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TW200800294A - Pharmaceutical composition for aerosols with two or more active substances and at least one surfactant - Google Patents

Pharmaceutical composition for aerosols with two or more active substances and at least one surfactant Download PDF

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Publication number
TW200800294A
TW200800294A TW096104535A TW96104535A TW200800294A TW 200800294 A TW200800294 A TW 200800294A TW 096104535 A TW096104535 A TW 096104535A TW 96104535 A TW96104535 A TW 96104535A TW 200800294 A TW200800294 A TW 200800294A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical preparation
preparation according
acid
amino
concentration
Prior art date
Application number
TW096104535A
Other languages
English (en)
Inventor
Erhard Berkel
Hubert Hoelz
Friedrich Schmidt
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
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Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38266105&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200800294(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

200800294 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】. 本發明係關於-種新穎的含至少二或多種活性物質以及 至少一種界面活性劑之用作噴霧劑之經吸入或鼻施用的醫 藥組合物。 【先前技術】 在推進劑驅動之計量吸人器中’活性物f可調配為溶液 或懸浮液。用於計量吸入器之噴霧劑調配物絕大多數以懸 洋液形式提供，尤其在該製劑含有—種以上活性物質的情 況下。僅在有限的範圍内使用溶液調配物。在該等情況 下，調配物通常僅含有一種活性物質。 在懸浮液中，活性物質之化學穩定性通常顯著比在溶液 中高。另外，活性物質在懸浮液中可比在溶液中濃，其意 謂用懸浮液調配物可獲得更高劑量。 在懸浮液調配物中，主要缺陷為懸浮粒子隨時間（例 如，在儲存時）積聚形成更穩定或次穩定的更大的聚集體 或疏鬆片狀物，或其沉降或漂浮，或在更糟糕的情況下展 現粒子生長，從而嚴重影響產品的醫藥品質。所形成之粒 子之大小或粒子生長之速率受液相之溶液特徵影響。因 此，儲存過程中水份之滲透或（例如）因添加辅溶劑所致之 極性之有意增加可對醫藥終端產品的品質產生極壞影響， 尤其在懸浮粒子具有極性結構元件的情況下。藉由添加界 面活性劑，有可能藉由降低水份及/或粒子生長之有宝影 響且使懸浮粒子能夠保持於懸浮液中更久而達成懸浮液之 117410.doc 200800294 物理穩定。 溶液調配物當然不受諸如沉降或絮凝之分離過程中粒子 大小增加之問題的影響。然而，在此情況下，化學分解過 程為嚴重風險。另一缺點在於成分之有限之溶解度會阻礙 高劑量投藥。在過去已證明尤其合適之溶劑包括氯氟碳化 物TG 11 (三氣氟甲烷）、TG 12(二氯二氟甲烷）及TG 114(二 氯四氟乙烧）。藉由添加輔溶劑，有可能增加成分之溶解 度。同時，在溶液調配物中，通常須採用其他措施來使溶 解之組份在化學上穩定。 远今使用之推進劑氣體通常為CFC，諸如上述TG 11。 然而，因CFC與臭氧層之破壞相關聯，所以其製造及使用 正逐步取消。希望藉由使用較不損壞臭氧層且亦具有完全 不同的溶解特徵的特定氟化烴（HFA)替代CFC。毒物學概 況及諸如蒸汽壓之物理化學特性（例如）確定何者hfa適合 用於計量喷霧劑。當前，最有前途的實例為TG 13乜 (1，1，2,2-四氣乙烧）及TG 227 氟丙烷）。 就經吸入治療而言，含二或多種活性物質組份之喷霧劑 調配物可為所要的。活性物質以必需之濃度均勻調配為溶 液或均勻調配為懸浮液，該溶液或該懸浮液通常牵涉到關 於個別活性物質之可達成之濃度之化學穩定性的問題。當 活性物質中之一種不能懸浮或在該類懸浮液調配物中不穩 定時或當料物質中之—種在化學上不穩定或將不溶解二 溶液調配物中時，尤其當將舰用作推進_，出現主要 問題。 117410.doc 200800294 因此丄本發明之—目標在於開發含二或多種活性物質以 至>-種界面活性社料計量切劑之調配物 服上述缺點。 凡 【發明内容】 7人驚If地，現已發現二或多種活性物質可與至少一種 界面活性劑一起並列調配為於—種調配物中之溶液及懸浮 液且該調配物具有改良之特性。 本發明係關於-種含作為推進劑氣體之敦化煙（尤其tg 134a及/或TG 227)之呈穩定噴霧劑調配物形式之醫藥製 劑，其由二或多種活性物質組成，其中至少一種活性物質 調配為溶液且至少-種活性物質調配為懸浮液，且此外該 調配物含有至少一種界面活性劑以改良該調配物之特性。 根據本發明之醫藥製劑係用於經吸入治療（尤其）口腔及咽 腔及氣管之疾病，例如哮喘疾病及C〇pD。 本發明進一步係關於含有根據本發明之醫藥製劑之計量 喷霧劑。. 【實施方式】 在一實施例中’二或多種活性物質與至少一種界面活性 劑之醫學適用組合係用於藉由吸入或經鼻途徑投藥。 所使用之醫藥活性物質、物質調配物或物質之混合物可 為任何可吸入之化合物，諸如可吸入之巨分子，如EP 1 003 478所揭示。較佳地，經吸入服用之物質、物質調配 物或物質之混合物係用於治療呼吸道疾病。 在此情況下’尤其較佳為選自以下各物之醫藥組合物： 117410.doc 200800294 抗膽鹼能劑、β模擬劑、類固醇、磷酸二酯酶ιν抑制劑、 LTD4-拮抗劑及EGFR-激酶抑制劑、抗過敏劑、麥角生物 鹼衍生物、三甲基丁烷、CGRP拮抗劑、磷酸二酯酶-V抑 制劑，及該類型之活性物質之組合，例如β模擬劑加抗膽 鹼能劑或β模擬劑加抗過敏劑。在組合之情況下，至少一 種活性物質含有化學結合水。含抗膽鹼能劑之活性物質較 佳作為單製劑使用或以組合製劑之形式使用。
