TW200532277A - Antimicrobial contact lenses and methods for their production - Google Patents

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200532277 九、發明說明： 相關發明 本專利申請案是主張美國暫時申請案序號 10/028,400(申請日期2001年12月20日）之優先權，該專利 申請案則主張美國暫時申請案序號60/257 〇3〇(申請 誦年…日)之優先權。 " 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有抗微生物性質之隱形鏡片與其製造 方法、用途、以及儲存。 【先前技術】 發明背景 自1950年代以來已經有隱形眼鏡問市以改良視力。隱 形眼鏡最初是以硬材料製成。雖然目前仍使用此類隱形眼 鏡，但由於其起始舒適性差且其較低的透氧性所以並不適 用於所有病人。最近發展成功之軟式隱形眼鏡（以水凝膠為 基材），目前則極為普及。許多使用者發現軟式隱形眼鏡是 更舒服，舒服程度之增加使軟式隱形眼鏡使用者比硬性隱 形眼鏡使用者戴隱形眼鏡之時間更長。 除了此優點之外’長期使用隱形眼鏡會使軟式隱形眼 鏡表面之細菌或其它微生物（尤其是綠濃桿菌）數量增加。細 菌或其它微生物之數目上升不是只有戴軟式隱形眼鏡者的 問題，此問題亦發生於使用硬性隱形眼鏡者。 200532277 因此，需要生產能抑制細菌或其它微生物生長之隱形 眼鏡及/或在隱形眼鏡之表面上抑制細菌或其它微生物吸附 之隱形眼鏡。此外亦需要生產在隱形眼鏡之表面上不會促 進細菌或其它微生物吸附及/或生長之隱形眼鏡。亦需要生 產抑制相關細菌或其它微生物生長等不利反應的隱形眼 雖然該方法和該隱形眼鏡是已知的，但仍須要其它抑 制細菌或其它微生物生長及/或吸附且仍有充分光學透明的 隱形眼鏡，及製作該隱形眼鏡之方法。因有此類需求所以 才有本發明之誕生。 【發明内容】 發明之詳細描述 本發明包括一種具有改良的抗微生物功效之抗微生物 鏡片。特定言之，本發明之鏡片其金屬與配體之比例約高 於0.6，較佳者為0.8。 本發明之鏡片包含、本質上含有、或由銀及含有至少一 個式I配體單體之聚合物組成，

200532277 其中 W 是 o-l ; γ 是氧或硫； R31為氫或Cw烷基； R32為羥基、胺基、磺酸、膦酸、羧酸、硫ci-6烷羰 基、硫 c!_6 烷胺羰基、_c(0)NH_(CH2)d -R33、-〇-r33、-NH-R33、 -S-(CH2)d_R33、-(CH2)crR33、Cu 烷基二硫化物、苯基二硫 化物、尿素、Cw烷基尿素、苯基尿素、硫脲、Cw烷硫基春 尿素、苯硫基尿素、Cw烷基胺、苯胺、經取代的C!_6烷基 二硫化物、經取代的苯基二硫化物、經取代的苯基尿素、 經取代的Cw烷基胺、經取代的苯胺、經取代的苯硫基尿 素、經取代的Cw烷基尿素或經取代的Cw烷硫基尿素， 其中取代基係選自：Ci_6烧基、1¾素Ci-6炫基、素、經基、 羧酸、續酸、膦酸、胺、脒、乙醯胺、以及腈 其中 d 是 0-8 ; _ R33為硫Cm烷羰基、Cw烷基、經取代的cK6烷基， 其中該烷基取代基是係選自一種或多種之：cle6烷基、鹵素 Ck烷基、鹵素、羥基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙醯 胺、腈、硫醇、C!·6烧基二硫化物、C!_6烧基硫化物、苯基 二硫化物、尿素、Cw烷基尿素、苯基尿素、硫脲、Ci 6烷 硫基尿素、苯硫基尿素、經取代的C!_6烧基二硫化物、經 取代的苯基二硫化物、經取代的C1_6烧基尿素、經取代的 本基尿素、經取代的C!-6烧硫基尿素或經取代的苯硫基尿 7 200532277 素 其中Cw烷基二硫化物、苯基二硫化物、Ci 6烷基尿 素、Cw烷硫基尿素、苯基尿素，以及苯硫基尿素之取代基 係選自·· Cw烷基、齒素Cl 6烷基、_素、羥基、羧酸、磺 酸、膦酸、胺、肺、乙醯胺、以及腈；

-(CR34R35)q_(CHR36)mS03H 其中R34、R35、以及R36係獨立選自氫、鹵素、羥基、 以及Ci-6烧基， q是1-6，以及m是0-6 ; -(CH2)n-S-S-(CH2)xNH-C(0)CR37CH2 ^ 其中R37為氫或C!_6烷基， η是1-6，以及X為丨_6 ; -(CR38R39)r(CHR40)u-P(〇)(〇H)2 其中R38、R39、以及r4〇係獨立選自氫、鹵素、羥基、 以及Ci_6烧基， t是1-6，以及 u 是 0-6 ; — 苯基、苄基、σ比啶基、嘧啶基、π比嗪基、苯并咪唑基、 苯并噻唑基、苯并三唑基、萘醯基、喹啉基、吲哚基、噻 一唑基、二唑基、4-甲基六氫吡啶4-基、‘甲基哌嗪_1β基、 經取代的苯基、經取代的节基、經取代的吡啶基、經取代 的嘧啶基、經取代的吡嗪基、經取代的苯并咪唑基、經取 代的本并嗟嗤基、經取代的苯并三嗤基、經取代的萘醯基、 經取代的喹啉基、經取代的吲哚基、經取代的噻二唑基、 200532277 吼17定-1-基、或經取 經取代的三唑基、經取代的4-甲基六氫 代的4-甲基哌嗪-1-基，

^取代基係選自-種或多種之Ci6燒基、幽素k 烧基、齒素、石黃酸、膦酸、經基、幾酸、胺、脉、叫2_胺 基射)續醯基、N-(胺基吼销醯基、N_(胺基十秦)續醯 基、N-(2-胺基射)幾基、N_(胺基D比嫌基、n_(胺基吼嘻) 幾基、N♦胺基·)義基、N_(2_胺基_)膦醯基，&(胺 基吼嗪)膦醯基、N_(胺基苯并料基)續醯基、n_(胺基苯并 嗟嗤基)俩基、N_(絲科三㈣)俩基、N•(胺基啊 基)續醯基、N·(胺基噻嗤基)續醯基、N_(胺基三嗤基)續醯 基、N-(胺基-4-甲基六氫吼咬基)石黃醯基、N_(胺基冰甲基派 嗪基)確醯基、N_(胺基苯并味唾基)縣、N_(胺基苯并喧唾 基)¾基N-(fe基本并二唾基)獄基、N_(胺基叫卜朵基)幾基、 N (胺基塞唾基）#反基、N_(胺基三唾基)幾基、N-(胺基-4_甲 基=氫吡啶基)羰基、N_(胺基_4_甲基哌嗪基)羰基、沁(2_胺 f苯2咪唑基)膦醯基、队(2_胺基苯并噻唑基)膦醯基、n_(2_ 胺基笨并三唑基)膦醯基、N_(2_胺基吲哚基)膦醯基 、N-(2- 胺基噻唑基)膦醯基、N_(2-胺基三唑基)膦醯基、N_(胺基_4_ 曱基六氫吡啶基)膦醯基、(胺基甲基哌嗪基)膦醯基、 ^醯胺、腈、硫醇、Ci 6烷基二硫化物、Ci 6烷基硫化物、 苯基二硫化物、尿素、Ci 6烷基尿素、苯基尿素、硫脲、Ci 6 烧硫基尿素、苯硫基尿素、經取代的Cw烷基二硫化物、 經取代的笨基二硫化物、經取代的心^烷基尿素、經取代 的Ck烧硫基尿素、經取代的苯基尿素、以及經取代的笨 9 200532277 硫基尿素 其中C!_6烷基二硫化物、苯基二硫化物、Cl_6烷基尿 素、C!—6烧硫基尿素、苯基尿素、和苯碗基尿素之取代基係 選自.Ci_6烧基、_素（^_6烧基、_素、羥基、羧酸、續酸、 膦酸、胺、脒、乙醯胺、以及腈； R41為氫、C!_6烷基、苯基、Cm烷羰基、苯羰基、經 取代的Cw烧基、經取代的苯基、經取代的（^^烷羰基或 經取代的苯羰基、 其中 取代基係選自：Cw烷基、！I素c1-6烷基、鹵素、羥 基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙醯胺、以及腈。 較佳配體單體包含之單體其中 w 是 0-1 ; R31為氫； R為胺、Cw烷基胺、苯胺、經取代的苯胺、硫Cu 烷羰基； R41為氫 更佳的配體單體包含1-烯丙基_2硫脲及以下之單體 200532277

