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KR20120030561A - 아세나핀을 함유하는 주사가능한 제제 및 그를 사용한 치료 방법 - Google Patents

아세나핀을 함유하는 주사가능한 제제 및 그를 사용한 치료 방법 Download PDF

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KR20120030561A
KR20120030561A KR1020127001815A KR20127001815A KR20120030561A KR 20120030561 A KR20120030561 A KR 20120030561A KR 1020127001815 A KR1020127001815 A KR 1020127001815A KR 20127001815 A KR20127001815 A KR 20127001815A KR 20120030561 A KR20120030561 A KR 20120030561A
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hemipamoate
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crystalline form
micrometers
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KR101435296B1 (ko
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베렌프리두스 아드리아누스 파센
게라르두스 요하네스 켐페르만
요하네스 안토니우스 헨드리쿠스 반 라로벤
Original Assignee
엠에스데 오쓰 베.베.
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Abstract

본 발명은 아세나핀 헤미파모에이트 현탁 입자를 포함하는 제제를 제공하며, 본 제제는 제제의 IM 주사에 의해 제공되는 데포 (Depot)를 통하여 투여될 수 있고, 상기 데포는 입자 크기 의존성 방출 속도를 나타내지 않는다. 또한 본 발명은 그를 사용한 치료 방법을 제공한다.

Description

아세나핀을 함유하는 주사가능한 제제 및 그를 사용한 치료 방법{INJECTABLE FORMULATIONS CONTAINING ASENAPINE AND METHOD OF TREATMENT USING SAME}
본 출원은 아세나핀의 데포 (depot) 투여에 적합한 아세나핀 헤미파모에이트를 포함하는 신규한 제제 및 그를 사용한 치료 방법을 개시한다.
이 섹션 또는 본 출원의 임의의 섹션에서의 임의의 간행물의 확인은 그러한 간행물이 본 발명에 대한 종래 기술임을 용인하는 것은 아니다.
미국 특허 제4,145,434호 ('434 특허)에는 그 안의 실시예 IV에서 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라히드로-1H-디벤즈-[2,3,6,7]옥세피노-[4,5c]피롤 (아세나핀으로도 공지됨, 문헌[Merck Index monograph no. 832] 참조)의 제조가 개시되어 있으며, 이는 하기 화학식 I의 화합물의 구조를 갖는다:
<화학식 I>
Figure pct00001
화학식 I의 화합물은 중추 신경계 장애 (CNS 장애)를 앓고 있는 환자의 치료에 있어서 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. '434 특허의 컬럼 1의 제45행 내지 제50행에 기술된 바와 같이, 일반적으로 화학식 I의 화합물과 같은 화합물은 긴장, 흥분 및 불안 상태의 치료, 및 정신병적 및 정신분열증적 병태의 치료에 이용될 수 있는 두드러진 CNS-진정 활성을 나타내며, 또한 탁월한 항히스타민 및 항세로토닌 활성을 나타낸다. 1995년 3월 9일에 국제 특허 출원 제PCT/EP95/00765호로 출원된 미국 특허 제5,763,476호 ('476 특허)의 컬럼 1의 제43행 내지 제46행에 기술된 바와 같이, 아세나핀 말레산염의 설하 또는 협측 투여는 정신 장애, 예컨대 긴장, 흥분, 불안, 정신병, 및 정신분열증을 포함하는 질환의 치료 또는 관리에 사용하기에 유용하다. 전술한 특허 출원 및 특허 각각은 마치 그 전문이 본원에 완전히 개시되는 것처럼 참고로 포함된다. 아세나핀의 투여를 이용한 양극성 장애 및 관련 증상의 치료는 2006년 4월 20일에 미국 특허 출원 공개 제2006/0084692호로 공개된 미국 특허 출원 공개에 기술되어 있으며, 상기 미국 특허 출원 공개는 마치 그 전문이 본원에 완전히 개시된 것처럼 참고로 포함된다.
아세나핀 또는 그의 염을 포함하는 제제를 그가 투여되는 환자에게 설하 투여하는 것은 다수의 CNS 질환의 치료의 제공에 효과적이지만, 상기 설하 투여는 환자에 있어서 허용되는 치료적 수준의 아세나핀의 유지를 위하여 적어도 정기적으로 매일 투여되는 것을 필요로 한다.
효과적인 아세나핀 요법의 제공에 있어서 극복되어야 할 한 가지 심각한 문제는 특히 상기 의약이 자가-투여될 경우, 더욱 특히는 이것이 매일 투여되거나 일일 수회 투여되어야 할 경우 투약 순응성이 결여된다는 것이다. 따라서, 이러한 순응성에 대한 쟁점의 대처에 있어서 임상 세팅에서 지속된 기간 동안 환자에 있어서 치료상 유효한 혈장중 수준을 제공하는 형태로 환자에게 투여됨으로써 자가-투여와 결부된 순응성 문제가 제거된 의약을 갖는 것이 바람직하다. 또한 이러한 치료 양식은 주어진 기간에 있어서 더욱 적은 투약 치료를 필요로 한다.
치료상 유효한 혈장중 수준의 활성 화합물을 유지하면서 의약의 투약들 사이의 시간의 양을 증가시키려는 노력에 있어서, 일부 연구자는 활성 작용제 (active pharmaceutical agent, API)를 함유하는 조성물의 데포의 근육내 주사 (데포 투여)에 의해 일부 CNS 활성제를 투여하려고 시도하였는데, 상기 데포는 치료적 화합물을 시간이 지남에 따라 전신적으로 방출한다. 보고된 그러한 투여 형태의 일례는 아세나핀에 관련되지 않은 이례적인 항정신병 화합물인 올란자핀의 파모에이트염과 관계가 있다. 올란자핀 파모에이트는 IM 투여에서의 사용에 대하여 미국 특허 제6,169,084호 및 미국 특허 제7,303,764호에 기술되었다. 이 염을 함유하는 조성물의 데포 투여는 일라이 릴리 (Eli Lilly)에 의해 임상 시험에서 시험되었다 (예를 들어, 미국 국립 보건 연구원 (U.S. National Institutes of Health) 웹사이트, "clinicaltrials.gov"에 열거된 임상 시험 NCT00320489를 참조). 이들 시험에서, 액체에 현탁된 활성 작용제 (API)로서의 올란자핀 파모에이트의 입자를 포함하는 제제의 데포가 근육내 주사에 의해 투여되었다 (데포 투여). 처음에, 이들 시험의 결과를 기반으로 하여 FDA는 당해 제제의 투여와 결부된 가역성 혼수상태 및 극도의 진정의 시험에 있어서의 사건을 인용하여 당해 제제를 판매용으로 승인하는 것을 거절하였다. 이러한 불리한 이벤트들의 원인은 확증되지 않았지만, 이는 주사된 데포 중 현탁된 API의 예기치 못한 급속한 용해 및 용해된 물질의 수반된 급속한 전신적 흡수에 관련된 것으로 여겨진다. 후속적으로, FDA는 이 제제를 엄격한 환자 모니터링 조건을 조건으로 하는 데포 주사용으로 승인하였다. 따라서, 이 제제의 사용과 결부된 위험이 남아있다. 이러한 예가 예시하듯이, 데포 제제에서 사용함에 있어서 명백하게 적합한 특성을 갖는 염, 예를 들어 파모에이트염의 제공은 바람직하지 못한 복잡함이 없는 데포 투여용 제제를 반드시 혼자서 제공할 필요는 없다.
입자 현탁물을 포함하는 의약의 데포 투여에 있어서, 현탁된 API의 입자 크기 및 입자 크기 분포는 주사된 데포로부터의 약물의 방출에 있어서의 인자가 되는 것으로 관찰되었다. 이 점은 문헌[The Journal of Pharmaceutical Sciences, (Nov. 1971) Vol. 60, No. 11, pp. 1733 to 1736]에 보고된 밀러 (Miller) 및 핀처 (Fincher)의 연구에 의해 예시된다. 밀러 및 핀처는 그들의 연구에 있어서 분류된 페노바르비톨 입자의 상이한 분획물들의 현탁물을 개에게 IM 주사한 후 페노바르비톨의 혈장중 수준을 관찰하였다. 따라서 밀러 등은 쿨터 카운터 (Coulter counter)를 사용하여 결정할 때 평균 입자 직경이 6.63 마이크로미터, 10.68 마이크로미터, 17.16 마이크로미터 또는 29.96 마이크로미터인 입자 분획물로부터 별도의 현탁물들을 제조하였다. 도 1에 도시된 바와 같이, 이들 현탁물의 데포 주사 후 밀러 등에 의해 관찰된 페노바르비톨의 혈장중 농도는 현탁물의 제조에 사용된 페노바르비톨 입자 분획물의 평균 입자 직경과 반비례하는 것으로 추적되었다. 이는 현탁물 중 등가의 중량 백분율의 API에 있어서 평균 입자 크기가 더 작은 입자로 만들어진 동량의 현탁물 중 API의 주사가 주사 후 더 짧은 시간 내에 평균 입자 크기가 더 큰 입자 분획물로부터 제조된 현탁물보다 더 큰 Cmax를 제공하였음을 말한다.