以下為活性成分或其鹽之特定實例： 所使用之抗膽驗能劑較佳係選自：噻托溴銨（ti〇tr〇piuin bromide)、氧托〉臭錢（oxitropium bromide)、I 托漠銨 (flutr〇pium br〇mide)、異丙托溴銨（ipratr〇pium br〇mide)、 醣比略鹽、曲司氯銨（troSpiuni chloride)、托特羅定 (tolter〇dine)、曱溴托品醇2,2•二苯基丙酸酯、甲溴茛菪品 鹼2,2-二苯基丙酸酯、甲溴茛菪品鹼2_氟_2,2_二苯基乙酸 酉曰、甲溴托品醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯、甲溴托品醇 3,3，4,4’-四氟二苯乙醇酸酯、甲溴茛菪品鹼3,3，，4,4，_四氟 一本乙醇酸酯、曱溴托品醇4,4，_二氟二苯乙醇酸酯、甲溴 =菪品鹼4,4，_二氟二苯乙醇酸酯、甲溴托品醇3,3，·二氟二 苯乙醇酸_、甲κ菪品驗3,3，·二氟二笨乙醇酸自旨、甲漠 =品醇4基务9.甲酸醋、甲漠托品醇9氟H甲酸 酯、甲溴茛菪品鹼9’基-苐冬甲酸酯、甲溴茛碧品鹼^ 氣甲義、甲演托品醇9m9_甲㈣、甲填尹 碧t驗”基第酸醋、甲演環丙基托品驗二笨乙醇 H甲漠環丙基托品驗2,2·二苯基丙酸酯、甲溪環丙基 117410.doc 200800294 托品鹼9-羥基-二苯幷哌喃-9-甲酸酯、甲溴環丙基托品鹼 二苯乙醇酸酯、甲溴環丙基托品鹼2,2-二苯基丙酸酯、甲 溴環丙基托品鹼9-羥基-二苯幷哌喃-9-曱酸酯、曱溴環丙 基托品鹼9-甲基-苐-9-甲酸酯、甲溴環丙基托品鹼9-甲基-二苯幷哌喃-9-甲酸酯、甲溴環丙基托品鹼9-羥基-苐-9-甲 … 酸酯、甲溴環丙基托品鹼4,4’-二氟二苯乙醇酸曱酯、曱溴 • 托品醇9-羥基-二苯幷哌喃-9-甲酸酯、曱溴茛菪品鹼9-羥 基-二苯幷哌喃-9-甲酸酯、甲溴托品醇9-甲基-二苯幷哌喃-® 9-甲酸酯、甲溴茛菪品鹼9-甲基-二苯幷哌喃-9-甲酸酯、 甲溴托品醇9-乙基-二苯幷哌喃-9-曱酸酯、曱溴托品醇9-二氟曱基-二苯幷哌喃-9-曱酸酯及曱溴茛菪品鹼9-羥基曱 基-二苯幷哌喃-9-甲酸酯，其視情況呈其外消旋體、對映 異構體或非對映體形式及視情況呈其溶劑合物及/或水合 物形式。 可使用之β模擬劑較佳係選自：沙丁胺醇（albuterol)、班 ^ 布特羅（bambuterol)、比托特羅（bitolterol)、漠沙特羅 (broxaterol)、卡布特羅（carbuterol)、克倫特羅 (clenbuterol)、非諾特羅（fenoterol)、福莫特羅（formoterol)、 海索那林（hexoprenaline)、異丁特羅（ibuterol)、因達卡特羅 (indacaterol)、異他林（isoetharine)、異丙腎上腺素 - (isoprenaline)、左沙 丁胺醇（levosalbutamol)、馬布特羅 e (mabuterol)、美盧群（meluadrine)、異丙喘寧 (metaproterenol)、奥西那林（orciprenaline)、°比布特羅 (pirbuterol)、丙卡特羅（procaterol)、茶丙喘寧（reproterol)、 117410.doc -10- 200800294 利米特羅（rimiterol)、利托君（rhodrine)、沙美特羅 (salmeterol)、沙甲胺醇（saimefamol)、索特諾（s〇teren〇t)、硫 磺特羅（sulphonterol)、噻拉米特（tiaramide)、特布他林 (terbutaline)、土布特羅〇〇111131^1*〇1)、€1^_1035、1101〇1- 81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-經基-2·(4-經基-3_ 經基甲基-苯 基）-乙胺基]-己氧基}-丁基）-苯績醯胺、5-[2-(5,6-二乙基_ 一虱知-2 -基胺基）-1-經基-乙基]-8 -經基_]^_喧琳-2-酮、4_ 經基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基）丙基]績醯基}乙基卜胺 基}乙基]_2(3H)_苯幷嗟β坐酮、1·(2_氣-4-經基苯基）-2_[4-(1-苯幷咪唑基）-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、曱氧基 苄基-胺基）-4-羥基苯基]-2_[4-(1-苯幷咪唑基）-2-曱基-2-丁 基胺基]乙醇、1-[2Η-5_羥基_3_側氧基-4H-1，4-苯幷噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基胺基苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙 醇、1-[2H_5-經基-3-側氧基_4H-1，4-苯幷喔嗪-8-基]_2-[3_ (4 -曱氧基苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、i-[2H-5-經基- 3-侧氧基-4H-1，4-苯幷噁嗓-8-基]-2-[3_(4-正丁氧基苯基）-2-曱基-2-丙胺基]乙醇、1_[2Η-5-羥基-3_側氧基-4H-1，4-苯幷 σ惡嗓-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基）-i，2,4-三唾-3-基]-2 -甲 基-2-丁基胺基}乙醇、5-經基- 8-(1-經基-2-異丙基胺基丁 基）-2Η-1，4-苯幷σ惡噃-3-(4H)_酮、1_(4_胺基-3-氯_5_三氟曱 基苯基）-2-第三丁基胺基）乙醇及1-(4-乙氧基魏基胺基_3-鼠基-5-默苯基）-2-(第三丁基胺基）乙醇，其視情況呈其外 消旋體、對映異構體或非對映體形式及視情況呈其藥理學 上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。 