CN102596172A - 含有阿塞那平的注射剂和使用其的治疗方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供包含半双羟萘酸阿塞那平悬浮粒子的制剂，该制剂可通过由该制剂的IM注射剂提供的储库给药，该储库没有表现出粒度依赖性释放速率。本发明还提供使用其的治疗方法。

Description

含有阿塞那平的注射剂和使用其的治疗方法

发明领域

本申请公开了适合阿塞那平的储库（depot）给药的包含半双羟萘酸阿塞那平（asenapine hemipamoate）的新制剂和使用其的治疗方法。

发明背景

这一章节或本申请的任何章节中的任何公开文献的引用并非承认此公开文献是本发明的现有技术。

美国专利No. 4,145,434（’434专利）在其实施例IV中描述了具有式I的化合物的结构的反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并-[2,3;6,7]oxepino-[4,5c]pyrolle（也称作阿塞那平，参见Merck Index专论 no. 832）的制备

式I。

式I的化合物已知在中枢神经系统障碍（CNS障碍）患者的治疗中具有活性。如’434专利，第1栏，第45至50行中所述，式I的化合物之类的化合物通常表现出显著的CNS-抑制活性，这可用于治疗紧张、兴奋和焦虑状态以及治疗精神病和精神分裂症状，也表现出优异的抗组胺和抗血清素活性。如1995年3月9日作为国际申请no. PCT/EP95/00765提交的美国专利no. 5,763,476（’476专利），第1栏，第43至46行中所述，阿塞那平马来酸盐的舌下或含服给药可用于治疗或管理疾病，包括精神障碍，如紧张、兴奋、焦虑、精神病和精神分裂症。上文提到的申请和专利各自全文经此引用并入本文就像在本文中完全阐述那样。在2006年4月20日以公开号2006/0084692公开的美国专利申请中描述了通过阿塞那平的给药治疗双相障碍和相关症状，该申请全文经此引用并入本文就像在本文中完全阐述那样。

包含阿塞那平或其盐的制剂舌下给药于其给药患者能有效治疗许多CNS疾病，但要求至少规则的每日给药以保持患者体内阿塞那平的可接受治疗水平。

提供有效阿塞那平治疗时要克服的一个严重问题是缺乏服药依从性，特别是在自行给药时，更特别是在其必须每日或每日几次给药时。因此，为了解决这种依从性问题，优选在临床设置中以在患者体内经持续时期提供治疗有效的血浆水平的形式向患者给药，由此消除与自行给药相关的依从性问题。这种治疗形式还要求在给定时期内的较少给药治疗。

致力于在保持活性化合物的治疗有效的血浆水平的同时提高给药之间的时间量，一些工作人员已尝试通过含有活性药剂（API）的组合物的储库(depot)的肌肉注射（储库给药，Depot administration）给予一些CNS活性剂，其随时间经过全身释放治疗化合物。所报道的这种剂型的一个实例涉及奥氮平的双羟萘酸盐——与阿塞那平无关的非典型抗精神病化合物。在美国专利Nos. 6,169,084和7,303,764中已描述了用于IM给药的双羟萘酸奥氮平。在Eli Lilly进行的临床试验中测试了含有这种盐的组合物的储库给药（参见例如U.S. National Institutes of Health网站“clinicaltrials.gov”上列出的临床试验NCT00320489）。在这些试验中，通过肌肉注射（储库给药）给予包含悬浮在液体中的作为活性药剂（API）的双羟萘酸奥氮平粒子的制剂储库。最初，基于这些试验的结果，FDA拒绝批准该制剂销售，提到试验中与该制剂的给药相关的极端镇静和可逆性昏迷事件。尚未核实这些不利事件的成因，但据信与注射储库中悬浮API的出乎意料的快速溶出和溶出材料的随之快速全身吸收相关。后来，FDA批准这种制剂用于在严格的患者监护条件下的储库注射。因此，仍存在与这种制剂的使用相关联的危险。如该实例所示，具有明显适用于储库制剂的特征的盐，例如双羟萘酸盐的供应不一定独自提供没有不合意并发症的用于储库给药的制剂。

在包含粒子悬浮液的药物的储库给药中，已观察到悬浮API的粒度和粒度分布是注射储库的药物释放中的因素。The Journal of Pharmaceutical Sciences, (Nov. 1971) 第60卷, No. 11, 第1733至1736页中报道的Miller和Fincher的研究例证这一点。在他们的研究中，Miller和Fincher观察在将分级苯巴比妥粒子的不同级分的悬浮液IM-注射进犬只后的苯巴比妥血浆水平。相应地，Miller等人由平均粒径（使用库尔特计数仪测得）为6.63微米、10.68微米、17.16微米或29.96微米的粒级制备各自的悬浮液。如图1中所示，Miller等人在这些悬浮液的储库注射后观察到的苯巴比妥血浆浓度与用于制备该悬浮液的苯巴比妥粒级的平均粒径成反比。也就是说，对悬浮液中同等的API重量百分比而言，与由较大平均粒度的粒级制成的那些悬浮液相比，用较小平均粒度的粒子制成的悬浮液中的等量API的注射在更短的注射后时间内提供更高的C_max。

从上文中可以看出，提供适合储库给药的制剂的尝试涉及通过仅找出具有可接受的溶解度和熔点性质的盐形式药物未解决的问题。如上所述，储库制剂由于粒度和上述其它因素而发生出乎意料的释放模式。

可能妨碍提供适用于储库给药的制剂，尤其是提供具有缓释性质的储库制剂的成功的问题的另一方面是该制剂中所用的活性药物成分（API）的稳定性。该制剂的不稳定性可能不利地影响该制剂在经受其生理学使用环境时的效力以及影响长时间或在环境条件下储存该制剂的能力。例如，如果API是结晶形式，已观察到结晶度损失或结晶形态变化对使用这种制剂给药的储库注射剂的释放速率具有深远影响。

如就像在本文中完全阐述那样全文经此引用并入本文的1993年11月10日公开的欧洲申请公开no. EP0569096（’096公开）中所述，反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并-[2,3;6,7]oxepino-[4,5c]pyrolle（阿塞那平，式I的化合物）的双羟萘酸盐是已知的，包括1:1双羟萘酸盐（包含一起反应的等摩尔量的双羟萘酸和阿塞那平游离碱）和2:1半双羟萘酸盐（包含一起反应的2:1摩尔比的阿塞那平和双羟萘酸）。公开国际申请no. WO98/54186（1998年12月3日公开，申请人Akzo-Nobel）将如’096公开中所述的阿塞那平半双羟萘酸盐（其也被称作“I型半双羟萘酸盐”）表征为包含熔点为大约167℃至大约168℃的非晶和结晶材料的混合物。

