[go: up one dir, main page]

TW200812975A - Compounds which potentiate AMPA receptor and uses thereof in medicine - Google Patents

Compounds which potentiate AMPA receptor and uses thereof in medicine Download PDF

Info

Publication number
TW200812975A
TW200812975A TW096109252A TW96109252A TW200812975A TW 200812975 A TW200812975 A TW 200812975A TW 096109252 A TW096109252 A TW 096109252A TW 96109252 A TW96109252 A TW 96109252A TW 200812975 A TW200812975 A TW 200812975A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
tetrahydro
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
TW096109252A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Marcus Bradley
Wai Ngor Chan
Stephen Harrison
Robert Thatcher
Kevin Michael Thewlis
Simon Edward Ward
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0605589A external-priority patent/GB0605589D0/en
Priority claimed from GB0621438A external-priority patent/GB0621438D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of TW200812975A publication Critical patent/TW200812975A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

200812975 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關強化榖胺酸受體之新穎化合物。本發明亦 有關該等化合物用於治療由穀胺酸受體之強化所介導之疾 5 病及病況的用途，含有該等衍生物之組成物及其製備方法。 【先前技術】 穀胺酸受體介導哺乳類中樞神經系統(CNS)中大部分 快速興奮性神經傳遞，由興奮性胺基L·穀胺酸所活化(評論 10 參見 Watkins JC，Krogsgaard-Larsen P，Honore T (1990) Trends Pharmacol Sci 11:25-33) 〇 穀胺酸受體可分成兩個不同之家族。G-蛋白質或第二 信使鍵合「代謝性」甘胺酸受體家族基於序列同源性及胞内 轉導機制可再分為三群（第I群，mGlul及mGlu5 ;第II群， 15 mGlu2 及 mGlu3;第 III 君夢 ’ mGlu4、mGlu6、mGlu7、mGlu8)(評 論參見 Conn PJ 及 Pinn JP (1997) Ann Rev Pharmacol Toxicol 37: 205-237)。「離子通道性」穀胺酸受體家族-直接偶合於 配體門控陽離子通道-可基於選擇性促效劑N_甲基-D_天冬 胺酸(NMDA)、α -胺基-3-經基-5-甲基異十坐-4-丙酸(AMPA) 及紅藻胺酸(ΚΑ)之去極化活化再分成至少三個亞型（評論參 見 Dingledine R，Borges K，Bowie，Traynelis S (1999) 51:7-61)。 天然AMPA受體(AMPAR)係以由四種不同蛋白質子單 兀(GluRl-4)之組合物組成的異質四聚體形式存在(評論參見 25
Bettler B 及 Muller C (1995) 34: 123-139)。因為每一子單元 6 200812975 各可在恰位於第四跨膜區域M4之前的胞外區域中進行38 胺基酸序列之選擇性剪接，故受體子單元多樣性進一步增 加。該種剪輯產生動力及藥理性質相異之所謂「flip」及 「flop」受體異型體(Sommer B, Keinanen K，Verdoon TA， 5 Wisden W，Burnshev N，Herb A，Kohler M，Takagi T，Sakmann B，Seeburg PH (1990) Science 249: 1580-1585) o 此外，GluR2 mRNA之轉錄後剪輯將M2中之中性穀胺 醯胺變成帶正電之精胺酸。正常人體内有>99%之GluR2依 此方式剪輯。含有經此剪輯之GluR2子單元的AMPAR具有 1〇 低值約通透性（Burnachev N，Monyer H，Seeburg PH， Sakmann B (1992) Neuron 8: 189-198)。然而，在特定與疾病 相關之狀況下提高具有高值鈣通透性之AMPAR的數量 (Weiss JH? and Sensi SL (2000) Trends in Neurosci 23: 365-371) 〇 15 AMPAR去極化去除NMD A受體之電壓相依性Mg2+阻 斷，接著導致NMDA受體活化，此係長期強化("LTP”)之誘 發的統整階段(Bliss TVP，Collingridge GL (1993) Nature 361: 31-9)。LTP係為在重複刺激或活動之後突觸強度增加(諸如 學習期間所發生）的生理量度。 2〇 已有記載顯示當榖胺酸受體功能降低時，直接以促效 劑活化穀胺酸受體會增加激活毒性及額外神經元損傷的風 險。AMPAR正向異位性調節不會直接活化該受體。然而， 當存有配體(L-穀胺酸或AMPA)時，AMPAR調節劑增加受 體活性。因此，當穀胺酸釋出且可結合於突觸後受體部位 7 200812975 時，AMPA受體調節劑增強突觸功能。 作為AMPAR正向異位性調節劑之化合物顯然增加配 體對受體之親和性(Arai A，Guidotti A，Costa E, Lynchh G (1996) Neuroreport· 7: 2211-5);減少受體失敏且減少受體減 5 活（Arai AC，Kessler M，Roger G，Lynch G (2000) 58: 802-813) 且同時增進 LTP 於體外(Arai A，Guidotti A，Costa E，Lynchh G (1996) 7:2211-5)及於體内（Staubi U，Perez Y，Xu F，Rogers G，Ingvar M，Stone-Elander S，Lynch G (1994) Proc Natl Acad Sci 91: 11158-11162)之誘發。該等化合物亦增強嚙齒類 ίο (Zivkovic I，Thompson DM, Bertolino M，Uzunov D，DiBella M，Costa E，Guidotti A (1995) JPET 272: 300-309, Lebrun C， Pillere E，Lestage P (2000) Eu J Pharmacol 401: 205-212)、類 人猴（Thompson DM，Guidotti A，DiBella M, Costa E (1995) Proc Natl Acad Sci 92: 7667-7671)及人類（Ingvar M， 15 Ambros-Ingerson J，Davis M，Granger R，Kessler M，Roger GA，Schehr RS，Lynch G (1997) Exp Neurol 146: 553-559)之 學習及各種認知任務的效能。已研究各種AMPAR正向異位 性調節劑於精神病症（諸如精神分裂症）之臨床前及臨床模 型中的功效(Morrow J A，Maclean J KF，Jamieson C (2006) 20 Current Opinion in Drug Discovery and Development 9(5) 571-579) 〇 作為AMPAR正向異位性調節劑之化合物係已知，例如 國際專利申請案W02006/015828。JP2001-22-390揭示作為 鈣通道抑制劑之化合物4-曱基-N-[4-[4,5,6,7-四氫-3-(三氟 8 200812975 曱基)-1Η-吲唑小基]苯基]噻二唑-5_甲醯胺及其鹽。吾 人已發現強化AMPA受體之新穎化合物。 【發明内容】 在第一態樣中，本發明提供一種式⑴化合物或其鹽或 溶劑合物。
其中： • q係為〇或1; • n係為〇、1或2 ; X係為CR6R7，其中R6及R7各獨立地選自由氫、甲基及 虱所組成之群，但“及R7非兩者同時為曱基；或當η 為^時，R6及R7與其所連接之碳原子一起形成3員碜^ .二係選自由CO、NR8C〇、S〇、S〇2及Nr8s〇2所組成之 .R8係選自由氫、Cl_4烷基及C24烯基所組成之群； 9 200812975 • m係為〇或1 ;且 • a)當η為0且m=l時，R1係選自由以下組成之群：（丨）q 4 烷基，（ii)視情況經曱基所取代之C-鍵合5員芳族雜環性 基團，（iii) NHR2 及(iv) NR2’R3，其中 • R2係選自由Ck直鏈烧基、C4_6分支鏈烧基及基團 - (CH2)pZ戶斤組成之君_，其中p係為1，2或3; • Z係為羥基、曱氧基、NHMe、苯基或5員或6員非 芳族雑環性基團，該苯基或雜環性基團係視情況經 一、二或三個獨立選自由鹵基、Cm烷基及齒基^彳 烷基所組成之群的基團所取代；其中當γ為C0時， R2非（CH2)2吡π各π定基； • R係运自由甲基及乙基所組成之群； .R3係選自由Cw烷基及基團_(CH2)pZ，所組成之群， 其中p為1’ 2或3; .Z’係為羥基、甲氧基、1^11]^6、苯基或5員或6員非 芳族或芳族雜環性基團’該苯基或雜環性基團係視情 況經-、二或三個獨立選自由齒基、Ci4燒基及函基 烷基所組成之群的基團所取代；或 R及R與其所連接之氮原子一起形成： (i) 4或5員非芳族雜環性基團，該環係視情況經 一、二或三個獨立選自由鹵基、羥基、 皿13Rl4(其中Rl3及R14係獨立選自由氫及Cl 4 烧基所組成之群）、自基Cm垸基㈣基所植 成之群的基團所取代；或 10 200812975 _員非芳麵環性基團，該環係視情況經 一 :或二個獨立選自由鹵基、羥基、 NR R (其中Rl3及R14係獨立選自由氫及Cl-4 5 &基所組成之群）、k錄、自基Cl_4烧基及 酮基所組成之群的基團所取代； •b)當兩者同時為Q時’Rl係選自由以下组成之群： • CV6烷氧基； • f環飽和或部分不飽和5或6員雜環性基團，其係 I二石反原子連接且視情況經一、二或三個獨立選自由 Cm烷基、C(〇)CM烷基、鹵基cM烷基、鹵基及酮 基所組成之群的基團所取代； N-鍵合之吼略σ疋基，視情況經一、二或三個獨立選 自由CV4烷基、qcOCw烷基、鹵基Cl 4烷基、鹵基 及酮基所組成之群的基團所取代； 15 •噚嗤基或咪唾基，兩者皆視情況經Cw烧基所取代； • c)當η為1或2且m為1時，R1係選自由Cl_4烷基、苄 基、環丙基、噻吩基及NR9R10所組成之群，其中： • R9係選自由氫及Cw烷基所組成之群，且r1g係選 自由Cw直鏈烷基、c3 6環烷基及-(CH2)pZm組成之 2〇 群，其中P係為1，2或3 ; • Z係為苯基或5員或6員雜環性基團，該苯基或雜 ί衣丨生基團係視情況纟至_"、二或二個獨立選自由_基及 Cm烷基所組成之群的基團所取代；或 • R9及R1G與其所連接之氮原子一起形成5員芳族或 11 200812975 性基團或6員非芳族輸基團， #係視情況經-、二或三個獨立選遠 戶^代苯^賴蝴)，域之群^基基圏 广 # π —成二個獨立選自山 環縣所組成之群的基團所取代之= 石5貝方無雜環性基團及NR„Rl2，其中： 鍵 .R11係為氫且β係選自由s〇2Ci、·道基、s〇2c3戸 烷基及C(0)C2-4烯基所組成之群;6: R係透自* Cm烧基及c2_4烯基所組成之群，^ 自由烧基、s〇2c3 6環烧基、c(〇)Ci^浐 土" C(〇)苯基及c(〇)C2—4烯基所組成之群或 15 R及R與其所連接之氮原子一起形成選自由 組成之群的基團： • W 5員芳族雜環性基團，其係視情況經 個獨立選自由Cl禮基、IS基、i基C"燒基、 羥基、C3·6環烷基及cM烷氧基所組成之群的 團所取代·，及 基 • (11)經苯基取代之咪唑基； • (m) 5員非芳族雜環性基團，其係經一、二或三 们獨立进自由_基、羥基及Cm烷氧基所組成 之群的基團所取代；及 (·) 6員非；私雜環性基團，其係視情況經一、 20 200812975 二或三個獨立選自由酮基、羥基及cm烷氧基 所組成之群的基團所取代； 不包括4_甲基善[4-[4,5,6,7_四氮冬(三氣甲基 基]苯基]-1,2,3-17基一哇-5-甲酿胺及其鹽。 術語「鹵基」係表示氟、氣、溴及碘。 術語「匕6烧基」係表示具有一至六個碳原子之烧基； 術語「Cm烷基」係表示具有一至四個碳原 另有陳述’否則Cl-4燒基或一烧基可為直鏈或;:支鏈烷 基。例如，CM烷基可選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基或第三τ基所城之群。Ci 6絲可選自由 Cm炫基、第二戊基、正戊基、異戊基、第三戊基及己基所 組成之群。例如C,4絲係為曱基。術語「〜直鍵烧基」 係表不該Cw烷基係為直鏈，例如甲基、乙基、丙基、丁 基、戍基或己基。術語「C4.6分支鍵烧基」“ 15 20 烧基係分支鏈，例如第三τ基。「Me」係表示甲基。「& 係表示乙基。 」 「Ph」係表示笨基。 術語「Cm烷氧基」係表示_〇<14烷i 係如前定義。 ，、甲h-4烷基 術語「c2_4縣」在本發明絲示含有_或 雙鍵^具有2至4個碳原子之直鏈或分支鍵煙基。該^ 團之貫例係包括乙烯基、丙烯基及丁烯基。 、土 綠」絲^ 3至6財料組成之環 烧基’即㈣基、環丁基、環戊基及環己基。 13 200812975 術口口甴基c[4燒基」係表示經任意數目之氟、氯、溴 或蛾原子（包括該等基團之混合物)所取代的前文定 基。齒基Cm炫基可例如含有卜2或3個齒原子。例如， 鹵基Cl·4縣可所錢好皆由㈣衫換。i基Cl4院 基之實例係包括氟甲基、二氟？基及三氟甲基。^ 術語「3 ^碳環性環」在出現於r6及R 表示以下由R6及R7所形成之基團： 疋我中％
15 20 C-鍵合5員芳族雜環性基團 且m為定義中時， 一見於备η* 〇 氧及硫所組成之群的雜原；沾一次二個選自由氮、 例係包括吼略基”比咐、_鍵合方族雜環性基團。實 基、味唾基、J :基:：规〜、異+坐 王丞、哚二唑基、今- 喧絲、三絲、W基及如基 基、異嗔哇基、 術语「非芳族5或6員雜環性基團及「# 5或6員雜環性基 Υ土團」及方族或非芳族 子之芳族或非芳族5或6 /氧：^組成之群的雜原 唼二唑基、α号二唑 可土 +唑基、吡唑基、 非芳族基團之實例俾自二:基欠，疋基、吼，基及三，基。 、丨係包括吡咯啶基、吡咯唯基、咪唑啶基、 14 200812975 =錢、異㈣基1唾基、四氫吱喃基、二 :、tt:基、六風°比畊基、嗎福咁基、硫代嗎福咁‘：四 虱口基吩基、二噚烷基及二噻烷基。 林基四 術§吾「4或5員非^:炊私tm . 義中時，表示由R2及ί ΓΓ 於R2及R3定 員非芳族環，該環可含二、所連接之氮—起形成之4或5 硫所組成之群_加雜 j二個獨立選自由氮、氧及 咬基、味唾。定基”比唾=。見例係包騎叮絲”比略 術語「6 _ Μ祕及嗔哇基。 非芳族環，該環可含有__所連接之鼠―起形成之6員 硫所組成之群_加子~^三侧立選自錢、氧及 嗎福喷基、六氫㈣貫例係包括嗎福嘴基、硫代 15 20 「。〇」及C :爾基。 係表示基團=〇。 」可又換且係表不羰基。術語「_基 員雜環性基團」連接之單環飽和或部分不飽和5 氧及硫所組成之 一或二個獨立選自 叫二1的：原子之5或6員環。實4^、 嗎福嘴基。▲米心林基”米㈣基、六氣心括°比 t 4「 疋基及 5員芳 示由^:=」出現^ 成之5貝芳族環或 ：及11所連接之氡 貝非方族環，該環可包括—起形 —4 σ Ν 一 _l> ^ m> — 200812975 、：及硫所組成之群的其他雜原子。於-具體 氧及麵^^環性1基圑係含有零、—或二個選自由氮、 味唾钱 群的其絲原子。實㈣包括^各咬基、 咁基、^ 基、異嗔唾基、嗟唾基”比嘻基、· 異如基2=基㉘基、紅絲”？二°坐基、 術组r 6 口 員非芳族環，仲了^及11所連接之氮—起形成之6 成之群的其他包括—❹個選自由氮、氧及硫所組 團係含有零、^ 於—具體實施態樣中，該雜環性基 的其他雜原子或三個選自減、氧及硫所組成之群 福咐基及硫代嗎包括六氫吼唆基、六氫吼°井基、嗎 術語「c-鍵人ς 15 20 且m為㈣：貝方族雜環性基團」出現於…或2 氮、氧及护所έ疋義中時，係表示含有一、二或三個選自由 團。實例係包括的雜原子之&鍵合芳族雜環性基 異呤唑基、咪呼其基、吡咯啉基、吡唑啉基、啐唑基、 嗅基、射基、-Ί絲m af二錢、異嗔
「<。二唑基、呋喃基及噻吩基。 ucr 5 M 〇且R1係NRUru、環性基團」出現於n為1或2，m為 RU與R10及R11戶之玟^及Rl2定義中時，係表示由Rl〇及 該環可含一、二連接之氮一起形成之5員芳族雜環性環， 他雜原子。實;^個選自由I、氧及硫所組成之群的其 匕括吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、崎唾 16 200812975 基、異吃U坐基、咪嗤基、吼嗤基、喧二ϋ坐基、4二嗤基、 異嗔唾基、嗟唾基及三唾基。 術語「5員非芳族雜環性基團」出現於η為1或2，m 為0且R1係NRnR12之R11及R12定義中時，係表示由R1G 5 及R11與R1G及R11所連接之氮一起形成之5員非芳族雜環 性環，該環可含一、二或三個選自由氮、氧及硫所組成之 群的其他雜原子。實例包括吡咯啶基、噻唑烷基、咪唑啶 基、吡唑啶基及異噻唑烷基。
術語「6員非芳族雜環性基團」出現於η為1或2，m ίο 為0且R1係NRUR12之R11及R12定義中時，係表示由R1G 及R11與R1g及R11所連接之氮一起形成之6員非芳族雜環 性環，該環可含一、二或三個選自由氮、氧及硫所組成之 群的其他雜原子。實例包括六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎 福ϋ林基及硫代嗎福咐基。 15 式(I)化合物之實例係包括： 1. Ν，Ν-二甲基·4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑 -1-基]苯曱醯胺 2. 1-[4-(1-吡咯啶基羰基）苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四 氫-1H-口引口坐 2〇 3. N-曱基-N-(苯基甲基)-4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫 •1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 4. N-乙基-N-曱基-4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-1-基]苯甲醯胺 N-丁基-N-曱基_4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲 17 5· 200812975 6. 唑-1-基]苯曱醯胺 Ν-甲基善(2_苯基乙基)-4_[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四 氫-1Η-吲唑小基]苯曱醯胺 Ν，Ν-二曱基-4_[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氳-1Η-吲唑 5 -1-基]苯石黃酿胺 8. 'r 1_{4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫-1Η-吲唑-1-基]苯基} 乙酮 9· 1-{4-[3-(三1甲基）-4,5,6,7-四氫-1Η-口引口坐小基]苯 基} -1 -丙嗣 10 10· 1 -[4-(甲基石頁g监基）苯基]_3_(三氣曱基）_4,5,6,7_四氮 -1H-口引口坐 11. 1-{4-[3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑小基]苯 基} -2-丙酉同 12. 15 N，N-二曱基-2-{4·[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-1-基]苯基}乙醯胺 13. 1-{4_[2-側氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯基}_3-(三氟曱 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 14. N-乙基-N-曱基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 2〇 15· N-曱基-N-(苯基曱基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四 氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 16. N-丁基-N-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 17· N-甲基县(2·苯基乙基）-2-{4-[3-(三氟甲基）_4,5,6,7_ 18 200812975 18· 四氫-1Η-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 1-{[4-(1-吡咯啶基羰基）苯基]甲基}_3_(三氣甲 基)-4,5,6,7-四氳-1Η-吲唑 19. 5 甲基-2-側氧基-2-(1-吼嘻咬基）乙基]笨 基}-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1Η_ρ引口坐 20· Ν，Ν-二甲基-3-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲 唑-1-基]苯基}丙醯胺 21. 1_ {4-[3-側氧基-3-(1比洛唆基）丙基]苯基} _3-(三氣甲 基)-4,5,6,7-四氯-1H-口引口坐 ίο 22. 1-{4-[1-(1_吡咯啶基羰基）環丙基]苯基}_3_(三i甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-口引口坐 23. 1-{4-[2-側氧基-2-(1-六氫吡啶基）乙基]苯基}!(三氟 甲基)-4,5,6,7-四氳-1H-口弓卜坐 24· 1-{4-〇(3,3-二氟小吡咯啶基）-2-側氧基乙基]苯 15 基}-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氩-111-口引口坐 25. N-曱基丙基-2-{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-111_ 吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 26. N_環戊基-2-{4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫_1H-吲唑 -1-基]苯基}乙醯胺 2〇 27. N-甲基-N-(2-噻吩基曱基）-2-{4-[3-(三氟甲 基M，5,6,7-四氫-1H_吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 28. 29. {4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯基} 乙腈 {4_[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯基} 29. 19 200812975 30. 甲醇 Ν-甲基-Ν-({4-[3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫_1Η-口引嗤 -1-基]苯基}甲基）乙醯胺 31· 5 1-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基]苯基} 甲基)-2-吡咯啶酮 32. N-甲基-N_({4_[3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑 -1-基]苯基}甲基）丙醯胺 33. N-乙基_N-({4-[3-(三氟甲基）'^^四氫^仏吲唑 -1_基]苯基}甲基）乙酸胺 10 34. ^({4-IX三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基} 甲基)-2-六氫吼咬酮 35. 1-甲基-5-{4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基] 苯基}-2-吨洛咬酮 36. Ν-[3-(1Η-咪唑小基）丙基]專甲基冰[3-(三氟甲 15 37. 基M，5,6,7-四氳-1H-吲唑_1_基]苯甲酸胺 N-甲基-N-[2-(2-噻吩基）乙基]冰[3<三氟甲 基)_4,5,6,7-四氫-lHUl-基]苯曱酿胺 38. N-甲基-Ν-[2-(1Η-1，2,4·三唑-1-基）乙基]_4_[3-(三氟曱 基)-4,5,6,7-四氫-1HH1-基]苯甲酿胺 2〇 39· N-甲基-N-(l，3-噻唑-2-基曱基）_4_[3_(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫基]笨甲醯胺 40. N-曱基-Ν-[2_(1·甲基-1H_吡咯_2_基）乙基]_4-[3__(三氟 甲基)_4,5,6,7-四氫-111^引唾小基]苯甲睡胺 41. N-甲基善(2-噻吩基甲基)_4_叫三氟曱基yd6. 20 200812975 四氫-1H-吲唑小基]苯甲醯胺 42· N-曱基1(3-吡啶基甲基）-4_[3-(三氟曱基）-4,5,6,7- 四氫-1H-吲唑小基]苯曱醯胺 43· Ν·(2·-夫喃基甲基)_N_甲基冰[3_(三氟甲基)_4,5,6,7_ 四氫_1H_吲唑小基]苯甲醯胺 44· N_[(4-氟苯基）甲基]-N-甲基冰[3-(三氟曱基)_4,5,6,7_ 四氫_1H-吲唑小基]苯甲醯胺 45· ^[‘(心嗎福咁基羰基）苯基]各(三氟曱基)_4,5,6,7-四 氫-1H-口引唾 46· N-({4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑-1-基]苯基} 甲基）甲磺醯胺 47· 氟-2-侧氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]笨 基}-3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 48· 二氟-2-側氧基-2-(1-吡略咬基）乙基]笨 基}-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 49· N-曱基-N-({4-[3_(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -1-基]苯基}曱基）甲磺醯胺 50· 1-(4·{[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1H-口弓卜坐-1_基]甲基} 本基)-2-吼略0定酉同 51· N-曱基·Ν-({4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-口引唑 -1-基]苯基}甲基)-1-ϋ比咯咬曱醯胺 52. 5-{4-[3-(三氟曱基）·4,5,6,7-四氫-1H-叫丨嗤-1_基]苯 基}-2-咐^各唆酮 53· >^(1-{4-[3-(三氣曱基)-4,5,6,7-四氫-111-口引唾_1-基]笨 21 200812975 基}乙基）乙醯胺 54. Ν-甲基-N-(l-{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑 -1-基]苯基}乙基）乙醯胺 55. 1-[4-(1-乙醯基-2-吡咯啶基）苯基]-3-(三氟曱 5 56. 基)_4,5,6,7-四氫-1H-。引口坐 1-(2-{4_[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1_基]苯 基}乙基)-2-吡咯啶酮 57. 1-{4-[1，1-二氧離子基-2-異噻唑烷基]曱基}笨 基卜3·(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫_1H-吲唑 10 58. 2-曱基-Ν·({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基）丙醢胺 59. 义({4_[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-111-,嗤小基]笨 基}甲基）丁醯胺 60. Ν-({4_[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑小基]苯 15 基}曱基)-2-噻吩甲醯胺 61. N-({4-[3-(二氟甲基）_4,5,6,7_四氫-1H_口引嗤-l-基]苯 基}甲基）丙酿胺 62. N-({4-[3-(三氟甲基>4,5,6,7-四氫_11^吲唑-1-基]苯 基}甲基）乙醯胺 20 63· N-甲基-2-苯基-N_({4_[3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫 -1H_吲唾小基]苯基}甲基）乙醯胺 64. N-(2-經基乙基）4曱基·4_[3_(三氟曱基）_4,5,6,7-四 氫_1Η-吲唑·1-基]苯甲醯胺 65. Ν-甲基_Ν-[2_(甲氧基）乙基]_4_[3_(三氣甲基Μ，5,6,7_ 22 200812975 四氫-1H-吲唑-i_基]苯甲醯胺 66. N_甲基-N_[2-(甲基胺基）乙基]冰[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲嗤-1-基]苯甲酿胺 67. 1-三氟甲基>4,5,6,7_四氫_111_吲唑_1_基]苯基} 5 魏基)-3-吼略π定醇 68. 甲基-1-({4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7_四氫-lH-口弓卜坐-1-基]苯基}幾基)-3-吼略π定胺 69. 1-[4-(1-吖叮啶羰基）苯基]_3j三氟甲基>4,5,6,7_四氫 -1 H-a5j 哇 10 70· 1-({4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1H-口引嗤-1-基]苯基} 幾基)_3- P丫叮σ定醇 71· (3,3-二氟環 丁基）{4_[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑_1-基]苯基}甲酮 72· 1-[4-(1Η-咪唑-1-基）苯基]_3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫 15 -1Η-口引口圭 73. Ν-({4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫_1Η_吲唑-1-基]苯 基}甲基)-2-丙烯酿胺 74. Ν-(1-曱基乙烯基)-N-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙烯醯胺 20 75. N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氫-1H-吲唑 -1-基]苯基}甲基)-2-丙烯醯胺 76. 1-{4-[(3-甲基-1，2,4-口寻二唑-5-基）甲基]苯基卜3-(三氟 曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 77. 1-{4_[(3_環丙基-1，2,4-噚二唑-5-基）曱基]苯基}-3-(三 23 200812975 78· 氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑 Ν-乙基-4_[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑小基] 79. 苯曱酸胺 N-曱基_N-(1-曱基乙基）-4-〇(三氟曱基）-4,5,6,7-四 5 氫-1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 80. 1_[4-(1-六氫吡啶基羰基）苯基]_3-(三氟曱基)-4,5,6,7- 81· 四氫-1H-, 口坐 N，N-二乙基冰[3-(三氟曱基）_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑 10 82. -1-基]苯甲酸胺 N-曱基_4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑小基] 83. 苯甲醯胺 1-{4-[2-側氧基-2-(2-苯基-1-吡咯啶基）乙基]苯 84. 基}各(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 15 -1-基]苯基}甲基)苯曱醯胺 85. 1-[4-(1，3-口号唑-5-基）苯基]各(三氟曱基)-4,5,6,7_四氫 86· -1H-口引口坐 1-[4-(丙氧基）苯基]·3-(三氣曱基)-4,5,6,7-四氮-1H-口引 20 87. 口坐 1-[4-(1-曱基-1Η-咪唑-4-基）苯基]-3-(三氟曱 88. 基)-4,5,6,7-四氮-1H-口引口坐 N-({4-[3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-1H-叫卜坐-1-基]苯 89. 基}甲基)-2-丙績酿胺 N-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑小基]苯 24 200812975 基}曱基)環丙石黃醯胺 90. Ν-({4-[3_(三氟曱基)-4,5,6,7-四氬-1Η-吲唑-1-基]苯 基}甲基)環戊磺醯胺 91· 1-[4-(1 ^比咯啶基磺醯基）苯基](三氟曱基)_4,5,6， 5 92. 四氮引唾 N-(2-甲基丙基)_4_[3-(三氟曱基)-4,5,6,7_四氫-1H-吲 唑-1-基]苯磺醯胺 f 93. H4_(4_嗎福咁基磺醯基）苯基]冬(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H“引哇 10 94. N-[2-(甲氧基）乙基]冰[3_(三氟甲基>4,5,6,7_四氫 -1H-吲唑-1-基]苯磺醯胺 95· 乂[2_(1-吡咯啶基）乙基气三氟甲基）_4,5,6,7_四 氫-1H-吲唑小基]苯磺醯胺 96. N-(四氫-2-呋喃基甲基)_4_[3_(三氟甲基)_4,5,6，>四氫 15 97. -1H-吲唑-1_基]苯績醯胺 H4-(1H_咪唑小基甲基）苯基]_3_(三氟甲基)_4,5,6,7_ 四氫_1H-吲唾 98. 1-[4-(1Η_1，2,4-三唾-i_基甲基）苯基三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫_1H-吲唾 20 99· 1-[4_(1Η_吼嗤小基甲基）苯基]各(三氟曱基)_4,5,6,7_ 四鼠-1Η-。引口坐 100· 1-[4_(1Η-1，2,3-三唾小基曱基）苯基]_3_(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1Η_,唾 101. 1-[4_(2Η-1，2,3_三唾·2-基曱基）苯基]冬（三氟甲 25 200812975 基)-4,5,6,7-四氳-1H-口引口坐 102· l-{4_[(4-曱基-1H-吡唑小基）甲基]苯基}-3-(三敦甲 基)-4,5,6,7-四氳-111-吲唑 103· 1-{4-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}_3_(三良 5 10 15 曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 104· 3-(三氟曱基)-1-(4-{[3-(三氟甲基)-1!1-口比唾-1-基]甲 基}本基)-4,5,6,7-四氮坐 105· 3-(三氟曱基）-1-(4-{[5-(三氟甲基ΗΗ-吡唑小基]甲 基}苯基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑 106· 1-(4-{[5-曱基-3-(三氟甲基）-111-口比唾-1-基]甲基}笨 基)-3-(二鼠曱基)-4,5,6,7-四鼠-1H-口引唾 107· 1-(4-{[3-曱基-5-(三氟曱基比咕小基]曱基}笨 基)-3-(二氣甲基)-4,5,6,7-四氮-1H-口引口坐 108· 1-{4-[(2-曱基-1H-咪唑-1-基）曱基]苯基卜3_(三就甲 基)-4,5,6,7-四氫引口坐 109. 1_(4-{[2-(1-曱基乙基）-1Η-咪唑小基]曱基}苯 基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-口引口坐 110. 1-{4-[(4-苯基-1H-口米唾-1-基）曱基]苯基卜3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氬-1H-口引口坐 111· 1·{4-[(4·溴-1H-吡唑-1-基）曱基]笨基}冬（三氟曱 基)-4,5,6,7-四氫-1Η-, 口坐 112· Ν-甲基-1Η-咪唑-2-基）{4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7_四氫 •1Η-吲唑-1-基]苯基}曱酮 113. Ν-曱基-Ν-{4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1- 26 20 200812975 基]苯基卜1-吡咯啶甲醯胺 及其鹽及溶劑合物。 於一具體實施態樣中，化合物係選自由以下組成之群： N，N-一"甲基-4-[3-(二氣曱基)-4,5,6,7_四鼠_1Η·口引唾基]笨 5 曱醯胺 H4_(l-吡咯啶基羰基)苯基]·3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η_ 口引哇 Ν-甲基_Ν-(苯基曱基)冰[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫-1扎口引 唑-1-基]苯甲醯胺 10 Ν•乙基曱基-4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑小基] 苯甲醯胺 Ν-丁基甲基-4-[3-(三氣甲基)-4,5,6,7-四氮-lH-p引唾-1-基] 苯甲醯胺 Ν-甲基-Ν-(2-笨基乙基)_4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7_四氫-ΐΗ_ 15 吲唑-1-基]苯曱醯胺 Ν，Ν-二甲基·4_[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑小基]笨 石黃酿胺 1-{4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氳-1Η-吲唑小基]苯基}乙酮 1-{4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫-1Η-吲唑-1-基]苯基}小丙 20 酮 1_[4-(甲基磺醯基）苯基]_3_(三氟甲基)4,5,6,7-四氫 口坐 1-{4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基]苯基}-2-丙 酮 27 200812975 N，N_二曱基-2-{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基] 苯基}乙醯胺 1-{4-[2-側氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯基}-3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氳-1H-吲嗤 5 N-乙基曱基-2-{4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-, 口圭 -1-基]苯基}乙酸胺 N-曱基-N·(苯基甲基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 N-丁基-N-甲基冬{4-[3_(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 ίο -1-基]苯基}乙酿胺 N-甲基-N-(2-苯基乙基）-2- {4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 1-{[4-(1-吼咯啶基羰基）苯基]曱基}_3_(三氟曱基)_4,5,6,7-四 氫-1H-口引口坐 15 1-{‘[丨-甲基侧氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯基}_3-(三氟 甲基)-4,5,6,7-四氮-111_口引口坐 N，N-二曱基-3-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1-基] 苯基}丙醯胺 1-{4-[3-側氧基-3-(1-吡洛咬基）丙基]苯基卜3-(三氟甲 2〇 基）-4,5,6,7-四氮-ΙΗ-ρ 引口坐 1-{4-[1-(1-吡洛唆基羰基）環丙基]苯基卜3_(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氮-111"^引唾 1-{4-[2_侧氧基-2-(1-六氫吡咬基）乙基]苯基卜3_(三氟曱 基)_4,5,6,7_ 四氯，lH_p 引口坐 28 200812975 1-{4-[2-(3,3-二氟小吡咯啶基)-2-側氧基乙基]苯基卜3-(三 氟甲基)_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑 N-甲基-N-丙基-2-{4-[3-(三氟甲基；M，5,6,7-四氫-1H-吲唑 -1-基]苯基}乙酸胺 5 N-環戊基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基] 苯基}乙醯胺 N-甲基-N-(2-噻吩基曱基)-2-{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 {4-[3_(三氟甲基)-4,5,6,7-四氳-1H-吲唑-1-基]苯基}乙腈 1〇 {4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}甲醇 N-曱基-N-({4，[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯 基}曱基）乙醯胺 1-({4-[3-(三氟曱基）_4,5,6,7-四氫-ΙΗ-吲唑小基]苯基}甲 基)-2-吡嘻咬酮 15 N-曱基_Ν-({4·Ί>(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯 基}甲基）丙醯胺 Ν-乙基-Ν-({4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑_1_基]苯 基}曱基）乙醯胺 1-({4-[3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫-⑴·吲唑小基]苯基}曱 2〇 基)_2_六氫吼α定酮 1曱基5 {4 [3_(二氟曱基）_4,5,6,7-四氫-1Η- 口引哇一1 _基]苯 基}-2-吼洛咬酮 Ν-[3·(1Η-味唾+基）丙基]善曱基冬[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_ 四氬-1Η斗坐小基]笨甲醯胺 29 200812975 N-曱基-N-[2_(2·噻吩基）乙基]_4_[3(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫 -1H-吲唑基]苯甲醯胺 N-甲基-Ν-[2-(1Η-1，2,4-三唑小基）乙基]_4-[3-(三氟甲 基）-4,5,6,7_四氫-1H-口引嗤-1-基]笨甲驢胺 5 N_甲基-NJ1，3-噻唑-2-基甲基)_4-〇(三氟曱基)-4,5,6,7_四 氫-1H-吲唑小基]苯曱醯胺 N-曱基_N-[2-〇曱基-1H-吡咯-2-基）乙基]-4-[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H_吲唾-1_基]苯甲臨胺 N-甲基-N-(2-噻吩基甲基）_4-[3_(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫 ίο _1H_吲唑-1-基]苯甲醯胺 N-甲基-N-(3-吼啶基甲基）冰[3_(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑小基]苯甲醯胺 N-(2_吱喃基甲基）_N-甲基_4_[3<三氟甲基m，5,6,7_四氫 -1H-吲唑小基]苯甲醯胺 15 N-[(4_11苯基）甲基]_N-甲基_4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7_四氫 -1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺。 於一具體貫施態樣中，化合物係選自由以下組成之群： N，N-二曱基-4-[3_(三氟曱基)_4,5,6,7-四氫-ΙΗ-口引唑小基]苯 曱醯胺 20 吡咯啶基羰基）苯基>3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H- 口引口坐 N-甲基(苯基甲基)-4_[3_(三氟曱基)_4,5,6,7_四氫•吲 σ坐-1 -基]苯曱驢胺 Ν-乙基-N-曱基-4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7-四氫-1Η-口引唾-1-基] 30 200812975 苯甲醯胺 N-丁基_N-曱基_4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1_基] 苯甲醯胺 N-甲基-N-(2-苯基乙基)_4-[3_(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫]扎 5 吲唑-1-基]苯甲醯胺 N，N_二甲基-4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1_基]笨 磺醯胺 1-{4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酮 1-{4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1-基]苯基}-1-丙 10 酮 甲基石貝&&基）苯基]-3-(二氣甲基)-4,5,6,7-四氮_1H-口弓1 口坐 1-{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}-2-丙 酮 15 N，N-二曱基-2_{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7_四氫-111-吲唑小基] 苯基}乙醯胺 1-{4-[2-侧氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯基卜3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氮-1H-口引唾 N-乙基-N-曱基-2-{4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-口引嗤 2〇 -1-基]苯基}乙酿胺 N-曱基-N-(苯基曱基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1沁 吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 N-丁基-N-曱基-2-{4_[3-(三氟曱基）_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -1-基]苯基}乙醯胺 31 200812975 N-甲基|(2_苯基乙基）冬{4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1·基]苯基}乙醯胺 吡咯啶基羰基)苯基]曱基卜三氟甲基)_4,5,6,7_四 氩·1Η-啼唾 5 曱基-2-側氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯基卜3-(三氟 曱基)-4,5,6,7-四鼠-1Η-ρ引口坐 N，N-一曱基-3-{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-,嗤-1-基] 苯基}丙醯胺 1-{4-[3-側氧基-3-0吡咯啶基）丙基]苯基}各（三氟甲 ίο 基)-4,5,6,7-四氫-1H』引口坐 吡咯啶基羰基）環丙基]苯基}-3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 1-{4-〇側氧基1(1-六氫吡啶基）乙基]苯基卜3_(三氟曱 基)-4,5,6,7-四氫_1H-吲唑 15 i-M-IX3,3-二氟-1-吡咯啶基)-2-側氧基乙基]苯基卜3-(三 氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-,唾 N-甲基-N_丙基-2-{4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氫-1H·-引唑 -1-基]苯基}乙醯胺 N-環戊基-2_{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7_四氫-1H_口引唾_1_基] 20 苯基}乙醯胺 N-曱基-N-(2_嗔吩基甲基)-2-{4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7-四氫 -1H_吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 {4-[3_(三氟甲基”，冰了-西氫-他㈣唑小基体基^乙腈 {4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}甲醇 32 200812975 N-甲基-N_({4_[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1-基]笨 基}曱基）乙醯胺 1-({4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}甲 基)-2-吼嘻咬嗣 5 N_甲基-N-({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-11^吲唑-1-基]苯 基}曱基）丙醯胺 N-乙基-N_({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯 基}甲基）乙醯胺 1-({4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H_吲唑-1-基]苯基}曱 10 基)-2-六氫吡咬酮 1-曱基_5_{4-|>(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯 基}-2-吡咯啶酮 Ν-[3-(1Η-咪唑小基）丙基]_N_甲基_4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑_1_基]苯甲醯胺 15 N-甲基_队[2_(2·嗔吩基）乙基H-[H三氟甲基)-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 N-曱基-N-[2_(1H-1，2,4-三唑-1-基）乙基]_4-[3-(三氟甲 基)_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯曱醯胺 N-曱基-N-(l，3-噻唑-2_基曱基)-4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四 20 氫吲唑-1-基]苯甲醯胺 N-甲基-N-[2-(l-曱基-1H-吡咯-2-基）乙基]_4-[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 N-甲基1(2-噻吩基甲基）-4·[3-(三氟曱基M，5,6,7-四氳 -1H_吲唑-1-基]苯甲醯胺 33 200812975 N-曱基-N-(3-吡啶基曱基）-4-〇(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫 -1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 N-(2-咬喃基曱基）_N_曱基-4-[3-(三氟曱基）_4,5,6,7_四氫 •1H-吲唑_1_基]苯曱醯胺 5 N-[(4_氟苯基）甲基]善甲基冰[3_(三氟甲基)-4,5,6,7_四氫 -1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 1-[4_(4_嗎福嘴基羰基)苯基]各(三氟甲基)_4,5,6,7_四氯_ih一 口引TJ坐 N-({4-[3-(二氟甲基)_4,5,6,7_四氫-ΐΗ·α引m]苯基}甲基) 10 甲石黃醯胺 及其鹽及溶劑合物。 