117410.doc 200800294 可使用之類固醇較佳係選自：潑尼松龍（prednis〇1〇ne)、 潑尼权（prednisone)、布替可特丙酸醋（butix〇c〇rtpr〇pi〇nate)、 RPR 106541 、氟尼縮松（nunis〇Hde)、倍氯米松 (beclomethasone)、曲安西龍（triamcin〇1〇ne)、布地奈德 (budesonide)、氟替卡松（fluticas〇ne)、莫美他松 (mometasone)、環索奈德（cicles〇nide)、羅氟奈德 (rofleponide)、ST-126、地塞米松（dexamethasone)、6α，9α_ 二氟_17α_[(2·呋喃基羰基）氧基]β11卜羥基-16α-甲基_3-側 氧基·雄固-1，4-二烯_17β-碳硫磺酸（8)_氟甲酯、6α，9α-二 氟-11 β_羥基-16α-曱基-3-側氧基-17α-丙醯氧基-雄固_1，4-一烯-17β-碳硫績酸（S)-(2-側氧基-四氫-吱喃-3S-基）酯及埃 替潑諾-二氯乙酸酉旨（etiprednol_dichloroacetate)(BNP-166)，其視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映體形 式及視情況呈其鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合物形 式。 可使用之PDE IV抑制劑較佳係選自··埃潑法林 (enprofyllin)、茶鹼（theophyllin)、羅氣司特（roflumilast)、 阿利氟（ariflo)(西洛司特（cilomilast))、CP-325,366、 BY343、D_4396 (Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、 Ν·(3,5-二氣-1-側氧基-吡啶-4-基）-4-二氟曱氧基-3-環丙基 甲氧基苄醯胺、NCS-613、普馬汾汀（pumafentine)、（-)p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-l，2,3,4,4a，10b_ 六氫-8-甲氧基-2-甲基苯幷[s][l，6]喑啶-6-基]-N，N-二異丙基苄醯胺、（R)_ (+)-1-(4-溴苄基）-4-[(3-環戊基氧基）-4-甲氧基苯基]-2·-比咯 117410.doc -12- 200800294 σ定酮、3-(環戊基氧基-4-甲氧基苯基）小(4_n，-[N-2-氰基_s_ 曱基-異疏脲基]节基比咯啶_、順卜氰基_4-(3-環戍基 氧基-4-甲氧基苯基）環己烷羧酸]、2_甲氧羰基_4_氰基一 4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基）環己烷、順[4_ 氰基-4_(3_環丙基-甲氧基二氟甲氧基苯基）環己烷 醇]、（R)-(+)[4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）亞，比咯啶 基]乙酸-乙酯、（SH-H4_(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）亞 口比咯啶-2-基]乙酸乙酯、CDP840、Bay-198004、D-4418、 PD-168787、T-440、T-2585、阿羅法林（arofyiiin)、阿替佐 姆（&以〇^111)、¥-11294八、（：1-1018、〇〇(：-801、€〇(：_ 3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-環戊基-5,6-二 氫-7-乙基-3-(2-嗟吩基）-9H-呢嗤幷[3,4-c]-l，2,4-三嗤幷 [4,3*^]111比°定及9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基）-911-吡唑幷[3,4<]-1，2,4-三唑幷[4,3-&]吡啶，其視情況呈其外 消旋體、對映異構體或非對映體形式及視情況呈其藥理學 上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。 可使用之LTD4-拮抗劑較佳係選自孟魯司特 (numtelukast)、l」(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基）乙烯基） 苯基）-3-(2-(2-羥基-2-丙基）苯基）硫基）曱基環丙烷-乙酸、 1-(((1(化)-3(3-(2-(2,3-二氯嗟吩幷[3,2-七]旅唆-5-基）-(£)-乙 烯基）苯基）-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫基）_曱 基）環丙烧-乙酸、普命司特（pranlukast)、紮魯司特 (zafidukast)、〇[〇(4-第三丁基-2·噻唑基）-5-苯幷呋喃 基]氧基甲基]苯基]乙酸、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、 117410.doc -13- 200800294 MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707 及 L- 733321，其視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映體 形式，視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽形式及視情 況呈其鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合物形式。 