201113018 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明揭示一種包含阿申那平（asenapine)半雙羥萘酸鹽 之新穎調配物，其適於利用儲積劑投與阿申那平，並揭示 一種使用彼等之治療方法。 【先前技術】 於本部份或本申請案之任一部份中指出任一公開案並非 承認該公開案係本發明之先前技術。 於美國專利案第4，145,434號（，434專利案）之實例IV中闡 述一種反式-5-氣-2-甲基-2,3,3a，12b-四氫_1H-二苯_ [2,3;6,7]氧呼幷_[4,5c]吼咯（亦稱為阿申那平，參見莫克指 弓丨（Merck Index)第832號專題）之製法，該化合物具有通式工 化合物之結構，
已知通式I化合物具有治療中樞神經系統病症（CNs病症） 患者之活性。如，434專利案第】攔第45至5〇列中闡述，通式 I化合物大體上顯示出顯著之抑制CNS之活性，可用於處理 緊張 '激動及焦慮狀態，及用於治療精神病及精神分裂 症，且顯示出極佳之抗組胺及抗血清素活性。如於〗995年 3月9日作為國際專利申請案第pcT/Ep95/〇〇765號申請之美 149184.doc 201113018 國專利案第5’763,476號（’476專利案）的第i攔第43至46列中 所述，經舌下或頻内投與阿申那平馬來酸鹽適用於治療或 處理包括精神病症之疾#，諸如緊張、激動、焦慮、精神 病:及精神分裂症。前述申請案及專利案各係以引用的方 式併入，其程度就好像其全文完全出示於"—般。於 2006年4月20日作為公開案第號2__4692公開之美國 專利申請案中闡述-種藉由投與阿中那平治療躁鬱症及相 關症狀之方法，該令請案係以引用的方式併入，其程度就 好像其全文完全出示於文中一般。 向接受㈣之患者經舌下投與包含阿”平或其鹽之調 配物可有效治療許多CNS疾病，但需要至少每日規律投 與’以維持患者體内之阿巾料處於可接受之治療性濃 度。 在提供有效阿申那平瘆法砵庙古BE以 十縻法時應克服的-個嚴重問題為缺 >、投樂遵醫囑性’特定言之當自我投與醫藥物時，且 定言之當必須每日投與或每日投與數次日m，夺 該遵醫祕問題’較佳應在臨床設計巾投與-種醫’，、 该醫樂物形式可在-段持續的時期内為患者提供治療上有 效之血漿濃度，由此解決與自我投藥相關之遵醫喝 =該治療形式亦需要在_段減時期内之投藥治療次數 爲了使投與醫藥物之間之時間間隔增加，且 性化合物之治療上有效血漿濃度，一此 '持活 &工作者已試圖藉 經肌内注射含有活性藥劑（API)之組合物之儲積劑（儲= 149184.doc 201113018 投與）來投與一些CNS活性藥劑’其會在一段時間内全身性 釋放治療化合物。已報導之該種劑型實例包括奥氮平 (olanzapine)之雙羥萘酸鹽，其係一種與阿申那平無關之非 典型抗精神病化合物。用於經肌内投與之奥氮平雙羥萘酸 鹽已闡述於美國專利案第6，169,〇84及7,303,764號中。已由 Eli Lilly於臨床試驗中測試儲積式投與含有該鹽之組合物 (參見例如於美國國家健康研究所（u s Nati〇nal Institutes of Health)網站「chnicaitriais g〇v」上所列之臨床試驗 NCT00320489)。於該等試驗中，經肌内注射投與包含懸 浮於液體中之作為活性藥劑（API)2奥氮平雙羥萘酸鹽顆 粒的調配物儲積劑（儲積式投與）。起初，FDA基於該等試 驗之結果（於試驗中出現與投與該調配物相關之不良反應__ 極度鎮靜及可逆性昏迷），拒絕核准該調配物出售。未證 實該等不良反應之原因，但據信其與注射用儲積劑中所懸 净之API出乎意料地快速溶解，且同時溶解態之物質被快 速全身吸收相關。隨後，FDA已核准該調配物在嚴格監測 患者之條件下對受檢者進行儲積式注射。因此，與使用該 調配物相關之風險仍然存在。如該實例所述，提供一種具 有表觀上適用於儲積劑調配物之特徵之鹽（例如雙羥萘酸 鹽）’其本身不一定可以提供沒有不期望併發症的儲積式 投藥用調配物。 儲積式投與包含顆粒懸浮液之醫藥物時，已觀察到懸浮 之API的粒徑及粒徑分佈為影響所注射儲積劑釋放藥物之 因素之一。該觀點已於 The Journal of Pharmaceutical 149I84.doc 201113018
Sciences，（1971年11月）第6〇卷第u號第1733至1736頁中所 報導Miller及Fincher之研究說明。於該研究中，如丨^及 Fincher觀察到向狗經肌内注射含不同分級之苯巴比妥 (phenobarbitol)顆粒的懸浮液之後之苯巴比妥血漿濃度。 因此’ Miller等人利用柯特粒子計數器（c〇uher⑶仙㈣所 測平均顆粒直徑’分別由6·63微米、1〇 68微米、1716微 米或29.96微米之分級顆粒製得不同懸浮液。如圖！所示， MiUer等人在儲積式注射該等懸浮液之後，觀察到苯巴比 妥血聚濃度與用於製備該等懸浮液之苯巴比妥分級顆粒之 平均顆粒直徑呈相反趨勢。Φ即對懸浮液中同等API重量 :刀比才目較於彼等由平均粒徑較大之顆粒部份製成之懸 浮液’由平均粒徑較小之顆粒所製成等量API懸浮液會在 注射後之較短時間内提供較高C最大值。 由此可見，爲了提供一種適於儲積式投與之調配物，所 料之_以僅料定—種具可接受轉度及熔點性質 之樂物之鹽形式來解決。如上所述，由於粒徑及其他上述 影響因素’儲積劑調配物具有出乎意料之釋放曲線。 另；：：影響成功提供一種適用於儲積式投與之調配 物’尤其^供一種且有延具媒喊4士 "" 、 特性之儲積劑調配物的問 題為調配物所使用活性醫藥成份(Αρι)之安定性。 所施用之生理環境下時 田处； ^ . 物之不女疋性可負面影響調 配物之效力，且影響調配物 负野間内或在周圍條件下貯 存之此力。例如，當Αρι呈晶 .^ a ^ 1 f已械察到喪失結晶度 或改良日日體型態會顯著影響利 ^凋配物注射投與儲積劑 I49I84.doc 201113018 時之釋放速率。 如於以引用的方式併入文中之^”年丨丨月1〇日公開之歐 洲專利申請公開案第EP0569096號（'〇96公開案）中所述（其 引用程度就好像其全文全部出示於文中一般），已知反式_ 5-氣-2-甲基 _2,3,3a,12b-四氫-1H-二苯 _[2,3;6,7]氧呼幷 _ [4，冲比°各（阿申那平，通式I化合物）之雙經萘酸鹽包括1:1 雙搜萘酸鹽（包括由等莫耳量之雙羥萘酸與阿申那平游離 鹼共同反應）及2:1半雙羥萘酸鹽（包括由2:1莫耳比之阿申 那平與雙起㈣共同反應）。已公開之國際專利中請案第 W098/54186號（於1998年12月3日公開，申請人Akz〇_
