TW200521123A

TW200521123A - Fused heterocyclic compounds

Info

Publication number: TW200521123A
Application number: TW093128049A
Authority: TW
Inventors: Nicholas I Carruthers; Wen-Ying Chai; xiao-hu Deng; Curt A Dvorak; Annette K Kwok; Jimmy T Liang; Neelakandha Mani; Dale A Rudolph; Victoria D Wong
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2003-09-17
Filing date: 2004-09-16
Publication date: 2005-07-01
Also published as: EP1668014B1; JP2007505908A; SI1668014T1; PL1668014T3; CR8302A; DE602004019118D1; AU2004283196B2; AR047218A1; MXPA06003150A; KR101151653B1; US7897771B2; PT1668014E; CA2539426C; AU2004283196A1; ECSP066436A; US7579470B2; BRPI0414541A; KR20070023633A; US7402680B2; IS2756B

Description

200521123 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明提供一種作為血清素受體調節劑之化合物。更特定言之，本發明提供一種稠合之雜環化合物，其係適用於治療血清素受體活性所媒介疾病之血清素受體調節劑。【先前技術】血清素(5-羥基色胺，5-HT)為一種經由多種受體誘發效力之重要神經遞質。目前已判別出至少15種不同5_HT受體，大多為選殖cDNA之結果，此等受體分成7種(5-ΗΤι 至 5_HT7)(Hoyer, D·等人，Pharmacol. Biochem· Behav· (2002) 71，533-554)。15種選殖之5-HT受體中有14種表現在腦部。5-HT涉及許多種疾病，特定言之中樞神經系統疾病，包括：抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、飲食異常、強迫觀念與強迫行為性異常、學習與記憶功能障礙、偏頭痛、慢性疼痛、感官知覺、運動活性、溫度調節、傷害感受、性行為、激素分泌與認知力。多種5_HT受體之判別已提供鑑定目前可利用jk清素激導性系統產生作用之醫療劑之可能性。結果發現許多種藥物不具有選擇性(R〇th，B l. 等人，Neuroscientist (2000) 6(4) 252_262)。例如：抗精神病藥：克赛平(clozapine)、氯丙畊(chlorpromazine)、氟派咬醇 (haloperidol)與歐賽平(olanzapine)不但對多種血清素受體具有親和性’而且對其他類受體亦有親和性。類似之表現亦出現在抗抑鬱劑中，包括丙米畊(imipramine)、去曱替林 200521123 (nortriptaline)、氟西 >、丁（fluoxetine)與舍曲林（sertraiine)。同樣地’抗偏頭痛劑舒馬曲坦(SUmatriptan)對數種血清素受體具有高親和性。雖然缺乏選擇性仍經常產生有利之醫療結果’但亦會引起不期望且會限制劑量之副作用（stahl，SM· 基本心理藥學(Essential Psychopharmacology)，第 2 版，英國劍橋大學出版社(Cambridge University Press, Cambridge， U.K·，2000)。因此，抑制血清素與去甲基腎上腺素之吸收及阻斷5_ΗΤ2受體即負責三環類抗抑鬱劑之療效。反之，其阻斷組織胺、蕈毒鹼與α_腎上腺素激導性受體卻會分別造成鎮靜、視線模糊與直立性低血壓。同樣地，非典型抗精神病藥，包括歐赛平(〇lanzapine)與克赛平卜1〇2叩汾勾，在5-HT2、D2、與SHI受體上則具有正面之醫療效果。反 ^ ’卻因其在多巴胺激導性、血清素激導性與腎上腺素 ^性受體上之親和性導致其容易發生副作用。 ^因此選擇性較高之配位體即有潛力減輕麻煩之藥理4 、=並提供_之療法。更重要的是，取得具有已知受! 轉ΓίΓ，之能力即有希望針對目標之多種醫知 ^並改善早一藥物之臨床效應【發明内容】本發明之特色在於式⑴、（11)與(111)化合物： 200521123

(II) (III) 其中 m 為〇、1或2 ; η 為1、2或3 ; Ρ 為i、2或3,但其限制條件為當„1為1時，ρ不為1 ; m+n小於或等於4 ; m+p小於或等於4 ; q 為〇或1 ; r 為〇、1、2、3、4或5; r3為<1-4烷基、烯丙基、炔丙基或苯甲基，其各可祝需要經_CK3烷基、-oh或鹵基取代；

Ar為芳基或雜芳基環，其係選自下列各物組成之群中： a)苯基，可視需要經1^單-、二_或三-取代，或於相鄰碳上經-OCi-4 伸烷基〇-、-(CH2)2_3NH-、 (CHduNHCCHy- 、-(CHDwNiCM 烧基）-或 •(CH^uNiCM 烧基)(CH2)-二取代；係選自下列各物組成之群中：-OH、-Ck烷基、-〇Ci_6烧基、c2-6蝉基、-oc3_6稀基、 -c2_6 炔基、_OC3_6 炔基、-CN、-N02、 -N(Ry)Rz(其中Ry與Rz分別獨立選自：H或 Cw 烷基）、-(C=0)N(Ry)Rz、-(N-I^CORt、 -(N-R^SC^Ck烷基(其中以為H或Cu烷基）、-(OCOCk 烷基、-(SKOM-C^ 烷基(其中 η 係選自 0、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 與-COOCk 烷基；苯基或吼啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合之5員芳香環，該部份基團中一個碳原子被>〇、>S、〉NH或〉NCCm烷基）置換，且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被 -N=置換，該稠合之環可視需要經V單-、二-或三 -取代；苯基中兩個相鄰環組員與四員烴部份基團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或兩個碳原子被-N=置換，該稠合之環可視需要經R1*單-、二-或三-取代；萘基，其可視需要經以單-、二-或三-取代；具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一個碳原子被〉〇、〉S、〉NH或 >Ν((^_4烷基）置換，至多另一個碳原子可視需要被-Ν=置換，可視需要經R1*單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或σ比咬并稠 200521123 f) 苯單并、=:稠及合之部份基_ 具有6個環原子之單環系料煙基，原子為附接點，—或兩個碳原子被_N = ;要經，二取代，且可視需要於兩個相2 原子上本并稠合或吡啶并稠合，其中 ^定并稍合之部份基團可視需要經v單XI; g)苯基或吼咬基，其係經一個選自下列各物址成之群中之取代絲代：苯基"㈣基、硫笨基、吟唾基與四嗤基’其中所得經取代之部份基團可視需要再經R單…二-或三取代； ALK為分支或未分支〇1_8伸烷基、CM伸烯基、伸炔基或CM環伸烯基，其可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單_、二_或三取代、〇H、_〇Ci 6 烧基、-OC3-6 環烧基、-CN、-N02、-N(Ra)Rb(其中 Ra 與Rb分別獨立選自·· Η、Cle6烷基或c2_6烯基）、 -(〇0)N(Ra)Rb、供 r)C〇Re、.rC)s〇2Ci_6 烷基(其中 Rc為 Η 或 Q_6烷基)、-(〇〇)c1-6烷基、垸基(其中 d 係選自 0、1 或 2)、_S〇2N(Ra)Rb、_SCF3、鹵基、-CF3、-〇CF3、-COOH 與-COOCu 烷基； CYC為氫或選自下列各物組成之群中之碳環、雜環、芳基或雜芳基環： i)笨基，其可視需要經Rq單_、二-或三-取代，或於相鄰碳上經-OCm伸烷基ο-、_(CH2)2-3NH-、 -(CH2)i.2NH(CH2)- > -(CH2)2.3N(Ci.4 ^ ^ 烷基)(CH2)-二取代；

Rq係選自下列各物組成之群中：-OH、-Ci-6烧基、-OCi-6烧基、-C3-6環炫基、-OC3-6孩烧基、苯基、-0苯基、苯甲基、-〇苯曱基、-CN、 -N〇2、-N(Ra)Rb(其中Ra與Rb分別獨立選自： H'Ck烷基或C2_6烯基，或Ra與Rb可與所# 附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7個組員，其中一個碳原子可視需要被>0、、>NH或>柯<^-4烷基)置換，其中一個碳原子可視需要經_〇H取代，及環中可視需要具有1或2個不飽和鍵）、 -(C=0)N(Ra)Rb、-(N-Re)C0Rc、-(N-Rc)S〇2Ci-6

烧基(其中Re為Η或Ck烷基或同一個取代基中兩個Rc可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴環，該環具有4至6個組員）、烧基）2、-(c=〇)Ci 6 烷基、 -(8=(0)(1)-(^-6烷基(其中d係選自或2)、 -S02N(Ra)Rb、SCF3、自基、_CF3、〇cF3、 -COOH 與-COOC1-6 燒基；苯基或吼啶基中兩個相鄰碳環組員與三員炉部1 基團稠合形成稠合5員芳香環，該部份美^中· 個碳原子被〉〇、〉S、>贿或〉N(Cl_心)置換 200521123 且該部份基團中 -N=置換，該稠合=另了個碳原子可視需要被三_取代；壤可視需要經Rq單-、二_或 iii) 苯基中兩個相鄰 5 10 15 形成稠合之6員#長=貝與四員烴部份基團稠合碳原子被_]^===置換夕，香％，該部份基團中一或兩個 _、二-或三取代·、，該稠合之環可視需要經^單 iv) 萘基，其可視需要經 ^ v) 具有5個環原子之w s早…一，或二-取代；原子為附接點，香基’其中-個碳 >N(Cl.4烧基）置換=子被>0、>s、>油或被-N =置換，可视、夕另一個碳原子可視需要规而要經Rq單-哎一取枚需要於兩個相鄰安馬工[早$一取代且可視合，其中苯并二，上笨并稠合或吼唆并稍需要經并祠合之部份基團可視故二取代·

Vi)具有6個環原子之單環系芳香㈣，原子為附接點，^ 炭碳原子上苯并铜見需:於兩個相鄰开稠合，其中苯并稠合稠合之部份基團可視需要經Rq單-或二㈣系碳環祕環，耗具有G、1或2 選自〇、s、mt>NRq = 原子組貝，具有ο、1或2個不飽和鍵，具有0、 -11- 20 200521123 10 1或2個羰基之碳挺昌橋連之碳組員，具有0〜’可視需要具有-個形成需要於兩個相鄰碳原取代基Rq ’且可視合，其中苯并稠合或心祠合或吼唆并稠〇小2或3個取代基C之部份基團具有 viii)4-7 S非芳香系碳環或雜環，個不相鄰ί選自〇、S、l、>NH㈣/之雜原子組貝’具有0、1或2個不飽和鍵，具有〇、 1或之碳組員，可視需要具有-個形成橋連之厌、、且貞該雜環之兩個相鄰碳原子稠合形成飽和鍵或由㈣之碳錢料稠合形成飽和鍵，形成4_7 S碳環或雜環，其可能在非環接點上另具有〇或1個選自〇、s、_N=、>NH或>NRq

15 中之雜原子組員，具有〇、1或2個不飽和鍵，具有0、1或2個羰基之碳組員，及稠合之環具有〇至5個取代基Rq; R1為選自下列各物組成之群中：H、Ci 7烷基、C2 7烯基、 C2_7炔基、C3-7環烷基、c3 7環烷基Cl_7烷基、c3 7環烯基、Cm環烯基Cw烷基與苯并稠合之c4々環烷基，其各可視需要經Rp單…二-或三取代； rP為選自下列各物組成之群中：-OH、-OCk烷基、 -c3_6環烷基、_〇C3-6環烷基、-CN、-N02、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、-N(RS)RU(其中Rs與Ru分別獨立選自：Η或Cw烷基，或可

•12- 20 200521123 與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7個組員，其中一個碳原子可視需要被 >0、=N-、〉NH或〉Ν((^_4烷基）置換及環中可視需要具有1或2個不飽和鍵）、-(C=0)N(Rs)Ru、 _(N-Rv)CORv、-(N-ROSC^Cu 烧基（其中 Rv 為 Η 或Ck烷基或同一個取代基中兩個Rv可與其所附接之醢胺共同形成另一個脂系烴環，該環具有4 至6個組員）、-(0=0)(^6烷基、-(SKCOiO-Ck烷籲基(其中 η 係選自〇、1 或 2)、-S02N(Rs)Ru、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 與-COOQ-6 烷基；其中上述苯基、吼咬基、噻吩基、吱喃基與11比咯基取代基可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單-、二-或三取代：-OH、-Cw 烷基、-OCi-6 烷基、-CN、-N〇2、-N(Ra)Rb(其中 1^與Rb分別獨立選自：H、Ci_6烷基或C2_6烯基）、 _(C=〇)N(Ra)Rb、_(N-Rc)CORc、-(N-FOSOzCu 烧 _ 基(其中1^為Η或Ci6烷基）、烷基、 #=(0)(1)-(^-6烷基(其中d係選自0、1或2)、 -S〇2N(Ra)Rb、-SCf3 ' 鹵基、_Cf3、-〇CF3、-COOH 2 與-COOCk烧基； R 為選自下列各物組成之群中··H'Cu烷基、C2-7烯基、

Cw炔基與c3 7環烷基；與其對映異構物、非對映異構物、水合物、溶合物與醫藥上可接受之鹽類、酯類與醯胺類。 -13 - 200521123 同樣地，式(I)、（II)與(III)化合物與其醫藥上可接受之鹽類、酯類與醯胺類之異構型均包括在本發明内，且本中: 斤提及之其中一種異構型係指其中至少一種異構 ☆目關技藝之人士咸了解，根據本發明化合物可 5 構型，而其他化合物則可能呈位置異構物之混.。使用f明之特色亦在於含此等化合物之醫藥組合物，盘 =用此#合物於治療或預防血清錢體，特定言之5他〃/或5·ΗΤ2受體亞型所媒介疾病上之方法。 10 15 L貫施方式】較佳者，m為1或2，及最佳者，m為1。較佳者，η為1或2。〇較佳者，ρ為1或2。較佳者，m+n 為 2 或 3。較佳者，m+p為2或3。較佳者，q為1。較佳者，r為〇、i或2。較佳者，r為4。 =者妁可視需要經取代)為選 :·甲基、乙基、丙基、異丙基二、、且成- 與苯甲基。基、烯丙基、块^ 中：較佳者，R3為甲基。較佳者，Ar(可視需要經取代)為選自下列各物組成之群 20 200521123 5 10 a) b) 苯基、5-、6-、7-、8-苯并4,4·二喝烷基、4·、5_、&、 $基' 4_' 5_、6_ Ή 料基、4_、 5_、6_、7-異吲哚啉基、^ +四氫喳啉_4、$、6或7-基、1，2,3,4-四氫異π垄琳_4、5、6或7-美， 4-、5_、6-或7_苯并吟唾基、4一 5_、6_$ '苯并硫苯基、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、4…5_、卜或 >引·哚基、4_、5_、6_或7_苯并噻唑基、4_、5_、心或 '苯并咪唑基、4-、5_、6-或7-吲唑基、咪唑并[na]吡啶、 6、7或8-基、吡唑并[1，5♦比咬-4、5、6或7-基、1H-

吼咯并[2,3-b]吼啶_4、5或6-基、1H-吡咯并[3,2_c]吡咬_4、6或7-基、1H』比咯并[2,3-c]吼啶_4、5或7_基、 1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5、6或7-基， c) 5-、6-、7_或8-異喳啉基、5-、6_、7-或8-喳啉基、5-、 6-、7-或8-喳噚琳基、5-、6-、7-或8-喳哇琳基， 15 d) 萘基， e)吱喃基、噚0坐基、異噚0坐基、1，2,3-噚二唾基、ι，2,4-噚二唑基、1，2,5W二唑基、1，3,4-噚二唑基、硫苯基、喧唆基、異嗔唾基、吼洛基、咪n坐基、π比唾基、1，2,3_ 三唆基、1，2,4-三嗤基、3-吲噚啡基、2-苯并Uf唾基、 2-或3-苯并硫苯基、2-或3-苯并吱喃基、2-或3-n弓卜朵基、2-苯并喧唾基、2_苯并咪唾基、3-弓卜坐基， Ό 11比咬基、吼。定基-N-氧化物、u比味基、嘲咬基、塔π井基、 1-、3-或4-異。奎琳基、2-、3-或4-。奎琳基、2-或3-咹。号啉基、2-或 4-喳唑啉基、[1，5]、[1，6]、[1，7]或[1，8]萘 -15- 20 200521123 d 3-或 4-基、[2,5]、[2,6]、[2 7]、[2 8]蔡咬^、 3-、或4·基，與 g) 聯苯基、4-四唑基苯基。更佳者，^(可視需要經取代)為選自下列各物組成之群中·本基、吡啶基、噻吩-2-基與噻吩_3_美。明碟之ΑΓ可選自下列各物組成之/中：苯基、2_甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4·甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、4_f基苯基、4_乙基笨基、2_氯苯基、3•氣苯基、 4-乳笨基、2-氟苯基、3·氟苯基、4_氟笨基、㈣苯基、3_ 10 絲基、4_鮮基、2·三氟甲基苯基、3_ 三氟曱基苯基、3-三氟曱氧基苯基、4•三氟ψ氧基苯^、3_ 鼠基苯基、4-氰基苯基、3-乙酿基苯基、4_乙酿基苯基、3 4_ 二氟苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、2,3_二氯苯基、2,4_ 二氧苯基、2,4-二氯苯基、3-硝基苯基、4_确基苯基、3_氯 15 _4·氟苯基、3_氟氣苯基、苯并Π,3]二噚茂-4或5-基、3- 羥基苯基、4-羥基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4_羥基_3_氟苯基、3,4_二祕苯基、4_二曱基胺基苯基、4_胺甲酿基苯基、4-氟_3_曱基苯基、咬喃_2_基、呋喃_3_基、噻吩_2_基、噻吩-3-基、5-氯噻吩-2-基、5-甲基噻吩基、5_氯噻吩_3_ 20 基、5-曱基噻吩_3_基、4，_氯聯苯基與‘四唑基苯基。，較佳者，ALK(其可視需要經取代)為選自下‘物組成之群中·亞曱基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸第三丁基、伸戊基、1-乙基伸丙基、2-乙基伸丙基、厶乙基伸基;"伸異丙基、伸丁-3-烯基、伸異丁基、3_甲基伸丁基、伸烯丙 200521123 基與伸丙-2-炔基。明確之ALK可選自下列各物組成之群中：亞甲基、三氟甲基亞甲基、甲氧基羰基甲基、甲基胺甲醯基甲基、伸乙基、伸丙基、3-甲氧基羰基伸丙基、3_羧基伸丙基、伸丁基、伸第三丁基、4·經基伸丁基、4_甲氧基伸丁基、4_ 羧基伸丁基、伸戊基、5-羥基伸戊基、^乙基伸丙基、2•乙基伸丙基、2_乙基伸丁基、伸異丙基、伸丁各稀基、伸異丁基、3_甲基伸丁基、伸丙_2·块基、2·二甲基胺基伸乙基與 2-氮基伸乙基。 10 特定言之，CYC(其可視需要經取代）為氮列各物組成之群中： & ，或為選自下 i) 15 ϋ) 苯基、5-、6-、7-、8-苯并-1,4-二吟烷基、4_、5_、&、 7_ 苯并-UL4_、5_、6、、7，_、4_、 5_、6_、7今㈣琳基、u，3,4_四氫料_4, 5, 6或7 基、1，2,3,4_四氫異喳啉_4、5、6或7_美， 4-、5-、6-或7·苯并十坐基、4-、5” ^或7•苯并硫苯基、4_、5_、6_或7_苯并吱喃基、4、5、&或71 朵

