TW201036612A - Antiviral compounds - Google Patents

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201036612 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於具有抑制C型肝炎病毒（HCV)複製之活 性的大環化合物。其進一步關於含有這些化合物作爲活性 成分之組成物以及用於製備這些化合物及組成物之方法。 【先前技術】 0 C型肝炎病毒爲全世界慢性肝病之主要原因且已成爲 許多醫學硏究之主要焦點。HCV爲肝炎病毒屬中黃病毒科 (Flaviviridae)的成員，其與黃病毒屬（其包括多種涉及 人類疾病之病毒，諸如登革熱病毒及黃熱病病毒）及動物 瘟疫病毒屬（pestivirus )(其包括牛病毒性下痢病毒（ BVDV ))關係密切。HCV爲正向、單股RNA病毒，具有 約9,6 00個鹼基之基因組。該基因組包含採納RNA二級構 造之5 ’和3 ’未經轉譯區，以及編碼具有約3 0 1 0 - 3 0 3 0個胺 Q 基酸之單一多蛋白的中央開放閱讀框構。該多蛋白編碼十 種自先驅多蛋白產生的基因產物（其係藉由經宿主及病毒 蛋白酶傳介之和諧化共-及後轉譯内切蛋白酶裂解（ endoproteolytic cleavage)系列進行）。該病毒結構性蛋 白包括核心核鞘蛋白及二個外套糖蛋白E 1及E2。該非結 構性（N S )蛋白編碼某些必要之病毒酶催化功能（解旋酶 、聚合酶、蛋白酶）’以及具未知功能之蛋白質。病毒基 因組之複製係由RNA倚賴性RNA聚合酶（其係由非結構 性蛋白質5b(NS5B)編碼）傳介。除了聚合酶外，病毒 201036612 解旋酶及蛋白酶功能（二者均在雙功能 )顯示出爲複製HCV RNA時所必有的 蛋白酶外，HCV亦編碼在NS2區中之金 在初次急性感染後，大部分被感染 肝炎，因爲HCV優先在肝細胞中複製 胞病變。尤其是，缺乏劇烈T淋巴球反 突變顯示出會引起高比例之慢性感染。 肝纖維化，導致硬化、末期肝病及HCC 使其成爲肝移植之主要原因。 分佈在地理上不同區域中之主要基E 則有超過50種。第1型HCV爲歐洲及 。HCV之巨大的遺傳異質性（genetic 有重要之診斷及臨床含意，可能解釋在 及缺乏對療法的反應。 HCV可透過與受污染之血液或血液 例如：在輸血或靜脈內用藥後。引入在 之診斷試驗使輸血後之HCV發生率有 即便進展至末期肝病的速度緩慢，已存 現嚴重之醫學及經濟負擔數十年。 目前之HCV療法係以（聚乙二醇化 a )與利巴韋林（ribavirin )爲基礎。此 40%之感染第1型基因型病毒之患者，. 2和3型基因型病毒之患者中產生持續 了對第1型HCV之效力有限外，此組 NS3蛋白質中編碼 。除了 N S 3絲胺酸 屬蛋白酶。 的個人發展出慢性 ，但不直接導致細 應及病毒高度傾向 慢性肝炎可惡化成 (肝細胞癌），而 g型有6種，亞型 美國之主要基因型 heterogeneity )具 硏發疫苗上的困難 產品接觸而傳播， 血液篩檢中所使用 下降趨勢。然而， 在之感染將持續呈 )干擾素-a ( IFN-組合療法可在超過 及約8 0 %之感染第 性之病毒反應。除 合療法具明顯之副 201036612 作用’且在許多患者中耐受不良。主要副作用包括似流感 症狀、血液學異常及神經精神症狀。因此，對更有效、方 便且耐受較佳之治療存在著需求。 最近’二種擬肽HCV蛋白酶抑制劑受到注意可作爲 臨床候選之用，亦即，揭示於WOOO/59929中之 BILN-2061及揭示於 W003/87092中之 VX-950。多種類似之 HCV蛋白酶抑制劑亦揭示在學術和專利文獻中。顯然地， Q 持續投服BILN-206 1或VX-950可選擇對各別藥物具抗性 之HCV突變株（稱爲逃避藥物突變株）。這些逃避藥物 突變株在HCV蛋白酶基因組中具有獨特之突變，尤其是 D168V、D168A及/或A156S。因此，需要具有不同抗性模 式之其他藥物以提供衰弱患者治療選擇，而具有數種藥物 之組合療法似乎爲未來治療之基準，甚至作爲第一線治療 〇 使用HIV藥物（尤其是HIV蛋白酶抑制劑）的經驗 〇 進一步強調次優化藥物動力學及複合劑量攝生法會快速造 成不慎順應失敗。換言之，此意指在Η IV攝生法中各別藥 物一天中大部分時間之24小時波谷濃度（最低血漿濃度 )通常落在低於IC9Q或ED9◦門檻之下。一般認爲，至少 IC5G，更實際地，IC9Q或ED9Q之24小時波谷濃度對減緩 逃避藥物突變株之發展是必要的。 取得必要之藥物動力學及藥物代謝以提供此類波谷濃 度是藥物設計的嚴苛挑戰。先前技藝之H C V蛋白酶抑制 劑（具有數個肽鍵）的強擬肽性質擁有使劑量攝生法生效 201036612 的藥物動力學障礙。 吾人需要能克服目前HCV療法之不利處（諸如副作 用、有限之效力、抗性出現以及順應失敗）的HCV抑制 劑。 【發明內容】 本發明關於在下列一或多種藥學相關性質方面較爲優 異之HCV抑制劑，即：效力、減弱之細胞毒性、改良之 藥物動力學、改良之抗性變化形廓、可接受之劑量和藥九 負擔。此外，本發明之化合物具有相當低之分子量且容易 合成，其可從市售商品或很容易取得之起始物質開始，透 過本技藝已知之合成程序合成。 W005/010029中揭示氮雜-肽大環C型肝炎絲胺酸蛋 白酶抑制劑（包含上述化合物以投予罹患HCV感染之個 體的醫藥組成物）及經由投服包含該化合物之醫藥組成物 來治療個體內之HCV感染的方法。本發明關於HCV複製 抑制劑，其可由式（I )、彼之N -氧化物、鹽類及立體異 構物代表： -8- 201036612

其中各虛線（由----表示）代表選擇性雙鍵； X爲N、CH且當X帶有雙鍵時，其爲C; R1 爲-NH-S02(0Rf); R2爲氫，且當X爲C或CH時，R2亦可爲Ch6烷基 1 R3爲氫、c!_6烷基、（^.6烷氧基C,_6烷基、C3_7環院 基； R4爲芳基或Het ; η 爲 3、4、5 或 6 ; 在結構（I )之化合物中，帶有4個取代基且包含至 少一個連結氫之鍵的碳原子可選擇地有一或多個氫原子被 鹵素取代，其中該鹵素可爲F、Cl、Br或I，宜爲F; R5代表鹵素、Cm烷基、羥基、Cm烷氧基、多齒 C,.6烷基、苯基或Het ; -9 - 201036612 R6代表Cy烷氧基、單-或二-Cl_6烷胺基； R7爲氫；芳基；Het ;可選擇地被Cm烷基取代之 C3-7環烷基；或可選擇地被C3.7環烷基、芳基或Het取代 之C!.6烷基； R8爲芳基；Het ;可選擇地被Cm烷基取代之C3-7環 烷基；或可選擇地被C3_7環烷基、芳基或Het取代之Ch6 烷基； 爲基團或基團之一部分的芳基，此芳基爲可選擇地被 1、2或3個選自下列之取代基取代的苯基或萘基··齒素、 經基、硝基、氰基、羧基、C丨烷基、C丨-6烷氧基、CU6 烷氧基Cu烷基、Cl-6烷羰基、胺基、單-或二- Ci 6烷胺 基、疊氮基、锍基、多鹵C1_6烷基、多鹵c16烷氧基、 C3-7環院基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡哄基、4_Ci_6 院基六氫卩比哄基、4 - C6烷羰基六氫吡哄基及嗎啉基；其 中該嗎咐基及六氫吡啶基可選擇地被一或二個ci_6烷基取 代； 爲基團或基團之一部分的Het爲5或6員之飽和、部 分不飽和或完全不飽和之雜環，其含有1至4個各自獨立 进自氮 '氧或硫之雜原子，該雜環可選擇地與一個苯環縮 合’於整個Het可選擇地被丨、2或3個各自獨立選自如 下群體之取代基取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、 Cn院基、Ci 6院氧基、Ci 6烷氧基烷基、烷羰 基胺基、單-或二- Cm烷胺基 '疊氮基、锍基、多鹵Cl_6 太兀基多_ C , -6院氧基、C 3 _ 7環烷基、吡咯啶基、六氫吡 -10 - 201036612 啶基、六氫吡畊基' 烷基六氫吡哄基、4_Ci 6烷羰 基六氫卩比哄基及嗎啉基；其中該嗎啉基及六氫吡啶基可選 擇地被1或2個C, -6烷基取代；

Rf 爲 A3 ;

Het1爲雜環或芳基且可選擇地被至多2個Het及至多 5個獨立選自R4、R5或R6之基團取代； Μ Μ爲C Ο或鍵； 0 XX 爲 Ο、ΝΗ、N ( CU4 烷基）、鍵或 CH2; A3係獨立選自PRT、H、-OH、-C(0)0H、氰基、烷基 、烯基、炔基、胺基、醯胺基、亞醯胺基、亞胺基、鹵素 、CF3、CH2CF3、環烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基 、芳氧基、雜環、-匚（人2)3、-<：(八2)2-€：(0)八2、-(：(0)0八2-' -〇(A2) > -N(A2)2 ' -S(A2) > -CH2P(Y')(A2)(OA2) ' -CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2) ' -CH2P(Y1)(OA2)(OA2) ' -OCH2P(Y1)(OA2)(OA2) ' -OCH2P(Y1)(A2)(OA2) ' ◎ -〇αΗ2Ρ(γ·)(Α2)(Ν(Α2)2) ' -C(0)0CH2P(Y1)(0A2)(0A2) > -C(0)0CH2P(Y1)(A2)(0A2) ' -C(0)0CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2) ' -CH2P(Y1)(〇A2)(N(A2)2) ' -〇CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2) ' -C(0)0CH2P(Y 1 )(〇A2)(N(A2)2) ' -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2) ' -C(0)0CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2) ' -OCHzPCY’CNCAyniNM2)!)、-(CH2U-雜環、 -(CH2)mC(0)0 烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0 烷基、-0-(CH2) 、-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基、 -11 - 201036612 -(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、 、S(0)Rr、S(0)2Rr或烷氧基芳基磺醯胺， 其中各A3可選擇地被1至4個下述取代基取代 -R111 ' -P(Y')(OA2)(OA2) ' -P(Y')(OA2)(N(A2)2). -PWKAWoA2)、-PiY'MA^WA2)〗）或 ΡίΥ^ΝίΑ^ΟίΝίΑ2：^)、-C( = 0)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯 基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷基、芳基磺醯胺、芳 烷基磺醯胺、芳氧基磺醯胺、芳氧基烷基磺醯胺、芳氧基 芳基磺醯胺、烷基磺醯胺、烷氧基磺醯胺、烷氧基烷基磺 醯胺、芳硫基、-(CH2)m雜環、-(0^2)^(:(0)0-烷基、-0(CH2)m0C(0)0 烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-烷基、_ (CH2)m-0-C(0)-0-烷基、-(CH2)m-0-C(0)-0-環烷基、-n(h)c(ch3)c(o)o-烷基或烷氧基芳基磺醯胺，其可選擇地 被R111取代； A2係獨立選自PRT、H、烷基、烯基、炔基、胺基、 胺基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基 、雜芳基、雜環、烷基磺醯胺或芳基磺醯胺，其中各 可選擇地被A3取代； RM1係獨立選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環院 基、雜環、鹵素、鹵烷基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基 、-C(0)NHS(0)2-或- s(0)2-，其可選擇地被一或多個Α3取 代； Y1 係獨立爲 〇、S、Ν(Α3)、Ν(0)(Α3)、N(OA3)、 N(0)(OA3)或-N(N(A3)(A3)); -12- 201036612 m爲0至6 ; r爲0至6。 本發明之化合物亦可由式（Π )所示： R5

其中ΑΑ係獨立爲Ν或CH。 本發明進一步關於式（I )化合物、彼之Ν-氧化物、 加成鹽、季胺 '金屬複合物及立體化學異構型之製備方法 及該中間產物於製備式（I )化合物之用途。 本發明關於式（I )化合物本身、彼之Ν -氧化物、加 成鹽、季胺、金屬複合物及彼之立體化學異構型於作爲藥 物之用途。本發明進一步關於包含載體及抗病毒有效量之 如此文所明確說明之式（I )化合物的醫藥組成物。該醫 藥組成物可包含前述化合物與其他抗H C V劑之組合。本 發明進一步關於將前述醫藥組成物投予罹患H C V感染之 個體。 本發明亦關於式（I )化合物或彼之Ν -氧化物、加成 -13 - 201036612 鹽、季胺、金屬複合物或立體化學異構型於製造用於抑制 HCV複製之藥物的用途。或者，本發明關於抑制HCV在 溫血動物體內複製之方法，該方法包含投予有效量之式（ I )化合物、彼之N -氧化物、加成鹽、季胺、金屬複合物 或立體化學異構型。 本發明化合物具有抑制H C V蛋白酶之活性。令人意 外地’現已發現擁有下式所示之胺磺酸酯基團之化合物：

在生理條件下可適當地保持穩定。此外，擁有此胺磺 酸酯基團之代表性化合物已被測定出爲令人意外之強力斫 HCV NS3蛋白酶抑制劑。 除非另外指明，下列定義適用於前文及下文中。 鹵素一詞通指氟、氯、溴及碘。 爲基團或基團之一部分的“多鹵Ci-6院基”（如：在 多鹵c^6烷氧基中）一詞意指經單-或多鹵素取代之Cm 烷基，尤其是被至多1、2、3、4、5、6或更多個鹵原子 取代之CL6烷基，諸如具有一或多個氟原子之甲基或乙基 ，例如：二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。宜爲三氟甲基 。亦包括全氟C^6烷基團，此爲其中所有氫原子均被氟原 子取代之Cu烷基，如：五氟乙基。在多鹵Cu烷基之定 義內的烷基中，當有超過一個鹵素原子連接烷基時，該鹵 素原子可爲相同或相異。 此處所使用之爲基團或基團之一部分的“ C , _4烷基” 201036612 係界定具有1至4個碳原子之直鏈型或支鏈型飽和烴基， 諸如’例如：甲基、乙基，卜丙基、2_丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-卜丙基；“ Cm烷基”包含Cu烷基及彼之 具有5或6個碳原子之較高同系物’諸如，例如：1—戊基 、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-丨· 丁基、2· 甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基，等。在Cl_6 烷基中，令人感興趣的C,-6烷基爲C^4烷基。 0 爲基團或基團之一部分的“ C2_6烯基”一詞係界定具 有飽和之碳-碳鍵和至少一個雙鍵’且具有2至6個碳原 子的直鏈型及支鏈型烴基，諸如’例如：乙烯基（ethenyl )(或vinyl) 、1-丙烯基、2-丙烯基（或烯丙基）、1-丁 烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2·甲基-2-丙烯基、2_戊烯基 、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2 -甲基-2-戊烯基’等。在C2_6烯基中，令人感 興趣的爲C2_4烯基。 Q 爲基團或基團之一部分的“ C2-6炔基” 一詞係界定具 有飽和之碳-碳鍵和至少一個參鍵’且具有2至6個碳原 子的直鏈型及支鏈型烴基’諸如’例如：乙炔基、1 -丙炔 基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔 基、3 -戊炔基、2 -己炔基、3 -己炔基，等。在c 2 - 6炔基中 ，令人感興趣的爲C2-4炔基。Csj環烷基通指環丙基、環 丁基、環戊基、環己基及環庚基。 CP6烷二基界定具有1至6個碳原子之二價直鏈型及 支鏈型飽和烴基，諸如’例如：伸甲基、伸乙基、1，3 -丙 -15- 201036612 一基、1,4 -丁 一基、1，2 -丙二基、2,3 -丁 二基、 、1，6-己二基，等。在Cl_6烷二基中’令人感 烷一基。c, — 6烷氧基界定其中Cl 6烷基之定義 院基氧基。 如前文所使用者’ （=〇)或合氧基一詞與 時形成羯基部分’與硫原子連接時係形成颯部 詞之二個基團連接硫原子時係形成磺醯基部分 環系被合氧基取代時’該合氧基連接之碳原子 〇