可使用之EGFR-激酶抑制劑較佳係選自西妥昔單抗 (cetuximab)、曲妥珠單抗（trastuzumab)、abX-EGF、Mab ICR-62、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]嗎福啉-4_ 基）β1_ 侧氧基-2-丁稀-1-基]-胺基}_ 7-環丙基甲氧基-啥嗤淋、4_ [(R)-(l_苯基-乙基）胺基]_6_{[4-(嗎福啉_4·基侧氧基 丁烯-1-基]-胺基}-7-環戊基氧基-喹唑啉、4_[(3_氯氟-苯 基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎福啉_4-基）-1·側氧 基·2-丁烯-1-基]胺基卜7_[〇(四氫呋喃基）氧基]-喹唑 琳、4_[(3-氯·4_氟-苯基）胺基]_6-[2_((S)-6-甲基_2_側氧基_ 嗎福琳-4-基）_乙氧基]·7-甲氧基·喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯 基）胺基]-6-({4-[Ν-(2-甲氧基-乙基）_Ν-曱基·胺基]-1-側氧 基-2-丁稀_1_基}胺基）_7_環丙基甲氧基_啥嗤琳、 苯基乙基）胺基]-6-({4-[N-(四氫哌喃-4-基）-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁浠- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-噎嗤琳、4· [(3氣_4 -氣本基）胺基]-6-( {4-[Ν·(2-曱氧基-乙基曱基_ 胺基]-1-侧氧基-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環戊基氧基-喹唑 琳、4_[(3-氣-4-氟苯基）胺基]·6-{[4-(Ν，Ν-二曱基胺基）小 側氧基-2-丁稀-1-基]胺基} - 7-[(R)-(四氫β夫喃-2 -基）甲氧 基l·啥嗤啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基_ 乙氧基）-啥唾琳、4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-(4-經基-苯 117410.doc -14- 200800294 基比咯幷[2,3_d]嘧啶、3_氰基_4_[(3•氯_4_氟苯基）胺 基]_6·{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）小側氧基丁稀小基]胺基卜 7-乙氧基-喹啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_{[4_(以)_6_ 甲基-2-側氧基-嗎福琳_4-基）-1_側氧基_2_ 丁稀基]胺基卜 7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯氟苯基）胺基]_6-{[4-(嗎福 琳-4-基）_1_側乳基_2_ 丁稀-1-基]-胺基}_7„[(四氫咬喃_2_基） 甲氧基]-喹唑啉、4-[(3_乙炔基_苯基）胺基]_6_{[4_(5,5_二 甲基-2-侧氧基-嗎福琳_4-基）_ 1-側氧基丁烯_ 1 _基]胺基卜 喹唑啉、4-[(3-氣-4_氟-苯基）胺基]-6-{2_[4_(2_側氧基_嗎福 琳-4_基哌啶小基]_乙氧基}_7_甲氧基_喧唑啉、4_[(3_氣_ 4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-胺基-環己-1-基氧基）_7_甲氧基_ 喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-甲烷磺醯基胺 基-環己-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎福啉-4-基）羰基]-哌啶基-氧 基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(哌啶_ 3- 基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6-[1-(2-乙醯胺基-乙基）-π辰咬-4_基氧基]_7_甲氧基_喹唑琳、 4- [(3-氯-4-氟-苯基）胺基；|-6-(四氫哌喃-4-基氧基）-7-乙氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_{反_4_[(嗎福啉 基）羰基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(哌啶-丨—基）羰基哌啶_4_基氧基卜 7-甲氧基-啥唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-(順_4_{Ν-[(嗎福琳-4-基）裁基]甲基_胺基卜環己基氧基）-7_甲氧 117410.doc ，15- 200800294 基-喹峻啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-乙烷磺醯基 胺基-環己-1-基氧基）-7-曱氧基-啥唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯 基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶_4-基氧基）-7-(2-甲氧基-乙 氧基）-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[l-(2-曱氧基_ 乙醯基）-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基]_7_甲氧基_ 啥嗤琳、4-[(3-氯-4-1-苯基）胺基]_6-〇ι^_4·{Ν-[(π辰咬小 基）羰基；1-Ν-曱基-胺基卜環己-；μ基氧基）_7_甲氧基-喹唑 琳、4-[(3-氯-4-氟_苯基）胺基]_6-{順-4-[(嗎福琳_4_基）幾基 胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-啥嗅淋、4-[(3-氯-4-氟-苯 基）胺基]-6-{ 1-[2-(2-侧氧基吼洛。