基、4-、5-、6-或7-苯并嗔tr坐基、4. 6-或7-苯男 t坐基、4-、5-、6-或7令坐基、味嗓并似处比咬_5 6, 7或8-基、吼。坐并[l，5-a]°比咬-4、5、6或7美、1H 料并[2,3帅比咬-4、5或6-基、1H“比洛并[〔2_咖咬-4、6或7-基、1H-吼咯并[2,3-小比啶_4、5或7基 1H-吡咯并[3,2-b]吡啶·5、6或7-基，土 iii) 5-、6-、7-或 8-異 4琳基、5_、6_、7_或 8_喳啉基、5_ -17- 20 200521123 6-、7-或8-喳噚啉基、5-、6-、7-或8-喳唑啉基， iv) 萘基， 5 10 15 v) 呋喃基、4唑基、異°寻唑基、丨，2,3-哼二唑基、1，2,4-噚二唑基、1，2,5-畤二唑基、U，4-崎二唾基、硫苯基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、3·吲呤畊基、2-苯并噚唑基、 2- 或3-苯并硫苯基、2-或3-苯并咬喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-吲唑基， vi) 吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡啡基、嘧啶基、嗒畊基、 1-、3-或4-異11 奎琳基、2-、3-或4_。奎琳基、2-或3-4 啐啉基、2-或 4-喳唑啉基、[1，5]、[1，6]、[1，7]或[1，8] 萘n定-2-、3-或 4_基、[2,5]、[2,6]、[2,7]、[2,8]萘唆_1-、 3- 或4-基， vii) 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、金剛烧基、吼洛琳基、吼洛咬基、u比嗤啉基、六氫吼啶基、高碳六氫吼啶基、吖啐基、四氫 π夫喃基、四氫π比喃基、六氫吼11 井基、嗎琳基、硫嗎琳基、六氫吡啶酮基、茚滿基、二氫吲哚基、崎吲哚基、二氫吡咯并吡啶基，及 viii) 雙環[4·1·0]庚烷、八氫吲哚基、八氫異吲哚啉基、十氫 4啉基、十氫異喳啉基、八氫吡咯并吡啶基與八氫吡咯并吡咯啶基。、更佳者，CYC(其可視需要經取代）為選自下列各物組成之群中·氫、苯基、吲哚基、苯并噻唑基、異喳啉基、喳 -18- 20 200521123 唑啉基、萘-1或2-基、噻吩_2_基、噻吩_3基、呋喃_2_基、，^_基K基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 =辛基、六虱㈣-2、3或4•基、2“比洛琳_2、3、4或5_ 基、3-吡咯啉-2或3-基、2-吡咄也1 , A⑺基、六氫吡畊-2、3、5 1氫^Γ料·2或3_基、高碳六氫定基、金剛烧基與之群其可視f要齡代)為選自下列各物組成 ^ 2 ^、㈣基、環丁基、環戊基、環己基、基與萘〈或2-基。風b南基K2·基、咬喃-3· 明確之CYC可選自下列各物組成之群中··氮、苯基、 2-曱氧，苯基、3·甲氧基苯基、"氧基苯基、2曱基苯基、 15 1：甲f Γί、4·曱基苯基、4_乙基苯基、2·氯苯基、3_氯苯土 ^氯笨基、2-氟苯基、3_氟苯基、4_氣苯基、2_漠苯基、 3肩，基、4·鮮基、2·三氟甲基苯基、3_三氟甲基苯基、 4 了 = y基苯基、3_三氟甲氧基苯基、4三ι甲氧基苯基、 2-亂基苯基、3·氰基苯基、4•氰基苯基、3_乙酿基苯基、4· 乙駄气笨基、3,4-二氟苯基、3,4_二氯苯基、2,3_二氟苯基、 2,3 笨基、2,4-二氟笨基、2,4-二氯苯基、2,6-二敦苯基、 H二氯笨基、2,6_二甲基苯基、2,4,6·三氟苯基、2,4,6-三氯f基、3,4,5·三甲氧基苯基、環丁基、環己基、環戊基、 4氟3甲基苯基、3_硝基苯基、4_硝基苯基、4_甲基氟苯基3,4-一甲基笨基、4_甲氧基_3_氟苯基、4_甲氧基_2_甲基 20 200521123 苯基、3_胺基苯基、4-胺基苯基、4-甲酯基苯基、3-曱磺酿基胺基-苯基、4-甲磺醯基胺基-苯基、3-二曱磺醯基胺基-苯基、4_二甲磺醯基胺基-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氯噻吩基、苯并[1，3]二畤茂-4或5-基、四氫吡喃-2、3 或4-基、南—2-基、咬喃-3-基、5-叛基乙基夫σ南-2-基、萘 -1或2-基、3,4-雙苯曱基氧苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、 4-經基苯基、4-羥基-2-曱基苯基、4-羥基-3-氟苯基與3,4- 二羥基苯基。較佳者，R1為選自下列各物組成之群中：鼠、煶 10 15 20 基、C2-4 =基、c2 4炔基、6環烷基、c3 6環烷基ci 3烷 ^ c5.6 %烯基、苯并稠合Cy環烧基，其各可視需要經成之^者彳’ R (討視f要經RP取代)為選自下列各物組明確之n乙基、丙基與異丙基。基、丙基、異下列各物組成之群+:氫、甲基、乙甲基、甲氧基4甲3二基胺=、,甲基:3,4-二巧基苯與羥基乙基。 -基曱基、苯乙基、苯丙基較佳者，R2糸 c3_6環烷基。 w也暴、c2-4烯基、c2-4炔基或更佳者，R2盔与、 π马虱或甲基。咸了解，本文中有構性中心，例如：^與^昱口勿為對掌性及/或具有幾何異學異構物，包括I 士二Ζ•異構物。本發明包括所有此等光 I明化合物活性特徵之立體異構物 -20- 200521123 與消旋混合物、非對映異構物與幾何異構物。此外，本文中某些化合物可呈溶合型或非溶合型。咸了解，本發明包括所有具有本發明化合物活性特徵之溶合型與非溶合S。 5 10 15 20 經過修飾以供某些分析技術檢測之根據本發明化合物亦包括在本發明範圍内。本發明化合物可以標記放射性元素，如^ϊ、％、％，Cu，等等，供用顯影或放射性治療患者。此等化合物實例之一為標記同位素之化合物，如：標記同位素之化合物可用為檢測與/或顯影技術之探針’如.正子放&斷層掃描攝影(pET)與單光子放射電腦斷層掃描攝影(SPECT)。較佳者，標記Up或11(：之本發明化合物可用為正子放射斷層掃描攝影(pET)分子探針供探对血清素所媒介之疾病。此等化合物之另1實例為標記^ 位素之化合物，如：標記氛與/4之化合物，可用於反力學研穿。 +乂r祝明乙化令物可與適當官能化之放射活性劑，採用+—般化學法反應’產生標記放射性之化合物。醫藥上可接受之鹽類、酯類與醯胺類包括在人理益/危險比例範_、在藥理上有效且適合與患者^敏，，而沒有不，性、刺激性或過敏反應之魏鹽(例^ /烷基、C3-8環烷基、芳基、C21G雜芳基或Q 糸雜環）、胺基加成鹽、酸加成鹽、s旨類魏軸。j 基之式(I)化合物之代表性加成鹽類包括氫魄瓜酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、石肖酸鹽、乙酸鹽、草酸^ * 21 - 200521123 戍酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、刪酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、碟酸鹽、甲苯續酸鹽、擰檬酸鹽、馬來^鹽、虽馬酸鹽、號賴酸鹽、酒石酸鹽、蔡酸鹽、^ 績酸鹽、葡庚酸鹽、乳精駿酸鹽與月桂基績酸鹽。具有酸 2官能基之式_合物之代表性加成鹽類為彼等與此等化 =形成之無毒性鹼鹽。此等鹽類可包括驗金屬與驗土金 f:納'#，及無毒性之錄、四級錢、與胺陽離子如：四甲基銨、見例mBefgeH=、三甲基胺與乙胺。參 Salts)，，J. Pharm. Sci. 1977 6^樂用鹽類（PharmaCeUtical 之方式完全併入本文中，66:M9，其揭示内容已以引用本發明代表性醫藥上可 15 氨、一級Q.6絲胺與二級二^之醯胺包括彼等衍生自含有至少-個氮原子與 =絲)胺者。二級胺包括子之5-或卜員用之1至2個其他雜原物自氨、q禮基—級雜^卩份基®。較鶴胺係衍生醫藥上可接受之酯包括c”=(Cl'2烷基)胺。本發明代表性 (D烧基醋。較佳酉旨包括基、C5-7環烧基、苯基與苯基較佳之稠合轉化合物^選自下列各物組成之群中：

化學n 卜本甲基 -~-—— [3,2-c]吼啶；本基M，5,6,7-四氫-1H_吼咯并 20 200521123 并[3,2-c]吼啶； 3 4·(1_苯曱基-4,5,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-3_ 基)-苯酚； 4 1-苯曱基·3_(4-三氟甲氧基-苯基)_4,5,6,7_四氫吡咯并[3,2-c]吡啶； 5 1-苯甲基-3-(5-氯-噻吩_2-基)_4,5,6,7-四氫-111-吡咯并[3,2_c]吼啶； 6 1-苯甲基-3-嗔吩-2-基_4,5,6,7_四氫-1H-吡咯并 [3,2-c] 口比口定； 7 氣本甲基）-3_苯基_4,5,6,7-四氫-1Η_σ比咯并 [3,2_c] 口比口定； 8 1-苯曱基-3_(3-氟_苯基）_4,5,6,7-四氫-1H_吼咯并 [3,2_c] 口比口定； 9 3-(4_氯·苯基)-1_(2-氟-苯曱基)_4,5,6,7_四氳咯并[3,2-c；h比啶； 10 H3_氯-苯甲基）_3-(4-氯-苯基）_4,5,6,7_四氫-1H-口比咯并[3,2-c]吡啶； 11 H2-氯-苯甲基）·3-笨基_4,5,6,7_四氫-1H-吡咯并 [3,2-c] 口比口定； 12 K4_氯-苯甲基）冬(4-氯-苯基）_4,5,6,7_四氫-1H-口比咯并[3,2-c]吼啶； 13 1-苯曱基_3-(2,4-二氯·苯基>4,5,6,7-四氳-1H-"比咯并 [3,2-c]吼唆； 14 1-(4-甲氧基_苯甲基）_3_苯基_4,5,6,7_四氫-1H·吼咯 -23- 200521123 并[3,2-c]pfc^^ H2-氯-苯甲基)j(4|苯基)_4,5,6,7_四氫仙· 咯并[3,2-c]吼唆; 16 21 22 23 24 26 1-(2,4-二氯-苯甲基)士苯基-4,5,6,7-四氫-111“比咯并 [3,2_c]吼咬； 1-苯曱基-2-甲基苯基-4,5,6，孓四氫·1H_吡咯并 [3,2-c]%b 咬； -------------- 1-苯曱基-3-對甲苯基_4,5,6,7_四氫·m_ [3,2-c]吡啶； σ比洛并 1本甲基-3-(3，4-一氯-苯基)-4,5,6,7-四氫-1Η_σ比咯并 [3,2-c]吡咬; ----——--- -------- 3-苯并[1，3]二崎茂_5_基」_苯甲基_4,5,6,7-四氫_1H_ 口比口各并[3,2_c]%b 口定； ___ 苯甲基_3-(4-氟·苯基）_4,5,6,7·四氫-1H-口比咯并 [3,2_c]吡咬; -----—--- 卜丁基對甲苯基-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-η比口各并[3,2-c] 吼咬； ~ ---—^— -— ______ 1-苯甲基-3-(4-溴-苯基）-4,5,6,7·四氫-1Η_ π比咯并 [3,2-c]，定;____ _ 1-苯甲基-3_(4-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氫-m-吡咯并[3士cl吡咬; 1-苯甲基-3-(4-氯-苯基）-4,5,6,7_四氫-1H-吡咯并 [3,2-c]吡咬; -24- 25 200521123 呼； 27 卜苯甲基甲基-噻吩-2_基)-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-吡口各并[3,2-c>比啤； 28 卜笨甲基氯苯基）-1，4,5,6,7,8-六氫-吼咯并 [2,3-(1]口丫呼； —--___ 29 卜苯曱基_3弋5-氯-噻吩-2-基)-1，4,5,6,7,8-六氫-吼咯并[2,3-d]u丫 u平； 30 1 (4氯本甲基）-3_苯基_4,5,6,7_四氫-1H-吼洛并 [3,2-c]吡啶； 31 1-苯曱基-3-笨基_4,5,6,7-四氫_1Η_吼咯并[3,2-c]口比啶； 32 1-苯甲基_3_(3_氯-苯基）4,4,5,6,7,8_六氫_π比咯并 [2,3-d]吖呼； 33 1-苯曱基-3-(3-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-1H-吼咯并 [3,2-c] 口比唆； 34 1-苯甲基K4-曱氧基-苯基)_4,5,6,7_四氫-1H-吼咯并[3,2-c>比喷： 35 1-苯甲基K4-氯-苯基>5-乙基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2〇吡啶； 36 1-苯曱基·3-(4-氯-苯基)-5-異丙基-4,5,6,7-四氫-1H- 37 3_1>苯甲基-3-(4_氯-苯基）-1，4,6,7-四氫吼洛并 Ιϋ^ΐ!1^ 啶-5_基1_ 丙-1-醇； 38 上氯-苯基）_5_曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-吡 -25- 200521123

咯并[3,2-c]吡啶； 39 1-苯甲基_3·(3-氯-苯基)-5_曱基_4,5,6,四氫_1H4 略并[3,2-c]吼啶； 40 1-苯曱基-3-(3-氯-4-氟-苯基）-5-甲基·4,5,6,7·四氫 -111』比洛并[3,2-。]11比咬； 41 l5-二苯甲基-3_苯基-4,5,6,7-四氫-1H-%口各并[3 2_c] 車乂佳之稠合之1-經取代0比嗤化合物係選自下列各物組成之群中： '''

化學名稱，-· " _ 1-苯甲基-3-(4-三氟甲基-苯基 j^^I^-l，4,5,6,7,8-六氩 _1，2,6_三氮卜苯甲基_3·(2备苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 1-苯甲基-3-(3-氟-苯基)_1，4,5,6,7,8_六氫_1，2,6_三氮雜-奠；