描述含有阿塞那平的芳香酸盐的各种储库制剂的上述两个公开文献没有指出其中提到的半双羟萘酸盐适用于储库制剂。双羟萘酸的阿塞那平盐（双羟萘酸盐和半双羟萘酸盐I型）的供应迄今尚未导致提供足够稳定并具有适用在要储库给药的制剂中，特别适用于提供来自储库（其由该制剂的IM注射提供）的缓释给药的溶出特性的阿塞那平形式。

发明目的和概述

根据上文，需要适合阿塞那平的储库给药，特别是经延长的时期，例如至少大约2周或更久提供治疗性血浆水平的阿塞那平的储库给药的含阿塞那平的制剂。此外，需要利用适合储库给药的制剂治疗可由阿塞那平治疗的疾病的方法。本发明提供这些和其它目的和/或优点，其一方面是包含悬浮在水悬浮介质中的半双羟萘酸阿塞那平晶形II（本文定义）的粒子的药物制剂，其中该半双羟萘酸阿塞那平粒子以至少大约5毫克半双羟萘酸阿塞那平/毫升制剂的浓度存在于该制剂中，该浓度更优选为至少大约50毫克半双羟萘酸阿塞那平/毫升制剂，该浓度更优选为至少大约超过100毫克半双羟萘酸阿塞那平/毫升制剂。在一些实施方案中，该浓度优选为至少大约200毫克半双羟萘酸阿塞那平/毫升制剂。在一些实施方案中，该浓度优选为大约50毫克半双羟萘酸阿塞那平/毫升制剂至大约300毫克半双羟萘酸阿塞那平/毫升制剂。在一些实施方案中，该浓度优选为大约超过100毫克半双羟萘酸阿塞那平/毫升制剂至大约300毫克半双羟萘酸阿塞那平/毫升制剂，该浓度更优选为大约200毫克半双羟萘酸阿塞那平/毫升制剂至大约300毫克半双羟萘酸阿塞那平/毫升制剂。

在一些实施方案中，优选使用具有大约3.5微米至大约28微米的通过激光衍射法测得的d₅₀-值的半双羟萘酸阿塞那平晶形II的粒子制备本发明的制剂。在一些实施方案中，优选通过使沉淀结晶材料微粉化来提供半双羟萘酸阿塞那平晶形II的粒子。在一些实施方案中，优选通过在受控结晶条件下沉淀晶体来提供半双羟萘酸阿塞那平晶形II的粒子。在一些实施方案中，优选使用未分级的微粒半双羟萘酸阿塞那平晶形II。在一些实施方案中，优选在并入本发明的制剂中之前将微粒半双羟萘酸阿塞那平晶形II分级以除去小于大约0.3微米的粒子。在一些实施方案中，优选在并入本发明的制剂中之前将微粒半双羟萘酸阿塞那平晶形II分级以除去大于大约200微米的粒子。在一些实施方案中，优选在并入本发明的制剂中之前将该粒级分级以除去小于大约0.3微米的粒子和大于大约200微米的粒子。

在一些实施方案中，该制剂中使用的水悬浮介质优选包含缓冲剂。在使用缓冲剂作为悬浮介质的实施方案中，该缓冲剂优选是磷酸盐缓冲剂。在使用缓冲剂的实施方案中，该缓冲剂优选具有生理学相容的pH，其更优选具有大约pH 4至大约pH 8的pH，该缓冲剂更优选具有大约pH 7的pH。在一些实施方案中，优选使用具有大约0.5 mM至大约100 mM的缓冲强度的缓冲剂。

在一些实施方案中，该制剂任选还包含表面活性剂，其可充当分散剂以助于分散该制剂中的固体或在储存和发生沉降后再分散该制剂中的固体。在使用分散剂的一些实施方案中，优选使用中等链长的聚乙二醇，例如macrogol 3400作为分散剂。

另一方面，本发明提供在患者治疗中使用本发明的制剂的方法，该方法包括通过肌肉注射（IM）足量制剂来向需要阿塞那平治疗的患者给予一定量的该制剂以提供保持阿塞那平的治疗性血浆浓度至少大约2周，优选大约2至大约4周的储库。在一些患者人群中，最好给予充足的储库体积以由此向患者提供阿塞那平的治疗性血浆浓度多达6周或甚至多达8周。

在一些实施方案中，优选在多个位置给予同时的注射剂以形成多个储库以实现提供长期治疗性血浆浓度所需的储库体积。在一些实施方案中，优选注射一定量的制剂以提供含有相当于最多大约280毫克阿塞那平游离碱的储库体积（作为一个或多于一个储库），从而实现阿塞那平的治疗性血浆浓度的最大期望保持期。在一些实施方案中，优选注射含有相当于大约14毫克阿塞那平游离碱至大约280毫克阿塞那平游离碱的量的半双羟萘酸阿塞那平晶形II的制剂体积，更优选给予包含相当于最多大约140毫克阿塞那平游离碱的量的半双羟萘酸阿塞那平晶形II的储库体积。

任选地，按需要重复注射以保持治疗有效的阿塞那平血浆浓度。在一些实施方案中，优选注射足以提供使阿塞那平的治疗性血浆水平保持至少两周的量的半双羟萘酸阿塞那平晶形II的制剂体积，由此大约每两周重复注射。在一些实施方案中，优选注射足以提供使阿塞那平的治疗性血浆水平保持至少三周的量的半双羟萘酸阿塞那平晶形II的制剂体积，由此大约每三周重复注射。在一些实施方案中，优选注射足以提供使阿塞那平的治疗性血浆水平保持至少四周的量的半双羟萘酸阿塞那平晶形II的制剂体积，由此大约每四周重复注射。注射剂的体积取决于该制剂中存在的半双羟萘酸阿塞那平晶形II的浓度和该制剂在由多个同时注射形成的多于一个储库中给药时给予的所有储库的总体积。因此，在一些实施方案中，优选给予提供2周、3周或4周或更久的持续阿塞那平治疗性血浆水平的制剂体积。在一些实施方案中，优选给予提供最多大约4周的持续阿塞那平治疗性血浆水平的制剂体积。在一些实施方案中，优选给予提供最多大约8周的持续阿塞那平治疗性血浆水平的制剂体积。在一些实施方案中，优选给予提供最多大约12周的持续阿塞那平治疗性血浆水平的制剂体积。