定-1-基）乙基]-旅咬·4_基 氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、‘[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-乙 醯基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯 基）胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]_6-(1_甲烧石黃醯基-旅唆_4_基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲基-哌 啶-4-基氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-本基）胺基]-6-{1-[(嗎福琳-4-基）魏基]-派咬-4-基氧基}-7_ 甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(Ν-甲基-N-2-甲氧基乙基-胺基）羰基]_哌啶基氧基}-7_曱氧基_喹 σ圭琳、4-[(3 -氟-4-氟-苯基）胺基]·6-(ι_乙基-旅淀·4·基氧 基）-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(N-甲烷磺醯基甲基-胺基）_環己基氧基甲氧基_喧 σ坐淋、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基曱 117410.doc -16- 200800294 基-胺基）-J哀己_ 1 _基氧基]-7-曱氧基-啥嗤琳、4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]-6-(反_4-甲胺基-環己基氧基）_7_曱氧基_ 口圭嗤琳、4 -[(3 -氯-4-氟-本基）胺基][反-4 -(N-甲烧石夤酿 基甲基-胺基）-環己-1-基氧基p7_曱氧基_喹唑啉、4·[(3_ 氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-二甲基胺基_環己a —基氧基 7-甲氧基-喹唑啉、‘[(3-氯_4-氟-苯基）胺基]_6_(反_4_{N_ [(嗎福啉-4-基）羰基]甲基-胺基環己小基氧基）_7_甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯苯基）胺基]_6_[2_(2,2-二甲基_6_ 側氧基-嗎福啉-4-基）-乙氧基]四氫呋喃_2_基）甲氧 基]-喹唑啉、4-[(3_氣_4_氟_苯基）胺基]_6_(1_甲烷磺醯基_ 哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟_苯基）胺 基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉及4_[(3_氯_ 4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(2-甲氧基乙基）羰基]_哌啶_4_基氧 基W-甲氧基·七n其視情況呈其外消旋體、對映異構 體或非對映體形式，視情況呈其藥理學上可接受之酸加成 鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。 該等化合物可能能夠形成的與藥理學上可接受之酸所形 成的酸加成鹽意謂（例如）選自以下各物之鹽：鹽酸鹽、說 漠酸鹽、、氫㈣鹽、硫酸氫鹽、填酸氫鹽、甲烧石黃酸氣 鹽、硝酸氫鹽、順丁烯-酿_翁 夕说h 埽一％虱鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫 鹽、擰檬酸氫鹽、反丁檢-缺# _ 烯一駚虱鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫 鹽、琥珀酸氫鹽及對甲焚且办γ 了 Τ本石買酸虱鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴 酸鹽、硫酸氫鹽、碌酸*臨 •飞疏、反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸 氫鹽。 117410.doc 17- 200800294 抗過敏劑之實例為：色甘 .納奈多羅米（nedocromil)。 麥角生驗之實例兔· — # 、例為·一虱麥角胺、麥角胺。 適合吸入之物暂夕眷^ a t # 、實例匕括樂物、藥物調配物及含上述 活性物質之混合物，s *疏η ^ 物及其鹽及酯及該等活性物質、鹽及酯 之組合。 上述活I·生物貝之何者在根據本發明之製劑中調配為溶液 且何者調配為懸浮液視活性物質之特定組合而定且可由溶
液與懸浮液實驗相對快速地確定。 在一較佳實施例中，將—或多種下列活性物質懸浮：布 地奈德、色甘酸、奈多羅米、茶丙喘寧及/或沙丁胺醇 (salbutamol)(沙丁胺醇（albuter〇1))或衍生自該等化合物之 酯、鹽及/或溶劑合物，且將一或多種下列物質溶解：倍 氯米松、非諾特羅、異丙托溴銨、奥西那林及/或氧托溴 銨、N-[[2,2_二曱基-4-(2-側氧基_2H_吡啶-1-基）_6_三氟曱 基-2H-1-笨幷旅喃-3-基]甲基]-N-經基-乙醯胺或衍生自該 等化合物之酯、鹽及/或溶劑合物。以含有兩種不同活性 物質之實施例為較佳。 較佳地’醫藥製劑含有選自以下各物之活性物質之組 合：倍氯米松、布地奈德、色甘酸、非諾特羅、貌尼縮 松、氟替卡松、異丙托銨、奈多羅米奥西那林（ned〇cr〇mil orciprenaline)、氧托溴銨、茶丙喘甯、沙丁胺醇 (salbutamol)、沙美特羅（沙丁胺醇（albuterol))、特布他 林、N-[[2,2-二曱基-4-(2-側氧基_2H-吡啶-1-基三氣甲 基-2H-1 -苯幷。底喃-3 -基]曱基]-N·經基-乙酿胺、其g旨、_ 117410.doc -18- 200800294 及/或溶劑合物。 