200521123 三氮雜-奠； 49 ^ 苯甲基-3-(3,4_二氯-苯基)_1，4,5,6,7,8_ 六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 50 ^[4-(1-苯甲基-1，4,5,6,7,8-六氫_l，2,6_三氮雜-奠-3-基)-苯基l-乙酮； 51 1-苯甲基-3-(4-三氟曱氧基-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氳 52 >_ 1 本甲基-3-(3_氣-本基）_1，4,5,6,7,8_ 六氮-1，2,6-二氛雜-奠； 53 3_(1-苯甲基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)- 苯基氰； 54 (1本甲基-1，4,5,6,7,8-六氮_1，2,6-二氮雜-奥-3-基)-笨基氰； -(4-氣-苯甲基）_3-(4-氯-苯基）7,8_六氫一1，2,6_三蓝; 57 1-苯曱基-3-苯基丙基心，4,5,6,7,8_六氫_12,6_三氮雜-奠； ~~~~------- ^苯甲基_6_異丙基-3-苯基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； ~~——_____ ^苯甲基_3_(4-氯·苯基)_1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮 -奠； —____ ί^1·^1^1ΐ^1^)-1，4,5,6,7,8_ 六氫-1，2,5-三氮 27- 200521123 雜，奠； 61 3-(4-氯_苯基)-1-甲基-1，4,5,6,7,8-六氮-1，2,6_二氮雜- 翼， 63 3-(4-氯·苯基)-1-乙基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 奐， 65 3-(4-氯-苯基)-1-丙基-1，4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氣雜· 奠； 67 丁基 _3-(4-氯-苯基)_1，4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氣雜_ 奥， 69 3-(4-氯-苯基）-1-(2 -壤己基-乙基）-1，4,5,6,7,8-六鼠 -1，2,6_三氮雜-奠； 71 3-(4-氯-苯基）-1-苯乙基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 73 3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-曱基-苯曱基)_1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 74 3-(4-氯-苯基）-1-(3-曱基-苯曱基）-1，4,5，6,7,8-六鼠 -1，2,6-三氮雜-奠； 75 3-(4-氯-苯基）-1_(4-氟 _ 苯甲基）_1，4,5,6,7,8_ 六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 76 3_(4_ 氯苯基）-1-(3-敦-苯甲基）-1，4,5,6,7,8·六鼠 -1，2,6-三氮雜-奠； 77 3-(4-氯-苯基）_1-(4-曱基-苯曱基）-1，4,5,6,7,8·六氮 -1，2,6-三氮雜-奠； 78 3-(4-氯-苯基)-1-(3,4-二氣-苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六鼠 -28- 200521123 -1，2,6-三氮雜·奠； 79 3-(4-氯-苯基）-1-(3-硝基-苯甲基）-1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 80 3-(4-氯-苯基)-1-(3-氟-4-甲基-苯甲基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 81 3-(4-氯-苯基)·1_(3,4-二甲基苯甲基)]，4,5,6,7,8_六氫-1，2,6·三氮雜奠； 85 5-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8_四氳-4仏1，2,6-三氮雜_奠小基]-戊酸甲酯； 86 5·[3-(4-氯·苯基)-5,6,7,8-四氫 _4Η-1，2,6_ 三氮雜-奠-1-基]-戊酸； 87 5-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠小基]-戊-1-醇； 88 4-[3-(4-氯_苯基)-5,6,7,8-四氫-4Η_1，2,6_三氮雜-奠小基]-丁酸曱酯； 91 4-[3-(4-氣-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-1_ 基]-丁酸； 93 4-[3-(4-氣-苯基)-5,6,7,8_四氫·4Η_1，2,6-三氮雜-奠-1-基]-丁-1-醇； 96 3-(4-氯-苯基)-1-(3•氟-4-曱氧基-苯甲基)-1，4,5,6,7,8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 98 3-(4-氧-本基）-1_(4_石肖基-苯甲基）_ι，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6·三氮雜_奠； 99 4-(3-苯基·5,6,7,8-四氫-4Η-1，2,6-三氮雜-莫-1-基曱 -29- 200521123 基)-苯基胺； 100 N-[4_(3-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜·奠小基甲基)-苯基1-曱磺醯胺； 101 Ν，Ν·[4_(3-苯基-5,6,7,8-四氫 _4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基甲基)-苯基]-二甲續酿胺； 102 1-苯甲基-3-對甲苯基-1，4,5,6,7,8-六氳-l,2,6-三氮雜-奠； 103 3-(4•氯-苯基）小噻吩·2-基曱基-l，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 104 1-苯甲基_3_噻吩-2-基_1，4,5,6,7,8·六氫-1，2,6-三氮雜 -巽， 105 3-(4-氯-苯基)小(3-甲氧基-苯甲基)_1，4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜·奠； 106 3-(4-氯·苯基）小(2-氟-苯甲基）_1，4,5,6,7,8_六氩 -1，2,6-二氣雜-奠； 107 3_(4_氯-苯基）-1-(2-曱基-苯曱基）_i，4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 108 3-(4-氯-苯基)_1-(2,4-二氟-苯甲基)-i，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 109 3-(4-氯-苯基)-1_(2-曱氧基-苯曱基8-六氫 -1，2,6-三氮雜-莫； 110 1-(2-氯-苯甲基）-3-(4-氯-苯基）-i，4,5,6,7,8-六氳 •1，2,6-三氮雜·莫； 111 ^ 丁稀基 _3_(4_ 氣-苯基)-1，4,5,6,7,8·六氳 _1,2,6_ 三 200521123 氮雜-奠； 112 漠-本曱基）_3-(4_ 氯-苯基）-l，4,5,6,7,8-六氮 -1，2,6-三氮雜-奠； 113 1-(4-溴-苯曱基）冬(4-氯·苯基）_1，4,5,6,7,8_六氩 -1，2,6-三氮雜·奠； 114 3-(4-氯-苯基）-1-(2-乙基-丁基）-i，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 115 3-(4-氯-苯基)-1-(5-氯-嗔吩-2-基甲基)_1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6·三氮雜-葜； 116 1-(3-溴-苯甲基）-3-(4-氯-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6_三氮雜-奠； 117 3-(4-氯-苯基)-1-環己基曱基_1，4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 118 3_(4_ 氯-苯基)-1-異丁基 4,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 119 1-苯并[1，3]二啐茂_5_基曱基冬(4_氣-苯基）_M，5, 6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 120 3-(4-氣-苯基)-1-(四氫π比喃_4_基甲基)_；[，4,5,6,7,8-六氫_1，2,6_三氮雜-莫； 121 3-(4-氯-苯基)-1-(2,6-二氟-苯甲基)4,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 123 3-(4_氣-苯基)小(4-甲氧基-苯甲基)-1，4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6_三氮雜-奠； 124 3_(4_氯-苯基）小(3_甲基_ 丁基）」，4,5,6,7,8_六氫 200521123 -1，2,6-三氮雜-奠； 125 3_(4-氯-苯基)-1-(2-三氟甲基-苯甲基)_1，4,5,6,7,8_六氫-1，2,6_三氮雜-奠； 128 3_(4_氯-苯基）-1_(4-甲氧基_2_甲基-苯甲基)-1，4,5, 6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜奠； 134 3-(4-氯-苯基）小丙-2-炔基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜-奠； 135 3-(4-氯-苯基）小五氟苯基曱基-i，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 137 3-(4_ 氯-苯基）_1-(2,4,6-三氟-苯曱基）-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜_奠； 138 2-[3-(4-氣-苯基)-5,6,7,8-四氫_4Η·1，2,6-三氮雜-奠-1-基曱基]-苯基氰； 142 3-(4-氯-苯基)-1-萘-2-基曱基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 144 5-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-l，2,6-三氮雜-奠-l-基甲基]-呋喃-2-羧酸乙酯； 145 3-(4•氯-苯基)-1-萘小基甲基-i，4,5,6,7,8-六氫-i，2,6-三氮雜-奠； 147 [3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜_奠小基]-乙酸甲酯； 148 ------------------------------ 2-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H_1，2,6-三氮雜基]-N-甲基-乙酿胺； 150 3-(4-氯-苯基）-1-(3,4,5-三甲氧基-苯曱基）“ 45 200521123 基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 152 3-(4_氯-苯基)小(2,6-二曱基，苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜·奠； 154 1-(3,4-雙-苯曱基氧-苯曱基）-3-(4-氯-苯基)_1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 156 氯·苯基)_5,6,7,8-四氫_411-1，2,6-三氮雜-奠-1-基甲基]-苯酚； 157 4_[3_(4_ 氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H_1，2,6-三氮雜-奠-l-基甲基]-苯盼； 158 4-0(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-4沁1，2,6-三氮雜-奠-1-基曱基]-3-曱基-苯酚； 159 4-[3_(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫_4沁1，2,6-三氮雜-奠-1_ 基曱基]-苯-1，2-二醇； 160 4·[3_(4-氣-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H_1，2,6-三氮雜-奠-1-基曱基]-2-氟-苯酚； 162 2-0(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-1-基甲基]-苯酚； 165 1-苯曱基-3-(4-氯-苯基）-6-甲基-1，4,5,6,7,8-六氫 _1，2,6_三氮雜奠； 166 1-苯甲基-3-(4-氯-苯基）_6_乙基-i，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6_三氮雜-莫； 167 3·(4-氯-苯基)-6-(3,4_二甲氧基-苯甲基)-1，4,5,6,7,8- 六氫-1，2,6_三氮雜-奠； 168 1- 丁基-3-(4-氯-苯基）-6-(3,4-二甲氧暮-苯曱 -33- 200521123 基 Vl，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-二氮雜-奠；〜Ί 169 本甲基-3-(4-氯-苯基）_6_(3,4_ 二曱氧基)-1，4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-二氮雜-奠； 170 [1-苯甲基-3-(4_氯_ 苯基)-4,5,7,8-四氫-111-1，2^^^ 雜-奠-6-基]-乙酸甲酯； 171 2-[1-苯曱基-3-(4·氯-苯基)-4,5,7,8_四氳-111-1^7^ 氮雜-奠-6-基]-乙醇； 172 Μ4-氯-苯基)-1-苯基奠； 173 3_(4-氯-苯基）_1_(2_曱基-苯曱基）_4,5,6,7,8,9_六氫 jjjfl，2,6·三氮雜-環戊并環辛烯； 174 3-(4-氯-苯基）小(2-甲基-苯曱基）-4,5,6,7,8,9-六氫二1M：1，2,7-三氮雜-環戌莽環辛烯； 175 3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲基-苯甲基)_4,5,6,7-四氫-11^口比唑并[3,4-c]吡啶； 230 {4-[3-(4-氣 _ 苯基)_5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠 -1-基甲基]••苯基}-甲基-胺； 237 3-(4-氣-苯基)-1_ 環丁基 _1，4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠； 239 3-(4-氣-苯基)-1_環己基4,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠， 254 3-(4·氯·苯基)_1_環庚基4,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 255 3-(4-氯-苯基)-1_環辛基 1-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 200521123 雜奠； 273 1-苯曱基-3-(4-氯-苯基)_1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠擰檬酸鹽； 316 H4-氯-苯基）小吼啶_4_基曱基-1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 317 3_(4_氯-苯基）-ΐ- π比啶_2_基甲基4,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 319 3-(4-氯-苯基>1-吼啶_3_基甲基-i，4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 320 4-[3_(4_ 氯-苯基)-5,6,7,8-四氫·4Η_1，2,6-三氮雜-奠-1-基曱基]-苯曱酸甲酯； 321 3-(4-氣-苯基）小（四氫η比喃冰基）4,4,5,6,7,8-六氫 •1，2·，6_三氮雜-奠； 322 3-(4-氯-苯基）-1-(4_甲基-環己基）-1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6_三氮雜·奠； 323 {2_[3·(4-氯-苯基）-5,6,7,8_ 四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠小基]-乙基}-二曱基-胺； 324 3-(4-氯-苯基)小(1-氧-吼啶_2_基曱基)-1，4,5,6,7,8-六氫_1，2,6_三氮雜-奠； 325 2-[1·苯甲基-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三氣雜-奠-6-基]•乙酿胺； 326 HM4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫 _4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基]-丙骑； 332 1-(4-氯·苯甲基）-3-(4·氯-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氳 200521123 -1，2,5-三氮雜-奠； 333 3-(4-氯-苯基）小(4-曱基-苯甲基）-1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,5-三氮雜-奠； 334 3-(4_ 氯·苯基)-1_(3,4_二氟-苯曱基)-1，4,5,6,7,8_ 六氩 -1，2,5-三氮雜-奠； 335 3-(4-氯-苯基）-1-(3-甲基-苯甲基）-l，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,5-三氮雜-奠； 336 3-(4-氯-苯基)小(3-氟-4-甲基-苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六氫_1，2,5_三氮雜-奠；與 337 3-(4-氯·苯基)-1-(4-氟-3-曱基-苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六虱_1，2,5_三氮雜-奠。較佳之稠合之2-經取代之吡唑化合物係選自下列各物組成之群中：實例化學名稱 62 3-(4-氯苯基)-2-曱基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 64 3-(4-氯-苯基)-2·乙基-2,4,5,6,7,8_ 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 66 3-(4-氯-苯基)-2-丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-翼， 68 2-丁基-3_(4·氣，苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奥， -36- 200521123 70 3-(4-氯-苯基）-2-(2-環己基-乙基）-2,4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 72 3-(4-氯-苯基)-2-苯乙基_2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6_三氮雜-奠； 82 5-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-2- 基]-戊酸曱酯； 83 5-[3-(4_ 氯-苯基)-5,6,7,8-四氳-4H-1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-戊酸； 84 5-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫 _4H_1，2,6-三氮雜-奥-2-基]-戊-l-醉； 89 4-[3-(4_氟-苯基)_5,6,7,8-四氫_411-1，2,6_三氮雜-奠-2-基]-丁酸曱酯； 90 4-[3-(4-氣-苯基)-5,6,7,8·四氳-4H-1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-丁酸， 92 4-[3-(4_ 氣-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H_1，2,6_三氮雜-奠-2-基]-丁-1-醇； 94 3-(4·氯-苯基)-2_(3,4-二氟-苯甲基)-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜·奠； 95 3-(4-氣-苯基）-2-(4-甲基-苯甲基）-2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-二氮雜-奥， 97 3-(4-氯-苯基)-2-(3_ 氟-4-曱氧基-苯曱基)_2,4,5,6,7,8_ 六氮-1，2,6-二氮雜-奥， 122 3-(4-氯-苯基)-2-環己基曱基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠； -37- 200521123 126 3_(4-氯苯基）-2_(2-曱基-苯甲基）_2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜·奠； 127 2-苯甲基-3-(4-氯-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 129 3-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氟-苯曱基)_2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-二氣雜-奠； 130 5-[3-(4_ 氯苯基)_5,6,7,8-四氫 _4H-1，2,6-三氮雜-奠-2- 基曱基]-呋喃-2-羧酸乙酯； 131 3-(4-氣-苯基)-2-異丁基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 132 3-(4-氯-苯基)-2·(2-甲氧基-苯曱基)_2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6_三氮雜-奠； 133 136 2-本曱基-3-苯基·2,4,5,6,7,8-六氫-ΐ，2,6-三氮雜奠； 3-(4-氣-苯基）_2_噻吩-2-基甲基_2,4,5,6,7,8_六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 139 3-(4-氯-苯基)_2-(5-氣-噻吩-2-基曱基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 140 3_(4·乳-苯基)-2-(2,6-二氣-苯甲基)_2,4,5,6,7,8-六氳三氮雜-奠； 141 3-(4-氯_苯基)-2-(2_三氟曱基-苯甲基)-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6_三氮雜-奠； 143 3-(4-氯-苯基）-2-(2-乙基·丁基）-2,4,5,6,7,8-六氫二1^6-二氮雜-奠； 146 土^并[1，3]二口寻茂-5-基甲基_3_(4-氯-苯 200521123 基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-二氮雜-奠； 149 3-(4-氯·苯基）-2-五氟苯基甲基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜·奠； 151 3-(4-氯·苯基)-2-萘 _1_基甲基-2,4,5,6,7,8_ 六氫-1，2,6-二鼠雜-奠； 153 3_(4-氣-苯基）-2-(3,4,5-三甲氧基-苯甲基）_2,4,5,6, 7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 155 L(3,4-雙·苯甲基氧·苯曱基)-3-(4-氯-苯基)_2,4,5,6, 7,8-六氳-1，2,6-二氮雜-奠； 161 4一[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8·四氫-4H_1，2,6-三氮雜·奠-2-基甲基]-2-氟一苯紛；___ 163 4一[3_(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-2-基甲基]-3 -甲基-苯盼； 164 2-〇(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-2-基曱基]-苯酚； 176 苯基 _2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-二氮雜-奠； JJ7 苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-二氮雜·簞； 178 3_(4-氯·苯基)_2-環己基-2,4,5,6,7,8-六氫]，2,卜三氮雜，奠； 179 2-環己基-3-(4-三敦曱基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫二氮雜_奠； 180 基 _2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-二氮雜-奠； 181 3_(4-氯-苯基>2·環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜_奠； -39- 200521123 182 2-環戊基-3-(4-氟-苯基>2,4,5,6,7,8_六氮]，2,6_三氮雜-奠； 183 2-(1-乙基-丙基）_3_(3-氟-苯基）_2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 184 2-(1-乙基-丙基）冬(4-氟-苯基>2,4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-二氮雜-奥； 185 2_(1_ 乙基-丙基)-3-噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_ 三氮雜-奠； 186 2_(1_乙基-丙基)-3-苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 187 3-(4-氣-苯基）-2_(2,2,2-三氟-乙基）_2,4,5,6,7,8_ 六氳 -1，2,6-三氮雜_奠，· 188 2-(2,2,2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基）_2,4,5,6， 7,8-六氫-1，2,6-三氮雜·奠； 189 2-異丙基-3-苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-二氮雜_奠； 190 3-(4-氟-苯基)_2_異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6_三氮雜-奠； 191 2-(卜乙基"丙基)_3_喧吩_2_基-2,4,5,6,7,8-六氮-l，2,6-三氮雜_莫； 2_環戊基_3_噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜 •奠； -----—一一 ____ [乙基-3-苯基·2儿5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-藍; 2-乙基-3-(4_氟-苯基)-2,4,5,6,7,8_六氩-1，2,6-三氮雜奠； -40- 192 200521123 195 2-乙基-3-噻吩-2-基_2,4,5,6,7,8-六氫]，2,8-三氮雜-奠； 196 2_(3_ 氣-本基)_3_ 苯基 _2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜· 奠； 197 2_(3_ 氟-苯基)_3•苯基 _2,4,5,6,7,8_ 六氫-1，2,6-三氮雜- 奠； 198 2-(2-氯-苯基)_3_ 苯基 _2,4,5,6,7,8_ 六氫-1，2,6_三氮雜- 奠； 199 2-苯基-3-噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8_六氳]，2,6-三氮雜-奠； 200 3-(4_象-苯基)_2-苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜一奠； / 201 3-(4-氯-苯基)-2_苯基_2,4,5,6,7,8_六氫心又卜三氮雜-巽， 202 3-(3-氯-苯基苯基_2,4,5,6,7,8_六氫_l52,6_ 二氮雜奠； " 203 2-苯基-3-對甲苯基·2,4,5,6,7,8-六氫义^卜三氮雜了奠； …、 204 2,3-二苯基_4,5,6,7-四氳-2Η-吼吨葬「4.3-r；|听十. 205 ----—j 3_苯基_2_(3_三氟甲基_苯基三氮雜-奠； ’ ’ 206 3-(4-甲氧基-苯基)_2_苯基'^入^六氫义^卜二氮雜-奠； 207 2-(4-氯-苯基)_3_ 苯基 _2,455,6,7,8-六氫-1，2,6-二氮雜 200521123 ~----- T 1 . 奠； 208 ——-—-. 卜甲基-2,3-二苯基_2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜- 1; 209 2-異丙基-3·對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_ 复； 2l〇 ——— 3-(4-乙基·苯基)-2-異丙基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 ^|麵奠； 211 ---- 3-(4-氯-苯基)_2-異丙基_2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6_三氮雜-奠； 212 4"*(2-異丙基_2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯基氛； 213 2-異丙基-3-(4-三氟甲基-苯基）_2,4,5,6,7,8_六氫 -U，6-三氮雜-奠； 214 2-乙基-3-對甲苯基_2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-莫； 215 2-第三丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜- 'tip · 翼， 216 2-第三丁基-3-(4-氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 217 2-環戊基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜· 奠； 218 2-環戊基-3-(4-三氟甲基-苯基）-2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 219 3-(3-氯-苯基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮

-42- 200521123 ---- 220 —-—> 雜-奠， --------->_— _____ 2_環戊基-3-(4-曱氧基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-_三氮雜-奠； 221 2-(3,3_二甲基-環戊基）-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-萆； 222 2~(3,3-二甲基-環戊基)-3-(4-氟-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-萁； 223 3-(4-氯-苯基)_2_(3,3_二甲基-環戊基)-2,4,5,6,7,8-六 -—— 氫-1，2,6-三氮雜奠； 224 2-環己基！(4_氟_苯基)-2,4,5,6,7,8_六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 225 2-環己基-3-(3,4-二氟-苯基）-2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 226 2-環己基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 227 2-環己基-3·(4-甲氧基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氩_1，2,6_ 三氮雜-奠； 228 4-(2_環己基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)- ----- 苯基氰； 229 3-(3-氯-苯基)-2-環己基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠； 231 3-(4-氟·苯基）-2·異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-σ比嗤弁 [4,3-c~h 比咬； 232 2_環戍基-3-咬喃基-2,4,5,6,7,8-六鼠-1，2,6-二氮雜

-43- 200521123 -奠； 233 2-環戊基_3_噻吩-2-基_2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜 -奠； 234 2_第三丁基-3-噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜·莫； 235 2_第三丁基-3-呋喃_3_基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 236 2-環戊基-3-(3,4-二氟 _ 苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫 _1，2,6_ 三氮雜·奠； 238 3-(4_氯_ 苯基)-2-環丁基 _2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 240 2_第三丁基_3_噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6_三氮雜奠； 241 3_(3_ 氯-4-氟-苯基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 242 2-異丙基-3-(4_曱氧基-苯基)_2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-^氣雜-奠， 243 2-異丙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6_三氮雜_奠； 244 2-異丙基-3_(4-異丙基-苯基)-2,4,5,6,7,8_六氳-l，2,6-三氮雜-奠； 245 3-(4-第三丁基-苯基）_2_異丙基-2,4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 246 2-異丙基-3·間曱苯基_2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6_三氮雜- 200521123 奠； 247 2-異丙基-3-鄰甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 248 3-(3,4-二氣-苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 249 2-苯甲基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 250 2-異丙基-3-噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜 -巽， 251 3-(2-氯-苯基)_2·異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 252 1-[4-(2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯基]-乙晒； 253 2_異丙基-3-(4_硝基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 256 2-苯曱基-3-(4-氣-苯基)-2,4,5,6,7,8·六氩-1，2,5-三氮雜-奠； 257 2-乙基-3_(4-乙基-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氣雜-奠； 258 4-(2-乙基^^々{，了义六氳-:^芥三氮雜-奠冬基分苯基氣， 259 3_(4_氟-苯基）-2-異丙基-6-曱基-2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-二氮雜-奥， 260 3_(4_ 氟-苯基)_2,6_ 二異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 200521123 三氮雜-奠； 261 2-乙基-3_(4-異丙基-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 262 2-乙基-3-(4_甲氧基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 263 2-乙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 264 2-乙基_3_鄰甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 265 3-(2_ 氯-苯基)-2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奥， 266 2-乙基-3-(2 -氣-本基)-2,4,5,6,7,8 -六風-1，2,6-二氣雜_ 奠； 267 3-(2,4-二氯-苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 268 [4-(2-乙基_2,4,5,6,7,8_六氳-1，2,6-三氮雜-奠-3_基)-苯基]-二甲基-胺； 269 6-苯曱基-3-(4-氟-苯基)-2-異丙基_2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 270 3_(4_ 氟苯基)-2-異丙基-6-(3-苯基-丙基)-2,4,5,6,7,8- 六鼠二氮雜-奠； 271 3-(4·氟-苯基）-2-異丙基-6-苯乙基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠；與 272 3-(4-氟-苯基)·2_異丙基_4,5,7,8-四氫-211-1，2,6_三氮 200521123 羧酸第二丁酯。 274 3-(4’-氯聯苯 _4_基)_2·(2,2,2-三氟-乙基)-2,4,5,6,7,8- 275 ^A-l，2,6-三氮雜-蔥;__ H4’-氯-聯苯_4_基)_2_環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 二氣雜-奠； 276 —-—-. 苯基 _2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-二氮雜-奠； 277 2玉衣丁基"Ί(4-氣-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氯-1，2,6-三氣 —-—- JtzM ; 278 2-環丁基_3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫」，2,卜三氮雜-奠； 279 2_環丁基_3气4_三氟曱基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫二jj2,6-三氮雜-蔥; 280 4-(2-環丁基-2,4,5,6,7,8_六氳-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)- 一苯基氰； 281 ------- 2-環丙基_3_苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜_奠； 282 2-環丙基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 283 2-(1-乙基-丙基)-3-(4_ 氣-3 -曱基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫·1，2,6_三氮雜-奠； 284 2·環丙基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 285 2-環丙基-3-噻吩-3-基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜 -奠； 286 4-(2-環丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)_

-47- 200521123 287 288 289 290 苯基氰； ----—__ 卜苯甲基_2_異丙基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并 [3,4_c] 口比唆；丙基本基-4,5,6,7_四氫_2H_吼嗤并[3,4-cp比啶； ----_ 6_苯甲基_2_異丙基各嗔吩-3去4,5,6,7-四氫-2H-口比 °坐弁[3,4-cj^^ ； 6本甲基異丙基-3-對甲苯基-4,5,6,7-四氫-2H_〇比啶； ^ " 一------—______ 6本甲基-3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-4,5,6,7-四氫_2Η·

2-異丙基-3-對甲苯基-4,5,6,7-四氫-2Η-口比唑并[3,4-c] σ比咬； 294 2-環戊基 _3_(4_氟-苯基)-5,5,7,7-四甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-菌; 295 2-環戊基-5,5,7,7-四甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氬 -1，2,6-三氮雜-奠; 296 2-異丙基-5,5,7,7-四甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氟-苯基)_2_異丙基·5,5,7,7_四曱基-2,4,5,6,7,8-六氬-1，2,6-三氮雜-奠； 298 2-第二丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜 -48- 297 200521123 奠； 299 2-第二丁基-3-(4-氟_苯基)-2,4,5,6,7,8-六氩-1，2,6-三氮雜-奠； 300 2-第二丁基-3-對甲苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜，奠； 301 2-第二丁基-3-(4-三氟曱基-苯基）_2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 302 2-環戊基-3-(4-氟-苯基）-6-甲基-2,4,5,6,7,8_六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 303 4-(2-異丙基·2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯醯胺； 304 2-異丙基-3-[4-(1Η-四唑-5-基）-苯基]-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 305 6_苯曱基-3-(4-氟-苯基）-2-異丙基-8-曱基·2,4,5, 6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 306 3-(4-氟-苯基）_2_異丙基-8-曱基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 307 3-(4-氟-苯基）_2_異丙基冰甲基-2,4,5,6,7,8_六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 308 2-環戊基-3-(4-氟-苯基）_7_甲基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 309 2-環戊基-3-(4-氟_苯基)-5-曱基-2,4,5,6,7,8-六氫 •1，2,6-三氮雜-奠； 310 2-環戊基-7-曱基-3-對曱苯基_2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6- 200521123 三氮雜-奠； 311 2-異丙基_7-曱基-3_苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氤雜-奠； 312 2-異丙基-5-曱基-3-苯基^/^///义六氫^斤三氮雜-奠； — 313 3-(4-氟·苯基）-2-異丙基-7-曱基-2,4,5,6,7,8-六氮 -1，2,6-三氮雜-奠； 314 3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-5-曱基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 315 2-異丙基_7_曱基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 318 3-(4-氯-苯基）-2-吼啶_2_基甲基-1，4,5,6,7,8_六氫 •1，2,6-三氮雜-奠； 327 3-[3-(4_ 氯-苯基）-5,6,7,8-四氫_4札1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-丙腈； 328 3-(4-氯-苯基)-2-環庚基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 329 3-(4-氣-苯基)-2-環辛基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜-奠； 330 3-(4-氣-苯基）-2-(4-甲基·環己基>2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 331 2_苯曱基-H4-氯-苯基)-2,4,5,6·四氫吡咯并[3,4_c]吡唑；與 338 3_(4_氟-苯基)-2-異丙基_5,7_二曱基-2,4,5,6义8-六負 200521123