데포 투여에 적합한 제제를 제공하려는 시도는 허용되는 용해도 및 융점 특성을 갖는 약물의 염 형태를 단순히 확인함으로써 대처되는 것이 아닌 쟁점을 내포함을 전술한 것으로부터 알 수 있다. 상기에 언급된 바와 같이, 데포 제제는 입자 크기 및 상기에 기술된 기타 인자로 인하여 예기치 못한 방출 프로필을 조건으로 한다.
데포 투여에 사용하기에 적합한 제제의 제공에 있어서, 특히 장기간 방출 특성을 갖는 데포 제제의 제공에 있어서 성공을 방해할 수 있는 문제점의 또 다른 측면으로는 제제에 사용되는 활성 제약 성분 (API)의 안정성이 있다. 제제의 불안정성은 그가 사용되는 생리학적 환경에 처해질 때 제제의 유효성에 악영향을 줄 수 있으며, 이 외에도 장기간 동안 또는 주위 조건하에 제제를 보관하는 능력에 악영향을 줄 수 있다. 예를 들어, API가 결정질 형태로 존재할 경우, 결정성의 손실 또는 결정질 형태의 변화는 그러한 제제를 사용하여 투여되는 데포 주사제로부터의 방출 속도에 심원한 영향을 주는 것으로 관찰되었다.
마치 본원에 그 전문이 완전히 개시된 것처럼 참고로 포함된, 1993년 11월 10일에 공개된 유럽 특허 출원 공보 제0569096호 ('096 공보)에 기술된 바와 같이, 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라히드로-1H-디벤즈-[2,3,6,7]옥세피노-[4,5c]피롤 (아세나핀, 화학식 I의 화합물)의 파모에이트염이 공지되어 있으며, 이는 1:1 파모에이트염 (등몰량의 파모익산과 아세나핀 유리 염기가 함께 반응한 것을 포함함) 및 2:1 헤미파모에이트염 (2:1의 몰비의 아세나핀과 파모익산이 함께 반응한 것을 포함함)을 포함한다. 공개된 국제 특허 공개 제WO98/54186호 (1998년 12월 3일에 공개됨, 출원인: 악조-노벨 (Akzo-Nobel))에는 '096 공보에 기술되어 있는 아세나핀 헤미파모에이트염 (형태 I의 헤미파모에이트염"으로도 칭해짐)이 약 167℃ 내지 약 168℃의 융점을 갖는 비정질 및 결정질 물질의 혼합물을 포함하는 것으로 특성화되어 있다.
아세나핀의 방향족 산 염을 포함하는 다양한 데포 제제가 기술되어 있는 전술한 두 가지 공보에는 본원에 언급된 헤미파모에이트가 데포 제제에 사용하기에 적합함이 나타내어져 있지 않다. 아세나핀의 파모익산의 염 (파모에이트 및 헤미파모에이트 형태 I)의 제공은 데포 투여용으로 의도된 제제에서 사용하기에 적합한, 특히 제제의 IM 주사에 의해 제공된 데포로부터의 장기간 방출 투여의 제공에서 사용하기에 적합한 용해 특성을 보유한 그리고 충분히 안정한 아세나핀 형태를 지금까지 제공하지 못하였다.
발명의 목적 및 개요
전술한 것에 비추어 보면, 필요한 것은 아세나핀의 데포 투여, 특히 장기간에 걸쳐, 예를 들어 적어도 약 2주 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 치료적 혈장중 수준의 아세나핀을 제공하는 데포의 투여에 적합한 아세나핀 함유 제형이다. 더욱이, 필요한 것은 데포 투여용으로 바꾼 제제를 이용한 아세나핀에 의한 치료에 따르는 질환의 치료 방법이다. 이들 및 기타 목적 및/또는 이점은 일 측면에서 수성 현탁 매질에 현탁된 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트 (본원에 정의됨)의 입자를 포함하는 제약 제제인 본 발명에 의해 제공되며, 여기서, 아세나핀 헤미파모에이트의 입자는 제제 mL 당 약 5 mg 이상의 아세나핀 헤미파모에이트의 농도로 제제에 존재하며, 더 바람직하게는 상기 농도는 제제 mL 당 약 50 mg 이상의 아세나핀 헤미파모에이트이고, 더 바람직하게는 상기 농도는 제제 mL 당 적어도 약 100 mg 초과의 아세나핀 헤미파모에이트이다. 일부 실시양태에서, 상기 농도는 제제 mL 당 약 200 mg 이상의 아세나핀 헤미파모에이트인 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 상기 농도는 제제 mL 당 약 50 mg의 아세나핀 헤미파모에이트 내지 제제 mL 당 약 300 mg의 아세나핀 헤미파모에이트인 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 상기 농도는 제제 mL 당 약 100 mg 초과의 아세나핀 헤미파모에이트 내지 제제 mL 당 약 300 mg의 아세나핀 헤미파모에이트인 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 상기 농도는 제제 mL 당 약 200 mg의 아세나핀 헤미파모에이트 내지 제제 mL 당 약 300 mg의 아세나핀 헤미파모에이트이다.
일부 실시양태에서 레이저 회절분석법에 의해 결정할 때 d50 값이 약 3.5 마이크로미터 내지 약 28 마이크로미터인 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 입자를 사용하여 본 발명의 제제를 제조하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 침전된 결정질 물질을 미분화함으로써 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 입자를 제공하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 조절된 결정화 조건하에서의 결정의 침전에 의해 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 입자를 제공하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서 분류되지 않은 미립자 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 이용하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서 미립자 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 분류하여 약 0.3 마이크로미터보다 작은 입자를 제거한 후 본 발명의 제제 내로 혼입시키는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서 미립자 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 분류하여 약 200 마이크로미터보다 큰 입자를 제거한 후 본 발명의 제제 내로 혼입시키는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서 입자 분획물을 분류하여 약 0.3 마이크로미터보다 작은 입자 및 약 200 마이크로미터보다 큰 입자 둘 모두를 제거한 후 본 발명의 제제 내로 혼입시키는 것이 바람직하다.
일부 실시양태에서, 바람직하게는 본 제제에 사용되는 수성 현탁 매질은 완충제를 포함한다. 현탁 매질로서 완충제를 이용하는 실시양태에서, 바람직하게는 완충제는 인산염 완충제이다. 완충제를 이용하는 실시양태에서, 바람직하게는 완충제는 pH가 생리학상 상용성이며, 더 바람직하게는 완충제의 pH는 약 pH 4 내지 약 pH 8이고, 더 바람직하게는 완충제의 pH는 약 pH 7이다. 일부 실시양태에서, 완충 강도가 약 0.5 mM 내지 약 100 mM인 완충제를 이용하는 것이 바람직하다.
일부 실시양태에서, 임의로 본 제제는 제제에서 고형물을 분산시키는 것을 돕는, 또는 보관 및 침강이 일어난 후 제제 중 고형물을 재분산시키는 것을 돕는 분산제로서 작용할 수 있는 계면활성제를 또한 포함한다. 분산제를 이용하는 일부 실시양태에서, 중간 사슬 길이의 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 마크로골 (macrogol) 3400을 분산제로 사용하는 것이 바람직하다.
또 다른 측면에서 본 발명은 환자의 치료에서의 본 발명의 제제의 사용 방법을 제공하며, 본 방법은 약 2주 이상, 바람직하게는 약 2 내지 약 4주의 기간 동안 치료적 혈장중 농도의 아세나핀을 유지하는 데포를 제공하기에 충분한 부피의 제제의 근육내 주사 (IM)에 의해 아세나핀 요법을 필요로 하는 환자에게 소정량의 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 환자 집단에 있어서 충분한 데포 부피를 투여함으로써 6주 이하 또는 심지어 8주 이하의 기간 동안 치료적 혈장중 농도의 아세나핀을 환자에게 제공하는 것이 바람직하다.
일부 실시양태에서, 장기간의 치료적 혈장중 농도를 제공하기 위하여 데포의 요망되는 부피가 달성되도록 다수의 데포를 형성하기 위하여 다수의 부위에서 동시적 주사제를 투여하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서 아세나핀의 치료적 혈장중 농도의 최대의 요망되는 유지 기간의 달성을 위하여 약 280 mg 이하의 아세나핀 유리 염기와 등가인 것을 포함하는 데포 부피를 제공하는 (하나 또는 하나 초과의 데포로서) 양의 제제를 주사하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 약 14 mg의 아세나핀 유리 염기 내지 약 280 mg의 아세나핀 유리 염기와 등가인 양의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 포함하는 부피의 제제를 주사하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 약 140 mg 이하의 아세나핀 유리 염기와 등가인 양의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 포함하는 데포 부피가 투여된다.
