[go: up one dir, main page]

TW201331200A - 激酶抑制劑 - Google Patents

激酶抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201331200A
TW201331200A TW101146029A TW101146029A TW201331200A TW 201331200 A TW201331200 A TW 201331200A TW 101146029 A TW101146029 A TW 101146029A TW 101146029 A TW101146029 A TW 101146029A TW 201331200 A TW201331200 A TW 201331200A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
cycloalkyl
halogen atom
formula
Prior art date
Application number
TW101146029A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI568732B (zh
Inventor
Niel Monique Bodil Van
Nicholas Charles Ray
Lilian Alcaraz
Terry Aaron Panchal
Andrew Stephen Robert Jennings
Elisabetta Armani
Andrew Peter Cridland
Christopher Hurley
Original Assignee
Chiesi Farma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farma Spa filed Critical Chiesi Farma Spa
Publication of TW201331200A publication Critical patent/TW201331200A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI568732B publication Critical patent/TWI568732B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：□其中R2、W、A、Y及R1係如說明書中定義，為p38 MAPK抑制劑，可用於呼吸道疾病等的治療作為抗發炎劑。

Description

激酶抑制劑
本發明係有關於p38 MAPK抑制劑，用於治療呼吸道疾病等作為抗發炎劑的化合物及組成物。
有絲分裂原活化蛋白質激酶(MAPK)係組成了一個藉雙重磷酸化而活化其基質的脯胺酸導向絲胺酸/蘇胺酸激酶家族。共有四種已知的人類p38 MAP激酶異構物，亦即p38α、p38β、p38γ及p38δ。p38激酶也稱做細胞激素抑制抗發炎藥結合蛋白質(CSBP)、壓力活化蛋白質激酶(SAPK)及RK，負責磷酸化(Stein等人，Ann.Rep.Med Chem.,1996,31,289-298)及活化轉錄因子(諸如ATF-2、MAX、CHOP及C/ERPb)以及其他激酶(諸如MAPKAP-K2/3或MK2/3)，本身係藉物理壓力及化學壓力(例如紫外線、滲透壓壓力)而活化、發炎前細胞激素及細菌性脂多醣(LPS)(Herlaar E.& Brown Z.,Molecular Medicine Today,1999,5,439-447)。P38磷酸化產物已經顯示媒介發炎性細胞激素的製造，包括腫瘤壞死因子α(TNFα)及介白素-(IL-)-1及環氧合酶-2(COX-2)。也已知IL-1及TNFα刺激其他發炎前細胞激素諸如IL-6及IL-8的製造。
IL-1及TNFα為由多種細胞諸如單核細胞及巨噬細胞所製造的生物物質。已經證實IL-1媒介被認為對免疫調節及其他 生理狀況諸如發炎上相當重要的多種生物活性(例如Dinarello等人，Rev.Infect.disease,1984,6,51)。TNF(特別為TNFα)過量或未經調節的製造暗示媒介或加重多種疾病，TNF一般被認為可引發或促成發炎效應。IL-8為由數種類型的系統包括單核細胞、纖維母細胞、內皮細胞、及角質細胞所製造的趨化因子，其由內皮細胞的製造係受IL-1、TNF、或脂多醣(LPS)誘導。IL-8刺激活體外的多項功能，已經顯示具有針對嗜中性細胞、T淋巴細胞及嗜鹼性細胞的化學引誘性質。IL-8產量的增高也負責於活體內嗜中性細胞被化學引誘至發炎部位。
透過p38的信號轉導的抑制作用，除了前述IL-1、TNF及IL-8外，也要求數種額外發炎前蛋白質(例如IL-6、GM-CSF、COX-2、膠原蛋白酶及層分解素(stromelysin))的合成及/或活化，預期為免疫系統過度活化及破壞性活化調節上的高度有效機轉。此項預期係由針對p38激酶抑制劑描述的強力且多樣化抗發炎活性證實(Badger等人，J.Pharm.Exp.Thera.,1996,279,1453-1461；Griswold等人，Pharmacol.Comm.,1996,7,323-229)。更明確言之，已經描述p38激酶抑制劑為類風濕性關節炎治療上的強力作用劑。除了p38活性與慢性發炎及關節炎間的關聯之外，也有資料指示p38於呼吸道疾病特別為慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘的病因上扮演某種角色。壓力刺激(包括菸草的煙、感染或氧化產物) 可能造成肺臟環境內部發炎。p38抑制已經顯示抑制LPS及卵白蛋白誘生呼吸道TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4、IL-5及IL-13(Haddad等人，Br.J.Pharmacol.,2001,132(8),1715-1724；Underwood等人，Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.2000,279,895-902；Duan等人，2005 Am.J.Respir.Crit.Care Med.,171,571-578；Escott等人，Br.J.Pharmacol.,2000,131,173-176；Underwood等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000,293,281-288)。此外，於LPS、臭氧或香菸煙霧動物模型中顯示顯著抑制嗜中性血球的增多及MMP-9的釋放。也有顯著臨床前期資料強調p38激酶的抑制的潛在效果可能與肺臟有關(Lee等人，Immunopharmacology,2000,47,185-200)。如此，治療性抑制p38活化對呼吸道發炎的調節相當重要。
在多種疾病中p38MAPK途徑的關連性已經由P.Chopra等人所綜論(Expert Opinion on Investigational Drugs,2008,17(10),1411-1425)。本發明化合物被認為可用於治療p38媒介的疾病，諸如：慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘、慢性或急性支氣管縮窄、支氣管炎、急性肺損傷及支氣管擴張、肺動脈高壓、結核病、肺癌、一般性發炎(例如發炎性腸病)、關節炎、神經發炎、疼痛、發燒、纖維變性病、肺病症及疾病(例如高氧肺泡損傷)、心血管病、缺血後再灌流傷害及充血性心臟衰竭、心肌病、中風、缺血、再灌流傷害、腎再灌流傷害、腦水腫、神經瘤及腦瘤、神經退化病症、中樞神經 系統病症、肝病及腎炎、胃腸病況、潰瘍病、克隆氏症、眼病、眼科病況、青光眼、眼組織的急性傷害及眼球外傷、糖尿病、糖尿病性腎病變、皮膚相關病況、因發炎所引起的肌痛、流行性感冒、內毒性休克、毒性休克症候群、自體免疫病、植體排斥、骨質再吸收病、多發性硬化、乾癬、濕疹、女性生殖系統病症、病理(但非惡性)病況，諸如血管瘤、鼻咽之神經纖維瘤、及骨質之無血管壞死、良性及惡性腫瘤/贅生物包括癌症、白血病、淋巴瘤、系統性紅斑性狼瘡(SLE)、血管新生包括贅生物、出血、凝血、輻射傷害、及/或腫瘤轉移。活性TNF的慢性釋放可能引發惡病質及厭食，且TNF可能致命。TNF也暗示涉及傳染病，此等傳染病例如包括瘧疾、分枝桿菌感染及腦膜炎，也包括病毒性感染諸如HIV、流行性感冒病毒、及疱疹病毒，包括單純疱疹病毒-1型(HSV-1)、單純疱疹病毒2型(HSV-2)、細胞巨病毒(CMV)、帶狀疱疹病毒(VZV)、伊斯坦-巴爾病毒(EB病毒)、人類疱疹病毒-6(HHV-6)、人類疱疹病毒-7(HHV-7)、人類疱疹病毒-8(HHV-8)、假性狂犬病及鼻氣管炎等。
已知之P38激酶抑制劑已經由G.J.Hanson(Expert Opinions on Therapecutic Patents,1997,7,729-733)、J Hynes等人(Current Topics in Medicinal Chemistry,2005,5,967-985)、C.Dominguez等人(Expert Opinions on Therapeutics Patents,2005,15,801-816)及L.H.Pettus & R.P. Wurtz(Current Topics in Medicinal Chemistry,2008,8,1452-1467)所綜論。含有三唑并吡啶部分的P38激酶抑制劑為技藝界所已知，例如參考WO 07/091152、WO 04/072072、WO 06/018727。
WO 2010/094956係揭示式(I)之三唑并吡啶衍生物作為p38 MAP激酶抑制劑：
於此種化合物中，A表示選擇性地經取代之二價伸芳基、伸雜芳基、含5或6個環原子之(C3-C6)二價伸環芳基或伸哌啶基。
該等化合物據稱可用作為治療呼吸道疾病的抗發炎劑。
本發明之目的係識別新穎強力p38有絲分裂原活化蛋白質激酶抑制劑，可用於呼吸道發炎及阻塞疾病的治療。
本發明之另一目的係識別強力p38有絲分裂原活化蛋白質激酶抑制劑，其顯示對吸入性投予而有效治療呼吸道阻塞性或發炎性疾病的適當發展輪廓。須瞭解此輪廓藉由調節特定性質而可以多種不同方式達成；舉例言之，可藉由投予低有效劑量的藥物，如此限制其副作用，或透過在肺臟的長期作用時間可減低投予頻率而達成。
本發明化合物為p38有絲分裂原活化蛋白質激酶(「p38 MAPK」、「p38激酶」或「p38」)抑制劑，包括p38α激酶，且為細胞激素及化學激素製造抑制劑，包括TNFα及IL-8製造。本發明化合物具有多項治療應用，用於發炎性疾病，特別為過敏性及非過敏性呼吸道疾病，更特別為阻塞性或發炎性呼吸道疾病諸如慢性阻塞性肺病(「COPD」)及氣喘的治療。因此特別適合用於經鼻或經口吸入之肺臟藥物遞送。
依據本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中：W為選自N或O之雜原子，其中N係經以氫、C1-C6烷基或C3-C5環烷基取代；Y係選自於由下列所組成之組群：基團-S(O)p-其中p為0、1或2；基團-O(CR3R4)n-；基團-(CR5R6)n-；基團-NR7-；基團-OC(O)-；基團-OC(O)NH-；及基團-OC(O)O-；R3、R4、R5及R6各自獨立地為氫、氟或C1-C6烷基；或R3及R4、或R5及R6分別地可與其附接的碳原子一起形成選擇性地經以基團C1-C6烷基、羥基或鹵原子取代之3員至6員飽和碳環系單環；n為0、1、2或3； R7為氫、C1-C6烷基、或C3-C7環烷基，其中此等C1-C6烷基或C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C6環烷基、羥基、氰基或鹵原子取代；R1為選自(IIa)或(IIc)之基團；
其中R8為-(C1-C6伸烷基)-NRARB、-(C3-C7伸環烷基)-NRARB、-NRARB、-N(RC)-(C2-C6伸烷基)-NRARB、-N(RC)-(C3-C7伸環烷基)-NRARB、或-RC；RA及RB於各次出現時係獨立地為氫、C1-C6烷基或C3-C7環烷基，此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、-ORD、-SRD、-NRERF、-CN或鹵原子取代；或者，RA及RB可與其附接的氮原子一起形成5員至11員飽和單環系或雙環系，其中該5員至11員飽和單環或雙環係選擇性地經以一或多個基團-ORD、-CN、鹵原子、C1-C6烷基或C3-C7環烷基取代，此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、-ORD、-CN或鹵原子取代；及其中選擇性地，該5員至11員飽和單環或雙環含有一個額外雜原子其為氧或氮，該氮原子係選擇性地經以C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代，其中此等C1-C6烷基或 C3-C6環烷基中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、-ORD、-CN或鹵原子取代；RC於各次出現時係獨立地為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，此等C1-C6烷基及C3-C6環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、ORD、CN或鹵原子取代；RD於各次出現時係獨立地為氫、-CH3或-C2H5；RE及RF於各次出現時係獨立地為氫、C1-C6烷基或C3-C7環烷基，此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、-ORD、-SRD、-CN或鹵原子取代；及/或RE及RF可與其附接的氮原子一起形成5員至7員飽和環系，其中該5員至7員飽和環係選擇性地經以一或多個基團-ORD、-CN、鹵原子、C1-C6烷基或C3-C7環烷基取代，此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、-ORD、-CN或鹵原子取代；及其中選擇性地，該5員至7員飽和環含有一個額外雜原子其為氧或氮，該氮原子係選擇性地經以C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代，其中此等烷基或環烷基中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、-ORD、-CN或鹵原子取代；R26為氫、-CH3或-C2H5；X1及X2各自獨立地為基團-(CH)-或氮原子；R9及R10獨立地係為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、選擇性地經取代的苯基、選擇性地經取代的5員或6員單環雜芳基、或式 (IIIa)或(IIIb)之基團
其中q為1或2；及R24及R25獨立地為氫或C1-C6烷基，或R24及R25與其附接的氮原子一起形成選擇性地含有選自於N及O的一個額外雜原子之6員雜環系環；R11、R12及R13獨立地為氫、C1-C6烷基或鹵原子；A為含有5、6或7個環原子之二價伸環烷基；該伸環烷基係附接至W及Y，且係稠合至苯基環或稠合至含5或6個環原子的單環雜芳基環，此種苯基環或雜芳基環係選擇性地經以一或二個基團R27取代；R27於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：C1-C6烷基、鹵原子及氰基；R2為式(Iva)、(IVb)或(IVc)之基團： 其中R14係選自於由下列所組成之組群：-F、-CH2OMe、及-CF2CF3； R15及R16係獨立地為-CH3或-C2H5；R17係選自於由下列所組成之組群：孤電子對、氫、-CF3、-NRE1RF1、-(C3-C7環烷基)、-(C3-C7雜環烷基)、芳基或雜芳基，其中此等-(C3-C7環烷基)、-(C3-C7雜環烷基)、芳基或雜芳基可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、或鹵原子取代；或R17為式(V)基團
其中R20係選自於由下列所組成之組群：-F、-CH3、-C2H5、-CH2OH、-CH2OMe、-CF2CF3、-CH2SCH3、-SCH3及-SC2H5；R21為-CH3或-C2H5；或如上定義的R20及R21可與其附接的碳原子一起形成一個3員至7員飽和單環系環；RE1及RF1各自獨立地為選擇性地經以基團C1-C3烷基、-ORG、-CN或鹵原子取代之C1-C6烷基；或者，RE1及RF1也可與其附接的氮原子一起形成5員至11員飽和單環系或雙環系，其中該5員至11員飽和單環或雙環係選擇性地經以一或多個-ORG、-CN、鹵原子、C1-C6烷基或C3-C7環烷基取代， 此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、-ORG、-CN或鹵原子取代；及其中選擇性地，該5員至11員飽和單環或雙環含有一個額外雜原子其為氧或氮，該氮原子係選擇性地經以C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代；RG於各次出現時係獨立地為氫、-CH3或-C2H5；Rl8係選自於由下列所組成之組群：孤電子對、氫、芳基、雜芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C3-C7雜環烷基)、-(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)、及(C5-C7雜環烷基)-(C3-C6環烷基)；其中此等芳基、雜芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C3-C7雜環烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)或(C5-C7雜環烷基)-(C3-C6環烷基)中之任一者可選擇性地經以下列基團取代：-CN、-OH、鹵原子、-COORM、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C6環烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C3-C6環烷基)、-NRHRJ、-N(RL)(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ、-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-O-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-O-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-S-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-S-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C2-C6伸烷基)-ORM、 -C(O)N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-N(RL)C(O)N(RHRJ)、-C(O)N(RHRJ)、-N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-O-(C2-C6伸烷基)-ORM、-O-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-S-(C2-C6伸烷基)-ORM、-S-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-N(RL)S(O)2-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)S(O)2-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C2-C6伸烷基)-ORM、-S(O)2N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-N(RL)S(O)2-(C2-C6伸烷基)-ORM、-N(RL)S(O)2-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-S(O)2N(RHRJ)、-N(RL)S(O)2RL、-N(RL)C(O)RL、ORL、SRL、-(C3-C7雜環烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)、及(C5-C7雜環烷基)-(C3-C6環烷基)；其中於上列基團中之此等C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C2-C6伸烷基)-、-(C3-C7伸環烷基)、-(C3-C7雜環烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C3-C6環烷基)及(C5-C7雜環烷基)-甲醯基部分中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、ORM或鹵原子取代；RH及RJ於各次出現時係獨立地為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、-ORM、-CN或鹵原子取代；或者，RH及RJ也可與其附接的氮原子一起形成5員至11員飽和單環系或雙環 系，其中該5員至11員飽和單環或雙環係經以一或多個基團-ORM、-CN、鹵原子、C1-C6烷基或C3-C7環烷基取代，此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、-ORM、-CN或鹵原子取代；及其中選擇性地，該5員至11員飽和單環或雙環含有一個額外雜原子其為氧或氮，該氮原子係選擇性地經以C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代，其中此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、-ORM、-CN或鹵原子取代；及/或RH及RJ可鏈接至其連結的該氮所鏈接的基團之-(C2-C6伸烷基)-或-(C3-C7伸環烷基)-部分的一個碳原子而形成至多6個原子的一個飽和環；RL於各次出現時係獨立地為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、-ORM、-CN或鹵原子取代；RM為於各次出現時係獨立地為氫、C1-C4烷基或C3-C6環烷基，此等C1-C4烷基或C3-C6環烷基係選擇性地經以基團羥基、-CN或鹵原子取代；R19係選自於由下列所組成之組群：氫、-CF3、-NRERF、-(C3-C7環烷基)、-(C3-C7雜環烷基)、芳基及雜芳基，其中此等-(C3-C7環烷基)、-(C3-C7雜環烷基)、芳基及雜芳基中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基或鹵原子取代；或 R19為通式(V)之基團
其中R20、R21、RE及RF係如前文定義；z1、z2、z3、及z4係獨立地選自於由下列所組成之組群：C、N、S、O、基團-CH-、及基團-NH-，於此種組合中結果所形成的環為芳香系；T為-N=或-CR28=；R28為H、鹵原子、-CH3、或-CN；R22為H、鹵原子、-CH3、或-CN；但限制條件為：當z1=-CH-，z2=-C-，z3=-O-，z4=-N-，R18為孤電子對，R17為通式(V)之基團，及R21為-CH3或-C2H5時，則R20為-F、-CH2OMe或-CF2CF3；當z1=-CH-，z2=-C-，z3=-N-，z4=-N-，R17為通式(V)之基團，R21為-CH3或-C2H5，及R20為-CH3、-C2H5、-CH2OH、-CH2SCH3、-SCH3或-SC2H5，及R18為苯基環時；則此等苯基環係經以選自於由下列所組成之組群中之一基團取代：-CN、-COORM、C3-C6環烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C6環烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C3-C6環烷基)、-NRHRJ、-N(RL)(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-O-(C3-C7伸環烷 基)-NRHRJ、-S-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-S-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C2-C6伸烷基)-ORM、-C(O)N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-N(RL)C(O)N(RHRJ)、-C(O)NRHRJ、-N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-O-(C2-C6伸烷基)-ORM、-O-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-S-(C2-C6伸烷基)-ORM、-S-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-N(RL)S(O)2-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)S(O)2-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C2-C6伸烷基)-ORM、-S(O)2N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-N(RL)S(O)2-(C2-C6伸烷基)-ORM、-N(RL)S(O)2-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-S(O)2N(RHRJ)、-N(RL)S(O)2RL、-N(RL)C(O)RL、SRL、-(C3-C7雜環烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)、及(C5-C7雜環烷基)-(C3-C6環烷基)；其中於上列基團中之此等C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C2-C6伸烷基)-、-(C3-C7伸環烷基)、-(C3-C7雜環烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C3-C6環烷基)及(C5-C7雜環烷基)-甲醯基部分中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、-ORM或鹵 原子取代；或此等苯基環係經以一基團取代，該基團為-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ或-O-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ，其中RH及RJ非皆為氫，於各次出現時係獨立地為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基係選經以基團-ORM、-CN或鹵原子取代；或者，RH及RJ也可與其附接的氮原子一起形成5員至11員飽和單環系或雙環系，其中該5員至11員飽和單環或雙環係經以一或多個基團-ORM、-CN、鹵原子、C1-C6烷基或C3-C7環烷基取代，此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、-ORM、-CN或鹵原子取代；及其中選擇性地，該5員至11員飽和單環或雙環含有一個額外雜原子其為氧或氮，該氮原子係選擇性地經以C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代，其中此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、-ORM、-CN或鹵原子取代；或此等苯基環係經以基團(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)取代，其係經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、-ORM或鹵原子取代；或此等苯基環係經以基團-ORL取代時，其中RL為C1-C6烷基或C3-C6環烷基，此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、-ORM、-CN或鹵原子取代；或此等苯基環係經以基團C1-C6烷基取代，其係經以基團 C3-C7環烷基、ORM或鹵原子取代；及當R19為啉環及T為-CR28=或-N=時；則R22若存在於該芳香環的基團T之鄰位則為-CH3或-CN。
於另一態樣中，本發明包括包含本發明化合物連同一或多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑之醫藥組成物。特佳為適用於吸入用於肺臟投藥的組成物。
於另一態樣中，本發明包括本發明化合物用於治療可從p38 MAP激酶活性的抑制獲益之疾病或病況的用途。阻塞性或發炎性呼吸道疾病的治療為較佳用途。全部形式的阻塞性或發炎性呼吸道疾病潛在地皆可使用本發明化合物治療，特別阻塞性或發炎性呼吸道疾病係選自於由下列所組成之組群中之成員：肺氣腫或與COPD有關或非有關的呼吸困難、以不可逆性進行性呼吸道阻塞為特徵的COPD、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、其他藥物治療後呼吸道過度反應性惡化及與肺動脈高壓相關聯的呼吸道疾病、慢性發炎病包括囊性纖維化、支氣管擴張及肺纖維變性(特發性)。當p38激酶抑制劑局部投予肺臟(例如藉吸入或鼻內遞送)或透過系統性途徑(例如口服、靜脈、及皮下遞送)投藥時可預期產生功效。
[術語]
如此處使用，「鹵素」或「鹵原子」等詞包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
如此使用，「Cx-Cy烷基」一詞其中x及y為整數，表示含有x至y個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。如此，例如，當x為1及y為6時，該術語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及正己基。
如此處使用，「Cx-Cy伸烷基」一詞其中x及y為整數，表示共有兩個不飽和價之Cx-Cy烷基，諸如二價亞甲基或二價伸乙基。
如此處使用「碳環系」環一詞係指含至多16個環原子之一環、二環或三環基團，全部環原子皆為碳且包括芳基及環烷基。
如此處使用「Cz-Ck環烷基」一詞其中z及k為整數，係指含z至k個碳原子之單環飽和碳環基且包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。包含於「Cz-Ck環烷基」一詞範圍內者為同一個碳原子上具有兩個不飽和價鍵的基團，該兩個不飽和價鍵將藉由置換位在同一個碳上的兩個氫原子而鏈接至任何Cx-Cy烷基、Cx-Cy伸烷基、Cz-Ck環烷基、Cz-Ck伸環烷基、Cz-Ck雜環烷基、Cz-Ck雜環烷基Cx-Cy烷基、Cz-Ck雜環烷基Cz-Ck環烷基或(Cz-Ck)雜環烷基甲醯基。於此等情況下，此種基團連同其鏈接的Cx-Cy烷基、Cx-Cy伸烷基、Cz-Ck環烷基、Cz-Ck伸環烷基、Cz-Ck雜環烷基、Cz-Ck雜環烷基Cx-Cy烷基、Cz-Ck雜環烷基Cz-Ck環烷基或(Cz-Ck)雜環烷基甲醯基一起形成偕-二取代 (gem-disubstituted)系統或螺(spyro)系統。
「Cz-Ck伸環烷基」一詞係指環中的不同碳原子上具有兩個不飽和價之Cz-Ck環烷基，諸如1,3-伸環戊基、1,4-伸環己基及1,4-伸環庚基如下：
如此處使用，非限制性術語「芳基」係指一環或二環碳環系芳香族基團，且包括具有兩個單環碳環系芳香環藉共價鍵而直接鏈接的基團。此等基團例如為苯基、聯苯基及萘基。
如此處使用，非限制性術語「雜芳基」係指含有一或多個選自S、N及O之雜原子的一環或二環芳香族基團，且包括具有兩個此種一環系環之基團，或包括一個此種一環系環及一個一環系芳香環透過共用鍵結而稠合的基團。5,6-員雜芳基之說明性實例有：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、及三基。8,10-員雜芳基之說明性實例為：苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并三唑基、吲哚基及吲唑基。
如此處使用，非限制性術語「雜環基」或「雜環系」係有關於含有一或多個選自於S、N及O之雜原子的飽和一環、二 環或三環非芳香族基團。更明確言之，「Cz-Ck雜環烷基」一詞係指單環(Cz-Ck)環烷基，其中至少一個環碳原子係由雜原子(例如N、NH、S或O)所置換。(Cz-Ck)雜環烷基之實例包括吡咯啶基、噻唑啶基、哌基、哌啶基、啉基、硫啉基。
類似地，術語「Cz-Ck伸雜環烷基」係指二價Cz-Ck雜環烷基，其中Cz-Ck雜環烷基係如前文定義。
「Cz-Ck雜環烷基Cx-Cy烷基」一詞係指如上「Cx-Cy烷基」，其中一或多個氫係由一或多個「Cz-Ck雜環烷基」所置換。於如上術語「Cz-Ck雜環烷基Cx-Cy烷基」之範圍內包含下述系統，此處鏈接至「Cx-Cy烷基」中的相同碳原子的兩個氫原子係由一個「Cz-Ck雜環烷基」所置換。如此此等基團形成偕-二取代型「Cz-Ck雜環烷基Cx-Cy烷基」系，諸如1,2-二甲基-吡咯啶-2-基基團。
「Cz-Ck雜環烷基Cz-Ck環烷基」一詞係指如上「Cz-Ck環烷基」，其中一或多個氫原子係由一或多個「Cz-Ck雜環烷基」所置換。
表示法「(Cz-Ck)環烷基甲醯基」係指(Cz-Ck)環烷基-CO-基，其中基團「(Cz-Ck)環烷基」具有如上定義。
表示法「(Cz-Ck)雜環烷基甲醯基」係指(Cz-Ck)雜環烷基-CO-基，其中基團「(Cz-Ck)雜環烷基」具有如上定義。
除非於其出現的內文另行載明，否則「經取代」一詞施用於此處任何芳基或雜芳基部分表示以至少一個諸如選自於 下列之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)氟烷基、(C1-C6)烷氧基(包括取代在芳香環的相鄰碳原子上的亞甲基二氧基及伸乙基二氧基)、(C1-C6)氟烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、苯甲基氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、苯甲基氧基-(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷硫基、巰基、巰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫基、環丙基、鹵原子(包括氟及氯)、O-苯甲基、硝基、腈(氰基)、-COOH、四唑基、-COORa、-CORb、-SO2Ra、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRa、-SO2NHRa、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NH2、-NHRa、-NRaRb、-OCONH2、-OCONHRa、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、-NRbCOORa、-NHSO2ORa、-NRbSO2ORa、-NHCONH2、-NRaCONH2、-NHCONHRb、-NRaCONHRb、-NHCONRaRb、或-NRaCONRaRb，其中Ra及Rb獨立地為(C1-C4)烷基，或Ra及Rb當附接至同一個氮時可連同該氮形成環狀胺基諸如啉基、哌啶基或哌基。「選擇性取代基」可為涵蓋於前文說明中的取代基中之一者。
本發明化合物可以一或多種幾何、光學、對映異構、非對映異構及互變異構形式存在，包括但非限於順-及反-形式、E-及Z-形式、R-、S-及中間-形式、酮-形式及烯醇-形式。除非另行陳述，否則述及一種特定化合物係包括全部此等異構形式，包括外消旋混合物及其他混合物。當適合時，此等異 構物可藉施用已知方法或已知方法之調整(例如層析技術及再結晶技術)而與其混合物分離。當適合時，此等異構物可藉施用已知方法(例如非對稱性合成法)之調整而製備。
全文說明書中，於結構式的定義中使用「*」指示自由基基團附接至分子其餘部分的附接點。
如此處使用，「鹽」一詞指示鹼加成鹽、酸加成鹽及銨鹽。如前文簡述，酸性之本發明化合物可形成鹽，包括醫藥上可接受之鹽，該等鹽係與下列鹼形成，諸如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉及氫氧化鉀；鹼土金屬氫氧化物例如氫氧化鈣、氫氧化鋇、及氫氧化鎂；有機鹼諸如N-甲基-D-葡萄糖胺、膽鹼參(羥甲基)胺基-甲烷、L-精胺酸、L-離胺酸、N-乙基哌啶、二苯甲基胺等。鹼性的該等本發明化合物可形成鹽包括與無機酸所形成之醫藥上可接受之鹽，例如與氫鹵酸諸如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；及與有機酸所形成之鹽例如與甲酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、麩胺酸、乳酸、及扁桃酸等。具有鹼性氮之該等化合物(I)也可與醫藥上可接受之抗衡離子諸如銨、氯陰離子、溴陰離子、乙酸根、甲酸根、對甲苯磺酸根、丁二酸根、半丁二酸根、萘-貳磺酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根、羥基萘甲酸根等形成第四銨鹽。有關鹽類的綜論請參考Stahl及Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
預期本發明化合物可呈水合物及溶劑合物形式製造。此處包括申請專利範圍述及「本發明有關之化合物」或「本發明化合物」或「本化合物」等包括述及此等化合物之鹽、水合物及溶劑合物。「溶劑合物」一詞用於此處描述包含本發明化合物及化學計算量之一或多種醫藥上可接受之溶劑分子例如乙醇的分子錯合物。「水合物」一詞係用在當該溶劑為水時。
個別本發明化合物可呈數種多晶型形式存在且可以不同的晶體習性或共晶習性獲得，其意圖含括於「本發明化合物」一詞之定義。
化合物也可呈前藥形式投予。如此本身為活性或本身具有極少或無藥理活性之化合物衍生物當投予體內或身體上時例如可藉水解裂解而轉變成為具有期望活性之本發明化合物。此等衍生物稱作為「前藥」。有關前藥使用之額外資訊可參考Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.J.Stella)及Bioreversible Carriers in Drug,Pergamon Press,1987(ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association；C.S.Larsen及J.Østergaard,Design and application of prodrugs,In Textbook of Drug Design and Discovery,3rd Edition,2002,Taylor and Francis).