各物㈣施例中’較佳化合物係選自下列 59 74 76 103 104 108 160 165 - ___ ^笨甲基_3-(4-氯-苯基)-i，4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠； " -——-~~ _______ 3-(4-氯_苯基）-1_(3-甲基_苯曱基）_1，4,5,6,7,8-六氫氮雜-奠； __ M4-氯-苯基）小(4-氟-苯曱基）4,4,5,6,7,8_六氳氮雜-奠； 5-(4-氯_苯基）_1_(3-氟-苯曱基）_1，4,5,6,7,8-六氫氮雜-奠； Η4-氯-苯基）小噻吩-2-基甲基-1，4,5,6,7,8-六氩 ·1，2,6·三氮雜-奠;_ 1_苯曱基-3-噻吩·2_基-1，4,5,6,7,8·六氫-1，2,6-三氮雜 -奠； 3-(4-氣-苯基)-1-(2,4-二亂-苯甲基)-1，4,5,6,7,8-六氮 _1，2,6_三氮雜-奠； 4-[3-(4_ 氯-苯基)·5,6,7,8_ 四氫 _4Η-1，2,6·三氮雜-奠-1- 基甲基]-2-氟-苯驗」__ ί-苯甲基-3-(4-氯-苯基）-6-甲基-1，4,5,6,7,8-六氣 1，2,6-三氮雜-奠； ___ -51 - 200521123 166 ^苯甲基-3-(4-氯·苯基）-6-乙基-1，4,5,6,7,8-六氫氮雜-奠； 214 2·乙基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-莫； 257 1乙基-3-(4-乙基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_奠；與 273 L苯甲基-3_(4-氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氳_1，2,6-三氮檬酸鹽。本發明另一項具體實施例中，較佳化合物係選自下列各物組成之群中：羞例化學名稱 131 3-(4-氯-苯基)-2-異丁基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 133 2-苯甲基·3-苯基_2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 177 2-環己基-3-苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 178 3-(4-氯-苯基)-2-環己基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 181 3-(4_氣-苯基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜奠； 182 2-環戊基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜奠； 183 2-(1-乙基-丙基）-3-(3-氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氳 200521123 -1，2,6-二氮雜-奠； 184 2-(1-乙基-丙基）-3_(4-敗-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-二氮雜-奠； 186 2-(1-乙基-丙基)-3_苯基^，^入^六氫-^卜三氮雜-奠； 191 2-(1-乙基-丙基)_3•噻吩·2-基-2,4,5,6,7,8-六氯-1，2,6· 二氮雜-奥； 215 2-第三丁基-3-苯基_2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 216 2-第三丁基_3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 217 2-環戊基-3-對甲苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 218 2-環戊基-3-(4-三氟曱基-苯基）-2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-三氮雜_奠； 220 2-環戊基-3-(4-甲氧基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠； 236 2_環戊基 _3-(3,4_ 二氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-二氣雜_奠； 238 3_⑷氯-苯基)-2-環丁基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 241 3_(3-氯-4·氟-苯基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 二氮雜-奠； 242 基-3-(4-曱氧基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 200521123 二氮雜-奥；____ 277 I環丁基-3_(4_氟_ 苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 278 2_環丁基―3·對甲苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜. 奠； 279 2-環丁基1(4-三氟甲基-苯基）_2,4,5,6,7,8_六氫二雜鴨奠； 284 2-環丙基-3-對曱苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜· 奠； 2_第二丁基對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠；

300 本發明另一項具體實施例中，較佳化合物係選自下列各物組成之群中··

1 一苯甲基-3-(4-氟-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； -54- 200521123 64 3-(4-氯-苯基)_2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 奠； 118 3-(4_ 氯·苯基)_；!_ 異丁基 _1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 180 一一— 2-環戊基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 190 3_(4-氟，苯基)-2_異丙基-2,4,5,6,7,8_六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 192 2_環戊基-3-噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜 •奠； 209 2-異丙基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氮雜_ 奠； 210 3-(4-乙基·苯基)_2_異丙基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 211 3_(4_氯-苯基)_2_異丙基-2,4,5,6,7,8-六氳_1，2,6-三氮雜-奠； 212 4_(2_ 異丙基_2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)· 苯基氰； 213 2-異丙基-3_(4_三氟曱基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 232 2-環戊基-3_呋喃-3·基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜 -翼， 233 - - - — 2_環戊基-3-噻吩基_2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜 _翼， 284 2-環丙基-3_對甲苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6^^7 -55- 200521123 奠;_____ 300 2-第二丁基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6_三11 _雜-I ;與___ 315 2-異丙基-7-曱基-3_對曱苯基-2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6 三氮雜-奠。本發明之特色與優點係習此相關技藝之人士咸了解。習此相關技藝之人士可依據本揭示内容，包括發明内容實施方式、先前技術、實例與申請專利範圍，配合各種不 5 同條件與用途進行修飾與擷用。本文所說明文獻之揭示内容已以引用之方式完全併入本文中。式(I)、（II)與(III)稠合之雜環化合物可依許多反應圖之方法製備。式(I)化合物之製法說明於反應圖2、3、5與6 中。式(III)化合物之合成法說明於反應圖3與4。習此相關 10 技藝之人士咸了解，其中一種反應法可能比其他反應法較適合某些化合物。 200521123 反應圖1

反應圖1中，式(I)化合物可由式(IV)化合物製備。式(IV) 化合物中之胺部份基團可經過適當保護，以取代基G代表’為烷基或苯甲基胺、醯胺、胺甲酸酯或述於，，有機合成法之保護基(Protecting Groups In Organic Synthesis)，，，第 3 版；T.W. Greene 與 P.G.M· Wuts 著，John Wiley & Sons， 1999中之其他基團（G為烧基、-COOCk烧基、 -(00)(^6烷基或未經取代或經-0Ci6烷基或-(：1_6烷基取代之苯甲基）。較佳保護基為胺甲酸第三丁酯(B〇c)基團。化合物(IV)之羰基官能基可經(v)型之一級胺，於合適溶劑中，如· THF、曱苯、苯、曱醇或乙醇，於2〇至11〇。〇之溫度間，.在利用狄恩-史嗒克（Dean-Stark)裝置或添加脫水& (如· Si〇2、MgS〇4、C11SO4、Ti(O-iPr)4 或 4 埃分子篩)排除拎下處理，產生相應之(Vj)型亞胺。較佳溶劑為曱苯與乙 -57- 200521123 醇，較佳脫水劑為Si〇2與4埃分子篩。習此相關技藝之人士咸了解’（vi)型亞胺可能呈一種以上互變異構型。（νι)型化合物可經(vii)型硝基烯烴處理，產生式(vni^t咯化合物。習此相關技藝之人士咸了解，呈一種以上烯胺互變: 構型之式(VI)亞胺當經(VII)型硝基烯烴處理時，可能依^ (IV)化合物之結構而定，出現位置異構物。氮上之保護基可採用一般可接受之方法脫除，或依所涉及之基團型2而定’可以直接轉化成式(I)化合物。更明確言之，如：胺曱酸苐二丁酯之基團可使用酸(如：三氟乙酸或鹽酸，等等），於溶劑如：CH2C12、乙醇或甲醇中排除，產生式(Ιχ)化合物。咸了解，式(IX)化合物代表式(1)化合物之次族群，其中 R1為Η。式(IX)與(I)化合物可採用習此相關技藝之人士已知之方法轉化成其相應之鹽類。化合物如·式（I)化合物可採用一般合成法，由（ιχ)型化合物製備，如：烷化法或還原性胺化法。因此，由式(ΙΧ) 化合物經包含羰基之式(X)化合物，於還原劑如I NaBH4、 NaBHfN、NaBH(OAc)3或氫氣之存在下，於觸媒之存在下，於溶劑中，如：CH2C12、DCE、THF、乙醇、甲醇或類似溶劑中處理，產生式(I)化合物。習此相關技藝之人士咸了解，可能需要添加酸以降低反應混合物之pH至pH 7 以下。酸之實例包括AcOH、Ti(O-iPr)4、三氟乙酸或鹽酸，等等。此外，如：（IX)之化合物可經(XI)型烷化劑處理。例如：以烧基氯化物、溴化物、蛾化物、甲石黃酸酯或甲苯橫酸酯（其中X為c卜Br、I、OMs、OTs，等等），於溶劑中， -58- 200521123 如·· DMF、DMA、THF或乙醇中，於鹼，如· NaHC〇3、 Na2C〇3、K2C〇3或CsWO3之存在下處理，產生式⑴化合物。反應圖2

nh2nh2 (XII)

HN

(XIII) Ο CYC-(ALK)q-X CYC-(ALK)q—N (XIV)

)p b (XV) 10 CYC-(ALK)q-N^V〇Tf Ar.B(〇R)2 CYC-(ALK)q-N；VAr 15 5 (XVI) CYC-(ALK)q—N" VAr

^NH (XIX) (XVII) (Ri)=〇 (X) ΓΗ G (XVIII) C YC-(ALK)q—N " Ar or R，X (XI)

>P (H) 反應圖2中，式(Π)化合物可由式(χΠ)化合物製備。如同反應圖1中，式(XII)化合物中之胺部份基團可經適當保 20 護，以取代基G代表，為烷基或苯曱基胺、醯胺、胺甲酸酉旨或述於’’有機合成法之保護基（Protecting Groups In Organic Synthesis)”，第 3 版；T.W· Greene 與 P.G.M· Wuts 著，John Wiley & Sons，1999中之其他基團。較佳保護基為胺甲酸第三丁酯（Boc)基團。肼與式（XII)化合物於溶劑 -59- 200521123 中，如··甲醇、乙醇、異丙醇或第三丁醇中，於如它至8〇 C之溫度間縮合’產生(XIII)型化合物。習此相關技藝之人士咸了解，式(XIII)化合物可能呈一種以上之共振型。更明確曰之’式(XIII)化合物為相應之3 -經基吼11坐之互變里構 5 物。如··（ΧΠΙ)之化合物可經烷化劑，如：式(XIV)處理，產生(XV)型化合物。例如：以烷基或苯甲基氯化物、溴化物、蛾化物、甲石黃酸酯或曱苯石黃酸酯（其中X為Cl、Br、I、OMs、 OTs ’等等）’於DMF、DMA、THF或乙醇中，於驗，如： NaHC03、Na2C03、K2C03、第三丁醇鉀或 Cs2C〇3 之存在 10 下處理，產量式(XV)化合物。習此相關技藝之人士咸了解，式(XIII)化合物之烷化法將產生位置異構物。（XV)型化合物可轉化成前體，供進行過渡金屬所催化之交叉偶合反應，如：史狄爾（Stille)、鈴木(Suzuki)、尼克希(Negishi)或習此相關技藝之人士已知之其他此等偶合反應。例如··以 15 P0C13、PC13、PC15、PBr3 或 ΡΟΒγ3 處理，可產生相應之 3-鹵代吡唑。較佳方法涉及以三氟甲磺酸化劑如：三氟甲磺酸酐或Ν-苯基三氟曱磺醯亞胺，於DCE、CH2C12、THF，等等中，於驗如：σ比咬、三乙胺或二異丙基乙胺之存在下處理，產生式(XVI)吡唑三氟曱磺酸酯。式(XVI)三氟曱磺酸 20 酯經式（XVII)有機硼化合物，於觸媒如：Pd(PPh3)4、

PdCl2(PPh3)2、PdCl2(Po_tol3)2、PdCl2(dppe)或 PdCl2(dppf) 之存在下，於溶劑如：THF、1，4-二今烧、DMA、DMF、 DME、曱苯、甲苯/乙醇、或曱苯/水混合物中，於鹼如： Na2C03、K2C03、Cs2C03、K3P04、KF、CsF、KOAc，等 200521123 等之存在下處理，產生式（XVIII)化合物。較佳觸媒為 Pd(PPh3)4與PdCl2(dPPf)，可使用或不使用添加劑，如：dppf 與催化性Bi^NBr。較佳溶劑包括THF、1，4-二噚烷、甲苯與甲苯/水混合物，較佳鹼為Na2c〇3、K2C03、Cs2C03與 5 Κ3Ϊ>〇4。式(Xvm)化合物上之保護基可採用習此相關技藝之人士已知之一般可接受之方法脫除。更明確言之，如：胺甲酸第三丁酯之基團可使用酸（如：三氟乙酸或鹽酸，等等）’於溶劑如：CH2C12、乙醇或甲醇中排除，產生式(XIX) _ 化合物。式(XIX)或(II)化合物可採用習此相關技藝之人士已 10 知之方法轉化成其相應之鹽類。例如：式(XIX)胺可經擰檬酸，於溶劑中，如：甲醇中處理，產生相應之檸檬酸鹽。咸了解，式(XIX)化合物代表式(II)化合物之次族群，其中 R1為 Η 〇化合物如：式(II)化合物可採用一般合成法，由（XIX) 15 型化合物製備，如：烷化法或還原性胺化法。因此，由式(XIX) 化合物經包含羰基之式(X)化合物，於還原劑如：NaBH4、 φ NaBHsCN、NaBH(OAc)3或氫氣之存在下，於觸媒之存在下，於溶劑中，如：CH2C12、DCE、THF、乙醇、甲醇或類似溶劑中處理，產生式(II)化合物。習此相關技藝之人士 20 咸了解，可能需要添加酸以降低反應混合物之pH至pH 7 以下。酸之實例包括AcOH、Ti(0-iPr)4、三氟乙酸或鹽酸，等等。此外，如：（XIX)之化合物可經(XI)型烷化劑處理。例如：以烷基氯化物、溴化物、碘化物、曱磺酸酯或曱苯磺酸酯（其中X為a、Br、I、OMs、OTs，等等），於溶劑 200521123 中，如：DMF、DMA、THF或乙醇中，於鹼，如：NaHC03、 Na2C03、K2C03或Cs2C03之存在下處理，產生式(II)化合物0 反應圖3 (RW)P Ν2^Αγ ^ ίγγϊΐ) Q Q >-Ar

(R3)r/C_N/ G HN ^ NH2NH2

CYC-(ALK)q-X )p (R3)「f^N: G (XXV) (XXI) CYC-(ALK)q

)n

.N CYC-(ALK)q—N

CYC-(ALK)q—N

Ar (ΚΊν: (XVIII) (R3)rlSs?NH(XIX) (Ri)-〇(X) or RtX (XI) CYCh (ALK)q

). CYC-(ALK)q

-62- 200521123 反應圖3中，式(π)、（in)、（XXVII)與(xxvm)化合物可依其中說明製備。式(XX)化合物中之胺部份基團可經過適當保護，以取代基G代表，為烷基或苯曱基胺、醯胺、胺甲酸S曰或述於有機合成法之保護基(pr〇tecting Groups In

Organic SynAesis)”，第 3 版；T.W· Greene 與 P.G.M· Wuts 著，John Wiley & Sons，1999中之其他基團。較佳保護基為胺曱酸第三丁酯(Boc)基團。化合物(χχ)之羰基官能基可經飽和之二級胺，如··嗎琳，於合適溶劑中，如··甲苯或籲本’於20至110 C之溫度間，在利用狄恩-史塔克(Dean_Stark) 裝置排除水下，使用或不使用酸觸媒如：TsOH處理，產生相應之(XXI)型烯胺。習此相關技藝之人士咸了解，（χχι) 型亞胺可能依式(XX)化合物之結構而定，出現一種以上稀胺位置異構物。（XXI)烯胺經苯甲醯氯處理，可產生式(XXIV) 二酮化合物。此外，化合物(XX)之羰基官能基可於路易士酸如·· BF3之存在下，經重氮酮處理，直接產生二酮化合物。胼與式(XXIV)化合物於溶劑，如：曱醇、乙醇、異丙 $ 醇或第三丁醇中，於20至80°C之溫度間縮合，產生(XXV) 型吡唑化合物。如：（XXV)之化合物可經式(χιν)烷化劑處理。例如：以烷基或苯曱基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯（其中X為Cl、Br、I、OMs、OTs，等等），於DMF、DMA、THF或乙醇中，於驗，如：NaHC03、 NaWCVNaH、第三丁醇鉀、K2C03或Cs2C03之存在下處理，產生式(XXVI)與(XVIII)化合物之混合物。習此相關技藝之人士咸了解，式(XXVI)與(XVIII)化合物之混合物可經 -63- 200521123 層析法或結晶技術分離。氮上之保護基可採用習此相關技藝之人士已知之一般可接受之方法脫除。更明確言之，如：胺甲酸第三丁酯之基團可使用酸(如：三氟乙酸或鹽酸，等等），於溶劑如：CH2C12、乙醇或甲醇中排除，分別產生式(XXVII)與(XIX)化合物。式(XXVII)、（XIX)、（11)或(111) 化合物可採用習此相關技藝之人士已知之方法轉化成其相應之鹽類。咸了解，式(XXVII)與(XIX)化合物分別代表式(m) 與式(II)化合物之次族群，其中Ri為Η。化合物如：（II)與(III)，可分別由式(XIX)與(XXVII)化合物採用一般合成法製備，如：烷化法或還原性胺化法。因此’由式(XIX)化合物經包含羰基之式(X)化合物，於還原劑如·· NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3或氫氣之存在下，於觸媒之存在下，於溶劑中，如：CH2C12、DCE、THF、乙醇、曱醇或類似溶劑中處理，產生式(π)化合物。習此相關技藝之人士咸了解，可能需要添加酸以降低反應混合物之PH至PH 7以下。酸之實例包括AcOH、Ti(0_iPr)4、三氣乙酸或鹽酸，等等。此外，如：（XIX)之化合物可經(XI) 型燒化劑處理。例如：以烷基氯化物、溴化物、碘化物、甲續酸醋或甲苯磺酸酯（其中X為a、Br、I、OMs、OTs，等等），於溶劑中，如：DMF、DMA、THF或乙醇中，於鹼，如·· NaHC03、Na2C03、K2C03 或 Cs2C03 之存在下處理，產生式(II)化合物。 -64- 200521123 ίο 反應圖4

(XXIX) .CYC-(ALK)9 Ar-B(OR)2 (_、(R3)r CYC-(ALK)^

(XXX)

(XXVI) CYC-(ALK)q

(XXVII) CYC-(ALK)q (Ri)=〇 (X) --► 〇£ RtX (XI)

(HD

反應圖4中，式(III)化合物可依其中說明製備。式(χπ) 化合物中之胺部份基團可經過適當保護，以取代基G代表，為炫基或苯曱基胺、醯胺、胺甲酸酯或述於，，有機合成 15 法之保護基(Protecting Groups In Organic Synthesis)，，，第 3 版，T.W· Greene 與 P.G.M· Wuts 著，John Wiley & Sons， 1999中之其他基團。（XXVIII)型烷基或芳基胼或其鹽與式 (XII)化合物，於溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇或第三丁醇中，於20至80°C之溫度間，使用或不使鹼如·· NaHC03、 2〇 Na2C03、K2C03、Cs2C03、三乙胺或二異丙基乙胺下縮合，產生式(XXIX)化合物。較佳溶劑為乙醇與第三丁醇，較佳鹼為三乙胺與二異丙基乙胺。式(XXIX)化合物可轉化成前體，供進行過渡金屬所催化之交叉偶合反應，如：史狄爾 (Stille)、鈐木(Suzuki)、尼克希(Negishi)或習此相關技藝之 -65 - 200521123 人士已知之其他此專偶合反應。例如··以p〇C 13、pc 13、 PCI5、ΡΒι*3或POB1·3處理，可產生相應之3-鹵代吡唑。較佳方法涉及以三氟曱磺酸化劑如··三氟甲磺酸酐或N•苯基三氟曱磺醯亞胺，於DCE、CH2C12、THF，等等中，於鹼如·吼咬、二乙胺或二異丙基乙胺之存在下處理，產生式 (XXX)吡唑三氟曱磺酸酯。式（χχχ)三氟曱磺酸酯經式 (XVII)有機硼化合物，於觸媒如：Pd(pph3)4、pdcl2(pph3)2、 PdCl/Po-tol3)2、PdClddppe)或 PdCl2(dppf)之存在下，於溶劑如·· THF、1，4-二哼烧、DMA、DMF、DME、曱苯、甲苯/乙醇、或曱苯/水混合物中，於鹼如：Na2C〇3、K2C〇3、 Cs2C03、K3PQ4、KF、CsF、KQAc，等等之存在下處理，產生式（XXVI)化合物。較佳觸媒為pd(pph3)4與 PdCl2(dppf) ’可使用或不使用添加劑，如· dppf與催化性 Bu4NBr。較佳溶劑包括THF、Μ，二吟烧、甲苯與甲苯/水混合物，較佳鹼為Na2C03、K2C03、Cs2C03與Κ3Ρ04。式 (XXVI)化合物之氮上保護基可採用習此相關技藝之人士已知之一般可接受之方法脫除。更明確言之，如：胺甲酸第二丁酯之基團可使用酸(如··三氟乙酸或鹽酸，等等），於溶劑如·· CH2C12、乙醇或甲醇中排除，產生式(XXVII)化合物。式(XXVII)或(III)化合物可採用習此相關技藝之人士已知之方法轉化成其相應之鹽類。咸了解，式(χχνπ)化合物代表式(III)化合物之次族群，其中R1為η。化合物如：（III)，可由（XXVII)型化合物採用一般合成法製備，如··烷化法或還原性胺化法。因此，由式(XXVII) -66- 200521123 化合物經包含羰基之式(X)化合物，於還原劑如·· NaBH4、 NaBH3CN、NaBH(OAc)3或氫氣之存在下，於觸媒之存在下，於溶劑中，如：CH2C12、DCE、THF、乙醇、曱醇或類似溶劑中處理，產生式(III)化合物。習此相關技藝之人士 5 咸了解，可能需要添加酸以降低反應混合物之pH至pH 7 以下。酸之實例包括AcOH、Ti(0-iPr)4、三氟乙酸或鹽酸，等等。此外，如：（XXVII)之化合物可經(XI)型烷化劑處理。例如：以烧基氣化物、溴化物、蛾化物、甲續酸醋或甲苯鲁績酸醋（其中X為Cl、Br、I、OMs、OTs，等等），於溶劑 ίο 中，如：DMF、DMA、THF或乙醇中，於驗，如：NaHC03、