Nobel)闡述於，096公開案中所述之阿申那平半雙經萘酸鹽 (亦稱為「半雙羥萘酸鹽1形式」）之特徵為其包含非晶型及 晶型材料之混合物，且熔點為約167t至約168亡。 前述兩個公開案闡述含有阿申那平之芳香族酸鹽的不同 儲積劑調配物，但其並未說明文中所述之半雙經蔡酸鹽適 用於儲積劑調配物。提供阿申那平之雙經萘酸鹽（雙經萃 酸鹽及半雙㈣酸鹽1形式）到目前為止仍無法提供-種: 充分安定性且具有合適溶解特性之阿申那平形式，供用於 計晝用於儲積式投與之調配物，特定言之用於由肌内注射 調配物所提供之儲積劑進行延長釋放投藥。 【發明内容】 因此，需要一種含有阿申 適用於错積式投與阿申那平 其可在一段較長時期内，例 那平（aSenapine)之調配物，其 ，特疋s之投與一種儲積劑， 如至少約2週或更長時期内， 149184.doc 201113018 提供阿申那平治療性血漿濃度。此外，需要一種針對可接 受阿申那平利用配合儲積式投與之調配物治療之疾病的治 療方法《本發明提供該等及其他標的及/或優點，其中— 態樣為一種醫藥調配物，其包含懸浮於水性懸浮介質中之 阿申那平半雙羥萘酸鹽（如文中定義）之晶型II顆粒，其中 該調配物中之阿申那平半雙羥萘酸鹽顆粒含量濃度為每 mL調配物至少約5111§阿申那平半雙羥萘酸鹽，更佳為每 mL調配物至少約50 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽更佳為每 mL調配物至少約100 mg以上阿申那平半雙羥萘酸鹽。於 一些實施例中，較佳濃度為每011^調配物至少約2〇〇阿 申那平半雙羥萘酸鹽。於一些實施例中’較佳濃度為每 mL調配物約50 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽至每配物約 300 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽。於一些實施例中，較佳濃 度為每mL調配物約1〇〇 mg以上阿申那平半雙羥萘酸鹽至 每mL調配物約300 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽更佳濃卢 為每mL調配物約200 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽至每出匕調 配物約300 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽。 於-些實施例中’較佳為利用由雷射繞射儀所測定‘ 值在約3.5微米至約28微米之阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型η 顆粒製備本發明調配物H實施例中，較佳藉由微粒 化之沉澱晶體物質來提供阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型Η顆 粒。於-些實施例中’較佳藉由於控制結晶條件下沉澱之 晶體來提供阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型„顆粒。於一些實 施例中，較佳使用未經分級之阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型 149184.doc 201113018 π顆粒。於一些實施例中’較佳於併入本發明調配物之 前，先對阿申那平半雙經萘酸鹽晶型⑽粒分級，以去除 小於約〇.3微米之顆粒。於一些實施例中，較佳於併入本 發明調配物之前，先對阿中那平半魅萘酸鹽晶型^顆粒 分級，以去除大於約200微米之顆粒。於一些實施例中， 較佳於併人本發明調配物之前，先對顆粒部份分級，以去 除小於約0.3微米之顆粒及大於約2〇〇微米之顆粒。 於-些實施例中，於調配物中所使用之水性懸浮介質較 佳包含緩衝劑。於使用緩衝液作為懸浮介f之實施例中， 該緩衝液較佳為磷酸鹽緩衝液。於使用緩衝液之實施例 中，該緩衝液較佳具有生理上相容之pH，其1>11更佳為約 pH4至約pH8，該緩衝液之pH更佳為約pH7β於一些實施 例中，較佳使用緩衝強度為自約0.5 mM至約1〇〇 mM之緩 衝液。 於一些實施例中，調配物亦視需要包含界面活性劑，其 可作為分散劑，有助於使固體分散於調配物中，或在貯藏 且發生沉降之後，使固體再分散於調配物中。於一些使用 分散劑之實施例中，較佳使用中等鏈長度之聚乙二醇作為 分散劑’例如聚乙二醇（macrog〇l)3400。 於另一態樣中，本發明提供一種使用本發明調配物治療 患者之方法，該方法包括向需要阿申那平療法之患者經肌 内注射（IM)充足體積之調配物，使所投與之儲積劑可在至 少約2週，較佳約2至約4週之時期内維持治療性阿申那平 血t濃度❶於一些患者群體中，希望患者在接受充足儲積 149184.doc 201113018 _積之後’在長達6㈣甚至長達8週之時期内獲得阿申 那平治療性血漿濃度。 於一些實施例中，較佳於多個位點同時注射，以形成多 個儲積劑，以達到所需之儲積劑體積，從而在延長之時期 内提供治療性血聚濃度。於一些實施例中，較佳為使調配 物注射量所提供之儲積劑體積（不論一個或多個儲積劑）含 有等同至多約280 mg阿申那平游離驗，以獲得維持阿申那 平治療性血漿濃度之最大所需時間期。於一些實施例中， 較佳為使調配物之注射體積中阿中那平半雙經萘酸鹽晶型 Π含量等同於約14邮阿中那平游離驗至約哺申那 平游離驗’更佳為投與之儲積劑體積中之阿中那平半雔_ 萘酸鹽晶型Π含量等同於至多約140哺申那平游離驗。工 視需要可按需要重複注射，以維持治療上有效量之阿申 那平血漿濃度。於一些實施例中，較佳之調配物注射體積 應足以提供會在至少兩週内產生治療性阿申那平血漿濃度 之阿申那平半雙經蔡酸鹽晶型„數量，因此約每兩週重複 注射。於一些實施例中，較佳之調配物注射體積應足以提 供會在至少三週内產生治療性阿申那平血漿濃度之阿申那 平半雙ϋ萘酸鹽晶龍之數量，因此約每三週重複注射。 於-些實施例中，較佳之調配物注射體積應足以提供會在 至少四週内產生治療性阿申那平血浆濃度之阿申那平半雙 經萘酸鹽晶型η之數量，因此約每四週重複注射。