CN1984642A - 包含TG227ea或TG134a作为推进剂的气溶胶悬浮制剂 - Google Patents

Abstract

本发明是关于含有至少一种经悬浮的活性成分的推进剂制剂，其含有化学结合水、水及推进剂TG227或TG134a。

Description

包含TG227ea或TG134a作为推进剂的气溶胶悬浮制剂

发明所属的技术领域

本发明是关于计量气溶胶的加压气体制剂，其中将在作为推进剂的TG227ea(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)或TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)中的一种药剂配制成悬浮液，并关于其用于制备药剂的用途。本发明优选关于一种吸入性气溶胶。

现有技术

自从人们对可能破坏臭氧的某些氯氟烃进行公开讨论以来，在用于医药计量气溶胶的替代推进剂的领域已做了大量工作。从1990年开始，已知推进剂气体TG227ea或TG134a可作为替代推进剂气体用于气溶胶。

现已惊奇地发现，若推进剂气体或推进剂气体混合物中含有一定量的水，则可稳定含有悬浮的活性物质粒子及作为推进剂的TG227ea或TG134a的推进剂气体制剂。

发明详述

本发明的推进剂制剂使用TG227ea及/或TG134a作为推进剂气体，其可任选与一种或多种其他推进剂气体混合，这些其他推进剂气体优选选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF₂、CH₂F₂、CF₃CH₃、异丁烷、异戊烷及新戊烷。

本发明的优选悬浮物是其仅含有TG227ea或仅含有TG134a作为推进剂气体的悬浮液。

若本发明的悬浮制剂使用推进剂气体TG227ea与TG134a的混合物，则其中所使用的该两种推进剂气体成分的重量比例可自由变化，但其中必须存在TG227ea。

在具有一种或多种其他推进剂气体(选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF₂、CH₂F₂、CF₃CH₃、异丁烷、异戊烷及新戊烷)的混合物中，这种其他推进剂气体的组份优选少于60％，较佳少于40％且最佳少于30％。

所使用的活性物质优选是在其粒子结构中掺入或结合一个或多个水分子的活性物质。但水与活性物质的粒子不仅仅是物理性混合。优选地，活性物质粒子是晶体而该水是结晶水或络合结合的水或以其他化学方式结合的水，例如水合物。该水掺入的形式在下文也称为以化学方式结合的水。在这种情况下，水通常也影响活性物质分子的结晶结构。

优选使用以吸入方式有效的化合物，从而使本发明的悬浮制剂优选明确为吸入用。

在这种情况下，特别优选的有关药剂选自下列：抗胆碱药、倍他米美类药物(betamimetics)、类固醇、磷酸二酯酶IV抑制剂、LTD4-拮抗剂及EGFR-激酶抑制剂、抗过敏药、麦角碱的衍生物、曲坦类药物(triptanes)、CGRP拮抗剂、磷酸二酯酶-V抑制剂，以及这些活性物质的组合物，例如倍他米美类药物加抗胆碱药或倍他米美类药物加抗过敏药。若为组合形式，则至少一种活性物质以化学方式结合水。优选使用以单一制剂或组合制剂形式的含有抗胆碱药物的活性物质。