本发明进一步提供治疗CNS疾病，例如精神分裂症或双相障碍的方法。在一些实施方案中，该方法包括以2周、3周或4周为间隔通过IM注射给予本发明的制剂，其中制剂给药量提供了足以在所选时间间隔内提供治疗有效的阿塞那平血浆浓度的体积的储库。在一些实施方案中，优选给予包含相当于最多大约280毫克阿塞那平游离碱的体积。在一些实施方案中，优选给予包含相当于最多大约140毫克阿塞那平游离碱的储库体积。

从附图和下列详述中清楚看出本发明的其它方面和优点。

附图简述

在下列详述和附图中更充分描述本发明，其中：

图1改编自Miller等人, J. Pharm. Sci., 1971 年11月, 第60卷, No. 11, 第17333至1736页，并图解由具有各种粒度的苯巴比妥（见上文背景部分）的悬浮液的储库给药产生的在犬中苯巴比妥血浆水平的现有技术研究的结果。

图2a显示在pH 7磷酸盐缓冲剂中在30℃下储存之前和之后的半双羟萘酸阿塞那平晶形I样品上获得的DSC数据。

图2b显示在半双羟萘酸阿塞那平晶形I样品上获得的X-射线粉末衍射（XRPD）数据。

图3a显示在pH 7磷酸盐缓冲剂中在30℃下储存之前和之后的半双羟萘酸阿塞那平晶形II样品上获得的DSC数据。

图3b显示在半双羟萘酸阿塞那平晶形II样品上获得的X-射线粉末衍射（XRPD）数据。

图4显示在具有3.5微米、12微米或28微米的激光衍射法d₅₀-值的双羟萘酸阿塞那平晶形II的悬浮液的储库给药后获得的血浆水平。

图5图示具有3.5微米、12微米或28微米的d₅₀-值（通过激光衍射法测量）的分级粒级中的粒度分布。

图6示意性显示用于研究半双羟萘酸阿塞那平晶形II粒子的体外溶出行为的溶出系统。

图7a–7d图解半双羟萘酸阿塞那平晶形II的粒子在缓冲液中在各种试验条件下的溶出率。

图7e图解用于提供图7a至7d中的数据的级分的粒度分布。

图8a和8b图解具有半双羟萘酸阿塞那平晶形II和半双羟萘酸阿塞那平晶形I的类似粒度和粒度分布的粒子在缓冲液中在各种试验条件下的溶出率的比较。

图9a至9c图解用1毫升包含5重量%或20重量%半双羟萘酸阿塞那平形式II的储库 IM注射新西兰白兔后观察到的血浆浓度。

图9d图解用于提供图9a至9c中的数据的粒级中的粒度分布。

图10图解用1毫升包含20重量%半双羟萘酸阿塞那平形式I和形式II的储库 IM注射新西兰白兔后观察到的血浆浓度的比较。

图11图解用1.0毫升包含20重量%半双羟萘酸阿塞那平形式II的储库 IM注射患者后观察到的中值血浆浓度。

图12图解在以规则时间间隔给予包含本发明的制剂的储库注射剂时预期的血浆浓度水平的模拟。

图13图解在用包含本发明的制剂的储库注射的受试动物中观察到的血浆水平，所述本发明的制剂包含以1重量%含量存在于该制剂中的具有3.5微米、12微米和27微米的d₅₀值的形式II半双羟萘酸阿塞那平粒子。

发明详述

本发明的制剂包含半双羟萘酸阿塞那平晶形II的粒子作为悬浮在水悬浮介质中的活性药物成分（API），其中半双羟萘酸阿塞那平晶形II的浓度保持在本文中更详细描述的特定范围内。

如本文所用，在通过数值描述粒度和粒度分布测量结果时，陈述数值时暗示的理解是，这些值反映测量精确度，其考虑了在不同测量技术、不同样品制备技术和由给定设备件的不同操作人员获得的测量结果之间比较测量结果时给定样品会发生的正常可变性。因此，如粒度和粒度分布测量的普通技术人员所认识，所述值不反映绝对数值精确度，而是指示在考虑由粒度和粒度分布测量的普通技术人员使用给定测量技术可获得的公认精确度和准确度测量具有特定平均粒度和粒度分布的给定样品时通常观察到的数值普通范围内的粒度和粒度分布值。因此，要理解的是，本文所述的就“d-值”描述粒子集合的值反映由所用测量技术（在本文中描述其细节）通常可达到的准确度和精确度并且无意暗示比粒子测量领域普通技术人员理解的准确度或精确度更高。

本发明人已经令人惊讶地发现，半双羟萘酸阿塞那平可以以晶形II提供（在本文中描述为“半双羟萘酸阿塞那平晶形II”），其不同于之前报道的半双羟萘酸阿塞那平形式（非晶和晶形I），令人惊讶地可用于制备适合储库给药的制剂。如图3a中所示，半双羟萘酸阿塞那平晶形II稳定并具有通过DSC分析测得的大约218℃的熔点，并参照图3b提供的X-射线粉末衍射（XRPD）数据表明其是与任何之前报道的半双羟萘酸阿塞那平盐形式完全不同的半双羟萘酸阿塞那平结晶变体。例如，之前报道的半双羟萘酸阿塞那平晶形I的XRPD图2b的比较容易与图3b的XRPD区分。下文更充分论述这些测定的程序和结果。半双羟萘酸阿塞那平晶形II具有大约3微克/毫升的在pH 7的含水磷酸盐缓冲剂中的溶解度。

公开的国际申请公开no. WO98/54186和公开的欧洲专利申请No. EP0569096（见其中的实施例II）中之前报道的半双羟萘酸阿塞那平晶形I产生图2b中所示的XRPD光谱，在与半双羟萘酸阿塞那平晶形II的XRPD（图3b）比较时其差异很明显。图2a（底部迹线）显示之前报道的半双羟萘酸阿塞那平晶形I的DSC分析并表明其具有大约167℃的熔点（大吸热事件的质心），跨度为大约162℃至大约172℃。半双羟萘酸阿塞那平晶形I在保持在pH 7的含水磷酸盐缓冲剂中的溶解度为大约12.6微克/毫升，半双羟萘酸阿塞那平晶形II的大约4倍。