注射體 積將取決於存在於調配物中之阿申那平半雙經萘酸鹽晶型 II之濃度；及當藉由多位點同時注射所形成一個以上儲積 149184.doc 201113018 劑投與調配物時所投與之所有儲積劑的總體積而定。因 此’於-些貫施例中，所投與之調配物體積較佳會提供持 只2週3週、或4週、或更長時間之治療性阿申那平血聚 辰度。於-些實施例中’所投與之調配物體積較佳會提供 持續長達約4週之治療性阿申那平血毀濃度。於一些實施 例中，所投與之調配物體積較佳t提供持續長達約8週之 治療性阿申那平血聚濃度。於—些實施例令，所投與之調 配物之體積較佳會提供持續長達約12週之治療性阿申那平 血漿濃度。 本發明另外提供一種治療CNS疾病，例如精神分裂症或 躁鬱症之方法。於一些實施例中，該方法包括每隔2週、3 週 '或4週，藉由肌内注射投與本發明調配物，其中所投 與之調配物數量會提供充足體積之儲積劑，其會在所選擇 之時間間隔内提供治療上有效量之阿申那平血漿濃度。於 一些實施例甲，所投與之體積較佳等同於含有至多約28〇 mg阿申那平游離鹼。於一些實施例中，所投與之儲積劑體 積較佳等同於含有至多約140 mg阿申那平游離驗。 於圖示及以下實施方式部份中將瞭解本發明之其他離樣 及優點。 【實施方式】 於以下實施方式及隨附之圖示中更詳細闡述本發明。 本發明調配物包含懸浮於水性懸浮介質中作為活性醫藥 成份（API)之阿申那平（asenapine)半雙羥萘酸鹽晶型丨以員 粒，其中阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型II之濃度維持在如文 149184.doc 11 201113018 中詳細闡述之特定範圍内。 如文中所用，當以數量值闡述粒徑及粒度分佈測量值 時，應瞭解所闡述之數量值係反映測量精度，其涵蓋指定 樣本在不同測量技術、不同樣本製備技術之測量值及由不 同操作者藉由指定設備所獲之測量值之間比較時的正常變 異度。因此，如一般技術者所瞭解，所述之粒徑及粒徑分 佈測量值並不反映絕對數值精度’而是說明當由彼等—般 熟習測量粒徑及粒徑分佈之技術者，利用指定之測量技 術，並考慮一般公認之精度及準確度，測量具有特定平均 粒徑及粒徑分佈之樣本時，通常觀察到之處於正常數值範 圍内之粒徑及粒徑分佈數值。因此，應瞭解，文中所述篩 選顆粒之以「d-值」形式闡述之數值反映自所使用之測量 技術（其細節係於文中闡述）通常可獲得之準確度及精度， 且無意於意指高於熟習顆粒測量技術之一般技術者所理解 之精度或準確度。 本發明人已驚奇發現，可提供呈晶型1；[形式之阿申那平 半雙羥奈酸鹽（文中稱為「阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型 η」），不同於先前所報導之阿申那平半雙羥萘酸鹽形式 (非晶型及晶體I形式），其令人驚奇地適用於製備適於儲積 式投與之調配物。如圖3a所述，阿申那平半雙羥萘酸鹽晶 型Π具安定性，且由DSC分析術確定之熔點為約218t，且 對照如圖3b所示之X射線粉末繞射術（XRpD)數據，其係完 全不同於過去所報導之阿㈣平半雙經蔡酸鹽形式的阿申 那平半雙羥萘酸鹽之晶體改質物。例如，對比於過去所報 149184.doc 12 201113018 導之阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型〗的圖几之xrpd，其可很 谷易與圖3b之XRPD區分。於下文中更詳細論述該等測量 之過私及結果。阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型11在7之水 性磷酸鹽緩衝液中的溶解度為約3微克/mL。 於先刖之已公開國際專利申請案第w〇98/54186號及已 公開之歐洲專利申請案第Ep〇569〇96號中報導之阿申那平 半雙羥奈酸鹽晶型ι(參見其中實例π)會產生如圖2b所示之 XRPD圖譜，且其與阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型η之 XRPD(圖3b)對比之差異顯而易&。圖2a(底部跡線）表示過 去曾報導之阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型〗的DSC分析，且說 明其熔點為約167°C(大幅吸熱過程之中心），且範圍為自約 162 C至約172 C。阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型〗於維持 7之水性磷酸鹽緩衝液中的溶解度為約126微克/mL，為阿 申那平半雙羥萘酸鹽晶型π之約4倍。 參照圖8a，懸浮於水性溶解介質中之阿申那平半雙羥萘 酸鹽晶型II顆粒（下跡線）之溶解速度令人驚奇遠低於過去 曾報導之阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型1之同等粒徑部份（圖 8a，上跡線）。此外，基於Dsc所觀察到之熔點發現懸浮 於pH 7之磷酸鹽緩衝液中且貯存於3(rc及⑽它下之阿申那 平半雙羥萘酸鹽晶型I顆粒會自阿申那平半雙羥萘酸鹽晶 型I轉變成阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型π。參照圖2a，監測 由形式I轉變成形式II之方法為：定期採集等份貯藏後之懸 浮液，過濾分離懸浮之固體，並於室溫下乾燥所分離出之 固體。取10 mg該等固體樣本’並使Mettier DSC 822e設定 149184.doc •13- 201113018 為以10°C/min之速率自25°C加熱至250°C，對分離出且經 乾燥之固體進行DSC分析》記錄研究結果，且結果出示於 圖2a之上跡線中。該等數據清楚說明阿申那平半雙声与酸 鹽晶型I緩慢轉變成阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型π。除非另 外註明’否則採用提供圖2a中所示DSC數據時所述之方法 產生文中所示之所有DSC數據》 令人驚奇地，當以僅存在阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型n 為起始物重複該安定性測試時，自貯存後之含顆粒之緩衝 液懸浮液中回收的固體的DSC分析結果說明，於該等條件 下（貯存於30°C及40°C下），當長期貯存一段時間時，阿申 那平半雙羥萘酸鹽晶型II不會分解或轉變成任一其他晶 型。 