+1)。
製法42
(5-溴-2-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
將5-溴吡啶-2-羧酸(224mg，1.10毫莫耳)、N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(266mg，1.0mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(288mg，1.50毫莫耳)及N,N-二甲基-4-吡啶胺(6.1mg，0.050毫莫耳)置於圓底燒瓶中，並溶解於二氯甲烷(4mL)中。在25℃下攪拌該反應混合物18小時。在減壓下濃縮。藉由正相層析，用乙腈/二氯甲烷純化殘餘物，得到標題化合物(0.34g，75%)。LCMS(m/z)：452.2(M+1)。
製法43
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)-2-吡啶基]甲酮之合成。
將含於二甲基甲醯胺(2mL)之(5-溴-2-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮(0.34g，0.75毫莫耳)、三乙胺(1.89mL，13.54毫莫耳)、(三甲基矽烷基)乙炔(0.128mL， 0.91毫莫耳)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(13mg，0.018毫莫耳)及碘化亞銅(I)(1.9mg，0.010毫莫耳)置於圓底燒瓶中，並在90℃下加熱。用水淬滅該反應，並用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水清洗一次，並在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析，用乙酸乙酯/己烷純化殘餘物，得到標題化合物(0.25g，71%)。LCMS(m/z)：468.2(M+1)。
製法44
(5-乙炔基-2-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮之合成。
將[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)-2-吡啶基]甲酮(300mg，642毫莫耳)置於圓底燒瓶中。添加四氫呋喃(1.5mL)，並冷卻至0℃。添加1M氟化四正丁基銨(0.71mL，0.71毫莫耳)，並攪拌30分鐘。用水淬滅該反應，並用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水清洗一次，並在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相層析，用甲醇/乙酸乙酯/己烷純化殘餘物，得到標題化合物(0.18g，71%)。LCMS(m/z)：396.2(M+1)。
實例18
[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-[5-(1H-三唑-4-基)-2-吡啶基]甲酮之合成。
將(5-乙炔基-2-吡啶基)-[2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基]甲酮(162mg，0.41毫莫耳)置於微波反應容器中，並添加二甲基甲醯胺(0.7mL)及水(2.4mL)。添加五水合硫酸銅(II)(20mg，0.082毫莫耳)及L-抗壞血酸鈉鹽(162mg，0.82毫莫耳)。鼓入氮氣使該系統脫氣，並鼓氣三次。添加疊氮三甲基矽烷(0.218mL，1.64毫莫耳)，並在90℃下加熱2小時。用水淬滅該反應，並用9：1乙酸乙酯/甲醇萃取三次。在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。先後藉由正相層析(用甲醇/乙酸乙酯/己烷)及逆相層析純化殘餘物，得到標題化合物(0.014g，8.0%)。LCMS(m/z)：439.2(M+1)。
根據藉由膽鹼釋放測得之自分泌運動因子之抑制
該分析之目的係利用膽鹼釋放以分析檢測自分泌運動因子抑制。
在96孔板(Corning 3992)之一半區域中，將測試化合物(10mM原液之100% DMSO溶液)連續稀釋於100% DMSO中，得到10個100X抑制劑之濃度。在96孔圓底板(Fisher 12565502)中，將此等10個含於100% DMSO之孔各以1：33.33稀釋於分析緩衝液中，在含3%DMSO的孔中得到3X濃度。該分析緩衝液為50mM Tris pH8.0、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.01% TRITONTM X-100(Sigma T9284)及0.01%無脂肪酸牛血清白蛋白(Sigma A8806)。然後一式一份地將20μl等分樣本的各3X測試化合物添加至96孔黑色平底板(Corning 3991)中。然後，將20μl等分樣本/孔之3X重組人類自分泌運動因子(Echelon,E-4000)(具有轉染於293E細胞中之C-末端His標記，並經由鎳螯合物及尺寸排除層析法純化之全長人類自分泌運動因子)添加至每一孔中，無酶對照孔除外。將20μl等分樣本/孔之分析緩衝液添加至無酶對照孔中。將20μl等分樣本之含有膽鹼氧化酶(Sigma C5896)、辣根過氧化酶(Sigma P8125)、amplex ultrared(Invitrogen A36006)及自分泌運動因子受質溶血磷脂醯膽鹼(LPC)16：0(Avanti極 性脂質855675P)之3X混合劑添加至各孔中，同時避免曝光。該孔中膽鹼氧化酶、辣根過氧化酶、amplex ultrared及LPC 16：0之最終濃度分別為0.4單位/ml、4單位/ml、40μM及30μM。然後用鋁箔密封件密封該板，並在37℃下於Labline Imperial III培養箱中培育1小時。在此培育期間，LPC被自分泌運動因子裂解，得到溶血磷脂酸(LPA)16：0及膽鹼。釋放的膽鹼係經膽鹼氧化酶氧化得到甜菜鹼及過氧化氫。過氧化氫與辣根過氧化物及amplex ultrared反應以形成螢光分子試鹵靈(resorufin)。用SpectraMax Gemini EM螢光計，在530-590nm之激發-發射波長下利用SoftMax Pro 4.8軟體測量該等板上之試鹵靈。利用4參數曲線擬合計算IC50。本文實例1化合物大體上係如上所述測試。IC50顯示於表1中。示例化合物具有小於30nM之IC50。