群 於一具體實施態樣中，該化合物係選自由以下組成之 15 1. 氟-2-側氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯基卜3_(三 氣甲基)-4,5,6,7-四氮-ΙΗ-ρ引口坐 2. 1_{4-[1，1- 一氟侧氧基-2-(1-吼略咬基）乙基]苯 基》3_( —氣甲基)-4,5,6,7-四氯-ΙΗ-π引唾 3· Ν-甲基-Ν-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1Η_吲唑 基]苯基}甲基）甲磺醯胺 20 4. 1-(4-{[3-(二氟甲基)_4,5,6,7-四氫-111-口引口坐-1-基]甲基} 苯基)-2-吼略σ定酮 5. Ν·甲基-Ν-({4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1- 基]苯基}甲基吡咯啶曱醯胺 {4 [3_(二鼠甲基）_4,5,6,7_四氫_1H- 口引唾小基]苯 6. 34 200812975 基}-2_吡咯咬酮 7· N-(l-{4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7_ 四氫-1H-吲唑-1-基]苯 基}乙基）乙醯胺 8· N_ 甲基-N-(l-{4-[3_(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -1-基]苯基}乙基）乙酿胺 9· 1-[4·(1-乙醯基-2-吼咯啶基）苯基]-3-(三氟曱 基)-4,5,6,7-四氫_111-卩引口坐 10· 1·(2-{4-[3-(三氟曱基）_4,5,6,7_ 四氫-1H-吲唑-1-基]苯 基}乙基)-2-吼ϋ各咬嗣 11· 1-{4-[1，1-二氧離子基·2·異噻唑烷基]甲基}苯基}-3-(三 氟曱基)-4,5,6,7-四氫_111_吲唑 12· 2-曱基-Ν_({4-[3_(三氟曱基）_4,5,6,7_四氫-1Η-吲唑小 基]苯基}曱基）丙醯胺 13· Ν_({4_[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑小基]苯基} 甲基）丁醯胺 14· Ν-({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7_四氫-111-吲唑小基]苯基} 曱基)-2-噻吩曱醯胺 15· N_({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯基} 曱基）丙酿胺 16· N-({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H_吲唑小基]苯基} 甲基）乙醯胺 Π. N-甲基-2-苯基_Ν·({4·[3_(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-111-吲唑_1_基]苯基}甲基）乙醯胺 18· Ν-(2-羥基乙基)曱基·4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫 35 200812975 -1H-吲唑小基]苯甲醯胺 19· N-曱基-N-[2_(甲氧基）乙基]_4_[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四 氫-1H-吲唑小基]苯甲醯胺 20· N-甲基-N-[2-(甲基胺基）乙基]_4_[3-(三氟甲基)-4,5,6,7- 5 10 15 四氫-1H-吲唑小基]苯曱醯胺 21· 1-({4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫_1H_吲唑基]苯基} 幾基)-3-吼略π定醇 22· N-甲基-1_({4_[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑-1- 基]苯基}幾基)-3-吼洛咬胺 23·丨-卜⑴吖叮啶羰基）苯基]-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫 -lH-S丨唾 24· 1_({4-[3-(三氟甲基；)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基} 幾基)-3-吖叮咬醇 25· (3,3-二氟環丁基）{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲 唑小基]苯基}甲酮 26· 1_[4_(1H-咪唑小基）苯基]各(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫 -1H-弓丨唾 27· N-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氬-111-吲嗤-1-基]苯基} 曱基)-2-丙烯醯胺 28· N-(l-甲基乙烯基）-N-({4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氳 -1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)_2·丙烯醯胺 29· N-曱基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7_四氫— 1H-口引嗤-1-基]苯基}曱基)-2-丙烯酸胺 3〇· 1_{4-[(3_曱基_1，2,4•口号二唑冬基）曱基]苯基卜3_(三氟 36 20 200812975 甲基)-4,5,6,7-四氮-ΙΗ-α引嗤 31· 1-{4-[(3_環丙基-1，2,4-啐二唑-5-基）甲基]苯基}-3-(三 氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 32· N-乙基-4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯 5 甲醯胺 33· N-曱基-N-(l-曱基乙基)-4-[3-(三氟曱基:)-4,5,6,7-四氮 一1H-吲唑小基]苯甲醯胺 34· 1-[4-(1-六氫吡啶基羰基）苯基]_3-(三氟甲基)-4,5,6,7- 四氮-1H-口弓卜坐 10 35· N，N-二乙基-4-〇(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小 基]苯曱醯胺 36. N-曱基-4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯 曱醯胺 37· 側氧基-2-(2-苯基-1-吡咯啶基）乙基]苯 15 基}冬(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 38· N-曱基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小 基]苯基}曱基)苯曱S龜胺 39· 1-[4-(1，3·口号唑-5-基）苯基]-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫 -1H-,唾 20 40· 1-[4-(丙氧基）苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-口引 口坐 41· 1-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基）苯基]-3-(三氟甲 基)_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 42. N-({4-[3_(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑小基]苯基} 37 200812975 曱基)-2-丙石黃酿胺 43· N-({4_[3_(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯基} 甲基)環丙磺醯胺 44. N-({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯基} 5 甲基)環戊績胺 45· 1-[4-(1-吼咯啶基磺醯基）苯基](三氟曱基M，5,6,7一 四氮-1H-。弓卜坐 46· N-(2-甲基丙基)-4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫_1H-吲唑 -1-基]苯續胺 〇 47· 1-[4-(4-嗎福u林基石黃醯基）苯基]三氟甲基)_4,5,6,7_ 四氣-ΙΉ-ρ引口坐 48· Ν-[2_(曱氧基）乙基>4_[3_(三氟甲基 吲唑-1-基]苯磺醯胺 49·义[2-(1-吡咯啶基）乙基]_‘[3_(三氟曱基)_4,5,6,7_四氫 5 -1Η_吲唑+基]苯磺醯胺 50· Ν-(四氫-2-呋喃基甲基(三氟曱基)_4,5,6,7_四氫 -1Η-吲唑小基]苯磺醯胺 51· 1-[4-(1Η_咪唑-ρ基甲基）苯基]_3_(三氟甲基)_4,5,6，四 座1 -1 Η- ρ引口坐 〇 52· Η4-(1Η-1，2,4-三唑小基甲基）苯基]冬（三氟甲 基）-4,5,6,7-四氣_1只_口弓卜坐 53. H4_(1H_〇比唾基曱基)苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四 氮-ΙΗ-ρ引唾 54· Η4-(1Η-1，2,3-三唑小基甲基）苯基](三氟甲 38 200812975 基)-4,5,6,7-四氫-1H_吲唑 55· 1-[4-(2Η-1，2,3-三唑-2-基甲基）苯基]_3_(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 56· 1-{4-[(4-曱基_1H-吡唑小基）甲基]苯基}各（三氟曱 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 57· 1-{4-[(3,5-二甲基吡唑小基）曱基]苯基}_3_(三氟 曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 58· 3-(三氟曱基)-1-(4-{[3-(三氟曱基)—1H-吡唑小基]甲基} 苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 10 15 59. 3-(三氟甲基)-1-(4-{[5-(三氟曱基)-m-吡唑-1-基]甲基} 苯基）-4,5,6,7-四氮 60· 1-(4-{[5-甲基-3-(三氟甲基）_1H-口比嗤小基]甲基}笨 基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-口引唑 61· 1-(4-{[3-甲基-5_(三氟甲基）-iH_吼哇小基]甲基}笨 基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫_1H-口引唾 62· 1-{4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯基卜3_(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 63· 1-(4-{[2-(1-甲基乙基>ih-咪唑-1-基]甲基）苯基)(二 氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-口引口坐 64· 1-{4-[(4-苯基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯基卜3·(三氟甲 基)-4,5,6,7_四氯引哇 65· 1-{4-[(4_溴-1Η_吡唑小基）甲基]苯基}_3_(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氮-ΙΗ-ρ 引口坐 N-甲基-1H-味唾-2·基）{4-[3_(三氟甲基)_4,5,6,7，氫 39 66. 20 200812975 -1H-吲唑-1-基]苯基}甲酮 67· N-曱基-N-{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑_1-基] 苯基}-1-吡咯啶甲醯胺 及其鹽及溶劑合物。 5 本發明亦提供一種式(A)化合物或其鹽或溶劑合物： R1 (丫)<
cf3 (A) 其中： 15 · q係為0或1 ; • η係為0、1或2 ; • X係為CR6R7，其中R6及R7各獨立地選自由氫、曱基 及氟所組成之群，但R6及R7非兩者同時為曱基；或當η 為1時，R6及R7與其所連接之碳原子一起形成3員碳環 20 性環； • Υ係選自由CO、NR8CO、SO、so2及NR8S02所組成之 群； • R8係選自由氫、C2_4烯基及Cw烷基所組成之群； • m係為0或1 ;且 40 200812975 a)當η為〇且m=l時，Ri係選自由以下組成之群：（i) Ci 4 烷基’（ii)視情況經曱基所取代之C_鍵合5員芳族雜環性 基團 ’（iii) NHR2 及(iv) NR2’R3，其中 5 10 15 20 R係遥自由Cu直鏈炫基、Q·6分支鏈燒基及基團 _(CH2)pZ所組成之群，其中P係為卜2或3 ; .曱氧基、NHMe、笨基或5員或6員 拜，美性基團’該苯基或雜環性基團係視情沉 厂二二或三個獨立選自由南基、CM烷基及_基 二士元基？組成之群的基團所取代；其中當γ為 2Q4’r2非(CH2)2吡咯啶基； .係選自由甲基及乙基所組成之群； 族;f苯基或5員或6員 視情况性基團，該苯基或雜環性基團係 及自基C 乂 獨立選自由4基、Cm烧基 代;或 經^、員-非芳，雜環性基團，該環係視情況 NR13R14(其或中-二獨立選4自由*基、羥基、 14烧基所組成之係獨立選自由氫及 所組成之群的基圑君^、減CK4烧基及酮基 ⑼6員非芳族雜;取代;或 生基團，邊環係視情況經 41 200812975 一、二或三個獨立選自由s _ NR13R14(i 中 Ri3 及 Ri4 羥基、 U、甲K及K係獨立選自
Ci-4烧基所組成之群）、Ck基 ^及 5 10 15
, 烧基及酮基所組成之群的基團所取代土 M •b)當η及m兩者同時為〇時，Ri係選自由 ’ •〜炫氧基·， X下組成之群： .單環飽和或部分不飽和5或6員雜環性基圑， 經碳原子連接且視m、二或三麵立選自由
Cm燒基、C(〇)Cl-4烧基、i基Ci 4烧基、幽基及 酮基所組成之群的基團所取代； .N-鍵合之吼略啶基，視情況經一、二或三個獨立選 自由Cm烷基、C(0)Cm烷基、_基Ci 4烷基、裔 基及酮基所組成之群的基團所取代； 、 •十坐基或_基’兩者皆婦賴U基 代； .c)# η為1或2且m為！時，Rl係選自由^ 4烧基、+ 基、環丙基、嗔吩基及nr9r10所組成之群，其中： .R係逵自由氳及CM^基所組成之群，且rig係選自 由Cw直鏈烷基、Cw環烷基及_(CH2)pZ所組成之群， 其中p係為1，2或3 ; • Z係為苯基或5員或6員雜環性基團，該苯基或雜 壞性基81係視情況經-、二或三個獨立選自由齒基 及Cm烧基所組成之群的基團所取代丨或 • R及R與其所連接之氮原子—㈣成5員芳族或 42 20 200812975 H ΐ雜環性基團或6貝非芳族雜環性基團，任一 其係視情況經-、二或三個獨立選自由Cm院 5 10 20 二4基、苯基及(若為非芳族卵略所組成之群 的基團所取代；且 .為/或2且m為G時，Rl係選自由以下組成之群： ^ ^，基、NH2、視情況經―、二或三個獨立選自由 人1 土及C3·*6壞烷基所組成之群的基團所取代之C-鍵 B 5貝芳族雜環性基團及NRUR12，其中： R係為氫且r12係選自*s〇2Ci4烷基、s〇2C^ 環烷基、c(〇)Cl·4烷基及C(0)C24烯基所組成之 群，或R"係選自由Cm烷基及<^ 4烯基所組成之 群，且R12係選自由SOW〗·4烷基、s〇2Cw環烷基、 c(〇)cM烷基、c(0)苯基及c(〇)C2 4烯基所組 群或 R及R12與其所連接之氮原子一起形成選自由以 下組成之群的基團： • (1)5員芳族雜環性基團，其係視情況經一或二 個獨立選自由CM烧基、鹵基、鹵基c1-4燒基、 羥基、Cw環烷基及Cl_4烷氧基所組成之群的 基圑所取代；及 • (11)經笨基取代之咪唑基； • (iii) 5員非芳族雜環性基團，其係經一、二或 三個獨立選自由酮基、羥基及Cl 4烷氧基所組 成之群的基團所取代；及 43 200812975 • (^) 6員非芳族雜環性基團，其係視情況經 一、二或三個獨立選自由酮基、羥基及c14烷 氧基所組成之群的基團所取代； 其限制條件為該化合物不為4-甲基-N-[4-[4,5,6,7-四氫 5 _3_(二氟T基)_1Η_吲唑基]苯基]·1，2,3-噻二唑-5-甲醯胺 及其鹽’或其中同時n=〇，，q=〇，γ二c〇且R1係選自 由以下組成之群的化合物·· NMe2、σ比略咬基、NMeCH2Ph、 嗎福咐基、六氫吡啶基、NHEt、NEt2、NHMe、NHCH2-四 氫呋喃 _2_ 基、NH(CH2)2Ph、NH(CH2)Ph、NHtBu 及 ίο NH(CH2)3〇Me 〇 式(A)之化合物實例包括： N，N-二甲基_4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1-基]苯 曱醯胺 N-乙基-N-甲基-4_[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫_1H-吲唑-1-基] 15 苯甲酿胺 N-丁基甲基·4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-巧卜坐-1-基] 苯甲酿胺 Ν-甲基苯基乙基)-4_[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺 20 Ν，Ν_二曱基_4-[3_(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑小基]苯 磺醯胺 1_{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基]苯基}乙酮 1-{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7_四氮-1Η_吲唑小基]苯基卜；[_丙 酮 44 200812975 1-[4-(甲基磺醯基）苯基]各(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲 口坐 1-{4-〇(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯基}-2-丙 酮 5 N，N_二甲基_2-{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑_1-基] 苯基}乙醯胺 1-{4-[2-側氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯基}_3-(三氟甲 基)_4,5,6,7-四氫-1H-吲口坐 N-乙基-N-曱基-2-{4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-口引唑 ίο 小基]苯基}乙醯胺 N-曱基-N-(苯基甲基)-2-{4_[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 N-丁基-N-曱基-2-{4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -1-基]苯基}乙驢胺 15 N-曱基-N-(2_苯基乙基）-2- {4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫 -1H-,嗤-1-基]苯基}乙酸胺 吡咯啶基羰基)苯基]曱基卜3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四 氫-1H-口引嗤 1-{4_[1-曱基-2-侧氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯基}各(三氟 20 曱基)_4,5,6,7_四氳-1H-吲唑 N，N-二甲基-3-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑小基] 苯基}丙醯胺 1-{4-[3-側氧基-3-(1-吡咯啶基）丙基]苯基}-3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四鼠-lH-。引 ϋ坐 45 200812975 1-{4-[1-(1-咐咯咬基幾基）環丙基]苯基卜3_(三氟甲 基)-4,5,6,7·四氳-1H-。引口坐 1-{4-[2-側氧基-2-(1-六氫吡啶基）乙基]苯基}_3_(三氟甲 基)_4,5,6,7-四氫-1H-, 口坐 5 M4_[2-(3,3-二氟-1-吡咯啶基)-2-側氧基乙基]苯基}_3_(三 氟甲基)-4,5,6,7·四氫-1H-吲唑 N-甲基-N-丙基-2-{4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-口引唾 -1-基]苯基}乙酸胺 N-環戊基-2-{4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-,唾-1_基] 10 苯基}乙醯胺 N-曱基-N-(2-噻吩基甲基)_2，{4-[3_(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 {4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-,唾-1-基]苯基}乙腈 {4-[3_(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}甲醇 15 N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫唾-l_基]笨 基}甲基）乙醯胺 1-({4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H_吲唑小基]苯基}甲 基)-2-吡咯啶酮 N-甲基-N-({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7_四氫-1H-吲唑小基]笨 2〇 基}甲基）丙醯胺 N-乙基-N-({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑小基]笨 基}甲基）乙醯胺 1-({4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]笨基}甲 基)-2-六氳吡啶酮 46 200812975 1-甲基-5_{4-[3_(三氟甲基）-4,5,6,7-四氳-1H-吲唑-1-基]苯 基卜2-吡咯啶酮 N-〇(1Η-咪唑-1-基）丙基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫_1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 5 N-甲基-N-|>(2-噻吩基）乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氮 -1H-吲唑小基]苯曱醯胺 N-甲基-Ν-[2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙基]-4-[3-(三氟甲 基)4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯曱醯胺 N-曱基-N-(l，3-噻唑-2·基甲基)_4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四 10 氫-1H-口引哇-1-基]苯曱醯胺 N-甲基-N-[2-(l-曱基-1H-吡咯-2-基）乙基]-4-[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 N-曱基-N-(2-噻吩基曱基）冰[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 is N-甲基-N-(3_吡啶基曱基）-4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑小基]苯曱醯胺 N-(2-呋喃基甲基）-N_曱基冰[3-(三氟甲基M，5,6,7-四氫 -1H-吲唑小基]苯甲醯胺 N-[(4-氟苯基）曱基;]_N_曱基-4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫 2〇 -1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 义({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-11^-吲唑-1-基]苯基}甲基) 曱磺醯胺 1-{4-[1-氟-2-側氧基-2-(1-11比α各唆基）乙基]苯基}各(三I甲 基)-4,5,6,7-四氫-11^-卩引口坐 47 200812975 1-{4-[1，1·二氟-2-侧氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯基卜3_(三 氟曱基)·4,5,6,7-四氫-1H-口引唑 Ν甲基-Ν-({4-[3-(二氟甲基)-4,5,6,7_四氫-ΙΗ-口引唾_1_其1贫 基}曱基）甲磺醯胺 土 5 1 (4_{[3-(二氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1Η·口弓丨唾-1-基]曱基}苯 基)-2-吼略咬酮 N-甲基-Ν-({4·[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-出-吲唑-1-基]苯 基}曱基)_1_吼咯啶甲醯胺 5-{4-[3-(二氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1Η-1卜坐_1_基]笨基卜2-吡 1〇 咯啶酮 N-(l-{4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑_1_基]苯基》乙 基）乙醯胺 Ν-甲基_Ν-(1_{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基] 苯基}乙基）乙酿胺 15 乙醯基_2_吡咯啶基）苯基]·3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四 氫-lH-p引唾 1-(2_{4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7·四氫-1Η-吲唑-1_基]苯基}乙 基)-2-吼洛咬酮 1- {4-[1，1-二氧離子基-2-異噻唑烷基]曱基}苯基}冬(三氟曱 20 基)_4,5,6,7-四氫-111_口引哇 2- 曱基-Ν-({4_[3·(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-11^口引唾-1-基]苯 基}甲基）丙醯胺 Ν-({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7_四氫-1Η-吲唑小基]苯基}曱基) 丁醯胺 48 200812975 >1-({4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-111-吲唾-1-基]苯基}^ 基>2-噻吩甲醯胺 N-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唾-1-基]苯基}甲基) 丙醯胺 5 N_G4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基) 乙醯胺 N-曱基-2-苯基-N-({4-[3-(三氟甲基H，5,6,7-四氫-1H1唑 -1-基]苯基}甲基）乙醯胺 N-(2-經基乙基)-N_甲基_4_[3_(三氟甲基)-4,5,6,7_四氫“Η· ίο 吲唑-1-基]苯甲醯胺 N-甲基-N-[2-(曱氧基）乙基]_4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氩 -1H-吲唑-1-基]苯曱醯胺 N-曱基-N-[2-(曱基胺基）乙基]_4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1-基]苯曱醯胺 15 ΜΜ-ΙΧ三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯基}羰 基)-3-吼略咬醇 N·曱基小（{4_[3_(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯 基}羰基)-3-吼略咬胺 丫叮啶羰基）苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-口引 20 口坐 1_({4_[3-(三氟甲基）_4,5,6,7__四氫_m-吲唑小基]苯基》羰 基)-3-吖叮啶醇 (3,3_二氟環丁基）{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1- 基]苯基}甲酮 49 200812975 Η4-(1Η-咪唑-1-基）苯基]各(三氟甲基)-4,5,6,7_四氫_1H^ σ坐 Ν-({4-[3·(二氟曱基）-4,5,6,7-四氫-11^_口引嗤小基]苯基}甲 基)-2-丙烯酸胺 5 N-(l-曱基乙烯基)-N-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7_四氫·1Η-吲 唑-1-基]苯基}曱基)-2-丙烯醯胺 N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-口引。坐-1-基]笨 基}甲基)-2-丙烯醯胺 1-{4-[(3-甲基-1，2,4-口号二嗤-5-基）甲基]苯基}_3_(三氟甲 1〇 基）-4,5,6,7-四氫-IH·^ 引嗤 1-{4-[(3-環丙基-1，2,4-口号二唑-5-基）甲基]苯基}_3_(三氟曱 基)-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-口弓卜坐 N-曱基-N-(l-甲基乙基)-4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7_四氫]H- 吲唑-1-基]苯甲醯胺 15 M4-[2-側氧基-2-(2-苯基-1-吡咯啶基）乙基]苯基}_3_(三氟 甲基:M，5,6,7-四氫-1H-吲唑 N-曱基-N-({4-[3_(三氟甲基)-4,5,6,7_四氫-111-吲唑-1-基]苯 基}曱基)苯曱醯胺 1-[4_(1，3-今嗤-5-基）苯基]-3-(二氣甲基)_4,5,6,7-四氫-1H-口引 20 口坐 1_[4_(丙氧基)苯基]冬(三氟曱基)-4,5,6,7-四氳-1H-吲唑 1_[4_(1-曱基-1H-咪唑-4-基）苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四 氫-ΙΗ-ρ引。坐 队({4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-111-口引唾-1-基]苯基}甲 50 200812975 基)-2-丙石黃g篮胺 N-({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲咕小基]苯基丨甲基) 丙石黃酸胺 Ν_({Φ·[3-(三氟曱基)_4,5,6,7_四氫-1Η-吲唑小基]苯基}甲基) 環戊磺醯胺 1-[4-(1-吼咯啶基磺醯基）苯基]_3_(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫 -1Η-口引唾 Ν-(2-甲基丙基)-4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-0弓卜坐-1*«基] 苯磺醯胺 1-[4-(4-嗎福唯基磺醯基）苯基]-3—(三氟甲基）_4,5,6,7•四氫 -1Η-1丨嗤 Ν [2-(甲氧基）乙基]_4-[3-(三氟^甲基)-4,5,6,7-四氫_1ΗΜ卜圭 -1-基]苯續酸胺 队[2_(1-π比咯啶基）乙基]-4·[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫_ιη_ α弓卜坐-1-基]苯磺醯胺 Ν一（四氫呋喃基甲基)-4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-ΙΗ-。弓卜坐-1-基]苯績目皇胺 1-[4-(1Η^米嗤基甲基）苯基]各(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫 -1Η-口引口坐 1-[4-(1Η-1，2,4_三唑·l基甲基）苯基]_3_(三氟甲基)_4,5,6,7_ 四氯-1Η-0引口坐 1-[4-(1Η-吡唑小基甲基）苯基>3_(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫 -1Η-口引唾 1_[4-(1化1，2,3_三峻小基甲基）苯基]·3_(三氟甲基)_4,5,6,7- 51 200812975 四氳-1H-, σ坐 1-[4-(2Η-1，2,3-三唑-2-基甲基）苯基]-3-(三氟曱基)_4,5,6,7- 四氫-1Η-, 口坐 卜{4-[(4-曱基-1Η-吡唑-1-基）甲基]苯基}_3_(三氟甲 l-{4-[(3,5-二曱基-1H-吡唑小基）曱基]苯基}各（三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-0 引口坐 3-(三氧曱基)-1-(4-{[3-(三氟曱基)_111-吼嗤-1_基]甲基}苯 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 ίο 3-(二氟曱基）-1-(4-{[5-(二氟曱基）-1!^-吼哇-1-基]甲基}苯 基)-4,5,6,7-四氫-1H-, 口坐 1-(4-{[5-曱基-3-(三氟甲基）-imb嗤_l-基]曱基）笨 基)-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 1-(4-{[3-曱基-5-(三氟甲基）-1Η- 口比唾-1-基]甲基}笨 15 基)-3-(三氣甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-口引唾 1_{4-[(2-曱基-1H-咪唑小基）甲基]苯基卜3_(三氟甲 基)-4,5,6,7_ 四氫-lH-α 引口坐 1-(4-{[2-(1-甲基乙基)-iH-咪唑-1-基]曱基丨苯基三氟甲 基)-4,5,6,7_ 四氫-lH-口引口坐 2〇 苯基_1H-咪唑小基）曱基]苯基卜3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-iH-p 引口坐 1-{4-[(4-漠-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}_3 (三氟甲 基)_4,5,6,7_四氫卜坐 N-曱基-1H-咪唑-2-基）{4-[3_(三氟甲基)·4,5,6,7-四氫 52 200812975 吲唑-1-基]苯基}曱酮 N-曱基-N-{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫_1H-吲唑-1-基]苯 基}-1-吡咯啶甲醯胺 及其鹽及溶劑合物。 5 於一具體實施態樣中，式(I)化合物係為其中11=0且m二1 之化合物，即式(la)化合物，其中q、Y及R1係如前述式(I) 所述，不包括4-曱基-N-[4-[4,5,6,7-四氫-3-(三氟甲基)-1Η-吲唑-1-基]苯基]-1，2,3-噻二唑-5-曱醯胺及其鹽與溶劑合 物··
於一具體實施態樣中，式(la)中，q為0。 於一具體實施態樣中，式(la)中，Y係選自由C0、S02、 NMeCO所組成之群。於一具體實施態樣中，Y係為CO 或S02。另一具體實施態樣中，Y係為CO。 20 於一具體實施態樣中，式(la)中，R1係為C!_4烷基。 於一具體實施態樣中，式(la)中，R1係為視情況經甲基 取代之C-鍵合5員芳族雜環性基團。於一具體實施態樣 中，式(la)中，R1係選自由吡咯基、吡咯啉基、吡唑啡基、 σ号唾基、異今σ坐基、味嗤基、u比嗤基、4二。坐基、異嗔。坐 53 200812975 基、噻唑基、三唑基、呋喃基及噻吩基所組成之群， 基團各視情況經甲基所取代。於—具體實施態樣中 中，R係為視情況經甲基所取代之味哇基。 於一具體實施態樣中，式(Ia)_，R1係為基團NHR2, ^中R2係選自由Cl_6直鏈錄及Q_6分支鏈絲所組成之 君_ 〇 於一具體實絲樣中，式(Ia)中，R1係為鋼nhr2, 其中R係選自由甲基及乙基所組成之群。 於-具體實施態樣巾，式(Ia)t，Rl#為鋼腿r2， 其中R係為基團-(CH2)pZ，其中p係為或3且2係選 自由羥基、甲氧基及NHMe所組成之群。 ’、 於-具體實施態樣巾’式(Ia)中，Ri_ nhr2， = 其tP係為卜2或3且2係選 15 20 =本基、料基、喧吩基、三錢"塞絲”比洛基、 :疋基、吱喃基”比嘻。定基及四氫吱喃所組成之群，每一 土團=見情況經-或兩個獨立選自由幽基A烧基及齒基 =4烧基所組成之群的基_取代；其中當γ係為⑺時， R不為（ch2)2吡咯咬基。 h於一具體實施態樣中，式(Ia)中，r1係為NW， R係廷自由甲基及乙基所組成之群；且⑴係為Cw烧基。 2、於£—具體實施態樣中’ <(Ia)中’ Rl係為NR2，R3，其中 係選自由甲基及乙基所組成之群；且&3係選自由甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基及第三丁基所組成之群。 於—具體實施態樣中，式(Ia)中，Rl係為nr2，r3 ,其中 54 200812975 R2'係選自由甲基及乙基所組成之群，且R3係為基團 (CH2)pZ ’其中p係為1、2或3且Z’係為經基、曱氧基咬 5 10 15 20 ,於一具體實施態樣中，式(Ia)中，R1係為NR2，R3，其中 R係選自由甲基及乙基所組成之群，且R3係為基團 -(CH2)PZ’，其中p係為卜2或3且z，係選自由苯基、咪唾 基、噻吩基、三唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、 吡咯啶基及四氫呋喃基所組成之群，每一基團各係視情況 經一或兩個獨立選自由鹵基、Ci_4烷基及鹵基Ci 4烷基所組 成之群的基團所取代。 2，於一具體實施態樣中，式办）中，R1係為NR2，R3，且 R及R3與其所連接之氮原子一起形成： 4或5員非芳族雜環性基團，該環係視情況經一、二或 二個獨立選自由鹵基、羥基、nri3ru(其中rB及rM 係獨立選自由氫及c"烧基所組成之群）、鹵基C"烷 基及酮基所組成之群的基團所取代。 2·於一具體實施態樣中，式(la)中，R1係為Nr2，r3，且 R及R與其所連接之氮原子—起形成： 比各。疋基或吖叮啶基，兩者皆係視情況經一、二或三 個獨=選自由鹵基、羥基、NR13R14(其中Ri3 & rh係 獨立、自由氫及Cl、4燒基所組成之群）、祕Cm烧基 及_基所組成之群的基團所取代。 NR2，R3 且 55 200812975 吼口各咬基或u丫叮咬基，兩 且 立選自由經基、腕e及氧所組成===或二個獨 2,於1體實施態樣中，式(:中·^，團所ϋ '及員其所連接之氮原子—起形成:係為-R’ c14产美;Τι甘 成之群）、〜絲、鹵基 ^基及職所城之群的基團所取代。 實施紐中，式(Ia)中，r1 _ nr2,r3， ，、其所連接之氮原子一起形成： :::啶基、嗎福啡基或六氫吡畊基，其中任-基團 :成係獨立選自由氫及h烧基所 15 20 群M f、C2_4烧基、函基Cl·4垸基及酮基所組成之 群的基團所取代。 於^具體實施態樣中，式⑽中，r1係為， K及R與其所連接之氤原子一起形成·· ^氫°比。疋基、嗎福唯基或六氫咄畊基，其中任一基團 二H況經一、二或三個獨立選自由齒基、羥基、 (其中Rl3及Rl4係獨立選自由氫及CM烧基所 =之群）、c2-4烧基、齒& Cl.4縣及所組成之 群的基團所取代。 -^Γ具體實施祕巾hr3與其所連接之氮原子 (形成㈣咬環’其可經—或多個選自由祕、Cm烧 56 200812975 ,_基Ci_4烧基或g同基之基團所取代。於一具體實施態 樣中’另一具體實施態樣中，R2及R3與其所連接之氮原子 一起形成吡咯啶酮環或吡咯啶環。 1 於一具體實施態樣中，於式(la)中，Y係為CO，且 R係選自由以下所組成之群：（i)Ci_4烷基及(ii)視情況經甲 基所取代之C-鍵合5員芳族雜環性基團。 j 於一具體實施態樣中，於式(la)中，Y係為CO，且 R係選自由甲基、乙基及視情況經一曱基所取代之咪唑基 所組成之群。 1 /於一具體實施態樣中，於式(Ia)中，γ係為C〇，且 R係選自2由NHR2&NR2’R3所組成之群，其中： R係選自由Cm直鏈烷基、c4-6分支鏈烷基及基團 -(CH2)pZ所組成之群，其中p係為1，2或3 ; • 係為羥基、甲氧基、NHMe、苯基或5員或6員非 芳無嘁環性基團，該苯基或雜環性基團係視情況經 、—或二個獨立選自由鹵基、Cm烷基及自基Cm 烷基所組成之群的基團所取代； R係選自由甲基及乙基所組成之群； • R係選自ά CV6烧基及基團_(CH2)pZ，所組成之群， 其中p為1，2或3 ; • Z’係為羥基、甲氧基、NHMe、苯基或5昌為&昌非 芳族或芳族雜環性基團，鮮基或_性基團係視 情況經-、二或三個獨立選自由齒基、Ci4烧基及函 基Cm烷基所組成之群的基團所取代。 57 200812975 /於一具體實施態樣中，於式⑽中，γ係為c〇，且r1 係為基團NHR2，其中： • R2係選自由Cl_6直鏈烷基及C4八士 4、6刀支鍵烧基所組成 之群。 具體ΐ施態樣中，於式⑽中，Υ係為C0，iRl 係為基團NHR2，其中： • R係選自由曱基及乙基所組成之群 似t具體實施㈣中’於式⑽中，^為⑶，且R1 係為基團NHR2，其中： 10 15 20 • R2係為基團-(CH2)pZ，其中？係盘，， 為經基、曱氧基或NHMe。、、，或3且以系 於一具體實施態樣中，於式(Ia)中， 係為基團NHR2,其中： 平γ係為co，aRl • R2係為基團-(ch2)pz，其中p係為卜 自由苯基、味嗤基、喧吩基、二 ^ 係 ::基、吼:定^、呋喃基及四氫呋喃所組， 母一基團各視情況經一或兩個獨立選自 烷基及鹵基Cm烷基所組成之群的基：：二Cl-4 於一具體實施«巾，於式(晰，γ^所取代。 係為NW，其中： Υ係為C〇4Rl .R2'係選自由甲基及乙基所組成之群；且 • R係為cv6烧基。 於一具體實施態樣中，於式(Ia)中，γ 係為NR2，R3，其中： 糸為CO，且R1 58 200812975 • R2’係選自由甲基及乙基所組成之群；且 • R3係為基團_(CH2)PZ’，其中p為1，2或3且Z’係為 羥基、甲氧基或NHMe。 於一具體實施態樣中，於式(la)中，Y係為CO，且R1 5 係為NR2 R3，其中： • R2’係選自由曱基及乙基所組成之群；且 • R3係為基團_(CH2)pZ’，其中p為1，2或3且Zf係選 自由苯基、味σ坐基、嗔吩基、三σ坐基、σ塞唾基、ϋ比 洛基、吼唆基、吱喃基、咐^各咬基及四氫吱喃基所 10 組成之群，每一基團各係視情況經一或兩個獨立選 自由鹵基、CK4烷基及鹵基Cw烷基所組成之群的基 團所取代。 於一具體實施態樣中，於式(la)中，Y係為CO，R1係 為NR2’R3，且R2乂 R3與其所連接之氮原子一起形成： 15 4或5員非芳族雜環性基團，該環係視情況經一、二或 三個獨立選自由鹵基、羥基、NR13R14(其中R13及R14 係獨立選自由鼠及C1 _4烧基所組成之群）、鹵基C1 _4炫* 基及酮基所組成之群的基團所取代。 於一具體實施態樣中，式(la)中，Y係為CO，R1係為 20 NR2’R3，且R2’及R3與其所連接之氮原子一起形成： 吡咯啶基或吖叮啶基，兩者皆係視情況經一、二或三 個獨立選自由鹵基、羥基、NR13R14(其中R13及R14係 獨立選自由氫及Cw烷基所組成之群）、鹵基Cw烷基 及酮基所組成之群的基團所取代。 59 200812975 5 10 15 體實施態樣中，式( 服2R3,且R2’及與其所連接之氮原子=co’Rl係為 吡咯啶基武v # 卞起形成·· 立選自由^了^㈣0係視情心—或二侧 於一具體= 氣所組成之群的基團所取代。 顺w=態樣中，式(Ia)中，γ係為係為 6員非芳料與其所連接之氮原子—起形成： 猸環性基®，該環係視情n、1:個 基、錄、NR1V4(其中f及:以 c产其;Γ "4烧基所組成之群）、Cw烧基、齒基 I-4烷基及酮基所組成之群的基團所取代。 於—具體實施態樣中，式(叫中，γ 晰匕且尺㈣其所連接之氮原子!=’R係為 氫吡啶基、嗎福咁基或六氫吡畊基，其中任一基團 各視情況經一、二或三個獨立選自由自基、芦二、 (其巾#及Ru係獨立選自由氣及c"烧基所 20 、、且成之群）、C2-4燒基、ιδ基Cμ烧基及酮基所組成之 群的基團所取代。 於一具體實施態樣中，式(la)中，Υ係為C0，R1係為 NR2’R3,且R2’及R3與其所連接之氮原子一起形成：^ 六氣吡啶基、嗎福啉基或六氫吡畊基，其中任一基團 各视情況經’、一或二個獨立選自由il基、經基、 NR13r、其中R13及R14係獨立選自由氫及cM烷基所 組成之群）、燒基、_基Cm烷基及酮基所組成之 群的基團所取代。 60 200812975 於一具體實施態樣中，在式(la)中，Y係為NR8CO、SO、 S02或NR8S02，且R1係為Cw烷基。 於一具體實施態樣中，在式(la)中，Y係為NR8CO、SO、 S02或NR8S02，且R1係為曱基。 5 於一具體實施態樣中，在式(la)中，Y係為NR8CO、SO、 S〇2或NR8S〇2，且R1係為基團NHR2，其中R2係選自由 Ci_6直鍵烧基及C4_6分支鍵烧基所組成之群。 於一具體實施態樣中，式(la)中，Y係為NR8CO、SO、 S02或NR8S02，且R1係為基團NHR2，其中R2係為第三 10 丁基。 於一具體實施態樣中，式(la)中，γ係為NR8CO、SO、 S02或NR8S02，且R1係為基團NHR2，其中R2係為基團 -(CH2)pZ，其中p係為1，2或3且Z係為羥基、曱氧基或 NHMe。 15 於一具體實施態樣中，式(la)中，Y係為NR8CO、SO、 S02或NR8S02，且R1係為基團NHR2，其中R2係為基團 -(CH2)pZ，其中p係為1，2或3且Z係為苯基或5員或6 員非芳族雜環性基團，該苯基或雜環性基團係視情況經 一、二或三個獨立選自由鹵基、CK4烷基及鹵基CK4烷基所 20 組成之群的基團所取代。 於一具體實施態樣中，式(la)中，Y係為NR8C0、SO、 S02或NR8S02，且R1係為基團NHR2，其中R2係為基團 -(CH2)pZ，其中p係為1，2或3且Z係為吡口各咬基或四氬 吱σ南基。 61 200812975 於一具體實施態樣中，式(Ia)中，γ係為NR8c〇、s〇、 so2或nr8so2，且R1係為Nr2，r3，其中r2，係選自由甲基 及乙基所組成之群；且R3係為Ci6烷基。 於一具體實施態樣中，式(la)中，γ係為NR8C〇、S〇、 so2或nr8s〇2，且Rl係為Nr2，r3，其中r2,係選自由甲基 及乙基所組成之群；_a_R3係選自由甲基及乙基所組成之群。 於一具體實施態樣中，式(Ia)中，γ係為NR8c〇、s〇、 S〇2 或 NR8S〇2，且 R1 係為 NR2’R3，其中： • 係選自由甲基及乙基所組成之群； .R3係為基團-(CH2)pz，，其中p為卜2或3; • Zf係為羥基、甲氧基或NHMe。 於-具體實施態樣中，式(Ia)中，γ係 S02 «so2, ^ Rl NR,R3 ^ .r2係選自由甲基及乙基所組成之群； 15 20 节或5貝或6員非芳族或芳族雜環性基團， 忒本基或雑環性基團係視情況經一、 自由齒基、cl-4烧基及㈣。“4燒基所组== 所取代。於一具體實施態樣 、，丸 NR2’R3，其中： 式(Ia)中，R1係為 •Γ及二與其所連接之氮原子-起形成。丫叮唉、爾 土馬钿唯基或六氫吡啶基，每— 一或兩個獨立選自由« H ^ΗΜ°/視情況經 齒基CM絲相基所組狀H.4炫基、 於一呈髀每淤处摄丄 團所取代。 ，細化合物係為射㈣且㈣ 62 200812975 之化合物，即式(lb)化合物，其中q及R1係如前述式(I)所 定義： R1
CF2 於一具體實施態樣中，式(lb)中，q為0。 1〇 於一具體實施態樣中，式(lb)中，R1為CV6烷氧基。於 一具體實施態樣中，R1為曱氧基、乙氧基或丙氧基。 於一具體實施態樣中，式(lb)中，R1為N-或C-鍵合吡 咯啶基，視情況經一或兩個選自由Cw烷基、0(〇)(^_4烷 基及酮基所組成之群的基團所取代。於一具體實施態樣 15 中，R1為經由氮或碳原子連接之2-吡咯啶酮基，或經由碳 原子連接之N-曱基2-u比洛咬嗣基。 於一具體實施態樣中，於式(lb)中，R1為噚唑基或咪唑 基，兩者皆視情況經甲基所取代。 於一具體實施態樣中，式(I)化合物係為其中n=l或2 20 且m=l之化合物，即式(Ic)化合物，其中q、Y及R1係如 前述式⑴所述： 63 200812975 R’ Y \