参照图8a，令人惊讶地，悬浮在含水溶解介质中的半双羟萘酸阿塞那平晶形II的粒子（下方迹线）溶解得比之前报道的半双羟萘酸阿塞那平晶形I的相同粒级（图8a，上方迹线）慢得多。此外，基于通过DSC观察到的熔点发现悬浮在pH 7的磷酸盐缓冲剂中并储存在30℃和40℃下的半双羟萘酸阿塞那平晶形I的粒子从半双羟萘酸阿塞那平晶形I转化成半双羟萘酸阿塞那平晶形II。参照图2a，通过定期提取储存悬浮液的等分试样、过滤分离悬浮固体并在室温下干燥分离的固体，监测形式I向形式II的转化。在该分离的干燥固体上使用10毫克固体样品和Mettler DSC 822e（编程为以10℃/分钟的速率从25℃加热至250℃）进行DSC分析。与图2a的上方迹线中所示的结果一起，呈现这种研究的结果。这些数据清楚表明，半双羟萘酸阿塞那平晶形I缓慢转化成半双羟萘酸阿塞那平晶形II。除非不同地指明，所述用于提供图2a中所示的DSC数据的方法用于生成本文中所示的所有DSC数据。

令人惊讶地，当以仅存在半双羟萘酸阿塞那平晶形II开始重复这种稳定性试验时，从粒子在缓冲液中的储存的悬浮液中回收的固体的DSC分析结果表明，在这些条件下（储存在30℃和40℃下）半双羟萘酸阿塞那平晶形II在长时间储存时不分解或转化成任何其它晶形。

所有上述内容综合表明，之前报道的半双羟萘酸阿塞那平晶形I不适用于储库制剂。基于其溶解度、其晶形的易转化性及其溶出性质，其特别不适用在用于给予储库以提供治疗量阿塞那平的缓释的制剂中。此外，上文表明，半双羟萘酸阿塞那平晶形II具有不同的和出乎意料的结晶形态、稳定性、溶解度性质和溶出性质，这令人惊讶地非常适用于制备储库给药制剂。

本发明人已经令人惊讶地发现，包含半双羟萘酸阿塞那平晶形II的悬浮液可提供适合储库给药的制剂。根据本发明，半双羟萘酸阿塞那平晶形II可提供适合给予提供治疗量阿塞那平的缓释而没有不想要的副作用（例如上文对奥氮平描述的那些）的储库的制剂。

本发明人已经令人惊讶地发现，可通过将马来酸阿塞那平的乙醇溶液的等分试样引入双羟萘酸二钠盐的乙醇溶液中并缓慢冷却该混合物（在本文中在随后的实施例中进一步描述工艺细节）来制备半双羟萘酸阿塞那平晶形II。本发明人还已经发现，这种结晶方法可以小规模进行以提供“晶种”，其可用于为更大规模的制备“种晶”。因此，一旦通过这种方法获得半双羟萘酸阿塞那平晶形II的晶种，它们可用作“晶种”以在大规模方法中沉淀大批半双羟萘酸阿塞那平晶形II。

半双羟萘酸阿塞那平晶形II的X-射线粉末衍射光谱显示在图3b中。图3b的光谱含有5个在衍射角（°2-θ）出现的最显著衍射峰和显示在下表I中的相应计算出的“d-间距”。

表I - 显著衍射峰XRPD 半双羟萘酸阿塞那平晶形II

衍射(°2-θ)	d-间距(埃-计算值)
		11.9	7.5
16.5	5.4
		18.8	4.7
19.4	4.6
		23.4	3.8

参照图3a，已在Mettler DSC 822e上根据上述程序通过差示扫描量热法（DSC）表征半双羟萘酸阿塞那平晶形II的微粉化样品，并发现具有大约218℃的熔点。该熔点取作在加热范围内观察到的吸热事件中的质心。在这些条件下观察到的吸热事件的跨度为213℃至223℃。

适用于制备半双羟萘酸阿塞那平晶形II的马来酸阿塞那平可便利地通过遵循任何公开的国际申请公开No. WO2006/106136（参见例如，路线II和IV和其中的实施例7）、WO2008/003460（参见例如，其中的实施例1和7）或WO2009/087058中描述的程序制备。这些公开文献各自明确地经此引用并入本文就像在本文中充分阐述那样。

根据上文，本发明的制剂提供可作为储库来给药（储库给药）于需要阿塞那平治疗的患者的形式的阿塞那平。如下列实施例4中所示，当优选通过肌肉（IM）注射足量给药时，包含本发明的制剂的储库的给药预计在患者体内提供持久的阿塞那平血浆水平，而不产生在储库注射中有时观察到的“突释”。因此，可以使用足以经长时间提供阿塞那平的治疗性血浆水平而没有来自该储库的不适当的药物释放的量的制剂进行本发明的制剂的储库给药。

此外，参照图12，在以规则时间间隔以足量储库给药时，发现本发明的制剂在其给药对象体内长时间，例如两周、三周或四周提供治疗性阿塞那平血浆水平。在一些实施方案中和对一些患者人群而言，可以使用足以提供高达8周治疗性阿塞那平血浆水平的制剂量实现给药的制剂的充足储库体积。

在一些实施方案中，使用储库负荷剂量和接着更小的维持用储库体积是有用的。例如，在一些实施方案中，优选给予包含最多大约210毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II的负荷剂量的制剂量，其足以提供治疗性阿塞那平血浆水平最多大约8周，接着定期给予包含最多大约140毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II的量的维持储库，其足以提供治疗性阿塞那平血浆水平最多大约8周的附加时间。在使用包含200毫克/毫升阿塞那平的本发明的制剂的一些实施方案中，优选供应包含例如1毫升储库体积或1.5毫升储库体积的负荷剂量并在此后以一定时间间隔给予包含更小体积，例如0.75毫升储库体积或0.5毫升储库体积的维持剂量。要认识到，通过继续这种给药方案，可以向患者提供连续治疗。这种给药图解在图12中，其基于在患者中观察到的响应和在受试动物对象中的反复给药提供根据这种给药方案接受本发明的制剂的患者可能经历的血浆水平的模拟。如上所述，治疗性阿塞那平血浆水平的供应可用于治疗或管理某些CNS疾病，例如精神分裂症。

本发明人已经令人惊讶地发现，使用半双羟萘酸阿塞那平晶形II制成的制剂——其中根据本发明保持制剂中半双羟萘酸阿塞那平晶形II的浓度——允许该制剂储库给药于对象，其提供的血浆水平独立于制备该制剂用的半双羟萘酸阿塞那平晶形II的等分试样中存在的粒度和粒度分布。

