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TW200539854A - Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders - Google Patents

Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders Download PDF

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TW200539854A
TW200539854A TW094106166A TW94106166A TW200539854A TW 200539854 A TW200539854 A TW 200539854A TW 094106166 A TW094106166 A TW 094106166A TW 94106166 A TW94106166 A TW 94106166A TW 200539854 A TW200539854 A TW 200539854A
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TW
Taiwan
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compound
acid
group
doc
phenyl
Prior art date
Application number
TW094106166A
Other languages
English (en)
Inventor
Michelle Akerman
Jonathan Houze
Daniel C H Lin
ji-wen Liu
Jian Luo
Julio C Medina
Wei Qiu
Jeffrey D Reagan
Rajiv Sharma
Stephen J Shuttleworth
Ying Sun
Jian Zhang
Liusheng Zhu
Michael J Schmitt
Yingcai Wang
Jinqian Liu
Zhihua Ma
Original Assignee
Amgen Inc
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Publication date
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Description

200539854 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於能夠調節G_蛋白偶合受體GPr4〇之化合 物，含有化合物之組合物，以及彼等用於控制活體内的胰 島素值及治療如Π型糖尿病、高血壓、酮酸血症、肥胖 症、葡萄糖耐受不良症和高膽固醇血症之類的症狀及與不 正木的咼或低血聚脂蛋白、三甘油酯或葡萄糖值有關聯的 相關疾病之方法。 • 【先前技術】 騰島素的產生係調節碳水化合物及脂質新陳代謝的中 樞。胰島素不平衡導致如π型糖尿病之類的症狀，嚴重的 新陳代謝疾病，約5%的西方社會民眾及超過丨億5仟萬全 世界人口受其所苦。胰島素係自胰腺/5細胞所分泌，以反 應在脂肪酸的存在下增加上升之血漿葡萄糖。以洞察在脊 椎動物中的碳水化合物及脂質新陳代謝的調節作用，提供 φ 最近認知的G_蛋白偶合受體GPR40調節胰島素分泌的機 能，並進一步提供發展如用於肥胖症、糖尿病、新血管疾 病和血脂異常之類的疾病之醫療試劑。 GPR40係G-蛋白偶合受體（”GpCRs”）的基因超家族成 員。GPCRs係以具有7個推定的跨膜區域為特徵之膜蛋 白，以活化對多方面的身體機能重要的細胞内訊息傳遞路 徑反應於各種分子。GPR4〇係第一個從人類基因組〇1^八片 -段確認為孤兒受體（即不具有已知配體的受體）。索茲達高 (Sawzdargo)等人之（1997) Bl〇chem Bl〇phys 99948.doc 200539854
Commun· 239:543-547。GPR40高度表現於胰腺/5細胞及胰 島素分泌細胞株。將GPR40活化作用與細胞内訊息傳遞蛋 白的Gq家族的調節作用及伴隨誘發上升的鈣值連結。已認 知以脂肪酸當作GPR40之配體及以脂肪酸經由GpR4〇調節 胰島素分泌作用。伊東（Itoh)等人之（2003) Nature 422:173-176 ;布瑞斯珂（Briscoe)等人之（2003) J. Biol. Chem. 278:1 1303-1 131 1 ;柯塔斯凱（K〇tarsky)等人之（2〇〇3)
Biochem· Biphys· Res. Commun· 301:406-410。 II型糖尿病、肥胖症、高血壓、心血管疾病和血脂異常 的普及性加強對有效治療或預防這些症狀的新醫療法的需 求。 【發明内容】 本發明提供有用於治療或預防症狀或疾病之化合物、醫 藥組合物及方法，如Π型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡 萄糖耐又不良症、抗胰島素症、高胰島素血症、高膽固醇 血症、高血壓、高脂蛋白血症、高血脂症、高三甘油酯血 症、血脂異常、冑陳代謝症候群、症候群X、心血管疾 病跃動脈硬化症、腎疾病、酮酸血症、血栓性疾病、球蛋 :月病變、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變、性功能 障礙、皮膚病變、消化不良、低血糖症、癌症或水腫。 在一個觀點中，本發明的化合物具有通式（I):
Q-L、p_l2-M-X_l3-A
I /、中Q係1、芳基、雜芳基、（C!_c6)烷基或(c2-c6)雜烷 99948.doc 200539854 基；L1係鍵、（Cl-C4H+烷基、（(VC4)雜伸烷基、〇、 S(C〇m、Ν(Γ^)、C(0)-(C5-C7)雜環伸烷基、（Ci_c4)伸烷基 S02N(R)、（CVC4)伸烷基-N(R2)s〇2 或 c(〇)n(r2); p 係芳 族裱、雜芳族環、（C3_CS)雜環伸烷基或（C^C8)環伸烷基； L2係鍵、（Ci_C6)伸烷基、（c2_C6)雜伸烷基、〇、s(〇)m、 ^R1)、C(0)N(R2)、S〇2N(R2) ' (CVC4)伸烷基 c(〇)n(r2)、 (CVC4)伸烷基-N(R2)C(0)、（C2_c4)伸烯基-C(〇)n(r2)、
(c2-c4)伸烯基-N(r2)c(0)、（Ci_c4)伸烷基_s〇2N(r2)、（cv C4)伸烧基-N(R2)S〇2、（CVC4)伸烯基-S〇2N(的或（C2_C4M申 烯基-N(R )S〇2 ; M係芳族環、雜芳族環、環伸烷 基、芳基（CVC：4)伸烷基或雜芳基（Ci_c4)伸烷基；χ係 CRH N(R”、〇或 S(0)n ; L3係鍵、（Ci_C5)伸烷基或（c2_ CO雜伸烷基，其限制條件為^係鍵時，則L3不是鍵；a 係-C02H、四唑-5-基、_S〇3H、_ρ〇3ίί2、_s〇2NH2、 -C(_S〇2CH3、-CH0、_c(〇)r6、c⑼臟6、 -C(0)NH0R7'、噻唑啶二酮基、羥苯基或。比啶基； c：6)烷基或（cvc：6)雜烷基；R2係氫、（Ci_c6)烷基或 雜烷基，· R3係氰基、芳基、雜芳基、（Ci_C8)烷基、（C2_C8) 烯基、（C2-C8)炔基、_NR8R9 、_c(〇)nr1GrU 、 -NR12C(0)R"或-NRUS(0)pRn ; r4係氫、氰基、芳基、雜 芳基、（eves)烷基、（eves)烯基或（(VC8)炔基，可將…與 R4視需要結合形成包含從〇至3個選自N、〇及8的雜原子之 3-、4-、5-、6-或 7-員環；R5係氫 芳基、雜芳基、（C「 C8)烧基、（C2-C8)烯基 (cvc8)炔基或（C3_C8)環烧基；r6 99948.doc 200539854 係雜方基’· R7係氫或（Ci-C5)烷基；R8及R9獨立為氫、（c】-5)、元"L氧基（C丨烧基或叛基（C】_C5)烧基，可將r8與 I舄要、σ 5形成包含與彼等附接之氮原子及從〇至2個另 外選自Ν、0及S的雜原子之4-、5-、6-或7-員環；R10、R11 及汉12係獨立選自氫、芳基、雜芳基、(CVC8)烷基、(C2· 8)雜烧基、（C3_C8)環烧基及（CrC：8)雜環烧基，可將Rio與 R 1視需要結合形成包含與彼等附接之氮原子及從0至2個 另外k自N、〇及S的雜原子之4-、5-、6_或7·員環；R13係 芳基雜芳基、（Ci-C8)烷基、（C2-C8)雜烷基、（c3-C8)環烷 基或（CyCs)雜環烧基；下標m及n獨立為〇、1或2;及下標 Ρ係1或2 ;而其中化合物不是3_(4_(4_甲氧基苄氧基）苯基） 戊-4-炔酸、心乙烯基苯基甲氧基苯丙酸、4_(2_喹啉基 甲氧基Χ-[4-(2-喹啉基甲氧基）苯基]_苯丙酸、Ν-[4气苯甲 醯基胺基）苯基]苯基甘胺酸、3-(4-(異戊氧基）苯甲醯胺 基）-3-苯基丙酸酯、3_(4_異丁氧基苯曱醯胺基）_3_苯基丙 酸醋、（R)-2-((lR，4R)-4-異丙基環己烷甲醯胺基）苯基丙 酸、（R)-3-(4-(苄氧基）苯基）_2_(第三丁氧基羰基）丙酸、％ (4-氯苯基）-3-(呋喃-2 -曱醯胺基）丙酸、3-(3,4-二甲氧基苯 基）-3·(呋喃-2-甲醯胺基）丙酸、3_(4_氯基苯甲醯胺基）_3-(4-(二甲基胺基）苯基）丙酸、3-(2-(2-(3,4-二甲基苯氧基）乙 硫基）-1Η-苯并[d]咪唑-1-基）丙酸、{2_溴基_4-[(3,4-二氣苯 基）亞肼基甲基]-6-乙氧基苯氧基卜醋酸、2-(4-(2-(2-(4_氣 苯基）呋喃-5-甲醯胺基）乙基）苯氧基）-2-甲基丙酸、5_(3_ (3,4-一甲氧基苯基）-5-(2 -氟苯基）_4,5-二氫u比唾_1_基）-5-氧 99948.doc 200539854 戊酸、2-(2-(3-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二噁呼 _7_基）_2_ 甲基_4_氧基-4H-色烯-7-基氧基）乙醯胺基）醋酸、3_(4，_溴 基聯苯-4-基）-4-苯基丁酸、3-(4’-溴基聯苯-4_基）_3_苯硫基 丙酸、3-(5-(2-氯基-6-氟基-4-(三氟甲基）苯氧基）_2,‘二硝 苯基）丙酸、3-(3-(2-氯基-4-(三氟甲基）苯氧基）苯基）丙 酸、3_(4-(4-甲氧基苄氧基）苯基）戊炔酸、3_(4_(4—甲氧 基苄氧基）苯基-5-(三甲基甲矽烷基）戊炔酸、艮卜二甲 基_4[[[4-甲基_2-[4-(三氟甲基）苯基]噻唑基]甲基]硫代]_ 苯丙酸、/5-胺基-4-[(4-溴基-2,5-二氳-2-甲基-5-氧基-1-苯 基-1H-吼唑基）甲氧基]_3_甲氧基苯丙酸或其鹽。 本發明的化合物包括其在醫藥上可接受之鹽類、溶劑合 物或前體藥物。 在特定的具體實施例中，本發明提供具有式（1約之化合 物：
其中Q、L1、P、、A、r3&r4係如上述關於定義。 在特疋的具體實施例中，本發明提供具有式（lb)之化合
其中Q [、p、L3、A&R5係如上述關於式比定義。 在另一個觀點中，本發明的化合物具有通式（11): 99948.doc -10- 1 200539854
其中 2係 ~?一 或 ; R21 係-Η、-OH、-NHS(02)CH3、雜芳 基或-NH-雜芳基；R22係-(c2-c8)烷基、-(c3-c8)稀基、 2 3 2 4 -NR R 、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代 之雜芳基、·C三N或_c三C-R25，或視需要其中Z係氮原 子；R22 係; R23 及 r24 獨立為-Η、烧基或 _(CVC5) 氧烧基；R25係 _H、_(Ci_C5)烧基、·雜（Ci-C5)烧基、 CO氧烧基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經 取代之雜芳基；L係-〇_、-s-或·N(R26)_ ; r26係·H、_(Cr CO烷基、經取代或未經取代之芳基（Ci-Cig)烷基、經取代 或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；Y不 存在或係-CH2-、-CH2CH2_、-ch=ch-、-c(0)ch2_、 -c(0)ch2ch2-、-C(0)CH=CH_、_8(〇2)-、_s(〇2)CH2、 -S(02)CH2CHV、·3(〇2)(3Η=(：Η·4<(0)_ ; w係經取代或未 經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。 在另一個觀點中，本發明提供含有在醫藥上可接受之載 體' 稀釋劑或賦形劑及式卜Ia、11}或„化合物之醫藥組合 物。 在另-個觀點中，本發明提供用於治療或預防選自的 型糖尿病、肥胖症、高血糖症1萄糖耐受不良症、抗騰 島素症、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋 白血症、高血脂症、高三甘油酯血症、血脂異常、新陳代 99948.doc -11 - 200539854 症候群、症候群χ、心血f疾病、動脈硬化症、腎疾 病、酮酸血症、球蛋白腎病變、糖尿病神經病變、糖尿病
視網fe病變、性分台t p音浪 ,L 性功此p早礙、血栓性疾病、皮膚病變、消化 不良低血糖症、高血壓、癌症和水腫所組成的群組之疾 病或症狀之方法，其包含以醫療有效量之式！、Ia、_„ 化合物投予需要其病患。 ’本發明提供用於治療或預防反應 在另一個觀點中
GPR40之調節作用的疾病或症狀之方法，#包含以醫療有 效量之式I、la、lb或II化合物投予需要其病患。 在另一個觀點中，本發明提供用於治療或預防以胰腺万 細胞介入、調節或影響的疾病或症狀之方法，其包含以醫 療有效量之式I ' la、lb或II化合物投予需要其病患。 在另一個觀點中，本發明提供用於調節在細胞中的 GPR40機能之方法，其包含以細胞與式j、Ia、化或π化人 物接觸。 在另一個觀點中，本發明提供用於調節GPR4〇機能之方 法，其包含以GPR40與式I、la、lb或II化合物接觸。 在另一個觀點中，本發明提供用於調節在病患中的循環 膜島素7辰度之方法’其包含以式I、la、lb或II化合物投予 病患。 那些熟諳此技藝者從以下的說明及申請專利範圍將會明 白本發明其它的目的、特點及優點。 【實施方式】 5.1縮寫及定義 99948.doc 12 200539854 如本文所使用的’’治療（treat)”、’，治療（treating)”及，，治療 (treatment)”術語代表包括減輕或廢除症狀或疾病及/或其 伴隨的症候。如本文所使用的”預防（prevent)”、”預防 (preventing)”及”預防（prevention)”術語係指延緩或妨礙症 狀或疾病及/或其伴隨的症候肇始、禁止病患招致症狀或 疾病或減低病患招致症狀或疾病的風險之方法。
醫療有效量"術語係指引出欲尋求之組織、系統或病患 之生物或醫學反應之化合物量。”醫療有效量,,術語包括當 投藥時充份預防-或多種在欲治療之病患中的症狀或疾病 症候的發展或減輕至某種程度的化合物量。在病患中的醫 療有效量將依據化合物、疾病和其嚴重性及欲治療之病 的年齡、重量等而定。 在本文定義之”病患，，包括如哺乳類之類的動物，包括（但 :限於此）靈長類（例如，人類）、牛、羊、山羊、馬、狗、 1田兔子、老亂、鼷鼠及類似物。在較佳的具體實施例 中’病患係人類。 ’’調節（modulate)"、，，調節 η P (modulation)”及類似術語係指 化合物或直接或間接增加或降 乂味低GPR40機能或活性之能 力。抑制劑係例如結合刺激作 別歲作用、部份或完全阻斷刺激作 用、降低、預防、延緩活化作 … 卞用失活、去敏感或向下調 郎訊息轉導之化合物，如例如、 ^ 抗刮。活化制係例如結 曰、刺激、增加、失活、促進 J曰強活化作用、敏感化或 向上調節訊息轉導之化合物， 士例如促動劑。調節作用可 以叙生在活體外或活體内。 99948.doc 200539854 在如本文所使用的，，以GPR40介入之症狀或疾病"及類似術 语係指以不當（例如，小於或大於正常）的〇1^4〇活性為特 徵之症狀或疾病。以不當的GPR4〇活性可以完全或部份介 入以GPR40介入之症狀或疾病。但是，以介入之症
狀或疾病係—種其中以GPR4G調節作用引起—些以症狀或 疾病為基礎的效應（例如，GPR4〇調節劑在至少一些病患中 =起改進病患的完好狀態）。以仰⑽介人之症狀及疾^的 實例包括癌症和新陳代謝疾病，例如，糖尿病、π型糖尿 病、肥胖症 '高血糖症、葡萄糖耐受不良症、抗胰島素 症、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血 症、高血脂症、高三甘油醋血症、血脂異常、酮酸血症、 低灰糖症、Α栓性疾病、新陳代謝症候群、症候群X和相 關=病β例如，心血管疾病、動脈硬化症、腎疾病、球蛋 月病交糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變、性功能 障礙、皮膚病變、消化不良和水腫。 以其本身或成為另-個取代基的一部份的"烧基”術語代 表完㈣和及具有指定的碳原子數(例如，。代表U 10個碳）之直鏈或支鏈，或環系烴基或其結合物，除非有 其它另外的說明。燒基實例包括甲基、乙基、正丙基、異 丙一基正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、環己基、 (環己基)甲基、環丙基、環丙基甲基及例如正戊基、正己 基、正庚基、正辛基及類似物的同系物和異構物。 以其本f或成為另一個取代基的一部份的”烯基"術語代 表0 '系早或夕不飽和、具有指定的碳原子數（即〇2_(:8代 99948.doc -14- 200539854 表2至8個碳）及—或多個雙鍵之直鏈或支鏈，或環系烴基 或其結絲。烯基實例包括乙烯基、2-丙稀基、丁稀基、 2-異戍細基、丁 一 土）、〆-戊一稀基、3-(1，4-戊二歸 基）及其高碳同系物和異構物。 、/、本身或成為另一個取代基的一部份的，，炔基"術語代 表可以係單-或多不飽和、具有指定的碳原子數（即㈣代 表2至8個碳）及—或多個參鍵之直鏈或支鏈㈣或其結合 物。块基實例包括乙块基、1-和3-丙块基、3-丁块基及其 高碳同系物和異構物。 以其本身或成為另一個取代基的一部份的"伸烷基”術語 代表自院基仿生之二價基，如以-叫邮邮阳-為實 例。烧基（或伸燒基）典型具有從1至24個碳原子，在本發明 '那二八有12個或更少數碳原子之基較佳。”低碳烧基"或” 碳伸烷基，，係較短鏈的烷基或伸烷基，通常具有8個或更少 數碳原子。 烷氧基Η : ”烷基胺基，，及，，烷硫基，’（或硫烷氧基）術語係 使用彼等的慣例意義，並係指那些分別經由氧原子、胺基 或硫原子附接於分子其餘部份的烷基。二烷基胺基術語同 樣係指具有兩個可以相同或不同的附接烷基之胺基。 以其本身或與另一個術語結合的”雜烷基”術語代表由碳 原子及從1至3個選自由〇、n及S所組成的群组之雜原子所 組成的穩定直鏈或支鏈，或環系烴基或其結合物，除非有 其它另外的說明，並且其中可將氮及硫原子視需要氧化及 可將氣原子視需要四級化。可將雜原子（類）〇、N及s放置 99948.doc -15 - 200539854 在雜烧基的任何位置上。實例包括_CH2_CH2_〇_CH3、 -CH2-CH2-NH-CH3 ^ -CH2-CH2-N(CH3)-CH3 ^ -ch2-s-ch2-ch3、-CH2-CH2-s⑼-ch3、_CH2_CH2_s(〇)2_cH3 及·CH2_ CH=N-OCH3。可以連續多達2個雜原子，如例如_CH2_NH_ OCH3。當使用如（CyCs)之字首述及雜烷基時，則碳數（在 該實例中係2至8個）也代表包括雜原子。例如，〇2_雜烷基 代表包括例如-CH2〇H(l個碳原子及！個置換碳原子的雜原 子）及-CH2SH。 t 為了進一步例證其中雜原子係氧的雜烷基之定義，故雜 烷基係氧烷基。例如，（CVCs)氧烷基代表包括例如_ch^ O-CH3(具有2個碳原子及i個置換碳原子的氧之氧烷 基）、-CH2CH2CH2CH2OH及類似物。 以其本身或成為另一個取代基的一部份的"雜伸烷基"術 語代表自雜烷基衍生之二價基，如以_CH2_CH2-S_CH2CH2_ 及-CH^S-CHrCIVNH-CH2-為例。雜伸烷基的雜原子也可 • 以佔據任一或兩個鏈末端（例如，伸烷氧基、伸烷二氧 基、伸烷胺基、伸烷二胺基及類似物）。伸烷基及雜伸烷 基連接基還進一步意含沒有任何定向的連接基。 以彼等本身或與其它術語結合的”環烷基"及”雜環烷基” 術語分別代表環系版”院基，，及，，雜烷基，，，除非有其它另外 的說明。因此，預定將”環烧基”及”雜環烧基"術語分別包 括在烷基"及”雜烷基”術語中。此外，雜環烷基的雜原子 可以佔據使雜環附接於分子其餘部份的位置。雜環基實例 包括環戊基 '環己基 ' 卜環己烯基、3-環己烯基、環庚基 99948.doc -16- 200539854 及通似物。雜我基實例包括丨似从四氫 六氫吡咬基、2-六氫吼咬基、3 幻、1- 洲、四氯…基、…:二基〜基、 ^ 太南扣基、四氫噻哈 :、四—基、"六㈣一一基及類似 其,==身或其它術語結合的，，環伸貌基，，及”雜環伸烧 基刀別代表環系版"伸烧基”及"雜伸院基”’ 它另外的說明。因此，預定將，，環伸烧基，，及"雜環伸烧基" 術語分別_"伸烧基"及，，雜伸院基，，術語中 广 環伸烧基的-或多個雜原子可以佔據使雜環附接於分子= 餘部份的位置。環㈣基或雜環伸燒基典型具有從3至9個 形成環的原子，更典型係具有4至7個形成環的原子而甚 至更典型係具有5或6個形成環伸院基或雜環伸烧基 子。 ’、 以彼等本身或成為另一個取代基的_部份的，，_基”或” -素”術語代表氟、氯、溴或碘原子，除非有其它另外的 說明。此外，如”齒烧基，，術語代表包括以心至㈣叫個 為範圍的可相同或不相同的函素原子取代之烷基，其中 係在烷基中的碳原子總數。例如，” 烷基，，術語 代表包括二氟甲基、2,2,2-二氟乙基、4_氣丁基、3_溴丙基 及類似物。因此，，，鹵烷基”術語包括單鹵烷基（以素 原子取代之烷基）及多鹵烷基（以從2至（2m，+1)個鹵素原子 數為範圍的鹵素原子取代之烷基）。”全^烷基，，術語代表以 (2m’+l)個i素原子取代之烷基，除非有其它另外的說 99948.doc 17 200539854 明，其中m，係在烧基中的碳原子總數。例如，”全幽基A· C4)烧基”術語代表包括三氟甲基、五氯乙基、三氣 基2 >臭基_ 2 _氣乙基及類似物。 芳基術δ吾代表可以係稠合在一起或以共價連接的單一 裒或夕個環（多達3個環）的多不飽和烴取代基，典型係芳族 取代基，除非有其它另外的說明。”雜芳基”術語係指包括 從1至4個選-自由Ν、〇及8所組成的群組之雜原子的芳基 .(或環），其中可將氮及硫原子視需要氧化及可將氮原子 (類）視需要四級化。可將雜芳基經於雜原子附接於分子的 /、餘邛伤。芳基及雜芳基的非限制性實例包括苯基、卜萘 基2奈基、4-聯本基、1-π比π各基、2_吼略基、π比洛 基、1-吡唑基、3-吡唑基、5-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑 基、吡畊基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5_異噁唑基、2_噻唑 基、4-噻唑基、5_噻唑基、2_呋喃基、3_呋喃基、二苯并 _ 吱σ南基、2-σ塞吩基、3-嗟吩基、2-°比咬基、3-吼σ定基、4- 吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-’咬基、3-嗒畊基、4-嗒畊基、5-苯并噻唑基、2-苯并噁 唾基、5-苯并噁唑基、苯并[c][i，2,5]噁二唑基、嘌呤基、 2-笨并咪唑基、5-吲哚基、1H-吲唑基、咔唑基、α -味啉 基、β -咔啉基、Τ -咔啉基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、 2 - S嚼琳基、5 -啥禮琳基、2 -σ奎琳基、3 -13奎琳基、4 -啥淋 基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基及8-喹啉基。 ’’芳基’’術語係指以未經取代或經取代之苯基或萘基較 99948.doc -18- 200539854 佳。'’雜芳基ff術語係指以未經取代或經取代之吡咯基、吡 唑基、咪唾基、〇比畊基、噁嗤基、異噁唑基、嗟唑基、吱 喃基、σ塞吩基、°比σ定基、嘴σ定基、苯并嗟α坐基、嗓吟基、 苯并咪嗤基、吲哚基、異噎琳基、喧嗔琳基或啥琳基較 佳。 簡言之，在與其它術語合併使用時的”芳基”術語（例如， 芳氧基、芳硫氧基、芳烧基）包括如上述定義之芳基及雜 芳基環兩種。因此，”芳烷基’’術語代表包括那些其中將芳 基附接於烧基的基（例如，苄基、苯乙基、σ比淀基甲基及 類似基），包括那些其中已將碳原子（例如，亞曱基）以例如 氧原子置換之烷基（例如，苯氧基甲基、2-吼啶氧基甲基、 3-(1-奈氧基）丙基及類似基）。 每一個上述術語（例如，”烷基雜烷基π、π芳基’’及’’ 雜芳基π)代表包括指定之基的經取代及未經取代形式兩 種，除非有其它另外的指定。以下提供每一種基型式較佳 的取代基。 適於烷基及雜烷基（與那些稱為伸烷基、烯基、雜伸烷 基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基及雜環烯 基的基）之取代基可以係各種選自：-OR’、=0、=ΝΓΤ、=Ν-OR，、-NR，Rn 、-SR，、鹵素、-0C(0)R’ 、-C(0)Rf 、 C02R，、-C0NRfR，，、-〇C(0)NR，R，，、-NR，，C(〇）R，、-NR’-C(0)NR’，R，M 、 ·Νΐυ〇2ΝίΤΙΙη, 、 -NR’，C02R， 、 -NH-C(NH2)=NH 、 -NR，C(NH2)=NH 、 -NH-C(NH2)=NR’ 、 -SiR’R，，R’，，、-S(0)R’、-S02R’、-S02NR，R，，、-NITSC^R、 99948.doc -19- 200539854 -CN及-N02之基，其具有從0至3個為範圍之取代基數，以 那些具有0、1或2個取代基的基特別佳。R’、Rn及RfM各自 獨立係指氫、未經取代之（Ci-Cs)烷基和雜烷基、未經取代 之芳基、以1或3個鹵素取代之芳基、未經取代之烷基、烷 氧基或硫烷氧基、鹵基（Ci-CJ烷基或芳基-(Ci-CJ烷基。 在將R’及R”附接於相同的氮原子時，則可將彼等與氮原子 結合，形成5-、6-或7-員環。例如，-NR’R’1代表包括1-吡 嘻σ定基及4-嗎琳基。 烷基或雜烷基典型具有從0至3個取代基，在本發明以那 些具有2個或更少數取代基之基較佳。以未經取代或經單 取代之烷基或雜烷基更佳。以未經取代之烷基或雜烷基最 佳。一般熟諳此技藝者從上述的取代基討論應了解”烷基π 術語代表包括如三鹵烷基之基（例如，-CF3及-CH2CF3)。 適於烷基及雜烷基之較佳的取代基係選自：-OR’、 =0、-NR，R，丨、_SR，、i 素、-0C(0)R，、-C(0)Rf、_C02R，、 CONR，R，f、-0C(0)NR，R，f、-NR，，C(0)R，、-NR，，C02R，、 -NR 丨-S02NRnR，M 、 -S(0)R，、 -S02Rf 、 -S02NR，R’，、 -NR”S02R、-CN及-N02，其中R’&Rf’係如上述之定義。更 佳的取代基係選自：-OR’、=0、-NR’R”、鹵素、 -0C(0)R’、-C02R’、-CONR’R丨丨、-0C(0)NR丨R，，、-NR’fC(0)R，、 -NR”C02R，、-NR，-S02NR，fRm、-S02R，、-S02NR，R，，、 -NR，，S02R、-CN及-N02。 以同樣的方式改變適於芳基及雜芳基之取代基，並選 自·· _ 鹵基、-OR，、-〇C(〇）R，、_NR，R”、-SR，、-R，、-CN、 99948.doc -20- 200539854 _N02、_C02R-、_CONR，R，f、_C(0)R，、-0C(0)NR’R”、 -NR,fC(0)R’、NRnC(0)2R，、_NR，-C(0)NR，，R，，，、-NH-C(NH2)=NH 、 -NR，C(NH2)=NH 、 -NH-C(NH2)=NR,、 -S(0)R’、-S(02)R’、-S(02)NR’R”、-N3、-CH(Ph)2、全氟 基（C「C4)烷氧基及全氟基（c「c4)烷基，其具有從0至芳族 環系統上的開放價總數為範圍之取代基數；而其中R，、R” 及R’"係獨立選自氫、（CVC8)烷基和雜烷基、未經取代之 芳基和雜芳基、（未經取代之芳基烷基及（未經取 I 代之芳基）氧基-(Ci-CJ烧基。
可將在芳基或雜芳基環的鄰接原子上的其中兩個取代基 視需要以式之取代基置換，其中τ及U獨 立為-ΝΗ-、-〇-、_CH2·或單鍵，而q係從〇至2之整數。另 一選擇係可將在芳基或雜芳基環的鄰接原子上的其中兩個 取代基視需要以式-A-(CH2)r-B-之取代基置換，其中a及B 獨立為-CH2-、-0、-NH-、、-SCO)·、-S⑼2_、 _ _S(〇)2NR -或單鍵，而Η系從1至3之整數。可將因此形成的 新環的其中一個單鍵視需要以雙鍵置換。另一選擇係可將 在芳基或雜芳基環的鄰接原子上的其中兩個取代基視需要 以式_(CH2)soc-(CH2)「之取代基置換，其中5及t獨立為從〇 至3之整數，而X係办…皿，…_s、_s(〇)、_s(〇)2、 S(0)2NR -。在-NR’-及 -S(〇hNR、中的取代基R，係選自氫 或未經取代之（Cl_C6)烷基。其它另外的R，係如上述之定 義。 如本文所使用的”雜原子π代表包括氧⑼、氮⑻及硫⑻。 99948.doc -21 - 200539854 如本文所使用的”-C〇2H之生物同電子排列體"一辭代表 可將取代基-CChH視需要以生物同電子排列體置換基置
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、OH 及類似物。參考例如紐約學園出版社（AcademiC press)於 1996 年由沃馬斯（Wermuth)c G 編輯之 The practice Medicinal Chemistry，第 203 頁。 ”在醫藥上可接受之鹽”術語代表包括以相對無毒性酸或 鹼製備的活性化合物的鹽，其係依據在本文所述之化合物 上發現的特殊取代基而定。當本發明的化合物包括相對酸 性官能性時，則以中性形式之該化合物與充份的預期鹼量 或純粹或在適合的惰性溶劑中接觸，可以獲得鹼加成鹽。 在醫藥上可接受之鹼加成鹽類的實例包括鈉、鉀、約、 銨、有機胺基或鎂鹽或類似鹽。當本發明的化合物包括相 對鹼性官能性時，則以中性形式之該化合物與充份的預期 酸置或純粹或在適合的惰性溶劑中接觸，可以獲得酸加成 ^ 在西藥上可接受之酸加成鹽類的實例包括那些衍生自 99948.doc -22- 200539854 無機酸之鹽類，如氫氣酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳 酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘 酸或亞磷酸和類似物；與衍生自相對無毒性有機酸之鹽 類，如醋酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、 琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、對_ 甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸和類似物。也包括 胺基酸之鹽類，如精胺酸和類似物；及有機酸之鹽類，如 葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸和類似物（參考例如伯格（Berge) 等人之（1977) J. Pharm. Sci· 66:1_19)。本發明特定的特殊 化合物包括允許化合物轉化成或鹼或酸加成鹽類的鹼性及 酸性官能性兩種。 以鹽與鹼或酸接觸及以慣例方式分離母體化合物，可以 產生中性形式之化合物。母體形式之化合物與各種鹽形式 有特定的物性差異，如在極性溶劑中的溶解度，但是另一 方面鹽類與以本發明為目的的母體形式之化合物相等。 除了鹽形式之外，本發明提供具有前體藥物形式之化合 物。本文所述之化合物的前體藥物係那些在身體條件下可 輕易進行化學變化的化合物，提供本發明的化合物。此 外，可將前體藥物在活體外環境下以化學法或生物化學法 轉化成本發明的化合物。例如，在將前體藥物放入具有適 合的酵素或化學試劑的皮膚貼片儲袋内時，則可使其緩= 轉化成本發明的化合物。前體藥物常為有用的藥物，因^ 在一些情況中，彼等可以比母體藥物更容易投藥。彼等可 以具有以口服投藥的生物利用率，而反母體藥物沒有：前 99948.doc -23- 200539854 體藥物在醫藥組合物中也 姐体, 也了以具有比母體藥物更改進的溶 解度。本技藝已知各種廣泛的前體藥物衍生物，如那此倚 靠前^物的水解分裂或氧化活化作用的衍生物。前㈣ 物的只例（非限制）可以係以酯（”前體藥物”)投藥的本發明 化合物，但是接著以新陳代謝水解成㈣（活性實體）。另 外的實例包括化合物的肽基衍生物。 如本文所使用的"溶劑合物"係指本發明的化合物或立 鹽’其進-步包括以非共價分子間力束缚之化學計算量或 非化學計算量溶劑。其中溶劑係水，溶劑合物係水合物。 本發明特定的化合物可以多種結晶或非晶形形狀存在。 通常所有的物理形式具有以本發明所涵蓋的同等用途並 希望在本發明的範圍内。 本發明特定的化合物具有不對稱碳原子（旋光十心）或雙 鍵；希望將所有的外消旋物、對映異構物、非對映里構 物、幾何異構物及各個異構物包含在本發明的範圍内。 如本文所使用及除非有其它另外指示的"立體異構物"或 立體型純形式’’代表化合物的一種立體異構物，其實質上 不具有該化合物的其它立體異構物。例如，具有一個對掌 性中心的立體型純化合物實質上不具有化合物對立的對映 異構物。具有二個對掌性中心的立體型純化合物實質上不 具有化合物其它的非對映異構物。典型的立體型純化合物 已3大於約80重1 %之一種化合物立體異構物及小於約 重畺/〇之其匕的化合物立體異構物，以大於約重量％之 種化合物立體異構物及小於約丨〇重量％之其它的化合物 99948.doc -24- 200539854 立體異構物更佳，以大於約95重量％之一種化合物立體異 構物及小於約5重量％之其它的化合物立體異構物甚至更 佳，並以大於約97重量％之一種化合物立體異構物及小於 約3重量％之其它的化合物立體異構物最佳。請注意如果 未以例如粗體或虛線指示結構的立體化學性或結構的一部 份時，則將結構或結構的一部份解釋成包含其所有的立體 異構物。 本發明的各種化合物包括一或多個對掌性中心，並可以 對映異構物的外消旋性混合物、非對映異構物或對映異構 型或旋光型純化合物的混合物存在。本發明包含立體型純 形式的這些化合物的用途與那些形式之混合物的用途。例 如，可在本發明的方法及組合物中使用含有本發明特殊的 化合物以等量或不等量的對映異構物之混合物。可以使用 標準技術以不對稱方式合成或分解這些異構物，如對掌性 管柱或對掌性分解劑。參考例如傑奎斯（Jacques) J.等人之 Enantiomers， Racemates and Resolutions (紐約 Wiley-Interscience、1981);威倫（Wilen) S. H.等人之 (1997)Tetrahedron 33:2725 ;艾利爾（Eliel) E. L.之