cf3 ⑽ 於一具體實施態樣中，式(Ic)中，q係為0。 於一具體實施態樣中，式(Ic)中，Υ係選自由CO、 1〇 NR8S02及NR8CO所組成之群，其中R8係為氫或Cw烷基。 於一具體實施態樣中，Y係選自由CO、NHCO、NMeCO、 NEtCO、NHS02及NMe S02所組成之群。 於一具體實施態樣中，式(Ic)中，X係選自由CH2、 CHMe、CF2& CR6R7所組成之群，其中R6及R7與其所連 15 接之碳原子一起形成3員碳環性環。於一具體實施態樣中， X係為CH2。 於一具體實施態樣中，式(Ic)中，R1係選自由CK4烷 基、苄基、環丙基及噻吩基所組成之群。 於一具體實施態樣中，式(Ic)中，R1係為NR9R1G，其 20 中： • R9係選自由氫及Cw烷基所組成之群，且R1()係選自 由Cu直鏈烷基、C3_6環烷基及-(CH2)PZ所組成之 群，其中P係為1，2或3,且Z係為苯基或5員或 6員雜環性基團，該苯基或雜環性基團係視情況經 64 200812975 :、二或三個獨立選自由齒基及Cm烷基所組成之 群的基團所取代。 於一具體實施態樣中，式(Ic)中，Ri係為nr9r10，其 中： ’、 5 .R係選自由氫及甲基所組成之群，且r10係選自由 Cm直鏈烷基、Q_6環烷基及_(CH2)pZ所組成之群， 其中P係為卜2或3’且Z係為苯基或嘍吩基。 於一具體實施態樣中，式(Ic)中，Rl係為NR9Rl0，1 中： 八 10 15 中 20 中 • R9及RlG與其所連接之氮原子-起形成5員或6員 非芳族雑環性基團，其係視情況經一、二或三個獨 立選自由CK4絲、_基、苯基及酮基所 的基團所取代。 於-具體實施態樣中，式⑽中，R1係為取9r10，其 1及R與其所連接之氮原子_起形成吼洛。定 :氫吡啶基環，兩環皆視情況經—或兩個獨立：自 =基、鹵基、苯基及哺所組成之群的基團 於一具體實施態樣巾，式⑽中，Rl _ nr9r1q 1 R及R與其所連接之氮原子— 六氫吡啶美璟，而f比、目主、W 7成比〇各〇定基或 U疋私，兩㈣b滅缝— 於-具體實施態樣中，式⑴化合物係為其；^取^ 65 200812975 且m=〇之化合物，即式(Id)化合物，其中q、η、χ及Rl係 如前述式(I)所述：
10 15 20 於一具體實施態樣中，於式(Id)中，q為0。 於一具體實施態樣中，於式(Id)中，式(Id)化合物係為 其中X選自由CH2、CHMe及（當η二1時)CR6R7所組成之 群^其中R6及R7與其所連接之碳原子一起形成3員碳環 性環。於—具體實施態樣中，X係為CH广 、又 具體實施態樣中，式(Id)中，η為1 基所實施態樣中’式⑽中’⑽ 芳族雜環性基團，視情況經―、_ -. 垸基及〜環絲触叙群^或二_立選自由c】-6 施態樣中，R1係為視情況⑯、土 81所取代。於-具體實 及h環縣触叙料=侧立選自φ CK6燒基 體實施態樣中，R1係為經〒基^^/斤取代今二唑基。於—具 於-具體實施態樣甲，兩基所取代之吟二唾基。、 中，R係為基團NHR12， 66 200812975 其中： • Rl2係選自由S02c3_6環烷基及C(0)C2_4烯基所組成 之群。 5 10 15 20 於一具體實施態樣中，式(Id)中，R1係為基團NHR12， 其中： • R12係選自由CO(CH二CH2)及sor環戊基。 於一具體實施態樣中，式(Id)中，R1係為基團NRuR12, 其中： R係¥自由Cw烧基及C；2·4烯基所組成之群，且 R12係選自由（：(〇)(^_4烷基、c(0)苯基及c(o)c2_4 稀基所組成之群。 於一具體實施態樣中，式(Id)中， 其中： .係選自由Cm烷基及Cw烯基所組成之群，且 其中於—具體實施態樣中，式⑽中，心為基團nr11r12, 組成及之^的與基其團所連接之氮原子一起形成選自由以下 立選Ή基及二°坐基，各視情況經—或兩個獨 k自由C,_4烷基、南基 群的基團所取代；及 齒基C1_4炫基所組成之 、、工苯基取代之咪唑基；及 67 200812975 • u比洛咬基或異喧嗤烧基，各經一或兩個酮基、經基 及cv4烷氧基所取代；及 •視情況經一或兩個獨立選自由酮基、羥基及Cw烷 氧基所組成之群的基團所取代之六氫u比唆基。 5 於一具體實施態樣中，式(Id)中，R1係為基團NRUR12, 其中： • R11及R12與其所連接之氮原子一起形成選自由以下 組成之群的基團· •吡唑基、咪唑基及三唑基，各視情況經一或兩個獨 10 立選自由曱基、異丙基、鹵基及CF3所組成之群的 基團所取代；及 •經苯基取代之咪唑基；及 •吡咯啶基或異噻唑烷基，各經一或兩個酮基所取代； 及 15 •經酮基所取代之六氫17比咬基。
於一具體實施態樣中，本發明提供一種式(Ie)化合物或 其鹽或溶劑合物： 68 200812975 其中： q係為G或1 ; n係為0、1或2 ; • χ係為CR6R7,其中R6及尺7夂 及氟所組成之群，但R6及R7蜀立地選自由氫、甲基 為1時，R6及R7與其所連接之X者同時為甲基；或當n 性環； 灭原子-起形成3員石炭m • Y 係選自由 CO、NR8CO、SO、 10 15 群； 〇2&nr8S〇2所組成之
• R8係選自由氫、C2_4烯基及C • m係為〇或J ;且 A 土所、、且成之群； • a)當 η 為 〇imr^時， ，⑻視情況㈣基所取代組成之群:2⑴〜 nr2，r3，射 ㈣代之味唾基，⑽歷2及㈣ .R2係選自由Cl·6直鏈·、C4.6分支鏈炫基及基團 -(ch2)pz所組成之群，其中p係為ι，2或3; .ΖΛ為气基、f氧基、NHMe、苯基或5員或6員非 芳叙性基團，該苯基或雜環性基團係視情況經 一、一或二個獨立選自由齒基、C] 4烷基及鹵基c14 烷基所組成之群的基團所取代；其中當γ為c〇時， R2非(CH2)2吡咯啶基； • R2,係選自由甲基及乙基所組成之群； • R3係選自由C〗-6烷基及基ii-(CH2)pZ，所組成之群， 其中P為1，2或3 ; 69 20 200812975 .芳族或基：Me、苯基或5員或6員非 情況經―、二二目’該苯基或雜環性基團係視 鹵臭c 或二侧立選自由自基、Cl_4院基及 .R2,2 J4广土所組成之群的基團所取代；或 以R與細連接之氮原子―起形成： 10 15 20 麵或5員非芳族雜環性基團’該環係視情況 ίΐ:、u二或三個獨立選自由自基、經基、 =RR (其中Rl3及R14係獨立選自由氫及 M燒基所組成之群）、鹵基烧基及酮基 所組成之群的基團所取代；或 (11) 6貝非芳_環性基團，該環係視情況經一、 二或三個獨立選自由函基、羥基、nrBrM(其 中R13及R14係獨立選自由氫及Ci4烧基所組 成之群）、Q-4烧基、錄Cm烧基及g同基所 ^ 組成之群的基團所取代； b)當二及m兩者同時為G時，R1係選自由以下組成之群： • Ιΐ·6燒氧基； 早％飽和或部分顿和5或6 ^ 經碳原子祕域三侧立選自 C"燒基、C(0)Cl.4烧基、鹵基q禮基、減及嗣 基所組成之群的基團所取代； • N-鍵合之鱗絲，視情況經_、二或三個獨立選 自由Cm烧基、C(0)Ci-4烧基、㈣C"烧基、商 基及酮基所組成之群的基團所取代； 70 200812975 .f η ^ ΐ 2 者㈣情祕Cl·4縣所取代. 基二丙公嗔吩基及nr9r10所組成之群，其令土：下 R係&自由氫及c〗4 γ其^^上 狀坑基所組成之群，且R1〇 自由心直鍵烧基、C3 係造 之群，其中P係為卜2或3; ( 2)pZ所叙成 .二基或5員或6員雜性基團，該笨基或1 ，基團係視情況經―、二或三 $ 10 15 及9 Cm燒基所組成之群的基團所取代；或自由南基 R及R與其所連接之氮原子_起形成5員 非芳族雜雜基團或6M非芳族雜環性基團^ 該等環係視情況經-、二或三個獨立選自由c : 基、錄、笨基及(若為非芳族卵同基所=境 的基團所取代；且 战之， .Φ當η為1或2且瓜為〇時，Rl係選自由以下組成 氰基、祕、應2、視情況經―、二或三個獨立選· Cw烷基及Cm環烷基所組成之群的基團所取代之匕 合5員芳族雜環性基團及NRnR12，其中： • R係為氫且R12係選自由S〇2Ci4烷基、s〇2C3_6環 烷基、0(0)(^4烷基及c(〇)C2_4烯基所組成之群； 或R11係選自由Cm烷基及c：2 *烯基所組成之群， 且R12係選自由so2Cl_4烷基、s〇2C3 6環烷基、 c(o)cM烷基、c(o)苯基及C(0)C24烯基所組成之 群或 71 20 200812975 H其所連接之氮原子一起形成 組成之群的基團： • (1) 5員芳族雜環性基團，其係視情況經一 個獨立選自由Γ ^ ^ ^ ^ 一又一 .、目甶Ci-4烷基、_基、鹵基CK4烷基、 羥基、Cw環烷基及Ci·4烷氧基所組成之 基團所取代；及 、 • (11)經笨基取代之咪唑基； 10 (111) 5員非芳族雜環性基團，其係經一、二或 二個獨立選自由酮基、羥基及Cw烷氧基所組 成之群的基團所取代；及 (iv) 6員非芳族雜環性基團，其係視情況經一、 二或三個獨立選自由酮基、羥基及c14烷氧基 所組成之群的基團所取代。 15 於一具體實施態樣中，前式(le)中，該化合物不為其中 同時η二0 ’ ，q=〇，Y=c〇且R1係選自由以下組成之群 的化合物：NMe2、吡咯啶基、NMeCH2Ph、嗎福咁基、六 氫吡啶基、NHEt、NEt2、NHMe、NHCH2-四氫呋喃-2-基、 NH(CH2)2Ph、NH(CH2)Ph、NHtBu 及 NH(CH2)3OMe 〇 於一具體實施態樣中，本發明提供一種式(If)化合物或 其鹽或溶劑合物： 72 20 200812975
(If) 其中： q係為〇或l; • n係為〇、i或2 ; 10 .x係為crV，其中hR7各獨立地選自由氫 =氟：組成之群’但心7非兩者同時為甲基;或當： 為1時，R6及R7與其所連接之石山 一 一田 性環； 厌原子一起形成3員碳環 15 γ 係選自由 CO、NR8CO、so、 群； so2及nr8so2所組成之 燒基所組成之群 R係選自由氫、C2-4烯基及 m係為〇或1 ;且 20 n為0且m=1，γ係co時，r1係選自由以下組 5。j (1) Ci·4烧基’（11)視情況經甲基所取代之c_鍵合 貝芳，雜環性基團，（iii)NHR2及(iv)NR2，R3，其中 R係選自由C!-6直鏈烷基、c4_6分支鏈烷基及基團 (Cli2)PZ所組成之群，其中p係為1，2或3 ; 係為羥基、甲氧基、NHMe、苯基或5員或6員非 方知雜環性基團，該苯基或雜環性基團係視情況經 73 200812975 -、二或三個獨立選自由_基、Ci 4燒基及鹵基Cm 烧基所組成之群的基團所取代； • R係選自由曱基及乙基所組成之群； .R3係選自*〜烧基及基團_(CH2)pZi所組成之群， 其中P為1，2或3; •Z’係為經基、甲氧基、丽Me、苯基或5員或6員非 =或芳族雜環性基團，該苯基或雜環性基團係視 =一、二或三個獨立選自由齒基、。烧基及 10 15 20 鹵基Cw烷基所組成之群的基團所取代；或 • R2及R3與其所連接之氮原子一起形成： ⑴t或5㈣芳族轉性基團，該環係視情況 、產一、—或三個獨立選自由I Ί nry(其中基、徑基、 汉κ係獨立選自由氫及
Ci-4烧基所組成之群）、函美 ^ , }固&cM烷基及酮基 所組成之群的基團所取代；或 (ϋ) 6員非芳族雜環性其 _ _ + —衣性基團，邊環係視情況經 、：或二個獨立選自 NR13R14(其中 R13 14 土 匕丞 Γ ^及R係獨立選自由氫及
Cm烧基所組成之群）、& 烷基及酮基所組成之群的基團；取：？ “4 • (a士Χπ)當η為0且，i且Y為峨〇、s〇取^， 吟，R係選自由以下組成之群 2或NR SO: 及(iv) NR2，R3，其中 · W C“4 燒基，（ϋ)丽R: • R係選自由CK6直鏈烷基、 l^刀支鏈烷基及基團 74 ,2(CH2)PZ所組成之群，其中p係為卜2或3 ; 4係t羥基、甲氧*、NHMe、苯基或5員或6員非 矢‘環性基團’該苯基或雜環性基團係視情況經 、一或三個獨立選自由鹵基、Cl4烷基及齒基C14 烷基所組成之群的基團所取代； • R2V系選自由甲基及乙基所組成之群，· • R3係延自由Cw烷基及基團_(CH2)pZ，所組成之群， 其中P為1，2或3 ; ——一 个巫％ ：>員或6員非 10 芳族或芳族雜環性基團，該苯基或雜環性基團係視 情=-、二或三個獨立選自由4基、cm院基及 鹵基烷基所組成之群的基團所取代； • R2及R3與其所連接之氮原子一起形成· 15 (1))或5㈣芳族雜·基團，該環係視情況 Γ二、14一或三個獨立選自由4基、經基、 f 2其中R13及π係獨立選自由氮及 H、基所組成之群)、幽基c“烷基及酮基 所、、且成之群的基團所取代；戋 ⑼6—員非^雜環性基團，該環係視情況經 20 NR:V~C選自由*基、經基、 ”其…以4係獨立選自由氫及 組成之群燒基、鹵基Cm 烧基及酮基驗叙群的_所取代； b)當η及m兩者同時為〇時，心選自由以下㈣之群·· 75 200812975 • Cle6烷氧基； 單環飽和或部分不飽和5或6員雜環性基團， 經碳原子連接且視情驗-、二红侧立選自 1 q_4烷基、¢:(0)(^-4烷基、鹵基Cl·4烷基、鹵基及酮 基所組成之群的基團所取代； .N-鍵合之吡咯啶基，視情況經―、二或三個獨立選 自由烷基、（:(0)(^4烷基、鹵基Ci 4烷基、鹵 基及酮基所組成之群的基團所取代； .口等唾基或味錢，兩者皆視情況、經Cm烧基所取代； • c)當η為1或2且m為i時，Rl係選自由c“4燒基、辛 基、環丙基、噻吩基及NR9R10所組成之群，其中·· .R9係選自由氫及cM烷基所組成之群，I Rl0係選 自由Cw直鏈烧基、C3_6環燒基及_(叫〆所組成 之群，其中P係為1，2或3 ; 15 .Z係為苯基或5員或6員雜環性基團，該苯基或雜 環性基_視情況經-、二或三個獨立選自由齒基 及Cm烧基所組成之群的基團所取代·戈 I及，與其所連接之氮原子—起形^ 非芳族雜環性基團或6“料轉性基團，任^ 該等環係視m、二或三侧立選自由 基、鹵基、苯基及(若為非芳族環)綱基所 ς 的基團所取代；且 .Ci)當或2且m為〇時，Rl係選自由以下植成 氰基、«、ΝΗ2、視情況經―、二或三個獨立選自由 76 20 200812975
Ci_6烧基及Cwi衣炫基所組成之群的基團所取代之^鍵 合5員芳族雜環性基團及nrur12，其中： • R11係為氫且R12係選自由s〇2ci 4烷基、s〇2c3 6環 烧基11 c(〇)C1-4烧基及C(〇)C2·4稀基所組成之群； 或Ri2係選自由Cw烷基及Cw烯基所組成之群， 且R係選自由S02cv4烷基、s〇2c3 6環烷基、 c(〇)c"垸基、c(0)苯基及c⑼c2_4·所組成之 群或 •RU及R12與其所連接之氮原子—起形成選自由以下 組成之群的基團·· •⑴5員芳族雜環性基團，其係視情況經一或二 1 口獨立選自由烷基、_基、齒基Cm烷基、 羥基、C3·6環烷基及Ci·4烷氧基所組成之 基團所取代；及 15 20 (ii)經笨基取代之咪唾基； • (111) 5員非芳族雜環性基團，其係經一、二或三 個獨立選自由酮基、祕及C"絲基所組成 之群的基團所取代；及 •㈣員非芳族雜環性基團，其係視情況經一、 一或三個獨立選自由酮基、羥基及C 所組成之群的基團所取代。 减 群的化合物：= 比各σ疋基、NMeCHJh、嗎福唯基、 77 200812975 六氫吡啶基、NHEt、NEt2、NHMe、NHCH2-四氫呋喃-2-基、NH(CH2)2Ph、NH(CH2)Ph、NHtBu 及 NH(CH2)3OMe。 本發明亦提供一種式(Γ)化合物或其鹽或溶劑合物：
其中： • q係為〇或1; • η係為〇、1或2 ; • Χ係為Cr6r7,其中R6及R7各獨立地選自H、Me及F， 但R及R非兩者同時為Me ;或當η為1時，R6及R7 與其所連接之碳原子一起形成3員碳環性環； γ 係逛自由 CO、NR8CO、SO、S02&：KR8S02m 組成之 群； R係逵自由Η及c!_4烧基所組成之群； • m係為〇或1 ;且 • a)當η為〇且時，則： .\係選自由Cm烷基及Nr2r3所組成之群，其中 R係為CH3且R3選自（^·6直鏈烷基、c(0)Ci 4烷 基及-(CH2)pz，其中p係為1，2或3 ; 78 200812975 • z係為苯基或5員或6員非芳族雜環性基團，該笨 基或雜環性基團係視情況經一或多個選自鹵基、 烷基及鹵基CK4烷基之基團所取代；或 ‘ R2及R3與其所連接之氮原子一起形成5員非芳族 雜環性環，該環可經一或多個選自鹵基、CK4烷基、 鹵基CV4烷基及酮基之基團所取代； b)當η及m兩者同時為〇時， 10 • R係為單環飽和或部分不飽和5或6員雜環性環， 其係經碳原子連接且視情況經一或多個選自C1>4烷 基、¢(0)(^-4烧基、鹵基Ci_4烧基、鹵基及酮基之 基團所取代； c)當η為1或2且m為1時， 15 • R1係選自由Cm烷基及NR9R10所組成之群，其中： R係远自由氫及Cm烧基所組成之群，且r1g係選 自CV6直鏈烷基、c3 6環烷基、c(〇)Ci 4烷基及 -(CH2)pZ，其中产1，2 或 3 ; ，該苯基或雜 基及C1 燒基 • Z係為笨基或5員或6員雜環性基團 環性基團係視情況經一或多個選自鹵 的基團所取代，·或 20 接之氮原子-起形成_ f方矢趣性基團或6員非芳族雜環性基團，』 :―T可包括一或多個選自N、〇或S之嘱 :芳二Ti或多個選自Cl冬陶 非方奴衣）酮基的基團所取代；且 79 5 10 20 200812975 •…畜11為1或2且„1為〇時， • ^選自由氰基、OH、簡2及NRllRl2 群， 其中： R係k自氫及Cm烷基且RU係 基 及c(〇)Cw烷基；或 ^及R,與其所連接之氮原子—起形成選自由以下 =之群的基UJ ·· 5貢芳_環性基團、5員捧芳 ，雜環性環及6員非芳族雜環性環，其中任-者可 5或乂個選自N、0及s之其他雜原子，且其 貝方族雜環性環係視情況經一或多個選自 其1 ^基自基、鹵基Cl-4燒基、經基及C!-4炫氧 斤取代；該5員非芳族雜環性環係經，或 _基、_及匕遺氧基之所取代； 6員非芳族雒環性環係視情況經一或多個選自 盆二ί基及Cl·4烷氧基之基團所取代； /、限制條件為該化合物不為： -i:同日ίn=。，m=o，q=〇，且Ri係為丽2之化合物。 ^ =時㈣，m=1，㈣，Y=c〇且Ri係選自由以 咯之群的化合物：職卿11、六氫吡啶基、吡 寸^ 土、NH2、N_甲基六氫吡"井基、NMe2及嗎福啉基。 化合式(I)、(Ia)、(Ib)、(lc)、⑽、(Ie)及(If) 及(B，)之化人I勿卩述彼此皆可同樣適用且適用於式（A)、（B) 二、、免不確疋性，除非另有陳述，否則術語經取代係 80 200812975 歧義之基團所取代。若基團可選自數種 擇之基團可相同或相異。為避免不確定 喊it絲示多於—個取代基係選自數種可能之 取代基，该專取代基可相同或相異。 化合^瞭解本發明係包括具有前文所列基團之任一組合的 為毅芯3實施態樣中’式⑴化合物之鹽或溶劑合物係 為酉樂上可接受之鹽或溶劑 10 本發明提供式⑴化合物、A醫：二具體咖樣中， 本發明所制之彳、「 鹽或溶劑合物。 鹽。醫藥上可接受之_尤1、^、四級銨鹽及内部形成之 親代化合物具有；用於醫藥應用，因其相對於 15 藥上可接受之陰離;戍=。=鹽類須明確地具有醫 ,_^ a味離子。本發明化合物適當之醫藥 如鹽酸===:下=酸所形成之酸加成鹽:諸 =:_成‘=:=酸三 甲酸、丙酸、乙醇Γ、复、反丁締二酸、苯曱酸、 HSW ^ 1Π ^ ^匍糖酸、順丁烯二酸、琥珀酸、 Γ':?:，、異於驗酸、糖二酸、糖搭酸、糠酸、穀胺 二i: v胺菌酸、續酸、苯基乙酸、扁桃酸、因伯 甲俩Ή酸、泛酸、硬輯、亞磺酸、讓 +礼糖醛酸、芳基磺酸例如萘-U-二碏酸、革-u-二 20 200812975 5 10 15 20 下。該等鹽類可具有任何適當之化學計量。例如，一鹽可 具有1 : 1或2 : 1化學計量。亦可有非整數之化學計量比。 石黃酸、苯雜及對·甲笨猶；條金屬錢土金屬及以下 有機鹼形成之鹼加成鹽：Ν,Ν-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、 膽驗、二乙醇胺、乙二胺、S甲胺(Ν_曱基葡萄胺曰)、離胺酸 及普魯卡因；及内娜成鹽。具有非醫紅可接受之陰離 子或陽離子的鹽類係涵蓋於本發明範圍，為可用於 藥上可接受之鹽的中間物且/或用於非治療(例如體外;情況 此外，式（I)化合物之某些結晶形式可存在為多晶形 式’其係包括於本發明中。 此外，式（I)化合物之某些結晶形式可存在為多晶形 式’其係包括於本發明中。某些本發明化合物可自溶劑(諸 如水性及有機溶劑）結晶或再結晶。此等情況下，可形成溶 制合物。本發明範圍内包括化學計量溶劑合物及含有不同 量之溶劑的化合物，其中非化學計量溶劑合物可藉諸如冷 凍乾燥方法製得。於一具體實施態樣中，本發明化合物係 提供為化學計量及非化學計量水合物形式。 熟習此技術者應瞭解式(I)化合物之特定經保護衍生物 (可在最終脫保護階段之前製得）本身可能不具有醫藥活 性，但可在特定情況下經口或非經腸投藥，於體内代謝後 形成醫藥活性之本發明化合物。該等衍生物因此可描述為 「前藥」。此外，特定之本發明化合物可於前藥形式下投 藥。特定之本發明化合物的前藥形式實例係描述於1983年 Drugs of Today 第 19 冊第 9 號第 499 至 538 頁及 Topics in 82 200812975
Chemistry 第 31 章第 306 至 316 頁及 H. Bundgaard，Elsevier 於I985年之” Design of Prodrugs’，第1章(該等文件中之揭示 内容係以引用方式併入本文）中。熟習此技術者亦應暸解當 本發明化合物内存在適當之官能性時，可將熟習此技術者 5 稱為「前原子團」之特定原子團，例如H· Bundgaard於 "Design 〇f Prodrugs”(該文件中之揭示内容係以引用方式併 10 入本文）中所述，放置於該官能性上。特定之本發明化合物 的實例係包括：S旨、碳_旨、半§旨、韻§旨、硝基醋、硫、亞石風、驢胺、胺基甲酸酉旨、偶氮基-化合物、石舞酿胺、縮备及縮g同。 糖苷、鲢 反、呈舰非存在立體異構形式(例如幾何（咬「順 至此等立體異卿式之每—種及物)且本發明延伸 物。不同立體異構形式可藉_ =°物’包括外消旋 20 定之異構物可藉立體專_性或^#彼此分離，或任何特 亦延伸至任何互變異構形式及以:合錢製得。本發明 括所有該等異構物，包括混合物二物。本發明範圍内包 分子之生物活性水平在特定二瞭解大部分生物活性 能有變動。 兄像異構物之間一般可 於-具體實施態樣中，對掌 ^至少80% e.e.。另_具體實施 7之本發明化合物具 明化合物具有至少9。％ e.e，例:7 ’對掌性形式之本發 9/0 e.e·。 98% e.e·，例如至少 83 200812975 因為本發明化合物欲使用於醫藥組成物，故可輕 解其各視情狀實質_狀供，例如至少6Q% 如至少=純度或至少85%或至少98%純度(％係以重量^ 準之重里片）4等化合物之不純製劑可用於製備 物所使用雜卿式；化合物之此等 = 少1%，或至少5%或10至59%之本發明化合物。 ί發明化合物可依各種方式製備。此等方法形成本發 明之其他態樣。 ^ θ亦提t、種製備灿化合㈣其鹽或溶劑合物 之方法，該方法係包含偶合式(π)化合物： (丫'< X·-
J 15 其中X1係為脫離基且X、γ、 ^ ^ψλ q、m、n&R 係如式(I)所定 /、（一鼠甲基)_4,5,6,7,氫仙哇： ί， ,Ν €F. 20 之後視情況： -移除任何保護基；且/或 前述反應中，就豆中 沉，、甲q為0之式⑴化合物而言，χ，可 84 200812975 為例如齒素’諸如溴或碘。用於其中q為0之式(I)化合物 的典型反應條件係包含式(π)化合物、％(三氟甲基)_4,5,6,7_ 四氫-1H’唾、鹼(諸如碳酸鉀或碳酸铯）、碘化銅⑴或氧化 銅⑴與N，队二甲基甘胺酸於190°C在微波反應器中加熱， 5 或使用習用加熱於UOX：下在二甲基亞砜加熱或反-1,2-二 胺基環己烷於1，4_二噚烷中於18(rc在微波反應器中加 熱，或（1R，2R)-N，N’_二甲基-i，2-環己二胺於甲笨中在13〇 t：於微波反應器中加熱。於一具體實施態樣中，（χ)η( Y)mRl 係為酸、醯胺、酯、磺醯胺、酮、脲、砸、醇、腈或雜環 ίο f生基團3-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-1[?引哇係市售品^>式 (II)化合物係市售品或可如本發明所述般或藉習用化學， 備。 鈾述反應中，就其中q為1之式⑴化合物而言，χ，可 為例如鹵素，諸如溴。其中q為！之式(1)化合物的典型反 應條件係包含在室溫下攪拌3-(三氟甲基卜七^^四氫^仏 : 吲唑及式(II)化合物於二甲基甲醯胺中之混合物與碳酸鉀 歷經16小時。式(II)化合物係市售品或可如本發明所述般 或藉習用化學方法製備。3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫_ 1H_^ 唑係市售品。 20 式(XIV)化合物（即式(II)化合物，其中x、n&Rl係如 式⑴所定義）可自式(XIII)化合物(其中X、n及Ri係如式(I) 所定義）依反應流程圖2之峨化製備。典型條件包含於 t:在乙酸中加熱式(χπι)化合物、碘、高碘酸、水及濃硫酸 之混合物歷經約6小時。於一具體實施態樣中，x係為亞 85 200812975 甲基f經甲基取代之亞甲基，且R1係為NR9R10，其中R9 及r1g係為脂族且可相同或相異，或係鍵合以形成環。式 (XIII)化合物係市售品或可使用習用化學方法製備。 5 流程圖2 10
(XIII)
12 /南蛾酸/ 水 /H2S04/AcOH
(XIV) 可用以製備式(II)化合物之式(XVII)化合物可藉醯化或 磺醯化使用式(XVI)試劑根據反應流程圖3自式(XV)化合 物製備。典型條件係包含於適當之驗(諸如三乙胺或1，8_二 氮雜雙環[5·4·〇]十一碳-7-烯)存在下添加試劑(XVI)於(χν) 15 在二氯甲烷中之冷卻溶液中。於一具體實施態樣中，X係 為或績«，R/Ar係為脂族或芳族，且R，及r，，係脂族 (或其-可為氫)且可相同或相異’或鍵合以形成環 化合物係市售品。式(XVI)化合物係μ 程圖11所述般製備。 W卜肌 流裎圖3 ,Η hT I R” (XV) x-c, _c / 鹼 I WAT (XVI) N Rn R/Ar (XVII) 86 20 200812975 1用於製 5 偶合條件係包 添加驗，諸如三乙胺或二異丙^ = 後/加二級胺（亦在）。於1辟施雜中，❹形式存 及R”係脂族且可相同m十/糸為月曰私或方族，且R，化合物係市售品。3…#、鍵合以形成環。式(xvm) 10 流程圖4 〇
R/Ar (XVIII) i) CDi / MDC ii) HNRRif OR、A N 、R/Ar Rfr (XIX) 15 可用於製備式(II)化合物之式(XXI)化合物可藉著根據 反應流程圖5以烷基鹵將式(χχ)之二級醯胺或脲烷基化而 製備。典型烧基化條件係包含於二甲基甲醯胺中以適當之 驗諸如氫化鈉（以在礦油中6〇%懸浮液存在）處理式(χχ)化 合物，之後添加烷基化劑。於一具體實施態樣中，R，及R，， 係脂族(若為醯胺)且可相同或相異，或係鍵合以形成環，或 R’係芳族且R”係經由氮連接之胺(若為脲）。 87 20 200812975 流程圖5 y 〇 r R，/ 丫 _腑— r,/N^〇 (χχΓ 丨叫 X (， _ 可用以製備式(II)化合物之式(XXXVI)化合物可藉著根 據反應流程圖6以式(XXXV)化合物酿化二級胺而製備。典 型反應條件係包含將二級胺添加於式(XXXV)化合物及適 當之驗(諸如三乙胺）之溶液中且於室溫下擾拌。於一具體實 施態樣中，R’及R"係脂族且可相同或相異，或係鍵合以形 成環，且R/Ar係脂族或芳族。式(XXXV)化合物係市售品。 流程圖6
鹼 d HNRR” / MeCM
N ....... - N N
I I H R/Ar R” (XXXV) (XXXVI) 可用於製備式(n)化合物之式(XLII)化合物可根據反應 流程圖7藉著使用4-氯丁醯氯或3-氯丙磺醯氯將式(XL)化 合物酿化且之後烧基化而製備。典型條件包含於以氯丁 酿氣或3 -氣丙續&&鼠處理式（XL)化合物及適當之驗（諸如 三乙胺）二甲基曱醯胺中之溶液，之後添加過量氫化鈉（於礦 油中60%懸浮液），於室溫攪拌至完全環化。於一具體實施 態樣中，R/Ar係脂族或芳族，且X係羰基或場g藍基。式(XL) 88 200812975 化合物係市售品。式(XLI)化合物係市售品。 流程圖7 R/Ar—NH2 (XL)
i)/ 鹼 /DMF/ (XU) ii) NaH R/A『一N \ (XL1I) 式（IV)化合物（即式（I)化合物，其中n=0、1或2， X=CH2，Y=CO，m=l 且 RUNR2R3 或 R^NRV，其中 R2、 ίο R3、R9及R1G係如式(I)所定義）可藉著根據反應流程圖8偶 合式(V)化合物與二級胺而製備。典型偶合條件係包含於二 氯甲烷中以1，1’-羰基二咪唑處理式(V)化合物，在環境溫度 攪拌15分鐘之後添加二級胺。於一具體實施態樣中，R2 及R3或R9及R1G係脂族（或其一為氫)且可相同或相異，或 15 係鍵合以形成環。 流程圖8
(V) ilV) 89 20 200812975 式(V)化合物，其中q&n係如式(1)所定義，可根據反 應流程圖9自式(X)之酯（其中q & n係如式⑴所定義且汉二 烷基，例如Cm烷基)製備。典型反應條件係包含於回流下 加熱式(X)之酯及氫氧化鈉於1:1水與乙醇混合物中的溶液 歷經1小時。之後可依前文針對式⑴化合物所述之方式即 式(Π)化合物與三氟曱基>4,5,6义四氳_1H_吲唑反應_制 備式(X)化合物。 "| 逾程圖9 10
式(VI)化合物（即式(1)化合物，其中浐〇，X=CH2， ^，Y=NR8C〇 ’ m=1且Rl及r8如式⑴所定義)可根據反 :在程圖1G以式(VII)絲鹵化合物將式(vm)之二級酿胺 2〇 ^化而製備。典型烷基化條件係包含於二甲基甲醯胺中以 適當之鹼(諸如氫化鈉，以在礦油中6〇%懸浮液之形式存在) 處理式(viii)化合物，之後添加院基化劑(VII)。於一具體實 施態樣中，R1及R8係脂族且可相同或相異，或係鍵合以二 成環。式(VIII)化合物係市售品。 90 200812975 洎裎圖ίο
(Vill)
ί) NaH / DMF
㈣
R1 10 15 式(VII)化合物可根據反應流裎圖丨丨自式之苄醇製 備。典型反應條件係包含於二氯曱燒巾以適當之驗(諸如三 乙胺)處理式(IX)化合物，之後添如甲續醯氯，且於室溫擾 拌18小牯。式(IX)化合物可依泊文針對式⑴化合物所述之 方式-即式(π)化合物# 3-(三氟甲基)、4,5,6义四氫秦口引嗤 反應-製備。 流程圖11
MDC/NEt3/MsCI
式(XII)化合物（即式(1)化合物，其中qy，n二…Y=c〇， m=1且fNRV，其中r2及Rs與其所連接之氮原子一起 形成式(I)所定義之4、5或6員非芳_環性基團，在以下 91 20 200812975 流程圖12中以”G”表示)可根據反應流程目12以式⑽燒基 鹵化合物將3_(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫·1H_吲唑烷基化而製 備。典型烷基化條件係包含於14(rc在微波反應器中加熱 3-(三氟甲基:^^九了-四氫—出—吲唑及^^於二甲基甲醯胺 中之混合物與碳酸鉀歷經1〇分鐘。式合物係市售品 或可依如同流程圖8所述方式自對應之酸製備。 流程圖12
15 式(XXIII)化合物可根據反應流程圖13自式(Χχιι)辛腈 製備。典型反應條件係包含在冷卻下於四氫呋喃中以式 (XXII)化合物處理氫化鋰鋁於四氫呋喃中之溶液，之後於 室溫攪拌1.5小時。式(χχπ)化合物可依如同前文針對式⑴ 化合物所述之方式-即式(11)化合物與3-(三氟甲基)·4,5,6,7_ 2〇 四氫_1Η_吲唑反應-製備。 92 200812975 流程圖13
一-CN •rM (,七糊2
UAIH, / THF cf3 (XXII) CF. (XXil!) 式(XXVI)化合物（即式(I)化合物，其中η二0，1，Y=CO 且Rl=NMe(CH2)P_Ar，其中p為ι、2或3且Ar係為苯基 或5或6員雜環性基團，如式⑴所定義）可藉由根據反應流 程圖14偶合式(χχΙν)化合物與二級胺而製備。典型偶合條 件係包含以1_羥基-7-氮雜苯并三唑於四氫呋喃：二氯甲烷 d:l)中之溶液處理經聚合物承載之乙基-3-(二曱基胺基 丙基)碳化二亞胺，之後添加在Ν-甲基-2·•吡咯啶酮：四氳 吱喃（1:3)中之苯曱酸(χχΐν)，之後添加在二氯甲烷中之胺 (XXV)，使之混合6〇小時。於一具體實施態樣中，Ar係芳 族或雜環性且n為1、2或3。式(XXIV)化合物可依如同前 文針對式(I)化合物所述之方式-即式(II)化合物與3-(三氟甲 基)4,5,6,7_四氫-1Η-嗍唑反應·製備。式(χχν)化合物係市 售品。式(XXIV)化合物可依如同前文針對式⑴化合物所述 方式製備。 93 200812975 流程圖14 5
,Ν cf3 (XXIV)
/OH H) ^Ar {XXV) 1)聚合物鍵結之EDC/ HOAt
式(XXVII)化合物（即式(I)化合物，其中n二1或2, m=0, 10 15 X=CH2 且 R^NHR12、其中 R12’係為 SC^C"烷基、S02C3_6 環烷基、CCC^Cm烷基、C(O)苯基或c(o)c2_4烯基)可根據 反應流程圖15使用式（XVI)試劑酿化或石黃酿化，而自式 (XXIII)化合物製備。典型條件係包含於適當驗(諸如三乙胺) 存在下’添加試劑(XVI)於(XXIII)在二氯甲烷中之溶液或在 二氯曱燒中5至10%二甲基甲醯胺中。式(XVI)化合物係市 售品。 、
流程圖U
3 OF (XXl") (XXVII) 94 200812975 式pooo化合物（即式(1)化合物，其中q=〇，η=ι，m 5 10 ΓΓ: x=c；f r7，其中R6及R7係為氣或氟，㈣心， 及R、成5員芳族或非芳族雜環性基團或 =雜環性基團，如所定義）可根據反應流程圖16、使_ =(χχΙΧ)試劑藉氟化而自雄XVIII)化合物製備。血型 含於-耽將式(XXVII)化合物之四氫吱喃溶液添 趴一異丙胺化鋰於四氳呋喃中之溶液中，i小時 、虱呋喃中之氟化劑(XXIX)，之後於環境溫度攪拌，產 生R=H及R=F之混合物。式(χχνΙΙΙ)化合物可依如同前文 針對式（I)化合物所述方式-即式（II)化合物與3_(三氧甲 f)-4,5,6,7-四氫吲唑反應-製備。式(χχιχ)化合物係市
15 20
《XXVIII)
1} LDA / THF
『'〇 Ο
\ CF3 (XXX) 95 (XXIX) 200812975 式(XXXIV)化合物（即式(1)化合物，其中q=〇或1，m 及η兩者皆為〇且R1係視情況經一酮基取代之N-鍵合吡咯 啶基)可根據反應流程圖17使用4-氯丁酸氯藉式(ΧΧΧΙΠ) 化合物之醯化及後續烷基化而製備。典型條件係包含以4-5 氣丁醯氯處理式(XXXIII)化合物與適當之鹼(諸如二異丙基 乙胺)於二曱基甲醯胺中之溶液，之後添加過量氫化鈉（於礦 油中60%)且於室溫攪拌。 流程圖17 10 严
i)CICO(CHjgf ^ /DMF ii) NaH f3c (XXXI»)
(XXXIV) 15 弋（ ）口物了根據流程圖18使用硼氫化鈉將式 (XXXII)化合物還原而製傜 A⑴ 衣備。典型條件係包含將曱醇中之式 (XXXII)化合物添加於1〇0 尸 、 υ/〇厌上鈀及硼氫化鈉於水中之雖 浮液中，且於室溫攪拌1小 20 96 200812975 流裎圖18
(XX灣
NaBH4/碳上I巴 MeOH/ 水 NH.
Nf
:N (XXXIJI) 15 式(XXXIX)化合物（即式(I)化合物，其中m為〇，n=l 或2，R1為1，2,4-噚二唑-5-基且R係Ck烷基或C3„6環烷 基）可根據反應流程圖19在式（XXXVII)化合物與式 (XXXVIII)偕胺肟反應時製備。典型條件係包含將丨-乙基 -3-(二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽添加於酸(χχχVII) 及1-羥基苯并三唑於乙腈中之漿液中，3〇分鐘之後添加適 當之偕胺肪’之後於回流下加熱。式(xxxvni)化合物係市 售品。式(XXXVII)化合物可依如同前文針對流程圖9中式 (V)化合物所述之方式製備。 流程圖19
〇 ··'·· N 20
(厂 irVx、R
OH
EDO / HOBt / MeCN y )q V" N Λ r R …'nh2 l 、l， 邙3 (XXXVIII) \/·Ί OF, IXXXIX) (XXXVI1) 97 200812975 式(XLV)化合物（即式(I)化合物，其中f0，n=〇，m=;l， Y=CO且R1係視情況經甲基取代之C-鍵合5員芳族雜環性基 團）可根據反應流程圖20分3階段自3-(三氟曱基)·4,5,6,7-四 氫-1Η-吲唑、4-溴碘苯及式(XLIV)化合物製備。典型反應條 件係包含於二曱基亞颯中在13〇°C下，於鹼(諸如碳酸鉀）、碘 化銅⑴及N，N-二曱基甘胺酸存在下，以習用加熱來加熱化合 物A與4-溴蛾苯。單離產物，之後於-78°C在四氫吱喃中以正 丁基鋰處理，之後以式（XLIV)化合物處理。3-(三氟曱 基)-4,5,6,7_四氫-1H-吲唑及溴碘苯係市售品。 10 流程圖20 15
i》K2C〇3 / Cul / N，N-二甲基甘胺酸/DMSO 0
ii)正丁基鋰/THF lit) i /0 R；：
N
•N (XLV) CF, (XL IV) 式(XLIV)化合物可根據反應流程圖21以凡〇_二甲基經 基胺鹽酸鹽fe化式(XLIII)化合物(其中R丨，係為視情況經甲基 取代之C-鍵合5員芳族雜環性基團）而製備。典型酸化條件係 包含將HATU (六敗填酸〇_(7_氮雜苯并三嗤小基)_N n n，n，_ 四甲基脉鑌)添加於式(XLIII)化合物與叫二曱基經基胺鹽 酸鹽及二異丙基胺_ΕΑ)於二甲基甲驢胺中之溶液中，於室 溫攪拌17小時。式(XLIII)化合物係市隹。口。 98 200812975 流程圖21
(XUU) HATU / MeNHOMe^HCI / DIPEA/DMF \ - -^ N一 y /0
5 (XLIV) 10 15 式(XLVI)化合物（其中q係如式(I)所定義，n=0，m二1， Y=NHCO且R2R3形成如式(I)所定義般視情況經取代之4、 5或6員非芳族雜環性基團）可根據反應流程圖22經由 Curtins重排及後續與HNR2R3反應而自式(χχΐν)化合物製 備。例如，HNR2R3可為吡咯啶。典型反應條件係包含將二 苯基磷醯疊氮(DPPA)添加於式(χχι v)化合物與二異丙基乙 胺(DIPEA)於1，4_二_燒中之混合物中。於回流下授摔 時後：亡合物以hnr2r3化合物處理，持續回流另—小日：、 ::同::文針對式⑴所述之方式-即式⑼化合物與夂(二 土 -，，6,7·四氫m唾反應-製備式（xxiv)化合物Γ 流程圖22 〇.
V-0H 20
i) HNF^RS CF.
Hlsh
NR2鲈 (ΧΙΥΙ) 99 (XXIV) 200812975 式(XLVIIIMb合物(其中q係如式⑴所定義，n=l或2， m-0且R係為基團NRuRi2，其中Rll及形成$員芳族 雑環性環，其視情況經—或兩個獨立選自纟c"烧基、齒 基、,lS基Cm烷基、羥基、CM環烷基及烷氧基所組成 之群的基團所取代；或經苯基取代之咪唑基，或5或6員 非芳族雜環性基團，其係經至少一個酮基且視情況經一或 兩個獨立選自由酮基、羥基及Cm烷氧基所組成之群的其 他基團所取代)可根據反應流程圖23以式(νπ)苄基氯化合 物將式(XLVII)(其中R11及R12如式(XLvm)所定義）之雜環 性基團烷基化而製備。典型烷基化條件係包含於二甲基甲 醯胺中以適當之鹼(諸如氳化鈉，以在礦油中6〇%懸浮液形 式存在)處理式(XLVII)化合物，之後添加烷基化劑(VII)。於 一具體實施態樣中，NRUR12係為咪唑基、三唑基或吡唑基 衍生物。式(XLVII)化合物係市售品。式(VII)化合物可依如 同前文流程圖11所述之方式製備。 流程圖23
(VII) CF1 (XLViil) 100 200812975 以下實例部分可發現式⑴化合物之製備的其他細節。 本發明化合物可單獨製備或製備成包含至少2種，例 如5至1，000種化合物，例如10至100種化合物之化合物 庫。本發明化合物庫可藉由「分配混合」研究或藉由多重 5 並行合成法使用溶液相或固相化學藉熟習此技術者已知方 法製備。因此，根據另一態樣，提供一種包含至少2種本 發明化合物之化合物庫。 本發明化合物強化AMPA受體。強化AMPA受體之化 合物可用於治療由甘胺酸受體之強化所介導之疾病及病 10 症。 因此，本發明提供一種式（I)化合物或其鹽或溶劑合 物，如本發明第一態樣所定義，其係作為藥劑。如前文所 定義，式⑴化合物不包括4-甲基-Ν-[4-[4,5,6,7·四氫-3-(三氟 甲基)-1Η-吲唑-1-基]苯基]-1，2,3-噻二唑-5-曱醯胺及其鹽。 15 於一具體實施態樣中，式(I)化合物係為選自由前文所 定義之式(la)、（lb)、（Ic)、（Id)、（Ie)及(If)所組成之群的化 合物。如前文所定義，式（la)化合物不包括4-曱基 -N-[4-[4,5,6,7-四氫-3-(三氟甲基）-1Η-巧丨嗤-1-基]苯 基]-1，2,3-噻二唑-5-曱醯胺及其鹽。 2〇 於一具體實施態樣中，提供一種式(Ig)化合物或其鹽或 溶劑合物，其係使用於醫藥： 101 200812975 ο
(ig) 其中R’及R” 咁基。 所連接之氮原子一起形成咐略咬基或嗎福 本發明亦提供-種式(Ih)化合物，其係使用於醫藥： 10
_) 15 其中R1係為基團NR2R3,其中R2及r3與其所連接之氮原 子起形成5貝非方族雜環性環，其可經一或多個選自鹵 基、Cm烧基、齒基Ci-4烧基及S同基之基團所取代。於一具 體實施態樣中，R2及R3與其所連接之氮原子一起形成吡咯 啶基環，其可經一或多個選自i基、CM烷基、鹵基CM 烷基及酮基之基團所取代。 本發明亦提供如前文定義之式(¾)化合物的鹽或溶劑 合物，其係使用於醫藥。 本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含如本發明第一 態樣所定義之式(I)化合物或其鹽或溶劑合物，及至少一種 載劑、稀釋劑或賦形劑。如前文所定義，式(I)化合物不包 102 20 200812975 括4曱基_N-[4-[4,5,6,7-四氫-3-(二氟甲基口弓卜n美] 苯基]-1，2,3-噻二唑_5_甲醯胺及其鹽。 於—具體實施態樣中，式(I)化合物係為選自由式(Ia)、 (Ib= (Ic)、（Id)、（Ie)、（If)、㈣及牌)化合物所組成之群的 化a物。如前文所定義，式（Ia)化合物不包括孓甲美 [4 [4,5,6,7-四氫-3-(三氟甲基）-1Η- , ϋ坐1其Ί 美， ”土 -卜丞J笨 土 噻二唑_5_曱醯胺及其鹽。 本發明亦提供—種式⑼化合物或其鹽或溶劑合物，龙 ’、於治療由榖胺酸受體所介導之疾病或病症·· “
，但R6及R7 11為1時，R6及r7與其所連接之π ^ 石炭環性環； Κ、 其中R及R各獨立地 &自由氫、 、甲基 ;或當 其中： q係為〇或1; 11係為0、1或2 ; X 1糸氣 6τι 7 非兩者同時為甲基· 接之衩原子一起形成
103 10 15 20 200812975 .R8係選自由氫、Cw烯基及Cl—4烷基所組成之群； • m係為0或1 ;且 •⑻當η為0且_時，則Ri係選自由以下組成之群·· (i) Cm烷基，（ii)視情況經甲基所取代之心鍵合$員芳 族雑環性基團，（iii)NHR2及(iv)NR2’R3，其中 R係k自由Cl 6直鏈烧基、〜分支鏈统基及基團 -(CH2)pZ所組成之群，其中p係為！，2或3 · 基1氧基、職e、苯基或5員或6員 ί产其三個獨立選自由南基、h炫基及齒基 2,'4烷基所組成之群的基團所取代. .:3係選自由甲基及乙基所組成之群； 群^選中自基及基團仰私，所組成之 ^具中P為1，2或3; • 係為羥基、甲氧基、贿·、 非芳族或芳族雜環性基團，該=貝或貝 視情況經一、-$ - ^ 土或嘁環性基團係 ... —或二個獨立選自由自A、e ^基cw基所組 2。錄 •RW與其所連接之氮/子 =1 取代；或 (〇 4或5員非芳：起形成. 經一、_ f生基團’該環係視情況 NWC立選自由齒基、羥基、 c“4烷基所組成之二？系獨立選自由氫及 所組成之群的基團所取:基f烧基及酮基 104 (U) 6一員，雜環性基圏，該環係視情況經 其二:义選;由鹵基、疼基反 Γ ^ 及反係獨立選自由氮及 =4烧基所细成之群）、c“燒基、鹵基Cm 烷基及酮基所組成 ^ b)當Λ之群的基ϋ所取代， 群： 、。寸…蚪，R1係選自由以下組成之 • 烷氧基； 10 •單環飽和或部分不飽和5 紐# % ϋ 次6貝雒環性基圑，其係 巧其子，且視情況經—
Cm烷基、C(0)Cm烷基、 所組成之群的基團所取代土，>·、画基及 ，二之比卩各疋基，視情况經_、二或三個獨立選 15 其M烧基、C(〇)Cl·4燒基、齒基C"烧基、齒 基及酮基所組成之群的基團所取代，· • ^哇基或㈣基，兩者冑赠缝k烧基所取 代； :)fn為1或心為1時，R1係選自由c遍、 20 下基、$環丙基、噻吩基及NR9RH)所組成之群，其中·· • R係選自由氫及Cm烷基所組成之群，且r1G係選 自由“直鏈炫基、&環烧基及_(CH2)pZ所組成 之群，其中p係為1，2或3 ; .^係為苯基或5員或6員雜環性基團，該苯基或雜 環性基團係視情況經-、二或三侧立選自由鹵基 105 200812975 91·4絲所組紅群的基_取代；赤 '及R1G與其所連接之氮原子—^〜 非芳族雜環性基團或6員非芳族雜^5貝方族或 該等環係視情況經一、二或二猸衣性基團，任— 5 10 15 20 二其ί (若為非芳族環)_基所电成= 的基團所取代；且 、成之群 d)當η為1或2且m為〇時，R1係選自 氛基、縣、顺2、視纽經—、\自成之群： 心絲及〜喊基馳成之群的基_ 鍵合5員芳族雜環性基團及nr11rU，其中： .R11係為氫且β係選自由s〇2Ci禮基、⑽心 壞院基、c(〇)Cm烧基a C(0)C24稀基所組成之 群，或R11係選自由Cm烧基及CM稀基所組成之 群’且R12係選自由S〇2Cl-4烧基、s〇2c3-6環烧基、 c(〇)cM烷基、c(〇)苯基及c(〇)C2-4烯基所組成之 群或 R及R12與其所連接之氮原子一起形成選自由以 下組成之群的基團： 〇) 5貝方族雜壞性基團，其係視情況經一或二 们獨立自由Ci_4烧基、函基、_基ci-4烧 基、羥基、Cw環烷基及Cw烷氧基所組成之 群的基團所取代；及 • (ii)經苯基取代之咪唑基； • (&) 5員非芳族雜環性基團，其係經一、二或 106 200812975 三個獨立選自由酮基、羥基及Cw烷氧基所組 成之群的基團所取代；及 • (iv) 6員非芳族雜環性基團，其係視情況經 一、二或三個獨立選自由酮基、羥基及Q_4 5 烧氧基所組成之群的基團所取代。 规 本發明亦提供一種式(J)化合物或其鹽或溶劑合物，其係 作為醫藥： .
cf3 (J) 其中： 15 · q係為0或1 ; • η係為Ο、1或2 ; • X係為CR6R7，其中R6及R7各獨立地選自Η、Me及F， 但R6及R7非兩者同時為Me ;或當η為1時，R6及R7 與其所連接之$反原^起形成3貝碳ί哀性壞， 20 · Υ係選自由CO、NR8CO、SO、802及NR8S〇2所組成之 群； • R8係選自由Η及Cw烷基所組成之群； • m係為0或1 ;且 • a)當η為0且m二1時，貝1J ·· 107 200812975 • Rl係選自由C〗·4烷基及NR2R3所組成之群，其中 • R2係為CH3且R3選自Cw直鏈烷基、c(0)Cl_4 燒基及-(CHJpZ ’其中ρ係為1，2或3 ; 5 · Z係為苯基或5員或6員非芳族雜環性基團，該 本基或雜壞性基團係視情況經一或多個選自_ 基、Cm烧基及齒基Cm烧基之基團所取代；或 • R2及R3與其所連接之氮原子一起形成5員非芳族 雜環性環，該環可經一或多個選自自基、Cm烧 Q 基、齒基Cl_4烧基及酮基之基團所取代； b)當η及m兩者同時為〇時， R係為早ί辰飽和或部分不飽和5或6員雜環性環， 其係經碳原子連接且視情況經一或多個選自Ci4烷 基、烷基、鹵基Ci_4烷基、鹵基及酮基之基 團所取代； (0菖11為1或2且111為1時， • R1係選自由<^·4烷基及nr9r10所組成之群，其中： R係运自由虱及Ci_4烧基所組成之群，且rIO係 适自Ck直鏈烧基、C3_6環烧基、c(〇)cK4烧基及 -(CH2)pZ，其中 p=l，2 或 3 ; 10 · Z係為苯基或5員或6員雜環性基團，該苯基或 雜環性基團係視情況經一或多個選自卣基及Cm 烷基的基團所取代；或 • R9及R1G與其所連接之氮原子一起形成5員芳族 或非芳族雜環性基團或6員非芳族雜環性基團， 108 200812975 q >ι 〇仰 ％夕1回避自Ν、0或 鹵基 加雜原子，且可經〗或多個 货（达I L 、曰Μ-4况基 1右為非芳族環）酮基的基圑所取代；且 Φ當η為1或2且111為〇時， 5 R係選自由氰基、OH、ΝΗ 其中： 2及NR11r12所組成之群， R係選自Η及Cl_4烷基且R12係選自s〇2C 基及〇(〇)<^4烷基；或 1-4 烷 10 15 20 R及R肖其所連接之氮原子—起形成選自由以 下組成之群的基團：5員芳族雜環性基團、5員非 芳族雜環性環及6員非芳_環性環，其中任〆 者可包括-或多個選自仏〇及8之其他雜原子， 且其中該5貝芳卿環性環係視情況經—或多個 選自Cm烧基、i基、· 、經基及〔Μ 烧氧基之基團所取代；胃5員非芳族雜環性環係 經-或多個選自酮基、錄及Cm烧氧基之基團 所取代，且g 6貝非芳族雜環性環係視情況經一 或多個選㈣基、經基及Ci禮氧基之基團所取 代0 有關前述式(I) (A)、（la)、⑽）、（ic)、（I(j)、（ie)、⑼ 任一化合物具體實施態樣的陳述皆適用於式(Ig)、式(Ih)及 式(li)化合物。 作為本發明所述醫藥、用於本發明所述組成物或用於 治療本發明所述由穀胺酸受體介導之疾病或病症之化合物 109 200812975 之實例係包括： 1· N，N-二甲基-4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -1-基]苯甲醯胺 2· •吡咯啶基羰基）苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四 氣-1H-0引唾 3· N-曱基-N-(苯基甲基)-4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-μ基]苯甲醯胺 4· N-乙基-N-曱基冰[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲 唑-1-基]笨曱醯胺 10 15 5· N-丁基-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲 唑-1-基]苯曱醯胺 6· N_曱基-N-(2-苯基乙基)-4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四 氫-1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 7· N，N-一曱基-4-[3-(三敗曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-叫丨嗤 -1-基]苯石黃g藍胺 8· 三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基} 乙酮 9· M4_l>(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯 基} -1 -丙S同 10. 1-[4-(曱基磺醯基）苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫 -1H-口引口坐 11. M4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯 基} -2-丙酉同 12· N，N-一曱基-2_{4-[3-(三氟曱基)·4,5,6,7-四氫-1H-口引 110 20 200812975 13. "坐-1-基]苯基}乙醯胺 M4-[2-側氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯基}_3-(三氟 甲基)-4,5,6,7-四氫-im唾 14. 5 N-乙基曱基-2-{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 15. N-甲基(苯基甲基)-2-{4-[3_(三氟甲基)_4,5,6,7_四 氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 16· N-丁基-N-曱基-2-{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑_1_基]苯基}乙醯胺 10 17· N-甲基-N-(2_苯基乙基三氟甲基)_4,5,6,7_ 四氫-1H·吲唑小基]苯基}乙醯胺 18. 吡咯啶基羰基）苯基]甲基卜3_(三氟甲 基M，5,6,7-四氫-1H-吲口坐 19. 15 M4-[l-甲基-2-側氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯 基}-3_(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 i 20. N，N-二甲基各{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-1-基]苯基}丙醯胺 21. 1-{4-[3-側氧基-3-(1-吡咯啶基）丙基]苯基}_3-(三氟 甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 20 22. 1 一{4-[1-(1_吡咯啶基羰基）環丙基]苯基卜3_(三氟曱 基)-4,5,6,7-四氮，1H-0引唾 23· 24. 1-{4-[2-側氧基-2-(1_六氫吡。定基）乙基]苯基}_3_(三 氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 1-{4-[2_(3,3-二氟-1-吡咯啶基）_2_侧氧基乙基]苯 24.