總言之，所有前述内容說明，過去報導之阿申那平半雙 羥萘酸鹽晶型I並不適用於儲積劑調配物。基於晶型I之安 定性、其晶型會輕易轉變、及其溶解性，其特別不適用於 藉由投與儲積劑來提供持續釋放之治療性阿申那平濃度的 調配物。此外，則述内容說明，时那平半雙經萘酸鹽晶 型II具有獨特且未曾預料之晶體型態、安定性、可溶性、 及溶解性’使得其令人驚奇地適用於製制於儲積式投與 之調配物β 本發明人已驚奇發現’包含阿申那平半雙歸酸鹽晶型 1之懸洋液可提供-種適於儲積式投與之調配物。根據本 m中那平半雙經萘酸鹽晶型Π可提供—種適於投與 可持續釋放治療性阿巾那平濃度之儲積劑調配物，並且不 149184.doc 14 201113018 會產生不希望之副作， 彳如彼等上述奥氮平之副作用。 本發明人已驚奇發顼，打Α 見阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型π之 製法可為：添加等份人 切之3阿申那平馬來酸鹽之乙醇溶液至 含雙羥萘酸二鈉鹽之rw 乙知^谷液，並緩慢冷卻該混合物（方 、田印將於以下實例部份進—步闡述）。本發明人亦已發 見可小規模進行該結晶製程，產生「晶種」，且其可在 大規模製備時用作「曰接 m 日日種」。因此’ 一旦藉由該方法獲得 阿申那平半雙羥萘酸瞄曰 故孤日日型π晶種’其即可在擴大規模製 ° B曰種」繼而沉澱出大批量之阿申那平半雙經 萘酸鹽晶型1]> 阿申那平半雙經萘酸鹽晶型II之X射線粉末繞射術圖譜 出不於圖讣中。圖3b之圖譜含有於繞射角（以。2-Θ表示）處 出現之5個最顯著之繞射峰，且對應所計算得之「扣間 距」出示於下表I中。 表f阿中那平半雙經萘酸鹽晶型π之XRPD中之顯著繞射峰 繞射角 (°2-θ) d-間距 (埃，計算值） 11.9 7.5 16.5 5.4 18.8 4.7 _ 19.4 4.6 23.4 3.8 參照圖3a ’已根據上述製程，於Mettler DSC 822e上， 藉由差示掃描量熱法（DSC)判別微粒化阿申那平半雙經萘 I49184.doc 15 201113018 酸鹽晶型π樣本之特徵，且發現其熔點為約2丨8<>c。熔點係 自加熱過程中所觀察到之吸熱過程之中點。於該等條件下 所觀察到之吸熱範圍為213°c至223 °C。 適用於製備阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型π之阿申那平馬 來酸鹽宜根據如下任一已公開之國際申請公開案中所述之 製程製備：W〇2006/l〇6136(參見例如其中之反應圖„及1¥ 及貫例7)、\\^〇2008/003460(參見例如其中之實例1及7)、 或W02009/087058。各公開案均係以引用的方式明確併入 文中’其程度就好像其全部出示於文十一般。 根據前文，本發明調配物提供之阿申那平形式可作為儲 積劑投與（儲積式投與）需要阿申那平治療之患者。如以下 實例4中所示，當較佳藉由經肌内（IM)注射投與充足體積 時，投與包含本發明調配物之儲積劑應有希望為患者提供 持續之阿申那平血漿濃度，而不會導致有時會在儲積式注 射時所觀察到之「爆發式釋放」。因此，可利用充足數量 之調配物進行儲積式投與本發明調配物，以在較長時期内 提供治療性阿申那平血漿濃度，且不會自儲積劑不適當釋 放出藥物。 此外，參照圖12，當定期投與充足體積之儲積劑時，發 現本發明調配物會在接受投與之受檢者中長期（例如兩 週、三週或四週）產生治療性阿申那平血漿濃度。於一此 實施例中，且於一些患者群體中，所投與調配物的充足儲 積劑體積可為足以提供長達8週之治療性阿申那平血漿濃 度的調配物數置。 149184.doc •16· 201113018 於一些貧施例中，適宜首# 灶 首先如用儲積劑起始劑量，隨後 知用較少之儲積劑體現俊 中，如H 用於，准持。例如，於-些實施例 丰簪^ 與起始劑量為包含至多約⑽mg阿申那平 酸鹽晶型Π(其足以在長達約8週之時期内提供治 」阿申那平血襞濃度）之調配物量，隨後定期投血包含 f多約140叫阿申那平半雙經萘酸鹽晶酬其足以在另一 長長，、”勺8週之時期内提供治療性阿申那平血渡濃度）之維 持數量之儲積劑。於—些使用包含200 mg/mL阿申那平之 本發明調配物之實施例中，所採用之起始劑量較佳包括例 如1 mL儲積劑體積或i 5 mL儲積劑體積且隨後定期間隔 投與包含較少體積（例如〇·75 mL儲積劑體積或。5紅儲積 劑體積）之維持劑量。咸瞭解’藉由繼續該投藥療程，可 向心者提供連續治療。該種投藥方式闡述於圖12中該圖 基於在患者中所觀察到之反應及對試驗動物重複投與之結 果，提供患者按照該投藥療程接受本發明調配物時可能經 名/辰度之模擬圖。如上所述’提供治療性阿申那平 也毁濃度適用於治療或處理某些CNS疾病，例如精神分裂 症。 本發明人已驚奇發現，採用阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型 Π所製得之調配物（其中根據本發明保持調配物中之阿申那 平半雙羥奈酸鹽晶型Η濃度）可向患者儲積式投與調配物， 其所提供之jk漿濃度係與用於製備調配物之等份之阿申那 平半雙經萘酸鹽晶型Η之粒徑及顆粒分佈無關。 參照圖4 ’儲積式投與兩種本發明調配物’其中一種利 149184.doc 17 201113018 用d5。值為3.5微米且Η)重量％細粒之直#小於q 8微米⑷❶值 為〇.8微幻的分級顆粒部份製得，m利用d5。值為28 微米且顆粒小於i微米之重量％幾乎可以忽略⑷。值為。微 米）之分級顆粒部份製得，該二者在實Μ㈣ 申那平血t濃度並無顯著差異（細節示於文中實例3)。進行 該研究數週，於投與儲積劑之後觀察。㈣，該等數據說 明本發明調配物於活體内延長釋放之阿中那平，且其叹參 數不受調配物中粒徑或粒經分佈影響。 〃雖然’用於本發明㈣物之顆粒不_定要分級在狹窄之 範圍内’但是較佳採用如雷射繞射儀所測心值為約Μ微 米至約28微.米之阿申那平半雙經蔡酸鹽晶型π顆粒部份製 備本發明調配物。於一此杳# Α丨 ^ 於些貫施例中，較佳採用經微粒化 後顆粒之d50值處於所需粒度範圍之阿 鹽形式Π。雖然不需要分級，但於一些實施例中較佳二 用於組合物之阿_那平顆粒分級，以大體上去除小於約 〇.3微米之顆粒。