Stereochemistry of Carbon Compounds (、紐約 McGraw-Hill， 1962)及威倫 S. H·之 Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁（E. L.艾利爾編輯，印第安那州聖母瑪 麗亞（Notre Dame)之聖母大學出版社（Univ. of Notre Dame Press)，1972) 〇 本發明的化合物也可以包括構成這些化合物的一或多個 99948.doc -25- 200539854 原子以非自然比例之原子同位素。例如，可將化合物以放 射活性同位素放射標記，如例如氚（3h)、碘 碳-14(14C)。以放射標記化合物作為醫療試劑或預防劑、 研究試劑（例如，GPR40檢定法試劑）及診斷試劑（例如，活 體内成像劑）。希望將本發明化合物所有的同位素變異體 包含在本發明的範圍内，不論是否具有放射活性。 5.2本發明的具體實施例 中，在本文說明調節GPR4〇的化合物 隹一個觀 ▼ ，一 — i,v yiP >7" 依據生物環境而定(例如，細胞型式、病患-的病理症狀 等）’這些化合物可以調節(例如，活化或抑制)gpr4〇的作 用。認定以調節GPR40之化合物用作能夠調節在病患中的 胰島素值的醫療試劑。認定化合物用作調節反應⑽糾之 調節作用及/或以GPR40介入及/或以姨腺万細胞介入之疾 病或症狀的醫療試劑。如以上所述，這些疾病及症狀的實 例包括糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良症、 抗騰島素症、癌症、高聰良本 ^ 一 间胰島素血症、高膽固醇血症、高血 =二蛋白血症、高血脂症、高三甘油醋血症、血脂異 *酮酉夂血症、低血糖症、新陳代謝症候群、症候群X、 :血管疾病、動脈硬化症、腎疾病、球蛋白腎病變、血栓 性疾病、糖尿病神經病轡 變 f “糖尿病視網膜病變、皮膚病 、”腫。此外，化合物有用於治療及/或預 心些疾減異常㈣發症⑽如，_播尿病、性功能障 礙、消化不良等等）。 导 雖然咸信本發明的化合物藉由與Gp請的交互作用致力 99948.doc -26 - 200539854 於彼等的效應，但是不以化合物的作用機制限制本發明的 具體實施例。 以本發明涵蓋的化合物包括（但不限於此）以本文所提供 舉例的化合物。 5.2.1化合物 在一個觀點中，本發明提供具有式⑴之化合物： Ο-ιΛρ-ιΛμ-χ-ιΛα 其中Q、Li、P、L2、Μ、X、L·3及A係如下述之定義。 Q係氫、芳基、雜芳基、（CVC6)烷基或（C2-C6)雜烷基。 在較佳的具體實施例中，Q係芳基。 在進一步較佳的具體實施例中，（^係4_(三氟甲基）笨基 或對-甲苯基。 & L1係鍵、（Cl-c4)伸烷基、（C2_c4)雜伸烷基、〇、 S(〇)m、N(Ri)、C(〇HC5_C7)雜環伸烷基、（Ci_C4)伸烷基 _ φ S〇2N(R )、（CVCU)伸烷基-N(R2)s〇2 或 c(〇)n(r2)。 在特定的具體實施例中，L1係鍵、（C^CJ伸烷基、 c4)雜伸烷基、0、s(〇)m、N(R1)或 c(〇)N(R2)。 在特定的具體實施例中，Ll係鍵、〇或n(r1)。 在較佳的具體實施例中，L1係鍵。
99948.doc (C3-C8)雜環伸烧基或（C3-C8)J|1 例中，其中P係芳族環，芳力矣 體實施例中，其中p係雜芳族 -27- 200539854 在一些具體實施例中，p係芳族環或雜芳族環。 在特定的具體實施例中，P係單環系 ^ 7矢％或早環系雜 印尽、奈、吡咯、吡 口坐、味唾、σ比啡、。惡σ坐、異。惡σ坐、、 天喃、噻吩、吡
啶、嘧啶、嗒畊、笨并噻唑、嘌呤、苯并咪唑、笨并噁 唑、三唑、噁二唑、噻二唑、苯并噁二唑、二苯并呋:二 吲哚、吲唑，咔唑、咔#、異喹啉、喹噁啉及喹啉所組成 的群組。例如，Ρ可以係苯、萘、吡咯、吡畊、吡啶、喊 啶、嗒畊、嘌呤、吲哚、咔#、異喹啉、喹噁啉或喹啉。 在一些具體實施例中，ρ係苯、噻唑或噁唑環。 在較佳的具體實施例中，L1係鍵、〇或n(ri)及ρ係芳族 環或雜芳族環。 L2係鍵、（CVCd伸烷基、（c2-C6)雜伸烷基、氧亞甲基、 0、s(0)m、T^R1)、C(0)N(R2)、s〇2N(r2)、（CVC4)伸烷 基-C(0)N(R2)、（CVC4)伸烷基-N(R2)C(0)、（C2-C4)伸烯基-C(0)N(R2)、（C2-C4)伸烯基-N(R2)C(0)、（Ci-CJ伸烷基-S02N(R2)、（CVC4)伸烷基-n(r2)so2、（c2-c4)伸烯基-S02N(R2)或（C2-C4)伸烯基 _N(R2)S02。 在特定的具體實施例中，L2係鍵、（Cl_C6)伸烷基、（C2-C6) 雜伸烧基、氧亞曱基、0、S(〇)m、N(Ri)、C(〇)N(R2)、 S02N(R2)、（CVC4)伸烷基-C(0)N(R2)、（C2-C4)伸烯基 -C(0)N(R2)、（CVC4)伸烷基-S02N(R2)或（C2-C4)伸烯基 -S02N(R2)。 99948.doc -28 - 200539854 在特定的具體實施例中，L2係（CVC6)雜伸烧基。 在一些具體實施例中，L2係（C2-C4)雜伸烷基。 在一些具體實施例中，L1係鍵、Ο或寧1)及L2係（C2-C6) 雜伸烷基。 在特疋的具體實施例中，L2係氧亞甲基或硫亞甲基。 在較佳的具體實施例中，Ll係鍵及l2係氧亞甲基或硫亞
Μ係方知裱、雜芳族環、(CrCs)環伸烷基、芳基(CVC4) 伸说基或雜芳基（(VC4)伸烧基。在特定的具體實施例中， 其中Μ係芳族環’茅族術語包括芳基。在其它的施 例中，其中Μ係雜芳族環，雜芳族術語包㈣芳基。、 在一些具體實施例中，Μ係芳族環或雜芳族環。 在一些具體實施例中，Μ係（C5_C8)環伸烷基。 在特疋的具體實施例中，Μ係單環系芳族 族環或（C^C：8)環伸烷基。 單環系雜芳 芳族環或 環及]V[係 在一些具體實施例中，Μ係未經取代之單環系 未經取代之單環系雜芳族環。 、/、 在特定的具體實_中，Μ舞環或雜芳族環 在較佳的具體實施例中，Μ係苯環。 ，佳的具體實施例中，ρ係芳族環或雜芳雄 芳族環、雜芳族環或（CVC8)環伸烷基。 、 x*、cr3r4、N(R5)、〇或 s(o)n。 在較佳的具體實施例中，X係CR3R4或N(R5)。 在進一步較佳的具體實施例中，X係CHR3。 99948.doc -29- 200539854 在特定的具體實施例中，Μ係經取代或去么 R 4禾經取代之苯 及X係側接於L2。 在特定較佳的具體實施例中，]^係芳族環、雜芳族環或 (C5-C8)環伸烷基及X係cr3r4或N(R5)。 $ $ 在較佳的具體實施例中，P係芳族環或雜芳族環及又 CR3R4 或 N(R5)。 ” L係鍵、（Ci-C5)伸烷基或（C^C：5)雜伸烷基，其限制條件 為L係鍵時 '則l 3不是鍵。 在一些具體實施例中，L3係（C^C5)伸烷基或（eye5)雜伸 烧基。 η 在特定的具體實施例中，L3係（CrCO伸烧基。 在一些具體實施例中，L3係亞甲基。 在特定的具體實施例中’ L3係以單環系芳基或單環系雜 芳基取代之亞甲基。 在特定的具體實施例中，X係CR3R4或N(R5)及L3係經取 代或未經取代之亞甲基。 在較佳的具體實施例中，L2係（C2-C〇雜伸烷基及L3係 (CVC3)伸烷基。 在特定較佳的具體實施例中，L1係鍵、〇或ν(Ι^)，L2係 (C2-C4)雜伸烷基及L3係（(VC3)伸烷基。 A 係-C02H、四。坐-5-基、-S03H、_P03H2、-S02NH2、 C(0)NHS02CH3、-CHO、-C(0)R6、-C(0)NHR6、-C(0)NH0R7、 噻唑啶二酮基、羥苯基或吡啶基。 在特定的具體實施例中，A係-C〇2H之生物同電子排列 99948.doc -30- 200539854 體。 在特定的具體實施例中，A係-C〇2H或四 ^ σ坐-5 -基、 -C(0)NHS02CH3 或-C(0)NHR6。 在一些具體實施例中，A係-C〇2H或四唑·5_基。 在較佳的具體實施例中，Α係-C〇2H或其鹽。 在一些具體實施例中，P係芳族環或 推方私％及A係 -C02H 〇 在特定的具體實施例中，X係CR3R4或N(R5)及A係 -C02H。 ’、 在較佳的具體實施例中，Μ係芳族環、雜芳族環或 〔8)壤伸燒基及a係-CO2H或四嗤-5-基。 在特定較佳的具體實施例中，Μ係芳族環、雜芳族環戋 (C5-C8)環伸烧基，X係 cr3r4 或 n(r5)，l%(cvc5)伸燒基 或（C2-C5)雜伸烷基及A係-c〇2H。
Rl係（cvc6)烧基、芳基（Cl_C3)烧基或（CVC6^烷基。 在特定的具體實施例中，R、^、（Ci-C6)烷基或（CrC6)雜烷 基。 R2係氫、（cvc6)烷基或（c2-c6)雜烷基。 R3係氰基、芳基、雜芳基、（Cl_c8)烷基、（C2_C8)烷基、 (C2-C8)稀基、（C3-C8)稀基、（(：2-08)快基、（C3-C8)炔基、 -NR8R9、-C(〇)NR10RU、-NR12C(0)R13 或-NR12S(0)pR13。 在特定的具體實施例中，R3係氰基、芳基、雜芳基、 (Cl_C〇 烷基、（C2-C8)烯基、（c2-C8)炔基、-NR8R9、 -C(O)NR10Ru、_NR12c(〇)r13 或 _NRl2s(〇\Ri3。 99948.doc -31 - 200539854 在一些具體實施例中，R3係氰基、芳基、雜芳基、（C「 c8)烷基、（c2-c6)烯基、（C2-C6)炔基或-NR8R9。 在特定的具體實施例中，R3係氰基、雜芳基、（C2_C6)烯 基或（C2-C6)快基。 在特定的具體實施例中，R3係（C2-C8)烷基、（C3-C8)烯基 或（C3-C8)炔基。 在一些具體實施例中，R3係芳基或雜芳基。 在特定較佳的具體實施例中，R3係四唑基、嚓唑基、11比 σ坐基、異σ惡嗤基、鳴、嗤基、吼洛基、。塞吩基或丙-卜炔基。 在特定的具體實施例中，R3係四嗤基、嚷嗅基或丙-1 -块基。 R係氫、氰基、芳基、雜芳基、（C^-Cs)烧基、（C2_C8)浠 基或（C2-Cg)快基。 可將R3與R4視需要結合形成包含從0至3個選自N、0及s 的雜原子之3-、4…5-、6-或7-員環。以結合R3與R4所形 φ 成的環可以係飽和或不飽和環。 在一些具體實施例中，R4係氫或甲基。 在較佳的具體實施例中，R4係氫。 在進一步較佳的具體實施例中，R3係氰基、芳基、雜芳 基、（Crc8)烧基、（CVC8)烧基、（C2-C8)烯基、（C3-C8)烯 基（C2;)快基、（C3-C8)块基或_NR8R1R4係氫。 R係氫、芳基、雜芳基、（Ci_c8)烷基、（cvc8)烯基、 (CVC8)块基或（CVC8)環烷基。 R6係雜芳基。 99948.doc -32- 200539854 R7係氫或（cvc5)烷基。 R8及R9獨立為氳、(Cl_C5)烷基、氧基(Ci_c5)烷基或鲮基 (CVC5)烷基。 可將R8與R9視需要結合形成包含與彼等 瞧聰外選自N、MS的雜原子之4_、5_、2 = 環。以結合R8與R9所形成的環可以係飽和、不飽和或芳族 環。 、 R 、R及R12係獨立選自氫、芳基、雜芳基、（Ci_c8)烷 基、（c2-c8)雜烷基、（c3_C8：^烷基及（c3_C8)雜環烷基。 可將視需要結合形成包含與彼等附接之氮原子 及從0至2個另外選自N、0及s的雜原子之‘、5_、6_或7_ 員裱。以結合R1G與Ril所形成的環可以係飽和、不飽和或 芳族環。 R13係芳基、雜芳基、（Cl_c8)烷基、（CVC8)雜烷基、 (C3-C8)環烧基或（c3-c8)雜環烷基。 下標m及η獨立為〇、1或2。 下標ρ係1或2。 在些具體貫施例中，Ρ係芳族環或雜芳族環，X係 CR3R4及R3係氰基、芳基、雜芳基、（Ci_c8)烷基、（C2_C8) 細基、（C2-C8)快基或_NR8R9。 在一些具體實施例中’ A係-C〇2H，X係cr3r4&R3係氰 基、芳基、雜芳基、（CVCs)烧基、（c2_C8)稀基、（C2-Cs)块 基或-NR8R9。
在特定的具體實施例中，當P&M係苯時，則L2、XAL 99948.doc •33- 200539854 的至少其中二個不是ch2。 在特定的具體實施例中，式I化合物不包括3-(4-(4-甲氧 基苄氧基）苯基）戊-4-炔酸、/?-乙稀基-4-苯基甲氧基苯丙 酸、4-(2-喹啉基甲氧基）-/3-[4-(2-喹啉基甲氧基）苯基]-苯 丙酸、N_[4-(苯甲醯基胺基）苯基]-N-苯基甘胺酸、3_(4-(異 戊氧基）苯甲醯胺基）-3-苯基丙酸醋、3-(4-異丁氧基苯甲酿 胺基）-3-苯基丙酸酯、（R)-2-((lR，4R)-4-異丙基環己烷甲醯 胺基）-3-苯基丙酸、（R)-3-(4-(苄氧基）苯基）-2-(第三丁氧基 羰基）丙酸、3-(4-氯苯基）-3-(吱喃-2-甲醯胺基）丙酸、3_ (3,4-二甲氧基苯基）-3-(吱喃-2-甲醯胺基）丙酸、3-(4-氣基 苯甲醯胺基）-3-(4-(二甲基胺基）苯基）丙酸、3_(2-(2-(3,4_ 一甲基本氣基）乙硫基）-1 H-苯弁[d]味唾-1 -基）丙酸、{2 -漠 基_4-[(3,4-二氯苯基）亞肼基甲基]_6_乙氧基苯氧基}_醋 酸、2-(4-(2-(2-(4-氯苯基）呋喃-5-甲醯胺基）乙基）苯氧基 2-甲基丙酸、5-(3-(3,4-二甲氧基苯基）_5-(2-氟苯基）-4,5-二 氫°比唑-1-基）-5-氧戊酸、2-(2-(3-(3,4-二氫-2H_苯并 [b][l，4]二噁呼-7-基）-2•甲基-4-氧基-4H-色烯-7-基氧基）乙 醯胺基）醋酸' 3-(4’-溴基聯苯-4-基）-4-苯基丁酸、3-(4，-漠 基聯苯-4-基）-3-苯硫基丙酸、3-(5-(2-氣基-6-氟基-4_(三氟 甲基）苯氧基）-2,4-二硝苯基）丙酸、3_(3_(2·氣基-4-(三氟甲 基）苯氧基）苯基）丙酸、3-(4-(4-甲氧基苄氧基）苯基）戊_4_ 炔酸、3-(4-(4-甲氧基苄氧基）苯基-5_(三甲基甲矽烷基）戊_ 4-炔酸、其鹽或其酯。 在特定的具體實施例中，應瞭解式I化合物不包括其中p 99948.doc -34- 200539854 係1,2-唑％，q係芳基或雜芳基，l1係鍵，％係單環系芳族 ί衣’ X係N(R )、〇或8(〇\及a包括羰基之化合物。 在特定的具體實施例中，應瞭解式〗化合物不包括其中p 係呋喃或噻吩，q係芳基，Ll係鍵，M係芳族環，乂係 CR3R4、〇或8(0乂及八包括羰基之化合物。 本發明的化合物包括其在醫藥上可接受之鹽類、溶劑合 物或前體藥物。 σ
在特定的具體實施例中，以酯前體藥物較佳。 那些熟諳此技藝者瞭解允許二價基的兩種可能的定向作 用，如 C(0)N(R2)、s〇2N(R2)、（Cl-C4)伸烷基 _c(〇)n(r2) 及類似基。例如，在其中L2係C(0)N(R2)的式，可將碳 原子附接於P或Μ，如以下所示 Ο Q-L1-P-N~C-M-X-L3-a R2 〇 Q-L1-P-芒卞Μ-Χ-ΙΛα 或 R2 在其中L2係（C1-C4)伸烧基-C(0)N(R2)的式I中，可將伸烧基 附接於P或Μ，如另一個實例所示： -x-l3-a 。咖-(CrC暴基-γΜ_χ—Α 或 q_l “蘭絲 在特定的具體實施例中，本發明提供具有式（Ia)之化合 物：
其中Q、L1、p、L3、A、R3及R4係如上述關於式工之定義。 在式la的一些具體實施例中，Q係經取代或未經取代之 苯及L1係鍵、（C!-C4)伸烷基、Ο或S(〇)m。 99948.doc -35- 200539854 在一些具體實施例中，P係選自由苯、萘、吡咯、咪 吐n。惡唾、。塞唾、η比咬、喊〇定、塔味、苯并嗓嗅、 嗓岭、苯并味。坐、弓丨。朵、十坐、μ m㈣4 噁啉及喹啉所組成的群組。 在特定的具體實施例中，其中P係苯，Q係氫、芳基、 雜芳基或（CVC6)烷基及L1係鍵、（Ci-C4)伸烷基、〇或 S(〇)m。 在一些具體實施例中，L3係（C^Cs)伸烷基。在特定的具 I 體實施例中，L3係亞曱基。 在特定的具體實施例中，R3係氰基、芳基、雜芳基、 (c2-c8)烷基、（c3-c8)烯基、（C3_C8)炔基、-NR8R9、 -CCCONRKr11、-NR12C(〇)R13 或-NR12s(〇)pR13 及 R4 係氫、 氰基、芳基、雜芳基、（Cl_c8)烧基、（c2-c8)烯基或（c2-c8) 炔基。 在特定的具體實施例中，R3係氰基、未經取代之芳基或 φ 雜芳基、單環系環、（C2-C8)烷基、（c3-C8)烯基、（0：3-(：8)炔 基或{(CONRiOR11，R4係氫及P係選自由苯、萘、吡咯、 咪唑、吡畊、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、嗒畊、笨并噻 唑、嘌呤、苯并咪唑、吲哚、吲唑、咔唑、咔啉、異喹 啉、喹噁啉及喹啉所組成的群組。 在一些具體實施例中，R3係氰基、未經取代之芳基或雜 芳基、單環系環、（C3-C8)烯基、（C3-C8)炔基、 •C(O)NR10Rn，R4係氫及L3係亞曱基。 在特定的具體實施例中，Q係芳基、雜芳基、（Cl_C6)烷 99948.doc -36- 200539854 基或（C2-C6)雜烷基，L1係鍵、（CVC4)伸烷基、（CVC4)雜伸 烧基、S(0)m、Ν(Ι^)、（CVC4)伸烷基-S02N(R2)、（Ci-C4) 伸烷基-N(R2)S02或C(〇)N(R2)，P係選自由苯、萘、吡 咯、咪唑、吡畊、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、嗒畊、苯并 嗟σ坐、σ票吟、苯并味σ坐、,ϋ朵、π引tr坐、σ卡σ坐、σ卡淋、異喧 琳、喹噁啉及喹啉所組成的群組，R3係氰基、未經取代之 芳族或雜芳族單環系環、（C2-Cs)烷基、（c3-c8)烯基、（Cr c8)炔基或-C(O)NR10Rn，R4係氫及L3係亞甲基。 在特定的具體實施例中，本發明提供具有式（Ib)之化合 物：
其中Q、L1、P、L3、A及R5係如上述關於式I之定義。 在式lb的一些具體實施例中，p係選自由苯、萘、吡 咯、咪唑、吡畊、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧
唾、咔啉、異喹啉、喹噁啉及喹啉所組成的群組。 在特定的具體實施例中，R5係未經取代或經取代之苯。 在另一個觀點中，本發明提供具有式（11)之化合物：
其中 R21、R22、Z、L· R21 係-H、-OH、 L、Y及W係如下述之定義。 -NHS(〇2)CH3、雜芳基或-NH•雜芳基。 99948.doc -37- 200539854 寺疋的具體戶、施例中，R21係_〇H、-NHS(〇2)CH3、 -NH-四唑基或四唑基。 特疋的具體貫施例中，r21係四峻基、。密咬基或吼咬 基。 在2較佳的具體實施例中，係_0H或其鹽。 R 係-H、_(C2-C8)烧基、_(CVC8)烯基、_nr23r24、經取 代或未、、二取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、三 Ν或-Ce C-R25。 在一些具體實施例中，係_(CVC8)烷基、-(C3_c8)烯 基、-NR23r24、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經 取代之雜芳基、_CeN或C-R25 〇 在特定的具體實施例中，r22係_(C2_C3)烷基、_NR23R24、 經取代或未經取代之苯基、_CH=C(CH3)2、_Ch2ch=CH2 或-CEC-R25 ο 在其它的具體實施例中，R22係未經取代之芳基或未經 取代之雜芳基。在其它的具體實施例中，R22係經取代之 芳基’而在芳基上的取代作用係未經取代之气Cl_c5)烷 基、-(Ci-c5)氧烷基或-鹵基（cvcd烷基。 在特定的具體實施例中，R22係-Ce C-R25及R25係具有〇 至1個雜原子之_(Ci-C5)烷基。 在較佳的具體實施例中，R22係-C ξ CCH3。 在一些具體實施例中，R22係-ch=c(ch3)2或-ch2ch=ch2。 R23及R24獨立為-Η、-(CVC5)烷基或-(CVC〗）氧烷基。 R25 係-H、-(Cl-C5)烷基、-雜（CVC5)烷基、-(CrCJ 氧烷 99948.doc -38 - 200539854 基經取代或未經取代之芳I、或經取代或未經取代 芳基。 在一些具體實施例中，m~MCi_C5)烷基、_(CVC5)氧 烷基、經取代或未經取狀夺I、或經取π或未經取代之 雜芳基。 在一些具體實施例中，R25係不包括Si之-雜（Cl_c5)垸 基。 在些具體貫施例中，R25係未經取代之苯基。 在其它的具體實施例中，R25係經取代之苯基。 在較佳的具體實施例中，R25係甲美。 _H 土 2係Ϊ或？。在一些具體實施例中，Z係氮。在其它 的具體實施例中，Z係碳。 L係〇— _s-或_n(R26)-。在一些具體實施例中，[係_〇_ 。在其它的具體實施例中。乙係。在其它的具體實施例 中，L係-N(R26)-。 在特定的具體實施例中，Z係氮及乙係小^26)—。 R26係—Η、'-(Ci_C5)烷基、經取代或未經取代之芳基（C「
Go)烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取 代之雜芳基。 在特疋的具體實施例中，R26係、經取代或未經取代 之芳基（Ci-Cio)烷基、或經取代或未經取代之芳基。 在一些具體實施例中，r26係_H。 在其匕的具體貫施例中，R26係經取代或未經代之苯 基。 99948.doc -39- 200539854 Y不存在或係-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C(0)CH2-、-C(0)CH2CH2-、-C(0)CH=CH-、-S(02)-、-S(02)CH2-、 -s(o2)ch2ch2-、-s(o2)ch=ch-或-c(o)-。
在特定的具體實施例中，Y係-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH_ 、-C(0)CH2-、-C(0)CH2CH2-、-C(0)CH=CH-、-s(02)-、 -S(02)CH2-、-S(02)CH2CH2-、-S(02)CH=CH J 在一些具體實施例中，γ係-CH2-。 在一些具—體實施例中，L係-Ο-或-s-及Y係-CH2-、-CH2CH2- 〇 W係經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之 雜芳基。 例如及不限於此的W可以係環，如苯、萘、σ比洛、σ比 唑、咪唑、ϋ比畊、噁唑、異噁唑、嗟唑、呋喃、嗟吩、0比 啶、嘧啶、嗒畊、苯并噻唑、嘌呤、苯并咪唑、苯并噁 唑、三唑、噁二唑、噻二唑、苯并噁二唑、二苯并呋喃、 °弓1 °朵、°引0坐、味17坐、°卡琳、異噎琳、啥嗔琳或喧琳及類似 物。 ~ 在一些具體實施例中，w係經取代或未經取代之單環系 芳基環、或經取代或未經取代之單環系雜芳基環。 在一些具體實施例中，w係經取代或未經取代稠合之芳 基雙環系環、或經取代或未經取代稠合之雜芳基雙環系 環。在特定的具體實施例中’ w係8-至11-員稠合之芳基雙 環系環、或8-或11-員稠合之雜芳基雙環系環。 在其它的具體實施例中，W係經取代或未經取代之5-至 99948.doc -40- 200539854 6-員芳基環、或經取代或未經取代之5-或6-員雜芳基環。 在特定的具體實施例中’其中經取代之芳基或雜芳 基環，經取代基可以係鹵素、經取代或未經取代之（Ci_ c10)烷基、經取代或未經取代之雜（Ci_CiG)烷基、經取代或 未經取代之鹵基（C^CiG)烷基、經取代或未經取代之芳基 (Ci-Cn)烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未 經取代之雜芳基。 在一些具體實施例中，w係具有二或多個雜原子之5_員 環0 在特定的具體實施例中，w係選自由以下所組成的群組 之5-員環
及R27係經取代或未經取代之（Cl_ClG)烷基、經取代或未經 φ 取代之雜（Cl_ClG)烷基、經取代或未經取代之芳基（CrCio) 烧基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之 雜芳基。 在一些具體實施例中，其中z係一，R21係_〇H，L係 -0-、-S-或-N(R26)-及 γ係-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、 -C(0)CH2-、-C(〇)CH2CH2-、-C(0)CH=CH·或-C(0)-，然 則W不是吱喃或σ塞吩。 在特定的具體實施例中，W係經取代或未經取代之苯 基。 99948.doc -41 - 200539854 在 些具體貫施例中，z係碳及R22係-(C2-C8)燒基、 -(Cs-Cs)烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經 取代之雜芳基或_c Ξ C-R25。 在一些具體實施例中，其中Ζ係碳，W係苯環，R22係 -CeC_R25，R25係·雜（C1_C5)烷基，L係办或各，然則在 R中的任何雜原子不是Si。 在些具體貫施例中，其中R21係-OH，L係, γ係 -CH2-及W係對-甲氧基苯基，r22係_C=C-R25，然則R25不 是-H 〇 在特定的具體實施例中，其中L係屮(R26)·，Z係氮，R22 係求基，R26係氫或苯基及w係苯基，然則γ不是_c(〇)_。 顯然在其中z係一卜及R22係-(c^C8)烷基，烯 基_NR r24、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經 取代之雜芳基、·C^N或_CEC-R25之式Η的具體實施例 中，然則在Ζ上的碳係如所示之對掌性碳：
R21 於疋本發明的化合物可以係s_對映異構物、R_對映異構物 或s-對映異構物與R_對映異構物兩者之混合物。 在較佳的具體實施例中，化合物係8_對映異構物。 在特定的具體實施例中’ 係_〇H，L係_〇_或_s_及γ 係-CH2-或-CH2CH2-。 在-些具體實施例中’其中2係氮，然則w不是U·唑 99948.doc -42- 200539854 環。 在特定的其它具體實施例中，本發明提供具有式（III)之 化合物：
III 或其在醫藥上可接受之鹽、水合物或前體藥物，其中 R22、L、Y及W係如上述關於式II之定義。 在一些具體實施例中，R22係-H、-(C2-C3)烷基、 -NR23R24或經取代或未經取代之苯基。 在特定的具體實施例中，L係·0-、_S-或-N(R26)-。 在一些具體實施例中，R26係-H、經取代或未經取代之 芳基（C^-Cio)烷基或經取代或未經取代之芳基。 在一些具體實施例中，Y*-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C(0)CH2-、-C(0)CH2CH2-、-C(0)CH=CH-、-S(02)CH2- 、-s(o2)ch2ch2-、-c(o)-或-s(o2)ch=ch-。 在一些具體實施例中，W係經取代或未經取代之5-或6-員芳基環或經取代或未經取代之5-或6-員雜芳基環，其先 決條件為如果R22係苯基，L係-0-、-S-或-N(R26)-及W係苯 環時，則Y不可以是-C(O)-。 在一些具體實施例中，L係-N(R26)-及R26係氫。 在特定的具體實施例中，W不是1，2-唑環。 在其它的具體實施例中，式III化合物係選自由以下所組 成的群組 99948.doc -43 - 200539854
或其鹽。 在進一步的具體實施例中，本發明提供其中Rll係 -OH、-NHS(〇2)CH3、-NH_ 四唑基或四唑基；R22 係 c8)烷基、_NR23R24、經取代或未經取代之苯基、 • _CH=C(CH3)2-、-CH2CH=CH4_CeC_r25 ; r23 及 r24獨立 為-Η、-(Ci-Cs)烷基或-(CVC5)氧烷基；r25 係-H、_(C1-C5) 烷基、-(Ci-C5)氧烷基、經取代或未經取代之芳基、或經 取代或未經取代之雜芳基；Z係一或一Iji—;[係_〇_、-s_ 或-N(R26) ; R26係-Η、-(CVC5)烷基、經取代或未經取代之 芳基（C^Cn)烧基、經取代或未經取代之芳基、或經取代 或未經取代之雜方基，Y係-CH2-、-CH2CH2-、_(3；Η=(ΙΉ_、 -C(0)CH2-、-C(0)CH2CH2-、-C(0)CH=CH-、_S(〇2)ch2- _ 、_S(02)CH2CH2-或-S(〇2)CH=CH-及w係經取代或未經取 代之5-或6-員芳基環、或經取代或未經取代之5_或6•員雜 芳基環之式II化合物或其在醫藥上可接受之鹽、水合物或 前體藥物。 在特定的具體實施例中，本發明係提供根據式（Iv)之化 - 合物ό 99948.doc -44- 200539854 R25
或其在醫藥上可接受之鹽、水合物或前體藥物，其中 R22、W、Y及L係如上述段落之定義。 在一些具體實施例中，R25係甲基。 在一些具'體實施例中，L係-0-或-S-及Y係-CH2-或
-ch2ch2- 〇 在一些具體實施例中，W係選自由以下所組成的群組之
R27係經取代或未經取代之（Cl_ClG)烷基、經取代或未經取 代之雜（Ci-CiG)烷基、經取代或未經取代之鹵基烷 基、經取代或未經取代之芳基（C1_C1G)烷基、經取代或未 經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。 在特定的具體實施例中，R27係經取代之苯基。 在其它的具體實施例中，r27係未經取代之苯基。 在"些具體貫施例中，太；^ B日# 本么月係楗供根據式（V)之化合 物： 99948.doc 45- 200539854
R21 或其在醫藥上可接受之鹽、水合物或前體藥物，其中 R21、R22及W係如上述段落之定義。 在一些具體實施例中，R21係-OH或其鹽。 在一些具體實施例中，W係經取代之苯基。
在特定的具體實施例中，將W以經取代或未經取代之 (cvc1())炫基、經取代或未經取代之雜（Ci_Cig)烧基、經取 代或未經取代之鹵基（C^Cio)烷基、經取代或未經取代之 芳基（C^-Cio)烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代 或未經取代之雜芳基取代。 在其它的具體實施例中，W係選自由以下所組成的群組 之5-員環
R27係氫、經取代或未經取代之（Ci_CiG)烷基、經取代或未 經取代之雜（Ci-Cio)烷基、經取代或未經取代之鹵基（c「 Cl0)烧基、經取代或未經取代之芳基（C^Cn)烷基、經取代 或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。 在特定的具體實施例中，式V化合物係外消旋物。在特 疋的具體實施例中，式V化合物包含0)與（11)對映異構物 之混合物。 99948.doc -46- 200539854 在特定的具體實施例中，本發明係提供具有式（Va)^b 合物：
其中R21、R22及W係如上述式V之定義。 在其它的具體實施例中，化合物具有式（Vb):
其中R21、R22及W係如上述式v之定義。 在特定的具體實施例中，本發明係提供根據式（VI)之化 合物：
R25 0 W
OH
II
VI
或其在醫藥上可接受之鹽、水合物或前體藥物，其中r25 及W係如上述段落之定義。 在一些具體實施例中，R25係甲基。 在-些具體實施例中，w係選自由以下所組成的群組之 5-員環
99948.doc -47- 200539854 R27係氫、經取代或未經取代之（Ci<_Cig)烷基、經取代或未 經取代之雜（C1_C1G)烷基、經取代或未經取代之鹵基（Cr C10)烧基、經取代或未經取代之芳基（Ci_CiG)烷基、經取代 或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。 在特定的具體實施例中，式VI化合物包含立體型純8_對 映異構物。在其它的具體實施例中，式…化合物包含立體 型純R-對映異構物。在還有的其它具體實施例中，式 合物包含S-與R-對映異構物之混合物。 在特定的具體實施例中，本發明係提供根據式（VII)之化 合物： R25
VII 或其在醫藥上可接受之鹽、水合物或前體藥物，其中每一 _ 個&28係獨立選自由經取代或未經取代之（CrCio)烷基、經 取代或未經取代之雜（Ci-C^o)烧基、經取代或未經取代之 齒基（Ci_ci〇)烧基、經取代或未經取代之芳基（c^Cio)烧 基、經取代或未經取代之芳基、及經取代或未經取代之雜 芳基所組成的群組，下標q係從〇至5之整數及尺25係如上述 段落之定義。 在一些具體實施例中，下標q係0、1或2。 在其它的具體實施例中，R28係甲氧基、乙氧基、三鹵 甲基、甲基、鹵基或氰基及下標q係1或2。 99948.doc -48- 200539854 在其它的具體實施例中，R28係苯基、甲氧基苯基、甲 基苯基、二鹵甲基笨基、苄基、苯氧基、乙氧基苯基、氰 苯基、_苯基、_苄基比啶基、甲氧基苄基或吼基及下 標q係1或2。 在其它的具體實施例中，R28係甲基。 在特定的具體實施例中，式VII化合物包含立體型純S- 對映異構物、。在其它的具體實施例中，式νΠ化合物包含