ho2c ο ho3s ο Η

亦可使用配體單體混合物。在尤佳的具體實施例中， 至少一個配體單體包含1-烯丙基-2-硫脲。 本文術語之π鏡片’’意指位於或在眼睛上的眼科裝置。 此類裝置可供作光學矯正用途或為化妝品。本文術語之鏡 片包括（但並非限制於）軟式隱形眼鏡、硬性隱形眼鏡、眼内 鏡片、覆蓋式鏡片、眼睛插入體及光學插入體。軟式隱形 眼鏡是產自矽酮類彈性體或水凝膠，其可包含(但非限於） 矽酮類水凝膠以及氟水凝膠。此類水凝膠可形成自鏡片形 成成份，包括在硬性鏡片内之共價鍵相互結合地疏水性的 及/或親水性的單體。 本文術語之π聚合物’’意指共聚物、均聚物、或其混合 物。配體單體或其均聚物，是以起始單體混合物之重量百 分比為準，包括適當的稀釋劑（若製備聚合物要使用到該稀 釋劑），在聚合之前添加隱形眼鏡之單體混合物中。本發明 配體單體之重量百分比可因鏡片之配方而變化。配體單體 之最大百分比值是不致於折損所生產的隱形眼鏡之物理性 11 200532277 質，例如（但非限於)所生產的鏡片之模數。配體單體之最小 百分比是使鏡片在合併足量的銀後能提供所要求的抗微生 物效應所需之數量。較佳者，是添加約0 01至約2〇 〇重量 百分比之至少一個配體單體至單體混合物中，更佳者，是 添加約0.01至約1.5重量百分比，甚至更佳者，是添加約 0·01至約0·4重量百分比，最佳地，是添加約〇 〇5至約〇 2 重量百分比至單體混合物中，以上是基於單體混合物之總 鏡片形成成份重量計算。 籲 適當的鏡片形成成份是技藝上已知的，其成份包含内 含丙烯酸-或乙烯基之單體、疏水性的單體以及巨單體内部 的座化劑以及相容化單體以及巨單體引發劑、uv吸收化合 物、可視度全彩著色劑、交聯劑以及其組合等。内含丙烯 酸之單體含有丙烯酸基團：(CH2=CRC〇X_)其中R是Η或 CH3 ’以及X為0或Ν，該基團係與包括（但非限於)ν，Ν-二甲基丙烯醯胺(DMA)、2-經基異丁浠酸酯（ΗΕΜΑ)、甘油 曱基丙烯酸酉旨、2-經基乙基曱丙烯醯胺、聚乙二醇單曱基丙春 烯酸酯、曱基丙烯酸以及丙烯酸聚合。 内含乙烯基之單體含有乙烯基基團（_ch=CH2)，以及包 含(但非限於）單體例如N-乙烯基内醯胺(例如，但非限於 乙烯基σ比洛烧酮’或NVP)、N-乙烯基甲基乙醢胺、N-乙烯基-Ν-乙基乙醯胺、Ν-乙烯基-Ν·乙基甲醯胺、Ν-乙烯基 曱醯胺，以NVP為較佳的基團。 本文術語之”相容化單體以及巨單體”意指含有至少一 個矽酮類基團以及至少一個羥基之反應成份。該成份已揭 12 200532277 示於 US 6,367,929、W003/022321 以及 WO03/022322，該 揭示文與其它專利或申請案全文在此併入參考文獻。適當 的實施例包括3-曱基丙烯基氧基-2-羥基丙基氧基丙基雙 (三曱基矽烷氧基）甲基矽烷。 適當的疏水性的成份包含内含矽酮類之成份以及内含 氟之成份。内含矽酮類之成份含有至少一個[-Si-0-Si]基 團’以及在單體、巨單體或預聚物之内至少具有一個可聚 合的官能基團。較佳者，在内含矽酮類之成份内Si以及連_ 接的Ο之存在量大於含矽酮成份之總分子量之2〇重量百分 比，以及更佳者大於30重量百分比。本發明使用之内含矽 酮類成份之實施例可參見U.S. 3,808，178 ; 4，120,570 ; 4，136,250 ; 4，153,641 ; 4,740,533 ; 5,034,461、5,070,215、 WO03/022322、W003/022321、U.S. 6,367,929、U.S· 5,998,498、5,760，100、5,260,000、4,711，943、4，139,513、 U.S· 4，139,548、U.S· 4,235,985 以及 EP080539。適當的疏水 性的單體之實施例包括，但非限於，三（三曱基矽烷氧基）修 石夕烧基丙基甲基丙烯酸酯、單甲基丙烯基氧基丙基終止的 聚二甲基石夕氧烧、聚二甲基矽氧烷、3-曱基丙烯基氧基丙基 雙(二曱基矽烷氧基）曱基矽烷、曱基丙烯基氧基丙基五曱基 二矽氧烷、N""三（三甲基矽烷氧基)-矽烷基丙基甲丙烯醯 胺、N-三（三甲基矽烷氧基)_矽烷基丙基丙烯醯胺以及其組 合0 本發明之矽酮類水凝膠亦可包含一個内部溼化劑，例 如（但非限於）至》一個”高分子量親水性聚合物”，其係意指 13 200532277 重量平均分子量不少於約100,000道耳吞之物質，其中該物 質係併入矽酮類水凝膠調配物，以增加硬化的矽酮類水凝 膠之可濕性。適當的高分子量親水性聚合物已揭示於 W003/022321，全文在此併入參考文獻。 高分子量的親水性聚合物之適當用量約1至約15重量 百分比，更佳者約3至約15百分比，最佳者約3至約12 百分比，以所有形成鏡片之成份之總重量計算。 高分子量親水性聚合物之實施例包含(但非限於）聚醯 胺、聚内酯、聚醯亞胺、聚内醯胺以及官能化之聚醯胺、 聚内酯、聚醯亞胺、聚内醯胺。亦可使用產自DMA或具有 縮水甘油基曱基丙烯酸酯之η-乙烯基吡咯烷酮的親水性預 聚物。·可打開縮水甘油基曱基丙烯酸酯環以生成在混合的 系統中與其它親水性的預聚物連接的二醇，以增加高分子 里親水性聚合物、内含經基官能化石夕酮類單體以及任何其 它賦予相容性之基團的相容性。較佳的高分子量親水性聚 &物疋在其主鏈内含有環之聚合物，更佳者是含有環醯胺 或環驢亞胺之聚合物。高分子量親水性聚合物包含(但非限 於乙烯基π比洛燒酮、聚-Ν-乙烯基六氫。比σ定酮、聚 乙烯基-2-己内醯胺、聚-Ν-乙烯基-3-曱基-2-己内醯胺、 聚_^^乙烯基-3-甲基-2-六氫吡啶_、聚-Ν-乙烯基_4_甲基-2· 八氫°比啶酮、聚乙烯基-4-曱基-2-己内醯胺、聚乙烯 土_^已基-2_吡咯烷酮、以及聚-Ν-乙烯基_4,5_二曱基-2-吡 略燒_、聚乙烯基咪唑、聚-Ν-Ν·二甲基丙烯醯胺、聚乙烯 醇、聚丙烯酸、聚環氧乙烷、聚-2-乙基噁唑啉、肝素多糖、 200532277 多糖、其混合物以及共聚物（包括嵌段或隨機的、分支的、 多鏈的、梳狀或星狀的共聚物），其中以、聚_N_乙^ 、、 烷酮（PVP)為較佳的聚合物。 土吡咯 其匕鏡片形成成份，例如：交聯劑、UV吸收劑、# 劑則是技藝上已知的成份，以及不需要在此描述。耆色 本發明起始劑之類型並不重要。包含熱起始劑的適者 起始劑例如為：月桂基過氧化物、過氧化二苯甲醯、異^ 基過碳酸鹽、偶氮基雙異丁腈、及其類似者，在適度ς升 南的溫度、以及光起始劑系統，例如芳香族羥基_、俨 氧基氧基二苯乙二酮、苯乙酮、醯基膦氧化物、雙醯基膦 氧化物、以及三級胺加上二酮類、其混合物等，之下可產 生自由基。光起始劑之說明的實施例是1_羥基環己基笨美 酮、2-羥基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮、雙(2,心二甲氧笨甲酉^ 基)_2,4-4-三甲基戊基膦氧化物(DMBAPO)、雙(2,4,6-三甲基 苯甲醯基)_苯基膦氧化物(Irgacure 819)、2,4,6-三甲节基二 苯基膦氧化物以及2,4,6-三甲基苯甲醯基二苯膦氧化物、二 苯乙二酮甲基酯以及樟腦醌以及乙基4-(N，N_二曱胺基）笨 甲酸鹽之組合。市售之可見光起始劑系統包含：Irgacure 819、Irgacure 1700、Irgacure 1800、Irgacure 1850(全來自 Ciba Specialty Chemicals)以及 Lucirin TPO 起始劑（可購自 BASF)。市售之UV光起始劑包含：Darocur 1173以及 Darocur 2959(Ciba Specialty Chemicals)。可使用之此類以及 其它光起始劑已揭示於 Volume 111，Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization, 2nd Edition 15 200532277 by J.V. Crivello& K. Dietliker; edited by G. Bradley; John Wiley and Sons; New York; 1998，全文在此併入參考文獻。 配體單體或其均聚物，是以起始單體混合物之重量百 分比為準，包括適當的稀釋劑（若製備聚合物要使用到該稀 釋劑），在聚合之前於稀釋劑中與鏡片形成成份混合。配體 單體之重量百分比可因鏡片之配方而變化。配體單體之最 大百分比值是不損害產生的隱形鏡片的物理性質，例如（但 非限於)模數，之百分比。配體單體之最小百分比是鏡片併_ 入足量的銀以提供所要求的抗微生物效應之百分比。較佳 者，約添加0·01至約20.0重量百分比（基於鏡片形成成份以 及配體單體之總重）之配體單體至隱形鏡片調配物中，更佳 者約0.01至約3重量百分比，而某些具體實施例中則添加 小至 100 ppm 至約 2000 ppm。 添加在軟式隱形眼鏡調配物之配體單體已描述於美國 專利第 5,710,302 號、WO 9421698、EP 406161、JP 2000016905、美國專利第 5,998,498 號、W003/022322、 i W003/022321、5,760，100、5,260,000 以及美國專利第 6,087,415號。此外，配體單體可添加在商用軟式隱形眼鏡 之調配物中。