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CN105198826A - 3,5-二甲基异噁唑类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents

3,5-二甲基异噁唑类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 Download PDF

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CN105198826A
CN105198826A CN201510654474.2A CN201510654474A CN105198826A CN 105198826 A CN105198826 A CN 105198826A CN 201510654474 A CN201510654474 A CN 201510654474A CN 105198826 A CN105198826 A CN 105198826A
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CN
China
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fluorophenyl
propionic acid
dimethyl isoxazole
unsubstituted
benzyl
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Pending
Application number
CN201510654474.2A
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English (en)
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张惠斌
杨凌云
陆琰
周金培
章波
张剑
韩丽
司良辉
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China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

3，5-二甲基异噁唑类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途，本发明提供式(I)所表示的化合物及其生理学可接受的盐，其中各符号如说明书中所定义。所述的化合物及其盐具有激活GPR40受体功能，促进胰岛素释放的作用。并且作为胰岛素促分泌剂或预防或治疗糖尿病和代谢综合征等的药物是有用的。

Description

3,5-二甲基异噁唑类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
技术领域
本发明设计一种新的3，5-二甲基异噁唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合组以及其作为治疗剂特别是作为GPR40激动剂和在制备治疗糖尿病和代谢综合征等疾病的药物的用途。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，主要是由胰岛素分泌不足以及胰岛素抵抗造成的。糖尿病正困扰着全球将近4亿人口，仅在中国，糖尿病患者人数就已经超过了1亿，其中90-95％为2型糖尿病患者。据统计，全国有11.6％的成年人患有糖尿病，不健康膳食和生活方式是导致我国2型糖尿病流行的首要因素。
临床上主要采用多种口服降糖药和胰岛素强化治疗的方法来延缓2型糖尿病进程，然而这些药物有时无法达到预期治疗效果，且存在许多副作用。例如磺酰脲类降糖药会导致体重增加、血糖过低；双胍类药物会引起胃肠道副反应；噻唑烷二酮类药物会造成浮肿和骨质疏松。随着对糖尿病的发病机制的深入研究，依据关键靶点作用机制来寻找更加安全有效的口服降血糖药物成为了新的热点。在最近几年美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的新型降血糖药物之中，除了钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂药物外，大多数药物的作用机理都是基于胰高血糖素样肽1(GLP-1)通路，包括增加GLP-1的水平或者抑制内源性GLP-1降解等。这类药物的一个显著优点是具有葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用(GSIS)，从而避免糖尿病药物治疗中常见的低血糖症。
G蛋白偶联受体40(GPR40)，或称为游离脂肪酸受体1(FFAR1)在刺激或调节胰岛素生成过程中起关键作用。GPR40主要分布于胰岛β细胞，肠内分泌细胞I、K、L，此外GPR40在脑部也有少量表达。在胰岛β细胞中，中长链不饱和脂肪酸作为内源性配体与GPR40结合后，Gαq/11亚基结合的GDP被GTP取代而从G蛋白三聚体中分离，出来与磷脂酶C(PLC)结合，催化了三磷酸肌醇(IP3)的形成。IP3与内质网中的IP3受体结合，促进了胞内钙离子的释放，从而增加胰岛素分泌。另一方面，Gαq/11亚基与PLC结合后，增加了甘油二酯(DAG)水平，DAG直接促进胰岛素释放的同时，也通过作用于蛋白激酶D1(PKD1)，引起纤维形肌动蛋白(F-Actin)聚合，从而促进胰岛素分泌。在肠内分泌细胞中，激动GPR40可以促进GLP-1和抑胃肽(GIP)分泌，这两种肠促胰岛素通过增加胰岛β细胞中环磷酸腺苷(cAMP)水平而刺激胰岛素分泌。
基于激动GPR40促胰岛素分泌的机制研究表明，无论是激活胰岛β细胞中的GPR40，还是激活肠内分泌细胞中的GPR40，其降血糖效应都依赖于当前的血糖浓度。因此，GPR40激动剂作为一类可口服、高效活化GPR40的药物，可以避免其他降血糖药物引起的血糖过低副作用，更有利于患者控制自身血糖水平的稳定性，改善生活体验。
目前公开了一系列GPR40激动剂的专利申请，其中包括WO2004041266，WO2007123225，WO2009054479，WO2012011125，WO2013154163，WO2014078608，WO2014086712，WO2015024448等。
本发明设计结构新颖的3，5-二甲基异噁唑类衍生物，其具有GPR40激动能力及降血糖活性。因此所述通式(I)化合物及其药用盐潜在的用于治疗或预防糖尿病及相关疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
L独立地选自O、CH2、S、NH、N(C1-C4烷基)；
M独立地选自直接的键或乙炔基；
W、X、Y和Z相同或不同，并独立地选自CH或N；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、取代或未取代的C1-C6烷基-CO-；