参照图4，本发明的两种制剂的储库给药——一种用d₅₀值为3.5微米和10重量%细粒的直径小于0.8微米（d₁₀值为0.8微米）的粒级制成，另一种用d₅₀值为28微米并具有几乎可忽略不计的小于1微米的粒子重量%（d₁₀值为11微米）的粒级制成——在实验动物对象之间没有表现出阿塞那平血浆浓度的显著差异（细节报道在本文的实施例3中）。在储库给药后经数周观察进行这种研究。相应地，这些数据表明，本发明的制剂提供阿塞那平的体内延长释放，其PK参数不依赖于该制剂中存在的粒度或粒度分布。

尽管用于本发明的制剂时不必将微粒分级成窄粒级，但优选使用具有大约3.5微米至大约28微米的通过激光衍射法测得的d₅₀值的半双羟萘酸阿塞那平晶形II粒级制备本发明的制剂。在一些实施方案中，优选使用已微粉化的半双羟萘酸阿塞那平晶形II以提供具有在所需尺寸范围内的d₅₀值的微粒。尽管不要求，但在一些实施方案中，优选将该组合物中所用的阿塞那平粒子分级以基本除去小于大约0.3微米的粒子。尽管不要求，但在一些实施方案中，优选将该组合物中所用的粒子分级以基本除去大于大约200微米的粒子。但是，参照图4，本发明人已经令人惊讶地发现，甚至10重量%细粒（d₁₀值小于1微米的粒级，例如表1的样品1）的存在也不影响在通过注射给予该制剂的储库的实验动物对象中观察到的血浆水平。在以下实施例3中将更详细地解释该研究细节。

本发明的制剂优选包含足以提供至少大约10毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II/毫升制剂的浓度的量的半双羟萘酸阿塞那平晶形II。参照图13，可以看出包含1重量%使用d₅₀值为3.5、12和27微米的粒级分别制成的半双羟萘酸阿塞那平晶形II的本发明的制剂在1.0毫升储库体积中注射至受试动物时在所有制剂的情况下产生基本相同的血浆状况，但这些状况暗示，在使用较低浓度时，产生的血浆水平将关于所用粒度有所区别。在一些实施方案中，优选使用提供至少大约50毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II/毫升制剂的浓度的量的半双羟萘酸阿塞那平晶形II，该制剂更优选包含提供至少大约超过100毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II/毫升制剂的浓度的量的半双羟萘酸阿塞那平晶形II。在一些实施方案中，该制剂中优选包括足以提供至少大约200毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II/毫升制剂的浓度的量的半双羟萘酸阿塞那平晶形II。在一些实施方案中，该制剂中优选包括足以提供至少大约50毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II/毫升制剂至大约300毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II/毫升制剂的浓度的量的半双羟萘酸阿塞那平晶形II。在一些实施方案中，该制剂中优选包括足以提供超过大约100毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II/毫升制剂至大约300毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II/毫升制剂的浓度的量的半双羟萘酸阿塞那平晶形II，该制剂更优选包括足以提供大约200毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II/毫升制剂至大约300毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II/毫升制剂的浓度的量的半双羟萘酸阿塞那平晶形II。在一些实施方案中，尤其优选使用大约200毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II/毫升制剂的制剂。

本发明的制剂包含悬浮在水悬浮介质中的半双羟萘酸阿塞那平晶形II的粒子。该水悬浮介质可以仅是无菌水，该水悬浮介质优选包含缓冲剂。在一些实施方案中，该制剂优选包含半双羟萘酸阿塞那平晶形II、缓冲剂和分散剂和任选一种或多种有助于该悬浮液的稳定性或其作为注射剂的效用的附加赋形剂。

在一些实施方案中，优选通过在混合或掺合下合并粒子形式的半双羟萘酸阿塞那平晶形II和水悬浮介质直至提供均匀混合物来制备本发明的制剂。要认识到，在水悬浮介质中分散半双羟萘酸阿塞那平晶形II的方法并不关键，可以使用提供悬浮在液体中的固体的均匀混合物的任何合适的方式。

在水悬浮介质包含缓冲剂的一些实施方案中，优选将缓冲剂制备至所需pH和缓冲强度，随后在搅拌下添加所需量的微粒半双羟萘酸阿塞那平晶形II。在水悬浮介质另外包含悬浮剂的一些实施方案中，优选制备该缓冲剂，添加所需量的悬浮剂，随后添加所需量的微粒半双羟萘酸阿塞那平晶形II。尽管添加次序并不关键，但在利用分散剂的一些实施方案中，优选在将半双羟萘酸阿塞那平晶形II的粒子添加到悬浮介质中之前将分散剂添加到悬浮介质，例如缓冲剂中。

在水悬浮介质包含缓冲剂的一些实施方案中，该缓冲液优选提供生理学相容pH，更优选大约pH 5至大约pH 9的pH，其更优选提供大约pH 7的pH。在水悬浮介质包含缓冲剂的一些实施方案中，优选使用含水磷酸盐缓冲液作为水悬浮介质。要认识到，可以使用其它缓冲剂材料，例如柠檬酸盐或碳酸盐缓冲剂，并在本发明的范围内。还要认识到，尽管下面使用以特定方式制成的磷酸盐缓冲剂举例说明，但可以使用其它提供缓冲液的方式以提供适用于制备本发明的制剂的水悬浮介质。

在一些实施方案中，优选通过合并下列材料来制备缓冲剂，对制成的每毫升缓冲剂而言：最多大约60毫克聚乙二醇，优选大约5毫克聚乙二醇至大约60毫克聚乙二醇，更优选大约5毫克聚乙二醇至大约30毫克聚乙二醇；一定量的磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，其在最终缓冲液中提供大约2 mM至大约50 mM的磷酸盐部分的浓度，优选大约10 mM的磷酸盐部分的浓度，其中各磷酸氢二钠物类和磷酸二氢钠物类的比率取决于最终缓冲液的pH；和足以提供最多大约0.13 M氯化钠浓度的量的氯化钠。