市售之軟式隱形眼鏡調配物之實施例包含(但 非限於）：etafilcon A、genfilcon A、lenefilcon A、polymacon、 acquafilcon A、balafilcon A、senofilcon A、galyfilcon A 以 及lotrafilcon A之調配物。較佳的隱形眼鏡調配物是 etafilcon A、balafilcon A、lotrafilcon A、senofilcon A、 galyfilcon A 以及矽酮類水凝膠，如 UeS· 5 76〇1〇〇 ; u.S· 16 200532277 5,776,999 ; U.S· 5,849,811 ; U.S· 5,789,461 ; U.S· 5,998,498、 W003/022321、W003/022322 以及 10/236,762、以及 U.S.6,087,415 所製備。 上述調配物及配體單體製備成的隱形眼鏡可塗上許多 用於隱形眼鏡塗層之藥劑。例如可使用U.S. 3,854,982 ; 3,916,033 ; 4,920，184 ;以及 5,002,794 ; 5,712,327 ;以及 6,087,415 與 WO 0127662、W003/011551 之程序、組成物、 以及方法，此類專利之程序、組成物、以及方法，全文在 此併入參考文獻。除了舉例之塗敷專利之外，鏡片形成後 亦可使用之其它處理方法。可處理本發明鏡片之方法以及 下列說明此類方法之文獻包括：U.S. 5,453,467 ; U.S· 5,422,402 ; WO 9300391 ; U.S· 4,973,493 ;以及 U.S· 5,350,800，全文在此併入參考文獻。 生產硬性隱形眼鏡之聚合物包含(但非限於）：聚（曱基) 曱基丙稀酸醋、石夕丙烯酸酯、氟丙烯酸酯、氟醚類、聚乙 炔、以及聚醯亞胺之聚合物，代表性實施例製備方法參見 U.S· 4,330,383。本發明之眼内鏡片可使用習知材料製作。例 如可使用堅硬的材料包括（而未限制）聚甲基丙烯酸曱脂、聚 苯乙烯、聚碳酸酯等、以及其組合製作鏡片。此外，亦可 使用撓性材料包括（而未限制）水凝膠、石夕酮類材料、丙烯酸 材料、氟碳材料及其類似者、或其組合。典型的眼内鏡片 已描述於 WO 0026698 ; WO 0022460 ; W〇 9929750 ; W0 9927978; WO 0022459。在硬性隱形眼鏡調配物以及人工水 晶體調配物中可依軟式隱形眼鏡之相同方式以及相同百分 17 200532277 比添加配體單體。所有申請案内提及之參考文獻，全文在 此併入參考文獻。 本文術語”銀”意指併入鏡片中之銀離子。在未指定併 入鏡片中之銀離子氧化態(Ag1+或Ag2+)下，鏡片經銀溶液例 如去離子水（”DI，，)之硝酸銀，清洗硬化以及水合之鏡片可添 加銀。其它之銀來源包含(但非限於）乙酸銀、檸檬酸銀、碘 化銀、乳酸銀、苦味酸銀、以及硫酸銀。在此溶液内銀濃 度可依需要添加鏡片之已知銀濃度至飽和的銀溶液濃度之 間變化。為了計算需要之銀溶液濃度，使用下列之計算： 銀溶液之濃度是等於每個鏡片所要求的銀含量，乘以鏡片 之乾重，除以處理溶液之總體積。 銀溶液濃度(微克/毫升）=[鏡片内所要求的銀(微克/克) X平均鏡片之乾重（克)]/處理溶液之總體積（毫升） 例如若鏡片需要内含4微克/克之銀，鏡片之乾重是 〇·〇2克’以及處理該鏡片容器之體積是3毫升，須要之銀 濃度將是0·27微克/毫升。 據發現，在鏡片内銀重量％與配體重量％之比例應大於 約0.6且較佳者大於約〇·8。當使用本發明之比例時，可達 成降低鏡片上微生物的吸附至少約0.4個對數單位(cfu/鏡 片），較佳者大於約1個對數單位(cfu/鏡片）。 取決於本發明製備之鏡片使用之配體單體之濃度，可 使用内含約〇· 1〇微克/毫升至〇.3克/毫升之銀溶液。除了去 離子水以外，可使用其它液體培養液，例如：水、水溶性 缓衝溶液以及有機溶液，例如：聚醚或醇類。銀溶液清洗 200532277 鏡片-般約6G分鐘’雖然時間之變化為約丨分鐘至約2小 時以及溫度介於約5°C至約13CTC。銀處理之後鏡片是用水 清洗數次以取得銀離子經由配體釋放結合至聚合物之鏡 片。併入鏡片之銀含量範圍約〇 〇〇6重量％(6〇ppm)至約1〇 重量❶/〇(lGG，GGGPPm)，其中内含至少約6Qppm之任何鏡片 具有所要求的抗微生物性質。併入鏡片較佳的銀含量是約 60 PPm 至約 4,〇〇〇 ppm，更佳者是 6〇 ,至約 2,〇〇〇 ppm， 甚至更佳者是約60 ppm至約ιοοο ρρπ1。 本文術語之’’抗微生物”意指展示一種或多種下列性質 之鏡片··抑制細菌或其它微生物吸附至鏡片、抑制細菌或其 它微生物在鏡片上生長、以及在鏡片之表面上或在鏡片延 伸之半径内殺死細菌或其它微生物（以下細菌或其它微生物 黏附至鏡片、細菌或其它微生物在鏡片上生長以及在鏡片 之表面上存在之細菌或其它微生物統稱為”微生物的產生 ")。本發明之鏡片抑制微生物的產生至少降低〇·4個對數單 位(^60%抑制）。較佳者，本發明之鏡片展示至少降低i個 對數單位(匕90〇/〇抑制）之活細菌或其它微生物、細菌或其它 微生物。該細菌或其它微生物包含(但非限於)發現在眼睛之 生物體’尤其是綠濃桿菌、棘阿米巴、金黃葡萄球菌、大 腸桿菌、表皮葡萄球菌、以及黏質沙雷氏菌。較佳者，相 較於目前的商品隱形眼鏡例如（但非限於）：etafiicon a、 genfilcon A、lenefilcon A、polymacon、acquafilcon A、 balafilcon A、galyfilcon、senofilcon 以及 lotrafilcon A，該 抗微生物之鏡片是清晰透明之鏡片。 19 200532277 本發明之抗微生物鏡片有許多優點。例如，其它加入 銀之抗微生物鏡片通常含有配位至一些無機顆粒的銀。裸 露或放大的眼睛經常可看見顆粒狀物質，以及它可影響使 用者之視敏度。然而本發明之鏡片則無這個問題。一般而 言配體單體是可溶解於抗微生物鏡片之所有其他成份。因 此，由於它們的抗微生物成份，製作之鏡片實質上不含顆 粒狀物質。相較於目前的商品隱形眼鏡例如（但非限於）： etafilcon A、genfilcon A、lenefilcon A、p〇iymacon、 acquafilcon A、balafilcon A、galyfilcon、 senofilcon 以及 lotrafilcon A，本發明之抗微生物鏡片比較清楚透明。 此外，本發明包括生產包含銀以及至少一個配體單體 聚合物之抗微生物鏡片之方法，其中 該方法包含、本質上包含、或由以下之步驟組成 (a) 製備包含至少一個配體單體之鏡片，以及 (b) 用可提供銀與配體單體比例至少約〇.6的充分銀 溶液處理該鏡片。 本文術語之鏡片、抗微生物、配體單體以及銀，均具 有上述的含意以及較佳的範圍。本文術語之，，銀溶液”意指任 何内含銀之液體培養液。液體培養液包括（但並非限制於） 水、去離子水、緩衝水溶液、醇類、多元醇、以及乙二醇 類，其中該較佳培養液是去離子水。典型銀溶液是銀鹽例 如：硝酸銀、乙酸銀、擰檬酸銀、碘化銀、乳酸銀、苦味 酸銀、以及硫酸銀。此溶液内之銀濃度可在介於依需要添 加於鏡片之已知銀濃度至飽和銀溶液濃度之間變化。須要 200532277 之銀溶液濃度，可依如上之說明計算。 本發明之鏡片係用内含約〇.1〇微克/毫升至〇 3克 之銀溶液製備。-㈣以銀溶輯洗㈣約6G分鐘，不過 時間差異可約為i分鐘至約2小時且溫度介於約51至約 130°C。以銀處理之後鏡片是用水清洗數次以取得聚合物併 入銀之鏡片。 更進-步的’本發明包括包含(本質上其係由，㈣ 由）說明如上之銀及配體單體聚合物所組成之制儲存盒。 本文術語之鏡片儲存盒意指適於界定空間，於不 鏡片時持有鏡片之容器。本術語包括包裝隱形眼鏡，其中 =裝包括固化之後儲存鏡片之任何單位。包裝之實施例包 以但非限於)單次使用的發泡包裝、多次使狀儲藏箱等。 該容器之-如美國專利5,515，117之圖3。配體單體可 器；内’鏡片蓋、或鏡片，較佳者是併入鏡 片谷裔或鏡片藍。 除配體單體以外，容器成份可由透明的、 的材料，例如：聚甲基甲基丙婦酸黯、聚歸煙:例如A聚 乙烯、聚丙烯、其共聚物及其類似者；聚§旨、聚㈣；丙 稀酸醋類聚合物，例如：聚丙烯酸酉旨以及聚甲基丙稀酸醋 ，碳酸醋及其類似者製作以及使用習見的㈣作為單一的 單位(例如模製）或其任何組合，加以製造。π 可依併入本發明抗微生物鏡片之相同方式將銀併入鏡 片容器。更明確的說，配體單體是與其他成份之調配物合 併、模製、硬化、再用銀溶液處理。較佳者，在任何或所 21 200532277 ^鏡片儲存盒成份之内，配體單體存在約0.01至約10.0重 =百分比（基於起始單體混合物），更佳者約0.01至約1.5百 分比。在抑制鏡片 '細菌生長以及細菌增殖的負面效應之環 ，下儲存鏡片。該鏡片儲存盒之另一實施例是揭示於美國 ^利M29,8G8之隱形眼鏡發泡包裝外殼，全文在此併入失 考文獻。 / 生微’ Γ明包括一種降低哺乳動物眼睛内產 =的負面效應相關的方法’其係包含(本質上 或其係提供一種抗微生物鏡片，其中該 、 含至少-個配鮮體之聚合物。 Μ銀以及包 片語”微生物的產生與相關的負面效 制於)眼的炎症、與隱形眼鏡相關的週邊括/但並非限 柄關的紅眼症、浸潤㈣膜炎、以及微生^肖Ί形眼鏡 【實施方式】 限制本發明。彼僅在提供—種實行本發明 形眼鏡與其它的專業可發現實行本發明之其它方法^^ 而’該方法應視同包含於本發明之範圍内。 /… 實施例