Het基爲本專利說明書中所明確說明且主 環。Het基中較佳者爲單環型之η et基。

Het之實例包含’例如：吡咯啶基、六氫 啉基、硫代嗎咐基、六氫吡哄基、吡略基、口比 基、噚唑基、異噚唑基、噻哄醯基、異噻哄醯 、異噻π坐基、噚二卩坐基、噻二卩坐基、三哩基（ 三唑基、1,2,4 -三唑基）、四唑基、呋喃基、 啶基、嘧啶基、嗒哄基、三哄基，等。在Het 感興趣的爲那些非飽和者，尤其是那些具有芳 。更令人感興趣者爲那些具有1或2個氮之He 此處及下列段落中所提及之各Het基可選 I )化合物或式（I )化合物之任何次群的定義 取代基的數目和種類取代。一些此處及下列段 之H et基可選擇地被〗、2或3個羥基取代基 經羥基取代之環可以其帶有酮基團之互變異構 1 ,5-戊二基 辑趣的爲Ct 如上的 碳原子連接 分，當該名 。每當環或 爲飽和之碳 張權利之雜 吡啶基、嗎 唑基、咪唑 基、噻唑基 包括1 , 2,3 -噻吩基、吡 基中，令人 香族特性者 :t基。 擇地被式（ 中所提及之 落中所提及 取代。這類 體形式出現 -16- 201036612 。例如：3-羥基嗒畊部分可以其互變異構體2H-嗒哄-3-酮 ' 之形式出現。當Het爲六氫吡哄基時’其宜在其4-位置處 被一以碳原子連接該4-氮之取代基取代（如：4-Cu烷基 、4-多鹵G-6烷基、C^-6烷氧基Ci-6烷基、Ci-6烷羰基、 C3-7環烷基）。 令人感興趣的H et基包含，例如：吡咯啶基、六氫吡 啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、六氫吡哄基、吡咯基、吡唑 0 基、咪唑基、鸣唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、噚 二唑基、噻二唑基、三唑基（包括 1,2,3-三嗖基、1,2,4-三唑基）、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、 嗒哄基、吡唑基、三哄基，或任何與苯環縮合之這類雜環 ，諸如吲哚基、吲唑基（尤其是1 H-吲唑基）、吲哚啉基 、喹啉基、四氫喹啉基（尤其是1,2，3,4-四氫喹啉基）、 異喹啉基、四氫異喹啉基（尤其是1,2,3,4-四氫異喹啉基 )、喹嗖啉基、呔畊基、苯並咪唑基、苯並噚唑基、苯並 Q 異噚唑基、苯並噻唑基、苯並噚二唑基、苯並噻二唑基、 苯並呋喃基、苯並噻吩基。 H et基（吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫代嗎啉 基、六氫吡畊基、4-經取代之六氫吡哄基）宜經由其氮原 子連接（即，卜吡咯啶基、1-六氫吡啶基、4-硫代嗎啉基 、4-嗎啉基、1-六氫吡哄基、4-經取代之1-六氫吡哄基） 〇 應注意，在那些定義中所使用之任何分子部分上的基 之位置可爲這類部分上之任一處，只要其爲化學上穩定。 -17 - 201036612 此處所使用之“雜環”包括，例如，但不限於下列文 獻中所描述之這些雜環：Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry ( W.A. Benjamin, New York, 1968 )，尤其是第 1、3、4、6、7 和 9 章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs”（ John Wiley & Sons, New York, 1950 至今） ’尤其是第 13、14、16、19 及 28 冊；及 《/. Jm. CAem. kc. ( 1 960 ) 82 : 5 5 66。於本發明之一特殊較佳體系中， “雜環”包括如此處定義之“碳環”，其中一或多個（如 :1、2、3或4個）碳原子被雜原子（如：〇、N或S)取 代。雜環之實例包括，例如，但不限於：吡啶基、二氫吡 啶基、四氫吡啶基（六氫吡啶基）、噻唑基、四氫苯硫基 '硫氧化之四氫苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯 基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、噻萘基、吲 哚基、吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、六氫 吡啶基、4 _六氫吡啶酮基、吡咯啶基、2 -吡咯酮基、吡咯 啉基、四氫呋喃基、四氫嗤啉基、四氫異嗤啉基、十氣嗤 啉基、八氫異喹啉基、吖辛基（azocinyl )、三哄基、6H-1，2,5-噻二哄基、211,6^1，5,2-二噻哄基、噻吩基、噻嗯基 、吡喃基、異苯並呋喃基、咬唏基、卩山基、啡鸣噻基、 2 Η -吡咯基、異噻唑基、異噚唑基、吡哄基、嗒哄基、吲 哄基、異吲哚基、3 Η _吲哚基、1 Η _吲唑基 '嘌呤基、4 Η -喹哄基、呔畊基、α奈啶基、喹喏啉基、喹唑啉基' 哮啉基 、喋啶基、4 Η -咔唑基、咔唑基、β -咔啉基、啡啶基、吖 -18 - 201036612 啶基、嘧啶基、啡啉基、啡哄基、啡噻哄基、呋吖基、啡 噚哄基、異哼基、哼基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基 '吡唑啉基、六氫吡哄基、吲哚啉基、異吲哚啉基、崐啶 基、嗎啉基、噚唑啶基、苯並三唑基、苯並異噚唑基、氧 化吲哚基（oxindolyl)、苯並噚唑啉基、靛紅醯基（ isatinoyl)及雙-四氫呋喃基：

舉例，但非限制：碳鍵結之雜環係在吡啶之位置2、3 、4、5或6處鍵結，在嗒哄之位置3、4、5或6處鍵結， 在嘧啶之位置2、4、5或6處鍵結，在吡畊之位置2、3 ' 5或6處鍵結’在呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡 咯或四氫吡咯之位置2、3、4或5處鍵結，在噚唑、咪唑 或噻唑之位置2、4或5處鍵結，在異噚唑、吡唑或異噻 ^ 哩之位置3、4或5處鍵結，在氮丙啶之位置2或3處鍵 結’在吖丁啶之位置2、3或4處鍵結，在喹啉之位置2、 3'4、5、6、7或8處鍵結，或在異喹啉之位置1、3、4 ' 5、6、7或8處鍵結。更典型地，碳鍵結之雜環包括2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 ·吡啶基、5 -吡啶基、6 -吡啶基、3 -嗒哄基、4 -嗒哄基、5 -嗒哄基、6 -嗒哄基、2 -嘧啶基、4 · 嘧啶基、5 -嘧啶基、6 -嘧啶基、2 -吡哄基、3 -吡哄基、5 -吡哄基、6 -吡哄基、2 _噻唑基、4 -噻唑基或5 -噻唑基。 舉例’但非限制：經氮鍵結之雜環係在如下群體之位 -19- 201036612 置1處鍵結：氮丙陡、吖丁陡、吡略、吡略Π定、2 -卩比略啉 、3 -卩比略啉、咪哩、咪D坐D定、2 _咪D坐咐、3 -咪D坐D林、卩比η坐 、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、六氫吡啶、六氫吡哄、 吲哚、吲哚啉、1 Η -吲唑’在異吲哚或異吲哚啉之位置2 處鍵結，在嗎啉之位置4處鍵結，在味π坐或β _昨啉之位置 9處鍵結。更典型地’氮鍵結之雜環包括1-氮丙啶基、1-口丫丁 D定基、1 -卩比略基、1 -咪哩基、1 -耻哩基及1 -六氫啦陡 基。 ‘‘碳環”係指具有至多約25個碳原子之飽和的、不 飽和的或芳香環。通常，爲單環時，碳環具有約3至7個 碳原子’爲雙環時，碳環具有約7至12個碳原子，爲多 環時’碳環具有至多約25個碳原子。單環型碳環通常具 有3至6個環原子’更典型地，具有5或6個環原子。雙 環型碳環通常具有7至12個環原子，如：排列成二環 [4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統，或具有9或10個環原子 ，排列成二環[5，6 ]或[6，6 ]系統。碳環一詞包括“環烷基” ’其爲飽和或不飽和碳環。單環型碳環之實例包括環丙基 、環丁基、環戊基、1-環戊-1·烯基、卜環戊-2-烯基、1-環 戊-3-烯基、環己基、1-環己-丨_烯基、卜環己_2_烯基、u ί哀己-3-稀基、本基、螺基（Spiryi)、蔡基。 ‘‘ PRT” 一詞係選自如此處定義之“先驅藥物部分” 或“保護基”等詞。 除非另外指明’在可變項之定義中所使用的基包括所 有可能之異構物。例如：吡啶基包括2 _吡啶基、3 _吡啶基 -20- 201036612 及4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2_戊基及3-戊基。 每當此處所描述之化合物被超過一個相同定名之基團 (如：“ R 1 1 1 ”或“ A3 ” ）取代時，該基團可被理解爲相 同或相異，即，各基團係經獨立選擇。 舉例，但非限制：A3、A2及R1 1 1在某些較佳體系中 均爲遞歸取代基。通常，在指定之較佳體系中，這些可各 自獨立出現 20、 19、 18、 17、 16、 15、 14、 13、 12、 11、 ◎ 10、9、8、7、6、5、4、3、2、1 或 0 次。更典型地，在 指定之較佳體系中，這些可各自獨立出現12或更少次。 每當此處所描述之化合物被超過一個相同定名之基團（如 :“ R1 1 1 ”或“ A3 ” ）取代時，該基團可被理解爲相同或 相異，即，各基團係經獨立選擇。波浪線表示連接吼鄰基 團、部分或原子之共價鍵部位。 國際專利申請刊物第 W Ο 2 0 0 7 / 0 1 4 9 2 6號之全部內容 倂爲此文之參考資料。尤其是，其中關於製備式（la)及 〇 ( lb )之化合物的合適合成路徑的資訊倂爲此文之參考資 料。 當任何組成中之任何可變項出現超過一次時，各定義 爲獨立定義。 下文中每當使用“式（I )之化合物”或“本發明化 合物”或類似名詞時，其意欲包括式（I )之化合物、彼 之N-氧化物、加成鹽、季胺、金屬複合物及立體化學異 構型。一種較佳體系包含式（I )化合物或此處所明確說 明之式（I )化合物的任何次群，以及彼之N -氧化物、鹽 -21 - 201036612 類和可能之立體化學異構型。另一種較佳體系包含式（I )化合物或此處所明確說明之式（I )化合物的任何次群 ，以及彼之鹽類和可能之立體化學異構型。 式（I )化合物具有數個對掌性中心並以立體化學異 構型之形式存在。此處所使用之“立體化學異構型”一詞 係界定所有由相同原子組成’由相同之鍵結順序鍵結，但 式（I)化合物可能擁有之不可交換的不同三次元結構的 可能化合物。 當使用或命名取代基內之對掌性原子的絕對 構型時’此命名係考慮整個化合物而非單獨考慮取代基。 除非另外提及或指明’化合物之化學命名包含該化合 物可能擁有之所有可能的立體化學異構型之混合物。該混 合物可含有該化合物之基礎分子結構的非對映異構體及/ 或鏡像體。本發明之化合物的所有立體化學異構型（爲純 型或彼此混合之形式二者）欲包含在本發明之範圍內。 此處所提及之化合物及中間產物的純立體異構型係定 義爲大體上不含該化合物或中間產物之相同基礎分子結構 的其他鏡像體或非對映異構型之異構體。尤其是，“立體 化學上純質”係關於具有至少80%立體異構型過量（即， 具有最少90%之一種異構物及最多10%之其他可能之異構 物）及至多1 〇 〇 %之立體異構型過量的化合物或中間產物 (即’ 1 0 0 %之一種異構物且無其他異構物），更特別的爲 具有9 0 %至1 0 0 %之立體異構型過量的化合物或中間產物 ’再更特別的爲具有9 4 %至1 〇 〇 %立體異構型過量的化合 -22- 201036612 物或中間產物’最特別的爲具有9 7 %至1 0 0 %立體異構型 過量的化合物或中間產物。“鏡像體上純質”及“非對映 異構體上純質”等詞應以類似方式理解，但係分別關於所 討論之混合物的鏡像體過量和非對映異構型過量。 本發明之化合物和中間產物的純立體異構型可藉由應 用本技藝已知之程序取得。例如：鏡像體可藉由光學活性 酸或鹼將其非對映異構鹽類選擇性地結晶化而彼此分離。 0 其實例爲酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯甲醯酒石酸及 樟腦磺酸。或者，鏡像體可藉由色層技術，利用對掌性固 定相分開。該純立體化學異構型亦可自合適之起始物質的 相對應之純立體化學異構型衍生，惟其該反應係以立體特 異方式進行。較佳地，若需要特殊之立體異構物則可藉由 立體特異性製備法合成該化合物。較有利地，這些方法係 使用鏡像上純質的起始物質。 式（I )或（II)之化合物的非對映異構體外消旋物可 〇 藉由習知方法分別取得。適宜使用之合適的物理分開法爲 ，例如：選擇性結晶化和色層分析法（如：管柱色層分析 法）。 在某些式（I )或（II )之化合物、彼之先驅藥物、Ν-氧化物、鹽類、溶劑化物、季胺或金屬複合物及用於彼之 製備方法中的中間產物並不藉由實驗測定絕對立體化學構 型。 熟習本技藝之人士可利用本技藝已知之方法（諸如， 例如：X-光繞射）來測定這類化合物之絕對構型。 -23- 201036612 本發明亦欲包括所有出現在本發明化合物上之原子的 同位素。同位素包括那些具有相同原子序數，但質量數不 同的原子。舉例而言，但不限於此：氫之同位素包括氚及 氘。碳之同位素包括C-13及C-14。 本文中從頭到尾所使用之“先驅藥物”意指藥學上可 接受之衍生物（諸如酯類、醯胺類及磷酸化物），如此， 該衍生物產生之活體內生物轉形產物爲式（I)或（II)之 化合物中定義的活性藥物。大致描述先驅藥物之Goodman 和 Gilman 所著之參考資料（The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed，McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”，p 1 3-1 5 )倂爲此文之參考資料。較佳地，先驅 藥物具有優異之水溶性，增加之生物可利用率且在體內可 輕易地代謝成活性抑制劑。本發明化合物之先驅藥物可經 由修改存在於化合物中之官能基，使修改處分裂（藉由例 行操作或在活體內）成母化合物來製備。 較佳者爲可在體內水解且係自具有羥基或羧基之式（ I )或（11 )之化合物衍生的藥學上可接受之酯先驅藥物。 可在體內水解之酯爲在人體或動物體內水解以產生母酸或 醇之醋。在羧基方面’合適的藥學上可接受之酯類包括 c i -6院氧甲酯類（例如：甲氧甲基）、（:i _ 6烷醯氧基甲酯 類（例如：三甲基乙醯氧基甲基）、酞酯類、c3.8環烷氧 基鑛氧基C!_6烷基酯類（例如：1_環己基羰氧乙基）； 1,3_ 一氧雜環戊烯·2·酮基甲酯類（例如：5 -甲基-1,3 -二氧 雜環戊燦-2-酮基甲基）；及Ci_6烷氧基羰氧基乙酯類（ -24 - 201036612 例如：可在本發明化合物中之任何羧基團上形成之1 -甲氧 基羰氧乙基）。 含有羥基之可在體內水解之式（1)或（11)之化合物 的酯包括無機酯類，諸如磷酸酯類及a -醯氧基烷醚類和相 關化合物，其爲酯在活體內水解分裂產生母羥基團之結果 。a -醯氧基烷醚類之實例包括乙醯氧基甲氧基和2,2 -二甲 基丙醯氧基甲氧基。在羥基方面’可在體內水解之酯形成 0 基團的選擇包括烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代之 苯甲醯基和苯乙醯基、烷氧羰基（以產生碳酸烷酯類）、 二烷基胺甲醯基和N-(二烷胺基乙基）-N -烷基胺甲醯基 (以產生胺基甲酸酯）、二烷基胺乙醯基和羧乙醯基。苯 甲醯基上之取代基的實例包括嗎啉基和六氫吡畊基，其經 由伸甲基從環氮原子連接至苯甲醯環之3-或4_位置處。 在治療用途方面，式（I)或（Π)之化合物的鹽類爲 那些其中該抗衡離子爲藥學上可接受者。然而，非藥學上 Q 可接受之酸和鹼的鹽類亦可在，例如：製備或純化藥學上 可接受之化合物上找到用途。所有鹽類，不論是否爲藥學 上可接受者均包含在本發明之範圍內。 如上文提及之藥學上可接受的酸和鹼加成鹽意欲包含 式（I)或（II)之化合物可形成之治療上活性的非毒性酸 和鹼加成鹽型。藥學上可接受的酸加成鹽可方便地經由以 這類合適之酸處理鹼型來取得。合適之酸包含，例如無機 酸，諸如氫鹵酸（如：氫氯酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、 磷酸及此類酸；或有機酸，諸如，例如：醋酸、丙酸、羥 -25- 201036612 基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸（即，乙二酸）、丙 號拍酸（即，丁二酸）、馬來酸、富馬酸、蘋果酸 羥基丁二酸）、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸 酸、對-甲苯磺酸、環己基胺磺酸（cycl ami c acid ) 酸、對-胺基水楊酸、巴諾酸及此類酸。 相反地’該鹽型可經由以合適鹼處理來轉化成 型。 含有酸性質子之式（I )或（11)之化合物亦可 合適之有機和無機鹼處理來轉化成其非毒性金屬或 鹽型。合適之鹼鹽型包含，例如··銨鹽、鹼金屬及 屬鹽類’如：鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽，等，具有機 類，如：苄星青黴素（benzathine) 、N -甲基-D-還 胺、海巴青黴素（hydrabamine )鹽類，及具胺基 如，例如：精胺酸、賴胺酸，等）之鹽類。 前文所使用之加成鹽一詞亦包含式（I )或（II 合物以及彼之鹽類可形成之溶劑化物。這類溶劑化 例如：水合物、醇化物，等。 前文所使用之“季胺”一詞界定式（I)或（II 合物可經由式（I)或（II)之化合物的鹼性氮與合 銨化試劑（諸如，例如：可選擇地經取代之烷基鹵 鹵或芳基烷基鹵，如：甲基碘或苄基碘）反應而形 銨鹽。亦可使用其他具有良好脫離基之反應劑，諸 甲磺酸烷酯、甲磺酸烷酯及對甲苯磺酸烷酯。季銨 正電之氮。 二酸、 (即， 、苯磺 、水楊 游離鹼 經由以 胺加成 驗土金 鹼之鹽 原葡糖 酸（諸 )之化 物爲， )之化 適之季 、芳基 成之季 如三氟 具有帶 -26- 201036612 藥學上可接受之抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟醋酸 鹽及醋酸鹽。選擇之抗衡離子可利用離子交換樹脂引入。 本發明化合物之N-氧化物型係包含其中一或數個氮 原子被氧化成稱爲N -氧化物之式（I )或（11 )之化合物 〇 吾人可感知式（I )或（II )之化合物可具有金屬結合 、螫合物 '形成複合物之性質，因此，可以金屬複合物或 0 金屬螫合物之形式存在。這類式（I)或（II)之化合物的 金屬化衍生物係包含在本發明之範圍內。 —些式（I)或（II)之化合物亦可以其互變異構體之 形式存在。這類形式雖然並未明確表示在上式中但亦欲包 含在本發明之範圍內。 如上述，式（I)或（II)之化合物具有數個不對稱中 心。爲了更有效率地指出這些不對稱中心的每一個，使用 如下列代表性結構式中所指示之編號系統。