雖然不需要分級，但於一些實施例令， 較佳係將用於組合物之顆粒分級，以大體上去除大於約 細微米之顆粒。然而，參照圖4,本發明人已驚奇發現， 即使存在10重$〇/。小顆粒（di〇值小於㈣米之顆粒部份，例 如表1中之樣幻）並不影響於接受注射調配物儲積劑之實 驗又檢動物中所觀察到之血漿濃度。該研究之細節將於以 下實例3中更詳細闡述。 a，佳為本發明調g&物中阿申那平半雙經萘酸鹽晶型】】之 3量足以提供濃度為每mL調配物至少約1 〇 mg阿申那平半 149184.doc -18- 201113018 雙羥萘酸鹽晶型π。由參照圖13可發現，分別利用“值為 3.5、12、及27微米之分級顆粒部份製得包含1重量。/。阿申 那平半雙歸酸鹽形式„之本發明調配物，#向試驗動物 注射1.0 mL儲積劑體積時，實質上均可產生相同之血漿曲 線，但該等曲線說明，當使用較低濃度時，所產生之血漿 濃度會相對於所採用之粒徑而不同。於一些實施例中，阿 申那平半雙Μ萘鹽晶型Η之用量最好可提供每机調配物 至少約50 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型π之濃度，更佳 為該調配物之阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型π含量可提供每 mL調配物至少約丨〇〇 mg以上之阿申那平半雙羥萘酸鹽晶 型Π之濃度。於一些實施例中，調配物中之阿申那平半雙 羥萘酸鹽晶型II之含量最好足以提供每mL調配物至少約 200 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型π之濃度。於一些實施 例中，調配物中之阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型π含量最好 足以提供每mL調配物至少約50爪以可申那平半雙羥萘酸鹽 曰曰型II至每mL調配物約3〇〇 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型 Π之/辰度。於一些實施例中，調配物中之阿申那平半雙羥 萘酸鹽晶型II含量最好足以提供自5mL調配物超過約1〇〇 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型π至每m£調配物約3〇〇爪层 阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型π之濃度，調配物之阿申那平 半雙羥萘酸鹽晶型II含量更佳為足以提供每111[調配物約 200 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型II至每mL調配物約300 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型II之濃度。於一些實施例 中，特別佳地使用濃度為每調配物約2〇〇 mg阿申那平 149184.doc 19 201113018 半雙羥萘酸鹽晶型II之調配物。 本發明調配物包含懸浮於水性懸浮介f中之阿中那平半 雙經萘酸鹽晶型II顆粒。水性懸浮介質可僅為無菌水，更 佳地’水性懸浮介質包含緩衝液。於―些實施例中，調配 物較佳包含阿申那平半雙經萘酸鹽晶型π、緩衝液、及分 散劑、及視需要選擇之—鍤忐皮括#刀 種或多種其他賦形劑，其使得懸 浮液具安定性或使得懸浮液可作為注㈣⑽物使用。‘、 於-些實施例中’較佳之本發明調配物製法為：藉由混 合或摻合法，組合阿巾那平半魅萘酸鹽晶独顆粒與^ 性懸浮介質，直至產生均質之混合物。咸瞭解，使阿申那 平半雙經萘酸鹽晶型i Ϊ分散於水性m浮介f之方法並不重 要且可使用>f壬種適宜產生於液體中含懸浮固體的均 混合物之方法。 其中水性懸浮介質包含緩衝液之一些實施例中，較佳待 製備具所需PH及緩衝強度之緩衝液，且隨後於㈣下添加 所需數量之阿中那平半雙經萘酸鹽晶型⑽粒。其中水性 懸浮介質另外包含懸浮劑之-些實施财，較佳係製備緩 衝液’隨後添加所需數量之懸浮劑，且隨後添加所需數量 之阿申那平半雙經萘酸鹽晶型„顆粒。雖然添加順序並不 重要’但有些使用分散劑之實施例中，較佳係先添加分散 劑至懸浮介質（例如緩衝液），隨後再向該懸浮介質添加阿 申那平半雙羥萘酸鹽晶型II顆粒。
其中水性懸浮介質包含緩衝液之—些實施例中，緩衝液 較佳提供生理上相容之PH’更佳之PH為約PH 5至約PH 149l84.doc •20- 201113018 9’更佳提供約pHrpH。其中水性懸浮介“Μ㈣ =一些貫施财，較佳使用水性魏鹽緩衝液作為水性懸 :介質。咸瞭解，可使用其他緩衝物質，例如檸檬酸鹽或 碳酸鹽緩衝液，且其屬於本發明之範圍内。亦咸瞭解，雖 然以下舉例闡述依特定方式製備磷酸鹽緩衝液，但亦可使 用其他提供緩衝液之方法提供用於製備本發明調配物之適 宜水性懸浮介質。 於一些實施例中 mL製備之緩衝液 較佳之製備緩衝液之方法為··對於每 組合如下物質：至多約60 mg聚乙二 醇，更佳約5 mg聚乙二醇至約6〇 ^^聚乙二醇，更佳約5 mg聚乙二醇至約30 mg聚乙二醇；磷酸氫二鈉及二 鈉，其含量使得最終緩衝液中之鱗酸基團濃度為約2碰 至約50 mM，磷酸基團濃度較佳為約1〇 mM，其中各磷酸 氫二鈉物質及磷酸二氫鈉物質之比例將取決於最終緩衝液 之pH;及氣化鈉’其數量足以提供濃度為至多約m μ之 氯化鈉。 如上所述，於一些實施例中，本發明調配物包含一種或 多種具有分散劑作用之界面活性劑，以在製備本發明調配 物時有助於使阿申那平半雙羥萘酸鹽形式„顆粒分散於懸 洋介質中。於該等實施例中，分散劑亦可有助於調配物在 为政後之女疋性，且若在貯藏調配物之後，一些顆粒發生 沉降’則其可改善顆粒之再分散性。❹叛甲基纖維素聚 合物及聚乙二醇聚合物之親水性聚合物為適於作為本發明 調配物中分散劑的界面活性劑。適宜之聚乙二醇聚合物實 149184.doc •21 - 201113018 例包括但不限於中等分子量聚乙二醇聚合物，例如聚乙二 醇（macrogol)，例如聚乙二醇34〇〇、聚乙二醇4〇〇〇、及聚 乙二醇6000，以聚乙二醇3400較佳。 