PVP MAA 下列縮寫已在實施例中使用 聚乙烯基吡咯烷酮 =甲基丙烯酸； 22 200532277 PAA = 聚（丙烯酸） ATU = 烯丙基硫脲； Cell/prot =(丙烯基醯胺基曱基)纖維素醋酸酯丙酸酯 3M3P = 3 -曱基-3 -丙酉竽 D30 = 3,7-二甲基-3-辛醇 TAA = 第三-戊醇 BAGE = 硼酸酯化的甘油 DI = 去離子水； PBS = 磷酸鹽-緩衝的生理食鹽水，酸鹼度7.4 士 0.2 ； TPBS =含0.05% Tween™ 80之磷酸鹽-緩衝的生理 食鹽水，酸鹼度7.4 士 0.2 ; TSA =無菌的胰酶大豆瓊脂； TSB =無菌的胰酶大豆液體培養液； 60% IPA =異丙醇，60°/〇 v/v DI ; 70% IPA =異丙醇，70% v/v DI ; 10% IP A =異丙醇，10% v/v DI ; MVD =經修飾之渴旋裝置； TBACB =四丁基銨-間氯苯曱酸鹽 TMI =二曱基間-異丙烯基苄基異氰酸酯 MMA =異丁烯酸甲酯 HEMA =羥基異丁烯酸乙酯 mPDMS =單-曱基丙烯基氧基丙基終止的聚二曱基 矽氧烷MW =800-1000 23 200532277 DMA = N，N-二甲基丙稀酿胺 藍色HEMA =藍色4號與HEMA之反應產物，如描 述於美國專利5,944,853之實施例4 DAROCUR 1173 = 2-羥基-2-曱基-1-苯基-丙-1-酮 EGDMA =乙二醇二甲基丙烯酸酯 TMPTMA =三甲醯基丙烷三曱基丙烯酸酯 TEGDMA =四乙二醇二曱基丙烯酸酯 Norbloc = 2·(2’_經基_5_曱基丙稀基氧基乙基苯 基)-2Η·苯并三唑 CGI 1850 = 1-羥基環己基苯基酮以及雙(2,6-二甲氧基 苯曱蕴基)-2,4-4-三曱基戊基膦氧化物之l:l(w/w)混合物 w/w =重量/總重 w/v =重量/總體積 v/v =體積/總體積 pHEMA =聚（羥基乙基）甲基丙烯酸酯塗層，如描述 於美國序號 09/921，192，’’Methods for Coating Articles by Mold Transfer”之實施例 14 為了評估本發明隱形眼鏡之抗菌功效，使用下列生物 測定法：將綠濃桿菌 ATCC# 15442 (American Type Culture Collection，Rockville，MD)之培養菌種在胰酶大豆培養液内 生長過夜。培養菌種用磷酸鹽緩衝之生理食鹽水（PBS，酸 鹼度(pH)= 7.4 +/_ 0.2)清洗三次以及將細菌沉殿物再懸浮於 10毫升之PBS。製備細菌的接種物，產生之最終濃度約lx 24 200532277 ι〇菌落形成單位/毫升(Cfu/毫升）。將三個隱形眼鏡用3〇毫 升之磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS，酸鹼度=7·4+/-0·2)沖 洗二次去除殘留溶液。將各洗務之鏡片與2毫升之細菌接 種物置於無菌的管形瓶，然後在37土2t：下於振盪培養箱内 旋轉二小時（1〇〇 rpm)。從管形瓶移除各鏡片，洗滌五次每 次換三次之PBS移除鬆散結合的細胞，置於内含1毫升pBs 之24孔微量滴定盤之個孔，以及在37土2它下於振盪培養箱 内旋轉額外的22小時。再一次洗滌五次每次換三次之pBS❿ 洗務各鏡片移除鬆散結合的細胞，置於内含0 (w/v)