Na2C03、K2CO3或CS2CO3之存在下處理，產生式(in)化合物。反應圖5

-67· 200521123 另一項具體實施例中，反應圖5之式(Π)化合物可由式 (XXXI)_製備。式(XXXI)酮可依據反應圖3中轉化式(XX) 化合物形成式(χνΐΙΙ)化合物之方法，轉化成式(ΧΧΧΠ)吼峻。式(XXXIII)化合物可由式(XXXII)化合物經酸水溶液處理製得。例如··由式(XXXII)化合物經HC1，於THF水溶液中，於加溫下處理，產生式(XXXIII)化合物。式(χχχΠΙ) 化合物可經羥基胺處理，較佳為於吡啶中，經羥基胺處理，轉化成式(XXXIV)肟。式(XXXIV)化合物可能呈單一異構物或立體異構物之混合物。式(XXXIV)肟經氫化物還原劑處理’產生式(XIX)化合物。較佳具體實施例中，該還原劑為含二異丁基鋁氫化物之CH2C12。式(XIX)化合物可採用反應圖3說明之方法轉化成式(11)化合物。反應圖6

PhN(S02CF3)2

20 另一項具體實施例中，反應圖6之式(XIX)化合物亦可依其中說明製備。式(XIII)化合物中之胺部份基團可經過適當保護’以取代基G代表，為院基或苯甲基胺、醯胺、胺曱酸酯或述於”有機合成法之保護基(protecting Groups In

Organic Synthesis)”，第 3 版；T.W· Greene 與 P.G.M· Wuts -68- 200521123 5 10 15 20 著，John Wiley & Sons，1999中之其他基團。較佳者，反應圖6所示之反應順序可用於製備式中p=l，m = 2及G = 第三丁基胺曱醢基之化合物。式(XIII)吡唑酮經三氟甲石黃酸化劑如：三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟曱磺醯亞胺，於吡啶或另一種非親核性胺鹼之存在下處理，產生式(XXXV)吼唑三氟甲磺酸酯。如··式(XXXV)之化合物可經式(χιν)烷化劑處理。例如：以烷基或苯曱基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯（其中X為α、Br、I、〇Ms、 OTs，等等），於DMF、DMA、THF或乙醇中，於驗，如： NaHC〇3、叫(：〇3、NaH、ICO3、Cs2C〇3 或第三丁醇鉀存在下處理’產生式(XVI)化合物。較佳者，該烧化法可採用烧化劑，> :苯甲錢化物’於合適驗如：第三丁醇舒之存在下進行。式(XVI)㈣可依反顧2之說明式(XIX)與(II)化合物。本發明化合物為血清素受體調節劑，因此，該/ 物適用於治療血清素所媒介之疾病。特定言之，物可用於治療或預防CNS病變，〜專1 焦慮症、普遍化焦慮症、精神分m礙、抑_ 病、強追觀念與強迫行為性病變二:異常、精夺傷後壓力及其他與壓力相關之病變、=二、緒異常、喪異常、肥胖症、性功能障礙、代、痛、疼痛、飲^ 精上癮、藥瘾病變、噁心、發炎啫：亂、激素不平衡、眠/清醒I亂、喷射遲滯與生理時“壓' ® 亦可用於治療與_低血壓、周心=^。該等化合4 s病變、心血管休克 -69- 200521123 腎病變、胃_、下病、痙攣性結腸、應激性腸部病變、絕血γ敗血性休克、尿失禁及其他與胃腸及血管系統有關之病變。此外，本發明化合物可用於治療或預防—系列眼睛疾病’包括青光眼、視神經炎、糖尿病性視網膜病變、視網膜水腫及與年齡相關之斑變性。 10 15

本發明化合物為5—HT7調節劑，且許多為5_Ht7擷技劑。因此，該化合物適用於治療5_ΗΤ?·所媒介疾病。若化令物具有相當高5·ΗΤ7擷抗航性時，其制適用於治療或預防抑鬱症/f、慮症、睡眠/清醒統、伽料、偏頭痛、尿失禁、月螺動與應激性腸部病變。許多本發明化合物為5·ΗΤ2調節劑，且許多為5·ητ2 擷抗劑。因此，該等化合物適用於治療5_ΗΤ2·所媒介疾病。若化合物具有相當高5·ΗΤ2擷抗肺性時，其特別適用於治療或預防抑鬱症/t、慮症、普遍化焦慮症、精神分裂症、兩極化異f、精神病、強迫觀念與強迫行為性病變、強迫

Ϊ令^異創傷後壓力病變、睡眠奮亂、性功能障礙、叙食八吊偏頭痛、藥瘾病變與周邊血管病變。本發明化合物可經口或非經腸式途徑投藥，包括脈Ί肌内、腹_、皮下、直腸與局部投藥，及經吸入法投藥。經口投筚日车，士义义水性溶液或懸;常叫^ ;;成接又之賦形劑如：惰性稀釋劑、崩解劑、社人劑、潤滑劑、甜味齋1、▲ 4 、、口口人物。人、心Γ 味劑、著色劑與防腐劑形成之混口物4性稀釋劑包括碳酸鈉與碳酸鈣、磷酸鈉與磷 20 200521123 酸鈣，與乳糖。可包括澱粉與日娜二f粉與祕為合適之崩解劑。結合劑硬脂酸或滑石。^ 包含潤滑通常使用硬脂酸鎮、醋或二硬脂酸甘、、“t要時’鍵劑可包覆如：單硬脂酸甘油服用膠囊包括硬明;===中f吸收。口合，及軟性明膠嚢，，丨成刀與固態稀釋劑混液態石蝶或橄欖齡、=由活性成分與水或油(如··花生油、投藥時，本發明化經肌内、腹膜内、皮下與靜脈内緩衝至適當ΡΗ^ σ 11常呈無菌水性溶液或懸浮液，經 (Ringer聰㈣下提供。合適雜_包括林格氏包括懸浮劑，如：^生乳化納。根據本發明水性懸浮液可調與黃耆膠，與、、县作維素#生物、藻酸納、聚乙烯鱗咬腐劑包括對經基;甲二如醋= 15 定串、化合物之有效劑量可依—般方法決定。任何特重性„、投藥途經及患者之體重。然而，== 里二呈單一劑量或呈分開之小劑量)範圍在一天〇〇ι至耄克内，更常在一天1至5〇〇毫克之範圍内，最常在曰1〇至2〇〇耄克之範園内。以每單位體重表示之典型劑篁為0.0001毫克/公斤至15毫克/公斤之間，尤指〇〇1毫克/公斤至7毫克/公斤之間，最特別指ο」5毫克/公斤至 2·5毫克/公斤之間。 -71 - 20 200521123 【實施方式】實例為了說明本發明，本文中包括下列實例。此等實例僅供建議操作本發明之方法。咸信習此相關技藝之人士可發現其他操作本發明之方法。然而，此等方法應仍在本發明之範圍内。製備性读而ΗΡΓΓ Gilson® 10 15 管柱：YMC-Pack ODS-A，5 μιη，75x30 mm 流速：25毫升/分鐘檢測：λ = 220 & 254 ηηι 梯度（乙腈/水，0.05%三氟乙酸） 1) 〇·〇分鐘 15%乙腈/85%水 2) 20·0分鐘 99%乙腈/1%水 HPLC法（读向）方法A :

Hewlett Packard 系歹，J 1100 管柱：Agilent ZORBAX@ Bonus RP，5 μιη，4.6x250 mm 流速· 1毫升/分鐘檢測：λ = 220 & 254 nm 梯度（乙腈/水，0.05%三氟乙酸） 1) 〇·〇分鐘 1%乙腈/99%水 -72- 20 200521123 2) 20·0分鐘 99%乙腈/1%水方法Β :

Hewlett Packard HPLC 管柱：Agilent ZORBAX@ Eclipse XDB_C8, 5 μηι，4.6x150 mm 5 流速：1毫升/分鐘檢測：：λ = 220 & 254 nm 梯度（乙腈/水，0.05%三氟乙酸） 1) 0.0分鐘 1% 乙腈/99% 水 2) 8.0分鐘 99% 乙腈/1% 水 10 3) 12.0分鐘 99% 乙腈/1% 水製備性SFC法 Thar Technologies⑧ 管柱：Chiracel AD，10 μιη，250x20 mm 流速：37克/分鐘 15 檢測：λ = 220 & 254 nm 移動相：等濃度30%IPA/70%C02 壓力：150巴溫度：35°C 分析性SFC法 2〇 Jasco⑧ 管柱：Chiracel AD，10 μιη，250x4.6 mm 流速：1克/分鐘檢測：λ = 220 & 254 nm 移動相：等濃度30% IP A/70% C02 200521123

壓力：150巴溫度：35°C 電價或負質谱係於Agilent系列1100 MSD上，採用正電價模式之電噴灑離子化法(ESI)取得。薄層層析法係採用Merck矽膠60 2 cttx χ 7 5 250 μπι 或 5·〇 cm χ ι〇·〇 cm 250 μπι 預塗覆矽膠板進4 備性薄層層析法係採用EM Science矽膠60 F 订。製 254 cm χ 2〇 cm 0.5 mm預塗覆矽膠板，使用20 cmx 4 cm集中區進^ NMR 光譜係於 Bruker DPX400 型（4〇〇MHz)、Dpx (500 MHz)或 DPX600 (600 MHz)光度計進行。下列 lH nmr 數據之格式為：離四甲基石夕烧參考物下磁場之化學遷移（多峰性，偶合常數J(Hz)，累計）。夕 15 實例1

20 丨_苯曱基硝基-苯基)_4,5,6,7·四氫吡咯并[3,2-c]吡啶，翅_苯汄四氫 f3,2-cl吡啶-5-羧醅篦三丁酯在含4-氧代-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(〇·69 g)之曱苯 -74- 200521123 (5mL)溶液中添加378 苯甲基胺。攪拌混合物1〇分鐘後’添加0.70g矽膠(Si〇2)。於室溫下攪拌8小時後，添加〇·77 g 1-硝基_4_(2_硝基-乙烯基)_苯之甲苯(5mL)溶液，於室溫下攪拌混合物14小時。混合物經矽藻土過濾，濾液真空 5 濃縮。經Si〇2層析（8至20% EtOAc/己烷），產生〇·48 g所需化合物。MS(ESI):質量正確計算值c25h27N3〇4 433.20 ; 實測值 m/z 434·2 [M+H]+，456.2 [M+Na]+ 盘鱗Β·在含〇.2〇g上述化合物之1〇:1 cH2Cl2/MeOH混合 ίο 物(6mL)之授拌溶液中添加1.9mL 1.0 M HC1 之Et2〇溶液。於室溫下授拌12小時後，有白色固體形成，過濾收集，產生0·η g標題化合物。MS (ESI):質量正確計算值 C20H19N3O2 333.15 ;實測值 m/z 334.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3〇D): 8.26-8.21 (m，2H)，7·59-7·55 (m，2H)， 15 7 42 (s，1H)，7·36 (t，7·4 Hz, 2H)，7·30 (t，J = 7·4 Hz，1 Hz)， 7·20 (d，J = 7·4 Hz，2H)，5·19 (s，2Η)，4·44 (s，2H)，3·53 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2.89 (t，卜 6·3 Hz，2H)。實例2-25係依據實例i說明之方法製備，其中並註明改變 20 之部份。實例2 -75- 200521123

5 卜苯曱基_3-(3-氯_4_氟_苯基)-4,5,6,7·四氫_1H』比咯并[3,2-c] 口比咬標題化合物(〇·18 g)係由〇·54 g 4-氧代-六氫。比咬-1-叛酸第三丁酯、293 pL苯曱基胺與0.62g2-氯小氟-4-(2-硝基 -乙烯基)-苯製備。MS (ESI):質量正確計算值c20H18C1FN2, ίο 340.11:實測值 m/z 341·1 [Μ+Η]+，343·2 [M+H]+。4 NMR(500 MHz，CD3OD)·· 7·45-7·43 (m，1Η)，7.36-7.16 (m， 8H)，5.15 (s，2H)，4.35 (s，2Η)，3·50 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2.85 (t， J = 6.3 Hz，2H) o 15 實例3

4_(1-苯曱基_4,5,6,7_四氫-111-吡咯并[3,2-(^比啶-3-基)-苯酚標題化合物(〇·〇9 g)係由1.22 g 4-氧代-六氳吡啶小羧酸第三丁酯、856 kL苯甲基胺與加至EtOH(12mL)中之1.29 g 4-(2-硝基-乙烯基)_苯酚製備。ms (ESI):質量正確計算值 C2〇H20N2〇 304.16 ;實測值 m/z 3〇5·2[Μ+Η]+。b NMR (500 -76- 200521123 MHz，CD3OD): 7.35-7.32 (m，2H)，7.29-7.25 (m，2H)， 7.17-7.14 (m，4H)，6.98 (s，1Η)，6·80-6·77 (m，2H)，5.12 (s， 2H)，4·31 (s，2H)，3·49 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2.85 (t，J= 6·3 Hz， 2H)。 5 實例4

Η 10 1-苯甲基-3_(4-三氟曱氧基-苯基）-4,5,6,7_四氫-1H-吼咯并 [3,2-c] 口比口定標題化合物(0.28 g)係由0.50 g 4-氧代-六氫吡咬-1-羧酸第三丁酯、274 pL苯曱基胺與0.59 g 1-三氟曱氧基-4-(2-15 硝基-乙烯基)-苯，使用CH2C12為溶劑製備。MS(ESI):質量正確計算值C21H19F3N2O，372.14 ;實測值m/z 373·2[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz, CD3〇D): 7·44-7·41 (m， 2Η)，7.37-7·26 (m，5Η)，7·19-7·17 (m，3H)，5.15(s，2H)，4·37 (s，2H)，3.51(t，J=6.3Hz，2H)，2.87(t，J= 6·3 Hz，2H)。 20 實例5

-77- 200521123 1-苯甲基-3-(5-氯-噻吩-2-基)-4,5,6,7_四氳-1H-吼咯并[3,2-c] 口比咬

標題化合物（82·3 mg)係由0.56 g 4-氧代-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯、300 μί苯曱基胺與〇·53 g 2-氯-5-(2-硝基-乙烯 5 基P塞吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C18H17C1N2S 328.08 ;實測值 m/z 329· 1 [m+H]+。4 NMR (500 MHz， CD30D): 7·36_7·33 (m，2H)，7.30-7.27 (m，1H)，7·17_7·15 (m， 2H)，7·12 (s，1H)，6·89 (d，3·8 Hz，1Η)，6·73 (d，J= 3·8 Hz， 1H)，5·12 (s，2H)，4·31 (s，2H)，3·48 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2·84 10 (t，J= 6·3 Hz, 2H) 〇實例6

15 1-苯曱基·3_噻吩·2_基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶標題化合物（136.8 mg)係由0.53 g 4-氧代-六氫吼咬-1-羧酸第三丁基酯、300 pL苯曱基胺與0.41 g2-(2-瑣基-乙烯基）-噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C18H18N2S， 294.12 ;實測值 m/z 295·2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.36-7.32 (m，2Η)，7·30-7·26 (m，1Η)，7.22 (dd，J= 5·2，1.1 Hz，1H)，7.18-7.15 (m，2H)，7.12 (s，1H)， 7.02(dd，J=5.2,3.6Hz，1H)，6.94 (dd，J= 3·6，1.1 Hz，1H)， -78- 200521123 5.13(s，2H)，4.34 (s，2H)，3·49 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2·85 (t，J= 6·3 Hz，2H) 〇實例7

1-(3-氯-苯甲基)-3-苯基-4,5,6,7-四氳-1H ^比咯并[3,2-c]吼啶 ίο 標題化合物（159.0 mg)係由0.55 g 4-氧代-六氫°比咬 -1-羧酸第三丁酯、334 pL 3-氣苯曱基胺與0.40 g (2-硝基-乙烯基)-苯，且不使用Si02下製備。MS (ESI):質量正確計算值 C20H19C1N2, 322.12 ;實測值 m/z 323·2 [M+H]4·。4 NMR (500 MHz，CD3OD):7.38-7.32 (m，5H)，7·31-7.28 (m， 15 1H)，7.23-7.19 (m，1H)，7·17_7·16 (m，1Η)，7·13 (s，1H)， 7·12_7·10 (m，1H)，5·16 (s，2H)，4.37 (s，2H)，3.52 (t，J= 6.3 Hz， 2H)，2.86(t，J=6.3Hz，2H)。實例8 20

1-苯甲基-3-(3-氟-苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吼咯并[3,2-c]吼啶 200521123 標題化合物(282.6 mg)係由0.61 g 4-氧代-六氬吡啶-1-羧酸第三丁酯、330 pL苯甲基胺與〇·5〇 g (2-硝基-乙烯基)-3-氟苯，使用EtOH為溶劑，且不使用Si02下製備。 MS (ESI):質量正確計算值c2()Hl9FN2, 3〇615 ;實測值m/z 307.2 [M+H]+ 〇 !H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.32 (m? 3H)，7.30-7.26 (m，1H)，7.20-7.14 (m，4H)，7.10-7.06 (m，1H)， 6·95-6·90 (m，1H)，5·15 (s，2H)，4·36 (s，2H)，3·50 (t，6·3

Hz，2H)，2·86 (t，J = 6·3 Hz，2H) 〇實例9

3-(4-氣-苯基）-i_(2_氟-苯甲基>4,5,6,7-四氫]Η』比咯并 [3,2-c] 口比口定標題化合物（129.2 mg)係由〇·49 g 4-氧代-六氫％喷羧酸第三丁酯、286μί 2-氟苯甲基胺與〇·46 g (2-硝基-乙歸基)-4-氯苯，且其中Si0：2改用粉碎之4埃分子篩替代製備。 MS (ESI):質量正確計算值C2〇Hi8C1FN2, 34〇11 ;實剛值 m/z 341.1 [M+H]+。1h NMR (500 MHz，CD3OD): 7·38-7·3〇 (m，5Η)，7·18·7·12 (m，3H)，7.1(V7.06(m，1Η)，5.20(s，2h)， 4.35-4·34(ιη，2Η)，3·54(Μ=6·3Ηζ，2Η)，2·94 (t，J = 6·3 Hz，2H)。 200521123 實例ίο

N Η 1_(3-氯-苯甲基）-3-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氳-1Η-α比咯并 [3,2-c] 口比咬標題化合物(212.8 mg)係由〇·55 g 4-氧代-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯、340 pL 3-氯苯甲基胺與〇·51 g(2-硝基-乙烯基)-4-氯苯，且其中Si〇2改用粉碎之4埃分子篩替代製備。 ]^卿1):質量正確計算值（：2()1118€12：^2,356 08;實測值111/2 357.1 [M+H]+ 〇 'Η NMR (500 MHz9CD3OD): 7.38-7.28 (m, 6H)，7·18-7·15 (m，2H)，7·12-7·09 (m，1H)，5·16 (s，2H)，4·36 (s，2H)，3·52 (t，J= 6·3 Hz，2H)，2.86(t，J=6JHz，2H)。實例11

N Η H2-氯-苯甲基)·3·苯基4,5,6,7_四氫]比咯并[3,2-c]吡啶考示通化合物（113.8 mg)係由〇·55 g 4-氧代-六氳°比0定-1-叛酸第三丁酯、334叫2-氯苯甲基胺、〇.40 g(2-硝基-乙烯基>苯，且不使用Si02下製備。MS (ESI):質量正確計算值 -81· 200521123 C20H19C1N2, 322.12 ;實測值 m/z 323·2 [M+H] +。1 H NMR (500 MHz9CD3OD):7.46 (m，1H)，7.37-7.26 (m5 6H)， 7.22-7.19 (m，1H)，7.07 (s，1H)，6·85-6·82 (m，l H)，5·25 (s， 2H)，4·39 (s，2H)，3·54 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2.88 (t，卜 6·3 Hz， 2H)。實例12

ίο 1-(4-鼠-苯曱基）-3-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氣_1H-17比洛弁 [3,2_c] 口比唆標題化合物(260.2 mg)係由0.55 g 4-氧代-六氫°比咬-1-15 羧酸第三丁酯、34(^L 4-氯苯甲基胺與0.51 g (2-硝基-乙烯基)-4-氯苯製備。MS (ESI):質量正確計算值C2〇H18Cl2N2，· 356·08 ;實測值 m/z· 357·1 [Μ+Η] +。1 H NMR (500 MHz，CD3OD):7.37-7.31 (m，6Η)，7·17-7·13 (m，3Η)，5·15 (s， 2H)，4·35 (s，2H)，3·51 (t，J = 6·3Ηζ，2H)，2·85 (t，J = 6·3 Hz， 20 2H) 〇 -82- 200521123 實例13

1-苯甲基_3-(2,4-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氮 _1Η_ϋ 比洛弁[3,2-c] 口比咬標題化合物(454.6 mg)係由0.52 g 4-氧代-六氳吼咬-1-鲁羧酸第三丁酯、28(^L苯曱基胺與0·57 g 2,4-二氣-1-(2-ίο 硝基-乙烯基)-苯，使用5:1 EtOH/曱苯混合物為溶劑製備。 MS (ESI):質量正確計算值C2〇H18Cl2N2, 356.08;實測值m/z 357·1[Μ+Η] +。1 H NMR (500 MHz，CD3OD): 7·53 (d，J = 2·2 Ηζ，1Η)，7·36-7·32(πι，3Η), 7·30-7·28 (m，2Η)，7.20-7·17 (m， 2Η)，7·04 (s，1Η)，5·16 (s，2Η)，4.13(s，2Η)，3·50 (t，J = 6·3 Ηζ， 15 2Η)，2·88 (t，卜 6·3 Ηζ，2Η)。實例14