O R5 201036612 不對稱中心出現在大環之位置1' 4和6，以及5員環 中之碳原子3'，當R2取代基爲烷基時係出現在碳原 子2’，當X爲CH時係出現在碳原子r。這些不對稱中心 的每一個均可以其R或S構形出現。 位置1處之立體化學宜爲相當於L -胺基酸構形之立體 化學，即，L-脯胺酸之立體化學。 當X爲CH時，在環戊環之位置1'及5'被取代的2個 羰基爲反式構形。在位置5’之羰基取代基宜爲對應於L_脯 胺酸構形之構形。在位置Γ及Y被取代之羰基宜爲如下列 結構中之描述：

式（I )或（II )之化合物包括如下列構造片段中表示 之環丙基團：

其中C7代表位置7處之碳且位置4和6之碳爲環戊 環之不對稱碳原子。 雖然式（I )或（II )之化合物的其他節段處有其他可 -28 - 201036612

能之不對稱中心，這二個不對稱中心之存在意指該化合物 可以非對映異構物之混合物形式存在，諸如式（I )或（II )之化合物的非對映異構體， 如下圖所示般與羰基同向或與 其中在位置7之碳的配置爲 醯胺同向。 ❸ 0

〇

0

C7與醯胺同向 一種較佳體系係關於其中在位置7之碳的配置與羰基 同向的式（I)或（Π)之化合物。另一種較佳體系係關於 其中在位置4之碳的構形爲R的式（I )或（II )之化合物 。一組特殊之式（Ο或（π)之化合物次群爲其中在位置 7之碳的配置與羰基同向且在位置4之碳的構形爲R的化 合物。 式（I)或（Π)之化合物可包括脯胺酸殘質（當X 爲N)或環戊基或環戊烯基殘質（當X爲CH或C)。較 佳者爲其中該位置1 (或5 1 )處之取代基及位置3'處之取 代基爲反式構形的式（I )或（Π )之化合物。特別令人感 興趣的爲其中位置1之構形對應於L-脯胺酸且在位置3 ’之 -29- 201036612 取代基相關於位置1爲反式構形的式（1 )或（II )之化合 物。較佳地，式（I )或（11 )之化合物係如下列式（I - a )及（I-b )之結構中所指示之立體化學： R5

R4 Ο

R5

本發明之一種較佳體系係關於式（I)或（II )之化合 物，或式（I-a )之化合物’或式（1 )或（II )之化合物 的任何次群，其中一或多種下列條件適用： (a ) R2爲氫； (b ) X爲氮1 (c )碳原子7和8間存在雙鍵。 本發明之一種較佳體系係關於式（I )或（11 )之化合 物，或式（卜3) 、 （I-b)之化合物，或式（I)或（II) 之化合物的任何次群’其中一或多種下列條件適用： (a ) R2爲氫； (b ) X 爲 CH ; (c )碳原子7和8間存在雙鍵。 -30- 201036612 式（I )或（II )之化合物的特殊次群爲下列結構式所 示者：

(I-c) ㈣ Ο 在式（I-c )及（I_d )之化合物中那些分別如式（1-3 )及（I-b)之化合物的立體化學構形者爲特別令人感興趣 者。

式（I )或（II )之化合物中，或式（I )或（11 )之 化合物的任何次群中，介於碳原子7和8間之雙鍵可爲順 式或反式構形。較佳地’介於碳原子7和8間之雙鍵爲如 式（I-c )及（I-d )中所描述之順式構形。 介於碳原子1'及2Tb1之雙鍵可如下列式（Ι-e)中之 插述般存於式（I)或（II)之化合物中，或式（I)或（ 11 )之化合物的任何次群中。 -31 - 201036612 R5

(I-e) 另一式（I)或（II)之化合物的特殊次群爲由下列結 構式所示者： 。 N HNv Jl κι HN3 7 7 (1-f) (i-g) R5

(1-h) 在式（I-f) 、 （I-g)或（I-h)之化合物中，如式（ I-a )及（I-b )之化合物的立體化學構形者爲特別令人感 興趣者。 在（I-a) ' ( I-b) ' ( I-c) 、 （ I-d) 、 （ I-e)、（ -32 - 201036612 I-f) 、 （I-g)及（I-h)中，當適用時，X、n、R1、R2、 ' R3、R4、R5及R6係如此處明確說明之式（I )或（11 )之 化合物的定義中’或式（I)或（II )之化合物的任何次群 之定義中所明確說明者。 須了解，上述定義之式（I-a ) 、 ( I-b ) 、 （I-c)、 (I-d) 、 （I-e) 、 （I-f) 、 （I-g)或（I-h)之化合物的 次群，以及任何其他此處定義之次群亦欲包含這類化合物 ◎ 之任何N -氧化物、加成鹽、季胺、金屬複合物及立體化 學異構型。 當η爲2時，“ n”所括號之-CH2_部分相當於式（1 )或（II )之化合物，或式（I )或（Π )之化合物的任何 次群中的乙二基。當η爲3時’ “ η”所括號之-CH2·部分 相當於式（1 )或（Π )之化合物’或式（1 )或（11 )之 化合物的任何次群中的丙二基。當η爲4時’ “ η ”所括 號之-CH2-部分相當於式（I )或（Π )之化合物’或式（1 〇 )或（11 )之化合物的任何次群中的丁二基。當n爲5時 ，“ η”之括弧內的-CH2-部分相當於式（1 )或（11 )之化 合物，或式（I )或（II )之化合物的任何次群中的戊二基 。當η爲6時，‘‘ n ’’所括號之-C Η 2 -部分相當於式（1 ) 或（II )之化合物，或式（I )或（II )之化合物的任何次 群中的己二基。式（I )或（11 )之化合物的特殊次群爲其 中η爲4或5之那些化合物。 本發明之較佳體系爲式（I )或（11 )之化合物’或式 (I )或（Π )之化合物的任何次群。 -33- 201036612 於本發明之一特殊之較佳體系中，。爲H、烷基、烯 基、炔基、芳基、雜芳基或環烷基，該Rf可選擇地被一 或多個Rg取代；

Rg係各自獨立爲Η、院基、烯基、炔基、鹵素、經基 、氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、 NRhRi、-C( = 〇)NRhRi或-C( = 〇)〇Rd’其中各芳基和雜方基 可選擇地被一或多個下述取代基取代：烷基、齒素、羥基 、氰基、硝基、胺基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯氧基、鹵 烷基或鹵烷氧基；其中Rg之各烷基可選擇地被一或多個 鹵素、烷氧基或氰基取代；

Rh及Ri係各自獨立爲Η、烷基或鹵烷基；且Rd和Re 係各自獨立爲H、（C^o)院基或芳基，其可選擇地被一 或多個鹵素取代。 於本發明之一特殊之較佳體系中，Rf爲烷基、芳基、 環烷基，該Rf可選擇地被一或多個獨立選自下述取代基 之Rg取代：烷基、鹵素、-c( = o)〇R«j及三氟甲基，其中

Rg之各烷基可選擇地被一或多個鹵素、烷氧基或氰基取代 〇 於本發明之一特殊之較佳體系中，Rf爲芳基、雜芳基 或環烷基’該Rf可選擇地被1至3個A 3取代。 於本發明之一特殊之較佳體系中，Rf爲環丙基，該 R可選擇地被至多4個A3取代。 於本發明之一特殊之較佳體系中，Rf爲環丙基，該 R可選擇地被1個A3取代。 -34- 201036612 於本發明之一特殊之較佳體系中，。爲Η、烷基、烯 基、炔基、芳基、雜芳基或環烷基，該Rf可選擇地被— 或多個Rg取代；

Rg係各自獨立爲Η、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基 、氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、 NRhK、-C( = 〇)NRhRi或-C卜0)0Rd，其中各芳基和雜芳基 可選擇地被一或多個下述取代基取代：烷基、鹵素、羥基 〇 、氰基、硝基、胺基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯氧基、鹵 院基或鹵院氧基；其中Rg之各烷基可選擇地被一或多個 鹵素或氰基取代；且

Rh及Ri係各自獨立爲η、烷基或鹵烷基。 於本發明之一特殊之較佳體系中，Rf爲Η、烷基、烯 基、炔基、芳基、雜芳基或環烷基，該Rf可選擇地被一 或多個Rg取代；

Rg係各自獨立爲Η、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基 〇 一 _ ^ 、氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、 、_c( = o)NRhRi，其中各芳基和雜芳基可選擇地被一 或多個下述取代基取代：烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基 、胺基、院氧基、烷氧羰基、烷醯氧基、鹵烷基或鹵烷氧 基；

Rh及Ri係各自獨立爲Η、烷基或鹵烷基； 於本發明之一特殊之較佳體系中，爲苯基、環丙基 、2-氟苯基、4-氯苯基、2_氯苯基、2,6_二甲基苯基、厂甲 基苯基、2,2-二甲基丙基、2,h二氟乙基、2,2,2_三氟乙基 -35- 201036612 或1-甲基環丙基。 於本發明之一特殊之較佳體系中，R f爲環丙基。 於本發明之一特殊之較佳體系中，Rf爲卜甲基環丙基 於其中碳原子帶有4個取代基且結構式（I)或（Π) 之化合物中包含至少一個連接氫之鍵的式（I)或（π)之 化合物，或式（I )或（11 )之化合物的任何次群的本發明 之特殊較佳體系中可選擇地使其一或多個氫原子被鹵素取 代，其中該鹵素可爲F、Cl、Br或I，宜爲F。 本發明之其他較佳體系爲式（I )或（11 )之化合物’ 或式（I )或（II )之化合物的任何次群’其中 (a) R2爲氫； (b) R2爲C,.6烷基，宜爲甲基。 本發明之較佳體系爲式（1)或（11 )之化合物’或式 (I )或（11 )之化合物的任何次群’其中 (a ) X爲N、C ( X係經由雙鍵連接）或C Η ( X係經 由單鍵連接）且R2爲氫； (b ) X爲C ( X係經由雙鍵連接）且R2爲Cl·6焼基 ，宜爲甲基。 本發明之其他較佳體系爲式（1 )或（Π )之化合物 或式（I)或（π)之化合物的任何次群’其中 (a ) R3爲氯， (b) R3 爲 Ci-6 院基， 火完基或C3.7環院基。 (c ) R3爲（：卜6烷氧基Cl- -36- 201036612 本發明之較佳體系爲式（1 )或（II )之化合物’或式 (1 )或（11 )之化合物的任何次群，其中R 3爲氫或C 1 - 6 烷基，更宜爲氫或甲基。 本發明之較佳體系爲式（1)或（Π)之化合物，或式 (I)或（II )之化合物的任何次群，其中R4爲芳基或 Het，其各自獨立，可選擇地被式（I)或（II)之化合物 ’或式（I )或（11 )之化合物的任何次群之定義中所提及 Q 之任何H e t或芳基的取代基取代；或者，明確地說，該芳 基或Het各自獨立，可選擇地被如下群體之取代基取代： C,-6烷基、鹵素、胺基、單-或二-Cbe烷胺基、吡咯啶基 、六氫吡陡基、嗎啉基、六氫吡畊基、4 - C 1 · 6院基六氫吡 阱基；且其中該嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地被1或2個 c 1 - 6院基取代； 本發明之較佳體系爲式（I)或（II)之化合物’或式 (I)或（11)之化合物的任何次群，其中R4爲下式所示 〇 之基：

或者，特定言之，其中R4係選自如下群體：

-37- 201036612 其中，當可能時，氮可帶有取代基或連接該分子 之剩餘部分；任何R4取代基中之各可選自上述如式（ I )或（Π )之化合物’或式（；！）或（u )之化合物的任 何次群的定義中所明確說明之H et上的可能之取代基； 更明確地說’各R 可爲氨、鹵素、Ci_6焼基、胺基 或單·或二-C 1 ·6烷胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎琳基 、六氫吡哄基、4 - C i ·6院基-六氫吡畊基；且其中該嗎啉基 及六氫吡啶基可選擇地被1或2個CL6烷基取代； 更具體地說’各R4a係各自獨立爲氫、鹵素、Cl_6院 基、胺基或單-或二-Cw烷胺基； 且當R4a在氮原子上被取代時，其宜爲經由碳原子或 其碳原子之一連接氮之含碳取代基；且在該情況中，R4a 宜爲Cu烷基。 本發明之較佳體系爲式（I)或（II)之化合物，或式 (I )或（11 )之化合物的任何次群，其中R4爲苯基或吡 D疋基（尤其是定基）’其可各被1、2或3個選自式 (I)或（II )之化合物，或彼之任何次群之定義中所提及 之用於芳基之取代基取代。特定言之，該苯基或吡啶基係 被1-3個（或被1-2個或被1個）選自鹵素、Ci_6烷基或 C!-6烷氧基之取代基取代。 本發明之較佳體系爲式（I )或（11 )之化合物，或式 (I)或（II)之化合物的任何次群，其中R5爲鹵素或c〗-6 烷基，宜爲甲基、乙基、異丙基、第三丁基、氟、氯或溴 ，包括多鹵C^-6烷基。 -38- 201036612 本發明之較佳體系爲式（I)或（II)之化 (I )或（II )之化合物的任何次群，其中R6】 基或二- Ci-6烷胺基；較佳地’ R6爲甲氧基或 更佳地，R6爲甲氧基。 式（I)或（II)之化合物係由三個構件 所組成。構件P 1進一步包含構件P 1'尾。在下 I-c)中以星號標記之羰基可爲構件P2或構件 0 分。爲了化學理由，式（I )化合物之構件P 2 c )合倂連接位置1 ’之羰基。 構件P1與P2之連接、P2與P3之連接、 連接（其中R1爲-NH-S03Rf)涉及形成醯胺 與P3之連接涉及形成雙鍵。連接構件PI、P2 備化合物（I-i )或（I-j )可以任何指定順序完 驟之一涉及環化，以藉此形成大環。 下示者爲化合物（I-i)(其爲其中碳原子 Q 係藉由雙鍵連接之式（I)或（π)之化合物） I-j )(其爲其中碳原子C7及C8係藉由單鍵ΐ )或（Π )之化合物）。式（I-j )之化合物可 中之雙鍵還原而從對應之式（I-i )化合物製得 合物，或式 善c 1 - 6院氧 二甲胺基； PI 、 P2 、 P3 列化合物（ P 3之一部 (其中X爲 P1與P1'之 I。構件p1 與P 3以製 成。這些步 C7 及 C8 及化合物（ 妻接之式（I 經由將大環 -39- 201036612 R5 R5

(I-i) (i-j) 需注意，式（I - C )之化合物中’介於構件P2與 間之醯胺鍵可在脲片段之二個不同位置處形成。第〜個 胺鍵包含吡咯啶環之氮和相鄰羰基（以星號標示）。另 種第二個醯胺鍵之形成涉及將標示星號之羰基與-NHR3 反應。構件P2與P3間形成二個醯胺鍵是可行的。 以下所描述之合成程序係欲應用於外消旋物、立體 學上純質之中間產物或最終產物，或任何立體異構體混 物。該外消旋物或立體化學混合物可在合成程序之任何 段分離成立體異構型。於一較佳體系中，該中間產物及 終產物係如上述式（I_a )及（I_b )之化合物中明確說 之立體化學。 爲了簡化式（I )或（Π)之化合物或該中間產物之 構圖像，基團 P3 醯 基 化 合 階 最 明 結 -40- 201036612 R5

R4 或基團Het1係以R9代表且虛線代表將該由R9代表之基團 連接至分子之剩餘部分的鍵。 於另一較佳體系中，R9爲Het1。 一種特殊之較佳體系係關於下列化合物和其鹽類，以 及其中該胺基係藉下圖所示之保護基團保護的化合物：

一種特殊之較佳體系係關於下列化合物：

一種特殊之較佳體系係關於下列化合物和其鹽類，以 及其中該胺基係藉下圖所示之保護基團保護的化合物：

一種特殊之較佳體系係關於下列化合物： -41 - 201036612 ο

ί Η 一種特殊之較佳體系係關於下列化合物和其鹽類’以 及其中該胺基係藉下圖所示之保護基團保護的化合物：

於一較佳體系中，化合物（I - i )係經由下述步驟製備 :首先，形成醯胺鍵，接著，形成連接P3與P1之雙鍵並 同時環化成大環。於一更佳之體系中，其中C7與C8間之 鍵爲雙鍵的化合物（I)或（ΙΠ (其爲如上述定義之式（ I-i )化合物）可依下述反應圖所示製備：

(la) 大環可經由在合適之金屬催化劑（諸如Miller, S.J., B1 ackw ell, 1 1 ,Ε ,,丨 Grubbs, RH. J. Am Chem . S o c . 118, (1 996), 9606 -96 14; Kingsbury, J . S ., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P . J-, Hoveyda, A. H., J .Am. Chem. S o c · -42- 201036612 1 2 1, ( 1 999)，79 1 -799 ; &Huangetal.，J.Am.Chem.Soc. 1 2 1, ( 1 999)，267 42 678 ;所報告之以釕爲基礎之催化劑， 例如：Hoveyda-Grubbs催化劑）的存在下，經由烯烴複分 解反應（metathesis reaction)形成。 可使用在空氣中穩定之釕催化劑，諸如雙（三環己膦 )-3-苯基-1H-亞茚-卜基氯化釕（Neolyst Ml®)或雙（三 環己膦）-(苯硫基）-亞甲基二氯化釕（IV )。其他可使 0 用之催化劑爲Grubbs第一及第二代催化劑，即，分別爲 亞苄基-雙（三環己膦）二氯化釕及（1,3-雙（2,4,6-三甲 苯基）-2_亞咪唑烷基）二氯（苯基亞甲基）-(三環己膦 )釕。特別令人感興趣的爲Hoveyda-Grubbs第一及第二 代催化劑，其分別爲二氯（鄰-異丙氧苯基亞甲基）（三 環己隣）釕（II)及1,3-雙- (2,4,6-三甲苯基）-2-亞咪唑 烷基）二氯-(鄰-異丙氧苯基亞甲基）釕。其他含有其他 過渡金屬（諸如鉬）之催化劑亦可用於此反應中。此複分 〇 解反應可在合適之溶劑中進行，合適之溶劑係諸如，例如 :醚，如：THF、二噚烷；鹵化烴類，如：二氯甲烷、 CHC13、1，2-二氯乙院，等，烴類，如：甲苯。於一較佳 體系中，該複分解反應係在甲苯中進行。這些反應係在增 加之溫度、氮氣下進行。 式（I)或（Π)之化合物（其中該大環中介於C7與 C8間之鍵連爲單鍵，即式（Η )之化合物）可經由將式 (I-i )之化合物中C7-C8間之雙鍵還原而從式（I-i )之 化合物製備。此還原反應可經由在貴金屬催化劑（諸如， -43- 201036612 例如·· Pt、Pd、Rh、Ru 或雷尼鎳（Raney nickel))之存 在下’以氫進行催化性氫化反應來進行。令人感興趣的爲 在鋁上之Rh。該氫化反應宜在溶劑（諸如，如：醇，諸 如甲醇、乙醇，或醚，諸如THF或其混合物）中進行。亦 可將水加入這些溶劑或溶劑混合物中。 R1基團可在合成之任何階段（即，在如上述之環化反 應前或後，或環化及還原反應之前或後）連接構件P1。 其中R1代表-NHS03Rf之式（I)或（II)之化合物（該化 合物由式（Ι-k-l )所示）可經由在R1基團與P1這二部分 間形成醯胺鍵而將R 1基團連接至P 1來製備。於一較佳體 系中，-NHS03Rf基團係在如示於下述之反應圖中的合成 式（I )或（11 )化合物的最後步驟中引入，其中G代表 圖（a )所示之基團：