Tween 80之10宅升PBS ’以及在2000 rpm下振盪3分 鐘，使用離心力破壞殘留在鏡片上細菌之黏附。點算產生 的上清液中的活細菌以及將附著至3個鏡片可债測的活細 菌之結果平均，當相較於控制組(產自表1調配物而未添加 銀之鏡片）’此數據即代表接種菌之對數降低。 經 Instrumental Neutron Activation Analysis "INAA，，測 定銀含量。INAA為經核反應器内之中子輻射基於人工的誘馨 導特定放射性核的定性和定量元素分析方法。將五個鏡片 各別置於20毫升之聚丙烯閃爍管形瓶内以及在真空乾燥 箱、約60°C下乾燥最少4小時。將鏡片各別的稱重以及置 於輻射管形瓶以及分析。樣本輻射照射之後接著定量測量 經放射性核蜆變發出之特徵化的伽馬射線。在特定的能量 下偵測到伽馬射線是表示存在特定的放射性核，具有^产

之專一性。參見 Becker, D· A·; Greenberg，R.R.; stone S F

J. RadioanaL Nucl. Chem. 1992, 160(1), 41-53; Becker D 25 200532277

Anderson，D. L·; Lindstrom，R· Μ·; Greenberg，R· R·; Garrity， Κ· M·; Mackey, E· A· J. Radi〇anal· Nucl· Chem· 1994, 179(1)， 149-54。定量隱形眼鏡材料内之銀含量的INAa步驟，使用 以下二種核反應： 1· 在活化反應中，於核反應器内是從穩定的 109

Ag(同位素豐度==48.16 %)經捕獲放射性的中子之後製 作 110Ag。 2· 在蜆變反應中，110Ag〇:1/2 = 24.6秒）主要是依· 起始濃度比例經具有放射核特徵化能量（657·8 keV)的陰電 子放射進行蛻變。 從放射性11GAg蛻變發射特定的γ-射線。經严射線分 光光譜測量標準樣品以及樣品，以發展良好之脈衝_高度分 析技術測量分析物之濃度。 使用HPLC測量鏡片之重量〇/0 ATU。將三個鏡片稱量 到20毫升之管形瓶以及用曱醇萃取。萃取物是經HpLC分 析’其係使用下列條件： _ 管柱：Prodigy ODS3 150 + 4.6毫米，5微米顆粒直徑 流動相：5°/。曱醇95%水 檢測器波長：210毫微米 注射體積：10微升 流量：1毫升/分鐘 萃取物之ATU量是經比較ATU峰面積與外標定量。 併入（即共聚合的）聚合物之ATU量是經減去標稱的濃度值 26 200532277 計算。 實施例1 於氮氣

固^度下之乾燥盒中之乾燥容器内添加 3〇·0克(0.277莫耳)之雙(二τ胺基）甲基石夕燒、13 之TBACB之溶液（1_亳升之乾燥THF内含遍升 TBACB)、61.39克(0.578莫耳)之對二甲苯、⑽克Ο⑷ 莫耳）異丁婦酸甲醋（相對於起始劑之14當量）、1892( (9.352莫耳)2 (一甲基矽烷氧基)異丁稀酸乙 劑之㈠當量)以及4399.78克⑹.〇1莫耳)之繼。在= 熱電偶以及冷凝H聯結錢源之錢、三頸、圓底燒瓶 加入上述乾燥盒内製備的混合物。 將反應混合物以及在充氮下冷卻至饥。溶液

到15°c之後’將191.75克(1⑽莫耳)之1·三曱基石夕燒氧美 心曱氧基-2-曱基丙烯(1當量)注射到反應容器中。等反應土 放熱至約砍，然後在剩餘的這反應物中計量的加入30‘毫 升内含1M.4克TBACB之u毫升乾燥THF的〇 4〇]^溶 液。反應溫度達到3(TC之後開始計量，加人467 56克⑽工 莫耳)2-(二f基錢氧基)異丁烯酸乙自旨(相對於起始 2.1當量）、3636.6克(3.463莫耳)正丁基單甲基丙歸基氧基 丙基聚二曱基石夕氧燒(相對於起始劑之3 2當量）、3673.^ 克(8.689莫耳）、TRIS(相對於起始劑之7.9當量）以及2〇 〇 克雙(二甲胺基）甲基矽烷。 · 等混5物放熱至約38-42°C以及然後冷卻至30¾。此 27 200532277 時，添加10·0克（0·076装 b冥耳）雙（二甲胺基）甲基矽烷、154.26 f0.541莫耳）異丁烯酸甲醋（相對於起始劑之Μ當量）以及 對於起始㈣8.5 錢氧基_異丁烯酸乙醋（相 ,。 田里）之，合液以及再次混合，待放熱至約 40 C。反應溫度下降至約3〇。〇後加入2加命之thf以減少 黏度。添加439.69克水、74〇.6克甲醇和8 8克(〇 〇68莫耳） -氣醋酸之溶液並使混合物回流4 5小時以脫·阻塞hema 上之保護基。然後移除揮發物及添加甲苯幫助以去除水直 到蒸汽溫度達成110°c。 反應燒瓶是維持在約110¾以及添加443克(2 2〇 耳)TMI以及5.7克_〇莫耳）二丁基錫二月桂酸_。θ、人 物是反應到IR之異氰酸S旨吸收峰消失為止。在減壓下^ 甲苯產生灰白色的、無水的、織質反應性單體。將 δ 是置於丙酮，丙酮與巨單體之重量比約2:1。24小時之 添加水使巨單體沉澱並將巨單體過濾，使用真空乾燥八’ 於45至60°C下乾燥20-30小時。 ’目；丨 實施例 2-4 溶解此成份（百分比列於表1以及ATU之量列於表2) 於D3〇(80:20重量％之混合物）形成反應性的單體混合， 其方法如下··在愛倫美爾（式）燒瓶内將列於表1之成份及 ATU與D30混合，在約45°C下超音波振盪直到所有成份、容 解，接著加到描述於美國專利第4,640,489號之八個空=二 片模型以及在55°C下硬化3〇分鐘。在充氮下聚合以及用兄 200532277

Philips TL· 20W/03T螢光燈泡產生之5 mW公分j可見光 行光照。固化之後，打開模具，於6〇%ΙρΑ/水中釋出鏡 然後在IPA/DI中過濾去除任何之殘留單體以及稀釋齊^。曰 後將鏡片用生理的硼酸鹽-緩衝生理食鹽水或去離子水平取 衡0 表 i7：98__ ii 26 — 28 2 丄 丄 5

成分_ 巨單體

TRIS

DMA

MPDMS

Norbloc CGI 1850

TEGDMA

HEMA

PVP

藍色HEMA

實施例5-7 製備DI &之肖酉文银儲備溶液（1.0157克AgN03/100毫 :二V:00稀釋AgN〇3溶液。將實施例2-4製備 的鏡片每個鏡片置於内各1立^士， ^ 1 s 3耄升特別的填料溶液之玻璃管 形瓶（’’SPS”是去離子的M n丄人士 力中含有下列成分：〇18重量〇/〇之 29 200532277 硼酸納（[1330·43_4]，Mallinckrodt)以及 〇·9ΐ 番玲 更ΐ %之棚醅 ([10043-35-3] ’ Mallinckrodt)。在各小管中添加經計算可 供所要求的銀與ATU比率之體積的硝酸銀。内含鏡二^其 形瓶在121 °C下高壓滅菌2小時。從銀溶液移除處理過的鏡 片以及置於蒸餾水(300毫升）中。鏡片在蒸餾水内滾動或攪 拌約30分鐘。重覆水清洗步驟三次。將產生的鏡片儲存在 鹽水内並檢驗測定其抗微生物的可能性。細菌黏附分析這 之結果示於以下之表2。此外，鏡片經儀器中子活化分析，參 以測定併入鏡片内之銀含量。數據如表2所示。 實施例# Ag(ppm) ATU目標 ATU(wt°/〇) 對數降低黏附 [Ag]/[ATU] (wt%) (cfb/鏡片） 5 967+28 0.1 0.124 1.04+0.07 0.84 6 974+53 0.2 0.179 0.41+0.35 0.58 7 953+22 0.5 0.292 0.16+0.36 0.35