表1中數據說明，利用活體外膽鹼釋放分析，實例1化合物抑制自分泌運動因子。
在人類血漿存在下自分泌運動因子介導的LPA抑制
以下分析意欲測量自分泌運動因子介導的LPA抑制。當使用該分析來測試已確定為自分泌運動因子抑制劑之化合物時，其係可用於確定自分泌運動因子介導的LPA抑制劑化合物之工具。據信，經由自分泌運動因子之LPA生物合成係LPA1介導的神經性疼痛之LPA之來源。Makoto Inoue等人，「Autotaxin,a synthetic enzyme of lysophosphatidic acid(LPA),mediates the induction of nerve-injured neuropathic pain」,Molecular Pain,2008,4：6。本分析結果即可支持對自分泌運動因子介導的LPA生物合成之抑制作用。
收集來自健康人類女性提供者並收集於肝素鈉(Lampire Biologicals)中之血漿單位，分裝並儲存在-80℃下。在分析當天，取血漿等分樣本解凍，並在4℃下之離心機中依3000RPM旋轉10分鐘，以移除碎片。將90μl血漿添加至96孔圓底聚丙烯板之各孔中。將10μL含於分析緩衝液(50mM Tris pH8.0、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2)之含10% DMSO之10X測試化合物樣本添加至各孔中，不含測試化合物之對照孔除外。由此一式一份地得到10個1X濃度的測試化合物，最終濃度為含1% DMSO之90%血漿溶液。將10μl含10% DMSO但不含測試化合物之分析緩衝液添加至0小時(n=8)孔及3小時無測試化合物對照(n=8)孔中。將10μl之500mM乙二胺四乙酸(EDTA)添加至各0小時無測試化合物對照孔中，以螯合內源性自分泌運動因子。將0小時無測試化合物對照孔之全部內容物轉移至新的96孔圓底聚丙烯板，並冷藏在-80℃下。然後，在37℃下於Robbins ScientificTM型號400雜交培養箱中培育含有血漿+/-測試化合物之板(缺少0小時無抑制劑對照孔)3小時，同時以14,000RPM搖擺。在該3小時培育期間，存在於血漿中之卵磷脂膽固醇醯基轉移酶裂解磷酯醯膽鹼，得到較高血漿濃度之自分泌運動因子受質溶血磷脂醯膽鹼(LPC)。濃度增加的內源性LPC經內源性自分泌運動因子裂解，得到較高血漿濃度之內源性溶血磷脂酸(LPA)(Nakamura等人，Clinical Biochemistry 40(2007),274-277)。LPA在3小時培育中之此增加可為自分泌運動因子抑制劑所抑制。培育3小時後，將10μl 500mM EDTA添加至所有剩下的孔(含測試化合物的孔及3小時無測試化合物對照孔)中以螯合內源性自分泌運動因子。然後，將此等孔之全部內容物添加至含有0小時無測試化合物對照血漿之先前儲存在-80℃下之板(未使0小時血漿解凍)中。然後用鋁箔密封件重新覆蓋該板，並放回-80℃下，直至萃取以進行質譜分析。在萃取當天，使該等板在冰上解凍，並自各孔將25 μl血漿轉移至2ml TrueTaperTM 96深孔方板(Analytical Sales and Products #968820)中。將400μl含有LPA內標物(50ng/ml D5氘LPA 16：0及50ng/ml D5氘LPA 18：0)之萃取緩衝液(50%甲醇、49.9%乙腈、0.1%乙酸)添加至各孔中，並藉由質譜分析法測定各樣品中之總LPA。根據以下公式計算LPA之抑制百分比：100-(3小時血漿+測試化合物-0小時血漿無測試化合物對照)/(3小時血漿無測試化合物對照-0小時血漿無測試化合物對照)X 100
利用4參數曲線擬合計算IC50值。結果表示為算術平均值+/-標準偏差；n=x。該使用本發明化合物之分析之結果可顯示具有劑量相依性且具有統計顯著性之LPA抑制作用。
該分析結果可支持測試化合物抑制自分泌運動因子介導的LPA生物合成。
利用4參數曲線擬合計算IC50值。該使用本發明化合物之分析之結果顯示具有劑量相依性之自分泌運動因子介導的LPA的抑制作用。
表2中數據說明，在人類血漿存在下，實例1化合物係自分泌運動因子介導的LPA之抑制劑。

Claims (16)

  1. 一種下式化合物， 其中A係選自由下列組成之群： L係鍵結或C1-C3烷基；且B係選自由下列組成之群： 或其醫藥上可接受的鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中L係選自由鍵結或CH2組成之群。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中B係選自由下列組成之群：
  4. 如請求項1或2之化合物，其中A係選自由下列組成之群：
  5. 如請求項1或2之化合物，其中A係選自由下列組成之群：
  6. 如請求項1或2之化合物，其中B係
  7. 如請求項1或2之化合物，其中A係
  8. 如請求項1或2之化合物，其中L係CH2。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中A係
  10. 如請求項1或2之化合物，其中L係鍵結。
  11. 如請求項1或2之化合物，其具有式II： 或其醫藥上可接受的鹽。
  12. 如請求項1或2之化合物，其具有式III： 或其醫藥上可接受的鹽。
  13. 如請求項1或2之化合物，其係用於治療。
  14. 如請求項1或2之化合物，其係用於治療與骨關節炎有關的疼痛。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，及一或多種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
  16. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽於製造用於治療患者中與骨關節炎有關的疼痛之藥劑之用途。
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