立體型純R_對映異構物。在還有的其它具體實施例中，式 VII化合物包含^與^對映異構物之混合物。 在其它的具體實施例中，化學式係選自由以下所組成的 群組：
及其鹽類。 在特定的具體實施例中，本發明係提供根據式（νπι)之 化合物： 99948.doc •49- 200539854
VIII 或其在醫藥上可接受之鹽、水合物或前體藥物，其中 R2、R22及W係如上述段落之定義，Ar及T係如下述之定 義。 T係直鍵、（CVC5)伸烷基、雜（GVCs)伸烷基、〇、c(0)- (c5-c7)雜環伸烷基、（Cl_c4)伸烷基_s〇2nh或（Cl-c4)伸烷 基-nhso2 〇 在一些具體實施例中，T係直鍵、經取代或未經取代之 (Ci-C5)烧基、或經取代或未經取代之雜成基。
Ar係經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之 雜芳基。 在特疋的具體實施例中，Ar係苯、萘、吡咯、吡唑、咪 Λ 比井、°惡σ坐、異。惡唾、嗟峻、咬喃、嗟吩、〇比σ定、〇密 疋合唯、苯并噻唑、嘌呤、苯并咪唑、苯并噁唑、三 口坐 、口亞— * . Μ —唑、噻二唑、笨并噁二唑、二苯并呋喃、吲哚、
σ 引 口坐、σφ. I 卞喷、咔啉、異喹啉、喹噁啉或喹啉。 在些具體實施例中，R22係_CE C-CH3。 在—些具體實施例中，係·0Η。 &在特疋的具體實施例中，τ係直鍵及Ar係經取代或未經 取代之笨環。 、、 在些具體實施例中，w係苯基。 在”匕的具體實施例中，W係選自由以下所組成的群組 99948.do, -50- 200539854
之5-員環 R27^X R27
R27义I、
R27
、或 『、;及 R27係 Ar_T。 ，在特定的具體實施例中，式VIII化合物包含立體型純s-對映異構物。在其它的具體實施例中，式VIII化合物包含 體1L、，、屯R-對映異構物。在還有的其它具體實施例中，式 :匕合物包含S，R-對映異構物之混合物。 群：特定的具體實施例中，化學式係選自由以下所組成的
f3c
co2h
II f3c
II
co2h 及 本發明提供根據式（IX)之化合 或其鹽類。 在特定的具體實施例中 物： 99948.doc 51 I! 200539854
Ο Ar-T-W
OH
IX 或其在醫藥上可接受之醆、士人4 , J谈又水合物或W體藥物，其中w T及Ar係如上述式vm之定義。
在一些具體實施例中，化合物具有下式··I]
’或其鹽。 在具體實施例中，化合物係選自由以下所組成的群組：
co2h
或其鹽。 在特定的具體實施例中，本發明提供例如式ΠΙ、IV、 VI、VII或IX化合物，其包括代替-C〇2i^_c〇2；H之生物同 電子排列體。供例證之化合物（其包括在下述實例說明舉 例的化合物27·1上代替-C02H的-C02H之生物同電子排列 體）可以包括如那些熟請此技藝者認知的以下化合物（不限 於此）： 99948.doc -52- 200539854
及類似物。參考例如紐約學園出版社於1996年由沃馬斯 C.G·編輯之 The Practice of Medicinal Chemistry，將其以全 • 文併入本文以供參考。 在特定的具體實施例中，本發明係提供根據上述化學式 之化合物，只要化合物不是包括以下的酸或其鹽的其中之 3- (4-(4-甲氧基苄氧基）苯基）戊-4-炔酸； /3-乙細基-4-苯基甲氧基苯丙酸； 4- (2-喹啉基甲氧基）-/3-[4-(2-喹啉基甲氧基）苯基]-苯丙 酸； _ _ N-[4-(苯甲醯基胺基）苯基]-N-苯基甘胺酸； 3-(4-(異戊氧基）苯甲酷胺基）-3 -苯基丙酸醋； 3-(4-異丁氧基苯甲醯胺基）-3-苯基丙酸酯； (R)-2-((lR，4R)-4-異丙基環己烷甲醯胺基）-3-苯基丙酸； (R)-3-(4-(苄氧基）苯基）-2-(第三丁氧基羰基）丙酸； 3-(4-氯苯基）-3-(呋喃-2-甲醯胺基）丙酸； 3-(3,4-二甲氧基苯基）-3-(呋喃-2-甲醯胺基）丙酸； 3-(4-氯基苯曱醯胺基）-3-(4-(二甲基胺基）苯基）丙酸； 09948.doc -53- 200539854 3 (2 (2 (3’4_二甲基苯氧基）乙硫基）-1Η-苯并[d]咪唑-1-基） 丙酸； (/臭土4[(3,4-二氯苯基）亞肼基甲基]_6_乙氧基苯氧基}_ 醋酸； 2- (4_(2-(2·(‘氯笨基）呋喃-5-甲醯胺基）乙基）苯氧基>2-甲 基丙酸； ((’ 一甲氧基苯基）-5-(2-氟苯基）-4,5 -二氫η比tr坐-1_ 基）-5 -氧戊酸； 2·(2-(3-(3，‘二氫 _2H_ 苯并[b][1，4]二噁呼 _7_基）_2_ 甲基-心 氧基_4H_色烯_7-基氧基）乙醯胺基）醋酸； 3- (4-溴基聯笨基）_4_苯基丁酸； 3-(4->臭基聯苯_4_基）_3_苯硫基丙酸； 3-(5-(2-氯基_6_氟基_4_(三氟曱基）苯氧基）-2,4_二硝苯基） 丙酸； 3-(3-(2-氣基(三氟甲基）苯氧基）苯基）丙酸； 3-(4-(4-甲氧基苄氧基）苯基）戊_4-炔酸； 3-(4-(4-曱氧基 > 氧基）苯基_5-(三甲基甲石夕烧基）戊-快 酸； /5，/?-二曱基-4[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]-5-噻唑基]曱 基]硫代]-苯丙酸；或 /3-胺基-4-[(4 -溴基-2,5-二氫-2-甲基-5-氧基-1-苯基-111-11比 唑-3-基）曱氧基]-3-甲氧基苯丙酸。 5.2.2化合物的製備作用 以各種合成或半合成技術可以製備本發明的化合物。以 99948.doc -54- 200539854 下述的圖】及章節6之實例提供各種本文所提供 合成路徑。以那些熟諳此技藝者已知或；之 備適當的原料，或原料可為市售取得的原料。製 技：者應瞭解可以修改合成路徑，以便於使用不：的：： 或曰換4劑，並可以進行適合的條件調整(例如，溫戶 溶劑等），以便於完成預期的轉變作用。此外，一般二 此技藝者將認知保護基可為製備特定的化合物所必 並知道那些條件與所選擇的保護基可相容。因此，在本文 所述舉例的方法及實例係本發明的例證，並不是將 成限制其範圍。 、 5·2·3組合物 在另-個觀點中，本發明提供適合於醫藥用途的醫藥組 合物，其包含一或多種本發明的化合物及其在醫藥上可接 受之載體、賦形劑或稀釋劑。 如本文所使用的”組合物”術語希望包含含有特定成份（及 φ若指示時的指定量）的產物與直接或間接自指定成份以指 定篁的結合物得到的任何產物。以，，在醫藥上可接受，，代表 載體或賦形劑與調配物的其它成份可相容及對其接受者無 害0 在特定的具體實施例中，本發明係提供含有式π化合物 之醫藥組合物，其中R22包含有Si之炔基及其中r2!、L、γ 及W係如上述式II之定義。 在一些具體實施例中，將Si原子以高達3個烷基取代。 在一些具體實施例中，R22係-C三C-Si(CH3)3 〇 99948.doc -55- 200539854 醫藥調配物可U ^ ηα 改進本；明化合物（以下稱為活性成份） 的一或多種藥物動力學特性（例如，口服生物利用率、膜 透性）。 可方便以單位劑型提供投予本發明化合物# 物，亚可以本技藝熟知的任何方法製備。所有的方法包括 使活性成份與構成一或多種附屬成份的載體達到締結的步 驟。通常使活性成份與液態载體或細碎的固態載體或兩者 Φ自且直接it ί彳締結，亚接著在必^時將化合物製成預期 ’㈣配物形狀，以製備醫藥組合物。醫藥組合物包括對疾 病過程或症狀充份產生預期效應的本發明活性化合物量。 包括活性成份的醫藥組合物可以具有適合於口服使用的 形式，例如’成為藥片、片劑、錠劑、水或油性懸浮液、 可分«粉或顆粒、乳液、硬或軟勝囊或糖浆或㈣。根 據醫藥組合物製造技冑已知的任何方法可以製備希望以口 服使用的組合物。這些組合物可以包括一或多種選自甜味 φ 」凋味劑、著色劑及保存劑之試劑，以便於提供在醫藥 上極好且美味的製劑。藥片包括活性成份與適合製造藥片 的其它在醫藥上可接受之無毒性賦形劑之摻合物。這些賦 形劑可以係例如惰性稀釋劑（如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、 磷酸鈣或磷酸鈉）、成粒和崩散劑（例如，玉米澱粉或藻 酸）、結合劑（例如，澱粉、白明膠或阿拉伯膠）及潤滑劑 (例如，硬脂酸鎂、硬月曰酸或滑石粉）。藥片可以未經塗佈 或可將彼等以已知的技術塗佈’以延緩在胃腸道内的崩散 及吸收，並藉此提供較長期間的持續作用。例如，可以使 99948.doc -56- 200539854 用時間延緩物質，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。 可將彼等以美國專利第4,256，1〇8號、第4，166,452號及第 4,265,874號所述之技術塗佈，形成控制釋放的滲透性醫藥 藥片。 也可以提供成為硬膠囊的口服使用之調配物，其中將活 性成份與惰性固態稀釋劑混合，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或 南嶺土’或成為軟膠囊的口服使用之調配物，其中將活性 成份與水或油性介質混合，例如，花生油、液態石蠟或撖 >欖油。 水性懸浮液包括活性物質與適合於製造水性懸浮液的賦 形劑之摻合物。這些賦形劑係懸浮劑，例如，羧曱基纖維 素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯 基％咄啶酮、黃耆膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，其可 以係天然生成之磷脂（例如，卵磷脂），或環氧烷羥與脂肪 酸之濃縮產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯），或環氧乙烷與 •，鏈月曰肪無醇之濃縮產物（例％，十丨乙稀氧基錄壤醇）， 或^氧乙烧與衍生自脂肪酸及己糖醇之部份醋的濃縮產物 (，聚氧乙烯山梨醇單油酸自旨），或環氧乙院與^生自脂肪 及己糖醇酐之部份酯的濃縮產物（例如，聚乙烯花椒聚 :單油^ S日）。水性懸浮液也可以包括-或多種保存劑（例 如：對-羥基笨甲酸乙g旨或正丙醋)、一或多種著色劑、一 或夕種凋未劑及一或多種甜味劑(如蔗糖或糖精)。 以活性成份懸浮在植物油（例如ϋ油、撤欖油、芝 或椰子油）或礦物油（如液態石蠟）中，可以調配油性懸 99948.doc -57- 200539854 浮液’由ί·生&浮液可以包括增稠齊】，例如，蜂壤、硬石樣 或蘇蝶醇。可以加人調味劑（如那些以上陳述之試⑴及調 味劑，提供美味的π服製劑。加人抗氧化劑可以保存這些 組合物’如抗壞血酸。 以適σ於藉由加人水製備水性懸浮液的可分散藥粉及顆 粒提供活性成份與分散劑或濕潤劑、懸浮液及-或多種保 存劑之摻合物。以上述那些試劑為適合的分散或㈣劑及 懸浮液實例。也可以有另外的賦形劑存在，例如，甜味 劑、調味劑及著色劑。 本發明的醫藥組合物也可以具有水包油型乳液形式。油 相：以係植物油(例如，橄欖油或花生油)或礦物油(例如， 液態石蠟)或這些油的混合物。適合的乳化劑可以係天然 生成2膠（例如，阿拉伯膠或黃耆膠）、天然生成之磷脂（例 如，黃豆、卵磷脂）、衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或部 份醋（例如，花椒聚糖單油酸醋）及該部份酿與環氧乙烷之 濃縮產物（例如，聚氧乙烯花椒聚糖單油酸酯）。乳液也可 以包括甜味劑及調味劑。 可以甜味劑調配糖漿及酏劑，例如，甘油、丙二醇、山 梨醇或蔗糖。這些調配物也可以包括鎮痛劑、保存劑及調 味和著色劑。 醫藥組合物可以具有可注射之無菌水性或油性懸浮液形 式。根據已知的技藝，可以使用上述那些適合的分散或濕 潤劑及懸浮劑調配該懸浮液1可注射之無菌製劑也可以係 在非經腸可接受之無毒性稀釋劑或溶劑中的可注射之無菌 99948.doc -58- 200539854 溶液或懸浮液，例如，成為在i，3_丁烷二醇中的溶液。在 可以使用的可接受之媒劑及溶劑之中，彼等係水、瑞袼氏 (Ringer’s)溶液及等滲壓氣化鈉溶液。此外，方便使用無菌 的固定油作為溶劑或懸浮介質。就該目的而言，可以使用 任何無刺激性固定油，包括合成的單或二甘油酯。此外， 認定以脂肪酸用於可注射液的製備作用，如油酸。 也可將醫藥組合物以直腸投藥用的藥物栓劑形式投藥。 以藥物與適合的無刺激性賦形劑（其在一般溫度下係固 體，但是在直腸温度下係液體及因此在直腸中熔融，釋放 出藥物）混合物可以製備這些組合物。這些物質係可可脂 及聚乙二醇。 使用包括本發明化合物的乳膏、軟f、果膠、溶液或懸 洋液等供局部使用。如本文所使料局部應用也代表包括 漱口水及含漱劑的使用。
栓性疾病、球蛋白腎病變、糖尿病神經病變、糖尿病視網 膜病變、性功能障礙、皮膚病變、消化不&、低血糖症、 癌症和水腫。 本發明的醫藥組合物及方法進—步包含其它的醫療活性 化σ物，如本文所述，其有用於治療π型糖尿病、肥胖 症、高血糖症、葡萄糖耐受不良症、抗胰島素症、高姨島 素血：、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高血脂 症、高三甘油s旨血症、血脂異常、新陳代謝症候群、症候 群X、心血管疾病、動脈硬化症、腎疾病、酮酸血症、血 5.2.4使用方法 99948.doc -59- 200539854 在另㈤觀點中，本發明提供治療或預防選自由π型糖 广病一肥胖症、局血糖症、帛萄糖耐受不良症、抗騰島素 症：胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血 ;、,门血月曰症 '咼二甘油酯血症、血脂異常、新陳代謝症 =群症候群X、d管疾病、動脈硬化症、腎疾病、鋼 〉血裎性疾病、球蛋白腎病變、糖尿病神經病變、 糖尿病視網膜病變、性功能障礙、皮膚病t、消化不良、 低血糖症、癌症和水腫所組成的群組之疾病或症狀之方 八匕3以商療有效量之本發明化合物或組合物投予需 要其之病患。 在個具體只知例中，疾病或症狀係π型糖尿病。 在另—個觀點中，本發明提供治療反應GPR40之調節作 用的疾病或症狀之方法’其包含以醫療有效量之本發明化 合物或組合物投予需要其之病患。 、在一些具體實施例中’疾病或症狀係選自由II型糖尿 病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良症、抗姨島素 症、南胰島素血症、高膽固醇血症、高企麼、高脂蛋白血 = 三甘㈣血症、血脂異常、新陳代謝症 ^群、症候群X、心企管疾病、動脈硬化症、腎疾病、嗣 夂血症、血栓性疾病、球蛋白f病變、糖尿病神經病變、 糖尿病視網膜病變、性功能障礙、皮膚病變、消化不良、 低血糖症、癌症和水腫所組成的群組。 在特定的具體實施例中，疾病或症狀係π型糖尿病。 在一些具體實施射，疾病或症狀係肥胖症。 99948.d〇< -60- 200539854 在-些具體實施例中，疾病或症狀係高血壓。 在投予本發明的化合物或組合物的—些具體實施例中， 將化合物或組合物經口服投藥。 在其它的具體實施例中，骆外人心 甲將化合物或組合物非經腸投 藥。 在其它的具體實施例中，將化人私+ 对化合物或組合物與第二種醫 療試劑結合投藥。 在其它的具體實施例中，箆-接 弟一種w療試劑係胰島素增敏 劑，如例如密它福明（metformin)或噻嗤啶二酮。 在另一個觀點中，本發明提供 1、，口脣或預防反應GPR40之 調節作用的疾病或症狀之方法， 乃居其包含以醫療有效量之一 或多種本發明的化合物或組 σ物扠予患有這種疾病或異常 之病患。 在還有的另一個觀點中，本 + ^ β钕供治療或預防以 GP⑽介人 < 症狀、疾病或異常之方法，丨包含以醫療有 效量之-或多種本發明的化合物或組合物投予患有這種症 狀、疾病或異常之病患。 在還有的另一個觀點中，太恭 本t明k供調節GPR40之方 法，其包含以細胞與一磋客絲士& nD , 次夕種本發明的化合物或組合物接 觸。 例如，在一些具體實施例中， ^ t J Y 將本貝上表現GPR40之細 胞與-或多種本發明的化合物或組合物接觸。 在特定的具體實施例中，欲接網 奴接觸之細胞可以表現或過度 表現GPR40，例如，蕪Λ . #由引入細胞中的異種核酸表現 99948.doc -61 - 200539854 GPR40 ’或另—個眘 貝例係藉由細胞内源之核酸向 GPR40的表現作用。 燄向上凋即
依據欲治療的疾症B 、 病心症狀而定，可將本發明的化人 物以口服、非經腸仏“ 1匕口 、知（例如，經肌肉内、腹膜内、靜脈内、 ICV、腦池内注射或灌注、皮下注射或植入)、吸入、鼻、 =、直腸、T下或局部(例如，經皮膚、局部)投藥途徑 扠藥並可以單獨或—起調配成適合的單位劑型調配物， /、匕才於每冑投藥途徑的慣用之醫藥上可接受之無 毒性載體、佐劑及媒劑。本發明也包含以補給式調配物投
予本發明的化合物，盆tb LJ. -I-' /V ，、中將活性成份經限定的時間期限釋 放0
在/口療或預防II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖 耐文不良症、抗胰島素症、高胰島素血症、高膽固醇血 症、高血壓、高脂蛋白血症、高血脂症 '高三甘油_血 症、血脂異常、新陳代謝症候群、症候群χ、心血管疾 病動脈硬化症、腎疾病、g同酸血症、血检性疾病、球蛋 白月病變、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變、性功能 ί1 早礙皮膚病變、消化不良、低血糖症、癌症和水腫或其 匕與GPR40有關連的症狀或疾病時，則適當的劑量值通常 係以母公斤病患體重計每天約0.001至1〇〇毫克，可將其以 單次或多次劑量投藥。劑量值係以每天約〇〇1至約25毫克/ 公斤較佳，以每天約0.05至約10毫克/公斤更佳。適合的劑 篁值可以係每天約0·01至約25毫克/公斤，每天约〇〇5至約 10*克/公斤，或每天约〇_1至約5毫克/公斤。在該範圍内 99948.doc -62- 200539854 的劑里可以係母天0.005至0.05，〇·〇5至0.5或〇·5至5.0毫克/ 公斤。較佳地係提供包括1.0至1000毫克活性成份之藥片 形式的組合物用於口服投藥，特別以L〇、5.0、1〇 〇、 15.0、 20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、15〇 〇、2〇〇 〇、 250.0、 300.0、400.0、50〇·〇、6〇〇 〇、75〇 〇、8〇〇 〇、 900.0及1 _箱克活性成份作為欲治療之病患根據症候調 整之劑量。彳將化合物以每天攝則至4次的方式投藥，以 每天1或2次較佳。
但是’應瞭解可以改變對任何特殊病患的特殊劑量值及 劑量頻率’並依據各種因素而定，包括所使料特殊化合 物的活性、該化合物的新陳代謝穩定性和作用自、年齡、 體重、-般健康狀態、性別、飲食、投藥模式和時間、分 泌速度、藥物結合物、特殊症狀的嚴重性及在 的醫療法。 肢逆订Τ 口j將冬毛日占的化合物與其 ^ Μ ^ , 、匕有用於治療、預防、抑制或 改善本發明化合物有用的 田甘沾〇 的疾病或症狀之試劑結合或可以使 /…、忒其它試劑的結合物 病、肥胜广〜 °亥疾病或症狀包括II型糖尿 =肥胖症ϋ糖症、葡萄糖耐受 症、高胰島素血症、高膽固醇血广山i柷胰島素 门π固私血症、高血壓、 症、高血脂症、高三甘油酯血：曰 候群、症候群X、心血管“广異吊、新陳代謝症 皿吕疾病、動脈硬化跃 酸i症、金检性疾病、球蛋 ：：’丙、’ 糖尿病視_病變、性功能障礙、皮膚:=二變、 低血糖症、癌症和水腫 功化不良、 些其它試齊i以其常用的途 99948.doc -63- 200539854 徑及量與本發明的化合物同時或連續投藥。當使用本發明 的化合物與一或多種其它藥物同時使用時，則以包括除了 本發明化合物之外的這些其它藥物的醫藥組合物較佳。因 此，本發明的醫藥組合物包括那些也包括除了本發明化合 物之外的一或多種其它活性成份或醫療試劑。
可與本發明的化合物結合，或單獨投藥或在相同的醫藥 組合物中投藥的其它醫療試劑的實例包括（但不限於此）·· (a)膽固醇降低劑，如HMG-CoA還原酶抑制劑（例如，羅伐 司他汀（lovastatin)、希姆伐司他汀（simvastatin)、普伐司 他汀（pravastatin)、氟伐司他汀（fluvastatin)、阿托伐司他 汀（atorvastatin)和其它的司他汀類（statins))、膽酸螯合劑 (例如，消膽胺（cholestyramine)和降膽寧（colestipol))、維 它命B3(也係已知的煙驗酸或煙驗素（niacin))、維它命 B6(比哆醇）、維它命B12(氰|古胺（cyanocobalamin))、纖維酸 衍生物（例如，健非布脂（gemfibrozil)、氯貝特 (clofibrate)、 非諾貝特（fenoHbrate)和苯扎貝特 (bezaflbrate))、普羅布可（probucol)、石肖化甘油及膽固醇吸 收抑制劑（例如，/5 -谷甾醇和醯基CoA-膽固醇醯基轉移酶 (ACAT)抑制劑，如亞甲油醯胺（melinamide))、HMG-CoA 合成酶抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑和角鯊浠合成酶抑制 劑；（b)抗血栓劑，如血栓溶解劑（例如，鏈球菌激酶、阿 替普雷斯（alteplase)、阿尼退普雷斯（anistreplase)和瑞提普 雷斯（retepalse))、肝素、水蛭素和華法林（warfarin)衍生 物、阻斷鲫（例如，阿廷諾（atenolol))、/5 -腎上腺素促動 99948.doc -64 - 200539854 ^ (例如’異丙腎上腺素（isoproterenol))、ACE抑制劑和血 官擴張劑（例如，亞硝醯鐵氰化鈉、尼卡地平（nicardipine) 氣氯^鹽、硝化甘油和艾那羅普利特（enaloprilat));及（c) 抗糖尿病劑，如胰島素和胰島素模擬劑、磺醯尿素（例 k卜糖（glyburide)、美格利那泰得（megHnatide))、雙 縮胍（例如，、密它福明（Gluc〇phage®))、α _葡糖苷酶抑制 劑（阿波卡糖（acarb〇se))、胰島素敏感劑（例如，噻唑啶酮 化合物）、羅西格利他柔（r〇siglitaz〇ne) (Avandia(g))、托格 , 利他柔（troglitazone)(Rezulin⑧）、希格利他柔 (clgmazone)、皮歐格利他柔（pi〇glitaz_)(Act〇s⑧）和安格 利他柔（englitazone)。 可以改變本發明化合物對第二種活性成份之重量比，並 依據每一種成份的有效劑量而定。通常使用每一種成份的 有效背]1本發明化合物與其它活性成份的結合物通常也 在上述範圍内，但是，在每一種情況中，應該使用每一種 I 活性成份的有效劑量。 在另-個觀點中，本發明提供調節病患的循環胰島素濃 度之方法’其包含投予本發明的化合物或組合物。 在一些具體實施例中，使胰島素濃度增加。 在其它的具體實施例中，使騰島素濃度降低。 在特定的具體實施例中，可以使用根據式II之化合物或 含有該化合物之組合物，其中R22包含有Si之炔基，及其中 - r21、L、Y及W係如上述式II之定義。 在-些具體實施例中，將Si原子以高達3個烧基取代。 99948.doc -65· 200539854 在一些具體實施例中，R22係-C ξ C-Si(CH3h。 以例證方式提供以下的實例，並不希望以其限制本發明 的範圍。那些熟諳此技藝者可輕易認知各種可能修改的非 關鍵性參數，得到基本上類似的結果。 6.實例 6.1實例1 該實例係例證（3S)-3_(4-羥苯基）_己-4-炔酸甲酯之製備作 用0 流程1.1
5-(4-羥基亞苄基）-2,2-二甲基_[1，3]二噁烷-4,6-二_ (1.1)。根據畢吉（Bigi)等人在（2001) Tetr. Lett. 42:5203- 52〇5之方法進行與麥奪姆氏（M el drum’s)酸的濃縮作用。將 4-羥基苯醛（50公克，409毫莫耳）及水（400毫升）裝入2公升 梨形燒瓶中。將燒瓶放入75°C之水浴中，並加入在4〇〇毫 升水中成為泥漿的麥奪姆氏酸（62公克，430毫莫耳）。將反 應混合物攪動2小時，接著在冰浴中冷卻2小時。以過濾收 集產物及以冷水沖洗。在徹底乾燥之後，獲得成為黃色細 粉末的95公克（94%)加成物ΐ·ι。士 NMR (500MHz) (DMS〇-d6)d9.75 (br s，1H); 8.27 (s，1H); 8.24 (d，2H， J=l〇 Hz); 6.98 (d，2H，J=l〇 Hz); 1·76 (s，6H)。MS ESI (+) 99948.doc -66 - 200539854 m/e:5 1 9.0 (2M+Na) 〇 流程1.2
(+/-)-5-[ 1-(4-羥苯基）-丁 -2-炔基]_2,2-二甲基 _[i，3]二噁 烷-4,6-二酮（1.2)。將配備磁攪拌器、氮入口、氮出口之以 丈共相乾無之3公升3頸燒瓶放入室溫水浴中。在以氮沖洗2 〇 分鐘之後’以導管加入在THF中的1-丙炔基溴化鎂溶液 (0.5N，600¾升）。在分開以供箱乾燥及以氮沖洗的5〇〇毫 升RB燒瓶中，將化合物ΐ·ΐ(35公克，142毫莫耳）溶解在以 緩慢溫熱的無水THF(350毫升）中。接著經1 5分鐘加入1 · 1 之〉谷液。在加入期間，反應混合物改變成黃色的濃稠懸浮 液。在加完之後，將反應混合物攪拌15分鐘，並接著以水 性NH4C1(0.6N ’ 750毫升）中止及以己烧（8〇〇毫升）稀釋。將 層分開及將有機層棄置。將水層以飽和水性khso4酸化成 pH〜2及以醋酸乙酯（2x400毫升）萃取。將合併的萃取物以 飽和食鹽水清洗，經MgSCU乾燥，過濾及濃縮成淺黃色固 體（37 公克，91%)。4 NMR (500MHz)(丙酮-d6)5 8.26 (s， 1H)? 7.39 (d5 2H? J=8.5 Hz); 6.76 (d? 2H? J=8.4 Hz); 4.73 (br s，1H); 4.46 (d，1H，J=2.4 Hz); 1.82 (s，3H); 1.81 (s， 3H); 1.64 (s，3H) 〇 MS ESI (+) m/e:599.0 (2M+Na)。 99948.doc -67- 200539854
(+/-)-3-(4-趣苯基）_己_心炔酸（1·3)。將化合物12(37公 克）、二乙S同（160毫升）及水（80毫升）裝入1公升仙燒瓶中。 將懸浮液加熱回流48小時。在冷卻之後，將水層以NaC1飽 和及分開。將有機層經MgS〇4乾燥，過濾及濃縮成淺棕色 油’將其自熱醋酸乙酯：己烷（丨：2)結晶。在收集及乾燥之 後’獲得成為灰白色粉末的產物（20.3公克，77%)。lH NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 12.2 (s? 1H); 9.27 (s? 1H); 7.12 (d，2H，J=8.5 Hz); 6.67 (d，2H，J=8.6 Hz); 3.87 (m， 1H); 2.54 (m，2H); 1.82 (d，3H，J=2.4 Hz)。MS ESI (+) m/e:205.1 (M+H); 227.1 (M+Na)。
(3S)-3-(4-羥苯基）_己_4_炔酸（14)。將化合物13(66.4公 克’ 325毫莫耳）及2-丙醇（1公升）裝入5公升RB燒瓶中，並 接者加熱至70C。將（1S，2R)-1-胺基-2 -茚醇（46.1公克， 309毫莫耳）溶解在緩慢溫熱的2_丙醇（1公升）中。將胺溶液 加入溶解之羧酸中及允許所得溶液冷卻至室溫。在丨6小時 99948.doc -68- 200539854 之後’收集晶體及乾燥。將鹽再懸浮在2公升2丙醇中及 以加熱至回流的方式溶解。在允許冷卻至室溫之後，在16 小時之後收集鹽。將少許鹽樣品以水性酸分解，並將自由 羧酸以對掌性HPLC(DaicelChiralPAKAD_H管柱，溶離 在她Π)之己烧：2·丙醇中_·1% TFA)分析及實測其具有 75% ee。將鹽再懸浮在h5公升2•丙醇中及以加熱至回流的 方式溶解。在允許冷卻至室溫之後，在16小時之後收集 鹽。以對掌性HPLC實測該物質具有96% ee。將該物質懸 浮在醋酸乙醋（300毫升）及水（1〇〇毫升）中。以劇烈混合加 入飽和水性KHS〇4(1〇〇毫升卜在獲得兩層之後，將層分開 及將水層以醋酸乙酯（100毫升）萃取。將合併的萃取物以飽 和食鹽水清洗，經MgSCU乾燥，過濾及濃縮成淺黃色油， 將其在真空中以乾燥結晶。獲得成為灰白色固體的化合物 1.4(23.5公克，35%)。 流程1.5
1.4 (3S>3-(4-羥苯基）_己_4_炔酸甲酯（1)。將酚1.4(23.5公 克’ 115毫莫耳）溶解在丙酮（230毫升）中及以khc〇3(11.5公 克’ 115毫莫耳）處理。在15分鐘之後，加入甲基碘（5毫 升’ 80毫莫耳）及將反應在40°C下攪拌14小時。加入另一 份甲基碘（3毫升，48毫莫耳）及持續加熱24小時。以過濾移 99948.doc -69- 200539854 除鉀鹽及以丙酮徹底沖洗。將過濾物濃縮成油，將其經由 1公分矽膠塞過濾純化。以在二氯甲烷中的2·5% Me〇H溶 離及接著濃縮，提供成為淺黃色油的酚丨丨·5公克， 85%) 〇 ^ NMR (500MHz) (^S^d6)58.2 (br s, 1H); 7.20
(d，2H，J=9.5 Hz); 6.77 (d，2H，J=9.0 Hz); 3.98 (m，1H); 3.60 (s，3H); 2·65 (m，2H); 1·78 (d，3H，J=2.5 Hz)。MS ESI (+) m/e:219.1 (M+H); 241.1 (M+Na)。 6.2實例2 戎實例係例證（3S)-3-[4-(4，-三氟甲基聯苯-3-基甲氧基）一 苯基]-己-4-炔酸鈉鹽之製備作用。 流程2.1
3-(4_三氟甲基苯基）_苯曱酸（2.1)。根據戴爾（Dyer)等人 在（2001) Tetrahedron Letters 42:1765-1767之方法進行鈴木 (Suzuki)偶合。將市售取得的4_(三氟甲基）苯基_酸〇$公 克’ 78.7¾莫耳）及3 -漠基苯甲酸（ΐ5·ΐ公克，75毫莫耳）懸 浮在2_丙醇··水（1:4，72毫升）中。加入1〇0/〇 pd/c(l5公克） 及接著加入水性Na2C〇3(39毫升，2〇重量％)。將所得混合 物在7〇t下加熱4小時。將沉澱物過濾及以20% Na2C03水 溶液沖洗。將過濾物以水稀釋及酸化成pH=2。將白色固體 99948.doc -70- 200539854 過濾及在真空中乾燥。在下一個步驟中使用未進一步純化 的粗物質（2.1)(19.69公克）。 流程2.2
3-(4-三氟甲基苯基）_苄醇（2.2)。將在無水THF( 100毫升） 中的羧酸2.1(13.3公克，50毫莫耳）經30分鐘逐滴加入在 0 C下在無水THF(150毫升）中的LiAlH4(2.9公克，75毫莫 耳）中。將所得混合物緩慢溫熱至室溫及攪拌4小時。將反 應在0°C下以水（2.9毫升）、15% NaOH水溶液（2·9毫升）及另 一份水（8.7毫升）緩慢中止。將混合物經Na2S04乾燥及濃 縮，得到白色固體（11.9公克）。在下一個步驟中使用未進 φ 一步純化的粗產物（2.2)。 流程2.3
cf3 cf3 2.2 2.3 3-(4-三氟甲基苯基）-苄基氣（2·3)。將醇2.2(15公克 99948.doc 200539854 毛莫耳）/合解在然水二氣甲烷（丨00毫升）中。將亞硫醯 氣（10¾:升）緩慢逐滴加入以上溶液中。將所得混合物在室 溫下擾拌24小時。在真空下移除有機溶劑。接著將殘餘物 以閃蒸色層分離法卻〇2膠6〇,以在己烧中的2〇% dcm溶 離）純化。將包括預期產物2·3的餾份合併及濃縮成白色固 體（14.0 公克）。士 NMR (400MHz) (CDC13)6 7.65 (4Η，s); 7·65 (1H，s); 7.58 (1H，s); 7.52-7.28 (2H，m); 4·69 (2H，s)。 流程2.4
Ο 2.4 2.3 (3S)-3_[4-(4’-三氟曱基聯苯-3_基曱氧基）_苯基]-己块 酸甲酯（2.4)。將苄基氣2.3(28.0公克，103毫莫耳）及紛 1(21.5公克’ 98¾莫耳）溶解在丙酮（150毫升）中及以 Cs2C〇3(39.9公克，122毫莫耳）處理。將反應在50。(：下搜掉 16小時，接著過濾及濃縮成淡黃色油，將其以管柱色層分 離法（矽膠，在己烷中的33%至66%二氯甲烷）純化。將包 括化合物2.4之溶離液濃縮成無色油（40.0公克，92%)。 99948.doc -72- 200539854 流程2.5
2.4 2
(3S)-3-[4-(4f-二氣甲基聯苯-3-基甲氧基）-苯基]-己-4-快 酸鈉鹽（2)。將甲基酯2.4溶解在二乙醚（50毫升）中。加入 一份三甲基矽酸鈉（0.78公克，7毫莫耳）及將反應混合物攪 拌48小時。以過濾收集沉澱物及自醋酸乙酯：己烷再結 晶。在真空中乾燥之後，獲得成為白色粉末的預期鈉鹽 (1.3 公克）。iH NMR (500MHz) (CD3OD) 5 7.82 (d，2H，
J=8.5 Hz); 7,75-7.73 (m? 3H); 7.62 (m5 1H); 7.32 (d? 2H5 J=8.5 Hz); 6.94 (d，2H，J=8.5 Hz); 5.15 (s，2H); 4.03 (m， 1H); 2.52 (dd，1H，J=8.2，14.5 Hz); 2.45 (dd，1H，J=7.0, 14.0 Hz); 1.79 (d，3H，J=2.5 Hz)。 6.3實例3 流程3.1
3.1
99948.doc -73- 200539854 (3S)-3_[4_(4-甲基-2_對-甲苯基°塞唾-5-基甲氧基）_苯基]_ 己-4-块酸甲酯（3.2)。根據實例2所述之方法，自市售取得 的4甲基2 (4甲基苯基h，3h5_羧酸開始製備化合物 3」。將氯化物3·1(250毫克，毫莫耳）及紛ι(23〇毫克， U毫莫耳）溶解在無水DMF(5毫升）中。接著加入細粉末狀 Cs2C〇3(650ic克，2.2¾莫耳）及將反應混合物在室溫下攪 拌14小柃。將反應倒入水中及以醋酸乙酯（15毫升X 3)萃
取。將有機相合併，經Na2S〇4乾燥及在真空中漠縮成殘餘 物，在下一個步驟中使用未進一步純化的該產物。 流程3.1