0 1 Rf G-COOH + h2n/||\〆 Ο (2a) (2b) (1-k-l) 中間產物（2 a )可藉由醯胺形成反應與胺（2 b )偶合 -44- 201036612 (諸如以下所述之用於形成醯胺鍵的任何程序）。特定言 之’可在溶劑（諸如醚（如：THF )或鹵化烴（如：二氯 甲院、氯仿、二氯乙烷））中以偶合劑（例如：Ν,Ν, — 羰 基-二咪哩（CDI) 、EEDQ、IIDQ、EDCI或苯並三唑-l-基-氧基-三-吡咯啶基六氟磷酸錢（商品爲PyB〇p®)或 (7-氮雜苯並三唑·基四甲錁六氟磷酸酯（ HATU )處理（2a )，較佳地，將（2a )與偶合劑反應後 0 ’再與所需之胺磺酸酯（2b )反應。（2a )與（2b )之反 應宜在一種鹼（例如：三烷胺，諸如三乙胺或二異丙基乙 胺，或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU))的存 在下進行。中間產物（2 a )亦可轉化成活化形式，如：通 式G-CO-Z (其中Z代表鹵素）之活化形式，或活性酯之 剩餘部分，如：Z爲芳氧基團，諸如苯氧基、對-硝基苯氧 基、五氟苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基’等；或者’ Z可爲混合之酐的剩餘部分。於—較佳體系中，G -c 〇 - Z Q 爲醯基氯（G-CO-C1 )或混合之酸肝（G-c〇-〇-c〇-R或 G-CO-O-CO-OR，R在後者中爲’如：Cl-4院基’諸如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基或苄 基）。將活化形式之G -c 0 - Z與胺磺酸酯（2 b )反應。 上述反應中描述之（2a )中的錢酸活化可能造成式（ 2a-l )之氮雜內酯中間產物的內環化反應： -45 - 201036612

其中該立體中心可具有如上述明確說明之立體化學構形， 例如：如（I-a )或（I-b )中者。中間產物（2a-l )可利 用習知方法從反應混合物中分離出，然後將分離出之中間 產物（2a-l )與（2b )反應，或者可將含（2a_；i )之反應 混合物進一步與（2b)反應’不將（2a-l)分離出。於一· 較佳體系中，當與偶合劑之反應係在可與水溶混之溶劑中 進行時，可以水或微鹼性水清洗該含有（2 a- 1 )之反應混 合物以去除所有水溶性副產品。然後，可將由此所得之清 洗過的溶液與（2b )反應，不需額外之純化步驟。另一方 面，分離中間產物（2a-1)可提供某些益處，這些益處在 於可在該可選擇之進一步純化後’將分離出之產物與（2b )反應，以使副產物較少並使反應較易進行。 中間產物（2a )可藉由酯形成反應與醇（)偶合。 例如：（2 a )與（2 c )反應並同時藉由物理方式（如：藉 由共沸去除水）或藉由化學方式（如：使用脫水劑）去除 水。中間產物（2a)亦可先轉化成活化形式之G-C〇-Z( -46 - 201036612 諸如上述提及之活化形式），再與醇（2c)反應。酯形成 反應宜在一種鹼，諸如鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如：碳 酸氫鈉或鉀，或三級胺，諸如此處所提及之與醯胺形成反 應相關之胺，尤其是三烷胺，如：三乙胺之存在下進行。 可用於酯形成反應之溶劑包含醚類，諸如TH F ;鹵化烴類 ’諸如二氯甲烷，C H 2 C12 ;烴類，諸如甲苯；極性非質子 性溶劑，諸如D M F、D M S Ο、D Μ A，等溶劑。 其中R3爲氫之式（I )或（II )之化合物（該化合物 由（I -1 )所示）亦可依下述反應圖，經由去除保護基P G ，從對應之氮經保護的中間產物（3 a )製備。特定言之’， 保護基PG爲以下提及之任何氮保護基且可利用亦在下文 中提及之程序去除：

上述反應中之起始物質（3 a )可依照用於製備式（I )或（II )化合物的程序製備，但係使用其中基團R3爲 P G之中間產物。 式（I)或（II)化合物可如示於下述之反應圖，將中 間產物（4a )與中間產物（4b )反應來製備’其中該各不 同之基具有如上述明確說明之意義。 -47- 201036612

(4b )中之Y代表羥基或脫離基LG，諸如鹵化物（ 如：溴化物或氯化物）或芳磺醯基，如：甲磺酸化物、三 氟甲磺酸化物或對甲苯磺酸化物，等。 於一較佳體系中，（4a)與（4b)之反應爲〇-芳基化 反應且Y代表脫離基。此反應可依照E. M. Smith et al.( J. Med. Chem. (1988)，31, 8 7 5-8 8 5 )描述之程序進行。特 定言之，此反應可在一種鹼（宜爲強鹼）之存在下，於反 應惰性溶劑（如：一種上述提及之用於形成醯胺鍵的溶劑 )中進行。 於一特殊之較佳體系中，起始物質（4 a )係在一種驗 (其爲足以將氫從羥基轉移之強鹼，例如：鹼金屬氫化物 (諸如L i Η或氫化鈉）或鹼土金屬醇鹽（諸如甲氧化鈉或 鉀、乙氧化鈉或鉀、第三丁氧化鉀）之鹼）之存在下，於 反應情性溶劑（如：二極性非質子性溶劑，如：DMA、 DMF，等）中與芳基化作用劑（4b )反應。將所產生之醇 鹽與芳基化作用劑（4b )(其中Y爲如上述之合適的脫離 基）反應。使用此類型之〇 -芳基化反應將（4a)轉化成（ -48- 201036612 I)或（II)時不會改變帶有羥基之碳的立體化學 或者’ （4a)與（4b)之反應亦可經由光延（ )反應（Mitsunobu，1981，Synthesis, January, 1-et al., Tetrahedron Let, 1 9 9 5, 3 6, 22, 3 779-3 792 et al., Tetrahedron Lett, 1 995, 3 6，5, 6 1 93 -6 1 96 ； al, Tetrahedron Lett., 1 994, 35, 27, 4705-4706 )進 應包含在三苯膦及活化劑（諸如二烷基氮雜羧酸 0 氮雜羧酸二乙酯（DEAD )、氮雜羧酸二異丙酯 ’等）之存在下以（4b)(其中Y爲羥基）處理 (4a)。該光延反應改變帶有羥基之碳的立體化 或者，爲了製備式（I)之化合物，首先形月 與P 1間之醯胺鍵，再將構件P 3偶合至P 1 - P 2 c| 分，接著在P2-P1-P3中之P3與P2部分間形成 酯或酯鍵並同時將環關閉。 另一替換之合成方法係在構件P 2與P 3間形 〇 ’再將構件P1偶合至P3-P2中之P3部分，最後 P2中之P 1與P2部分間形成醯胺鍵並同時將環 件P1與P3可連接至P1-P3之串連。若需要時 P1與P3之雙鍵還原。由此形成之P1—P3串連（ 還原）可與構件P2偶合而形成P1-P3_P2，再形 以進行環化。 在先前之任何方法中，可經由形成雙鍵來 p 1與P3 (如：藉由以下描述之烯烴複分解反應 (Wittig )型反應進行）。若需要時可依上述以 構形。 Mitsunobu 28; Rano ;Krchnak Richter et 行。此反 酯，如： (DIAD) 中間產物 學構形。 它構件P2 1之P 1部 胺基甲酸 成醯胺鍵 在 P1-P3- 關閉。構 可將連接 不論是否 成醯胺鍵 連接構件 或維蒂希 類似於將 -49- 201036612 式（I-i )轉化成式（I-j )之方式將由此 該雙鍵亦可在稍後之步驟中還原，即， ’或形成大環後。構件P 1與P2係經由 ’構件P 3與P 2係經由形成胺基甲酸酯 尾P1'可在合成式（I)化合物之任 p 1 ’例如：將構件P2與P 1偶合之前i 偶合至P1之前或之後；環關閉之前或5 個別構件可先製備，再接著偶合在 構件之先質偶合在一起，再在稍後之步 分子組成物。 每一構件中之官能可經保護，以避 醯胺鍵可利用標準程序（諸如那些 偶合胺基酸者）形成。後者涉及將一種 一種反應劑之胺基脫水偶合以形成連接 之形成可經由在偶合劑之存在下，讓起 或將羧基官能轉化成活性形式（諸如活 羧基醯基氯或溴）。其中所使用之這類 大槪描述可在肽化學之一般教科書牛 Bodanszky，“Peptide Chemistry”，2nd re Verlag，Berlin，Germany, (1 9 9 3) ° 帶有醯胺鍵形成之偶合反應的實例 混合之碳酸-羧酸酐（氯甲酸異丁酯） 二環己基碳二醯亞胺、二異丙基碳二醯 醯亞胺，諸如N -乙基N'-[(3 -二甲胺$ 形成之雙鍵還原。 加入第三個構件後 形成醯胺鍵來連接 或酯鍵來連接。 何階段連接至構件 或之後；將構件P 3 :後。 一起，或者，可將 驟中修改成所需之 免副反應。 在肽合成法中用於 反應劑之羧基與另 之醯胺鍵。醯胺鍵 始物質進行反應， 性酯、混合之酐或 偶合反應及試劑之 1找到，例如：M， ν· ed. 25 Springer- 包括疊氮化物法、 法 '碳二醯亞胺（ 亞胺或水溶性碳二 _ )丙基]碳二醯亞 -50- 201036612 胺）法、活性酯法（如：對-硝苯基、對-氯苯基、三氯苯 基、五氯苯基、五氟苯基、N-羥基琥珀醯亞胺基，等酯類 )、Woodward 試劑 K 法、l，l -羰基二咪唑（CDI 或 ν,Ν，-羰基二咪唑）法、磷試劑或氧化-還原法。這些方法中有 些可經由加入合適之催化劑加強，如：在碳二醯亞胺法中 可經由加入 1-羥基苯並三唑、DBU ( 1,8 -二氮雜二環 [5.4.0]十一碳-7-烯）或4-DMAP加強。其他偶合劑爲（苯 0 並三唑-1-基氧基）三·（二甲胺基）六氟磷酸鐵，其係單 獨使用或在1-羥基苯並三唑或4-DMAP之存在下使用；或 2- ( 1//-苯並三唑-1-基）-ΑΤν,ΛΤ,ΤΤ-四甲鋸四氟硼酸酯或 〇-( 氮雜苯並三唑-1-基四甲鋸六氟磷酸酯 。這些偶合反應可在溶液（液相）或固相中進行。 較佳之醯胺鍵形成反應係使用Ν-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉（EEDQ)或Ν-異丁氧羰基-2-異丁氧基-1,2-二氫喹啉（IIDQ )。不像傳統之酐程序，EEDQ及IIDQ Q 不需要鹼亦不需低反應溫度。通常，該程序涉及將等莫耳 量之羧基和胺成分在有機溶劑（可使用的溶劑種類很多） 中反應。然後，加入過量之EEDQ或IIDQ並將混合物在 室溫下攪拌。 偶合反應宜在惰性溶劑（諸如鹵化烴類，如：二氯甲 烷、氯仿）、二極性非質子性溶劑（諸如乙腈、二甲基甲 醯胺、二甲基乙醯胺、DMSO、IIMPT )、醚類（諸如四氫 呋喃（THF ))中進行。 在許多情況中，該偶合反應係在合適之鹼（諸如三級 -51 - 201036612 胺，如：三乙胺、二異丙基乙胺（DIPEA ) 、N-甲基嗎啉 、N-甲基吡咯啶、4-DMAP或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一 碳-7-烯（DBU ))的存在下進行。該反應溫度範圍係在 〇°C至5 0°C，且該反應時間範圍係在1 5分鐘至24小時。 連接在一起之構件中的官能基可經保護以避免形成不 需要之鍵。可使用之合適保護基列於，如：Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley & Sons, New York (1 999) and “The Peptides: Analysis， Synthesis, Biology’’，Vol. 3，Academic Press, New York (1987)中。 羧基可以酯之形式被保護，此酯可分裂以產生羧酸。 可使用之保護基包括1)烷基酯，諸如甲基、三甲基 甲矽烷基及第三丁基；2 )芳烷基酯，諸如苄基及經取代 之苄基；3)可藉弱鹼或溫和之還原方式分裂之酯類，諸 如三氯乙酯及苯甲醯甲酯。 胺基團可藉多種N-保護基保護，諸如： 1)醯基團，諸如甲醯基、三氟乙醯基、酞基及對-甲 苯磺醯基； 2 )芳香族胺基甲酸酯基團，諸如苄氧羰基（Cbz或Z )和經取代之苄氧羰基，以及9-莽基甲氧羰基（Fmoc ) » 3 )脂族胺基甲酸酯基團，諸如第三丁氧羰基（Boc ) 、乙氧羯基、二異丙基甲氧基-羯基和嫌丙氧幾基； 4)環形烷基胺基甲酸酯基團，諸如環戊氧羰基及金 -52- 201036612 剛氧羰基； * 5)烷基團’諸如三苯甲基、苄基或經取代之苄基， 諸如4-甲氧苄基； 6) 三烷基甲矽烷基，諸如三甲基甲矽烷基或第三丁 基二甲基甲矽烷基；及 7) 含硫醇之基團’諸如苯基硫羰基及二硫雜琥珀醯 基。令人感興趣之胺基保護基爲8〇(；及Fmoc。 0 較佳地，該胺基保護基係在下一個偶合步驟前裂解。 N-保護基可依照本技藝已知之程序移除。當使用Boc基團 時，選擇之方法爲三氟醋酸（純的或在二氯甲烷中）或在 二噚烷或在醋酸乙酯中之Ha。然後’在偶合前或在原位 以鹼性溶液，諸如水性緩衝液或在二氯甲烷或乙腈或二甲 基甲酿胺中之二級胺中和所產生之錢鹽。當使用Fmoc基 團時，所選擇之試劑爲在二甲基甲醯胺中之六氫吡啶或經 取代之六氫吡啶，但可使用任何二級胺。去保護作用係在 Q 〇°C至室溫間進行，通常在約15_25°C或20-22。(：進行。 亦可將其他可干擾構件之偶合反應的官能基加以保護 。例如：羥基可以苄基醚或經取代之苄基醚形式受保護（ 如：4 -曱氧苄基醚）、以苄醯酯或經取代之苄醯酯形式受 保護（如：4 -硝基苄醯酯）’或以三烷基甲矽烷基之形式 受保護（如：三甲基甲矽烷基或第三丁基甲矽烷基）。 其他胺基可藉由可選擇地裂解之保護基保護。例如： 當使用Boc作爲a-胺基保護基時，下列爲適合之側鏈保護 基：對-甲苯磺醯基（to syl )部分可用於保護其他胺基； -53- 201036612 苄基（Bn )醚類可用來保護羥基；苄基酯類可用來保護其 他羧基。或者，當選擇Fmoc基團來保護a-胺基時，通常 可接受使用以第三丁基爲基礎之保護基。例如：可使用 B〇c來保護其他胺基；第三丁醚類可用來保護羥基；第三 丁基酯類可用來保護其他羧基。 在合成程序之任何階段均可移除任何保護基，但較佳 地，任何不涉及反應步驟之官能的保護基係在完成建構大 環後移除。保護基之移除可以任何由選澤之保護基規定的 方式進行，該方式爲熟習本技藝之人士所熟知。 其中X爲N之式（1 a )的中間產物（該中間產物係由 式（1 a-1 )所示）可從中間產物（5 a )開始製備，該中間 產物（5a)係在羰基引入劑之存在下依下述反應圖與烯胺 (5b )反應。

羰基（CO )引入劑包括光氣或光氣衍生物，諸如羰基 二咪唑（CDI )，等。於一較佳體系中，（5a )係在合適 之鹼及溶劑（其可爲如上述之醯胺形成反應中所使用之鹼 及溶劑）的存在下與C Ο引入劑反應。於一特殊之較佳體 系中，該鹼爲碳酸氫鹽，如：NaHC〇3或三級胺，諸如三 -54- 201036612 、CH2C12、 應圖所得之 件的替換途 再將由此形 乙胺，等，該溶劑爲醚或鹵化烴，如：THF CHCh，等。然後，將胺（5b )加入依上述反 中間產物（1 a-1 )中。一種使用類似之反應條 徑係涉及先將CO引入劑與烯胺（5b )反應， 成之中間產物與（5 a )反應。 或者，可依下述製備中間產物（la-Ι)：