임의로, 주사(들)는 필요한 대로 반복하여 치료상 유효한 혈장중 농도의 아세나핀을 유지한다. 일부 실시양태에서, 2주 이상의 기간 동안 치료적 혈장중 수준의 아세나핀을 생성하는 양의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 제공하기에 충분한 부피의 제제를 주사하는 것이 바람직하며, 따라서 주사는 대략 매 2주에 반복된다. 일부 실시양태에서, 3주 이상의 기간 동안 치료적 혈장중 수준의 아세나핀을 생성하는 양의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 제공하기에 충분한 부피의 제제를 주사하는 것이 바람직하며, 따라서 주사는 대략 매 3주에 반복된다. 일부 실시양태에서, 4주 이상의 기간 동안 치료적 혈장중 수준의 아세나핀을 생성하는 양의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 제공하기에 충분한 부피의 제제를 주사하는 것이 바람직하며, 따라서 주사는 대략 매 4주에 반복된다. 주사제의 부피는 제제에 존재하는 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 농도와, 다수의 동시적 주사에 의해 형성되는 하나 초과의 데포 형태로 제제가 투여될 때 투여되는 데포 모두의 총 부피에 의존한다. 따라서, 일부 실시양태에서 2주, 3주 또는 4주, 또는 그 초과의 기간의 지속된 치료적 혈장중 수준의 아세나핀을 제공하는 부피의 제제를 투여하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 약 4주 이하의 지속된 치료적 혈장중 수준의 아세나핀을 제공하는 부피의 제제를 투여하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 약 8주 이하의 지속된 치료적 혈장중 수준의 아세나핀을 제공하는 부피의 제제를 투여하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 약 12주 이하의 지속된 치료적 혈장중 수준의 아세나핀을 제공하는 부피의 제제를 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 CNS 질환, 예를 들어 정신분열증 또는 양극성 장애의 치료 방법을 또한 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 본 발명의 제제를 2주, 3주 또는 4주 간격으로 IM 주사에 의해 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 투여된 제제의 양은 선택된 간격에 걸쳐 치료상 유효한 혈장중 농도의 아세나핀을 제공하기에 충분한 부피의 데포를 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 280 mg 이하의 아세나핀 유리 염기와 등가인 것을 포함하는 부피를 투여하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 약 140 mg 이하의 아세나핀 유리 염기와 등가인 것을 포함하는 데포 부피를 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 기타 측면 및 이점은 도면 및 하기의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터 자명해진다.
본 발명은 하기의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 첨부된 도면에서 더욱 충분히 기술되며, 여기서,
도 1은 문헌[Miller et al., J. Pharm. Sci. Nov. 1971 , Vol. 60, No. 11, pp 17333 to 1736]으로부터 채용된 것으로서, 다양한 입자 크기의 페노바르비탈을 갖는 현탁물의 데포 투여에서 생긴 개에서의 페노바르비탈의 혈장중 수준에 대한 종래 기술의 연구 결과를 도시한다 (상기 발명의 배경 섹션 참조).
도 2a는 30℃에서의 pH 7의 인산염 완충제에서의 보관 전후의 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트의 샘플에서 얻어진 DSC 데이타를 제시한다.
도 2b는 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트의 샘플에서 얻어진 X선 분말 회절 (X-Ray Powder Diffraction, XRPD) 데이타를 제시한다.
도 3a는 30℃에서의 pH 7의 인산염 완충제에서의 보관 전후의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 샘플에서 얻어진 DSC 데이타를 제시한다.
도 3b는 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 샘플에서 얻어진 X선 분말 회절 (XRPD) 데이타를 제시한다.
도 4는 레이저 회절분석법에서의 d50 값이 3.5 마이크로미터, 12 마이크로미터 또는 28 마이크로미터인 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 현탁물의 데포 투여 후 달성된 혈장중 수준을 도시한다.
도 5는 d50 값 (레이저 회절분석법으로 측정)이 3.5 마이크로미터, 12 마이크로미터 또는 28 마이크로미터인 분류된 입자 분획물에서의 입자 크기 분포를 그래프로 제시한다.
도 6은 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트 입자의 시험관내 용해 거동의 연구에 사용된 용해 시스템을 개략적으로 제시한다.
도 7a 내지 도 7d는 다양한 시험 조건하에서의 완충제 중 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 입자의 용해 속도를 도시한다.
도 7e는 도 7a 내지 도 7d에서의 데이타 제공에 사용된 분획물의 입자 크기 분포를 도시한다.
도 8a 및 도 8b는 다양한 시험 조건하에서의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트 및 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트의, 입자 크기 및 입자 크기 분포가 유사한 입자의 용해 속도의 비교를 도시한다.
도 9a 내지 도 9c는 5 중량% 또는 20 중량%의 아세나핀 헤미파모에이트 형태 II를 포함하는 1 mL 데포를 뉴질랜드 백색 토끼 (New Zealand White Rabbit)에 IM 주사한 후 관찰된 혈장중 농도를 도시한다.
도 9d는 도 9a 내지 도 9c에서의 데이타 제공에 사용된 입자 분획물에서의 입자 크기 분포를 도시한다.
도 10은 20 중량%의 아세나핀 헤미파모에이트 형태 I 및 형태 II를 포함하는 1 mL 데포를 뉴질랜드 백색 토끼에게 IM 주사한 후 관찰된 혈장중 농도의 비교를 도시한다.
도 11은 20 중량%의 아세나핀 헤미파모에이트 형태 II를 포함하는 1.0 mL 데포를 환자에게 IM 주사한 후 관찰된 중위 혈장중 농도를 도시한다.
도 12는 규칙적인 간격으로 본 발명의 제제를 포함하는 데포 주사제를 투여함에 있어서 기대되는 혈장중 농도 수준의 시뮬레이션을 도시한다.
도 13은 1 중량%의 수준으로 제제에 존재하는, d50 값이 3.5 마이크로미터, 12 마이크로미터 및 27 마이크로미터인 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트 입자 분획물을 포함하는 본 발명의 제제를 포함하는 데포를 주사한 시험 동물에서 관찰된 혈장중 수준을 도시한다.
본 발명의 제제는 수성 현탁 매질에 현탁된 활성 제약 성분 (API)으로서의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 입자를 포함하며, 여기서, 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 농도는 특정 범위 내에서 유지되고, 이는 본원에 더욱 더 상세하게 기술되어 있다.
본원에서 사용될 때, 입자 크기 및 입자 분포 측정치가 수치 값으로 기술될 경우, 수치 값의 진술에 함축된 것은 측정치들을 주어진 한 점의 장비의 상이한 작동자들에 의해 얻어지는 측정치, 상이한 샘플 제조 기술 및 상이한 측정 기술 사이에서 비교할 때 주어진 샘플에 있어서 경험되는 보통의 가변성을 고려한 측정의 정확성을 이들 값이 반영한다는 것에 대한 이해이다. 따라서, 입자 크기 및 입자 크기 분포 측정에 있어서 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 진술된 값들은 절대적인 수치적 정확성을 반영하는 것이 아니라 오히려 입자 크기 및 입자 크기 분포의 측정에 있어서 당업자가 주어진 측정 기술을 사용하여 얻을 수 있는 일반적으로 인정되는 정확성 및 정밀성을 고려하여 특정 평균 입자 크기 및 입자 크기 분포를 갖는 주어진 샘플을 측정할 때 전형적으로 관찰되는 보통의 범위의 값들 내인 입자 크기 및 입자 크기 분포 값을 나타낸다. 따라서, "d 값" 견지에서 입자들의 콜렉션을 기술하는 본원에 진술된 값들이 이용된 측정 기술 (그의 상세 사항은 본원에 기술됨)로부터 전형적으로 입수가능한 정밀성 및 정확성을 반영하며 이는 입자 측정 기술분야의 당업자에 의해 이해되는 것보다 더 큰 정밀성 또는 더 큰 정확성을 내포하고자 하는 것은 아님이 이해된다.
놀랍게도 본 발명자는 아세나핀 헤미파모에이트가 이전에 보고된 형태의 아세나핀 헤미파모에이트 (비정질 및 결정질 형태 I)와는 달리 데포 투여에 적합한 제제의 제조에 놀랍게도 유용한 결정질 형태 II (본원에서 "결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트로 기술됨)로 제공될 수 있음을 알아냈다. 도 3a에 도시된 바와 같이, 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트는 안정하며, DSC 분석에 의해 결정될 경우 융점이 약 218℃이고, 도 3b를 참조하면 이것이 임의의 이전에 보고된 형태의 아세나핀 헤미파모에이트염과 전적으로 상이한 아세나핀 헤미파모에이트의 결정질의 개질물임을 나타내는 X선 분말 회절 (XRPD) 데이타를 제공한다. 예를 들어, 이전에 보고된 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트의 것인 도 2b의 XRPD의 비교에 의하면 도 3b의 XRPD와 용이하게 구별된다. 이들 결정의 절차 및 결과가 본원에서 하기에 더욱 충분히 논의되어 있다. 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트는 pH 7의 수성 인산염 완충제 중 용해도가 약 3 마이크로그램/mL이다.