(3S)-3-[4-(4-甲基-2-對-甲苯基噻唑-5-基甲氧基）-苯基]_ 己-4-炔酸（3)。將酯3.2溶解在THF/MeOH/10% NaOH(水性） (1:1:1)溶液（15毫升）中。在室溫下攪拌30分鐘之後，將混 合物以IN HC1(水性）酸化，直到pH=4為止。將水相以醋酸 乙酯萃取，並將合併的有機相經Na2S04乾燥及濃縮。將粗 殘餘物以在己烷中的20%醋酸乙酯（20毫升）濕磨。將沉澱 物過濾及取得成為淡黃色粉末的化合物3(3 15毫克，0.8毫 莫耳）。MS ESI m/e:406 (M-Η)。b NMR (500MHz) 99948.doc -74- 200539854 (CDC13) δ 7.86 (2H5 d J-7 ς u、 ^ ^ J-7.5 Hz)； 7.36 (2H5 d5 J=9 Hz);
7.26 (2H5 d5 J-8 Hz)； 6 96 ^ T • 6 (2H，d，J=8.5 Hz); 5.18 (2H，s); 4.1 (1H，m); 2·77 (2H，mV 2 s? 、 2.52 (3H? s); 2.42 (3H, s); 1.86 (3H，s)。 6.4實例4、 二氯苄基）-嗟唾-4-基甲氧基]_ 該實例係例證3-{4-[2^6 苯基}-己-4-炔酸之製備作用
流程4.1
3-{4·[2-(2,6-二氯苄基）_嗟唑_4_基甲氧基]-苯基卜己_小 炔酸（4)。根據包德威爾（B〇rdwell)等人在（199〇) 了八贿 Chem· Soc· 112:792_797之方法進行噻唾41之製備作用。 將化合物4·1(58毫克，〇·2毫莫耳）及酚1(43·6毫克，〇2毫 莫耳）溶解在無水DMF(2毫升）中及以細粉末狀〇乂〇3(65毫 克，0.22¾莫耳）處理。將反應混合物在室溫下攪拌μ小 時。將反應倒入水中及以醋酸乙酯（1 〇毫升χ3)萃取。將合 併的有機相經NaJO4乾燥，在真空中濃縮及將殘餘物溶解 在 THF/MeOH/l〇〇/0 NaOH(水性）（1:1:1)溶液（6毫升）中。將所 得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物以IN HC】 ^ 化，直到pH=4為止。將水相以醋酸乙酯萃取。將有機相人 99948.doc -75- 200539854
併，經NajO4乾燥及在真空中濃縮。將粗殘餘物以在己烧 中的20%醋酸乙酯（10毫升）濕磨。將沉澱物過濾及取得成 為淡黃色粉末的酸4(55毫克，0.12毫莫耳）。MS ESI m/e:460 (M-Η)。4 NMR (400MHz) (CDC13) 3 7·4〇_7·19 (6H，m);6.94-6.79 (2H，m);5.18(2H，s);4.73(2H，s);4.l- 4.06 (1H，m); 2·77 (2H，m); 1.85 (3H，s) 〇 6.5實例5 該實例係例證3-[4_(2-甲基-5-苯基呋喃-3-基甲氧基）_苯 基]-己-4 -炔酸之製備作用。 流程5.1
3-[4-(2 -甲基-5-苯基吱喃-3-基甲氧基）-苯基]-己-4-炔酸 # (5)。根據米可（Miko)等人在（2003) J. Med. Chem. 46:1523_ 1 5 30之方法進行光信（Mitsunobu)反應。將市售取得的 5.1(37.6毫克，〇.2毫莫耳）、？？1!3(52毫克，〇.2毫莫耳）及酚 1-3(43.6毫克，〇·2毫莫耳）加入無水THF(3毫升）中。接著逐 滴加入DEAD(45微升，0.22毫莫耳）。將反應混合物在室溫 下攪拌14小時以上。接著將反應以醋酸乙酯（丨〇毫升χ3)萃 取。將有機相合併，經NajCU乾燥及在真空中濃縮。將所 得殘餘物溶解在THF/MeOH/10% NaOH(水性）（1:1:1)溶液（6毫 升）中。將所得混合物在室溫下攪拌3〇分鐘以上。將所得 99948.doc -76- 200539854
混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。將混合物以i n HCl(*y酸 化，直到pH=4為止。將水相以醋酸乙酯萃取。將有機相合 併，經NaJO4乾燥及在真空中濃縮。將粗產物以在己烷中 的20%醋酸乙酯（10毫升）濕磨。將沉澱物過濾及獲得成為 白色粉末的化合物5(35毫克，0.9毫莫耳）。MS ESI m/e:375 (M-Η)。4 NMR (500MHz) (CDC13)5 7·65 (2H, d J二8 Hz); 7.40-7.24 (5H, m); 6.96 (2H，d，J=8.5 Hz); 6.68 (1H，s); 4·88 (2H，s); 4·1 (1H，s); 2.77 (2H，m); 2·4 (3H，s);
1.86 (3H，s)。 6.6實例6 以類似於實例2所述的那些方法製備以下的化合物。 表1
-77- 99948.doc 200539854
化合物6.13及6_14的NMR及MS數據如下： OH
!H NMR (400MHz) ((CD3)2SO) 5 12.4 (s51H)5 7.52 (d, 2H，J=8.1Hz)，7.48 (d，2H，J=8.1 Hz)，7.28-7.34 (m，3H)， 7.17 (s，lH)，7.08 (d，lH，J=8.1Hz)，6.98 (d，2H，J=8.2 Hz), 5.12(s，2H)，4.08(q，2H，J=7.0Hz)，3.95(m，lH)，2.50· 2.60 (m，2H)，1.78 (s，3H)，1.27 (t，3H，J=7.0 Hz)。[M+H] + 5十鼻為 C27H25Cl〇4:449.1。實測值449.1。
OH
4 NMR (400MHz) ((CD3)2SO) 5 12.4 (s，1H)，7.52 (d， 2H，J=8.0 Hz)，7.46 (d，2H，J=8.6 Hz)，7.30 (d5 2H，J=8.8 Hz)，7.46 (d，2H，J=6.0 Hz), 6.98-7.01 (m，3H)，6.91-6.98 (m，3H)，5.13 (s，2H)，3.92-4.04 (m，3H)，2.61 (d，2H，J=7.6 Hz)，2.29 (s，3H)，1.79 (d，2H，J=2.0 Hz)，1.59-1.66 (m， 2H)，1.34-1.40 (m，2H)，0.88 (t，3H，J=7.6 Hz)。[M+Na] +計 算為 C3〇H3204:471.1。實測值 471.1。 6·7實例7 99948.doc 200539854 以類似於實例2所述的那些方法製備以下的化合物。 表2
化合物 Ri Ri r3 R4 Rs 7.1 Η H H H H H 7.2 CN H H H H H 7.3 Η H H H H ch3 7.4 CN H H H H ch3 7.5 OC2H5 H H H H ch3 7.6 Cl H H H H ch3 7.7 F H H H H ch3 7.8 H OC2H5 H H H ch3 7.9 H H OC2H5 H H ch3 7.10 H H cf3 H H ch3 7.11 H -och2o- H H ch3 . 7.12 och3 och3 H H H ch3 7.13 H och3 H H H ch3 7.14 H CN H H H ch3 7.15 H H CN H H ch3 6.8實例8 以類似於實例3所述的那些方法製備以下的化合物。表3
化合物 Ri Ri R« Rs 8.1 H H cf3 H H 8.2 H H H H H 99948.doc -79- 200539854
6·10實例1〇 以類似於實例3_5所述的那些方法製備以下的化合物。 分別根據黃（Huang)等人在（2003) J. Amer. Chem. Soc. 22:6653-6655及阿德瑪斯（Admas)等人在（1973) Org· Synth· Coll. V〇i· v:I〇7，i〇9之方法製備對應於1〇.2及1〇·5之羧 酸0 99948.doc -80- 200539854 表5
化合物 X 化令物 X 10.1 3-C(0)Ph 10.8 3·(2)-吡啶基 10.2 3-N(C2H5)Ph 10.9 3-(3)-°比啶基 10.3 3-苯氧基 10.10 3-(4)-，啶基 10.4 4-C(0)Ph 10.11 4-(2)-:比啶綦 10.5 4-S02Ph 10.12 4·(3)·$ 啶朞 10.6 4-CH2Ph 10.13 4·(4)·吡啶基 10.7 4-C2H4PH 10.14 4Ί1比鳴-1 -基
6.11實例11 以類似於實例3-5所述的那些方法製備以下的化合物。 表6
化舍物丨 R 1化令物1 R 11.1 11.5 ami- 11.2 11.6 11.3 11.7 \v〇i- 11.4 °%-ι- 11.8 6.12實例12 該實例係例證（+/-)-3-(4-[(4-甲氧基苯基）曱氧基]-苯基）- 99948.doc -81 - 200539854 己-4-炔酸。 流程12
4-[(4-曱氧基苯基）曱氧基]-苯醛（12.1)。將4-羥基苯醛 (40公克，328毫莫耳）及DMF(250毫升）裝入5〇〇毫升圓底燒 | 瓶中。加入4-甲氧基苄基氣（57.8毫升，426毫莫耳）及接著 加入碳酸鉀（90公克，656毫莫耳）。將反應混合物在室溫下 攪拌5小時及接著倒入冰水（2.5公升）中。以過濾收集產物 及以水沖洗。在徹底乾燥之後，獲得成為淺黃色粉末的7 8 公克（98%)醇 12.1。4 NMR (400MHz) (DMSO-d6)(5 9.88 (s，1H); 7.88 (d，2H，J=8.7 Hz); 7.42 (d，2H，J=8.8 Hz); 7·21 (d，2H，J=8.8 Hz); 6.97 (d，2H，J=8.6 Hz); 5·16 (s， 2H); 3.77 (s，3H)。MS ESI (+) m/e:243.1 (M+H) 〇 # 流程12.2
5-[[4-[(4-甲氧基苯基）甲氧基]苯基]亞甲基]-2,2-二甲基_ [1，3]二噁烷-4,6-二酮（12.2)。根據狄沃夫（DeWolf)等人在 (1989) Biocliemistry 28:3833-3842之步驟進行麥奪姆氏酸 99948.doc -82- 200539854 的濃縮作用。將在曱苯（100毫升）中的麥奪姆氏酸（18公 克，124毫莫耳）及化合物12.1(30公克，124毫莫耳）之溶液 以冰醋酸（4毫升）及六氫吡啶（2毫升）處理。將反應混合物 在回流下攪拌及加熱，直到完成以丁-史塔克（Dean_Stark) 畊移除水為止。將反應混合物冷卻至室溫，並將所得固體 過濾及以冷甲苯清洗，得到成為鮮黃色粉末的28公克 (62〇/〇) 12.2 〇 ^ NMR (400MHz) (DMSO-d6) 5 8.32 (s, 1H); 8.24 (d, 2H, J=8.9 Hz); 7.42 (d, 2H, J=8.6 Hz); 7.17 (d, 2H, J=9.0 Hz); 6.97 (d, 2H, J=8.7 Hz); 5.18 (s, 2H); 3.75 (s, 6H); 1·75 (s，6H)。 流程12.3
(+/-)_3-(4_[(4-甲氧基苯基）甲氧基]苯基）_己_心炔酸 (12)。將在THF中的1-丙炔基溴化鎂（〇 5Ν，97·5毫升）經2〇 勿鉍期限加入在氮氣下的化合物12.2(13.8公克，37.5毫莫 耳）之攪拌的THF(120毫升）溶液中。在加完之後，將反應 混合物攪拌20分鐘，以飽和水性NH4C1(5〇毫升）中止及以 醋酸乙酯（3x50毫升）萃取。將合併的萃取物以水清洗，經 gS〇4乾燥’過’慮及濃縮成棕色油。將在$: 1之吼淀-水 (3 60¾升）中的該棕色油之溶液在1〇〇。〇下加熱％小時。將 反應混合物冷卻至室溫及放入冰_水浴中。小心地加入濃 99948.doc -83- 200539854 縮HCl ’成為pH〜2。將所得懸浮液以醋酸乙酯（200毫升x3) 卒取’經MgS〇4乾燥，過濾及濃縮成灰白色固體。自乙醇 再結晶’得到成為白色粉末的9.5公克（78%)化合物12。ιΗ NMR (500MHz) (DMSO-d6) δ 12.2 (s5 1H); 7.37 (d? 2H5 J=8.5 Hz); 7.27 (d5 2H5 J=8.5 Hz); 6.95 (d5 2H5 J-8.0 Hz); 6.94 (d，2H，J=8.5 Hz); 4.99 (s，2H); 3.95 (m，1H); 3.76 (s， 3H); 2.60 (m，2H); 1.78 (d，3H，J=1.5Hz)。MS ESI ㈠ m/e:323.0 (M_l) 〇 6.13實例13 該實例係例證（3S)_3_[4_(2_甲基苄氧基）_苯基]_己快酸 鈉鹽之製備作用。 流程13.1
13.1
基苄氧基）·笨基l·己-4-炔酸甲酯（13.1)。 (3S)-3-[4-(2-甲 將2-甲基节基_.98公克，53毫莫耳）及龄叩·97公克， 4.4毫莫耳）溶解在丙酮（9毫升）中及以Cs2c〇力.μ公克， 4.4毫莫耳)處理。將反應在室溫下攪拌i6小時，接著過濾 及濃縮成油’將其以輻狀色層分離法（2毫米謂板，在己 烧中的H).%醋酸乙醋）純化。將包括化合物⑴的溶離液浪 縮成無色油（1·37公克，96%)。將該物質以對掌性 肌 C(DaiCel ChiralPAK AD_H 管柱，溶離液··在 95.5 之己 99948.doc -84 - 200539854 烷：2-丙醇中的0.1% TFA)分析及實測其具有94% ee。4 NMR (500MHz) (MeOH-d4) 5 7.39 (d? 1H5 J=7 Hz); 7.28 (d? 2H，J=8.5 Hz); 7.25-7.15 (m，3H); 5.05 (s，2H); 4.02 (m， 1H); 3.64 (s，3H); 2.68 (m，2H); 2.36 (s，1H); 1.80 (d，3H， J=2.5 Hz)。MS ESI (+) m/e:323.0 (M+H); 245.1 (M+Na)。 流程13.2
(3S)-3-[4_(2 -甲基苄氧基）·苯基]-己_4·快酸鈉鹽（η)。將 2Ν ΚΟΗ(水性) (3.2毫升）加入在甲醇（3〇毫升）中的公 克，4.25毫莫耳）之溶液中。將反應在室溫下攪拌隔夜及溶 解在大量水中。將水溶液以1N HC1(*性）調整成pH=2〇及以 醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以水及接著以食鹽水清 洗。在減壓下移除溶劑，並將所得殘餘物溶解在乙醇（4毫 升）中及以1當量水性碳酸氫鈉處理。在減壓下移除溶劑及 將殘餘物以二乙醚濕磨。在以過濾收集及乾燥之後，獲得 成為白色細粉末的鈉鹽丨3^·!公克）。lH NMR (5〇〇MHz) (D20) ^7.34-7.18 (m5 6H); 6.95 (d5 2H5 J==6.5 Hz); 5.05 (s? 2H); 3.88 (m，1H); 2.47 (d，2H，㈣ 5 Hz); 2 28 (s，3h); 1.72 (d5 3H5 J=2.5 Hz)〇 MS ESI (+) m/e：3〇9.1 (M+H); 331.0 (M+Na)。[a ]D=+20.6。。 6·14實例14 99948.doc -85- 200539854
以類似於實例12所述的 以下的化合物 〇 那些方法製備 表7
OH
該實例係例證（3扑3_[4-(2_甲基节氧基）_苯基]_己_4_块酸 6.15實例15 之製備作用。 流程15.1
(+/-)-[4_(4·甲氧基苄氧基）-苯基]_己快酸乙酯（ι5.ι)。 將化合物12(3.00公克，9.25毫莫耳）、1_(3-二曱基胺基丙 基）-3 -乙基碳化二醯亞胺氫氣酸鹽（2.67公克，13.9毫莫 耳）、4-二甲基胺基。比咬（1.13公克，9.25毫莫耳）及二氣甲 烷（30毫升）裝入100毫升RB燒瓶中，將混合物攪拌成溶 液。在15分鐘之後，加入乙醇（絕對，ι·〇〇毫升）。在2小時 99948.doc -86- 200539854 之後’將反應以水性NaHC〇3(飽和，100毫升）中止。將層 分開，並將有機層以水性NaHCO3(2xl00毫升）清洗，經
MgS〇4乾燥及濃縮成白色粉末（3.19公克，98%)，使用未進 一步純化之該粉末。 流程15.2
(+/-)-[4_(2-甲基苄氧基苯基]_己-4-炔酸乙酯（15·2)。將 酉旨15·1(3·19公克，9毫莫耳）溶解在250毫升RB燒瓶中的冰 醋酸（100毫升）中，並將懸浮液加熱至回流16小時。在減壓 下移除溶劑’並將殘餘物再溶解在醋酸乙酯（2〇〇毫升）中。 將溶液以1N_ HC1(水性/200毫升）及飽和食鹽水（2〇〇毫升）清 洗’經MgSCU乾燥及濃縮成黃色稠狀油，將2-甲基苄基漠 (2.57公克，13.9¾莫耳）、碳酸鉋（6·〇3公克，18.5毫莫耳） # 及DMF(20毫升）加入其中。將懸浮液加熱至8〇〇c隔夜。在 冷卻之後’將反應以水（200毫升）驟冷及以醋酸乙酯（2X 1〇〇 毫升）萃取。將合併的有機層以NaHC〇3(飽和，2x100毫升） 及NaCl(飽和，3x100毫升）清洗，經MgS〇4乾燥及濃縮成白 色粉末（2·41公克，79%)。 流程15.3 99948.doc -87- 200539854
(3S)-3-[4气2-甲基苄氧基）-苯基]-己-4-炔酸（15)。將化合 物15.2以超音波輔助溶解在24毫升甲醇與24毫升異丙醇之 混合物中。將溶液過濾至5〇毫升玻璃小瓶中。以使用 ChiralTech AD半製備性管柱（2 〇公分义25 〇公分）及以2〇毫 升/分鐘流速之己烷/異丙醇（92 j)固定比例溶離之對掌性正 相HPLC分解外消旋物15·2。每一個注射液包括5〇毫克酯 15(1毫升）。使用在220奈米之吸收值偵測。收集兩種對映 異構物。在36個注射液之後，將分開的對映異構物乾燥， 得到白色固體。分析用對掌性HPLC (Chiraltech aD_h管 柱，0.4公分_χ25·0公分，8%異丙醇/己烷，】毫升/分鐘）顯 示兩種化合物係光學上純化合物。將對映異構物稱為A(停 留時間=11.5分鐘）及8(停留時間=15.6分鐘）。 將對映異構物Α(0·65公克）、乙醇（1〇毫升）及2n KOH(10 毫升）裝入RB燒瓶中及在室溫下攪拌2小時。在以檸檬酸酸 化成pH〜2之後，將產物萃取至醋酸乙酯（1〇〇毫升）中。將 有機層以飽和食鹽水（2x50毫升）清洗，經MgS04乾燥及濃 縮成黃色油（0.59公克，總共42%)。以一份（丨2.〇毫克）製成 1毫升DMF溶液及測量其旋光度。根據小狄沃夫等人之 (1989) Biochemistry 28:3833-3842，將該對映異構物派定 為（S) 〇 99948.doc -88 - 200539854 4 NMR (400MHz，丙酮-d6)5 7.45 (d，1H，J=7.15 Hz); 7.37 (d，2H，J=8.66 Hz); 7.25 (d，1H，J=1.42 Hz); 7.24 (m， 2H); 7.00 (d，2H，J=8.74 Hz); 5.11 (s，2H); 4.05 (m，1H); 2.70 (m，2H); 2.39 (s5 3H); 2·1〇 (s，1H); 1·80 (d，3H， J=2.41)。MS-ESI ㈠ m/e:307.1 637.2 (2M-H)。 [a ]D20: + 16.32 (cl.2, DMF)。 6.16實例16 該實例係例證3-(4-羥苯基）-己-4-炔酸乙酯之製備作用。 _ 流程16·1
3-(4-羥苯基）-己-4-炔酸乙酯（16)。將酚1.2(1.2公克，4 毫莫耳）溶解在吨啶（3毫升）及乙醇（1毫升）中。將混合物加 熱至90°C經1 6小時及接著濃縮成油，將其以管柱色層分離 # 法（以在二氣甲烷中的1-3% MeOH溶離）純化。獲得成為油 的酚 16(0.88公克，91%)。NMR (500MHz)(丙酮-d6)5 8.24 (s，1H); 7.21 (d，2H，J=9.5 Hz); 6·78 (d，2H，J=9.〇 Hz); 4.06 (m，2H); 3.98 (m，1H); 2.68-2.59 (m，2H); ΐ·78 (d，3H，J=2.5 Hz); 1.75 (t，3H，J=7.0Hz)。MS ESI (+) m/e:233.1 (M+H); 255.1 (M+Na)。 6.17實例17 以類似於實例12及15的那些方法製備以下的化合物。 99948.doc -89- 200539854 表8
99948.doc 化合物 R 化合物 R 化合物 R 17.1 17.14 V 17.27 O 17.2 17.15 17.28 17.3 17.16 17.29 17.4 〇 17·17 -0^ 17.30 ph~〇+ 17.5 17.18 o2n 17.32 17.6 17.19 17.33 BnO BnO 17.7 -Of 17.20 17.34 17.8 17.21 S〇2Ph 17.35 f3co 17.9 nc~-〇^ 17.22 o2n 17.36 ! c,-Q 〇^C， 17.10 17.23 17.37 17.11 17.24 cf3〇~^3~^ 17.38 —> —< 90- 200539854 化合物 R 化合物 R 17.12 17.25 —0 17.13 17.26 「NC ^
6.18實例18 該實例係例證3-{4-[5-f基-2-(4二》 ^ (心二氟甲基苯基）-噁唑-4_ 基曱氧基]-苯基卜己-4-炔酸之製備作用。 流程18.1 +
Ο
OH
99948.doc -91 - 200539854 化得到成為白色固體的ι·8公克（35%)4,5-二甲基-2-(4-三 氣甲基笨基）_噁唑-3-氧化物。LC/MSD m/e: 258.1 (M+H) ; 4 NMR (400MHz)(丙酮-d6)6 8.68 (d，2H，J=8.〇 Hz)，7.89 (d，2H，J=8.0 Hz); 2.45 (s，3H); 2.16 (s，3H)。 流程18.2
18.1
f3c 18.2 4-氣甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）_噁唑（18.2)。將磷 醯氯（0.72毫升，7.8毫莫耳）逐滴加入裝入18.1(1.8公克， 7.00毫莫耳）及二氣曱烷（2〇毫升）的以烘箱乾燥之1〇〇毫升 梨形燒瓶中。將反應在氮氣下回流30分鐘及接著冷卻至室 溫。將反應、以水（2x250毫升）清洗，並將合併的水層以 DCM(2x25宅升）萃取回來。將合併的有機層以食鹽水清洗 及乾燥（NasSCU)。在減壓下移除溶劑及將所得殘餘物經輻 狀色層分離法（在己烷中的15%二乙醚）純化，得到成為白 色固體的216毫克（15%)4-氣甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基苯 基）-噁唑。LC/MSD m/e:276.0 (M+H) ; 4 NMR (4〇〇MHz) (CDC13)5 8.15 (2H，d，J=8.0 Hz); 7.73 (2H，d，J=8.〇 Hz)· 4.59 (2H，s); 2·48 (2H，s)。
HO 流程18.3
99948.doc -92- 200539854 3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟〒基苯基）_噁唑_4_基甲氧基]_苯 基}-己-4-炔酸乙酯（18.3)。將碳酸铯（〇·51公克，157毫莫 耳）加入在DMF(8毫升）中的18·2(216毫克，〇·79毫莫耳）及 紛16(220¾克，0.79毫莫耳）之溶液中。將反應在室溫下擾 拌隔夜及接著溶解在水（5〇〇毫升）中。將溶液以1N HC10 ^ 調整成ρΗ=4·0及以醋酸乙酯（2χ25毫升）萃取。將合併的有 機物以水及接著以食鹽水清洗。在減壓下移除溶劑及將所 得殘餘物經輻狀色層分離法（在己烷中的2〇%二乙醚）純 化，得到304毫克（82%)3-{4_[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）_ 嗔唾-4-基甲氧基]-苯基}_己-4_炔酸乙酯。lc/msd m/e:472.0 (M+H) ； lR NMR (400MHz) (CDC13) d 8.16 (2H5 d5 J=8.0 Hz); 7.73 (2H5 d5 J=8.0 Hz); 7.33 (2H5 m); 6.99 (2H，m); 5·0_1 (2H，s); 4.14 (3H，m); 2·72 (2H，m); 2.48 (3H，s); 1.85 (3H，s); 1.26 (3H，t，J=8.0 Hz)。 流程18.4
3-{4-[5-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）_。惡唾-4_基甲氧基]_苯 基}己_4-炔酸（18)。將2N KOH(水性）加入在乙醇（5毫升）中 的18.3(304毫克，〇·65毫莫耳）之溶液中。將反應在室溫下 攪拌隔夜及接著溶解在大量水中。將水溶液以1N HC1(水性) 調整成PH=2.〇及以醋酸乙酯（2x25毫升）萃取。將合併的有 99948.doc -93- 200539854 機層以水及接著以食鹽水清洗。在減壓下移除溶劑及將所 得殘餘物經輻狀色層分離法（在己烷+〇1% AcOH中的40% 醋酸乙酯）純化，得到成為玻璃狀的15〇毫克（52%)化合物 18。LC/MSD m/e:444.0 (M+H) ; 4 NMR (400MHz)(丙酮） 5 8.21 (2H，m)，7.89 (2H，d，J=8.0 Hz)，7.38 (2H，m)，7.03 (2H，m)，5.06 (2H，s)，4.06 (1H，m)，2.70 (2H，m)，2.52 (3H，s)，1_81 (3H，s)。 6.19實例19 以類似於實例18所述的那些方法製備實例1 9_22。
3-{4-[5 -甲基-2-(4-氣苯基）-°惡峻-4-基曱氧基]-苯基卜己_ 4-快酸（19)。LC/MSD m/e:410.0 (M+H)。i.NMR (400MHz)(丙酮-d6)(? 8·02 (2H，m)，7·49 (2H，m)，7.35 (2H， m)，7.01 (2Η，m)，5.04 (2Η，s)，4.09 (1Η，m)，2.77 (2Η，m)， 2·48 (3H，s)，1.86 (3H，s)。
3-{4-[5 -甲基-2-(4-甲基本基坐-4 -基甲氧基]-苯基}· 己-4-炔酸（20)。LC/MSD m/e:390.2 (M+H)。iH NMR 6.20實例20 99948.doc -94- 200539854 (400MHz) (CDC13) 5 7·96 (2H，m)，7.34 (2H，m)，6.70 (2H， m)，5.02 (2H，s)，4.09 (1H，m)，2.80 (2H，m)，2.47 (3H，s)， 1·85 (3H，s) 〇 6.21實例21
3-{4-[5-曱基-2-(4-甲氧基苯基）-噁唑-4-基甲氧基]_苯 基}-己-4-快酸（21)。LC/MSD m/e:406.1 (M+H)。NMR (400MHz)(丙酮-d6)6 7.89 (2H5 d，J=9.0Hz)，7.30 (2Η，m)， 7·09 (2H，d，J=9.0Hz)，7.00 (2H，m)，4.97 (3H，s)，3.90 (1H， m)，3·84 (3H，s)，2·44 (3H，s)5 1·79 (3H，s)。 6.22實例22
3-{4-[5-甲基-2-(3-氰苯基）-噁唑_4-基甲氧基]_苯基}_己_ 4-炔酸（22)。LC/MSD m/e:401.2 (M+H)。4 NMR (400MHz)(丙酮-d6)5 8·33 (2H，m)，7.91 (1H，m)，7·79 (1H， m)，7·38 (2Η，m)，7·08 (2Η，m)，5·06 (2Η，s)，4.06 (1Η，m)， 2·70 (3H，s)，~2·51 (3H，s)，1.81 (3H，s)。 6.23實例23 99948.doc -95- 200539854 以下實例係例證5•師_(2_甲以氧基）_苯基]_戊士块 基}-1士四吐之合成作用。 流程23.1 〇
23.1 3 [4 (2甲基节氧基）_苯基p己·4_炔酸酸胺（η』）。將幾 基一米。坐（0.46么克’ 2.84宅莫耳）加入在無水THF(1〇毫升） 中的3-[4-(2-甲基苄氧基）_苯基]_己_4_炔酸（參考實例 13)(0.73公克，2.37毫莫耳）之溶液中。將混合物在室溫下 攪拌2小時。接著將濃毫升）加入混合物中及 將反應在至溫下撥摔隔夜。將反應混合物倒入水（3 〇 〇毫升） 中及將溶液以濃縮HC1調整成pH=7。接著將水層以3x25毫 升醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以水及接著以食鹽水清 洗。接著將有機層乾燥（Na2S04)及在減壓下濃縮，得到成 為淺黃色固體的0·48公克（70%)3-[4-(2-甲基苄氧基）-苯基]_ 己-4-炔酸醯胺（23.2)。LC/MSD m/e: 3 08·4(Μ+Η); 流程23·2
23.3 ，-[4-(2 -甲基节氧基）-苯基]-己炔腈（23·3)。將DMF(8 99948.doc -96- 200539854 笔升）及攪拌棒裝入以烘箱乾燥之50毫升圓底燒瓶中。將 洛液在冰浴中冷卻至。經由注射器緩慢加入亞硫醯氯 (160微升’ ι·〇毫莫耳）。將混合物在〇它下再攪拌45分鐘。 接著將腈23.2(300毫克，〇·98毫莫耳）加入在DMF(2毫升）中 成為溶液的混合物中。將反應在下攪拌1小時及接著允 4其逐渐熱至室溫隔夜。將反應混合物分溶在冰水與醋 酸乙醋之間。將水層以25毫升醋酸乙酯另外萃取2次。接 著將飽和NaHC〇3加入水層中及將水層以醋酸乙酯萃取第3 次。將合併的有機層以飽和NaHc〇3清洗及在減壓下濃 縮。將所得殘餘物經由輻狀色層分離法（在己烷中的15%醋 酸乙醋）純化，得到2〇3毫克（72%)3-[4-(2-甲基苄氧基）-苯 基]-己-4-炔腈（23.3)。4 NMR (400MHz)(丙酮-d6)5 7.44 (3H，m)，7.24 (3H，m)，7·05 (2H，m)，5.13 (2H，s)，4.09 (1H， m)，2.89 (2H，m)，2·39 (3H，s)，1·88 (3H，s)。 流程23.4
5_{2-[4-(2·甲基苄氧基）_苯基]戊_3-快基卜四吐 (23)。將疊氮鈉（35毫克，0.54毫莫耳）及氣化銨（29毫克， 0.54毫莫耳；)加入在DMF(5毫升）中的23·3(2〇〇毫克，〇_51毫 莫耳）之溶液中。將溶液在ll〇°C下攪拌48小時。將反應混 合物倒入50毫升水中及以醋酸乙酯（2x25毫升）萃取。將合 99948.doc -97- 200539854
的5毫克（3%)5-{2-[心(2-甲基苄氧基）-苯 基]-戊 炔基卜 1H-四唑（23)。LC/MSD m/e:333」（m+h)。 屯 NMR (400MHz)(兩酮 _d6) 5 7 45 (1H，叫，7 34 (2h，叫 7·25 (3H，m)，7.00 (2H，m)，5·11 (2H，s)，4.17 (1H，m) 3·37 (2H，d，J=7Hz)，2.39 (3H，s)，1·79 (3H，s)。 m)，5·11 (2H，s)，4.17 (1H，m)， 6.24實例24 以下實例係例證3-[4-(4-甲氧基苄氧基）_苯基]_己_‘炔酸 噻唑-2-基醯胺之合成作用。 流程24.1
3-[4-(4-甲氧基苄氧基苯基]_己_4_炔酸噻唑_2_基醯胺 φ (24)。將攪拌棒、化合物12(50毫克，0.154毫莫耳）、幾基 二咪唑（25毫克，0.154毫莫耳）及THF(4毫升）裝入梨形燒瓶 中。將混合物回流1小時及接著加入2-胺基噻唑（16毫克， 0 · 1 5 4宅莫耳）。將反應回流4 8小時，倒入水中及以醋酸乙 酯萃取。將有機層濃縮及將所得殘餘物經由HPLC純化， 得到成為膜的1.0毫克（2%)3-[4-(4·甲氧基苄氧基笨基]_ 己-4-炔酸噻唑-2-基醯胺（24)。4 NMR(400MHz)(丙酮-d6) 5 7.39 (4H，m)，7.11 (1H，s)，6·95 (3H，m)，5·03(2Η，s)， 3·82 (3H，s)，2·95(2Η, m)，1·79(3Η，s)。 99948.doc -98- 200539854 6.25實例25 使用實例24所述之古、l #J I + 士丄 方法製備在以下表中的化合物。 表9
化合物 HAR ~ 25.1 四唾-5 -基 25.2 嘧啶-2-基 25.3 〇比σ定-2 -基 6.26實例26 以下實例係例證3-[4·(5_甲基 -2-苯基-2Η-[1，2,3]三 口坐-4_ 基甲氧基）_苯基]ϋ炔酸（26)之製備作用。 流程26.1
26.2 4_(5_m苯基_2Η_Π，2,3]三κ基甲氧基）_苯基]· 己-4-快酸乙西旨（26.2)。將碳酸鏠（1〇7毫克，〇.33毫莫耳）加 入在DMF(5毫升）中的16(6〇毫克，〇22毫莫耳）之溶液中。 將扣〇物在室溫下攪拌5分鐘，並加人4·氯甲基_5-甲基_2_ 苯基。-2Η-Π，2,3]三唾（55毫克，〇.22毫莫耳）。將反應加熱 至60 C及授拌隔夜。接著將反應混合物倒人大量水中。加 Cl(水性}，使ρΗ調整至4 0。將水層以醋酸乙酯萃 99948.doc -99- 200539854 取。接著將有機層以水及接著以食鹽水清洗。將有機層乾 燥加叫及濃縮。將所得殘餘物經由減色層分離法（在 己烧中的20%醋酸乙醋）純化，得到6〇毫克（66%)3_[4_(5甲 基I苯基.Π，2,3]三嗤-4-基甲氧基）_苯基]_己冰块酸乙 酯（26.2)。LC/MSD m/e:404.2(M+H)。 流程2
3-[4-(5_ 甲基 士 苯基 己-4_炔酸（26)。將21^ K0H(水性）（1毫升）加入在Et〇H(2毫升） 中的26.2(68毫克，〇·17毫莫耳）之溶液中。將反應在室溫 下攪拌隔夜及接著倒入水中。將水性混合物以1N Hci0 ^ 酸化成pH=2及接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以水及接著 以食鹽水清洗。接著將有機層在減壓下濃縮及將所得殘餘 物經由輻狀色層分離法（在己烷中的2〇%醋酸乙酯）純化， 得到成為無色油的60 3毫克（95%)化合物26。lc/msd m/e:374.〇(M-H)。咕 NMR (400MHz)(丙酮-d6) 5 8.05 (2H， d，J=8.0 Hz)，7.56 (2H，t，J=8.0 Hz)，7.40 (3H，t，J=8.0 Hz)， 7.06 (2H，d，J=8,〇 Hz)，5.28 (2H，s)，4.05 (1H，m)，2.70 (2H，m)，2.44 (3H，s)，1·80 (3H，s)。 6·27實例27 使用實例26所述之方法製備在以下表中的化合物。 99948.doc -100- 200539854 表ίο