Ill 200812975 基}-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 25. N-曱基-N-丙基-2-{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 26. N-環戊基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 -1-基]苯基}乙醯胺 27. N-甲基-N-(2-噻吩基曱基）-2-{4-[3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四鼠-1H-u引嗤-1 -基]本基}乙酿胺 28. {4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1-基]苯基} 乙腈 10 15 29. {4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基} 甲醇 30. N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -1-基]苯基}甲基）乙醯胺 31· 1-({4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯 基}甲基)-2-吡咯啶酮 32. N-甲基-N-({4-P-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -1-基]苯基}曱基）丙S龜胺 33. N-乙基-Ν-({4-[3·(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -1-基]苯基}甲基）乙醯胺 34· 1-({4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基]笨 基}曱基)-2-六鼠也唆酉同 35. 1-曱基(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]本基} -2-11比咯0定@同 36. Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基）丙基]-N-曱基-4-P-(三氟甲 112 20 200812975 基)-4,5,6,7_四氫-11^引唑_1-基]笨曱醯胺 37· Ν-甲基-Ν-[2-(2-噻吩基）乙基]冬[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H“引唑小基]笨曱醯胺 38· N-曱基-NK111-1，2,4·三唑小基）乙基]_4_[3-(三氟 5 甲基)-4,5,6,7-四氫-11^吲唑-1-基]苯曱醯胺 39· N-甲基-N-O,3·鳴唾士基曱基三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]笨曱酿胺 40· N-曱基-N-IX1-甲基_1H-吡咯-2-基）乙基]_4-|>(三 氣甲基)_4’5,6,7-四鼠-ΙΗ-π引唾-基]苯甲|藍胺 ° 41· Ν-曱基.(2-噻吩基甲基)+[3<三氟甲基)_4,5,6,7- 四氫-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺 42· Ν-曱基_Ν·(3-吡啶基甲基)-‘[>(三氟甲基)-4,5,6,7- 四氫-1Η_吲唑-1-基]苯曱醯胺 43· Ν_(2_呋喃基曱基)-Ν-曱基三氟曱基)_4,5,6,7_ 5 四氫-1Η_吲唑-1-基]苯曱醯胺 44· Ν-[(4-氟苯基）甲基]_Ν-甲基-4·[3_(三氟甲基)_4,5,6,7_ 四氳-1Η-吲唑-1-基]苯曱醯胺 45· 1-[4·(4-嗎福啩基羰基）苯基]-3-(三氟曱基)_4,5,6,7-四 氫-1H-口引口坐 3 46. N-({4-[3_(三氟甲基)·4,5,6,7_四氫·1H_口引哇小基]苯 基}甲基）曱磺醯胺 47· 氟-2-側氧基-2-(1-吼咯啶基）乙基]苯 基卜Μ三氟甲基)·4,5,6,7-四氫引口坐 H4_[l，l_二氟側氧基_2_(1_吡咯啶基）乙基]苯 113 48· 200812975 基}-3-(三氟甲基)·4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 49. N-曱基_N-({4-[3_(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫_1H-吲唑 -1·基]苯基}曱基）曱績酿胺 50. 1-(4-{[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]曱 5 基}苯基)-2-吼洛σ定嗣 51. Ν-曱基-Ν-({4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 -1-基]苯基}甲基)-1-吡咯啶曱醯胺 52. 5-{4·[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯 基}-2-吡唂哫酮 ίο 53. Ν-(1-{4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基] 苯基}乙基）乙醯胺 54. Ν-曱基-N_(l-{4_[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑 -1 -基]本基}乙基）乙酿胺 55. 1-[4-( 1 -乙酿基-2- 1:7比咯σ定基）苯基]-3-(二氣曱 15 基)-4,5,6,7-四氫_111-吲嗤 56. 1-(2-{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-1-基]苯 基}乙基)-2-17比洛咬綱 57. 1-{4-[1，1-二氧離子基-2-異噻唑烧基]甲基}苯 基}-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 20 58. 2·曱基-Ν·({4-[3·(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -1-基]苯基}甲基）丙醯胺 59. Ν-({4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基]苯 基}曱基）丁醯胺 60. Ν-({4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1-基]苯 114 200812975 基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 61. N-({4-[3_(三氟曱基)_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑-1-基]苯 基}甲基）丙酿胺 62. N-({4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H_口引嗤-1-基]苯 5 基}甲基）乙醯胺 63. N·甲基-2-苯基-N-({4-[3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫 -1H-吲唑-1-基]苯基}曱基）乙醯胺 64. N-(2-經基乙基)甲基-4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四 氫-1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 10 65. N-曱基-N-[2-(甲氧基）乙基]_4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7_ 四氫-1H-吲唾-l_基]苯甲酸胺 66· N-甲基-N-O(甲基胺基）乙基]_4-[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫_1H_口引嗤-1，基]苯曱臨胺 67. 1 -({4-[3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫-111-吲唑-1-基]苯 15 68. 基}叛基)_3-吼略咬醇 N-曱基小（{4-|>(三氟曱基）_4,5,6,7-四氫-1H-口引唑 -1-基]苯基}幾基)-3-。比略咬胺 69. 1-[4-(1_吖叮啶羰基）苯基三氟甲基)_4,5,6,7_四氫 -1H-口引峻 20 70. 1-({4-[3-(三氟曱基）_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑_；[-基]苯 基}羰基)-3 -吖叮啶醇 71. (3,3-二氟環丁基）{4-[3-(三氟甲基)_4,5,6，'四氫-1H_ 吲唑-1-基]苯基}甲酮 72. 1-[4-(1Η-咪唑基）苯基]_3_(三氟曱基)_4,5,6,7_四氫 115 200812975 -1H-口引嗤 73· Ν_({4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基]苯 基}甲基)-2-丙烯醯胺 74· N-(l-甲基乙烯基)_N-({4-[3_(三氟甲基)-4,5,6,7_四氩 5 10 15 -1H-吲唑-1_基]苯基}甲基)-2-丙烯醯胺 75· N_甲基养（{4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -1-基]苯基}甲基)-2-丙烯醯胺 76· 1-{4-[(3-甲基-1，2,4-哼二唑-5-基）甲基]苯基卜3-(三 氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 77. 卜{44(3-環丙基-1，2,4-崎二唾_5_基）甲基]苯 基}-3-(三|^曱基)-4,5,6,7-四氫_111-口引口坐 78. N-乙基-4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲嗤-1-基] 苯甲醯胺 79. N-曱基-N-(l-曱基乙基)-4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四 氫-1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 80· 1-[4-(1-六氫吼啶基羰基）苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7- 四氮-1H-口引〇坐 81· N，N-二乙基-4_[3-(三氟曱基）-4,5,6,7_四氫-1H_吲唑 -1-基]苯曱醯胺 82· N-曱基-4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑小基] 苯曱醯胺 83· 1-{4-[2-侧氧基-2-(2-苯基-1-吡咯啶基）乙基]笨 基}-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-111-口引峻 N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫_1H-吲唑 116 84. 20 200812975 -1-基]苯基}曱基)苯甲醯胺 85· 1_[4-(1，3-崎唑各基）苯基]各(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫 -1H-口引口坐 86. 1_[4-(丙氧基）苯基]-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H- 口? 1哇 87· 1-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基）苯基]-3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫 _111-口引口坐 88· N-({4-〇(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯 基}甲基)-2-丙石黃酿胺 10 15 % 20 89· N-({4-[3_(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-口引唑小基]苯 基}甲基)環丙磺醯胺 90· N-({4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-111-口引唑-1-基]苯 基}甲基)環戊石黃醯胺 91· 吡咯啶基磺醯基）苯基]·3-(三氟甲基)-4,5,6,7- 四氮-1Η-0引唾 92· Ν_(2-甲基丙基:ΗΚ3·(三氟曱基)-4,5,6,7_四氫_111-吲 4-1-基]笨磺醯胺 93. ΗΜ4-嗎福咁基磺醯基)苯基]冬(三氟甲基)_4,5,6,7_ 四氯-1Η-, σ坐 94· ΝΚ曱氧基）乙基H-|>(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑+基]苯磺醯胺 95· Ν_[2-(1^比咯啶基）乙基]-4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四 氮-1Η1唑_丨_基]苯磺醯胺 96· Ν_(四氫4吱喃基甲基)_4_[3_(三氣甲基)_4,5,6义四 117 200812975 氫-1 Η-口引口坐-1-基]苯石黃酸胺 97· 1_[4_(1H-咪唑-1·基甲基）苯基]-3_(三氟甲基)_4,5,6,7_ 四氫-1Η-, 口坐 98. 1-[4-(1Η-1，2,4-三峻-1-基甲基）苯基]三氟甲 5 10 15 基)-4.，5,6,7-四氫-1H-吲唑 99· 1-[4_(1H-吡唑-1·基曱基）苯基]-3-(三氟甲基)_4,5,6,7_ 四氮-1H-口引17坐 100· 1-[4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基曱基）苯基]_3_(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 101. 1-[4-(2Η-1，2,3-三唑-2-基曱基）苯基]_3_(三氟曱 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 102· 1-{4-[(4-甲基-1H-吡唑-1·基）甲基]苯基}_3_(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 103. 1-{4-[(3,5_二曱基-1H-吡唑-1-基）曱基]苯基}各(三氟 甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 104· 3-(三氣曱基)-1-(4-{[3-(三說曱基)-111-吼嗤-1胃基]曱 基}苯基)-4,5,6,7-四成-1H-吲唑 105· 3-(三氟曱基)-1-(4-{[5-(三氟甲基）-1Η-吡唑小基]甲 基}苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 106· 1-(4-{[5-曱基-3-(三氟甲基唾-1·基]曱基}笨 基)-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 107· 1_(4·{[3-曱基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑小基]甲基}苯 基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 1-{4-[(2-曱基-1H-咪唑-1·基）曱基]苯基卜3-(三氟甲 118 108· 20 200812975 基)-4,5,6,7-四氫-1H-口引哇 1〇9· 1-(4-{[2_(1-甲基乙基）-1Η-咪唑-1-基]曱基}苯 基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 110· 1-{4-[(4-苯基-1H-咪唾-1-基）曱基]苯基！_3-(三氟甲 5 10 15 20 111. l-{4-[(4-溴-1H-吡唑小基）甲基]苯基卜3J三氟甲 基)-4,5,6,7-四氮_111_口引口坐 112· N-甲基-1H-咪唑-2-基）{4-[>(三氟甲基）_4,5,6,7-四 氳-ΙΗ-口弓卜坐-1-基]苯基}甲酮 113· N-甲基-N-{4-〇(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1- 基]苯基}-1-吼洛咬甲酿胺 及其鹽及溶劑合物。 已知本發明包括以下其他態樣。下文中，術語「本發 明化合物」係表示式(Ii)化合物、其鹽及其溶劑合物，如本 發明任-態樣所定義（除化學方法中之中間化合物外）。第一 態樣所述之具體實施態樣同樣適用於此等其他態樣： i)式（Ii^t合物或其鹽或溶劑合物於製造藥劑之用 述起劑係用以治療哺乳類由穀胺酸受體功能之 降低或失調所介導的疾病或病況； Μ ϋ) 式⑼化合物或其鹽或溶劑合物，其係用以治 =穀胺酸受體功能之降低或失調所介導的疾病或 iii) ====== 119 200812975 (11)化合物或其鹽或溶劑合物； 種式(li)化合物或其鹽或溶劍合物與抗精神病劑 之組合產物； v) 一種醫藥組成物，其包含前文vi)所定義之組合產物 及至少一種載劑、稀釋劑或賦形劑； vi) 丽文vi)所定義之組合產物於製造藥劑之用途，該藥 ^係用以治療哺乳類由穀胺酸受體功能之降低或失 調所介導的疾病或病況； 10 15 20
Vll)，文vi)所定義之組合產物，其係用以治療哺乳類由 穀胺酸受體功能之降低或失調所介導的疾病或病 況； viii)蚊vi)所定義之組合產物，其係作為藥劑； 1X)二，治療哺乳類由穀胺酸受體功能之降低或失調所 ^丨‘的疾病或病況之方法，其包含投予有效量之前 文vi)所定義之組合產物。 你怨像li)、iii) 相關疾病或病況有:糈神病二3、1X)及x)之情況下， 裂情感性精神障礙、精神分礙(包括精神分裂、分 兒童型騎分裂、「精神==病、短較舰精神病、 誘發精神病、自閉症、妄想 料性‘神病、藥物 精神病、幻覺、内源性精神病卞、^括急性躁狂）、躁鬱性 性妄想障礙、產後抑鬱精神二广精神徵候群、偏執 兹海默氏症）有關之精神病；使=退化性疾病（諸如阿 、使用IV礙（包括與酒精有關 120 200812975 之病症及與尼古丁有關之病症）；認知受損（例如治療認知功 能包括注意力、定向力、記憶受損（即記憶障礙、遺忘、遺 忘症及與年齡有關之記憶受損）及語言功能受損，且包括因 以下疾病所致之認知受損：中風、阿茲海默氏症、與Aids 有關之癡呆或其他癡呆狀態，及其他可能導致認知減退之 急性或亞急性病況，諸如妄想或憂營（假性癡呆狀態）、外 傷、老化、中風、神經退化、藥物誘發狀態、神經毒性劑）、 輕度認知受損、與年齡有關之認知受損、與自閉症有關之 為知文損、道恩氏(D〇wn’s)症候群、與精神病有關之認知障 礙、與後電痙攣治療有關之認知障礙；焦慮障礙（包括廣泛 性焦慮卩早礙、社交焦慮障礙、激躁、緊張、精神病患者之 社父或h緒退細、恐慌障礙及強迫症）；神經退化性疾病（諸 如阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化、運動神經元疾病及 其他運動障礙，諸如帕金森氏症(Parkins〇n，s disease)(包括 免除運動障礙及/或喪失運動機能，包括緩緩逐漸喪失有目 的之運動的能力、震顫、運動遲緩、運動機能亢進（中度及 重度）、運動不能、僵硬、平衡及協調功能障礙及姿勢障礙）、 帕金林氏症之癡呆、予丁頓氏症(Huntington，s出此狀幻之癡 呆、精神安定劑所誘發之帕金森氏症候群及遲發性運動障 礙、中風後之神經退化、心跳驟停、肺分流、外傷性腦損 傷、脊髓損傷或諸如此類者及髓鞘脫失症，諸如多發性硬 化及肌萎縮性側索硬化）；憂鬱（此術語包括雙相（躁狂）型憂 鬱（包括第I型及第II型）、單相型憂鬱、具有精神病特性、 緊張特性、憂鬱特性、非典型特性(例如嗜睡、過食/肥胖、 121 200812975 睡眠過度)之單純發作或復發型重鬱症或產後、季節情感障 μ及沮喪、與憂蠢有關之焦慮、精神病性憂鬱及因一般醫 學狀況所致之憂鬱病症，包括但不限於心肌梗塞、糖尿病、 小產或流產）；外傷後壓力症候群；注意力不集中障礙；注 思力不集中型過動症，樂物誘發（苯環己唆咬、氯胺g同及其 他分離性麻醉劑、苯丙胺及其他精神興奮劑及古柯鹼）病 症，予丁頓氏舜蹈症，遲發性運動障礙，·組織張力障礙； 肌陣擎，痙攣；肥胖；中風；性功能障礙；睡眠障礙及某 些形式之癲癇。 本發明内文中，描述本發明所使用適應症之術語係於
American Psychiatric Association 出版之第 4 版 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV)及/或第 10 版 International Classification of Diseases (ICD-10)分類。 本發明所提及之病症的各種不同亞型係為本發明之一部 分。以下所列疾病後括弧中之數字係表示DSM-IV中之分 類編碼。 本發明内文中，術語「精神病」係包括： 精神分裂，包括亞型偏執型(295.3)、錯亂型（295.10)、 緊張型(295.20)、未分型(295.90)及殘留型(295.60);精神分 裂症樣精神障礙(295·40);分裂情感性精神障礙(295.70)， 包括亞型雙相型及憂鬱型；妄想性精神障礙(291.1)，包括 亞型色情狂型、誇大型、嫉妒型、被害妄想型、軀體型、 混合型及未分類型；短暫精神障礙(298.8);感應性精神障 礙(297.3);因一般醫學狀況所致之精神障礙，包括具有妄 122 200812975 想及幻覺之亞型；物質誘發之精神障礙，包括具有妄想 (293.81)及具有幻覺(293.82)之亞型；及未另外分類之精神 障礙(298.9)。 本發明化合物亦可用於治療以下病症： 憂鬱及情緒障礙，包括重鬱症發作、躁狂發作、混合 性發作及輕躁狂發作；憂鬱症，包括重鬱症、情緒惡劣障 礙(300.4)、未另外分類之憂鬱症(311);雙相性精神障礙， 包括雙相I精神障礙、雙相II精神障礙(具有輕躁狂發作之 復發型重鬱症)(296.89)、循環情感性精神障礙(3〇113)及未 另外分類之雙相性精神障礙(296.80);其他情緒障礙，包括 因為一般醫學狀況所致之情緒障礙(293.83)(其包括具有憂 鬱特性、具有類重鬱發作、具有躁狂特性及具有混合特性 之亞型）、物質誘發之情緒障礙（包括具有憂鬱特性、具有躁 狂特性及具有混合特性之亞型）及未另外分類之情緒障礙 (296.90)； 包括恐慌發作之焦慮症；包括恐慌症而無曠野恐怖之 忍慌症（300.01)及具有曠野恐怖之恐慌症（3〇〇·2ΐ);曠野恐 愤症；不具恐慌症病史之曠野恐慌症(3〇〇 22)、特定恐慌症 (300.29 ’以前為單純恐慌症），包括亞型動物型、自然環境 型、血液-注射-受傷型、情境型及其他型）、神交恐慌症(社 交焦慮障礙，300.23)、強迫症（300.3)、創傷後壓力障礙 (3〇9·81)、急性壓力障礙(308.3)、廣泛性焦慮障礙(300.02)、 因一般醫學狀況所致之焦慮障礙(293.84)、物質誘發之焦慮 障礙、分離焦慮障礙(309.21)、具有焦慮之適應障礙(309.24) 123 200812975 及未另外分類之焦慮障礙(300.00); 與物質有關之障礙，包括物質使用障礙，諸如物質依 賴、物質渴瘾及物質濫用；物質誘發之障礙，諸如物質中 毒、物質戒斷、物質誘發之妄想、物質誘發之持續性癡呆、 5 物質誘發之持續性失憶障礙、物質誘發之精神障礙、物質 誘發之情緒障礙、物質誘發之焦慮障礙、物質誘發之性功 能障礙、物質誘發之睡眠障礙及幻覺式持續性知覺障礙（閃 回）；與酒精有關之障礙，諸如酒精依賴（303.90)、酒精濫 用（3〇5·〇〇)、酒精中毒(303.00)、酒精戒斷(291.81)、酒精中 10 毒妄想、酒精戒斷妄想、酒精誘發之持續性癡呆、酒精誘 發之持續性失憶障礙、酒精誘發之精神障礙、酒精誘發之 情緒障礙、酒精誘發之焦慮障礙、酒精誘發之性功能障礙、 酒精誘發之睡眠障礙及未另外分類之與酒精有關的障礙 (291·9);苯丙胺（或苯丙胺類）相關障礙，諸如苯丙胺依賴 15 (3〇4.4〇)、苯丙胺濫用（305.70)、苯丙胺中毒(292.89)、苯丙 ί 胺戒辦(292.0)、本丙胺中毒妄想、苯丙胺誘發之精神障礙、 苯丙胺誘發之情緒障礙、苯丙胺誘發之焦慮障礙、苯丙胺 誘發之性功能障礙、苯丙胺誘發之睡眠障礙及未另外分類 之與苯丙胺有關的障礙(292.9);咖啡因相關障礙，諸如咖 20 啡因中毒(305·90)、咖啡因誘發之焦慮障礙、咖啡因誘發之 睡眠障礙及未另外分類之與咖啡因有關的障礙(292·9);大 麻相關障礙，諸如大麻依賴（304.30)、大麻濫用（305.20)、 大麻中毒(292.89)、大麻中毒妄想、大麻誘發之精神障礙、 大麻誘务之焦慮障礙及未另外分類之與大麻有關的障礙 124 200812975 (292.9) ’古柯驗相睛礙，諸如古柯驗依賴⑼《Μ)、古柯 鹼濫用(3二60)、古柯驗中毒(292 89)、古柯驗戒斷(292 〇)、 古柯驗巾毒妄想、古柯麟發之精神障礙、古柯驗誘發之 情緒障礙、古柯驗誘發之焦慮障礙、古柯驗誘發之性舰 障礙、古柯_狀魏障礙及未科分敎料柯驗有 關的障礙(292.9);與迷幻藥有關之障礙，諸如迷幻藥依賴 (304.50)、迷幻藥濫用（3〇5 3〇)、迷幻藥中毒(292降幻覺 f持續性知覺障礙(閃回)(292.89)、迷㈣中毒妄想、迷幻 藥誘發=精神障礙、迷幻藥誘發之情緒障礙、迷‘藥誘發 之焦慮障礙及未另外分類之與迷幻藥有關的障礙(292.9): 與吸入劑有關之障礙，諸如吸人劑依賴(3G4.6G)、吸入劑职 用（3〇5.90)、吸人财毒(292 89)、吸人射毒妄想、吸二 劑誘：之：續性癡呆、吸入劑誘發之精神障礙、吸入劑誘 發之情緒障礙、吸人綱發之焦慮障礙及未另外分類之盘 吸入劑有關的障礙(292.9);尼古丁相_礙，諸如^ ^ 依賴（305.1)、尼古丁戒斷(292 〇)及未另外分類之鱼尼古丁 有關的障礙;鴉片相關障礙，諸如鴉片依賴 (304.00) > (305.50) ^ t *(292.89) . 20 (292.0) 、鸦片中毒妄想、鸦片誘發之精神障礙、鴆片誘發 ，情緒障礙、鴆片誘發之性功能障礙、鴆片誘發之睡眠障 礙及未另外分類之與鵪片有關的障礙(292.9);笨環己哌啶 (或笨環己哌啶類）相關障礙，諸如苯環己定 (304.60)、苯環己哌啶濫用（3〇5 9〇)、苯環己哌啶中毒 (292.89)、苯環己㈣中毒妄想、苯環己吩。定誘發之精神= 125 200812975 礙、苯環己哌啶誘發之情緒障礙、苯環己哌啶誘發之焦慮 障礙及未另外分類之與苯環己㈣有_障礙(29X2 9)= 鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑有關之障礙，諸如鎮靜劑^ 眠藥或抗焦慮劑依賴(胤⑼、鎮靜劑、安轉或抗二、 盘用（3G5.4G)、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑巾毒(292·^ 鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑戒斷(292 〇)、鎮靜劑、安眠减 或抗焦慮射毒妄想、鎮靜劑、安眠藥或抗域劑戒斷: 想二鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑_持續性癡呆、鎮靜劑、安 眠藥或抗焦慮劑-持續性失憶障礙、鎮靜劑、安眠藥或抗焦 慮劑誘發之精神障礙、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑誘發之 情緒障礙、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑誘發之焦慮障礙、 鎮靜劑、女眠樂或抗焦慮劑誘發之性功能障礙、鎮靜劑、 安眠藥或抗焦慮劑誘發之睡眠障礙及未另外分類之與鎮靜 劑、安眠藥或抗焦慮劑有關的障礙(2919);與多種物質有 關之障礙，諸如多種物質依賴（3〇4·8〇);及其他（或未知）與 物質有關之障礙，諸如同化類固醇、硝酸鹽吸入劑及一氧 化二氮； 睡眠卩早礙，包括原發性睡眠障礙，諸如睡眠異常，諸 如原發性失眠症（307.42)、原發性嗜睡症（307.44)、猝睡症 (347)、與呼吸有關之睡眠障礙(78〇 59)、晝夜節律睡眠障礙 (307.45)及未特別分類之睡眠異常(3〇7·47);原發性睡眠障 礙，諸如異睡症，諸如夢魘障礙(3〇7·47)、睡眠驚恐障礙 (307·46)、夢遊障礙（3〇7·46)及未另外分類之異睡症 (307.47);與其他精神障礙有關之睡眠障礙，諸如與其他精 126 200812975 神障礙有關之失眠(307.42)及與其他精神障礙有關之嗜睡 症(307.44);因為一般醫學狀況所致之睡眠障礙，尤其是與 以下疾病有關之睡眠障礙：神經病性障礙、神經病性疼痛、 不寧腿症候群、心及肺疾病；及物質誘發之睡眠障礙，包 5 括亞型失眠型、嗜睡型、異睡型及混合型；睡眠窒息症及 時差症候群； 自閉症型障礙’包括自閉症障礙(299.00)、亞斯伯格症 候群（Asperger’s disorder)(299.80)、雷特氏症（Rett，s dis〇rder)(299·80)、兒童期崩解症(299· 10)及未另外分類之廣 ίο 泛性障礙(299·8〇，包括非典型自閉症）； /主思力不集中/過動障礙，包括亞型注意力不集中/過動 Ρ早域〜a型（314.01)、注意力不集中/過動障礙不專注型 (314.00)、注意力不集中/過動障礙過動衝動型（314 〇丨）及未 另外分類之注意力不集中/過動障礙(314·9);過動症；擾亂 15 性行為障礙，諸如規範障礙症，包括亞型幼兒發病型 (321·81)月春期發病型（312.82)及未特定發病型（312·89)、 叛逆症(313.81)及未另夕卜分類之擾亂性行為障礙，·及抽動障 礙諸如妥;而氏症（T〇urette，s dis〇rcjer)(3〇7 23); 人格障礙，包括亞型妄想型人格障礙(301.0)、分裂型 2〇 人格^礙(3〇1·20)、分裂病型人格障礙(301.22)、反社會型 ^格P早礙(301·7)、邊緣型人格障礙(3〇1·83)、戲劇型人格障 礙（301.50)、自戀型人格障礙（3〇181)、迴避型人格障礙 (3〇1·82)、依賴型人格障礙(301.6)、強迫型人格障礙(301 4) 及未另外分類之人格障礙(301.9); 127 200812975 認知強化包括治療以下其他疾病之認知受損：諸如精 神=症、雙相性縣障礙、憂t、其他精神障礙及與認 知受損有關之精神病況，例如阿茲海默氏症；及 性功能障礙，包括性慾望障礙，諸如性慾望減低障礙 (302.71)及性嫌惡障礙(302·79);性刺激障礙，諸如女性性 刺激障礙(302.72)及男性勃起功能障礙(3〇2.72);性高潮障 礙，諸如女性性高潮障礙(302.73)、男性性高潮障礙(3〇2 74) 及早洩(302.75);未另外分類之性功能障礙(3〇2 7〇);性倒 錯，諸如露陰癖（302.4)、戀物質癖（302.81)、觸磨癖 (302.89)、戀童癖（302.2)、性被虐待狂（3〇2 83)、性虐待 (302.84)、扮異性戀物癖(302 3)、窺視症(3〇2 82)及未另外 分類之性倒錯(302.9);性別定位障礙，諸如幼兒性別定位 Ρ早破(302.6)及青春期或成人性別定位障礙(go】85);及未另 外分類之性功能障礙(302.9)。 本發明所提及之障礙的各種形式及亞型皆為本發明之 一部分。 在本叙明内谷中，術语「認知損傷」包括例如治療認 知功能之損傷，包括注意力、定向力、學習障礙，記憶（即 圮憶障礙、失憶、暫時性全腦失憶症候群及與年齡有關之 記憶損傷）及語言功能；因中風、阿茲海默氏症、亨丁頓氏 症、皮克症(Pick disease)、與Aids有關之癡呆或其他癡呆 狀態’諸如多梗塞性癡呆、酒精性癡呆、與hypotir〇idism 有關之癡呆及與其他退化性障礙諸如小腦萎縮及肌萎縮性 侧索硬化有關之癡呆；其他可能導致認知減退之急性或亞 128 200812975 急性狀況，諸如妄想或憂鬱(假性癡呆”外傷、頭部外傷、 與年齡有關之認知減退、中風、神經退化、藥物誘發之狀 態、神經毒劑、輕度認知損傷、與年齡有關之認知損傷、 與自閉症有關之認知損«、道恩氏症候群、與精神病有關 之認知魏障減錢電_减有社認知障礙；及運 =礙’諸如帕金森氏症、精神紋類之帕金森氏 症候群及遲發性運動障礙。 10 15 20 以二;=:傷本發明提供本發明化合物’用 之用體實施態樣中，本發明提供—種本發明化合物 劑。、/、用以製造供治療精神分裂或認知損傷使用之藥 分==體實施紐中’树明提供-種絲人類精神 二予治療有效量之本發明化合物本 於―：： 叉之载劑、稀釋劑或賦形劑。 所使用施態、樣中’本發明組成物、方法及用途中 福口林基_笨四美其鹽或溶劑合物或144-(4-嗎 鹽或溶劑合^ ](二弗飞甲基)_4,5灿四氫養+坐或其 分f症之^貫施錢中，本發明提供—種治療人類精神 幾基:二’，氣包 =療有效量之1-州 或結合m 四L㈣或其鹽本身 债又之栽劑、稀釋劑或赋形劑。於一具 129 200812975 體實施態樣中，該方法係包含結合該化合物或其鹽與另一 抗精神病劑。 於一具體實施態樣中，本發明提供一種治療人類精神 分裂症之方法，其包含投予治療有效量之1-[4-(4-嗎福啉基 5 羰基）苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑或其鹽本身 或結合有醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。於一具 體實施態樣中，該方法係包含結合該化合物或其鹽與另一 抗精神病劑。 於一具體實施態樣中，本發明提供一種治療人類認知 1〇 損傷之方法，其包含投予治療有效量之1-[4-(1-吡咯啶基羰 基）苯基]-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑或其鹽本身或 結合有醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 於一具體實施態樣中，本發明提供一種治療人類認知 損傷之方法，其包含投予治療有效量之1-[4-(4-嗎福啉基羰 15 基）苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑或其鹽本身或 i 結合有醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 於一具體實施態樣中，本發明提供一種醫藥組成物， 其包含1-[4-(1-吡咯啶基羰基）苯基]-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑或其鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦 20 形劑。 於一具體實施態樣中，本發明提供一種醫藥組成物， 其包含1-[4-(4-嗎福咁基羰基）苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-lH-,σ坐或其鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦 形劑。 130 200812975 應暸解術語「哺乳類由穀胺酸受體功能之降低或失調 所$疾病或病況」涵蓋「哺乳類由穀胺酸受體功能之降 低或失調所致疾病或病況」。 本發明化合物可與一或多種以下藥劑結合使用以治療 5 知神卩早破·丨)抗精神病劑（诸如奥氮平（olanzapine)、利培酮 (risperidone)、氣氮平(clozapine)、背唆西酮(ziprazid〇ne)、 他奈坦(talnetant)) ; ii)用於錐體外系副作用之藥物，例如抗 膽鹼劑（諸如苯托品(benztropine)、比哌利登(biperiden)、丙 環°定(口1^}^1丨(^1^)、苯海索(trihexyphenidyl))、抗組織胺劑 1〇 (諸如二苯胺明（diphenhydramine))、多巴胺製劑（諸如金剛胺 (amantadine)) ; iii)抗憂鬱劑；iv)抗焦慮劑；v)認知強化劑， 例如膽驗醋酶抑制劑（諸如他可林（tacrine)、多奈旅齊 (donepezil)、艾能斯(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine))。 本發明化合物可與抗憂鬱劑結合使用以治療憂鬱及情 15 緒障礙。 :本發明化合物可與一或多種以下藥劑結合使用以治療 雙相性疾病：i)情緒安定劑；ii)抗精神病劑；Hi)抗憂鬱劑。 本發明化合物可與一或多種以下藥劑結合使用以治療 焦慮障礙：i)抗焦慮劑；ii)抗憂鬱劑。 20 本發明化合物可與一或多種以下藥劑結合使用以改善 尼古丁戒斷且降低尼古丁渴癮：i)尼古丁補充療法，例如尼 古丁 /3-環糊精之舌下調配物及尼古丁貼片；用以治療尼古 丁成癮之藥物，例如丁氮苯丙酮(bupropion)。 本發明化合物可與一或多種以下藥劑結合使用以改善 131 200812975 酒精戒斷且降低酒精渴癮：i) NMDA受體拮抗劑，例如阿 坎酸(acamprosate) ; ii) GABA受體促效劑，例如提托巴美 (tetrabamate)，iii)牙鳥片受體枯抗劑，例如納曲酮（naitrexone)。 本發明化合物可與一或多種以下藥劑結合使用以改善 5 鴆片戒斷且降低鴉片渴癮：i)鸦片//受體促效劑/鸦片/c受 體拮抗劑，例如丙諾非(buprenophine) ; ii)鴉片受體拮抗劑， 例如納曲酮；iii)企管舒張抗高血壓劑，例如洛非西咬 (lofexidine) 〇 本發明化合物可與一或多種以下藥劑結合使用以治療 10 睡眠障礙· 0苯并二氮呼，例如替馬西泮(temazepam)、氣 曱西泮（lormetazepam)、艾斯唑侖（estaz〇iam)、三唑侖 (triazolam) ; ii)非苯并二氮呼安眠藥，例如唑吡坦 (zolpidem)、若吡克隆(z〇pid〇ne)、扎萊普隆(zaiepl〇n)、因 氐普隆(indiplon) ; iii)巴比妥鹽類(barbiturate)，例如阿普巴 15 比妥（aprobarbital)、仲丁 巴比妥（butabarbital)、戊巴比妥 ^ (pentobarbital)、司可巴比妥（sec〇barbital)、苯巴比妥 (phenobarbital) ; iv)抗憂鬱劑；v)其他鎮靜·安眠藥，例如水 合氣醛(chloral hydrate)、氯美噻唑（chl〇rmethiazole) 〇 本發明化合物可與一或多種以下藥劑結合使用以治療 20 厭食症··丨)食慾刺激弹丨’例如二苯環庚咬(cyproheptidine); ii)抗憂鬱劑；iii)抗精神病劑；iv)辞；v)經前藥劑，例如。比 σ多醇(pyridoxine)及黃體酮。 本發明化合物可與一或多種以下藥劑結合使用以治療 暴食症：i)抗憂鬱劑；ii)鴉片受體拮抗劑；iii)止吐劑，例 132 200812975 如恩丹西酮(ondansetron) ; iv)睪固酮受體拮抗劑，例如氟他 胺(flutamide) ; v)情緒安定劑；vi)辞；卩切經前藥劑。 本發明化合物可與一或多種以下藥劑結合使用以治療 自閉症：i)抗精神病劑；ii)抗憂鬱劑；iu)抗焦慮劑；叫興 5 奮劑，例如哌甲醋（m^yiphenidate)、苯丙胺調配物、匹莫 林(pemoline) 〇 本發明化合物可與一或多種以下藥劑結合使用以治療 注思力不集中過動障礙：i)興奮劑，例如唆甲酯 (methylphenidate)、苯丙胺調配物、匹莫林(pem〇Une);⑴ 10 非興奮劑，例如去甲基腎上腺素重吸收抑制劑（諸如托莫西 汀（at麵oxetine))、α 2腎上腺素受體促效劑（諸如可樂啶 (clonidine))、抗憂鬱劑、莫達非尼(modafinil)、膽驗酶抑制 劑（諸如加蘭他敏(galantamine)及多奈哌齊(d〇nepezil^。 本發明化合物可與一或多種以下藥劑結合使用以治療 15 人格障礙· 〇抗精神病劑，ii)抗憂鬱劑；iii)情緒安定劑；iv) 抗焦慮劑。 1 ：' 本發明化合物可與一或多種以下藥劑結合使用以治療 男性性功能障礙·· 1)墙酸二酯酶V抑制劑，例如伐地那非 (vardenafil)、西地那非（sildenafil) ; ii)多巴胺促效劑/多巴胺 20 輸送抑制劑’例如阿樸嗎啡（appomorphine)、丁氮苯丙酉同 (bupropion) ; iii)a腎上腺素受體拮抗劑，例如酚妥拉明 (phentolamine) ; iv)前列腺素促效劑，例如前列地爾 (alprostadil) ; v)睪固酮促效劑，諸如睪固酮；vi)血清素輸 送抑制劑，例如血清素重吸收抑制劑；v)去甲腎上腺素輸 133 200812975 送抑制劑，例如瑞波丁汀(reboxetine); vii) 5-HT1A促效劑， 例如弗班絲胺酸(flibanserine)。 本發明化合物可與一或多種以下藥劑結合使用以治療 女性性功能障礙：i)如同男性性功能障礙所述之藥劑；ii) 5 雌激素促效劑，諸如雌二醇。 抗精神病藥物係包括典型抗精神病劑（例如氯丙畊 (chlorpromazine)、硫利達口井（thioridazine)、甲颯達口井 (mesoridazine)、氟吩 4 (fluphenazine)、氯吩畊 (perphenazine)、丙氯拉 σ井（prochlorperazine)、三氟拉口井 10 (trifluoperazine)、提 σ塞辛（thiothixine)、鹵基喻咬醇 (haloperidol)、嗎酮（molindone)及洛沙平（loxapine));及非 典型抗精神病劑（例如氯氣平（clozapine)、奥氮平 (olanzapine)、利培酮(risperidone)、喳硫平（quetiapine)、阿 立哌唑（aripirazole)、齊拉西酮（ziprasidone)、胺磺必利 15 (amisulpride)、齊喻西酮(ziprazidone)及他奈坦(talnetant))。 抗憂鬱藥物包括血清素重吸收抑制劑（諸如西酜普蘭 (citalopram)、艾斯洛普蘭（escitalopram)、氟西汀 (fluoxetine)、帕羅西汀（paroxetine)及舍曲林（sertraline));雙 重血清素/去甲腎上腺素重吸收抑制劑（諸如文拉法新 2〇 (venlafaxine)、度洛西汀（duloxetine)及米那普余 (milnacipraii));去甲腎上腺素重吸收抑制劑（諸如瑞波西汀 (reboxetine));三環抗憂鬱劑（諸如阿米替林(amitriptyline)、 氯米帕明（clomipramine)、丙味π井(imipramine)、馬普替林 (maprotiline)、去曱替林（nortriptyline)及曲米帕明 134 200812975 (trimipramine));單胺氧化酶抑制劑（諸如異噚醯胺 (isocarboxazide)、甲哌氟丙畊（moclobemide)、苯乙肼 (pheneizine)及反環丙胺（tranylcypromine));及其他（諸如丁 氮苯丙酮（bupropion)、甲庚吡畊（mianserin)、米氮平 5 (mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)及曲唑酮（trazodone))。 情緒安定劑樂物係包括鐘、納丙戊酸鹽(valproate)/丙戊 酸/戴唯普(divalproex)、卡巴氮平(carbamazepine)、樂命達 (lamotrigine)、加巴潘 >丁（gabapentin)、托吼 g旨（topiramate) 及1:1塞加賓（tiagabine)。 10 抗焦慮劑係包括苯并二氛呼，諸如阿普唑侖(alprazolam) 及洛瑞吉泮(lorazepam)。 本發明化合物可以習用劑型投藥，該劑型係藉著根據 技術界热知之習用方法結合本發明化合物與標準醫藥載劑 或稀釋劑而製備。此等方法可包括視所需製劑而適當地^ 15 合、造粒及壓製或溶解該等成份。 、 本發明醫藥組成物可調配以投藥於哺乳類，包括人 類:該組成物可調配以藉任何路徑投藥。該組成物可調配 以經口、局部或非經腸投藥，且可為錠劑、膠囊、粉末、 顆粒、口含片、乳霜或液體製劑形式，諸如經口'或 20 經腸溶液或懸浮液。 古本發明局部調配物可為例如軟f、乳霜或洗劑、眼用 軟貧及眼用或耳用滴劑、滲透性敷料及氣溶膠形式，且可 含適當之習用添加劑，諸如防腐劑、幫助藥物渗透之 及軟霄及乳霜之柔軟劑。 θ 135 200812975 該等調配物亦可含相容性習用載劑，諸如乳霜或軟膏 基質及供洗劑使用之乙醇或油醇。該等載劑可為該調配物 之約1%至約98%。其更常最高形成該調配物之約80%。 經口投藥用之錠劑及膠囊可為單元劑型，且可含有習 5 用賦形劑，諸如黏合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山 梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯基吡咯啶酮；填料，例如乳糖、 糖、玉米粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸；造錠潤滑劑， 例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化石夕；崩解劑，例 如馬鈐薯粉；或可接受之潤濕劑，諸如硫酸月桂醋納。該 10 等錠劑可根據一般製藥界熟知之方法塗覆。經口液體製劑 可為例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑， 或可為乾燥產物，在使用之前以水或其他適當之佐藥復 原。該等液體製劑可含有習用添加劑，諸如懸浮劑，例如 山梨糖醇、曱基纖維素、葡萄糖漿、明膠、羥乙基纖維素、 15 羧曱基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑， 例如卵石粦脂、山梨聚糖單油酸S旨或阿拉伯膠；非水性佐藥 (其可包括食用油），例如杏仁油，油酯諸如甘油、丙二醇或 乙醇；防腐劑，例如對-羥基苯甲酸曱酯或丙酯或山梨酸， 及若需要，習用調味劑或著色劑。 20 栓劑含有習用栓劑基質，例如可可脂或其他甘油酯。 非經腸投藥時，採用該化合物及無菌佐藥（例如水）製備 流體單元劑型。視所使用之佐藥及濃度而定，該化合物可 懸浮或溶解於佐藥中。製備溶液時，該化合物可溶解於注 射用水中，在裝填於適當之管瓶或安瓿之前過濾滅菌且密 136 200812975 封。 樂劑諸如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑可溶解於佐藥 中。為增進安定劑，該組成物可在裝入管瓶之後冷凍且= 真空下移除水。乾燥之凍乾粉末隨之密封於管瓶中，可附 5 2提供注射用水管瓶，以在使用前復原該液體。非經腸懸 =液係依實質相同方式製備，不同處係化合物係懸浮於佐 市中，而非溶解，且並非藉過滤完成滅_。該化合物可夢 由暴露於環氧乙烷下滅菌，之後懸浮於無菌佐藥中。組^ 物中可包括界面活性劑或潤濕齊彳，以幫助該化合物均勻分 該等組成物可含0.1重量％，例如1〇至60重量％之活 性物質，視投藥方法而定。當該組成物構成劑量單元時， 每單元各可例如含有0·1至20耄克之活性成份。例如， 15 ，單元可含1至10毫克。用於成人治療之劑量可例如介於 每=2至50毫克範圍内，例如每曰5至20毫克，視投藥 、路徑及頻率而定(唯在某些情況下，可能適合每曰毫克 至100毫克之劑量）。基於75公斤之個體，該劑量係^應 於0·027至〇·667毫克/公斤/日。適當之劑量係為〇 〇 〇 = 毫克/公斤/曰。 · 20 古 曰热習此技術者已知本發明化合物之最佳用量及個別劑 里間隔係由待治療之病況的性質及程度、投藥形式、路栌 及部位及待治療之特定哺乳類而定，該等最佳值可由習^ 技術決定。熟習此技術者亦已知最佳療程，即本發明化合 物對於特定曰數每曰所給予之劑量數，可由熟習丄技術^ 137 200812975 使用習用療程決定試驗來確定。 應瞭解本發明所使用之「治療」係包括預防及舒緩已 確診之症狀。於-具體實施紐巾，待治療之哺乳類係為 人類。 【實施方式】 本發明係由下文所述之實例來說明。 起始物質係得自市售商，除非另有陳述，否則未進一 步純化而使用。快速管柱層析係使用預先充填之is〇iute FlashTM或BiotageTM矽膠管柱作為靜態相且以分析級溶劑 為溶離劑來進行。 NMR光譜係於298K於所述頻率使用BrukerTM DPX400 或 〇xford lnstrumentsTM 25〇 MHz 機進行除非另 有陳述，否則使用CDC13之稀釋溶液進後。所有NMR光 譜皆參考四曱基矽烷(TMS 5h〇, 6c〇)。所有偶合常數皆 以赫茲（Hz)記錄，多重性係標為s(單重線）、bs(寬幅單重 線）、d(雙重線）、t(三重線）、q(四重線）、仙(雙重雙重線）、 dt(雙重三重線)&m(多重線）。 總離子流執跡係以電喷霧正及負離子化(ES+/ES-)及大 氣壓化學正及負離子化(AP+/AP-)得到。 所引用之所有滯留時間皆使用LC/MS(液體層析/質譜) 測量。若適當，則此等滯留時間係作為使用質量定向自動 製備(MDAP)-表示藉jjPLC純化-進行純化之指標，其中溶 離份收集係藉由偵測所研究化合物之計劃質量離子而啟 138 200812975 動。 除非另有陳述，否則所有具有對掌性中心（等）之化合物 皆為外消旋性。 5 實例1至35及45至113之LC/MS條件 管柱:Waters Atlantis，4·6毫米x50毫米。靜態相粒度 為3微米。 溶劑:A :水性溶劑=水+0.05%甲酸；B :有機溶劑= 乙腈+0.05%甲酸 1〇 方法:所使用之一般方法具有5分鐘運轉時間。 時間/分鐘 %B 0 3 0.1 3 4 97 15 4.8 97 4.9 3 5.0 流速：3毫升/分鐘 注射體精：5微升 3 20 管柱溫度：30°C UV波長範圍：220至 330奈米 139 200812975 實例36至44之LC/MS條件 管柱:Waters Atlantis，4.6毫米x20毫米。靜態相粒度 為3微米。 溶劑:A :水性溶劑=水+0.1%曱酸；B :有機溶劑=乙 5 腈+0.1%曱酸 方法:所使用之一般方法具有5.5分鐘運轉時間，使 用以下梯度程序。 時間/分鐘 %B 0 3 10 0.7 3 4.5 100 5.3 100 5.4 3 5.5 3 15 流速：1毫升/分鐘 注射體精:2微升全迴路注射 管柱溫度:環境溫度 UV波長範圍:210至350奈米 20 實例1至35及45至113之MDAP條件 管柱：Waters Atlantis，19毫米xl 00毫米（小規模）及 30毫米xl00毫米（大規模）。靜態相粒度=5微米。 溶劑:A :水性溶劑=水+0.1%甲酸；B :有機溶劑=乙 腈+0.1%曱酸。補充溶劑二甲醇··水80:20。針潤 140 200812975 洗溶劑=曱醇。 方法：視所研究化合物之分析滯留時間而使用五種方 法。其具有13.5分鐘運轉時間，包含10分鐘 梯度，之後3.5分鐘管柱沖洗及再平衡步驟。
5 大/小規模 1.0-1.5=5-30% B
大/小規模 1.5-2.2=15-55% B 大/小規模 2.2-2.9=30-85% B 大/小規模 2.9-3.6=50-99% B 大/小規模 3.6-5.0=80-99% B 1〇 (6分鐘之後為7.5分鐘沖洗及再平衡） 流速:20毫升/分鐘（小規模）或40毫升/分鐘（大規模）。 實例36至44之MDAP條件 管柱:Waters Atlantis，19毫米xlOO毫米，粒度5毫 15 米。 溶劑·· A :水性溶劑=水+0.1%三氟乙酸；B :有機溶劑 =乙腈+0·1%三氟乙酸。補充溶劑二曱醇：水 80:20+0.1%曱酸；針潤洗溶劑=曱醇。 方法：視所研究化合物之分析滯留時間而使用五種方 20 法。其具有20分鐘運轉時間，包含15.5分鐘 梯度，之後3.5分鐘管柱沖洗及再平衡步驟。 方法 1.8-2.1=0-30% Β 方法 2.1-2.6二 10-45% Β 方法 2.6-3.1 = 15-65% Β 141 200812975
方法 3.1-4.1=30-75% B
方法 >4.1=50-100% B (14分鐘之後為5分鐘沖洗及再平衡) 流速:20毫升/分鐘。 5 注射體積： 500微升部分迴路注射。 管柱溫度： 環境溫度。 縮寫 DCM 二氯曱烷 ίο TEA 三乙胺 TMS-C1 三甲基曱矽烷基氯 DME 二甲邊 SS 飽和溶液 TFA 三氟乙酸 15 DAD 二極體陣列偵測器 CD 圓二色謹 a/a% 曲線下面積之百分比 LC/Mass Spec 液體層析/質譜 NMR 核磁共振光譜 2〇 SCX 由Varian™提供之層析管柱 THF 四氳呋喃 DMSO 二甲基亞石風 DMF 二曱基甲醯胺 DCM/MDC 二氯曱烷/亞曱基二氯 142 200812975
CDI LDA EDC MsCl Ac〇H hi-羰基二咪唑 二異丙胺鋰 U乙基-3-(二甲基胺基丙基)碳化二亞胺 甲石黃酸氯 乙酸 10 HOTt HOBt Pd on c l羥基-7-氮雜苯并三唑 瘦基苯并三唾 炭上i巴
MeCN 乙腈 、以下方法中，一般以編號提供中間物或實例。此僅用 以協助熟練化學家確認所使用之起始物質。該起始物質旅 ^、要自所述之抵料製備。所有反應皆於氬下進行或可於 氬下進行。 中間物 描述1 ·· 4-碘-N，N-二甲基苯曱醯胺