这些活性成份或其盐的具体实例详述如下：

所使用的抗胆碱药优选选自噻托溴铵(tiotropium bromide)、氧托溴铵(oxiotropium bromide)、氟托溴铵(flutropium bromide)、异丙托溴铵(ipratropiumbromide)、格隆铵盐(glycopyrronium salts)、氯化托螺吡咯(trospium chloride)、托特罗定(tolterodine)、2，2-二苯基丙酸托品醇酯甲溴、2，2-二苯基丙酸莨菪品酯甲溴、2-氟-2，2-二苯基乙酸莨菪品酯甲溴、2-氟-2，2-二苯基乙酸托品醇酯甲溴、3，3’，4，4’四氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲溴、3，3’，4，4’-二氟二苯基乙醇酸莨菪品酯甲溴、4，4’-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲溴、4，4’-二氟二苯基乙醇酸莨菪品酯甲溴、3，3’-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲溴、3，3’-四氟二苯基乙醇酸莨菪品酯甲溴、9-羟基-芴-9-甲酸托品醇酯甲溴、9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴、9-羟基-芴-9-羧酸莨菪品醇酯甲溴、9-氟-芴-9-羧酸莨菪品酯甲溴、9-甲基-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴、9-甲基-芴-9-羧酸莨菪品酯甲溴、二苯基乙醇酸环丙基托品酯甲溴、2，2-二苯基丙酸环丙基托品酯甲溴、9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基托品酯甲溴、9-甲基-芴-9-羧酸环丙基托品酯甲溴、9-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基托品酯甲溴、9-羟基-芴-9-羧酸环丙基托品酯甲溴、4，4’-二氟二苯基乙醇酸甲基酯环丙基托品酯甲溴、9-羟基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴、9-羟基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲溴、9-甲基-咕吨-9-羧酸托品醇酯甲溴、9-甲基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲溴、9-乙基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴、9-二氟甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴及9-羟基甲基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲溴，任选呈其消旋体、对映异构体或非对映异构体形式且任选呈其溶剂合物及/或水合物形式。

可使用的倍他米美类药物优选选自沙丁胺醇(albuterol)、班布特罗(bambuterol)、双甲苯苄醇(bitolterol)、溴特罗(broxaterol)、脲丁氨酚(carbuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、酚丙喘宁(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、己双肾上腺素(hexoprenaline)、三丁喘宁(ibuterol)、乙基异丙肾上腺素(isoetharine)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、左旋沙丁胺醇(1evosalbutamol)、马布特罗(mabuterol)、美卢君(meluadrine)、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙喘宁(orciprenaline)、吡布特罗(pirbuterol)、美喘清(procaterol)、利普特罗(reproterol)、利米特罗(rimiterol)、利妥特灵(ritodrine)、沙美特罗(salmeterol)、甲氧苯舒喘宁、甲磺喘宁(soterenot)、磺丁喘宁(sulphonterol)、噻拉米特(tiaramide)、间羟叔丁肾上腺素、托鲁布特罗(tolubuterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)苯-磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-二氢茚-2-基氨基)-l-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基)乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2。甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇及1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任选呈其消旋体、对映异构体或非对映异构体形式且任选呈其药物上可接受的酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形式。

可使用的类固醇优选选自泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、RPR-106541、9-去氟肤氢松(flunisolide)、倍氯米松(beclomethasone)、去炎松、布地缩松(budesonide)、氟地松(fluticasone)、莫米他松(mometasone)、环索尼德(ciclesonide)、罗氟尼德(rofleponide)、St-126、地塞米松(dexamethasone)、(S)-氟甲基6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羰酸酯，(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羰酸酯及替普多醇(etiprednol)-二氯乙酸酯(BNP-166)，任选呈其外消旋物、对映异构体或非对映异构体形式且任选呈其盐及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。

可使用的PDE IV抑制剂优选选自恩丙茶碱(enprofyllin)、氨茶碱(theophyllin)、罗氟斯特(roflumilast)、西洛司特(ariflo)(cilomilast)、CP-325,366、BY343、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二-氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、NCS-613、普马芬汀(pumafentine)、(-)p-[(4aR^*，10bS^*)-9-乙氧基1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]二氮杂萘-6-基]N，N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苯甲基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二-氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]、(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊基氧-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯、(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、沙罗茶碱(arofyllin)、阿替佐南(atizoram)、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，任选呈其外消旋物、对映异构体或非对映异构物形式且任选呈其医药上可接受的酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形式。

可使用的LTD4-拮抗剂优选选自孟鲁司特(Montelukast)、1(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫代)甲基环丙烷-乙酸、1(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)环丙烷乙酸、普仑司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707及L-733321，任选呈其外消旋物、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈其医药上可接受的酸加成盐形式及任选呈其盐及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。

可使用的EGFR-激酶抑制剂优选选自西土西单抗(cetuximab)、曲司佐单抗(trastuzumab)、ABX-EGF、Mab ICR-62、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-([4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反-4氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲烷磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-( 1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，任选呈其外消旋物、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈其医药上可接受的酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形式。