HARA〇 化合物 HAR 27.1 27.2 27.3 Q<h
6.28實例28 以下實例係例證3-[4·(2-甲基苄硫基）_苯基]_己_4_炔酸 (28)之製備作用。 流程28,
SH
28.1 4-(2-曱基苄硫基）·苯醛（28.1)。將4-氟基苯醛（1.16公 克，9.32毫莫耳）經2分鐘逐滴加入在DMF(2〇毫升）中的鄰_ 甲苯基曱硫醇（1.35公克’ 9 79毫莫耳）及碳酸絶（319公 克’ 9.79毫莫耳)之溶液中。將溶液在4〇。口攪拌隔夜及接 ^入大量水中。將溶液的阳請聰(“)調整至4及將 水浴液以醋酸乙酯（2X35毫升）革跑λ 入s 开）卞取。將合併的有機層以水 及接者以食鹽水清洗。接著將合 及在減壓下移除溶劑。將所得殘餘：，乾燥师4) 殘餘物經由輻狀色層分離法 99948.doc -101 - 200539854 (在己烷中的15%醋酸乙酯）純化，得到129公克（54%)4_(2 甲基苄硫基苯醛（28.1)。LC/MSD m/e:243.〇(M+H)。 流程28.2
28,1 28.2 2,2_二甲基_5-[4-(2_〒基节硫基）_亞节基HU]:噁烷_ 4，卜二_(28·2)。將対咬（〇·45毫升，5.27毫莫耳）加入在 一乙驗（20笔升）中的·281之溶液中及將混合物、經超音波$ 分鐘。接著將混合物加人在：乙峻（2()毫升）巾的麥奪姆式 酉夂(〇·73 a克5.08¾莫耳)之溶液中及將所得混合物經超 曰波5刀4里’形成固體。將固體過濾，以二乙醚沖洗及接 著心子^ΙΚ：Μ(1〇^升）中。接著將對-甲苯績酸⑺·97公 克、毫莫耳）加入懸浮液中及將懸浮液經超音波，直到 瓜巧為止在減壓下移除溶劑，並將所得殘餘物溶解在二 乙：中並刀'合在水與醋酸乙酯之間。將水層以醋酸乙酯 另外卒取2_人°將合併的有機層卩水清洗，乾燥（Na2S04) 及在真空中濃縮，得到成為黃色油的1〇5公克(5彻^ 曱基-5-[4_(2-曱基爷z亡甘 ’丨L基）-亞苄基]-[1，3]二°惡烧-4,6_二酉同
( ) 使用未進—步純化的所得黃色油。LC/MSD m/e:391.1(M+Na) 〇 流程28.3 99948.doc 200539854
2,2-二甲基-5-{l-[4-(2-甲基苄硫基）-苯基]_丁 炔基卜 [1，3]二噁烷-4,6-二酮（28.3)。將在THF中的1-丙炔基溴化 鎂之0.5M溶液（12·5毫升，6.27毫莫耳）經由導管裝入配備 以烘箱乾燥之攪拌棒的以烘箱乾燥之1〇〇毫升梨形择瓶 _ 中。將溶液冷卻至〇°C及接著經由導管經3分鐘加入在無水 THF(6毫升）中的28·2(1·05公克，2·85毫莫耳）之溶液。將反 應在0 C下撥拌5分鐘及接著在室溫下揽拌1 · 5小時。將反 應混合物倒入飽和NH4C1(水性〉中及以醋酸乙酯萃取。將人 併的有機層以水及接著以食鹽水清洗。將合併的有機層乾 餘（NajO4)及在真空中濃縮。將所得殘餘物經由轄狀色層 分離法（在己烷中的20%醋酸乙酯）純化，接著自熱醋酸乙 酯及己烷再結晶，得到162毫克（15%)2,2-二甲基-5-{l-[4-_ (2-甲基节硫基）-苯基l· 丁 -2-炔基卜[1，3]二噁烷-4,6-二酮 (28.3) 〇 LC/MSD m/e:409.1(M+H) 〇 流程28.4
28.3 3-[4-(2 -甲基苄硫基）-苯基]-己-4-炔酸（28)。將在5:1之°比 99948.doc • 103 - 200539854 唆•水（6毫升）中的28.3(20毫克，〇.〇5毫莫耳）之溶液加熱至 80°C經72小時。將反應倒入5〇〇毫升水中及將溶液以⑴ HC1(水性>(65毫升）酸化。將水溶液以醋酸乙酯萃取，並將合 併的有機層以水及接著以食鹽水清洗。接著將合併的有機 層乾燥（NajO4)及在真空中濃縮。接著將所得殘餘物經由 輻狀色層分離法（在己烷中的30%醋酸乙酯）純化，得到U 毫克（疋畺）3-[4-(2-甲基苄硫基）_苯基]_己_4_块酸（28)。 LC/MSD m/e:323.1(M-H)。 6.29實例29 以下實例係例證3-(4-鄰-甲苯基甲烷亞磺醯基苯基）_己_ 4-炔酸之製備作用。 流程29.1
2,2-—甲基-5-[1-(4-鄰-甲苯基甲烧亞石黃酿基苯基）_丁_2_ 炔基]-Π，3]二噁烷-4,6-二酮（29.1)。將過氧化氫（2〇微升， 〇_〇5毫莫耳）加入在AcOH(2毫升）中的28.3(20毫克，0.05毫 莫耳）之〇°C溶液中。將反應在80°C下攪拌1.5小時，接著冷 卻至室溫及授拌16小時。將反應混合物倒入冷水中及將所 得溶液以6N HC1(水性）酸化成pH=2。將水層以酷酸乙酯及第 二丁醇萃取。將合併的有機層濃縮，得到1〇毫克（50%)2,2-二曱基-5-[l-(4-鄰-曱苯基甲炫亞石黃隨基苯基）-丁-2-炔基]- 99948.doc -104- 200539854 [1，3]二噁烷-4,6-二酮（29.1)。LC/MSD m/e:383.0(符合二 酸-Η) 0 流程29.1
29.1 29 3-(4-鄰-甲笨基甲烷亞磺醯基苯基）-己-4-炔酸（29)。使用 實例28所述之方法分解29.1(10.0毫克，0.025毫莫耳），得 到3·0毫克（25%)3-(4-鄰-甲苯基曱烷亞磺醯基苯基）-己-4-炔 酸（29)。LC/MSD m/e:339.1 (M-H) ; 4 NMR (400MHz)(丙 酮-d6)5 7.60 (2H m)，7·49 (2H，m)，7.21 (2H，m)，7.04 (2H， m)，5.63 (2H，s)，4·17(1Η，m)，2·81 (2H，m)，2·22 (3H，s)， 1.88 (3H，s) 〇 6.30實例30
使用類似於實例29所述的那些方法製備3_(心鄰-甲苯基 甲烷磺醯基苯基）_己-4-炔酸（3〇)。LC/MSD m/e:357.2 ;咕 NMR (400MHz)(丙酮-d6)3 7 69 (3H，m)，7 50 (iH，m)， 7.17 (4H5 m)5 4.53 (2H, s)5 4.22 (1H5 m)? 2.79 (2H? m)? 2.27 (3H5 s)，1·82 (3H，s)。 99948.doc -105- 200539854 6.31實例31 以下實例係例證3-[2-甲基-4-(2-甲基苄氧基）_苯基]_己 4-烯酸（31)之製備作用。
流程31
OH + σ — 31.1 2-(2-甲基苄氧基）甲苯（31.1)。將α _溴基·鄰-二甲苯（2·〇 公克，10.81毫莫耳）加入在DMF(20毫升）中的2-甲基酚 (1·06公克’ 9.82¾莫耳）及碳酸铯（7·99公克，24.55毫莫耳） 之溶液中。將反應在80°C下攪拌隔夜。將反應混合物以25 毫升1N HC1(水性）酸化及倒入大量水中。將水層以錯酸乙 酯萃取，並將有機層乾燥（NazSCU)及在真空中濃縮。將所 得殘餘物經由輻狀色層分離法（在己烧中的2〇%醋酸乙酯） 純化，得到1.82公克（88%)2-(2-甲基苄氧基）甲苯（31.1)。 LC/MSD m/e:213.2(M+H)。 流程31.2
3U 31.2 2-(2-甲基苄氧基）-5_溴基曱苯（3 1.2)。將NBS(1 ·46公 克，8.23毫莫耳）加入在四氯化碳（8毫升）中的31.1(1.59公 克，7.48毫莫耳）之溶液中。將反應在攪拌隔夜及過 濾，移除琥珀醯亞胺。將過濾物在真空中濃縮及經由輻狀 99948.doc -106- 200539854 色層分離法（在己燒中的15%二乙⑷純化，得到〇 65公克 (25%)2-(2-甲基节氧基）·5_溴基甲苯（312)。lc/msd m/e:3 14·2(Μ十Na)。 流程31.3
31.2 31.3 V〇
2·甲基冰(2·甲基节氧基苯酸（31·3)。將在THF中的n-BuU之2·5Μ溶液（2.1毫升，5·26毫莫耳）逐滴加入在_7代 下在THF(25毫升）中的31 2〇 46公克，5 〇1毫莫耳）之溶液 中將反應在78 C下攪拌ι5分鐘及接著加入DMF(3 3毫 升）。在5分鐘之後移除冷卻，並允許反應溫熱至室溫。將 反應分溶在醋酸乙酯與水之間，並將水層以醋酸乙酯另外 萃取1次。將合併的有機層乾燥（Na2S〇4)及濃縮。將所得 殘餘物經由輻狀色層分離法（在己烷中的5%醋酸乙酯）純 化，得到269毫克（22%)2•甲基冬(2-甲基节氧基）·苯醛 (31.3)。LC/MSD m/e:241.2(M+H)。 流程31.4
31.3
4-[2 -甲基-4-(2-曱基苄氧基）_苯基]_丁 浠-2-酉同（31.4)。 將2N NaOH(水性）（0·6毫升）加入在丙酮g毫升）中的313(1〇〇 毫克，0.42毫莫耳）之溶液中。將反應在室溫下攪拌隔夜及 99948.doc -107- 200539854 接著溶解在水中。 將水溶液以IN HC1(水性）（1_5毫升）酸化及
5 7·83 (1H，d，J=16)，7.70 (1H，m)5 7·46 (1H，m)，7·25 (3H， m)，6·96 (2H，m)，6.63 (1H，d，J=16Hz)。 流程31.5
4-[2-甲基-4_(2-甲基苄氧基）-苯基]-丁_3_烯_2-醇（31.5)。 將NaBH4(20毫克，0.51毫莫耳）加入在MeOH中的CeCl3之 〇·4Μ溶液（〇·65毫升，0.26毫莫耳）、31.4(74毫克，0.26毫 φ 莫耳）及THF(1毫升）中。將反應以未加封擾拌，直到氣體 的放出停止為止。將反應以水（1.5毫升）中止，並分溶在水 與二乙鱗之間。將水層以二乙鱗萃取2次，並將合併的有 機層以食鹽水清洗及在真空中濃縮，得到69毫克（93%)4-[2-曱基-4-(2-曱基苄氧基）-苯基]-丁 -3 -稀-2-醇（31.5)。 LC/MSD m/e:266.3 (M-OH) ； lR NMR (400MHz) (DMSO-d6)5 7.44 (2H，m)，7·25 (3H，m)，6.86 (2H，m)，6·75 (1H， m)，6.08 (1H，m)，5·11 (2H，s)，4.40 (1H，m)，2·38 (3H，s)， 2。32 (3H，s)，1.29 (3H，m)。 99948.doc -108- 200539854 流程31.6
31.5
3-[2-甲基-4-(2-甲基卡氧基）-苯基]•己_4_烯酸乙西旨 (31·6)。將丙酸（催化劑）加入在l，l，l-三乙氧基乙烷（44〇微 升，2.4毫莫耳）中的31.5(69毫克，0.24毫莫耳）之溶液中。 將反應在10 5 C下檟;掉隔夜。在減壓下移除溶劑及將所得 殘餘物經由輕狀色層分離法（在己烧中的5 %醋酸乙酯）純 化，得到33毫克（39%)3-〇甲基-4-(2-甲基苄氧基）_苯基]_ 己-4-烯酸乙酯（31.6)。LC/MSD m/e:375.0(M+Na)。 流程31.7
31·6 31 3_[2-甲基-心(2-甲基苄氧基）-苯基]-己-4-烯酸（31)。使用 類似於實例26所述的那些方法進行31·6(33毫克，〇.〇94毫 莫耳）之水解作用，得到5.7毫克（19%)3-[2-曱基-4-(2-甲基 苄氧基> 苯基]-己-4-烯酸（31)。iH NMR (400MHz)(丙酮） 5 7·44 (2H，m)，7.25 (3H, m)，6.86 (2H，m)，6.73 (1H，m)， 6·1〇 (1H，m)5 5.64 (2H，s)，4 42 (1H，m)，2.38 (3H，s)，2·32 (3H5 s)?1.29 (3H? d? j,7.〇Hz)o 99948.doc -109- 200539854 6.32實例32 方法製備以下的化合 以類似於實例28及3 1所述的那此 物。 ' 表11
化合物 R1 R2 τ T 一 R4 R5 32.1 Me H Mi H 一) 32.2 Η Ph X if -------~ H H 32.3 Me Me H 32.4 Ph H ^H— H 6.33實例33 以下實例係例證3-[4-(3-甲氧基苄氧基）_苯基]_5_甲基己_ # 4-烯酸（33)之製備作用。 流程33.1
MeO
33.1 2-[4-(3 -曱氧基卞氧基）_亞节基]«_丙二酸二曱醋（Mi)。 將K2C〇3加入在DMF(15毫升）中的4-經基亞苄基丙二酸二 曱酯（6.95毫莫耳）及4·曱氧基苄基氯（7.64毫莫耳）之溶液 99948.doc •110- 200539854 中將其在至溫下攪拌隔夜。將反應倒入水中及將產物以 醋酸乙s旨萃取2次。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，經 2 4乾秌及在真空中濃縮。將所得殘餘物使用矽膠管柱 色層分離法（己烷/醋酸乙酯=2/1)純化，得到成為白色固體 的化合物33.1(3.2毫莫耳）。 流程33.2
2-{1_[4-(3-甲氧基苄氧基）_苯基]_3·甲基丁 _2_烯基卜丙二 酸二曱酯（33.2)。將2-甲基_丨_丙烯基溴化鎂（3毫升，在 THF中的0·5Ιν1)逐滴加入在THF中的化合物33.1(1.0毫莫耳） 之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並接著以 飽和NH4C1(水性〉中止及將水層以醋酸乙酯萃取兩次。將合 併的有機層以水及飽和食鹽水清洗，經Na2S〇4乾燥及在真 鲁空中7辰細。將所付殘餘物使用石夕膠管柱色層分離法（己烧/ 醋酸乙酯=2/1)純化，得到成為白色固體的化合物33.2(〇.93 毫莫耳）。 流程33.3
33.2
99948.doc -111 - 200539854 2-{1-[4·(3-甲氧基苄氧基）-苯基]-3-甲基丁-2-烯基卜丙二 酸（33.3)。將氫氧化鋰單水合物（M 7公克，28毫莫耳）加入 在THF(5毫升）、甲醇（5毫升）及水（2.5毫升）中的化合物 33.2(0.50公克，1.21毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在室 溫下攪拌隔夜。將反應混合物以IN HC1酸化成pH2-3及接 著以醋酸乙酯萃取兩次。將有機層以水及食鹽水清洗，經
Na2S〇4乾燥及在真空中濃縮。以未進一步純化之所得殘餘 物用於下一個反應。 流程33.4
MeXr。· co2h
3-[4-(3-甲氧基节氧基）_苯基]_5_甲基己_4_稀酸⑽。將 在甲苯中的化合物33·3(0·136毫莫耳）之懸浮液回流⑹、 時。在移除溶劑之後，將殘餘物使用料管检色層分離法 (TFA/二氣甲烷/醋酸乙酯=1/5/4〇)純化，得到成為白色固 體的化合物33(0.088毫莫耳）。MS ESI m/e: 339 (馗_咕 NMR (5〇〇ΜΗζ) (DMSO_d6)5U 97 (1Η，作 η/(旧丈 J=10 Hz); 7.14 (2H5 d, J-11 Hz). 6 〇〇 . ’ ’
Hz)，6·99 (2H，m); 6 87 (3H, m); 5.22 (1H, m); 5.03 (2H, s); 3.75 (1H, m)； 3.75 (3H s)· 2.44-2.53 (2H，m);1.63(3H s);162(3H s)。 ，）， 6·34實例34 使用實例33所述之方法製備以下的化合物。 99948.doc •112- 200539854 表12
化合物 X Y 34.1 4-甲氧基 1-丙烯基 34.2 4-甲氧基 3-丙烯基 34.3 4-甲氧基 乙烯基 34.4 4-甲氧基 2-丙烯基 34.5 4-甲氧基 2-甲基-1-丙烯基 34.6 4-甲氧基 1-甲基-1-丙烯基 34.7 4-甲氧基 苯硫-2 -基 34.9 2-甲氧基 2-甲基-1-丙烯基 34.10 3-甲氧基 1 -丙快基 34.11 3 -乙氧基 2-曱基-1-丙烯基
化合物 34·1。MS ESI m/e:325 (M-H) ； ]H NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 12.05 (1H，s); 7·36 (2H，d，J=10 Hz); 7.16 (2H，d，J=10 Hz); 6.94 (2H，d，J=10 Hz); 6.90 (2H，d，J=5 Hz); 5.48-5.58 (1H，m); 5.39-5.43 (1H，m); 4_98 • (2H，s); 3.99-4.03 (1H，m); 3.76 (2H，s); 2.46-2.60 (2H，m); 1.64 (3H，d，J=5Hz)。
化合物 34.2 。MS ESI m/e:325 (M-H) ； lU NMR (500MHz) (DMSO-d6) δ 11.98 (1H，s); 7.38 (2H，d，J=10 Hz); 7·13 (2H，m); 6.95 (2H，m); 6.09 (2H，m); 5·63 (1H， m); 4·97 (2H，s); 4·92 (2H，d，J=10 Hz); 3.76 (3H，s); 3.03 (1H，m); 2.28-2.56 (4H，m)。
化合物 34.3 。MS ESI m/e:311 (M-H) ; NMR (500MHz) (DMSO-d6) 6 12.06 (1H， s); 7.37 (2H， d， 99948.doc -113- 200539854 J=10Hz); 7.14 (2H，d，J=10 Hz); 6.92-6.95 (4H，m); 5·92 (1H，m); 5.00 (2H，m); 4·98 (2H，s); 3·76 (3H，s); 3.35 (1H， m); 2.54-2.64 (2H，m)。
化合物 34.4 。MS ESI m/e:325 (M-H) ； lR NMR (500MHz) (DMSO-d6) 6 12.03 (1H, s); 7.37 (2H，d，J=10 Hz); 7.09-7.19 (4H，m); 6.91-6.99 (4H，m); 4.97 (2H，s); 3.76 (3H，s); 3_63 (1H，m); 2.57-2.71 (2H，m); 2-09 (3H， s) o
化合物 34.5。MS ESI m/e:339 (M-H) ； lU NMR (500MHz) (DMSO-d6) δ 11.97 (1H，s); 7.36 (2H，d，J=10 Hz); 7.14 (2H，d，J=10 Hz); 6·94 (2H，d，J=10 Hz); 6.89 (2H，d，J=5 Hz); 5.24 (2H，d，J=l〇 Hz); 3.85-3.90 (1H，m); 3·76 (3H，s); 2.44-2.57 (2H，m); 1.68 (3H，s); 1.63 (3H，d， J=10 Hz)。
化合物 34.6 。MS ESI m/e:339 (M-H) ； NMR (500MHz) (DMSO-d6)5 11.97 (1H，s); 7.37 (2H，d，J=8.5 Hz); 7.10 (2H，d，m); 6.90-6.95 (4H，m); 5.23 (1H，d，J=6.5 Hz); 4.97 (2H5 s); 4.29 (1H? m); 3.76 (3H? s); 2.47-2.75 (2H，m); 1.71 (3H，d，J=6 Hz); 1.56 (3H，s)。
化合物 34.7 。MS ESI m/e:367 (M-H) ； NMR (500MHz) (DMSO-d6) δ 12.18 (1H，s); 7.37 (2H，d，J=5 Hz); 7·32 (1H，m); 7.21 (2H，d，J=10 Hz); 6.92-6.95 (6H，m); 4·98 (2H，s); 4·58 (1H，m); 3·76 (3H，s); 3·01 (1H，m); 2.94 (1H，m) 〇 99948.doc -114- 200539854
化合物 34.9 。MS ESI m/e:339 (M-H) ; 4 NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 11.99 (1H? s); 7.37 (2H? m); 7.14 (2H，d，J=10 Hz); 7.04 (2H，d，J=10 Hz); 6.96 (1H，t，J=10 Hz); 6.88 (2H，d，J=10 Hz); 5·24 (2H，d，J=10 Hz); 5.00 (2H，s); 3.87 (1H，m); 3.87 (3H，s); 2·45-2·55 (2H，m); 1.63 (3H，s)。
化合物 34·10。MS ESI m/e:323 (M-H) ； lR NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 12.10 (1H? s); 7.25-7.32 (3H, m); 7.01 (2H，d，J=9 Hz); 6·94 (2H，d，J=10 Hz); 6·88 (1H，m); 5.05 (2H，s); 3.92-3.95 (1H，m); 3·75 (3H，s); 2.58 (2H，d， J=10Hz); 1.77 (3H，s)。 化合物 34.11。MS ESI m/e:353.0 (M-H)。
OH
咕 NMR (400MHz) ( (CD3)2SO) 5 11.95 (s，1H)，7.49 (d， 2H，J=8.2Hz); 7.15 (d，2H，J=8.6Hz); 7.08-7.10 (m，2H)， 6.91-6.98(m，3H)，5.25(d，lH，9.0Hz);5.07(s，2H)，3.78-3。94 (m，3H)，2.44-2.59 (m，2H)，2.26 (s，3H)，1.55-1.63 (m，8H)，1.30-1.38 (m，2H)，0.85 (t，3H，J=7_3Hz)。[M+l] + 計算為 C31H3604:473.3。實測值 473.5。 6.35實例35 99948.doc -115- 200539854 以下實例係例證3-[4-(3-甲氧基苄氧基）·苯基]-5-甲基己_ 4-稀酸之製備作用。 流程35.1
2-[1·(4_胺基苯基）· 丁 _2_炔基丙二酸二甲酯（35 2)。將 氯化錫二水合物（46毫莫耳）加入在乙醇（200毫升）中的化合 物35.1(15.3毫莫耳，其係根據實例33之方法，以市售取得 的4-确基苯叉丙二酸二甲酯及卜丙炔基溴化鎂製得的）之溶 液中。將混合物在70°C下攪拌17小時。在減壓下移除溶劑 之後’加入碳酸鈉水溶液及將水層以醋酸乙酯萃取兩次。 將合併的有機層以水及食鹽水清洗，經Na2s〇4乾燥及在真 空中濃縮。將所得殘餘物經由以醋酸乙酯溶離之短石夕膠塞 過滤。將溶離液濃縮，獲得化合物35·2(12·8毫莫耳）。 流程35.2
2-（1-{4-[(聯苯-3-基甲基）_胺基]_苯基卜丁 -2·炔基 > 丙二 酸二甲酯（35.3)。將在DMF(l〇毫升）中的化合物35.2(1〇毫 莫耳）、3-(溴甲基）聯苯（1·3毫莫耳）與K2c〇3(2 〇毫莫耳）之 混合物在90 C下攪拌1 9小時。在以醋酸乙酯稀釋之後，將 99948.doc -116- 200539854 混合物以水性NasCO3及接著以食鹽水清洗，經Na2S〇4乾燥 及在真空中濃縮。將所得殘餘物使用矽膠管柱色層分離& (己烷/醋酸乙酯=2/1)純化，得到化合物35.3。 流程35.3
3-{4-[(聯苯-3-基甲基）_胺基]-苯基卜己|炔酸（35)。如 貫例33所述’自化合物35·3以鹼之水解作用及去羧基化作
用製備化合物 35。MS ESI m/e:368 (M-Η)。NMR (500MHz) (DMSO-d6) (5 7.63-7.66 (2H，m); 7.51 (1H，m); 7.34-7.44 (6H，m); 7 〇5 (2H，d，卜1〇Hz); 6 6〇 (2H，d， 10Hz)5 4.33 (2H5 S)? 3.79-3.83 (1H? m)5 2.44-2.53 (2H5 m)，2.〇9(1H，s)，1.74(3H，s)。 6.36實例36 根據實例3 5所述之古、、土 4 1 K方法製備以下的化合物。 表13
200539854 6.37實例37 該實例係例證（+/-)-3-(4_[(4-甲氧基苯基）-甲氧基]-笨 基）·丙酸之製備作用。 流程37.1
(+/-)-3-(4-[(4-甲氧基苯基）甲氧基]苯基）丙酸（37)。將 EtOH(4毫升）加入5_[[4-[(4-甲氧基苯基）甲氧基]苯基]-亞甲 基]-2,2-二甲基u]二噁烷_4,6_二酮（200毫克，0.543毫莫 耳）之攪拌的醋酸乙酯（1〇〇毫升）溶液中，接著加入
NaBH4(62毫克，1.63毫莫耳）。將反應混合物在室溫下授 拌15分鐘’以水（5毫升）中止，以EtOAc(10毫升）萃取。將 萃取物以食鹽水清洗，經MgS〇4乾燥，過濾及濃縮成白色
固體。將在3:1之吡啶·水（5毫升）中的該白色固體之溶液在 1 〇〇°C下加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫及放入冰 水浴中。小心加入濃縮HC1，成為pH〜2。 醋酸乙酯（10毫升x3)萃取，經MgS〇4乾燥 灰白色固體。以製備性HPLC得到成為白 37。MS ESI㈠ m/e:285.0(M-l)。6.38實例38 將所得懸浮液以 ’過濾及濃縮成 色固體的化合物 氧基]-苯基）- 該實例係例證（+/-)-3-(4-[(4-甲氧基苯基）甲 3 -氰基丙酸之製備作用。 000/10 A. 200539854
(+/-)-3-(4-[(4·甲氧基苯基）甲氧基]苯基）-3-氰基丙酸 (38)。將溴基醋酸乙酯（330微升，2·96毫莫耳）加入2-[4-[(4-甲氧基苯基）甲氧基]苯基]-乙腈（500毫克，1.97毫莫耳） 之攪拌的DMF(10毫升）溶液中，接著加入K2CO3(820毫 克，5.9毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，倒入 冰水（100毫升）中，過濾及乾燥成白色固體。將在1:1之 THF/在MeOH中的IN NaOH(4毫升）中的20毫克該白色固體 攪拌5小時。'將反應混合物濃縮，以水（1()毫升）稀釋，以 EtOAc(5毫升x2)清洗。將水層以3Ν Ηα酸化成pH〜2，以
EtOAC(10毫升x2)萃取，經MgS〇4乾燥，過渡及濃縮成白 色固體。MS ESI(-) m/e:3i〇 〇(M 〇。 6.39實例39 以實例15所述之方法， 之具有較短的停留時間的
使用來自對掌性HPLC分解作用 對映異構物製備以下的化合物。 表14
99948.doc -119- 200539854 (3S)_3-[4-(3-甲基苄氧基）-苯基]-己-4-炔酸（39.1)。MS-ESI㈠m/e:307.1(M-H)。[a ]20:+21.26(c0.188, DMF)。 (3S)-3-[4-(3-三氟甲氧基苄氧基）-苯基]-己-4-炔酸 (39.2)。MS-ESI(-)m/e:377.0(M-H)。[a ]20: + 1 8.30(c0.259, DMF)。 (3S)-3-[4-(3·氯基苄氧基）-苯基]-己-4_炔酸（39.3)。MS-ESI㈠m/e:327.1(M-H)。[a ]20: + 14.36(c0.440, DMF)。 (3S)-3-[4-(2^氰基聯苯-4-基甲氧基）-苯基]-己-4-炔酸 (39.4)。MS-ESI㈠m/e:394.1(M-H)。[a ]2〇: + 16.07(c0.331， DMF)。 (3S)_3_[4-(2-三氟曱基苄氧基）_苯基]_己_4_炔酸（39 5)。 MS_ESI㈠m/e:361.1(M-H)。[a ]2°: + 12.80(c0.285, DMF)。 (3S)_3-[4-(4-溴基苄氧基苯基]_己_心炔酸（39·6)。Ms_ ESI㈠m/e:371.0, 373·0(Μ-Η)。[α ]20: + i9.l9(c0.238, DMF)。 (3δ)-3-[4-(4-甲氧基苄氧基苯基]-己-4-炔酸（39.7)。 MS-ESI(-)m/e:323.〇(M-H)。[a ]2〇: + 23.30(c0.329, DMF)。 6.40實例40 以實例15所述之方法，使用來自對掌性HpLQ解作用 之具有較長的停留時間的對映異構物製備以下的化合物。 表15
99948.doc •120- 200539854 化合物 R 化合物 R 40.1 2-CH3 40.4 3-CF3 40.2 3-C1 40.5 4-CH3O 40.3 4-(2-CN)Ph (3R)-3-[4- (2-甲基苄氧基）-苯基]己-4-炔酸（40.1)。咕 NMR (400MHz，丙酮-d6)5 7.45 (d，1H，J=7.11 Hz); 7.37 (d，2H，J=8.58 Hz); 7.26 (d，1H，J=1.62 Hz); 7.22-7.27 (m， 2H); 7.00 (d5 2H5 J=8.76 Hz); 5.11 (s, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.33 (s，1H); 2·69 (m，2H); 2·38 (s，3H); 1.80 (d，3H， Φ J=2·44)。MS-ESI ㈠m/e:307.1 (M-H)。[ a ]2〇:-19_78 (cO.286, DMF)。 (3R)-3-[4-. (3 -氣基苄氧基）_苯基卜己-4_炔酸（40.2)。 MS-ESI (-)m/e:327.0 (M-Η)。[α ]20:-20·50 (cO.158, DMF)。 (3R)-3-[4_(2^氰基聯苯-4_基甲氧基）_苯基]_己-4-炔酸 (40.3)。MS-ESI(-)m/e:394.1(M-H)。[a]2G:-25.04 (cO.143, DMF)。
(3R)-3-[4-(2-三氟曱基苄氧基> 苯基]_己炔酸（4〇·4)。 MS-ESI㈠m/e:361.0(M-H)。[a ]2Vl4.69 (c0.286, DMF)。 (3R)-3-[4-(4-甲氧基苄氧基 > 苯基]-己_4_炔 酸（40.5)。 MS-ESI(.)m/e:323.0 (M-H) 〇 [a ]20：.27.20 (c0.324? DMF) 〇 6.41實例41
41.1 41.2 99948.doc •121 200539854 (38)-3-[4-(4-甲氧基节氧基）-苯基]_戊-4-炔酸（41.1)。 MS-ESI(+)m/e:333.1(M+H)。[a ]20: + 1 1.80(c0.166，DMF)。 (3R)_3-[4-(4-甲氧基节氧基）-笨基]戊_4_炔酸（41.2)。 MS-ESI(+)m/e:333.1(M+H)。[a ]20:-10.20(c0.206，DMF)。 6.42實例42 流程42.1提供用於製備二芳基醚化合物的通用步驟。 流程42.1
流程 42.1，a. ΑγΒ(ΟΗ)2, CuO(Ac)2, Et3N，DCM，4AMS，室溫，16 小 時;b· LiOH/THF，MeOH，及水，室溫，2小時 42.1 42.2 42.3 用於製備二芳基醚化合物的通用步驟：將酚（1〇當量）、 Cu(OAc)2(1.0當量）、芳基_酸（1.〇-3.0當量）及粉末狀4埃 分子篩裝入燒瓶中。將反應混合物以CH2C12稀釋，得到在 酚中約0_1M溶液，並加入Et3N(5_0當量）。不均勻的反應混 Φ 合物在25°C及大氣下攪拌1 6小時之後，將所得泥漿過濾， 並以閃蒸色層分離法分離有機過濾物的二芳基醚。接著將 所得酯在25°C下以在1:1:1之MeOH、THF與水之混合物中 的LiOH(2.0當量）經2小時水解。將反應混合物以IN HC1酸 化，以CH2C12萃取及濃縮，得到純酸。
99948.doc -122- 200539854 3-[4-(聯苯-4-氧基）-苯基]-己-4-炔酸（42·4)。MS ESI m/e:357.0 (M+H)。4 NMR (500MHz) (CDCl3)5 7.60-7.57 (4H，m); 7·46 (2H，dd5 J=8.0, 8·0 Hz); 7.39 (2H，d，J=8.5 Hz); 7.36 (1H5 d5 J=7.3 Hz); 7.09 (2H, d5 J=8.6 Hz); 7.04 (2H，d，J=8.6 Hz); 4.2-4.1 (1H，m); 2·87 (1H，dd，J=15.8, 8.6 Hz); 2.77 (1H，dd，J=15.8, 7.6 Hz); 1·88 (3H，d，J=2.3 Hz)。
3-[4-(4-苯氧基苯氧基）-苯基]-己-4-炔酸（42.5)。MS ESI m/e:373.0 (M+H)。4 NMR (500MHz) (CDC13) 5 7.37-7.32 (5H，m); 7.12 (2H，dd，J=8.0，8·0 Hz); 7·03 (2H，d，J=7.5 Hz); 7.02 (2H，s); 6·97 (2H，d，J=8.6 Hz); 4·1 (1H，m); 2.85 (1H，dd，J=15.8，8.6 Hz); 2.75 (1H，dd，J=15.8，6·7 Hz); 1·87 (3H，d，J=2.3 Hz)。
3-[4-(4-节氧基苯氧基）_苯基]己·4·炔酸（42·6)。MS ESI m/e:387.0 (M+H)。NMR (500MHz) (CDC13) 5 7.47 (2H， d9 J=7,2 Hz); 7·42 (2H，dd，J=7.5，7.5 Hz); 7.37 (1H，d， J=7.3 Hz); 7.33 (2H, d5 J=8.7 Hz); 6.98 (4H? br. s); 6.93 (2H，d，J=9.7 Hz); 5·07 (2H，s); 4.10 (1H，m); 2.84 (1H，dd， 99948.doc -123 - 200539854 J=15.7, 8·5 Hz); 2.75 (1H，dd，J=15.7, 6·7 Hz); 1·86 (3H, d J=2.3 Hz)。 流程42.2