(la-1) Ο

(6d) 何基團，尤 醯基。於後 ΰ ( LiOH ' 4-硝基苄醯 劑（諸如烷 PG1胃〇_保護基，其可爲此處所提及之任 其是卞酸基或經取代之苄醯基，諸如4 -硝基苄 項情況Φ ’此基團可經由與鹼金屬氫氧化中 NaOH、KOH)反應來移除，尤其是當pGl爲 基時’其可與Li〇H在含有水及水溶性有機溶 醇（甲醇 '乙醇）及THF )之水性介質中反應 201036612 類似於上述，中間產物（6a )係在羰基引入劑之存在 下與（b )反應，此反應產生中間產物（6c )。將這些產 物去保護，尤其是利用上述之反應條件。所產生之醇（6d )係依上述關於（4a )與（4b )之反應的描述與中間產物 (4b )反應，此反應產生中間產物（丨a_ i )。 其中X爲C之式（1 a )的中間產物（該中間產物係由 式（la-2 )所示）可依下述反應圖中所示，使用用於製備 醯胺（諸如上述那些）之反應條件從中間產物（7a )開始 ’將（7 a )與胺（b )反應，以藉由醯胺形成反應來製得

或者，中間產物（la-Ι)可依下述反應圖製備： -56 - 201036612

^,PG1

Ο PG1爲如上述之Ο -保護基。可使用如上述之相同反應 條件·如上述之酸fee形成反應，依保護基中之描述移除 PG1並依（4a )與試劑（4b )之反應中的描述引入r9。 式（2 a )之中間 化成大環酯（9b )， M $勿可經由先將打開之醯胺（9a )環 胃將其依下述反應圖轉化成（2 a ): -57- 201036612

PG2爲一種羧基保護基，如：上述之羧基保護基之一 ，尤其是C,_4烷基或苄基酯，如：甲基、乙基或第三丁酯 。（9 a )轉化成（9b )之反應爲一種複分解反應且係依上 述進行。基團PG2亦是依上述程序移除。當PG1爲（^_4烷 基酯時，其係在水性溶劑（如：C ! _ 4烷醇/水混合物）中藉 由鹼水解作用移除（如：以NaOH或宜以LiOH移除）。 苄基可藉由催化性氫化作用移除。 於一替換之合成方法中，中間產物（2a )係依下述製

-58- 201036612

OH

選擇PG1使其選擇性地朝PG2分裂。PG2可爲’如： 0 甲酯或乙酯，其可經由在水性介質中以鹼金屬氫氧化物處 理來移除，在該情況中’ PG1可爲，如：第三丁基或苄基 。PG2可爲在弱酸條件下可移除之第三丁酯’或者，PG1 爲可以強酸或催化性氫化作用移除之苄基酯’在後二種情 況中PG1係，如：苯甲酸酯，諸如4_硝基苯甲酸酯。 首先，將中間產物（1 〇a )環化成大環形酯類（1 Ob ) ，經由移除PG1基來將後者去保護成（10c )，此（1 〇c ) 再與中間產物（4b)反應，然後再移除羧基保護基PG2。 〇 該環化、PG1及PG2之去保護及與（4b)之偶合作用係依 上述進行。 R 1基可在合成作用之任何階段引入，或者在如上述之 最後步驟中’或者稍早’在大環形成前引入。下述反應圖 中係引入爲-NHS〇3Rf之R1基（其係如上述明確說明者） -59- 201036612

在上述反應圖中，PG2係如上述定義且L1爲P3基團

其中η及R3係如上述之定義且其中X爲n，L1亦可 爲氮保護基（PG，如上述之定義）且當X爲C時，L1亦 可爲基團-COOPG2a，其中該基團PG2a類似於PG2爲羧基 保護基’但其中PG2a係選擇性地朝PG2裂解。於一較佳 體系中’ PG2a爲第三丁基且PG2爲甲基或乙基。 中間產物（11c)及（lid)(其中L1代表基團（b) )相當於中間產物（1 a )且可進一步依上述之明確說明處 理。 P1與P2構件之偶合 P 1與P2構件係依照上述程序利用醯胺形成反應連接 。P1構件可具有羧基保護基PG2 (如（12b )中）或可爲 已連接P11基（如（12c)中）°L2爲N-保護基（PG)或 如上述明確說明之基團（b ) 。L3爲羥基、-OPG1或如上 述明確說明之基團-0-R9。在任何下述反應圖中，當L3爲 -60- 201036612 羥基時，在各反應步驟前，其可以基團-opg1之形式受保 護，且若需要時，接著去保護回復爲游離羥基官能。類似 於上述，該羥基可轉化爲基團-〇-R9 °

在上述反應圖之程序中，依上述程序藉由形成醯胺鍵 將環丙基胺基酸（12b)或（12c)與構件P2( 12a)之酸 官能偶合。可取得中間產物（1 2d )或（1 2e )。當後者中 L2爲基團（b)時，所產生之產物爲包含一些先前反應圖 中之中間產物（1 1 c )或（11 d )的 P 3 - P 2 - P 1串連。使用 用於所使用之保護基的適當條件移除（1 2d )中之酸保護 基，再依上述與胺-NHS03Rf ( 2b )偶合，再次產生中間產 物（12e)，其中- COR1爲醯胺基。當L2爲N-保護基時， 可將其移除以產生中間產物（5 a )或（6a )。於一較佳體 系中，此反應中之PG爲BOC基團且PG2爲甲基或乙基。 此外，當L3爲羥基時，起始物質（l2a )爲BOC-L-羥基 脯胺酸。於一特殊之較佳體系中’ PG爲BOC、PG2爲甲 基或乙基且L3爲-0-R9。 -61 - 201036612 於一較佳體系中，L2爲基團（b )且這些反應涉及將 P1與P2-P3偶合，如此可產生上述之中間產物（la-Ι)或 (la)。於另一較佳體系中，L2爲N ·保護基P G (其係如 上述所明確說明者），而該偶合反應產生中間產物（1 2d-1 )或（12e-l )，利用上述反應條件可將基團PG自此移 除，以分別取得中間產物（12f)或（12g )，其包含如上 述所明確說明之中間產物（5a)或（0a): L3 L3

於一較佳體系中，上述反應圖中之基團L3代表基團- Q _ P G 1 ’其可被引至起始物質（1 2 a )(其中L3爲羥基） 上°在此情況中，選擇PG1使其選擇性地朝基團L2爲PG 分裂。 以類似方式可將其中X爲C之構件P2 (其爲環戊烷 $胃$稀衍生物）如示於下述之反應圖連接構件P I，其中 R ' R2 ' L3爲如上述明確說明者，且PG2及PG2a爲羧基 保兰崔意 〜°通常，PG2a係經選擇以使其選擇性地朝PG2分裂 移除（1 3 c )中之PG2a基團以產生中間產物（7a )或（ -62- 201036612 8a)，其可依上述與（5b)反應。

Ο

於其中X爲C’ R2爲Η且其中X與帶有碳之R2係藉 由單鍵連接（P2爲環戊烷部分）的特殊較佳體系中，PG2a 與L3 —起形成鍵’且P2構件係由式（c )所示：

依類似於上述之方法，將雙環（1 4a )分別與（1 2b ) 或（12c)反應成（14b)及（14c)，其中該內酯打開可 產生中間產物（1 4 c )及（1 4 e )。內酯可利用酯水解程序 打開，例如：上述之用於鹼移除（9b )中之PG1基團的反 應條件，尤其是使用鹼性條件，諸如鹼金屬氫氧化物（如 :NaOH、KOH，尤其是 LiOH )。 -63- 201036612

OH

ο 、0PG2 中間產物（1 4 c )及（1 4 e )可依下述進一步處 P 2與P 3構件之偶合 在具有吡咯啶部分之P 2構件方面，依照上述 (5a )與（5b )偶合之程序，利用胺基甲酸化物形 將P3與P2，或P3與P2-P1連接在一起。用於偶 吡咯啶部分之P 2構件的一般程序表示於下述反應 其中L3係如上述所明確說明者且L4爲基團-OPG: 用於將 成反應 合具有 圖中， 、基團 -64- 201036612

L3

L3

於一較佳體系中’ （15a)中之l4爲基團- 〇PG2 PG2基團可移除’所產生之酸再與胺基酸（12a)或（ )偶合，以產生中間產物（12d)或（12e)，其中L 基（d)或

下述反應圖中顯示出將P3構件與P2構件偶合，

構件P2-P1 (其中P2爲環戊烷或環戊烯）偶合之一般 。L3和L4係如上述所明確說明者。 ，該 :12b 2爲 或與 程序

於一特殊之較佳體系中，L3與L4可一起形成如 )中之內酯橋，且P 3構件與P2構件之偶合如下： 14a -65- 201036612

內酯 NH ft 開

OH R3^ b)〇 (16d) .0 在醯胺形成反應中將雙環內酯（14a)與（5b)反應 成醯胺（1 6c )，其中該內酯橋打開成（1 6d )。用於形成 醯胺及打開內酯之反應的反應條件係如上述或以下之說明 。接著，中間產物（1 6 d )可依上述與P 1偶合。 上述反應圖中之反應係利用如上述之用於（5 a )、（ 7 a )或（8 a )與（5 b )之反應的相同程序進行，尤其是， 其中L4爲基團（d)或（e)之反應相當於如上述之（5a )、（7a)或（8a)與（5b)的反應。 用於製備式（I )化合物之構件P1、P 1 ’、P 2及P 3可 從本技藝已知之中間產物開始製備。下文中將更詳細描述 多種這類合成方法。 可先製備個別構件，再偶合在一起，或者，可先將構 件之先質偶合在一起，稍後再修改成所需之分子組成物。 各構件中之官能可經保護以避免副反應。 P2構件之合成方法 P2構件含有經基團_〇_R4取代之吡咯啶、環戊烷或環 戊烯部分。 含有啦略啶部分之P 2構件可自市售之羥基脯胺酸衍 -66- 201036612 生。 應圖 含有環戊烷環之P2構件的製備方法可依下述反 中所示者進行

(17a) (17b) (17c) (i7d) OPG2

(17i) (17h) ❹ 例如：雙環酸（17b)可依 Rosenquist et al. in Chem. Scand. 46 ( 1 992 ) 1 1 27- 1 1 29 之描述從 3,4-雙 氧羰基）-環戊酮（17a)製備。此程序之第一個步驟 在溶劑（諸如甲醇）中以還原劑（如：氫硼化鈉）將 還原，再將酯水解，最後利用內酯形成程序將環關閉 環內酯（17b)，尤其是在弱鹼（諸如吡啶）之存在 用醋酸酐。然後，可經由引入合適之羧基保護基（諸 團PG2，其明確說明於上）保護（1 7b )中之羧酸官 以提供雙環酯（17c )。尤其是，基團pg2爲酸不穩 (諸如第三丁基）且係經由，如：在路易斯酸之存在 異丁烯處理，或在鹼（諸如三級胺，如：二甲胺基吡

Acta (甲 涉及 酮基 成雙 下使 如基 能， 定性 下以 咯啶 -67- 201036612 或三乙胺）之存在下，在溶劑（如··二氯甲烷）中以二-第三丁基二碳酸酯處理來引入。使用上述之反應條件（尤 其是使用氫氧化鋰）將（1 7c )之內酯打開，以產生酸（ 17d)，其可進一步用於與P1構件之偶合反應中。（17d )中之游離酸亦可經保護（宜以選擇性地朝P G2分裂之酸 保護基PG2a保護）且該羥基官能可轉化成基團-OPG1或基 團-O-R9。移除基團PG2時所取得之產物爲相當於上文中 明確說明之中間產物（13a )或（16a )的中間產物（17g )及（17i )。 具特殊立體化學之中間產物可經由解析在上述反應順 序中之中間產物來製備。例如：可依照本技藝中已知之程 序解析（1 7b )，如：以光學活性鹼進行鹽形成作用或經 由對掌性色層分析法進行，所產生之立體異構物可依上述 進一步處理。（17d)中之OH及COOH基團爲順式位置 。反式類似物可經由在引入能將立體化學逆轉之Ο P G 1或 O-R9之反應（諸如，如：應用光延反應）中使用特殊試劑 ，將帶有OH官能之碳的立體化學反轉來製備。 於一較佳體系中係將中間產物（1 7 d )與P 1構件（ 1 2b )或（1 2C )偶合，該偶合反應相當於使用相同條件將 (13a)或（ih)與相同之P1構件偶合。接著，依上述 將- 0- R9取代基引入，再移除酸保護基PG2以產生中間產 物（8 a -1 )，此爲中間產物（7 a )之次群，或中間產物（ 16a )之一部分。移除PG2之反應產物可再進一步與P3構 件偶合。於一較佳體系中，（17d )中之PG2爲第三丁基 -68- 201036612

不飽和Ρ2構件（即，環戊烯環）可依下述反應圖中 之說明製備。

Ο 依 Dolby et al. in J. Org. Chem. 3 6 ( 1 97 1 ) 1 277-1285之描述進行3,4_雙（甲氧羰基）環戊酮（17a)之溴 排除反應’再以還原劑（如：氫硼化鈉）將酮基官能還原 ，以提供環戊醇（1 9 a )。在溶劑（如：二鸣烷與水之混 〇 合物）中使用例如：氫氧化鋰進行選擇性酯水解以提供羥 基取代之單酯環戊醇（19b)。 其中R2亦可不爲氫之不飽合P2構件可依下述反應圖 中所示者製備。 -69- 201036612

將市售之3-甲基-3-丁烯-1-醇（20a)氧化（尤其是藉 由氧化劑，如：氯鉻酸吡啶氧化）可產生（2〇b )，再以 甲醇中之乙醯氯處理之，將其轉化成對應之甲_，接著以 溴進行溴化反應可產生a-溴酯（20c )。然後，可將後者 與烯基酯（20e )(藉由酯形成反應自（20d )取得）縮合 。（20e)中之酯宜爲第三丁酯（其可自對應之市售酸（ 2〇d )製備），例如：在鹼（如：二甲胺基吡D定）之存在 下以二碳酸二-第三丁酯處理。 在溶劑（如：四氫呋喃）中以鹼（諸如二骞丙基醯胺 鋁）處理中間產物（20e )，並與（20c )反應以產生烯二 酯（20f)。依上述藉由烯烴複分解反應將（20f)環化可 提供環戊烯衍生物（20g ) 。 （ 20g )之立體選擇性環氧化 作用係使用Jacobsen不對稱環氧化方法進行以取得環氧化 -70- 201036612 物（20h )。最後’在鹼性條件（如：加入鹼，尤其是 〇8>1(1，5胃二氮雜二環_[4.3.0]壬-5_烯））下進行環氧化物 開口反應以產生醇（2 0 i )。可選擇地，可將中間產物（ 2 0i )中之雙鍵還原’如：使用催化劑（如：碳上鈀）藉 由催化性氫化作用還原以產生對應之環戊烷化合物。可將 第三丁酯移至對應之酸，再將此酸與P 1構件偶合。 -R9基團可在合成本發明化合物之任何合宜階段引至 Q 吡咯啶、環戊烷或環戊烯環上。一種方法係先將-R9基團 引至該環上’接著加入其他所需之構件，即，P丨（可選擇 地帶有P1’尾）及P3，再形成大環。另一種方法爲將不帶 有-0-R9取代基之P2構件與每一個P1和P3偶合，再在形 成大環前或後加入-R9基團。在稍後之程序中，P2部分具 有羥基’其可由羧基保護基PG1保護。 依類似上述用於從（4 a )開始之合成方法，R9可經由 將羥基取代之中間產物（2 1 a )或（2 1 b )與中間產物（4b 〇 )反應而被引至P2構件上。這些反應表示於下述反應圖 中’其中L2爲如上述所明確說明者且L5和L5a彼此獨立 地代表羥基、羧基保護基-OPG2或-PG2a，或者，L5亦可代 表P1基團，諸如上述明確說明之基團（d)或（e)，或 者，L5a亦可代表P3基團，諸如上述明確說明之基團（b )。基團PG2或PG2a係如上述所明確說明者。當基團L5 及1^3爲PG2或？023時，其係經過選擇從而使各基團可選 擇地朝另一個分裂。例如· L5及L5a之一可爲甲基或乙基 ’而另一個可爲苄基或第三丁基。 -71 - 201036612 爲-OPG2 且PG2基 於一較佳體系中，（21 a )中L2爲P G且L ，或者，（21d )中 L5a 爲-OPG2 且 L5 爲-OPG2 團係依上述移除。

HO

〇 (21a)

(21b)

HO

L5

L5 pie) R9

R9

OH 或者，當處理羥基取代之環戊烷類似物時， 基可經由類似之光延反應，在三苯膦及活化劑（ 二羧酸二乙酯（dead )、偶氮二羧酸二異丙酯 喹啉取代 如：偶氮 (DIAD ) -72-

201036612 ，等）之存在下將化合物（2a')之羥基與所需之醇 反應來引入。 於另一較佳體系中，基團L2爲Boc，L5爲羥 始物質（21a)爲市售之B0C-羥基脯胺酸或彼之任 立體異構物型，如：Boc-L-羥基脯胺酸，尤其是後 式異構物。當（21b)中之L5爲羧基保護基時，其 上述程序被移至（21c)。再於另一較佳體系中，（ )中之PG爲Boc且PG2爲較低烷基酯，尤其是甲S 酯。將後項酯水解成酸可經由標準程序來完成，如： 甲醇中之氫氯酸或以鹼金屬氫氧化物（諸如NaOH， 是LiOH )進行酸水解。於另一較佳體系中係將經湾 代之環戊烷或環戊烯類似物（2 1 d )轉化成（2 1 e )， 和]^53爲-0?〇2或- OPG2a時，（21e)可經由移除基震 而轉化成對應之酸（21f)。移除（21e“）中之PG2: 生類似之中間產物。 中間產物 Y-R9 ( 4b )可依照本技藝已知之方S 用已知之起始物質製備。多種用於這類中間產物之名 徑將更詳細地描述於下。例如：上述中間產物喹啉5 方法顯示於下述反應圖中。 3b ) ;且起 [其他 •之反 ‘依照 21b-l 丨或乙 以在 尤其 :基取 當L5 3 PG2 可產 ，使 '成途 .製備 -73- 201036612