依據本發明之前藥，例如可使用某些熟諳技藝人士已知為「前部分」之該等部分置換存在於式(I)化合物的適當官能基而製造，例如說明於H.Bundgaard之Design of Prodrugs(Elsevier,1985)。此等實例可為羧基(諸如-CO-O-CH2-O-CO-tBu用於安比西林(ampicillin)之皮安比西林(pivampicillin)前藥)、醯胺(-CO-NH-CH2-NAlk2)或脒(-C(=N-O-CH3)-NH2)之前藥。
[本發明之具體例]
須瞭解後文對式(I)化合物描述之全部較佳基團或具體例可彼此組合也於做必要的修改後應用至如後文定義之式(IA)、(IB)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物。
於一個具體例中，提供式(Ia)化合物，其為如上定義之式(I)化合物，其中於環A之伸環烷基部分上的碳立體產生中心係鏈接至基團W且以號碼(1)識別如下，具有下示絕對組態：
於另一個具體例中，提供式(Ib)化合物，其為如上定義之式(I)化合物，其中於環A之伸環烷基部分上的碳立體產生中心係鏈接至基團W及Y且分別以號碼(1)及(2)識別如下，具有下示絕對組態：
於又一個具體例中，提供式(Ic)化合物，其為如上定義之式(I)化合物，其中於環A之伸環烷基部分上的碳立體產生中心係鏈接至基團W及Y且分別以號碼(1)及(2)識別如下，具有下示絕對組態：
於一個具體例中，W為NH或O。於又一個具體例，W為NH。
於一個具體例中，Y為基團-S(O)p-、基團-O(CR3R4)n-、基團-(CR5R6)n-、或基團-NR7-；p為0及n為0、1或2。於另一個具體例中，Y為-S(O)p-或基團-O(CR3R4)n或；p為0及n為0或1。於又一個具體例中，Y為基團-O(CR3R4)n-及n為0。
於一個具體例中，R3、R4、R5及R6各自獨立地為氫、氟或C1-C6烷基。於另一個具體例中，R3、R4、R5及R6為氫。
於一個具體例中，R7為氫，C1-C6烷基或C3-C7環烷基。
於一個具體例，R7為氫。
於一個具體例，A為具有5或6個環原子之二價伸環烷基；該伸環烷基環係附接至W及Y，且稠合至苯基環或含5或6個 環原子之單環雜芳基，及此等苯基環或雜芳基環係選擇性地經以一或二個R24基取代。
於又一個具體例中，A為選自於由下列所組成之組群中之一個基團：
於又另一個具體例中，A為基團：或
於一額外具體例中，A為基團：
於一個具體例中，R27為不存在，或若存在時，於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：C1-C2烷基、-F、-Cl及氰基；於又一個具體例中，R27為不存在，或若存在時，於各次出現時，獨立地為甲基或-F。於又一個具體例中，R27為不存在。
於一個具體例中，R1為式(IIa)之基團：
於一個具體例中，R11為氫。
於一個具體例中R26為氫、-CH3或-C2H5；於另一個具體例中，R26為氫，或-CH3；於又一個具體例中，R26為氫。
於一個具體例中，R8為-(C1-C6伸烷基)-NRARB、-N(RARB)、-N(RC)-(C2-C6伸烷基)-NRARB、-N(RC)-(C3-C7伸環烷基)-NRARB或-RC；於另一個具體例中R8為-RC。
於一個具體例中，R8為-CH2-OMe。
於另一個具體例中，R1為式(IIb)之基團：
於一個具體例中，X1為氮原子或基團-CH-；於另一個實施例中，X1為氮原子；於另一個具體例中，X1為基團-CH-。
於一個具體例中，R12為氫。
於一個具體例中，R9為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、選擇性地經取代之苯基、選擇性地經取代之5員或6員一環雜芳基。於又一具體例中，R9為C1-C6烷基、C3-C6環烷基。於又另一個具體例中，R9為C1-C6烷基，例如異丙基。於另一個具體 例中，R9為苯基，其係選擇性地經以一或多個鹵原子例如氯取代。
於另一個具體例中，R9為式(IIIa)或(IIIb)之基團
於另一個具體例中，R1為式(IIc)之基團：
於一個具體例中，X2為氮原子或基團-CH-；於另一個具體例中，X2為基團-CH-。
於一個具體例中，R13為氫。
於一個具體例中，R10為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、選擇性地經取代之苯基、選擇性地經取代之5員或6員一環雜芳基。於又一具體例中，R10為C1-C6烷基、C3-C6環烷基。於又另一個具體例中，R10為C1-C6烷基。
於另一個具體例中，R10為式(IIIa)或(IIIb)之基團
於一個具體例中，R2為式(IVa)之基團：
於一個具體例中，R14係選自於由下列所組成之組群：-F、-CH2OMe及-CF2CF3。
於一個具體例中，R15及R16獨立地為-CH3或-C2H5；於另一個具體例中，R15及R16為-CH3。
於另一個具體例中，R2為式(IVb)之基團： 於一個具體例中，R17係選自於由下列所組成之組群：孤電子對、氫、-CF3、-NRE1RF1、-(C3-C6環烷基)、-(C4-C6雜環烷基)、芳基或雜芳基，其中此等-(C3-C7環烷基)、-(C4-C6雜環烷基)、芳基或雜芳基中之任一者可選擇性地經以基團甲基、異丙基或鹵原子取代。於另一個具體例中，R17係選自於由下列所組成之組群：孤電子對、氫、-CF3、啉、環己基、苯基或吡啶基。
於另一個具體例中，R17為通式(IV)之基團
於另一個具體例中，R20係選自於由下列所組成之組群：-F、-CH3；-CH2OH、-CH2OMe及-CH2SCH3；於另一個具體例中，R20係選自於由下列所組成之組群：-CH3、-CH2OH及-CH2OMe。於又一個具體例中，R20為-CH3。
於一個具體例中，R21為-CH3。
於另一個具體例中，如前文定義之R20及R21可連同其附接之碳原子共同形成環己烷或環丙基環；於又一具體例中，如前文定義之R20及R21可連同其附接之碳原子一起形成環丙基環。
於一個具體例中，RE1及RF1各自獨立地為選擇性地經以基團C1-C2烷基、-ORG、CN或鹵原子取代之C1-C3烷基。於額外具體例中，RE1及RF1各自獨立地為C1-C3烷基。
於另一個具體例中，RE1及RF1連同其附接之氮原子一起形成5員至6員飽和單環或雙環環系選擇性地含有氧或氮之一個額外雜原子，該氮原子選擇性地經以C1-C2烷基或C3-C7環烷基取代。於額外具體例中，RE1及RF1連同其附接之氮原子形成啉、哌喃、呋喃、哌啶、吡咯啶或哌，其中當可能時，該氮原子為選擇性地經以甲基取代。
於一個具體例中，R18為苯基，其係選擇性地經以下列基團取代：-CN、OH、鹵原子、COORM、C1-C6烷基、C3-C6 環烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C6環烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C3-C6環烷基)、-NRHRJ、-N(RL)(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ、-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-O-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-O-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-S-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-S-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C2-C6伸烷基)-ORM、-C(O)N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-N(RL)C(O)N(RHRJ)、-C(O)N(RHRJ)、-N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-O-(C2-C6伸烷基)-ORM、-O-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-S-(C2-C6伸烷基)-ORM、-S-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-N(RL)S(O)2-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)S(O)2-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C2-C6伸烷基)-ORM、-S(O)2N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-N(RL)S(O)2-(C2-C6伸烷基)-ORM、-N(RL)S(O)2-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-S(O)2N(RHRJ)、-N(RL)S(O)2RL、-N(RL)C(O)RL、ORL、SRL、-(C3-C7雜環烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)、及(C5-C7雜環烷基)-(C3-C6環烷基)，其中於上列基團中之此等C1-C6 烷基、C3-C6環烷基、-(C2-C6伸烷基)-、-(C3-C7伸環烷基)-、-(C3-C7雜環烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C3-C6環烷基)及(C5-C7雜環烷基)-甲醯基部分中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、-ORM或鹵原子取代。
於另一個具體例中，R18為-(C1-C6烷基)或-(C3-C7環烷基)。
於一個具體例中，z1=-CH-，z2=C，z3及z4為N；於另一個具體例中，z1=O，z2=C，z3及z4為N；於又一個具體例中，z1=-CH-，z2及z3為N及z4為-CH-；於一個額外具體例中，z1=N，z2為C，z3為N及z4為O；於又一個具體例中，z1=N，z2為C，z3為O及z4為N。
於一額外具體例中，R2為式(IVb)基團： 其中z1=O，z2=C，z3為N，z4為N，R18為孤電子對，及R17為通式(V)之基團
其中R20為-CH3或-CH2OH，及R21為-CH3。
於另一個具體例中，R2為式(IVb)基團： 其中z1=N，z2=C，z3為N，z4為O，R18為孤電子對，及R17為通式(V)之基團
其中R20為-CH3或-CH2OH，及R21為-CH3。
於一額外具體例中，R2為式(IVb)基團： 其中z1=-CH-，z2=N，z3為N，z4為-C-，R18為氫，及R17為通式(V)之基團
其中R20為-CH3或-CH2OH，及R21為-CH3。
於一額外具體例中，R2為式(IVb)基團： 其中z1=-CH-，z2=N，z3為N，z4為-C-，R18為氫，及R17為芳基，其係選擇性地經以基團(C1-C6)烷基取代。
於一額外具體例中，R2為式(IVb)基團： 其中z1=-CH-，z2=C，z3及z4為N及R17為通式(V)之基團
其中R20為-CH3或-CH2OH，及R21為-CH3。
於另一個具體例中，R2為式(IVb)之基團： 其中z1=-CH-，z2=C，z3及z4為N及R17為通式(V)之基團
其中R20為-CH3或-CH2OH，R21為-CH3及其中R18為苯基，其係經以係為-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ或-O-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ之基團取代，其中RH及RJ其係非皆為氫，於各次出現時係獨立地為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基係經以基團ORM、CN或鹵原子取代；或者，RH及RJ可與其附接的氮原子一起形成5員至11員飽和單環系或雙環系，其中該5員至11員飽和單環或雙環係經以一或多個ORM、CN、鹵原子、C1-C6烷基或C3-C7環烷基取代，此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、ORM、CN或鹵原子取代；及其中選擇性地，該5員至11員飽和單環或雙環含有一個額外雜原子其為氧或氮，該氮原子係選擇性地經以C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代，其中此等烷基或環烷基中之任一者可選 擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、ORM、CN或鹵原子取代；或其中R18為苯基，其係經以基團(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)取代，其係經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、ORM或鹵原子取代；或其中R18為苯基，其係經以基團C1-C6烷基取代，其係經以基團C3-C7環烷基、-ORM或鹵原子取代；或其中R18為苯基，其係經以基團-CN、-O-(C1-C6烷基)、-NRHRJ、-O-(C2-C6伸烷基)-ORM、-S-(C2-C6伸烷基)-ORM、-(C3-C7雜環烷基)取代，其中於上列基團中之此等C1-C6烷基、-(C2-C6伸烷基)-、-(C3-C7雜環烷基)部分中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、ORM或鹵原子取代。
於又一個具體例中，R2為式(IVb)之基團： 其中z1=-CH-，z2=C，z3及z4為N及R17為通式(V)之基團
其中R20為-CH3或-CH2OH，及R21為-CH3及R18為雜芳基環，其係選擇性地經以基團(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)取代，其係選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、ORM或鹵原子取代；或R18為雜芳基環，其係選擇性地經以基團-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ或-O-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ取代。
於一額外具體例中，R2為式(IVb)之基團： 其中z1=-CH-，z2=C，z3及z4為N及R17為通式(V)之基團
其中R20為-CH3或-CH2OH，及R21為-CH3及R18為基團-(C1-C6烷基)，選擇性地經以基團-OH、鹵原子或-NRHRJ取代；或基團(C5-C7雜環烷基)或(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)，其可選擇性地經以基團C1-C6烷基、鹵原子或-OH取代。
於又一具體例中，R2為式(IVc)基團： 於一個具體例中，R19係選自於由下列所組成之組群：氫、-CF3、-NRERF、-(C3-C6環烷基)、-(C3-C6雜環烷基)、芳基及雜芳基，其中此等-(C3-C6環烷基)、-(C3-C6雜環烷基)、芳基或雜芳基中之任一者可選擇性地經以基團C1-C2烷基、C3-C5環烷基、或鹵原子取代。於另一個具體例中，R19係選自於由下列所組成之組群：氫、-CF3、啉、環己基、苯基或吡啶基，其中此等啉、環己基、苯基或吡啶基中之任一者可選擇性地經以基團甲基、-F或-Cl取代。
於另一個具體例中，R19為通式(V)之基團
於一個具體例中，T為-N=。於另一個具體例中，T為-CR28=。
於一個具體例中，R22為H、F、-Cl、-CH3、或-CN；於另一個具體例中，R22為H或F。
於一個具體例中，R23為H、F、-Cl、-CH3、或-CN；於另一個具體例中，R23為-Cl。
於一個具體例中，提供式(IA)化合物其中W為NH，Y為基 團-O(CR3R4)n-及n為0，A為基團：或
R1為式(IIb)基團：
其中X1為基團-CH-；R12為氫；R9為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、選擇性地經取代之苯基或選擇性地經取代之5員或6員一環雜芳基；R2為式(IVb)之基團： 其中z1=-CH-，z2=C，z3及z4為N及R17為通式(V)之基團
其中R20為-CH3或-CH2OH，及R21為-CH3及R18為基團 -(C1-C6烷基)，選擇性地經以基團-OH、鹵原子或-NRHRJ取代；或基團(C5-C7雜環烷基)或(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)其可選擇性地經以基團C1-C6烷基、鹵原子或-OH取代。
於一個具體例中，提供式(IB)化合物，其中W為NH，Y為基團-O(CR3R4)n-及n為0，A為基團：或
R1為式(IIb)基團：
其中X1為基團-CH-；R12為氫；R9為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、選擇性地經取代之苯基或選擇性地經取代之5員或6員一環雜芳基；R2為式(IVb)之基團： 其中z1=-CH-，z2=C，z3及z4為N及R17為通式(V)之基團
其中R20為-CH3或-CH2OH，R21為-CH3；及其中R18為苯基，其係經以係為-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ或-O-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ之基團取代，其中RH及RJ其係非皆為氫，於各次出現時係獨立地為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基係經以基團ORM、CN或鹵原子取代；或者，RH及RJ可與其附接的氮原子一起形成5員至11員飽和單環系或雙環系，其中該5員至11員飽和單環或雙環係經以一或多個ORM、CN、鹵原子、C1-C6烷基或C3-C7環烷基取代，此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、ORM、CN或鹵原子取代；及其中選擇性地，該5員至11員飽和單環或雙環含有一個額外雜原子其為氧或氮，該氮原子係選擇性地經以C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代，其中此等烷基或環烷基中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、ORM、CN或鹵原子取代；或其中R18為苯基，其係經以基團(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)取代，其係經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、ORM或鹵原子取代；或其中R18為苯基，其係經以基團C1-C6烷基取代，其係經 以基團C3-C7環烷基、-ORM或鹵原子取代；或其中R18為苯基，其係經以基團-CN、-O-(C1-C6烷基)、-NRHRJ、-O-(C2-C6伸烷基)-ORM、-S-(C2-C6伸烷基)-ORM、-(C3-C7雜環烷基)取代，其中於上列基團中之此等C1-C6烷基、-(C2-C6伸烷基)-、-(C3-C7雜環烷基)部分中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、ORM或鹵原子取代。
於一個具體例中，式(I)化合物係選自於由下列所組成之列表：1-(5-第三丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-(5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-{5-第三丁基-2-[3-(2-羥基乙基硫烷基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-{5-第三丁基-2-[3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-(5-第三丁基-[1,3,4]二唑-2-基)-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙 基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-3-(1-對甲苯基-1H-吡唑-4-基)-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-(3-第三丁基-[1,3,4]二唑-5-基)-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-[5-第三丁基-2-(2-羥基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-[5-第三丁基-2-(4-羥基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-{5-第三丁基-2-[3-(4,4-二氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；及1-(5-第三丁基-2-{4-[2-(4-甲基哌-1-基)-乙氧基]-苯 基}-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；或其醫藥上可接受之鹽。
於另一個具體例中，式(I)化合物係選自於由下列所組成之列表：1-(5-第三丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-(5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-{5-第三丁基-2-[3-(2-羥基乙基硫烷基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-{5-第三丁基-2-[3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-(5-第三丁基-[1,3,4]唑-2-基)-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-3-(1-對甲苯基-1H-吡唑-4-基)-脲； 1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-(3-第三丁基-[1,2,4]二唑-5-基)-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-[5-第三丁基-2-(2-羥基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-[5-第三丁基-2-(4-羥基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-{5-第三丁基-2-[3-(4,4-二氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；及1-(5-第三丁基-2-{4-[2-(4-甲基哌-1-基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-[5-第三丁基-2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧 基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-[5-第三丁基-2-(4-羥基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-(5-第三丁基-2-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-[5-第三丁基-2-(2-啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-(5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-7-氟-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-3-(2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲；1-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-3-[(1S,4R)-7-氟-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-(5-第三丁基-2-{3-[2-(4-羥基哌啶-1-基)-乙氧基]-苯 基}-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-[5-第三丁基-2-(3-啉-4-基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-{5-第三丁基-2-[1-(2-啉-4-基-乙基)-1H-吲唑-6-基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-{5-第三丁基-2-[2-(2-啉-4-基-乙基)-2H-吲唑-6-基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-[5-第三丁基-2-(2-羥基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-[5-第三丁基-2-(2-啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-[5-第三丁基-2-(2-二甲基胺基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-[5-第三丁基-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-{5-第三丁基-2-[2-(4-甲基-哌-1-基)-乙基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-[5-第三丁基-2-(2-羥基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-[5-第三丁基-2-(2-啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基}-脲；1-[5-第三丁基-2-(2-啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-環己基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲；1-[5-第三丁基-2-(3-羥基-丙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；或其醫藥上可接受之鹽。
[用途]
如前述，本發明化合物為p38MAPK抑制劑，如此可用於 可從p38酶之抑制獲益的疾病或病況之治療用途。此等疾病及病況從參考文獻為已知且數者已經敘述如前。但化合物通常係用作為抗發炎劑，特別係用於呼吸道疾病的治療。更明確言之，化合物可用於下列疾病或病症之治療：慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、肺纖維變性、肺炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、或抽煙誘發的氣腫、內因性(非過敏性)氣喘及外因性(過敏性)氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、重度氣喘、類固醇抗藥性氣喘、嗜中性血球性氣喘、支氣管性氣喘、運動誘發氣喘、職業性氣喘及細菌性感染後誘發氣喘、囊性纖維變性、肺纖維化及支氣管擴張。
本發明提供本發明化合物用於可從p38酶之抑制獲益的任何疾病或病症之預防及/或治療。
於又一態樣中，本發明提供本發明化合物用於可從p38酶之抑制獲益的任何疾病或病症之預防及/或治療用藥物的製備。
此外，本發明提供一種可從p38酶之抑制獲益的任何疾病之預防及/或治療方法，該方法包含對有需要此種治療之病人投予治療有效量之本發明化合物。
[組成物]
如前述，本發明相關之化合物為p38激酶抑制劑，可用於若干疾病諸如呼吸道發炎疾病之治療。此等疾病之實例可參考前文說明，及包括氣喘、鼻炎、過敏性呼吸道症候群、支 氣管炎及慢性阻塞性肺病。
須瞭解任何特定病人之特定劑量水平取決於多項因素，包括所採用的特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、排泄速率、藥物組合及接受治療的特定疾病之嚴重程度。最佳劑量水平及投藥頻率如製藥業界的要求將藉臨床試驗決定。一般而言，口服投藥用之每日劑量將於每人每千克體重於0.001毫克至約100毫克之範圍，常見為每千克0.01毫克至約50毫克，例如每千克0.1毫克至10毫克，以單劑或平分多劑給藥。通常，吸入投藥用之每日劑量將係落入於每人每千克體重約0.1微克至約1毫克之範圍，較佳為每千克0.1微克至50微克，以單劑或平分多劑投藥。另一方面，於某些情況下可能需要使用在此極限以外的劑量。用於本發明之目的，以吸入投藥為佳。
本發明相關之化合物可藉符合藥動學性質之任何途徑投予。可經口投予組成物可呈錠劑、膠囊劑、散劑、粒劑、口含錠、液劑或膠漿劑劑型，諸如口服、局部用、或無菌注射用溶液劑或懸浮液劑。口服投藥用之錠劑及膠囊劑可呈單位劑型，且可含有習知賦形劑諸如黏結劑，例如糖漿、金合歡膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠、或聚乙烯基-吡咯啶酮；填充劑例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸；打錠潤滑劑例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化矽；崩散劑例如馬鈴薯澱粉，或可接受之濕潤劑諸如硫酸月桂酯 鈉。錠劑可依據一般製藥規範眾所周知之方法包衣。口服液體製劑例如可呈水性或油性懸浮液劑、溶液劑、乳液劑、糖漿劑、或酏劑劑型，或可呈在使用前以水或其他適當載媒劑重新調製的乾燥產品。此等液體製劑可含有習知添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、氫化食用油；乳化劑例如卵磷脂、一油酸山梨聚糖、或金合歡膠；非水性載媒劑(可含有食用油)例如杏仁油、分餾椰子油、油性酯類諸如甘油、丙二醇或乙醇；保藏劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，及若有所需習知矯味劑或著色劑。