如上所述，在一些实施方案中，本发明的制剂还包括一种或多种表面活性剂，其能够充当分散剂以助于半双羟萘酸阿塞那平晶形II粒子分散在用于制备本发明的制剂的悬浮介质中。在这样的实施方案中，该分散剂还有助于稳定分散后的制剂和如果在制剂储存后发生一些粒子沉降则改进粒子的再分散。亲水聚合物，例如羧甲基纤维素聚合物和聚乙二醇聚合物是适合用作本发明的制剂中的分散剂的表面活性剂。合适的聚乙二醇聚合物的实例包括，但不限于，中等分子量聚乙二醇聚合物，例如macrogols，例如macrogol 3400、macrogol 4000和macrogol 6000，优选macrogol 3400。

根据上文预计，以合适体积的储库形式向人类给予合适量的包含至少大约100毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II/毫升制剂的本发明的制剂，会观察到提供大约1纳克/毫升至大约8纳克/毫升，优选大约1纳克/毫升至大约3纳克/毫升的恒定阿塞那平治疗性血浆水平的阿塞那平持续释放。在一些实施方案中，优选提供含有相当于大约50毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II，更优选100毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II，至大约300毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II，更优选至少大约200毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II的量的制剂。在一些实施方案中，优选以提供大约50毫克，更优选100毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II至大约300毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II的量，优选以提供大约200毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II的量通过注射到上臂三角肌中以给予该制剂来提供储库。在一些实施方案中，优选通过将包含大约100毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II至大约300毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II，优选200毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II的制剂量注射到臀肌中或注射到股外侧肌中来给予储库。

实施例

在下列实施例中，除非另行指明，所有试剂是USP级的商业制品。

实施例1：半双羟萘酸阿塞那平和由此半双羟萘酸阿塞那平晶形II的制备

根据公开的国际申请No WO2008/003460（参见其中的实施例1和6）中描述的程序制备用于制备半双羟萘酸阿塞那平晶形II的马来酸阿塞那平。

通过将马来酸阿塞那平的乙醇溶液的等分试样滴定到双羟萘酸二钠的乙醇溶液中并从中结晶半双羟萘酸阿塞那平晶形II，制备半双羟萘酸阿塞那平晶形II的晶种。因此，将201克如公开的国际申请公开no. WO08/003460中所述制成的马来酸阿塞那平溶解在75℃的3.0升USP级乙醇中。将双羟萘酸二钠（108.7克，按来样使用的USP级）溶解在75℃的13.5升乙醇（USP级）中。在使该混合物保持在75℃的同时将马来酸阿塞那平溶液的等分试样添加到双羟萘酸二钠溶液中。在已加入所有马来酸阿塞那平溶液后，在继续搅拌下将该混合物缓慢冷却至室温。过滤收集所形成的晶体，用乙醇（4升，环境温度）洗涤并在室真空下在45℃下干燥。通过XPRD（图3b）和DSC（使用本文所述的DSC程序，熔点223℃）检查由此提供的半双羟萘酸阿塞那平（210克，87%）并测得为半双羟萘酸阿塞那平晶形II。

通过用如上制备的半双羟萘酸阿塞那平晶形II的晶种将马来酸阿塞那平溶液种晶和随后根据下列程序用双羟萘酸溶液处理该种晶溶液，制备更大量的半双羟萘酸阿塞那平晶形II。

通过在配有搅拌装置的容器中合并58升USP级乙醇和3.2升纯净水，制备乙醇/水溶剂。将该溶剂加热至大约70℃。向这种溶剂中加入2703克之前制成（如上所述）的马来酸阿塞那平，并搅拌该混合物和使混合物温度保持在大约70℃直至固体溶解。在继续搅拌下用根据上述程序制成的半双羟萘酸阿塞那平晶形II的晶种将该马来酸阿塞那平溶液种晶，在继续搅拌和混合物温度保持在70℃的同时，经大约1小时加入溶解在28升水中的1486克双羟萘酸的溶液。该混合物在70℃下再搅拌1小时，在此过程中形成半双羟萘酸阿塞那平晶形II的晶体。在搅拌1小时后，通过移除热源和在搅拌下使该批料冷却，将该混合物冷却至环境温度（大约20℃）。再继续搅拌16小时。在16小时结束时，通过过滤回收沉淀晶体，在环境温度下用水洗涤，并在室真空下在45℃下干燥。通过DSC（其显示在223℃的锐吸热峰）和通过XRPD（其产生符合半双羟萘酸阿塞那平晶形II的参考光谱（图3b）的光谱）证实制成的结晶材料的身份和纯度。

实施例2：包含半双羟萘酸阿塞那平晶形II的可注射组合物的制备

通过在配有机械搅拌装置的容器中装入1000克无菌水、30克macrogol 3400、1.18克磷酸氢二钠、0.47克磷酸二氢钠和7.6克氯化钠，制备磷酸盐缓冲剂。该容器在环境温度（大约20℃）下搅拌1小时直至溶解完成。在所有内容物溶解后，按需要通过添加1M磷酸水溶液和1M氢氧化钠水溶液的等分试样来调节缓冲剂的pH（提取缓冲剂等分试样并在添加各等分试样后使用标准实验室pH计测试）直至缓冲剂达到7.0的pH。

将上述实施例1中制成的半双羟萘酸阿塞那平晶形II的等分试样微粉化并使用Malvern粒度仪分级成具有通过激光衍射法测得的各种d₅₀值的级分。在通过将20毫克要测量的半双羟萘酸阿塞那平晶形II样品添加到包含0.05重量% Tween 80水溶液的1毫升分散介质中并将合适量的该分散体添加到含有用半双羟萘酸阿塞那平饱和的0.05重量% Tween 80水溶液的装置测量容器中而制成的样品上进行衍射法。根据制造商操作说明进行测量。

使用这种方法，在通过将半双羟萘酸阿塞那平晶形II的样品微粉化获得的三个不同粒级上测量下列特征（表II）。

表II.