(22d)

在一或多種路易斯酸（諸如三氯化硼及三氯化鋁）之 存在下，在溶劑（如：二氯甲烷）中，使用醯化劑（諸如 乙醯氯，等）將合適之經取代的苯胺（22a )(可購得或 經由本技藝已知之程序取得）進行Friedel-Craft醯化作用 ，以提供（22b )。在用於羧酸酯基團之活化劑（例如： POC13 )的存在下將（22b )與羧酸（22c )偶合（此宜在 鹼性條件（諸如在吡啶中）下進行），再將環閉合並在鹼 性條件（如：在第三丁醇中之第三丁氧化鉀）下脫水，以 產生喹啉衍生物（22e )。後者可轉化成其中LG爲脫離基 之（22f)，如：將（22e )與鹵化劑（例如：磷醯氯，等 )，或與芳基磺醯氯（如：對甲苯磺醯氯）反應。喹啉衍 生物（22 e)可依上述在光延反應中與醇偶合，或者，可 依上述在〇-芳基化反應中將喹啉（22f)與（la)反應。 在上述合成反應中可使用之具一般結構（22c)的羧 酸有多種。這些酸可購得或經由本技藝已知之程序取得。 依照 Berdikhina et. al. in Chem. Heterocycl. Compd.(

Engl. Tran si.) (1991) ，427-433 中所描述之製備 2-羧 基-4-(經取代的）噻唑（22 c-1 )的程序實例顯示於下述 -74 - 201036612 反應圖中，其說明2-羧基-4-異丙基噻唑（22 c-1)之製備 方法：

將硫代草醯胺乙酯（23a)與a-溴酮（23b)反應以形 0 成噻唑羧酸乙酯（23c)，其再水解成對應之酸（22c-l) 。這些中間產物中之乙酯可被如上述定義之其他羧基保護 基PG2取代。於上述反應圖中，R43係如上述定義，尤其 是爲C^4烷基，更特別的是爲異丙基。 a-溴酮（23b)可在合適鹼（尤其是LiHMDS)及溴之 存在下’以矽化劑（諸如 TMSC1 )從3-甲基-丁 -2-酮（ MIK )製備。 其ffe竣酸（22c )，尤其是經取代之胺基噻唑羧酸（

22c-2)之合成方法說明於下：

具不同取代基Rh (尤其是，其爲Ci 6烷基）之硫脲 (24C)可經由下述步驟形成：在鹼（如：二異丙基乙胺 )之存在下’在溶劑（如：二氯甲烷）中將合適之胺（ 24a )與第三丁基異硫代氰酸酯反應，再在酸性條件下移 除第二丁基。接著，將硫脲衍生物（2 4 c )與3 _溴丙酮酸 -75- 201036612 縮合以提供噻唑羧酸（22c-2 )。 P 1構件之合成方法 用於製備P1片段之環丙烷胺基酸可購得或可利用本 技藝已知之程序製備。 尤其是，胺基-乙烯基-環丙基乙酯（12b)可根據w〇 00/09543中描述之程序或依下述反應圖中之說明取得，其 中PG2爲如上述明確說明之羧基保護基：

^/^COOPG2

在鹼之存在下，以I，4-二鹵丁烯處理市售或容易取得 之亞胺（25a)可產生（25b)，此（25b)再水解產生具 有與羧基同向之烯丙基取代基的環丙基胺基酸（1 2b )。 解析鏡像體混合物（1 2b )可產生（1 2b -1 )。該解析係利 用本技藝已知之程序（諸如酶催化性分離；以對掌性酸進 行結晶化；或化學衍化；或對掌性管柱層析法）進行。中 間產物（l2b )或（Ub-l )可依上述與合適之P2衍生物 偶合。 用於製備其中R1爲-NHS03Rf之根據通式（I)之化合 物的P 1構件可經由在用於形成醯胺之標準條件下將胺基 -76- 201036612 酸（26a )與合適之胺反應來製備。環丙基胺基酸（26a ) 係如示於下述之反應圖，經由引入N-保護基PG，移除 PG2來製備，所產生之胺基酸（26a)再轉化成醯胺（l2c-1 )，此爲中間產物（12c )之次群，其中PG係如上述所 明確說明者 ❹

OH H2NS03Rf (2b) Ο

人 八 %，

Rf (26a )與胺（2b )之反應爲一種醯胺形成程序且可 依照上述程序進行。此反應產生中間產物（26b )，藉由 如上述之標準方法自此（26b )移除胺基保護基。此再產 生所需之中間產物（1 2 c -1 )。起始物質（2 6 a )可經由先 引入N-保護基PG，接著移除基團PG2自上述中間產物（ 12b )製備。 Ο 於一較佳體系中，（26a )與（2b )之反應係經由， 例如：在二異丙基乙胺之存在下，在溶劑（諸如二氯甲烷 或DMF )中以偶合劑（〇- ( 7-氮雜苯並三唑_丨_基）_ 兄#'，#'-四甲鋦六氟磷酸酯（HATU ))處理胺基酸，再

在一種驗（諸如1,8 -二氮雜二環[5·4.0]~)--碳-7-嫌（DBU ))的存在下與（2b)反應完成。或者，26a)與（2b) 偶合亦可在一種鹼（諸如D B U )的存在下，在溶劑（如： THF )中使用羰二咪唑（CDI )，等。另—替換程序 涉及在一種鹼（諸如二異丙基乙胺）的存在下，以（2b) -77 - 201036612 處理胺基酸（2 6 a )，再以偶合劑（諸如苯並三唑-1 -基-氧 基-三-卩比略陡基六氟磷酸鐵（商品爲PyB〇p®)處理，以 引入胺磺酸酯基團。 中間產物（1 2 c -1 )可再與如上述之合適之脯胺酸、 環戊烷或環戊烯衍生物偶合。 P 3構件之合成方法 P 3構件可購得或可根據熟習本技藝之人士已知之方 法製備。這些方法之一顯示於下述反應圖中且其使用單醯 基化之胺’諸如三氟乙醯胺或經B 〇 c保護之胺。 H R3 R3

於上述反應圖中，R與CO基團一起形成Ν-保護基， 尤其是，R爲第三丁氧基或三氟甲基；R3及η係如上述定 義且LG爲脫離基，尤其是鹵素，如：氯或溴。 以強鹼（氫化鈉）處理單醯基化之胺（2 7 a )，接著 ，與試劑LG-C5-S烯基（27b )(尤其是鹵素C5_8烯基） 反應，以形成對應之經保護的胺（27c )。將（27c )去保 護可產生（5b )，此爲構件P3。去保護作用係取決於官 能基R，因此，若R爲第三丁氧基則可以酸（如：三氟醋 酸）處理來將對應之B〇C保護之胺去保護。或者，當R爲 ，如：三氟甲基時，可以鹼（如：氫氧化鈉）移除R基團 -78- 201036612 下述反應圖說明另一種用於製備P3構件之方法，即 ’初級C5-8 Μ基胺之Gabriel合成法’其可經由下述步驟 進行：以鹼（諸如NaOH或KOH)和（27b)(其係如上 述明確說明者）處理酞醯亞胺（28a )，再以旨式齊彳（_ 肼‘一水合物）將中間產物Ν·烯基醯亞胺去保護以產生初 級C 5 _ 8烯基胺（5 b -1 )。

H2N

1.鹼 2- LG (27b) 3.去保護 (5b-1) 在上述反應圖中，η係如上述之定義。 Ρ1’構件之合成方法 Ρ 1 ’構件可此根據熟習本技藝之人士所已知之方法經 由二步驟方法從市售之起始物質製備。首先，以合適之試 劑將異氰酸氯磺醯酯（29a)還原成氯磺醯醯胺（29b )。 然後’在合適之有機溶劑（諸如NMP)中以合適之醇· Rf〇H ( 29c )將氯磺醯醯胺（29b )酯化，以形成對應之胺 @ _酯（2b )，其可容易地藉由結晶化或層析法分離。

例如’但非限制，於一較佳體系中，（29a )轉化成 29b )之反應係經由下列步驟完成：以甲酸處理（29a) -79 - 201036612 ，以使氯磺醯醯胺（29b )還原’再接著以RfOH處理以產 生胺磺酸酯（2b) 。RfOH爲如上述定義之醇’尤其是Rf 爲C3_5環烷基，更特別地，爲環丙醇或1-甲基-1-環丙醇 (其可由熟習本技藝之人士根據已知方法，參考 Krow， G.R., et al. Organic Reactions, 1993, 43; Denis or J.M. e t. al. Synthesis, 1 9 7 2, 1 0，549 and Kulinkovich, O. G., et al. Synthesis, 1991, 3，234所描述之程序及中間產物製備）。 式（I )化合物可依照本技藝已知之官能基轉形反應 轉化成彼此。例如：胺基可爲N-烷基化，硝基還原成胺 基，鹵素原子可交換另一個鹵素。 式（I)或（Π)化合物可依照本技藝已知之用於將三 價氮轉化成其N -氧化物形式之程序轉化成對應之N -氧化 物形式。一般而言，該N_氧化反應可經由將式（I )或（ Π)之起始物質與適當之有機或無機過氧化物反應來進行 。合適之無機過氧化物包含，例如：過氧化氫、鹼金屬或 鹼土金屬過氧化物（如：過氧化鈉、過氧化鉀），合適之 有機過氧化物可包含過氧酸，諸如，例如：過氧苯甲酸或 經鹵素取代之過氧苯甲酸（如：3-氯過氧苯甲酸）、過氧 醇酸（如：過氧醋酸）、烷基過氧化氫（如：第三丁基過 氧化氫）。合適之溶劑爲，例如：水、較低醇類（如：乙 醇，等）、烴類（如：甲苯）、酮類（如：2-丁酮）、鹵 化烴類（如：二氯甲烷）及這類溶劑之混合物。 純立體化學上異構型之式（I )或（II )化合物可經由 應用本技藝已知之程序來取得。非立體異構物可藉由物理 -80 - 201036612 方法’諸如選擇性結晶化及層析技術（如：逆流分佈、液 態層析法，等）分開。 式（I)或（II)化合物可以鏡像體之外消旋混合物形 式取得’其可依照本技藝已知之解析程序彼此分開。式（ 1)或（II)之外消旋化合物（其爲足夠鹼或酸）可分別經 由與合適之對掌性酸、對掌性鹼反應而轉化成對應之非立 體異構鹽型。接著’藉由，例如：選擇性或分級結晶將該 0 非立體異構鹽型分離’並藉鹼或酸將鏡像體自其中釋出。 '種將式（I )或（II )化合物之鏡像體型分開的替換方法 涉及液態層析法，尤其是利用對掌性固定相之液態層析法 。該純立體化學異構型亦可從合適之起始物質的對應之純 立體化學異構型衍生，惟其該反應係以立體特異方式發生 。較佳地，若需要特殊立體異構物，可籍由立體特異性製 備法合成該化合物。這些方法可有利地使用鏡像上純質之 起始物質。 〇 於另一觀點中，本發明關於包含治療上有效量之如此 處明確說明的式（I)或（Π)化合物，或如此處明確說明 之式（I )或（II )化合物的任何次群，以及藥學上可接受 之載體的醫藥組成物。此治療上有效量一詞爲足以預防性 地對抗、穩定或減少受感染個體或處於被感染風險中之個 體的病毒感染（尤其是HCV病毒感染）。再於另一觀點 中，本發明關於製備如此處明確說明之醫藥組成物的方法 ，其包含將藥學上可接受之載體與如此處所明確說明之治 療上有效量之式（I )或（11 )化合物’或如此處所明確說 -81 - 201036612 明之式（I)或（Π)化合物之任何次群的化合物充分混合 〇 因此，本發明之化合物，或其任何次群可調製成用於 投服之不同藥學形式。所有通常用於系統性投服之藥物的 組成物均爲可列舉之合適組成物。爲了製備本發明之醫藥 組成物，將作爲活性成分之有效量的特殊化合物（可選擇 地爲加成鹽型或金屬複合物）與藥學上可接受之載體充分 混合，該載體根據投服所需之製備fouli而有多種形式。 這些醫藥組成物宜爲，尤其是’用於經口、直腸、經皮或 非經腸胃道注射投服之單一劑型。例如：在製備口服劑型 之組成物時可使用任何常用之藥學介質’諸如’例如：在 口服液態製劑（諸如懸浮劑、糖漿、酏劑 '乳狀懸及溶液 )之情況中可使用水、甘醇、油、醇類’等；或者’在粉 末、藥九、膠囊及錠劑之情況中可使用固態載體，諸如澱 粉、糖、高嶺土 '潤滑劑、結合劑、崩散劑’等。由於錠 劑和膠囊容易投服，其代表最有利之口服劑量單位形式， 在該情況中顯然係使用固態藥學載體。在非經腸胃道組成 物方面，該載體通常包含無菌水（至少大部分）’但可包 括其他成分以，如：協助溶解之成分。例如：可製備其中 該載體包含生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理食鹽水溶 液與葡萄糖溶液之混合物的注射液。可使用合適之液態載 劑' 懸浮劑，等的情況中亦可製備注射懸浮液。亦包括欲 在馬上使用前轉化成液態製劑的固態載劑。於適合經皮投 服之組成物中，該載體可選擇地包含滲透增進劑及/或合 -82- 201036612 適之溼潤劑’其可選擇地與小部分之任何性質的合適添加 • 劑（該添加劑不會在皮膚上引入明顯之有害作用）組合。 本發明之化合物亦可藉由本技藝所使用之方法和調製 劑經口吸入或吹氣來投服。因此，一般而言，本發明化合 物可以溶液、懸浮液或乾燥粉末形式投予肺部，宜爲溶液 。任何經硏發用於經口吸入或吹氣來投遞溶液、懸浮液或 乾燥粉末之系統均適合用於投服本發明化合物。 0 因此’本發明亦提供適用於透過嘴巴吸入或吹氣來投 服之醫藥組成物，其包含式（I )或（11 )化合物及藥學上 可接受之載體。較佳地，本發明化合物係以霧化或氣溶膠 化劑量吸入溶液來投服。 將前述醫藥組成物調製成容易投服且劑量均勻之單位 劑型特別有利。此處所使用之單位劑型係指適合作爲單一 劑量之物理上不連續的單位，各單位含有計算出之可產生 療效之預定量的活性成分與所需之藥學載體。這類單位劑 Q 型之實例爲錠片（包括有刻痕或經塗覆之錠片）、膠囊、 藥九、栓劑、粉末小袋、薄片、注射液或懸浮液，等，及 其分隔之複數形式。 式（I)或（II )化合物顯示出抗病毒性質。可使用本 發明之化合物及方法治療之病毒感染及其相關疾病包括由 HCV及其他致病性黃病毒引起之感染，諸如黄熱病、登革 熱（第1 -4型）、聖路易斯腦炎、日本腦炎、摩雷谷（ Murray valley )腦炎、西尼羅病毒及 Kunjin病毒。與 HCV相關之疾病包括進行性肝纖維化、導致硬化之發炎及 201036612 壞死、末期肝病及HCC ;在其他致病性黃病毒方面，該造 成之疾病包括黄熱病、登革熱、出血熱及腦炎。再者，本 發明之多種化合物具有對抗H C V突變株之活性。此外， 本發明之多種化合物顯示出有利之藥物動力學變化形廓且 在生物可利用性方面具有吸引人之性質，包括可接受之半 哀期、AUC (曲線下面積）和峰値，並缺乏不利之現象， 諸如不充分之快速攻擊和組織保留。 由於其抗病毒性質’尤其是其抗HCV性質，式（I) 或（II)化合物’或彼之任何次群、先驅藥物、Ν_氧化物 、加成鹽、季胺、金屬複合物及立體化學異構型可用於治 療經歷病毒感染（尤其是HCV感染）之個人並用於預防 這些感染。一般而言，本發明化合物可用於治療受病毒（ 尤其是黃病毒’諸如HCV)感染之溫血動物。 因此’本發明化合物或其任何次群可作爲藥物。該作 爲藥物之用途或治療方法包含系統投予受病毒感染之個體 或易受病毒感染之個體可有效對抗與病毒感染（尤其是 HCV感染）相關之病況的量。 本發明亦關於本發明化合物或其任何次群於製備用於 治療或預防病毒感染（尤其是HCV感染）之藥物上的用 途。本發明進一步關於用於治療受病毒（尤其是HCV )感 染或處於被病毒感染風險中之溫血動物的方法，該方法包 含投服抗病毒有效量之如此處明確說明之式（I )或（II ) 化合物，或如此處明確說明式（I )或（11 )化合物的任何 次群。 -84 - 201036612 組合療法 ' 本發明之一或多種化合物與一或多種額外之藥學活性 劑的組合可用於執行本發明，以治療具有H C V感染之人 。用於治療H C V感染之有用的活性治療劑包括干擾素、 利巴韋林或其類似物、H C V N S 3蛋白酶抑制劑、α -葡糖苷 酶1抑制劑、肝保護劑、H C V N S 5 Β聚合酶之核苷或核苷 酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑、HCV 0 N S 5 Α抑制劑、T LR- 7激動劑、親環素（cy c 1 〇philiη )抑 制劑、HCV IRES抑制劑、及藥物動力學增進劑。 更具體地說，其他用於治療HCV之活性治療成分或 作用劑包括： (1)選自如下群體之干擾素：聚乙二醇化之rIFN_ a2b ( PEG-Intron )、聚乙二醇化之 rIFN-a2a(Pegasys) 、rIFN-a2b ( Intron A ) 、r IF N - a 2 a ( Ro f e r ο η - A )、干擾 素 α ( MOR-22 、 OPC-18 、 Alfaferone 、 Alfanative 、 Multiferon ' subalin )、干擾素歐法康-1 ( interferon alfacon-1) (Infergen)、干擾素 a-nl(Wellferon)、干 擾素 α-η3 ( Alferon)、干擾素 β ( Avonex，DL-8234 )、 干擾素-ω ( omega DUROS ’ Biomed 5 1 0 )、歐比干擾素〇1-2b ( a 1 b i n t e r f e r ο η α - 2 b ) ( Albuferon) ' IF N - a 2 b XL、 BLX-883 ( Locteron ) 、D A - 3 0 2 1、糖基化之干擾素 a-2b (AVI-005) 、PEG-Infergen、聚乙二醇化之干擾素 λ-1( 聚乙二醇化之IL-29)、白蛋白干擾素（belerofon)及彼 等之混合物； -85- 201036612 (2 )選自如下群體之利巴韋林及其類似物：利巴韋 林（Rebetol，Copegus)、泰利巴韋林（taribavirin)( Viramidine)及其混合物； (3 )選自如下群體之HCV NS3蛋白酶抑制劑：波西 普維爾（boceprevir ) (SCH-503034，SCH-7)，泰勒普維 爾（telaprevir) ( VX-950 ) ，TMC-43 5350 > BI- 1 3 3 5，BI- 1 230，MK-7009，VBY-376，VX-500，BMS-790052，BMS-605339，PHX-1 766，AS-101，YH-5258，YH5530，YH553 1 ，：[TMN-191及其混合物； (4) 選自如下群體之α-葡糖苷酶1抑制劑：塞哥西 維（celgosivir ) ( MX-3253 )，米利托（Mig 1 itο 1 ) ，UT- 23 IB及其混合物； (5) 選自如下群體之肝保護劑：IDN-6556’ ME 3738 ，LB-84451，西利畢林（silibilin) ，MitoQ 及其混合物； (6) 選自如下群體之HCV NS5B聚合酶的核苷或核 苷酸抑制劑：R1626’ R7128 (R4048) ’ IDX184’ IDX-102 ，：BCX-4678，維洛匹西他賓（valopicitabine) (NM-283) ，MK-0608及其混合物； (7 )選自如下群體之HCV NS5B聚合酶之非核苷抑 制劑：PF-868554，VCH-759 ’ VCH-916 ’ JTK-652，MK-3 2 8 1 ， VBY-708 ’ VCH-222 ， A848 83 7 ' ANA-5 98 ， GL60667 ， GL59728 ， A-63890 ， A-48773 ， A-48547 ， BC-2329，VCH-796 內布維(nesbuvir ) ，GSK625433，BILN- 1941，XTL-2125，GS-9190 及其混合物； -86- 201036612 (8)選自如下群體之HCV NS5A抑制劑：AZD-2836 • (A-831) ，A-689及其混合物； (9 )選自如下群體之TLR-7激動劑：ANA-975，SM-3603 20及其混合物； (10 )選自如下群體之親環素抑制劑：DEB 10-025， SCY-63 5，NIM8 1 1及其混合物； (1 1 )選自如下群體之HCV IRES抑制劑·· MCI-067 〇 (12 )選自如下群體之藥物動力學增進劑：BAS-100 ，SPI-452，PF-4194477，TMC-41629，羅紅黴素（ roxythromycin)及其混合物；及 (13)選自如下群體之用於治療HCV的其他藥物： 胸腺肽 α-l (Thymosin alpha-1) ( Zadaxin )、硝哗尼特 (nitazoxanide ) ( Alinea，NTZ ) 、BIVN-401 ( virostat )’ PYN-17 ( altirex ) ，KPE02003002，actilon ( CPG- Q 10101 ) ，KRN-7 000，西瓦瑟（civacir) ，GI-5005，XTL- 6 8 65，BIT225，PTX-111，ITX2865，ΤΤ-03 3 Ϊ > ANA 97 1 ’ NOV-205，他瓦辛（tarvacin ) ，EHC-18，VGX-410C， EMZ-702，AVI 4065，BMS-650032，BMS-791325，巴維普 單抗（Bavituximab ) ，MDX-1106 ( ONO-453 8 )，歐谷法奈 (Oglufanide) ，VX-497 ( merimepodib)及其混合物； 因此’於另一較佳體系中，本發明提供一種組合醫藥 組成物，其包含： a)本發明化合物或其藥學上可接受之鹽；及b)可有 201036612 效治療HCV之第二種藥學活性劑（或其藥學上可接受之 鹽）。 於另一較佳體系中，本申請案提供用於治療HCV感 染之方法，其中該方法包含共同投予有此需要之人類治療 上有效量之本發明化合物，及一或多種此處所描述之可有 效治療HCV之額外的活性劑。 在實行本發明之此觀點時，本發明化合物及該一或多 種額外之活性劑的量通常爲個別治療性，但其係在本發明 中關於本發明化合物（稱爲“該化合物”）之量的範圍內 ，且該一或多種額外之治療劑本身爲亞治療性，但本發明 化合物與該一或多種額外之治療劑的組合爲治療性。 共同投服本發明化合物與一或多種其他活性劑通常係 指同時或依序投服該化合物及一或多種其他活性劑，從而 使該化合物及一或多種其他活性劑均存在於患者體內。同 時投服該化合物及一或多種額外之治療劑可經由，如：將 該化合物與一或多種額外之治療劑混合在單一劑型（諸如 錠片或注射液）中。再者，例如，同時投服該化合物及一 或多種額外之治療劑可經由將該化合物與至少一種其他治 療劑共同包裝（如：包裝在罩板中），如此，患者可移出 並食入該化合物及其他治療劑之個別劑量。 共同投服包括在投服一或多種其他活性劑之前或後投 服該化合物之單位劑量，例如：在投服一或多種其他活性 劑之數秒、數分鐘或數小時內投服該化合物。例如，可先 投服該化合物之單位劑量，再在數秒或數分鐘內投服一或 -88 - 201036612 多種其他活性劑之單位劑量。或者，可先投服一或多種其 ^ 他活性劑之單位劑量，再在數秒或數分鐘內投服該化合物 之單位劑量。在某些情況中，先投服該化合物之單位劑量 ，經過數小時（如：1 -1 2小時）後再投服一或多種其他活 性劑之單位劑量可能較有利。在其他情況中，先投服一或 多種其他活性劑之單位劑量，經過數小時（如：1 -1 2小時 )後再投服該化合物之單位劑量可能較有利。 0 再於另一較佳體系中，本申請案提供本發明化合物或 其藥學上可接受之鹽於製備用於治療HCV感染之藥物上 的用途。 一般而言，考量之抗病毒有效日劑量將爲〇.〇1毫克/ 公斤體重至500毫克/公斤體重，更宜爲0.1毫克/公斤體 重至50毫克/公斤體重。所需劑量可能適合在一天中之適 當間隔時間以2、3、4或更多分次劑量之形式投服。該分 次劑量可調製成單位劑型，例如：每單位劑型含有1至 Q 1 000毫克，尤其是5至200毫克之活性成分。 如熟習本技藝之人士所熟知，投服之確實劑量及頻率 係取決於所使用之式（I)或（Π)的特殊化合物，治療之 特殊病況、治療之病況的嚴重性、該特殊患者之年齡、體 重、性別、病症之程度及患者大致之生理狀況，以及該個 人可能服用之其他藥物。再者，很明顯的，該有效之日劑 量可根據受治療之個體的反應及/或根據開立本發明化合 物之處方的醫師之評估而降低或增加。因此，上述之有效 的曰劑量僅爲指導原則。 -89 - 201036612 品，其包含 酶的組成物 C型肝炎病 II)化合物 於本發明之一種較佳體系中係提供一種製 可有效治療HCV感染或抑制HCV之NS3蛋白 :包裝物質，其包含指示該組成物可用來治療 毒感染之標示；其中該組成物包含式（I)或（ ，或其任何次群，或如此處所描述之組合。 【實施方式】 下列實例係欲說明而非限制本發明。 胺磺酸1-甲基環丙酯之製備方法