用於局部施用於皮膚，藥物可調製成為乳霜、洗劑或乳膏劑。可用於藥物的乳霜劑或乳膏劑配方為技藝界眾所周知之習知配方，例如描述於藥學教科書諸如英國藥典(British Pharmacopoeia)。
活性成分也可於無菌介質中注射投予。取決於所使用的載媒劑及濃度，藥物可懸浮於或溶解於載媒劑。優異地，輔劑諸如局部麻醉劑、保藏劑及緩衝劑可溶解於載媒劑。
但為了用於呼吸道發炎病之治療，本發明化合物也可調配供吸入使用，例如呈鼻用噴霧劑或乾粉吸入器或氣溶膠吸入器。為了藉吸入遞送，活性化合物較佳係呈微粒劑型。可藉多項技術包括噴乾、凍乾及微粉化製備。氣溶膠之產生例如可使用加壓驅動噴射霧化器或超音波霧化器進行，較佳係使 用推進劑驅動的定量噴霧劑或不含推進劑而從例如吸入膠囊劑或其他「乾粉」遞送系統投予微粉化活性化合物。
舉例言之，本發明組成物可製備成從霧化器遞送的懸浮液或呈於液體推進劑的噴霧劑，例如用於加壓定量劑量吸入器(PMDI)。適合用於PMDI之推進劑為熟諳技藝人士所已知，且包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)及HFA-152(CH4F2及異丁烷)。
於本發明之較佳具體例中，本發明組成物係呈乾粉形式，用於使用乾粉吸入器(DPI)遞送。許多類型的DPI為已知。
藉投藥遞送的微粉可使用輔助遞送及釋放的賦形劑調配。例如於乾粉配方中，微粉可使用大型載劑粒子調配，其輔助從DPI流入肺臟。適當載劑粒子為已知，且包括乳糖粒子；其具有大於90微米之質量中數氣體動力學直徑。
以氣溶膠為主的配方為例，一個實例為：
本發明化合物 24毫克/罐
卵磷脂，NF液體濃劑 1.2毫克/罐
三氯氟甲烷，NF 4.025克/罐
二氯二氟甲烷，NF 12.15克/罐
活性化合物可取決於所使用的吸入器系統投藥。除了活性化合物外，投藥劑量可額外含有賦形劑，諸如推進劑(以定量噴霧劑為例的芙瑞真(Frigen))、界面活性物質、乳化劑、安定劑、保藏劑、矯味劑、填充劑(例如以粉末吸入器為例 的乳糖)或若屬適宜其他活性化合物。
用於吸入目的，有大量系統可供使用，使用適合病人的吸入技術可產生且投予最佳粒徑的噴霧劑。除了配接器(間隔器、膨脹器)及梨形容器(例如Nebulator®、Volumatic®)的使用，及發出噴霧的自動裝置(Autohaler®)外，用於定量氣溶膠，特別係於粉末吸入器之情況下有多種技術解決方案可資利用，(例如Diskhaler®)、Rotadisk®、Turbohaler®或吸入器例如描述於EP-A-0505321)。此外，本發明化合物可於多艙裝置遞送如此許可遞送組合藥劑。
[組合]
其他化合物可與本發明相關化合物組合用於發炎病特別為呼吸道病的預防及治療。如此，本發明也係有關於包含治療有效量之本發明化合物及一或多種其他治療劑之醫藥組成物。與本發明化合物組合治療之適當治療劑包括但非限於：(1)克提特羅諸如丙酸芙提卡松(fluticasone)、糠酸芙提卡松、糠酸摩梅塔松(mometasone)、二丙酸貝克美塔松(beclometasone)、賽克索奈(ciclesonide)、布迪索奈(budesonide)、GSK 685698、GSK 870086、QAE 397、QMF 149、TPI-1020；(2)β2-腎上腺素受體促效劑諸如沙布塔摩(salbutamol)、阿布特羅(albuterol)、特布塔林(terbutaline)、菲諾特羅(fenoterol)、及長效β2-腎上腺素受體促效劑諸如沙梅特羅(salmeterol)、英達特羅(indacaterol)、佛摩特羅 (formoterol)(包括反丁烯二酸佛摩特羅)、亞佛摩特羅(arformoterol)、卡摩特羅(carmoterol)、GSK 642444、GSK 159797、GSK 159802、GSK 597501、GSK 678007、AZD3199；(3)皮質類固醇/長效β2促效劑組合產品諸如沙梅特羅/丙酸芙提卡松(Advair/Seretide)、佛摩特羅/布迪索奈(Symbicort)、佛摩特羅/丙酸芙提卡松(Flutiform)、佛摩特羅/賽克索奈、佛摩特羅/糠酸摩梅塔松、佛摩特羅/二丙酸貝克美塔松、英達特羅/糠酸摩梅塔松、英達特羅/QAE 397、GSK 159797/GSK 685698、GSK 159802/GSK 685698、GSK 642444/GSK 685698、GSK 159797/GSK 870086、GSK 159802/GSK 870086、GSK 642444/GSK 870086、亞佛摩特羅/賽克索奈；(4)抗膽鹼激性劑，例如蕈毒鹼-3(M3)受體拮抗劑諸如溴化艾帕車平(ipratropium)、溴化提歐車平(tiotropium)、阿克迪寧(Aclidinium)(LAS-34273)、NVA-237、GSK 233705、達洛車平(Darotropium)、GSK 573719、GSK 961081、QAT 370、QAX 028、EP-101；(5)雙重藥理M3-抗膽鹼激性/β2-腎上腺素受體促效劑諸如GSK961081、AZD2115及LAS190792；(6)白三烯調節劑例如白三烯拮抗劑諸如蒙特盧卡(montelukast)、哲菲如拉(zafirulast)或潘盧卡(pranlukast)或白三烯生物合成抑制劑諸如吉留騰(Zileuton)或BAY-1005、或LTB4拮抗劑諸如亞梅盧邦(Amelubant)或FLAP抑制劑諸如GSK2190914、AM-103；(7)磷酸二酯酶 -IV(PDE-IV)抑制劑(口服或吸入)，諸如洛夫米雷(roflumilast)、喜羅米雷(cilomilast)、歐樂米雷(Oglemilast)、ONO-6126、特托米雷(Tetomilast)、托非米雷(Tofimilast)、UK 500,001、GSK 256066；(8)抗組織胺劑，例如選擇性組織胺-1(H1)受體拮抗劑，諸如菲梭菲納定(fexofenadine)、希提里今(citirizine)、羅拉提定(loratidine)或阿特米作(astemizole)或雙重H1/H3受體拮抗劑諸如GSK 835726、GSK 1004723、或選擇性組織胺-4(H4)受體拮抗劑，諸如ZPL3893787；(9)止咳劑，諸如可待因(codeine)或德轍摩芳(dextramorphan)；(10)黏液溶解劑例如N-乙醯基半胱胺酸或夫朵史坦(fudostein)；(11)祛痰劑/黏液動力學調節劑，例如安波索(ambroxol)、高張溶液(例如食鹽水或甘露糖醇)或界面活性劑；(12)胜肽黏液溶解劑，例如重組人類去氧核糖核酸酶I(多奈斯酶(dornase)-α及rhDNase)或黑里喜定(helicidin)；(13)抗生素類，例如阿吉索黴素(azithromycin)、妥布黴素(tobramycin)及阿崔歐南(aztreonam)；(14)非選擇性COX-1/COX-2抑制劑，諸如伊布波芬(ibuprofen)或凱托波芬(ketoprofen)；(15)COX-2抑制劑，諸如希雷可喜(celecoxib)及洛菲可喜(rofecoxib)；(16)VLA-4拮抗劑諸如述於WO97/03094及WO97/02289者；(17)TACE抑制劑及TNF-α抑制劑，例如抗TNF單株抗體，諸如瑞米卡德(Remicade)及CDP-870及TNF受體免疫球蛋白分子，諸如恩伯柔(Enbrel)； (18)基質金屬蛋白酶抑制劑，例如MMP-12；(19)人類嗜中性細胞彈性蛋白酶抑制劑，諸如ONO-6818或述於WO2005/026124、WO2003/053930及WO06/082412；(20)A2b拮抗劑諸如述於WO2002/42298者；(21)化學激素受體功能調節劑，例如CCR3拮抗劑及CCR8拮抗劑；(22)調節其他前列腺素類受體作用之化合物，例如血栓烷A2拮抗劑；DP1拮抗劑諸如MK-0524，CRTH2拮抗劑諸如ODC9101及OC000459及AZD1981及混合DP1/CRTH2拮抗劑諸如AMG 009及AMG853；(23)PPAR促效劑包括PPAR α促效劑(諸如菲諾斐瑞(fenofibrate))、PPAR δ促效劑、PPAR γ促效劑諸如皮葛塔宗(Pioglitazone)、羅希葛塔宗(Rosiglitazone)及巴拉葛塔宗(Balaglitazone)；(24)甲基黃嘌呤類諸如茶鹼或胺基菲林(aminophylline)及甲基黃嘌呤/皮質類固醇組合諸如茶鹼/布迪索奈、茶鹼/丙酸芙提卡松、茶鹼/賽克索奈、茶鹼/糠酸摩梅塔松及茶鹼/二丙酸貝克美塔松；(25)A2a促效劑諸如述於EP1052264及EP1241176者；(26)CXCR2或IL-8拮抗劑諸如SCH 527123或GSK 656933；(27)IL-R傳訊調節劑諸如凱納瑞(kineret)及ACZ 885；(28)MCP-1拮抗劑諸如ABN-912。
本發明也係針對一種套組，包含單獨本發明化合物或與一或多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑之組合或混合的醫藥組成物及一裝置，該裝置可為單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器或霧化器。
[合成方法]
於本發明之一個態樣中，依據本章節所述之一般合成途徑，提供製備本發明化合物之一種方法。於後文反應式中，除非另行指示，否則所述基團具有與式(I)化合物報告的相同定義。
熟諳技藝人士於適合時，可對實驗中特別描述的條件導入適當變化來適應本發明之其他化合物之合成途徑。此等途徑可包括但非限於適當起始物料的使用以產生不同化合物、溶劑及反應溫度的改變、具有類似的化學角色之反應物的置換、對反應條件及反應劑敏感性官能基的保護/脫保護階段的導入或去除、以及化學骨架額外官能化取向之特定合成步驟的導入或去除。
實施例及反應式中所使用且描述其報告之方法不應視為限制可用於本發明化合物製備之合成方法之範圍。
所述方法為特別優異，原因在於其透過熟諳技藝人士已知之任一種適當變化，對適當修正敏感，因而獲得任何期望的本發明化合物。此等變化係包含於本發明之範圍。
由前文說明，熟諳技藝人士顯然易知所述基團中之任一者皆可就此存在或以任何適當的保護形式存在。
更明確言之，存在於中間產物及化合物，且將產生非期望的副反應及副產物之官能基在烷化、醯化、耦合或磺酸化進行前係經適當保護。同理於該等反應完成後，該等相同保護 基隨後係經過脫去保護。
於本發明中，除非另行指示，否則「保護基」一詞表示適用於保有其所結合的官能基之保護基。典型地，保護基係用於保有胺基、羥基、或羧基官能基。如此，適當保護基可包括例如苯甲基、苯甲基氧基甲醯基、第三丁氧基甲醯基、烷基或苯甲基酯等，其為眾所周知[例如大致上參考，T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley,N.Y.1981)]。
同理，任何該等基團例如包括甲醯基、羥基或胺基之選擇性保護及脫去保護可依據有機合成化學常用之極為眾所周知之方法完成。
於式(I)化合物或於其吡啶環上N-氧化物之選擇性鹽化可藉將自由態酸基或胺基中之任一者轉換成相對應的醫藥上可接受之鹽。此種情況下，採用於本發明化合物之選擇性鹽化的操作條件全部皆係落入於熟諳技藝人士之一般知識範圍。
由前文說明，顯然易知，前述方法包括用於製備適當本發明化合物之任何變化方法皆可方便地經修改使得反應條件適應特定需要，例如視情況而定經由選擇適當縮合劑、溶劑及保護基。
例如本發明之式(I)化合物可依據反應式1舉例說明之途徑製備：
通式(I)化合物可由通式(1b)化合物製備，係經由與通式(1c1)或(1c2)化合物於適當溶劑諸如二甲亞碸、1,4-二、DMF或乙腈於鹼諸如二異丙基乙基胺或氫氧化鈉存在下，於溫度較佳為室溫至100℃範圍之溫度反應製備。
通式(1c1)及(1c2)化合物為參考文獻所已知或可由通式(1d)之胺依據參考文獻之已知程序(例如WO2006009741、EP1609789、WO2008033999)製備。
另外，通式(1d)化合物為參考文獻已知或可由熟諳技藝人士經由調整適當參考文獻方法製備(例如WO2010077836，WO2006009741，WO2008125014，J.Med Chem.,2007,50,4016,Bulletin des Societes Chimiques Belges,1987,96,675-709,Organic & Biomolecular Chemistry,2006,4,4158-4164)。
通式(1da)化合物亦即式(1d)化合物其中R2為式(IVb)基團及R17、R18、z1、z2、z3及z4係如前文定義可從式(1e)化合物製備，
使用適當還原劑諸如氯化錫(II)、鐵或氫氣與適當催化劑諸如鈀/碳，於適當溶劑諸如甲醇、乙醇或乙酸內，於較佳室溫至100℃之溫度範圍反應製備。
式(1e)化合物為參考文獻所已知或可由熟諳技藝人士使用參考文獻之方法(例如WO 2008034008、WO 20110189167、WO 2010068258)製備。
另外，如前文定義之通式(1da)化合物可從式(1f)化合物製備，其中R17、R18、z1、z2、z3及z4係如前文定義及其中PG為熟諳技藝人士已知之適當可相容性保護基，諸如苯甲基、胺基甲酸苯甲酯或胺基甲酸第三丁酯，
使用適當脫保護條件諸如鹽酸、三氟乙酸、或例如藉鈀/碳加氫催化，於適當溶劑諸如二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙酸，於較佳為0℃至100℃之溫度範圍製備。
通式(1f)化合物可經由如下報告之式(1g)化合物，其中R17、R18、z1、z2、z3及z4係如前文定義
與如上報告之式(1h)化合物其中PG為熟諳技藝人士已知之適當保護基諸如苯甲基、胺基甲酸苯甲酯或胺基甲酸第三丁酯，使用適當條件諸如於鹼存在下諸如碳酸鉀或二異丙基乙基胺或於巴克沃(Buchwald)條件(使用催化劑諸如Pd(OAc)2，配體諸如2,2’-貳(二苯基膦基)-1,1’-聯萘及鹼諸如第三丁氧化鈉)下，於適當溶劑諸如甲苯或四氫呋喃，於室溫至150℃範圍之溫度反應製備。
通式(1g)及(1h)化合物為參考文獻所已知或可由熟諳技藝人士藉調整適應適當參考文獻之方法製備(例如WO2011042389，Chemistry-A European Journal，2011，17，6606-6609，S6606/1-S6606/38)。
通式(1b)化合物可依據反應式2舉例說明之途徑製備。
通式(1b)化合物可從通式(2a)化合物經由與通式(2b)、(2c)或(2d)化合物反應製備，其中G為熟諳技藝人士已知之適當化學基團，G係經選擇使其可輔助適當偶合反應諸如親核置換或金屬催化交叉偶合反應：例如當Y為-O-、-S-或-NR7-時，G之實例可包括鹵素或適當離去基諸如直接鏈接或透過基團-(CR3R4)n-鏈接的適當離去基諸如甲磺酸基或三氟甲烷磺酸基。所使用之偶合條件之實例包括使用鹼諸如氫化鈉或第三丁氧化鉀及1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮於適當溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、1,4-二或乙腈內，於較佳為室溫至150℃範圍之溫度進行。例如當Y為-O-及G為-OH或-SH之情況下，進行此種偶合之方法可涉及光延(Mitsunobu)條件(偶氮二羧酸二乙酯/三苯基膦)於適當溶劑諸如四氫呋喃或1,4-二，於較佳為-10℃至100℃範圍之 溫度進行。舉例言之，當Y為-O-、-S-或-NR7-及G為諸如鹵素、三氟甲烷磺酸根或二羥基硼酸/酯之情況下，執行此種偶合之方法可於金屬(例如鈀或銅)催化之偶合條件下，於適當配體諸如贊佛斯(Xantphos)或1,10-啡啉存在下，於鹼諸如碳酸銫存在下，於適當溶劑諸如四氫呋喃、1,4-二或N,N-二甲基甲醯胺，較佳於-10℃至150℃範圍之溫度進行。例如當Y為-O-及G為諸如-COOMe、-COOH、異氰酸根、-OCOCl或-NHCOOCH2CCl3之基團之情況下，進行此種偶合反應之條件之實例可涉及使用鹼諸如氫化鈉或三乙基胺或偶合劑諸如HATU於適當溶劑諸如二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二或N,N-二甲基甲醯胺，於-10℃至150℃範圍之溫度。
式(2b)化合物為參考文獻所已知，或可藉調整適應適當參考文獻方法而由熟諳技藝人士製備(例如WO 2006133006)。
式(2c)化合物可依據反應式3之途徑製備：
通式(2c)化合物可從如上報告之通式(3e)化合物使用適當氧化劑諸如氯胺(chloramine)T、四乙酸鉛或二乙酸苯基碘(III)，於適當溶劑諸如二氯甲烷或乙醇，較佳由室溫至100℃範圍之溫度製備。
通式(3e)化合物可由通式(3a)化合物製備，係經由與通式(3c)之醛，於適當溶劑諸如乙醇或四氫呋喃於較佳為室溫至80℃範圍之溫度反應製備。
式(3a)及(3c)化合物為參考文獻所已知，或可藉熟諳技藝人士已知之參考文獻之方法製備。
另外，式(2c)化合物可從式(3d)化合物製備，使用適當脫水劑諸如伯杰氏(Burgess’)試劑、三苯基膦及六氯乙烷、磷醯氯、乙酸或光延條件(偶氮二羧酸二乙酯/三苯基膦/三甲基矽烷基疊氮)，於無或有適當溶劑諸如四氫呋喃、甲苯或NMP存在下，較佳於室溫至120℃範圍之溫度反應進行。
式(3d)化合物可從式(3a)化合物經由與通式(3b1)化合物使用適當醯化劑/脫水劑諸如三苯基膦/三氯乙腈/HOBt/2-(7-吖-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四氫甲基六氟磷酸脲鎓或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺，於鹼諸如二異丙基乙基胺存在下，於適當溶劑諸如二氯甲烷或乙腈，較佳於室溫至150℃範圍之溫度反應製備。
另外，式(3d)化合物可從式(3a)化合物經由與通式(3b2)化合物於鹼諸如二異丙基乙基胺存在下，於適當溶劑諸如二氯 甲烷或THF，較佳於-10℃至溶劑沸點範圍之溫度反應製備。
式(3b1)及(3b2)化合物為參考文獻所已知或可由熟諳技藝人士藉調整適當參考文獻方法製備。
式(2d)化合物可依據反應式4之途徑製備：
通式(2d)化合物可從通式(4e)化合物使用適當氧化劑諸如氯胺T、四乙酸鉛或二乙酸苯基碘(III)，於適當溶劑諸如二氯甲烷或乙醇，較佳由室溫至100℃範圍之溫度製備。
通式(4e)化合物可由通式(4a)化合物製備，係經由與通式(4c)之醛，於適當溶劑諸如乙醇或四氫呋喃於較佳為室溫至80℃範圍之溫度反應製備。
式(4a)及(4c)化合物為參考文獻所已知，或可藉熟諳技藝人士已知之參考文獻之方法製備。
另外，式(2d)化合物可從式(4d)化合物製備，使用適當脫水劑諸如伯杰氏試劑、三苯基膦及六氯乙烷、磷醯氯、乙酸 或光延條件(偶氮二羧酸二乙酯/三苯基膦/三甲基矽烷基疊氮)，於無或有適當溶劑諸如四氫呋喃、甲苯或NMP存在下，較佳於室溫至120℃範圍之溫度反應進行。
式(4d)化合物可從式(4a)化合物經由與通式(4b1)化合物使用適當醯化劑/脫水劑諸如三苯基膦/三氯乙腈/HOBt/2-(7-吖-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四氫甲基六氟磷酸脲鎓或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺，於鹼諸如二異丙基乙基胺存在下，於適當溶劑諸如二氯甲烷或乙腈，較佳於室溫至150℃範圍之溫度反應製備。
另外，式(4d)化合物可從式(4a)化合物經由與通式(4b2)化合物於鹼諸如二異丙基乙基胺存在下，於適當溶劑諸如二氯甲烷或THF，較佳於-10℃至溶劑沸點範圍之溫度反應製備。
式(4b1)及(4b2)化合物為參考文獻所已知或可由熟諳技藝人士藉調整適當參考文獻方法製備。
另外，式(2c)化合物可依據反應式5之途徑製備：
通式(2c)化合物可經由通式(5b)化合物其中G2為基團諸如鹵素與通式(5c)化合物其中G3為基團諸如鹵素、二羥硼酸、二羥硼酸酯或有機錫烷，使用交叉偶合方法諸如使用適當催 化劑諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀(II)，於鹼諸如碳酸銫或第三丁氧化鈉存在下，於適當溶劑諸如甲苯或DMF，於較佳為室溫至150℃範圍之溫度反應製備。
式(5b)化合物可由通式(5a)化合物使用例如適當鹵化劑諸如N-溴丁二醯亞胺或N-碘丁二醯亞胺，於溶劑諸如DMF或四氫呋喃於較佳為室溫至100℃範圍之溫度製備。
式(5a)化合物可由通式(3a)化合物使用反應物諸如正甲酸三乙酯，於無或有溶劑諸如乙醇存在下，於中性、鹼性或酸性條件下於溫度較佳為室溫至100℃範圍之溫度製備。式(3a)化合物可如前述製備。
須瞭解反應式5所述之方法可由熟諳技藝人士調整適應以使用式(4a)化合物提供式(2d)化合物。
通式(2aa)化合物，亦即式(2a)化合物其中Y=O及W=NH可依據反應式6舉例說明之途徑製備：
舉例言之，通式(2aa)化合物可如WO2008/043019所述製備。通式(2aa)化合物可由通式(6a1)或(6a2)化合物其中PG為 熟諳技藝人士已知之適當保護基(諸如三氟乙酸根或胺基甲酸第三丁酯)，使用適當脫保護條件諸如氫氧化鈉於甲醇及水或三氟乙酸於二氯甲烷製備。
通式(6a1)及(6a2)化合物可從通式(6b)化合物製備。
通式(6a1)化合物，其中PG為醯胺，較佳為三氟乙醯胺可從通式(6b)化合物，如WO2008/043019所述使用RuCl[S,S-Tsdpen(對-異丙苯)]製備。
通式(6a2)化合物，其中PG為醯胺，較佳為三氟乙醯胺，可從通式(6b)化合物如WO2008/043019所述使用RuCl[R,R-Tsdpen(對-異丙苯)]製備。須瞭解式(6b)化合物可如所示為同質對掌性或為相反對映異構物或為外消旋。
熟諳技藝人士須瞭解(2a)之立體中心的任一種組合可使用(6b)之兩種對映異構物及使用RuCl[S,S-Tsdpen(對-異丙苯)]或RuCl[R,R-Tsdpen(對-異丙苯)]製備。化合物(2aa)畫成不含所界定的立體中心，但如反應式2所示可獲得其任一項組合。
式(6b)化合物可從式(6c)化合物製備
使用適當氧化劑諸如過錳酸鉀及硫酸鎂，於適當溶劑甲醇/水，於較佳為室溫至溶劑沸點範圍之溫度進行。須瞭解式(6c)化合物可為如圖所示為同質對掌性或為相對對映異構 物或外消旋。
式(6c)化合物可從式(6d)化合物製備，於該處PG為適當保護基諸如三氟乙酸根或碳酸第三丁酯；
使用三氟乙酸乙酯或二碳酸二第三丁酯，於鹼諸如三乙基胺或二異丙基乙基胺存在下，於溶劑諸如甲醇或二氯甲烷，於較佳為0℃至溶劑沸點範圍之溫度進行。須瞭解式(6d)化合物可為如圖所示為同質對掌性或為相對對映異構物或外消旋。
式(6d)化合物為參考文獻所已知且可由熟諳技藝人士藉調整參考文獻之方法製備(例如用於S-(+)-1-胺基-1,2,3,4-四氫萘參考Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1：1985,2039-44，對於S-(+)-8-胺基-5,6,7,8-四氫喹啉參考Journal of Organic Chemistry,2007,72,669-671及用於1-胺基四氫茚參考Tetrahedron Letters,2011,52,1310-1312)。
式(Ib)化合物，亦即式(I)化合物其中Y=NR7及W=NH及A、R1、R2及R7係如前文定義，可依據反應式7舉例說明之途徑製備。
如上定義之通式(Ib)化合物可從通式(7b)化合物，其中Y=NR7及W=NH經由與通式(1c1)化合物於適當溶劑諸如二甲亞碸、1,4-二、DMF或乙腈，於鹼諸如二異丙基乙基胺或氫氧化鈉存在下，較佳於0℃至100℃範圍之溫度反應製備。
通式(7b)化合物可從通式(7a)化合物，其中Y=NR7及W=NH及其中PG為適當保護基諸如三氟乙醯胺、胺基甲酸第三丁酯或胺基甲酸苯甲酯，使用適當脫保護條件諸如氫氧化鈉於甲醇、三氟乙酸於二氯甲烷，或藉例如鈀/碳於乙醇加氫催化，於較佳為0℃至100℃範圍之溫度反應製備。
通式(7a)化合物可從通式(7d)及(6b)化合物，使用適當還原劑諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉，於適當溶劑諸如1,2-二氯乙烷、甲醇或乙酸於較佳為0℃至100℃範圍之溫度 反應製備。
另外，通式(7a)化合物可從通式(7d)及(7g)化合物，其中PG為熟諳技藝人士已知之適當保護基諸如三氟乙醯胺、胺基甲酸第三丁酯及胺基甲酸苯甲酯及G6為熟諳技藝人士已知之適當化學基團，經選擇使得其可協助反應諸如親核置換反應，例如具有適當取代基之鹵素或氧原子諸如甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根反應製備。
經由使用適當鹼諸如二異丙基乙基胺或碳酸鉀於適當溶劑諸如DMF、四氫呋喃或乙腈於較佳為0℃至100℃範圍之溫度進行。
式(7g)化合物可從式(6a)化合物使用下列條件反應製備，諸如四溴化碳及三苯基膦或甲烷磺醯氯及二異丙基乙基胺，於適當溶劑諸如二氯甲烷或乙腈，於較佳為0℃至100℃範圍之溫度製備。
另外，式(7a)化合物可從通式(7h)化合物經由與(2b)、(2c)及(2d)於催化劑諸如碘化銅或參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)之選擇性存在下，於配體諸如2,2’-貳(二苯基膦基)-1,1’-聯萘之選擇性存在下，使用鹼諸如二異丙基乙基胺、第三丁氧化鈉或氫化鈉於溶劑諸如DMF、甲苯或四氫呋喃於較佳為室溫至150℃範圍之溫度反應製備。
式(7h)化合物可從式(7k)化合物經由與式(6b)化合物；其中PG為熟諳技藝人士已知之適當保護基諸如三氟乙醯胺、 胺基甲酸第三丁酯及胺基甲酸苯甲酯反應製備。使用適當還原劑諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉於適當溶劑諸如1,2-二氯乙烷、甲醇或乙酸，於較佳為0℃至100℃範圍之溫度進行。
另外，式(7h)化合物可從式(7k)化合物使用式(7g)化合物製備；其中PG為熟諳技藝人士已知之適當保護基諸如三氟乙醯胺、胺基甲酸第三丁酯及胺基甲酸苯甲酯反應製備及G6為熟諳技藝人士已知之適當化學基團，係經選擇使得其可輔助親核置換反應，諸如具有適當取代基如甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根之鹵原子或氧原子。使用適當鹼諸如二異丙基乙基胺或碳酸鉀於適當溶劑諸如DMF、四氫呋喃或乙腈於較佳為0℃至100℃範圍之溫度進行。
通式(7d)化合物可從通式(7e)及(7f)化合物製備，其中G4為熟諳技藝人士已知之適當化學基團，係經選擇使得其可輔助親核置換反應，諸如具有適當取代基如甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根之鹵原子或氧原子。使用適當鹼諸如二異丙基乙基胺或碳酸鉀於適當溶劑諸如DMF、四氫呋喃或乙腈於較佳為0℃至100℃範圍之溫度進行。
式(7e)及(7f)化合物為參考文獻所已知或可由熟諳技藝人士使用參考文獻之程序(例如Organic Letters,2002,4,3423-3426)製備。
式(1ba)化合物亦即式(1b)化合物其中Y=(CR5R6)n及W= NH，可依據反應式8例示說明之途徑製備。
式(1ba)化合物可從式(8c)化合物其中PG為熟諳技藝人士已知之適當保護基，諸如三氟乙醯胺、胺基甲酸第三丁酯及胺基甲酸苯甲酯，經由使用適當脫保護反應諸如氫氧化鈉於甲醇、三氟乙酸於二氯甲烷或例如藉鈀/碳於乙醇之氫氣催化反應於較佳為0℃至100℃範圍之溫度反應製備。
式(8c)化合物可從式(8b)化合物其中PG為熟諳技藝人士已知之適當保護基，諸如三氟乙醯胺、胺基甲酸第三丁酯及胺基甲酸苯甲酯，藉使用氫氣於催化劑諸如鈀/碳，於適當溶劑諸如甲醇或乙醇於有或無酸諸如鹽酸存在下於0℃至100℃範圍之溫度反應製備。
式(8b)化合物可從式(8a)及(8f)化合物經由反應製備，諸如交互偶合反應使用適當催化劑諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或乙 酸鈀，及鹼諸如二異丙基乙基胺、第三丁氧化鈉或碳酸銫於適當溶劑諸如NMP、甲苯或DMF於0℃至100℃範圍之溫度進行。另外，(8b)可藉調整參考文獻程序製備(例如報告於WO2009022633)。
式(8f)化合物為參考文獻所已知或可由熟諳技藝人士藉調整參考文獻程序製備(例如WO2008063287)。
式(8a)化合物可從式(6b)化合物使用三氟甲烷磺化劑諸如三氟甲烷磺酐，於適當鹼諸如吡啶或2,6-貳(第三丁基)-4-甲基吡啶存在下，於溶劑諸如二氯甲烷或氯仿於較佳為0℃至溶劑沸點範圍之溫度製備。另外，(8a)可藉調整參考文獻程序製備(例如說明於WO2009022633)。
式(Id)之本發明化合物，亦即式(I)化合物其中Y=O及W=O及R1、R2及A係如前文定義，可依據反應式9例示說明之程序製備。
通式(Id)化合物可從通式(9b)化合物其中Y=O及W=O及(9d)其中G7為適當化學基團諸如鹵素或烷氧基，使用適當鹼諸如二異丙基乙基胺、碳酸鉀或氫化鈉於適當溶劑諸如 DMF、四氫呋喃或乙腈於較佳為0℃至100℃範圍之溫度製備。
式(9b)化合物可從式(9a)及(2b)、(2c)或(2d)化合物製備。式(9a)化合物為參考文獻所已知且可由熟諳技藝人士藉調整參考文獻方法製備(例如Angewandte chemie，International Edition，2006，45，98-101及Chimia，2007，61，169-171)。
式(9d)化合物為參考文獻所已知且可由熟諳技藝人士使用參考文獻方法製備。另外，式(9d)化合物可從式(1d)化合物，使用氯甲酸烷酯、二烷基酐或光氣於鹼諸如氫氧化鈉或二異丙基乙基胺之選擇性存在下，於溶劑諸如二氯甲烷、二或四氫呋喃，於較佳為0℃至溶劑沸點範圍之溫度製備。
式(Ie)之本發明化合物，亦即式(I)化合物其中Y=S及W=NH，可依據反應式10例示說明之途徑製備：
通式(Ie)化合物可從通式(10h)化合物，其中Y=S及W=NH製備：使用式(1c1)或(1c2)化合物於適當溶劑諸如二甲亞碸、1,4-二、N,N-二甲基甲醯胺或乙腈，於鹼諸如二異 丙基乙基胺存在下，於室溫至100℃範圍之溫度進行。
式(10h)化合物其中Y=S及W=NH可由式(10g)化合物使用脫保護條件諸如使用肼於甲醇，於較佳為室溫至溶劑沸點範圍之溫度進行而製備。
式(10g)化合物其中Y=S可從式(10f)化合物經由與式(2b)、(2c)或(2d)化合物反應製備。所使用之偶合條件之實例可包括使用鹼諸如氫化鈉或第三丁氧化鉀及1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，於適當溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、1,4-二或乙腈，於較佳為室溫至150℃範圍之溫度。執行此種偶合之另一種方法係涉及光延條件(偶氮二羧酸二乙酯/三苯基膦)或金屬(例如鈀)催化偶合條件，於適當溶劑諸如四氫呋喃或1,4-二，於較佳為-10℃至150℃範圍之溫度。
式(10f)化合物可從式(10e)化合物使用二硫赤醯醇、磷酸一鉀、碳酸鉀於溶劑諸如甲醇內，於乙酸存在下於較佳為室溫至溶劑之沸點範圍之溫度製備。