공개된 국제 특허 공개 제WO98/54186호 및 공개된 유럽 특허 공보 제0569096호 (그 안의 실시예 II 참조)에 이전에 보고된 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트는 도 2b에 제시된 XRPD 스펙트럼을 생성하며, 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 XRPD (도 3b)와 비교할 때의 그의 차이는 쉽게 자명해진다. 도 2a (하부 트레이스 (trace))는 이전에 보고된 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트의 DSC 분석을 제시하며, 이것의 융점이 약 167℃ (큰 흡열 이벤트의 중심)임을 나타내는데, 이때 범위는 약 162℃ 내지 약 172℃이다. pH 7에서 유지된 수성 인산염 완충제 중 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트의 용해도는 약 12.6 마이크로그램/mL이며, 이는 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 것의 대략 4배이다.
도 8a를 참조하면, 놀랍게도 수성 용해 매질에 현탁된 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 입자 (하부 트레이스)는 이전에 보고된 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트 (도 8a, 상부 트레이스)의 등가의 입자 크기의 분획물보다 훨씬 더 느리게 용해된다. 더욱이, pH 7의 인산염 완충제에 현탁되고 30℃ 및 40℃에서 보관된 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트의 입자는 DSC에 의해 관찰된 융점을 기반으로 하면 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트로부터 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트로 전환되는 것으로 밝혀졌다. 도 2a를 참조하면, 형태 I의 형태 II로의 전환은 보관된 현탁물의 분취물을 주기적으로 취하고, 현탁된 고형물을 여과로 단리하고, 단리된 고형물을 실온에서 건조시킴으로써 모니터링되었다. 고형물의 10 mg 샘플을 이용하여 그리고 25℃로부터 250℃까지 10℃/min의 속도로 가열하도록 프로그래밍된 메틀러 (Mettler) DSC 822e를 이용하여 단리, 건조 고형물에서 DSC 분석이 수행되었다. 이 연구의 결과는 도 2a의 상부 트레이스로 예시된 결과와 함께 도 2a에 제시되어 있다. 이들 데이타는 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트가 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트로 서서히 전환됨을 명백하게 보여준다. 다르게 나타내지 않으면, 도 2a에 예시된 DSC 데이타의 제공에 대하여 기술된 방법이 본원에 제시된 DSC 데이타 모두의 생성에 이용되었다.
놀랍게도, 이 안정성 시험을 단지 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트가 존재하게 하여 출발하여 반복하였을 때, 완충제 중 입자의 보관된 현탁물로부터 회수된 고형물의 DSC 분석의 결과는 이들 조건하에서 (30℃ 및 40℃에서 보관) 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트가 장기간 동안 보관된 경우의 임의의 다른 결정질 형태로 전환되지 않거나 분해되지 않음을 나타낸다.
종합하면, 모든 전술한 것은 이전에 보고된 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트가 데포 제제에 사용하기에 부적당함을 나타낸다. 그의 용해도, 그의 결정질 형태의 손쉬운 전환 및 그의 용해 특성을 기반으로 하면, 이것은 치료적 수준의 아세나핀의 지속된 방출을 제공하기 위한 데포 투여용 제제에 사용하기에 특히 부적당하다. 더욱이, 전술한 것은 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트가 특유한 그리고 예기치 않은 결정질 형태, 안정성 특성, 용해도 특성 및 용해 특성을 가지며, 놀랍게도 이는 데포 투여용 제제의 제조에 사용하기에 매우 적합해지게 한다.
놀랍게도 본 발명자는 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 포함하는 현탁물이 데포 투여에 적합한 제제를 제공할 수 있음을 알아냈다. 본 발명에 따르면, 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트는 원하지 않는 부작용, 예를 들어 올란자핀에 대하여 상기에 기술한 것 없이 치료적 수준의 아세나핀의 지속된 방출을 제공하는 데포의 투여에 적합한 제제를 제공할 수 있다.
놀랍게도 본 발명자는 아세나핀 말레에이트의 에탄올 용액의 분취물을 디소듐 파모에이트염의 에탄올 용액 내로 도입하고, 이 혼합물을 서서히 냉각시킴으로써 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 제조할 수 있음을 발견하였다 (공정에 대한 상세 사항은 본원의 하기의 실시예에 추가로 기술됨). 또한 본 발명자는 이러한 결정화 공정을 소규모로 실시하여 더욱 큰 규모로 당해 제제에 "접종"하는 데 사용될 수 있는 "시드"를 제공할 수 있음을 알아냈다. 따라서, 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 시드가 일단 이 방법에 의해 얻어지면, 규모가 증대된 공정에서 이를 "시드"로 이용하여 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 큰 배치를 침전시킬 수 있다.
결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 X선 분말 회절 스펙트럼이 도 3b에 제시되어 있다. 도 3b의 스펙트럼은 회절각 (o2-세타 단위)에서 나타나는 5개의 가장 현저한 회절 피크 및 그에 상응하게 계산된 "d-이격치"를 포함하며, 이는 하기 표 I에 예시되어 있다.
[표 I]
Figure pct00002
도 3a를 참조하면, 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 미분화된 샘플은 상기에 기술된 절차에 따라 메틀러 DSC 822e에서 시차 주사 열량법 (differential scanning calorimetry, DSC)에 의해 특성화되었으며, 융점이 약 218℃인 것으로 밝혀졌다. 융점은 가열 범위 내에서 관찰되는 흡열 이벤트에서의 중심으로서 취해졌다. 이들 조건하에서 관찰된 흡열 이벤트의 범위는 213℃ 내지 223℃였다.
결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 제조에 사용하기에 적합한 아세나핀 헤미파모에이트는 공개된 국제 특허 공개 제WO2006/106136호 (예를 들어, 그 안의 방법 II 및 IV와 실시예 7을 참조), 국제 특허 공개 제WO2008/003460호 (예를 들어, 그 안의 실시예 1 및 실시예 7을 참조) 또는 국제 특허 공개 제WO2009/087058호 중 임의의 것에 기술된 절차에 따라 편리하게 제조될 수 있다. 이들 국제 특허 공개 각각은 마치 본원에 완전히 개시된 것처럼 구체적으로 참고로 포함된다.
전술한 것에 따르면, 본 발명의 제제는 아세나핀 요법을 필요로 하는 환자에게 데포로 투여될 수 있는 (데포 투여) 형태의 아세나핀을 제공한다. 하기에 예시된 바와 같이, 실시예 4에서 바람직하게는 근육내 (IM) 주사에 의해 충분한 부피로 투여될 때 본 발명의 제제를 포함하는 데포의 투여는 때로 데포 주사에서 관찰되는 "폭발적인 방출 (burst release)"을 생성함이 없이 환자에 있어서 지속된 혈장중 수준의 아세나핀을 제공할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 제제의 데포 투여는 데포로부터의 약물의 적당치 않은 방출 없이 장기간에 걸쳐 치료적 혈장중 수준의 아세나핀을 제공하기에 충분한 양의 제제를 사용하여 실시될 수 있다.
더욱이, 도 12를 참조하면, 규칙적인 간격으로 충분한 부피의 데포로서 투여될 때 본 발명의 제제는 장기간에 걸쳐, 예를 들어 2주, 3주 또는 4주에 걸쳐 이것이 투여되는 대상체에서 치료적인 아세나핀의 혈장중 수준을 제공함이 발견된다. 일부 실시양태에서, 그리고 일부 환자 집단에서, 충분한 데포 부피의 제제의 투여는 8주 이하의 치료적인 아세나핀의 혈장중 수준을 제공하기에 충분한 양의 제제를 사용하여 성취될 수 있다.
일부 실시양태에서, 데포 로딩 용량, 이어서 유지를 위하여 더욱 적은 데포 부피를 이용하는 것이 유용하다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 약 8주 이하의 기간 동안 치료적인 아세나핀의 혈장중 수준을 제공하기에 충분한 약 210 mg 이하의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 포함하는 소정량의 제제의 로딩 용량을 투여하고, 이어서 약 8주 이하의 추가의 기간 동안 치료적인 아세나핀의 혈장중 수준을 제공하기에 충분한 약 140 mg 이하의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 포함하는 소정량의 유지용 데포를 주기적으로 투여하는 것이 바람직하다. 200 mg/mL의 아세나핀을 포함하는 본 발명의 제제를 이용하는 일부 실시양태에서, 예를 들어 1 mL의 데포 부피 또는 1.5 mL의 데포 부피를 포함하는 로딩 용량을 공급하고 그 후 더욱 적은 부피, 예를 들어 0.75 mL의 데포 부피 또는 0.5 mL의 데포 부피를 포함하는 유지 용량을 이따금 투여하는 것이 바람직하다. 이 투여 일정을 계속함으로써 연속 요법이 환자에게 제공될 수 있음이 인식된다. 이 투여는 도 12에 예시되어 있으며, 이는 환자에서 관찰되는 응답을 기반으로 한, 그리고 시험 동물 대상체에서의 반복 투여를 기반으로 한 이러한 투약 계획에 따라 본 발명의 제제를 받는 환자가 경험할 수 있는 혈장중 수준의 시뮬레이션을 제공한다. 상기에 언급된 바와 같이, 치료적인 아세나핀의 혈장중 수준을 제공하는 것은 특정 CNS 질환, 예를 들어 정신분열증의 치료 또는 관리에 유용하다.