1-(4-甲氧基-苯甲基)-3苯基_4,5,6,7-四氫-1Η-吼咯并[3,2-c] 口比咬標題化合物(0.19 g)係由1.51 g 4-氧代-六氫吡啶-1-羧 -83- 200521123 酸第三^醋、L〇mL4-甲氧基苯曱基胺與l13 g (2-石肖基-乙烯基）本’使用EtOH為溶劑，且不使用Si〇製備qMS(esi) 質量正確計算值CW，3助；實測:„J19.2) [M+H]。1 H NMR (500 MHz，CD3〇D): 7.39-7.30 (m，4H)， 7.20-7.15 (m，1H)，7·14_7·11 (m，2H)，7·08 (s，1 H)，6·90-6·87 (m，2H)，5·〇5 (s，2H)，4.34 (s，2H)，3·50 (t，JM 6·3Ηζ，2H)，2·88 (t，J = 6·3 Hz，2H) 〇實例15

1-(2-氣-苯甲基）-3-(4-氯-苯基）_4,5,6,7_四氫]H_吡哈并 15 [3,2-c] 口比口定標題化合物（149.9 mg)係由0.50 g 4-氧代-六氫吡唆小叛酸第三丁酯、3〇4pL2_氯苯甲基胺與0.46g(2-硝基_乙稀基)-4-氯苯，且其中si〇2改用粉碎之4埃分子篩替代製備。 MS (ESI):質量正確計算值CaH^ChN2, 356.08;實測值m/z 20 357·1[Μ+Η] +。1 H NMR (500 MHz，CD3OD)·· 7·58_7·56 (m 1Η)，7·47·7·45 (m，lH)，7·37·7·26 (m，5Η)，7.10 (s，1Η)，’ 6.85-6.82 (m，1H)，5·25 (s，2H)，4·38 (s，2H)，3·53 (t，卜 6 3’

Hz，2H)，2·88 (t，J= 6·3 Hz，2H)。 -84- 200521123 實例16

1-(2,4_ 二氯-苯甲基)-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1Η-σ 比口各并[3,2-c] °比咬標題化合物(0·43 g)係由〇·55 g 4-氧代-六氫吡咬-1-叛鲁酸第三丁酯、370μΙ^ 2,4-二氯苯甲基胺與〇·41 g (2-硝基-乙 1〇烯基苯，使用EtOH為溶劑製備。MS (ESI):質量正確計算值 C2〇H18Cl2N2, 356.08;實測值 m/z 357·1 [M+H]4·。1 H NMR (500 MHz，CD3OD): 7·55·7.50 (m，2Η)，7·37崎7·29 (m，4Η)， 7·22-7·18 (m，1Η)，7.07(s，1 Η)，6·77 (d，J = 8·5 Ηζ，1 Η)，5·23 (s，2Η)，4·38 (s，2Η)，3·54 (t，J = 6·3 Ηζ，2Η)，2·86 (t，J = 6·3 15 Ηζ，2Η)。實例17 ·

卜苯曱基-2-甲基-3_苯基_4,5,6,7_四氫嘻并[3,2-cp比啶標題化合物(89.4 mg)係由0.51 g 4-氧代-六氫吼唆-1-叛 -85- 200521123 酸第三丁酯、272pL苯曱基胺與〇·41 g (2-硝基-丙烯基)_苯製備。MS (ESI)·•質量正確計算值C21H22N2, 302.18 ;實測值， m/z 303.2 [M+H]、4 NMR (400 MHz，CD3OD): 7·41-7·36 (m，2Η)，7·35-7·30 (m，2Η)，7.28-7.21 (m，4Η)，7·05-7·01 (m， 2H)，5·16 (s，2H)，4·18 (s，2H)，3·52 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2.89 (t， J = 6·3 Hz，2H)。

實例18

ίο 1-苯曱基-3-對甲苯基_4,5,6,7-四氫-1H-吼咯并[3,2-c]吼啶標題化合物(89.7 mg)係由0.51 g 4-氧代-六氫°比咬-1-羧酸第三丁酯、272 pL苯甲基胺與0.41 g 1-曱基-4-(2-硝基-乙烯基）-苯製備。MS (ESI):質量正確計算值 C2iH22N2,302.18 ;實測值 m/z 303·2[Μ+Η]+。iH NMR (500 MHz，CD3〇D): 7.35-7.31 (m，2H)，7·29-7·25 (m，1H)， 7·23_7·20 (m，2H)，7·18·7·14 (m，4H)，7·06 (s，1H)，5.13(s， 2H)，4·33 (s，2H)，3·49 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2·86 (t，J = 6·3 Hz， 2H) 〇 -86- 200521123 實例19

N Η 1_ 苯甲基_3_(3,4-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氫-1Η-。比咯并[3,2-c] 吼咬標題化合物(228.2 mg)係由0·49 g 4-氧代-六氳°比咬-1-籲羧酸第三丁酯、268pL苯甲基胺與0.55 g 1，2-二氯-4-(2-硝 ίο 基-乙烯基)-苯製備。MS (ESI)··質量正確計算值C20H18C12N2， 356.08:實測值 m/z 357·1 [M+H] +。4 NMR (400 MHz，CD3OD):7.51麵 7.47 (m， 2H)， 7.36-7.32 (m， 2H)， 7·32-7·25 (m，2H)，7.22 (s，1Η)，7·19-7·15 (m，2H)，5·15 (s， 2Η)，4·35 (s，2Η)，3·50 (t，J = 6·3 Ηζ，2Η)，2·85 (t，J = 6·3Ηζ， 15 2Η)。實例20

3-苯并[1，3]二畤茂-5·基_1_苯曱基-4,5,6,7-四氫_1Η-吼咯并 [3,2-(；]吼口定 -87- 200521123 標題化合物(306·0 mg)係由0·49 g 4-氧代-六氳σ比咬-1-羧酸第三丁酯、268pL苯甲基胺與0.48 g5_(2-硝基-乙烯基)-苯并[1，3]二噚茂製備。MS (ESI):質量正確計算值 C21H2〇N202,332.15 ;實測值，m/z 333·2 [M+H] +。hNMRGOO MHz, CD3OD): 7.36-7.30 (m,2H)? 7.29-7.24 (m5 1H)? 7.18-7·14 (m，2H)，7·01 (s，1H)，6·85-6·75 (m，3H)，5.93(s，2H)， 5·12 (s，2H)，4·31 (s，2H)，3·49 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2.85 (t，J = 6·3 Hz，2H) 〇 10 實例21

15 1-苯曱基-3-(4-氟_苯基)-4,5,6,7-四氫-111-吼咯并[3,2-(^比啶標題化合物(706.2 mg)係由1·31 g 4-氧代-六氫ϋ比咬-1-羧酸第三丁酯、700pL苯曱基胺與1.10g 1-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-苯製備。]\^@81):質量正確計算值0：201119?1^2,306.15; 實測值 m/z 307·2 [M+H] +。1 H NMR (500 MHz，CD3OD): 20 7·36_7·25 (m，5H)，7·18-7·15 (m, 2H)，7·11-7·05 (m，3H)，5·13 * (s，2Η)，4.33 (s，2Η)，3·50 (t，J= 6·3 Ηζ，2Η)，2·86 (t，J = 6·3 Hz，2H)。 -88 200521123 實例22

1-丁基-3-對曱苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶標題化合物(292.8 mg)係由0.56 g 4-氧代-六氫。比咬-1-羧酸第三丁酯、260μί 丁基胺與0·45 g 1-曱基-4-(2-硝基-乙鲁烯基）-苯製備。MS (ESI):質量正確計算值C18H24N2， ίο 268·19 ;實測值，m/z 269·2 [M+H] +。1 H NMR (500 MHz，CD3OD): 7·20-7·14 (m，4Η)，6·93 (s，1Η)，4·32 (s，2Η)， 3.88 (t，J = 7·1 Hz，2H)，3·56 (t，J = 6·0 Hz，2H)，3.00(t，J = 6·0 Hz，2H)，2·32 (s，3H)，1·77-1·70 (m，2H)，1·4Μ·33 (m， 2H)，0.97 (t，7·4 Hz，3H)。 15 實例23

1本甲基Ή4-漠苯基)-4,5,6,7-四氫-1Η-σ比口各并[3,2-c]0比口定標題化合物(〇·38 g)係由〇·66 g 4-氧代-六氫吡啶-1-羧酸第二丁酯、300μί苯曱基胺與0 63 g溴硝基-乙烯基)-苯製備。1^阳1):質量正確計算值〇：2()11193的，366.07, -89- 200521123 實測值 m/z 367·1 [M+H] +。1 H NMR (500 MHz，CD3OD): 7·51_7·48 (m，2H)，7·36-7·32 (m，2H)，7.30-7.25 (m，3H)， 7·19,7·16 (m，2H)，5·14 (s，2H)，4.35(s，2H)，3.50 (t，J = 6.3 Hz，2H)，2.87 (t，J= 6·3 Hz，2H) 〇實例24

1-苯甲基-3-(4-三氟甲基-苯基）_4,5,6,7-四氳吡咯并 [3,2-c] 口比口定 10 15 標題化合物(0·23 g)係由〇·5〇 g 4-氧代-六氫吡啶-1·羧酸第三丁酯、274 μί苯曱基胺與〇·55 g 1-三氟曱基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯，使用乙腈為溶劑製備。MS(ESI):質量正確計算值 C21H19F3N2, 356.16 ; m/z 實測值 357.2 [M+H] +。4 丽R (500 MHz，CD3OD)·· 7.65-7.63 (m，2H)，7.54-7.52 (m， 2Η)，7.36-7.27(m，4Η)，7·20·7·18 (m，2Η)，5·17 (s，2Η)，4·40 (s，2H)，3·52 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2.88(t，J=6.3Hz，2H)。實例25

-90- 20 200521123 1-苯甲基-3-(4-氯-苯基)-4,5,6,7-四氫-111_吡咯并[3,2_(；]吡啶標題化合物（1·19 g)係由1.55 g 4-氧代-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯、850μΕ苯甲基胺與1.43 g 1-氯4-(2-硝基-乙烯基)-苯，使用1:1 EtOH/曱苯混合物為溶劑。MS(ESI):質量正確計算值 QoH^ChN2, mi2; m/z 實測值 323·2[μ+Η]+， 325.2 [Μ+Η]+ 〇 lB NMR (400 MHz, CD3OD)： 7.37-7.26 (m? 7Η)，7·18-7·16 (m，3Η)，5·15 (s，2Η)，4·35 (s，2Η)，3·50 (t，J = 6·3 Ηζ，2Η)，2·87 (t，J = 6·3Ηζ，2Η) 〇實例26

1-苯甲基冬苯基-1，4,5,6,7,8-六氫』比咯并[2,3-(1]吖呼盘鄉Α· 1_笨甲基-3-1基_4丄7,8-四氫-1Η_吡略并口丫呼-6-羧酸第三丁醢取含實例59步驟B之化合物(0.53 g)與272 pL笨甲基胺之苯（10mL)溶液使用狄恩-史嗒克裝置排除水下，回流加熱24小時。排除溶劑，粗產物溶於曱苯(i〇mL)中，添加〇38 8(2_硝基_乙烯基)-苯。於室溫下攪拌混合物24小時，真空濃縮。經Si02層析（1至20% EtOAc/己烷），產生1〇8 〇 mg 所需化合物。MS (ESI):質量正確計算值C26H30N2O2, 402.53 ;實測值 m/z403.2 [M+H]+。 200521123 越Β·在含步驟Α化合物（108.0 mg)之CH2C12 (5mL)攪拌溶液中添加TFA(lmL)。於室溫下攪拌混合物12小時後’真空濃縮。殘質分溶於CH2C12(10mL)與1 Μ 5 NaOH(lOmL)之間。分層，水層經 CH2C12(2x 10mL)萃取。合併之有機層濃縮。經Si02層析(5% 2 Μ NH3之MeOH/ CH2C12溶液），產生66·5 mg標題化合物。MS (ESI):質量正確計算值 C21H22N2, 302.41 ;實測值 m/z 303.2 [M+H]+。⑩ 1H NMR (500 MHz, CDC13): 7.42-7.22 (m，8H)，7·08 (m， ίο 2H)，6·67 (s，1H)，5.08 (s，2H)，3·06-2·91 (m，4H)，2·90-2·82 (m，2H)，2·77-2·68 (m，2H)，2·25 (br s，1H)。實例27 15

1-苯甲基-3-(5-曱基-喧吩-2_基）-4,5,6,7-四氫-1Η-σ比嘻并 [3,2-c]吡啶 20 步驟Α· 1-笨曱基各(5-甲基-噻吩-2-某VIA6J-四氫-吡咯并「3，2-cl吡啶-5-羧酸第三丁酯取含4-氧代-六氫吡啶小羧酸第三丁酯（〇·54 g)與 300pL苯甲基胺之曱苯（l〇mL)混合物使用狄恩-史塔克 Stark裝置排除水下，回流加熱6小時。溶液冷卻至室溫， -92- 200521123 添加0·47 g 2-甲基-5-(2-硝基-乙烯基)-噻吩。於室溫下攪拌混合物16小時後，真空濃縮。殘質經Si02層析（1至30% EtOAc/己烷），產生 281.9 mg 所需化合物。TLC (Si02, 33% EtOAc/己烷)：Rf=CX54。 5

步驟B.在含步驟A化合物(281.9 mg)之EtOH(lOmL)攪拌溶液中添加HC1(1 MEt20溶液，5mL)。所得混合物於室溫下攪拌24小時，真空濃縮。殘質分溶於CH2C12(10mL) L 與 1 MNaOH(lOmL)之間。分層，水層經 CH2C12(2xl0mL) ίο 萃取。合併之有機層濃縮。經Si02層析(CH2C12至5%2M NH3之MeOH/CH2C12溶液），產生59.0mg標題化合物。 MS(ESI):質量正確計算值C19H20N2S，308.13··實測值m/z 309.2 [M+H]+ 〇 1H NMR (500 MHz，CDC13): 7·35-7·25 (m， 3Η)，7·09·7·06 (m5 2Η)，6·76 (s，1Η)，6·65- 6·62 (m，2Η)，4·96 15 (s，2Η)，4.03 (s5 2Η)，3·14 (t，J= 5.8 Ηζ，2Η)，2·50 (t，J = 5·8 Ηζ，2Η)，2·45 (s，3Η) ο 實例28

1-苯曱基-3-(4-氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-。比咯并[2,3<|吖呼步驟_Α· 1-本甲基-3-(4-氣·笨基）-4,5,7,8四氮-1H-13比略共 -93- 200521123 吖呼羧酸第三丁酯所需化合物(54.2 mg)係由實例59步驟B化合物（<).μ» g)、28(^L苯曱基胺與〇·49 g 1·氯-4-(2-硝基-乙烯基實例1步驟A製備。MS (ESI):質量正確計#泊 5 C26H29C1N202, 436.19 ;實測值，m/z 437·2 [M+H]+。盘驟·.B.由上述化合物(54.2 mg)依實例27步驟B之方法柃化成標題化合物（19·2 mg)。MS (ESI):質量正確計算仍 C21H21C1N2, 336.14;實測值 m/z 337·1 [M+H]+。1HNMK ίο (500 MHz，CDC13):7.34-7.24 (m，7H)，7·04 (d，J= 7·1 Hz，2⑴、 6·62 (s，1 H)，5·05 (s，2H)，3·03-3·00 (m，2H)，2·97-2·94 (m， 2Η)，2·83-2·80 (m5 2H)，2.74-2.71 (m, 2H)。實例29

15 1-苯甲基-3-(5_氯-喧吩-2-基)-1，4,5,6,7,8-六氫_°比洛并[2,3-(1] 20 外呼· 步驟Α· 1-苯曱基_3-(5-氣_4吩-2-基Χ5/λ8_四氳-1 Η-吡略并「2,3_cl吖啐-6-羧酸第三丁酯所需化合物（124.5 mg)係由實例59步驟B化合物(0.55 g)、280 gL苯曱基胺與0.49 g 2-氯-5-(2-瑣基-乙烯基)-嗔吩 -94- 200521123 依實例1步驟A製備。MS (ESI):質量正確計算值 C24H27C1N202S，442.15:實測值，m/z443.2 [M+H]+。免驟g·.由上述化合物（124.5 mg)依實例27步驟B之方法轉 5 化成標題化合物（30.7 mg)。MS (ESI):質量正確計算值 C19H19C1N2S，342.10;實測值 m/z 343.1 [M+H]+。1HNMR (500 MHz，CDC13):7.35-7.31 (m，2H)，7.29-7.25 (m，1H)， 7·04-7·00 (m，2H)，6.82 (d，3·8 Ηζ,ΙΗ)，6·66 (s，1H)，6·64 (d，3·8 Hz，1H)，5.02 (s，2H)，3·06-3·03 (m，2Η)，2·97·2·93 i〇 (m，2H)，2·88-2·84 (m，2H)，2·72-2·68 (m，2H)。實例30

15 1-(4-氯-苯曱基)-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吼咯并[3,2-c]吡啶步驟A. 1-(4-氣-苯曱基)-3•策某-1.4,6,7-四t,吡咯并「3,2-cl 吡啶-5-羧酸第三丁酯所需化合物（405.6 mg)係由0.53 g 4-氧代_六氫^比咬 -1-羧酸第三丁酯、334μί 2-氯苯曱基胺與0.34 g (2-硝基-乙烯基)-苯依實例1步驟A製備。MS (ESI):質量正確計算值 C25H27ClN2〇2, 422.18 ;實測值，m/z 423.2 [M+H]+。 -95- 200521123 步二驟Β·由上述化合物(405.6 mg)依實例27步驟Β之方法，使用MeOH為溶劑，轉化成標題化合物(206.7 mg)。所需產物再經馬來酸(75.0 mg)之EtOAc溶液處理。過濾收集固體，產生相應之馬來酸鹽。MS (ESI):質量正確計算值

5 C20H19C1N2, 322.12 ;實測值 m/z 323.2 [M+H]+。1HNMR (500 MHz, CD30D): 7·37-7·32 (m，6H)，7.22-7.18 (m，1H)， 7·16-7·13 (m，2Η)，7·12 (s，1H)，6·24 (s，2H)，5.14 (s，2H)， 4·35 (s，2H)，3·51 (t，卜 6·3 Hz，2Η)，2·84 (t，J = 6·3 Hz，2H) 〇 · 10 實例31

15 1-苯甲基_3_苯基-4,5,6,7-四氩-111-°比洛并[3,2-(：]°比咬步驟Α· 1-笨甲基-3-苯某_1A6,7-四氣-吡咯并「3,2_c~|吡晗人羧酸第三丁酯所需化合物(380.7 mg)係由〇·51 g 4-氧代-六氫吡啶羧酸第三丁酯、280μί苯甲基胺與〇.39g(2-硝基-乙晞基)_ 20 苯依實例1步驟A之方法製備。MS (ESI)·•質量正確計算值 C25H28N202, 388.22 ;實測值 m/ζ 389·2[Μ+Η]+。麵Β·由上述化合物(〇.37g)依實例26步驟Β之方法轉化成標題化合物（234.7 mg)。MS (ESI):質量正確計算值 -96- 200521123 C2〇H20N2, 288.16 ;實測值 m/z 289·2[Μ+Η]+。h NMR (500 MHz，CDCl3):7.27-7.23 (m，6H)，7·22-7·17 (m，1Η)， 7·12-7·〇7 (m，1H)，7.03-6.99 (m，2H)，6·77 (s，l H)，4.93 (s， 2H)，3.98 (s，2H)，3.07 (t，J = 5·8 Hz，2H)，2.48 (t，J= 5·8 Hz， 5 2H) 〇實例32

1-苯曱基冬(3'氯_苯基)]，4,5,6,7,8-六氳』比略并[2,3外丫呼在含貫例59步驟B化合物(〇·51 g)之甲苯(5mL)溶液中添加280μί苯甲基胺與〇 8mLTi(〇iPr)4。所得混合物於室溫下攪拌3小時。一次添加全量1_氯-3-(2-硝基_乙烯基> 苯（〇·46 g)，續於室溫下攪拌16小時。將混合物倒至水中，經矽藻土過濾。水性濾液經EtOAc(3 x2〇mL)萃取，合併之有機層經真空濃縮。經Si02層析（1至35% EtOAc/己烷），產生106.7 mg 1-苯甲基-3-(3-氯-苯基)-4,5,7,8•四氫-1Η-外匕咯并[2,3_d；K呼各羧酸第三丁醋。此化合物依實例27步驟B之方法，使用10:1 CH2Cl2/MeOH為溶劑，轉化成標題化合物（19·1 mg)製備。MS (ESI):質量正確計算值 C2iH21ClN2, 336J4:實測值 m/z 337.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7.36-7.30 (m，3H)，7·29-7·25 (m，2H)， -97- 200521123 7.23-7.17 (m，2H)，7·05-7·02 (m，2H)，6.64 (s，1Η)，5·05 (s， 2H)，3·01-2·98 (m，2H)，2·94-2·91(ηι，2H)，2·82-2·97 (m，2H)， 2·71-2·68 (m，2Η)。 5 實例33