流程42.2，&丁1^<：冊2，％6〇11，苯，室溫，1小時;1^2〇)3,〇%?，室溫隔夜. C.LiOH/THF，MeOH，及水，室溫2小時 ’ (S)-3-弟二丁氧基魏基胺基-3-{4-[3-(4-|^基苯氧基）_节 氧基]-苯基卜丙酸（42.11)。將在25毫升之MeOH/苯（4:1)中 的3-Boc-胺基-3-(4-羥苯基）-丙酸（42.7)(703毫克，2.5毫莫 Φ耳）緩慢加入在25它下2.5毫升在己烷中的三甲基甲矽烷基 重氮曱烷之2M溶液中。將反應混合物攪拌丨小時及在真空 中濃縮’得到甲基酯。MS ESI m/e:296.〇(M+H)。將 ΚΑ〇3(414毫克，3毫莫耳）加入在DMF(1〇毫升）中的甲基酯 42.8(2·5毫莫耳）及‘氟基苯氧基苄基溴42.9(700毫克，2.5 毫莫耳）之溶液中，並將所得混合物在25t下攪拌隔夜 (14〜1 6小時）。將溶液以水（20毫升）稀釋及接著以Et〇Ac(2〇 t升）萃取兩次。將有機萃取物濃縮及將產物以閃蒸色層 99948.doc -124- 200539854 分離法純化。MS ESI m/e:518.0(M+Na)。將甲基酯 42.10(39毫克，〇·〇8毫莫耳）在25°C下以在1.5毫升之1:1:1 之MeOH、THF與水之混合物中的LiOH(10毫克，0.25毫莫 耳）經2小時水解。將反應混合物以in HC1酸化，以CH2C12 萃取及濃縮，得到純酸（42.11)。MS ESI m/e:504.0 (M+Na)。NMR (400MHz) (CDC13) 5 8·5 (1H，br· s); 7·34 (1H，dd，J=8.0, 8.0 Hz); 7.24 (2H，d，J=8.8 Hz); 7.16 (1H， d5 J=7.7 Hz); 7.07-6.98 (5H, m); 6.93 (2H5 d5 J=11.7 Hz); 6.92 (1H5 d); 5.3 (1H, br. s); 5.03 (2H? s); 3.0-2.8 (2H, m); 2.1-2.9 (1H，m); 1.44 (9H，s)。 流程42.3
42.13 42.14 流程42.3, a. TFA，DCM，室溫，1 小時;b.甲醛，NaBH(OAc)3, AcOH，DCM，室溫，隔 夜;c. LiOH/THF，MeOH，及水，室溫2小時
3-二甲基胺基-3-{4-[3-(4-氟基苯氧基）-苄氧基]-苯基卜丙 酸（42.14)。將（S)_3_第三丁氧基羰基胺基-3-{4-[3_(4-氟基 笨氧基）-苄氧基]-苯基}-丙酸甲酯（42.10)(1.0公克，2毫莫 耳）在25°C下以10毫升在CH2C12中的10%TFA溶液處理1小 時。將溶劑在真空中濃縮，得到自由胺（4212)。MS ESI 99948.doc -125- 200539854
m/e:418.0(M+Na)。將胺（60毫克，0·15毫莫耳）在25°C下以 在DMF中的過量甲酸（2當量）、NaBH(OAc)3(85毫克，0·4 毫莫耳）及催化量AcOH處理隔夜（14〜16小時）。將產物以反 相 HPLC純化。MS ESI m/e:424.1(M+H)。將甲基酯在 25°C 下以在3毫升之1:1:1之MeOH、THF與水之混合物中的 LiOH(19毫克，0.45毫莫耳）經2小時水解。將反應混合物 以IN HC1酸化，以CH2C12萃取及濃縮，得到純酸 (42.14)(23 毫克）。MS ESI m/e:410.2 (M+H)。4 NMR (500MHz) (CDC13) 5 9.46 (1H, brs); 7.72 (1H? d5 J=16.0 Hz); 7.51 (2H，d，J=8.7 Hz); 7.36 (1H，dd，J=8.0，8.0 Hz); 7·17 (2H，d，J=7.0 Hz); 7·08-6·98 (5H，m); 6.94 (1H，d， J=8.2 Hz); 6·34 (1H，d，J=16.0 Hz); 5·10 (2H，s); 3.4-2.9 (2H，m); 2·73 (6H，s); 2.1-1.9 (1H，m) 〇 6.43實例43 流程43.1
流程43.1，a. HN〇3, HOAc，80°C，3小時;b. SnCl2 EtOAc/EtOH，70°C，3小時； c. 3-溴基苯酿，DDQ，DMF，室溫，2小時；d. 4-三氟甲基苯i朋酸，Pd(PPH3)4, DME，
Na2C03, 80°C，14小時，e. LiOH/THF，MeOH，及水，室溫2小時 99948.doc -126- 200539854 3-[2-(4 _二氟曱基聯苯_3-基）苯并噁唑基]_己_4-炔酸 (43.3)。將3-(4-羥苯基）_己_4_炔酸甲酯（1·32公克，6毫莫 耳）在80C下以在AcOH(10毫升）中的ην〇3(0·30毫升，7.2 耄莫耳）處理3小時。將溶劑在真空中濃縮，並以閃蒸色層 分離法分離3-(3-硝基-4-羥苯基）_己-4-炔酸甲酯（613毫克，
2.3毫莫耳）。MS ESI m/e:264.〇(M+H)。接著將硝基在 7〇°C 下以在EtOH(l〇毫升）及EtOAc(l〇毫升）中的SnCl2(2.62公 克’ 11.6¾莫耳）經3小時還原。將反應混合物冷卻至25， 以飽和水性NazCO3、水及食鹽水清洗，經MgS04乾燥，過 濾及在真空中濃縮。接著將粗產物以反相HPLC純化，得 到3-(3-胺基-4-經苯基）-己-4-快酸甲酯（174毫克，0.74毫莫 耳）。MS ESI m/e:234.0(M+H)。將在 DMF(3 毫升）中的 3_(3-胺基-4-羥苯基）-己-4-炔酸甲酯（174毫克，0.74毫莫耳）及3-溴基苯醛（278毫克，1.5毫莫耳）在25°C下以DDQ(204毫 克，0.9毫莫耳）處理2小時。將產物以反相HPLC純化。MS ESI m/e:398.0(M+H)。將在 DME(1 毫升）及 〇·2 毫升之 2M Na2C〇3水溶液中的3-[2-(3->臭苯基）-苯并σ惡σ坐-5-基]-己_4_ 炔酸甲酯（19.6毫克，0.05毫莫耳）及三氟苯基_酸（38毫 克，〇·2毫莫耳）在80°C下以Pd(PPh3)4處理14小時。將產物 以閃蒸色層分離法分離。MS ESI m/e:464.0(M+H)。將甲 基酯（7.8毫克，0.017毫莫耳）在25°C下以在1毫升之1:1:1之 MeOH、THF與水之混合物中的LiOH(4毫克，〇·1毫莫耳）經 2小時水解。將反應混合物以IN HC1酸化，以CH2C12萃取 及濃縮，得到純酸（7·6毫克）。MS ESI m/e:450· 1 (M+H)。 99948.doc -127- 200539854 ]H NMR (500MHz) (CDC13) 5 8.52 (1H? s); 8.30 (1H? d? J=7.8 Hz); 7.91 (1H，s); 7.83 (2H，d，J=8.2 Hz); 7.82 (1H， s); 7·78 (2H，dd，J=8.0，8.0 Hz); 7·67 (1H，dd，J=7 8 7.8
Hz); 7.58 (2H5 d? J=8.4 Hz); 7.46 (1H? dd5 J=8.4? 1.5 Hz); 4·29 (1H，m); 2.94 (1H，dd，卜 15.8, 8.1 Hz); 2.84 (1H，dd， J=15.8, 6.9 Hz); 1·89 (3H，d，J=2.3 Hz)。 6.44實例44 流程44.1
室溫，3小時(x=Br, Cl) 44·2 流程 44.1，a.NaOH，EtOH，水， 44.1 用於製備芳基苄醚的通用步驟：將在EtOH中的3-(4-經 苯基）-己-4-炔酸（0.4M)加入在25°C下在水中的in NaOH溶 液（3當量）中及在70°C下攪拌5分鐘。緩慢加入在EtOH中的 ArCH2X(X=Br，C卜 1當量）(0·2Μ)，在 7(TC 下攪拌 3小時。 將反應混合物以IN HC1酸化及以反相HPLC純化。
3-[4_(4-乙氧基-2-三氟甲基喹啉-6-基甲氧基苯基]-己-4-炔酸（44.3)。MS ESI m/e:458.0 (M+H)。4 NMR (400MHz) 99948.doc -128- 200539854 (DMSO-d6) 5 12.6 (1H5 br. s); 8.31 (1H? s); 8.12 (1H, d? J=8.7 Hz); 7·95 (1H，dd，J=8.7，1·3 Hz); 7.41 (1H，s); 7.31 (2H，d，J=8.5 Hz); 7.03 (2H，d，J=8.5 Hz); 5.36 (2H，s); 4.47 (2H，q，J=8.0 Hz); 3.96 (1H，m); 2·62 (2H，d，J=7.6
Hz); 1·79 (3H，d，J=1.9 Hz); 1.21 (3H，t，J=8.0 Hz)。
44,4 3-(4-{3-[4-(3-三氟甲基α比啶-2-基）-六氫咐^井-1-羰基]•苄 氧基}苯基）-己-4-炔酸。MS ESI m/e:552.0 (M+H)。4 NMR (400MHz) (DMSO-d6) 5 12·5 (1H，br· s); 8·57 (1H，d5 J=3.5 Hz); 8.12 (1H，dd，J=7.9，1.6 Hz); 7.56-7.48 (3H，m); 7.41 (1H，d，J=7.5 Hz); 7.30-7.25 (3H，m); 6·98 (2H，d， J=8.7 Hz); 5.16 (2H，s); 3.95 (1H，m); 3_2 (4H，m); 2.60 (2H，q，J=7.6 Hz); 2.52 (4H，m); 1.77 (3H，d，J=2.4 Hz)。
44.5 3-(4-{4-[2-(lH-吲哚-3-基）-乙基胺磺醯基]-苄氧基卜苯 基:l· 己-4-炔酸。MS ESI m/e:517_2 (M+H)。4 NMR (400MHz) 99948.doc -129- 200539854 (DMSO-d6)^ 12·5 (1H，br. s); 10·82 (1H，s); 7·83 (2H，d， J=8 3 Hz)； 7.77 (1H? dd? J-7.8? 7.8 Hz); 7.39 (1H, d? J=8.0
Hz); 7·32 (1H，d，J=：8.0 Hz); 7·29 (2H，d，J=8·7 Hz); 7·13 (1H，d，卜2.2 Hz); 7.06 (1H，dd5 J=7.0, 8.0 Hz); 6·97 (2H， d，J=8.7 Hz); 5·19 (2H，s); 3.95 (1H，m); 3·02 (2H，t，J=7.6
Hz)* 2 81 (2H5 t? 1=7.6 Hz)； 2.61 (2H, d, 1=8.0 Hz), 1.78 (3H，d，J二2.4 Hz)。
流程45.1
6.45實例45 該實例係例證（+/-)冬[4-(2^ 丁氧基- 5’-甲基聯苯-4-基甲 氧基苯基]->(4-氟苯基丙酸（45)之製備作用。
45·3 45 3-(4-氟苯基）-3-(4-羥苯基）_丙烯酸乙酯（451)。將六甲基 二矽疊氮裡（23.1毫升，在thf中的1M)在-78°C下以1〇分鐘 • 加入在THF(15毫升）中的（三甲基甲矽烷基）醋酸乙酯（2,53 毫升，13·9毫莫耳）之攪拌溶液中。將反應混合物在該溫度 • 下進一步攪拌20分鐘。將在THF(30毫升）中的（4-氟苯基）_ (4-羥苯基)-甲酮(2公1 ’ 92毫莫耳)之溶液緩慢加入反應 99948.doc -130- 200539854 混合物中。將反應混合物以5小時達到〇°C。將反應混合物 以氯化銨飽和溶液中止，萃取至醋酸乙酯中及以稀釋的氣 化知洛液清洗。將有機層經硫酸錤乾燥。在真空下移除溶 劑及將產物在矽膠上以閃蒸色層分離法純化，得到成為油 的 45.1(1.405 公克）。 3-(4-氟苯基）-3-(4 _經苯基）-丙酸乙g旨（45.2)。將在乙醇 (12毫升）及醋酸乙酯（10毫升）中的45 1(385毫克）之溶液在 氫氣及室溫下與10%Pd-C(50毫克）攪拌3小時。將反應混合 物過濾及濃縮，提供45.2(350毫克）。 3-[4-(2’-丁氧基-5’-曱基聯苯-4 —基甲氧基）_苯基]-3_(4_氟 苯基）-丙酸乙酯（45.3)。將在DMF(2毫升）中的45.2(48毫 克’ 0.166毫莫耳）、41-溴曱基-2-丁氧基-5-曱基聯苯（67毫 克’ 0.2¾莫耳）與碳酸铯（81毫克，0.25號莫耳）之混合物在 室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以水稀釋，以稀釋的HC1 酸化，萃取至醋酸乙酯中，以水清洗及經硫酸鎂乾燥。將 在濃縮之後所獲得的殘餘物在矽膠上經閃蒸色層分離，獲 得45.3(71毫克）。 (+/-)-3-[4-(2’_丁氧基-5，-甲基聯苯_4_基曱氧基）_苯基]_3_ (心氟苯基）_丙酸（45)。將在THF(3毫升）中的45 3(56毫克， 0.1¾莫耳）與2N NaOH(水性）溶液（〇·31毫升，〇·62毫莫耳）之 混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，以稀釋的 HC1處理及萃取至醋酸乙酯中。將有機層以水清洗及濃 縮，得到產物，將其以閃蒸色層分離法純化，得到化合物 45(40毫克）。巾 NMR (5〇〇MHz，CDCl3, ppm)5 〇 9 (t，π). 99948.doc -131 - 200539854
L4 (m，邱，1·65 (m，2H)，2.35 (s, 3H)，3.05 (m，2H)，3.9 (t，2H)，4.5 (t，1H)，5·〇5 (s，2H)，6·8-7·5 (m，15H)。MS ESI ㈠ m/e:511.〇 (Μ·Ή)。 6·46實例46 根據類似於實例45所述的那些方法製備以下的化合物·· 3-(4-氟苯基）_3_[4·(4’_三氟甲基聯苯基甲氧基）_苯基]-丙 酸（46.1) ’ 3_(4_氟笨基）-3-[4-(4-f基-2-對-甲苯基噻唑-5-基甲氧基）-苯基]-丙酸（46 2)及氟苯基>3-《4_[243-三 氟曱基苯氧基）_乙氧基]•苯基卜丙酸（46.3)。 根據類似於實例45所述的那些方法，以（4-羥苯基）-苯基 曱嗣開始製備以下的化合物：3-[4-(2-甲基苄氧基）-苯基]-3-苯基丙酸（46.4)，3-[4-(2，-丁氧基-5，-甲基聯苯-4-基甲氧 基）-苯基]-3-苯基丙酸（46.5)，3-[4-(4-甲基-2-對-甲苯基噻 唾_5·基甲氧基苯基苯基丙酸（46 6)，3_苯基_3-{4_[2-(3·三氟曱基苯氧基）·乙氧基苯基卜丙酸（46/7)，3-[4-(2，-氰基聯苯-4-基甲氧基;苯基]_3_苯基丙酸（46·8)及3-苯基-3-[4-(4’-三I曱基聯苯_3_基曱氧基）_苯基卜丙酸（46·9)。 根據類似於實例45所述的那些方法，以（4-羥苯基）-吡 啶-4-基曱酮開始製備以下的化合物·· 3吖4·(2，-丁氧基-5’-甲基聯本-4 -基曱氧基）-苯基]_3_π比咬_4-基丙酸（4 6.10)及3-吼啶_4_基-3-[4-(4*_三氟曱基聯笨_3_基甲氧基）-苯基l·丙酸 (46.11)。 6.47實例47 該實例係例證（+/-)-3-(4-[3-(4-氯基-2-甲基苯基）苄氧基] 99948.doc -132- 200539854 苯基）-3-(4-氟笨基）-丙酸（47)之製備作用。 流程47.1
47.2 47 3-(4-(3-峨基苄氧基）苯基）_3_(4_氟苯基）丙酸乙酉旨 (47.1)。將Cs2C03(4.89公克，15毫莫耳）及1_(溴甲基）_3礙 基苯（4.45公克，15毫莫耳）連續加入45.2(2.88公克，1〇毫 莫耳）的無水DMF(20毫升）溶液中。將反應混合物在室溫下 攪拌隔夜，以醋酸乙酯（200毫升）稀釋，以水（1〇〇毫升χ2) 及食鹽水（100毫升）清洗，並經Na2S〇4乾燥。在減壓丁移 • 除溶劑及將殘餘物以閃蒸色層分離法純化，得到成為無色 油的化合物 47.1。ES ESI(+) m/e:505.0(M+H)。 3-(4-[3-(4-氯基_2_甲基苯基）苄氧基]苯基）_3_(4_氟苯基） 丙酸酯（47.2)。將CsF(96毫克，〇·6毫莫耳）、4_氯基_2_甲 基苯基Μ酸（1〇2毫克，〇·6毫莫耳）及pd(pph3)4(7〇亳克， 〇.06毫莫耳）在11氣下連續加人攪拌的47.1(108毫克，〇.2毫 莫耳）的無水1,2-二甲氧基乙烧（DME，2毫升）溶液中。將 反應混合物在80t下㈣隔夜。在氮氣流下移除_，並 99948.doc -133 - 200539854 將殘餘物溶解在CH2C12(2毫升）中及以閃蒸色層分離法純 化。獲得成為無色油的化合物47·2。MS ESI(+) m/e:503.0(M+l)。 (+/-)-3-{4-([3-(4-氯基-2-甲基苯基）苯基]-甲氧基）苯基卜 3-(4-氟苯基）-丙酸（47)。將LiOH(48毫克，2毫莫耳）加入 47.2(104毫克，0·2毫莫耳）的THF-H20(1/1，4毫升）溶液 中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在〇°C下加入1N HC1(水性），使混合物酸化成pH3 〇將混合物以醋酸乙醋(2〇 毫升x2)萃取，以水及食鹽水清洗，經Na2S〇4乾燥及以閃 蒸色層为離法純化，獲得成為無色油的化合物47(82毫 克）。4 NMR (400MHz) (CDC13)占 2.22 (s，3H)，3.05 (dd， J=7.8，1·1 Hz，2H)，4.49 (t，J=8.0 Hz，1H)，5·09 (s，2H)， 6.92-7.43 (m，12H)。MS ESI ㈠ m/e:473.〇 (M-H)。 6.48實例48 根據實例47所述之方法製備以下的化合物。
表16
化合物
99948.doc •134- 200539854 48.6 48.7 48.8 -乙氧基-6-氟苯基） 丁-(2:丁氧H(3-異丙"^^苯基Τ" 48.9 48.10 48.11 4-(2 -氟基-5-丙氧基苯基） 1-(4-氯基苯基） 48.12 4-(4-甲氧基-2-甲基苯基） 甲氧基基茉某） ϋ·13 48.14ΐΕϋ 48.16 48.17 4-(2,4,6-三甲基苯基） ^-(4·氣基-2·乙氧基苯基） 土(4-氟基-2-乙氧基苯基） 4-(2-異丙氧基笨基） 3-(2,5-二甲基茉基） -(3-苄氧基笨基） 氟茉某） -(4-氣基-2-甲基茉某） H.18 48.19 48.20
(2-乙氧基基苯基） -(4-氯基-21 氣基苯基） 48.23
(2-丁氧基-5-曱基苯基） -(2 -丁氧基-5-貌苯基）^基) (5-氟基-2-甲氧基苯基） 一（3-^Γΐ^ 苯基) 6.49實例49 該實例係例證（+/-)_3-(4-(3-(心（三氟甲基）苯基）苄氧基） 苯基:)_4-(二乙基胺基）-3-甲基-4·氧基丁酸之製備作用。 流程49.1
49·1 99948.doc -135 - 200539854 N-烯丙基-2-(4-羥苯基）丙醯胺（49.1)。將n，N，-羰基二味 唑（22.65公克，140毫莫耳）加入在THF(l〇〇毫升）中以市售 取付的2-(4 -輕本基）丙酸（21公克’ 127毫莫耳）中。發現緩 慢溫熱及放出氣體。將所得混合物攪拌3小時。逐滴加入 稀丙胺（10.9公克，190.5毫莫耳）及£1：3>^(19.2毫升，190.5毫 莫耳）’並將混合物攪拌隔夜。將反應以水（2〇〇毫升）中止 及將有機相以醋酸乙i旨（50x3毫升）萃取。將合併的有機萃 取物經MgSCU乾燥及在真空中濃縮。將產物以閃蒸色層分 鲁 離法（以醋酸乙酯溶離）純化。獲得到成為白色固體的盼 49.1 〇 MS ESI m/e:206(M-H) 〇 流程49.2
cf3 49.2
49.3
2-(4-(3-(4-三氟甲基）苯基）苄氧基）苯基）_N_烯丙基丙醯 胺（49.3)。將Cs2C03(23.1公克，71毫莫耳）加入在dmf(5〇 毫升）中的化合物49.2(20.33公克，64·5毫莫耳）與盼 49.1(1 3.23公克’ 46·5愛莫耳）之混合物中。將所得混合物 擾拌隔夜。將反應以水（5GG毫升）中止。將有機相以醋酸乙 S旨（75毫升χ3)萃取。將合併的有機相經MgS〇4乾燥及在減 壓下移除溶劑。將所得殘餘物經由閃蒸色層分離法（在二 氣甲烷中的ιο〇/〇丙酮）純化，得到15·9公克49.3。ms esi m/e:440(M-H) 〇 99948.doc -136- 200539854 流程49.3
49.3 49.4 2-(4-(3-(4-三氟甲基）笨基）节氧基）苯基）-2_甲基戊_心烯 腈（49.4)。根據瓦爾特斯（Walters)等人在（1991) Tetrahedron Lett· 2:179-182之方法進行3_氮雜克萊森 (Claisen)反應。將醯胺49.3(15·9公克，36.2毫莫耳）及 PPh3(21公克’ 80毫莫耳）溶解在無水二氯甲烧（16〇毫升） 中。逐滴加入Et3N(12公克，119·5毫莫耳）及ccl4(184& 克，119.5宅莫耳）。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將 反應以飽和食鹽水（250毫升）中止。將有機相以醋酸乙酯 (50¾升x3)卒取。將合併的有機相經MgS〇4乾燥及在減壓 /辰細。將所彳于殘餘物經由閃蒸色層分離法（在己烷中的25% 酉曰酉夂乙S曰）純化’得到12.3公克49·4。b NMR (400MHz) (CDC13)5 7.73 (4H5 s); 7.70 (1H3 s); 7.61-7.51 (3H5 m); 7.41 (2H5 d5 J-8.9 Hz); 7.05 (2H5 d5 J=8.9 Hz); 5.76-5.72 (1H，m); 5.21-5.17 (4H，m); 2.71-2.59 (2H，m); 1.72 (3H，s)。 流程49.4
49.4
49.5 99948.doc -137- 200539854 2-(4-(3_(心三氟甲基）苯基）节氧基）苯基）_2_甲基戊_4_烯 酸（49.5)。將49.4加入乙二醇（8毫升）、Η2〇(〇·25毫升）與 ΚΟΗ(750毫升）之混合物中。將所得混合物加熱至19〇。〇經 6小時。將反應混合物冷卻至室溫。將水相以醋酸乙酯（1 〇 毫升χ3)萃取。將萃取物合併，經MgS04乾燥及在減壓下 浪縮。將所知殘餘物經由閃蒸色層分離法（在二氣甲烧中 的 10%丙酮）純化’得到 632毫克49·5。MS ESI m/e:441(M-H)。 流程49.5
2_(4-(3_(4_三氣甲基）苯基）节氧基）苯基）-N，N，_二乙基-2· 甲基戊-4-烯醯胺（49.6)。將草醯氯（57.7毫克，0.45毫莫耳） 逐滴加入在無水二氯甲烷（4毫升）中的49.5(100毫克，0.23 毫莫耳）中。將所得混合物在密封的試管中以5(rc回流隔 夜。在N2流下移除二氣曱烷。逐滴加入無水醚（2毫升）， 接著加入二乙胺（5〇毫克，〇·69毫莫耳）&Et3N(7〇公克， 0·69宅莫耳）。將混合物回流隔夜。將反應混合物在減壓下 /辰^及將所得殘餘物經由閃蒸色層分離法（在己烷中的25〇/〇 醋酸乙酉旨）純化。獲得82毫克49.6。]^8£81111/€:496 (]^-Η) 0 !H NMR (500MHz) (CDC13) δ 7.72 (4Η? s); 7.69 (1Η? s)，7.6-7.5 (3Η，m); 7.14 (2Η，d，J=8.5 Hz); 7.05 (2Η，d， J 8.5 Hz); 5.7-5.6 (1H，m); 5.15 (2H，s); 5.03-5 (2H, m); 99948.doc -138- 200539854 3.5-3.2 (2H5 m); 3.0-2 9 (〇u } (2H，m); 2.74-2.64 (2H，m); 1·62 (3H，s); 1·13 (3H，s); 0.72 (3H，s)。 流程49.6
C〇N(C2H5)2 /==^ /
HOOC 49 49.6 (+/-)3-(4-(3_(4_三氟甲基）笨基）节氧基）苯基）_4仁甲基 胺基）-3-胺基-4-氧基丁酸（49)。根據亨利（Henry)等人在 (1993) J· Org. Chem. 58:4745之方法進行氧化反應。將催 化量Os〇4加入在丙酮（4毫升）中的49 6(5〇毫克，〇1毫莫耳） 之溶液中，接著加入過量約翰（J〇hns)試劑（〇·25毫升）。將 反應混合物在至溫下授拌隔夜。將反應以水（2毫升）中止及 將水相以二氯甲烷（2毫升χ3)萃取。將合併的有機萃取物經 MgSCU乾燥及在減壓下移除。將所得殘餘物在反相hplc 上純化。MS ESI m/e:514(M-H)。 6.50實例50 該實例係例證3·{4-[4’-(1，1-二氟乙基）-聯苯-3-基甲氧 基]-苯基}-Ν，Ν_二甲基琥珀醯胺酸之製備作用。 流程50.1
CO.CH,
99948.doc -139- 200539854 [4-(4f-三氟甲基聯苯-3-基甲氧基）-苯基]-醋酸甲酯 (50.1)。將化合物49·2(15·8公克，50.1毫莫耳）加入在 DMF(30毫升）中的4-羥苯基醋酸甲酯（8.3公克，50毫莫耳） 中，接著加入Cs2C03(17.9公克，55毫莫耳）。將所得混合 物授拌隔夜。將反應以水（3〇〇毫升）中止。將有機相以醋酸 乙酯（50毫升x3)萃取。將合併的有機相以飽和食鹽水沖 洗，經MgS〇4乾燥及在減壓下濃縮。在下一個步驟中使用 未進一步純化的產物（16.3公克）。MS ESI(+) m/e:423 (M+Na)。 流程50.2
2-{4-[4’-三氟曱基聯苯-3-基甲氧基]-苯基卜琥珀酸4_第 三丁酯1-甲酯（50.2)。將在THF(12毫升）中的化合物50.1(4 Φ 公克，10毫莫耳）逐滴加入在- 78°C下在THF中的LDA(1M， 12毫升）中。將所得混合物攪拌3 0分鐘，然後經1 〇分鐘加 入在THF(2毫、升）中的溴基醋酸第三丁酯（2.15公克，11毫莫 耳）。將反應混合物在-78°C下攪拌2小時及允許其緩慢溫熱 至0°C。將反應以飽和水性NHUClpO毫升）中止。將有機相 以醋酸乙酯（25毫升x3)萃取。將有機萃取物合併，經 M g S Ο 4乾燦及在減壓下濃縮。將所得殘餘物經由閃蒸色層 分離法（在己烷中的50%醋酸乙酯）純化，得到3.3公克 99948.doc -140- 200539854 50·2。MS ESI (+) m/e:537 (M+Na)。NMR (400MHz) (CDC13) 5 7·72 (4H，s); 7·68 (1H，s); 7.58-7.49 (3H，m); 7.25-7.24 (2H5 m); 6.98-6.97 (2H, m); 5.14 (2H5 s); 4.04- 4.0 (1H，m); 3.7 (3H，s); 3.1 (1H，m); 2·63 (1H，m); 1·42 (9H，s)。 流程50.3
2-{4-[4’-三氟甲基聯苯基甲氧基]_苯基卜琥珀酸扣第 三丁酯（50.3)。將氫氧化鋰（121毫克，5毫莫耳）加入在 MeOH/THF/H2〇(l:l:l，90毫升）中的50.2之溶液中。將所 得混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除有機溶劑。將 反應混合物以二氣甲烷（10毫升x3)萃取。將有機萃取物合 併，經MgS〇4乾燥及在減壓下濃縮。將所得殘餘物經由閃 蒸色層分離法（在己烷中的50%醋酸乙酯）純化，得到酸
50.3(860 毫克）。MS ESI (+) m/e:523 (M+Na)。iH NMR (400MHz) (CDC13)5 7.72 (4H5 s); 7.67 (lH? s)； 7.59.7.47 (3H，m); 7·29·7·25 (2H，m); 6·98-6·97 (2H，m); 514 (2H， s); 4.04-4.0 (1H? m); 3.1^3.053 (1H5 m); 2.64^2.60 (iH? m); 1·4 (9H，s)。 ’ 流程50.4 99948.doc - U1 - 200539854
3-{4-[4’-三氟甲基聯苯_3_基甲氧基]_苯基卜N，队二甲基 琥珀醯胺酸第三丁酯（5〇4)。將在二氣〒烷（2毫升）中的化 合物50.3(50毫克，〇」毫莫耳）之溶液連續以丨_羥基苯并三 唑（15毫克，0.11毫莫耳）及£1)(：(21毫克，〇ιι毫莫耳）處
理。將所得混合物攪拌丨小時，然後逐滴加入二甲胺（9毫 克，〇.2毫莫耳）。在30分鐘之後，將反應以水（5毫升）中 止。將反應混合物以二氯甲炫（2毫升χ3)萃取。將有機萃取 物合併，經MgS〇4乾燥及在減壓下濃縮，得到醯胺5〇4(48 毫克）。在下-個步驟中使用未進一步純化的產物。MS ESI(+) m/e:527(M+) 〇 流程50.5
50 (+/-)_3_{4_[4’_三氣甲基聯苯_3_基甲氧基]-苯基卜N，N_二 甲基琥㈣胺酸（50)。將㈣·4(48毫克，⑽毫莫耳）溶解 在二氣曱™溶液（3:1，2毫升）中。將所得混合物在室 溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，並將產物在反相 HPLC上純化，得到酸5〇⑽毫克ms Esi(+)m/e:472 99948.doc -142- 200539854 (M + H) 〇 lU NMR (400MHz) (CDC13) 5 7.72 (4H5 s); 7 67
(1H，s); 7·59-7·28 (3H，m); 7.2 (2H，d，J=8.6 Hz); 7·0 (2H d，J=8.6 Hz); 5.13 (2H，s); 4.24-4.21 (1H，m); 3.20-3.13 (1H，m); 3.0 (3H，s); 2·95 (3H，s); 2.76-2.71 (1H，m)。 6.51實例51 該實例係例證3-(4-甲基噻唑-2-基）-3-[4-(4’-三氟甲基聯 苯-3-基甲氧基）-苯基]-丙酸之製備作用。 流程51.1
3-[4-(4’_三氟甲基聯苯-3-基甲氧基）_苯基]-琥珀醯胺酸 第三丁酯（51.1)。將1-羥基苯并三唑（225毫克，1.65毫莫 耳）及EDC(315毫克，1.65毫莫耳）連續加入在二氣甲烷（25 毫升）中的化合物50.3(750毫克，1.5毫莫耳）中。將所得混 合物攪:拌1小時，然後逐滴加入氫氧化銨（在水中25%，630 毫克，4.5毫莫耳）。在30分鐘之後，將反應以水（1〇毫升） 中止。將反應混合物以二氣甲烷（10毫升x3)萃取。將有機 萃取物合併，經MgS04乾燥及在減壓下濃縮。將產物經由 閃蒸色層分離法（在己烷中的50%醋酸乙酯）純化，得到成 為白色固體的 51.1(720毫克）。“3£31(+)111/^:500 (^1+11)。 ln NMR (400MHz) (CDC13) 5 7.72 (4H? s); 7.68 (1H? s); 7.57-7.48 (3H，m); 7.29-7.25 (2H，m); 7.0-6.97 (2H，d， 99948.doc -143- 200539854 J=6.8 Hz); 5.14 (2H，s); 3.91-3.88 (1H，m); 3·19·3·13 (1H， m); 2.60-2.55 (1H，m); 1.4 (9H，s)。 流程51.2
51.1
3-硫代胺甲醯基-3-[4_(4，_三氟甲基聯苯_3_基甲氧基）_苯 基]-丙酸第三丁酯（51·2)。將勞森氏（Lawesson，s)試劑（81毫 克，0.2毫莫耳）加入在thF(2毫升）中的化合物51.1(50毫 克，〇·1毫莫耳）之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌6小 時。將反應以水（5毫升）中止。將反應混合物以二氣甲烷（3 毫升χ3)萃取。將有機萃取物合併，經MgS04乾燥及在減 壓下濃縮。將產物經由閃蒸色層分離法（在己烷中的50%醋 酸乙酯）純化，得到成為透明膜的化合物5 1.2(40毫克）。 MS ESI(+) m/e:516 (M+H)。4 NMR (400MHz) (CDC13)(5 7.72 (4H，s); 7.67 (1H，s); 7.51-7.48 (3H，m); 7.31-7.28 (2H，m); 7.0-6.97 (2H，m); 5.14 (2H，s); 4.25-4.22 (1H，m); 3.51-3.46 (1H，m); 2·78·2·72 (1H，m); 1.38 (9H，s)。 流程51.3
51.3 99948.doc 144- 200539854 3-(4-甲基噻唑-2-基）-3-[4-(4，-三氟甲基聯苯基甲氧 基）-苯基]-丙酸乙酯（51.3)。將在EtOH(3毫升）中的51·2(1〇〇 宅克，〇.19毫莫耳）之〉谷液以氯基丙g同（88毫克，〇_95毫莫 耳）處理。將所仔混合物回流5小時。將水性hci(6N，25微 升）加入以上的反應混合物中及將反應在5〇t下加熱隔 夜。在減壓下移除溶劑。將產物經由閃蒸色層分離法（在 己烷中的50%醋酸乙酯）純化，得到51·3(5〇毫克）。ms ESI(+) ni/e:526(M+H) 〇 流程51.4
(+/-)-3-(4-甲基噻唑-2_基）_3_[4_(4，_三氟甲基聯苯_3_基甲 氧基）-苯基]-丙酸（51)。將化合物51.3(50毫克，〇·ι毫莫耳） 溶解在Me〇H/THF/H2〇(1:1:1，3毫升）中。將所得混合物在 室溫下攪拌2小時。將反應混合物酸化成ph=4及以二氣甲 烧（3毫升x3)萃取。將產物在反相HPLC上純化，得到化合 物 51(40 毫克）。MS ESI (+) m/e:498 (M+H)。4 NMR (400MHz) (DMSO)5 7.92 (2H，d，J=8.1 Hz); 7·84 (3H，d， J=8.8 Hz); 7.71 (1H? t? J=5.1 Hz); 7.54 (2H5 d? J-7 Hz); 7.29 (2H，d，J=8.7 Hz); 7.09 (1H，s); 7·01 (2H，d，J=8.7 Hz); 5·18 (2H，s); 4.66 (1H，m); 3·2 (1H，m); 2·93 (1H，m); 99948.doc -145- 200539854 2.33 (3H，s)。 6.52實例52 該實例係例證（+/-)-3-(4-((4-甲基-2-對-甲笨A σ塞峻 基）甲氧基）苯基）-3-(苯硫_2-基）丙酸之製備作用。