醫藥製劑之一尤其較佳之實施例含有溶解之異丙托溴銨 單水合物，尤其與作為懸浮活性物質之硫酸沙丁胺醇 (salbutamol sulphate)(硫酸沙 丁胺醇（albuterol sulphate))組 合0 在所有實施例中，活性物質係以治療有效量，亦即以可 提供成功治療之量使用。調整活性物質之濃度及每次喷射 所傳送之體積以使一次或僅幾次喷射傳送醫藥上所必需或 推薦之量的所討論之活性物質。 一實施例係關於調配物，其中懸浮粒子藉由添加界面活 性劑而穩定。其具有之優點在於即使經較長時期（例如， 儲存期間），粒徑仍保持醫藥學上穩定且可接受。以至多 20 μηι之粒徑為較佳，而5卜爪與丨，μηι之間的粒徑尤其最佳 且最佳不超過10 μιη。該等粒徑之優點在於粒子足夠小以 滲透深入至肺，但*料至與交換之空氣―起再次呼出。 合適界面活性劑包括所有具有親脂烴基及一或多個親水 官能基之藥理學上可接受之物質。尤其合適者為CW脂 肪醉、cw脂肪酸、C52〇.脂肪酸醋、印碟脂、甘油醋、丙 二醇酉旨、聚氧乙烯、聚山犁醒匕 、 卞山木、脫水山梨醇酯及/或烴。 車父佳為C5 w脂肪酸、c 匕H七綠 C5·21^曰肪酸之丙二醇二酯及/或甘油 二酯及/或脫水山梨醇酯，而尤 SS ^ ^ ^ ^ ^ 仏為C5-2(r^肪酸之鈉 鹽或鉀鹽、油酸及脫水山梨 — 旰早一或三油酸酯、聚乙嫌 吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚 V乙烯 乳G埽脫水山梨醇酯、 甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸 取乳丙烯脂肪酸酯、聚氧乙 117410.doc •19- 200800294 烯t氧丙烯肷段共聚物、烧基多醣苷、氯化苄烧銨及/或 氯化十六烷基吡啶。 尤其最佳為聚乙烯吡咯啶酮K25 (Povidone 20)、聚氧 乙烯20脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯 或该等界面活性劑之組合。根據本發明之尤其較佳者為聚 氧乙烯-20-脫水山梨醇單月桂酸酯及聚氧乙烯甘油三油酸 酯，其為市售的且可以商標名稱Tween(D2〇& Tagat@ τ〇 V 獲得。
該等界面活性劑較佳以〇.〇〇1%至5% (m/m)，尤其較佳 〇·〇1%至3% (m/m)之濃度存在於根據本發明之調配物中。 在本發明之一尤其較佳實施例中，上述界面活性劑中之 一或多種、較佳-種係以隱％纽2% (m/m)、較佳〇·㈣ 至0.15% (m/m)、尤其〇_i% (m/m)之濃度存在。 在本發明之另一較佳替代實施例中，上述界面活性劑中 之一或多種、較佳-種係以〇.3%至25% (m/m)、較佳〇4〇/。 至2% (m/m)、尤其較佳〇.5%至1 5% (m/m)、更佳至0 1.25% (m/m)、尤其ΐ·〇% (m/m)之濃度存在。 該等界面活性劑之另一優點在於其亦可用作閥門潤滑 劑。因此…實施例係關於其中添加作為閥門潤滑劑之該 等界面活性劑的調配物。 在另-實施例中’待溶解之活性物f之溶解度因添加辅 溶劑而增加。其具有之優點在於待溶解之活性物質可以更 高濃度調配。辅溶劑之添加必須不使液相超過臨界極性臨 限值’超過該值，則上述缺財之—者發生於活性物質之 117410.doc •20- 200800294 懸浮粒子。 合適輔溶劑為藥理學上可接受之醇（諸如乙醇）、酯或水 或其混合物，以乙醇為較佳。以調配物之總體計，辅溶劑 之濃度可為0.0001%至50% (m/m)，較佳為0.01%至25% (m/m)。在一較佳實施例中，輔溶劑之濃度為1%至2〇0/〇 (m/m)、較佳為5%至15¼ (m/m)。尤其最佳為辅溶劑之濃 度為8%至I2% (m/m)，尤其ι〇〇/❹（m/m)之根據本發明之彼 等調配物。 本發明之範疇内所規定之濃度總以基於調配物總體之質 置之質量百分率計[% m/m]。 在另一實施例中，將其他常用推進劑氣體添加至HFA推 進劑氣體中。除其他氟化烴以外，該等所添加之推進劑氣 體可為諸如丙烷、丁烷、異丁烷或戊烷之飽和低碳烴，其 限制條件為該混合物為藥理學上安全的。 在一實施例中，將穩定劑添加至調配物中，即使經較長 時期（例如，儲存期間），其亦有利地影響活性物質之醫藥 穩定性。在本發明之上下文中，術語穩定劑表示藉由防止 或延遲個別成分，尤其活性物質以及其他添加劑（例如）因 第二反應或分解所致之化學變化或防止生物污染來延長醫 藥製劑之耐久性及有效期的物質。在此意義下，較佳穩定 劑為彼等影響液相之pH值之穩定劑，諸如酸及/或其鹽。 尤其合適之酸為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、抗壞血酸、摔 檬酸及其鹽。合適殺菌劑、殺真菌劑等之實例包括氯化苄 烷銨及乙二胺四乙酸鹽。以檸檬酸為最佳。上述穩定劑之 H7410.doc -21- 200800294 濃度較佳在0.0001%至0·02% (m/m)範圍内，較佳在 0.0005%至〇·01% (m/m)範圍内。根據本發明之尤其較佳調 配物含有濃度為0.001%至0 008% (m/m)之上述穩定劑，而 根據本發明 0.002% 至 0.006% (m/m)、尤其約 0.004% (m/m) 之含量尤其重要。 尤其較佳之實施例包含懸浮硫酸沙丁胺醇（salbutam〇1 sulphate)(硫酸沙 丁胺醇（aibuterol sulphate))，溶解之異丙 托演銨，作為辅溶劑之乙醇及作為穩定劑之擰檬酸。該等 根據本發明之尤其較佳調配物較佳含有濃度為〇 . i G/。至0.3 % (m/m) ’尤其較佳為〇. 1 5%至0.25% (m/m)，更佳為〇· 18%至 0.22% (m/m)的活性物質硫酸沙丁胺醇。該等根據本發明 之尤其較佳調配物亦含有濃度較佳為0.02%至〇 〇5〇/〇 (m/m)，尤其較佳為0·03%至ο·"% (m/m)的異丙托溴銨單 水合物。尤其較佳為彼等根據本發明之組合物，其中兩種 活性物質硫酸沙丁胺醇與異丙托溴銨單水合物之上述濃度 的比率在5:1至6:1之範圍内，尤其較佳在5.5:1至5.9:1之範 圍内。尤其較佳為兩種活性物質硫酸沙丁胺醇與異丙托溴 銨單水合物之濃度的比率在5.60:1至5.85:1之範圍内，尤其 在5.70:1至5.80:1之範圍内之根據本發明組合物。 在所有實施例中，將調配物轉移至用於計量喷霧劑之合 適金屬容器中：將金屬容器用合適計量閥門密封。合適金 屬谷器之實例包括由Presspart Manufacturing Ltd.， Blackburn UK製造之不鏽剛單體罐（DIN 1.4539)，其中標 稱體積為17 ml。合適計量閥門包括（例如）由Bespak Europe 117410.doc -22- 200800294