놀랍게도 본 발명자는 제제 중 농도가 본 발명에 따라 유지된 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 사용하여 제조된 제제가, 이 제제를 제조하는 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 분취물에 존재하는 입자 크기 및 입자 분포와 관계없는 혈장중 수준을 제공하는 제제의 대상체에의 데포 투여를 가능케 함을 알아냈다.
도 4를 참조하면, 본 발명의 2가지 제제의 데포 투여가 실험 동물 대상체 사이에서 아세나핀의 혈장중 농도에 있어서의 유의한 차이를 나타내지 않았는데, 상기 2가지 제제 중 하나는 d50 값이 3.5 마이크로미터이고 미세 입자의 10 중량%는 직경이 0.8 마이크로미터 미만 (0.8 마이크로미터의 d10 값)인 입자 분획물로 제조되고 다른 하나는 d50 값이 28 마이크로미터이며 이때 입자의 거의 무시할 수 있는 중량%는 1 마이크로미터 미만 (11 마이크로미터의 d10 값)인 입자 분획물을 사용하여 제조되었다 (상세 사항은 본원의 실시예 3에 보고됨). 이 연구에서는 데포 투여 후 수주간에 걸친 관찰이 실시되었다. 따라서, 이들 데이타는 본 발명의 제제가 제제에 존재하는 입자 크기 또는 입자 크기 분포에 의존성이 아닌 PK 파라미터를 갖는 아세나핀의 장기간 방출을 생체내에서 제공함을 나타낸다.
본 발명의 제제에서의 사용에 있어서 미립자를 좁은 입자 분획물로 분류하는 것이 필요한 것은 아니지만, 레이저 회절분석법에 의해 결정할 때 d50 값이 약 3.5 마이크로미터 내지 약 28 마이크로미터인 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 입자 분획물을 사용하여 본 발명의 제제를 제조하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, d50 값이 요망되는 크기 범위 이내인 미립자를 제공하도록 미분화된 아세나핀 헤미파모에이트 형태 II를 이용하는 것이 바람직하다. 조성물에 사용되는 아세나핀 입자를 분류하여 약 0.3 마이크로미터보다 작은 입자를 실질적으로 제거하는 것은 요구되는 것은 아니지만 일부 실시양태에서 바람직하다. 조성물에 사용되는 상기 입자를 분류하여 약 200 마이크로미터보다 큰 입자를 실질적으로 제거하는 것은 요구되는 것은 아니지만 일부 실시양태에서 바람직하다. 그러나, 도 4를 참조하면, 놀랍게도 본 발명자는 심지어 10 중량%의 미세 물질 (d10 값이 1 마이크로미터 미만인 입자 분획물, 예를 들어 표 1의 샘플 1)의 존재가 주사에 의해 제제의 데포를 투여한 실험 동물 대상체에서 관찰되는 혈장중 수준에 영향을 주지 않음을 알아냈다. 이 연구에 대한 상세 사항은 하기 실시예 3에서 더욱 더 상세하게 설명된다.
바람직하게는 본 발명의 제제는 제제 mL 당 약 10 mg 이상의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 농도를 제공하기에 충분한 양의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 포함한다. 도 13을 참조하면, 1.0 mL 데포 부피로 시험 동물 내로 주사될 때 d50 값이 3.5, 12 및 27 마이크로미터인 입자 분획물을 이용하여 별도로 제조된 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트 1 중량%를 포함하는 본 발명의 제제가 모든 제제에 있어서 실질적으로 동일한 혈장중 프로필을 생성하였지만, 상기 프로필은 더 낮은 농도가 이용될 때에는 생성된 혈장중 수준이 이용되는 입자 크기와 관련하여 구별됨을 시사한다는 것을 알 수 있다. 일부 실시양태에서 제제 mL 당 약 50 mg 이상의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 농도를 제공하는 양의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 이용하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 본 제제는 제제 mL 당 적어도 대략적으로 100 mg을 초과하는 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 농도를 제공하는 양의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제 mL 당 약 200 mg 이상의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 농도를 제공하기에 충분한 양의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 제제에 포함시키는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 적어도 제제 mL 당 약 50 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트 내지 제제 mL 당 약 300 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 농도를 제공하기에 충분한 양의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 제제에 포함시키는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 제제 mL 당 약 100 mg 초과의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트 내지 제제 mL 당 약 300 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 농도를 제공하기에 충분한 양의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 제제에 포함시키는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 본 제제는 제제 mL 당 약 200 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트 내지 제제 mL 당 약 300 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 농도를 제공하기에 충분한 양의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제 mL 당 약 200 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트인 제제를 이용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 제제는 수성 현탁 매질에 현탁된 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 입자를 포함한다. 수성 현탁 매질은 살균수 단독일 수 있으며, 바람직하게는 수성 현탁 매질은 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트, 완충제 및 분산제와, 임의로 하나 이상의 추가의 부형제를 포함하는 것이 바람직한데, 상기 부형제는 현탁물의 안정성 또는 주사가능한 제제로서의 그의 유용성에 기여한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 입자 형태 및 수성 현탁 매질을 균질한 혼합물이 제공될 때까지 혼합 또는 블렌딩에 의해 합함으로써 본 발명의 제제를 제조하는 것이 바람직하다. 수성 현탁 매질에 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 분산시키는 방법은 결정적이지 않으며, 액체에 현탁된 고형물의 균질한 혼합물을 제공하는 임의의 적합한 수단이 이용될 수 있음이 인식된다.
수성 현탁 매질이 완충제를 포함하는 일부 실시양태에서, 요망되는 pH 및 완충 강도가 되도록 완충제를 제조하고, 그 후 교반하면서 요망되는 양의 미립자 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 첨가하는 것이 바람직하다. 수성 현탁 매질이 추가로 현탁제를 포함하는 일부 실시양태에서, 완충제를 제조하고, 요망되는 양의 현탁제를 첨가하고, 그 후 요망되는 양의 미립자 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 첨가하는 것이 바람직하다. 첨가 순서는 결정적이지 않지만, 분산제가 이용되는 일부 실시양태에서는 분산제를 현탁 매질, 예를 들어 완충제에 첨가한 후 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 입자를 현탁 매질에 첨가하는 것이 바람직하다.
수성 현탁 매질이 완충제를 포함하는 일부 실시양태에서, 바람직하게는 완충제는 생리학상 상용성인 pH, 더 바람직하게는 약 pH 5 내지 약 pH 9의 pH를 제공하며, 더 바람직하게는 이것은 약 pH 7의 pH를 제공한다. 수성 현탁 매질이 완충제를 포함하는 일부 실시양태에서, 수성 인산염 완충제를 수성 현탁 매질로 이용하는 것이 바람직하다. 다른 완충 물질, 예를 들어 시트르산염 또는 탄산염 완충제가 이용될 수 있으며 이는 본 발명의 범주 이내일 수 있음이 인식된다. 또한, 특정한 방식으로 제조된 인산염 완충제를 사용하는 것이 하기에 예시되어 있지만 완충제를 제공하는 다른 수단을 이용하여 본 발명의 제제의 제조에 사용하기에 적합한 수성 현탁 매질을 제공할 수 있음이 인식된다.
일부 실시양태에서 예를 들어 하기의 각 mL의 준비된 완충제: 약 60 mg 이하의 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 약 5 mg의 폴리에틸렌 글리콜 내지 약 60 mg의 폴리에틸렌 글리콜, 더 바람직하게는 약 5 mg 폴리에틸렌 글리콜 내지 약 30 mg의 폴리에틸렌 글리콜; 최종 완충제에서 약 2 mM 내지 약 50 mM의 인산염 모이어티 (moiety) 농도, 바람직하게는 약 10 mM의 인산염 모이어티 농도를 제공하는 양의 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨, 및 약 0.13 M 농도의 염화나트륨을 제공하기에 충분한 양의 염화나트륨을 합함으로써 완충제를 제조하는 것이 바람직하며, 여기서, 인산수소이나트륨 화학종 및 인산이수소나트륨 화학종 각각의 비는 완성된 완충제의 pH에 의존적이다.