2,2-二甲基-5-[4-(四氫蒎喃_2_氧基）_亞苄基]_[!，”二噁 烷-4,6_ 二酮（52.1)。以宮下（Miyashita)等人在（1997) j Org· Chem· 42:3772所提供的方法為基礎進行以二氫哌喃 的酚保護作用。將化合物UPOO公克，2莫耳）溶解在二氣 甲烷（4公升）中。將3,4-二氫-2H_哌喃（25〇公克，3莫耳）加 入懸浮液中，接著加入PPTS(5公克，2〇毫莫耳）。將反應 混合物加熱至溫和回流（3·5小時）。HpLC顯示完成〜9〇%反 應將反應在減壓下濃縮成〜2公升體積。加入1公升丙酮 及在減壓下移除2公升溶劑。加入1公升丙酮及在減壓下移 除1公升溶劑、。加入〇·5公升丙酮及在減壓下移除〇·5公升溶 劑。將所得非常細的淺黃色晶體泥漿過濾及以兩份5〇〇毫 升丙_連續沖洗。將產物在50°C的真空烘箱中乾燥，直到 未在畊中收集到更多溶劑為止。獲得成為淺黃色細晶體的 化合物 52.1(528 公克）。4 NMR (4〇〇mhZ) (DMSO-d6) 5 8·29 (s，1H); 8.18 (d，2H，J=8.9 Hz); 7.13 (d，2H，J=8.9 99948.doc 200539854
Hz); 5.67 (m，1H); 3.70 (m，1H); 3·60 (m，1H); 1.9-1.5 (m， 12H) 〇 MS ESI (+) m/e:355.1 (M+Na) 〇 流程52.2
(+/-)-3-(4-羥苯基）-3-(苯硫-2-基）丙酸甲酯（52.2)。將500 & 毫升燒瓶配備磁攪拌棒、氮入口和氮出口及放入室溫水浴 中。將化合物52·1(5·00公克，15.1毫莫耳）與無水THF(150 毫升）一起加入燒瓶中。在以氮沖洗3 〇分鐘之後，以導管 加入在THF中的漠化苯硫-2-基鎮溶液（1M，1 8· 1毫升）。在 加完之後，將反應混合物攪拌1_5小時，並以水性 NH4C1(1M，100毫升）驟冷，以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋。 將水層以濃縮HC1酸化成pH〜2及以醋酸乙酯（15〇毫升x2)萃 取。將萃取物以食鹽水清洗及濃縮。將殘餘物溶解在1〇Q # 笔升之10:1之DMF-水中及加熱至100°c—8小時。將反應冷 卻，並以500毫升水稀釋及以醋酸乙酯（15〇毫升χ3)萃取。
30%醋酸乙酯/己烷作為溶離液之閃蒸管柱色層分 蒸管柱色層分 離
克（10·3毫莫耳）52.2。 流程52.3 99948.doc -147- 200539854
OH
(+/ ) 3-(4-((4-甲基-2-對-甲苯基嗟α坐_5_基）甲氧基）苯 基）-3-(苯硫-2-基）丙酸（52)。將噻唑氯3·ΐ(ι08毫克，〇·457 毫莫耳）及盼52.2(100毫克，0.381毫莫耳）溶解在dmfg毫 升）中及以Cs2C〇3(371毫克，1_14毫莫耳）處理。將反應在 • 5〇C下攪拌16小時，以水（15毫升）及二氯甲烷（15毫升）稀 釋。將有機層以水稀釋，以MgS〇4乾燥，過濾及濃縮。將 殘餘物以管柱色層分離法（矽膠，在己烷中的33%至66%醋 酸乙酯）純化。將包括預期化合物的溶離液濃縮及溶解在 THF/MeOH/2N LiOH(水性）（1:1:1)溶液（2毫升）中。將混合物 在室溫下攪拌90分鐘及將溶液倒入〇·65Ν HC1(水性）(2毫升） 中。將水相以二氣甲烷（3x10毫升）萃取及將合併的有機相 經NajO4乾燥。在過濾及乾燥之後，獲得156毫克（〇·323毫 籲莫耳）竣酸 52。巾 NMR (400MHz) (CDC13)(57.77 (d，2Η， Hz)，7.23-7.30 (m，5H)，6.89-6.97 (m，4H)，5·24 (s， 2H)，4·58 (t，1H，J=7.8 Hz)，3.02 (m，1H)，2.92 (m, 1H)， 2·4〇 (s，3H)，2.33 (s，3H)。 6·53實例53 1 該實例係例證（+Λ)-3-[4-(4，-三氟甲基聯苯基曱氧基）_ 苯基>3-(噻唑-2-基）-丙酸之製備作用。 99948.doc -148- 200539854 流程53.1
(+/-)-3-(4-經苯基）-3-(嗟吐-2-基）丙酸甲 _ (53·ΐ)。將 5〇〇 宅升燒瓶配備磁授拌棒、氮入口和氮出口及放入室溫水浴 • 中。將化合物52.1(5.00公克，15.1毫莫耳）與無水THF(15〇 毫升）一起加-入燒瓶中。在以氮沖洗3〇分鐘之後，以導管 加入在THF中的嗟嗤-2-基溴化鎂溶液（1M，1 8.1毫升）。在 加完之後，將反應混合物攪拌1·5小時，以水性 NH4C1(1M，100毫升）中止，以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋。 將水層以濃縮HC1酸化成pH〜2及以醋酸乙酯（150毫升χ2)萃 取。將萃取物以食鹽水清洗及濃縮。將殘餘物溶解在1〇〇 毫升之10:1之DMF-水中及加熱至小時。將反應冷 修卻，並以5〇〇毫升水稀釋及以醋酸乙酯（150毫升χ3)萃取。 將有機物經MgSCU乾燥，過濾及在旋轉蒸發器上濃縮。將 殘餘物溶解在MeOH(200毫升）中，並加入5滴濃縮h2S〇4及 將溶液回流24小時。將溶液在旋轉蒸發器上濃縮成殘餘 物，並使用以5 0%醋酸乙酯/己烧作為溶離液之閃蒸管柱色 層分離法純化。將餾份合併及濃縮，供應成為黏性油的 1·90公克（7.25毫莫耳）53.1。 99948.doc -149- 200539854
流程53.2 OH
(+/-)-3-[4-(4’_三氟甲基聯苯_3-基甲氧基）_苯基卜噻唑_ 2-基）-丙酸（53)。將f基氯2·3(123毫克，〇 456毫莫耳）及酚 _ 53·1(100愛克’ 〇·380毫莫耳）溶解在丙酮（1毫升）中及以
Cs2C〇3(371毫克，1.14毫莫耳）處理。將反應在5〇〇c下攪拌 16小時，過濾及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法（矽 膠，在己烧中的30%至70%醋酸乙酯）純化。將包括預期化 合物的溶離液濃縮及溶解在THF/MeOH/2N LiOH(水性） (1:1:1)溶液（2毫升）中。將混合物在室溫下攪拌90分鐘及將 溶液倒入0.65N HC1(水性）（2毫升）中。將水相以二氣甲垸 (3x10毫升）萃取及將合併的有機相經NkSCU乾燥。在過濾 φ 及乾燥之後，獲得150毫克（0.311毫莫耳）羧酸53。4 NMR (400MHz) (CDC13) 5 7.47-7.77 (m，9H)，7.24-7.27 (m，3H)， 6.99-7.00 (m，2H), 5.14 (s，2H)，4.78 (dd，1H，J=6.8，4.4 Hz)5 3.47 (dd, 1H, J-12.8, 6.8 Hz), 3.09 (dd? 1H, J=12.85 4.4 Hz)。 6.54實例54 該實例係例證二氟甲基聯苯基甲氧基）-苯基]-3-(3-甲基苯硫基丙酸之製備作用。 99948.doc -150 < 200539854 流程54.1
(+/-)-3-(4-羥苯基）-3-(3-甲基苯硫_2-基）丙酸甲醋 (54.1)。將500¾升燒瓶配備磁擾掉棒、氮入口和氮出口及 φ 放入室溫水浴中。將化合物52.1(5.00公克，15.1毫莫耳）與 無水THF( 150毫升）一起加入燒瓶中。在以氮沖洗3〇分鐘之 後，以導管加入在THF中的3-甲基苯硫基溴化鎂溶液 (1Μ，1 8 · 1毫升）。在加完之後，將反應混合物攪拌丨.5小 時，以水性NH4C1(1M，1〇〇毫升）中止及以醋酸乙酯（1〇〇毫 升）稀釋。將水層以濃縮HC1酸化成pH〜2及以醋酸乙酯（15〇 耄升x2)萃取。將萃取物以食鹽水清洗及濃縮。將殘餘物 溶解在100毫升之10:1 2DMF_水中及加熱至1〇(rc經8小 籲日守。將反應混合物冷卻，以500毫升水稀釋及以醋酸乙酯 (150¾升χ3)萃取。將合併的有機層經MgS〇4乾燥，過濾及 在旋轉瘵發為’上濃縮。將殘餘物溶解在Me〇H(2〇〇毫升） 中，並加入5滴濃縮HJO4及將溶液回流24小時。將溶液在 旋轉蒸發器上濃縮成殘餘物，並使用以3〇%醋酸乙酯/己烷 作為溶離液之閃蒸管柱色層分離法純化。將德份合併及濃 縮，供應成為黏性油的2.33公克（7.25毫莫耳）54· 1。 99948.doc -151 - 200539854 流程5 4.2
OH
(+/-)-3-[4-(4f-三氟曱基聯苯_3_基曱氧基）_苯基]_3_(3_曱 基苯硫_2-基）-丙酸（54)。將苄基氯2.3(113毫克，0.434毫莫 耳）及酚54.1(100毫克，0.362毫莫耳）溶解在丙酮（1毫升）中 及以Cs2C〇3(371毫克，1.14毫莫耳）處理。將反應在5(rc下 攪拌16小時」過濾及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法 (矽膠，在己烷中的30%至60%醋酸乙酯）純化。將包括預 期化合物的溶離液濃縮及溶解在THF/MeOH/2N Li〇H( (1:1:1)溶液（2毫升）中。將混合物在室溫下攪拌9〇分鐘及將 溶液倒入0.65N HC1(水性）(2毫升）中。將水相以二氯甲烧 (3x10毫升）萃取及將合併的有機相經Na2S04乾燥。在過濾、 及乾燥之後，獲得154毫克（0.311毫莫耳）竣酸54。4 NMR (400MHz) (CDC13) 5 7.43-7.70 (m，8H)，7.21 (d5 2H，J=8.6 Hz)，7.05 (d，1H，J=5.〇 Hz)，6.92 (d，2H，J=8.6 Hz)，6.76 (d，1H，5.0 Hz)，5.09 (s，2H)，4.74 (t，1H，J=7.8 Hz)，3.05 (d，2H，J=7.8 Hz)，2.15 (s，3H)。 6.55實例55 該實例係例證3-(4-羥苯基比略-l-基）丙酸甲酯之 製備作用。 99948.doc -152- 200539854 流程55.1
MeO "^O^OMe HOAc 加熱
3-(4-羥苯基）-3-(lH-咄咯-1-基）丙酸（55.1)。將2,5-二甲 氧基四氫呋喃（8.5毫莫耳）在l〇〇°C下加入在醋酸（34毫升） 中的3-胺基-3-(4-羥苯基）丙酸（7.7毫莫耳）與醋酸鈉（46毫莫 耳）之混合物中。在攪拌1小時之後，在減壓下移除醋酸。 將殘餘物以醋酸乙酯（300毫升）萃取。將有機層以食鹽水清 洗，經無水NajO4乾燥及濃縮。將殘餘物經由管柱色層分 離法（在二氯甲烷中的1〇〇/0甲醇）純化成化合物551。Lc_ MS㈠ m/e:230.2(M-H) 〇 流程55.2
(+/-)-3-(4-羥苯基）-3-( 1 Η-σ比咯-1-基）丙酸甲酯（55)。將 三甲基曱石夕烧基重氮甲烧（8毫升，在二乙鱗中的2Μ, 16毫 莫耳）加入在甲醇（25毫升）中的化合物55.1 (7毫莫耳）之溶液 中。在10分鐘之後，移除溶劑，得到甲基化合物55。MS ESI(+) m/e:246.1(M+H)。 6。56實例56 根據實例1 8所述之方法，自化合物55製備以下的化合 物0 99948.doc -153- 200539854 表17
b 化合物i R 化合物 R 56.1 56.6 56.2 56.7 56.3 56.8 NC 56.4 Me〇—^ ^"""^ 56.9 56.5 曰。
化合物 56.1。MS ESI (-)m/e:431 (M-Η)。4 NMR (500MHz) (DMSO-d6)(? 12·3 (1H，s); 7.81 (2H，d，J=8 Hz); 7·30 (4H，m); 6.99 (2H，d，J=9 Hz); 6.92 (2H，m); 5.98 (2H， m); 5.56 (1H5 t5 J=8 Hz); 5.29 (2H? s); 3.18 (2H9 m); 2.44 (3H，s); 2·38 (3H，s)。 化合物 56.2。MS ESI (-)m/e:464 (M-H)。NMR (500MHz) (DMSO-d6) (5 7.92 (2H, m); 7.84 (3H? m); 7.72 (1H，d，J=8 Hz); 7.53 (2H，m); 7·26 (2H，d，J=9 Hz); 7.00 (2H，d，J = 9 Hz); 6.91 (2H，m); 5.55 (1H，d，J=8 Hz); 5.19 (2H，s); 3.16 (2H，m)。 化合物 56.3。MS ESI (-)m/e:396 (M-H)。if! NMR (500MHz) (DMSO-d6) (5 12.37 (1H? s); 7.65-7.77 (4H? m); 99948.doc -154- 200539854 7.41-7.51 (5H，m); 67.27 (2H，m); 7.01 (2H，d，J=5 Hz); 6.92 (2H，m); 5.99 (2H，m); 5·56 (1H，m); 5.18 (2H，s); 3.21 (2H，m)。 化合物 56·4。MS ESI (-)m/e:350 (M-H)。4 NMR (500MHz) (DMSO-d6) 6 12.4 (1H，s); 7.30-7.34 (1H，t5 J=8 Hz); 7.26 (2H，d，J=9 Hz); 7.01 (2H，m); 6.96 (2H，d，J=9 Hz); 6.90-6.92 (3H? m); 5.98 (2H? m); 5.55 (1H? t5 J=8 Hz); 5·07 (2H，s); 3.78 (3H，s); 3.21 (2H，m)。
化合物 56·5。MS ESI (-)m/e:364 (M-H)。iH NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 7.24-7.31 (3H，m); 6·99 (2H，m); 6·88 (3H，m); 5·97 (2H，s); 5.55 (1H，m); 5.06 (2H，s); 4·04 (2H，q，J=7 Hz); 3.16 (2H，m); 1.34 (3H，t，J=7 Hz)。
化合物 56.6。MS ESI (-)m/e:412 (M-H)。4 NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 7.40-7.43 (3H? m); 7.16-7.26 (4H? m); 7.08 (1H，s); 7.03 (2H，d，J=8 Hz); 6.90-6.97 (5H，m); 5·98 (2H，s); 5.54 (1H，t，J=8 Hz); 5.09 (2H，s); 3.17 (2H，m)。 化合物 56·7。MS ESI (-)m/e:396 (M-H)。NMR (500MHz) (DMSO-d6) 6 7.70-7.71 (4H，m); 7.41-7.55 (4H， m); 7.39 (1H，m); 7·25 (2H，d，J=8 Hz); 6.98 (2H，d，J=9 Hz); 6·89 (2H，s); 5.97 (2H，s); 5·55 (1H，t，J=8 Hz); 5.12 (2H，s); 3.10 (2H，m)。
化合物 56·8。MS ESI 〇) m/e:421 (M-H)。4 NMR (500MHz) (DMSO-d6)5 8·19 (1H，s); 8.05 (1H，d，J=8 Hz); 7·87 (1H，d，J=8 Hz); 7.80 (2H，d，J=8 Hz); 7·71 (1H，t，J = 8 99948.doc -155- 200539854
Hz); 7.56 (2H，d，J=8 Hz); 7.26 (2H，d，J=8 Hz); 6·98 (2H， d，J=8 Hz); 6.90 (2H，d，J=8 Hz); 5.98 (2H，m); 5.55 (2H，t， J=8 Hz); 5.17 (2H，s); 3.13 (2H，m)。
化合物 56.9。MS ESI ㈠ m/e:421 (M-H)。4 NMR (500MHz) (DMSO-d6)5 7.99 (1H，d，J二8 Hz); 7.84 (1H，t， J=8 Hz); 7·68 (1H，d，J=8 Hz); 7.58-7.64 (5H，m); 7·17 (2H， d，J=8 Hz); 6·96 (2H，d，J=8 Hz); 6.81 (2H，m); 5.95 (2H， m); 5·55 (1H，t，J=7 Hz); 5.18 (2H，s); 2·73 (2H，d，J=7 Hz)。 6.57實例57 根據實例55及56所述之方法製備以下的化合物。 表18
化合物 R 化合物1 R 57.1 57.4 MeO-Vy 57.2 57.5 57.3 Qr<SX 57.6 CN
化合物 57.1。MS ESI (-) m/e:431 (M-Η)。4 NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 7.81 (2H? m); 7.28-7.32 (4H5 m); 7.00 (2H，d，J=8 Hz); 6.92 (2H，s); 5.99 (2H，s); 5·57 (1H， m); 5.30 (2H，s); 3.23 (2H，m); 2.44 (3H，s); 2.38 (3H，s)。 99948.doc -156- 200539854
化合物 57.2。MS ESI (-) m/e:464 (M-H)。4 NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 7.93 (2H，d，J=8 Hz); 7.83-7.86 (3H，m); 7.72 (1H，d，J=8 Hz); 7.56 (2H，m); 7·27 (2H，d， J=9 Hz); 7.01 (2H，d，J=9 Hz); 6.91 (2H，m); 5.98 (2H，s); 5.55 (1H，d，i=8 Hz); 3.14 (2H，m)。
化合物 57.3。MS ESI (-) m/e:396 (M-H)。4 NMR (500MHz) (CDC13) 5 7.63-7.76 (4H, m); 7.39-7.59 (5H, m); 7.15 (2H，d，J = 8 Hz); 6·77 (2H，s); 6·19 (2H，s); 5·64 (1H， s); 5.13 (2H，s); 3·22-3·26 (2H，m)。
化合物 57.4。MS ESI (-) m/e:350 (M-H)。iH NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 7.33 (1H，t，J=8 Hz); 7.25 (2H，d， J=8 Hz); 7.01 (2H，m); 6.95 (2H，d，J=9 Hz); 6.90 (3H，m); 5.98 (2H，s); 5.55 (1H，t，J=8 Hz); 5·07 (2H，s); 3·78 (3H， s); 3.16 (2H，，m)。 化合物 57.5。MS ESI (曙）m/e:412 (M-H)。4 NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 7.40-7.43 (3H5 m); 7.24-7.26 (3H5 m); 7.20 (1H? m); 7.10 (1H, s); 7.03 (2H? d5 J=9 Hz); 6.90-6·93 (5H，m); 5.98 (2H，m); 5·55 (1H，m); 5.10 (2H，s); 3.18 (2H，m) 〇
化合物 57.6。MS ESI ㈠ m/e:421 (M-H)。NMR (500MHz) (DMSO-d6) δ 7.99 (1H，d，J = 8 Hz); 7·81 (1H，m); 7.68 (1H，d，J=8 Hz); 7.61-7.65 (5H，m); 6.92 (2H，m); 5·99 (2H，s); 5·56 (1Η，t，J=8 Hz); 5.20 (2H，s); 3.19 (2H，m)。 6.58實例58 99948.doc -157- 200539854 該貫例係例證（+/-)3-(4-(苄氧基）苯基）_3_(1 H_。比唑_丨_基） 丙酸（58.3)之製備作用。 流程58.1
1-(4-苄氧基）苄基）_1H^比唑（581)。在將在DMF(35毫升） 中的吼唑（7.73毫莫耳）與氫氧化鉀（7·73毫莫耳）之混合物在 至溫下攪拌30分鐘之後，逐滴加入在1：)]^17(7毫升）中的^ (苄氧基）-4-(氣甲基）苯（6·44毫莫耳）之溶液。將反應混合物 在室溫下授拌隔夜，並以標準的水整理方式獲得產物。以 殘餘物的管柱色層分離法（1:2之醋酸乙酯/己烷）得到成為 白色固體的化合物58.1。LC-MS ESI⑴(M+H); H NMR (500M Hz) (DMSO-d6) 5 7.79 (1H, m); 7.46 (3H5 m); 7.40 (2H，m); 7.36 (1H，m); 7·21 (2H，d，J=9 Hz); 5.72 (2H，s); 5·11 (2H，m) 〇 流程5 8.2
b(4-(苄氧基）苯基）丁-3-烯基）_1H-吼唑（58.2)。將在己 烧中的正丁基鋰（3.75毫莫耳）逐滴加入在_78。(：下在丁肝（30 毫升）中的化合物58.1(3.41毫莫耳）之溶液中。將混合物攪 拌10分鐘，接著加入烯丙基溴（3.75毫莫耳）。允許反應混 合物溫熱至室溫隔夜，以加入水中止。在以醋酸乙酯萃取 99948.doc -158- 200539854 之後’將有機層以食鹽水清洗，經Na2S04乾燥及在減壓下 >辰細。以殘餘物的管柱色層分離法（丨：3之醋酸乙酯/己烷） 得到成為白色固體的化合物58 2。LC-MS ESI(+) m/e:305(M+H)。 流程58.3
Ph-\
58.2
3-(4-(苄氧基）苯基比唑-；[•基）丙酸（58 3)。將在 水（19毫升）中的ΚΜη04(1 _68毫莫耳）之溶液逐滴加入化合 物58.2(1.〇8宅莫耳）、]^1〇4(2.2毫莫耳）、丙_(6毫升）與醋 酸（6毫升）之混合物中。在室溫下攪拌1小時之後，加入乙 二醇（2毫升）及再攪拌1小時。經由矽膠過濾（以1:9之甲醇： 二氣甲烷溶離）移除Μη〇2。在減壓下濃縮之後，將殘餘物 以管柱色層分離法（1:9之甲醇：二氯甲烧）純化，得到化合
物58.3(243毫克，0.75毫莫耳）°LC-MSESI(+)m/e:323(M+H)。 流程58.4
3-(4-(苄氧基）苯基）-3-(1 Η^比唑-1-基）丙酸曱酯（58.4)。 以類似於關於流程55.2所討論的方法，將化合物58.3酉旨 化0 99948.doc -159- 200539854 流程S8d
(+/-)_3-(4·羥苯基）-3·(1Η-吡唑] 王、^基）丙酸甲酯（58)。將 在甲醇(8毫升)中的化合物58·4(〇37毫莫耳)與少量μ。之 /1=匕&物在至，皿及氫氣下授拌20分鐘。在過濾及濃縮之後，
將殘餘物以管柱色層分離法純化。獲得化合物58(8丨毫 克，0.33毫莫耳）。LC-MS ESI(+) m/e:247(M+H)。 6·59實例59 根據實例1 8所述之方法，自化合物58製備以下的化合 物。 表19
99948.doc -160- 200539854 化合物 R Rf 59.1 H 59.2 H 59.3 H 59.4 >曱基 59.5 3_甲基 59.6 5·曱基 59.7 5_曱基
化合物 59.1。MS ESI (-) m/e:321 (M-Η)。4 NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 7.84 (1H，d，J=2 Hz); 7.40-7.50 (5H，m); 7·35 (1H，m); 7·27 (2H，d，J=9 Hz); 6·97 (2H，d， J=9 Hz); 6·24 (1H，s); 5·79 (1H，m); 5_06 (2H，s); 3.3 (1H， m); 3·12 (1H，m)。 化合物 59·2。MS ESI (-) m/e:397 (M-H)。iH NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 7.85 (1H，s); 7.64-7.77 (4H，m); 7.41-7.50 (6H，m); 7.29 (2H，d，J=8 Hz); 7.01 (2H，d，J = 9 Hz); 6.24 (1H, s); 5.80 (1H，m); 5·18 (2H，s); 3.3 (1H，m); 3.12 (1H，m)。 化合物 59.3。MS ESI (-）m/e:465 (M-H)。iH NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 7.93 (2H，d，J=8 Hz); 7.85 (4H，m); 99948.doc -161 - 200539854 7·73 (1H，d，J=7 Hz); 7.54 (2H，m); 7·29 (1H，s); 7·28 (2H， m); 7.00 (2H，m); 6.23 (1H，s); 5·80 (1H，m); 5·20 (2H，s); 3·3 (1H，m); 3·14 (1H，m)。 化合物 59.4。MS ESI (-) m/e:479 (M-H)。1H NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 7.92 (2H? m); 7.82-7.86 (3H5 m); 7·72 (1H，m); 7.52-7.56 (2H，m); 7.36 (1H，s); 7.20 (2H，d， J=9 Hz); 6·99 (2H，d，J=9 Hz); 6·02 (1H，m); 5.69 (1H，m);
5.14 (2H，s); 3.3 (1H，m); 2.98 (1H，m); 2.24 (3H，s)。 化合物 59.5。MS ESI (-) m/e:411 (Μ·Η)。4 NMR (500MHz) (DMSO-d6) 6 7·63-7·73 (4H，m); 7.36-7.52 (6H， m); 7.20 (2H，d，J=8 Hz); 6·99 (2H，d，J=8 Hz); 6.01 (1H， s); 5.70 (1H，m); 5.17 (2H，s); 3.3 (1H，m); 2.99 (1H，m); 2.24 (3H，s)。 化合物 59‘·6。MS ESI (-) m/e:479 (M-H)。NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 7.93 (2H，m); 7.84 (3H，m); 7.71 (2H，m); 7·55 (2H，m); 7.26 (2H，d，J=9 Hz); 7.00 (2H，d， J=9 Hz); 6.00 (1H，s); 5·69 (1H，m); 5.19 (2H，s); 3.3 (1H， m); 3.05 (1H，m); 2.15 (3H，s)。 化合物 59.7。MS ESI (-) m/e:411 (M-H)。4 NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 7.64-7.74 (5H，m); 7.39-7.52 (5H， m); 7·26 (2H，d，J=9 Hz); 6·99 (2H，d，J=9 Hz); 5.99 (1H， s)； 5.68 (1H? m); 5.17 (2H5 s); 3.3 (1H, m); 3.06 (1H? m); 2.15 (3H，s)。 6.60實例60 99948.doc -162- 200539854 違貫例係例證3-(4-經苯基）-3-(5 -甲基α惡哇-2-基）丙酸乙 酯之製備作用。 流程60.1
60.1 2-(4-(节氧基）苯基）-Ν-(丙-2-炔基）乙醯胺（6〇1)。將在 DMF(60毫升）中的4-(苄氧基）苯基醋酸（2〇·7毫莫耳）、1_羥 基苯并三唾水合物（37毫莫耳）、κ(3_二甲基胺基丙基）-3_ 乙基碳化二醯亞胺（37毫莫耳）、炔丙胺（20.7毫莫耳）與N- 甲基嗎啉（62毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應 混合物以醋酸乙酯（4〇〇毫升）稀釋，以in HC1、水、飽和
Na2C〇3溶液及食鹽水清洗，並經Na2S〇4乾燥。在減壓下移 除浴劑之後，將殘餘物以二氯甲烧濕磨。在過濾及乾燥之 後，獲得成為白色固體的化合物60.1。LC-MS ESI(+) m/e:280(M+H)。 流程60.2
2-(4-苄氧基）苄基）_5_甲基π惡唾（6〇·2)。將在二氣甲烧 (100¾升）中的化合物6〇·ι(ι〇·ι毫莫耳）與Auci3(i毫莫耳） 之混合物在室溫下授拌隔夜。加入另外的二氣甲烧（丨〇〇公 升），並將反應混合物以NaHC〇3溶液及飽和食鹽水清洗。 在經Na2S〇4乾燥及在減壓下濃縮之後，將殘餘物以管柱色 99948.doc -163- 200539854 層分離法（1:2之醋酸乙酯-己烷）純化，獲得化合物60.2。 LC-MS ESI(+) m/e:280(M+H)。 流程6(K3
3-(4-苄氧基）苯基）-3-(5-甲基噁唑-2-基）丙酸乙酯 (60_3)。根據實例58之方法，自化合物60.2獲得化合物 60.3。 流程60.4
(+/-)-3-(4-羥苯基）-3-(5-甲基噁唑-2-基）丙酸乙酯（60)。 根據實例58之方法，自化合物60.3獲得化合物60。 6.61實例61
根據實例1 8所述之方法，自化合物60製備以下的化合 物。
99948.doc -164- 200539854 化合物 R 化合物 R 61.1 〇> 61.4 61.2 61.5 61.3 化合物 61·1。MS ESI (·) m/e:336 (M-Η)。4 NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 7·41-7·46 (4H，m); 7·36 (1H，m); 7.17 (2H，d，J=9 Hz); 6.97 (2H，d，J=9 Hz); 6.73 (1H，s); 5.09 (2H，s); 4·44 (1H，m); 3·08 (1H，m); 2.71 (1H，m); 2.22 (3H，s)。 化合物 61·2。MS ESI (-) m/e:480 (M-H)。4 NMR (500MHz) (DMSO-d6) 5 7.91-7.93 (2H，m); 7.82-7.85 (3H， m); 7·72 (2H，d，J=7 Hz); 7.54 (2H，m); 7.18 (2H，d，J=8 Hz); 6·99 (2H，d，J=8 Hz); 6·72 (1H，s); 5.17 (2H，s); 4.44 (1H，m); 3.08 (1H，m); 2.74 (1H，m); 2.21 (3H，s)。 化合物 61.3。MS ESI (-) m/e:447 (M-H)。4 NMR (500MHz) (DMSO-d6) 6 7.80 (2H，d，J=8 Hz); 7.30 (2H，d， J=8 Hz); 7.19 (2H，d，J=8 Hz); 7·00 (2H，d，J=8 Hz); 6.73 (1H，s); 5.27 (2H，s); 4·44 (1H，m); 3.10 (1H，m); 2.73 (1H， m); 2·43 (3H，s); 2.34 (3H，s); 2.21 (3H，s)。
化合物 61.4。MS ESI (-) m/e:366 (M-H)。4 NMR (500MHz) (DMSO-d6) δ 7.32 (1H，t，J=8 Hz); 7.16 (2H，d， J=8 Hz); 7.00 (2H，m); 6·96 (2H，m); 6.89 (1H，m); 6.72 99948.doc -165 - 200539854 (1H5 s); 5.05 (2H5 s); 4.42 (1H? m); 3.76 (3H? s); 3.06 (1H, m); 2.76 (1H，m); 2.21 (3H，s)。 化合物 61·5。MS ESI (+) m/e:500 (M+H)。4 NMR (500MHz) (DMSO-d6) 6 7.50 (2H，d，J=8 Hz); 7·44 (2H，d， J=8 Hz); 7.11-7.18 (4H? m); 6.97 (3H5 m); 6.71 (1H? s); 5.10 (2H，s); 4·43 (1H，m); 3.93 (2H，t5 J=7 Hz); 3.06 (1H， m); 2.70 (1H5 m); 2.20 (3H, s); 1.61 (2H5 m); 1.36 (2H, m); 0.86 (3H，t，J=7 Hz)。 6.62實例62 該實例係例證3-(4-(3-(4-(三氟曱基）笨基）苄氧基）苯基）_ 3-(異噁唑-5-基）丙酸（62)之製備作用。 流程62.1
5-(4,4’-二乙氧基-1-(4-(四氫_2H-哌喃-2-氧基）苯基）丁-2-炔基）-2,2-二曱基-1，3-二噁烷-4,6-二酮（62.1)。將在無水 THF(65毫升）中的丙醛二乙基縮醛（5公克，39毫莫耳）冷卻 至-5 °C及以乙基溴化鎂（39毫莫耳，在無水THF中的14毫 升）逐滴處理10分鐘。在45分鐘之後，將格納德（Grignard) 試劑溶液加入在無水THF(50毫升）中的化合物52.1中。在 攪拌1小時之後，將反應以飽和NH4C1(水性）（20毫升）中止及 以己烷（100毫升）稀釋。在劇烈混合之後，將層分開及將有 99948.doc -166- 200539854 機棄置。將水層酸化及以二乙醚萃取兩次。將合併的有機 層以飽和食鹽水清洗，經Na2S04乾燥，過濾及在減壓下濃 縮。立即使用未進一步純化的殘餘物。MS ESI(+) m/e:478.3(M+NH4)+ 〇 流程62.2
6,6-二乙氧基-3-(4-(四氫-2H-哌喃-2-氧基）苯基）己-4-炔 酸乙酯（62.2)。根據實例16之方法進行乙醇分解作用及去 叛基化作用。獲得成為淺黃色油的酯62.2(8公克）。
流程62.3
3-(4-¾笨基）-3-(異噁唑-5-基）丙酸乙酯（62.3)。將化合物 62.2(1公克，2.5毫莫耳）及羥基胺氫氯酸鹽（〇.43公克，6.2 毫莫耳）溶解在乙醇（10毫升）與水（1毫升）之混合物中。在 回流2小時之後，將反應混合物以2〇〇毫升水稀釋及以二乙 醚（2x 1 〇〇耄升）萃取。將合併的有機層以飽和食鹽水清洗， 經MgSCU乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物以閃蒸色 層分離法（矽膠，在二氯曱烷中的5%甲醇溶離液）純化。獲 得成為稠狀油的化合物62·3(〇·38公克）。nmr 99948.doc -167- 200539854 (500MHz) (CDCIW 8·14 (d，卜i 5 Hz，1H); 7 12 ⑷ j=8 5