在这些化合物与医药上可接受的酸所形成的酸加成盐的情况，举例而言，选自下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸盐、磷酸、甲烷磺酸、硝酸、马来酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸及对甲苯磺酸盐，优选为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、富马酸及甲烷磺酸。

抗过敏剂的实例：色甘酸二钠、奈多罗米(nedocromil)。

麦角碱的实例是：二氢麦角胺、麦角胺。

适宜于吸入的实例是含有上述活性物质及其盐、酯以及这些活性物质、其盐及酯的组合物的药物组合物。

最终制剂中的悬浮药物的份额为0.001与5％之间，优选0.005至3％之间，特别为0.01至2％。所加入表面活性剂的量为0.01至10％，优选0.05至5％，特别为0.05至3％(％＝重量百分比)。

若为异丙托溴铵单水合物，则本发明的悬浮物优选含有0.001至1％之间，特别0.005至0.5％的异丙托铵。根据本发明特别优选的是含有0.01至0.1％异丙托铵的悬浮物。

若为沙丁胺醇及其盐，则本发明的悬浮物优选含有0.005至5％之间且特别是0.025至2.5％的沙丁胺醇。根据本发明特别优选的含有0.05至1％沙丁胺醇的悬浮物。

若为噻托溴铵单水合物，则本发明的悬浮物优选含有0.001至1％之间且特别是0.0012至0.8％的噻托铵。根据本发明优选的含有0.002至0.5％且特别优选0.008至0.4％噻托铵的悬浮物。

所有活性物质，例如噻托铵或异丙托铵，在每一情况下是指游离铵阳离子。本发明的推进剂气体悬浮物的特征是其含有呈结晶单水合物形式的噻托铵或异丙托铵。因此，本发明优选关于含有结晶噻托溴铵单水合物或异丙托溴铵单水合物的悬浮物。含有0.001至0.62％且特别佳地0.002至0.5及尤其最优选0.002至0.06的结晶噻托溴铵单水合物的噻托溴铵单水合物悬浮物特别令人关注。

在本发明范围内所述的百分比含量始终是质量百分比。倘若噻托铵的质量含量以质量百分比表达，则在本发明范围内优选使用的结晶噻托溴铵单水合物的相应数值通过乘以转换因子1.2495而获得。这同样适用于异丙托铵。

倘若使用无水推进剂气体，则可根据本发明向无水推进剂气体中加入少量水。然而，根据本发明也可使用含水推进剂气体，在其使用时推进剂气体具有特定的水含量。最终悬浮调配剂中加入或存在的水不同于在活性物质或赋形剂中之一的以化学方式结合的水。在本发明范围内，非化学方式结合的水也指游离水，以区别其与活性物质以分子或化学结合的水。

已发现，当水含量过低时活性物质的悬浮粒子会发生变化。另一方面，已发现如果水含量过高，则粒径也发生变化。可分别确定每种物质的最佳水含量。已发现，一般而言，推进剂气体TG227ea或TG227ea与选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF₂、CH₂F₂、CF₃CH₃、异丁烷、异戊烷及新戊烷的推进剂气体的混合物中的优选水含量通常为10至1000ppm，特别优选50至500ppm，尤其最优选的水含量是100至450ppm。

若为含有异丙托溴铵单水合物的制剂和推进剂气体TG227ea，则该制剂的最佳水含量为20与500ppm之间，且水含量特别优选为50与350ppm之间。

若为噻托溴铵单水合物，则优选水含量与异丙托溴铵单水合物的水含量相当。其最佳范围是为50与230ppm之间。

也已发现，推进剂气体TG134a或TG134a与选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF₂、CH₂F₂、CF₃CH₃、异丁烷、异戊烷及新戊烷的推进剂气体的混合物中的优选水含量为30与4000ppm之间，特别优选为150与2000ppm之间且尤其最优选为350与1700ppm之间。