R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、NO2、NH2代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、取代或未取代的C3-C10碳环、取代或未取代的C3-C10碳环-O-。
本发明的优选方案，一种通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
M独立地选自直接的键或乙炔基；
W、X、Y和Z相同或不同，并独立地选自CH或N；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、取代或未取代的C1-C6烷基-CO-；
R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、NO2、NH2代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、取代或未取代的C3-C10碳环、取代或未取代的C3-C10碳环-O-。
本发明的优选方案，一种通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
M独立地选自直接的键或乙炔基；
W、X、Y和Z相同或不同，并独立地选自CH或N；
R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、NO2、NH2代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、取代或未取代的C3-C10碳环、取代或未取代的C3-C10碳环-O-。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-甲基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-氟苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-氯-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-甲氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-乙氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-丙氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-异丙氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-丁氧基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-异丁氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(环丙基甲氧基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(环戊氧基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-2-氟苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((2-氯-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-2-甲氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-2-氟苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-4-氟苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((4-氯-3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-4-甲氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-)吡啶-2-)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)吡啶-3-)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((2-(3，5-二甲基异噁唑-4-)吡啶-4-)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((4-(3，5-二甲基异噁唑-4-)吡啶-2-)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-((3，5-二甲基异噁唑-4-)乙炔基)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸。
本发明的另一方面涉及通式(I)所述的化合物或其可药用盐在制备GPR40激动剂中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I)所述的化合物或其可药用盐在制备治疗糖尿病和代谢综合征的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所述的化合物或其可药用的盐及其可药用的载体、稀释剂或赋形剂。该药物组合物制备GPR40激动剂中的用途。该药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合征的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I)所述的化合物或其可药用盐，或药物组合物在制备调节胰岛素的药物的用途。
发明的详细说明
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-C4烷基”可以提及例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
“C1-C6烷基”可以提及例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
“C3-C10碳环”可以提及例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环基”可以突击例如5-10元(单环、双环或三环)杂环基，构成杂环的原子除了含有碳原子外，还含有一种或两种选择N、O、S的1至4个杂原子，优选5-10元非芳香杂环或5-10元芳香杂环等。具体地，非芳香杂环例如四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基等；芳香杂环例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基等。