袁二甲基胺鹽酸鹽(2.45克，30毫莫耳)於二氯曱烧(15〇 毛升）中之懸浮液於冰/曱醇浴中冷卻，之後於氬氛圍在攪拌 下以三乙胺（6.0克，59毫莫耳）及後續分批‘碘苯甲醯氣 (8·〇克’ 30耄莫耳）處理。反應混合物於室溫攪拌3〇分鐘， 143 200812975 之後溶液以水(2x100毫升）洗滌。分離有機層，以硫酸鈉乾 燥，於減壓下蒸發，產生標題化合物之淡米黃色固體(7.73 克，94%)。 LC/質譜(ES):實驗值276 (ES+)，滯留時間2.30分鐘。 5 C9H10INO 所需值 275。 iH-NMR (400MHz，CDC13): 2·97 (3H，s), 3.11 (3H，m)，7·16 (2Η，m)，7·75 (2Η，m)。 描述2 : 4-碘-N，N-二曱基苯磺醯胺 0=8=0
15 標題化合物係使用如同描述1所用之方法自對碘苯磺 醯氯及二甲基胺鹽酸鹽製備。 LC/質譜(ES):實驗值312 (ES+)，滯留時間2.86分鐘。 C8H10INO2S 所需值 311。 (400MHz，CDC13): 2·70 (6H，m)，7.49 (2H，d， 2〇 J=8Hz)，7·91 (2H，d，J=8Hz)· 144 200812975 描述3 ·· 2-(4-漠苯基)-N，N_二曱基乙酿胺
Br
5 10 15 4-溴苯基乙酸(960毫克，4.49息― 毫升）中之溶液於2Gt在氬下攪掉^莫耳)於二氯甲烧(30 基二味嗤(730毫克，4.5毫莫耳早份地以固體U，-幾 拌分鐘。之後添加三乙胺(〇 63 *升\此混合物於室溫撥 1力3笔升）’之後二甲基胺鹽 酸鹽(367毫克，4.5毫莫耳)且持續擾拌i小時。於減壓下 移除大部分溶劑，殘留物添加於2〇克Is〇lute二氧化矽 sep-pak管柱，以在石油醚中0至50%乙酸乙酯溶離，產生 標題化合物之無色固體(689毫克，64%)。 LC/質谱(ES) ·貫驗值242 (ES+) ’滞留時間2.36分鐘。 C10H12 79BrNO 所需值 24卜 WNMR (400MHz，CDC13): 2.97 (3H，s)，3.00 (3H，s)，3 66 (2H，s)，7·12 (2H，m)，7.44 (2H，m)。 描述4 : 4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-ljjw引唾_i_基】苯甲酸 甲酯
F Η 145 200812975 5 10 ，、本甲酸甲酉曰（1.4〇克，5·34毫莫耳）、3-(二氟甲 基)-4,5,6,7,氫_则丨唾（1心“二』）（一氣f n笞瓦0/ 4 51主（1·22克，6.42¾莫耳）、碘化銅⑴ (1莫耳A ’ 1〇臺古，005真社xr c ^克·毛莫耳）、反_1，2-二胺基環己烷（10 笪° 2宅克，〇·54耄莫耳）及碳酸鉀（1·5ό克，11·3毫 哭φ二!’4、°亏烧(8宅升）中之混合物於18〇°C在微波反應 :免“ 45分鐘，之後添加新鮮碘化銅⑴〇莫耳％，⑴ =克〇·05耄莫耳)及反―1，2-二胺基環己烷（10莫耳％，62 毛^ 〇·54笔莫耳）’反應於180。(：在微波反應器中攪拌1 J日1 45刀知。將反應混合物冷卻且添加於％克預先充填 之二氧化矽管柱，之後以在石油醚中〇至5〇%乙酸乙酯溶 離’產生一批標題化合物之棕色油（63〇毫克，36%)。 LC/質譜(ES):實驗值325 (ES+)，滞留時間3,78分鐘。 C16H15F3N202 所需值 324。 15 i-NMR (400MHz，CDC13): 1·83 (4H，m)，2·68 (4H，m)，3.95(3H，s)，7·61 (2H，m)，8·15 (2H，m)。 描述5 : 4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫_111-吲唑_1-基】苯甲酸 20
4_[3_(三It曱基)_4,5,6,7_四氫—出，嗤+基]苯甲酸甲 酯(600毫克，1.85毫莫耳）、氫氧化鈉(81毫克，2 〇毫莫耳) 146 200812975 於乙醇(4毫升)及水(4毫升）中之混合物回流攪拌1小時。 使反應混合物冷卻，於減壓下移除乙醇，殘留物分溶於二 乙醚（10毫升)與水（10毫升)之間。分離水層，以2N HC1 調酸，之後以二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，於減 壓下蒸發，產生標題化合物之米黃色固體(222毫克，39%) LC/質谱(ES):實驗值311 (ES+)，滯留時間3·24分鐘。 C15H13F3N2〇2 所需值 310。 'H-NMR (400MHz? CDC13): L85 (4H? m)5 2.68 (2H? m)9 2.79 (2H, m)，7·67 (2H，m)，8·21 (2H，m)。 描述5a : 4_[3-(三氟甲基)-4,5,6,7_四氫-1H-吲唑小基】苯甲酸
Μ二氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(950毫克，5·0毫莫 耳）4蛾苯甲酉夂（124克，5·〇毫莫耳）ν，Ν-二甲基甘胺酸(2〇 ，耳/〇 103耄克，毫莫耳）、破化銅⑴（1〇莫耳％，％ 毛克’ 〇·5耄莫耳）及碳酸鉀（1·45克，1〇·5毫莫耳)於二甲基 ，（15 4升）中之混合物於油浴中在氬下攪拌 小¥。反應混合物隨之於真空下過濾，濾液於乙酸乙醋與 f之間分離。保留水層，使用5MHC1水溶液酸化至約ρΗ ^生Γ卩刀j現之以乙酸乙酯洗滌3次。結合有機層，以硫 籍旋轉蒸發移除溶劑，產生標題化合物之棕色 147 200812975 固體（1·62 克，100%)。 b-NMR (400MHz，MeOD): 1·86 (4Η，m)，2·66 (2Η，m)，2·81 (2H，m)，7·68 (2H，d，J二9Hz)，8·18 (2H，d，J二9Hz)· 描述6 · {4-[3_(二氣甲基)-4,5,6,7-四氳-ΙΗ-π引唾基】苯基} 乙酸乙酯
4-溴苯基乙酸乙酯（875毫克，3.60毫莫耳）、3-(三敗甲 基Μ，5,6,7-四氫-1H-吲唑(570毫克，3·00毫莫耳）、碳酸钟 (842毫克，6.10毫莫耳）、碘化銅⑴（5莫耳％，29毫克， 0·15毫莫耳)及（111，211>^，]^_二曱基-1，2-環己烷二胺(2〇莫 耳/〇，85毫克，0·60毫莫耳)於甲苯(2毫升）中之混合物於 130 C在微波反應器中於氬氛圍下擾拌1小時。添加額外破 化銅(I) (10毫克，0.05毫莫耳)及（ir，2R)-N，N、二甲基-1，2-環己烧—胺(30宅克，0·21毫莫耳），持續於1川。匚加熱共 經4小時。將反應混合物冷卻，添加於2〇克預先充填之二 氧化石夕管柱，以在石油中〇至2〇%乙酸乙酯溶離，產生 標題化合物之棕色油（0.92克，87%)。 LC/質譜(ES) ··實驗值353 (ES+)，滯留時間3·7〇分鐘。 Ci8H19F3N202 所需值 352。 !H-NMR (400MHz，CDC13): 1·26 (3H，m)，1.81 (4H，m)，2·69 148 200812975 (4H5 m)? 3.66 (2H5 s)5 4.15 (2H5 m)9 7.38 (2H? m)? 7.45 (2H, m) 〇 描述7 · {4-[3-(二氟甲基>4,5,6，'四氫唾小基】苯基} 乙酸 5 10 15 20 产、〆OH1Γ 0 {4K三氟曱基)'4,5,6,7-四氫-ΙΗ斗坐小基]笨基}乙 ^乙§曰⑴·92克’ 2·61毫莫耳）、氬氧化鈉（114毫克，2.85 笔莫耳）於乙醇（10毫升）及水（1〇毫升）中之混合物回流攪拌 1小日守。使反應混合物冷卻，於減壓下移除乙醇，殘留物 以5N HC1酸化，萃取於二氯曱烷中。將有機層添加於5 克預先充填之管柱，以在石油醚中〇至1〇〇%乙酸乙酯容 離，產生標題化合物之淡黃色固體(〇·42克，50%)。 4 LC/質譜(ES):實驗值325 (ES+)，滯留時間3·00分鐘。 Ci6H15F3N202 所需值 324。 b-NMR (400MHz，DMSO D6): 1.75 (4H，m)，2·60 (2H，m) 2·73 (2H，m)，3·67 (2H，s)，7·43 (2H，d，J=8Hz)，7.51 (2H，m)’ 12·43 (1H，bs)· ’
描述8 : 1-{丨4-(溴甲基)苯基】羰基}吡咯啶 〇
149 200812975
20至50%乙酸乙酯溶離， 產生標題化合物之無色固體(0.5 克’ U·3毫莫耳)於二氯甲烷(40 i，1’·羰基二咪唑（1·83 克，11.3 室溫攪拌15分鐘。之後添加吡 ’於室溫持續攪拌1小時。反應 酸氫鈉溶液之間。有機層 減屡下）蒸發，產生黃色 氧化石夕管柱且自石油醚中 克，17%) 〇 LC/質譜(ES):實驗值268 (ES+)，滯留時間2.46分鐘。 C12H14 79BrNO 所需值 267。 H-NMR (400MHz，CDC13): 1·88 (2H，m)，ΐ·97 (2H，m)，3·43 (2Η，t，J=7Hz)，3·65 (2Η，t，J:7Hz)，4·5〇 (2Η，s)，7.42 (2Η， dd，J-7Hz & 2Hz)，7·50 (2H，dd，J=7Hz & 2Hz) 描述9 : 1_【2-(4_溴苯基）丙醯基]毗咯咬
2-(4->臭苯基）丙酸(215毫克，0.94毫莫耳)於二氯甲烧 (4毫升）中之溶液一次以固體1，Γ-幾基二味嗤（152克，〇·94 毫莫耳）處理。此混合物於室溫攪拌15分鐘。之後添加吡 咯啶(67毫克，0.94毫莫耳），於室溫持續攪拌1小時。於 減壓下移除大部分溶劑，殘留物添加於5克預先充填之二 150 200812975 氧化矽管柱且自石油醚中0至50%乙酸乙酯溶離，產生標 題化合物之無色固體（189毫克，71%)。 LC/質譜(ES):實驗值282 (ES+)，滯留時間2.78分鐘。 C13H16 79BrNO 所需值 28卜 5 b-NMR (400MHz，CDC13): 1.43 (3H，d，J=7Hz)，1.75-1 ·93 (4H，m)，3·16 (1H，m)，3·37-3·56 (3H，m)，3·70 (1H，m)，7·19 (2H，m)，7·43 (2H，m) 〇 描述10 : 1-[(1_苯基環丙基)羰基】吡咯啶
標題化合物係使用類似描述8所述方法自1-苯基環丙 烷甲酸及吡咯啶製備。 LC/質譜(ES):實驗值216 (ES+)，滯留時間2.45分鐘。 15 C14H17NO 所需值 215。 h-NMR (400MHz，CDC13): 1.14 (2H，m)，1·44 (2H，m)， 1.72-1.81 (4H，m)，3·17 (2H，m)，3·49 (2H，m)，7·19 (3H，m)， 7·29 (2H，m)。 20 描述11 : l-{[l-(4-碘苯基)環丙基】羰基}吡咯啶
151 200812975 H(l-苯基環丙基)幾基]吼咯啶(〇·75克，3·49毫莫耳) /合解於冰乙酸（14毫升）中且連續地以濃硫酸(〇·4毫升）、水 (1.5毫升）、高碘酸(184毫克，〇·8毫莫耳)及碘(379毫克， 1·49耄莫耳)處理。此混合物隨後於6〇它撥拌6小時，之後 使之冷卻至室溫。反應混合物倒入1〇%偏亞硫酸氫鈉水溶 液中且萃取至乙酸乙射。分離有機層，以無水硫酸鈉乾 燥，於減壓下蒸發，產生黃色油（1·45克），其添加於2〇克 預先充填之二氧化矽管柱且自石油醚中〇至5〇%乙酸乙酯 溶離’產生標題化合物之黃色油（0 62克，52%)。 LC/質譜(ES):實驗值342 (ES+)，滯留時間2 94分鐘。 CmHi^INO 所需值 341。 ^-NMR (400MHz, CDC13): 1.13 (2H, m), 1.43 (2H, m), 1.72-1.82 (4H, m), 3.17 (2H, m), 3.49 (2H, m), 6.95 (2H, m), 7·61 (2H，m)。 描述12 : 3_(4-溴苯基)-N，N-二甲基丙醯胺
3-(4-溴苯基）丙酸(1.0克，4·37亳莫耳)於二氯甲烷(3〇 毫升）中之溶液一次以固體1，Γ-数基二味0坐(7们亳克，4 % 毫莫耳）處理。此混合物於室溫攪拌15分鐘。之後添加二 甲基胺鹽酸鹽(360毫克，4.42毫莫耳），之後為二異丙基乙 胺(0·76毫升，4.4毫莫耳），於室溫持續攪拌1小時。反應 152 200812975 混合物分溶於二氯曱烷與飽和碳酸氫鈉溶液之間。有機層 以硫酸鈉乾燥且即於減壓下蒸發，產生標題化合物之無色 油（972 毫克，87%)。 LC/質譜(ES):實驗值256 (ES+)，滯留時間2·61分鐘。 5 CnH^^BrNO 所需值 255。 ^-NMR (400MHz，CDC13): 2.59 (2H，t，J=8Hz)，2·93 (8H， m)，7·11 (2H，m)，7·40 (2H，m) 描述13 : l-[3-(4-溴苯基）丙醯基】吡咯啶 10 w^\ 標題化合物係使用類似描述8所述方法自3-(4-溴苯基) 丙酸及吡咯啶製備，但不使用層析純化。 15 LC/質譜(ES):實驗值282 (ES+)，滯留時間2·76分鐘。 C13H16 79BrNO 所需值 281。^-NMR (400MHz，CDC13): 1.79-1.94 (4H，m)，2·53 (2Η，t，J=8Hz)，2·94 (2H，t，J=8Hz)， 3.30 (2H，t，J=7Hz)，3·46 (2H，t，J=7Hz)，7·11 (2H，m)，7·40 (2H，m) 〇 描述14 · N-[(4->臭苯基）甲基】-N-曱基乙酿胺
153 20 200812975 三乙胺(0.22毫升，L6毫莫耳)於二氯甲燒(1〇毫 之溶液以乙醯氯(0.08毫升，1.10毫莫耳）處理，之後以* 溴-N-甲基午胺⑽毫克，⑽毫莫耳)處理。此混合_ 之於氬氛®下攪拌H)分鐘。反歧合物財_兩次，且 ^離有機層，以硫酸鈉乾燥，經旋轉蒸發移除溶劑，產生 黃色油，其於5克sep-pak管柱上以在石油醚中〇至上 乙酸乙醋〉谷離’產生標題化合物之黃色油。 LC/質譜(ES):實驗值242 (ES+)，滯留時間2 39分鐘。 C10H12 79BrNO 所需值 241。 tNMR (400MHz，CDCl3): 2.14 (3H，叫，2 9〇 (3h，叫，* μ (2H，m)，7·13 (2H，m)，7.47 (2H，m)。 ’ ’ · 描述IS : l-[(4-埃苯基）甲基】_2_吼咯啶酮 15 20 Λ 上2-吼嘻㈣（850毫克，10丨莫耳）於二甲基甲酿胺⑽ 毫升）中之溶液於冰/甲醇浴中氬氛圍下攪拌冷卻。以⑺分 鐘分批添加氫化鈉之固體懸浮液（在礦油中6〇%，44〇 = 克，11毫莫耳）。反應混合物於冷卻下攪拌30分鐘，之$ =10分鐘分批添加4-碘苄基溴（2.97克，1〇毫莫耳）。整體 j物緩緩溫至室溫’之後另外鮮2小時。反應混合物 ㈣(刚毫升)及水(200毫升)之間，移除有機 :於減壓下縮減至最小體積。殘留物於20克預先充填二 乳化石夕sep.pak管柱上管柱層析純化，以在石_中〇 ^ 154 200812975 100%乙酸乙酯溶離，產生標題化合物之黃色固體(2 97克， 99%) 〇 LC/質譜(ES):實驗值302 (ES+)，滯留時間2·59分鐘。 CiiH^INO 所需值 301。 5 h-NMR (400MHz，CDC13): 2.01 (2H，m)，2·44 (2H，t， J二8Hz)，3·25 (2H，t，J二7Hz)，4·39 (2H，s)，7·00 (2H，d， J=8Hz)，7·66 (2H，m)。 描述16· 5-(4->臭苯基)-1-甲基·2-ιι比略唆酮
10 5_(4_溴苯基)-2_吡咯啶酮(如w〇〇〇/21958所述般製 備）(200笔克，〇·83毫莫耳)於二甲基甲醯胺(5毫升）中之溶 液以氫化鈉之固體懸浮液(在礦油中6〇%，35毫克，〇·88 毫莫耳)處理。反應混合物解2G分鐘後，添加甲基碰(ΐ24 毫克’請毫莫耳），整體混合物另外攪拌18小時 混合物以數滴水中止反應，之後分溶於二氣甲俨Μ丄μ 及水(60毫升）之間，移除有機層，再次以水洗毛升_) 20 升)，然後於減壓下縮減至最小體積’產生標題 色油(141毫克，67%)。 ▼匕口物之才示 LC/質譜(ES):實驗值254 (ES+)，滯留時門 ~η12 79ΒγΝΟ 所需值 253。 Β 2·41 分鐘。 ^-NMR (400MHz, CDC13): 1.85 (1H, m) 2 4n 〇 , 入人緣2.62 (3H，m)， 155 200812975 2.67 (3H，s)，4·48 (1Fr 7 OS rm 、， V 7·52 (2H，m)。 描述17. 氯甲基）苯基】·3·(三氟甲基M，5,6,7-四氫 -1H·嗤
CI r 三11甲基)_4,5,6,7-四氫-1H斗坐小美设其}甲 醇（實例30，1 2^古1，/丄分 ，丨主i卷J本基}甲 之溶液於氬下克莫耳)於二氯甲垸(2〇毫升）中 ^ ^ 、 』、σ二乙胺(〇.75毫升，5.4毫莫耳），混入物 於室溫攪拌10八拉 Γ \ 毛矢吁J此口物 升，5 刀、里。以5为鐘逐滴添加甲磺醯氯（〇·42毫 合物ρ笔耳）’、整體混合物於室溫攪拌18小時。反應混 :分通之以水洗滌兩次且隨之為飽和碳酸氫鈉。有機層以 15 V酸鈉乾燥，以旋轉紐移除溶劑，產生標題化合物之標 色油（1.24 克，94%)。 LC/質譜(ES) ··實驗值315 (ES+)，滯留時間3·74分鐘。 CisH14 35C1F3N2 所需值 314。^-NMR (400MHz，CDC13): ^83(41^111),2.70(4^111),4.63(211,3),7.51(411,111:^ 插述18 : 4-[(4-碘苯基)羰基】嗎福啉 20 200812975 嗎福咁(653毫克，7·5毫莫耳)於二氯曱烷(40毫升）中 之溶液於冰/曱醇浴中冷卻，之後於氬氛圍在攪拌下以三乙 胺(7·5耄莫耳’ 1·05毫升）處理，之後分批添加4-峨苯曱醯 氯(2.0克，7·5毫莫耳)處理。反應混合物於室溫攪拌〇·5小 時，之後溶液以水(2x20毫升）洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥， 於減壓下蒸發，產生標題化合物之黃色固體(2·4克，1〇〇〇/0)。 LC/質譜(ES):實驗值318 (ES+)，滯留時間2·36分鐘。 CuH12IN02 所需值 317。h-NMR (400MHz，CDC13): 3·32_3.94 (8H，m)，7·15 (2H，m)，7·77 (2H，m)。 描述19 ·· 4-[3-(三I甲基)-4,5,6,7-四氫-1H·口引嗤小基】苄腈
15 4_碘苄腈(2·41克，10.5毫莫耳）、3-(三氟曱基)-4,5,6,7- 【 ' 四氫-1Η-吲唑(2·0克，1〇·5毫莫耳）、氧化銅⑴(2〇莫耳％， 2.1毫莫耳，3〇〇毫克）、Ν，Ν•二曱基甘胺酸(1〇·5毫莫耳、 1·082克)及礙酸铯(21宅莫耳’ 6.84克)於二曱基亞石風(5毫 升）中之混合物於氬下在130°C油浴中加熱4小時。反應混 20 合物以乙酸乙酯稀釋。經石夕藻土濾除固體。遽液分溶於乙 酸乙酯與水之間。分離有機層且以硫酸鈉乾燥。藉旋轉蒸 發移除溶劑且以二乙醚濕磨，產生標題化合物之淡棕色固 體（1.812 克，59.5%)。 LC/質譜(ES):實驗值292 (ES+)，滯留時間3.43分鐘。 157 200812975 C15H12F3N3 所需值 291。 iH-NMR (400MHz，DMSO): 1·76 (4H，m)，2·60 (2H，m)5 2·82 (2H，m)，7·82 (2H，m)，8.10 (2H，m)。 5 描述20 : ({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑小基】笨 基}甲基)胺 &
1〇 氫化鋰鋁02.44毫升，2M THF溶液，24·88毫莫耳） 及THF (30宅升）於氬下在冰浴中擾拌。以Μ分鐘逐滴添 加4_[3-(^_氣曱基）-4,5,6,7-四氮-1Η-口引唾-1 _基]辛猜（1 812 克，6·22毫莫耳)於THF (30毫升）中之溶液。之後移除冰 浴，反應混合物於室溫攪拌L5小時。之後使用冰浴冷卻 15 反應混合物，並以水逐滴中止反應，於真空下（即於減壓下） 〔移除洛劑。殘留物以DC1V[及水稀釋。濾出不溶固體，分 離有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥。藉旋轉蒸發移除 溶劑。使用25克SCX管柱單離所需產物，先以DCM (3〇 宅升）、DCM/MeOH (60毫升）、MeOH (30毫升)洗滌，之 20 後以1M氨之MeOH溶液(25毫升）溶離所需產物。於減壓 下瘵除溶劑，產生標題化合物之棕色油（1563克，85%)。 LC/質譜(ES):實驗值279 (]VU16，ES+)，滯留時間2.16分鐘。 C15H16F3N3 所需值 295。^NMR (400MHz，CDC13): 1·82 (4Η，m)，2.68 (4Η，m)，3·93 (2Η，s)，7·43 (4Η，m)。 158 200812975 描述21 ·· H(4-確基苯基)甲基】_3_(三敗甲基)·4,5,6,7-四氣 -1Η-口引嗤
KXjX 3-(三氟甲基:M，5,6,7-四氫-1H_吲唑(380毫克，2毫莫 耳）於热水DMF (1〇毫升）中之溶液以碳酸鉀(552毫克，4 宅莫耳)及後續4-硝基苄基氯(343毫克，2毫莫耳)處理，整 體混合物於氬下在室溫攪拌16小時。反應混合物分離於水 (20耄升）與乙酸乙酯（20毫升）之間。有機層再次以水/鹽水 混合物（1:1)(10毫升）洗滌，之後以硫酸鈉乾燥，於減壓下 移除溶劑，產生黃色油（751毫克），其於5克預先充填之二 氧化矽管柱上層析，以在石油醚中0至2〇%乙酸乙酯溶 _ ’產生標題化合物之黃色油（416毫克，64%)。 LC/質譜(ES):實驗值326 (ES+)，滯留時間3·44分鐘。 所需值 325· 描述22:4 -{【3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫_111 苯胺 20
l-[(4-硝基苯基）甲基]-3-(三氟曱基 _1H_吲唑(4丨〇亳克，ι·26毫莫耳)於甲醇广山’，6,7·四氫 U料）中之溶液 159 200812975 於冷卻下在氬下逐滴添加1〇%炭上鈀於含硼氫化鈉(95毫 克’2.50宅莫耳)之水(1 3毫升）中的授拌懸浮液甲。形成之 耽* s物於至/皿攪拌丨小時。過濾反應混合物，之後使用 HC1酸化以破壞任何過量之删氫化納，之後再次使用加氮 5 10 15 乳化納水溶液驗化。混合物分溶於乙酸乙_水之間。有 機層以硫_賴’於減壓下移除溶劑，產生黃色油，其 於5克預先充填之二氧切管柱上層析，以在石油鍵中^ 至2〇%乙酸乙酯溶離，產生標題化合物之黃色油（166毫 克 ’ 43%) 〇 LC/質譜(ES):實驗值2% (ES+)，滯留時間謂分鐘。 Ci5H16F3N3 所需值 295。 !Η-ΝΜΚ (400ΜΗΖ, CDC13): 1.64-1.88 (4Η, m), 2.43.2.68 (4H, 叫，3.68 (2H，bs), 5.12 (2H，s)，6.62 (2H, m)，6.98 (2H，m)。 描述23 : N_丨(4_漠苯基）甲基1-1-吼咯啶甲醯胺
20 =今基異氰酸S旨(4G8 _ ㈣耳)於乙猜（15 Ί中之溶液於氬下在室溫麟下以三乙胺_毫克， •笔莫耳)及後續吡咯啶（137毫克，1.93毫莫耳理。 授™，之後分溶於乙酸二處毫里升) 20笔升）之間。有機層以硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸 安，產生標題化合物之無色固體（542毫克，99%)。 160 200812975 LC/質譜(ES):實驗值283 (ES+)，滯留時間2·42分鐘。 Ci2H1579BrN20 所需值 282。1H-NMR (400MHz，CDC13): 1·91 (4H，m)，3·45 (4H，m)，4·49 (2H，m)，4·51 (1H，m)，7·21 (2H，m)，7·44 (2H，m)。 描述24 : N-【(4-溴苯基）曱基】-N-曱基-1_吡咯啶甲醯胺
N-[(4_溴苯基）曱基]小吼咯啶甲醯胺(23〇毫克，〇81 毫莫耳）溶解於二甲基甲醯胺(2毫升）中且於室溫以6〇0/。气 化鈉礦油懸浮液(33毫克，〇·83毫莫耳）處理。此混合物攪 拌15分鐘，之後以碘甲烷（116毫克，〇·82毫莫耳)處理。見 形成之，合物於20°C攪拌總共16.5小時。反應以水(4毫升) 中止^萃取至乙酸乙酯（4毫升）中。有機層以硫酸鈉乾燥， 於減壓下移除溶劑，產生標題化合物之無色油⑵ 2物)C。3譜(ES):實驗值297 (ES+)，滞留時間2.90 刀知所需值296 〇 描述25 :队[1-(4_溴苯基）乙基】乙醯胺
161 200812975 4-溴甲基节基胺(2·〇克，10毫莫耳)及三乙胺(2克， 20毫莫耳，2·8毫升)於二氯甲烷(40毫升）中之溶液於氬氛 圍下在攪拌下逐滴添加乙醯氯(〇·86克，11毫莫耳，0.78 毫升），整體混合物於2(TC攪拌〇·5小時。反應混合物以水 5 (各30毫升）洗務兩次，有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下移 除溶劑，產生標題化合物之黃色固體(2.27克，94%)。 LC/質譜(ES):實驗值242 (ES+)，滯留時間2·24分鐘。 C10H1279BrNO 所需值 241。 Ή-NMR (400MHz, CDC13): 1.46 (3H, d, J-7Hz), L99 (3H9 ίο s)，5·〇8 (1H，m)，5·67 (1Η· M)，7·19 (2H，m)，7·46 (2H，m)。 描述26 : N-【H4-溴苯基）乙基】-N-甲基乙醯胺
標題化合物係依類似描述24所述方式自N-[l-(4-溴苯 基）乙基]乙醯胺及峨曱烧製備。 LC/質譜(ES):實驗值257 (ES+)，滯留時間2.53分鐘。 CuH/BrNO 所需值 256。 描述27 : 1-乙醯基溴苯基)吡咯啶
162 200812975 (4-溴笨 分鐘。 基乙t係依類似描述25所述方式自2_ 幻 疋汉乙醯氯製備。 LC/質譜(ESV 人 二）.只驗值268 (ES+)，滞留時間259 c12H14 Bmo 所需值 267。 5 描述28 : 2·[_苯基）曱基]異嗔唾烧1，1-二氧化物 ;! ! I / ΒΓ八义 〜/ 10 15 4廣了基胺（1.85克’ 10毫莫耳)及三乙胺(2克，2〇毫 莫耳）於^基甲⑽(3G毫升）中之溶液於氬下於授样下 以10分鐘逐滴添加3_氯丙磺醯氯（178克，1〇亳莫耳）處 理。此混合物攪拌30分鐘，之後分批以6〇%氫化鈉於礦^ 中之懸浮液（1.2克，30毫莫耳NaH)處理，整體混合物於室 溫攪拌3日。反應混合物分溶於水(5〇毫升）及二氣甲烧(3〇 毫升）之間。有機層以硫酸鈉乾燥且藉旋轉蒸發縮減至最 少。殘留物添加於20克預先充填之二氧化矽管柱上，以在 石油醚中0至50%乙酸乙酯溶離，產生標題化合物之黃色 油（2.72 克，94%)。 LC/質譜(ES):實驗值290 (ES+)，滯留時間2.68分鐘。 η g C10H12 BrN〇2S 所需值 289。h-NMR (400MHz，CDC13): 2·32 (2H，m)，3·11 (2H，m)，3·21 (2H，m)，3·13 (2H，s)，7·24 (2H，m)，7·49 (2H，m)。 163 20 200812975 描述29 · 1-丨2-(4->臭苯基）乙基】-2-σ比洛咬嗣
5 標題化合物係使用類似描述28所述方法自4-溴苯乙 基胺及4-氣丁醯氯製備。 LC/質 §f*(ES):實驗值268 (ES+)，滯留時間2.50分鐘。 C12H1479BrNO 所需值 267。h-NMR (400MHz，CDC13): 1.96 (2H，m)，2·35 (2H，t，J^SHz)，2·80 (2H，t，7Ηζ)，3·26 ίο (2H，m)，3·51 (2H，m)，7·10 (2H，m)，7·42 (2H，m)。 描述30 : 4-碘-N-(2-甲基丙基）苯磺醯胺
(2-曱基丙基)胺（121毫克，1.65毫莫耳）及三乙胺(0.35 毫升，1·47毫莫耳)於DCM (10毫升）中之溶液於氬下於攪 拌下以10分鐘逐滴添加4-碘苯磺醯氯(500毫克，1.65毫 莫耳）而進行處理。反應混合物於室溫攪拌16小時。之後 20 反應混合物以水（10毫升）洗滌，分離有機層，以硫酸鈉乾 燥。藉旋轉蒸發移除溶劑，產生標題化合物之白色固體(517 毫克，92%)。 LC/質譜(ES):實驗值340(ES+)，滯留時間3.14分鐘。 C10H14IN〇2S 所需值 339。h-NMR (400MHz，CDC13): 0.88 164 200812975 (6H，m)，1·72 (1H，m)，2·78 (2H，m)，4·41 (1H，m) 7·56 (2H， 7·88 (2H，m)。 描述31 : 碘苯基)磺醯基】吡咯啶
標題化合物係使用類似如描述30所述方法自4-碘苯 石黃醯氯及吡略。定製備。 LC/質譜(ES):實驗值338 (ES+)，滯留時間2.95分鐘。 C10H12INO2S 所需值 337。^-NMR (400MHz，CDC13):1.76 (4H，m)，3·21 (4H，m)，7·53 (2H，m)，7.88 (2H，m)。 描述32 : 4_【(4-碘苯基)磺醢基】嗎福啉
標題化合物係使用類似如描述30所述方法自嗎福啉 及4-蛾苯續醯氯製備。 LC/質譜(ES):實驗值354 (ES+)，滯留時間2.83分鐘。 Cl0H12INO3S 所需值 353。h-NMR (400MHz，CDC13)·· 3.00 (4H，m)，3·75 (4H，m)，7·46 (2H，m)，7.92 (2H，m)。 165 200812975 描述33 : 4-碘-N-丨2-(甲氧基）乙基】苯磺醯胺
5 標題化合物係使用類似如描述30所述方法自[2-(甲氧 基）乙基]胺及4-峨苯石黃驢氯製備。 LC/質譜(ES):實驗值342 (ES+)，滯留時間2.61分鐘。 C9H12IN03S 所需值 34卜1H-NMR (400MHz，CDC13): 3.10 (2H，m)，3·27 (3H，s)，3·40 (2H，m)，4·86 (1H，m)，7.56 (2H， ίο m)，7·87 (2H, m)。 描述34 : 4-碘-N-[2-(l-吡咯啶基）乙基】苯磺醢胺
15 標題化合物係使用類似如描述30所述方法自[2-(1-吡 咯啶基）乙基]胺及4-碘苯磺醯氯製備。 LC/質譜(ES):實驗值381 (ES+)，滯留時間1·69分鐘。 C12H17IN202S 所需值 380。 描述35 · 4-蛾(四氮-2_咬喃基甲基）苯續酿胺
166 20 200812975 標題化合物係使用類似如描述30所述方法自（四氫 -2-呋喃基甲基)胺及4_碘苯磺醯氯製備。 LC/質譜(ES) ··實驗值368 (ES+)，滯留時間2.70分鐘。 CnH14IN〇3S 所需值 367c)ih_Nmr (400MHz，CDC13)·· 1.60 (1H，m)，1.83-2·〇 (3H，m)，2.88 (1H，m)，3·13 (1H，m)，3·70 (1H，m)，3.77 (1H，m)，3.93 (ih，m)，4·83 (1H，m)，7·55 (2H， m)，7·86 (2H，m)。 描述36 . N，l-二甲基_N_(曱氧基)_1H_咪唾_2_曱醯胺 HATU (六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三唑_丨_基)_n，n，n，，n，_ 四甲基脲鑌)(1.75克；4.60毫莫耳）一次添加於r甲基* 15 〇米峻甲酸(5〇9毫克；捕毫莫耳）、砂二甲基經基胺 ( 魏鹽㈤毫克4〇1毫莫耳)及二異丙基乙基胺(2〇毫 升，11.9宅莫耳)於無水DMF 〇4毫升）中之授摔溶液中。 混合物於室溫攪拌17小時且分溶於乙酸乙自旨（剛毫升)與 水（100毫升）之間。將有機相乾燥(MgS〇4)且於真空中濃 2〇 縮’產生無色油（1.45克）。此藉管柱層析純化，產生標 化合物之無色油（494毫克；73%)。 T、 ^-NMR (400MHz, CDC13): 3.57 (3H, br s)> 3.86 (3H s) 3.91 (3H,s)，6.97 (lH，d，J=lHz)，7.07 (1H，d，J=mz) ’ ’ 167 200812975 描述37 ·· N-{4-【3-(三氟曱基)-4,5,6,7·四氫qjj-吲唾-1-基] 苯基}_1_吡咯啶曱醯胺
二苯基磷酸疊氮(290微升；1·36毫莫耳）一次添加於 4-[3-(二氟甲基)-4,5,6,7_四氫-ΙΗ』引啥小基]苯甲酸（I%毫 克；0·63毫莫耳)及二異丙基乙胺(22〇微升；129毫莫耳) ίο 於^各二。号烷(2·2毫升）中之攪拌混合物中。混合物回流加 熱另1小時。於真空中濃縮，之後管柱層析，產生標題化 合物(38毫克，16%)。 LC/質譜(ES):實驗值379 (ES+)，滯留時間3.18分鐘。 C19H21F3N40 所需值 378。tNMR (400MHz，CDC13): 15 1.67-1.77 (4H? m)9 1.83-2.03 (4H? m)? 2.68-2.77 (4H, m)5 3·40-3·54 (4H，m)，6·34 (1H，s)，7.34-7.40 (2H，m)，7·50-7·55 (2H，m) 〇 實例1 : N，N-二甲基(三氟甲基)-4,5,6,7_四氮-1H，唑 20 -I-基】苯甲酿胺
168 200812975 "4-碘-N，N-二甲基苯甲醯胺（100亳克，〇·36毫莫耳）、3_(三 氟甲基；)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑(83毫克，〇.44毫莫耳）、峨化 銅（1莫耳❶/❻，0.7毫克，〇·〇〇36毫莫耳）、反4,2-二胺基環己 烷(/〇莫耳％，4毫克，0 036毫莫耳)及碳酸鉀(1〇5毫克，〇·76 5 毫莫於丨，‘二噚烷(〇·5毫升）中之混合物於18(TC在微波 反應器中攪拌15分鐘，之後添加新鮮碘化銅⑴（1莫耳〇/〇， 〇·7芜克，ο·ο〇36毫莫耳)及反-丨，2·二胺基環己烷〇〇莫耳％， ’ 4耄克，0·03ό毫莫耳），反應於18(rc在微波反應器中攪拌 20分鐘。之後添加新鮮碘化銅⑴（1莫耳％，〇 7毫克，〇 〇〇36 10 耄莫耳)及反-1，2-二胺基環己烷(10莫耳％，4毫克，0.030毫 莫耳）’反應於180°C在微波反應器中攪拌30分鐘。將反應 混合物冷卻且添加於5克預先充填之二氧化矽管柱，之後以 乙酸乙酯溶離，產物進一步藉質量導向aut〇-prep純化，產 生一批標題化合物之棕色油（53毫克，43%)。 15 LC/質譜(ES):實驗值338 (ES+)，滯留時間3.09分鐘。 C17H18F3N30 所需值 337。b-NMR (400MHz，CDC13): 1.83 (4H，m)，2·70 (4H，m)，3.00 (3H，s)，3·14 (3H，s)，7.54 (4H，m)。 實例2: 1-丨4_(1-吡咯啶基羰基）苯基】_3_(三氟甲基)-4,5,6,7_ 2〇 四氮-111«^引嗤
169 200812975 4-[3_(二氟甲基)-4,5,6,7-四氫_1H_^唾-1_基]苯甲酸(87 毫克’,0.28毫莫耳)於二氯曱烧(3毫升）中之溶液一次以固 體上1’-幾基二味唾(46毫克，0.28毫莫耳)處理。此混合物 於室溫攪拌15分鐘。之後添加吡咯啶(23亳克，〇·32毫莫 耳），於室溫持續攪拌1小時。反應混合物隨之添加於5克 預先充填之二氧化矽管柱且自石油醚中〇至5〇%乙酸乙酯 溶離，產生標題化合物之黃色油（51毫克，50%)。 LC/質譜(ES):實驗值364 (ES+)，滯留時間3·22分鐘。
Ci9H20F3N3〇 所需值 363。iH-NMR (400MHz，CDC13): 1.83 (4H，m)，ι·9ΐ (2H，m)，i 98 (2H，m)，2·70 (4H，m)，3·43 (2H， t，>6Hz)5 3·67 (2H，t，>6Hz)，7 53 (2H，m)，7 64 (2H，叫。 實例3 : N_甲基-Ν·(苯基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7_四氩 •1Η-吲唑-1-基】苯甲醯胺
20 標題化合物係使用類似實例2所述方法自4-[3-(三敦 曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑小基]苯曱酸及Ν-曱基苄基胺 製備。 LC/質譜(ES):實驗值414 (ES+)，滯留時間3.71分鐘。 C23H22F3N30 所需值 413JH-NMR(400MHz，CDC13): 1.82 170 200812975 (4H，m)，2·69 (4H，m)，2·88 & 3 〇7 (3H，s (旋轉異構物))， 4·52 & 4·77 (2H，s (旋轉異構物》，717 (1H，叫，7·34 (4H， m)，7·55 (4H，m) 〇 實例4: N-乙基·Ν_甲基_4_【3气三氤甲基)-4,5,6,7_四氫 唾_1_基]苯甲酿胺
標題化合物係使用類似實例2所述方法自4-[3-(三氟 曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唾-1-基]苯曱酸及N-乙基曱基胺 製備。 LC/質譜(ES) ·實驗值352 (ES+)，滯留時間3.22分鐘。 Ci8H20F3N3O 所需值 351。iH-NMR (400MHz，CDC13): 1·07-1·28 (3H，m (旋轉異構物))，ι·83 (4H，m)，2·70 (4H，m)， 2·96 & 3·09 (3Η，m (旋轉異構物))，3.31 & 3·61 (2Η，m (旋 轉異構物))，7·53 (4H，m)。 實例5 ·· N-丁基·Ν_曱基-4-[3_(三氟曱基>4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1-基】苯曱醯胺
171 200812975 標題化合物係使用類似實例2所述方法自4-[3-(三氟 曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯甲酸及N-曱基丁基胺 製備。 LC/質譜(ES):實驗值380 (ES+)，滯留時間3.54分鐘。 C2〇H24F3N30 所需值 379。b-NMR (400MHz，CDC13): 〇·81-1·01 (3H，m (旋轉異構物))，ΐ·π & 1·42 (2H，m (旋轉 異構物))，1·53-1·63 (2H，m) 1·83 (4H，m)，2·70 (4H，m)，2·95 & 3.09 (3H，m (旋轉異構物))，3·24 & 3·55 (2H，m (旋轉異構 物))，7.53(4H，m)〇 實例6 : N-甲基_N-(2-苯基乙基)-4-【3-(三氟甲基)-4,5,6,7·四 氳-1Η-吲唑_1_基】苯甲醯胺
F 標題化合物係使用類似實例2所述方法自4-[3-(三氟 甲基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑小基]苯曱酸及Ν-甲基苯乙基 胺製備。 LC/質譜(ES):實驗值428 (ES+)，滯留時間3.70分鐘。 C24H24F3N3O 所需值 427。^-NMR (400MHz，CDC13): 1.82 (4H，m), 2·68 (4H，m)，2·83 (3H，s)，3.00 & 3·16 (2H，m (旋 轉異構物))，3·51 & 3.80 (2H，m (旋轉異構物))，6·98 (1H，m)， 172 200812975 7.12 (1H, m)，7.28 (4H，m)，7·43 (2H，m)，7·52 (1H，m)。 實例7 · N，N_二甲基_4_【3-(三氟甲基M，5,6,7_四氣_ih_㈤唾 -1-基】苯續醯胺
5 於 /、N’N —甲基本石黃醯胺（156耄克，〇·5毫莫耳）、3_(三 氣甲基Μ，5,6,7·四氫·1H_，賴1G5毫克，G 55毫莫: 15 20 =銅⑴（1莫耳％，1毫克，〇·〇〇5毫莫耳）、反-I，2-二胺基 S烧=莫耳％，6毫克，⑽5毫莫耳)及碳酸鉀（Η5毫克土， 、· 耳)於丨，馭二啐烷（1毫升）中之混合物於18CTC在微 波反一.中攪掉45分鐘。將反應混合物冷卻，添加於5克 預先充填之一氧化矽管柱，自乙酸乙酯溶離，產物藉質量 導向auto-prep進〜止_ P 步純化，產生一批標題化合物之淡米普 色固體(65毫克，35%)。 ” LC/質禮(ES) ·實驗值374 (es+)，滯留時間3 55分鐘。 C16H18F3N302S 所需值 373。1H-NMR (4〇〇MHz，CDCl3): 1·85 (4H，m)，2·7〇 (2H，m), 2 74 (6H，s)，2 77 (2H，m)，7 72 (2H, m)，7·89 (2H，m)。 173 200812975 實例8: 1_{4-[3-(三氟甲基)·4,5,6,7_四氫-1Η-吲唑小基】苯 基}乙酮 10 15 標題化合物係使用類似實例7所述方法自4-碘乙醯基 苯及Μ三氟曱基μ，5,6,7_四氫-1Η-吲唑製備。 LC/質譜(ES):實驗值309 (ES+)，滯留時間3.52分鐘。 Cl6Hl5F3N2〇 所需值 308。^-NMR (400MHz，CDC13): 1.84 (4H，m)，2·64 (3H，s)，2·70 (2H，m)，2·77 (2H，m)，7.64 (2H m)，8·〇7 (2H，m)。 ’ 實例9: l_{4_[3_(三氟曱基)·4,5,6,7_四氫-1Ημ吲唑_1β基】笨 基卜1-丙酮
〇 A 20 甘、^題化合物係使用類似實例1所述方法自1-(4-溴笨 基）-1-丙酮及1 — ^(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑製備。 LC/質譜(es、. ^ 、、厂貫驗值323 (ES+)，滯留時間3.75分鐘。 Li7H17F3N9〇 $ 1 ^ 尸汁需值 322。h-NMR (400MHz，CDC13): 1.25(3H，t，J=7Hz、1。 1·84 (4H，m)，2·69 (2H，m)，2,78 (2H，m)， 174 200812975 3·04 (2H，quart” J=7Hz)，7·63 (2H，m)，8·07 (2H，m)。 實例10: 甲基績醯基)苯基卜3_(三氟甲基)-4,5,6,7-四 氮_111-吲唑
標題化合物係使用類似實例7所述方法自4-溴苯基甲 基颯及3-(三氟曱基)·4,5,6,7-四氫-1H-吲嗤製備。 LG/質譜(ES):實驗值345 (ES+) ’滯留時間3·26分鐘。 C15H15F3N2〇2S 所需值 344。W-NMR (400MHz，CDC13): 1·86 (4H，m)，2·70 (2H，m)，2·80 (2H，m)，3·10 (3H，s)，7·76 (2Η，m)，8.06 (2Η，m)。 實例11 ·· 1-{4-【3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氳-111-吲唑-1_基]笨 基}_2-丙_
標題化合物係使用類似實例7所述方法自4-漠笨 酮及3-(三氟曱基)_4,5,6,7_四氫_1H-吲唑製備。 LC/質譜(ES):實驗值323 (ES+)，滯留時間3.44分鐘。 175 200812975 C17H17F3N20 所需值 322。iH-NMR (400MHz，CDC13): 1·82 (4H，m)，2.19 (3H，s)，2.69 (4H，m)，3·76 (2H，s)，7.30 (2H，m)，7·46 (2H，m)。 5 實例12 : N，N_二曱基-2-{4_丨3_(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫 •1H-吲唑-1-基】苯基}乙醯胺
Y 標題化合物係使用類似實例7所述方法自2-(4-溴苯 基)-N，N-二甲基乙醯胺及3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲 唑製備。 LC/質譜(ES):實驗值352 (ES+)，滯留時間3.15分鐘。 15 C18H20F3N3O 所需值 351。^-NMR (400MHz，CDC13): 1.81 (4H，m)，2·69 (4H，m)，2·99 (3H，s)，3·02 (3H，s)，3·76 (2H，s)， 7·35 (2H，d，J=8Hz)，7.43 (2H，m)。 實例13 · 1-{4-[2_侧氧基比洛唆基）乙基]苯基}-3-(二氣 2〇 甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑
176 200812975 {4_|>(三氟曱基Μ，5,6,7—四氫_1H_吲唑小基]苯基）乙 酸（113毫克，〇·35毫莫耳)於二氯甲烷(4毫升）中之溶液於 sarstedt试管中一次以固體1，广幾基二口米嗤（6〇毫克，〇·37 t莫耳）處理。此混合物於室溫迴盪30分鐘。之後添加在 5 二氯曱烷(2毫升）中之吡咯啶(34毫克，〇·48毫莫耳），持續 於室溫迴盪16小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(4 宅升）與鹽水(2宅升）之混合物洗滌。有機層隨之添加於2 克SCX管柱且以乙酸乙酯（25毫升）溶離，於減壓下移除溶 劑’殘留物以質量導向auto-prep純化，產生標題化合物之 1〇 黃色油（30毫克，23%)。 LC/質譜(ES):實驗值378 (ES+)，滯留時間3.28分鐘。 C2〇H22F3N30 所需值 377。iH-NMR (400MHz，CDC13): 1.81 (4H，m)，1·88 (2H，m)，1·96 (2H，m)，2.69 (4H，m)，3·44 (2H， t，J=7Hz)，3·50 (2H，t，J=7Hz)，3·71 (2H，s)，7·38 (2H，d， 15 J=8Hz)，7·43 (2H，m)。 實例14 : N-乙基-N-甲基-2-{4-【3-(三氟曱基)_4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1-基】苯基}乙醯胺
標題化合物係使用類似實例13所述方法自{4-[3-(三氟 曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸及N-乙基曱基 177 200812975 胺製備，但藉快速管柱層析純化，自己烷中〇至100%乙酸 乙酯純化。 LC/質譜(ES):實驗值366 (ES+)，滯留時間3.28分鐘。 C19H22F3N30 所需值 5 (3H，m)，1·82 (4H，m)，2·68 (4H，m)，2·95 & 2·97 (3H，s (旋 轉異構物))，3·34-3·47 (2Η，m (旋轉異構物))，3·75 (2Η，m)， 7·36 (2H，m)，7·44 (2H，d，J二8Hz)。 實例15 : N-甲基-N-(苯基曱基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7_ 10 四氫-1H-吲唑-1-基】苯基}乙醯胺
標題化合物係使用類似實例13所述方法自{4-[3-(三氟 甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸及N-甲基苄基 胺製備，但藉快速管柱層析純化，自己烷中〇至66%乙酸 乙酯純化。 LC/質譜(ES):實驗值428 (ES+)，滯留時間3.55分鐘。 C24H24F3N3〇 所需值 427。h-NMR (400MHz，CDC13):1.82 (4H，m), 2·69 (4H，m)，2·93 & 2·99 (3H，s，（旋轉異構物))， 3·78 & 3.82 (2H，s，（旋轉異構物))，4·55 & 4.62 (2H，s，（旋轉 異構物))，7·12-7·46 (9H，m)。 178 200812975 實例16: N-丁基-N_曱基_2-{4-[3_(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫 -1H-吲唑-1-基】苯基}乙醯胺
標題化合物係使用類似實例13所述方法自{4-[3-(三氟 曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸及N-甲基丁基 胺製備，但藉快速管柱層析純化，自己烧中0至66%乙酸 10 乙S旨純化。 LC/質譜(ES):實驗值394 (ES+)，滯留時間3.63分鐘。 C21H26F3N30 所需值 393。 h-NMR (400MHz，CDC13): 0·94 (3H，m)，1·24-1·35 (2H, m)， 1·47-1·55 (2Η，m)，1·82 (4Η，m)，2·68 (4Η，m)，2·95 & 2·97 15 (3Η，s (旋轉異構物))，3·28 & 3·39 (2Η，m (旋轉異構物))， 3·75 (2H，m)，7·36 (2H，d，J=8Hz)，7·43 (2H，d，J=8Hz) 實例17 : N_曱基-N_(2-苯基乙基）-2_{4-【3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氳-1H_吲唑_1-基】苯基}乙醯胺
179 20 200812975 氣 標題化合物係使用類似實例13所述方法自丨4 p 甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唾小基]苯基}乙酸及n (〜 基胺製備，但藉快速管柱層析純化，自己烷中〇 基笨乙 乙
υ 至 88V 酸乙酯純化’之後藉質量導向aut〇-prep純化。 0 LC/質错（ES):實驗值442 (ES+)，滯留時間3 ς C25H26F3N30 所需值 441。 1 ° tNMR (400MHz，CDC13): 1·81 (4H，m)，2·68 (4 (2Η，m)，2·89 & 3·01 (3Η，s (旋轉異構物))，3·41 & =)，2別 s (旋轉異構物))，3·54 & 3·63 (2Η，t，>7Ηζ (旋轉里 3 (2ίΙ， 7·17 (3Η，m)，7·29 (4Η，m)，7·42 (2Η，m)。 卞齐構物))， 實例18 ·· 1-{[4-(1·吡咯啶基羰基）苯基】甲基卜3_(二^ 基)-4,5,6,7-四氳·1Η>吲唑 —氟甲
1-{[4-(溴甲基）苯基]羰基}吡咯啶(84毫克，〇31.亳莫 耳）、*氣甲基)_4,5，6,7-四氣，1口引口坐（6〇亳克，〇 32古 莫耳)及碳酸鉀(87毫克，0.63毫莫耳)於:ν，Ν·二曱基曱醯月^ (2毫升）中之混合物於140°C在微波反應器中攪拌1〇分鐘。 將反應混合物冷卻，分溶於二氣曱烷與水之間。有機層以 硫酸鈉乾燥’於減壓下縮減至最小體積。粗產物使用質量 導向auto-prep純化，產生標題化合物之淡黃色油（63毫克， 54%) 〇 180 200812975 LC/質譜(ES):實驗值378 (ES+)，滯留時間3·11分鐘。 C20H22F3N3O 所需值 377。 h-NMR (400MHz，CDC13)·· 1·69-1·80 (4Η，m)，1·87 (2Η，m)， 1·96 (2Η，m)，2·43 (2Η，m)，2·60 (2Η，m)，3·40 (2Η，t5 J=7Hz)，3·64 (2Η，t，J二7Ηζ)，5·27 (2Η，s)，7·13 (2Η，d， J=8Hz)，7·48 (2H，dd，J=6Hz，& 2Hz)。 實例19: 1-{4-[1·甲基-2-侧氧基-2-(1-吼咯咬基）乙基】苯 基}-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H_吲唑
1-[2-(4-溴苯基）丙醯基]吡嘻唆（14〇毫克，〇·5毫莫耳）、 3-(二氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-,嗤(95毫克，〇·5毫莫耳）、 蛾化銅(1)(10莫耳％，1〇毫克，〇·〇5毫莫耳）、Ν，Ν_二甲美 甘胺酸(20莫耳％，10毫克，ο」毫莫耳)及碳酸鉀（138毫克\ 1耄莫耳)於二甲基亞砜(2毫升）中之混合物在19〇。〇微波反 應器中加熱共1·5小時。將反應混合物冷卻，分溶於乙酸 乙酯與水之間。有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下移除溶劑= 形成之產物先藉著將二氯甲烷中之物質添加於5克予充 填二氧化石夕管柱且以乙酸乙酯溶離，之後質量導向 auto-prep，產生一批標題化合物之棕色油（8毫克、，4%)。° LC/質譜(ES):實驗值392 (ES+)，滯留時間3·45分鐘°。 181 200812975 C21H24F3N30 所需值 391。 iH-NMR (400MHz，CDC13): 1·47 (3H，d，J=7Hz)，1.74-1.92 (8H，m)，2·69 (4H，m)，3·17 (1H，m)，3.40-3.57 (3H，m)，3.79 (1H，m)，7·40 (4H，m)。 實例20 : N，N-二曱基_3-{4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1-基】苯基}丙醯胺
F 標題化合物係使用類似實例1所述方法自3-(4-溴苯 基)-N,N-二曱基丙醯胺及3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲 嗤製備。 15 LC/質譜(ES):實驗值366 (ES+)，滯留時間3.23分鐘。 C19H22F3N30 所需值 365。 h-NMR (400MHz，CDC13): 1·82 (4H，m)，2·63 (2H，t， J=8Hz)，2·67 (4Η，m)，2·96 (6Η，s)，3·02 (2Η，t，J=8Hz)，7·32 (2H，d，J=8Hz)，7·39 (2H，m)。 實例21 · l-{4-丨3·側氧基-3-(l-u比洛唆基）丙基】苯基}-3-(二氣 甲基)_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑 182 20 200812975