若为含有异丙托铵单水合物及推进剂气体TG134a的制剂，则该制剂的最佳水含量为70与1800ppm之间，特别是，该水含量为180与1300ppm之间。

若为噻托铵单水合物，则优选水含量类似于异丙托溴铵的较佳水含量。最佳范围为180与900ppm之间。

倘若使用推进剂气体TG134a与TG227ea的混合物，则优选水含量可通过这两种推进剂气体的混合比率获得。

根据本发明，如推进剂气体、推进剂气体混合物或制剂只有活性物质以化学方式结合的水而没有另外任何水(游离水)，则向推进剂气体或最终气溶胶悬浮物中加入该量的水。于该方法中，可在药物悬浮物制备之前已向推进剂气体中混入水，或可先使用无水推进剂气体或推进剂气体混合物制备药物悬浮物，然后混入相应量的水。

以ppm给出的量是根据液化推进剂作为参考量。

在本发明范围内，术语悬浮制剂可使用术语悬浮物。在本发明范围内两个术语可视为等同的。

本发明的含有推进剂气体的吸入性气溶胶或悬浮制剂也可含有其他成份，例如表面活性剂(表面活性剂)、佐剂、抗氧化剂或调味剂。

任选在于本发明悬浮物中所含的表面活性剂优选选自以下物质：聚山梨醇酯酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet9-45、Myvacet9-08、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、玻雷吉(Brij)、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻酸甘油酯、十六烷基醇、油酸油醇酯、硬脂醇、氯化十六烷基吡啶、嵌段聚合物、天然油、乙醇及异丙醇。上述悬浮佐剂中优选使用聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet9-45、Myvacet9-08或肉豆蔻酸异丙酯。最佳使用Myvacet9-45或肉豆蔻酸异丙酯。

倘若本发明的悬浮物含有表面活性剂，则这些表面活性剂的用量优选0.0005至1％，特别优选是0.005至0.5％。

本发明的悬浮物中任选含有的佐剂优选选自以下物质：丙胺酸、白蛋白、抗坏血酸、阿司帕坦、甜菜碱、半胱胺酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸及柠檬酸。优选使用抗坏血酸、磷酸、盐酸或柠檬酸，最佳使用盐酸或柠檬酸。

如本发明的悬浮物中含有佐剂，则这些佐剂的用量优选为0.0001至1.0％，优选0.0005至0.1％，特别优选0.001至0.01％，而根据本发明尤其重要的量为0.001至0.005％。

本发明的悬浮物中任选含有的抗氧化剂优选选自以下物质：抗坏血酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸、生育酚、丁羟基甲苯、丁羟基茴香醚及棕榈酸抗坏血酸酯，优选使用生育酚、丁羟基甲苯、丁羟基茴香醚或棕榈酸抗坏血酸酯。

本发明的悬浮物中任选含有的调味剂优选选自薄荷、糖精、Dentomint、阿司帕坦及醚化油(例如肉桂、大茴香、薄荷醇、樟脑)，特别优选的是薄荷或Dentomint。

对于以吸入方式施药，重要的是提供呈极微细形式的活性物质。为达到此目的，既可通过研磨(微粉化)也可使用现有技术中已知的其他方法(例如沉淀，喷雾干燥)获得呈微细形式的活性物质。微粉化活性物质的方法是现有技术中已知的。微粉化后该活性物质优选具有0.5至10微米的平均粒径，较佳1至6微米，特别优选为1.5至5微米。优选至少50％，优选至少60％，特别优选至少70％的活性物质粒子具有处于上述粒径范围的粒径。特别优选至少80％，最优选至少90％的活性物质粒子具有处于上述粒径范围的粒径。

惊奇地发现也可制备除了上述推进剂气体外仅含有一种或多种活性物质而不含有其他添加剂的悬浮物。因此，本发明的另一方面是关于仅含有一种或多种活性物质且无其他添加剂的悬浮物。