“药物组合物”表示含有一种或多种本发明通式(I)所述化合物或其可药用的盐，或其前药与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在生物体内发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法。
可如方案一所示制备式(I)的化合物。
方案一：
化合物(VI)可以通过将通式(IV)和通式(V)表示的化合物(分别简称化合物(IV)和(V))在钯复合物的存在下反应制备，得到的化合物(VI)进一步还原为化合物(VII)，然后通过取代反应得到化合物(VIII)。化合物(VIII)与化合物(IX)在碱性条件下制备得到化合物(X)，最后化合物(X)进一步在碱存在下水解酯，得到化合物(I)。
其中：N为离去基团；L、M、W、X、Y、Z、R1、R2的定义如通式(I)中所述。
N表示离去基团，可以提及例如Cl、Br、I、任选卤代的C1-C6烷基磺酰基氧基(例如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氯甲磺酰基)、任选具有取代基的C6-C10芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、间硝基苯磺酰基氧基)等。
作为所述的钯复合物，可以提及四(三苯基膦)钯、氯化钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(乙腈)氯化钯、双(三环己基膦)氯化钯、双三苯基磷二氯化钯、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等。
作为所述的碱包括无机碱和有机碱，所述的无机碱可以提及例如，碱金属碳酸盐类例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐类例如碳酸氢钾、碳酸氢钠等；碱金属氢氧化物例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钾等；所述的有机碱可以提及例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基锂、叔丁基钾、三乙烯二胺、吡咯烷等。
或者可如方案二所示制备式(I)的化合物。
方案二：
化合物(XIII)可以通过将化合物(XI)和化合物(XII)在钯复合物与铜盐的存在下反应制备，得到的化合物(XIII)进一步还原为化合物(XIV)，然后通过取代反应得到化合物(XV)。化合物(XV)与化合物(IX)在碱性条件下制备得到化合物(XVI)，最后化合物(XVI)进一步在碱存在下水解酯，得到化合物(I)。
其中：N为离去基团；L、M、W、X、Y、Z、R1、R2的定义如通式(I)中所述。
N表示离去基团，该离去基团为前述中所提及的离去基团。
该方案中所用的钯复合物为前述中所提及的钯复合物。
作为所述的铜盐，可以提及碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、醋酸铜等。
该方案中所用的碱为前述中所提及的碱。
生物学评价
以下生物学测试实施例描述本发明。
本发明测试例中具体条件的实验方法通常按常规条件或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常用试剂。
测试例1本发明化合物对hGPR40-CHO稳定转染细胞的激动活性。
本发明使用一下方法测定本发明化合物的GPR40的激动活性：
供试品：本发明全部化合物，分别按照本发明实施例中的方法制备；
对照品：TAK-875，其结构式为按照专利WO2008001931(公开日2008.01.03)方法制备。
在384孔板中接种CHO-K1/GPR40细胞(通过逆转录病毒转染方法构建表达GPR40的CHO-K1细胞系)，接种密度为15000个/孔。细胞在37℃，5％CO2条件下培养16-24小时。实验时，弃去细胞培养液，将细胞用缓冲液(1×HBSS+20mMHEPESpH7.4)洗一次后，迅速在每孔中加入30μLFluo-5钙离子染料，并在37℃，5％CO2条件下孵育1小时。用酶标仪测定时，先读取每孔基线值，然后再孔中加入不同浓度的药物(30μL/孔)，继续读取荧光值。数据通过MicrosoftExcel2010和GraphPadPrism5.0分析，计算得到EC50值。结果见表1。
表1：在GPR40上的受体功能调节作用(激动作用)
化合物编号 EC50(nM) 化合物编号 EC50(nM) 化合物编号 EC50(nM)
TAK-875 28 实施例1 25 实施例2 12
实施例3 1320 实施例4 39 实施例5 114
实施例6 53 实施例7 69 实施例8 97
实施例9 79 实施例10 89 实施例11 143
实施例12 91 实施例13 102 实施例14 11
实施例15 9 实施例16 24 实施例17 26
实施例18 25 实施例19 16 实施例20 23
实施例21 506 实施例22 4980 实施例23 862
实施例24 1930 实施例25 214
结论：本发明化合物对GPR40具有明显的激动活性，其中实施例2、14、15、19的活性由于TAK-875，实施例1、4、16、17、18、20与TAK-875活性相当。
测试例2本发明化合物的体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定：
正常小鼠口服糖耐量试验(OGTT)：10周龄清洁级雄性ICR小鼠，体重18-22g，随机分组，，每组6只，空白对照组(空白溶媒：0.5％羧甲基纤维素钠水溶液)，阳性对照组(TAK-875：30mg/kg)，受试化合物组(30mg/kg)。试验前小鼠禁食不禁水12小时，尾静脉取血，测定血糖值(血糖仪：三诺GA-3型血糖仪；血糖试纸：三诺GA-3型血糖试纸)，记为-30min。然后各组小鼠分别灌胃给予空白溶媒、TAK-875和各受试化合物，30min后测定血糖值记为0min，之后立即按10mL/kg灌胃给予3g/kg的葡萄糖溶液，并于15、30、45、60和120min测定血糖值。结果见表2。
表2：化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响(mean±SD，n＝6)
结论：与正常组对比，本发明的实施例2、14、15和19能够显著增强正常小鼠灌胃葡萄糖后血糖峰浓度，增加小鼠的糖耐量能量，显示出良好的降血糖作用。
2型糖尿病模型小鼠口服糖耐量试验(OGTT)：雄性2型糖尿病C57BL/6小鼠，随机分组，每组6只，空白对照组(空白溶媒：0.5％羧甲基纤维素钠水溶液)，阳性对照组(TAK-875：30mg/kg)，受试化合物组(30mg/kg)。试验前小鼠禁食不禁水12小时，尾静脉取血，测定血糖值(血糖仪：三诺GA-3型血糖仪；血糖试纸：三诺GA-3型血糖试纸)，记为-30min。然后各组小鼠分别灌胃给予空白溶媒、TAK-875和各受试化合物，30min后测定血糖值记为0min，之后立即按10mL/kg灌胃给予1g/kg的葡萄糖溶液，并于15、30、45、60和120min测定血糖值。结果见表3。
表3：化合物对2型糖尿病模型小鼠口服糖耐量的影响(mean±SD，n＝6)
结论：与空白组对比，本发明的实施例14和19能够显著增强2型糖尿病模型小鼠灌胃葡萄糖后血糖峰浓度，增加小鼠的糖耐量能量，显示出良好的降血糖作用。其中，实施例19和阳性对照TAK-875降糖作用相当。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-1)
步骤1)3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苯甲醛
将3-溴苯甲醛(498mg，2.69mmol)，3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸频哪醇酯(500mg，2.24mmol)和碳酸钠(713mg，6.72mmol)溶于甲苯(6mL)、乙醇(2mL)和水(6mL)的混合溶剂中。用氮气置换反应体系，将四(三苯基膦)钯(130mg，0.11mmol)加入至混合物中。保持氮气氛围，升温至80℃搅拌反应24小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20mL)和水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1-8∶1)，得到白色固体状标题化合物(380mg，收率84％)。
MS(ESI，m/z)：202.1[M+H]+
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，7.99-7.85(m，2H)，7.81-7.63(m，2H)，2.43(s，3H)，2.25(s，3H).
步骤2)(3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苯基)甲醇
将3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苯甲醛(350mg，1.74mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(2mL)中，在冰浴条件下分批加入硼氢化钠(132mg，3.48mmol)。加毕后撤去冰浴室温反应10分钟。反应结束后，向反应液中加入1M的盐酸，调节pH至5-6，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，得到淡黄色固体状标题化合物(340mg，收率96％)。
MS(ESI，m/z)：202.1[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37-7.28(m，2H)，7.28-7.15(m，1H)，5.24(t，J＝5.8Hz，1H)，4.54(d，J＝5.8Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.22(s，3H).
步骤3)4-(3-(氯甲基)苯基)-3，5-二甲基异噁唑
将(3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苯基)甲醇(300mg，1.48mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(3mL)，在冰浴条件下滴加三氯氧磷(405μL，4.43mmol)，加毕后撤去冰浴室温反应2小时。反应结束后，在冰浴条件下向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至6-7，析出淡黄色固体，滤得。滤饼用水洗涤，烘干，得到淡黄色粉末状标题化合物(280mg，收率86％)。
MS(ESI，m/z)：222.1[M+H]+
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57-7.43(m，3H)，7.36(dt，J＝6.9，1.8Hz，1H)，4.82(s，2H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H).
步骤4)3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸甲酯
将4-(3-(氯甲基)苯基)-3，5-二甲基异噁唑(98mg，0.44mmol)和3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯(80mg，0.40mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入碳酸钾(112mg，0.81mmol)后升温至60℃反应过夜。反应液用饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)，得到白色固体状标题化合物(110mg，收率71％)。
MS(ESI，m/z)：406.1[M+Na]+
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.40(m，3H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，1H)，6.89(dd，J＝12.2，2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.57(s，3H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.21(s，3H).
步骤5)3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸
将3-(4-((3-(3，5-二甲基异唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸甲酯(100mg，0.26mmol)溶于甲醇(10mL)和水(2mL)，加入一水合氢氧化锂(44mg，1.04mmol)后升温至40℃反应3小时。反应结束后减压浓缩反应液，残余物用1M的盐酸调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物用石油醚(20mL)和乙醚(5mL)的混合溶剂重结晶，析出固体以石油醚洗涤，烘干，得到白色固体状标题化合物(80mg，收率83％)。
MS(ESI，m/z)：368.2[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.71(brs，1H)，7.63-7.27(m，4H)，7.27-7.07(m，1H)，6.98-6.69(m，2H)，5.16(s，2H)，2.75(t，J＝7.1Hz，2H)，2.47(t，J＝7.1Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.21(s，3H).
实施例2
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-甲基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-2)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：382.2[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.34-7.11(m，4H)，6.95-6.74(m，2H)，5.10(s，2H)，2.75(t，J＝7.1Hz，2H)，2.46(t，J＝7.1Hz，2H)，2.37(s，6H)，2.19(s，3H).
实施例3
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-氟苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-3)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：386.1[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.16(brs，1H)，7.55(d，J＝7.0Hz，1H)，7.49-7.29(m，2H)，7.22(t，J＝8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝12.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，5.18(s，2H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.19(s，3H).
实施例4
3-(4-((3-氯-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-4)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：402.1[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.14(brs，1H)，7.53(s，1H)，7.45(s，1H)，7.41(s，1H)，7.23(t，J＝8.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝12.1，2.2Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.22(s，3H).
实施例5
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-5)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：436.1[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.15(brs，1H)，7.82(s，1H)，7.75(s，1H)，7.71(s，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，1H)，6.96-6.87(m，1H)，6.87-6.79(m，1H)，5.26(s，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，2.46(t，J＝7.5Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.22(s，3H).
实施例6
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-甲氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-6)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：398.2[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.19(t，J＝8.7Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.99(s，1H)，6.93-6.72(m，3H)，5.11(s，2H)，3.79(s，3H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44-2.30(m，5H)，2.20(s，3H).
实施例7
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-乙氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-7)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：412.2[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝6.3Hz，2H)，6.91-6.76(m，3H)，5.11(s，2H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，2.47(t，J＝7.4Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.20(s，3H)，1.33(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例8
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-丙氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-8)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：426.2[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.16(brs，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.97(s，1H)，6.91-6.83(m，2H)，6.83-6.76(m，1H)，5.11(s，2H)，3.97(t，J＝6.5Hz，2H)，2.75(t，J＝7.6Hz，2H)，2.45(d，J＝7.6Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.20(s，3H)，1.80-1.65(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例9
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-异丙氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-9)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：426.2[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.21(t，J＝9.0Hz，1H)，7.01-6.71(m，5H)，5.11(s，2H)，4.74-4.60(m，1H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.46(t，J＝7.0Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.20(s，3H)，1.34-1.13(m，6H).
实施例10
3-(4-((3-丁氧基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-10)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：440.2[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.21(brs，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.97(s，1H)，6.91-6.83(m，2H)，6.83-6.74(m，1H)，5.11(s，2H)，4.01(t，J＝6.5Hz，2H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)，2.45(t，J＝7.5Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.20(s，3H)，1.76-1.64(m，2H)，1.50-1.36(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例11
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-异丁氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-11)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：440.2[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.10(brs，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.97(s，1H)，6.90-6.76(m，3H)，5.11(s，2H)，3.79(d，J＝6.5Hz，2H)，2.76(t，J＝7.4Hz，2H)，2.45(t，J＝7.3Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.19(s，3H)，2.07-1.96(m，1H)，0.99(s，3H)，0.97(s，3H).
实施例12
3-(4-((3-(环丙基甲氧基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-12)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：438.2[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.07(brs，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，1H)，7.05-6.93(m，2H)，6.91-6.74(m，3H)，5.11(s，2H)，3.86(d，J＝7.0Hz，2H)，2.76(t，J＝7.5Hz，2H)，2.45(d，J＝7.5Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.19(s，3H)，1.29-1.18(m，1H)，0.65-0.49(m，2H)，0.39-0.25(m，2H).
实施例13
3-(4-((3-(环戊氧基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-13)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：452.2[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.18(brs，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，1H)，6.95(s，2H)，6.91-6.74(m，3H)，5.10(s，2H)，4.86(t，J＝5.8Hz，1H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)，2.45(t，J＝7.5Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.20(s，3H)，2.00-1.84(m，2H)，1.77-1.51(m，6H).
实施例14
3-(4-((5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-2-氟苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-14)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：386.1[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.16(brs，1H)，7.55(d，J＝7.0Hz，1H)，7.49-7.29(m，2H)，7.22(t，J＝8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝12.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，5.18(s，2H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.19(s，3H).
实施例15
3-(4-((2-氯-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-15)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：402.1[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.18(brs，1H)，7.64-7.46(m，2H)，7.45-7.30(m，1H)，7.20(t，J＝8.2Hz，1H)，6.97-6.67(m，2H)，5.11(s，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，2.47(t，J＝7.3Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.13(s，3H).
实施例16
3-(4-((5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-2-甲氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-16)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：398.2[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.27(m，2H)，7.25-7.09(m，2H)，6.92-6.73(m，2H)，5.08(s，2H)，3.85(s，3H)，2.75(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H).
实施例17
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-2-氟苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-17)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：386.1[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.20(brs，1H)，7.65-7.56(m，1H)，7.44(td，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，1H)，6.92(dd，J＝12.1，2.5Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，2.46(t，J＝7.5Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.15(s，3H).
实施例18
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-4-氟苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-18)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：386.1[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.15(brs，1H)，7.66-7.55(m，2H)，7.42(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝12.1，2.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，5.19(s，2H)，2.76(t，J＝7.5Hz，2H)，2.46(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.18(s，3H).
实施例19
3-(4-((4-氯-3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-19)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：402.1[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.14(brs，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝1.9Hz，1H)，7.21(t，J＝8.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝12.2，2.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.14(s，2H)，2.76(t，J＝7.5Hz，2H)，2.46(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.07(s，3H).
实施例20
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-4-甲氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-20)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：398.2[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.16(s，1H)，7.46(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(dd，J＝12.2，2.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.78(s，3H)，2.75(t，J＝7.4Hz，2H)，2.45(t，J＝7.4Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.06(s，3H).
实施例21
3-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-)吡啶-2-)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-21)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：369.2[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，7.92(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.40(m，2H)，7.21(t，J＝8.9Hz，1H)，6.96-6.75(m，2H)，5.22(s，2H)，2.76(t，J＝7.4Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.46(t，J＝7.4Hz，2H)，2.37(s，3H).
实施例22
3-(4-((5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)吡啶-3-)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-22)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：369.1[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.13(brs，1H)，8.68(s，1H)，8.60(s，1H)，7.91(s，1H)，7.24(t，J＝8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝12.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.22(s，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.48(d，J＝7.5Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.25(s，3H).
实施例23
3-(4-((2-(3，5-二甲基异噁唑-4-)吡啶-4-)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-23)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：369.1[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.15(s，1H)，8.64(d，J＝5.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.35(d，J＝9.7Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，1H)，6.94-6.71(m，2H)，5.23(s，2H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.44(d，J＝7.4Hz，2H)，2.32(s，3H).
实施例24
3-(4-((4-(3，5-二甲基异噁唑-4-)吡啶-2-)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-24)
合成步骤同实施例1
MS(ESI，m/z)：369.1[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(d，J＝5.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，J＝5.1Hz，1H)，7.23(t，J＝8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝12.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，5.29(s，2H)，2.77(t，J＝7.4Hz，2H)，2.49-2.39(m，5H)，2.27(s，3H).
实施例25
3-(4-((3-((3，5-二甲基异噁唑-4-)乙炔基)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸(I-25)
步骤1)3-((3，5-二甲基异噁唑-4-)乙炔基)苯甲醛
将3-乙炔基苯甲醛(421mg，3.23mmol)和3，5-二甲基-4-碘异噁唑(721mg，3.23mmol)溶于三乙胺(20mL)。用氮气置换反应体系，将四(三苯基膦)钯(112mg，0.10mmol)和碘化亚铜(55mg，0.29mmol)加入至混合物中。保持氮气氛围，升温至75℃搅拌反应24小时。反应结束后，将反应液中以硅藻土抽滤，减压浓缩滤液，残余物硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)，得到白色固体状标题化合物(623mg，收率86％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.08(s，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(t，J＝7.7Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.31(s，3H).
步骤2)(3-((3，5-二甲基异噁唑-4-)乙炔基)苯基)甲醇
将3-((3，5-二甲基异噁唑-4-)乙炔基)苯甲醛(300mg，1.33mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(2mL)中，在冰浴条件下分批加入硼氢化钠(101mg，2.66mmol)。加毕后撤去冰浴室温反应10分钟。反应结束后，向反应液中加入1M的盐酸，调节pH至5-6，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，得到淡黄色固体状标题化合物(271mg，收率90％)。
步骤3)4-((3-(氯甲基)苯基)乙炔基)-3，5-二甲基异噁唑
将(3-((3，5-二甲基异噁唑-4-)乙炔基)苯基)甲醇(200mg，0.88mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(3mL)，在冰浴条件下滴加三氯氧磷(242μL，2.64mmol)，加毕后撤去冰浴室温反应2小时。反应结束后，在冰浴条件下向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至6-7，析出淡黄色固体，滤得。滤饼用水洗涤，烘干，得到黄色粉末状标题化合物(175mg，收率81％)。
步骤4)3-(4-((3-((3，5-二甲基异噁唑-4-)乙炔基)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸甲酯
将4-((3-(氯甲基)苯基)乙炔基)-3，5-二甲基异噁唑(109mg，0.44mmol)和3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯(80mg，0.40mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入碳酸钾(112mg，0.81mmol)后升温至60℃反应过夜。反应液用饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)，得到白色固体状标题化合物(125mg，收率76％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.62(s，1H)，7.48(dd，J＝16.7，9.1Hz，3H)，7.20(t，J＝8.6Hz，1H)，6.92-6.75(m，2H)，5.10(s，2H)，3.56(s，3H)，2.79(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.52-2.46(m，3H)，2.28(s，3H).
步骤5)3-(4-((3-((3，5-二甲基异噁唑-4-)乙炔基)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸
将4)3-(4-((3-((3，5-二甲基异噁唑-4-)乙炔基)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸甲酯(100mg，0.25mmol)溶于甲醇(10mL)和水(2mL)，加入一水合氢氧化锂(41mg，0.98mmol)后升温至40℃反应3小时。反应结束后减压浓缩反应液，残余物用1M的盐酸调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物用石油醚(20mL)和乙醚(5mL)的混合溶剂重结晶，析出固体以石油醚洗涤，烘干，得到白色固体状标题化合物(73mg，收率76％)。
MS(ESI，m/z)：392.2[M-H]-
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，7.63(s，1H)，7.56-7.42(m，3H)，7.21(t，J＝8.8Hz，1H)，6.91-6.76(m，2H)，5.11(s，2H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.46(t，J＝7.4Hz，2H)，2.29(s，3H).。

Claims (6)

1.权利要求通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
L独立地选自O、CH2、S、NH、N(C1-C4烷基)；
M独立地选自直接的键或乙炔基；
W、X、Y和Z相同或不同，并独立地选自CH或N；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、取代或未取代的C1-C6烷基-CO-；
R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、NO2、NH2代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、取代或未取代的C3-C10碳环、取代或未取代的C3-C10碳环-O-。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(H)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
M独立地选自直接的键或乙炔基；
W、X、Y和Z相同或不同，并独立地选自CH或N；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、取代或未取代的C1-C6烷基-CO-；
R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、NO2、NH2代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、取代或未取代的C3-C10碳环、取代或未取代的C3-C10碳环-O-。
3.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
M独立地选自直接的键或乙炔基；
W、X、Y和Z相同或不同，并独立地选自CH或N；
R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、NO2、NH2代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、取代或未取代的C3-C10碳环、取代或未取代的C3-C10碳环-O-。
4.根据权利要求1-3所定义的通式(I)化合物及其可药用盐，该化合物选自：
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-甲基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-氟苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-氯-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-甲氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-乙氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-丙氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-异丙氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-丁氧基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-5-异丁氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(环丙基甲氧基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(环戊氧基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-2-氟苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((2-氯-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-2-甲氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-2-氟苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-4-氟苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((4-氯-3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-)-4-甲氧基苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-)吡啶-2-)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((5-(3，5-二甲基异噁唑-4-)吡啶-3-)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((2-(3，5-二甲基异噁唑-4-)吡啶-4-)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((4-(3，5-二甲基异噁唑-4-)吡啶-2-)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸；
3-(4-((3-((3，5-二甲基异噁唑-4-)乙炔基)苄基)氧基)-2-氟苯基)丙酸。
5.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1-4中任意一项所述通式(I)所示的化合物、其可药用的盐及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
6.权利要求1-4所述的通式(I)化合物、其可药用盐或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合征的疾病的药物中的用途。
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周牧星等: "作为2型糖尿病治疗药物的G蛋白偶联受体40激动剂研究进展", 《药学进展》 *

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