。

本文所用的术语“d₅₀”是指代表如下粒度的值——其中一半样品重量包含小于d₅₀的粒子，一半样品重量包含大于d₅₀的粒子。以类似方式，d₁₀是代表如下粒度的值——其中样品中的10%粒子小于d₁₀，d₉₀是其中样品中的90%粒子小于d₉₀的值。因此，如它们的相对d₅₀值所反映，样品1包含相对较小粒子，样品2包含中等尺寸粒子，样品3包含大粒子。表1中所述的粒级在本文中进一步被称作样品1（d₅₀= 3.5微米）、样品2（d₅₀= 12微米）和样品3（d₅₀= 28微米）。图5进一步图解在这些样品中测得的粒度和粒度分布。

向配有机械搅拌器的三个容器中各自装入4800毫克如上制成的缓冲剂等分试样。称出微粒样品1、2和3各自的1200毫克等分试样。在搅拌下向含有该缓冲液的各容器中加入这些1200毫克等分试样之一，从而提供由表征的各粒级制成的本发明的制剂，各制剂具有215毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II/毫升制剂的浓度。

实施例3：使用兔子的半双羟萘酸阿塞那平组合物的储库给药的体内研究

将实施例2中制成的各制剂以储库注射剂形式给药于一系列实验动物对象（新西兰白兔）。将1毫升体积的所选制剂的储库给药于对象左肢。在注射后以一定时间间隔，从对象耳动脉收集血样在0.03毫升0.2M EDTA中。在注射后1、3和6小时，随后在注射后1、2、3和6天，随后在10、13、17、20、24和25天收集样品。一旦收集，将血样在室温下离心2分钟（125,000 N/kg）。在添加内标后通过LC/MS分析由此获得的血浆样品。通过固相萃取从样品中分离阿塞那平和内标。根据公开方法通过液相色谱法分离该萃取组分，将洗脱剂送入三重四极子质谱仪，其使用在多反应监测模式下的电喷雾电离以测定阿塞那平含量。这种研究的结果显示在图4中，其表明在实验动物对象中观察到的阿塞那平血浆水平在各研究制剂的情况下大致相同，以用于制备各研究制剂的粒级的d₅₀值标示。用于制备各研究制剂的粒级如图5中所示提供不同d₅₀值和不同粒度分布。因此，这些数据表明由本发明的制剂的储库提供的阿塞那平释放速率独立于用于制备该制剂的平均粒度或粒度分布。这些研究还表明本发明的组合物可用于提供阿塞那平的可接受的治疗水平，而没有对给药患者的阿塞那平的不适当释放。

从图5中看出，由样品1粒级制成的制剂含有10重量%细粒（小于1微米的粒子，在样品1的情况下，测得d₁₀为0.8微米）。但是，图4中显示的信息表明尽管有这样的细粒载量，本发明的制剂的储库给药也不会造成粒度依赖性的释放模式。

参照图9a至9c，使用新西兰白兔使用上述方法进行附加研究。相应地，对受试对象施以IM注射以提供包含如上所述使用微粒API制成的半双羟萘酸阿塞那平晶形II的悬浮液的储库，所述微粒API具有：（i）1.5微米、20微米或40微米的平均粒度和20重量%的浓度（图9a）；（ii）1.5微米、10微米、20微米或40微米的平均粒度和5重量%的浓度（图9b）；和（iii）0.25微米、3.5微米、5微米、12微米和28微米的平均粒度和20重量%的浓度（图9c）。

参照图9a至9d，这些数据表明在20重量%浓度下，包含具有小于大约10体积%小于1微米的粒子和28微米或更小的d₅₀值的API粒级的本发明的制剂产生提供与所用粒级的d₅₀值无关的一致阿塞那平血浆浓度的释放模式。这些数据还表明，在5重量%浓度下，包含具有小于大约10体积%小于1微米的粒子并表现出大于1.5微米和小于大约40微米的d₅₀值的API粒级的本发明的制剂在受试制剂范围内提供一致的释放模式，其产生与治疗水平的阿塞那平的供应相符的持久的阿塞那平血浆浓度。

在图9c和9a中可以看出，产生小d₅₀值（例如0.25微米，9c）或具有大“细粒”含量（10体积%或更多的具有小于1微米粒度的粒子）（例如1.5微米，9a）的粒级倾向于在注射后表现出“突释效应”（也称作“突释”），并因此不适合用作阿塞那平的储库给药用制剂。

在另外的动物研究中且参照图10，使用上述相同程序，制备包含20重量%半双羟萘酸阿塞那平晶形I（平均粒度20微米）和晶形II（平均粒度16微米）的悬浮液。使用上述相同程序将各悬浮液的等分试样作为1毫升IM注射剂给药于新西兰白兔。使用上述程序测定阿塞那平血浆水平。从图10中可以看出，这表明半双羟萘酸阿塞那平晶形I不适用于提供阿塞那平的控释，因为其表现出不合意的“突释”，例如与包含半双羟萘酸阿塞那平晶形II的储库提供的血浆水平相比在给药后第一周的高初始血浆水平。因此，以这种方式由半双羟萘酸阿塞那平晶形I制成的制剂不适用于储库给药。

实施例4：患者中的半双羟萘酸阿塞那平组合物的储库给药的体内研究

在诊断为患有稳定期慢性精神分裂症的人类患者中研究本发明的制剂。使用上述相同程序，制备包含20重量%半双羟萘酸阿塞那平晶形II的悬浮液。用于制备该悬浮液的晶形II粒级产生3微米的d₁₀值、27微米的d₉₀值和10微米的d₅₀值。通过将针头在三角肌的最厚部位以90度角插入皮肤中、接着抽吸5至10秒、接着经10秒间隔注射该储库，在上臂的三角肌中给予1.0毫升体积的该悬浮液的注射。使用上述程序观察该储库提供的阿塞那平血浆浓度。此研究的结果显示在图11中，其表明该组合物可经大约4周提供阿塞那平的控释。

观察到通过改变用于提供该储库的注射体积，可以获得不同的血浆水平。

实施例5：半双羟萘酸阿塞那平晶形II的所选粒级的体外溶出研究：

在USP桨式搅拌溶出装置中进行上表II中报道的那些相当的粒级的溶出行为的体外研究（见图6）。为了进行这些研究，获得分别具有3.5微米、7微米和20微米的d₅₀值的半双羟萘酸阿塞那平晶形II粒级（见图7e）并放入该装置的溶出器之一中。在溶出器中装入粒子等分试样之前，在各容器中装入1升磷酸盐缓冲盐水（10 mM，调节至pH 7.0）并配备划定样品路径的在其顶端含有镜子和光学装置的探针。各探针光学连接至中心光源和检测器以便在研究过程中随溶出进行实时光度监测溶液中的阿塞那平浓度。使用这种系统，研究人员能够随时间经过观察在标准条件下的溶出率并在溶出装置中改变所选变量（温度、桨速度、pH）时比较各种粒级的溶出行为。