상기에 언급된 바와 같이, 일부 실시양태에서 본 발명의 제제는 본 발명의 제제의 제조에 사용되는 현탁 매질 중 아세나핀 헤미파모에이트 형태 II 입자의 분산을 돕는 분산제로서 작용하는 능력을 갖는 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 그러한 실시양태에서, 분산제는 또한 분산 후 제제의 안정화를 도와서 일부 입자 침강이 제제 보관 후 일어날 경우 입자의 재분산을 향상시킬 수 있다. 친수성 중합체, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로스 중합체 및 폴리에틸렌 글리콜 중합체가 본 발명의 제제에서 분산제로서 사용하기에 적합한 계면활성제이다. 적합한 폴리에틸렌 글리콜 중합체의 예는 중간 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 중합체, 예를 들어 마크로골류, 예를 들어 마크로골 3400, 마크로골 4000, 및 마크로골 6000, 바람직하게는 마크로골 3400을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
전술한 것에 따르면, 제제 mL 당 약 100 mg 이상의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 포함하는 적당량의 본 발명의 제제를 적합한 부피의 데포로서 인간에게 투여하면 약 1 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 바람직하게는 약 1 ng/mL 내지 약 3 ng/mL의 일정한 치료적 혈장중 수준의 아세나핀을 제공하는 아세나핀의 지속된 방출이 관찰될 것으로 기대된다. 일부 실시양태에서, 약 50 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트, 더 바람직하게는 100 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트 내지 약 300 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트, 더 바람직하게는 약 200 mg 이상의 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트와 등가인 것을 포함하는 소정량의 제제를 제공하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 제제를 주사에 의해 상완의 삼각근 내로 약 50 mg, 더 바람직하게는 100 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트 내지 약 300 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 제공하는 양, 바람직하게는 약 200 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 제공하는 양으로 투여함으로써 데포를 제공하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서 둔근 내로 또는 외측광근 내로 약 100 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트 내지 약 300 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트, 바람직하게는 200 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 포함하는 소정량의 제제를 주사함으로써 데포를 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
하기 실시예에서, 모든 시약은 달리 나타내지 않으면 USP 등급의 상품이다.
실시예 1: 아세나핀 헤미파모에이트의 제조 및 그로부터의 아세나핀 헤미파 모에이트 결정질 형태 II 의 제조
아세나핀 헤미파모에이트의 결정질 형태 II의 제조에 사용하기 위한 아세나핀 말레에이트를 국제 특허 공개 제WO2008/003460호 (그 안의 실시예 1 및 실시예 6을 참조)에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
아세나핀 말레에이트의 에탄올 용액의 분취물을 디소듐 파모에이트의 에탄올 용액 내로 적정하여 넣고 그로부터 아세나핀 헤미파모에이트의 결정질 형태 II를 결정화함으로써 아세나핀 헤미파모에이트의 결정질 형태 II의 시드를 제조하였다. 따라서, 공개된 국제 특허 공개 제WO08/003460호에 기술된 바와 같이 제조한 아세나핀 말레에이트 201 g을 75℃의 에탄올 (USP 등급) 3.0 L에 용해시켰다. 디소듐 파모에이트 (108.7 g, USP 등급, 수령한 대로 사용)를 75℃의 에탄올 13.5 L (USP 등급)에 용해시켰다. 아세나핀 말레에이트 용액의 분취물은 혼합물을 75℃에서 유지하면서 디소듐 파모에이트의 용액에 첨가하였다. 모든 아세나핀 말레에이트 용액을 첨가한 후, 혼합물을 계속 교반하면서 실온으로 서서히 냉각시켰다. 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (4 L, 주위 온도)로 세척하고, 하우스 진공 (house vacuum)하에 45℃에서 건조시켰다. 그렇게 제공된 아세나핀 헤미파모에이트 (210 g, 87%)를 XPRD (도 3b) 및 DSC (융점: 223℃, 본원에 기술된 DSC 절차를 이용)로 조사하였으며, 이는 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트인 것으로 결정되었다.
상기에서 제조한 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 시드를 아세나핀 말레에이트 용액에 접종하고, 그 후 접종된 용액을 하기 절차에 따라 파모익산 용액으로 처리함으로써 더 많은 양의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 제조하였다.
교반 장치를 구비한 용기에서 58 L의 USP 등급 에탄올과 3.2 L의 정제수를 합함으로써 에탄올/물 용매를 제조하였다. 상기 용매를 약 70℃로 가열하였다. 이전에 제조한 (상기에 기술한 바와 같음) 아세나핀 말레이트 2703 g을 이 용매에 첨가하고, 혼합물을 교반시키고, 고형물이 용해될 때까지 상기 혼합물의 온도를 약 70℃에서 유지하였다. 상기에 기술된 절차에 따라 제조한 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 시드를 아세나핀 말레에이트 용액에 접종하고, 계속 교반하면서, 28 L의 물에 용해시킨 1486 g의 파모익산의 용액을 교반을 계속하면서 약 1시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물의 온도를 70℃에서 유지하였다. 추가로 1시간 동안 상기 혼합물을 70℃에서 교반시켰으며, 상기 시간 동안 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 결정이 형성되었다. 교반한지 1시간 후, 가열원을 제거하고 배치를 교반하면서 냉각시킴으로써 상기 혼합물을 주위 온도 (약 20℃)로 냉각시켰다. 교반을 추가로 16시간 동안 계속하였다. 16시간의 마지막에, 침전된 결정을 여과로 회수하고, 주위 온도에서 물로 세척하고, 하우스 진공하에 45℃에서 건조시켰다. 생성된 결정질 물질의 신원 및 순도를 DSC 및 XRPD로 확인하였으며, DSC에 의하면 223℃에서 첨예한 흡열이 나타났고 XRPD에 의하면 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트에 대한 기준 스펙트럼에 부합되는 스펙트럼이 생성되었다 (도 3b).
실시예 2: 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 함유하는 주사가능 조성물의 제조
기계적 교반 장치를 구비한 용기 내에 1000 g의 살균수, 30 g의 마크로골 3400, 1.18 g의 인산수소이나트륨, 0.47 g의 인산이수소나트륨, 및 7.6 g의 염화나트륨을 넣음으로써 인산염 완충제를 제조하였다. 용해가 완료될 때까지 상기 용기를 주위 온도 (약 20℃)에서 1시간 동안 교반시켰다. 모든 내용물이 용해된 후, 완충제가 7.0의 pH를 달성할 때까지 필요할 겨우 1 M의 수성 인산 및 1 M의 수성 수산화나트륨의 분취물을 첨가함으로써 완충제의 pH를 조정하였다 (이때 완충제의 분취물을 꺼내고 각각의 분취물의 첨가 후 실험실용 표준 pH 미터 (meter)를 사용하여 시험함).
상기 실시예 1에서 제조한 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 분취물을 미분화하고, 맬번 (Malvern) 입자 크기 분석기 (particle sizer)를 사용하여 레이저 회절분석법에 의해 결정할 때 d50 값이 다양한 분획물로 분류하였다. 측정할 20 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트 샘플을 0.05 중량%의 트윈 (Tween) 80 수용액을 포함하는 분산 매질 1 mL에 첨가하고, 아세나핀 헤미파모에이트로 포화된 0.05 중량%의 트윈 80 수용액을 포함하는 상기 장치의 측정 용기에 적당량의 상기 분산물을 첨가함으로써 제조한 샘플에서 회절분석법을 수행하였다. 제조자의 작동 설명서에 따라 측정치를 취하였다.
이 방법을 이용하여 하기 특성을 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 샘플의 미분화에 의해 얻은 세 가지 상이한 입자 분획물에서 측정하였다 (표 II).
[표 II]
Figure pct00003
본원에서 사용될 경우, "d50"이라는 용어는 샘플 중량의 절반이 d50보다 작은 입자를 포함하며, 샘플 중량의 절반이 d50보다 큰 입자를 포함하는 입자 크기를 나타내는 값을 의미한다. 유사한 방식으로, d10은 샘플 중 입자의 10%가 d10보다 작은 입자 크기를 나타내는 값이며, d90은 샘플 중 입자의 90%가 d90보다 작은 값이다. 따라서, 샘플 1은 비교적 작은 입자를 포함하며, 샘플 2는 중간 크기의 입자를 포함하고, 샘플 3은 큰 입자를 포함하며, 이는 그의 상대적인 d50 값에 의해 반영되는 바와 같다. 표 1에 기술된 입자 분획물은 본원에서 추가로 샘플 1 (d50= 3.5 마이크로미터), 샘플 2 (d50= 12 마이크로미터), 및 샘플 3 (d50= 28 마이크로미터)으로 칭해진다. 도 5에는 추가로 이들 샘플에서 발견되는 입자 크기 및 입자 크기 분포가 도시되어 있다.
기계적 교반기를 갖춘 세 개의 용기 각각 내에 상기에서 제조한 완충제의 4800 mg 분취물을 넣었다. 각각의 미립자 샘플 1, 2 및 3의 1200 mg 분취물을 칭량하였다. 완충제를 포함하는 각각의 용기 내에 이들 1200 mg 분취물들 중 하나를 교반하면서 첨가하여 특성화된 입자 분획물 각각으로부터 만들어진 본 발명의 제제를 제공하였으며, 상기 제제 각각은 제제 mL 당 215 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 농도를 가졌다.