30

Claims (1)

1. 200532277 十、申請專利範圍· 1.一種抗微生物鏡片，其包含銀以及由包含至少一個式I 配體單體之反應混合物所形成之聚合物 R32 Y R31

   其中 w 是 0-1 ; Y是氧或硫； R31為氫或烷基； R32係選自：經基、胺基、確酸、鱗酸、叛酸、硫Ci-6烧幾 基、硫Ci-6烷胺羰基、-C(0)NH_(CH2)d-R33、-Ο-R33、 -NH-R33、_S_(CH2)d_R33、_(CH2)d -R33、Cw烷基二硫化物、 鲁 苯基二硫化物、尿素、CV6烷基尿素、苯基尿素、硫脲、 C〗-6烷硫基尿素、苯硫基尿素、Cl-6烷基胺、苯胺、經取 代的Ck烧基二硫化物、經取代的苯基二硫化物、經取代 的苯基尿素、經取代的Cw烷基胺、經取代的苯胺、經取 代的苯硫基尿素、經取代的Ci_6烷基尿素或經取代的Ci 烧硫基尿素，其中取代基係選自：Cw烷基、^素^^烧6 基、鹵素、羥基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙醯胺、 以及腈 31 200532277 其中 d是0-8 ; R33為硫Cw烷羰基、Cw烷基、經取代的Cw烷基，其中 该炫基取代基係選自一種或多種· Cl 烧基、_素 C!·6烷基、齒素、羥基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、 胨、乙醯胺、腈、硫醇、Cw烷基二硫化物、CV6 烷基硫化物、苯基二硫化物、尿素、Cw烷基尿素、 本基尿素、硫脈、〇ι·6烧硫基尿素、本硫基尿素、 經取代的(^-6烷基二硫化物、經取代的苯基二硫化 物、經取代的Cle6烷基尿素、經取代的苯基尿素、 經取代的^^烷硫基尿素或經取代的苯硫基尿素 其中Cl·6烧基二硫化物、苯基二硫化物、Ci-6烧基尿素、 C〗_6烧硫基尿素、苯基尿素、以及苯硫基尿素之取代基係 選自：c1-6烧基、鹵素Ck烧基、鹵素、經基、羧酸、石黃 酸、膦酸、胺、脒、乙醯胺、以及腈； -(CR34R35)q-(CHR36 )-mS03H 其中R34、R35、以及R36係獨立選自：氫、 鹵素、經基、以及Cu烧基， q是1-6，以及m是0_6 ; -(CH2)n_S-S-(CH2)xNH-C(0)CR37CH2， 其中R37為氫或Cw烷基， η是1_6，以及X為1_6 ; -(CR38R39)r(CHR40)u.P(O)(OH)2 其中R38、R39、以及R40係獨立選自：氫、 200532277 齒素、羥基、以及Ck烷基， t是1-6，以及 u是 0_6 ; 苯基、苄基、吼啶基、嘧啶基、σ比嗪基、苯并 咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、萘醯基、 喹啉基、吲哚基、噻二唑基、三唑基、4•甲基 六氫吡啶·1·基、4-曱基哌嗪-丨_基、經取代的笨 基、經取代的苄基、經取代的吡啶基、經取代修 的嘧啶基、經取代的吡嗪基、經取代的笨并咪 峻基、經取代的苯并嘆峻基、經取代的笨并^ 唑基、經取代的萘醯基、經取代的喹啉基、經 取代的吲哚基、經取代的噻二唑基、經取代的 二峻基、經取代的4_曱基六氳吼咬基、或經 取代的4_曱基哌嗪_1_基， 其中取代基係選自一種或多種之 基、鹵素Ck烧基、鹵素、石黃酸、膦酸、_ 羥基、羧酸、胺、脒、N<2_胺基嘧啶） 磺醢基、N_(胺基吼啶)續醯基、N-(胺基 吡嗪)磺醯基、N_(2-胺基嘧啶）羰基、 N-(胺基吼啶）羰基、(胺基吡嗪)羰基、 N_(2-胺基嘧啶)膦醯基、胺基吡啶） 膦醯基、N-(胺基吼嗪)膦醯基、沁(胺基 苯并咪唑基)磺醯基、N·(胺基苯并噻唑基） 磺醯基、N-(胺基苯并三唑基)磺醯基、 33 200532277 N-(胺基吲哚基)磺醯基、N-(胺基噻唑基） 磺醯基、N·(胺基三唑基)績醯基、N(胺 基-4-曱基六氫吼啶基)磺醯基、(胺基 -4-甲基哌嗪基)磺醯基，N气胺基苯并咪 唑基)羰基、N_(胺基苯并噻唑基)羰基、 N_(胺基苯并三唑基浪基、N_⑽基吲哚 基)幾基、N-(胺基噻唑基燦基、胺基 三唑基)羰基、N_(胺基_4_曱基吡啶基）羰 φ 基、N·(胺基-4-甲基哌嗪基)魏基、n_(2-胺基苯并咪唑基)膦醯基、N-(2-胺基苯并 噻唑基)膦醯基、N-(2_胺基苯并三唑基） 膦醯基、N_(2-胺基吲哚基)膦醯基、n_(2_ 胺基噻唑基)膦醯基、Ν·(2-胺基三唑基） 膦醯基、Ν-(胺基-4_甲基六氫吼咬基)膦 g篮基、Ν-(胺基-4-甲基派唤基)膦醯基、 乙醯胺、腈、硫醇、Cm烷基二硫化物、鲁 C!_6烧基硫化物、苯基二硫化物、尿素、 Ck烷基尿素、苯基尿素、硫脲、燒 硫基尿素、苯硫基尿素、經取代的c 1-6 烧基二硫化物、經取代的苯基二硫化 物、經取代的C!·6烷基尿素、經取代的c ^1-6 烧硫基尿素、經取代的苯基尿素、以及 經取代的苯硫基尿素 其中Ck烷基二硫化物、苯基二硫化物、Ci 6烷基尿素、 34 200532277 Cw烷硫基尿素、苯基尿素、以及苯硫基尿素之取代基係 選自· Ck烧基、自素c1-6烷基、自素、羥基、羧酸、石黃 酸、膦酸、胺、肺、乙醯胺、以及腈； R41係選自··氫、Cw烷基、苯基、Cl 6烷羰基、笨羰基、 經取代的(^_6烷基、經取代的苯基、經取代的Ci 6烷羰基 以及經取代的苯羰基， 其中 取代基係選自· Cl-6烧基、鹵素Ci_6烧基、豳素、經基、 羧酸、石黃酸、膦酸、胺、肺、乙醯胺，以及腈 其中銀是釋放結合至配體，且銀是以銀與配體單體至少約 0.6之比例存在於鏡片内。 2. 如申請專利範圍第1項之抗微生物鏡片，其中 w 是 0_1 ; R31為氫； R32係選自：胺、Cw烷基胺、苯胺、經取代的苯胺、硫 Cw烷羰基；以及 R41為氫。 3. 如申請專利範圍第1項之抗微生物鏡片，其中該隱形眼 鏡是軟式隱形眼鏡。 4. 如申請專利範圍第1項之抗微生物鏡片’其中式I之早 體含量約0.01至約1.5重量百分比。 35 200532277 5·如申請專利範圍第丨項之抗微生物鏡片，其中配體單體 之含量約0.01至約0·8重量百分比。 6·如申請專利範圍第1項之抗微生物鏡片，其中配體單體 之含量約0.01至約0.3重量百分比。 7·如申請專利範圍第1項之抗微生物鏡片，其中配體單體 _ 之含量約0·01至約〇.2重量百分比。 8·如申請專利範圍第1項之抗微生物鏡片，其中銀與配體 單體比例至少約0.8。 9·如申請專利範圍第1項之抗微生物鏡片，其中鏡片是矽 酮類水凝膠。 10·如申請專利範圍第1項之抗微生物鏡片，其中鏡片是 etafilcon A、balafilcon A、acquafilcon A、lenefilcon A、 galyfilcon、senofilcon或 lotrafilcon A。 11· 如申請專利範圍第1項之抗微生物鏡片，其中 R1、R4、R5、R6、R8、R9以及R1G係獨立為氩或曱基； R2 為 NH-R3 ; R3為-(CR4 R5)q-(CHR6)m-S03H、 36 200532277 -(CR8R9)t-(CHR10)u-P(O)(OH)2 或 -(CH2)n-S.S-(CH2)xNH-C(0)CHR7CH2 ； q是1·2 ; m是1-2 ; R7為氫；t是1 ; u是1-2 ; n為2_3 ;以及 X為 2·3。 12·如申請專利範圍第1項之抗微生物鏡片，其中式I之 單體係選自：1-烯丙基-2硫脲以及下列單體