通过将该样品（20毫克）分散在1毫升包含3重量%macrogol 3400、0.118重量%磷酸氢二钠、0.047重量%磷酸二氢钠和0.76重量%氯化钠的水溶液中，制备用在该系统中的粒级。通过将该装置调节至所需溶出条件（温度、桨速度、溶出介质的pH）并将50微升所选半双羟萘酸阿塞那平晶形II分散体（相当于1毫克半双羟萘酸阿塞那平晶形II）注射到装有所需溶出介质的溶出器中，进行各测定。在溶出过程中使用上述探针系统光学监测该溶出介质中的半双羟萘酸阿塞那平浓度。这些研究的结果报道在图7a至7d中，其显示半双羟萘酸阿塞那平晶形II悬浮液的各种粒级在各种试验条件下的溶出行为。从图7c（观察d₅₀值为3.5微米或20微米的粒级的悬浮液的溶出行为）中可以看出，溶出介质pH变化（从pH 6变成pH 8）不明显改变给定粒级的溶出率，即3.5微米粒级和20微米粒级都没有随溶出介质的pH变化而明显改变它们的溶出率。以相同方式，参照图7d，对给定粒级观察到的溶出行为也合理地对该装置的桨速度变化（50 rpm至150 rpm）不敏感。此外，参照图7b，对给定粒级观察到的溶出行为合理地对溶出介质的温度变化（35℃至39℃）不敏感。但是，参照图7a，在相同条件下比较各种粒级的溶出率时，观察到粒子溶出率极大地受研究的粒级的d₅₀值影响。这些结果表明，通过将未分级粒级悬浮在载体中而制成的半双羟萘酸阿塞那平的储库给药可由于与大粒子的较慢溶出速率相比小粒子的更快溶出速率而导致阿塞那平从该储库中的非线性释放。

上述体外测试方法用于比较半双羟萘酸阿塞那平晶形I（沉淀形式）和半双羟萘酸阿塞那平晶形II（沉淀形式）的溶出。因此，将20毫克具有19微米的d₅₀值、41微米的d₉₀值和3微米的d₁₀值的半双羟萘酸阿塞那平晶形I的粒级分散到2毫升吐温80溶液中。将100微升该分散体的等分试样引入包含在如上所述的桨搅拌装置中的溶出介质中。对这些试验而言，该装置的溶出器装有1升磷酸盐缓冲盐水（10 mM，调节至pH 7.0）。溶出介质的温度保持在37℃并将装置桨速度设定在100 RPM。该半双羟萘酸阿塞那平晶形I样品的溶出结果显示在图8a的上方迹线中。

为了比较，在用于研究含有半双羟萘酸阿塞那平晶形I的样品的相同条件和溶出介质下研究如上所述包含分散在1毫升吐温80溶液中的100毫克具有16微米的d₅₀值、50微米的d₉₀值和2微米的d₁₀值的半双羟萘酸阿塞那平晶形II粒级的100微升分散体样品。这种研究的结果显示在图8a的下方迹线中。图8a中所示的结果表明，在相同条件下与对半双羟萘酸阿塞那平晶形II观察到的相比，对半双羟萘酸阿塞那平晶形I观察到的溶出率明显更高。这些结果证实包含半双羟萘酸阿塞那平晶形I的制剂不适合储库给药。图8b显示上述研究中所用的粒级的分级特征。

上文的发明描述意在举例说明而非限制。本领域技术人员可以想到本文描述的实施方案中的各种变动或修改。可以在不背离本发明的范围或精神的情况下作出这些变动。

Claims (20)

1.包含微粒半双羟萘酸阿塞那平晶形II的水悬浮液的药物制剂，其中该半双羟萘酸阿塞那平以超过至少大约10毫克/毫升的浓度存在于该制剂中。

2.权利要求1的制剂，进一步包含缓冲剂。

3.权利要求2的制剂，其中该缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。

4.权利要求1至3的制剂，其中存在的半双羟萘酸阿塞那平形式II的浓度超过至少大约100毫克/毫升。

5.权利要求4的制剂，其中存在的半双羟萘酸阿塞那平形式II的浓度超过至少大约200毫克/毫升。

6.权利要求4的制剂，其中该悬浮半双羟萘酸阿塞那平粒子具有大约3.5微米至大约28微米的通过激光衍射法测得的d₅₀-值。

7.权利要求5的制剂，其中该悬浮半双羟萘酸阿塞那平粒子具有大约3.5微米至大约28微米的通过激光衍射法测得的d₅₀-值。

8.权利要求4或权利要求5的制剂，进一步包含分散剂。

9.权利要求8的制剂，其中该分散剂是聚乙二醇。

10.权利要求8的制剂，其具有大约7.0的pH。

11.一种制剂，其包含：

（i）大于大约100毫克/毫升至大约300毫克/毫升的半双羟萘酸阿塞那平晶形II的未分级粒子，其中该粒子具有大约3.5微米至大约28微米的激光衍射法d₅₀-值；

（ii）水；

（iii）最多大约30毫克聚乙二醇/毫升存在的水；和

（iv）缓冲剂。

12.包含半双羟萘酸阿塞那平晶形II的粒子的水悬浮液的药物制剂，其中：

（i）所述粒子具有大约3.5微米至大约28微米的激光衍射d₅₀-值；和

（ii）该制剂中存在的半双羟萘酸阿塞那平的浓度至少足以使得：在通过IM注射以足以提供治疗有效的血浆浓度的量向患者给予该制剂的储库时，观察到的血浆浓度不是粒度依赖性的。

13.权利要求11的制剂，其中半双羟萘酸阿塞那平浓度大于至少大约100毫克/毫升。

14.权利要求11的制剂，其中通过合并大约1.0毫克/毫升至大约1.2毫克/毫升存在的水的量的磷酸氢二钠；大约0.5毫克/毫升存在的水的量的磷酸二氢钠；大约7.6毫克/毫升存在的水的量的氯化钠；并用氢氧化钠和磷酸的等分试样滴定该混合物直至该混合物达到大约7.0的pH，制备所述缓冲剂。

15.通过提供权利要求1至14任一项的制剂的IM注射而制成的储库。

16.权利要求15的储库，其包含提供历时2周、3周或4周的治疗有效的阿塞那平血浆浓度的体积。

17.治疗CNS疾病的方法，包括向患者给予根据权利要求15或权利要求16的储库。

18.权利要求17的方法，其中治疗的疾病是精神分裂症或双相障碍。

19.具有符合图3b的XRPD图的半双羟萘酸阿塞那平盐。

20.适合储库给药的制剂，其包含具有符合图3b的XRPD图的半双羟萘酸阿塞那平盐。

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