5 標題化合物係使用類似實例19所述方法自l-[3-(4-溴 苯基)-丙醯基]吡咯啶及3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-。引唑 製備。 LC/質譜(ES):實驗值392 (ES+)，滯留時間3.40分鐘。 C21H24F3N30 所需值 391。 ίο h-NMR (400MHz，CDC13): 1·81 (4H，m)，1·85 (2H，m)，1·92 (2H, m)，2·58 (2H，m)，2·64 (4H，m)，3·04 (2H，t，J=8Hz)， 3·33 (2H，t，J=7Hz)，3·47 (2H，t，J=7Hz)，7·32 (2H，m)，7·39 (2H，m) 〇 15 實例22 : l-{4-【l-(l-吡咯啶基羰基)環丙基】苯基}-3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氳-1H-吲唑
標題化合物係使用類似實例19所述方法自1-{[1-(4-碘苯基)-環丙基]羰基}吡咯啶及3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑製備。 LC/質譜(ES) ··實驗值404 (ES+)，滯留時間3.43分鐘。 183 200812975 C22H24F3N30 所需值 403。 ^-NMR (400MHz，CDC13>: 1·18 (2H，m)，1·48 (2H，m)， 1·75-1·83 (8H，m)，2·68 (4H，m)，3·19 (2H，m)，3·49 (2H，m)， 7·28 (2H，m)，7·41 (2H，m)。 實例23:1-{4·[2-侧氧基-2-(1-六氫吡啶基）乙基】苯基}-3-(三 氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑
標題化合物係使用類似實例2所述方法自{4-[3-(三氟 甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸及六氫吡啶製 備，產物藉質量導向auto-prep進一步純化。 15 LC/質譜(ES):實驗值392 (ES+)，滯留時間3.45分鐘。 C21H24F3N30 所需值 391。 h-NMR (400MHz，CDC13): 1·41 (2H，m)，1·53 (2H，m)，1.59 (2H，m)，1·82 (4H，m)，2·68 (4H，m)，3.39 (2H，m)，3·58 (2H， m)，3·77 (2H，s)，7·36 (2H，m)，7·44 (2H，m)。 實例24: l-{4-[2-(3,3-二氟-1-吡咯啶基)-2-侧氧基乙基】苯 基}-3_(三氟曱基)-4,5,6,7_四氫-1H_吲唑 184 20 200812975
5 {4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙 酸(65毫克，0.2毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升）中之溶液一次 以固體1，Γ-羰基二咪唑(33毫克，0.2毫莫耳)處理。此混合 物於室溫攪拌15分鐘。之後添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽（29 毫克，0.2毫莫耳)及後續三乙胺(21毫克，0.21毫莫耳）， 1〇 於室溫持續攪拌1小時。反應混合物於減壓下縮減至最小 體積，之後藉質量導向auto-prep純化，產生標題化合物之 黃色油（53毫克，64%)。 LC/質譜(ES):實驗值414(ES+)，滯留時間3.34分鐘。 C20H20F5N3O 所需值 413。 15 !H-NMR (400MHz, CDC13): 1.82 (4H, m)5 2.35 (1H5 m)? 2.43 (1H，m)，2·69 (4H，m)，3·67-3·87 (6H，m)，7·36 (2H，m)，7.46 (2H，m)。 實例25 ·· Ν·曱基-N-丙基_2_{4-丨3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫 2〇 -1H-吲唑-1-基】苯基}乙醯胺
185 200812975 標題化合物係使用類似實例2所述方法自{4-[3-(三氟 曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸及N-曱基丙基 胺製備，產物藉質量導向auto-prep進一步純化。 LC/質譜(ES):實驗值380 (ES+)，滯留時間3.41分鐘。 5 C20H24F3N3O 所需值 379。 iH-NMR (400MHz，CDC13): 0·89 (3H，m)，1.56 (2H，m)，1·81 (4H，m)，2·68 (4H，m)，2·96 (3H，m)，3·26 (1H，m)，3·36 (1H， m)，3·76 (2H，m)，7·36 (2H，d，J=9Hz)，7.44 (2H，d，J二8Hz)。 10 實例26 ·· N-環戊基·2_{4_【3-(三氟曱基)_4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-1-基】苯基}乙醯胺
15 標題化合物係使用類似實例2所述方法自{4-[3-(三氟 曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸及環戊基胺製 備，產物藉質量導向auto-prep進一步純化。 LC/質譜(ES):實驗值392 (ES+)，滯留時間3.37分鐘。 2〇 C21H24F3N30 所需值 391。 iH-NMR (400MHz，CDC13): 1.26 (2H，m)，1·53-1·63 (4H，m)， 1.82 (4H，m)，1·92-2·00 (2H，m)，2.70 (4H，m)，3·58 (2H，s)， 4.20 (1H，m)，5.29 (1H，m)，7.36 (2H，d，J=8Hz)，7.48 (2H，m)。 186 200812975 實例27 : N-甲基吩基甲基）-Μ4_【3-(三氟甲 基)-4,5,6,7_四氫-111_巧丨唑_1_基】苯基}乙醯胺
{4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫—瓜口引唑小基]苯基}乙酸 (65耄克，〇·2毫莫耳)於一氯曱烷(2毫升）中之溶液一次以固 體UL羰基二咪唑(33耄克，〇·2毫莫耳)處理。此混合物於 10 至溫攪:摔15分鐘。之後添加曱基嗔吩-2-基曱基胺(25毫克， 0·2毫莫耳），於室溫持續迴盪1小時。反應混合物分溶於二 氯曱烧與飽和破酸氫鈉溶液(3毫升）之間。有機層以硫酸鈉 乾燥，於減壓下蒸發產生黃色油，其使用質量導向auto_prep 純化，產生標題化合物之黃色油(42毫克，48%)。 15 LC/質譜(ES):實驗值434 (ES+)，滯留時間3·54分鐘。 : C22H22F3N3OS 所需值 433。 h-NMR (400MHz，CDC13): 1·82 (4H，m)，2.69 (4H，m)，2·97 & 3·01 (3H，s (旋轉異構物))，3·79 & 3·86 (2H，s，（旋轉異構 物))，4·66 & 4·74 (2H，s (旋轉異構物))，6.89-6.99 (2H，m)， ⑴ 7·23 (1H，m)，7·36 (2H，m)，7·44 (2H，m)。 實例28: {4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫_1H-吲唑基】苯基} 乙腈 187 200812975
5 標題化合物係使用類似實例7所述方法自（4-溴笨基） 乙腈及3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-S卜坐製備。 LC/質譜(ES):實驗值306 (ES+)，滯留時間3·34分鐘。 C16H14F3N3 所需值 305。 Ή-NMR (400MHz，CDC13)·· 1·83 (4H，m)，2·70 (4H，m)，3·82 ίο (2H，s)，7·44 (2H，d，>8Hz)，7·53 (2H，m)。 實例29:{4-【3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫_1H>吲唑小基】苯基} 曱醇
4-碘苄醇（1.23克，5.25毫莫耳）、3-(三氟甲基)·4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑(950毫克，5毫莫耳）、碘化銅⑴(1〇莫耳〇/〇， 95笔克’ 〇·5宅莫耳）、ν，Ν-二曱基甘胺酸(2〇莫耳％，1〇3 毫克，1毫莫耳)及碳酸鉀（1.45克，ι〇·5毫莫耳)於二曱基 亞砜(30毫升）中之混合物在13(rc油浴中攪拌小時。將 反應混合物冷卻，分溶於二氯曱烷(3〇毫升）與鹽水（15〇毫 升)之間。過濾移除有機層，於減壓下移除溶劑。形成之產 物藉著於Bl〇tage 40+M管柱上快速管柱層析純化，自戊烷 188 200812975 中0至60%乙酸乙酯溶離，產生標題化合物之黃色油（1.27 克，86%) 〇 LC/質譜(ES):實驗值297 (ES+)，滯留時間3.06分鐘。 C15H15F3N20 所需值 296。 iH-NMR (400MHz，CDC13): 1.76 (1H，t，J二6Ηζ)，1·82 (4H， m)，2·69 (4H，m)，4·77 (2H，m)，7·48 (4H，m)。 實例30 : N-曱基_Ν-({4·【3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氳-1H-吲 唑-1-基】苯基}甲基）乙醯胺
標題化合物係使用類似實例1所述方法自N-[(4-溴苯 15 基）曱基]-N-曱基乙醯胺及3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲 唑製備。 LC/質譜(ES):實驗值352 (ES+)，滯留時間3.13分鐘。 C18H20F3N3O 所需值 351。 i-NMR (400MHz，CDC13): 1·82 (4H，m)，2·18 (3H，m)，2·66 2〇 (4Η，m)，2.94 & 2·96 (3Η，s (旋轉異構物))，4·58 & 4·63 (2Η， s (旋轉異構物))，7·26-7·35 (2Η, m (旋轉異構物)，7·42-7·52 (2H，m (旋轉異構物)）。 189 200812975 實例31 ·· 1-({4-【3_(三氟甲基)-4,5,6,7·四氳-1H-吲唑_1基] 苯基}甲基比洛咬嗣
標題化合物係使用類似實例19所述方法自1-[(4-碘苯基) 甲基]-2-吡咯啶及3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑製備。 LC/質譜(ES):實驗值364 (ES+)，滯留時間3.18分鐘。 C19H20F3N3O 所需值 363。 ίο iH-NMR (400MHz，CDC13): 1·82 (4H，m)，2·02 (2H，m)，2.45 (2H，m)，2.69 (4H，m)，3.26 (2H，m)，4·50 (2H，m)，7.34 (2H， d，J=8Hz)，7·45 (2H，m)。 15 實例32 : N-曱基-N-({4-[3_(三氟甲基)-4,5,6,7-四氳-1H-吲唑 -1-基】苯基}甲基）丙醯胺
F 標題化合物係使用類似實例15所述方法自1-[(4-氯甲 基）苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H^引唑及N-甲基丙醯 胺製備。 LC/質譜(ES):實驗值366 (ES+)，滯留時間3.30分鐘。 C19H22F3N30 所需值 365。 190 20 200812975 b-NMR (400MHz，CDC13): 1·20 (3H，m)，1·80 (4H，m)，2·41 (2H，m)，2·68 (4H，m)，2.93 & 2·97 (3H，s (旋轉異構物))， 4.58 & 4.64 (2H，s (旋轉異構物）)，7·25-7·35 (2H，m)， 7·42-7·51 (2Η，m) 〇 5 實例33 ·· Ν-乙基-Ν-({4_[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氳-1Η-吲 唑-1-基】苯基}曱基）乙醯胺
標題化合物係使用類似實例15所述方法自1-[(4-氯甲 基）苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑及N-乙基乙醯 胺製備。 15 LC/質譜(ES):實驗值366 (ES+)，滯留時間3.28分鐘。 C19H22F3N30 所需值 365。 \ h-NMR (400MHz，CDC13): 1·14 (3H，m)，1·82 (4H，m)，2·12 & 2.20 (3Η，s (旋轉異構物))，2·68 (4Η，m)，3.29 & 3·44 (2Η， quart·，J二7Ηζ (旋轉異構物))，4·57 & 4·63 (2Η，s，（旋轉異構 2〇 物))，7·29 & 7·34 (2H，d，J=8Hz (旋轉異構物))，7.42 & 7·50 (2H，d，J=8Hz (旋轉異構物)）。 實例34: 1-({4·【3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基】 苯基}曱基)-2-六鼠11比唆嗣 191 200812975
5 標題化合物係使用類似實例15所述方法自l-[(4-氯甲 基）苯基]-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑及N-六氫吡啶 酮製備。 LC/質譜(ES):實驗值378 (ES+)，滯留時間3.29分鐘。 C20H22F3N3O 所需值 377。 10 b-NMR (400MHz，CDC13): 1·79 (8H，m)，2·48 (2H，m)，2.68 (4H，m)，3·20 (2H，m)，4·64 (2H，s)，7·36 (2H，d，J=8Hz)，7.43 (2H，m) 〇 實例35: 1-甲基_5-{4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氳-1H-吲唑 15 -l-基^】苯基比嗣
20 5-(4-溴苯基)-1-曱基-2-吨咯啶（14毫克，0.56毫莫耳）、 3-(三氟曱基）·4,5,6,7-四氫-1H-吲唑（111毫克，0.58毫莫 耳）、碘化銅(1)(10莫耳％，11毫克，0.06毫莫耳）、Ν，Ν-二甲基甘胺酸(20莫耳％，12毫克，0.12毫莫耳)及碳酸鉀 (162毫克，1.17毫莫耳)於二曱基亞砜(3毫升）中之混合物 192 200812975 在180 C微波反應器中加熱共2小時。反應混合物經5克 預先充填之—氧化⑪管柱過濾、，以二氯伐(2()毫升）充分 洗滌，濾液以水(50毫升）洗滌，有機層以硫酸鈉乾燥。藉 旋轉蒸發移除溶劑，試樣以質量導向aut〇_prep純化。最^ 產物分溶於二氯曱烷(3毫升)與水(3毫升)之間。分離有機 層，溶劑以旋轉蒸發移除，產生標題化合物之棕色油（14 毫克，7%)。 LC/質譜(ES):實驗值364 (ES+)，滯留時間3·14分鐘。 所需值 363。 H-NMR (400MHz，CDC13): 1·88 (5Η，m)，2·44-2·65 (3Η，m)， 2·71 (7Η，m)，4·58 (1Η，m)，7·30 (2Η，m)，7·52 (2Η，m)。 實例36至44 ··
一般方法·在經聚合物承載之1 -乙基-3-(3-二曱基胺基 内基)碳化二亞胺(〇」毫莫耳，〇·〇68克，1.42毫莫耳）中添 力口 1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0·01毫莫耳，〇·8毫升（四氫口夫 喃··二氣曱烷1:1))，之後添加於二氯曱烷(〇·25毫升）中之 4 [3-(二氣曱基）-4,5,6,7-四氮_1Η-口引嗤-1-基]苯曱酸（〇·〇ι 克’ 0.05宅莫耳）。反應混合60小時。之後，添加經聚合 物承載之異氰酸酯(0·068克，〇·1毫莫耳，1.5毫莫耳/克) 193 200812975 及經聚合物承載之碳酸酯（0.068克，0.1毫莫耳，1.5毫莫 耳/克），使之混合另外24小時。將反應混合物過濾，於 Genevav中移除溶劑。所有產物皆藉質量導向auto-prep進 一步純化。 實例 η Ar 名稱 LC/質譜(ES) 36 3 1-咪唑基 N-[3-( 1H』米唑-1 -基)丙基]甲 基冰[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四 氫-1H-吲唑小基]苯甲醯胺 實驗值432 (ES+)， 滯留時間2.67分 鐘。c22h24f3n5o 所需值431: 37 2 2-噻吩基 N-甲基-N-[2-(2-噻吩基）乙 基;]冬[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四 氫-1H-吲唑小基]苯甲醯胺 實驗值434 (ES+)， 滯留時間3.60分 鐘。C22H22F3N3OS 所需值433. 38 2 1-(1，2,4-三 嗤） N-曱基-N-[2- (111-1，2,4-三唑-1-基)乙基]冰[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四鼠-111-口引11坐-1-基] 苯甲醯胺 實驗值419(ES+)， 滯留時間3.01分 鐘。C2GH21F3N6O 所需值418. 39 1 2-(1，3-噻唑） N-甲基-N-(l，3-噻唑-2-基甲 基)·4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四 氫-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺 實驗值421 (ES+)， 滯留時間3.44分 鐘。QoH^Fs^OS 所需值420. 40 2 2-(1-曱基吡 咯） Ν-甲基-N-[2-(l-曱基-1Η-吡咯 冬基）乙基]-4-[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲嗤-1-基] 苯甲醯胺 實驗值431 (ES+)， 滯留時間3.49分 鐘。C23H25F3N4O 所需值430. 41 1 2-噻吩基 Ν-甲基-Ν-(2-噻吩基甲 基)-4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四 氫-1Η-吲唑小基]苯甲醯胺 實驗值420 (ES+)， 滯留時間3.68分 鐘。c21h2〇f3n3os 所需值419. 194 200812975 42 1 3-吡啶基 43 1 2-呋喃基 44 1 l-(4-F)苯基 N-甲基吡啶基曱 ^M-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四 氩吲唑小基]苯曱醯胺 實驗值415(ES+)， 滯留時間2.79分 鐘。c22h21f3n4o 所需值414. 呋喃基甲基）-N_甲基 +[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫 _111-吲唑-1_基]苯甲醯胺 實驗值404(ES+)， 滯留時間3.50分 鐘。c21h20f3n3o2 N_[(4-氟苯基）甲基]善甲基 冰〇(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫 吲唑小基]苯甲醯胺 實驗值432(ES+)， 滯留時間3.63分 鐘。c23h21f4n3o ίϋ^43Ι. 實例45: ι-【4·(4_嗎福啉基羰基)苯基】冬(三氟甲基)_4,5,6,7 四氫-1Η-巧丨唾
5 … 4-[(4_埃苯基)羰基]嗎福咁（1.90克，6·0毫莫耳）、3_(: 氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑（1.14克，6·〇毫莫耳）、氧化 銅(1)(10莫耳％，0.6毫莫耳，86毫克）、凡队二甲基甘胺酸 (20莫耳％，1.2耄莫耳，124毫克)及碳酸鉋（12〇毫莫耳， 3.91克)於二曱基亞砜（16毫升）中之混合物在氬下在13〇它 15 ⑨浴中加熱共24>小時，之後冷卻至室溫。反應混合物分溶 於二氯甲烷(30宅升）與水(3〇毫升)之間。分離有機層且以 琉酸納乾燥。藉旋轉蒸發移除溶劑，產生暗棕色殘留物， 其添加於20克isol*預先充填二氧化石夕管柱且以石油财 195 200812975 0至50%乙酸乙酯溶離，產生標題化合物之棕色膠% 克，82%)。 … LC/質譜(ES):實驗值380 (ES+)，滯留時間3·〇7分鐘。 C19H20F3N3O2 所需值 379。 5 tNMR (400MHz，CDC13): 1.84 (4Η，m)，2·71 (4Η，m)，3·3μ 9〇 (8H，m)，7·53 (2H，m)，7·58 (2H，m)。 實例46 : Ν-(μ·【3-(三氟甲基^^，'凹氫^^引唾小 苯基}甲基）甲磺醯胺 ^
cf2 ({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H_吲唑基]笨美j甲 基)胺（1.563克，5.29毫莫耳）、三乙胺（丨.48毫升，1〇 %真 莫耳）於二氯甲烷(4〇毫升）中之混合物於氬下在冰浴中攪 拌。於攪拌下逐滴添加甲磺醯氯（1.2π克，〇·82毫升，10.58 宅莫耳）。形成之混合物於室溫攪拌5小時。反應混合物分 溶於二氣曱烷與水之間。分離有機層，以硫酸鈉乾燥。於 一氧化矽上管柱層析單離所需產物，使用在正戊烷中1〇至 70%乙酸乙酯，產生油，其隨之以正戊烷濕磨，產生標題 化合物之白色固體（1·602克，81〇/0)。 LC/質譜(ES) ··實驗值374 (ES+)，滞留時間3·12分鐘。 196 200812975
Ci6H18F3N3〇2S 所需值 373。 ^-NMR (400MHz? CDC13): 1.82 (4H? m)5 2.68 (4H? m)? 2.92 (3¾ s)，4·38 (2H，d，J=6Hz)，4·70 (1H，m)，7.43-7.54 (4H，m)。 5 實例47至48:
ίο 二異丙胺鋰(2M THF溶液，〇·5毫升)於THF (5毫升) 中之溶液於氬下在攪拌下於CO"甲醇浴中冷卻至_78它。之 後於氬下逐滴添加1-{4-[2-側氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯 15 20 基卜3-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑（150毫克，〇·4毫莫 耳)於THF (0·5毫升）中之溶液。形成之混合物於刀代攪拌 1 ^時。添加2-氟-3,3-二甲基_2,3_二氫4,2-苯并異噻唑 一氧化物（189耄克，〇·88毫莫耳)於THF(5毫升）中之溶液。 形成之混合物於攪拌1小時，之後缓緩溫至室溫。反 應混合物讀和氯化銨水溶液巾止反應，分溶於乙酸乙醋 與飽和氯化銨水溶液之間。有機層以硫酸鈉乾燥且於真空 中（即於減壓下）蒸發，產生棕色油(26〇毫克），其藉質量導 向auto prep純化分離單（實例47)及雙(實例48)氟化產物。 197 200812975 實例 R 名稱 LC/質譜(ES) ^-NMR (400MHz，CDC13) 47 H l-{4-[l-氣-2-侧氧基 -2-(1-吡咯啶基)乙基]苯 基}各(三氟甲基)-4,5,6,7 -四氫-1H-弓卜坐 實驗值396 (ES+)，滯留時 間3.28分鐘。 C2〇H21F4N30 所需值395. 1·84(8Η，χη)，2·70 (4H，m)3.33(lH， m)，3.45(lH，m)， 3.56 5.92 & 6.04(1H, m)? 7·55 (2H，d，J=8 Hz)， 7.60 (2H，d，J=8Hz)· 48 F 1-{4-[1，1-二氟-2-側氧基 -2-(1-11比洛σ定基）乙基]苯 基卜3-(二氟^甲基）-4,5, 6,7-四氫-1Η』弓卜坐 實驗值414 (ES+)，滯留時 間3.61分鐘。 c2〇h2〇f5n3o 所需值413. L87 (8H? m)? 2.72 (4H，m) 3.50 (2H， m)，3·57 (2H，m)， 7·61 (2H，d，J=9 Hz)， 7.71 (2H，d，J=8Hz)· 實例49 : N-曱基-N-({4-[3_(三氟甲基)-4,5,6,7_四氳-1H-吲唑 -1-基】苯基}曱基）曱續隨胺
標題化合物係使用類似描述15所述方法，自1-[4-(氯 曱基）苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑及N-甲基甲 1〇 磺醯胺製備。 LC/質譜(ES):實驗值388 (ES+)，滯留時間3.35分鐘。 C17H2〇F3N302S 所需值 387。 ^-NMR (400MHz5 CDC13): 1.83 (4H5 m)5 2.70 (4H5 m), 2.79 (3H, s)，2·88 (3H，s)，4·36 (2H，s)，7·48 (4H，m)。 198 15 200812975 實例50: 1-(4-{丨3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基】 甲基}苯基)-2•吼略咬嗣
4-{[3_(三氟曱基)_4,5,6,7-四氫-11^吲唑+基]甲基}苯 胺（166毫克，0.56毫莫耳)於二氯甲烷(4毫升）中之溶液以 二異丙基乙胺（1.12毫莫耳，146毫克)及後續4-氣丁醯氯(8〇 毫克，0.56毫莫耳)處理。於室溫攪拌15分鐘後，添加氫 化鈉之固體懸浮液(於礦油中60〇/〇)(22毫克，〇·55毫莫耳) 且持續擾拌30分鐘。吹氣移除二氯甲烧，添加二曱基甲酿 胺(3毫升)且持續攪拌3〇分鐘。反應混合物分溶於二氯甲 烧與水(2x5毫升)之間。有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸 發，產生黃色油（190毫克），其藉質量導向auto prep純化， 產生標題化合物之黃色油（39毫克，19%)。 LC/質譜(ES):實驗值364 (ES+)，滞留時間3.13分鐘。 C19H2〇F3N30 所需值 363。 h-NMR (400MHz，CDC13): 1.65-1.81 (4H，m)，2·15 (2H，m)，2·43 (2H，m)，2·62 (4H，m)，3·84 (2H，m)，5·22 (2H，s)，7.15 (2H，d， J=9Hz)，7·57 (2H，m)。 實例51: N-甲基_N-({4_[3-(三氟曱基)_4,5,6,7·四氳-1H-吲唑 -1-基】苯基}甲基)·1』比略啶甲醯胺
199 200812975 N-[(4-溴苯基）曱基]-N-甲基_l-u比略咬甲酿胺(250毫 克’粗製物）、3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫_ih_吲嗤（152毫克， 0.8毫莫耳）、ν，Ν-二曱基甘胺酸(20莫耳％，m.5毫克，〇·16 毫莫耳）、碘化銅(1)(10莫耳％，15毫克，〇.〇8毫莫耳)及碳 5 酸鉀（1.6毫莫耳，221毫克)於二甲基亞砜(4毫升）中之混合 物在190°C微波反應器中攪拌30分鐘。反應混合物以新鮮 N，N-二甲基甘胺酸及碘化銅(I)處理，於i9〇0C在微波反應 器中加熱另外30分鐘。反應混合物分溶於二氯甲烧(5毫升) 與水(5毫升）之間。有機層添加於5克is〇iute二氧化石夕 1〇 sep-pak管柱且以乙酸乙酯溶離。於減壓下移除溶劑，殘留 物藉質量導向auto-prep (MDAP)純化，產生標題化合物之 棕色油（12毫克，4%)。 LC/質讀(ES):實驗值407 (ES+)，滞留時間3.50分鐘。 C2iH25F3N4〇 所需值 406。 15 W-NMR (400MHz，CDC13): 1·85 (8H，m)，2·69 (4H，m)，2·78 (3H， s)，3.39 (4Η，m)，4.46 (2Η，s)，7·39 (2Η，d，J=9Hz)，7·45 (2Η，m)。 實例52 ·· 5-{4·[3-(三象甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-口引嗤-1-基】苯 基}-2-吼嘻咬_
V 25 5-(4-溴苯基)-2-11比洛咬_ (81毫克，〇·34毫莫耳；如 WOOO/21958所述般製備）、3-(三氟曱基）_4,5,6,7_四氣 200 200812975 基）-4,5,6,7-四氮，1H_ 口引 0坐 M4-[l-曱基-2-侧氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯 基}-3-(三氟甲基)·4,5,6,7-四氫口坐 N，N-二曱基-3-{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 基]苯基}丙醯胺 1-H-O侧氧基-3-(1-吡咯啶基）丙基]苯基}各(三氟曱 基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 1-{4-[1-(1-吡咯啶基羰基）環丙基]苯基}_3_(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫吲嗤 1-{4-[2-側氧基-2-(1-六氫吡啶基）乙基]苯基卜3-(三氟曱 基)-4,5,6,7-四氮-ΙΗ-β 引口坐 1-{4-[2_(3,3_二氟-1-吡咯啶基）-2-侧氧基乙基]苯 基}-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲口坐 N-甲基-N-丙基-2-{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-1-基]苯基}乙醯胺 N-環戊基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-,嗤小 基]苯基}乙醯胺 N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)-2·{4_[3-(三氟甲基)-4,5,6,7- 四氫-1Η-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 {4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基]苯基}乙 腈 {4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-口引唑-1-基]苯基}甲 醇 Ν-甲基·Ν-({4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1Η_口引唾_1_ 251 200812975 基]苯基}甲基）乙醯胺 1-({4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯基} 曱基)-2-吼略咬酮 N-甲基-N-({4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑·1- 基]苯基}曱基）丙酿胺 N-乙基-N-({4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氳-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基）乙醯胺 1 ({4-[3-(二氣甲基)-4,5,6,7-四氮-ΙΗ-π引 σ坐"-1-基]苯基} 甲基)-2-六氫吼π定嗣 1-甲基冬{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基] 苯基}-2-吼洛π定酮 Ν-[3-(1Η-咪哇-1-基）丙基]_N_甲基冰[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四處厂1口引〇坐-1 -基]苯曱酸胺 N-甲基·Ν_[2_(2_噻吩基）乙基]_4_[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_ 四氫-1Η-吲唑_1_基]苯曱醢胺 Ν-曱基-Ν-|>(1Η-1，2,4-三唑-1_基）乙基]冰[3-(三氟曱 基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基]苯曱醯胺 Ν-曱基-N-(l，3-噻唑-2-基曱基)-4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑小基]苯曱醯胺 Ν-曱基-N-[2_(l-甲基-m-吡咯-2-基）乙基]-4-[3_(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1-基]笨甲醯胺 Ν·曱基-Ν-(2-噻吩基曱基）-4-1>(三氟曱基)-4,5,6,7-四 氫-1Η-吲唑-1-基]苯曱醯胺 Ν-曱基-Ν-(3-吡啶基曱基)-4-[Η三氟曱基)_4,5,6,7-四 252 200812975 氫-1H-吲唑-1-基]苯曱醯胺 N-(2-呋喃基曱基)_N_曱基_4·[3_(三氟甲基)_4,5,6,7_四 氫-1Η-吲哇-1-基]苯曱醯胺 Ν-[(4-氟苯基）曱基]_Ν_曱基_4_[3_(三氟曱基)_4,5,6,7_四 5 氫-1Η-吲唑小基]苯曱醯胺 Ν-({4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫-1Η·吲唑-1-基]苯基} 曱基）曱續S藍胺 1_{4-[1-氟-2-側氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯基}_3_(三 氣曱基)-4,5,6,7-四氯-1H-口引口坐 10 HM1，1-二氟士側氧基吡咯啶基）乙基]笨 基}-3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1H-吲嗤 N-甲基-N-({4-[3-(三氟曱基）_4,5,6,7-四氫-ΙΗ-α引口坐-1一 基]苯基}甲基）曱磺醯胺 1-(4-{[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基]曱基} 15 苯基)-2·吼嘻咬_ Ν-曱基|({4_[3_(三氟曱基）_4,5,6,7-四氫-1Η-口引唑小 基]苯基}曱基)-1-吡略咬曱酸胺 5-{4_[3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯 基}-2-吡咯啶酮 20 N-(1」4-[3-(三氟甲基：M，5,6,7_四氫-1H-吲唑-1-基]苯基} 乙基）乙醯胺 N-曱基-N-(l-{4-[3_(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑-1- 基]本基}乙基）乙酿胺 1-[4-(1-乙醯基-2-吼咯啶基）苯基]_3_(三氟曱基m，5,6,7_ 253 200812975 四氮-1H-口引口坐 1-(2-{4_[3-(二氟曱基)_4,5,6,7-四氫-11^-口引°坐_1-基]苯基} 乙基)-2-吡咯啶酮 1- {4·[1，1_二氧離子基_2_異噻唑烷基]甲基}苯基}_3-(三 氟甲基M，5,6,7-四氫-1Η·5卜坐 2- 甲基-Ν-({4-[3_(三說曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-口引唾-1 -基] 笨基}曱基）丙酿胺 Ν-({4·[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫-ΙΗ-口引峻小基]苯基} 甲基）丁醯胺 Ν-({4·[3-(三氟曱基)_4,5,6,7_四氫-1Η-吲唑-1-基]苯基} 曱基)-2-噻吩甲醯胺 N-({4_[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑小基]苯基} 曱基）丙醯胺 N-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯基} 曱基）乙醯胺 N_甲基-2-苯基-N-({4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}曱基）乙醯胺 N-(2-羥基乙基）-N-曱基-4-[3_(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫 吲唑-1-基]苯曱醯胺 N-甲基-N-[2-(曱氧基）乙基]_4-[3-(三敗甲基)-4,5,6,7-四 氫-1H-吲唑-1-基]苯曱醯胺 N-曱基-N-[2-(曱基胺基）乙基]-4-[3-(三氣曱基)-4,5,6,7_ 四氫-1H-吲唑_1_基]苯曱醯胺 1-({4_[3-(三氟曱基)_4,5,6,7·四氫-1H-吲唑小基]苯基} 254 200812975 幾基)· 3 -吼洛u定醇 N-曱基小({4_[3_(三氟曱基)-4,5,6,7_四氫-1H-吲唑小基] 本基}幾基)-3-吼略咬胺 1-[4-(1^丫叮啶羰基）苯基]_3_(三氟曱基）_4,5,6,7_四氫 5 -1H-口引唾 1-({4-[3-(三氟甲基>4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基]苯基} 幾基)-3-V丫叮α定醇 (3,3_二 I環丁基）{4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1Η-吲 唾-1-基]苯基}曱酮 〇 咪唑I基）苯基]冬（三氟甲基）-4,5,6,7-四氫 -1H-口引σ坐 Ν-（{4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基]苯基} 甲基)-2-丙烯驢胺 N-(l-曱基乙烯基）-N_({4_[3_(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫 5 _1Η_吲唑-1·基]苯基}甲基)-2-丙烯醯胺 N_甲基-N-({4-[3_(三氟甲基）-4,5,6,7_四氫-lH-吲唑小 基]苯基}甲基)-2-丙稀酿胺 1-{‘[(3-甲基-1，2,4-啐二唑-5-基）甲基]苯基卜3_(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 〇 1-{4-[(3-環丙基-1，2,4-呤二唑-5-基）甲基]苯基卜3-(三氟 甲基)-4,5,6,7-四氯-1H-口引口坐 N-甲基善(1-甲基乙基）|[3_(三氟甲基m，5,6,7-四氫 -1H-吲嗤-1-基]苯甲醯胺 1-{4-[2-侧氧基_2-(2-苯基-1- π比略咬基）乙基]苯 255 200812975 基}-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 N-甲基_N-({4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小 基]苯基}甲基）苯甲酿胺 1-[4-(1，3-啐唑-5-基）苯基]-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫 5 _1H-口引口坐 H4-(丙氧基）苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 HMl-曱基_1H-咪唑-4-基）苯基]-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氯-1H-S丨唾 N-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯基} 10 甲基>2-丙磺醯胺 N-({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基} 甲基)環丙磺醯胺 N-({4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7_四氫-汨，唑小基]苯基} 甲基)環戊石黃醯胺 15 H4-(1-吼咯啶基磺醯基）苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四 氣-1H-。引唾 \ ' Ν_(2-甲基丙基)-4_[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑 -1-基]苯續g藍胺 ^[4-(4-嗎福啉基磺醯基）苯基]!(三氟曱基)_4,5,6,7_四 2〇 氫-1H-吲唑 N_[2_(曱氧基）乙基]_4·[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H- 口引唾-1-基]笨磺醯胺 Ν-[2-(1^ϋ各啶基）乙基]-4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7-四氫 丨唾_丨·基]苯磺醯胺 . 256 200812975 N-(®氳-2-呋喃基曱基)冰[3_(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫 -1H-吲唑-1-基]苯磺醯胺 1-[4_(1H-味唾小基甲基）苯基]_3_(三氟甲基)_4,5,6,7_四 氫-1H-吲唑 5 W4·^11^1，2,4-二唑小基曱基）苯基]-3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氮-1H-。引口坐 1-[4-(1Η_吡唑-1-基曱基）苯基]_3_(三氟甲基>4,5,6,7一四 氯-ΙΗ-ρ引嗤 1-[4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基曱基）苯基]各（三氟曱 1〇 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 1-[4-(2Η-1，2,3-三唑-2-基曱基）苯基；J冬（三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-, 口圭 1-{4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基卜3_(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氮-ΙΗ-ρ 引口坐 15 1-{4_[(3,5_二甲基-1H-吡唑小基）甲基]苯基三氟曱 基)-4,5,6,7-四氫_1H-吲唑 Η三氟甲基)小(4-{[3-(三氟曱基)-1Η-吡唑小基]甲基} 苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-沔卜坐 3-(三氟甲基)_1-(4-{[5-(三氟曱基)-1Η-吼唾-1-基]曱基} 2〇 苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唾 H4-{[5-甲基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑小基]曱基}苯 基)-3-(三敦曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-口引唾 H4-{[3-曱基-5-(三氟曱基）-1Η-吡唑小基]曱基}苯 基)-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 257 200812975 1]4·[(2-甲基_1Η__唑小基）曱基]苯基卜3_(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氣-ΙΗ-π 引口坐 1-(4-{[2-(1-甲基乙基)-：^』米唾小基]甲基}苯基)·3_(三 氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲嗤 1]4-[(4-苯基_1沁咪唑小基）甲基]苯基}各（三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲嗤 Μ4-[(4-溴-1Η-吡唑小基）甲基]苯基}冬（三氟甲 基Μ，5,6,7-四氫-1Η-吲口坐 10 5· 15 Ν-甲基-1Η-咪唑-2-基）{4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫 _1H-吲唑小基]苯基}曱酮 N-甲基·»N]4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑小基] 笨基吡U各σ定甲醯胺 及其鹽及溶劑合物。 —種作為藥劑之式(I)化合物或其鹽或溶劑合物，
其中： q係為〇或1; 258 200812975 η係為〇、1或2 ; x係為cr6r7，其中r6及r7各獨立地選自由氮、甲 基及氟所組成之群，但RiR7非兩者同時為甲基； 5 或田η為1日守，厌及尺與其所連接之碳原子一起形 成3員碳環性環； I 係選自由 CO、NR8CO、S〇、s〇2 及 nr8 成之群； 人^自由氫、（^1-4烧基及€2_4烯基所組成之群； m係為〇或1 ;且 n為0且㈣時，R1係選自由以下組成之群: 4烷基，（ii)視情況經曱基所取代之匕鍵合5員 方％雜2環性基團，（iii)NHR2及(iv)NR2’R3，其中 15 R係選自由Cm直鏈烷基、CM分支鏈烷基及基 。· ®^Η2)ΡΖ所組成之群，其中p係為卜：或）； 20 • ^係為羥基、曱氧基、NHMe、苯基或5員或6 員非芳族雜環性基團，該苯基或雜環性基團係 硯情況經一、二或三個獨立選自由鹵基、（:M 、元基及齒基ci-4烧基所組成之群的基團所取 ’、中‘ Y為C0時，R非(CH2)2 ϋ比口各σ定基； R3係選自由甲基及乙基所組成之群； ，係％自由Ci_6烧基及基團-(CH2)PZ，所組成之 君导’其中P為卜2或3; ^係為羥基、甲氧基、NHMe、苯基或5員或6 貝非芳族或芳族雜環性基團，該苯基或雜環性 259 200812975 基團係視情況經一、二或三個獨立選自由鹵 基、烷基及鹵基烷基所組成之群的基團 所取代；或 • R2,及R3與其所連接之氮原子一起形成： 5 (i> 4或5員非芳族雜環性基團，該環係視情 況經一、二或三個獨立選自由鹵基、羥 基、NR13R14(其中R13及R14係獨立選自 由氮及Ci_4烧基所組成之群）、鹵基Ci_4 烷基及酮基所組成之群的基團所取代；或 10 (ii) 6員非芳族雜環性基團，該環係視情況經 一、二或三個獨立選自由鹵基、經基、 NR13R14(其中R13及R14係獨立選自由氫 及 Ci_4 烧基所組成之群）、 C2-4 烧基、鹵基 Cw烷基及酮基所組成之群的基團所取 15 代； • b)當η及m兩者同時為0時，R1係選自由以下組成 之群： • Cw烷氧基； •單環飽和或部分不飽和5或6員雜環性基團， 2〇 其係經碳原子連接且視情況經一、二或三個獨 立選自由Cw烷基、CCCOCw烷基、鹵基Cw 烷基、i基及酮基所組成之群的基團所取代； • N-鍵合之吡咯啶基，視情況經一、二或三個獨 立選自由Cw烷基、CXCOCm烷基、鹵基Cm 260 燒基、lS基及酮基所組成之群的基團所取代； 0亏唑基或咪唑基，兩者皆視情況經Cm烷基 取代； 土 為1或2且m為1時，R1係選自由烷基、 下基、9環丙基、噻吩基及Nr9Ri〇所組成之群，其中·· • R9係選自由氫及Cm烷基所組成之群，且Rl0
係％自由Ck直鏈烧基、Cm環烧基及^私)〆 所組成之群，其中p係為1，2或3，· P 10 • 2係為笨基或5員或6員雜環性基團，該苯基或 雜環性基團係視情況經―、二或三個獨立選自 =鹵基及C〗_4烷基所組成之群的基團所取代； 或 15 及R與其所連接之氮原子一起形成5員芳族 或非方族雜環性基團或6員非芳族雜環性基 :’任-該等環係視情況經一、二或三個獨： 選自由Cm烧基、基、苯基及(若為非芳族環 酉同基所組成之群的基團所取代；且 •d)當n為1或時，R1係選自由以下址成 20 之群·氰基、羥基、nh2、視情況經一、- 立砥自由c,_6烷基及c 環烷A 询 :取代一員芳 261 200812975 群；或R11係選自由C14烷基及CM烯基所組成 之群，且Rl2係選自由SOzCm烷基、S02C3_6環 烷基、c(o)cM烷基、c(0)苯基及C(0)C24烯基 所組成之群或 • R及R12與其所連接之氮原子一起形成選自由 以下組成之群的基團： 10 15 20 6· • (1) 5員芳族雜環性基團，其係視情況經一 或二個獨立選自由Cm烷基、i基、鹵基 Cw烷基、羥基、C3 6環烷基及Ci *烷氧基 所組成之群的基團所取代；及 (ii)經笨基取代之味嗤基； • (11°/員非芳族雜環性基團，其係經一、二 或一個獨立選自由酮基、羥基及Cl〆烷氧 基所組成之群的基團所取代；及 •(二)6—貝非芳族雜環性基團，其係視情況經
一二―或二個獨立選自由酮基、羥基及CM 又七权元氧基所組成之群的基81所取代； 不包括4-甲基|[444 5^ ， 唑d，四氫-3_(三氟甲基)_1H-口引 =1-基]本基甲_及豆趟。 一種％樂組成物，其包含如申往專 物及至少-月專利耗圍弟5項之化合 ϋ j稀釋劑及賦形劑。 一種式（Ιί)之化合物或复_ 纟或溶劑合物，其係用於治療 由—體所介導之疾病或病症： 262 200812975
R
(Π) 其中： • q係為0或1 ; 10 Α你馬，其中R6及R7各獨立地 基及氟所組成之群，但尺6及R7非 虱、曱 :::，，加與其所連接H基形 成3貝石厌環性環； 15 自由〇)、响0、犯、8〇2及嫩〇2所組 • R8係選自由氫、Cm烯基及烷基所組成之群· • m係為0或1;且 ’ 20 (a)當η為0im=l時，貝iJR1係選自由以下組成之群： (i)CK4烷基，（ii)視情況經甲基所取代之C·鍵合5員 芳族雜環性基團，（iii)NHR2及(iv)NR2R3，其中 汉係選自由Ci_6直键烧基、C^6分支鍵燒基及基 團-(CH2)PZ所組成之群，其中p係為1，2或3 ; • Z係為羥基、曱氧基、NHMe、苯基或5員或6 263 200812975 員非芳族雜環性基團，該苯基或雜環性基團係 視情況經一、二或三個獨立選自由i基、Cw 烷基及鹵基CV4烷基所組成之群的基團所取代； • R2’係選自由甲基及乙基所組成之群； 5 · R3係選自由CK6烷基及基團_(CH2)PZ’所組成之 群，其中P為1，2或3; • 為羥基、甲氧基、NHMe、苯基或5員或6 員非芳族或芳族雜環性基團，該苯基或雜環性 基團係視情況經一、二或三個獨立選自由鹵 10 基、C1 _4烧基及鹵基C1 _4烧基所組成之群的基團 所取代；或 • R2’及R3與其所連接之氮原子一起形成： (i) 4或5員非芳族雜環性基團，該環係視情 況經一、二或三個獨立選自由鹵基、羥 15 基、NR13R14(其中R13及R14係獨立選自 由鼠及C1 _4烧基所組成之群）、鹵基C1 _4 烷基及酮基所組成之群的基團所取代；或 (ii) 6員非芳族雜環性基團，該環係視情況經 一、二或三個獨立選自由鹵基、經基、 2〇 NR13R14(其中R13及R14係獨立選自由氫 及Ci_4炫基所組成之群）、C〗_4烧基、ώ基 Ci_4烷基及酮基所組成之群的基團所取 代； • b)當η及m兩者同時為0時，R1係選自由以下組成 264 200812975 之群： • Cw烷氧基； •單環飽和或部分不飽和5或6員雜環性基團， 其係經碳原子連接且視情況經一、二或三個獨 5 立選自由Cw烷基、0(0)(^4烷基、鹵基Cm 烷基、鹵基及酮基所組成之群的基團所取代； • N-鍵合之吡咯啶基，視情況經一、二或三個獨 立選自由Cw烷基、CXCOCw烷基、鹵基Cw 烷基、鹵基及酮基所組成之群的基團所取代； 1〇 •噚唑基或咪唑基，兩者皆視情況經Cw烷基所 取代； • c)當η為1或2且m為1時，R1係選自由Cw烷基、 苄基、環丙基、噻吩基及NR9R1G所組成之群，其中：
• R9係選自由氫及CU4烷基所組成之群，且R1G
15 係選自由Cm直鏈烷基、03_6環烷基及-(CH2)pZ 所組成之群，其中p係為1，2或3 ; • Z係為苯基或5員或6員雜環性基團，該苯基或 雜環性基團係視情況經一、二或三個獨立選自 由鹵基及C1 _4烧基所組成之群的基團所取代， 20 或 • R9及R1()與其所連接之氮原子一起形成5員芳族 或非芳族雜環性基團或6員非芳族雜環性基 團，任一該等環係視情況經一、二或三個獨立 選自由C!_4烷基、鹵基、苯基及(若為非芳族環) 265 200812975 嗣基所組成之群的基團所取代；且 .d)當n為1或2且如為〇時，r1係選 之群：氮基、經基、NH2、視情況經一、
立選自由Cl-6燒基及〜環烧基所組成 所取代之c-鍵合5員芳族雜環性基團及取H 中： 八 .^係為II且R12係選自由s〇2C“4烧基為 Ξ烧ίκΐ1'烷基及C(〇)C2·4烯基所組成之 群，或R係選自由 u η ^ ^ 甶Ci-4烷基及C2-4烯基所組成 烧 t ⑽1 由 S〇2Cl·4 烧基、S〇2C3-6 環 "" ,M烷基、C(〇)苯基及C(〇)C2.4烯基 所組成之群或 R及14其所連接之氮原子一起形成選自由 以下組成之群的基團： 15 20 t)_5員芳族雜環性基團，其係視情況經-5 —_立選自由CM烧基、鹵基、齒基 Cl-4烧基、經基、C3·6環烷基及Cm烷氧基 所組成之群的基團所取代；及 .(ii)經苯基取代之咪唑基； (111”員非芳族雜環性基團，其係經一、二 或二個獨立選自由_基、羥基及Cm烧氧基 所組成。之群的基圑所取代；及 ^〇6^非$_環性基團，其係視情況經