根據前文所述’向人類投與適量本發明調配物（每mL調 配物包括至少約1 〇〇 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型π)作為 適宜儲積劑體積之後’會觀察到阿申那平持續釋放，且其 提供恒定之治療性阿申那平血漿濃度，即約1 ng/mL至約8 ng/mL ’較佳約1 ng/mL至約3 ng/m][^於一些實施例中， 所提供之調配物量較佳相當於含有約5 〇 阿申那平半雙 經奈酸鹽晶型II，更佳為丨〇〇 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽晶 型II，至約300 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型π，更佳為 至少約200 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽形式π。於一些實施 例中，藉由在上臂三角肌注射投與調配物所提供之儲積劑 用：g：較佳可k供約5 0 mg，更佳1〇〇 mg阿申那平半雙經萘 酸鹽晶型II，至約300 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型π， 更佳提供約200 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型π。於一些 實施例中，藉由在臂中肌或向股外側肌注射投與儲積劑之 調配物量中包含自約100 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型Η 至約300 mg阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型„，較佳2〇〇瓜以可 申那平半雙羥萘酸鹽晶型II。 實例 否則所有試劑均為市售 於以下實例中，除非另外指出 USP級顆粒。 自其製備之阿申那 實例1:製備阿申那平半雙羥萘酸鹽並 149184.doc •22· 201113018
平半雙羥萘酸鹽晶型II 根據於已公開之國際申a月案第W02008/003460號中所述 之製程（參見其中之實例1及6)製得用於製備阿申那平半雙 羥萘酸鹽晶型II之阿申那平馬來酸鹽。 阿申那平半雙經萘酸鹽晶型II晶種之製法為：取等份的 含阿申那平馬來酸鹽之乙醇溶液滴入含雙羥萘酸二納鹽之 乙醇溶液，並自其產生阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型丨工晶 體。因此，於7rC下，取2〇1公克如已公開之國際專利申 請案第W008/003460號中所述之方法製得之阿申那平馬來 酸鹽溶解於3.0 LUSP級乙醇中。於75t下’取雙羥萘酸二 鈉鹽（108.7 g，USP級，獲得後直接使用）溶解於13 5 [乙 醇（USP級）中。取等份的阿申那平馬來酸鹽溶液添加至雙 羥萘酸二鈉鹽溶液，且混合物同時維持於75〇c下。在添加 完畢所有阿申那平馬來酸鹽溶液之後，於持續授掉下使混 合物緩慢冷卻至室溫。藉由過濾收集所形成之晶體，以乙 醇（4 L，周溫）洗滌，並於45。(：下，於家用真空下乾燥。由 此形成之阿申那平半雙羥萘酸鹽（21〇公克，M%)經 XPRD(圖3b)及DSC(採用文中所述之DSC方法，熔 223 C )檢測，確定為阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型u。 在阿申那平馬來酸鹽溶液中添加以上所製得之阿申那平 半雙羥奈酸鹽晶型π晶種，且隨後根據如下方， w 以雙 萘酸溶液處理接種過晶種之溶液，製得較 里又阿申那平 半雙羥萘酸鹽晶型II。 乙醇/水溶液之製法為：於配備攪拌裝置之容器 T 5併 149184.doc -23- 201113018 58LUSP級乙醇及32L純水。加熱溶液至约抓。向該溶 液添加2703 g先刖（如上所述）製得之阿申那平馬來酸鹽， 並攪拌混〇物，且保持混合物之溫度為約，直至固體 命解於持續搜拌下，在阿中那平馬來酸鹽溶液中添加根 據上述方法所製得之阿中那平半雙經萘酸鹽晶型Η晶種， 於約1小時内添加含1486 g雙羥萘酸之28L水溶液，且同時 繼續攪拌’且保持混合物之溫度為贼。於抓下再授 拌此合物-小時’期間形成阿中那平半雙經萘酸鹽晶型η sa體在授拌i小時之《灸，.移除熱源、，且讓混合物於搜掉 下冷郃，從而使混合物冷卻至周溫（約2〇<t p繼續攪拌b 小時。於16小時結束時，藉由過渡，回收沉殿出之晶體， 於周溫下以水洗務，並於45〇c下，於家用真空中乾燥。經 DSC顯不其於223 C之陡峭吸熱曲線，且經XRpD產生符合 阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型Η參考圖譜（圖3b)之圖譜，證 實所產生之晶體物質的種類及純度。 實例2 :製備包含阿中那平半雙經萘酸里晶型此注射用 組合物 磷酸鹽緩衝液之製法為：向配備機械攪拌裝置之容器添 加1000 g無菌水、30 g聚乙二醇3400、i.Ug磷酸氫二鈉、 0.47㈣酸二氫納、及7·6 g氣化鈉。於周溫下（約2〇。〇使 容器攪拌-小時，直至完全溶解。在所有内容物均溶解之 後，依需要添加等份之1M磷酸水溶液及等份之1M氫氧化 鈉水溶液，以調整緩衝液之pH(每添加—等份後吸取緩 衝液試樣，並利用標準實驗室pH計測定），直至緩衝液之 149184.doc -24 · 201113018 pH達 7_ 0。 取等份之如上述實例1中所製得之阿申那平半雙經蔡酸 鹽晶型II進行微粒化，並利用Mai vern粒度儀分級成如雷射 繞射儀所測得不同心0值之顆粒部份。藉由如下方法對所製 付之樣本進彳于繞射儀分析.添加2 0 m g待測之阿申那平半 雙羥萘酸鹽晶型II樣本至包含0.05重量％ Tween 80水溶& 之1 mL分散介質中，並添加適量該分散液至該裝置之測量 容器，該測量容器容納經阿申那平半雙羥萘酸鹽飽和之 0.05重量％ Tween 80水溶液。根據製造商之操作說明進行 測量。 採用該方法，測量阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型π樣本在 微粒化之後所得之三種不同顆粒部份的下列特徵（表Η)。