可使用现有技术中已知的方法制备本发明的悬浮物。为此，将该配方的组份与一种或多种推进剂气体(任选于低温下)混合并装入适宜容器中。

可使用现有技术中已知的吸入器(pMDI＝加压计量的剂量吸入器)给药上述本发明含有推进剂气体的悬浮物。因此，本发明的另一方面是关于如与一种或多种适于这些悬浮物的吸入器组合的上文所述的呈悬浮物形式的药物组合物。此外，本发明涉及吸入器，其特征是其含有上文所述的本发明的含有推进剂气体的悬浮物。

本发明还涉及配备有适宜的并在使用前根据水含量调节的阀门的容器(例如药盒)。该容器可用于合适的吸入器中且含有一种本发明的上述的含有推进剂气体的悬浮物。适宜的容器(例如药盒)以及用本发明的含有推进剂气体的悬浮物填装这种药盒的方法由现有技术中已知。

鉴于抗胆碱药的医药活性，本发明还涉及本发明悬浮物在制备吸入式或经鼻给药的药物组合物中的用途，优选在制备用于吸入性治疗或经鼻治疗药物组合物中的用途，其中抗胆碱药可产生治疗效果。

特别优选是，本发明也关于本发明悬浮物在制备用于吸入性治疗呼吸道疾病(优选哮喘病或COPD)、粘稠物阻塞症、囊性纤维变性；以及全身性疾病(例如疼痛、偏头痛、高血压、勃起障碍)的药物组合物中的用途。

以下实施施例用于以例示方式更详细地阐释本发明而非将本发明限于其内容。

制剂的实施例

1.

-      异丙托溴铵单水合物                          0.03重量％

-      氢溴酸非诺特罗                              0.07重量％

-      Myvacet型9-08(乙酰化单甘油酯)               0.4重量％

-      TG227ea                                     99.5重量％

总量                                               100重量％(15.9克)

2.

-      异丙托溴铵单水合物                          0.03重量％

-      氢溴酸非诺特罗                              0.07重量％

-      肉豆蔻酸异丙酯                              0.4重量％

-      TG227ea                                     99.5重量％

总量                                               100重量％(15.9克)

3.

-      异丙托溴铵单水合物                          0.03重量％

-      氢溴酸非诺特罗                              0.07重量％

-      Tween20                                     0.4重量％

-      TG227ea                                     99.5重量％

总量                                               100重量％(15.9克)

4.

-      异丙托溴铵单水合物                          0.03重量％

-      氢溴酸非诺特罗                              0.07重量％

-      Tween80                                     0.4重量％

-      TG227ea                                     99.5重量％

总量                                               100重量％(15.9克)

5.

-      异丙托溴铵单水合物                          0.03重量％

-      氢溴酸非诺特罗                              0.07重量％

-      肉豆蔻酸异丙酯                              10.00重量％

-      TG227ea                                     89.90重量％

总量                                               100重量％(15.9克)

6.

-      异丙托溴铵单水合物                          0.03重量％

-      氢溴酸非诺特罗                              0.07重量％

-      肉豆蔻酸异丙酯                              10.00重量％

-      大豆卵磷脂                                  0.004重量％

-      TG227ea                                     89.9重量％

总量                                               100重量％(15.9克)

7.

-      异丙托溴铵单水合物                          0.03重量％

-      硫酸沙丁胺醇                                0.19重量％

-      Tween20                                     0.4重量％

-      TG227ea                                     99.38重量％

总量                                               100重量％(15.9克)

8.

-      异丙托溴铵单水合物                          0.03重量％

-      硫酸沙丁胺醇                                0.19重量％

-      TG227ea                                     99.78重量％

总量                                               100重量％(15.9克)

制剂实施例1至8优选含有介于50至300ppm间的水。

9.