式(10e)化合物可從式(10d)化合物使用2-硝基苯亞磺醯氯於乙酸，於較佳為室溫至100℃範圍之溫度製備。
式(10d)化合物可從式(10c)化合物，使用鄰苯二甲醯胺、三苯基膦及偶氮二羧酸二異丙酯，於溶劑諸如四氫呋喃，於較佳為0℃至溶劑沸點之範圍之溫度製備。
式(10c)化合物可從式(10b)化合物，使用還原劑諸如硼氫 化鈉，於溶劑諸如甲醇，於0℃至溶劑沸點之溫度製備。
式(10b)化合物可從式(10a)化合物，使用第三丁烷硫醇，於鹼諸如二異丙基乙基胺存在下，於溶劑諸如四氫呋喃，於較佳為0℃至溶劑沸點範圍之溫度製備。
式(10a)化合物為參考文獻所已知且可由熟諳技藝人士使用參考文獻方法製備(例如3-溴-四氫茚-1-酮，參考WO 2010108058)。
另外，式(1bb)化合物亦即式(1b)化合物，其中Y=CH2及W=NH可依據反應式11舉例說明之途徑製備：
式(1bb)化合物可從通式(11b)化合物藉使用已知方法去除保護基PG製備，諸如水性氫氧化鈉於溶劑諸如甲醇，於較佳為室溫至100℃範圍之溫度製備。
式(11b)化合物可從通式(11a)化合物經由與適當還原劑例如氫氣，於適當催化劑諸如鈀/活性木炭存在下，於適當溶劑諸如乙醇，於室溫至70℃範圍之溫度及大器壓至4巴爾之 壓力下反應製備。
式(11a)化合物可從通式(6a)化合物利用反應諸如威提氏(Wittig)反應(或密切相關的變化法中之一者，諸如Horner-Wadsworth-Emmons)使用適當酶基質諸如R1-CH2-P(O)(OMe)2，於適當鹼諸如氫化鈉存在下，於適當溶劑諸如四氫呋喃，於較佳為-10℃至100℃範圍之溫度反應製備。
化合物諸如R1-CH2-P(O)(OMe)2可從通式R1-CH2-Hal化合物，其中Hal表示鹵素諸如-Br或-Cl，經由與化合物諸如三甲基膦，於較佳為0℃至100℃範圍之溫度反應而合成。
化合物諸如R1-CH2-Hal可從式R1-CH3化合物利用反應諸如自由基鹵化反應，使用反應劑諸如N-溴丁二醯亞胺，於催化劑諸如AIBN存在下，於適當溶劑諸如四氯化碳，於較佳為0℃至80℃範圍之溫度反應製備。化合物諸如R1-CH2-Hal也可從式R1-CH2-OH化合物利用鹵化條件諸如四溴化碳或三苯基膦於二氯甲烷或活化條件諸如甲烷磺醯氯於二氯甲烷，於鹼諸如二異丙基胺存在下反應而合成。
化合物諸如R1-CH3及R1-CH2-OH可藉前文對化合物(2b)、(2c)及(2d)摘述之方法製備。
[概略實驗細節]
實驗章節中使用的縮寫：AcOH=乙酸；aq.=水性；DCM=二氯甲烷；DIAD=偶氮二羧酸二異丙酯；DIPEA=二異 丙基乙基胺；DMAP=N,N-二甲基胺基吡啶；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；EDC=1-乙基-3-(3’-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；Et2O=二乙基醚；Et3N=三乙基胺；EtNiPr2=二異丙基乙基胺；FCC=急速管柱層析術；h=小時；HATU=2-(7-吖-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲鎓；HOBt=1-羥基-苯并三唑；HPLC=高效液相層析術；IMS=工業用變性酒精；LCMS=液相層析術質譜術；NaOH=氫氧化鈉；MeCN=乙腈；MeOH=甲醇；min=分鐘；NH3=氨；NMR=核磁共振；RT=室溫；Rt=滯留時間；sat.=飽和；SCX-2=強陽離子交換層析術；TFA=三氟乙酸；THF=四氫呋喃；H2O=水；IMS=工業用變性酒精；Xantphos=4,5-貳(二苯基膦基)-9,9-二甲基；X-Select=瓦特氏(Waters)X-選擇HPLC管柱；IPA=丙-2-醇；LDA=二異丙基醯胺鋰；MDAP=質量取向自行純化；MeOH=甲醇；Ph3P=三苯基膦；TBAF=氟化四丁基銨。
於後述程序中，於各個起始物料後方通常提供中間產物/實施例號碼。本說明只為了協助熟諳技藝之化學家，起始物料並非必要從所述批次製備。
當述及「相似」或「類似」程序時，熟諳技藝人士須瞭解此種程序可能涉及微小變化，例如反應溫度、反應物/溶劑數量、反應時間、後續處理條件或層析純化條件。
結構式之命名係使用得自MDL公司的Autonom 2000 Name軟體。當結構式的命名無法使用Autonom指定時，使用ACD/Labs Release 12.00產品12.5版(Build 45133，2010年12月16日)ACD/Name軟體應用部分。化合物之立體化學的標定係基於與WO2008/043019對關鍵性中間產物報告的資料做比較。除非另行載明，否則全部反應皆係於無水條件下且係於氮氣或氬氣環境下進行。除非另行陳述，否則全部轉變皆係於周圍溫度(室溫)進行。
NMR光譜係得自Varian Unity Inova 400光譜儀，具有5毫米反相檢測三重共振探頭於400 MHz或於Bruker Avance DRX 400光譜儀上具有5毫米反相檢測三重共振TXI探頭於400 MHz操作，或於Bruker Avance DPX 300光譜儀上具有標準5毫米雙頻率探頭於300 MHz獲得。移位係以相對於四甲基矽烷(δ=0 ppm)，以ppm給定。J值全文係以赫茲(Hz)表示。NMR光譜係使用DataChord Spectrum Analyst 4.0.b21版或Spin Works 3版標示。
當產品係藉急速管柱層析術純化時，「急速二氧化矽」係指用於層析術之二氧化矽凝膠，0.035毫米至0.070毫米(220網眼至440網眼)(例如Fluka二氧化矽凝膠60)，及施加高達10 p.s.i加速管柱洗提之氮氣壓力，或使用CombiFlash® Companion純化系統或使用Biotage SP1純化系統。全部溶劑及商業反應劑皆係以接受的形式使用。
藉製備性HPLC純化之化合物係使用C18-反相管柱(100×22.5毫米內徑Genesis管柱具有7微米粒徑)，或苯基-己基管柱(250×21.2毫米內徑，Gemini管柱具有5微米粒徑)純化，220-254奈米紫外光檢測，流速5-20毫升/分鐘)，使用100-0%至0-100%水/乙腈(含有0.1% TFA或0.1%甲酸)之梯度或水/甲醇(含有0.1% TFA或0.1%甲酸)之梯度洗提，或使用C18-反相管柱(19×250毫米，XBridge OBD，具有5微米粒徑)純化，使用100-0%至0-100%水/乙腈(含有0.1% NH4OH)之梯度純化，或ChiralPak IC管柱(10×250毫米內徑，具有5微米粒徑)純化，除非另行其他規定。含有所需產物(藉LCMS分析)之分量經彙集，藉蒸發去除有機溶劑，凍乾剩餘水性殘餘物，獲得終產物。除非另行陳述，否則藉製備性HPLC純化之產物係呈自由態鹼、甲酸鹽或TFA鹽分離。
使用之液相層析術質譜術(LCMS)及HPLC系統為：
[方法1]
Waters Platform LC四極質譜儀具有C18-反相管柱(30×4.6毫米Phenomenex Luna 3微米粒徑)，使用A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗提。
梯度：
檢測-MS、ELS、UV(200微升分裂至MS具有線上HP1100 DAD檢測器)。MS離子化方法-電噴灑(正離子及負離子)。
[方法2]
Waters ZMD四極質譜儀具有C18-反相管柱(30×4.6毫Phenomenex Luna 3微米粒徑)，使用A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗提。
梯度：
檢測-MS、ELS、UV(200微升分裂至MS具有線上Waters 996 DAD檢測器)。MS離子化方法-電噴灑(正離子及負離子)。
[方法3]
Waters ZMD四極質譜儀具有C18-反相管柱(30×4.6毫米Phenomenex Luna 3微米粒徑)，使用A：水+0.1%甲酸；B： 乙腈+0.1%甲酸洗提。
梯度：
檢測-MS、ELS、UV(200微升分裂至MS具有線上HP1100 DAD檢測器)。MS離子化方法-電噴灑(正離子及負離子)。
[方法4]
VG Platform II四極質譜儀具有C18-反相管柱(30×4.6毫米Phenomenex Luna 3微米粒徑)，使用A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗提。
梯度：
檢測-MS、ELS、UV(200微升/分鐘分裂至ESI來源具有線上HP1050 DAD檢測器)。MS離子化方法-電噴灑(正離子及負離子)。
[方法5]
Waters micromass ZQ2000四極質譜儀具有Acquity BEH C18 1.7微米100×2.1毫米，Acquity BEH Shield RP18 1.7微米100×2.1毫米或Acquity HSST3 1.8微米100×2.1毫米，維持於40℃。使用A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗提。
梯度：
檢測-MS、UV、PDA。MS離子化方法-電噴灑(正離子及負離子)。
[方法6]
Phenomenex Gemini C18-反相管柱(250×21.20毫米，5微米粒徑)，使用A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗提。梯度-經20分鐘時間90% A/10% B至2% A/98% B-流速18毫升/ 分鐘。檢測-線上紫外光檢測器設定於254奈米波長。
[方法7]
Agilent 1260 infinity純化系統。管柱：XSELECT CSH Prep C18 OBD，粒徑5微米，30×150毫米，室溫。使用A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗提。梯度-經22分鐘時間90% A/10% B至2% A/95% B-流速60毫升/分鐘。檢測-In-line Agilent 6100系列單一四極LC/MS。
熟諳技藝人士須瞭解當使用表示法「部分甲酸鹽」時，意圖識別鹼性化合物只有部分轉換成甲酸鹽的衍生物，因此含有小於1當量甲酸鹽抗衡離子。萃取鹽/自由態鹼比係由相連結的NMS分析提供。
[實施例1]
1-(5-第三丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
a. 2,2,2-三氟-N-(S)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基-乙醯胺(中間產物1a)
三氟乙酸乙酯(24.2毫升，204毫莫耳)逐滴添加至(S)-(1,2,3,4-四氫-萘-1-基)胺(Alfa Aesar；25.0克，170毫莫耳)及三乙基胺(35.5毫升，255毫莫耳)於甲醇(250毫升)於室溫之溶液內及攪拌18小時。混合物濃縮至約1/3體積及然後分溶於DCM(200毫升)及水(200毫升)。水層萃取入DCM(3次)及組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)及於減壓下濃縮獲得標題化合物(41.1克，169毫莫耳，99%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1.80-1.95(3H,m),2.05-2.15(1H,m),2.75-2.90(2H,m),5.18-5.25(1H,q,J 5.0 Hz),6.38-6.48(1H,br s),7.12-7.16(1H,m),7.20-7.26(3H,m).
b. 2,2,2-三氟-N-((S)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-乙醯胺(中間產物1b)
硫酸鎂一水合物(46.6克，338毫莫耳)於水(500毫升)添加至中間產物1a(41.1克，169毫莫耳)於丙酮(1.0升)之冰冷溶液。過錳酸鉀(80.1克，507毫莫耳)分成數份(每份10.0克)以45分鐘時間添加。然後混合物攪拌18小時。添加硫代硫酸鈉五水合物(126克，510毫莫耳)於水(400毫升)及反應攪拌30分鐘。混合物濃縮至約300毫升，然後循序加水(1.0升)、矽 藻土(60克)及乙酸乙酯(1.0升)。混合物經徹底攪拌然後通過矽藻土墊過濾。水層萃取入乙酸乙酯(3次)及組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)及於減壓下濃縮獲得標題化合物(36.6克，142毫莫耳，84%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：2.20-2.30(1H,dddd,J 13.3,10.0,8.8,4.5 Hz),2.43-2.52(1H,dddd,J 13.3,7.2,4.6,4.6 Hz),2.67-2.77(1H,ddd,J 17.4,10.1,4.6 Hz),2.78-2.88(1H,ddd,J 17.4,7.1,4.6 Hz),5.39-5.47(1H,td,8.5,4.5 Hz),7.32-7.37(1H,d,J 7.7 Hz),7.44-7.49(1H,t,J 7.6 Hz),7.59-7.64(1H,td,J 7.6,1.4 Hz),8.03-8.07(1H,dd,J 7.7,1.4 Hz).
c. 2,2,2-三氟-N-((1S,4R)-4-羥基-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-乙醯胺(中間產物1c)
經除氣的DMF(氬氣引入，100毫升)添加至中間產物1b(8.00克，31.3毫莫耳)及[N-[(1R,2R)-2-(胺基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺醯胺酸基-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]-釕(Stream Chemicals Inc.；594毫克，0.93毫莫耳)。三乙基胺(8.66毫升，62.6毫莫耳)徐緩添加至冰冷甲酸(2.34毫升，62.6毫莫耳)及攪拌20分鐘，然後添加至DMF溶液。反應加熱至60℃ 18小時。冷卻後，混合物分溶於DCM(200毫升)及水(600毫升)。水層以DCM萃取(3次)及組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)及於減壓下濃縮。藉FCC純化，使用0-100%乙酸乙酯於環己烷，獲得標題化合物(7.10 克，27.4毫莫耳，88%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1.88-1.92(1H,d,J 4.8 Hz),1.98-2.18(4H,m),4.80-4.88(1H,m),5.165-5.24(1H,m),6.70-6.80(1H,br s),7.25-7.30(1H,m),7.30-7.40(2H,m),7.45-7.50(1H,m).
d.(1R,4S)-4-胺基-1,2,3,4-四氫-萘-1-酚(中間產物1d)
氫氧化鈉(2.10克，53.0毫莫耳)添加至中間產物1c(3.43克，13.2毫莫耳)於甲醇/水(2：1，50毫升)之冰冷溶液及攪拌3.5小時。混合物載荷至SCX-2卡匣上，使用甲醇然後使用2 M氨於甲醇洗提，獲得標題化合物(2.30克，13.2毫莫耳，99%)。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.66-1.90(4H,m),3.71-3.77(1H,t,J 5.4 Hz),4.46-4.54(1H,t,J 5.4 Hz),7.14-7.22(2H,m),7.32-7.38(1H,m),7.40-7.46(1H,m).
e. N’-(5-氟-吡啶-2-基)-醯肼(中間產物1e)
於5-氟-2-肼基-吡啶(有關參考程序請參考WO2010022076；2.08克，16.4毫莫耳)，異丁酸(1.82毫升，19.6毫莫耳)，及HOBt水合物(251毫克，1.64毫莫耳)於DCM(50毫升)之溶液內，添加EDC(3.76克，19.6毫莫耳)， 所得有機溶液於室溫攪拌18小時。添加飽和水性碳酸氫鈉(50毫升)及混合物激烈攪拌15分鐘。有機相以飽和水性碳酸氫鈉(50毫升)洗滌，通過斥水性玻璃料及於減壓下濃縮留下淡褐色固體。固體懸浮於乙醚(50毫升)及過濾，以乙醚(25毫升)洗滌，留下白色固體(1.48克，46%)。醚性洗液於減壓下濃縮及殘餘物懸浮於乙醚(10毫升)，過濾以乙醚(2×2毫升)洗滌，留下白色固體(330毫克，10%)。固體經組合(1.81克，56%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1.23(6H,d),2.50(1H,sept),6.65(1H,dd),6.80(1H,d),7.29(1H,ddd),7.77(1H,br s),8.01(1H,d).
f. 6-氟-3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間產物1f)
於中間產物1e(1.81克，9.18毫莫耳)，三苯基膦(4.83克，18.4毫莫耳)及三乙基胺(5.12毫升，36.7毫莫耳)於THF(25毫升)於0℃之溶液內，分成2份以1分鐘間隔添加六氯乙烷(4.36克，18.4毫莫耳)。所得淡褐色溶液任其溫熱至室溫然後攪拌2小時。所得黃色懸浮液經過濾，以THF(2×25毫升)洗滌。組合有機相使用SCX-2卡匣(以DCM-MeOH(1：1，100毫升)及MeOH(50毫升)洗滌及然後產物以2M氨於甲醇洗提)純化獲得淡黃色固體(1.60克，97%，污染2.5% Ph3P=O)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1.53(6H,d),3.32(1H,sept),7.15(1H,ddd),7.75(1H,ddd),7.84(1H,m).
g.(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-順-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(中間產物1g)
中間產物1d(634毫克，3.88毫莫耳)分成數份添加至氫化鈉(60%於礦油，466毫克，11.65毫莫耳)於無水DMF(5毫升)之懸浮液，混合物於室溫攪拌20分鐘。然後分成數份添加中間產物1f(535毫克，2.99毫莫耳)及混合物於60℃加熱4小時。反應經冷卻，以水淬熄及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機萃取物以鹽水洗滌及脫水(硫酸鈉)，蒸發及藉SCX-2純化，以甲醇然後以2M氨於甲醇洗提，獲得標題化合物(274毫克，79%)。LCMS(方法1)：Rt 1.76分鐘，m/z 180[MH+]。
h. 1-(5-第三丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(實施例1)
中間產物1g(87毫克，0.27毫莫耳)，DIPEA(318微升，1.86毫莫耳)及[5-第三丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(有關參考程序請參見WO2001004115；260毫克，0.62毫莫耳)於DMF(5毫升)之溶液於60℃加熱2小時。冷卻後，溶液通過SCX-2卡匣，以甲醇然後以2M氨於甲醇洗提，獲得粗標題化合物。藉 HPLC(55-98% H2O於MeCN(0.1%氨))進一步純化獲得標題化合物呈無色粉末(35毫克，9.5%)。LCMS(方法5)：Rt 4.46 min,m/z 594[MH+].1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.21(9H,s),1.31-1.35(6H,dd,J 5.8),1.76-1.93(3H,m),2.01-2.08(2H,m),3.47-3.57(1H,m),3.75(3H,s),4.75-4.81(1H,m),5.48(1H,t,J 3.9),6.26(1H,s),6.98-7.05(3H,m),7.09-7.13(1H,m),7.09-7.13(6H,m),7.62-7.65(1H,d,J 9.98).
[實施例2]
1-(5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
二異丙基乙基胺(54微升，0.31毫莫耳)添加至中間產物1g(100毫克，0.31毫莫耳)及(5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺基甲酸，2,2,2-三氯-乙基酯(至於參考程序請參見US2004/192653；102毫克，0.31毫莫耳)於1,4-二(3.0毫升)之溶液。反應加熱至100℃ 18小時。冷卻後，混合物分溶於乙酸乙酯(50毫升)及水(50毫升)。水層萃取入乙酸乙酯(3次)及組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)及於減壓下濃縮。藉FCC純化，使用0-10%[2M NH3於MeOH]於DCM，接著為HPLC(10-98% MeCN於H2O，0.1%甲酸)獲得標題化合物(63毫克，0.13毫莫耳，41%)。
LCMS(方法5：Rt 3.71 mins,m/z 502[MH+].1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1.24(9H,s),1.41-1.44(3H,d,J 6.9),1.45-1.48(3H,d,J 6.9),1.90-2.00(1H,m),2.04-2.17(2H,m),2.22-2.30(1H,m),3.18-3.29(1H,sp,J 6.9),3.72(3H,s),5.08-5.15(1H,td,J 8.8,5.2),5.16-5.21(1H,t,J 3.8),5.45-5.55(1H,br d,J 7.4),6.02(1H,s),6.60-6.68(1H,br s),6.99-7.04(1H,dd,J 9.9,2.1),7.24-7.28(2H,m),7.30-7.36(1H,m),7.36-7.44(2H,m),7.56-7.60(1H,d,J 9.9).
[實施例3]
1-{5-第三丁基-2-[3-(2-羥基乙基硫烷基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
a. 1-{3-[(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)硫烷基]苯基}肼-1,2-二羧酸二第三丁基酯(中間產物3a)
3-溴硫酚(1.00克，5.29毫莫耳)，溴乙氧基二甲基矽烷基醚(1.36毫升，6.35毫莫耳)及碳酸鉀(1.46克，10.58毫莫耳)於丙酮(15毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。混合物經過濾，蒸發，殘餘物於減壓下乾燥，然後溶解於無水THF(15毫升)。於-78℃逐滴添加nBuLi(1.6M於己烷類，4.5毫升，7.28毫莫 耳)及攪拌10分鐘。於-78℃一次添加偶氮二羧酸二第三丁基酯(1.54克，6.68毫莫耳)及攪拌20分鐘。然後讓混合物以2小時時間溫熱至室溫。混合物分溶於飽和氯化銨(15毫升)溶液及乙酸乙酯(3x15毫升)。組合有機萃取物以鹽水(20毫升)洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下濃縮。殘餘物藉FCC純化，使用0-20%乙酸乙酯於戊烷，獲得標題化合物呈淡黃色油(1.68克，64%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：0.04(6H,s),0.84(9H,s),1.48(18H,m),3.04(2H,t),3.79(2H,t),7.14-7.24(2H,m),7.42(1H,s).
b. 2-[3-(5-胺基-3-第三-丁基-吡唑-1-基)苯基硫烷基]-乙醇(中間產物3b)
中間產物3a(1.68克，3.37毫莫耳)，特戊醯基乙腈(0.42克，3.37毫莫耳)及濃鹽酸溶液(1.7毫升)於乙醇(10毫升)之混合物回流加熱3小時。冷卻後，pH調整至約7(使用水性飽和碳酸氫鈉)及混合物分溶於水(20毫升)及乙酸乙酯(3x20毫升)。組合有機萃取物以鹽水(20毫升)洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下濃縮。殘餘物藉FCC純化，以20-80%乙酸乙酯於戊烷洗提，獲得標題化合物呈淡黃色油(458毫克，47%)。LCMS(方法1)：Rt 2.35 min,m/z 292[MH+]。
c.{5-第三丁基-2-[3-(2-羥基乙基硫烷基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(中間產物3c)
氯甲酸三氯乙基酯(0.1毫升，0.78毫莫耳)添加至中間產物3b(176毫克，0.60毫莫耳)及DIPEA(0.31毫升，1.81毫莫耳)於THF(10毫升)之溶液內及混合物攪拌3小時。然後混合物分溶於水(15毫升)及乙酸乙酯(3x20毫升)，及組合有機萃取物經脫水(硫酸鈉)及於減壓下濃縮。殘餘物經濕磨(環己烷)及過濾獲得標題化合物呈黃色固體(280毫克，100%)。LCMS(方法1)：Rt 3.93 min,m/z 466/468[MH+]
d. 1-{5-第三丁基-2-[3-(2-羥基乙基硫烷基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(實施例3)
中間產物1g(100毫克，0.31毫莫耳)於DMF(2毫升)之溶液與DIPEA(165微升，0.97毫莫耳)及中間產物3c(145毫克，0.31毫莫耳)於60℃加熱2小時。冷卻後，混合物載荷至SCX-2卡匣上，以甲醇然後以2M氨於甲醇洗提獲得粗產物。藉FCC進一步純化，以0-10%[2M氨於甲醇]於DCM洗提，接著HPLC(以30-95% MeCN於H2O(0.1% HCO2H)洗提)獲得標題化合物呈無色粉末(45毫克)。
LCMS(方法5)：Rt 4.22 min,m/z 640[MH+].1H NMR(400 MHz,CDCL3)：1.33(9H,s),1.42-1.47(6H,m),1.89-1.97(1H,m),2.04-2.13(2H,m),2.21-2.28(1H,m),3.09(2H,m),3.24(1H,m),3.73(2H,m),5.08(1H,m),5.19(1H,m,),5.78(1H,m),6.38(1H,s),6.92(1H,br s),7.01(1H,dd,J 1.92,9.77),7.24-7.34(6H,m),7.40-7.43(2H,m),7.54-7.75(2H,m).
[實施例4]
1-{5-第三丁基-2-[3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
a. 5-第三丁基-2-{3-[2-(四氫-哌喃-2-基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基胺(中間產物4a)
DIAD(847微升，4.32毫莫耳)徐緩添加至3-(5-胺基-3-第三-丁基-1H-吡唑-1-基)酚(至於參考程序參見US2006/35922；500毫克，2.16毫莫耳)，2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙醇(439微升，3.25毫莫耳)及三苯基膦(1.13克，4.32毫莫耳)於 THF(10.0毫升)之溶液及攪拌72小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯(75毫升)及水(75毫升)，及水層以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機層經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發。藉FCC純化，使用5-60%乙酸乙酯於環己烷獲得半純質標題化合物(1.26克)。此產物係未經進一步純化即用於次一反應。LCMS(方法4)：Rt 2.77,m/z 360[MH+]。
b.(5-第三丁基-2-{3-[2-(四氫-哌喃-2-基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(中間產物4b)
標題化合物係始於氯甲酸2,2,2-三氯乙基酯及中間產物4a藉使用類似實施例3步驟c所述程序製備。LCMS(方法4)：Rt 3.85,m/z 536[MH+]。
c. 1-(5-第三丁基-2-{3-[2-(四氫-哌喃-2-基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(中間產物4c)
標題化合物係始於中間產物4b及中間產物1g藉使用類似實施例1步驟h所述的程序製備。LCMS(方法1)：Rt 3.63 mins,m/z=708[MH+]。
d. 1-{5-第三丁基-2-[3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(實施例4)
對甲苯磺酸吡啶鎓(44.0毫克，0.17毫莫耳)添加至中間產物4c(124毫克，0.17毫莫耳)於甲醇(3.0毫升)。2小時後，加入額外量對甲苯磺酸吡啶鎓(100毫克，0.39毫莫耳)及反應攪拌12小時。然後反應加熱至55℃ 2小時，然後冷卻及溶劑體積於減壓下縮小至約1/3體積。殘餘物分溶於乙酸乙酯(50毫升)及飽和碳酸氫鈉(50毫升)。水層萃取入乙酸乙酯(3次)，然後組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)及於減壓下蒸發。產物藉FCC純化，使用0-10% MeOH於DCM，然後進一步藉HPLC純化(C18X-選擇管柱，10-98% MeCN於水，0.1%甲酸)獲得標題化合物(50.0毫克，0.08毫莫耳，47%)。
LCMS(方法5)：Rt 4.04 mins,m/z 624[MH+].1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1.30(9H,s),1.40-1.44(3H,d,J 6.9 Hz),1.44-1.47(3H,d,J 6.9 Hz),1.84-1.98(1H,m),2.00-2.10(2H,m),2.18-2.26(1H,m),3.16-3.26(1H,sp,J 6.9 Hz),3.87-3.92(2H,m),4.03-4.07(2H,m),5.01-5.09(1H,td,J 8.9,5.3 Hz),5.14-5.17(1H,t,J 4.0 Hz),5.47-5.52(1H,br d,J 8.7 Hz),6.29(1H,s)6.60(1H,br s),6.80-6.84(1H,m),6.96-7.00(1H,dd,J 9.9,2.1 Hz),7.07-7.11(2H,m),7.23-7.30(5H,m),7.38-7.40(1H,d,J 1.6 Hz),7.53-7.57(1H,d,J 9.9 Hz).