실시예 3: 토끼를 이용한 아세나핀 헤미파모에이트 조성물의 데포 투여에 대한 생체내 연구
실시예 2에서 제조한 제제들 각각을 데포 주사제로서 일련의 실험 동물 대상체 (뉴질랜드 백색 토끼)에 투여하였다. 선택한 제제의 1 mL 부피의 데포를 상기 대상체의 좌측 다리 내에 투여하였다. 주사 이후 시간 간격들에서, 상기 대상체의 귀 동맥으로부터의 혈액 샘플을 0.03 mL의 0.2 M EDTA 중에 수집하였다. 샘플을 주사 후 1, 3 및 6시간에 수집하고, 그 후 주사 후 1, 2, 3 및 6일에 수집하고, 그 후 10, 13, 17, 20, 24 및 25일에 수집하였다. 일단 수집되면, 혈액 샘플을 실온에서 2분 동안 원심분리하였다 (125,000 N/kg). 그렇게 얻어진 혈장 샘플은 내부 표준물의 첨가 후 LC/MS로 분석하였다. 아세나핀 및 내부 표준물을 고상 추출에 의해 샘플로부터 단리하였다. 추출한 성분들을 공개된 방법에 따라 액체 크로마토그래피에 의해 분리하고, 다중 반응 모니터링 모드의, 전기분사 이온화를 이용한 삼중 사중극자 질량 분광계에 대하여 용출을 행하여 아세나핀 함량을 결정하였다. 이 연구의 결과가 도 4에 제시되어 있으며, 이는 실험 동물 대상체에서 관찰된 아세나핀의 혈장중 수준이 연구한 제제들 각각에 있어서 대략적으로 동일하며, 이는 연구한 각각의 제제의 제조에서 이용한 입자 분획물의 d50 값으로 표기됨을 보여주었다. 연구한 제제들 각각의 제조에서 사용한 입자 분획물은 도 5에 도시된 바와 같이 상이한 d50 값 및 상이한 입자 크기 분포를 제공하였다. 따라서, 이들 데이타는 본 발명의 제제의 데포에 의해 제공된 아세나핀의 방출 속도가 제제의 제조에 사용한 평균 입자 크기 또는 입자 크기 분포에 독립적임을 나타냈다. 또한 이들 연구는 본 발명의 조성물이 그가 투여되는 환자로의 아세나핀의 적당치 않은 방출 없이 허용되는 치료적 수준의 아세나핀을 제공하도록 이용될 수 있음을 나타냈다.
샘플 1의 입자의 분획물로부터 제조한 제제는 10 중량%의 미세 물질 (1 마이크로미터 미만의 입자, 샘플 1의 경우 d10은 0.8 마이크로미터인 것으로 측정됨)을 포함함이 도 5로부터 인식되었다. 그러나, 도 4에 제시된 정보에 의하면 심지어 미세 물질의 이러한 로딩, 본 발명의 제제의 데포 투여가 입자 크기 의존적인 방출 프로필을 생성하지 못함이 입증되었다.
도 9a 내지 도 9c를 참조하면, 상기에 기술한 방법을 이용하여 뉴질랜드 백색 토끼를 사용하여 추가의 연구를 행하였다. 따라서, 시험 대상체에 IM 주사제를 투여하여 하기를 갖는 미립자 API를 사용하여 상기에 기술한 바와 같이 제조한 아세나핀 헤미파모에이트 형태 II의 현탁물을 포함하는 데포를 제공하였다: (i) 1.5 마이크로미터, 20 마이크로미터 또는 40 마이크로미터의 평균 입자 크기 및 20 중량%의 농도 (도 9a); (ii) 1.5 마이크로미터, 10 마이크로미터, 20 마이크로미터 또는 40 마이크로미터의 평균 입자 크기 및 5 중량%의 농도 (도 9b); 및 (iii) 0.25 마이크로미터, 3.5 마이크로미터, 5 마이크로미터, 12 마이크로미터 및 28 마이크로미터의 평균 입자 크기 및 20 중량%의 농도 (도 9c).
도 9a 내지 도 9d를 참조하면, 이들 데이타는 20 중량% 농도에서, 28 마이크로미터 이하의 d50 값 및 1 마이크로미터 미만의 약 10 vol% 미만의 입자를 갖는 API 입자 분획물을 포함하는 본 발명의 제제가 이용되는 입자 분획물의 d50 값에 관계없이 아세나핀의 일관된 혈장중 농도를 제공하는 방출 프로필을 생성함을 나타냈다. 또한 이들 데이타는 5 중량% 농도에서 1 마이크로미터 미만의 약 10 vol% 미만의 입자를 가지며 1.5 마이크로미터 초과, 약 40 마이크로미터 미만의 d50 값을 나타내는 API 입자 분획물을 포함하는 본 발명의 제제가 치료적 수준의 아세나핀의 제공과 일치하는 아세나핀의 지속된 혈장중 농도를 생성하는, 시험한 제제들의 범위를 가로지르는 일관된 방출 프로필을 제공함을 나타냈다.
도 9c 및 도 9a에서 알 수 있는 바와 같이, 작은 d50 값 (예를 들어, 0.25 마이크로미터, 도 9c)을 생성하는 입자 분획물 또는 "미세 물질"의 함량이 큰 입자 분획물 (1 마이크로미터 미만의 입자 크기 (예를 들어, 1.5 마이크로미터, 도 9a)를 갖는 10 vol% 이상의 입자)은 주사시에 "폭발 (bursting) 효과" ("폭발적인 방출"로도 칭해짐)를 나타내는 경향이 있으며, 따라서 아세나핀의 데포 투여용 제제로 사용하기에는 허용될 수 없었다.
추가의 동물 연구에서, 그리고 도 10을 참조하면, 상기에 기술한 것과 동일한 절차를 이용하여 형태 I (20 마이크로미터의 평균 입자 크기) 및 형태 II (16 마이크로미터의 평균 입자 크기)의 아세나핀 헤미파모에이트 20 중량%를 포함하는 현탁물을 제조하였다. 상기에 기술한 것과 동일한 절차를 사용하여 각각의 현탁물의 분취물을 1 mL IM 주사제로서 뉴질랜드 백색 토끼에 투여하였다. 아세나핀의 혈장중 수준을 상기에 기술한 절차를 이용하여 결정하였다. 도 10으로부터 알 수 있는 바와 같이, 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트는 이것이 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 포함하는 데포에 의해 제공되는 혈장중 수준과 비교하여 투여 후 첫 주에 바람직하지 못한 "폭발적인 방출", 예를 들어 높은 초기 혈장중 수준을 나타낸다는 점에서 아세나핀의 조절된 방출을 제공하는 데 사용하기에 부적당함을 설명하는 것이었다. 따라서, 이러한 방식으로 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트로부터 제조된 제제는 데포 투여에 사용하기에 부적당하였다.
실시예 4: 환자들에 있어서의 아세나핀 헤미파모에이트 조성물의 데포 투여에 대한 생체내 연구
안정한 만성 정신분열증으로 진단된 인간 환자에서 본 발명의 제제를 연구하였다. 상기에 기술한 것과 동일한 절차를 이용하여 20 중량%의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트를 포함하는 현탁물을 제조하였다. 현탁물의 제조에 이용한 형태 II의 입자 분획물은 3 마이크로미터의 d10 값, 27 마이크로미터의 d90 값 및 10 마이크로미터의 d50 값을 생성하였다. 바늘을 삼각근의 가장 두꺼운 부분 내에 피부에 대하여 90도 각도로 삽입하고, 이어서 5 내지 10초 동안 흡인하고, 이어서 데포를 10초 간격에 걸쳐 주사함으로써 1.0 mL 부피의 현탁물의 주사제를 상완의 삼각근 내에 투여하였다. 데포에 의해 제공된 아세나핀의 혈장중 농도를 상기에 기술한 절차를 이용하여 관찰하였다. 이 연구의 결과를 도 11에 제시하였으며, 이는 조성물이 약 4주의 기간에 걸쳐 아세나핀의 조절된 방출을 제공할 수 있음을 보여주었다.
데포의 제공에 사용한 주사제의 부피를 변화시킴으로써 상이한 혈장중 수준이 얻어질 수 있음이 관찰되었다.
실시예 5: 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 선택된 입자 분획물의 용해도에 대한 시험관내 연구
상기 표 II에 보고한 것들 각각에 비견되는 입자 분획물의 용해 거동에 대한 시험관내 연구를 USP 패들 교반 용해 장치에서 행하였다 (도 6 참조). 이들 연구를 실시하기 위하여, d50 값이 각각 3.5 마이크로미터, 7 마이크로미터 및 20 마이크로미터인 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트의 입자 분획물 (도 7e 참조)을 얻었으며, 이를 상기 장치의 용해 용기들 중 하나 내에 넣었다. 용해 용기에 입자 분취물을 충전시키기 전에, 각각의 용기를 1 L의 인산염 완충 염수 (10 mM, pH 7.0으로 조정)로 채우고, 거울 및 광학 배열체를 그의 단부 내에 포함하는 프로브를 구비시켜 고정된 샘플 경로를 규정하였다. 각각의 프로브를 중심 광원 및 검출기에 광학적으로 연결시켜서, 연구 동안 용해가 진행될 때 용액 중 아세나핀의 농도의 실시간 광도계 모니터링을 가능케 하였다. 이 시스템을 이용하여 연구자들은 표준 조건하에서의 용해 속도를 시간이 지남에 따라 관찰할 수 있었고, 선택된 변수 (온도, 패들 속도, pH)를 용해 장치에서 변경할 때 다양한 입자의 용해 거동을 비교할 수 있었다.