-      异丙托溴铵单水合物                          0.04重量％

-      硫酸沙丁胺醇                                0.21重量％

-      TG134a                                      99.75重量％

总量                                               100重量％(14.8克)

制剂实施例9可含有200至1000ppm间的水量。

Claims (18)

1.含有推进剂的气溶胶悬浮物，其含有具有以化学方式结合的水的活性物质粒子、至少85重量％的TG227ea及/或TG134a的推进剂气体，所述推进剂气体可与至少一种其他推进剂气体混合，该至少一种其他推进剂气体选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF₂、CH₂F₂、CF₃CH₃、异丁烷、异戊烷及新戊烷，其特征在于该气溶胶悬浮物除了含有与该活性物质以化学方式结合的水外还含有游离水。

2.如权利要求1所述的气溶胶悬浮物，其特征在于，其含有活性物质结晶粒子，所述活性物质结晶粒子与呈结晶水、水合物水或络合物水形式的水结合。

3.如权利要求1或2所述的气溶胶悬浮物，其特征在于，该活性物质选自倍他米美类药物、抗胆碱药、类固醇、抗过敏药、麦角碱衍生物、曲坦类药物、CGRP拮抗剂、磷酸二酯酶-V抑制剂、磷酸二酯酶-IV抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-激酶抑制剂及这些活性物质的组合。

4.如权利要求3所述的气溶胶悬浮物，其特征在于，该悬浮物含有作为活性物质的抗胆碱药，该抗胆碱剂优选为异丙托铵盐或噻托铵盐，更佳为异丙托溴铵或噻托溴铵，特别优选为异丙托溴铵单水合物或噻托溴铵单水合物。

5.如上述权利要求之一所述的气溶胶悬浮物，其特征在于，该活性物质的用量为0.001至5％，优选为0.002至3％，优选为0.002至2％。

6.如上述权利要求之一所述的气溶胶悬浮物，其特征在于，对于推进剂气体TG227ea或与该推进剂气体的混合物，其水含量为10与1000ppm之间，优选为50与500ppm之间且尤其优选为100至450ppm。

7.如上述权利要求之一所述的气溶胶悬浮物，其特征在于，对于推进剂气体TG134a或与该推进剂气体的混合物，其水含量为30至4000ppm，优选为150至2000ppm且尤其优选为350至1700ppm。

8.如上述权利要求之一所述的气溶胶悬浮物，其特征在于，其含有表面活性剂、佐剂、抗氧化剂及/或调味剂作为其他成份。

9.如上述权利要求之一所述的气溶胶悬浮物，其特征在于，其含有一种或多种选自下列的化合物作为表面活性物质(表面活性剂)：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、玻雷吉、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻酸甘油酯、十六烷基醇、油酸油基脂、硬脂醇、氯化十六烷基吡啶、嵌段聚合物、天然油、乙醇及异丙醇。

10.如上述权利要求之一所述的气溶胶悬浮物，其特征在于，其含有一种或多种选自下列的化合物作为佐剂：丙氨酸、白蛋白、抗坏血酸、阿司帕坦、甜菜碱、半胱胺酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸及柠檬酸。

11.如上述权利要求之一所述的气溶胶悬浮物，其特征在于，其含有一种或多种选自下列化合物作为抗氧化剂：抗坏血酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸、生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚及抗坏血酸棕榈酸酯。

12.如上述权利要求之一所述的气溶胶悬浮物，其特征在于，除了该活性物质、水及一种或多种推进剂气体外，其不含有其他成份。

13.如权利要求1至12中任一项所述的气溶胶悬浮物在制备药物组合物中且优选在制备用于吸入性或任选经鼻途径治疗其中抗胆碱剂可产生疗效的疾病的药物组合物中的用途。

14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，这些疾病是呼吸道疾病，优选为哮喘病、COPD、粘稠物阻塞症或囊性纤维变性。

15.如权利要求1～13中的一项或多项所述的用途，其特征在于，该疾病是一种全身性疾病，优选是疼痛、偏头痛、高血压或勃起障碍。

16.一种制备如权利要求1至12中任一项所述的气溶胶悬浮物的方法，其特征在于使用含水推进剂气体或推进剂气体混合物以制备该气溶胶悬浮物。

17.一种制备如权利要求1至12中任一项所述的气溶胶悬浮物的方法，其特征在于使用无水推进剂气体或推进剂气体混合物制备气溶胶悬浮物，然后加入水。

18.用于装填如权利要求1至12中的一项或多项所述的含有推进剂的气溶胶的容器，其特征在于该容器含有在使用前根据其水含量调节的适宜阀门。