根據先前發表之程序（Synthesis 1991，3, 1 -甲基-環丙醇。使用該操作程序之替換程序來 將不欲有之副產品減至最少。以酸將該反應淬 離出之有機層在矽石上之鹼性氧化鋁及P D C (丨 劇烈攪拌1 〇分鐘。然後，加入M g S Ο 4以進一 機層並將混合物通過矽膠塞過濾。移除溶劑後 稍黃液體可直接用於下列酯化作用中，不需進一 在配備回流冷凝器之三頸圓底瓶內塡入氯 酯（5.25毫升’ 0.06莫耳）並將其冷卻至〇。〇 2_25毫升’ 〇·〇6莫耳）一滴滴地加入其中並快 觀察到氣體快速釋出。當甲酸完全加入後，令 室溫。2小時後’將所產生之含有固態胺磺醯 冷卻至〇 °C並經由外加之漏斗將溶解在Ν Μ ρ ( 2 234 )合成 改良產量並 冷後，將分 裝塡2 0 % ) 步乾燥該有 ，該殘餘之 -步純化。 磺醯異氰酸 。將甲酸（ 速攪拌，可 反應回暖至 氯之反應瓶 5毫升）中 -90 - 201036612 之1-甲基環丙醇（2克，〜0·〇2莫耳）一滴滴地加入其中 < 。令反應回暖至室溫。攪拌3小時後，將反應混合物倒入 飽和氯化鈉冷水溶液（120毫升）中並以EtOAc萃取之。 移除分離出之有機溶劑後，將粗產物在矽上藉由管柱層析 法（35%EtOAc/己烷）純化以提供胺磺酸1-甲基環丙酯（ 1.6 克，53%) : 'H-NMR ( CDC13，300MHz ) d 4.83 ( bs， 2H ) ，1.70(s，3H) ，1.32(m，2H) ，0.68(m，2H) o (1R,2S) -1-胺基-2-乙烯基環丙羰基-胺磺酸 1-甲基環丙 酯氫氯酸鹽之製備方法

q 步驟1: (1R，2S) -[2 -乙烯基-1-(1-甲基環丙氧基磺醯胺 基羰基）環丙基]-胺基甲酸第三丁酯

將胺磺酸 1-甲基環丙酯（〇.328克，2.20毫莫耳）、 HATU ( 1.85 克，4.84 毫莫耳）及 DIPEA(3.8 毫升，22 毫莫耳）加入在CH2C12(22毫升）中之（1R,2S) -1-第三 丁氧擬基胺基-2-乙嫌基-環丙竣酸（Wang, et al. -91 - 201036612 W02003/099274 ； 1.00克，4.40毫莫耳）之溶液中。在以 CH2C12稀釋前將反應混合物在室溫下攪拌3天。以HC1 水溶液（1Μ )清洗溶液二次，並以鹽水清洗一次。以 CH2C12反向萃取水層。將有機層合倂，在Na2S〇4上乾燥 ，並在真空中濃縮之。藉由管柱層析法（20— 1 00% EtOAc/己烷）將粗胺磺酸酯純化以提供（1R，2S ) -[2-乙烯 基-1-(1-甲基-環丙氧基磺醯胺基-羰基）-環丙基]-胺基甲 酸第三丁酯（1 .39 克，88% ) ： ( LC/MS ： m/z 3 82.9 (M + Na)+。ifi-NMR ( CDC13，400MHz) d 5.64-5.52 ( m， 1 H ) ，5.32-5.28 (m，2H) ，5.17(dd，lH) ，2.14(q， 1 H ) - 1 .89 ( dd > 1 H ) ，1.69(s，3H) ，1.48(s，9H) ，1.34-1.28 (m，3H) ，0.68-0.64 (m，2H)。 步驟2: (1R,2S)-1-胺基-2-乙烯基環丙羰基）胺磺酸 1-甲基-環丙酯氫氯酸鹽 將在二噚烷中之4 Μ H C1 ( 1 1毫升，4 4毫莫耳）慢慢 加入在CH2C12(4.5毫升）中之（ir，2S) -[2 -乙烯基-1-( 1-甲基-環丙氧基磺醯胺基-羰基）-環丙基]-胺基甲酸第三 丁酯（0.799克，2.21毫莫耳）中。3小時後，在真空中 去除揮發劑以定量產生（1R,2S) -1-胺基-2 -乙基環丙羰 基-胺磺酸1-甲基-環丙酯氫氯酸鹽，其可用於接下之偶 合中，不需進一步純化。 生物檢定 * 92 - 201036612 NS3酶催化效力：將純化之ns3蛋白酶與NS4A肽複 合’再與化合物之系列稀釋液（使用D M S Ο作爲溶劑）一 @培育°加入經雙重標示之肽受質來開始反應並測量所產 生之螢光動態增加。完成速率數據之非線性迴歸以計算 I C 5 〇 °先測試對抗基因型1 b蛋白酶之活性。根據所得之對 抗基因型1 b的效力可測試其他基因型（〗a、2a、3 )及/或 抗蛋白酶抑制劑之酶（D168Y、D168V或A156T突變株） 0 。在所有檢定期間均使用BILN-206 1作爲對照組。在此檢 定中評估本發明之代表性化合物並發現其通常具有少於約 1 μ m 之 IC 5 〇 値。 複製子效力及細胞毒性：以化合物之系列稀釋液（使 用 DMSO作爲溶劑）處理 Huh-luc細胞（穩定複製 Bartenschlager 之 I3 8 9 1 uc-ubi-neo/NS3-3’/ET 基因型 lb 複 製子）72小時。藉生物發光法測量複製子複本數並完成非 線性迴歸以計算EC5Q。利用 Promega CellTiter-Glo細胞 Q 生存力檢定來分析以相同之藥物稀釋液處理之相同分析盤 的細胞毒性。根據所得之對抗1 b複製子的效力可測試對 抗基因型la複製子及/或具抑制劑抗性之編碼D168Y或 A156T突變株的複製子之化合物。在所有檢定期間均使用 B ILN - 2 0 6 1作爲對照組。在此檢定中評估本發明之代表性 化合物並發現其通常具有少於約5 // m之EC5G値。 血清蛋白質對複製子效力之作用 在補充以生理學濃度之人類血清白蛋白（40毫克/毫 升）或a _酸糖蛋白（1毫克/毫升）的正常細胞培養基質（ -93- 201036612 DMEM+10%FBS )中進行複製子檢定。將有人類血清蛋白 存在時之EC5Q與正常基質中之EC5Q相比較以測定效力之 倍數變動。 酶催化之選擇性：在各酶之各別受質的Km測定哺乳 動物蛋白酶（包括豬胰彈性蛋白酶、人白血球彈性蛋白酶 、蛋白酶3及組織蛋白酶D )的抑制情形。將各酶之1C 50 與以NS3 lb蛋白酶取得之IC5〇相比較以計算選擇性。本 發明之代表性化合物顯示出活性。 Μ T - 4細胞之細胞毒性：以化合物之系列稀釋液處理 ΜΤ-4細胞 5天。處理期結束時利用 Promega CellTiter-

Glo檢定來測量細胞生存力並完成非線性迴歸以計算CC50 〇 與EC5()之細胞相關的化合物濃度：將Huh_luc培養 與等於EC5〇之濃度的化合物一起培育。在數個時間點（ '*'1% 0 - 7 2小時），以冷基質清洗細胞二次並以8 5 %乙腈萃取之 ;亦萃取各時點之基質樣本。藉LC/MS/MS分析細胞和基 質萃取物，以測定各分液中之化合物的莫耳濃度。本發明 之代表性化合物顯示出具有活性。 溶解度及穩定度：取出一份1 〇mM DMS0貯存溶液並 將化合物在測試基質溶液（PBS ’ PH7.4及0.1N HC1 ’ ΡΗ1_5)中製備成最終濃度爲ΙΟΟμΜ，使DMSO之總濃度 爲1 %以測定溶解度。將測試基質溶液在室溫下培育1小 時並一邊搖動。然後，將溶液離心並在Η ρ L c /υ ν上分析 回收之上清液。比較在界定之測試溶液中所偵測到之化合 -94 - 201036612 物量與在相同濃度之DMSO中偵測到的量，以計算溶解度 。在37°c與PBS —起培育1小時後亦測定化合物之穩定 度。 在經冷凍保存之人類、狗和大鼠肝細胞中之穩定度： 將各化合物在37t，肝細胞懸浮液（每槽100微升， 8 0,000細胞）中培育1小時。將經冷凍保存之肝細胞在不 含血清之培育基質中重構成。將懸浮液轉移入9 6槽盤（ 50微升/槽）中。將化合物在培育基質中稀釋成2 μΜ，再 將其加入肝細胞懸浮液中以開始培育。開始培育後之0、 10、30及60分鐘時採取樣本並以在90%乙腈/10%水中之 0.3%甲酸之混合物將反應淬冷。利用LC/MS/MS分析各樣 本中之化合物的濃度。將濃度-時間數據與單相指數公式 擬合以測定肝細胞懸浮液中之化合物消失的半衰期。亦將 數據按比例放大以代表固有之肝清除率及/或總肝清除率 〇 來自人類、狗和大鼠之肝S9分液中之穩定度：將各 化合物在37°C，S9懸浮液（5 00微升，3毫克蛋白質/毫升 )中培育至多1小時（n = 3 )。將化合物加入S 9懸浮液中 以開始培育。開始培育後之〇、10、30及60分鐘時採取 樣本。利用LC/MS/MS分析各樣本中之化合物的濃度。將 濃度·時間數據與單相指數公式擬合以測定S9懸浮液中之 化合物消失的半衰期。

Caco-2滲透率：經由合約商之服務（Absorption S y s t e m s , E X t ο η，P A )分析化合物。以隱蔽方式將化合物 -95 - 201036612 提供給合約商。前向（A至B)及逆向（B至A)滲透率 均測量。令Caco-2單層在12槽經膠原蛋白塗覆之Costar Transwell®盤中之微孔聚碳酸酯膜上長至融合。將化合物 給至頂部以測量前向滲透率（A至B )，給至底部側邊以 測量逆向（B至A )滲透率。將細胞在3 7 °C，5 % C Ο 2之潮 溼培養箱中培育。在培育開始及培育後之1及2小時自接 受室取出一份200微升並以新鮮分析緩衝劑取代之。以 LC/MS/MS測定各樣本中之化合物的濃度。計算視滲透率 (apparent permeability ) ，P app ° 血漿蛋白質結合作用： 藉由平衡透析測量血漿蛋白質結合作用。將各化合物 攙入空白血漿中，使最終濃度爲2μΜ。將攙有化合物之血 漿及磷酸鹽緩衝劑置於收集之透析細胞的反側，然後將其 在3 7 t水浴中慢慢旋轉。在培育結束時，測定血漿及磷酸 鹽緩衝劑中之化合物濃度。利用下列公式計算未結合之百 分比：