ίο 1-苯曱基-3-(3-氯-苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吼咯并[3,2-c]。比啶標題化合物（193.3 11^)係由0.5〇8 4_氧代-六氳吼咬小羧酸第三丁酯、260μί苯甲基胺與0.45 g 1-氯-3-(2-硝基-乙烯基）-苯依實例9製備。MS (ESI):質量正確計算值 C20H19C1N2, 322.12 ;實測值 m/z 323·2 [M+H]+。4 NMR 15 (500 MHz, CDC13): 7·36-7·20 (m，6H)，7·14-7·07 (m，3H)， 6·81 (s，1Η)，5·01 (s，2Η)，4·04 (s，2Η)，3·14 (t，J= 5·8 Ηζ，2Η)， 2·51 (t，J = 5·8 Ηζ，2Η) 〇實例34

1_苯甲基-3_(4-曱氧基-苯基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吼咯并[3,2-c] -98- 20 200521123 吼咬

步驟A. 1-茉甲某 f3,2-clp比咬-5_幾酸在含0.50 g4-氧代·六氣D比咬领酸第三丁酉旨 5 苯甲基胺之甲苯(5叫溶液中添加0.48 g MgS〇4與、16 7〇吣

Bu2SnCl2。：！小時後，添加〇45gl_甲氧基冰(2,其: 基)-苯，於室溫下攪拌混合物16小時。混合物加水(8〇功烯稀釋，以EtOAc(3xl5mL)萃取，合併之有機層真空濃經Si〇2層析（1至20% EtOAc/己烷），產生〇·38 g所需化人參 10 物。燃@31):質量正確計算值（：26113(^203,418.23;實測^ m/z419.2 [M+H]+ 〇

步驟B.由上述化合物（0·47 g)依實例26步驟B之方法轉化成標題化合物（275.2 mg)。MS (ESI):質量正確計算值 15 C21H22N20, 318.17 ;實測值 m/z 319·2[Μ+Η]+。1H NMR (400 MHz，CDC13): 7·35-7·24 (m，5Η)，7·12-7·08 (m，2Η)，φ 6·90-6·86 (m，2H)，6·74 (s，1H)，4.99 (s，2H)，4·04 (s，2H)， 3.81 (s，3H)，3.16 (t，J= 5·8 Hz，2H)，2.53 (t，J = 5·8 Hz，2H) 〇 2〇實例35

-99- 200521123 1-苯甲基-3-(4-氯-苯基）-5-乙基-4,5,6,7-四氫-lH-wbn各并 [3,2-c] 口比口定在含1-苯曱基-3-(4-氯-苯基;M，5,6,7-四氩-1H-吡u各并 [3,2-十比咬(實例25，〇·11 g)之1，2-二氯乙烧(5mL)溶液中 5 添加18μ[乙酸、26 μ!>乙醛與（U〇gNaBH(OAc)3。於室溫下攪拌混合物15小時。混合物經CH2C12稀釋，以飽$ NaHC〇3水溶液(2x)洗滌。合併之有機層經Na2s〇4脫水，過濾與真空濃縮。經Si〇2層析（1% 2 M丽3之Me〇H/ CH2Cl2溶液），產生0·02 g標題化合物。產物溶於扮2〇中， 10 以過量1·0 M HC1之Et2〇溶液處理，產生〇〇2g相應之 HC1 鹽。MS (ESI)·•質量正確計算值 c22ti23C1N2, 35〇15 ;實測值 m/z351.2 [M+H] 353.2 [M+H]+。b NMR (500 MHz， CD3〇D)·· 7·37-7·27 (m，7H)，7·19-7·17 (m，3H)，5·17-5·13 (m， 2H)，4·48-4·37 (m，2H)，3·85-3·76 (m，2H)，3·45·3·23 (m，2H)， 15 3·00-2·84 (m，2H)，1.38 (t，J=7.1 Hz，3H)。實例36

1-苯甲基-3-(4-氯-苯基異丙基-4,5,6,7-四敷-1H-口比咯并 [3,2-c] 口比口定標題化合物（0.1 g)係由笨甲基_3_(4_氯-苯 -100- 200521123 基)·4,5,6,7-四氫-1H-吼咯并[3,2-c]吼啶(實例25 ; 0.10g)與 32pL丙酮依實例35製備。MS (ESI):質量正確計算值 C23H25C1N2 364.17 ;實測值 m/z 365·2 [M+Hf，367·2 [Μ+Η]+。4 NMR (500 ΜΗζ，CD30D):7.37-7,27 (m, 7Η)， 5 7.21鳴7·17 (m，3H)，5·15 (d，J= 5·2 Hz，2H)，4·58-4·54 (m，lH)， 4·28-4·25 (m5 1H)，3·78-3.65 (m，2H)，3·45-3·35 (m，1Η)， 3.03-2.85 (m，2H)，1.42(t，J=6.6Hz，6H)。實例37

3-[l-苯甲基_3-(4-氯-苯基）-l，4,6,7-四氫吼咯并[3,2-c]吼啶 -5-基]"丙-1 -醇在含1-苯曱基_3-(4-氯·苯基)-4,5,6,7-四氮-1Η-σ比洛并鲁 [3,2_c]吡啶(實例25, 0.51 g)之DMF(14mL)溶液中添加1.39 gCsfO3與142pL3-溴小丙醇。於室溫下攪拌混合物12小時後，加水稀釋。水層經Et20萃取，合併之有機層經Na2S04 脫水，過濾與真空濃縮。經Si02層析(2%2MNH3之MeOH/ CH2Cl2溶液）’產生〇.15g標題化合物。產物溶於Et2〇中，以過量1·0 M HC1之Et20溶液處理，產生0.16g相應之 HC1 鹽。MS (ESI):質量正確計算值 C23H25C1N20, 380.17 ; 實測值 m/z 381.2 [M+Hf，383.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, -101- 200521123 CD3OD).7.37-7.27 (m，7H)，7.19-7.17 (m，3H)，5·15 (s，2H)， 4.47 (br s，2H)，3·93-3·25(ιη，6H)，2.94-2.93 (m，2H)， 2·01_1·96 (m，2H)。實例38

1本甲基-3-(4-氣-本基）-5_甲基_4,5,6,7_四氫- iH- 〇比略并 [3,2-c] 口比口定步輝A·」-苯曱基(生皇^笨基四氡』比口各养卩?，叫比啶-5-羧酴λ酯在含3.0 g 4-氧代-六氫吡啶小羧酸乙酯之苯(35mL)溶液中添加1.91mL苯f基胺。混合物使用狄恩-史嗒克裝置回流加熱24小時。排除溶劑，產生淺黃色油狀物。取一部份粗產物(0.50g)溶於甲苯(4mL)中，添加〇·35 g 1-氯-4-(2_ 硝基-乙烯基)-苯後，添加〇·7 g 4埃分子篩。所得混合物於室溫下攪拌12小時。混合物經矽藻土過濾，濾液經飽和 ΝΗβΙ水溶液(3x)洗滌。合併之有機萃液經Na2S04脫水，過濾，真空濃縮。經Si02層析(8%EtOAc/己烷），產生0.25 g 標題化合物。TLC (Si02, 25% EtOAc/己烷)：Rf =0.34 製備。MS (ESI):質量正確計算值C23H23C1N202, 394.14 ;實測值 ιη/ζ395·2 [Μ+Η]+，397·2 [M+H]+，417·1 [M+Na]+。 200521123 免驟Β·在含上述化合物(〇·25 g)之甲苯(20 mL)攪拌溶液中添加571pL雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(Red-A1，15 μ曱本溶液）。混合物於室溫下攪拌48小時後，添加飽和酒石酸 5 鉀鈉水溶液中止反應。分離有機層，經Na2S04脫水，過濾與真空濃度，產生0.16g標題化合物。TLC (Si02，10% MeOH/EtOAc):Rf = 〇·14 製備。MS (ESI):質量正確計算值 C21H21C1N2，336·14:實測值 m/z 337.2 [M+H]+，339.2 · [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7·31-7·24 (m，7H)， ίο 7 07一7 〇6 (m，2H)，6·76 (s，1 H)，4.98 (s，2H)，3·56 (s，2H)， 2.72 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2·60 (t，J = 6·3 Hz，2H) 〇實例39

1-苯曱基-3-(3-氣-苯基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫·1Η-吡咯并 [3,2-cp 比咬 2〇標題化合物(〇·34 g)係由3.0 g 4-氧代-六氫吡啶-1-羧酸

乙酯、1.91mL苯曱基胺與1·2 g 1-氯-3-(2-硝基·乙烯基)-苯依實例3 8之方法製備。TLC (Si02, 2% NH3之MeOH/EtOAc 溶液):Rf = 0·25。MS (ESI):質量正確計算值 C21H21C1N2, 336.14 ;實測值 m/z 337.2 [Μ+Η]+，339·2 [M+H]+。4 NMR -103- 200521123 (500 MHz，CD3OD): 7·36-7·32 (m，4Η)，7·30·7·25 (m，2H)， 7·21-7·16 (m，4H)，5·15 (s，2H)，4.41 (s，2H)，3·53 (t，J = 6·3Ηζ，2H)，2.98 (s，3H)，2.91 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2.82-2.70 (m，4H)。實例40

ίο 1-苯甲基-3-(3-氯-4-氟-笨基)-5-曱基_4,5,6,7-四氳-1H-吡咯并[3,2-cp比口定標題化合物（0.03 g)係由1-苯曱基-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶（實例2)與多聚曱醛 15 依實例35之方法製備。產物溶於1/1 EtOAc/CH2Cl2中，以0.03 g (0.15 mmol)檸檬酸處理，產生0.05 g相應之檸檬酸鹽。MS(ESI):質量正確計算值C21H20C1FN2, 354.13 ;實測值 m/z 355.1 [Μ+Η]+，357·2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.22 (m? 1H)，7.34 (t，J= 7·7 Hz，2H)， 20 7·30-7·26 (m，2Η)，7·22 (t，J= 9· 1 Hz, 1H)，7.19-7.13 (m，3H)， 5.14 (s，2H)，4.36 (s，2H)，3.50 (t，J= 5·8 Hz，2H)，2·96 (s，3H)， 2·89 (t，J= 5·8, 2H)，2·82-2·71 (m，4H)。 -104- 200521123 實例41

1，5-二苯甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H_吡咯并[3,2-c]吡喷 ίο 在含0.46mL 1-苯甲基六氫吡啶_4_酮之無水 EtOH(5mL)授拌溶液中添加〇.27mL苯甲基胺。3小時後，真空排除溶劑。殘質經無水EtOH(5mL)稀釋，一次添加八量0·37 g 〇确基-乙烯基)_苯。於室溫下攪拌混合物μ : 時，經矽藻土過濾，濾液濃縮。經si〇2層析（1至2〇%Et()Ae/ 己烷），產生〇.48g標題化合物。MS (ESI):質量正確計算值 C27H26N2, 378.21 ;實測值 m/z 379.2 [M+H]+。1H NMR (500 15 MHz，CDC13): 7·40麵7·22 (m，12H)，7·18-7·10 (m，3il)，6·80 (s， 1H)，4.99 (s，2H)，3,78 (br m，2H)，3·75 (s，2H)，2·79-2·74 (m， 2Η)，2·59-2·55 (m，2H) 〇實例42

1-苯甲基-5-異丙基-3-苯基-4,5,6,7-四氫比洛并[3,2-c] 吼咬 -105- 20 200521123 標題化合物（111·0 mg)係由372pL 1-異丙基-六氳吡啶 _4_酮、27〇μί苯甲基胺與〇.38§(2_硝基_乙烯基苯依實例 41之方法製備。產物經EtOAc稀釋，添加馬來酸(39.0mg)。過濾收集固體，產生標題化合物之馬來酸鹽。MS (ESI):質量正確計算值 C23H26N2，330.21 ;實測值m/z331.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD):7.38-7.33 (m，6H)， 7·30-7·27 (m，1H)，7·23-7·19 (m，3H)，7·14 (s，1H)，6·25 (s，2H)，5·15 (s，2H)，3.74-3.66 (m，1H)，2.96-2.91 (brm，2H)，· 1·41 (d，J=6.6Hz，6H)。實例43

苯曱基冬(4-三氟甲基-苯基>1，4,5,6,7,8-六氫_1，2,6_三氮雜，奠步驟」ki__氧六氫雜-蔥_6_羧酴第三丁酯在含5_氧代_吖啐七各二羧酸卜第三丁酯4_乙酯（實例 59步驟A ; 8·29 g)之80mL EtOH溶液中添加15mL肼水合物。溶液回流加熱2天後，冷卻至室溫。縮減溶劑體積至約20mL，所得溶液保存在-15°C下16小時。加水，過濾收集固體，以水洗滌，乾燥，產生4·99 g所需化合物之白 -106 - 200521123 色晶體。MS (ESI):質量正確計算值Ci2Hi9N3〇3 253 14 ; 實測值 m/z 254.1 [M+H]+。盘麟Β· 1-苯甲基-3_氧代-2,3必,7.8-六翁_m-l·2,6-三翁丨雜- 5 II-6-羧酸第三丁醋在含1.16g步驟A化合物之15mL DMF溶液中添加 1.80 g Cs2C〇3。懸浮液於室溫下攪拌2〇分鐘。添加苯曱基溴（0.6mL) ’再於室溫下攪拌混合物12小時。混合物加水稀鲁釋，以Et2〇萃取。合併之有機層經水、鹽水洗滌，經Na2s〇4 ίο 脫水，濃縮，產生m g無色半固體。經Si02層析（15至 50% EtOAc/己烧）1小時，產生1.21 g所需化合物，為單苯甲基化異構物之混合物。TLC(SiO2,50%EtOAc/己烷）： Μ=〇·34製備。MS (ESI):質量正確計算值C19H25N303， 343.19:實測值 m/z 344.2 [M+H]+，366.2[M+Na]+。 15 步驟C· 1-1甲某-3-三氟甲碏醯氣某-4,5/7,8-四氤三氮雜-蔥-6·羧酸第三丁酯在含上述位置異構物混合物（1.21 g)之35mL CH2C12 攪拌溶液中添加1.93mLi-Pr2NEt與1.58gN-苯基三氟曱磺 2〇醯亞胺。混合物回流加熱12小時後，冷卻與真空濃縮。經

Si〇2層析（5至20%EtOAc/己烷），產生〇·63 g所需化合物。 TLC(Si02,25%Et0Ac/己烷)：Rf=〇.37 製備。MS (ESI):質量正確計算值 C2QH24F3N305S，475.14 ;實測值 m/z 476.2 [Μ+ΗΓ。此外，亦得到〇·68 g不需要之單苯甲基化3-苯曱 -107- 200521123 基氧-4,5,7,8-四氣-1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-魏酸第三丁醋。 1-苯1基_3彳4-三氤甲某-茉基）_4,5丨8-四氫 jΗ-1 ’2,6-^一氛雜_奧-6-續酸第丁酉旨 5 在含步驟C化合物（〇 i7g)之5mL THF溶液中添加 (U2g Κ3Ρ04、〇·〇8 g 4-三氟曱基苯基二羥硼酸與〇·〇3 g PdChdppf。混合物回流加熱小時。混合物冷卻，經石夕藻土過濾，真空濃縮。經Si〇2層析(5至40%EtOAc/己烷），產生0.05g所需化合物。 ίο 0.49 〇兔鱗Ε· 1-苯1^_3_(4_三氟甲笑基）_1A56J,8_六鱼二1，2,6,三氣雜，萆在含步驟D化合物(〇·〇5 §)之2mL ch2C12攪拌溶液中添加2.0mL TFA。於室溫下攪拌混合物2小時及真空濃縮。粗產物再溶於CH2C12中，以Dowex® 550A樹脂處理。攪拌2小時後，混合物過濾，真空濃縮，產生〇〇4 g標題化合物。產物溶於Et2〇中，以過量丨〇MHCl之Et20溶液處理30分鐘。真空排除溶劑，產生0.05 g相應之HC1鹽。 MS (ESI):質量正確計算值c2iH2〇F3N3, 37116 ;實測值m/z 372·2 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 7·78·7·74 (m，4H)，7·37-7·28 (m，3H)，7·20 (t，J = 6·9 Hz，2H)，5.46 (br s， 2H)，4·65 (br s，1 H)，3.40- 3·37 (m，3Η)，3·17-3·10 (m，4H)。 -108- 200521123 實例44-53之標題化合物係依實例43步驟D與E說明之製程製備，除非另有說明。實例44 5

1-苯曱基_3-苯基-1，4,5,6,7,8-六氯-1，2,6-二氮雜-奥 10 標題化合物(0.07 g)係由實例43步驟C化合物(0.16 g) 與0.05 g苯基二羥硼酸製備。MS (ESI):質量正確計算值 C2〇H21N3, 303.17 ;實測值 m/z 304·2[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·56-7·54 (m，2H)， 7·51-7·43 (m， 3H)， 7.39-7.36 (m，2H)，7·33-7·29 (m，1H)，7.21 (d，J = 6·9 Hz，2H)， 15 5·50 (s，2H)，3·43-3·38 (m，4H)，3·22-3·20 (m,2H)，3·12-3·10 (m，2H) 〇實例45

1-苯甲基-3-(2-氣-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氣雜_奠標題化合物(0.06 g)係由實例43步驟C化合物(0.31 g) -109- 20 200521123 與0.1〇g2_氟苯基二羥硼酸，使用1，4-二噚烷為溶劑製備。 ]\^作31):質量正確計算值（：：2汨2()1^3,32116;實測值，111/：2 322·2[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz, CD3〇D): 7.52-7.46 (m， 2H)，7.38-7.18(m，7H)，5.46 (s，2H)，3.38-3.33 (m，4H)， 3·17-3·15 (m，2H)，2.91-2.89 (m，2H)。實例46

ίο 1 一苯甲基-3_(3-氟_苯基7,8-六氫三氮雜_奠標題化合物(0.07 g)係由實例43步驟C化合物(〇.3〇 g) 與0·10 g 3-氟苯基二羥硼酸，使用ι，4_二呤烧為溶劑製備。MS (ESI):質量正確計算值c2()H2〇FN3, 321.16 ;實測值，m/z 322·2[Μ+Η；Γ。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·52.7·47 (m，1H)，7·38-7·27(πι，5H)，7·20-7·13 (m，3H)，5·47 (s，2H)， 3·43-3·34 (m，4H)，3·23-3·06 (m，4H)。 2〇實例47

-110- 200521123 1-苯曱基-3-(4|苯基以七从认六氯^认三氮雜一奠標題化合物(0.07 g)係由實例43步驟c化合物(0.22 g) 與0.20g 4-氟苯基二經复，添加91mgdppf，並使用j，‘ 二崎烷為溶劑製備。MS (ESI):質量正確計算值c2()H2()FN3， 321.16，貫測值 m/z 322·2[Μ+Η]+。NMR (500 MHz， CDC13): 7·54-7·51 (m，2H)，7·33-7·3〇 (m，2H)，7·28·7·24 (m， 1H)，7· 12-7.07 (m，4Η)，5·35 (s，2H)，2·98-2·95 (m，2H)， 2·94-2·92 (m，2H)，2·80-2·77 (m，2H)，2·76-2·74 (m，2H)。 φ 10 實例48

F 15 1-苯甲基-3_(2,3-二氟-苯基)-l，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 奠標題化合物(〇·05 g)係由實例43步驟c化合物(0.30 g) 與0.11 g 3,4-二氟苯基二經硼酸，使用1，4-二今烧為溶劑製備。MS (ESI)·•質量正確計算值C20H19F2N3,339.15 ;實測值 20 m/z 340.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3〇D): 7·37_7·26 (m，6H)，7·21-7·18 (m，2Η)，5·46 (s，2Η)，3·38-3·34 (m，4Η)， 3·18-3·16 (m，2Η)，2·92-2·90 (m，2Η) 〇 -Ill - 200521123 實例49

5 1-苯曱基-3-(3,4-二氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氩-1，2,6-三氮雜· 奠標題化合物(0.02 g)係由實例43步驟C化合物(0.17 g)籲與〇·〇8 g 3,4-二氯苯基二羥硼酸製備。MS (ESI):質量正確 ίο 計算值 C2〇H19Cl2N3，371.10,實測值 m/z 372·1 [M+H]' 374·1[Μ+Η]+，376·1 [Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·78-7·74 (m，4Η)，7·37-7·28 (m，3Η)，7.21-7.18 (m，2Η)， 5·46-5·45 (m，2Η)，3.40-3.30 (m，4Η)，3·17-3·10(πι，4Η)。 15 實例50

1_[4-(1-苯曱基-1，4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠-3-基）-苯基]-乙嗣標題化合物(0·02 g)係由實例43步驟C化合物(0.20 g) 與0.08g 4-乙醯基苯基二羥硼酸，使用丨，各二畤烷為溶劑製備。MS (ESI)··質量正確計算值C22H23N3〇, 345 18 ;實測 -112- 200521123 值，m/z 346·2[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 8·10-8·09 (m，2H)，7·71-7·70(ηι，2H)，7·38-7·19 (m，5H)，5·48 (s5 2H)， 3·40 (brs，4H)，3·28-3·10 (m，4Η)，2·64 (s，3H)。實例51