   ho2c 〇 Η Ο

   Η及 13·如申請專利範圍第ι項之抗微生物鏡片，其中銀之含 量約 60ppm至約 4,〇〇〇ppm。 14·如申請專利範圍第1項之抗微生物鏡片，其中銀之含 量約 60ppm至約 2,〇〇〇ppm。 15·如申請專利範圍第1項之抗微生物鏡片，其中銀之含 37 200532277 量約 60ppm至約 l，〇〇〇 ppm。 16 · 如申請專利範圍第1項之抗微生物鏡片’其中鏡片是 矽酮類水凝膠且配體單體是1-烯丙基-2-硫脲。 17. 如申請專利範圍第16項之抗微生物鏡片，其中銀之 含量約60ppm至約4000ppm以及配體單體之含量約〇·〇 1至 約1.5重量百分比。 籲 18. 如申請專利範圍第1項之抗微生物鏡片，其中之鏡片 是 etafilcon A、balafilcon A、acquafilcon A、lenefilcon、 galyfilcon、senofilcon或lotrafilcon A以及配體單體是 1-浠 丙基-2_硫脈。 19. 如申請專利範圍第18項之抗微生物鏡片，其中銀之 含量約60ppm至約2000ppm以及配體單體之含量約〇·〇 1至 φ 約1.5重量百分比。 20. 如申請專利範圍第19項之抗微生物鏡片，其中鏡片 是 etafilcon Α 或 acquafilcon Α 〇 21. 如申請專利範圍第20項之抗微生物鏡片，其中銀之 含量約60ppm至約1000 ppm。 38 200532277 22. 一種生產抗微生物眼鏡之方法，該抗微生物鏡片包 含銀以及包含至少一個以下式I配體單體之聚合物

   其中 w 是 0_1 ; Y是氧或硫； R31為氫或Cw烷基； R32係選自：羥基、胺基、磺酸、膦酸、羧酸、硫C1-6烷羰 基、硫Cu烷胺羰基、-Qo^HJCHOd-R33、_〇_R33、 -NH_R33、·SJCHiR33、_(CH2)crR33、Ck烷基二硫化物、 苯基二硫化物、尿素、〇1-6烷基尿素、苯基尿素、硫脲、 Cw烷硫基尿素、苯硫基尿素、Cl_6烷基胺、苯胺、經取 代的Cw烷基二硫化物、經取代的苯基二硫化物、經取代 的苯基尿素、經取代的Ci_6烷基胺、經取代的苯胺、經取 代的苯硫基尿素、經取代的Cl-6烷基尿素或經取代的Ci6 烷硫基尿素，其中取代基係選自：Ci 6烷基、齒素^^烷 基、鹵素、羥基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙醯胺、 以及腈 200532277 其中 d是0_8 ; R33為硫C!·6烷羰基、C!·6烷基、經取代的Ci_6烷基，其中 該烷基取代基係選自一種或多種之C1_6烷基、鹵素 Ci-6院基、自素、經基、敌酸、石黃酸、鱗酉复、胺、脉、 乙醯胺、腈、硫醇、Cw烷基二硫化物、Ci·6烷基硫 化物、苯基二硫化物、尿素、C1_6烷基尿素、笨基尿 素、硫脲、Cw烷硫基尿素、苯硫基尿素、經取代的 Cw烷基二硫化物、經取代的苯基二硫化物、經取代 的<^_6烷基尿素、經取代的苯基尿素、經取代的ci6 烧硫基尿素或經取代的苯硫基尿素 其中C!·6烷基二硫化物、苯基二硫化物、Cl_6烷基尿素、 Cl-6烧硫基尿素、苯基尿素、以及苯硫基尿素之取代基係 選自：Ci_6烷基、鹵素C!·6烷基、函素、羥基、羧酸、磺 酸、膦酸、胺、脒、乙醯胺、以及腈； -(CR34R35)q.(CHR36)m.S03H 其中R34、R35、以及R36係獨立選自：氫、鹵素、羥基、 以及Cw烷基， q是1_6，以及m是0-6 ; -(CH2)n-S-S-(CH2)xNH-C(0)CR37CH2， 其中R37為氫或Ci_6烧基，η為1-6，X為1-6 ; -(CR38R39)r(CHR40)u-P(〇)(〇H)2 其中r38、r39、以及r40係獨立選自：氫、鹵素、羥基、 以及Cle6烧基， 200532277 t是1-6、以及 u是 0_6 ; 苯基、苄基、吼啶基、嘧啶基、n比嗪基、苯并咪唑基、苯 并噻唑基、苯并三唑基、萘醯基、喹啉基、吲哚基、噢二 唑基、三唑基、心曱基六氫吼咬基、"基哌嗪小基; 經取代的苯基、經取代料基、經取代的喊基、經取代 的嘧啶基、經取代的吡嗪基、經取代的苯并咪唑基、經取 代的苯并㈣基、經取代的苯并三絲、經取代的萃酿 基、經取代的喹琳基、經取代㈣縣、經取代的嗟二唾 基、經取代的三絲、經取代的4_甲基六氯吼咬巧·基 經取代的4-甲基哌嗪-i_基， ’ 其中取代基係選自一種或多種Ci6烧基、齒素^▲基、 鹵素、績酸、膦酸、經基、緩酸、胺、脉、N_(2_胺 咬)續醢基、N-(胺基吼旬伽基、Ν·(胺基吼嘻)續酿土基、 Ν·(2·胺基射)幾基、N_(胺基吼咬德基、N_(胺基吼嘻） 羰基、沁(2_胺基嘧啶)膦醯基、N_(2_胺基吡啶)膦醢基、 N-(胺基吡嗪)膦醢基、N-(胺基苯并咪唑基)磺醯基(胺 基苯并噻唑基)磺醯基、N-(胺基苯并三唑基)磺醯基、 N-(胺基吲哚基)磺醯基、N_(胺基噻唑基)磺醯基、n_(胺基 三唑基)磺醯基、N-(胺基_4_甲基六氫吡啶基)磺醯基、土 N·(胺基-4-甲基哌嗪基)磺醯基、N•(胺基苯并咪唑基)羰 基、N-(胺基苯并噻唑基)羰基、N_(胺基苯并三唑 基、N-(胺基吲哚基)羰基、N_(胺基噻唑基)羰基基 三峻基)幾基、N-(胺基-4-甲基六氫吼咬基)縣、N_(胺^ 200532277 -4-曱基裱嗪基)羰基、N-(2-胺基苯并咪唑基)膦醢基、N-(2_ 胺基苯并噻唑基)膦醢基、1^-(2_胺基苯并三唑基)膦醯基、 N-(2-胺基吲哚基)膦醯基、N_(2-胺基噻唑基)膦醯基、N_(2_ 胺基三唑基)膦醯基、N-(胺基-4-甲基六氫吡啶基)膦醯 基、N-(胺基-4-甲基娘嗓基)膦醯基、乙醯胺、腈、硫醇、 Ci_6烧基二硫化物、Ci_6烧基硫化物、苯基二硫化物、尿 素、Ck炫基尿素、苯基尿素、硫脲、Ck烧硫基尿素、 苯硫基尿素、經取代的Ci_6烧基二硫化物、經取代的苯 _ 基一硫化物、經取代的Ci_6院基尿素、經取代的c1-6院硫 基尿素、經取代的苯基尿素、以及經取代的苯硫基尿素， 其中Ck烧基二硫化物、苯基二硫化物、c1-6烧基尿素、 Cl·6烧硫基尿素、本基尿素、以及苯硫基尿素之取代基係 選自：Cu烧基、鹵素Cu烧基、鹵素、羥基、羧酸、石黃 酸、膦酸、胺、肺、乙醯胺、以及腈； R41係選自：氫、Cw烷基、苯基、Cl_6烷羰基、苯羰基、 經取代的(^_6烷基、經取代的苯基、經取代的C16烷羰基 以及經取代的苯叛基， 其中 取代基係選自：Cw烷基、_素^^烷基、鹵素、羥基、 羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙醯胺，以及腈 其中該方法包含以下步驟 (a) 製備包含至少一個配體單體之鏡片以及 (b) 用可使鏡片之銀與配體單體比例為至少約〇 · 6之濃 度的銀溶液處理鏡片。 42 200532277 23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中銀溶液是水 溶性硝酸銀，其濃度約0.1微克/毫升至約0.3克/毫升。 24. 如申請專利範圍第22項之方法，其中之處理步驟包 含用銀溶液浸泡鏡片。 25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中之鏡片是浸泡 _ 在銀溶液約2分鐘至約2小時。 26. 如申請專利範圍第22項之方法，其中之處理步驟包 含用銀溶液儲存鏡片約20分鐘至約5年。 27. 如申請專利範圍第22項之方法，其中銀與配體單體 之比例至少約0.8。 28. 如申請專利範圍第1項之鏡片，其中該鏡片顯示至少 約降低0.4對數單位之微生物活性。 29. 如申請專利範圍第1項之鏡片，其中該鏡片顯示至少 約降低1對數單位之微生物活性。 30. 一種鏡片儲存盒，其係包含銀以及包含至少一個式I 配體單體之聚合物 43 200532277 R31 Υ r32An.(CH