[實施例5]
1-(5-第三丁基-[1,3,4]二唑-2-基)-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
a. 2,2,2-三氟-N-(1S,4S)-4-羥基-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-乙醯胺(中間產物5a)
使氬氣冒泡通過中間產物1b(8.00克，31.1毫莫耳)及[N-[(1S,2S)-2-(胺基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺醯胺酸基-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]-釕(Strem Chemical公司；0.06克，0.93毫莫耳)於無水DMF(100毫升)之溶液歷時10分鐘。添加甲酸(2.4毫升，62.2毫莫耳) 與三乙基胺(8.60毫升，62.2毫莫耳)之預混組合，及混合物於50℃攪拌24小時。混合物冷卻至室溫及濃縮至約25毫升。加水(70毫升)，所得沈澱經過濾，及以DCM(3×30毫升)及乙醚(30毫升)洗滌，留下固體(4.75克)。濾液經傾析留下深色固體。隨後使用0-30%乙酸乙酯於環己烷藉FCC純化獲得固體。此固體組合首先獲得之固體獲得米色固體(5.93克，74%)。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.60-1.83(2H,m),2.06-2.17(2H,m),4.60(1H,m),5.08(1H,m),5.28(1H,d),7.07(1H,m),7.25(1H,ddd),7.28(1H,ddd),7.50(1H,dd),9.78(1H,d).
b.(1S,4S)-4-胺基-1,2,3,4-四氫-萘-1-酚(中間產物5b)
於中間產物5a(5.55克，2.14毫莫耳)於甲醇(50毫升)之灰色溶液內，添加NaOH(1.28克，32.1毫莫耳)於水(15毫升)及混合物於室溫攪拌3日。又添加NaOH(1.28克，32.1毫莫耳)及褐色溶液攪拌5小時。溶液直接施用至SCX-2管柱，以甲醇洗滌及以2M氨於甲醇洗提，及於減壓下濃縮留下灰色固體。固體以超音波振盪懸浮於DCM(50毫升)，然後過濾及於減壓下乾燥留下淡灰色固體(2.93克，84%)。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.41-1.64(2H,m),2.02-2.13(2H,m),3.82(1H,dd),4.55(1H,dd),5.08(1H,br s),7.13-7.22(2H,m),7.35-7.49(2H,m).
c.(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(中間產物5c)
於氫化鈉(60%於礦油，1.07克，26.8毫莫耳)於無水DMF(20毫升)於室溫於氮下之懸浮液內，以2分鐘時間分成數份添加中間產物5b(1.89克，11.6毫莫耳)，所得褐色溶液攪拌20分鐘。添加中間產物1f(1.60克，8.93毫莫耳)及溶液於60℃攪拌2小時。深褐色溶液冷卻至室溫及於減壓下濃縮。殘餘物藉SCX-2純化，以甲醇(200毫升)洗滌及以2M氨於甲醇洗提，留下深褐色泡沫體(3.21克)。進一步藉FCC純化，使用2-10%[2M NH3於MeOH]於DCM，獲得褐色泡沫體(2.11克，76%)。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.37(3H,d),1.39(3H,d),1.59(1H,m),1.91(1H,m),2.11(1H,m),2.33(1H,m),3.58(1H,sept),3.96(1H,dd),5.55(1H,dd),7.18-7.37(4H,m),7.51(1H,d),7.68(1H,d),8.20(1H,d).
d.(5-第三-丁基-[1,3,4]二唑-2-基)-胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(中間產物5d)
於5-第三丁基-[1,3,4]二唑-2-基胺(Atlantic，141毫克，1.00毫莫耳)及三乙基胺(279微升，2.00毫莫耳)於MeCN(2毫升)之懸浮液內，於室溫(小心：放熱至約40℃)以1分鐘時間分成4份添加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(207微升，1.50毫莫耳)。所得懸浮液攪拌1小時。懸浮液經過濾，固體以MeCN(3毫升)洗滌，及濃縮留下黃褐色糊。藉FCC純化，使用0-2.5% MeOH於DCM，獲得淺土黃色泡沫體(232毫克，73%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1.42(9H,s),4.86(2H,s)。
e. 1-(5-第三丁基-[1,3,4]二唑-2-基)-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(實施例5)
中間產物5d(83.1毫克，0.263毫莫耳)，中間產物5c(80.6毫克，0.250毫莫耳)及DIPEA(54.4微升，0.313毫莫耳)於DMF(2毫升)之溶液於125℃攪拌45分鐘。冷卻後，混合物於減壓下濃縮獲得褐色油。此油懸浮於水(5毫升)及以DCM(2×5毫升)萃取。組合有機相通過斥水性玻璃料及於減壓下濃縮留下褐色油。使用0-8%甲醇於乙酸乙酯藉FCC純化，接著濕磨(乙醚)獲得淺土黃色固體(99.6毫克)。進一步藉HPLC純化(10-98% MeCN於H2O，0.1% HCO2H)獲得標題 化合物呈絮凝白色固體(25.9毫克，21%)。LCMS(方法5)：Rt 3.77 min,m/z 490[MH+]。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1.39(9H,s),1.52(3H,d),1.55(3H,d),2.00(1H,m),2.21-2.36(2H,m),2.43(1H,m),3.32(1H,sept),5.28-5.34(2H,m),7.12(1H,dd),7.30-7.38(3H,m),7.47-7.50(2H,m),7.73(1H,d),8.35(1H,br s),8.49(1H,br d).
[實施例6]
1-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-3-(1-對甲苯基-1H-吡唑-4-基)-脲
a. 4-硝基-1-對-甲苯基-1H-吡唑(中間產物6a)
於4-甲苯基二羥硼酸(544毫克，4.00毫莫耳)，4-硝基吡唑(226毫克，2.00毫莫耳)，乙酸銅(II)(545毫克，3.00毫莫耳)及4埃篩(1.5克)於DCM(15毫升)內於室溫添加吡啶(0.32毫升，4毫莫耳)及攪拌5小時。混合物通過矽藻土過濾，以DCM洗滌，然後蒸發至乾。殘餘物藉FCC純化，以0-30%乙酸乙酯於環己烷洗提，獲得標題化合物呈白色固體(126毫克，31%)。LCMS(方法3)：Rt 3.93 min,m/z 204.1[MH-]。
b. 4-胺基-1-對-甲苯基-1H-吡唑(中間產物6b)
中間產物6a(212毫克，1.04毫莫耳)溶解於乙醇(20毫升)，然後以10%鈀/碳於氫氣環境下氫化4小時。然後混合物通過矽藻土過濾，以乙醇洗滌，及蒸發至乾。殘餘物藉FCC純化，以0-10% MeOH於DCM洗提獲得標題化合物呈淡褐色固體(154毫克，86%)。LCMS(方法3)：Rt 1.92 min,m/z 174.1[MH-]。
c.(1-對甲苯基-1H-吡唑-4-基)-胺基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(中間產物6c)
中間產物6b(150毫克，0.87毫莫耳)溶解於DCM(10毫升)使用冰浴冷卻，然後以三乙基胺(0.18毫升，1.30毫莫耳)及氯甲酸三氯乙酯(0.15毫升，1.08毫莫耳)循序處理。混合物以冷卻攪拌45分鐘然後蒸發至乾。殘餘物藉FCC純化，以0-30%乙酸乙酯於環己烷洗提，獲得標題化合物呈米色固體(286毫克，95%)。LCMS(方法3)：Rt 4.25 min,m/z 348/350/352[MH+]。
d. 1-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-3-(1-對甲苯基-1H-吡唑-4-基)-脲(實施例6)
中間產物6c(65.0毫克，0.19毫莫耳)，中間產物5c(50.0毫 克，0.155毫莫耳)及DIPEA(0.127毫升，0.8毫莫耳)於DMF(1毫升)之溶液於110℃加熱75分鐘及於50℃加熱64小時。冷卻後，混合物經濃縮至乾，及殘餘物藉FCC純化，以0-10%甲醇於DCM洗提獲得不純的產物(63毫克)。藉HPLC(方法6)進一步純化獲得標題化合物呈白色固體(45毫克，56%)。
LCMS(方法5)：Rt 4.06 min,m/z 522.1[MH+].1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.36-1.41(6H,m),1.76-1.85(1H,m),1.98-2.08(1H,m),2.13-2.28(2H,m),2.33(3H,s),3.59(1H，五峰，J 6.8),4.96-5.03(1H,m),5.62(1H,t,J 4.6),6.74(1H,d,J 8.5),7.24(1H,dd,J 9.9,2.1),7.26-7.46(6H,m),7.62-7.66(2H,m),7.68(1H,s),7.70(1H,dd,J 9.9,0.8),8.24(1H,br d),8.26(1H,s),8.31(1H,s).
[實施例7]
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲標題化合物係始於4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(Aldrich)藉使用類似實施例5所述程序製備。LCMS(方法5)：Rt 4.72 min,m/z 544[MH+]；1H
NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.38(3H,d),1.40(3H,d),1.83(1H,m),2.04(1H,m),2.21(2H,m),3.58(1H,sept),5.00(1H,m),5.62(1H,m),6.84(1H,d),7.24(1H,dd),7.30-7.41(3H,m),7.44(1H,d),7.56(1H,d),7.58(1H,d),7.70(1H,d),8.13(1H,m),8.24(1H,d),8.83(1H,s).
[實施例8]
1-(3-第三丁基-[1,3,4]二唑-5-基)-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
標題化合物係始於3-第三丁基-1,2,4-二唑-5-胺(Enamine)使用類似實施例5所述程序製備。LCMS(方法5)：Rt 4.12 min,m/z 490[MH+]；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1.25(9H,s),1.50(3H,d),1.54(3H,d),1.99(1H,m),2.22-2.34(2H,m),2.52(1H,m),3.29(1H,sept),5.27(1H,ddd),5.36(1H,dd),7.16(1H,dd),7.32-7.41(3H,m),7.49(1H,d),7.52(1H,d),7.75(1H,dd),8.64(1H,d),8.76(1H,s).
[實施例9]
1-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
標題化合物係始於1-第三丁基-1H-吡唑-4-胺(Enamine)使用類似實施例5所述程序製備。LCMS(方法5)：Rt 3.50 min,m/z 488[MH+]；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1.46(3H,d),1.49(3H,d),1.56(9H,s),1.89(1H,m),2.10-2.27(2H,m),2.38(1H,m),3.28(1H,sept),5.22(1H,ddd),5.28(1H,dd),5.49(1H,br s),6.63(1H,br s),7.14(1H,dd),7.26-7.36(3H,m),7.39(1H,d),7.45(1H,d),7.48(1H,m),7.60(1H,d),7.71(1H,s).
[實施例10]
1-[5-第三丁基-2-(2-羥基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
a. 2-(5-胺基-3-第三-丁基-吡唑-1-基)-乙醇(中間產物10a)
4,4-二甲基-3-側氧基-戊烷甲腈(5.00克，40.0毫莫耳)，濃鹽酸(0.1毫升)及2-肼基乙醇(2.98毫升，44.0毫莫耳)於乙醇(40毫升)之溶液回流20小時。然後反應混合物於減壓下濃縮。所得油狀固體以環己烷(30毫升)洗滌，溶解於甲醇(5毫升)及水(5毫升)及凍乾獲得標題化合物呈白色粉末(7.13克，97%)。LCMS(方法3)：Rt 0.43 min,m/z 184[MH+]。
b. 5-第三丁基-2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)乙 基]-2H-吡唑-3-基胺(中間產物10b)
中間產物10a(1.00克，5.46毫莫耳)，第三丁基-二甲基-氯矽烷(823毫克，5.46毫莫耳)及咪唑(774毫克，11.38毫莫耳)於DMF(9毫升)之溶液於室溫於氮氣環境下攪拌18小時。添加額外第三丁基二甲基氯矽烷(823毫克，5.46毫莫耳)及咪唑(774毫克，11.38毫莫耳)至反應混合物及攪拌6小時。反應混合物以NH4Cl飽和水溶液(10毫升)及DCM(10毫升)稀釋。分離各層及水層以DCM(3×10毫升)萃取。組合有機層經脫水(硫酸鎂)，過濾，於減壓下濃縮及藉FCC純化，使用0-50%乙酸乙酯於環己烷，獲得標題化合物(1.15克，70%)。LCMS(方法3)：Rt 3.06,3.23 min,m/z 298[MH+]。
c.{5-第三丁基-2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-2H-吡唑-3-基}胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(中間產物10c)
於中間產物10b(1.14克，3.85毫莫耳)及三乙基胺(0.80毫 升，5.77毫莫耳)於THF(38毫升)之溶液內，於0℃逐滴添加2,2,2-三氯氯甲酸酯(583微升，4.23毫莫耳)及然後以1小時時間溫熱至室溫。任反應混合物又靜置18小時。混合物以稀氯化銨飽和水溶液(10毫升)及DCM(10毫升)稀釋。分離各層及水層以DCM萃取(3×10毫升)。組合有機層經脫水(硫酸鎂)，過濾，於減壓下濃縮及藉FCC純化三次，使用0-30%乙酸乙酯於環己烷，獲得標題化合物呈黃色油(354毫克，19%)。Rf=0.6(50% EtOAc於環己烷)；1H NMR(300 MHz,CDCl3)：0.02(s,6H),0.81(s,9H),1.23(s,9H),3.88(t,J=4.5 Hz,2H),4.15(t,J=4.5 Hz,2H),4.77(s,2H),6.16(s,1H),8.30(br s,1H).
d. 1-{5-第三丁基-2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(中間產物10d)
中間產物10c(176毫克，0.37毫莫耳)，中間產物1g(100毫克，0.31毫莫耳)及DIPEA(0.16毫升，0.93毫莫耳)於THF(2毫升)之溶液於60℃加熱19小時。反應混合物以水(5毫升)及DCM(5毫升)稀釋。分離各層及水層以DCM(3×5毫升)萃取。 組合有機層經脫水(硫酸鎂)，過濾，減壓下濃縮及然後藉FCC純化，使用0-5%[2M NH3於MeOH]於DCM，獲得標題化合物呈白色粉末(108毫克，19%)。Rf=0.4(5%[2M NH3於MeOH]於DCM)；LCMS(方法3)：Rt 4.27 min,m/z 646[MH+]。
e. 1-[5-第三丁基-2-(2-羥基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(實施例10)
於中間產物10d(100毫克，0.15毫莫耳)於THF(2毫升)之溶液內，於室溫添加TBAF(1M於THF，0.23毫升，0.23毫莫耳)及攪拌10分鐘。反應混合物以水(5毫升)及DCM(5毫升)稀釋。分離各層及水層以DCM(3×5毫升)萃取。組合有機層經脫水(硫酸鎂)，過濾，於減壓下濃縮及然後藉FCC使用0-5%[2M NH3於MeOH]於DCM純化。殘餘物以水洗滌及藉HPLC(30%-100% MeCN於水，0.1%甲酸)純化獲得標題化合物呈白色粉末(47毫克，57%)。Rf=0.2(5%[2M NH3於MeOH]於DCM)LCMS(方法5)：Rt 3.59 min,m/z 532[MH+]。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1H NMR(300 MHz,CDCl3)：1.25(s,9H),1.43(d,J=6.9 Hz,3H),1.46(d,J=6.9 Hz,3H),1.92-2.30(m,4H),3.25(p,J=6.9 Hz,1H),3.95(t,J=4.7 Hz,2H),4.15(dd,J=5.3,3.5 Hz,2H),5.09-5.16(m,1H),5.92(d,J=8.0 Hz,1H),6.12(s,1H),6.92(dd,J=9.8,1.9 Hz,1H),7.22-7.27(m,2H),7.33(td,J=5.8,3.0 Hz,1H),7.40(s,1H),7.43(br s,2H),7.47(d,J=7.8 Hz,1H),7.70(s,1H).
[實施例11]
1-[5-第三丁基-2-(4-羥基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
標題化合物係始於[4-(5-胺基-3-第三丁基-1H-吡唑-1-基)苯基]甲醇(有關參考程序請參見WO2011070368)使用類似實施例3所述程序製備。
LCMS(方法5)：Rt 4.01 min,m/z 594.2[MH+]；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1.30(9H,s),1.37-1.40(3H,d,J 6.9 Hz),1.40-1.43(3H,d,J 6.9 Hz),1.84-1.96(1H,m),2.00-2.10(2H,m),2.16-2.25(1H,m),3.17-3.24(1H,sp,J 6.9 Hz),4.60(2H,s),5.01-5.09(1H,td,J 9.0,5.6 Hz),5.14-5.19(1H,t,J 3.9 Hz),5.70-5.78(1H,br s),6.32(1H,s),6.86(1H,br s),6.95(1H,dd,J 9.8,2.0 Hz),7.23-7.31(5H,m),7.39-7.46(4H,m).
[實施例12]
1-{5-第三丁基-2-[3-(4,4-二氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
a. 1-(3-溴-苯甲基)-4,4-二氟-哌啶(中間產物12a)
3-溴苯甲基溴(3.43克，13.73毫莫耳)，4,4-二氟-哌啶鹽酸(2.20克，13.97毫莫耳)及碳酸鉀(4.82克，34.86毫莫耳)於乙腈(50毫升)之混合物於室溫攪拌16小時。混合物經過濾及蒸發，殘餘物分溶於水(30毫升)及乙酸乙酯(3x30毫升)。組合有機萃取物以水(2x50毫升)洗滌及脫水(硫酸鈉)。溶劑經蒸發獲得標題化合物呈無色油(3.96克，99%)。LCMS(方法1)：Rt 1.89 min,m/z=290/292[MH+]。
b. 1-{3-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}肼-1,2-二羧酸二第三丁基酯(中間產物12b)
正丁基鋰(1.6 M於己烷類，4.5毫升，7.28毫莫耳)於-78℃於氮氣下逐滴添加至中間產物12a(1.98克，6.82毫莫耳)於無水THF(15毫升)之經攪拌之溶液內。混合物於-78℃攪拌10分鐘，然後一次添加偶氮二羧酸二第三丁酯(1.73克，7.51毫莫耳)。混合物於-78℃攪拌20分鐘，然後任其以20分鐘時間溫熱至室溫。然後混合物分溶於飽和氯化銨溶液(15毫升)及乙酸乙酯(3x20毫升)。組合有機萃取物以鹽水(20毫升)洗滌及脫水(硫酸鈉)。蒸發去除溶劑及殘餘物藉FCC純化，以 0-100%乙酸乙酯於戊烷洗提，獲得標題化合物呈淡黃色油(1.30克，43%)。LCMS(方法1)：Rt 2.54 min,m/z 442[MH+]。
c. 5-第三丁基-2-[3-(4,4-二氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基胺(中間產物12c)
中間產物12b(1.30克，2.93毫莫耳)，特戊醯基乙腈(0.37克，2.94毫莫耳)與濃鹽酸(1.5毫升)於乙醇(10毫升)之混合物回流加熱3小時。冷混合物以水性飽和碳酸氫鈉調整至約pH 7，混合物分溶於水(15毫升)及乙酸乙酯(3x15毫升)。組合有機萃取物以鹽水(20毫升)洗滌及脫水(硫酸鈉)。蒸發去除溶劑及殘餘物藉FCC純化，以0-100%乙酸乙酯於戊烷洗提獲得標題化合物呈淡黃色固體(450克，43%)。LCMS(方法1)：Rt 1.93 min,m/z 349[MH+]。
d.{5-第三丁基-2-[3-(4,4-二氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(中間產物12d)
氯甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.077毫升，0.57毫莫耳)添加至中間產物12c(200毫克，0.57毫莫耳)及DIPEA(0.31毫升，1.81 毫莫耳)於THF(5毫升)之溶液內，及混合物攪拌3小時。然後混合物分溶於水(10毫升)及乙酸乙酯(3x15毫升)及組合有機萃取物經脫水(硫酸鈉)。蒸發去除溶劑及殘餘物於戊烷下濕磨及過濾獲得標題化合物呈黃色固體(215毫克，72%)。LCMS(方法1)：Rt 2.89 min,m/z=523/525[MH+]。
e. 1-{5-第三丁基-2-[3-(4,4-二氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(實施例12)標題化合物係使用中間產物12d及中間產物1g以類似實施例1步驟h所述程序製備。LCMS(方法5)：Rt 2.52 min,m/z=697[MH+]；1H NMR(300 MHz,CDCl3)：1.33(9H,s),1.48(6H,dd,J 7.0,13.0 Hz),1.90-2.15(8H,m),2.24-2.31(1H,m),2.56(4H,br s),3.21-3.31(1H,m),3.59(2H,br s),5.06-5.13(1H,m),5.18-5.21(1H,m),5.34(1H,br s),6.30(1H,br s),6.36(1H,br s),7.03-7.06(1H,m),7.29(4H,br s),7.39-7.47(3H,m),7.53(1H,br s),7.62-7.65(1H,m).
[實施例13]
1-(5-第三丁基-2-{4-[2-(4-甲基哌-1-基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲，甲酸鹽
a. 5-第三丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(中間產物13a)
4,4-二甲基-3-側氧基-戊烷甲腈(14.28克，114毫莫耳)及4-甲氧基苯基肼(19.89克，114毫莫耳)溶解於絕對乙醇(170毫升)與冰醋酸(5.0毫升)之混合物內，然後加熱至回流3小時，隨後讓其於室溫放置隔夜。所得紅/褐色固體經過濾去除，然後濾液以水(500毫升)稀釋，及以880氨溶液鹼化至pH=5。此水溶液萃取入乙醚(3x)內。組合有機相經脫水(硫酸鎂)及於減壓下蒸發呈褐色油。濕磨(戊烷)獲得標題化合物呈淺紫/褐色固體(23.07克，94.1毫莫耳，82%)。LCMS(方法1)：Rt 2.87 min,m/z=246/247[MH+]。
b. 4-(5-胺基-3-第三丁基-吡唑-1-基)-酚(中間產物13b)
中間產物13a(10.0克，40.8毫莫耳)溶解於DCM(80.0毫升)及分成數份添加三氯化鋁(28.0克，204.0毫莫耳)。反應加熱至回流歷時4小時。分成數份添加額外三氯化鋁(28.0克，204.0毫莫耳)及反應回流加熱隔夜。冷卻後，混合物分成數份小心添加至飽和水性碳酸氫鈉(300毫升)。混合物以乙酸乙酯(300毫升)萃取及分離。水層於減壓下過濾及以1N鹽酸酸化至pH=7。然後此水層再度萃取入乙酸乙酯，及有機萃取物經脫水(硫酸鎂)及於減壓下蒸發。藉FCC純化，使用0-40%乙酸乙酯於DCM，獲得標題化合物(5.0克，21.6毫莫耳，53%)。LCMS(方法1)：Rt 2.77 min,m/z 232/233[MH+]。
c. 5-第三丁基-2-{4-[2-(4-甲基哌-1-基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基胺(中間產物13c)
於中間產物13b(1.15克，5.0毫莫耳),2-(4-甲基-哌-1-基)-乙醇(864毫克，6.0毫莫耳)及三苯基膦(2.62克，10.0毫 莫耳)於THF(10毫升)之溶液內逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯(2.0克，10.0毫莫耳)及攪拌75分鐘。混合物以乙醚(50毫升)稀釋及以10%水性檸檬酸溶液(2x)萃取。組合水層以固體碳酸鉀鹼化至pH=9。然後水層以乙酸乙酯(3x)萃取。組合乙酸乙酯層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下蒸發。使用0-12%[9：1 MeOH/880氨]於DCM藉FCC純化。所得產物經結晶(乙醚)獲得標題化合物(270毫克，0.756毫莫耳，15%)。LCMS(方法1)：Rt 2.31,1.72 min,m/z 358/359[MH+]。
d.(5-第三丁基-2-{4-[2-(4-甲基哌-1-基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-N,N-貳-胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(中間產物13d)
氯甲酸三氯乙基酯(144毫克，0.68毫莫耳)逐滴添加至中間產物13c(115毫克，0.34毫莫耳)及二異丙基乙基胺(129毫克，1.0毫莫耳)於THF(4毫升)之溶液及攪拌2小時。此混合物以乙酸乙酯(25毫升)稀釋及以水、鹽水洗滌及脫水(硫酸鎂)及於減壓下蒸發獲得標題化合物(240毫克，0.34毫莫耳，100%)。LCMS(方法1)：Rt 3.02 min,m/z=708[MH+]。
e. 1-(5-第三丁基-2-{4-[2-(4-甲基哌-1-基)-乙氧基]-苯 基}-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲，甲酸鹽(實施例13)
中間產物1g(95毫克，0.295毫莫耳)及中間產物13d(175毫克，0.33毫莫耳)於DMF(0.50毫升)及二異丙基乙基胺(110毫克，0.85毫莫耳)之混合物加熱至60℃ 3小時。溶液載荷至SCX-2卡匣上，以甲醇洗滌及以2M氨於甲醇洗提。所得殘餘物藉HPLC純化(C18 X-選擇管柱，10-30% MeCN於H2O，0.1%甲酸)獲得標題化合物(15毫克，6.4%)。LCMS(方法5)：Rt 3.34 mins,m/z=706.4[MH+]。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1.34(9H,s),1.48(6H,dd,J 7.0,16.4 Hz),1.90-2.30(4H,m),2.40(3H,s),2.75(8H,br s),2.91(2H,t,J 5.3 Hz),3.28(1H,m),4.11(2H,t,J 5.3 Hz),5.10(1H,m),5.20(1H,t,J 4.0 Hz),6.16(1H,br d),6.39(1H,s),6.89(2H,d,J 9.0 Hz),7.04(1H,dd,J 2.1,10.0 Hz),7.18(1H,br s),7.25-7.34(2H,m),7.36-7.40(3H,m),7.47(1H,m),7.60(1H,d,J 10.1 Hz),8.14(1H,br s).
[實施例14]
1-[5-第三丁基-2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
a. 4-(5-胺基-3-第三丁基-吡唑-1-基)-苯甲腈(中間產物14a)
4-氰基苯基肼鹽酸鹽(1.70克，10.0毫莫耳)及4,4-二甲基-3-側氧基戊烷甲腈(1.31克，10.5毫莫耳)於乙醇(25毫升)之乳霜狀懸浮液回流攪拌4小時，然後於室溫攪拌64小時，及再度回流24小時。混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮及分溶於水(50毫升)及乙酸乙酯(75毫升)。有機相以鹽水(50毫升)洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮獲得橙色固體(2.28克，95%)。LCMS(方法3)：Rt 3.45 min,m/z 241[MH+]。
b.[5-第三丁基-2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(中間產物14b)
於中間產物14a(2.28克，9.49毫莫耳)於乙酸乙酯(25毫升)及水性氫氧化鈉溶液(1M，23.7毫升，23.7毫莫耳)之懸浮液內以2分鐘時間逐滴添加氯甲酸2,2,2-三氯乙基酯(1.57毫升，11.4毫莫耳)。形成的沈澱於15分鐘後再度溶解，然後橙色溶液於室溫攪拌90分鐘。添加氯甲酸2,2,2-三氯乙基酯 (0.391毫升，2.85毫莫耳)及橙色混合物於室溫攪拌16小時。分離各層，水層以乙酸乙酯(25毫升)萃取。組合有機萃取物以鹽水(25毫升)洗滌，脫水(硫酸鈉)，濃縮及於減壓下過濾，留下橙紅色油。從環己烷再結晶獲得灰白色固體(3.12克，79%)。LCMS(方法3)：Rt 4.46 min,m/z 415,417[MH+]。
c. 1-[5-第三丁基-2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(實施例14)
中間產物14b(61.6毫克，0.148毫莫耳)，中間產物5c(43.4毫克，0.135毫莫耳)及DIPEA(0.029毫升，0.169毫莫耳)於二-DMF(3：1，2.0毫升)之溶液於60℃攪拌18小時。加水(3毫升)，然後混合物以DCM-MeOH(9：1，2×3毫升)萃取。組合有機相通過斥水性玻璃料及於減壓下濃縮留下橙色油。使用2-8%甲醇於DCM進行FCC，獲得標題化合物於凍乾後呈白色固體(35.0毫克，44%)。LCMS(方法5)：Rt 4.46 min,m/z 589[MH+]。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.28(9H,s),1.37(3H,d,J 7.1),1.39(3H,d,J 7.1),1.75(1H,m),2.01(1H,m),2.09-2.22(2H,m),3.57(1H,sept,J 6.9),4.88(1H,m),5.58(1H,t,J 4.5),6.38(1H,s),7.06(1H,d,J 8.2),7.23(1H,dd,J 9.9,2.2),7.27(1H,d,J 7.3),7.29-7.38(2H,m),7.42(1H,d,J 7.5),7.69(1H,dd,J 9.9,0.9),7.75(2H,d,J 8.9),7.96(2H,d,J 8.7),8.21(2H,s).