Hz，2H)，6.77 (d，J=8.5, 2H); 5.98 (d，J=l.〇 Hz，1H); 5.30 (s? 1H); 4.64 (t? ^8.〇 Hz? 1H); 4.06 (m5 2H); 3.15 (dd? J=16, 7.5 Hz，1H); 2.95 (dd，J=16, 8.0 Hz，1H); 1.17 (t， J=7.2 Hz，3H) 〇
流程62.4
3-(4-(3-(4_(三氟甲基）苯基）苄氧基）苯基）_3_(異噁唑_5_ 基）丙酸乙酯（62_4)。根據實例2之步驟，將化合物62·3烷基 化。LC-MS ESI (+) m/e:496」（Μ+Ν)。lpi NMR (5〇〇ΜΗζ) (CDC13)5 8·14 (s，1H); 7.70 (s，4H); 7.66 (s，1H); 7.56 (d， J=7.5 Hz，1H); 7.50-7.45 (m, 2H); 7·22 (d，J=8.5 Hz，2H); 6.96 (d，J=8.5，2H); 5.99 (s，1H); 5.12 (s，2H); 4.67 (t， J=7.7 Hz，1H); 4.08 (m，2H); 3.16 (dd，J = 16, 7.5 Hz，1H); 2.95 (dd，J=16, 8.0 Hz，1H); 1·17 (t，J=7,2 Hz，3H)。 流程62.5
(+/-)-3-(4_(3-(4-(三l曱基）苯基）节氧基）苯基）小（異噁 唾-5-基）丙酸（62)。將化合物62·4溶解在冰醋酸（1毫升）及 99948.doc -168 - 200539854 水（0.3毫升）中’並加熱至95°C經16小時。加入IN HCl(〇.i t升）及將反應混合物再加熱16小時。將反應混合物倒入 去離子水（50 φ升）中及以二乙醚萃取兩次。將合併的有機 層以飽和食鹽水清洗，經Ν^δ〇4乾燥，過濾及在減壓下濃 縮。將殘餘物以閃蒸色層分離法（矽膠，在二氯甲烷中的 5%曱醇溶離液）純化。獲得成為稠狀油的化合物62(26毫 克）。LC-MS ESI (+) m/e:468.1 (Μ+Ν)。4 NMR (500MHz) (CDC13)c5 8.14 (s，1H); 7.70 (s，4H); 7·66 (s，1H); 7·56 (d， J=7.5 Hz? 1H); 7.50-7.45 (m? 2H)； 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2H); 6.96 (d，J=8.5，2H); 5.99 (s，ih); 5·12 (s，2H); 4.67 (t， J=7.7 Hz5 1H); 4.08 (m5 2H); 3.16 (dd5 J=165 7.5 Hz5 1H); 2.95 (dd，J-16, 8.0 Hz，1H); 1.17 (t，卜7 2 Hz，3H)。 6.63實例63 该實例係例證3-[4-(2’-丁氧基_5，_甲基聯苯基甲氧基 苯基]-3-(1-曱基-1H-吡唑-5_基）丙酸及3_[4<2，-丁氧基_5，_ 甲基聯苯-4-基曱氧基> 苯基^-(丨-甲基-丨^比唑_3_基）丙 酸之製備作用。 99948.doc
流程63.1
3 (4 U基•甲基]Hn5_基）丙酸乙醋（ο」）及 3 (4 &苯基）-3-(ι·甲基-1Hh3-基）丙酸乙醋（63·2)。將 化口物62.2命解在絕對乙醇（6毫升）中。加入在_ (水性)(〇·6 -169- 200539854 毫升）中的甲肼（173毫克，3.7毫莫耳）之溶液及將反應混合 物加熱至回流。在2小時之後，將反應混合物以200毫升水 稀釋，以飽和水性NaHC〇3中和及以二乙醚（2x100毫升）萃 取。將合併的有機層以飽和食鹽水清洗，經MgS04乾燥， 過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物以閃蒸色層分離法（矽 膠，在二氯曱烷中的5%甲醇）純化。獲得以1H-NMR確定 為〜4··5比之不可分開混合物的化合物63.1及63.2。LC-MS ESI(+) m/e:275.2(M+N)。 ® 流程63·2
3-[4-(2f·丁氧基-5’-曱基聯苯-4-基甲氧基）_苯基]-3-(1-甲 基-ΙΗ-吼唆-5-基）丙酸乙酯（63.3)及3-[4-(2、丁氧基- 5’ -甲基 聯苯-4-基甲氧基）-苯基]·3-(ΐ-甲基_1Η_σ比唑基）丙酸乙 酯（63.4)。根據實例2之方法，將631與63 2之混合物以心 (2- 丁氧基-5-甲基）苯基）苄基溴烧基化。以閃蒸色層分離 (石夕膠’在二氯甲烧中的3%丙酮）可以完成633與63.4的分 開作用。 99948.doc -170- 200539854 流程63.3
(+/-)_3·[4-ρ\丁氧基-5，_甲基聯苯_4_基甲氧基）_苯基]_3_ (1-甲基-1Η-吡唑-5_基）丙酸（63 5)。將乙醇（1毫升）、化合 物63.3(20亳克’ 〇〇4毫莫耳）與2ΝΝ_(水性）(2毫升，4〇毫 莫耳）裝入2 5臺μ ττ/ n , ι_ 笔幵4形燒瓶中。將所得混合物在室溫下授 拌隔夜。將潘人& 了此合物以IN HC1酸化成PH3及以醋酸乙酯（2x10 ^卜)jEj^ 〇 4 卞。將合併的萃取物以食鹽水清洗及濃縮。將所 得殘餘物經由製備性TLC(在二氯曱烷中的30%丙酮）純 化’知到化合物63 5(4 〇毫克）。1H NMR (400MHz) (CDC13)(5 7.55 (d? 2H5 J=2 Hz); 7.42 (d? 2H? J=2 Hz); 7.29 (m^ !H); 7.19.7 〇8 (m? 4H); 6.95-6.86 (m5 3H); 5.98 (s? 1H); 5.05 (s5 2H); 4.46 (m, 1H); 3.94 (s? 3H); 3.31 (m5 1H); 3.01 (m? 1H)； 2.33 (s5 3H); 1·67 (m, 3H); 1.40 (m，3H); 0.90 (t，3H，Hz)。MS ESI ㈠ m/e:497.2 (Μ·Η)。 流程63.4
63.4
99948.doc -171 - 200539854 (1-甲基-1H-吡唑-3-基）丙酸（63·6)。如以上所述進行63 4之 水解作用。MS ESI〇 m/e:497,2(M_H)。 6.64實例64 根據實例63所述之方法，自化合物631及63·2製備以下 的化合物。
(+/-)-3-(卜甲基-1Η-吡唑-3-基）-3-(4-((4-甲基-2-對-甲苯 基噻唑-5-基）甲氧基）苯基）丙酸（64.1)。4 NMR (400M Hz) (CDC13) 5 7.84 (m，2H); 7·12 (m5 5H); 6.89 (m，2H); 5.92 (s，1H); 5.13 (s，2H); 4·46 (q，1H，J=6 Hz); 3·88 (s，3H); 3.23 (m，1H); 2.98 (m，1H); 2.50 (s，3H); 2.39 (s，3H)。MS ESI ㈠ m/e:446.2 (M-H)。
(+/-)-3-(1-曱基- ΙΗ-啦唑 _5-基）-3-(4-((4-甲基-2-對-甲苯 基噻唑-5-基）甲氧基）苯基）丙酸（64.2)。MS ESI(-) m/e:446.2(M-H)。 99948.doc -172- 200539854
(+/+3-(1-甲基比嗤基）-3-[4-(4，-三氟甲基聯苯-3-基甲氧基）-苯基]-丙酸（64·3)。4 NMR (400MHz) (CDC13) 5 7.69-7.46 (m，8H); 7.26-6.92 (m，5H); 5.96 (s，1H); 5·01 (s，2H); 4.47 (m，1H); 3.91 (s，3h); 3.25 (m，1H); 2.99 (m5 1H)。MS ESI (-) m/e:479.2 (M_H)。
(+/-)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-3_[4-(4’_三氟甲基聯苯_3_ 基甲氧基）-苯基]-丙酸（64.4)。4 NMR (400MHz) (CHClp d3) 5 7.85-7.44 (m，8H); 7.06 (d5 2H，J=6Hz); 6·92 (s，1H); 5.10 (s，2H); 4.46 (m，1H); 3.71 (s，3H); 3.05 (m，1H); 2.96 (m，1H)。MS ESI ㈠ m/e:479.2 (M_H)。 6.65實例65:以細胞為主之激光蛋白檢定法 可以使用以細胞為主之激光蛋白檢定法，使化合物對 GPR40訊息傳遞路徑的調節活性特徵化。在舉例的檢定法 中，將CH〇細胞在包括14,〇〇〇,〇〇〇個細胞之15公分平盤中 使用 Lip〇fectamine 2〇〇〇(Invitr叫⑶）以 $ 微克 GpR4〇 表現載 肢及U克激光蛋白表現載體（E^〇screen)轉染。在轉染後 99948.doc -173- 200539854 17-24小時之後，將細胞以磷酸鹽緩衝之食鹽水（PBS)清洗 及以2毫升胰蛋白酶（0.25%(重量/體積））自組織培養圓盤分 離。以包括20 mM Hepes(H/HBSS)及0.01%無自由酸之牛 血清白蛋白（BSA)或0.625%無自由酸之人類血清白蛋白 (HSA)的28毫升漢克斯（Hanks)緩衝鹽溶液停止胰蛋白酶 化。將coelantrazine加入1微克/毫升中及將細胞在室溫下 培育2小時/將細胞每15分鐘緩慢混合。將化合物溶解在 二甲胩中，以製備10 mM儲備溶液。將化合物在包括或 0.01% BSA或0.625% HSA之H/HBSS中稀釋。製備試驗化 合物的一系列稀釋液，以測定劑量反應。 在將細胞與化合物混合之後，使用EG&G Berthold 96_ 井發光計進行激光蛋白發光測量及測量經20秒間隔的反 應。以2-20秒的曲線下區域作圖，以測定劑量反應。自劑 量反應圖測定EC5G(達到50%最大反應的有效濃度）。 表21提供以本發明舉例的化合物對人類gpr40面積的相 對活化作用所獲得的代表性數據（Ec5G值）。 表2 1的立體異構物係如指定的異構物，即S-對映異構物 或R-對映異構物’以及如未指定的8_對映異構物與R·對映 異構物之混合物。此外，本發明提供S-對映異構物、R_對 映異構物及S-對映異構物與R_對映異構物兩者之混合物， 包括根據本文所述或以這些方法必要的少許修改而改編的 合成方法所製備的每一種化合物的外消旋物。 6.66實例66 ··胰島素分泌檢定法 將C57/B 16鼷鼠以二氧化碳氣體安樂死。將接近於十二 99948.doc -174- 200539854 指腸的胰膽管夾住及接著插管。接著將包括〇·75毫克/毫升 膠原酶XI(Slgma)之H/HBSS經由導管灌注胰臟中。將胰臟 切除及接著在3代下培育13分鐘，完成酵素消化作用。以 包括BSA之H/HBSS中止膠原酶消化作用，並以相同的 緩衝液清洗一次。可將胰島密度梯度離心法（使用 HiSt〇paqUe(Sigma))純化及在立體顯微鏡下以人工選取。 將胰島在包括10%胎牛血清及5〇 μΜ心巯基乙醇之羅斯 威爾公園記念機構（Rosewell Park Mem〇nai -mute) (RMPI)培養液中培育隔夜。在培育隔夜之後，將肤島在包 括2.8 mM葡萄糖的杜貝可氏修改之依格氏（Eagie，s)培養液 (DMEM)中培育1小時。 將胰島在包括i2.5 mM葡萄糖及化合物之DMEM中培育i 小時，以測定胰島素分泌作用。使用騰島素犯从測量自 胰島釋放至培育培養液中的胰島素。 如果特別及個別指定將每一個發表案或專利申請案併入 籲本文以供餐考日守’則將在本說明書所引證的所有發表案及 專利申請案併人本文以供參考。雖然就澄清理解為目的， 以例證及實例方式更詳細說明上述本發明，但是那些熟諳 此技藝者依照本發明的指導可輕易明白可以進行不違背所 附之申請專利範圍的精神或範圍的特定改變及修改。 99948.doc -175- 200539854
表21 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 ECso8 2 1N/C〇2h ++++ 3 1 谓r。〜 ) ^co2H +++++ 5 1 <yvc° I k/C02H 6.1 1 1 \^/C02H ++++ 6.2 a^oja 1 〜co2h 99948.doc 176- 200539854
表21 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 ECso8 6.3 1 L^co2h ++++ 6.5 1 l^C02H ++++ 6.7 1 \^co2h ++++ 6.8 1 k^C02H ++++ 6.9 CF3 I 1 L^co2h ++++ 99948.doc 177- 200539854
99948.doc 178- 200539854
表21 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 ECs〇a 7.10 1 fY II i^co2H +++ 7.15 1 χγ jy^0 1 \^C02H 8.1 1 fY ^^y<sr〇 1 -^co2h ++++ 8.2 1 jQj ^：r°^ I L^co2h ++++ 8.3 II c^：r〇AJ ^/C〇2h ++++ 99948.doc 179- 200539854
~ ~^2Γ 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 EC5〇a 8.4 jQT II ^\^co2h ++++ 8.5 1 fY 1 v^/C02H +-H-+ 8.6 I MeO jfT 1 •s^C02H +-H- 9.1 1 fY --mr° 1 Vs^C02H ++++ 9.2 II jQj mr。 ▽co2h +++++ 99948.doc 180- 200539854
表21 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 EC5〇a 9.3 1 mr。 1 〜co2h ++++ 9.4 II MeO Γ J ++++ 10.2 1 ( nr II 'x^C02H ++++ 10.3 1 fy II '\^C〇2H -HH-+ 10.4 II jHj 〇^° ~co2h ++++ 99948.doc 181 - 200539854
——一表一 2V 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 ECs〇a 10.5 1 jHT ν(Τ” σ'、。 II i^co2H +-H- 10.6 jQT GOT” II ,s^C02H ++++ 10.7 j〇T o^0 II x*\^C〇2H +++ 10.8 a^oXr s^C02H +++ 10.9 ^c〇2h +++ 99948.doc 182- 200539854
表21 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 EC5〇a 10.10 1 1 L^co2h 4-H- 10.12 1 1 X/C02H ++ 10.13 1 JQr 1 〜co2h +++ 10.14 II ▽co2h ++++ 11.1 ^-o-%r〇J〇r II +++ 99948.doc 183 - 200539854
—*一2「 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 ECs〇a 12 jQj^c〇2H +++ 14.1 t 1 fY Si(CH3)3 1 k/C02H ++ 14.2 +++ 14.3 j3^c〇2H MeO^^ ++ 14.4 0 /0{^οΌ~Οοη + 14.5 C 1 JQi :h2och3 1 一 co2h ++ 99948.doc 184- 200539854
表21 使用人類C^PR4〇 $激光蛋白律荠法 編號 結構 相對 EC5〇a 14.6 0 II jQJ C02H ++ 15 j ^o2h 17.6 1 〜co2h 十++ 17.8 0_。灯 II ，\^C02H ++ 18 1 --〇-<3C° 1 \^C02H ++++ 99948.doc 185- 200539854
^"21" 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 ECV 23 丨 ITN、、 ji N -H- 24 1 CY 1 1 J> +++ 25.1 1 1 1 X> ++ 26 II j3f^c〇2H O-^X0 -H-++ 27.1 II +++ 99948.doc 186- 200539854 一一表—21 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 EC5〇a 28 1! ^3^〇2Η +++ 34.4 ++ 34.5 UeO^^ +-H- 36.1 1 U H 1 s^C02H +++ 36.2 1 1 〜co2h 5Me +++
99948.doc 187- 200539854
1 表21 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 EC5〇a 39.7 1 MeO^ ] pC〇2H •H·十+ 40.5 1 jQT^ MeO^^ 1 ^co2H •M- 41 l· 1 MeO^^ i 1 s^C02H +-H- 42.11 HN，b〇C Fi70xr〇Xi +++ 42.14 Fxy0xx〇XJ +++ 99948.doc 188- 200539854
表21 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 ECs〇a 46.1 F +++ 53 \μ 〇Η f3c -H-++ 56 OH +++ 62.3 P 〇H F3c -H-f+ 66.5 OH +++ 99948.doc 189- 200539854
— 表21 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 EC5〇a 70.1 F3C ++ 70.2 f Ο 0Η +++ 71 \ / 1 s^C02H +++ 72 7 1 L^co2h +++ 73 II ^Y^C〇2H ++ 99948.doc 190- 200539854
表21 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 '相對 EC5〇a 74 II ^co2H 75 cf3 II + 76 jCt c心X。 II ^\^C02H ++ 77 1 jQj 1 、co2h +++ 78 1 ^oXr 1 x^co2h ++ 99948.doc -191 200539854
n 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 EC5〇a 79 1 Xjj Vn 1 L^co2h +十 80 1 j ^co2h +++++ 81 1 jQj ++ 82.1b 9 ^^n^/C〇2h MeOv^j^NA5;xJ ++++ + 82.2b 9 U H -hf++ + 99948.doc 192- 200539854
表21 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 EC5〇a 82.3b 9 ^r^N^C02H U H . ++++ + 82.4 b 9 H +++ + 82.5 b 9 0 ^γΝ^ΟΟ,Η ++++ + 82.6b 9 〇 ^\^NvC02H ++++ + 82.7b P F3CYWSt〇NXj U H +++++ 十 99948.doc 193 - 200539854
表21 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 ECs〇a 82.8b ?c〇2H °v°jQT ^ +++++ + 83 HN太 F^°xr°^ 十十 84.1 9 σ°ττ°^ ++++ 84.2 φ σ°Ό^ -Η- 84.3 φ a°xr°^ +++ 99948.doc 194- 200539854
99948.doc 195- 200539854
^21 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 ECs〇a 85.1 CF3 Φ σ°χτ°^ ++ 85.2 〇rCF3 σ°ιχ〇^ +-H- 86 I 1 卜 co2h +++++ 87 OH + 88.1 h3c H3Vch3 y-J Frr°xr° + 99948.doc 196- 200539854
表21 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對_ ECs〇a 88.2 0 Fmr。以 + 88.3 ^U0H FxrxT。" + 88.4 CkX 0 FiX〇^ + 88.5 cciu〇H xr^cr。以 + 88.6 iXiu〇H xrxr。以 + 99948.doc 197- 200539854 表21 使用人類GPR40之激光蛋白檢定法 編號 結構 相對 EC5〇a 88.7 - Ο1 N气 p>0H ++ 89 Fr°^°xx^〇 OH ++ 90 nh2 p>0H ++
99948.doc 198- 200539854
表21 使用人類GPR40的激光蛋白檢定法 編號 結構 相對EC50a 91 cf3 ++ aEC5〇 範圍： + EC50>l〇 μΜ ++ 1 jLiM<EC5〇^l〇 +++ 0 · 1 /xM<EC5〇< 1 ++++ 0.01 /iM<EC5〇<0.1 /iM +++++ Ε〇5〇<0.01 jiiM 以該化合定指定的每一個相對EC5G範圍反映在以 單獨進行的檢定法測定時所觀察到的化合物之 ec50範 ϋ。 【圖式簡單說明】 圖1提供合成本發明的舉例化合物的流程圖。 99948.doc 199-

Claims (1)

  1. 200539854 十、申請專利範圍： 1· 一種具有式（I)之化合物： Q-l1-P-L2-M-X-L3-A I 或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中 Q係氫、芳基、雜芳基、（CVC6)烷基或（c^h)雜烷 基， L係鍵、（q-Cd伸烷基、（C2-C4)雜伸烷基、〇、 • s(0)m、N(Rl)、c(〇Hc5-c7)雜環伸烧基、（Cl_C4)伸燒 基-S〇2N(R2)、（Ci_C4)伸烷基-N(R2)S02 或 C(0)N(R2); P係芳族環、雜芳族環、（C3_C8)雜環伸烷基或 環伸烷基； L2係鍵、（CVCO伸烷基、（c2-c6：^伸烷基、氧亞甲 基、0、s(0)m、NXR1)、C(0)N(R2)、S02N(R2)、（CVC4) 伸烧基-C(〇)N(R2)、（CVC4)伸烷基-N(R2)C(0)、（C2-C4) 伸烯基 _C(〇)N(R2)、（C2-C4)伸烯基-N(R2)C(0)、（CVC4) •伸烧基-S〇2N(R2)、（CVC4)伸烧基-N(R2)S02、（C2-C4)伸 烯基-so2n(r2)或（C2_C4)伸烯基-n(r2)so2 ; M係芳族環、雜芳族環、（C5-C8)環伸烷基、芳基（Ci_ • C4)伸烷基或雜芳基（cvc4)伸烷基； X係 CR3R4、N(R”、〇或3(〇)11 ; _ L3係鍵、（(^-(：5)伸烷基或（C2-C5)雜伸烷基，其限制條 件為L係鍵時，則l 3不是鍵； A係 _C02H、四唑-5-基、-S03H、-P〇3H2、-S02NH2、 99948.doc 200539854 -C(〇)NHS02CH3、-CHO、-c(〇)R6、-C(0)NHR6、 -C(0)NH0R、售唆咬一酮基、經苯基或啦啶基； R係（eve：6)烧基、芳基（cvc3)院基或（C2_C6)雜烷基； R2係氫、（CVC6)烷基或（〇：2-〇6)雜烷基； R3係氰基、芳基、雜芳基、（Cl_c8)烷基、（C2_c8)烷 基、（C2-C8)烯基、（c3_c8)烯基、（C2_C8)^基、❿-⑸炔 基、-NR8R9 ' -c(o)NR1GRu、-NR12C(0)R13或 _NRl2S(〇)pRl3; R4係氫、氰基、芳基、雜芳基、（Cl_c8)烧基、（C2_c8) 烯基或（C2-C8)炔基； 可將R與R視需要結合形成包含從〇至3個選自N、〇 及S的雜原子之3_、4-、5-、6-或7-員環； R5係氫 '芳基、雜芳基、（CrCO烷基、（c2-C8)烯基、 (C2-C8)快基或（C3-C8)環烷基； R6係雜芳基； R7係氫或（C!-C5)烷基； r8&r9獨立為氫、（CVC5)烷基、氧基（cvc5)烷基或羧 基（C1-C5)烧基； 可將R8與R9視需要結合形成包含與彼等附接之氮原子 及從0至2個另外選自N、0及s的雜原子之4-、5-、6-或7_ 員環； R10、R11及R12係獨立選自氫、芳基、雜芳基、（Ci_c〇 烷基、（C2-C8)雜烷基、（C3_c8)環烷基及（C3-C8)雜環烷 基； 可將R1G與R11視需要結合形成包含與彼等附接之氣原 99948.doc 200539854 子及從0至2個另外選自N、〇及s的雜原子之4_、5_、6· 或7-員環； R13係芳基、雜芳基、(CVC8)烷基、雜烷基、 (CVCs)環烷基或（C3_c8)雜環烷基； 下標m及η獨立為〇、1或2 ;及 下標ρ係1或2 ;及 其中化合物不是3-(4-(4-甲氧基苄氧基）苯基）戊_4_炔酸、 /5 -乙烯基-4-苯基甲氧基苯丙酸、4_(2_喹啉基甲氧基）_ /3 _[4-(2-喹啉基甲氧基）苯基苯丙酸、N_[4_(苯甲醯基 胺基）苯基]-N-苯基甘胺酸、3_(4_(異戊氧基）苯甲醯胺 基）-3-苯基丙酸酯、3_(4_異丁氧基苯甲醯胺基）_3_苯基丙 酸醋、（R)-2-((lR，4R)-4-異丙基環己烷甲醯胺基）_3-苯基 丙酸、（R)-3-(4-(苄氧基）苯基）_2_(第三丁氧基羰基）丙 酸、3-(4-氯苯基）-3-(呋喃-2-甲醯胺基）丙酸、3-(3,4-二 甲氧基苯基）-3-(呋喃-2-曱醯胺基）丙酸、3-(4-氣苯甲醯 胺基）-3-(4-(二甲基胺基）苯基）丙酸、3-(2-(2-(3,4-二甲基 苯氧基）乙硫基）-1Η-苯并[d]咪唑-1-基）丙酸、{2-溴-4-[(3,4-二氣苯基）亞肼基甲基]-6-乙氧基苯氧基}-醋酸、2-(4_(2-(2-(4-氯苯基）呋喃-5-曱醯胺基）乙基）苯氧基）-2-甲 基丙酸、5-(3-(3,4_二甲氧基苯基）-5-(2-氟苯基）-4,5-二氫 吡唑-1-基）-5-氧戊酸、2-(2-(3-(3,4-二氫-211-苯并[1)][1，4] 二噁呼-7-基）-2-甲基-4-氧基-4H-色烯-7-基氧基）乙醯胺 基）醋酸、3-(4’-溴基聯苯-4_基）-4_苯基丁酸、3-(4’-溴基 聯笨-4-基）-3-苯硫基丙酸、3-(5-(2-氯基-6-氟-4-(三氟甲 99948.doc 200539854 土）笨氧基）-2，4-二硝苯基）丙酸、3-(3-(2-氯-4-(三氟甲基） 笨氧基）笨基）丙酸、3-(4-(4-甲氧基苄氧基）笨基）戊_4-炔 k 3 (4-(4-甲氧基苄氧基）苯基- 5-(三曱基曱石夕烧基）戊_ 4炔酉义、/3，/5·二甲基_4[[[4-甲基_2_[4-(三氟曱基）苯基卜5-噻唑基]甲基]硫代l·苯丙酸、/5 _胺基-4-[(4-溴基-2,5-二 虱甲基-5-氧_1_苯基-1H-,比唑-3_基）甲氧基>3_甲氧基 苯丙酸或其鹽。 2·如請求項1之化合物，其中當P及Μ係苯時，則L2、X及L3 的至少其中兩個不是ch2。 3·如明求項1之化合物，其中當q係芳基或雜芳基，。係 鍵，M係單環系芳族環，X係N(R5)、〇或8(0)11及八包括 魏基時，則P不是1，2-唑環。 4·如明求項1之化合物，其中當q係芳基，l1係鍵，μ係芳 私％，X係CR3R4、〇或8(〇)11及八包括羰基時，則ρ不是 呋喃或嗟吩。 5 ·如印求項1之化合物，其中p係選自由苯、萘、吡咯、吡 坐、咪唑、吡畊、噁唑、異噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、 疋 街σ疋、σ合’、笨并嗟嗤、嘌吟、苯并味峻、苯并 心坐、二唑、噁二唑、噻二唑、苯并噁二唑、二苯并呋 喃、吲哚、吲唑、咔唑、咔啉、異喹啉、喹噁啉及喹啉 所組成的鮮組。 6 ·如明求項1之化合物，其中ρ係選自由苯、萘、吨咯、吡 井比啶、噹啶、嗒畊、嘌呤、吲哚、咔啉、異喹啉、 啥σ惡琳及喹啉所組成的群組。 99948.doc 200539854 如請求項1之化合物。 8·如請求項1之化合物，其中A係·C02H、四唾夷 -C(〇)NHS02CH3 或 _C(0)NHR6。 9.如請求項1之化合物，其中R3係氰基、芳基、雜芳其、 烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基或 _NR8R9。 1〇·如請求項9之化合物，其中R4係氫。 11.如請求項丨之化合物，其中“係芳族環、雜芳族環或 c8)環伸烷基。 55
    禮 12·如請求項^之化合物，其中R3係氰基、芳基、雜芳其、 (Ci C8)燒基、（c2_c8)烯基、（〔2_(^8)炔基或_]^118汉9。 13_如請求項12之化合物，其中A係-C〇2H或四唑_5·基。 14_如請求項12之化合物，其中A係-C02H。 15. 如請求項丨4之化合物，其中X係CR3R4或N(R5)。 16. 如請求項15之化合物，其中L3係（Ci_c5)伸燒基 雜伸烷基。 25 17·如請求項16之化合物，其中P係芳族環或雜芳族環 18·如請求項丨之化合物，其中p係芳族環或雜芳族環& 19·如請求項18之化合物，其中X係CR3R4或n(r5)。 2〇.如請求項19之化合物，其中L3係（(^·^伸烷基。 21·如請求項20之化合物，其中A係-C02h。 22.如請求仙之化合物，其中r3係氰基、芳基、雜芳基 (ci-c8)烷基、（c2-c8)烯基、（C2_c8)炔基或_nr8r9。土 23·如請求項22之化合物，其中Μ係苯或雜芳族環。 24·如請求項23之化合物，其中R4係氫。 99948.doc 200539854 25.如請求項23之化合物，其中Li係鍵、〇或L2係 (C2_C(5)雜伸烧基。 26·如請求項24之化合物，其中Ll係鍵及L^s(C2_C6)雜伸烷 基。 & 27.如請求項19之化合物，其中％係苯及χ係側接於12。 28·如請求項27之化合物，其中L3係亞甲基。 29_如請求項28之化合物，其中a係·〇〇2η。 30. 如請求項29之化合物，其中R3係氰基、芳基、雜芳基、 (ci-c8)垸基、（c2_C8)稀基、（C2_c8)块基或_nr8r9。 31. 如請求項30之化合物，其中l1係鍵及，氧亞甲基或杭 亞甲基。 1 32·如請求項3i之化合物，其中r4係氫。 33·如請求項1之化合物，其中q係芳基。 其中L1係鍵及L2係氧亞甲基或硫亞 34·如請求項1之化合物 甲基。
    35·如請求項1之化合物 -co2h 〇 其中P係芳族環或雜芳族環及八係 3 6.如 γ項1之化合物’其中P係芳族環或雜芳族環及幻系 CR R 或 n(r5)。 二:广之化合物’其中A係_C〇2HWcr3r^ R3係氰基、芳 、（C2_C8)炔基 38·如δ月求項36之化合物，其中X係CR3r4及 基、雜芳基、（CVCs)烷基、（C2-C8)烯基 或-NR8J^9。 99948.doc 200539854 合物’其中X係CR3R4及R3係氰基、芳 ”c8m 基、（c2_c8)烯基、（c2_C8)块 ^ 40. 了種醫藥組合物，其包含在醫藥上可接受之載體 劑或賦形劑及請求項1之化合物。 札一種治療選自^下所組成的群組之疾病 法：Π型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糠耐受3 胰島素症、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血 :二面脂蛋白血症、高血脂症、高三甘油酯血症、血脂 …新陳代謝症候群、症候群乂、心血管疾 硬化症1疾病、酮酸血症、血栓性疾病、球蛋白腎病 變、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變、性功能广 礙 '皮膚病變、消化不良、低血糖症、癌症和水腫= 包含以醫療有效量之請求項!之化合物投予需要其之病 患0
    3 9 ·如凊求項3 7之化 基、雜芳基、（C 或-NR8R9 〇 42· 士月长員41之方法，其中该疾病或症狀係η型糖尿病。 43. -種治療反應GPR4〇之調節作用的疾病或症狀之方法 之 其包含以醫療有效量之請求们之化合物投予需要其 病患。 由II型糖 、抗胰島 、南脂蛋 44·如請求項43◎法…該疾病或症狀係選自 尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良症 素症、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓 白血症、南血脂症、高三甘油咕 .π. _ . ㈡曲自日血症、血脂異常、新陳 代謝症候群、症候群X、心血營 知Μ说儿 吕疾病、動脈硬化症、腎 99948.doc 200539854 疾病、嗣酸血症、血栓性疾病、球蛋白腎病t、糖尿病 神、、、工病&糖尿病視網膜病變、性功能障礙、皮膚病 欠/肖化不良、低血糖症、癌症和水腫所組成的群組。 45·如請求項41_44中任—項之方法，其中將該化合物經口 服、非經腸或局部投藥。 其中將該化合物與第二種醫療試劑 46.如請求項41之方法 結合投藥。 47·如明求項46之方法，其中該第二種醫療試劑係密它福明 , (metf〇rmin)或嗟嗤 σ定二 g同。 48. -^調節在細胞中的GpR4〇機能之方法，其包含以細胞 與請求項1之化合物接觸。 49· 一種調節GPR40機能之方法，其包含以GPR40與請求… 之化合物接觸。 、 50. 一種調節在病患中的循環騰島素濃度之方法 請求項丨之化合物投予病患。 φ 士 ::求項50之方法’其中使胰島素濃度增加。 月长項50之方法，其中使胰島素濃度降低。 99948.doc
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