- 立選自由酮基、祕及CM 266 200812975 ο ,. 烷氧基所組成之群的基團所取代。 .:請專利範圍第5或7項之化合物，其係選自由以下 化合物所組成之群： 1. Ν，Ν'二甲基冰[3_(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-111-口引 5 嗤-1-基]苯甲酸胺 2. 口比略唆基羰基）苯基]_3_(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫唑 10 3. Ν-甲基-Ν_(苯基甲基Μ·叫三氟曱基μ,5,6,7_ 四氫-1Η-口引唑小基]苯甲醯胺 4. Ν-乙基-Ν_甲基_4-[3-(三氟曱基>4,5,6,7-四氫 -1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺 5. Ν- 丁基-Ν-甲基-4-〇(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫 -1Η-吲唑_1_基]苯甲醯胺 15 6. Ν-曱基-Ν·(2-苯基乙基)-4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7- 四氫-1Η-吲唑小基]苯甲醯胺 7. Ν，Ν-二甲基_4-〇(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1Η-吲 °坐-1-基]苯續酿胺 8. 1-{4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑小基] 苯基}乙酉同 20 9. 1-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑小基] 苯基}-1-丙酮 10. 1-[4-(甲基石黃酸基）苯基]-3-(三說甲基)-4,5,6,7-四 鼠-1 引σ坐 11. 1-{4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基] 267 200812975 苯基} -2-丙嗣 12· N，N-一甲基-2-{4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑小基]苯基}乙醯胺 13· M4_[2-側氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯基}-3-(三 5 10 15 氟曱基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 14· N-乙基甲基-2_{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑小基]苯基}乙醯胺 15· N-曱基_N_(苯基曱基）-2-{4-[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7_四氫-1H-吲嗤-1-基]苯基}乙隨胺 16· N-丁基甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫 -1H-口引唾-1-基]苯基}乙驢胺 17· N-甲基-N-(2-苯基乙基）-2-{4-[3-(三氟甲 基)4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 18· 1-{[4-(1-吡咯啶基羰基）苯基]甲基}-3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-口引口坐 19. -甲基-2-側氧基-2-(1-口比嘻咬基）乙基]笨 基}-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-口引口坐 20· N，N- 一 甲基-3-{4-[3-(二氟曱基）-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1-基]苯基}丙醯胺 21· 1-{4-[3-側氧基-3-(1-吼洛唆基）丙基]苯基丨_3-(：=： 氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 22· 吡咯啶基羰基）環丙基]苯基}_3_(三氟 曱基)-4,5,6,7-四氳-111-吲唑 1-{4-[2-侧氧基-2-(1-六氫吼咬基）乙基]苯 268 23. 20 200812975 基}-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫_1H-吲唑 24. 1-{4-[2-(3>二氟-1-吡咯啶基)-2-侧氧基乙基]苯 基}-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 25· N-曱基-N-丙基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氮 -1H_吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 26. N-環戊基-2-{4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 10 15 20 27· N-曱基-N-(2-噻吩基甲基）-2-{4-[3_(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 28· {4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-1卜坐-1-基]苯 基}乙腈 29. {4-[3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1-基]苯 基}甲醇 30· N-曱基-N-({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H·吲 唑-1-基]苯基}甲基）乙醯胺 31· 1-({4_[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-口引唑小基] 苯基}甲基)-2-°比略咬酮 32· N-甲基-N-({4-[3-(三敦曱基)-4,5,6,7-四氫-111-口引 唆-1-基]苯基}曱基）丙醯胺 33. N-乙基-N-({4-[3_(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-111-吲 唑-1-基]苯基}曱基）乙醯胺 34· H{4-[H三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基] 苯基}曱基)-2-六氫吼咬酮 35. 1-甲基-5-{4-[3兴三氟曱基)_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑 269 200812975 -1 -基]本基} -2 -咐咯咬酉同 36. Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基）丙基]-N-曱基-4-[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 5 10 15 37. N-曱基-N-[2-(2-噻吩基）乙基]-4-[3-(三氟甲 基>4,5,6,7-四氫-1H-吲唑_1_基]苯甲醯胺 38. N-甲基-N-[2_(1H-1，2,4-三唑-1·基）乙基]-4-[3-(三 氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 39. N-曱基-N-(l，3-噻唑-2-基曱基）-4-[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯曱醯胺 40. N-甲基-N-[2-(l-甲基-1H-吡咯-2-基）乙 基]-4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基] 苯甲醯胺 41. N-曱基-N-(2-噻吩基曱基）-4-[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯曱醯胺 42. N-甲基-N-(3-吡啶基曱基）-4-[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 43. N-(2-呋喃基甲基）-N-曱基-4-[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 44. N-[(4-氟苯基）曱基]曱基：4-[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯甲醯胺 45. 1-[4-(4-嗎福咐基叛基）苯基]-3-(二氣甲 基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 46. N-({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基] 苯基}曱基）曱磺醯胺 270 20 200812975 47·卜{^[丨-氟側氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯 基}-3-(二氟曱基)_4,5,6,7-四氫_1Η-, 口坐 48· 二氟-2-側氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯 基卜3-(二氟甲基)_4,5,6,7-四氫-1H-口引口坐 49· N-曱基-N_({4-[3-(三氟曱基 唆-l-基]本基}曱基）甲石黃酿胺 50. ^(4_{[3-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111-口引口坐-1-基] 甲基}苯基)-2-吼略咬明 51· N•"甲基-N_({4-[3_(三氟曱基)_4,5,6,7书氫-ΙΗϋ 嗤-1_基]苯基}曱基)小吼咯啶甲醯胺 52’ 5_{4-[3-(二氟甲基）_4,5,6,7-四氫，1H-口弓丨口坐-1-基] 笨基}-2-吼略唆酮 53· N-(l-{4-[3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1- 基]苯基}乙基）乙醯胺 54· N-曱基-N_(HH3-(三氟曱基）_4,5,6,7·四氫_ιΗ· 吲唑-1-基]苯基}乙基）乙醯胺 55· 乙醯基-2-吡咯啶基）苯基]κ三氟曱 基)-4,5,6,7-四氫-11^-口引哇 56· 1-(2-{4-[3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-1H_口引唾 基]苯基}乙基)-2-吼略α定酮 57· 1-{4-[1，1-二氧離子基-2-異噻唑烷基]曱基}笨 基}_3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1：^吲唑 58, 2_ 曱基-Ν_({4_[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲 唑-1-基]苯基}甲基）丙醯胺 271 200812975 59. Ν_({4-[3-(三氟甲基^^九^四氫^乩口引唑小基] 苯基}甲基)丁醯胺 60. >^({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫_1只-吲嗤-1_基] 苯基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 5 61· N-({4-[3-(三氟甲基 苯基}甲基）丙醯胺 62. N-({4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑-μ基] 苯基}甲基）乙醯胺 63. N_甲基_2·•苯基善（{4-[3-(三氟甲基；^5,6,7-四 10 64. 氫-1H-吲唑-1-基]苯基}曱基）乙醯胺 N-(2-經基乙基)-N-甲基冰[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_ 四氫-1H-吲哇-1-基]苯甲醯胺 65. N-曱基-N-[2-(甲氧基）乙基]-4_[3_(三氟甲 基)_4,5,6,7-四氫-1H_吲唑小基]苯曱醯胺 15 66. N-曱基-N_[2-(曱基胺基）乙基]_4_[3_(三氟甲 67. 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基;]苯甲醯胺 1-({4-[3_(三氟曱基)_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基] 苯基}叛基)-3-吼嘻σ定醇 68. Ν-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫m 20 69. 唾-1-基]本基}幾基)_3-吼π各σ定胺 1-[4-(卜吖叮啶羰基）苯基]_3_(三氟曱基)_4,5,6,7_ 四氫-1H-, 口坐 70. 1-({4-[3-(三氟甲基>4,5,6,7-四氫-111-口引唑-1_基] 苯基}幾基)-3-^丫叮。定醇 272 200812975 71. (3,3-二氟環丁基）{4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫 -1Η_吲唑小基]苯基}曱酮 Ί2· 1[4-(^^-味唾-1_基）苯基]-3-(二氣甲基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唾 5 73. Ν-({4·〇(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫-1Η-吲唑-1-基] 苯基}曱基)-2-丙烯醯胺 74. N-(1-曱基乙烯基)-N-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-1-基]苯基}曱基)_2_丙烯醯胺 75. Ν-甲基-Ν_({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1沁吲 10 唑-1-基]苯基}曱基)-2-丙烯醯胺 76. 1-{4-[(3-甲基-1，2,4-噚二嗤-5-基）曱基]笨 基}-3-(三氣甲基)_4,5,6,7-四氫-111-口引口坐 77. 1-{4-[(3-環丙基-1，2,4- 口号二嗤-5-基）曱基]笨 基卜Μ三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H_吲唑 15 78. N-乙基_4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫_1Η-0引哇 -1-基]苯甲酸胺 79· N-曱基-N-(l-甲基乙基)-4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7_ 四氫-1H-口引嗤-1-基]苯曱醯胺 80. 1-0H1-六氫吨啶基羰基）苯基]-3-(三氟甲 20 基）-4,5,6,7_ 四鼠-1H_ 口引口坐 81. N，N-二乙基-4-[M三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-口引 唑-1-基]苯甲醯胺 82. N-甲基-4-[3-(二氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-口引口坐 -1-基]苯曱酿胺 273 200812975 83· 1 -{4-[2-側氧基-2-(2-苯基-1-u比洛ϋ定基）乙基]苯 基}-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1Η_吲唑 84. Ν-甲基-Ν-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲 唑-1-基]苯基}曱基）苯甲醯胺 5 85· 1-[4-(1，3-口号唑-5-基）苯基]-3·(三氟甲基)-4,5,6,7- 四氫-1Η-。引唾 86. 1-[4-(丙氧基）苯基]-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫 -1H· 口引口坐 87· 1-[4-(1-曱基-1H-咪唾-4-基）苯基]-3-(三氟甲 10 基)-4,5,6,7-四氫-lH-卩引唾 88. N-({4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基] 本基}曱基)-2-丙石黃酿胺 89· N-({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7_四氫_1H_吲唑— I基] 苯基}曱基)環丙石黃酿胺 15 90. N-({4-[3-(三1甲基)-4,5,6,7_四氫韻坐小基] 苯基}曱基)環戊磺醯胺 91· 1-[4-(1-吼咯啶基磺醯基）苯基]_3_(三氟曱 基)_4,5,6,7_ 四氫-iH-口 引口坐 r\ r\ 92· N_(2_甲基丙基三氟曱基）_4,5,6,7_四氫 20 -1H-吲唾小基]苯續醯胺 93. 1 [4-(4_嗎福咐基石黃醯基）苯基]各（三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫_111_吲唑 94. N 1>(曱氧基）乙基]冰[3_(三氟甲基)_4,5,6,7_四 氯-1H-，坐小基]苯磺醯胺 274 200812975 95. N_[2_(1-咕洛咬基）乙基]·4_[3_(三氟曱 基)-4,5,6,7-四氫-1Η“引唑小基]苯磺醯胺 96. Ν-(四氫_2_呋喃基甲基)_4_[3_(三氟甲基)_4,5,6,7_ 四氫-1Η-吲嗤-1-基]苯石黃醯胺 5 9Ί 1-[4-(1Η-咪唑小基曱基）苯基]各（三氟甲 基）-4,5,6,7-四氮-111_口引哇 98. l-[4-(m-l，2,4-三唑小基甲基）苯基]各（三氟甲 基）_4,5,6,7_ 四氫-ΙΗ-口引口坐 10 99. 1-[4-(1Η-吡唑小基曱基）苯基]各（三氟甲 基）-4,5,6,7-四氮-1Η-α 引口圭 100· 1 - [4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基甲基）苯基]_3_(三氟甲 基）-4,5,6,7_ 四氫 _1Η-口引口坐 15 1〇1· 1-[4-(2Η-1，2,3-三唑-2-基甲基）苯基]冬（三氟曱 基)-4,5,6,7-四鼠，IHj引嗤 102. 1-{4-[(4_甲基-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}-3-(三氟 甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 103· 1-{4-[(3,5-二曱基-1H-吡唑小基）曱基]苯 基}-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-口引嗤 20 104· Μ三氟曱基)-1-(4-{〇(三氟甲基HH-吼唑-1-基] 曱基}苯基)-4,5,6,7_四氫-1Η-吲唑 105. Μ三氟曱基)小(4-{[5-(三氟甲基)-1Η』比唑小基] 甲基}苯基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 106. 甲基各(三氟曱基)-1Η-吡唑小基]曱基} 苯基)-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η_吲唑 275 200812975 5 10 15 20 9. 10. 11· 1〇7· l-(4-{[3-曱基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑小基]甲基} 苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-lH_p引哇 108· 1·{4-[(2-甲基-1H-口米唾-1-基）甲基]苯基}-3-(三氟 甲基)-4,5,6,7_四氫-iH-口引口坐 109. 1_(4-{[2-(1-甲基乙基）-ΐΗ-咪唑小基]甲基}苯 基)-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑 Π〇· 1-{4_[(4_苯基-1HH1-基）甲基]苯基}_3_(三氟 甲基)-4,5,6,7-四氫-iH-p弓卜坐 111· 1-{4_[(4-溴-1H-吡唑-；1_基）甲基]苯基卜3_(三氟甲 基^)_4,5，6,7-四 -1α弓丨 口坐 in. Ν-甲基m2·基）{4_[3_(三氟甲基)_4,5,6,7_ 四氫-1H-吲唑+基]苯基}甲酮 113·队甲基善{4例三氟甲基）_4,5,6,7_四氫-11^引 唾小基]苯基卜比咯啶甲醯胺 及其鹽及溶劑合物。 如申請專利範圍第7或8 神分裂症。 如申請專利範圍第7或 知受損。 項之化合物，其中該疾病係精 項之化合物，其中該疾病係認 τ砑寻刊範圍第 的用途，其係用_、心、^财任—項之化合物 失調所介轉由穀胺酸受體功能減低或 如申:广之疾病或病況使用的藥劑。 裂症。 、<用逐，其中該疾病係精神分 276 12· 200812975 13.如申請專利範圍第11項之用途，其中該疾病係認知受 損。 14 · 一種用於治療哺乳類由榖胺酸受體功能減低或失調所 介導之疾病或病況的藥劑，其包含有效量之如申請專利 5 範圍第5、7及8項中任一項之化合物。 15·如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該疾病係 精神分裂症。 16.如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該疾病係 認知受損。 ίο 17. —種組合產物，其包含如申請專利範圍第5至8項中任 一項之化合物與抗精神病劑。 18. 一種選自由式(V)、（VII)及(X)化合物及其鹽及溶劑合物 所組成之群的化合物：
其中11為0、1或2，1^1為鹵素且尺為€：1_4烷基。 19. 一種製備如申請專利範圍第7項之式(Ii)化合物的方 法，該方法係包含偶合式(II)化合物： 277 200812975 R1
(Π) 5 其中X’係為脫離基且X、Υ、q、m、η及R1係如申請 專利範圍第8項之式（Ig)所定義，與3-(三氟曱 基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑；之後視情況： -移除任何保護基；且/或 -將式(Ii)化合物或其鹽或溶劑合物轉化成另一種式(Ii) 10 化合物或其鹽或溶劑合物。 278 200812975 -1H-吲嗤(64耄克，〇·34毫莫耳）、n，N-二甲基甘胺酸(20莫 耳％，7毫克，0·07毫莫耳）、碘化銅⑴(10莫耳％，6.5毫 克，0·034毫莫耳)及碳酸鉀(〇·7毫莫耳，97毫克)於二甲基 亞颯(2毫升）中之混合物在i90°C微波反應器中擾拌3〇分 鐘。將反應混合物冷卻，分溶於二氯甲烷(5毫升)與水(5毫 升）之間。有機層添加於5克isolute二氧化;5夕管柱 且以乙酸乙酯溶離。於減壓下移除溶劑，產生暗色油 毫克）’其藉質量導向auto-prep (MDAP)進一步純化，產生 標題化合物之頁色油（17毫克’ 14%)。 LC/質譜(ES):實驗值350 (ES+)，滯留時間2.99分鐘。 C18H18F3N30 所需值 349。 i-NMR (400MHz，CDC13): 1·83 (4H，m)，1·97 (1H，m)，2·48 (2H m)，2·52 (1Η，m)，2·70 (4Η，m)，4·83 (1Η，t，J=7Hz)，6·13 (1Η，bs)， 7·40(2Η，ιη)，7·51 (2H，m)。 ’ 實例53-54 :
標題化合物係使用類似實例51所用方法，自 溴苯基）乙基]乙醯胺(實例53)或N-[l-(4-溴笨基）乙基]_N•甲 基乙醯胺(實例54)及3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-引唾製 備。 201 200812975 實例 R 名稱 LC/質譜(ES) 53 Η N-(l-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7 -四氫-ΙΗ-吲唑小基]苯基}乙 基）乙醯胺 實驗值 352 (ES+)， 間3·08分鐘。 ' C18H20F3N3O 所需值351. 54 Me N-甲基-N-(l-{4-[3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唾-1-基]苯基}乙基）乙酸胺 實驗值366(ES+)，滞留時 間3.31分鐘。 C19H22F3N3O 所需值365. 實例55_56 :
F 5 10 Η、 標題化合物係使用類似實例52所述方法，自^乙醯 基冬(4_漠苯基)姆咬(實例55)、1·[2·(4_溴苯基）乙基^ 吼嘻啶（實例56)及3_(三氟甲基)_4,5,6,7_四氣_1Η斗坐製 備。 、 實例 -------- R --------— 名稱 55 〆. \ 1-[4-(1-乙醯基-2-σ比tr各12定基) 摹V— 苯基]-3-(三氟甲基)_4,5,6,7- 〇 四氫-1H-H唾 56 Γ 一气 ~ i > \K1 / Η2-{4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7 •气 • \\ -四氫-ΙΗ，唑小基]苯基}乙 〇 基)-2-吼略咬酿| LC/質譜(ES) ϊί?378 (ES+), 滯留時間3.23分 鐘。c2gh22f3n3o 377· (ES+X 滯留時間3.30分 鐘。C2gH22F3N30 所需值377. 202 200812975 實例57· 1_{4-丨1，1-二氧離子基冬異噻唑烷基】甲基》苯 基卜3_(三氟甲基)_4,5,6,7-四氫-11^引唑
2_[(4-溴苯基）甲基]異噻唑烷氧化物(29〇毫克， 1·1毫莫耳）、3-(二氟甲基)_4,5,6,7_四氫“η-吲唑（19〇毫克， ι·ο毫莫耳）、ν，ν-二甲基甘胺酸(20莫耳0/〇，21毫克，〇 2 毫莫耳）、碘化銅(1)(10莫耳％，19毫克，〇1毫莫耳)及碳 酸鉀(2亳莫耳，276毫克)於二甲基亞砜(4毫升）中之混合物 在i9〇°c微波反應器中攪拌30分鐘。反應混合物分溶ς二 氣甲烷(5毫升)與水(5毫升)之間。有機層添加於5克is〇kjte 二氧化矽sep-pak管柱且以乙酸乙酯溶離。於減壓下移除溶 劑’殘留物藉質量導向aut〇-prep (MDAP)純化，產生油脂 狀產物，其分>谷於水與二氟曱烧之間。有機層以硫酸鈉乾 燥且於空氣中蒸發，產生標題化合物之黃色油（1〇3毫克， 26%) 〇 LC/質譜(ES):實驗值400 (ES+)，滯留時間3·31分鐘。 C18H20F3N3O2S 所需值 399。 ]H-NMR (400MHz? CDCI3)： 1-83 (4H, m\ 2.34 (2H? m)5 2.69 (4H,
叫，3.12 (2H，t，>6Ηζ)，3·23 (2H，t，J=8Hz)，4.23 (2H，s)，7 47 (4H m) 〇 203 200812975 實例58至60 :
一般方法：（{4_[3_(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫-m_口引哇小 基]苯基}甲基)胺(描述2〇，〇·2毫莫耳)於5%二曱基甲醯胺 之二氯甲烷溶液(2毫升）中之溶液於15毫升sarstedt試管中 以--乙胺(2當量，0.05毫升)處理。反應混合饬迴盪分 1〇 鐘，之後添加適當之醯基氯(〇·〇5毫升），反應混合物迴盪^ 夜。反應混合物隨之以水中止反應，分離於二氯甲烷與^ 水之間。保留有機層，試樣於5克預先充填之二氧化矽管 柱上純化，以石油醚中50%乙酸乙酯溶離（實例58及59) 或藉質量導向auto prep (MDAP，實例60)純化。結合相關 15 溶離份，以旋轉蒸發移除溶劑，產生所述產物。 實例 R 名稱 LC/質譜(ES) —--------- 實驗值366(ES+)，滯 留曰寸間3.26分鐘。 C19H22F3N30 365. 58 iPr 2胃甲基-N-({‘[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氣巧卜坐-1-基]苯 基}甲基)丙SI胺 59 nPr ---— N-( {4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7-四 氫-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丁 醯胺 實驗值366(ES+)，滯 留時間3.17分鐘。 Ci9H22F3N30 Stjt 365. 204 200812975 60 2-喧吩基 N-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四 實驗值406 (ES+)，滯 鼠-lH-p引ϋ坐-1-基]苯基}甲基)-2_ 留時間3.43分鐘。 噻吩甲醯胺 C2〇H18F3N3OS 所需值405. 實例61至63 :
一般方法：標題化合物係使用類似描述15所述方法， 1〇 自1-[4-(氯曱基）苯基]-3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 (描述17)及丙醯胺（實例61)、乙醯胺（實例62)及2-苯基乙 醯胺(實例63)製備。 實例 R R， 名稱 LC/質譜(ES) 61 Et Η 义({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基]苯基}甲 基)丙醯胺 實驗值352 (ES+) ，滯留時間3.06分鐘。 C18H20F3N3O 所需值351· 62 Me Η 1({4-[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基}甲 基)乙酸胺 實驗值338 (ES+)，滯 留時間2.90分鐘。 c17h18f3n3o 所需值337. 63 CH2Ph Me N-甲基-2-苯基-N-({4-[3-(三 氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑小基]苯基}曱基)乙醯胺 實驗值428 (ES+)，滯 留時間3.60分鐘。 C24H24F3N3O 所需值427. 205 200812975 實例64至71 :
“般方'会’4 [3 (―氟甲基)_4,5,6,7_四氫_ιΗ·旁坐小基] Γ7Γΐ(Γ毫克，0.5毫莫耳)及u，省基二顿122毫克， .笔莫耳)之混合物溶解於15毫升塑膠試管中之二氯甲 燒(2毫中且迴盪20分鐘。之後一次添加二級胺^氯 甲即*升）中^之溶液(若胺存在為HC1鹽，則添加三乙胺 (51宅克’ G.5 t莫耳）。反應混合物迴盈3小時。反應滿合 15 物以鹽水絲，保留有機層，以硫義乾燥。所有試樣皆 以MDAP純化產生所述化合物。 — 實例 NR1R2 ~---- 名稱 -—----------—^— LC/質譜(ES) 64 N(Me)CH2CH2 OH N-(2-經基乙基-曱基 4-[3-(二氟曱基)-4,5,6,7-四 氫-lHUl-基]苯甲醯胺 實驗值368 (ES+)，滯 留時間2.74分鐘。 C18H20F3N3O2 所需值367 65 —--- N(Me)CH2CH2 OMe N-曱基-N-[2_(曱氧基）乙 基]-4-[3-(三氟甲基)·4,5,6,7- 四氫-1Η-口引唑·ι_基]苯甲醯 胺 | 實驗值382 (ES+)，滯 留時間3,14分鐘。 C19H22F3N3O2 所需值381. 66 N(Me)CH2CH2 NHMe Ν-曱基善 基]-4-〇(三氟甲基)4,5,6,7-四Il-lHUi-基]苯甲隨 胺 實驗值381 (ES+)，滯 留時間2.13分鐘。 Ci9H23F3N40 所需值380. 206 200812975 67 1-C3-OH)吡咯 啶基 1-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7 -四氫-1H-吲唑小基]苯基} 羰基>3-吡咯啶醇 實驗值380 (ES+)，滯 留時間2.78分鐘。 C19H20F3N3O2 所需值379. 68 l-(3-NHMe)吡 咯啶基 N-曱基小({4-[3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-111-口引口坐-1- 基]苯基}幾基定胺 甲酸鹽 實驗值393 (ES+)，滯 留時間1.92分鐘。 c20h23f3n4o 所需值392. 69 1-吖叮啶基 1-[4-(1- ^丫叮唆幾基）苯 基]-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四 氫-1H-弓卜坐 實驗值350(ES+)，滯 留時間3.08分鐘。 C18H18F3N3O 所需7直349. 70 H3-OH)吖叮 啶基 1-({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基]苯基} 羰基)-3-吖叮啶醇 實驗值366(ES+)，滯 留時間2.70分鐘。 C18H18F3N3〇2 所需值365. 71 H3,3-二氟)吖 叮啶基 (3,3-二氟環 丁基）{4-[3-(三 氟曱基)-4,5,6,7-四氫·1Η-吲 唑小基]苯基}曱酮 實驗值386 (ES+)，滯 留時間3.39分鐘。 c18h16f5n3o 所需值385. 實例72 : 1-【4-(1Η-咪唑-1-基）苯基】-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-口引唾 5 V “ 3-(三氟曱基:)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑（152毫克，0.8毫莫 耳）、碳酸鉀(232毫克，1.68毫莫耳)及碘化銅(I) (1毫克， 0.005毫莫耳）之混合物以反-1,2-二胺基環己烷(9毫克，0.08 毫莫耳)於二呤烷中之溶液處理，之後以丨-(4-溴苯基)咪唑 207 10 200812975 (161毫克，0.72毫莫耳)於二噚烷(4毫升總體積）中之溶液 處理。混合物於18(TC在微波反應器中加熱1小時。添加額 外碘化銅(I) (1毫克)及反-1,2-二胺基環己烷(9亳克），反應 於180°C在微波反應器中加熱另一小時。再添加另一份碘化 銅(I) (1宅克)及反-1，2-一胺基壞己烧(9毫克），反應於18〇 °(3在微波反應器中加熱另一小時。反應混合物添加於5克 sep-pack管柱，以乙酸乙酯溶離。藉旋轉蒸發移除溶劑， 粗產物藉MDAP進一步純化。使用5克SCX管柱進一步純 化，自1M氣之曱醇溶液溶離，其隨之使用旋轉蒸發蒸除， 產生標題化合物(42毫克，18%)。 LC/質譜(ES):實驗值333 (ES+)，滯留時間2.21分鐘。 C17Hi5F3N4 所需值 3320T1 iNMR (400MHz，CDCi3): 1·85 (4H，m)，2·73 (4H，m)，7·25 (1H， m)，7·32 (1H，m)，7·51 (2H，m)，7·63 (2H，m)，7·89 (1H，s)· 實例73至74 :
({4-[3-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1^1-5丨唾-1-基]苯基}甲 基)胺(436毫克，1·48毫莫耳)於10%二甲基甲醯胺之二氣 甲燒/谷液(5宅升）中之溶液以三乙胺(2·96亳莫耳，0.41毫 升)處理。反應混合物攪拌5分鐘，之後逐滴添加2_丙烯醯 基氣(〇·13毫升），反應混合物另外攪拌15小時。反應混合 208 200812975 止反應，刀離於二氯甲烷鱼_ 有機層，以硫酸鈉乾焯。拉浐絲# ^ 孤水之間。保邊 別礼知猎旋轉瘵發移除溶劑，4揭於 w'r 別梯度/合離。結合相關、发施I ^ 5 生所述產物。 關離伤，以碇轉蒸發移除溶劑，產 —.— 實例 R 名稱 ------ LC/質譜(ES) 1H-NMR (250MHz? CDCI3) 73 ~——— Η ——--------— Ν-({4-|>(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫 -1Η-吲唑-1-基]苯 基}甲基)_2_丙烯 醯胺 實驗值350 (ES+)，滞留時 間3.06分鐘。 C18H18F3N3O 所需值349. L81(4H，m)2.665 (4H，m) 4.52 (2H，d， J二6Hz) 5.67 (lH，dd， J=10Hz & 2Hz), 6.07-6.20(lH，m)，6.33(lH， m)6.46(lH，m)7.37 (4H，m) 〇 74 Λ又' \ N-(l-甲基乙烯 基）-Ν-({4-[3-(三 氟甲基）-4,5,6,7-四氳-1Η-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙稀酸胺 實驗值390 (ES+)，滯留時 間3.61分鐘。 c21h22f3n3o 所需值389. 1.81(4H，m) 1.89(3H，s) 2·68(4Η，ηι)，4·69(1Η， s) 4.77 (2H? s) 5.05(1¾ d，J=2Hz) 5·68 (1H，dd， J-10 Hz & 2Hz)，6·44 (1H， m)，6·55- 6.66 (1H， m) 0 7·41 (4H，s)· 實例75 ·· N-曱基-Ν·({4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氳-111-吲唑 -1-基】苯基}曱基)-2-丙烯醯胺
209 10 200812975 N ({4-[3_(二氟曱基)_4,5,6,7_四氫-1H-口引唾_1_基]苯美! 甲基)-2-丙烯醯胺(241毫克，0·69毫莫耳)於二甲基甲醯胺 (5毫升）中之攪拌溶液於氬下以氫化鈉(在礦油中6〇%懸浮 液，28耄克，〇·7毫莫耳)處理。反應混合物攪拌5分鐘， 5 之後添加甲基碘(0·05毫升)且反應混合物攪拌另1小時。反 應混合物隨之以3滴水及5毫升1Μ氨之甲醇溶液令止反 應。藉旋轉蒸發移除過量之氨及甲醇。反應混合物分離於 乙酸乙酯與鹽水之間。保留有機層，以硫酸鈉乾燥，藉旋 轉蒸發移除溶劑。試樣以5克預先充填二氧化矽管柱純化， 1〇 以50%乙酸乙酯/石油醚溶離。結合相關溶離份，藉旋轉蒸 發移除溶劑，產生標題化合物之黃色油（66毫克，26%) LC/質譜(ES):實驗值364 (ES+)，滯留時間3·26分鐘。 C19H20F3N3O 所需值 363。 tNMR (250MHz，CDC13): 1·82 (4H，bs)，2·68 (4H，bs)，3·02 (3H， 15 m), 4.68 (2H, m)5 5.68-5.80 (1H, m), 6.36-4.46 (1H, m)? 6.52-6.71 (1H，m)，7.27-7.51 (4H，m)。 實例76至77 :
一般方法：{4_〇(三氟曱基;m，5,6,7_四氫-m_吲唑+ Μ 基]苯基丨乙酸(9〇毫克，〇·28毫莫耳)及丨_羥基笨并三唑(45 毫克，〇.33 t莫耳)之混合物於無水乙猜中授掉。一次添加 210 200812975 1-(3-—曱基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)(61 宅克，〇·32毫莫耳）且反應混合物於室溫攪拌3〇分鐘。一 次添加適當之偕胺肟，反應於4Α分子篩存在下於回流下加 熱4小時。添加另外〇·5當量ι_(3-二曱基胺基丙基)_>乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽，持續回流4至6小時。將反應混合物 蒸乾，殘留物分離於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之 間。保留有機層’藉旋轉蒸發移除溶劑，試樣以MDAP純 化。結合相關溶離份，藉旋轉蒸發移除溶劑，產生所述產 物0 10 實例R 名稱
LC/質譜(ES) 1H-NMR 76
Me 1 - {4-[(3-曱基-1，2,4-口号 二嗤各基）甲基]苯( 基卜3-(三氟甲 實驗值363 ES+)，滯留時間 3.45分鐘。 基）-4,5,6,7-四 坐 77 cPr 1_{4·[(3-環丙基 -1，2,4-口 夸二唾-5-基)甲 基]苯基卜3_(三氟甲 基)-4,5, 6,7-四氫 -1Η-口引口坐 氫 c18h17f3n4o 所需值362. (250MHz，CDC13) 一 1·83(4Η，πι)2·39 (3Η，s) 2.69 (4Η，m)， 4·24 (2H，s)，7·43 (2H， m)，7·48(2Η，m)。 實驗值389 (ES+),滯留時間 3.69分鐘。 C20H19F3N3O 所需值388. 1.04(4H，m )1.82 (4H，m) 2·07 (1H，m)， 2·69 (4H，m)，4.20 (2H，s)，7.41(2H，m)， 7·47 (2H，m)。 一 實例78 · N-乙基_4_丨3_(三氟甲基卜仏^书氮仙-吲唑小 基】苯甲醢胺
211 15 200812975 4 [3·(二鼠曱基）_4,5,6,7_四氫-1H-0引嗤-1-基]苯甲酸 (310毫克，1〇毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升）中之懸浮液於室 溫在氬下以U，-羰基二咪唑（162毫克，ΐ·〇毫莫耳)處理。 5 10 15 20 此混，物攪拌3〇分鐘，之後以2Μ乙基胺之四氫呋喃溶液 (〇·5耄升)處理。整體混合物於室溫攪拌2小時。反應混合 物以飽和碳酸氳鈉水溶液洗滌。分離有機層，以硫酸鈉乾 燥，以旋轉蒸發縮減至最小體積，產生米黃色油（25〇毫 克），其於5克預先充填之二氧化矽管柱上管柱層析純化， 自石油醚中〇至50〇/〇乙酸乙酯溶離，產生標題化合物之無 色固體（128毫克，38%)。 … LC/質瑨(ES):實驗值338 (ES+)，滯留時間3·13分鐘。 C17H18F3N3〇 所需值 337。 ^-NMR (400MHz? CDCI3): L28 (3H515 J^7Hz)5 L83 (4H5 m)5 2·68 (2H，bs)，2·74 (2H，bs)，3·53 (2H，m)，6.15 (1H，bs)，7·59 (2H， m)，7·89 (2H，m)。 ’ 實例79至81 : 、'/γ 八、， 4-[3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-iH_吲唑小基]苯曱酸 (MWt二310)於二氯曱烷(2毫升）中之溶液一次以〗，〗，_羰基二 咪唑（1當量，MWt=162)處理且於室溫攪拌15分鐘。之後 添加二級胺（1.15當量）且持續攪拌1小時。反應混合物添加 212 25 200812975 於5克預先充填之—氧化石夕管柱上，以40 i 60°C石油鱗中 0至50/。乙酸乙酯溶離。產物視情況藉進—步純化， 產生所述化合物。 實例 NR1R2 79 N(Me)iPr 80 81 N-甲基-N-(l-甲基乙 基Μ·[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-1四氫-111 一引唑小基]笨甲醯 胺 LC/質譜(ES) 1-六氫吡啶基 實驗值366 (ES+)，滯 留時間3.47分鐘。 C19H22F3N3O 所需值365. H4-(l-六氫吡啶基羰基)苯 基]-3-(二氟甲基)_4,5,6,7-四 氫-1H卜坐 NEt〇 N，N-二乙基冰1>(三氟曱 基)-4,5,6,7-四氫-1H-,唑小 基]苯甲醯胺 實驗值378 (ES+)，滯 留時間3.54分鐘。 C20H22F 3N 3 0 所需值377. 實驗值366 (ES+)，滯 留時間3.48分鐘。 C19H22F3N3O 所需值365. 實例82 N-甲基-4-(3-(三氣 T 基)_4,5,6,7_四氫-1H-口引唑-1_ 基】苯甲酿胺 10
•ζ-Γ 1 Μ 4_[3-U氟甲基)_4,5,6,7-四氫_111-口引唾小基]苯甲酸(87 = 笔莫耳)及二異丙基乙胺(ο·1毫升)於二氯甲垸(3 中之溶液-次以u，_二料(46毫克，Q28毫莫 处理且於山至溫攪掉15 7分鐘。之後添加甲基胺鹽酸鹽⑵ 毛，〇·33爱莫耳)，持續攪拌1小時。反應混合物添加於 213 15 200812975 5克預先充填之二氧化矽管柱上，以石油醚中〇至5〇%乙 酸乙酯溶離，產生標題化合物(28毫克，31%)。 LC/質譜(ES):實驗值324 (ES+)，滯留時間3 〇4分鐘。 Ci6H16F3N30 所需值 323。 ^-NMR (400MHz? CDC13): L83 (4H5 m)5 2.68 (2H5 bs)? 2.75 (2H, bs)，3.05 (3H，d，J=5Hz)，6·17 (1H，m)，7·59 (2H，m)，7·87 (2H，m)。 實例83 : l-{4-【2-侧氧基-2-(2-苯基4_吡咯啶基）乙基】苯 基}-3_(二乳甲基)_4,5,6,7-四氫·ιη-弓丨嗤
13 二氟甲基)-4,5,6,7_四氫-1Η-吲嗤-1-基]苯基}乙 酸(65宅克，0·2宅莫耳)於二氯甲烷(2亳升）中之溶液一次 以1，Γ-羰基二咪唑(32.5毫克，〇·2毫莫耳)處理。持續於室 〔 溫攪拌15分鐘。之後添加2-苯基吡咯咬(29毫克，〇·2毫莫 耳），持續攪拌1小時。於減壓下移除大部分溶劑，粗產物 20 以MDAP進一步純化，產生標題化合物(55毫克，61%)。 LC/質譜(ES):實驗值454 (ES+)，滞留時間3·61分鐘。 C26H26F3N30 所需值 453. 實例84 : N-曱基-闕4_[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氳_瓜吲唑 25 -1-基]苯基}甲基)苯甲醯胺 214 200812975
醇⑽毫克，:·:7?:5,6:^:氫娘吲唑小基]苯基” 氬氛圍下在甲醇/、/'耳解於—氯甲垸(5毫升）中且灰 ⑽毫莫ί 授掉一次添加三乙胺⑽毫克， 10 15 20 忉分鐘逐滴添加甲_氣Π15真;物齡另15分鐘。以 反庫混人铷/彳毛克’ 1耄莫耳，0 08毫升）c i ==低於〇ΐ下另外授掉^分鐘，之_4 皿反應作匕合物隨之分離於二氣丄 之間，保留有機層，使用;鈉=奸)及水(3〇毫升: ^ 便用石瓜1欠鈉乾紐，以旋轉蒸發移除溶 J，產生粗4甲石黃酸鹽(八)(299毫克）。 -甲基苯甲酿胺(2〇毫克，〇14毫莫耳)溶解於二甲基 :酿胺(1毫升）中，在ls毫升塑#sarstedt試管中迴盡。一 次添加纽納(礦油中6〇%懸浮液，6毫克，G 15毫莫耳）， 反應迴盡15分鐘。以10分鐘逐滴添加甲石黃酸鹽(A)(5〇毫 克，0.13宅莫耳)於二甲基曱醯胺（1毫升）中之溶液。反應 此合物迴盪另外30分鐘。反應容器隨之以氬沖洗且迴盪3 曰。反應混合物分離於二氯甲烷(3〇毫升)及水(20毫升)與 鹽水（10毫升)之間。二氯曱烷層以水(2x20毫升)洗滌，以 硫酸鈉乾燥。以旋轉蒸發移除溶劑，試樣以MDAP純化。 結合相關溶離份，以旋轉蒸發移除溶劑，產生標題化合物 (4 毫克，7%)。 LC/質譜(ES):實驗值414 (ES+)，滯留時間3.57分鐘。 C23H22F3N3O 所需值 413。 215 25 200812975 iH-NMR (400MHz，CDC13): 1·83 (4H，m)，2·70 (4H，m)，2·89 & 3.06(311，111，旋轉異構物)，4.57&4.81(2115111，旋轉異構物)， 7·35-7·52 (9H，m) 〇 實例85: 1_【4_(1，3·4唑基）苯基】-3-(三氟甲基)-4,5,6,7- 四氫-1H-H嗤
3-(三氟甲基)·4,5,6,7-四氫-1H-吲唾（152毫克，〇·8毫莫 耳）、5-(4-溴苯基)-1，3-令坐（179毫克，〇·8毫莫耳）、ν，Ν_ 二甲基甘胺酸(16毫克，0.16毫莫耳）、峨化銅(ι)(16毫克， 0·08毫莫耳）、碳酸鉀(235毫克，1/7毫莫耳)於二甲基亞砜(3 毫升）中之混合物在180°C微波反應器中加熱共6〇分鐘。反 應混合物隨後經5克sep-pack管柱以40蒡弁〗·ι a τ 任石油_ 中乙S文乙醋過濾。藉旋轉条發移除溶劑，殘留物分、々於 酸乙酯(20毫升)與水(20毫升)之間。保留有機層，以:^ (2x10毫升)洗滌。之後以MDAP純化有機材料。結合^水 溶離份，以旋轉蒸發移除溶劑，產生所述產物。產# 2關 分溶於二氯甲烷(40毫升)與水(4〇毫升)之間。保留1隨之 溶劑以旋轉蒸發移除，產生標題化合物毫克，。、層， LC/質譜(ES):實驗值334 (ES+)，滞留時間Μ?八3二/〇) ° Ci7H14F3N3〇 所需值 333。 刀、’里。 也職 _MHz，CDCl3): h83 (4H, m)，2 69 (2H，㈣，2 74(扭 216 200812975 bs)，7.42 (1H，s)，7.58 (2H，m)，7.76 (2H，m)，7,% (1H，m)。 實例86: !例丙氧基）苯基卜3.(三敦甲基m，5,6 -1H_吲唑 乳 5
，户N F,C 3-(二氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑（152毫克，〇 8真 耳）、丙氧基）笨(177毫克，〇·8毫莫耳）、ν，ν·=甲 基甘胺酸（16笑克，〇·ΐ6耄莫耳）、碘化銅⑴(16毫克，〇 〇 15 20 毫莫耳）、碳酸鉀(225毫克，1.7毫莫耳)於二甲基亞砜真 升）中之混合物在180°C微波反應器中加熱總共5〇分鐘。= 加新鮮Ν,Ν-工甲基甘胺酸(16毫克，〇16毫莫耳)及摄化^ (I) (16毫克，0·08毫莫耳)處理，於18〇。〇持續加熱另外扣 刀德里。反應混合物隨後經5克sep-pack管柱以40亳升I] 在石油醚中乙酸乙酯過濾。藉旋轉蒸發移除溶劑，殘留物 分溶於乙酸乙酯（20毫升)與水(20毫升)之間。保留有機層， 以鹽水(2x10宅升）洗務，之後以硫酸納乾燥。以旋轉蒸發 移除溶劑，試樣以MDAP純化。結合相關溶離份，溶劑二 方疋轉洛發移除’產生標題化合物(23毫克，9%)。 LC/貪譜(ES) ·實驗值325 (ES+)，滞留時間4.01分鐘。 C17H19F3N2O 所需值 324。 !H-NMR (400MHz, CDC13): 1.05 (3H, t, J=8Hz), 1.83 (6H, m), 2.65 (4H, m)，3.95 (2H, t, J=7Hz), 6·96 (2H, m), 7.36 (2H, m)。 217 25 200812975 實例87: l_【4-(l_甲基-1H-咪唑+基）苯基】_3_(三氟甲 基)_4,5,6,7_四氫-111-吲唑
碘化銅⑴（10莫耳❶/()，5毫克，0·02毫莫耳）、3气三氟 曱基)-4,5,6,7-四氫吲α坐(50毫克，0.26毫莫耳）、破酸鉀 (73毫克’ 〇·52毫莫耳)於dmSO (2毫升）中之混合物擾拌J 刀姜里’之後連績添加4-(4-漠苯基)-1-曱基-1H-口米哇(62毫 克，0.26毫莫耳)(W〇91/〇9855)及N，N-二曱基甘胺酸(2〇莫 耳％ ’ 5.4毫克）。反應試管迅速密封，内容物於i8〇〇c在微 波反應器中加熱40分鐘。反應混合物分溶於乙酸乙酯與水 之間，以硫酸鈉乾燥，藉旋轉蒸發移除溶劑，試樣以MDAp 純化。藉旋轉蒸發移除溶劑，產生標題化合物之固體（15亳 克，16%) 〇 LC/質譜(ES):實驗值347 (ES+)，滯留時間2.23分鐘。 Ci8H17F3N4 所需值 346。 ^-NMR (400MHz? CDC13)： 1.82 (4H? m)5 2 JO (4H9 m)5 3.75 (3H5 s)，7·23 (1H，m)，7·48 (3H，d，J二8·8Ηζ)，7·83 (2H，d，J二8.4Hz)· 實例88 : N-({4_[3_(三氟甲基)_4,5,6,7-四氳-ijj-吲唑小基】 苯基}甲基)-2-丙磺醯胺
218 200812975 ({4-[3-(三氟曱基)_4,5,6,7-四氫-1札吲唑_1_其1贫^浪 基)胺⑽毫克.9毫莫耳）、三乙胺㈣二基^ 笔莫耳)於DCM (10毫升）中之混合物於氬下在冰浴中擾 拌。於攪拌下逐滴添加在DCM (1毫升）中之異丙基磺醯^ 5 (共148耄克，1毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌16小時。 之後反應混合物以水(20毫升）洗滌，分離有機層，以硫酸 鈉乾燥。藉旋轉蒸發移除溶劑，試樣以MDAP純化，產生 標題化合物之蒼白色固體(51毫克，37%)。 LC/質譜(ES):實驗值4〇2 (ES+)，滯留時間3.4〇分鐘。 10 C18H22F3N302S 所需值 401。 'H-NMR (400MHz, CDC13): 1.4 (6H5 d5 J-6.8Hz)5 1.8 (4H9 m)5 2.68 (4H，m)，3.12 (1H，m)，4·36 (3H，m)，7·47 (4H，m)。 實例89 : N-({4-【3-(三氟甲基)·4,5,6,7-四氳唾小基】 15 苯基}甲基)環丙磺醯胺
標題化合物係使用類似實例88所述方法自 ({4-[3-(三氟曱基）·4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑小基]苯基}曱基） 胺及環丙磺醯氯製備。 LC/質譜(ES):實驗值400 (ES+)，滯留時間3.35分鐘。 25 C18H20F3N3O2S 所需值 399。 b-NMR (400MHz，CDC13): 0·9 (2Η，m)，U7 (2Η，m)，1·80 (4Η， 219 200812975 m)，2.37 (1H，m)，2·70 (4H，m)，4·40 (2H，d，J二6Hz)，4·62 (1H，m)， 7·43—7·54 (4H，m)。 實例90 : N_({4-【3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氬-1H-吲唑-1-基] 5 苯基}甲基)環戊磺醯胺