3 중량%의 마크로골 3400, 0.118 중량%의 인산수소이나트륨, 0.047 중량%의 인산이수소나트륨 및 0.76 중량%의 염화나트륨을 포함하는 수성 용액 1 mL에 샘플 (20 mg)을 분산시킴으로써 입자 분획물을 상기 장치에서의 사용용으로 제조하였다. 각각의 측정은 장치를 요망되는 용해 조건 (온도, 패들 속도, 용해 매질의 pH)으로 조정하고, 50 마이크로리터의 선택된 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트 분산물 (1 mg의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트와 등가임)을 요망되는 용해 매질로 채워진 용해 용기 내로 주입함으로써 실시하였다. 용해 코스 동안 상기에 기술한 프로브 시스템을 사용하여 용해 매질 중 아세나핀 헤미파모에이트 농도를 광학적으로 모니터링하였다. 이들 연구의 결과를 도 7a 내지 도 7d에 보고하였으며, 이는 다양한 시험 조건하에서의 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트 현탁물의 다양한 분획물의 용해 거동을 예시하는 것이었다. 도 7c로부터 알 수 있는 바와 같이 (d50 값이 3.5 마이크로미터 또는 20 마이크로미터인 입자 분획물의 현탁물의 용해 거동을 관찰), 용해 매질의 pH의 변동 (pH 6으로부터 pH 8까지)은 주어진 입자 분획물의 용해 속도를 유의하게 변화시키지 않으며, 즉, 3.5 마이크로미터 분획물도, 20 마이크로미터 분획물도 용해 매질의 pH가 변동될 경우 그의 용해 속도가 눈에 띄게 변화되지 않았다. 이와 동일한 방식으로, 도 7d를 참조하면, 주어진 입자 분획물에 대하여 관찰된 용해 거동은 또한 장치의 패들 속도의 변동 (50 rpm으로부터 150 rpm까지)에 대하여 합리적으로 둔감하였다. 더욱이, 도 7b를 참조하면, 주어진 입자 분획물에 대하여 관찰된 용해 거동은 용해 매질의 온도 변동 (35℃에서 39℃까지)에 대하여 합리적으로 둔감하였다. 그러나, 도 7a를 참조하면, 다양한 입자 분획물의 용해 속도를 동일 조건들하에 비교할 때, 입자 용해 속도는 연구된 입자 분획물의 d50 값에 의해 크게 영향을 받음이 관찰되었다. 이들 결과는 분류되지 않은 입자의 분획물을 담체에 현탁시킴으로써 제조한 아세나핀 헤미파모에이트의 데포 투여가, 큰 입자의 더욱 느린 용해 속도와 비교하여 작은 입자의 더 빠른 용해 속도로 인하여 데포로부터 아세나핀이 비선형 형태로 방출될 수 있게 함을 나타낸다.
상기에 기술한 시험관내 시험 방법을 이용하여 결정질의 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트 헤미파모에이트 (침전) 및 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트 (침전)의 용해도를 비교하였다. 따라서, d50 값이 19 마이크로미터이고, d90 값이 41 마이크로미터이며 d10 값이 3 마이크로미터인 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트의 입자 분획물 20 mg을 2 mL의 폴리소르베이트 80 용액에 분산시켰다. 100 마이크로리터의 분산물의 분취물을 상기에 기술한 패들 교반 장치에 포함된 용해 매질 내로 도입하였다. 이들 시험에 있어서, 상기 장치의 용해 용기를 1 L의 인산염 완충 염수 (10 mM, pH 7.0으로 조정)로 채웠다. 용해 매질의 온도를 37℃에서 유지하고, 장치 패들 속도를 100 RPM으로 설정하였다. 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트 샘플의 용해 결과를 도 8a의 상부 트레이스로 예시하였다.
비교를 위하여, 상기에 기술한 바와 같이 d50 값이 16 마이크로미터이고, d90 값이 50 마이크로미터이며 d10 값이 2 마이크로미터인 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트 입자 분획물 100 mg을 1 mL의 폴리소르베이트 80 용액에 분산시킨 것을 포함하는 분산물 샘플 100 마이크로리터를 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트를 포함하는 샘플의 연구에 사용한 것과 동일한 조건 및 용해 매질하에 연구하였다. 이 연구 결과를 도 8a의 하부 트레이스로 예시하였다. 도 8a에 제시한 결과는 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트에 대하여 관찰된 용해 속도가 결정질 형태 II의 아세나핀 헤미파모에이트에 대하여 관찰한 것과 비교하여 동일 조건하에서 유의하게 더 크다는 것을 나타냈다. 이들 결과는 결정질 형태 I의 아세나핀 헤미파모에이트를 포함하는 제제가 데포 투여에 허용될 수 없음을 입증하였다. 도 8b에는 상기에 기술한 연구에서 사용한 입자 분획물의 분류 특성이 제시되어 있다.
본 발명의 상기 설명은 예시적인 것으로 의도되며 한정하려는 것은 아니다. 본원에 기술된 실시양태의 다양한 변화 또는 변경이 당업계의 숙련자에게 일어날 수 있다. 이들 변화는 본 발명의 범주 또는 사상으로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다.

Claims (20)

  1. 제제 중에 적어도 약 10 mg/mL을 초과하는 농도로 존재하는 아세나핀 헤미파모에이트의 미립자 결정질 형태 II의 수성 현탁물을 포함하는 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는 제제.
  3. 제2항에 있어서, 완충제가 인산염 완충제인 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 아세나핀 헤미파모에이트의 형태 II의 농도가 적어도 약 100 mg/mL를 초과하는 제제.
  5. 제4항에 있어서, 존재하는 아세나핀 헤미파모에이트의 형태 II의 농도가 적어도 약 200 mg/mL를 초과하는 제제.
  6. 제4항에 있어서, 현탁된 아세나핀 헤미파모에이트의 입자는 레이저 회절분석법으로 측정할 때 d50 값이 약 3.5 마이크로미터 내지 약 28 마이크로미터인 제제.
  7. 제5항에 있어서, 현탁된 아세나핀 헤미파모에이트의 입자는 레이저 회절분석법으로 측정할 때 d50 값이 약 3.5 마이크로미터 내지 약 28 마이크로미터인 제제.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서, 분산제를 추가로 포함하는 제제.
  9. 제8항에 있어서, 분산제가 폴리에틸렌 글리콜인 제제.
  10. 제8항에 있어서, pH가 약 7.0인 제제.
  11. (i) 레이저 회절분석법에 의한 d50 값이 약 3.5 마이크로미터 내지 약 28 마이크로미터인, 아세나핀 헤미파모에이트의 결정질 형태 II의 분류되지 않은 입자 약 100 mg/mL 초과 내지 약 300 mg/mL;
    (ii) 물;
    (iii) 존재하는 물 mL 당 약 30 mg 이하의 폴리에틸렌 글리콜; 및
    (iv) 완충제
    를 포함하는 제제.
  12. (i) 아세나핀 헤미파모에이트의 결정질 형태 II의 입자는 레이저 회절분석법에 의한 d50 값이 약 3.5 마이크로미터 내지 약 28 마이크로미터이며;
    (ii) 제제에 존재하는 아세나핀 헤미파모에이트의 농도가, 제제의 데포 (depot)가 치료상 유효한 혈장중 농도를 제공하기에 충분한 양으로 IM 주사에 의해 환자에게 투여될 때 관찰된 혈장중 농도가 입자 크기 의존성이 되지 않도록 적어도 충분한, 아세나핀 헤미파모에이트의 결정질 형태 II의 입자의 수성 현탁물을 포함하는 제약 제제.
  13. 제11항에 있어서, 아세나핀 헤미파모에이트의 농도가 적어도 약 100 mg/mL보다 높은 제제.
  14. 제11항에 있어서, 존재하는 물 mL 당 약 1.0 mg 내지 약 1.2 mg의 양의 인산수소이나트륨; 존재하는 물 mL 당 약 0.5 mg의 양의 인산이수소나트륨; 존재하는 물 mL 당 약 7.6 mg의 양의 염화나트륨을 합하고, 상기 혼합물이 약 7.0의 pH를 달성할 때까지 상기 혼합물을 수산화나트륨 및 인산의 분취물로 적정함으로써 상기 완충제가 제조된 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 제제의 IM 주사제의 제공에 의해 제조된 데포.
  16. 제15항에 있어서, 2주, 3주 또는 4주의 기간 동안 아세나핀의 치료상 유효한 혈장중 농도를 제공하는 부피를 포함하는 데포.
  17. 제15항 또는 제16항에 따른 데포를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 CNS 질환의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 치료되는 질환이 정신분열증 또는 양극성 장애인 방법.
  19. 도 3b의 XRPD 패턴에 부합되는 XRPD 패턴을 갖는 아세나핀 헤미파모에이트염.
  20. 도 3b의 XRPD 패턴에 부합되는 XRPD 패턴을 갖는 아세나핀 헤미파모에이트염을 포함하는, 데포 투여용으로 적합화된 제제.
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