其中Cf及Cb分別爲測定出之透析後之緩衝劑及血漿 濃度的游離和結合濃度。 CYP450之變化形廓： 將各化合物與5種重組之人類CYP450酶（包括 CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4、CYP2D6 及 CYP2C 1 9 )各在 有或無NADPH之存在下培育。在培育開始及培育開始後 -96- 201036612 之5、15、30、45及60分鐘自培育混合物中取出 ‘ 樣本。藉LC/MS/MS測定培育混合物中之化合物的 經由與培育開始時之採樣相比較來計算培育後各時 之化合物的百分比。 大鼠、狗、猴子及人類血漿中之穩定度： 將化合物在3 7 °C，血漿（大鼠、狗、猴子或人 培育至多2小時。將化合物加入血漿中使最終濃度 ^ 10微克/毫升。在加入化合物後之〇、5、15、30、 〇 ' 120分鐘時採取一份樣本。藉由LC/MS/MS測量化 主要代謝物在各時間點之濃度。 所有刊物、專利和專利文件均納爲此處之參考 如同其個別被納爲參考資料。本發明已參考不同之 較佳體系及技術描述。然而，需了解，本發明可做 化及修改但仍維持在本發明之精神及範圍內。 〇

/-V-T -b / - 一系列 濃度。 點剩餘 類）中 爲1至 60及 合物及 資料， 特殊和 一些變

Claims (1)

1. 201036612 七、申請專利範圍： 1 . 一種式（I )之化合物、彼之Ν-氧化物、鹽或立體 異構物， Het1 I MM I XX

   其中各虛線（由----表示）代表選擇性雙鍵； X爲N、CH且當X帶有雙鍵時，其爲C; R1 爲-NH-S02(0Rf); R2爲氫，且當X爲C或CH時，R2亦可爲（^_6烷基 > R3爲氫、Ci.6烷基、Ch6烷氧基Cu烷基、C3_7環院 基； R4爲芳基或Het ; η 爲 3、4、5 或 6 ; 在結構（I )之化合物中，帶有4個取代基且包括至 少一個連結氫之鍵的碳原子可選擇地有一或多個氫原子被 鹵素取代，其中該鹵素可爲F、Cl、Br或I，宜爲F; -98- 201036612 R5代表鹵素、（^_6烷基、羥基、烷氧基、多鹵 ‘ Cm烷基、苯基或Het ; R6代表C,-6烷氧基、二甲胺基或單-或二-Ci.6烷胺基 ;爲基團或基團之一部分的芳基’此芳基爲可選擇地被1 、2或3個選自下列之取代基取代的苯基或萘基：鹵素、 經基、硝基、氨基、竣基、Ci-6院基、C]_6垸氧基、Ci-6 院氧基Ci_6院基、Ci.6院象基、fet基、卓-或~~>-Ci.6院胺 〇 基、疊氮基、巯基、多鹵C丨-6烷基、多鹵C,_6烷氧基、 c3_7環烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡哄基、4-CL6 烷基六氫吡哄基、4-(^_6烷羰基六氫吡哄基及嗎啉基；其 中該嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地被一或二個烷基取 代； 爲基團或基團之一部分的Het爲5或6員之飽和、部 分不飽和或完全不飽和之雜環，其含有1至4個各自獨立 選自氮、氧或硫之雜原子，該雜環可選擇地與苯環縮合’ Q 其中該整個Het可選擇地被i、2或3個各自獨立選自如 下群體之取代基取代：鹵素、經基、硝基、氰基、羧基、 Cu垸基、Cw6院氧基、Cu院氧基Ci-6院基、Cl-6院故 基、胺基、單-或二-Cu烷胺基 '疊氮基、锍基、多鹵Cl-6 夫兀基、多鹵Ci·6院氧基、c3_7環院基、卩比略陡基、六氣口比 啶基、六氫吡畊基、-6烷基六氫批哄基、（Cu烷羰 基六氫吡哄基及嗎啉基；其中該嗎啉基及六氫吡B定基可選 擇地被1或2個C,.6烷基取代； Rf 爲 A3 ; -99- 201036612 Het1爲雜環或芳基且可選擇地被至多2個Het及至多 5個獨立選自R4、R5或R6之基團取代； Μ Μ爲C Ο或鍵； XX 爲 Ο、ΝΗ、N ( Cw 烷基）、鍵或 CH2 ; A3係獨立選自PRT、Η、-OH、-C(0)0H、氰基、烷基 、烯基、炔基、胺基、醯胺基、亞醯胺基、亞胺基、鹵素 、CF3、CH2CF3、環烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基 、芳氧基、雜環、-C(A2)3、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)A2-、 -C(0)0A2-、-0(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、 -CHaPCY^iA^COA2) ' - C Η 2 P (Y 1) (A2) (N (A2) 2) ' -CH2P(Y')(0A2)(0A2) ' -OCHaPiY^iA^COA2) ' -OCH2P(Y')(A2)(OA2) ' -OCH2P(Y')(A2)(N(A2)2) ' -C(0)OCH2P(Y')(〇A2)(OA2) ' -C(0)OCH2P(Y，)(A2)(OA2) ' -C(0)0CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2) ' -CH2P(Y')(OA2)(N(A2)2) ' -OCHzPiY^COA^iNCA^a) ' -C(0)0CH2P(Y1)(0A2)(N(A2)2) ' -CH2P(Y,)(N(A2)2)(N(A2)2) > -C(0)0CH2P(Yi)(N(A2)2)(N(A2)2) ' -OCFhPiY^iNiAqaMNiA2；^)、-(CH2)m-雜環、 -(CH2)m-C(0)0 烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0 烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(0)-〇.院基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)〇-烷基、 SRr、S(0)Rr、S(0)2Rr或烷氧基芳基胺磺酸酯， 其中各A3可選擇地被1至4個下述取代基取代 -100- 201036612 -R111 ' -P(Y')(OA2)(OA2) ' -P(Y')(OA2)(N(A2)2) ' 1 -P(Y')(A2)(OA2) > -P(Y1)(A2)(N(A2)2)^ Ρα'ΚΝίΑΖΗΗϊ^Α2；^)、-C( = 0)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯 基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷基、芳基磺醯胺、芳 基烷基磺醯胺、芳氧基磺醯胺、芳氧基烷基磺醯胺、芳氧 基芳基磺醯胺、烷基磺醯胺、烷氧基磺醯胺、烷氧基烷基 磺醯胺、芳硫基、-(CH2)m雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基、-A 0(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-烷基 Ο 、-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、-(CH2)m-0-C(0)-0-環烷基、-n(h)c(ch3)c(o)o-烷基或烷氧基芳基磺醯胺，其可選擇地 被R111取代； A2係獨立選自PRT、Η、烷基、烯基、炔基、胺基、 胺基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基 、雜芳基、雜環、烷基磺醯胺或芳基磺醯胺，其中各Α2 可選擇地被Α3取代； Q R111係獨立選自Η、烷基 '烯基、炔基、芳基、環烷 基、雜環、鹵素、齒烷基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基 、-C(0)NHS(0)2-或- S(〇h-，其可選擇地被一或多個Α3取 代； Y1 係獨立爲 Ο、S、Ν(Α3)、Ν(0)(Α3)、N(OA3)、 N(〇)(OA3)或 N(N(A3)(A3)); m爲0至6 ; r爲0至6。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有結構（II -101 - 201036612 R5

   (Π) 其中AA係獨立爲N或CH。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係 如式（I-c) 、 （I-d)或（I-e):

   4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其 中R4係選自苯基、吡啶-4-基、 -102- 201036612

   其中R4a係各自獨立爲氫、鹵素、Cl-6烷基、胺基或 單-或二-C^6烷胺基。 5 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其 中R5爲甲基、乙基、異丙基、第三丁基、氟、氯或溴； 且R6爲甲氧基。 6·如申請專利範圍第丨至3項中任一項之化合物，其 中η爲4或5。 7.如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其 中R3爲氫或Cu烷基，尤其是R3爲氫或甲基。 8 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其 0 中R4爲下列基團

   其中，當可能時，氮可帶有R4a取代基或連接該分子 之剩餘部分；在任何R4取代基中之各R4a可選自如申請專 利範圍第1項所指之Het上可能的取代基。 9 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物’其 -103- 201036612 中R4係選自如下群體：

   其中各R4a係氫、鹵素、C!_6烷基、胺基或單-或二-C 6烷胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡畊 基、4-C I _6烷基六氫吡哄基；其中該嗎啉基及六氫吡啶基 可選擇地被1或2個C , _6烷基取代。 1 0 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物， 其中R6爲甲氧基。 1 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物

   其中Rf爲A3。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 -104- 201036612

   其中R99爲Η、甲基、C2_8烷基、C2_8鹵烷基或Cm 烷氧基。 1 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 爲·

   其中Rf爲A3。 1 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 -105- 201036612

   其中R99爲Η、甲基、C2.8烷基、C2-8鹵烷基或Ci.6 烷氧基。 1 5 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物， 其不爲N-氧化物或鹽。 16. —種醫藥組成物，其包含載體及作爲活性成分之 抗病毒有效量的如申請專利範圍第1至1 5項中任一項之 化合物或彼等之組合。 1 7 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物， 其係作爲藥物。 1 8 —種如申請專利範圍第1至1 5項中任一項之化合 物或彼等之組合於製造供抑制HCV在溫血動物體內複製 的藥物上之用途。 1 9 ·如申請專利範圍第1 8項之用途，其進一步包含用 於治療HCV感染之治療劑。 20.—種製備如申請專利範圍第1至丨5項中任一項之 化合物的方法’其中該方法包含： (a )製備其中介於c 7與C 8間之鍵爲雙鍵的式（I ) -106- 201036612 化合物（其爲式（I-i )化合物），此係藉由在C7與C8 間形成雙鍵，尤其是經由烯烴複分解反應（metathesis reaction )並同時依下述反應圖所示之環化成大環：

   其中在上述及下述反應圖中，r9代表Het1或下示之 基 G R5

   R4 (b)藉由埋原式（u)化合物中的C7_C8雙鍵，使 式（I-i)化合物轉化成其中該大環中介於C7與 連結爲單鍵之S ( I )化合物，即式（㈠）化合物 C8間之

   -107 - 201036612 (C )如示於下述之反應圖，經由使中間產物（2a ) 與胺磺酸化物（2b )形成醯胺鍵，製備式（I )化合物， 該化合物係如式（Ι-k-l )所示，其中G代表下述基團： .R9

   (a), f f 个〆 - Λ4, 〇 Η 〇 (2b) (1-k-l) .Rf G-COOH + h2N (2a) (d )從對應之氮經保護的中間產物（3 a )製備式（I )化合物（其中R3爲氫），該化合物係如式（I-1 )所示 ，其中P G代表氮保護基：

   間產物（4b )反應： -108- 201036612

   其中在化合物（4b)中之Y代表羥基或脫離基；當γ Ο 代表羥基時，該化合物（4a)與（4b)之反應爲光延（ Mitsunobu)反應；當Y代表脫離基時，該化合物（4a) 與（4b )之反應爲取代反應； (f )經由官能基轉形反應，使式（〗）化合物彼此轉 化；或 (g )經由使式（I )化合物之游離型與酸或鹼反應以 製備鹽。 2 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，宜中r f爲η、 〇 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或環烷基，該Rf可選 擇地被一或多個Rg取代； Rg係各自獨立爲Η、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基 、氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、 NRhRi、-C( = 0)NRhRi或- C( = 〇)〇Rd，其中各芳基和雜芳基 可選擇地被一或多個下述取代基取代：烷基、鹵素、羥基 、氰基、硝基 '胺基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯氧基、鹵 烷基及鹵烷氧基；其中Rg2各烷基可選擇地被一或多個 鹵素、烷氧基或氰基取代； -109 - 201036612 Rh及Ri係各自獨立爲Η、烷基或鹵烷基； 且 爲H、（Cmo)烷基或芳基，其可選擇地被一或多 個鹵素取代。 22.如申請專利範圍第2項之化合物，其中以爲H、 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或環烷基，該Rf可選 擇地被一或多個Rg取代； Rg係各自獨立爲Η、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基 、氯基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、 NRhRl' 或-C( = 0)0Rd，其中各芳基和雜芳基 可選擇地被—柿 或多個下述取代基取代：烷基、鹵素、羥基 ' 氯基 ' 石肖甚 '胺基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯氧基、鹵 犬兀基及鹵院氧_ · 、 … g之各烷基可選擇地被一或多個鹵素、烷氧基 或氰基取代； 尺>»及Rj俾；々< ^ 矛、各自獨爲Η、烷基或幽烷基； 且 Rd 爲 η、 r 0 、 烷基或芳基，其可選擇地被— 個鹵素取代。 4多 _申靖專利範圍第

   可選 刊軸圍弟3項之化合物，其中Rf爲H、 雜芳基或環烷基，該Rf可遷 烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基 _、芳基、雜芳基、烷氧基、 -110 - 201036612 NRhRi、-C( = 0)NRhRi或-C( = 〇)〇Rd，其中各芳基和雜芳基 ' 可選擇地被一或多個下述取代基取代：烷基、鹵素、羥基 、氰基、硝基、胺基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯氧基、鹵 烷基及鹵烷氧基；其中Rg之各烷基可選擇地被一或多個 鹵素、烷氧基或氰基取代； Rh及Ri係各自獨立爲Η、烷基或鹵院基； 且 q R〇爲H、 （C^o)烷基或芳基，其可選擇地被一或多 個鹵素取代。 24·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中Rf爲Η、 院基、稀基、炔基、芳基、雜芳基或環烷基，該Rf可選 擇地被一或多個Rg取代； Rg係各自獨立爲η、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基 、氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、 NRhRi' ，其中各芳基和雜芳基可選擇地被一 〇或多個下述取代基取代：烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基 '月女》'院氧基、烷氧羰基、烷醯氧基、幽烷基及鹵烷氧 基； Rh及Ri係各自獨立爲Η、烷基或鹵烷基。 2 5 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中Rf爲Η、 h基、稀基、炔基、芳基 '雜芳基或環烷基，該Rf可選 擇地被一或多個Rg取代； Rg係各自獨立爲Η、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基 、氰基、芳硫基' 環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、 -111 - 201036612 卜oeUhi，其中各芳基和雜芳基可選擇地被一 或多個下述取代基取代：烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基 、胺基、院氧基、烷氧羰基、烷醯氧基、鹵烷基及鹵烷氧 基； Rh及Ri係各自獨立爲Η、烷基或鹵烷基。 2 6 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中R f爲η、 院基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或環烷基，該Rf可選 擇地被一或多個Rg取代； Rg係各自獨立爲Η、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基 、氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、 NRhRi ^ -C( = 0)NRhRi , 其中各芳基和雜芳基可選擇地被一或多個下述取代基 取代：烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、烷氧基、 烷氧羰基、烷醯氧基、鹵烷基及鹵烷氧基； Rh及Ri係各自獨立爲Η、烷基或鹵烷基。 2 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf爲烷基 、芳基、環烷基，該Rf可選擇地被一或多個獨立選自烷 基、鹵素、-C( = 0)0Rd或三氟甲基之Rg取代，其中Rg之 各烷基可選擇地被一或多個鹵素、烷氧基或氰基取代。 2 8.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Rf爲烷基 、芳基、環烷基，該Rf可選擇地被一或多個獨立選自烷 基、鹵素、-C( = 0)0Rd或三氟甲基之Rg取代，其中Rg之 各烷基可選擇地被一或多個鹵素、烷氧基或氰基取代。 2 9 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中Rf爲烷基 -112- 201036612 、芳基、環烷基，該Rf可選擇地被一或多個獨立選自烷 基、鹵素、-C( = 0)0Rd或三氟甲基之Rg取代，其中Rg之 各烷基可選擇地被一或多個鹵素、烷氧基或氰基取代。 3 0.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf爲芳基 、雜芳基或環烷基，該Rf可選擇地被一至三個A3取代。 3 1 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中Rf爲芳基 、雜芳基或環烷基，該Rf可選擇地被一至三個A3取代。 3 2 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中Rf爲芳基 、雜芳基或環烷基，該Rf可選擇地被一至三個A3取代。 3 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf爲環丙 基，該Rf可選擇地被至多4個A3取代。 3 4 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中Rf爲環丙 基，該Rf可選擇地被至多4個A3取代。 3 5 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中Rf爲環丙 基，該Rf可選擇地被至多4個A3取代。 3 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf爲環丙 基，該Rf可選擇地被至多3個C i _6烷基取代。 3 7 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中Rf爲環丙 基，該Rf可選擇地被至多3個C i 烷基取代。 3 8 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中Rf爲環丙 基，該Rf可選擇地被至多3個Cu烷基取代。 3 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf爲苯基 、環丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2,6-二甲基 苯基、2 -甲基苯基、2,2-二甲基丙基、2,2-二氟乙基、 -113 - 201036612 2.2.2- 三氟乙基或1-甲基環丙基。 4 0.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Rf爲苯基 、環丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2，6-二甲基 苯基、2 -甲基苯基、2,2 -二甲基丙基、2,2 -二氟乙基、 2.2.2- 三氟乙基或1-甲基環丙基。 4 1 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中Rf爲苯基 、環丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2,6-二甲基 苯基、2 -甲基苯基、2,2 -二甲基丙基、2,2 -二氟乙基、 2.2.2- 三氟乙基或1-甲基環丙基。 42 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf爲環丙 基。 43 _如申請專利範圍第2項之化合物，其中Rf爲環丙 基。 44.如申請專利範圍第3項之化合物，其中Rf爲環丙 基。 45 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf爲1-甲 基環丙基。 46 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中Rf爲1 -甲 基環丙基。 4 7.如申請專利範圍第3項之化合物，其中Rf爲1-甲 基環丙基。 48 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 爲： -114- 201036612

   、、、〇

   49.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 〇 爲：

   201036612 5 1 _如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 爲：

   、、、〇

   -116- 201036612 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無

   ❹ 201036612 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)