標題化合物係使用類似實例88所述方法自（{4-[3-(三 氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基]苯基}曱基)胺及環戊磺 醯氯製備。 15 LC/質譜(ES):實驗值428 (ES+)，滯留時間3.4分鐘。 C20H24F3N3O2S 所需值 427。 iH-NMR (400MHz，CDC13): 1·62 (2H，m)，1·80 (6H，m)，2.0 (4H， m)，2.68(4H，m)，3.40(m，m)，4.38(2H，m)，4.46(lH，m)，7.42-7·52 (4H，m) 〇 20 實例91 : l-[4-(l-吡咯啶基磺醯基）苯基】-3·(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑
F,C 220 200812975 標題化合物係使用類似實例87所述方法自l-[(4-峨笨 基)石頁基]咕咯。定及3-(二氣曱基)-4,5,6,7-四氯-lH-p引唾势 備。 LC/質譜(ES):實驗值400 (ES+)，滯留時間3.59分鐘。 5 C18H20F3N3O2S 所需值 399。 W-NMR (400MHz，CDC13): 1·77 (4H，m)，1·84 (4H，m)，2.67 (2H， m)，2·76 (2Η，m)，3·27 (4Η，m)，7·69 (2Η，m)，7·94 (2Η，m)。 實例92至96: ίο
15 一般方法：碘化銅(I) (20莫耳％，20毫克）、3_(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-,嗤（100毫克，0·53毫莫耳）、碳酸鉀 (146毫克，1·〇5毫莫耳)於DMSO (2毫升）中之混合物擾拌 ' 1分鐘，之後連續添加4_碘苯磺醯胺衍生物(〇·53毫莫耳) 20 及Ν，Ν-—曱基甘胺酸(20莫耳％，1〇毫克）。反應試管迅速 洽封，内谷物於180 C在微波反應器中加熱分鐘。反應 混合物分溶於乙酸乙醋與水之間，以硫酸鈉乾燥，藉旋轉 蒸發移除溶劑，試樣以MDAP純化。藉旋轉蒸發移除溶劑， 產生所述產物。 221 200812975 實例 NR1R2 名稱 LC/質譜(ES) 92 ΝΗ， N-(2-甲基丙基)-4-[3-(三氟 甲基)-4,5,6,7-四氫-111-吲 唑-1-基]苯磺醯胺 實驗值402 (ES+)，滯 留時間3.67分鐘。 C18H22F3N3O2S 所需值401. 93 0 N 1-[4-(4-嗎福啉基磺醯基） 苯基]各(三氣甲基)4,5,6,7 -四氫-1H-, 口坐 實驗值416(ES+)，滯 留時間3.35分鐘。 C18H20F3N3O3S 所需值415. 94 NH, v N-[2-(甲氧基)乙基]-4-[3- r 一 yt?： rt3 4+ \ Λ Γ ^ rn _ A=- v二弗LT丞尸+，〕,0，/_四虱 -1H-吲唑小基]苯磺醯胺 實驗值404 (ES+)，滯 苗w亏间UU为1垔。 C17H20F3N3O3 s 所需值403. 95 NH 八^ N-[2-(l-吡咯啶基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)4,5,6,7·四氳 -1沁吲唑-1-基]苯磺醯胺 實驗值443 (ES+)，滯 留時間2.29分鐘。 C20H25F3N4O2S 所需值442. 96 NH o Ν-(四氫-2-吱喃基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫 -1沁吲唑小基]苯磺醯胺 實驗值430 (ES+)，滯 留時間3.39分鐘。 C19H22F3N3O3S 所需值429. 實例97 : 1-[4_(1H-咪唑-1-基曱基）苯基】·3·(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氮_111-弓丨吐
f3c ίο 氫化鈉（於礦油中60%，14.0毫克；0.35毫莫耳）一次 添加於咪唑（11.5毫克；0.17毫莫耳)於無水DMF (1毫升) 222 200812975 中之室溫攪拌溶液中。於此溫度攪拌1小時後，一次添加 1-[4-(氯甲基）苯基]-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-口引唾 (61.2毫克；0·19毫莫耳)於無水DMF (0.4毫升）中之溶液， 形成之混合物於室溫攪拌另外16小時。反應以鹽酸水溶液 (0·2Μ; 〇·2毫升）中止反應，以SCX管柱層析純化，產生標 題化合物之黃色油（51.8毫克；89%)。 LC/質譜(ES):實驗值347 (ES+)，滯留時間2·18分鐘。 C18H17F3N4 所需值 346。 C18H17F3N4 所需值 346。 1H-NMR (400MHz，CDC13): 1·77_1·95 (4H，m)，2.60_2·74 (4H，m)， 5·18 (2Η，s)，6·90-6·93 (1Η，m)，7·12 (1Η，app s)，7·22_7 29 (2Η，m)， 7·47-7·52 (2H，m)，7·56 (1H，app s)· 實例98至99 所述實例係依類似實例97所述方式，自i-[4_(氯甲基) 苯基](二鼠甲基)-4,5,6,7-四氫。坐及適當之嗤雜環 製備。
20 f,c 實例 Het —~~~-_ 名稱 LC/質譜(ES) 98 # H4-(1H-1，2,4-三唑-1-基 實驗值348 (ES+)， 甲基）苯基]-3-(三氟曱 滞留時間3.05分 _^一一一 -^——--' "-*，—__ 基)-4,5,6,7-四氮-lH-口引 σ坐 鐘。c17h16f3n5 所需值347. 223 200812975 5 實例100至1〇厂 Μ Η
99 1-[4-(111-吡唑-1-基甲基） 實驗值347 (ES+)， t \ 苯基]各(三氟甲基)-4,5,6, 滞留時間3.36分 7-四氫-1H-,哇 鐘。 所需值346. 10 15 氣化斜（於礦油t 60%，η·0毫克；〇·28毫莫耳）一次添 加於1，2,3、三嗤（11.3耄克；〇·16毫莫耳)於無水DMF 〇毫 升）中之室溫攪拌溶液中。於此溫度攪拌1小時後，一次添 加^[4-(氣甲基）苯基]-3-(三氟曱基)_4,5,6,7-四氫-1H-弓卜坐 (61·2毫克；〇·19毫莫耳)於無水DMF(〇.4毫升）中之溶液， 形成之混合物於室溫攪拌另外16小時。反應以鹽酸水溶液 (〇·2Μ’〇·2耄升）中止反應，經scx管柱過濾。濾液以MDAp 純化，產生實例101 (11 ·7毫克，21%)。SCX管柱以氨甲醇 ’谷液冲洗為捕集釋出SCX管柱層析之一部分，產生實例 ΐ〇〇(9·ι 毫克；16%)。 實例 ........ 名稱 100 1-[4-(111-1，2,3-三〇坐-1- 基甲基)苯基]小(三氟 甲基>4,5,6,7-四氫 -1H-口引唆 LC/質譜(ES) lH-NMR(400MHz, CDC13) 實驗值348 (ES+)，滯 留時間3.15分鐘。 Ci7Hi6F3N5 所需值347. 1.75-1.89(4¾ m)? 2·62-2·74 (4H，m)， 5,63(2H，s)，7.49- 7·54 (2Η，ιη)，7·51 (lH，d)， (obscured), 7.75 (1H, d，J=lHz)。 224 200812975 2·61-2·73 (4H，m)， 5.66 (2H? s)?7.37- 7.42 (2H，m)，7.44 -7.49 (2H，m)，7·65 (2H，s); 基甲基)苯基]_3_(三氟留時間3 38分鐘 甲基）-4,5,6,7-四氫 CnHi6F3N5 -1H4坐 所需值347. 實例1〇2 : 1-{Φ·【(4-甲基比唑小基）曱基]苯基卜L(三氟
氫化鈉(於礦油中60%，ι〇·〇毫克；0.25毫莫耳）一次 1〇 添加於‘甲基—1Η_吡唑（15·0毫克；0·18毫莫耳)於無水！)]^!^ (1毫升）中之至溫擾拌溶液中。於此溫度擾拌分鐘後， 添加1-[4-(氣甲基）苯基]_3_(三氟曱基)_4,5,6,7_四氫-ιη_吲 唑(52.0毫克；0· 16毫莫耳)於無水DMF (1毫升）中之溶液， 形成之混合物於室溫攪拌另外23小時。反應以鹽酸水溶液 15 (2Μ ; 1宅升）中止反應，於真空中濃縮，藉MDAP純化， 產生標題化合物(35.6毫克；60%)。 LC/質譜(ES):實驗值361 (ES+)，滯留時間3.42分鐘。 C19H49F3N4 所需值 360。 ^-NMR (400MHz5 CDCI3)： 1.76-L89 (4H? m)5 2.08 (3H, s)5 20 2·61-2·74 (4H，m)，5·29 (2H，s)，7·16 (1H，s)，7·23-7·31 (2H，m)， 7·36 (1H，s)，7·42-7·48 (2H，m)。 225 200812975 實例103至111 所述化合物係依類似實例102所述方式，自(氯甲 基）苯基]各(三氟甲基”，^义凹氫姻巧丨唑及適當之^雜 環製備。 胃
Het
F>G 實例 Het -----^ 名稱 103 乂§/N ---—. l-{4-[(3,5-二曱基-1H-吡唑 -1-基)甲基]苯基}_3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-叫卜坐 104 cf3 ----— 3-(三氟甲基)小(4-{[3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基]甲基} 本基〇-4,5,6,7_四鼠-1H-口引口坐 105 >ίκΚΝ # Ν u/ /〜 F3C 3-(三氟甲基)小(4-{[5-(三氟 甲基)-1Η-吡唑小基]甲基} 苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 106 1 1 \> W3 1-(Μ[5-甲基-3-(三氟甲 基HH-吡唑-1-基]甲基}苯 基)各(三氟曱基)-4,5,6,7-四 氣-1H-0引唾 實驗值415(ES+)， 滞留時間3.75分 LC/質譜(ES) 實驗值375 (ES+)， 滞留時間3.53分 4里。C20H21F3N4 所需值374. 留時間3.84分 ^ ° c19h16f6n4 ▼、此 十)， ;帶留時間3.85分 总__ 226 200812975 107 CFq V Λ \ 1-(4-{[3-甲基-5-(三氟甲 基)-1Η-0比唑-1-基]甲基}苯 基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四 氫-1H-,嗤 實驗值429 (ES+)， 滯留時間3.94分 鐘。c2Gh18f6n4 所需值428. 108 WN 1 - {4-[(2-甲基· 1H-咪唑-1 -基) 甲基]苯基}-3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 實驗值361 (ES+)， 滯留時間1.98分 鐘。 所需值360. 109 ^N^KJ i N w Η4-{[2-(1-甲基乙基)-1Η-咪 嗤-1-基j甲基}苯基)-3-(三氟 甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 實驗值389 (ES+)， 滯留時間2.28分 鐘。C21H23F3N4 所需值388. 110 I N Ph 1-{4-[(4-苯基-1H-咪唑-1-基) 甲基]苯基}-3-(三氟甲 基)-4,5,6,7-四氫-1H』弓卜坐 實驗值423 (ES+)， 滯留時間2.69分 鐘。c24h21f3n4 所需值422. 111 乂,〆N V Br 1-{4-[(4-溴-1H-吡唑-1-基）甲 基]苯基}-3-(三氟曱 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唾 實驗值 425 (79Br)， 427(81Br)(ES+)，滯 留時間3.70分鐘。 C18H1679BrF3N4 所需值424， C18H168,BrF3N4 所需值426. 實例112 : (1·曱基-1H-咪唑-2-基){4_【3·(三氟甲基)-4,5,6,7-四氳_1H-吲唑-1-基】苯基}甲酮甲酸鹽 227 5 200812975
簟耳、、j 甲 ΐ)·4’5’6,7_ 四氣 _1Η·,σ坐(200 毫克；L〇5 毫 克；2 18 二、^(297 ^克；咖毫莫耳）、K2C〇3 (302 毫 基甘胺酸“ ; αη轉顿Nn 混合物於1机力4 Q(4絲）巾之攪拌 DCM與水之間，心i \3G分鐘。反應混合物分溶於 直处有機相經一氧化矽過濾（溶離劑-甲醇），於 二二、，產生標色油(411毫克）。此藉管柱層析純化， ’臭笨基)〇-(三氟甲基;)_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑及 15 20 :本基)-3-(二氟甲基;)·4,5,6,7_四氫-1H_吲唑之混合物 (^05毛克）。於惰性氬氛圍下，將95毫克此混合物溶解於 無水THF(2毫升）巾，冷輕⑽，以2分鐘逐滴添加正 丁^鐘(於己燒中2.5M，330微升；〇·82毫莫耳）。攪拌1 ^時後」_次添加Ν，^二甲基_Ν_(甲氧基)_ιη_咪唑甲醯 ，(93^耄克；〇·55毫莫耳)於冷(_78t)混合物中，反應於此 溫度攪拌另外40分鐘。反應溫至〇°c，於此溫度攪拌5小 時20分鐘。一次額外Ν，1-二甲基-N-(甲氧基)-1Η-咪唑-2-甲醯胺(58毫克；〇·34毫莫耳），反應於〇°c攪拌另1小時。 反應以鹽酸水溶液（1M，2毫升）中止，藉SCX管柱層析純 化，產生白色固體(32毫克）。此藉MDAP進一步純化，產 生標題化合物之白色固體（1.14毫克；0·29%[2步驟])。 LC/質譜(ES):實驗值375 (ES+)，滯留時間3.44分鐘。 228 25 200812975 C19H17F3N4〇 所需值 374。 H-NMR (400MHz, CD3〇D): 1·8(Μ·92 (4H，m)，2·68 (2H，br app s)，2·85 (2H，br aPP s)，7.20 (1H，d，J=lHz)，7·45 (1H，aPP s)， 7.70-7.75 (2H，m)，8.28-8.35 (2H，m)。 5 實例113 : N-甲基_N-{4-【3-(三氟甲基)_4,5,6,7·四氫-1H_,唑 -1-基】苯基}·1-ΤΙ比洛咬甲醯胺
於惰性氛圍（Ar)下，一次將NaH (於礦油中60〇/〇，3 8 毫克；95微莫耳)添加於义{4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氣 -1H-吲唑-1-基]苯基}小吼咯啶曱醯胺（17·7毫克；44微莫耳) 15 於無水DMF (1.5毫升）中之攪拌溶液中。於室溫擾摔j小 時後，一次添加Mel (20微升；〇·32毫莫耳），反應於此溫 度擾拌2小時10分鐘。反應以氨之甲醇溶液（1Μ，丨毫升） 中止’於真空中濃縮且藉管柱層析純化，產生所需物質之 黃色油（15.4毫克；84%)。 20 LC/質譜(ES):實驗值393 (ES+)，滞留時間3.46分鐘。 C20H23F3N4O 所需值 3920ΊΊ iH-NMR (400MHz，CDC13): 1·67-1·77 (4H，m)，1·77-1 ·88 (4H，m)， 2·62-2·76 (4H，m)，3.04-3.18 (4H，m)，3·26 (3H，s)，715_7·23 (2H， m), 7·3 229 200812975 實例36需使用[3-(1Η-咪唑-1-基）丙基]丙基安-Naidu等 人，Bioorganic & Medicinal Chemistry letters (2004)，14(22)， 5573-5577 〇 實例38需使用N-曱基-2-(lH-l，2,4-三唑小基）乙胺 5 -W02004/014300 〇 實例40需使用N-曱基小(1-曱基-1H-吡咯-2-基）甲胺 -Raines 等人，Journal of Heterocyclic Chemistry 7(1)，223-5; 1970 〇 10 生物檢測 本發明化合物強化穀胺酸受體介導反應之能力可由以 下方式決定：a)使用螢光鈣指示劑染料，諸如FLU04且另 外b)測量自人類GluR2 flip未編輯HEK細胞記錄之穀胺酸 所引發電流。 15 a)鈣湧入螢光檢測 製備含有穩定表現或暫時轉染人類GluR2 flip (未編 輯)AMPA受體次單元之融合單層HEK 293細胞的384孔 板。此等細胞形成功能性同種四元AMPA受體。丟棄孔中 2〇 組織培養基，該等孔若為穩定細胞系各以標準缓衝劑（80微 升)(145 mM NaCl，5mM KC1，ImM MgCl2，2mM CaCl2, 20mM N-[2-羥基乙基]-六氫吡畊-N-[2-乙磺酸](HEPES)，5.5 mM葡萄糖，pH 7·3)或若為暫時轉染之細胞則以無Na緩衝 劑（145 mM N-曱基-葡萄胺取代NaCl)洗滌三次。該等板隨 230 200812975 之於室溫在黑暗中以2 a M FLU04-AM染料（20微 升)(Molecular Probes，Netherlands)培育 60 分鐘，使細胞攝 取FLUO-4AM ’隨之藉热法脫離細胞之胞内酯酶轉化成 FLUO-4。培育之後，每一孔各以緩衝劑（8〇微升)洗滌三次 5 (洗滌後，每一孔保留30微升緩衝劑）。 本發明化合物（或參考化合物，諸如環噻啡)溶解於二甲 基亞观(DMSO)中’儲液漢度為1〇 mM。此等溶液於384化 合物板中使用 Biomek FX (Beckman Coulter)以 DMSO 進一 步稀釋。每一稀釋物（1微升)各移至另一化合物板，添加緩 〇 衝劑(50微升）。藉著溶解穀胺酸鈉於水中以產生1〇〇mM濃 度，‘備促效劑刺激物（穀胺酸)板。此溶液以緩衝劑稀釋產 生 500 v Μ /辰度’使用 Multidrop (Thermolabsystems)分配至 另一 384孔板(5〇微升/孔）。 細胞板隨後移入以螢光成像板為主之讀取機[諸如 5 FLIPR384 (Molecular Devices)]中。以 1〇 至 240 秒週期取得 基線螢光頃數，之後添加1〇微升來自各個含有本發明化合 物而補充標準緩衝劑溶液(濃度範圍l〇〇#M至i〇pM)之板 (產生最終濃度範圍3〇//M至3 pM)。以5分鐘週期讀取螢 =°添加500βΜ穀胺酸溶液（10微升)(產生100//M最終 〇 〉辰度）。營光隨後以4分鐘週期讀取。本發明化合物及參考 化合物之活性係在最終添加後藉測量波峰螢光而決定。該 活性亦相對於環噻畊最大反應（即大於30//Μ)所引發之螢 光增加而表示。 相信前述檢測因為化合物溶解度之限制而具有3.5至 231 200812975 範=内之pEC50有效偵測極限。該pEC50結果通常視為 ，=度±0.3。是故’該檢測中介於此範圍内之化合物 霍貝可具有合理《受體親和性，自同樣亦可能具有較低親 和性’包相當低之親和性。針對每一化合物取得多於一個 5 讀數。 所有實例化合物皆使用前述檢測篩檢，取得可量測 pEQo之平均值。所有化合物產生等於或大於Μ之网％ 平均值’證實活性平均為環噻畊（最大反應）之至少20%。 10 箱制雷净搜个怜、:叫 本發明化合物強化AMPA_亞型穀胺酸受體介導之反應 的忐力係藉測量由大鼠培養海馬迴神經元所記錄之AMPA-引發電流而決定。 . 此檢測包括使用大鼠培養海馬迴神經元之AMPA受體 15 正調節劑的電生理定性。胞外記錄溶液含有·· 145 mM NaCl，
2·5 mMMgCl2, 1·5 mMCaCl2, 10mMN-|>羥基乙基]-六氫 吡畊-N_[2-乙磺酸](HEPES)，10 mM D-葡萄糖，以NaOH 使 pH 7·3。胞内溶液含有：80 mM CsCl，80 mM CsF，10 mM N-[2_羥基乙基]-六氫吡畊-N-O乙磺酸](HEPES)，10 mM乙 20 二醇-雙（g-胺基乙醚;ΚΝ，Ν，Ν’，Ν-四乙酸（EGTA)，14 mM
MgATP，14 mM DiTris磷酸肌酸，50單位/毫升肌酸填酸激 酶，以CsOH使pH 7·3。記錄電極係自玻璃毛細管(Clark Electromedical GC120-F10)製備’使用 Zeitz Instruments DMS Universal Puller程式09拉成兩等長段，產生在胞外溶 232 200812975 液中測量時電阻約3至6 MOhm之電極。電極回填内部記 錄溶液。施加正壓於電極，以在電極與細胞膜接觸時防止 内部與外部溶液混合，幫助形成高電阻封接。將帶有大鼠 培養海馬迴神經元之覆玻片片段置入位在倒式顯微鏡之平 台上的記錄槽中。使用該槽台上之試管施加胞外溶液於該 浴。迅速之溶液交換係使用快速步進灌流系統（Bi〇1〇gic RSC160)。沿長度接合之兩流出試管係位於所選擇細胞旁， 使付僅有式管之出物可直接通過細胞表面上。馬達驅 動之步進器可將試管重新定位，使得第二流出試管之流出 物流過細胞上，而於10至20毫秒内在細胞膜表面上發生 溶液交換。經由定位在連接於真空管之槽邊緣的試鈉移除 過多之浴液。 將預期之細胞放置於顯微鏡視野中心。記錄電極直 接放置於細胞膜表面上方。使用機械手臂控制（Luigs and Neumann, SM-6)，降低電極，偵測在輸送5毫伏去極化脈 衝期間的電極電阻變化，直到達到高電阻封接（吉伽封接）。 藉由吸去恰位於記錄電極尖端下方之小片細胞膜，達成全 細胞組構。細胞膜電位經由電極(Ax〇patch 200B Integrating 膜片箝夾放大器，pClamp軟體，Axon Instruments)保持於 -70毫伏（電壓箝制）。試驗溶液使用以下方法以快速施加系 統施加，記錄向内電流之變化，且儲存以進行離線分析。 1)控制電流-自胞外溶液交換成胞外溶液+30//M AMPA (2秒施加時間，30秒施加間隔），重複至測量值穩定。 試驗電流-自胞外溶液+10//M本發明化合物交換成胞 233 2) 200812975 外溶液+10 nM本發明化合物+3〇# M八 時間，30秒施加間隔），重複至測量值穋〜（2秒施加 所有實驗皆於環境溫度(2〇至22t：)進行^疋。 本發明化合物之活性係藉由測量存在^ 5 之30心施伙反應的曲線下之面積(在2秒:施力時 且表示為單獨30//M AMPA(不存有本發明化合物之3 〇 " M ΑΜΡΑ)反應的強化之％而決定。 在10 ηΜ之平均反應的範圍較3 〇 # μ ΑΜΡΑ反應增加 14 至 79%，在 10//Μ 則為 42 至 679%。 234

Claims (1)

  1. 200812975 十、申請專利範圍： 1. 一種式(A)之化合物或其鹽或溶劑合物： 风
    Uun cf3 (A) 10 其中： • q係為0或1 ; • η係為Ο、1或2 ; • X係為CR6R7,其中R6及R7各獨立地選自由氫、甲 基及氟所組成之群，但R6及R7非兩者同時為甲基； 15 或當η為1時，R6及R7與其所連接之碳原子一起形 成3貝碳J哀性ί哀， • Υ 係選自由 C0、NR8CO、so、so2 及 nr8so2 所組 成之群； • R8係選自由氫、c2_4烯基及C!_4烷基所組成之群； 2〇 · m係為0或1 ;且 • a)當η為0且m=l時，R1係選自由以下組成之群： (i) CV4烷基，（ii)視情況經甲基所取代之C-鍵合5 員芳族雜環性基團，（iii)NHR2及(iv)NR2’R3，其中 • R2係選自由Cu直鏈烷基、C4_6分支鏈烷基及 235 200812975 基團_(CH2)pZ所組成之群，其中p係為1，2 或3 ; • Z係為羥基、曱氧基、NHMe、苯基或5員或6 員非芳族雜環性基團，該苯基或雜環性基團係 5 視情況經一、二或三個獨立選自由函基、Cw 烷基及鹵基CV4烷基所組成之群的基團所取 代；其中當Y為CO時，R2非(CH2)2吡咯啶基； • R2’係選自由曱基及乙基所組成之群； • R3係選自由Cw烷基及基團_(CH2)PZ’所組成之 ίο 群，其中p為1，2或3; • Z’係為羥基、甲氧基、NHMe、苯基或5員或6 員非芳族或芳族雜環性基團，該苯基或雜環性 基團係視情況經一、二或三個獨立選自由鹵 基、CK4烷基及鹵基Ci_4烷基所組成之群的基 15 團所取代；或 • R2’及R3與其所連接之氮原子一起形成： (i) 4或5員非芳族雜環性基團，該環係視 情況經一、二或三個獨立選自由鹵基、 羥基、NR13R14(其中R13及R14係獨立選 20 自由氫及CN4烧基所組成之群）、鹵基 CV4烷基及酮基所組成之群的基團所取 代；或 (ii) 6員非芳族雜環性基團，該環係視情況 經一、二或三個獨立選自由函基、羥基、 236 200812975 NR13R14(其中R13及R14係獨立選自由氫 及Ci_4烧基所組成之群）、C2-4烧基、函 基Cw烷基及酮基所組成之群的基團所 取代； 5 · b)當η及m兩者同時為0時，R1係選自由以下組成 之群： • Cw烷氧基； •單環飽和或部分不飽和5或6員雜環性基團， 其係經碳原子連接且視情況經一、二或三個獨 ίο 立選自由Cw烷基、C(0)CK4烷基、鹵基CK4 烷基、i基及酮基所組成之群的基團所取代； • N-鍵合之吡咯啶基，視情況經一、二或三個獨 立選自由Cw烷基、CCCOCw烷基 '鹵基Cm 烷基、鹵基及酮基所組成之群的基團所取代； 15 •哼唑基或咪唑基，兩者皆視情況經Cw烷基所 取代； • c)當η為1或2且m為1時，R1係選自由Cw烷基、 苄基、環丙基、噻吩基及NR9R1Q所組成之群，其中： • R9係選自由氫及C!_4烷基所組成之群，且R1G 20 係選自由Cw直鏈烷基、C3_6環烷基及-(CH2)pZ 所組成之群，其中p係為1，2或3 ; • Z係為苯基或5員或6員雜環性基團，該苯基 或雜環性基團係視情況經一、二或三個獨立選 自由鹵基及烷基所組成之群的基團所取 237 200812975 代；或 • R及RlG與其所連接之氮原子一起形成5員# 族或非芳族雜環性基團或6員非芳族雜環 團’任-該等環係視情況經―、二或三個^ 選自由Cm烷基、鹵基、苯基及(若為非芳族環 酮基所組成之群的基團所取代；且 I • d)當η為1或2且m為〇時，Ri係選自由以下組成 之群：氰基、羥基、NH2、視情況經_、二或二 獨立選自由Cw烷基及CM環烷基所組成之群 團所取代之C-鍵合5員芳族雜環性基 NRUR12，其中： •R係為氫且Rl2係選自由sc^Cm烷基、s〇2C36 環烷基、C(〇)Cl·4烷基及c(0)Cw烯基所組成 之群；或R"係選自由Ci 4院基及Gw稀基所 組成之群，且R12係選自由so2Cl_4烷基、 so2c3-6環烷基、c(〇)Ci 4烷基、c(〇)苯基及 C(0)C2_4烯基所組成之群或 11 19 •R及R與其所連接之氮原子一起形成選自由 以下組成之群的基團： •ω5員芳族雜環性基團，其係視情況經一 或一個獨立選自由q·4烧基、論基、鹵基 Cl_4烷基、羥基、Cw環烷基及烷氧 基所組成之群的基團所取代；及 • (ii)經苯基取代之咪唑基； 238 200812975 • (ϋ〇 5 員非芳族雜環性基團， :或二個獨立選自由酮基、羥J 氧基所組成之群的基團所取代； (lv) 6員非芳族雜環性基團，其 國’其係經一、 、羥基及Cw烷 艮代；及 3 ’其係視情況 10 2. 15 、工一或二個獨立選自由酮基、經基及 Cl-4烷氧基所組成之群的基團所取代； 八限制條件為該化合物不為4_甲基_Ν_[4·[4,5,6,7-四氫 各(二氣甲基>1Η-吲唑小基]苯基]-1，2,3-噻二唑-5-甲 酉&胺及其鹽’或其中同時n=〇，m二1，q=〇，y=c〇且 R係選自由以下組成之群的化合物 :NMe2、比洛σ定 基、NMeCH2Ph、嗎福啉基、六氫吡啶基、NHEt、NEt2、 NHMe、NHCH2-四氫呋喃-2-基、NH(CH2)2Ph、 NH(CH2)Ph、NHtBu 及 NH(CH2)3OMe。 一種式(Ie)之化合物或其鹽或溶劑合物： 20
    其中z • q係為〇或1 ; • η係為0、1或2 ; 239 200812975 x係為cw，其中R6及R7各獨立地選自由氳、甲 基^氟所組成之群，但R6&R7非兩者同時為曱基； 或當！^為i時，R6及R7與其所連接之碳原子一起形 成3員碳環性環； • Y 係選自由 CO、NR8C〇、S〇、8〇2及 NR8s〇2 所組 成之群； R係适自由氫、CM稀基及Cl 4烧基所組成之群； • m係為〇或1 ;且 • a)當η為〇且時，係選自由以下組成之群： ⑴C!·4烧基，⑴)視情況經甲基所取代之味峻基，（出) NHR2 及(iv) NR2’R3，其中 • R2係選自由Cw直鏈烷基、c4_6分支鏈烷基及 基團-(CH2)PZ戶斤組成之君_，其中p係為1，2或 3 ； • Z係為羥基、曱氧基、NHMe、苯基或5員或6 員非芳族雜環性基團，該苯基或雜環性基團係 視情況經一、二或三個獨立選自由齒基、Γ ^ ^1-4 烧基及鹵基Cm烷基所組成之群的基團所取 代；其中當Y為C0時，R2非(CH2)2吡咯咬基； • R2’係選自由曱基及乙基所組成之群； • R係選自由C!_6烧基及基團_(CH2)pZ’所組成之 群，其中P為1，2或3 ; • Z’係為羥基、曱氧基、NHMe、苯基或5員气6 員非芳族或芳族雜環性基團，該苯基或雜環性 240 200812975 基團係視情況經一、二或三個獨立選自由鹵 基、Ci _4烧基及鹵基Ci _4烧基所組成之群的基團 所取代；或 • R2’及R3與其所連接之氮原子一起形成： 5 ⑴4或5員非芳族雜環性基團，該環係視情 況經一、二或三個獨立選自由鹵基、羥 基、NR13R14(其中R13及R14係獨立選自 由氮及C1 _4烧基所組成之群）、鹵基C1 _4 烷基及酮基所組成之群的基團所取代；或 10 (ii) 6員非芳族雜環性基團，該環係視情況經 一、二或三個獨立選自由鹵基、經基、 NR13R14(其中R13及R14係獨立選自由氫 及Ci_4烧基所組成之群）、C2-4烧基、鹵 基C1 _4烧基及嗣基所組成之群的基團所 15 取代； • b)當η及m兩者同時為0時，R1係選自由以下組成 之群： • C^6烷氧基； •單環飽和或部分不飽和5或6員雜環性基團，其 20 係經碳原子連接且視情況經一、二或三個獨立 選自由烷基、¢:(0)(^4烷基、鹵基C!_4烷基、 鹵基及酮基所組成之群的基團所取代； • N-鍵合之吡咯啶基，視情況經一、二或三個獨 立選自由Cm烷基、CCCOCm烷基、鹵基cv4 241 •、=基自基及酮基所組成之群的基團所取代； γ唾基或_絲，兩者驗 取代； 1或2且出為1時，Rl係選自由烷基、 广、，丙，、噻吩基及NR9R10所組成之群，其中·· R，選自由氫及Cm烷基所組成之群，且Rl0 系選自由C!_6直鏈烷基、c3 6環烷基 •所組成之群，其中p係為卜2或3; ( 2)pZ Z係為苯基或5員或6員雜環性基團，該苯基 性基團係視情況經―、二或三個獨立選自 、甴基及垸基所組成之群的基團所取代； 或 ^及R與其所連接之氮原子一起形成5員芳 知或非芳㈣靖性基團或6貢非芳族雜環性美 ，’任-該等環係視情況經―、二或三個獨立 廷自由Cl·4烧基、鹵基、苯基及(若為非芳族環） 酮基所組成之群的基團所取代；且 d)當η為1或2且瓜為〇時，Rl係選自由以下 $自^基、經基、NH2、視情況經―、二或三個獨 立迷自由Cm絲及C3 6環烧基所組成之群的基 所取代之c-鍵合5員芳族雜環性基團及取2並 中： 〃 • R11係為氫且R12係選自由s〇2Ci 4燒基、s〇C 環烧基、C(〇)Cl·4垸基及C(〇)C24基所級= 242 200812975 之群Ί，自由Cl·4烷基及C2_4烯基所組成 係選自由s〇2Ci-4烷基、so2c3_6 r)Cl·4烧基、c(0)苯基及c(o〜 席基所組成之群或 5 、及R Μ其所連接之氮原子一起形成選自由 以下組成之群的基團： 10 (1) 5員芳族雜環性基團，其係視情況經一 立選自由絲、鹵基、齒基 Cw烧基、經基、Cw環烷基及ci 4烷氧基 所組成之群的基團所取代；及 • (ii)經笨基取代之咪唑基； 15 • (m) 5員非芳族雜環性基團，其係經一、二 或二個獨立選自由酮基、羥基及Cw烷氧 基所組成之群的基團所取代；及 • (lv) 6員非芳族雜環性基團，其係視情況經 一、一或二個獨立選自由酮基、羥基及Cm 烷氧基所組成之群的基團所取代， 其限制條件為该化合物不為其中同時“，m=1，㈣， 20 y co且r係選自由以下組成之群的化合物：nMq、 吼嘻σ疋基、：NMeCH2Ph、嗎福口林基、六氫吼咬基、丽扮、 NEk、：KHMe、NHCH2,氫呋味·2·基、丽(CH2)2ph、 isiH(CH2)Ph、NHtBu 及 NH(CH2)3〇Me。 一種式(If)之化合物或其鹽或溶劑合物： 243 3· 200812975
    其中z • q係為0或1 ; • η係為Ο、1或2 ; 10 · X係為CR6R7,其中R6及R7各獨立地選自由氫、甲 基及氟所組成之群，但R6及R7非兩者同時為甲基； 或當η為1時，R6及R7與其所連接之碳原子一起形 成3員碳環性環； • Υ 係選自由 CO、NR8CO、SO、so2 及 NR8S02 所組 15 成之群； • R8係選自由氫、c2_4烯基及CK4烷基所組成之群； \ 、 • m係為0或1 ;且 • (a)(i)當η為0且m=l，Y係CO時，R1係選自由以 下組成之群：（i) Q_4烷基，（ii)視情況經曱基所取代 20 之C-鍵合5員芳族雜環性基團，（iii) NHR2及(iv) NR2’R3，其中 • R2係選自由CK6直鏈烷基、C4_6分支鏈烷基及 基團_(CH2)pZ所組成之群，其中p係為1，2或 244 200812975 • Z係為羥基、曱氧基、NHMe、苯基或5員或6 員非芳族雜環性基團，該苯基或雜環性基團係 視情況經一、二或三個獨立選自由i基、Q_4 烷基及鹵基Cw烷基所組成之群的基團所取代； 5 · R2’係選自由曱基及乙基所組成之群； • R3係選自由Cm烷基及基團_(CH2)pZ’所組成之 群，其中P為1，2或3 ; • Z’係為羥基、甲氧基、NHMe、苯基或5員或6 員非芳族或芳族雜環性基團，該苯基或雜環性 ίο 基團係視情況經一、二或三個獨立選自由鹵 基、C1 _4烧基及鹵基C1 _4烧基所組成之群的基團 所取代；或 • R2^ R3與其所連接之氮原子一起形成： (i) 4或5員非芳族雜環性基團，該環係視 15 情況經一、二或三個獨立選自由鹵基、 羥基、NR13R14(其中R13及R14係獨立選 自由氫及Ci_4烧基所組成之群）、鹵基 C1 _4烧基及嗣基所組成之群的基團所取 代；或 20 (ii) 6員非芳族雜環性基團，該環係視情況 經一、二或三個獨立選自由i基、羥基、 NR13R14(其中R13及R14係獨立選自由氫 及Cw 烷基所組成之群）、C 2-4 烷基、鹵 基C!_4烧基及酮基所組成之群的基團所 245 200812975 取代； •⑻(ii)當 η 為 0 且 m=l 且 Y 為 NR8C〇、S0、s〇2 或 NR8S〇2時，R1係選自由以下組成之群：⑴q 4烧基， (ii) NHR2 及(iv) NR2’R3，其中 • R係每自由Ci-6直鍵烧基、cv6分支鍵烧基及 基團-(CH2)PZ所組成之群，其中p係為i，2或 3 ； 10 員非芳族雜環性基團，該苯基或雜環性基團係 視情況經―、二或三個獨立選自由i基、C14 基及鹵基Cl-4烧基所組成之群的基團所取代； • %係選自由甲基及乙基所組成之群； 系選自* CK6烧基及基團-(CH2)pz，所組成之 爷’其中P為1，2或3; .係為域、曱氧基、NHMe、苯基或5 ^非芳奴或芳族雜環性基團，該苯基雜^ J團係視情況經-、二或三個獨立選:=生 20 基Cl·4絲所組成之群的基團 R及R3與其所連接之氮原子一起形成： (1) 4或5員非芳族雜環性 情况經___β 长係視 〜 一或二個獨立遙自由自 羥基、NRBr、其中R13及r14 A I ^ 即、獨立课 氣及CM烷基所組成之群）、鹵式 246 200812975 烷基及酮基所組成之群的基團所取 代；或 (ii) 6員非芳族雜環性基團，該環係視情況 經一、二或三個獨立選自由鹵基、羥基、 5 NR13R14(其中R13及R14係獨立選自由氫 及Cm烷基所組成之群）、C2_4烷基、鹵 基Cw烷基及酮基所組成之群的基團所 取代； • b)當η及m兩者同時為0時，R1係選自由以下組成 10 之群： • CV6烷氧基； •單環飽和或部分不飽和5或6員雜環性基團， 其係經碳原子連接且視情況經一、二或三個獨 立選自由CK4烷基、QCOCw烷基、鹵基Cm 15 烷基、鹵基及酮基所組成之群的基團所取代； • N-鍵合之吡咯啶基，視情況經一、二或三個獨 立選自由Cw烷基、CCCOCw烷基、鹵基Cm 烧基、鹵基及嗣基所組成之群的基團所取代， • 号嗤基或味哇基，兩者皆視情況經Ci_4院基所 20 取代； • c)當η為1或2且m為1時，R1係選自由Cw烷基、 苄基、環丙基、噻吩基及NR9R1Q所組成之群，其中： • R9係選自由氳及C!_4烷基所組成之群，且R1G 係選自由CK6直鏈烷基、C3_6環烷基及-(CH2)pZ 247 .所組成之群，其中P係為1，2或3; 苯基或5員或6員雜環性基團，钱美 性基團係視情況經―、二或三猫， 代成之群的基團所= 二，R1G與其所連接之氮原子_起形成 :或f芳族雜環性基團或6員非芳族雜環性； 該等環係視情況經-、二或三個= 忠自由CM烷基、鹵基、苯基 蜀 • a 所組成之群的基團所取代^為非讀環） tn ί i或2且m為G時，R1係選自由以下組成 立選自Γ二及經一、二一 凡土及烷基所組成之群的基團 15 代之C-鍵合5員芳族雜環性基團及Nriir12,其 T係為氳且R12係、選自由s〇2Ci•道基、s〇A 環烧基、c(q)c：m絲及c(q)C2 4埽基所組成 之君f ’或R係、選自纟Ci 4烧基及h烯基所組 20 成之群，且Rl2係選自由sc^Cm烷基、s〇2C3 6 環烷基、c(〇)c14烷基、c(〇)苯基及c(〇)C24 烯基所組成之群或 11 12 R及R與其所連接之氮原子一起形成選自由 以下組成之群的基團： • (1) 5員芳族雜環性基團，其係視情況經一 248 200812975 或一個獨立選自由cv4烷基、！§基、鹵基 Cm烧基、經基、c3_6環烷基及Cl_4烷氧基 所組成之群的基團所取代；及 • (ii)經笨基取代之味哇基； • (111)5員非芳族雜環性基團，其係經一、二 或三個獨立選自由_基、羥基及Cw烷氧 基所組成之群的基團所取代；及 • (^)6員非芳族雜環性基團，其係視情況經 一、一或二個獨立選自由酮基、羥基及ci 4 烧氧基所組成之群的基團所取代， 其限制條件為該化合物不為其中同時n=()，，㈣， YKX)且R1係選自由以下喊之群的化合物：NMe2、 吡咯啶基、NMeCE^Ph、嗎福唯基、六氫吡啶基、NHEt、 NEt2、NHMe、NHCHr 四氫 u夫喃·2_基、丽(CH2)2ph、 15 NH(CH2)Ph、NHtBu 及 NH(CH2)3〇]V[e。 4·如申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其係選自由 以下化合物組成之群： Ν，Ν-二曱基1[3-(三氟曱基）_4,5,6,7•四氫_m_吲唑小 基]苯甲醯胺 20 Ν-乙基善甲基三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑 -1-基]苯曱醯胺 Ν-丁基-Ν-甲基-4-[3-(三氟甲基)_4,5,6,7_四氫_m_吲唑 -1-基]苯甲醯胺 Ν-甲基善(2_苯基乙基)冰(三氟甲基M，5,6,7_四氫 249 200812975 -1 Η-㈤σ坐-1 -基]苯甲酿胺 Ν，Ν·二曱基冬[3-(三氟曱基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑小 基]苯磺醯胺 1-{4-[3_(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑小基]笨基}乙 5 酮 1-{4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1Η-,唾小基]苯 基} -1 -丙嗣 1-[4-(曱基石黃酸基）苯基]-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-111- 口引〇坐 10 1-{4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1Η- 口引唾_1_基]苯 基} -2-丙嗣 Ν，Ν-二甲基-2-{4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑 -1-基]苯基}乙醯胺 侧氧基-2-(1-吡咯啶基）乙基]苯基卜3-(三氟甲 15 基)_4,5,6,7-四氫 _1H-吲唑 N-乙基-N-甲基_2-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲 吐-1-基]苯基}乙醯胺 N-曱基-N-(苯基甲基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1_基]苯基}乙醯胺 20 N-丁基甲基_2-{4-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-1-基]苯基}乙醯胺 N-曱基-N_(2_苯基乙基）-2-{4-[3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四 氫-1H-吲唑-1-基]苯基}乙醯胺 吼咯啶基羰基）苯基]曱基卜3_(三氟甲 250 200812975 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    15 5
TW096109252A 2006-03-20 2007-03-19 Compounds which potentiate AMPA receptor and uses thereof in medicine TW200812975A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0605589A GB0605589D0 (en) 2006-03-20 2006-03-20 Compounds
GB0621438A GB0621438D0 (en) 2006-10-27 2006-10-27 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200812975A true TW200812975A (en) 2008-03-16

Family

ID=37912453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096109252A TW200812975A (en) 2006-03-20 2007-03-19 Compounds which potentiate AMPA receptor and uses thereof in medicine

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7566735B2 (zh)
EP (1) EP1996555A1 (zh)
JP (1) JP2009531320A (zh)
KR (1) KR20090005003A (zh)
AR (1) AR059961A1 (zh)
AU (1) AU2007228778A1 (zh)
BR (1) BRPI0710070A2 (zh)
CA (1) CA2646585A1 (zh)
EA (1) EA200802007A1 (zh)
MA (1) MA30325B1 (zh)
MX (1) MX2008012054A (zh)
NO (1) NO20084049L (zh)
PE (1) PE20071156A1 (zh)
TW (1) TW200812975A (zh)
WO (1) WO2007107539A1 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008011791A (es) 2006-03-15 2008-09-25 Wyeth Corp Azaciclilaminas-n-sustituidas como antagonistas de histamina-3.
AU2007254232A1 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Wyeth N-benzoyl-and N-benzylpyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists
PE20081152A1 (es) * 2006-10-06 2008-08-10 Wyeth Corp Azaciclilaminas n-sustituidas como antagonistas de histamina-3
GB0704939D0 (en) * 2007-03-14 2007-04-25 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2008113795A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine
GB0711088D0 (en) * 2007-06-08 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0711089D0 (en) * 2007-06-08 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Compounds
PE20090812A1 (es) 2007-07-16 2009-06-14 Wyeth Corp Derivados de aminoalquilazol como antagonistas de histamina-3
CA2718727A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
TW201012803A (en) * 2008-06-06 2010-04-01 Organon Nv Heterocyclic derivatives
WO2010140339A1 (ja) * 2009-06-01 2010-12-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
AU2012321345B2 (en) 2011-10-03 2016-03-17 The University Of Utah Research Foundation Application of 5-HT6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
CA2860099A1 (en) * 2012-02-13 2013-08-22 Johannes Aebi Imidazolylketone derivatives asd aldosterone synthase inhibitors
WO2013130501A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-06 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Bivalent ampa receptor positive allosteric modulators
AU2015256266B2 (en) 2014-05-05 2019-01-17 Emory University BH4 antagonists and methods related thereto
EP3191473A1 (en) * 2014-09-11 2017-07-19 Esanex, Inc. Indazolyl- and indolyl-benzamide derivatives
WO2016065583A1 (en) * 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazole orexin receptor antagonists
GB201702221D0 (en) 2017-02-10 2017-03-29 Univ Of Sussex Compounds
GB201803340D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Univ Of Sussex Compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001220390A (ja) 2000-02-09 2001-08-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
AU2005270377A1 (en) 2004-08-09 2006-02-16 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate glutamate receptor and uses thereof in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
NO20084049L (no) 2008-10-20
WO2007107539A1 (en) 2007-09-27
EP1996555A1 (en) 2008-12-03
US20090118280A1 (en) 2009-05-07
AR059961A1 (es) 2008-05-14
MA30325B1 (fr) 2009-04-01
US20080045532A1 (en) 2008-02-21
JP2009531320A (ja) 2009-09-03
PE20071156A1 (es) 2008-01-31
BRPI0710070A2 (pt) 2011-08-02
US7566735B2 (en) 2009-07-28
CA2646585A1 (en) 2007-09-27
KR20090005003A (ko) 2009-01-12
EA200802007A1 (ru) 2009-02-27
US7642256B2 (en) 2010-01-05
MX2008012054A (es) 2008-10-02
AU2007228778A1 (en) 2007-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200812975A (en) Compounds which potentiate AMPA receptor and uses thereof in medicine
RU2351596C2 (ru) Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии
ES2398434T3 (es) Isómeros ópticos de un metabolito de iloperidona
JP4611608B2 (ja) オレキシン受容体アンタゴニストとして使用するためのピペリジン
TWI415845B (zh) 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
JP4091648B2 (ja) ２−（１ｈ−インドリルスルファニル）−ベンジルアミン誘導体
JP5423675B2 (ja) アゾール化合物
TW201231052A (en) 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP2001516361A (ja) 新規カンナビノイド受容体作動薬
TW201004939A (en) Novel compounds
JP2002513387A (ja) 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
WO2006085685A1 (ja) ピラゾール化合物
JP7299382B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
EP1465872A1 (en) 4-sulfide/sulfoxide/sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
TW200836746A (en) Alpha2C adrenoreceptor agonists
EA016948B1 (ru) Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
TWI339205B (en) Pyrazole compounds and pharmaceutical composition
JPH03504855A (ja) 融合多環式化合物、組成物、製造方法およびｐａｆ拮抗、抗ヒスタミンおよび／または抗炎症剤としてのその使用
JP2010508328A (ja) Ａｍｐａ受容体を強化する化合物および医薬におけるその使用
FR2927625A1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
TW200940491A (en) Compounds which potentiate the AMPA receptor and uses thereof in medicine
FR2930249A1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5834482A (en) Heterocyclic chemistry
JP2010517926A (ja) グルタミン酸受容体を増強する、統合失調症の治療に有用な４−フェニル−３−（２−プロピルスルホニルアミノ）テトラヒドロフラン誘導体
HUE026652T2 (en) Indole derivatives