Ltd·，King，s Lyirn，UK 製造之 ΒΚ 357 或 ΒΚ 361。 根據本發明之計量喷霧劑較佳含有包含選自下列群之活 性物質之組合的醫藥製劑：倍氯米松、布地奈德、色甘 酸、非諾特羅、氟尼縮松、氟替卡松、異丙托銨、奈多羅 米奥西那林（nedocromil orciprenaline)、氧托溴銨、茶丙喘 甯、沙丁胺醇（salbutamol)、沙美特羅（沙丁胺醇 (albuterol))、特布他林、N_[[2,2_二甲基-4-(2-側氧基 _2Ή- 口比啶-1-基）_6_三氟甲基-2Η-1-苯幷哌喃-3-基]甲基]·仏經 基-乙酸胺、其|旨、鹽及/或溶劑合物。 尤其最佳地，根據本發明之計量喷霧劑含有包含活性物 質硫酸沙丁胺醇（salbutamol sulphate)(硫酸沙丁胺醇 (salbutamol suiphate))及異丙托溴銨單水合物之組合的醫 藥製劑。 實例 實例1 : 組份 ---— 每容器之質量 fgl 濃度 rn/riil 1流酸沙丁胺ΙΪ ~~ -- _JLa.1_ 0.0312 I /\M置置里/麗置1J 〇 210 異丙托澡叙單水合物 ^4ι "7 一 --—圓____ 0.0055 \I JL \J 0.037 純乙醇 -- 1.4824 10 000 梨醇桂酸酯 0.0741 a \j •Xjxjyj 0 500 無水檸才ίϊί S'--=Ι：Ζ1^ ~ 0 0006 V/ · w \J \J 0 004 ι，ι，ι，2 四鼠乙燒(hfa 13.2302 89.249 ~——_ 14.8240 100.000
117410.doc •23- 200800294 實例2 :
組份 每容器之質量 isl 濃度 [0X> m/m| 硫酸沙丁胺醇 0.0312 0.211 異丙托溴銨單水合物 0.0055 0.037 純乙醇 1.4818 10.000 聚氧化乙烯-20-脫水山梨醇單月桂酸酯 0.1482 1.000 無水檸檬酸 0.0006 0.004 1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a) 13.1508 88.749 總計 14.81800 100.000 實例3 : 組份 每容器之質量 isl 濃度 [% m/m] 硫酸沙丁胺醇 0.0312 0.211 異丙托溴銨單水合物 0.0055 0.037 純乙醇 1.4805 10.000 聚氧化乙烯-20-脫水山梨醇單月桂酸酯 0.2961 2.000 無水檸檬酸 0.0006 0.004 1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a) 12.9912 87.748 總計 14.8050 100.000 實例4 : 組份 每容器之質量 isl 濃度 [❶/〇 m/ml 硫酸沙丁胺醇 0.0312 0.185 異丙托溴銨單水合物 0.0055 0.032 純乙醇 1.6874 10.000 聚氧化乙烯-20-脫水山梨醇單月桂酸酯 0.0844 0.500 無水擰檬酸 0.0007 0.004 1，1，1，2,3，3，3 -七氟丙烷(HFA 227) 15.0649 89.279 總計 16.87400 100.000
117410.doc -24- 200800294 實例5 : 沙〜 異丙托漠敍早水合物 醇 二 無水檸檬酸 ~----"lX3l,2,3?333--fc C^ShfaT997) 1 悤言子 ' ' Μ ^031^ ^005? Τβ85ί ^〇J68? ,0^007^ 14361^ 16^85300- 88.778 100.000 ❿ 實例6 : 組份 硫酸沙丁胺醇 異丙托溴銨單水合物 化乙烯-20_脫水醇單月桂酸酯 無水擰檬酸 丄l，l，2,3,3,3_々t^^(HFA 227) 總計 0.0312 1.6810 0.3362 0.0007 14.7555 16.81000 濃度 1% m/ml 0.186 10.000 2.000 0.004 87.778 100.000 實例7 :
117410.doc -25- 200800294 實例8 : 組份 每 —-1§] 0 ΓηΤ^Γ—__ 濃度 『％ m/ml 異丙托鱼爸單水合物 P I 二 m 二 ------- ----—---- -- Ο.ΟγκΓ^^ 0.211 純乙醇 — " - -- 1.4rT^^ 0.037 三油酸酯 Η --~ 0.1_ 10.000 —--^ij〇2 0 0〇fw------- L000 乙烷(HFA134a) —^ —— 0.004 |總計_ 88.749 ---^^U〇 100.000
實例9 : ~Έ^ -— 量 濃度 f% m/ml 異丙托 >臭銨單水合物 --- 0 0 , 0.211 純乙醇 --- 1.4Rrvc^ 0.037 ίκ氧乙稀甘油三油酸酉旨 ---_LlZ〇US 10.000 無水擰檬酸 —--—丄 ο.οοπέ^^— 2.000 乙烷(HFA 134a) --^l^U〇 12.9〇V^^^^ 0.004 總計 87.748 100.000 實例10 : 組份 每容器 濃度 硫酸沙丁胺醇 m/ml 異丙托溴銨單水合物 〇·〇0^^- 0.185 純乙醇 --- 1.687^^^- 0.032 聚氧乙浠甘油三油酸酉旨 - 0.084^^^- 10.000 無水擰檬酸 - 〇.〇OfvT^— 0.500 iij^，2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227) -- 1 — 0.004 總計 16.874n7^ 89.279 100.000 117410.doc -26- 200800294