[實施例15]
1-[5-第三丁基-2-(4-羥基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4S)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
標題化合物係始於[4-(5-胺基-3-第三丁基-1H-吡唑-1-基)苯基]甲醇(有關參考程序請參見WO2011070368)使用類似實施例5所述程序製備。LCMS(方法5)：Rt 4.01 min,m/z 594.2[MH+]。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.27(9H,s),1.37(3H,d,J 7.2),1.38(3H,d,J 7.2),1.74(1H,m),2.01(1H,m),2.11-2.16(2H,m),3.56(1H,m),4.55(2H,d,J 3.1),4.89(1H,m),5.29(1H,s),5.57(1H,t,J 3.9),6.33(1H,s),7.04(1H,d,J 8.1),7.22(1H,dd,J 9.9,2.1),7.35-7.44(8H,m),7.68(1H,m),8.02(1H,s),8.21(1H,d,J 2.0).
[實施例16]
1-(5-第三丁基-2-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
a. 4-肼基-哌啶-1-羧酸苯甲基酯(中間產物16a)
1-CBZ-4-哌啶酮(2.92克，12.5毫莫耳)及肼水合物(2.01毫升，18.8毫莫耳)於甲醇(25毫升)之溶液於50℃攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫及添加NaBH4(1.18克，31.3毫莫耳)(小心：氣體的逸放及放熱至約45℃)。溶液於室溫冷卻30分鐘，然後於50℃冷卻18小時。冷溶液於減壓下濃縮，懸浮於水(25毫升)及以DCM(2×25毫升)萃取。組合有機相通過斥水性玻璃料及於減壓下濃縮獲得澄清油。使用0-10%[2H NH3於MeOH]於DCM進行FCC，獲得標題化合物呈澄清油(1.80克，58%)。LCMS(方法3)：Rt 2.03 min,m/z 250[MH+]。
b. 4-(5-胺基-3-第三丁基-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸苯甲基酯(中間產物16b)
中間產物16a(1.80克，7.22毫莫耳)，4,4-二甲基-3-側氧基戊烷甲腈(1.08克，8.66毫莫耳)及鹽酸(4 M於二，2.70毫升，10.8毫莫耳)於乙醇(25毫升)之黃色溶液回流攪拌4小時。冷溶液施用至SCX-2卡匣(50克)，以甲醇(100毫升)洗滌。產物以2M氨於甲醇(100毫升)洗提，於減壓下濃縮留下黃色油(772毫克)。使用0-5%甲醇於DCM進行FCC獲得標題化合物呈黃色膠狀物(550毫克，21%)。LCMS(方法3)：Rt 2.88 min,m/z 357[MH+]。
c. 4-[3-第三丁基-5-(2,2,2-三氯-乙氧基甲醯基胺基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸苯甲酯(中間產物16c)
於中間產物16b(550毫克，1.54毫莫耳)於水性氫氧化鈉溶液(1M，3.85毫升，3.85毫莫耳)及乙酸乙酯(5毫升)之溶液內於室溫以超過2分鐘時間添加氯甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.32毫升，2.31毫莫耳)，然後混合物激烈攪拌30分鐘。水層以乙酸乙酯(10毫升)萃取，然後組合有機層以鹽水(10毫升)洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮獲得黃褐色油。使用0-30%乙酸乙酯於環己烷之FCC獲得標題化合物呈白色泡沫體(337毫克，41%)。LCMS(方法3)：Rt 4.81 min,m/z 531，533[MH+]。
d. 4-(3-第三丁基-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸苯甲基酯(中間產物16d)
中間產物16c(337毫克，0.634毫莫耳)，中間產物1g(195毫克，0.603毫莫耳)及DIPEA(0.131毫升，0.754毫莫耳)於 DMF(5毫升)之褐色溶液於100℃攪拌90分鐘。冷溶液於減壓下濃縮，懸浮於水(5毫升)及以DCM(2×5毫升)萃取。組合有機層通過斥水性玻璃料及於減壓下濃縮留下褐色膠狀物。使用4.5%甲醇於DCM之FCC獲得標題化合物呈黃褐色油(364毫克，86%)。LCMS(方法3)：Rt 3.96 min,m/z 705[MH+]。
e. 1-(5-第三丁基-2-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(實施例16)
中間產物16d(165毫克，0.234毫莫耳)，Pd/C(10%，16毫克)及2M氨於甲醇(0.117毫升，0.234毫莫耳)於乙腈(5毫升)之懸浮液於氮下經減壓及使用氫氣沖洗兩次，然後於室溫攪拌8小時。懸浮液通過矽藻土過濾，然後濾餅以乙醇(10毫升)洗滌。組合有機相於減壓下濃縮至約0.5毫升體積，然後施用至SCX-2卡匣(5克)且以甲醇(5毫升)洗滌。產物以2M氨於甲醇(25毫升)洗提；於減壓下濃縮留下淡黃色固體，使用乙醚(10毫升)濕磨留下淺土黃色固體(121毫克)。此材料半量藉HPLC純化(XBridge C18，25-98% MeCN於H2O，0.1% NH4OH)獲得標題化合物於凍乾後呈白色固體(20.0毫克，15%)。LCMS(方法5)：Rt 3.16 min,m/z 571[MH+]。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.16(9H,s),1.33(3H,d,J 6.8),1.35(3H,d,J 6.8),1.68(2H,m),1.79(2H,m),1.91(2H,m),2.09(2H,m),2.47(2H,m),2.98(2H,d,J 12.3),3.50(1H,sept,J 6.8),3.92(1H,m),4.82(1H,m),5.51(1H,t,J 4.5),5.97(1H,s),6.88(1H,d,J 8.6),7.14(1H,dd,J 9.9,2.1),7.26(1H,m),7.31-7.38(3H,m),7.65(1H,dd,J 9.8,0.8),8.07(1H,br s),8.18(1H,d,J 2.0).
[實施例17]
1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
實施例16(半粗產物，假設64.8毫克，0.114毫莫耳)及甲醛(37%於水，0.092毫升，1.14毫莫耳)於DCM(2毫升)之混合物於室溫攪拌10分鐘，然後循序添加乙酸(0.013毫升，0.227毫莫耳)及NaBH(OAc)3(48.1毫克，0.227毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌3小時。溶液於減壓下濃縮至約0.5毫升體積，施用至SCX-2卡匣(2克)及以甲醇(15毫升)洗滌。產物以2M氨於甲醇(10毫升)洗提；於減壓下濃縮留下淡黃色固體(82.6毫克)。HPLC(Xbridge C18，30-98% MeCN於H2O，0.1% NH4OH)獲得標題化合物於凍乾後呈白色固體(30.8毫克，46%)。LCMS(方法5)：Rt 3.18 min,m/z 585[MH+]。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.21(9H,s),1.38(H,d,J 6.8),1.40(3H,d,J 6.8),1.75(2H,t,J 12.2),1.91-2.04(6H,m),2.07-2.17(2H,m),2.18(3H,s),2.87(2H,d,J 10.6),3.58(1H,sept,J 6.8),3.88(1H,m),4.88(1H,m),5.56(1H,t,J 4.7),6.02(1H,s),6.89(1H,d,J 8.6),7.19(1H,dd,J 9.8,2.1),7.31(1H,m),7.36-7.43(3H,m),7.70(1H,d,J 9.8),8.06(1H,s),8.22(1H,d,J 2.0).
[實施例18]
1-[5-第三丁基-2-(2-啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
於實施例10(136毫克，0.26毫莫耳)及三乙基胺(0.11毫升，0.77毫莫耳)於DCM(2.5毫升)之經攪拌之溶液內於0℃於氮下添加甲烷磺醯氯(31微升，0.31毫莫耳)。15分鐘後，反應混合物溫熱至室溫。15分鐘後，添加水(5毫升)及DCM(5毫升)。分離各層及水層以DCM萃取。組合有機層經脫水，過濾，減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於THF(2.5毫升)，然後循序添加DIPEA(49微升，0.28毫莫耳)及啉(67微升，0.77毫莫耳)。所得混合物回流加熱21小時。反應混合物冷卻至室溫，然後添加水(5毫升)及DCM(5毫升)。分離各層及水層 以DCM(3×5毫升)萃取。組合有機層經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉FCC純化，使用0-10%[2M NH3於MeOH]於DCM，及然後藉製備性HPLC純化(Gemini C18管柱，20%-98% MeCN於H2O，0.1% HCO2H，20分鐘)獲得標題化合物凍乾後呈白色粉末(64毫克，41%)。LCMS(方法5)：Rt 3.21 min,m/z 601[MH+]。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1.22(9H,s),1.47(3H,d,J 6.9),1.50(3H,d,J 6.9),2.00-2.12(3H,m),2.25-2.31(1H,m),2.53-2.56(4H,m),2.68-2.70(2H,m),3.28(1H,m),3.80(4H,t,J 4.7),4.16(2H,t,J 4.7),5.12-5.15(1H,m),5.20(1H,d,J 4.2),5.46(1H,d,J 8.8),5.89(1H,s),7.09(1H,dd),7.27-7.30(2H,m),7.36-7.40(1H,m),7.45(1H,d,J 2.0),7.47(1H,d,J 7.9),7.67(1H,dd,J 9.9,0.8),9.43(1H,s).
[實施例19]
1-(5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-7-氟-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
a.(1R,4S)-4-胺基-6-氟-1,2,3,4-四氫-萘-1-醇(中間產物19a)
於2,2,2-三氟-N-((1S,4R)-7-氟-4-羥基-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-乙醯胺(以類似WO 2009/048474所述程序合成)(2.31克，8.34毫莫耳)於甲醇(22.5毫升)之溶液內添加氫氧化鈉(0.834克，20.8毫莫耳)於水(15毫升)之溶液，混合物於室溫攪拌65小時。混合物於減壓下濃縮，然後施用至SCX-2卡匣(50克)，以甲醇洗滌然後使用0.2-1M氨於甲醇洗提鹼性成分。含產物之洗提分經組合及於減壓下濃縮。殘餘物藉FCC純化，使用0-10%[2M NH3於MeOH]於DCM，獲得標題化合物(1.29克，86%)。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)：1.60-2.15(6H,m),3.62-3.71(1H,m),4.49(1H,t,J 4.7),5.15(1H,br s),6.98(1H,dt,J 8.6,2.8),7.28(1H,dd,J 10.7,2.8),7.36(1H,dd,J 8.6,6.2).
b.(1S,4R)-7-氟-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(中間產物19b)
中間產物19a(837毫克，4.62毫莫耳)於氬下溶解於無水DMF(15毫升)，然後添加NaH(60%於礦油，556毫克，13.9毫莫耳)，及混合物攪拌15分鐘。添加中間產物1f(893毫克，4.99毫莫耳)，及反應於60℃加熱2小時。反應經冷卻，藉加水淬熄及以DCM(4×30毫升)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉FCC純化，以0-20%[2M NH3於MeOH]於DCM洗提，獲得標題化合物 (429毫克，27%)。LCMS(方法3)：Rt 1.96,m/z 363[MNa+]。
c. 1-(5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-7-氟-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(實施例19)
中間產物19b(85.0毫克，0.250毫莫耳)及(5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(US2004/192653，99毫克，0.300毫莫耳)溶解於1,4-二(3毫升)及DIPEA(70微升，0.400毫莫耳)。反應回流加熱1.75小時，然後又加入(5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(35毫克，0.100毫莫耳)及DIPEA(3滴)。又經4小時後，混合物於減壓下濃縮。殘餘物使用0-15% MeOH於DCM藉FCC純化獲得不純的產物(82毫克)。藉HPLC進一步純化兩次(C18 X-選擇管柱，40-98% MeCN於H2O，0.1% HCO2H)獲得標題化合物於凍乾後呈白色粉末(44毫克，34%)。LCMS(方法5)：Rt 3.83 min,m/z 520.1[MH+]。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.21(9H,s),1.35-1.43(6H,m),1.85-2.25(4H,m),3.51-3.62(4H,m),4.80-4.91(1H,m),5.50-5.57(1H,m),6.02(1H,s),7.09(1H,d,J 8.8),7.11-7.17(2H,m),7.20(1H,dd,J 9.6,2.2),7.44-7.50(1H,m),7.69(1H,d,J 9.6),8.22(1H,br d),8.40(1H,s).
[實施例20]
1-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-3-(2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲
a.(2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-胺基甲酸-2,2,2-三氯-乙基酯(中間產物20a)
NaOH(107毫克，2.67毫莫耳)添加至2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(參考程序請參見WO2009/150614，346毫克，2.00毫莫耳)於水(1毫升)及乙酸乙酯(4毫升)之經攪拌的溶液內。混合物冷卻至0℃及添加氯甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(385微升，2.80毫莫耳)。於0℃持續攪拌30分鐘及然後於室溫攪拌2小時。混合物分溶於水及乙酸乙酯。有機相以鹽水洗滌及於減壓下濃縮至乾獲得標題化合物呈橙色殘餘物。LCMS(方法3)：Rt 3.90 min,m/z 348,350[MH+]。
b. 1-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-3-(2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲(實施例20)
中間產物1g(50.0毫克，0.16毫莫耳)，中間產物20a(54.0毫克，0.16毫莫耳)及DIPEA(54.0微升，0.31毫莫耳)於DMF(2.5毫升)之混合物加熱至100℃歷1小時。於冷卻後，混合物分溶於乙酸乙酯及水，然後萃取入乙酸乙酯(3次)。 組合有機萃取物以飽和水性碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，及於減壓下蒸發。殘餘物藉FCC純化，使用0-10%[2M NH3於MeOH]於DCM獲得米色固體(30毫克)。進一步藉HPLC純化(5-98%MeCN於H2O，0.1% HCO2H)獲得標題化合物於凍乾後呈白色固體(17毫克，20%)。LCMS(方法5)：Rt 3.68 min,m/z 522[MH+]。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.35-1.40(6H,m),1.81-1.98(2H,m),2.02-2.15(2H,m),2.37(3H,s),3.57(1H,sept,J 6.6),4.83(1H,m),5.52(1H,t,J 4.2),6.40(1H,d,J 1.8),7.16(1H,dd,J 9.6,2.2),7.21-7.42(8H,m),7.51(1H,d,J 1.8),7.67(1H,d,J 9.6),8.20(1H,m),8.29(1H,m),8.45(1H,br s).
[實施例21]
1-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-3-[(1S,4R)-7-氟-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
標題化合物係始於1-第三丁基-1H-吡唑-4-胺(Enamine)及中間產物19b使用類似實施例5所述程序製備。LCMS(方法5)：Rt 3.65 min,m/z 506.2[MH+]。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.36-1.42(6H,m),1.49(9H,s),1.84-2.25(4H,m),3.57(1H,sept,J 7.0),4.80-4.89(1H,m),5.50-5.55(1H,m),6.72(1H,d,J 8.8),7.09-7.21(3H,m),7.37(1H,d,J 0.8),7.43-7.49(1H,m),7.69(1H,d),7.77(1H,d),8.14(1H,s),8.21(1H,d).
[實施例22]
1-(5-第三丁基-2-{3-[2-(4-羥基哌啶-1-基)-乙氧基]-苯 基}-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲甲酸鹽
a. 5-第三丁基-2-(3-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(中間產物22a)
三異丙基矽烷基氯(1.02毫升，3.96毫莫耳)於0℃添加至3-(5-胺基-3-第三丁基-吡唑-1-基)-酚(915毫克，3.96毫莫耳)及咪唑(646毫克，9.50毫莫耳)於DMF(15毫升)之溶液。反應於室溫攪拌渡週末然後分溶於乙酸乙酯及水。然後水層以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂),過濾及於減壓下蒸發。殘餘物藉FCC純化，使用0-40%乙酸乙酯於環己烷獲得標題化合物(1.53克，99%)。LCMS(方法4)：Rt 4.78 min,m/z 388[MH+]。
b.[5-第三丁基-2-(3-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(中間產物22b)
氯甲酸2,2,2-三氯乙基酯(1.09毫升，7.92毫莫耳)於0℃添加至中間產物22a(1.53克，3.96毫莫耳)及DIPEA(2.75毫升，15.8毫莫耳)於THF(40毫升)之溶液。反應於室溫攪拌3小時然後分溶於乙酸乙酯及水。然後水層以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物使用0-50%乙酸乙酯於環己烷藉FCC純化，獲得標題化合物(2.22克，99%)。LCMS(方法4)：Rt 5.55 min,m/z 560,562[MH+]。
c. 1-[5-第三丁基-2-(3-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(中間產物22c)
中間產物22b(390毫克，0.69毫莫耳)添加至中間產物1g(223毫克，0.69毫莫耳)及DIPEA(240微升，1.38毫莫耳)於1,4-二(6.0毫升)之溶液。反應加熱至60℃3小時及於45℃加熱隔夜。反應經冷卻及分溶於乙酸乙酯及水。然後水層以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物使用0-10% MeOH於 DCM，藉FCC純化獲得標題化合物(258毫克，50%)。LCMS(方法2)：Rt 4.93 min,m/z=736[MH+]。
d. 1-[5-第三丁基-2-(3-三羥基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(中間產物22d)
TBAF(1M於THF，350微升，0.35毫莫耳)於0℃添加至中間產物22c(258毫克，0.35毫莫耳)於THF(5.0毫升)之溶液。反應攪拌1小時然後分溶於乙酸乙酯及水。然後水層以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物使用0-10% MeOH於DCM藉FCC純化獲得標題化合物呈灰白色固體(150毫克，75%)。LCMS(方法1)：Rt 4.11 min,m/z 580[MH+]。
1H NMR(400 MHz,d4-MeOD)：1.30(9H,s),1.42(3H,d,J 6.9),1.45(3H,d,J 6.9),1.88-2.16(3H,m),2.20-2.30(1H,m),3.51(1H,sept,J 6.9),4.90(1H,dd,J 8.9,5.6),5.45(1H,t,J 4.1),6.33(1H,s),6.84(1H,ddd,J 8.3,2.6,0.8),6.88-6.94(2H,m),7.19-7.26(2H,m),7.26-7.33(4H,m),7.61(1H,d,J 10.0),8.01(1H,s).
e. 1-(5-第三丁基-2-{3-[2-(4-羥基哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲甲酸鹽(實施 例22)
DIAD(51.0微升，0.260毫莫耳)於0℃添加至中間產物22d(75.0毫克，0.13毫莫耳)，4-羥基-1-哌啶-乙醇(28.0毫克，0.19毫莫耳)及Ph3P(68.0毫克，0.26毫莫耳)於THF(1.5毫升)之溶液。反應於室溫攪拌渡週末然後分溶於乙酸乙酯及水。水層以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物使用0-10%[2M NH3於MeOH]於DCM藉FCC純化。藉HPLC進一步純化(C18 X-選擇管柱，25-98% MeCN於H2O，0.1% HCO2H)獲得標題化合物凍乾後呈白色粉末(57毫克，62%)。LCMS(方法5)：Rt 3.32 min,m/z=707.4[MH+]。
1H NMR(400 MHz,d4-MeOD)：1.31(9H,s),1.42(3H,d,J 6.8),1.45(3H,d,J 6.8),1.62-1.72(2H,m),1.86-2.04(4H,m),2.04-2.14(1H,m),2.21-2.30(1H,m),2.69-2.79(2H,m),3.11-3.19(4H,m),3.51(1H,sept,J 6.9),3.70-3.78(1H,m),4.26(2H,t,J 5.3),4.89(1H,dd,J 8.9,5.8),5.45(1H,t,J 4.1),6.33(1H,s),7.05(1H,ddd,J 8.4,2.7,0.8),7.09-7.13(2H,m),7.19-7.25(3H,m),7.26-7.33(2H,m),7.42(1H,t,J 8.1),7.61(1H,dd,J 9.7,0.6),8.01(1H,d,J 1.7),8.42(1H,br s).
[實施例23]
1-[5-第三丁基-2-(3-啉-4-基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
a. 2-(3-溴-苯基)-5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺(中間產物23a)
3-溴苯基肼鹽酸鹽(5.00克，22.4毫莫耳)及4,4-二甲基-3-側氧基-戊烷甲腈(4.29克，33.6毫莫耳)於絕對乙醇(55毫升)之混合物回流攪拌18小時及冷卻，然後於減壓下濃縮。殘餘物懸浮於飽和水性碳酸氫鈉(50毫升)及以乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。組合有機層經脫水(硫酸鈉)及於減壓下濃縮。殘餘物使用0-5%[2M NH3於MeOH]於DCM藉FCC純化，獲得標題化合物(3.56克，54%)。LCMS(方法1)：Rt 3.33 min,m/z 294,296[MH+]。
b.(1-(3-溴苯基)-3-第三丁基-1H-吡唑-5-基)醯亞胺基二羧酸二第三丁酯(中間產物23b)
於中間產物23a(1.50克，5.10毫莫耳)及N,N-二甲基-4-胺基吡啶(31毫克，0.26毫莫耳)於DCM(30毫升)之溶液內添加二 碳酸二第三丁酯(3.33克，15.3毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌20小時。混合物以DCM稀釋，以水洗滌，然後脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物使用0-2.5% MeOH於DCM藉FCC純化獲得標題化合物(1.97克，78%)。
1H NMR(400 MHz,d4-MeOH)：1.33(27H,s),6.13(1H,s),7.25(1H,d J 3.9),7.28(1H,d J 8.0),7.35-7.40(1H,m),7.41-7.47(1H,m).
c.[5-第三丁基-2-(3-啉-4-基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-胺基甲酸第三丁基酯(中間產物23c)
中間產物23b(900毫克，1.80毫莫耳)，啉(240毫克，2.70毫莫耳)，第三丁氧化鉀(303毫克，2.70毫莫耳)，2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(87毫克，0.18毫莫耳)及參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(81毫克，0.09毫莫耳)於THF(9毫升)之混合物於100℃於微波照射20分鐘。反應以水稀釋及以乙酸乙酯萃取(2次)。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物使用0-100%乙酸乙酯於環己烷藉FCC純化獲得標題化合物(290毫克，40%)。LCMS(方法7)：Rt 3.94 min,m/z 401[MH+]。
d. 5-第三丁基-2-(3-啉-4-基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(中間產物23d)
中間產物23c(290毫克，0.725毫莫耳)及TFA(3毫升)於DCM(4毫升)之溶液於室溫攪拌1小時。反應混合物施用至SCX-2卡匣(10克)及以甲醇洗滌。產物以2M氨於甲醇洗提；於減壓下濃縮獲得標題化合物(190毫克，86%)。LCMS(方法1)：Rt 2.29 min,m/z 301[MH+]。
e.[5-第三丁基-2-(3-啉-4-基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(中間產物23e)
氯甲酸2,2,2-三氯乙基酯(175毫克，0.82毫莫耳)逐滴添加至中間產物23d(190毫克，0.63毫莫耳)及DIPEA(244毫克，1.89毫莫耳)於THF(10毫升)之溶液及混合物於室溫攪拌1.5小時。混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取(2次)。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物使用0-50%乙酸乙酯於環己烷藉FCC純化獲得標題化合物(140毫克，46%)。LCMS(方法4)：Rt 3.94,m/z 475[MH+]。
f. 1-[5-第三丁基-2-(3-啉-4-基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧 基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(實施例23)
中間產物1g(64毫克，0.20毫莫耳)，中間產物23e(140毫克，0.29毫莫耳)及DIPEA(103毫克，0.80毫莫耳)於DMF(2毫升)之溶液於60℃攪拌1小時。反應混合物施用至SCX-2卡匣(25克)及以甲醇洗滌。產物以2M氨於甲醇洗提；於減壓下濃縮獲得殘餘物。FCC，使用0-10%[2M NH3於MeOH]於DCM進行FCC，接著為HPLC(C6-Ph管柱，10-70% MeCN於H2O，0.1% HCO2H)獲得標題化合物於凍乾後呈白色粉末(46毫克，38%)。LCMS(方法5)：Rt 4.39 min,m/z 649.2[MH+]。
1H NMR(400 MHz,d4-MeOH)：1.30(9H,s),1.44(6H,m),1.85-2.05(2H,m),2.05-2.16(1H,m),2.19-2.29(1H,m),3.15(4H,t,J 3.8),3.47-3.56(1H,m),3.76(4H,t,J 4.9),4.86-4.92(1H,m),5.44(1H,t,J 4.3),6.32(1H,s),6.91(1H,d,J 8.1),7.00-7.05(2H,m),7.19-7.38(6H,m),7.60(1H,d,J 9.5),8.00(1H,d,J 1.6).
[實施例24]
1-{5-第三丁基-2-[1-(2-啉-4-基-乙基)-1H-吲唑-6-基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
a. 5-第三丁基-2-[1-(2-啉-4-基-乙基)-1H-吲唑-6-基]-2H-吡唑-3-基胺(中間產物24a)及5-第三丁基-2-[2-(2- 啉-4-基-乙基)-2H-吲唑-6-基]-2H-吡唑-3-基胺(中間產物24b)
5-第三丁基-2-(1H-吲唑-6-基)-2H-吡唑-3-基胺之溶液(US2008/113967，200毫克，0.78毫莫耳)係於DMF(10毫升)形成。添加4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽(160毫克，0.86毫莫耳)及碳酸鉀(276毫克，2.0毫莫耳)及混合物於50℃加熱隔夜。讓混合物冷卻至室溫然後分溶於乙酸乙酯/水及以乙酸乙酯萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。使用0-10% MeOH於EtOAc藉FCC純化，獲得兩種產物。首先洗提：5-第三丁基-2-[1-(2-啉-4-基-乙基)-1H-吲唑-6-基]-2H-吡唑-3-基胺(中間產物24a；134毫克，57%呈黃色固體。)LCMS(方法1)：Rt 1.81 min,m/z=369[MH+]。第二洗提：5-第三丁基-2-[2-(2-啉-4-基-乙基)-2H-吲唑-6-基]-2H-吡唑-3-基胺(中間產物24b；86毫克，30%)呈黃色固體。LCMS(方法1)：Rt 1.68,m/z 369[MH+]。使用1H NMR nOe證實幾何異構物組態。
b.{5-第三丁基-2-[1-(2-啉-4-基-乙基)-1H-吲唑-6-基]-2H-吡唑-3-基}胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(中間產物 24c)
於THF(10毫升)形成中間產物24a(134毫克，0.36毫莫耳)之溶液。添加DIPEA(125微升，0.72毫莫耳)接著逐滴添加氯甲酸2,2,2-三氯乙基酯(50微升，0.36毫莫耳)於THF(2毫升)之溶液。混合物於室溫攪拌4小時，然後分溶於乙酸乙酯/水及以乙酸乙酯萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。藉FCC純化，使用0-10% MeOH於EtOAc，獲得標題化合物(200毫克，99%)呈無色薄膜。LCMS(方法4)：Rt 2.59,m/z 543,545[MH+]。
c. 1-{5-第三丁基-2-[1-(2-啉-4-基-乙基)-1H-吲唑-6-基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(實施例24)
標題化合物係使用中間產物1g(71毫克，0.22毫莫耳)及中間產物24c(100毫克，0.18毫莫耳)以類似實施例1之方式製備成灰白色固體(65毫克，50%)。LCMS(方法5)：Rt 3.40 min,m/z=717[MH+]。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.30(9H,s),1.37(3H,d,J 6.9),1.38(3H,d,J 6.9),1.80-1.97(2H,m),2.05-2.10(2H,m),2.41(4H,br s),2.75(2H,br s),3.49(4H,br s),3.56(1H,sept,J 6.9),4.52(2H,m),4.79-4.85(1H,m),5.52(1H,t,J 4.5),6.40(1H,s),7.06(1H,d,J 8.5),7.13(1H,dd,J 9.7,2.0),7.22-7.29(4H,m),7.36-7.39(1H,m),7.68(1H,d,J 9.7),7.83(1H,s),7.87(1H,d,J 8.5),8.13-8.19(3H,m).