表II 樣本 編號 粒徑分析(以微米表示之d值） 山〇 ^90 <^50 1 0.8 11.9 〜一 3.5 2 1.45 56.9 12 3 11 51.6 28 ------- 如文中所用，術語「心〇」意指表示粒徑之數值，其中小 於d5〇之顆粒占樣本之-半重量，且大於^㈣ 之-半重量。同理，dl。為表示粒徑之數值，其中小於吣 之顆粒占樣本之1G%，且心。之數值為其中小於‘之顆粒 樣本之㈣。因此，如其相對d5Q值所反映，樣本ι包含相 149184.doc -25- 201113018 當小之顆粒’樣本2包含中等大小之顆粒，且樣本3包含大 顆粒。表1中所述之顆粒部份在下文中稱為樣本l(d50=3.5 试米）、樣本2(d5〇-12介次米）、及樣本3(d5〇=28微米）。圖5進 一步闡述該等樣本之粒徑及粒徑分佈。 向三個配備機械撥拌器之容器分別添加上述製得之48〇〇 mg等份緩衝液。各稱量1200 mg之顆粒樣本1、2、及3。於 攪拌下，向含有緩衝液之各容器添加其中一等份12〇〇 mg，產生自各已闡述特徵之顆粒部份所製得之本發明調配 物，各調配物之濃度均為每mL調配物215 mg阿申那平半 雙羥萘酸鹽晶型II。 實例3:使用兔子儲積式投與 物之活體内研究 對一系列實驗受檢動物（紐西蘭白兔）注射投與呈儲積劑 之實例2中所製得之各調配物。對受檢動物之左肢投⑴ mL體積之所選調配物儲積劑。於注射之後定時自受檢動 物之耳部動脈採集血樣，添加至〇们社〇 2 m 中。 採集樣本之時間為：於注射之後1、3 '及6小時，於注射 之後？ 2、3、及6天’且於第10、13、17、20、24及25 ^/k Γ集之後’立即使血樣於室溫下離心2 min(125，_ 之二樣在：加内標物之後’藉由—分析如上所獲得 内標;:二I —相萃取術’自樣本分離出… 取之组八，么開之方法’藉由液相層析術分離出所萃 測模式；，二使溶出液導入三段四極質譜儀’於多反應監 、 呆用電噴霧離子化，測定阿申那平含量。該研 149184.doc -26- 201113018 究之結果出示於圖4中，其顯示，於實驗受檢動物中所觀 察到之阿巾那平血聚濃度與所研究之調配物中之濃戶大約 相同’各研究調配物分別指Μ於製備所研究各調㈣時 所使用之顆粒部份之‘值。如圖5所示，用於製備待研究 之各調配物的顆粒部份具有不同之“值及不同之粒徑分 佈。因此’该等數據說明由本發明調配物儲積劑所提供阿 申那平釋放速率係與用於製備調配物之平均㈣或㈣分 :布無關。該等研究亦說明，本發明組合物可用於為接受投 藥之患者提供可接受之治療性阿巾那平濃度，且不會異常 釋放阿申那平。 、 自圖5咸瞭解，自樣本丨顆粒部份所製得之調配物含有⑺ 重量％細粒（小於丨微米之顆粒，樣本丨所測之七❶為〇8微 米）。然而，於圖4中出示之信息證實，儘管含有細粒但 是儲積式投與本發明調配物之釋放曲線並不受粒徑影響。 參照圖9a至9c，利用上述方法及紐西蘭白兔進行其他研 究。因此，向測試受檢動物經肌内注射投與，以提供儲積 劑，其包含依上述方法利用具有如下特徵之粒狀Αρι製得 之阿申那平半雙經萘酸鹽形式π懸浮液：⑴平均粒徑為Μ 微米、20微米、或40微米且濃度為2〇重量％(圖平 均粒徑為1·5微米、10微米、2〇微米、或4〇微米且濃度為5 重量％(圖9b广及（iii)平均粒徑為〇 25微米、3 5微米、5微 米、12微米、尽28微米且濃度為2〇重量％(圖9C)。 參照圖9a至9d，該等數據顯示，於濃度2〇重量％下，所 包含之API顆粒部份中小於丨微米之顆粒少於約丨〇體積％ ’ 149184.doc -27- 201113018 且七〇值為28微米或更小之本發明調配物所產生之釋放曲線 可提供一致之阿申那平血漿濃度，而與所使用顆粒部份之 dso值無關。該等數據亦說明，於濃度5重量％下，所包含 之API顆粒部份中小於1微米之顆粒少於約丨〇體積。/。，且I。 值大於1.5微米且小於約40微米之本發明調配物在所測試 之調配物範圍之間產生一致之釋放曲線，其所產生持續之 阿申那平血聚濃度與所提供之治療性阿申那平濃度一致。 如圖9c及9a中所見，dw值小（例如0 25微米，9c)或「細 粒」3量咼（1 〇體積％或以上之顆粒的粒徑小於1微米（例如 1.5微米，9a)之顆粒部份在注射時易出現「爆發性效應」 (亦稱為「爆發性釋放」），且因此不適用於作為儲積式投 與阿申那平之調配物。 於其他動物研究中，且參照圖1 〇，採用上述相同方法， 製得包含20重量％阿申那平半雙羥萘酸鹽[形式（平均粒徑 為20微米）之懸浮液、及包含2〇重量％阿申那平半雙羥萘酸 鹽Π形式（平均粒徑為16微米）之懸浮液。採用上述相同方 法，向紐西蘭白兔肌内注射投與丨mL等份之各懸浮液。採 用上述方法測定阿申那平之血漿濃度。如自圖1〇可見，其 顯示阿申那平半雙羥萘酸鹽〗形式不適用於控制釋放阿申 那平，因為其出現不期望之「爆發性釋放」，例如在投藥 之後之頭一週，所產生的初始血漿濃度即高於包含阿申那 平半雙羥奈酸鹽Π形式之儲積劑所產生之血漿濃度。因 此，依此方式自阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型〗製得之調配 物不適用於儲積式投藥。 149184.doc -28- 201113018 實例4 :對患者儲積式投與阿申那平半雙經蔡酸鹽組合物 之活體内研究 於確診罹患穩定型慢性精神分裂症之人類患者中研究本 發明調配物。採用上述相同方法，製備包含2〇重量％阿申 那平半雙經萘酸鹽晶型„之懸浮液。用於製備該懸浮液之 形式II顆粒部份之d】〇值為3微米，且d9〇值為27微卡，且“ 值為10微米。依如下方法向上臂三角肌投與u社體積之 懸浮液注射液：依與皮膚成9〇度角，向三角肌之最厚部份 插入針頭’隨後抽吸5至1〇秒，隨後於1〇秒之時間内注射 該儲積劑。採用上述方法，監測由該儲積劑所產生之阿申 那平血漿濃度。該研究之結果出示於圖u中其顯示該組 合物可在約4週之時期内，提供控制釋放之阿中那平。 可觀察到，改變用於提供儲積劑之注射液體積，可獲得 不同血漿濃度。 實例5 :選定之阿申那平半雙經蔡酸鹽晶型π分級顆粒部 份之活體外溶解研究 a於職槳式授拌溶解裝置（參見叫中於活體外研究相 當於上表II中所記錄各分級顆粒部份之顆粒之溶解性。為 進仃该等研究’獲得d5。值分別為35微米、7微米、及聰 米之阿申那平半雙輕萘酸鹽晶型Η顆粒部份（參見圖^)， 並添=至該裳置中之其中一個溶解容器。於向溶解容器添 加一等份顆粒之前，向各容器添加1 L填酸鹽緩衝生理食 鹽水〇〇福，調節至ρΗ 7·0)，且安裝含有鏡子之探針： 且使其尖端之放置位置在光學上限定出—條以樣本路 149184.doc -29- 201113018 <使各探針在光學上與中心光源及檢測器相連，以便在 研九期間’隨著溶解之進行，可實時監測光度’監測溶液 中之阿申那平濃度。