實例11 : 組份 每容器之質量 濃度 『％ m/ml 硫酸沙丁胺醇 0.0312 0.185 異丙托溴銨單水合物 0.0055 0.032 純乙醇 1.6853 10.000 聚氧乙稀甘油三油酸酯 0.1685 1.000 無水檸檬酸 0.0007 0.004 1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷(1^八227) 14.9618 88.778 總計 16.85300 100.000 實例12 : 組份 每容器之質量 i2l 濃度 [% m/ml 硫酸沙丁胺醇 0.0312 0.186 異丙托溴銨單水合物 0.0055 0.032 純乙醇 1.6810 10.000 聚氧乙烯甘油三油酸酯 0.3362 2.000 無水檸檬酸 0.0007 0.004 1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227) 14.7555 87.778 總計 16.81000 100.000
117410.doc 27-

Claims (1)

  1. 200800294 十、申請專利範圍： !· 一種具有氟化烴（腿）作為推進劑之用作推進劑驅動之 計量噴霧劑的醫藥製劑，其含有二或多種活性物質之組 合且其特徵在於至少-種活性物質係以溶解形式存在且 至少—種其他活性物質係以懸浮粒子形式連同至少一種 界面活性劑一起存在。 2. 如請求们之醫藥製劑’其特徵在於該活性物質組合係 由兩種活性物質組成。 3. 如請求項之醫藥製劑，其特徵在於該推^為^ 134a及 /或 tg 227。 4. 如晴求項1或2之醫藥製劑’其特徵在於該製劑含有辅溶 劑0 5.如請求項4之醫藥製冑，其特徵在於該辅溶劑含有一或 多種藥理學上可接受之醇、藥理學上可接受之酯、水或 其混合物。
    如請求項4之醫藥製劑，其特徵在於該辅溶劑為乙醇。 如請求項4之醫藥製劑’其特徵在於以該調配物總體 計，該辅溶劑係以0,0001%至5〇%(m/m)之濃度存在。 如《月求項7之西藥製劑，其特徵在於以該調配物總體 計，該辅溶劑係以5%至15% (m/m)、較佳8%至12〇/〇 (m/m)之濃度存在。 9·如請求項1或2之醫藥製劑，其特徵在於該製劑係由穩定 劑來穩定。 10·如明求項9之醫藥製劑，其特徵在於該穩定劑含有一或 117410.doc 200800294 多種酸及/或其鹽。 11·如請求項9之醫藥製劑，其特徵在於該或該等穩定劑含 有鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、抗壞血酸、檸檬酸、氣化 苄烷銨及/或乙二胺四乙酸鹽及/或其鹽。 12·如請求項9之醫藥製劑，其特徵在於該穩定劑為檸檬 酸0
    13.如清求項9之醫藥製劑，其特徵在於以該調配物總體計， 該知疋劑係以0.0001%至0·02% (m/m)、較佳〇·⑼至 0.01% (m/m)之濃度存在。 14·如請求項13之醫藥製劑，其特徵在於以該調配物總體 計，談穩定劑係以0.0001%至0.008% (m/m)、較佳〇〇〇2% 至0.006% (m/m)之濃度存在。 15.如請求項之醫藥製劑，其特徵在於該製劑含有至少 一種界面活性劑。 16.如請求項15之醫藥製劑，其特徵在於該界面活性劑為 Cwr脂肪酸之鈉鹽或鉀鹽、油酸、聚乙烯吡咯啶酮、 聚乙稀醇、聚氧乙烯脫水山梨醇醋、聚氧乙烯甘油酉旨、 聚氧乙烯脂肪酸輯、聚氧丙稀脂肪酸酿、聚氧乙烯-聚氧 丙浠嵌段共聚物、燒基多料、氯化Μ銨及/或氯化十 六燒基吡錠或該等界面活性劑之組合。 17 ·如睛求項15之 y丨叫伯Ί王俾】 乙烯吡咯啶酮K25、聚氧乙稀-2〇_脫水山梨醇單月档 或聚氧乙烯甘油三油酸酯或該等界面活性劑之組合 18.如請求項15之醫藥製劑，其特徵在於該界面活性^彳 117410.doc 200800294 0.001%與5% (m/m)之間、較佳0.01%與3% (m/m)之間的 濃度存在。 19·如請求項18之醫藥製劑，其特徵在於該界面活性劑係以 0.02%至 0.2% (m/m)之間、較佳 〇,〇5%至 0.15% (m/m)之間 的濃度存在。 20. 如請求項18之醫藥製劑，其特徵在於該界面活性劑係以 0.3% 至 2.5% (m/m)、較佳0.4% 至 2% (m/m)、尤其較佳 0.5% 至1.5% (m/m)、更佳0.75%至1.25% (m/m)之濃度存在。 21. 如請求項1或2之醫藥製劑，其特徵在於該活性物質組合 含有一或多種選自以下各物之活性物質：抗膽驗能劑、 β模擬劑、類固醇、磷酸二酯酶IV抑制劑、LTD4-拮抗 劑、EGFR-激酶抑制劑、抗過敏劑、麥角生物鹼衍生 物、三甲基丁烷、CGRP拮抗劑及磷酸二酯酶-V抑制 劑。 22. 如請求項1或2之醫藥製劑，其特徵在於該活性物質組合 含有倍氯米松（beclomethasone)、 布地奈德 (budesonide)、色甘酸（cromoglycic acid)、非諾特羅 (fenoterol)、氟尼縮松（flunisolide)、氟替卡松 (fluticasone)、異丙托銨（ipratropium)、奈多羅米奥西那 林（nedocromil orciprenahne)、氧托漠銨（oxitropium bromide)、瑞普特羅（reproterol)、沙 丁胺醇 (salbutamol)、沙美特羅（salmeterol)(沙 丁胺醇 (albuterol))、特布他林（terbutaline)、Ν·[[2,2-二甲基-4-(2-側氧基一2Η_口比口定_1_基)-6·三氟曱基-2Η-1-苯幷旅喃-3- 117410.doc 200800294 基]甲基]-Ν-羥基-乙醯胺，其酯、鹽及/或溶劑合物。 23 ·如請求項1或2之醫藥製劑，其特徵在於其含有硫酸沙丁 胺醇（salbutamol sulphate)(硫酸沙 丁胺醇（albuterol sulphate))與異丙托溴銨單水合物之活性物質組合。 24. —種計量喷霧劑，其含有如請求項1-23中任一項之醫藥 製劑。
    117410.doc 200800294 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）
    117410.doc
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