[實施例25]
1-{5-第三丁基-2-[2-(2-啉-4-基-乙基)-2H-吲唑-6-基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲
a.{5-第三丁基-2-[2-(2-啉-4-基-乙基)-2H-吲唑-6-基]-2H-吡唑-3-基}-胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(中間產物25a)
於中間產物24b(86毫克，0.23毫莫耳)於THF(10毫升)之溶液內添加DIPEA(80微升，0.46毫莫耳)，接著逐滴添加氯甲 酸2,2,2-三氯-乙基酯(32微升，0.23毫莫耳)於THF(2毫升)之溶液。混合物於室溫攪拌4小時，然後分溶於乙酸乙酯/水及以乙酸乙酯萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。藉FCC純化，使用0-20% MeOH於EtOAc，獲得標題化合物(32毫克，26%)呈黃色固體。LCMS(方法4)：Rt 2.64 min,m/z 543,545[MH+]。
b. 1-{5-第三丁基-2-[2-(2-啉-4-基-乙基)-2H-吲唑-6-基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(實施例25)標題化合物係使用中間產物1g(23毫克，0.07毫莫耳)及中間產物25a(32毫克，0.06毫莫耳)以類似實施例1之方式製備成灰白色固體(16毫克，47%)。LCMS(方法5)：Rt 3.43 min,m/z=717[MH+]。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.29(9H,s),1.37(3H,d,J 6.1),1.38(3H,d,J 6.1),1.81-1.97(2H,m),2.03-2.13(2H,m),2.42(4H,t,J 4.3),2.85(2H,t,J 6.3),3.50-3.60(5H,m),4.56(2H,t,J 6.3),4.80-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J 4.3),6.36(1H,s),7.11(1H,d,J 8.5),7.14-7.19(2H,m),7.25-7.30(3H,m),7.36-7.39(1H,m),7.65(1H,m),7.68(1H,d,J 9.8),7.83(1H,d,J 9.0),8.16(1H,s),8.20(1H,m),8.48(1H,s).
[實施例26]
1-[5-第三丁基-2-(2-羥基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
a.[5-第三丁基-2-(2-羥基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(中間產物26a)
於中間產物10a(367毫克，2.0毫莫耳)於水(1毫升)及乙酸乙酯(4毫升)之混合物內添加氫氧化鈉(107毫克，2.67毫莫耳)接著添加2,2,2-三氯氯甲酸酯(385微升，2.80毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌2小時及然後以額外量乙酸乙酯稀釋。有機層以水洗滌接著以鹽水洗滌，脫水及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉FCC純化，使用0-80%乙酸乙酯於DCM獲得標題化合物(466毫克，65%)，呈無色油，於靜置時固化。
LCMS(方法3)：Rt 3.73 min,m/z 358,360[MH+]。
b. 2,6-二氯-苯甲酸N’-(5-氟-吡啶-2-基)-醯肼(中間產物26b)
DIPEA(2.73毫升，15.7毫莫耳)逐滴添加至(5-氟-吡啶-2- 基)-肼(有關參考程序請參見WO2010022076；1.0克，7.87毫莫耳)及2,6-二氯-苯甲醯(1.65克，7.87毫莫耳)於DCM(50毫升)之溶液。反應混合物於室溫攪拌30分鐘及然後懸浮於DCM及水。所得懸浮液經過濾及藉過濾收集固體，以水洗滌及風乾獲得標題化合物(1.66克，71%)呈白色固體。LCMS(方法3)：Rt 3.04 min,m/z 300,302[MH+]。
c. 3-(2,6-二氯-苯基)-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間產物26c)
六氯乙烷(2.60克，11.0毫莫耳)於室溫以5分鐘時間逐滴添加至中間產物26b(1.65克，5.50毫莫耳)，三苯基膦(2.88克，11.0毫莫耳)及三乙基胺(3.06毫升，22.0毫莫耳)於THF(50毫升)之經攪拌之混合物內。反應混合物於室溫攪拌18小時及然後任其於室溫靜置72小時。所得懸浮液經過濾及濾液於減壓下濃縮及使用SCX-2卡匣藉FCC純化。卡匣以甲醇洗滌及產物以2M氨於甲醇洗提，獲得標題化合物(1.44克，93%)呈米色固體。LCMS(方法3)：Rt 3.08 min,m/z 282,284[MH+]。
d.(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(中間產物26d)
中間產物1d(404毫克，2.48毫莫耳)於室溫於氬氣環境下添加至氫化鈉(60%於礦油，298毫克，7.44毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之經攪拌之溶液內。反應混合物於室溫攪拌15分鐘，然後添加中間產物26c(0.70克，2.48毫莫耳)及於60℃持續攪拌1小時。冷卻後，反應混合物藉小心添加飽和氯化銨及水(1：1)之水溶液淬熄，及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液接著以鹽水洗滌，脫水及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉FCC純化，使用0-20%[2M NH3於MeOH]於DCM獲得標題化合物(345毫克，33%)呈褐色殘餘物。LCMS(方法3)：Rt 2.34 min,m/z 425,427[MH+]。
e. 1-[5-第三丁基-2-(2-羥基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲(實施例26)
中間產物26a(100毫克，0.279毫莫耳)，中間產物26d(108毫克，0.254毫莫耳)及DIPEA(73微升，0.419毫莫耳)於二 (2.5毫升)之混合物於60℃攪拌42小時及然後任其於室溫放置72小時。揮發物於減壓下濃縮及所得殘餘物藉FCC純化，使用0-10% MeOH於DCM接著MDAP(方法7)獲得標題化合物(23毫克，14%)呈白色固體。LCMS(方法5)：Rt 4.19 min, m/z 634[MH+]。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：1.21(9H,s),1.79-2.16(4H,m),3.62-3.70(2H,m),3.94(2H,t,J=6.0 Hz),4.78-4.88(1H,m),4.99(1H,br s),5.55(1H,t,J=4.2 Hz),6.05(1H,s),7.07(1H,d,J=8.6 Hz),7.23-7.30(1H,m),7.31-7.38(4H,m),7.70-7.74(1H,m),7.74-7.80(2H,m),7.91(1H,d,J=9.9 Hz),7.98(1H,d,J=2.1 Hz),8.19(1H,s).
[實施例27]
1-[5-第三丁基-2-(2-啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲甲酸鹽
於實施例26(38毫克，0.06毫莫耳)及甲烷磺醯氯(7.0微升，0.09毫莫耳)於DCM(1毫升)之經攪拌之溶液內添加DIPEA(31微升，0.18毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌1小時，然後以DCM稀釋，以水洗滌接著以飽和水性碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，脫水及於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於THF(2毫升)及以啉(26微升，0.30毫莫耳)處理。反應混合物於60℃加熱18小時然後揮發物質於減壓下濃縮。所得殘餘物分溶於DCM及水。有機層以鹽水洗滌，脫水及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉MDAP(方法7)純化獲得標題化合物(13 毫克，30%)呈灰白色固體。LCMS(方法5)：Rt 3.56 min,m/z 703[MH+]。1H NMR(400 MHz,DMSO)：1.20(9H,s),2.15-1.82(4H,m),2.41-2.35(4H,m),2.61(2H,t,J=7.1 Hz),3.53(4H,t,J=4.6 Hz),3.98(2H,t,J=7.1 Hz),4.79-4.88(1H,m),5.55(1H,t,J=4.2 Hz),6.02(1H,s),6.95(1H,d,J=8.6 Hz),7.24-7.30(1H,m),7.31-7.39(4H,m),768-7.80(3H,m),7.91(1H,d,J=9.9 Hz),7.98(1H,d,J=2.1 Hz),8.24(2H,s).
[實施例28]
1-[5-第三丁基-2-(2-二甲基胺基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲甲酸鹽
a.甲烷磺酸2-[3-第三-丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-乙基酯(中間產物28a)
實施例26(350毫克，0.55毫莫耳)，甲烷磺醯氯(55微升，0.72毫莫耳)及DIPEA(288微升，1.65毫莫耳)於DCM(4毫升) 之混合物於室溫攪拌45分鐘。加入額外量甲烷磺酸氯(15微升)及持續攪拌30分鐘。加入額外量甲烷磺醯氯(15微升)及持續攪拌20分鐘。反應混合物分溶於DCM及水。有機層以鹽水洗滌，通過相分離器脫水及於減壓下濃縮獲得標題化合物(0.33克，84%)呈灰黃色固體。LCMS(方法3)：Rt 3.77 min,m/z 712,714[MH+]。
b. 1-[5-第三丁基-2-(2-二甲基胺基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲(實施例28)
中間產物28a(110毫克，0.15毫莫耳)及二甲基胺(2.0M於THF，1.54毫升，3.09毫莫耳)於無水THF(2毫升)之混合物於密封小瓶內於60℃攪拌18小時。於減壓下濃縮揮發物，所得殘餘物藉MDAP(方法7)純化獲得標題化合物(44毫克，43%)。LCMS(方法5)：Rt 3.50 min,m/z=661[MH+]。1H NMR(400 MHz,DMSO)：1.19(9H,s),1.83-2.14(4H,m),2.18(6H,s),2.59(2H,t,J=6.9 Hz),3.96(2H,t,J=6.9 Hz),4.79-4.87(1H,m),5.53(1H,t,J=4.0 Hz),6.01(1H,s),6.92(1H,d,J=8.7 Hz),7.22-7.28(1H,m),7.30-7.38(4H,m),7.68-7.78(3H,m),7.90(1H,dd,J=9.9,0.8 Hz),7.96(1H,d,J=2.0 Hz),8.15(1H,s),8.44(1H,s).
[實施例29]
1-[5-第三丁基-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲甲酸鹽
標題化合物係始於中間產物28a及哌啶，使用類似實施例28所述程序製備。LCMS(方法5)：Rt 3.73 min,m/z 701[MH+]。1H NMR(400 MHz,DMSO)：1.20(9H,s),1.30-1.39(2H,m),1.51-1.41(4H,m),1.81-2.16(4H,m),2.34-2.43(4H,m),2.60(2H,t,J=7.1 Hz),3.97(2H,t,J=7.1 Hz),4.79-4.88(1H,m),5.55(1H,t,J=4.2 Hz),6.02(1H,s),6.92(1H,d,J=8.6 Hz),7.20-7.31(1H,m),7.31-7.39(4H,m),7.69-7.79(3H,m),7.91(1H,dd,J=9.9,0.8 Hz),7.97(1H,d,J=2.0 Hz),8.16(1.5H,s),8.28(1H,s).
[實施例30]
1-{5-第三丁基-2-[2-(4-甲基-哌-1-基)-乙基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲甲酸鹽
標題化合物係始於中間產物28a及1-甲基-哌，使用類似實施例28所述程序製備。LCMS(方法5)：Rt 3.41 min,m/z 716.5[MH+]。1H NMR(400 MHz,DMSO)：1.20(9H,s),1.82-2.12(4H,m),2.14(3H,s),2.25-2.45(8H,m),2.60(2H,t,J=7.15 Hz),3.96(2H,t,J=7.1 Hz),4.79-4.88(1H,m),5.55(1H,t,J=4.2 Hz),6.02(1H,s),6.90(1H,d,J=8.6 Hz),7.24-7.30(1H,m),7.31-7.40(4H,m),7.68-7.79(3H,m),7.91(1H,d,J=9.9 Hz),7.98(1H,d,J=2.0 Hz),8.16(1.5H,s),8.22(1H,s).
[實施例31]
1-[5-第三丁基-2-(2-羥基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
a. 2-氯-苯甲酸N’-(5-氟-吡啶-2-基)-醯肼(中間產物31a)
於(5-氟-吡啶-2-基)-肼(參考程序請參見WO2010022076；1.0克，7.87毫莫耳)及2-氯-苯甲醯氯(1毫升，7.87毫莫耳)於DCM(50毫升)之溶液內逐滴添加DIPEA(2.74毫升，15.75毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌1小時然後以水洗滌。有機層 通過相分離器脫水及然後於減壓下濃縮獲得標題化合物(1.95克，93%)呈褐色固體。LCMS(方法3)：Rt 2.82 min,m/z 266[MH+]。
b. 3-(2-氯-苯基)-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間產物31b)
六氯乙烷(3.47克，14.68毫莫耳)於室溫分成數份添加至中間產物31a(1.95克，7.34毫莫耳)，三苯基膦(3.85克，14.68毫莫耳)及三乙基胺(4.12毫升，29.36毫莫耳)於無水THF(60毫升)之經攪拌之混合物內。反應混合物於室溫攪拌3.5小時。所得懸浮液經過濾，固體以乙醚洗滌。濾液於減壓下濃縮及所得殘餘物藉FCC使用SCX-2卡匣純化。卡匣以甲醇洗滌及產物以2M氨於甲醇洗提獲得標題化合物(1.81克，定量產率)呈淡黃褐色固體。LCMS(方法3)：Rt 2.96 min,m/z 248[MH+]。
c.(1S,4R)-4-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺基(中間產物31c)
氫化鈉(60%於礦油，840毫克，21.9毫莫耳)於氬氣環境下於室溫分成數份添加至中間產物1d(1.19克，7.31毫莫耳)於 無水DMF(30毫升)之經攪拌之溶液。然後添加中間產物31b(1.81克，7.31毫莫耳)及於60℃持續攪拌1.5小時。冷卻後，反應混合物藉小心添加飽和氯化銨水溶液淬熄及以乙酸乙酯萃取(2次)。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉FCC純化，使用0-10% MeOH於DCM獲得標題化合物(1.48克，52%)呈褐色泡沫體。LCMS(方法3)：Rt 0.42及2.33 min,m/z 391[MH+]。
d. 1-[5-第三丁基-2-(2-羥基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲(實施例31)
中間產物26a(340毫克，0.95毫莫耳)，中間產物31c(372毫克，0.95毫莫耳)及DIPEA(248微升，1.43毫莫耳)於二(5毫升)之混合物於70℃攪拌18小時。冷卻至室溫後，反應混合物分溶於DCM及水。有機層通過相分離器脫水及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉FCC使用0-10% MeOH於DCM純化獲得標題化合物(536毫克，94%)呈褐色固體。如此所得化合物整份(100毫克)進一步藉MDAP(方法7)純化獲得標題化合物(45毫克)。LCMS(方法5)：Rt 4.08 min,m/z 600[MH+]。1H NMR(400 MHz,DMSO)：1.20(9H,s),1.81-2.19(4H,m),3.66(2H,d,J=6.1 Hz),3.93(2H,t,J=6.0 Hz),4.78-4.84(1H,m),4.98(1H,br s),5.51(1H,t,J=4.3 Hz),6.05(1H,s),7.06(1H,d,J=8.6 Hz),7.23-7.30(1H,m),7.32-7.38(4H,m),7.60(1H,td,J=7.5,1.3 Hz),7.68(1H,td,J=7.7,1.9 Hz),7.73(2H,td,J=7.5,1.3 Hz),7.82-7.92(2H,m),8.17(1H,s).
[實施例32]
1-[5-第三丁基-2-(2-啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲甲酸鹽
實施例31(100毫克，0.17毫莫耳)，甲烷磺醯氯(38微升，0.33毫莫耳)及DIPEA(87微升，0.50毫莫耳)於DCM(1毫升)之混合物於室溫攪拌45分鐘。添加額外量甲烷磺醯氯(20微升)及於室溫持續攪拌20分鐘。反應混合物以DCM稀釋，以水洗滌(2次)接著以鹽水洗滌，通過相分離器脫水及於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於THF(1毫升)及以啉(73微升，0.83毫莫耳)處理。加入額外量啉(73微升，0.83毫莫耳)及THF(1毫升)及反應混合物於60℃加熱18小時。冷卻後，揮發物於減壓下濃縮，所得殘餘物藉MDAP(方法7)純化獲得標題化合物(46毫克，41%)呈灰白色固體。LCMS(方法5)：Rt 3.50 min,m/z 669[MH+]。1H NMR (400 MHz,DMSO)：1.20(9H,s),1.83-2.19(4H,m),2.35-2.41(4H,m),2.61(2H,t,J=7.1 Hz),3.54(4H,t,J=4.6 Hz),3.99(2H,t,J=7.1 Hz),4.79-4.88(1H,m),5.52(1H,t,J=4.2 Hz),6.03(1H,s),6.94(1H,d,J=8.6 Hz),7.24-7.31(1H,m),7.32-7.39(4H,m),7.69(1H,td,J=7.7,1.8 Hz),7.68(1H,td,J=7.7,1.8 Hz),7.72-7.78(2H,m),7.84-7.92(2H,m),8.18(1H,s),8.22(1H,s).
[實施例33]
1-(5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
a.(5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(中間產物33a)
5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.5克，3.26毫莫耳)於乙酸乙酯(10毫升)之溶液以水性氫氧化鈉(1M，5.87毫莫耳)處理，接著以氯甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.54毫升，3.92毫莫耳)處理及反應混合物於室溫攪拌1小時。混合物分溶於乙酸乙酯(10毫升)及水(2×10毫升)。有機層經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉FCC純化使用0-100%乙酸乙 酯於環己烷獲得標題化合物呈淡橙色膠狀物(0.915克，86%)。LCMS(方法3)：Rt 3.88 min,m/z 328/330[MH+]。
b. 1-(5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲(實施例33)
中間產物33a(70毫克，0.21毫莫耳)，中間產物26d(90毫克，0.21毫莫耳)及DIPEA(55微升，0.32毫莫耳)於二(1毫升)之溶液於70℃加熱18小時。混合物於減壓下濃縮及殘餘物藉MDAP(方法7)純化獲得標題化合物呈玻璃狀固體(38毫克，29%)。LCMS(方法5)：Rt 4.37 min,m/z 604.2[MH+]。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.20(9H,s),1.83-2.15(4H,m),3.56(3H,s),4.79-4.88(1H,m),5.55(1H,t,J 4.6 Hz),6.01(1H,s),6.86(1H,d,J 8.5 Hz),7.23-7.29(1H,m),7.31-7.37(4H,m),7.69-7.79(3H,m),7.91(1H,dd,J 9.7,0.9 Hz),7.98(1H,d,J 2.2 Hz),8.23(1H,s).
[實施例34]
1-[5-第三丁基-2-(2-啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-環己基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲甲酸鹽
a.環己烷羧酸N’-(5-氟-吡啶-2-基)-醯肼(中間產物34a)
於5-氟-2-肼基-吡啶(有關參考程序請參見WO2010022076；1.00克，7.87毫莫耳)，環己烷羧酸(1.21克，9.44毫莫耳)及HOBt.H2O(166毫克，0.787毫莫耳)之溶液內於0℃於氮下添加EDC(1.81克，9.44毫莫耳)，然後混合物於0℃攪拌15分鐘，及於室溫攪拌17小時。加水然後分離有機層，冷卻至0℃然後所得懸浮液經過濾留下標題化合物呈白色固體(1.16克，62%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1.21-1.38(3H,m),1.45-1.55(2H,m),1.66-1.73(1H,m),1.80-1.96(4H,m),2.22(1H,tt,J 11.6,3.5 Hz),6.62-6.66(2H,m),7.29(1H,ddd,J 9.2,7.9,3.1 Hz),7.55(1H,d,J 4.2 Hz),8.03(1H,d,J 2.9 Hz).
b. 3-環己基-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間產物34b)
於中間產物34a(1.15克，4.83毫莫耳)，三苯基膦(2.54克，9.67毫莫耳)及三乙基胺(2.68毫升，19.3毫莫耳)於無水THF(17毫升)之溶液內，於0℃於氮下添加六氯乙烷(2.28克，9.67毫莫耳)及混合物於0℃攪拌15分鐘，及於室溫攪拌6小時。加水，然後有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)及於減壓下濃縮。急速層析術(二氧化矽凝膠，0-100%乙酸乙酯於環己烷)獲得標題化合物呈灰白色固體(330毫克，31%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1.36-1.55(3H,m),1.78-2.00(5H,m),2.05-2.14(2H,m),2.97(1H,tt,J=11.5,3.5 Hz),7.16(1H,ddd,J=10.0,7.5,2.3 Hz),7.76(1H,dd,J=10.0,4.9,0.9 Hz),7.85(1H,ddd,J=3.5,2.2,0.9 Hz).
c.(1S,4R)-4-(3-環己基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(中間產物34c)
中間產物1d(171毫克，1.05毫莫耳)及氫化鈉(60%於油之分散液，120毫克，3.00毫莫耳)於無水DMF(2毫升)之不透明褐色溶液於室溫於氬下攪拌30分鐘。添加中間產物34b(219毫克，1.00毫莫耳)及所得深色溶液於60℃攪拌2小時。冷溶液於減壓下濃縮，再度溶解於甲醇(2毫升)，施用至SCX-2卡匣及以甲醇洗滌。產物以2M氨於甲醇洗提；於減壓下濃縮留下褐色油。急速層析術(二氧化矽25克，2-10%[2M NH3於MeOH]於DCM)獲得黃色油。從MeCN-水(1：2，3毫升)凍乾獲得標題化合物呈淡黃色固體(203毫克，56%)。LCMS(方法3)：Rt 2.29 min,m/z 363[MH+]。
d. 1-[5-第三丁基-2-(2-羥基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-環己基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(中間產物34d)
中間產物26a(94.2毫克，0.263毫莫耳)，中間產物34c(90.6毫克，0.250毫莫耳)及DIPEA(0.054毫升，0.31毫莫耳)於無水二(3毫升)之褐色溶液於75℃攪拌16小時。冷溶液於減壓下濃縮，懸浮於水(3毫升)及以DCM(2×3毫升)萃取。組合有機層通過斥水性玻璃料及於減壓下濃縮獲得深褐色油。急速層析術(二氧化矽凝膠，3-9% MeOH於DCM)獲得淡黃色固體。MDAP(方法7)獲得灰白色固體(72毫克，50%)。LCMS(方法5)：Rt 3.98 min,m/z 572.4[MH+]。
e. 1-[5-第三丁基-2-(2-啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-環己基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲(實施例34)
中間產物34d(71毫克，0.12毫莫耳)，甲烷磺醯氯(29毫克，0.25毫莫耳)及DIPEA(0.065毫升，0.37毫莫耳)於DCM(2毫升)之溶液於0℃攪拌30分鐘。加水(2毫升)及飽和水性碳酸氫鈉溶液(2毫升)。水層以DCM(2毫升)萃取，然後組合有機層通過斥水性玻璃料及於減壓下濃縮留下淡黃色膠狀物。膠狀物溶解於DMF(1毫升)，及添加啉(0.054毫升，0.62毫莫耳)，及然後於75℃攪拌16小時。冷溶液於減壓下濃縮，再度溶解於甲醇(1毫升)，施用至SCX-2卡匣(5克)及以甲醇 洗滌。產物以2M氨於甲醇洗提；於減壓下濃縮留下黃色膠狀物。製備性HPLC(Gemini C18，10-60% MeCN於水，0.1% HCO2H，20分鐘)及凍乾期望之洗提分獲得白色固體(14.9毫克，19%)。LCMS(方法5)：Rt 3.46 min,m/z 641.4[MH+]。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO：1.20(9H,s),1.27-1.38(1H,m),1.44-1.55(2H,m),1.58-1.77(3H,m),1.80-1.86(2H,m),1.92-2.21(6H,m),2.39(4H,t,J=4.4 Hz),2.62(2H,t,J=7.1 Hz),3.29(1H,tt,J=11.3,3.7 Hz),3.54(4H,t,J=4.5 Hz),4.00(2H,t,J=7.1 Hz),4.88(1H,td,J=8.4,5.7 Hz),5.59(1H,t,J=4.3 Hz),6.03(1H,s),7.03(1H,d,J=8.6 Hz),7.18(1H,dd,J=9.8,2.1 Hz),7.31(1H,td,J=7.1,2.0 Hz),7.35-7.43(3H,m),7.69(1H,dd,J=9.8,0.8 Hz),8.23(1H,d,J=2.0 Hz),8.31(1H,s),8.33(0.3 H,s).
[實施例35]
1-[5-第三丁基-2-(3-羥基-丙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
a. 3-(5-胺基-3-第三丁基-吡唑-1-基)-丙-1-醇(中間產物35a)
4,4-二甲基-3-側氧基-戊烷甲腈(0.7克，5.58毫莫耳)於乙醇(IMS級，5毫升)之溶液使用3-肼基-丙-1-醇二鹽酸鹽(1克，6.13毫莫耳)處理，接著藉濃鹽酸(0.05毫升)處理，反應混合物回流加熱18小時。混合物於減壓下濃縮及殘餘物藉FCC純化，使用0-10%[2M NH3於MeOH]於DCM獲得標題化合物呈白色樹膠狀固體(0.94克，85%)。LCMS(方法3)：Rt 0.42 min,m/z 198[MH+]。
b.[5-第三丁基-2-(3-羥基-丙基)-2H-吡唑-3-基]-胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(中間產物35b)
中間產物35a(0.94克，4.76毫莫耳)於乙酸乙酯(15毫升)之溶液使用水性氫氧化鈉(1M，8.58毫莫耳)處理，接著以氯甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(0.79毫升，5.72毫莫耳)處理及於室溫攪拌1.5小時。分離兩層及有機層以水(2×10毫升)洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物呈白色固體(1.12克，63%)。LCMS(方法3)：Rt 3.72 min,m/z 372/374[MH+]。
c. 1-[5-第三丁基-2-(3-羥基-丙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲(實施例35)
中間產物35b(200毫克，0.54毫莫耳)，中間產物26d(228毫克，0.54毫莫耳)及DIPEA(140微升，0.80毫莫耳)於二(2毫升)之混合物於70℃攪拌18小時。反應混合物冷卻至室溫，以DCM(10毫升)稀釋及以水(2×10毫升)洗滌。水層以DCM萃取及組合有機層通過相分離器及於減壓下濃縮，所得殘餘物藉FCC純化，使用0-5%[2M NH3於MeOH]於DCM獲得標題化合物(270毫克，76%)。50毫克此樣品藉MDAP(方法7)純化獲得標題化合物呈玻璃狀固體(17毫克)。LCMS(方法5)：Rt 4.24 min,m/z 648.4[MH+]。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：1.20(9H,s),1.79-1.87(2H,m),1.88-2.14(4H,m),3.41(2H,t,J=5.9 Hz),3.91(2H,t,J=7.2 Hz),4.58(1H,br s),4.79-4.87(1H,m),5.55(1H,t,J=4.2 Hz),6.03(1H,s),6.93(1H,d,J=8.8 Hz),7.23-7.29(1H,m),7.32-7.38(4H,m),7.69-7.79(3H,m),7.91(1H,dd,J=9.6 Hz,0.9 Hz),7.98(1H,d,J=1.7 Hz),8.17(1H,s).