利用該系統，研究者能夠於標準條件 心寺間觀察/谷解速率，並在溶解裝置中改變所選定之變 數（溫度、紫速、pH)，比較不同顆粒部份之溶解性能。 ^用於裝置中之分級顆粒部份製法為：取樣本⑽呵）分 政於1 mL包含3重量％聚乙二醇34〇〇、〇 ιΐ8重量％磷酸氫 一鈉0.047重$ 〇/0墙g交二氯納及〇 76重量％氣化納之水溶 液中每人測疋之方法為：調整裝置至所需溶解條件（溫 f、柴速、溶解介質之pH)，並向已添加所需溶解介質之 浴解容器中注射50微升所選之阿申那平半雙經萘酸鹽晶型 Π分散液（等於i mg阿申那平半雙經萘酸鹽晶型⑴。於溶解 期間’利用上述探針系統，以光學法監測溶解介質中之阿 申那平半雙經蔡酸鹽濃度。該等研究之結果示於圖Μ· 中，其闡述於不同測試條件下，含阿申那平半雙經蔡酸鹽 晶型II之不同顆粒部份之懸浮液之溶解性能。如自圖^可 見（觀察含值為3.5微米或20微米之顆粒部份之懸浮液的 溶解性能），變化溶解介質ipH (自pH 6至pH 8)不會顯著 改變指定顆粒部份之溶解速率’亦即不論是以微米顆粒 部份還是20微米顆粒部份，皆不會隨溶解介質ipH變化而 改變其溶解速率。依相同方式，參照_，自指定顆粒部 份所觀察到之溶解性能亦合理地對裝置之槳速變化（5〇 Μ150 rpm)不敏感。此外，參照圖几，自指定顆粒部 份所觀察到之溶解性能合理地對溶解介質之溫度變化 149184.doc •30- 201113018 (◦至3 9 C )不敏感。然而，參照圖7 a，當在相同條件下 比較不同顆粒部份之溶解速率時，觀察到顆粒之溶解速率 受所研究之顆粒部份的d5〇值影響極大。該等結果說明由 未分級之顆粒部㈣浮於載劑中所申那平半雙經 萘酸鹽進行儲積式投與時，可導致該儲積劑依非線性釋放 阿申那平，此係由於小顆粒之溶解速率更快，而大顆粒之 溶解速率較慢。 才木用上述活體外測試方法比較阿申那平半雙羥萘酸鹽晶 型1(呈沉澱物)與阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型^(呈沉澱二 之浴解性能。因此，取20mgd5。值為19微米，d9。值為^微 T且d】。值為3微米之阿中那平半雙經萘酸鹽晶型啤粒部份 分散於2 mL聚山梨酸酯8〇溶液中。如上所述取等份之 ⑽微升分散液添加至㈣攪拌裝置中之溶解介質中:爲 了進行該等測試，在該裝置之溶解容|^添加丨l鱗酸鹽 緩衝生理食鹽水（1〇 mM，調節至阳7())。維持溶解介質 之溫度為37°C’且設定裝置之樂速為100 RPM。阿申那平 半雙經萘酸鹽晶型I樣本之溶解性質示於圖8a之上跡線。 爲了比較，於與用於研究含有阿申那平半雙超萘酸鹽晶 型I之樣本相同之條件及溶解介質中，如上所述研究⑽微 升包含_mgd50值為16微米，“值為5〇微米，且^值為 微米之阿中那平半雙㉞萘酸鹽晶型⑽粒部份分散於1 ^聚山梨酸酯8〇溶液中的樣本。該研究結果示於圖W 下跡線。圖8a中出示之結果說明’於相同條件下，所觀察 M9184.doc 201113018 阿申那平半雙經奈酸鹽晶型j之溶解速率顯著高於阿 申那平半雙《酸鹽晶型n之觀察結果。該等結果證實， 匕3阿中那平半雙經奈酸鹽晶型z之調配物不可用於儲積 式投藥。圖8b出示上述研究中所❹之顆㈣份之分級特 徵。 上述關於本發明之闡述意欲闡述而非限制。彼等熟習此 項技術者可對文中所述之實施例進行多種改變或修飾。可 在不偏離本發明範圍或精神下進行該等改變。 【圖式簡單說明】 圖 1擷用自 Miller等人，J· pharm· Sci·，1971 年 11月，第 60卷，第11號，第17333至1736頁，且闡述先前技術之研 究結果，其係對狗儲積式投與含有不同粒徑之苯巴比妥 (Phenobarbital)之懸浮液之後，笨巴比妥之血漿濃度（參見 上文先前技術部份）。 圖2a說明於30°C下，於pH 7磷酸鹽緩衝液中貯存之前及 之後，阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型〗樣本之DSc數據。 圖2b說明阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型I樣本之又射線粉末 繞射術（XRPD)數據。 圖3a說明於30°C下，於pH 7磷酸鹽緩衝液中貯存之前及 之後，阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型II樣本之DSC數據。 圖3b說明阿申那平半雙羥萘酸鹽晶型„樣本之X射線粉 末繞射術（XRPD)數據。 圖4闡述於儲積式投與含雷射繞射儀d5〇_值為3 5微米、 149184.doc -32- 201113018 經萘酸鹽晶型II的懸浮 12微米、或2 8微米之阿申那平半雙 液之後之血漿濃度。 3.5微米、12微 圖5圖解說明值(由雷射繞射儀測得)為 米、或28微米之分級顆粒部份的粒徑分佈。 雙羥萘酸鹽晶型II顆 阿申那平半雙羥萘酸 圖6圖示說明用於研究阿申那平半 粒之活體外溶解性能之溶解系統。 圖7a-7d說明於多種測試條件下， 鹽晶型Π顆粒於緩衝液中之溶解速率 圖7e說明用於提供 粒徑分佈。 圖7a至7d之數據之各分級顆粒部份之 圖8a及8b說明於不同測試條件下，於緩衝液中，具相似 粒徑及粒徑分佈之阿中那平半雙經萘酸鹽晶型敗阿申那 平半雙經萘酸鹽晶型I的溶解速率之比較圖。 圖9a至9c說明在對紐西蘭白兔肌内注射含有5重量％或2〇 重量％阿申那平半雙羥萘酸鹽π形式之丨mL儲積劑之後， 所觀察到之血漿濃度。 圖9d說明用於提供圖％至9(：之數據的分級顆粒部份之粒 徑分佈。 圖10說明在對紐西蘭白兔肌内注射含有2〇重量％阿申那 平半雙羥萘酸鹽I形式及II形式之1 mL儲積劑之後，所觀察 到的血漿濃度比較圖。 圖11說明對患者肌内注射含有20重量％阿申那平半雙經 奈酸鹽Π形式之1. 〇 mL儲積劑之後，所觀察到之血漿濃度 中位值。 149184.doc •33- -1? ^ -1? ^201113018 圖12說明於定期間隔投與含有本發明調配物 射液後，所期望之血漿濃度模型。 x达 圖13說明在注射包含本發明調配物之儲積劑後，於測▲ 動物中所觀察到之血漿濃度，本發明調配物包含占調配物 1重量％之dw值為3_5微米、12微米、及27微米之阿申那平 半雙經萘酸鹽Π形式分級顆粒部份。 149184.doc 34-