   其中 w 是 0-1 ; Y是氧或硫； R31為氫或Cle6烷基； R32係選自：羥基、胺基、磺酸、膦酸、羧酸、硫1·6烷基 羰基、硫Cw烷胺羰基、-C(0)NH-(CH2)d-R33-〇-R33、 -NH-R33、KCHA-R33、-(CH2)d -R33、Cw烷基二硫化物、 本基二硫化物、尿素、C!_6烧基尿素、苯基尿素、硫脲、 Cw烷硫基尿素、苯硫基尿素、Cw烷基胺、苯胺、經取

   代的Ci_6烧基二硫化物、經取代的苯基二硫化物、經取代 的本基尿素、經取代的q—6烧基胺、經取代的苯胺、經取 代的苯硫基尿素、經取代的C1_6烷基尿素或經取代的 烷硫基尿素，其中取代基係選自：Cl_6烷基、自素C16烷 基、鹵素、羥基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙醯胺、 以及腈 其中 d是0-8 ; R33為硫Cw烷羰基、Q·6烷基、經取代的Cw烷基，其中 44 200532277 該烧基取代基係選自一種或多種之c1-6烷基、鹵素 Ck烧基、鹵素、經基、叛酸、續酸、膦酸、胺、 脒、乙醯胺、腈、硫醇、Cw烷基二硫化物、Cl_6 烷基硫化物、苯基二硫化物、尿素、C1_6烷基尿素、 本基尿素、硫腺、Ci_6烧硫基尿素、苯硫基尿素、 經取代的(^-6烧基二硫化物、經取代的苯基二硫化 物、經取代的Ck烧基尿素、經取代的苯基尿素、 經取代的^^·6烷硫基尿素或經取代的苯硫基尿素 其中Ci-6烷基二硫化物、苯基二硫化物、Cl_6烷基尿素、 Cl-6烧硫基尿素、苯基尿素、以及苯硫基尿素之取代基係 選自· Cu烧基、鹵素c1-(5烧基、鹵素、經基、羧酸、續 酸、膦酸、胺、胨、乙醯胺、以及腈； -(CR34R35)q-(CH R36)m-S03H 其中R34、R35、以及R36係獨立選自：氫、鹵素、羥基、 以及C!-6烷基， q是1-6，以及m是0-6 ; -(CH2)n-S-S-(CH2)xNH-C(0)CR37CH2， 其中R37為氫或Cw烷基， η是1_6，以及X為1-6 ; -(CR38R39)r(CHR40)n-P(〇)(〇H)2 其中R38、R39、以及R40係獨選自：氫、鹵素、羥基、以 及Ci_6烧基， t是1-6，以及 u是 0-6 ; 45 200532277 苯基、苄基、呢啶基、嘧啶基、吼嗪基、苯并 咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、萘醯基、 喹琳基、口弓卜朵基、嚷二〇坐基、三〇坐基、心甲基 /、氫σ比咬-1-基、4-曱基π辰唤-1-基、經取代的苯 基、經取代的节基、經取代的吡啶基、經取代 的嘧咬基、經取代的u比嗪基、經取代的苯并咪 嗤基、經取代的苯并嗟。坐基、經取代的苯并三 唑基、經取代的萘醯基、經取代的喹啉基、經 _ 取代的吲哚基、經取代的噻二唑基、經取代的 三唑基、經取代的4-甲基六氫吡啶-1-基、或經 取代的4-曱基哌嗪-丨_基， 、 其中取代基係選自一種或多種之Ck6烷 基、齒素Ck烷基、_素、磺酸、膦酸、羥 基、羧酸、胺、脒、队(2-胺基嘧啶)磺醯基、 N_(胺基吡啶)磺醯基、(胺基吡嗪)磺醯 基、胺基嘧啶）羰基、N•(胺基吡啶)羰 基、胺基吼嗪)羰基、N_(2-胺基嘧啶)膦 醯基>^_(2_胺基吼咬)膦醯基(胺基^比嗪） 膦，基、N_(胺基笨并咪唑基)磺醯基、队(胺 $笨并噻唑基)磺醯基、N-(胺基苯并三唑基） 石頁醯基、N_(胺基吲哚基)磺醯基、N_(胺基 噻唑基)磺醯基、N_(胺基三唑基)磺醯基、 N-(胺基-4-曱基六氫吡啶基)磺醢基、(胺 基-4-甲基哌嗪基)磺醯基、N_(胺基苯并咪唑 46 200532277 基)幾基、N_(胺基苯并噻唑基)幾基、胺 基苯并三唑基）羰基、N-(胺基吲哚基)羰 基、N_(胺基噻唑基)羰基、(胺基三唑基） 羰基、N-(胺基-4-甲基六氫吼啶基)幾基、 N-(胺基-4_甲基哌嗪基)幾基、n_(2-胺基苯 并咪唑基)膦醯基、N-(2-胺基苯并噻唑基） 膦醯基、N-(2_胺基苯并三。坐基)膦醯基、 胺基叫卜朵基)膦醢基、ν·(2·胺基嗟嗤基) 膦醯基、Ν·(2-胺基三嗤基)膦醯基、Ν-(胺基 -4-曱基六氫吡啶基)膦醯基、Ν-(胺基-4·甲 基娘嗪基)膦醯基、乙醯胺、腈、硫醇、c16 烷基二硫化物、CK6烷基硫化物、苯基二硫 化物、尿素、Ci_6烧基尿素、苯基尿素、硫 脲、Ci·6烷硫基尿素、苯硫基尿素、經取代 的心-6烷基二硫化物、經取代的苯基二硫化 物、經取代的CV6烷基尿素、經取代的Cl 6 烷硫基尿素、經取代的苯基尿素、以及經取 代的苯硫基尿素 其中Cw烷基二硫化物、苯基二硫化物、Cl_6烷基尿素、 Cu烷硫基尿素、苯基尿素、以及苯硫基尿素之取代基係 選自：Cw烷基、鹵素Cw烷基、鹵素、羥基、羧酸、磺 酸、膦酸、胺、脎、乙酿胺、以及腈； R41係選自：氫、Ck烷基、苯基、（^·6烷羰基、苯羰基、 經取代的0^-6烧基、經取代的苯基、經取代的c1-6烧艘基 200532277 以及經取代的苯羰基， 其中 取代基係選自：烷基、鹵素烷基、鹵素、羥基、 羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙醯胺、以及腈。

   48 200532277 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為··第（ ）圖。無 1 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： β