[生物檢定分析] [P38α酶抑制檢定分析]
化合物之抑制活性係使用基於Alphascreen®(Perkin Elmer) 激酶活性檢定分析測定。激酶反應包含25 mM HEPES pH 7.5，10 mM MgCl2，100 μM Na3VO4，2 mM DTT，0.05毫克/毫升Tween 20，100 pM p38α(Invitrogen，PV3304)，1% DMSO及0.3微克/毫升ATF-2融合蛋白質(New England Biolabs，9224)。在藉添加250μM ATP而引發激酶活性之前，化合物於此等條件下於25℃培養2小時。反應體積為20微升。於25℃1小時後，反應藉添加10微升25 mM HEPES pH 7.5中止，其中含有62.5 mM EDTA，0.05% Triton X-100，10% BSA及0.83奈克/微升抗磷酸ATF2抗體(Abcam，ab28812)。檢測係於添加Alphascreen Donor珠粒(Perkin Elmer 6765300)及蛋白質A Alphascreen Acceptor珠粒(Perkin Elmer 6760137)，二者皆係於20微克/毫升之終濃度後，藉測量亮度進行。IC50值係由濃度-反應曲線決定。
結果顯示於下表：
於上表中，p38α結合強度(IC50值)指示如下：7000-500 nM「+」；500-100 nM「++」；100-10 nM「+++」；<10 nM「++++」。
[LPS刺激PBMC TNFα釋放檢定分析]
周邊血液單核細胞(PBMC)係使用標準密度梯度離心技術而單離自健康人類志願者血液。經檸檬酸化之血液放置於HistopaqueTM上且離心。PBMC從密度梯度交界面移出且於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌。PBMC懸浮於RPMI 1640培養基(不含血清)，配送入96孔孔板及於37℃於濕化培育器內培養3小時。培養後，更換培養基(使用含有1%胎牛血清的培養基)及孔板於37℃於試驗化合物或適當載媒劑的存在下培養1小時。然後添加LPS(10奈克/毫升)或適當載媒劑對照組至細胞及孔板回送至培育器內培養18小時。移出不含細胞之上清液及使用得自R&D Systems的ELISA套組檢定分析TNFα含量。
對各種試驗化合物進行劑量反應曲線，化合物於各項實驗之效果係以對照組TNFα釋放之抑制百分比表示。劑量反應曲線經作圖，測定化合物強度(IC50)。化合物係於至少三次分開實驗中測試。
結果顯示於下表：
上表中p38α強度(IC50值)指示如下：>1000 nM「+」；1000-100 nM「++」；100-10 nM「+++」；<10 nM「++++」。全部測試化合物皆具有IC50值小於1000 nM。
[COPD之臨床前期小鼠模型-菸草烟霧誘發肺發炎]
先前研究已經確立在四次連續每日菸草烟霧(TS)暴露的末次暴露後24小時，藉支氣管肺泡灌洗(BAL)回收的發炎細胞數目顯著升高。此時間點用於此處報告之研究。
小鼠暴露於菸草烟霧、獲得肺泡支氣管灌洗液(BALF)及用於區別細胞計數的細胞離心載玻片之製備方案摘述如下。
(小鼠每日暴露於菸草烟霧連續4日)
於本暴露方案中，小鼠係以每組5頭置於個別透明聚碳酸酯隔間(27厘米x16厘米x12厘米)暴露。來自香菸的菸草烟霧以100毫升/分鐘之流速進入暴露室內。為了最小化由於重複暴露於高濃度菸草烟霧所引發的任何潛在問題，小鼠暴露於菸草烟霧於整個暴露週期緩慢增加至至多6根香菸。四天所使用的暴露時程如下：
第1日：5根香菸(約暴露25分鐘) 第2日：7根香菸(約暴露35分鐘) 第3日：9根香菸(約暴露45分鐘) 第4日：9根香菸(約暴露45分鐘)
又一組小鼠係以每日基礎暴露於空氣歷經等量時間作為對照組(非菸草烟霧暴露)。
(支氣管肺泡灌洗(BAL)分析)
支氣管肺泡灌洗法進行如下：使用10毫米長度Luer-配接不鏽鋼套管將氣管插入套管。使用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)作為灌洗液。徐緩滴注0.4毫升體積及使用1毫升注射器抽取3次，然後放置於Eppendorf管內及在隨後測定之前維持置於冰上。
細胞計數：灌洗液係藉離心及上清液傾析而從細胞分離及冷凍用於隨後分析。細胞丸粒再度懸浮於已知體積之PBS，於顯微鏡下使用血球儀計算經染色(Turks染色)等份試樣而計算細胞數目。
區別細胞計數執行如下：殘餘細胞丸粒稀釋至約每毫升105細胞。500微升體積置於細胞離心載波片漏斗內及於800 rpm離心6分鐘，RCF=72.26 x g(Shandon細胞離心3)。載波片經風乾及使用Wrights/Giemsa染色遵照專屬的指令染色。乾燥及蓋上蓋玻片後進行使用光學顯微術進行區別細胞計數。由無偏見的操作員使用光學顯微術計數約400個細胞。細胞使用標準型態測量技術區別。
藥物治療
齧齒類諸如小鼠及大鼠為斜鼻呼吸者，如此經口遞送試驗物質(諸如治療劑)供吸入無法產生良好的肺臟暴露。結果齧齒類之肺臟遞送治療劑通常係藉鼻內、氣管內或藉只有鼻吸 入或全身噴霧劑暴露達成。
只有鼻或全身暴露法利用大量試驗物質且通常保留吸入毒物學研究而非更為常規的藥理功效研究。氣管內投藥為極為有效的遞送方法，原因在於幾乎全部試驗物質皆係遞送至肺臟，但採用侵入性技術。至於小鼠之特別研究，也需要技術性，原因在於氣管直徑小。鼻內途徑比氣管途徑更不具侵入性，因此特別適合用於重複給藥研究，諸如所述四日小鼠模型。經鼻內給藥後，約50%投予劑量遞送至肺臟(Eyles JE,Williamson ED and Alpar HO.1999,Int J Pharm,189(1)：75-9)。
至於經口吸入的代理途徑，小鼠經鼻內給予含試驗化合物之載媒劑(0.2%吐溫80於鹽水)。對照組小鼠於暴露於空氣或菸草烟霧前1小時接受載媒劑。
資料管理及統計分析：全部結果皆係以各頭動物個別的資料點呈示，計算各組的平均值。因當量測試為正，故資料接受單向變量測試分析(ANOVA)，接著為多次比較之Bonferroni校正以便測試處理組間的統計上顯著差異。小於0.05之「p」值被視為具有統計意義。抑制百分比係使用下式在細胞資料的Excel試算表內自動計算：
其他參數之抑制資料係使用上式手動計算。
本發明化合物可於已報告之菸草誘發肺發炎模型中測試以評估其用於COPD動物模型的抗發炎效果。

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽： 其中：W為選自N或O之雜原子，其中N係經以氫、C1-C6烷基或C3-C5環烷基取代；Y係選自於由下列所組成之組群：基團-S(O)p-其中p為0、1或2；基團-O(CR3R4)n-；基團-(CR5R6)n-；基團-NR7-；基團-OC(O)-；基團-OC(O)NH-；及基團-OC(O)O-；R3、R4、R5及R6各自獨立地為氫、氟或C1-C6烷基；或R3及R4、或R5及R6分別地可與其附接的碳原子一起形成選擇性地經以基團C1-C6烷基、羥基或鹵原子取代之3員至6員飽和碳環系單環；n為0、1、2或3；R7為氫、C1-C6烷基、或C3-C7環烷基，其中此等C1-C6烷基或C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C6環烷基、羥基、氰基或鹵原子取代；R1為選自(IIa)至(IIc)之基團； 其中R8為-(C1-C6伸烷基)-NRARB、-(C3-C7伸環烷基)-NRARB、-NRARB、-N(RC)-(C2-C6伸烷基)-NRARB、-N(RC)-(C3-C7伸環烷基)-NRARB、或-RC；RA及RB於各次出現時係獨立地為氫、C1-C6烷基或C3-C7環烷基，此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、-ORD、-SRD、-NRERF、-CN或鹵原子取代；或者，RA及RB可與其附接的氮原子一起形成5員至11員飽和單環系或雙環系，其中該5員至11員飽和單環或雙環係選擇性地經以一或多個基團-ORD、-CN、鹵原子、C1-C6烷基或C3-C7環烷基取代，此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、-ORD、-CN或鹵原子取代；及其中選擇性地，該5員至11員飽和單環或雙環含有一個額外雜原子其為氧或氮，該氮原子係選擇性地經以C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代，其中此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、-ORD、-CN或鹵原子取代；RC於各次出現時係獨立地為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，此等C1-C6烷基及C3-C6環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、ORD、CN或鹵原子取代；RD於各次出現時係獨立地為氫、-CH3或-C2H5；RE及RF於各次出現時係獨立地為氫、C1-C6烷基或C3-C7 環烷基，此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、-ORD、-SRD、-CN或鹵原子取代；及/或RE及RF可與其附接的氮原子一起形成5員至7員飽和環系，其中該5員至7員飽和環係選擇性地經以一或多個基團-ORD、-CN、鹵原子、C1-C6烷基或C3-C7環烷基取代，此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、-ORD、-CN或鹵原子取代；及其中選擇性地，該5員至7員飽和環含有一個額外雜原子其為氧或氮，該氮原子係選擇性地經以C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代，其中此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、-ORD、-CN或鹵原子取代；R26為氫、-CH3或-C2H5；X1及X2各自獨立地為基團-(CH)-或氮原子；R9及R10獨立地係為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、選擇性地經取代的苯基、選擇性地經取代的5員或6員單環雜芳基、或式(IIIa)或(IIIb)之基團 其中q為1或2；及R24及R25獨立地為氫或C1-C6烷基，或R24及R25與其附接的氮原子一起形成選擇性地含有選自於N及O的一個額外雜原子之6員雜環系環；R11、R12及R13獨立地為氫、C1-C6烷基或鹵原子； A為含有5、6或7個環原子之二價伸環烷基；該伸環烷基之環係附接至W及Y，且係稠合至苯基環或稠合至含5或6個環原子的單環雜芳基環，此種苯基環或雜芳基環係選擇性地經以一或二個基團R27取代；R27於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：C1-C6烷基、鹵原子及氰基；R2為式(IVa)、(IVb)或(IVc)之基團： 其中R14係選自於由下列所組成之組群：-F、-CH2OMe、及-CF2CF3；R15及R16係獨立地為-CH3或-C2H5；R17係選自於由下列所組成之組群：孤電子對、氫、-CF3、-NRE1RF1、-(C3-C7環烷基)、-(C3-C7雜環烷基)、芳基或雜芳基，其中任一此等-(C3-C7環烷基)、-(C3-C7雜環烷基)、芳基或雜芳基可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、或鹵原子取代；或R17為式(V)基團 其中R20係選自於由下列所組成之組群：-F、-CH3、-C2H5、-CH2OH、-CH2OMe、-CF2CF3、-CH2SCH3、-SCH3及-SC2H5；R21為-CH3或-C2H5；或如上定義的R20及R21可與其附接的碳原子一起形成一個3員至7員單環系環；RE1及RF1各自獨立地為選擇性地經以基團C1-C3烷基、-ORG、-CN或鹵原子取代之C1-C6烷基；或者，RE1及RF1也可與其附接的氮原子一起形成5員至11員飽和單環系或雙環系，其中該5員至11員飽和單環或雙環係選擇性地經以一或多個-ORG、-CN、鹵原子、C1-C6烷基或C3-C7環烷基取代，此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、-ORG、-CN或鹵原子取代；及其中選擇性地，該5員至11員飽和單環或雙環含有一個額外雜原子其為氧或氮，該氮原子係選擇性地經以C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代；RG於各次出現時係獨立地為氫、-CH3或-C2H5；R18係選自於由下列所組成之組群：孤電子對、氫、芳基、雜芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C3-C7雜環烷基)、 (C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)、及(C5-C7雜環烷基)-(C3-C6環烷基)；其中此等芳基、雜芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C3-C7雜環烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)或(C5-C7雜環烷基)-(C3-C6環烷基)中之任一者可選擇性地經以下列基團取代：-CN、-OH、鹵原子、-COORM、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C6環烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C3-C6環烷基)、-NRHRJ、-N(RL)(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ、-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-O-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-O-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-S-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-S-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C2-C6伸烷基)-ORM、-C(O)N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-N(RL)C(O)N(RHRJ)、-C(O)N(RHRJ)、-N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-O-(C2-C6伸烷基)-ORM、-O-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-S-(C2-C6伸烷基)-ORM、-S-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-N(RL)S(O)2-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)S(O)2-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C2-C6伸烷基)-ORM、 -S(O)2N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-N(RL)S(O)2-(C2-C6伸烷基)-ORM、-N(RL)S(O)2-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-S(O)2N(RHRJ)、-N(RL)S(O)2RL、-N(RL)C(O)RL、ORL、SRL、-(C3-C7雜環烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)、及(C5-C7雜環烷基)-(C3-C6環烷基)；其中於上列基團中之此等C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C2-C6伸烷基)-、-(C3-C7伸環烷基)、-(C3-C7雜環烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C3-C6環烷基)及(C5-C7雜環烷基)甲醯基部分中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、ORM或鹵原子取代；RH及RJ於各次出現時係獨立地為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、-ORM、-CN或鹵原子取代；或者，RH及RJ也可與其附接的氮原子一起形成5員至11員飽和單環系或雙環系，其中該5員至11員飽和單環或雙環係選擇性地經以一或多個基團-ORM、-CN、鹵原子、C1-C6烷基或C3-C7環烷基取代，此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、-ORM、-CN或鹵原子取代；及其中選擇性地，該5員至11員飽和單環或雙環含有一個額外雜原子其為氧或氮，該氮原子係選擇性地經以C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代，其中此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、-ORM、-CN或 鹵原子取代；及/或RH及RJ可鏈接至其連結的該氮所鏈接的基團之-(C2-C6伸烷基)-或-(C3-C7伸環烷基)-部分的一個碳原子而形成至多6個環原子的一個飽和環；RL於各次出現時係獨立地為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、-ORM、-CN或鹵原子取代；RM為於各次出現時係獨立地為氫、C1-C4烷基或C3-C6環烷基，此等C1-C4烷基或C3-C6環烷基係選擇性地經以基團羥基、-CN或鹵原子取代；R19係選自於由下列所組成之組群：氫、-CF3、-NRERF、-(C3-C7環烷基)、-(C3-C7雜環烷基)、芳基及雜芳基，其中此等-(C3-C7環烷基)、-(C3-C7雜環烷基)、芳基或雜芳基中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基或鹵原子取代；或R19為通式(V)之基團 其中R20、R21、RE及RF係如前文定義；z1、z2、z3、及z4係獨立地選自於由下列所組成之組群：C、N、S、O、基團-CH-、及基團-NH-，於此種組合中結果所形成的環為芳香系； T為-N=或-CR28=；R28為H、鹵原子、-CH3、或-CN；R22為H、鹵原子、-CH3、或-CN；但限制條件為：當z1=-CH-，z2=-C-，z3=-O-，z4=-N-，R18為孤電子對，R17為通式(V)之基團，及R21為-CH3或-C2H5時，則R20為-F、-CH2OMe或-CF2CF3；當z1=-CH-，z2=-C-，z3=-N-，z4=-N-，R17為通式(V)之基團，R21為-CH3或-C2H5，及R20為-CH3、-C2H5、-CH2OH、-CH2SCH3、-SCH3或-SC2H5，及R18為苯基環時；則此等苯基環係經以選自於由下列所組成之組群中之一基團取代：-CN、-COORM、C3-C6環烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C6環烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C3-C6環烷基)、-NRHRJ、-N(RL)(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-O-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-S-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-S-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C2-C6伸烷基)-ORM、-C(O)N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-N(RL)C(O)NRHRJ、-C(O)NRHRJ、-N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、 -N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-O-(C2-C6伸烷基)-ORM、-O-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-S-(C2-C6伸烷基)-ORM、-S-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-N(RL)S(O)2-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ、-N(RL)S(O)2-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C2-C6伸烷基)-ORM、-S(O)2N(RL)-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-N(RL)S(O)2-(C2-C6伸烷基)-ORM、-N(RL)S(O)2-(C3-C7伸環烷基)-ORM、-S(O)2N(RHRJ)、-N(RL)S(O)2RL、-N(RL)C(O)RL、SRL、-(C3-C7雜環烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)、及(C5-C7雜環烷基)-(C3-C6環烷基)；其中於上列基團中之此等C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C2-C6伸烷基)-、-(C3-C7伸環烷基)-、-(C3-C7雜環烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7雜環烷基)-(C3-C6環烷基)及(C5-C7雜環烷基)甲醯基部分中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、-ORM或鹵原子取代；或此等苯基環係經以一基團取代，該基團為-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ或-O-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ，其中RH及RJ非皆為氫，於各次出現時係獨立地為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基係選經以基團-ORM、-CN或鹵原子取代；或者，RH及RJ可與其附接的氮原子一起形成5員至11員飽和單環系或雙環系，其中該5員至11員飽和單環 或雙環係經以一或多個基團-ORM、-CN、鹵原子、C1-C6烷基或C3-C7環烷基取代，此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、-ORM、-CN或鹵原子取代；及其中選擇性地，該5員至11員飽和單環或雙環含有一個額外雜原子其為氧或氮，該氮原子係選擇性地經以C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代，其中此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、-ORM、-CN或鹵原子取代；或此等苯基環係經以基團(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)取代，其係經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、-ORM或鹵原子取代；或此等苯基環係經以基團-ORL取代時，其中RL為C1-C6烷基或C3-C6環烷基，此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、-ORM、-CN或鹵原子取代；或此等苯基環係經以基團C1-C6烷基取代，其係經以基團C3-C7環烷基、ORM或鹵原子取代；及當R19為啉環及T為-CR28=或-N=時；則R22若存在於該芳香環的基團T之鄰位則為-CH3或-CN。
  2. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係為式(Ia)化合物，其中在環A之伸環烷基部分上鏈接至基團W且以下示號碼(1)識別的碳立體產生中心係具有如下表示的絕對組態： 或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係為式(Ib)化合物，其中在環A之伸環烷基部分上鏈接至基團W及Y且分別地以下示號碼(1)及(2)識別的碳立體產生中心係具有如下表示的絕對組態： 或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中，A係為選自於由下列所組成之組群中之基團： 或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中，W係為NH或O，或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中，Y係為 -S(O)p-、基團-O(CR3R4)n-、-(CR5R6)n-、或基團-NR7-；p為零及n為0、1或2，或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中，R2為式(IVb)之基團： 其中z1=-CH-，z2=C，z3及z4為N及R17為通式(V)之基團 其中R20為-CH3或-CH2OH，R21為-CH3及其中R18為苯基，其係經以係為-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ或-O-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ之基團取代，其中RH及RJ其係非皆為氫，於各次出現時係獨立地為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中此等C1-C6烷基或C3-C6環烷基係經以基團ORM、CN或鹵原子取代；或者，RH及RJ可與其附接的氮原子一起形成5員至11員飽和單環系或雙環系，其中該5員至11員飽和單環或雙環係經以一或多個ORM、CN、鹵原子、C1-C6烷基或C3-C7環烷基取代，此等C1-C6烷基及C3-C7環烷基係選擇性地經以基團C1-C3烷基、C3-C7環烷基、ORM、CN或鹵原子取代；及其中 選擇性地，該5員至11員飽和單環或雙環含有一個額外雜原子其為氧或氮，該氮原子係選擇性地經以C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代，其中此等烷基或環烷基中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、ORM、CN或鹵原子取代；或其中R18為苯基，其係經以基團(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)取代，其係經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、ORM或鹵原子取代；或其中R18為苯基，其係經以基團C1-C6烷基取代，該基團C1-C6烷基係經以基團C3-C7環烷基、-ORM或鹵原子取代；或其中R18為苯基，其係經以基團-CN、-O-(C1-C6烷基)、-NRHRJ、-O-(C2-C6伸烷基)-ORM、-S-(C2-C6伸烷基)-ORM、-(C3-C7雜環烷基)取代，其中於上列基團中之此等C1-C6烷基、-(C2-C6伸烷基)-、-(C3-C7雜環烷基)部分中之任一者可選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、ORM或鹵原子取代。
  8. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中，R2為式(IVb)之基團： 其中z1=-CH-，z2=C，z3及z4為N及R17為通式(V)之基團 其中R20為-CH3或-CH2OH，及R21為-CH3及R18為選擇性地經以基團(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)取代之雜芳基環，該基團(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷基)係選擇性地經以基團C1-C6烷基、C3-C7環烷基、ORM或鹵原子取代；或R18為選擇性地經以基團-(C1-C6伸烷基)-NRHRJ或-O-(C2-C6伸烷基)-NRHRJ取代之雜芳基環。
  9. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中，R2為式(IVb)之基團： 其中z1=-CH-，z2=C，z3及z4為N及R17為通式(V)之基團 其中R20為-CH3或-CH2OH，及R21為-CH3及R18為基團-(C1-C6烷基)，選擇性地經以基團-OH、鹵原子或-NRHRJ取代；或基團(C5-C7雜環烷基)或(C5-C7雜環烷基)-(C1-C6烷 基)，其可選擇性地經以基團C1-C6烷基、鹵原子或-OH取代。
  10. 一種醫藥組成物，其係包含申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物連同一或多個醫藥上可接受之載劑。
  11. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其係用於治療從抑制p38 MAP激酶活性獲益的疾病或病況。
  12. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其係用於治療申請專利範圍第11項之從抑制p38 MAP激酶活性獲益的疾病或病況，其中，該疾病或病況係為慢性嗜伊紅細胞性肺炎、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、繼發於其他藥物治療的呼吸道過度反應性惡化、或與肺高壓症相聯結的呼吸道疾病。
  13. 一種申請專利範圍第1至9項中任一項化合物之用途，其係用於製造治療從抑制p38 MAP激酶活性獲益的疾病或病況之藥物。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中，該疾病或病況係為慢性嗜伊紅細胞性肺炎、氣喘、COPD、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、繼發於其他藥物治療的呼吸道過度反應性惡化、或與肺高壓症相聯結的呼吸道疾病。
TW101146029A 2011-12-09 2012-12-07 激酶抑制劑 TWI568732B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11192894 2011-12-09
EP12187932 2012-10-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201331200A true TW201331200A (zh) 2013-08-01
TWI568732B TWI568732B (zh) 2017-02-01

Family

ID=47469888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101146029A TWI568732B (zh) 2011-12-09 2012-12-07 激酶抑制劑

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8835431B2 (zh)
EP (1) EP2788348B1 (zh)
JP (1) JP6145849B2 (zh)
KR (1) KR20140105459A (zh)
CN (1) CN103974953B (zh)
AR (1) AR089113A1 (zh)
AU (1) AU2012347352B2 (zh)
BR (1) BR112014013177A2 (zh)
CA (1) CA2860479A1 (zh)
HK (1) HK1199873A1 (zh)
IL (1) IL232959A (zh)
MX (1) MX351958B (zh)
MY (1) MY167216A (zh)
PH (1) PH12014501278A1 (zh)
RU (1) RU2623734C9 (zh)
SG (2) SG10201604656YA (zh)
TW (1) TWI568732B (zh)
WO (1) WO2013083606A1 (zh)
ZA (1) ZA201404157B (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140103925A (ko) * 2011-12-09 2014-08-27 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 4-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일 우레아 및 호흡기 질환의 치료에서의 이들의 용도
CN104039787B (zh) 2011-12-09 2016-06-29 奇斯药制品公司 激酶抑制剂
RU2623734C9 (ru) * 2011-12-09 2017-09-18 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Ингибиторы киназы
AR096532A1 (es) 2013-06-06 2016-01-13 Chiesi Farm Spa Inhibidores de quinasa
TW201730189A (zh) * 2015-12-23 2017-09-01 吉斯藥品公司 激酶抑制劑
US10364245B2 (en) * 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
US11479770B2 (en) 2017-10-05 2022-10-25 Fulcrum Therapeutics, Inc. Use of p38 inhibitors to reduce expression of DUX4
CN108424372B (zh) * 2018-05-11 2021-08-10 浙江华贝药业有限责任公司 2，2，2-三氟-n-[(s)-4-羰基四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺
RU2676692C1 (ru) * 2018-08-01 2019-01-10 Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Промышленности И Торговли Российской Федерации Способ получения n-фенил-2-нафтиламина
JP7323926B2 (ja) 2019-10-31 2023-08-09 株式会社タカゾノ 巻回体
JP7301362B2 (ja) 2019-10-31 2023-07-03 株式会社タカゾノ 芯体
JP7333062B2 (ja) 2019-10-31 2023-08-24 株式会社タカゾノ 巻回体

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
JPH11508583A (ja) 1995-07-06 1999-07-27 ゼネカ・リミテッド ペプチド系のフィブロネクチン阻害薬
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
WO2001004115A2 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
ES2271365T3 (es) 2001-12-20 2007-04-16 Bayer Healthcare Ag Derivados de 1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina.
JP2006517580A (ja) * 2003-02-14 2006-07-27 ファイザー・プロダクツ・インク 抗炎症化合物としてのトリアゾロピリジン
CA2517517C (en) 2003-03-03 2012-12-18 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
EP1658060A2 (en) * 2003-08-22 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Methods of treating copd and pulmonary hypertension
SE0302487D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SI1761520T1 (sl) 2004-06-23 2008-10-31 Lilly Co Eli Inhibitorji kinaze
EP1609789A1 (en) 2004-06-23 2005-12-28 Eli Lilly And Company Ureido-pyrazole derivatives and their use as kinase inhibitors
AP2326A (en) 2004-08-12 2011-11-24 Pfizer Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors.
BRPI0514391A (pt) 2004-08-18 2008-06-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc compostos de triazolopiridina para o tratamento de inflamação
CA2592118C (en) 2004-12-23 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Urea derivatives as enzyme modulators
GB0502258D0 (en) 2005-02-03 2005-03-09 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
WO2006133006A2 (en) 2005-06-03 2006-12-14 Bayer Healthcare Ag 1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxamides useful as cancer chemotherapeutic agents
JP2009526037A (ja) * 2006-02-09 2009-07-16 ファイザー・リミテッド トリアゾロピリジン化合物
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2008043019A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pharmacopeia, Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl) purine derivatives for immunosuppression
CA2665214A1 (en) 2006-10-06 2008-05-29 Abbott Laboratories Novel imidazothiazoles and imidazoxazoles
ES2320955B1 (es) * 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
WO2008125014A1 (fr) 2007-04-13 2008-10-23 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Composés d'urée, leurs procédés de préparation et leurs utilisations pharmaceutiques
CA2695636A1 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Astellas Pharma Inc. Bicyclic acylguanidine derivative
WO2009048474A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Pharmacopeia, Inc. 2,7,9-substituted purinone derivatives for immunosuppression
CN102056920A (zh) 2008-06-11 2011-05-11 埃科特莱茵药品有限公司 用作食欲素受体拮抗剂的四唑化合物
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
ES2744541T3 (es) 2008-12-08 2020-02-25 Gilead Connecticut Inc Inhibidores de imidazopirazina Syk
US8629157B2 (en) 2009-01-05 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine compounds which modulate the CB2 receptor
CN103483338A (zh) * 2009-02-17 2014-01-01 奇斯药制品公司 作为p38map激酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物
WO2010108058A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecule inhibitors of dusp6 and uses therefor
JP4720961B2 (ja) 2009-08-12 2011-07-13 コニカミノルタホールディングス株式会社 表示パネルの製造方法
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
GB0921731D0 (en) 2009-12-11 2010-01-27 Respivert Ltd Theraputic uses
GB201005589D0 (en) * 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
WO2011124930A1 (en) * 2010-04-08 2011-10-13 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
GB201009731D0 (en) * 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
KR20140103925A (ko) * 2011-12-09 2014-08-27 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 4-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일 우레아 및 호흡기 질환의 치료에서의 이들의 용도
RU2623734C9 (ru) * 2011-12-09 2017-09-18 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Ингибиторы киназы
CN104039787B (zh) * 2011-12-09 2016-06-29 奇斯药制品公司 激酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
US9029373B2 (en) 2015-05-12
EP2788348B1 (en) 2016-10-19
SG11201402986RA (en) 2014-12-30
ZA201404157B (en) 2015-12-23
AU2012347352A1 (en) 2014-07-03
CN103974953A (zh) 2014-08-06
WO2013083606A1 (en) 2013-06-13
EP2788348A1 (en) 2014-10-15
MX2014006629A (es) 2014-07-09
PH12014501278B1 (en) 2014-09-08
JP2015502948A (ja) 2015-01-29
US20130150361A1 (en) 2013-06-13
IL232959A (en) 2016-11-30
MX351958B (es) 2017-11-06
CN103974953B (zh) 2016-06-29
US20140343055A1 (en) 2014-11-20
US8835431B2 (en) 2014-09-16
RU2623734C2 (ru) 2017-06-29
HK1199873A1 (zh) 2015-07-24
TWI568732B (zh) 2017-02-01
KR20140105459A (ko) 2014-09-01
CA2860479A1 (en) 2013-06-13
PH12014501278A1 (en) 2014-09-08
RU2014123031A (ru) 2016-01-27
BR112014013177A2 (pt) 2017-06-13
AR089113A1 (es) 2014-07-30
RU2623734C9 (ru) 2017-09-18
MY167216A (en) 2018-08-14
IL232959A0 (en) 2014-08-03
SG10201604656YA (en) 2016-07-28
AU2012347352B2 (en) 2016-12-15
JP6145849B2 (ja) 2017-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI568732B (zh) 激酶抑制劑
US8916708B2 (en) Urea derivatives and their therapeutic use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract
US9440974B2 (en) Kinase inhibitors
US8557797B2 (en) Triazolopyridine derivatives and their therapeutic use
EP3004098B1 (en) Kinase inhibitors
EP2788345B1 (en) Derivatives of 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtalen-1-yl urea and their use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees