TW200538154A - Combination of organic compounds - Google Patents

Description

200538154 九、發明說明： 分別如組合製劑或醫藥組合 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種組合 物，其包含： (i)腎素抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及 (π)胺氯吼或胺苯喋啶或其醫藥學上可接受之鹽；及 (iii)噻嗪利尿劑或其醫藥學上可接受之鹽。 【先前技術】 1 腎素抑制劑類包含具有不同結構特徵的化合物。例如， 可提及選自由以下各物組成之群的化合物：迪特吉侖 (ditekiren)(化學名稱：ns-HRMRMRwjR*)]]小⑴山 二甲基乙氧基）羰基脯胺醯基_L_苯基丙胺醯基_N_[2_羥 基-5-甲基-1-(2-甲基丙基）_4_[[[2_甲基“—[[(孓。比啶基甲基） 月女基]Ik基]丁基]胺基]幾基]己基]_N_a(aifa)_甲基-組胺醢 月女）、特拉吉命（terlakiren)(化學名稱·· [r_(r*，s*)]-N-(4-嗎 淋基幾基）-L-苯基丙胺醯基(環己基甲基羥基 甲基乙氧基）-3-氧丙基>s-甲基-L-半胱胺酸醯胺）、贊 吉侖（zankiren)(化學名稱：[卜（環 己基甲基）-2,3-二羥基_5_甲基己基]-α_[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪 基）磺醢基]甲基]-1-氧代_3_苯基丙基]胺基]噻唑丙醯 月女）’尤其其鹽酸鹽，分別地，下列各式之r〇 66-1132及 RO-66-1 168， 99159.doc 200538154

尤其較佳為下式之化合物：

其在化學上定義為 2(s)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-y^a>--，- 土 氧丙基）_2,7-二U -甲基乙基）-4-羥基-5-胺基-8-[4-甲氧 f 3 (3_甲氧基_丙氧基）苯基]_辛醯胺（通用名稱··艾麗絲吉

(klren)) ’其係特定揭示於EP 6785〇3 A中；或其醫藥 學上可接受之鹽，尤其為半反丁烯二酸鹽。 ..... =:之醫藥學上可接受之較佳鹽為鹽酸鹽。 〇 塞嗪利尿劑係選自由氯Π塞嗓、& * 氯噻嗪及氯噻嗣％ -、 /、、虱氣噻嗪、曱 較佳為細人群。最佳為氫氯嗟嗪。 跃〃“、、σ，分別如組合製劑或醫藥組合物， ⑴月素抑制劑或其醫藥學 Μ σ ，/、包含·· (ii) 胺氯-脒或其醫藥學上可接心鹽’·及 (iii) 氨氯嗟噪或其醫藥學上可接：：：；及 最佳為組合，八^ 了接文之鹽。 其包含： ⑴艾麗絲吉侖或:且D製劑或醫藥組合物 99159.doc Μ醫樂學上可接受之鹽，•及 200538154 (ii) 鹽酸胺氯°比辟；及 (iii) 氫氯噻嗪。 【發明内容】 由通用名稱或商標名稱來識別之活性劑的結構可取自標 準綱要” 1臟他”的現行版本或資料庫，例如Life Cycle

Patents International (例如，了]n， IMS World Pubhcaticms)。其相關内容係 以引用的方式併入. 中。任何熟習此項技術者完全可識 另j -亥等活性劑且基於該等文獻，亦可由活體外及活體内標 準測試模型來製造及測試醫藥學適應症及特性。 相應活性成份或其醫藥學上可接受之鹽亦可以溶劑合物 (諸如水合物或包括其它溶劑)之形式用於結晶。 待組合之化合物可作為醫藥學上可接受之鹽存在。舉例 而言，若該等化合物具有至少一個驗性中心，則其可形成 酸加成鹽。若須要’則亦可形成具有額外存在的驗性中心 之相應酸加成鹽。具有酸基（例如COOH)之化合物亦可虚驗 形成鹽。 ^ 利尿劑胺氣㈣或胺苯“或在各情況下之其醫藥學上 可接受之鹽係在遠端小管中抑制驗通道且藉由在減少鉀 的排泄量時增加納及氯離子的損失來收集排泄管。已知噻 嗪利尿劑會減少電解質_替 乂夕电胖貝自月小官的再吸收，藉此增加鈉及 氣離子及隨後之水的排泄量。鉀的排泄量亦可藉由施以(例 如）虱氣嗟嘻來增加。分別地，胺氯d比肼、（尤其其鹽酸鹽）或 ㈣R及㈣利尿劑（例如氫㈣嗪）之組合會增加納及 乳離子的排泄量，同時減少尿鉀排泄作用。 99159.doc 200538154 下列實驗發現更令人吃驚 藥·· 即以下各物之組合之組合用 (0 月素抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及 (Π)胺氯吼脒或胺苯喋啶或其醫藥學上可接受之鹽；及 (iii)其它利尿劑或醫藥學上可接受之鹽， 不僅導致有盈（尤其為增強、較佳為協同）之治療效果， 亚因組合治療而產生額外益處，且與僅應用本文所揭示之

組合所用的醫藥學㈣化合物巾之―種之單治療相比，其 導致進一步令人吃驚的有益效果。 驚，即本發明之組合不 同）之治療效果，並因組 详s之’下列實驗發現更令人吃 僅導致有益（尤其為增強，較佳為協 合治療而產生額外益處，諸如功效之意外延長、治療學治 療之更廣泛變化及對於如下文料述之疾減病症的意外 有益效果。 此外’本發明之組合的意外效果為下列事實，即較高血 塵會隨著三重治療的每—組份之劑量降低而降低。 -較佳之鉀處理及自動平衡。 -由於三独份之錢動力學作用及分別由艾麗絲 胺氯:脒或胺笨嗓。 定提供的保護作用而產生之較佳:肌保 遵。貝際上’艾麗絲吉余在賴灌注及重建時係藉由抑制 腎素而免受心肌局部缺血时害作用，且胺氯謂或胺苯 嗓。定分別係藉由阻斷在局部缺^再灌注損傷中起作用之

Na+船交換劑來保護心肌免於達到重複性局部缺血及急性 心肌梗塞的面程度。 99159.doc 200538154 已建立的測試模型及尤i t ά，、s 八本文所述之彼等測試模型可顯 心由⑴至㈣組成之群之治療藥劑之組合會導致 ί於下文所料之疾病的更有效預防或較佳治療。 對於本文所述之大量组入 道Α σ而&，若同時吸收，則其不僅 ^進—步增強之有W尤其為協同）治療效果，並導致因同 療而獲得的額外益處，諸如功效之意外延長、治療學 治tr廣泛變化及與糖尿病相關的疾病及病症之意外有 =果，例如重量的少量增加。此外，對於人類患者而言， 服筚=老广：而言，(例如飯前)同時服用三種錠劑比交錯 ㈣u即，根據更為複雜之治療時間表）更方便且更易於記 ^更佳地’在本文所述之所有情況下，所有三種活 =係作為固定的組合（意即作為單一鍵劑）來投用。服用單 旋W甚至比同時服用三種旋劑更易於操作。此外，可由 更少努力來完成封裝。 如本文所用，術語"協同"意謂由本發明之方法及組合物 所達到之效果比個別使用本發明方法及包含本發明活性成 份之組合物所產生的效果總和更大。 【實施方式】 熟習此項技術者完全可選擇相關及標準的動物測試模型 來證明上文及下文料之治療㈣應症及有益效果。 舉例而言，如分別施以ATl受體拮抗劑類或利尿劑類或根 據本發明所用之活性劑組合之代表物所引起之醫學活性可 藉由相關技術中已知的相應藥理學模型的使用獲得證實。 熟習相關技術者完全可選擇相關動物測試模型來證明上文 99159.doc 200538154 及下文所述之治療學適應症及有益效果。 舉例而言，對血壓之有益效果可由如RL Webb等人在丄 Hypertension，16·· 843-852, 1998中所揭示之測試模型獲得證實。 • 方法： ' / 根據本發明之組合包含式⑴之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，其可由各種投藥路徑來投用，然而在該實例中經 由皮下植入的滲透性微型泵利用連續灌輸來對其進行測 籲冑。可測試各藥劑之多種劑量以測定組合中各藥劑引起最 大回應之最佳藥物含量。對該等研究而言，最好使用每組 至少由6個動物組成之治療組。在進行各研究時，最好在評 估個別組份時，同時判定組合治療組的效果。雖然可以急 性投藥（諸如1天）方式觀察藥物效果，但最好在如下所示^ 慢性設定中觀察回應，其中實驗係在兩至三週觀察期間完 成。長期研究具有充足的時間以允許補償性反應$全發展 且因此所嬈察之效果將最能描述代表持續或持久效果之 籲測试系統的實際回應。下文所描述對血昼之作用代表組合 使用二種藥劑時之協同抗高血壓作用。 統計分析： ” 、口 /〇療可藉測定各治療組中血壓之最大變化量或血 ^ ^時間變化之曲線下的面積（AUC)來與單治療組的治療 :比以5亥組平均值土SEM表示所有值。當ρ<〇·〇5時，可獲 2充计員著性。使用單因子AN0VA，繼而進行適當的事後 例如進行杜凱氏測試以藉此對各治療組之值進 行統計學對比。 99159.doc 200538154 結果： 在組合提供各組份時可使用比投用個別單治療時更少之 各組份劑量將血壓減至類似程度。另外意外發現組合給藥 . 比單獨提供高劑量之式（I)個別化合物或其醫藥學上可接受 之鹽時更可大幅降低血壓。 例如，該等有益效果可由如G· Jeremic等人在J· Cardiovasc. Pharmacol. 27:347-354, 1996中所揭示的測試模型獲得證實。 舉例而言，使用以下測試模型可發現本發明之組合對於 ® 預防及治療心肌梗塞（包括延緩擴展成充血性心臟衰竭之 後心肌梗塞適應症）頗具價值潛力。 研究設計 在待執行之研究中，大鼠類（正常Sprague Dawley大鼠或 高鹽飲食之Dahl鹽敏感性大鼠）之永久性冠狀動脈阻塞 (CAO)分別係用作血壓正常或高血壓動物的急性心肌梗塞 之模型。由具有以下特徵的5個治療組來執行該等實驗： I · 經虛擬手術之動物； • CAO+媒劑； • CAO +艾麗絲吉侖（al)或其醫藥學上可接受之鹽； • CAO +胺氣σ比月米（ami); • CAO +氫氣噻嗪（HCTZ); • CAO +艾麗絲吉侖或其醫藥學上可接受之鹽+胺氣吡胨 +氫氣噻嗪。 在研究期間量測以下變量： • 梗塞面積； 99159.doc -11 - 200538154 • LV腔室容積； • 剩餘LV心肌中之間質及血管周圍膠原蛋白密度； • 由西方墨點法來量測剩餘LV心肌中之COL-I及COL-III 蛋白質含量； • LV心肌切片中之心肌細胞截面面積及長度； • 腎素及醛留酮之血漿濃度； • 鈉、鉀及醛留酮之尿濃度； • 有意識之動物的血壓； • 經麻痹動物之LV及頸動脈血壓。 方法學： 梗塞面積··左心室之6 μιη厚的橫向組織切片係由石肖基四 唑藍染色且由B/W XC-77CE CCD攝影機（索尼，Sony)來獲 得影像。使用特定開發之軟體（Porzio等人，1995)，由KS 3 00影像分析系統（Carl Zeiss Vision)來處理所得影像。對治 療作用熟視無睹之單一操作員交互性地界定心室間隔之邊 界，並將各切片上的梗塞區域半自動地識別為未染色之心 室組織區域。該軟體自動地計算定義為腔、隔膜、梗塞面 積、梗塞LV壁及活LV壁之心室切片各組份的一組幾何參數 (Porzio 等人，1995 年）。 組織學：在藉由經靜脈内注射0.5 M KC1使心舒張停滯之 後，藉由逆行灌注經緩衝之4%曱醛而將心臟固定於原位。 固定之後，獨立稱重左心室（LV)及右心室的游離壁；用測 徑器來量測LV之較長直徑。用蘇木精及曙紅對LV組織切片 進行染色以用於定性檢驗及用半自動化影像分析例行程序 99159.doc 12 200538154 來量化心肌細胞截面面積。根據半自動化影像分析例行程 序（Masson等人，1998)，在經天狼星紅染色之切片上評估 LV中之間質膠原蛋白沉積。 LV剩餘心肌中之膠原蛋白含量：使剩餘心肌中的LV組織 在硝化纖維素膜上經受PAGE-SDS電泳及電潰，藉此使其均 質化。將潰點曝露至一級抗體，意即兔抗大鼠膠原蛋白類 型I或類型III抗血清（Chemicon)。由共輛至驗性填酸酶（用於 膠原蛋白類型I)或過氧化物酶（用於膠原蛋白類型III)來識 別一級抗體。 左心室腔室容積：由滯留於心臟舒張期（KCL)且在等效於 所量測之LV末期舒張壓的流體靜壓下固定於福爾馬林中之 心臟來判定LV腔室容積。將米制桿插入LV中以量測LV内部 長度。在靠近心室的基點及頂點之兩個1 -mm厚橫向切片中 量測LV腔室之橫向直徑（Jeremic # 乂，1 996)。由橫向直徑 及内部長度之積分方程式來計算腔室容積。 全身及左心室血液動力學：將連接至記錄器（Windograf， Gould Electronics)之微端壓力轉導器（Millar SPC-320)插入右 頸動脈中以記錄收縮及舒張血壓。將該壓力轉導器前移至 LV中以量測LV收縮壓（LVSP)及末期舒張壓（LVEDP)、LV壓 力隨時間之一階導數（+dP/dt)及心率。 無創血壓··由尾套測壓法（Letica LE 5002)來量測有意識 大鼠之收縮血壓及心率。 尿電解質，激素：將大鼠個別地裝入代謝籠中且將24-h 尿收集於1 ml HC1 6 N中。量測水攝入量。於Bondelut C18 99159.doc -13- 200538154 材料與方法 將自 RCC Ldt (Fullingsdorf，Switzerland)購得之 20-24週大的雄 性SHR保存於溫度-及光線-受控室中，其具有餵食大鼠 (Nafag 9331，Gossau，Switzerland)及自來水之自由通道。該實驗係 根據NIH準則來執行且由Canton Veter inary辦公室（Bew 161， Kantonales Veterinaramt，Liestal，Switzerland)認可。以投予飲用水（50 mg/1)中之NO合成抑制劑L-NAME (Sigma Chemicals)來治療所 有大鼠達12週。自所消耗的水所算得之L-NAME的平均曰劑 量為 2.5 mg/kg/d(範圍 2.1-2.7)。 將該等大鼠分為5組：組1，對照組（n=40);組2，艾麗絲 吉余（aliskiren)(al ; n=40);組 3，胺氣吼（ami ; n=30);組 4，氫氯噻嗪（HCTZ ; n=3 0);組5，組合（al_ami-HCTZ)(n=30)。 該等藥物可以飲用流體形式或與食物混合投用。待用之劑 量係選自Sweet等人（1987年）的著作，其表明已治癒心肌梗 塞之大鼠的存活率顯著增加。在以半-反丁烯二酸鹽形式之 式（I)化合物治療之後，可降低在對照組之血壓正常大鼠中 所獲得的1 mg/kg Ang II之加壓作用（Gervais等人，1999)。 每週量測體重。在開始研究之前3及2週及投藥之後2週 時，由尾套測壓體積描記法來記錄收縮血壓及心率。在開 始治療前一週，收集置於個別（代謝）籠中之大鼠的尿液達24 小時，且在4及12週時使用標準實驗室方法來量測體積及測 定蛋白質、肌酸酐、鈉及鉀。同時，自後眼眶血管叢（最大 值1 ml)中提取血樣用於肌酸酐、Na+及K+的檢定。 在4週時犧牲各組中的十隻大鼠以收集腎臟及心臟用於 99159.doc 15 200538154 來使用。 因此，本發明進一步係關於一種用於預防、延缓擴展、 治療選自由以下各疾病組成之群的至少—種疾病或病症之 方法： (a) 南血壓、充血性心臟衰竭、經皮腔内血管成形術後的 再狹窄及冠狀動脈繞道手術後的再狹窄； (b) 動脈粥狀硬化、抗騰島素症及乂綜合症」型糖尿病、 肥胖、腎炎、甲狀腺功能低τ、錢梗塞（Mi)後存活、冠 狀動脈心臟病、老年高血壓、家族性脂質異常性高血壓、 膠原蛋白形成之增加、纖維化及高血壓後之重建(該組合之 抗i曰生作用）’所有該等疾病或病症均與高血壓有關或無 關； ⑷與高血壓相關或無關之内皮功能障礙； ⑷高脂質血症、高脂蛋白血症及高膽固醇血症； (e) 青光眼； (f) 獨立性收縮期高血壓（ISH); (g) 糖尿病性視網臈病；及 (h) 末梢血管疾病； 其包含將聯合治療有效劑量之下列各物之組合投予需要 其之溫血動物（包括人）·· ⑴式⑴之腎素抑制劑或其包含至少―種治㈣之醫藥學上 可接受之鹽； ⑻胺氯吼月米或胺苯嗓咬或其醫藥學上可接受之鹽；及 ㈣其它利尿劑(例如HCTZ)或其醫藥學上可接受之鹽。 99159.doc -18· 200538154 此外，本發明係關於包含以下各物之組合之用途： (〇 腎素抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ϋ)胺氯吨脒或胺苯喋啶或其醫藥學上可接受之鹽，·及 (iii)其它利尿劑（例如HCTZ)或其醫藥學上可接受之鹽； 其係用於製造用於預防、延緩擴展或治療至少一種選自 由以下各疾病組成之群之疾病或病症： ⑷高血壓、充血性心臟衰竭、經皮腔内血管成形術後的 再狹乍及冠狀動脈繞道手術後的再狹窄； (b)動脈粥狀硬化、抗胰島素症及又綜合症、2型糖尿病、 肥胖、腎炎、心、肌梗塞_後存活、冠狀動脈心臟病、老 年高血壓、家族性脂質異常性高血壓、膠原蛋白形成之增 加、纖維化及高血壓後之重建（該組合之抗增生作用），所有 該等疾病或病症均與高血壓相關或無關； (C)與高血壓相關或無關之内皮功能障礙，其包含施以本 發明之醫藥組合物； (d) 高脂質血症、高脂蛋白血症及高膽固醇血症； (e) 青光眼； ⑴獨立性收縮期高血壓（ISH); (g) 糖尿病性視網膜病；及 (h) 末梢血管疾病。 本發明進一步係關於一種用於預防、延緩擴展、治療選 自由以下各疾病組成之群的疾病或病症之醫藥組合物： (a)高血壓、充血性心臟衰竭、經皮腔内血管成形術後的 再狹窄及冠狀動脈繞道手術後的再狹窄； 99159.doc -19- 200538154 ㈠"力：粥狀硬化、抗胰島素症及x綜合症、2型糖尿病、 肥胖s火、甲狀腺功能低下、心肌梗塞（MI)後存活、冠 :動脈心臟病、老年高血壓、家族性脂質異常性高血壓、 路原蛋白形成之增加、纖維化及高血㈣之重建（該組合之 曰生作用）所有$亥等疾病或病症均與高血塵相關或無

⑷與高血壓相關或無關之内皮功能障礙，其包含施以本 發明之醫藥組合物； ()回知為血症、咼脂蛋白血症及高膽固醇血症； (e) 青光眼； (f) 獨立性收縮期高血壓（ISH); (g) 糖尿病性視網膜病；及 (h) 末梢血管疾病； 該組合物包含： (1)腎素抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及 ⑻胺氣吼腓或胺苯嗓咬或其醫藥學上可接受之鹽；及 (iii)其它利尿劑（例如HCTZ)或其醫藥學上可接受之鹽； 及醫藥學上可接受之載劑。 投用本發明組合物之另一項益處為，可使用較少劑量的 ^據本發明待組合之個別藥物來減少劑量，例％，該等劑 量不僅總是較小’且亦不必經常㈣或可用以減少副作用 的發生。此係根據待治療患者之需要與要求。 較佳地’聯合治療有效劑量之根據本發明組合之活性劑 可獨立地或以固定組合的形式同時或以任何次序連續投 99159.doc -20- 200538154 用。 如上文及下文所述，根據本發明之醫藥組合物可用於同 時使用或以任何次序連續使用，以獨立使用或以固定組合 來使用。 ° 本毛明之另一怨樣為用於預防、延缓擴展、治療根據本 發明之疾病或病症之套組，其包含： U) —些呈第一單位劑型之艾麗絲吉侖或其醫藥學上可 受之鹽； ㈨-些呈第二（等）單位劑型之治療劑⑴)及㈣或在各情 況下適當之其醫藥學上可接受之鹽；及 (C)含有該第一、該第二(等)單位劑型之容器。 立在-變體中’本發明亦係關於"部件套組”，例如，在該 意義下，根據本發明之拣 β ^ ^ 艾待組合組份可獨立給藥或利用具有 特疋量組份之不同固& 、、且曰來給藥，意即同時或在不同時 間點給樂。舉例而言， Μ荨邛件套組之部件接著可同時或 Γ 錯投藥，即在不同時間點給藥且與該部件套 談：：饤。”:具有相同或不同的時間間隔。較佳地，選擇 口/專時間間隔以使該等 imp# °之、、且合使用對所治療疾病或病 症之效果比僅使用該等組 大。 中的任何一種所獲得的效果更 本發明進一步係關於包 時、獨立或連續使用之=據本發明之組合以及用於同 只便用之才曰令之商業封裝。 該等醫藥學製劑係與單 含常用早獨包含樂理學活性化合物或亦包 古吊用醫樂學助劑物質之掣 、W Ά腸（諸如經口）及經直腸或 99159.doc 200538154 次，以（例如）艾麗絲吉侖之曰劑量開始。舉例而古， 口 『在早 上、中午或晚上服用相應劑量。較佳為每曰兩次投藥。 氫氯噻嗪將以合適之單位劑型供給，例如以勝囊 之形式來供應，且該劑型包含可應用至患者之治’劑 θ σ欺有效劑 ΐ，例如約5 mg至約50 mg。每單位劑型之較佳劑量為6 a mg、12.5 mg或25 mg。該活性成份每曰可應用多達二& 胺氯°比脒或胺苯喋啶之劑量分別為通常用於單治療之彼 等劑量，最佳為所述劑量之下限。該活性成份每日可應用 多達三次。 尤其較佳為低劑量組合。 99159.doc 23-

Claims (1)

1. 200538154 十、申請專利範圍： 丨.-種：合，分別如組合製劑或醫藥組合物，其包含： (〇月素抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及 (:二尿劑胺氯°比脉(amiloride)或胺苯二(―terene) 或其醫藥學上可接受之鹽；及 (π〇其它利尿劑或其醫藥學上可接受之鹽。 2 ·如请求項1之組合，其包含： ⑴艾麗絲吉侖⑷iskiren)或其醫藥學上可接受之鹽；及 (11)胺氯吼脒或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ΠΟ氫氯噻嗪或其醫藥學上可接受之鹽。 3 ·如請求項1之組合，其包含·· G) 乂麗絲吉命半-反丁婦二酸鹽；及 (11)鹽酸胺氯吡脒；及 (iii)氫氯噻唤。 t -㈣ΐϋ物’其包含如請求項⑴中任—項之組合。 5· -種醫藥組合物，其剌於預防、延緩擴展、治療至少 一種選自由以下各疾病組成之群之疾病或病症： (a) 高血壓、充血性心臟衰竭、經皮腔内血管成形術後 之再狹窄及冠狀動脈繞道手術後之再狹窄，· (b) 動脈粥狀硬化、抗胰島素症及又綜合症、2型糖尿病、 肥胖、腎炎、f狀腺功能低下、心肌梗塞⑽）後存活、冠 狀動脈心臟病、老年高血壓、家族性脂質異常性高血壓、 膠原蛋白形成之增加、纖維化及高血壓後之重建（該組合 之抗、生作用），所有該等疾病或該等病症均與高血塵有 99159.doc 200538154 關或無關； ⑷f高血麼相關或無關之内皮功能障礙； (d) 高脂質血症、古日匕疋人， 回月日蛋白血症及高膽固醇血· (e) 青光眼； 办血症， (0獨立性收縮期高血壓（ISH); (g) 糖尿病性視網膜病；及 (h) 末梢血管疾病； 該組合物包含： ⑴腎素抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；& ⑼利尿劑胺氯吡脒或胺苯嗓啶或其醫藥學上可 鹽；及 又^ (111)其它利尿劑或其醫藥學上可接受之鹽；及 (iv)助劑。 6· 一種包含以下各物之組合之用途： (i)腎素抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，·及 (11)利尿劑胺氣η比脒或胺苯喋啶或其醫藥學上可接受之 鹽；及 (m)其它利尿劑或其醫藥學上可接受之鹽，· 其係用於製造預防、延緩擴展、治療至少一種選自由以 下各疾病組成之群的疾病或病症之藥劑： (a) 同血壓、充血性心臟衰竭、經皮腔内血管成形術後 之再狹窄及越狀動脈繞道手術後之再狹窄； (b) 動脈粥狀硬化、抗胰島素症及又綜合症、2型糖尿病、 肥胖、腎炎、甲狀腺功能低下、心肌梗塞（MI)後存活、冠 99159.doc 200538154 狀動脈心臟病、+主古,«« 老年回血昼、家族性脂 =:::)之增加、纖维化及高血-‘ 關或㈣，·有㈣㈣綱病症均與高血厂堅有 ⑷與高血麼相關或無關之内皮功能障礙； W间月曰貝血症、高脂蛋白血症及高膽固醇血症 (e) 青光眼； ⑴獨立性收縮期高血壓（ISH)，· (g) 糖尿病性視網膜病；及 (h) 末梢血管疾病。 7. 一種用於預防、延緩擴展、治療至少一 疾病組成之群的疾病或病症之方法·· 種選自由以下各 ⑷面血壓、充血性心臟衰竭、經皮腔内血管成形術後 之再狹窄及冠狀動脈繞道手術後之再狹窄，· ⑻動脈粥狀硬[抗胰島素症及X综合症、2型糖尿病、 肥胖、腎炎、甲狀腺功能低下、心肌梗塞（MI)後存活、冠 ，動脈心臟病、老年高血屢、家族性脂質異常性高血塵、 膠原蛋白形成之增加、纖維化及高血壓後之重建（該組合 之抗增生作用）’所有該等疾病或該等病症均與高血壓有 關或無關； (C)與南血壓相關或無關之内皮功能障礙； (d)高脂質血症、高脂蛋白血症及高膽固醇血症； (0青光眼； ⑺獨立性收縮期高血壓（iSH); 99159.doc 200538154 (g) 糖尿病性視網膜病·，及 (h) I梢血管疾病； 该方法包含將聯合 之、、西^队~療有效劍量之下列各物投予需要其 之/皿血動物，包括人類·· 之 ⑴腎素抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及 (:).利尿劑胺氯吡脒或胺苯喋啶或其醫藥學上可接受 JHL· ’ 之鹽 (111)其它利尿劑（例如HCTZ)或其醫藥學上可接受 99159.doc 200538154 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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