苯甲基-3-(4-三氟曱氧基-苯基)_1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(0.03 g)係由實例43步驟C化合物(0.26 g) 與0·13 g 4-三氟甲氧基苯基二羥硼酸，使用丨，冬二嘮烷為溶劑製備。MS (ESI):質量正確計算值C2iH2〇F3N3〇,387j6 ;實 /則值 m/z 388·1[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·67-7·63 (m，2H)，7·39-7·28 (m，5H)，7·20·7·17 (m，2H)，5·44 (s，2Η)，3·39-3·36 (m，2Η)，3·32-3·30 (m，2Η)，3·15-3·06 (m， 4Η) 〇實例52

笨甲基各(3-氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠 -113- 200521123 標題化合物(〇·〇4 g)係由實例43步驟C化合物(0.20 g) 與〇.〇7 8 3_氯苯基二羥硼酸，使用丨，4_二呤烷為溶劑製備。 MS (ESI):質量正確計算值C2〇H2〇clN3, 337 13:實測值，m/z 338·1 [Μ+Η]+，340·1[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 5 7·56 (brs，1Η)，7·47-7·29 (m，6H)，7·29-7·19 (m，2H)，5·44 (s， 2H)，3·38-3·36 (m，2H)，3.32-3.30 (m，2H)，3·19-3·06 (m， 4H)。實例53 ίο

3-(1-苯曱基-1，4,5,6,7,8-六氫三氮雜-奠-3-基)-苯基氰 15 標題化合物(0·04 g)係由實例43步驟C化合物(0.30 g) 與0·10 g 3-氣基本基二經删酸，使用ι，4_二^寻烧為溶劑製備。MS (ESI):質量正確計算值C2iH2〇N4, 328 17 ;實測值， m/z 329.2[M+H]+〇 lU NMR (500 MHz? CD3OD): 7.91-7.86 (m? 2H)，7·76-7·75(ηι，1H)，7·65 (t，J= 7·7 Hz，1H)，7·37·7·20 (m， 2〇 3H)，7·19-7·18 (m，2H)，5·45 (s，2H)，3·39-3·37 (m，4H)， 3.17-3.08 (m，4H) 〇 -114- 200521123 實例54

4-(1-苯甲基-1，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠_3-基)-苯基氰在含1-苯甲基！三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8·四氫 - 1Η-1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（實例43步驟c;〇.3〇 g)之 9mL 1，4-二喝烷溶液中添加〇·2〇 g K3P〇4、〇.l〇g 4-氰 ι〇基苯基二羥硼酸與0·05 gPdC^dppf。混合物回流加熱72小時。混合物經矽藻土過濾，真空濃縮，產生〇33g橙色固體。經Si〇2層析（5至30% Et〇Ac/己烷），產生〇·2 i g ^苯甲基冬(4-氰基-苯基)_4,5,7,8,氫]H]，2,卜三氮雜_奠各繞酸第三丁酯與副產物，1-苯甲基_4,5,7,8_四氫^，2,6_三 15 雜-奠-6-羧酸第三丁酯之7·〗、曰人从 —鼠 —丁之7·1〜合物。取化合物之混合物 (0.21 g)溶於7址⑶灿中’添加尬Tfa。混合物於室溫下祕i小時，真空濃縮。粗產物溶於CH2Cl2中，以 D〇WeX®55〇A樹脂處理。授拌2小時後，混合物過滤與真空濃縮。使用c18逆向管柱層析，產生G l4g標題化合物之 2〇 TFA 鹽。 MS (ESI):質量正確計算值C2iH2gN4, 328 17 ;實測值m/z 329.1[Μ+ΗΓ, 351.1 [M.Hf 〇 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.83-7.81 (m, 2H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.36.7.28 3H)> 7.19-7.17 (m，2H)，5.46 (s，2H)，3.39-3.37 (m，4H)，3.15-3.09 -115- 200521123 (m，4H)。實例55

1-(4-氯-苯曱基)-3-苯基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_奠步驟入.1彳4-氧-笨甲基)-3-苯基-4,5,7,8_四氤-111-1,2,6-三11 1〇雜-奠-6-羧酸第三丁酯在含0·13 g 1-(4-氯-苯甲基)-3-三氟曱磺醯基_4,5,7,8_ 四氫-1H-1，2,6_三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（依實例43步驟A 至C之方法製備）之3mL THF溶液中添加300μ；ί水、0.11 g K2C03、44.9mg 苯基二羥硼酸與 20.0mgPdCl2dppf。混合 15 物於l〇〇°C下加熱18小時。混合物經石夕藻土過濾，真空濃縮。經Si〇2層析（己烷至45%EtOAc/己烷），產生16.1 mg 所需化合物。MS (ESI):質量正確計算值C25H28C1N30, 437.19 ;實測值 m/z438.2 [Μ+Η；Γ。 2〇步驟Β.由上述化合物Π6.1 mg)依實例26步驟Β之方法轉化成標題化合物（7·1 mg)。MS (ESI):質量正確計算值 C20H20C1N3, 337.13 ;實測值 m/z 338.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDCl3):7.57-7.54 (m，2H)，7.44-7.40 (m，2H)， 7.35-7.31 (m，1H)，7·30-7·26 (m，3Η)，7·04 (d，J = 8·5 Hz，2H)， -116- 200521123 5·32 (s，2H)，2·99-2·93 (m，4H)，2·85-2·82 (m，2Η)，2·77-2 73 (m，2Η)，1·97 (br s，1 Η)。實例56

1-(4-氯-苯甲基)-3-(4-氯-苯基)-1，4,5,6,7,8_六氫_1，2,6-三氮雜-奠 ίο 步驟A· 1-(4-氣·表甲基）-3-(4-氣-篆基）四氮 -1H-1.2.6-三氮雜-蔥_6-羧酸第三丁酯在含142.7 mg 1-(4-氯-笨曱基）_3_三氟甲績醢基 -4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（依實例 43步驟A至C製備）之3mL THF溶液中添加〇17 g 15 Κ3Ρ04、54.9 mg 4-氯苯基二羥蝴酸與 22.1 mg

PdChdppf。混合物回流加熱48小時。混合物經;g夕藻土過濾、，以甲苯潤洗’滤液真空濃縮。經Si〇2層析（己烧至75% EtOAc/己烷），產生6.7mg所需化合物。MS(ESI):質量正確計算值 C25H27Cl2N3〇2, 471.15 ;實測值，m/ζ 472·1 [M+H]+。 20 步驟B.由上述化合物（6.7 mg)依實例26步驟B之方法轉化成標題化合物（5.0 mg)。MS (ESI):質量正確計算值 C20H19C12N3, 371·10:實測值 m/z 372.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7·48 (d，J = 8·5 Hz，2H)，7·38 (d，J = 8·5 -117· 200521123

Hz，2H)，7·29 (d，J= 8·5 Hz, 2H)，7·03 (d，J = 8·5 Hz，2H)，5·30 (s，2H)，3.02-2.96 (m，4H)，2·84·2·80 (m，2H)，2·79- 2.76 (m， 2H)。 5 實例57

1-苯曱基-3-苯基-6-丙基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 10 標題化合物(〇·〇5 g)係由1-苯甲基-3-苯基-1，4,5,6,7,8- 六氳-1，2,6-三氮雜-奠（實例44, 0.09 g)與23pL丙搭依實例 35之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值C23H27N3, 345.22 ;實測值 m/z 346.3 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7·56雌7·54 (m，2H)，7·47-7·28 (m，6H)，7·21-7·19 (m， 15 2H)，5·44 (s，2H)，3·70-3·66 (m，2H)，3.41-3.07 (m，8H)， 1·86·1·76 (m，2H)，1·03(Μ=7·3Ηζ，3H)。實例58

1-苯曱基-6-異丙基-3-苯基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(0·03 g)係由1-苯甲基-3-苯基-1，4,5,6,7,8-六 -118- 200521123 氳-1，2,6-三氮雜-奠（實例44, 〇·〇7 g)與22pL丙酮依實例35 之方法製備。MS (ESI):質量正確計算值c23H27N3, 345 22 ; 實測值，m/z 346·3 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·57-7·52 (m，2H)，7.50-7.27(m，6H)，7·22-7·20 (m，2H)，5·47 (s，2H)，3·77-3·61 (m，3H)，3·29-3·28 (m，3Η)，3·24-3·08 (m， 3H)，1.40(d，J = 6.0Hz，6H)〇

實例59

Cl 10 1-苯甲基-3-(4-氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠步驟Α· 5-氧代-吖啐-1，4-二羧酸1·箆三丁酯4-Λ岣 15 取含4_氧代-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（35 mmol，7.0 g)之無水Et2〇(50mL)溶液於加裝兩支滴加漏斗之2〇〇mL三頸燒瓶中攪拌。溶液冷卻至-25°C。以90分鐘時間，分開但同時添加重氮乙酸乙醋（46.5 mmol, 4.89mL)之無水

Et2〇(10mL)溶液與 BF3.OEt2(36.7 mmol,4.65mL)之無水 Et2〇 20 (l〇mL)溶液至溶液中。混合物再攪拌1小時，慢慢回升至室溫。然後滴加30% K2C〇3水溶液至混合物中，直到氣體停止冒出為止。分離有機層，經NajO4脫水與濃縮。殘質經層析法純化(Si02,5至20% EtOAc/己烷），產生所需化合物 (7·5 g) 〇 -119- 200521123 步驟Β· 4:H•吖哞小羧酸第三丁啤在含步驟A產物之1，4-二噚燒(5〇mL)溶液中添加1 n NaOH (40.83 mmol，4〇.83mL)。混合物於室溫下攪拌一荩。溶液經3 N HC1酸化至pH 4-5。以EhO萃取混合物後:以 CH^Cl2萃取，直到TLC顯示水層中沒有產物殘留為止。合併之有機層經NajO4脫水與真空濃縮，產生所需化合物 (7.46幻。厘8戌81):質量正確計算值€111119漏3,21314;實籲測值 m/z236.2 [M+Na]+。盘氯-笨基)-4·5·7·8_四氤]Η-1·2·6-三氣雜_苗人羧酸第三丁酷添加對甲苯石黃酸(0.033 mg，0.18 mmol)與嗎琳(3.4mL， 38 mmol)至含步驟 B 產物（7·46 g，35·0 mm〇l)之苯（l5mL)溶液中。反應混合物使用狄恩-史嗒克收集器回流加熱2〇小時。反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，產生婦胺中間物，· 未再純化即使用。在含該烯胺之0°C CH2C12 (30mL)溶液中添加三乙胺(27·5 mmol，3.80mL)後，添加含4-氯苯甲醯基氣 (27.5 mmol，3.50mL)之 CH2Cl2(10mL)溶液。使反應混合物回升室溫，攪拌16小時。混合物倒至水上，分層。有機層經NaJO4脫水與濃縮。所得油狀物經EtOH(120mL)稀釋，冷卻至0°C，以駢(75 mmol，2.4mL}處理。使反應混合物回升室溫，攪拌16小時。混合物濃縮，殘質經SFC純化法純化，產生所需化合物（1·2 g)。MS (ESI):質量正確計算值 -120- 200521123 C18H22ClN3〇2, 347.14 ;實測值 m/z 346·0[Μ-ΗΓ。巾 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·40-7·35 (m，4H)，3·62-3·59 (m，2H)， 3·54-3·51 (m，2H)，2·96-2·93 (m，2H)，2.81-2.77 (m，2H)，1·20 (s，9H)。反應順序亦產生3_(4_氯-苯基）_4,6,7,8_四氫 5 -iH-1，2，、三氮雜-奠-5-羧酸第三丁酯（1.5 g)〇MS (ESI):質量正確計算值C18H22C1N302，347.14 ;實測值m/z 346·0[Μ-Η；Γ。iH NMR (500 MHz，CD3OD): 7·65· (d，J = 8·2 Hz，1H)，7·47-7·41 (m，3H)，4·67-4·45 (m，2H)，3.71-3.65 (m，φ 2H)，2·90-2·89 (m，2Η)，1·90-1·87(πι，2Η)，1.18(s，9H)。 ίο 步驟卫1-JL甲基-3-(4-氣-笨基VI A5.6.7,8-六氪-1么6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯在〇°C 之含步驟 C 產物(0.10 g，0.29 mmol)之 DMF(2mL) 溶液中添加NaH (60%油勻散液，92 mg，2.3 mmol)。使溶液 15 以1小時時間回升室溫，然後添加苯甲基氯(2.3 mmol)。攪拌反應混合物16小時後，濃縮。殘質加水稀釋，以CH2C12 _ 萃取。有機層經鹽水洗滌，經Na2S04脫水與濃縮。粗產物經Si〇2層析法純化，產生所需酯，直接進行下一個步驟。亦付到2-本曱基-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氮-211-1，2,6-三氮 20 雜-奠_6_羧酸第三丁酯。MS (ESI)·•質量正確計算值C25H28_ C1N302, 437.19 ;實測值 m/z 438·4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7.50-7.48 (m，2H)，7·40_7·38，（m，2H)， 7.33-7.26 (m，3Η)，7·13-7·11 (m，2H)，5·33 (s，2H)，3.55-3.51 (m，4H)，2·86_2·77 (m，4H)，1·47 (s，9H)。 -121- 200521123 .童驟Ε·_取步驟D產物溶於9:1 CH2C12/MeOH (4mL)中。添加過量1 NHC1之Et20溶液，所得混合物攪拌2小時。以MS追蹤反應過程，至不再出現起始物為止。反應反應混合物濃縮，得到所需產物(51 mg)。MS (ESI)··質量正確計算值 C2〇H2〇ClN3，337.13 ;實測值 m/z 338.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3〇D): 7·56-7·53 (m，2H)，7·51-7·48 (m， 2H)，7·38-7·29 (m，3H)，7·20-7·19 (m，2H)，5·48 (s，2H)， 3·42-3·37 (m，4H)，3.20-3.18 (m，2H)，3.10-3.08 (m，2H)。反應圖5所示之另一種製法如下：步驟1_1:(4：111：:|^>)_1>>4及7_四氦，吲唑彳l3i二口要泫烷所需化合物（5.0 g)係由5·0 g 1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-酮、4.5mL 4-氯-苯甲醯基氯與3 〇mL胼，依上述步驟c所示方法製備。iHNMR (500MHz，CDC13》7.53-7.50 (m，2H)， 7·36-7·33 (m，2H)，4·02 (s，4H)，2·91 (s，2Η)，2·89 (t，J = 6·6

Hz，2H)，2 01 (t，卜 6·6 Hz，2H)。步# 笔彳4_氣-茉基^乂^四吲唑_5_「131二咩茂烷所需化合物（3.93 g)係由4.0 g步驟F之化合物依步驟 D ’改用苯甲基溴（1.9mL)替代苯甲基氯，及改用 K2C03(6.1 g)替代 NaH 製備。iH NMR (500 MHz，CDC13)·· 7·67-7·64 2H)，7.39-7.27 (m，5H)，7·21·7·18 (m，2H)，5·29 (S，2Η)，4 〇5、3·98 (m，4H)，2·95 (s，2H)，2·71 (t，J = 6·6 Hz， -122- 200521123 2H)，1·98 (t，J ：= 6·6 Hz，2H)。 #驟,1^1二處^^產:^：：^：：^：^^_1、4入7_ 四氫，唑 _5_ 酮肟取含3.87g步驟G化合物之8〇mLTHF溶液與5mL1 M HC1回流加熱16小時。真空排除揮發物，加水 (300mL)。+添加！ M Na〇fI調整混合物至ρΗ 9，然後以 CH2C12萃取。合併之萃液經鹽水洗滌，真空排除溶劑，產生1-本甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4,6,7-四氫σ弓丨唾-5-酮。此產物鲁 (3.13 g)經經基胺鹽酸鹽（3·〇 g)之2〇mL π比淀溶液處理。反應混合物於室溫下攪拌14小時後，加水(3〇〇mL)稀釋，再攪拌1小時。混合物經濾紙過濾，固體經Et〇Ac洗滌，真空乾燥，產生2.48g所需化合物。iHNMr(500 MHz，丙酮 -d6): 10.24 (s，lH)，7·30-7·26 (m，2H)，7·06-7·02 (m，2H)， 6·91-9·87 (m，2H)，6·85-6·81 (m，1 H)，6·77_6·73 (m, 2H)， 4·87 (s，2H)，3·21 (s，2H)，2.31 (t5 J= 6.6 Hz，2H)，2·09 (t， 6·6 Hz，2H) 〇步.驟乂1-苯甲基-^1{^1^^1^，4,5,6,7,8-六氦乂2^氣| 雜-蔥取含步驟H化合物(78·2 mg)之15mL CH2Cl2溶液冷卻至〇C ’添加二異丁基鋁氫化物（15 μ甲苯溶液，〇75mL)。使混合物回升室溫，攪拌12小時。添加水（〇2mL)與 NaF(0.4G g)，攪拌混合物丨小時。混合物、财藻土過渡，濾、液濃縮，產生66·7 mg標題化合物與卜苯甲基 •123- 200521123 苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,5-三氮雜-奠之混合物。]^8印；51): 貝里正確什算值C20H20C1N3，337.13 ;實測值m/z 338.0 [M+H]、貫例60至1〇2係採用實例59步驟d與E說明之製程製備，除非另有說明。實例60

1-笨甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫」，2,5-三氮雜-奠標題化合物(〇·〇68 g)係依實例59步驟d與E之方法，以3_(4-氯-苯基)_4,6,7,8_四氫_1H-1，2,5-三氮雜-奠-5-叛酸第二丁酯（0.1 g)(實例59步驟C之異構物）為起始物製備。反應順序亦產生2-苯甲基-3-(4-氯-苯基）_2,6,7,8·四氫 -4H-1，2,5-三氮雜_奠_5_羧酸第三丁酯製備。MS (ESI)·•質量正確計算值 C2GH2〇ClN3, 337.13:實測值 m/z 338.2 [M+H] [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD)·· 7·51-7·30 (m，4H)， 7·37_7·29 (m，3Η)，7·29-7·21 (m，3H)，5·45 (s，2Η)，4·32 (s， 2Η)，3·53-3·50 (m，2Η)，3·06-3·03 (m，2Η)，2·04·1·99(πι，2Η)。 -124- 200521123

3_(4-氯苯^+甲基义似从六氣切-三氮雜-奠 ^ ㈣化户合物（〇.028 g)係* 3仏氯-苯基）_4,5,7,8-四 10 15 虱-111-1，2,6-三氮雜-奠_6_缓酸第三丁酯（實例59步驟c ;春 o.lg)，改用甲基碘(0·21πΛ)替代苯甲基氯製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)-2-甲基-4,5,7,8-四氫 -2Η-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值 C14H16C1N3, 261.10 ;實測值，m/z 262·1[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD)·· 7·69-7·65 (m，4Η)，4·07 (s，3Η)， 3·69_3·67 (m，2Η)，3·58-3·56 (m，2Η)，3·44-3·42 (m，2Η)， 3·05_3·04 (m，2Η) 〇實例62

3-(4-氯-苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（0.011 g)係由3-(4-氯·苯基）-2-甲基 -4,5,7,8-四氳-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例61) -125- 20 200521123 依據實例59步驟E製備。MS (ESI):質量正確計算值 0：141116(：1>13,261.10:實測值111/：2 262.1[^+^1]+。1«^%11(500 MHz, CD3OD): 7·48·7·45 (m，2H)，7.28-7.26 (m，2H)，3·60 (s， 3H)，3·31-3·29(πι，2H)，3·21 (m，2H)，3·04-3·02 (m，2H)， 5 2·72·2·70 (m，2Η)。實例63

3-(4-氯-苯基)小乙基_1，4,5,6,7,8-六氬-1,2,6-三氮雜-奠標題化合物(0.035 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜•奠-6-羧酸第三丁醋（實例59步驟C ; 〇·ι 15 g)，改用乙基碘(〇.27mL)替代苯甲基氯製備。反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基）-2-乙基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確 ίο 計算值 C15H18C1N3, 275.12 ;實測值 m/z 276.1 [M+HJ+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.39-7.34 (m，4H)，7.11 (q，J = 7.3 20 Hz，2H)，3·38-3·36 (m，2H)，3.27-3.24 (m，2H)，3·15-3·13 (m， 2H)，2·94-2·92 (m，2H)，1.30(t，J=7.3Hz，3H) 〇 -126- 200521123 實例64

3·(4-氯-苯基)-2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（0.021 g)係由3-(4-氯，苯基）-2-乙基 -4,5,7,8-四氫_2H-1，2,6-三氮雜-奠—6-羧酸第三丁酯（實例63)鲁依據實例59步驟E製備。MS (ESI):質量正確計算值 ίο C15H18C1N3, 275.12 ;實測值 m/z 276.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·46 (d，J = 8·6 Hz，2H)，7·24 (d，J = 8·6 Hz，2H)，3·90 (q，J =7·2 Hz，2H)，3·31-3·29 (m，2H)，3·20-3·19 (m，2H)，3.06-3.04 (m，2H)，2·69-2·67(ιη，2Η)，1.17(t，J=7.2Hz， 3H) 〇 15

實例65

ci 3-(4-氯-苯基)-1-丙基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜·奠標題化合物(0·031 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 0·1 g)，改用1-碘丙烷(0.33mL)替代苯曱基氣製備。該反應順序 -127- 20 200521123 亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基）-2-丙基-4,5,7,8-四氫 -2H_1，2,6_三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值（：1611200：1]^3, 289.13;實測值，111々290.2|>1+11]+。111 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·39-7·35 (ιη，4Η)，4·03 (t，J = 7·2 5 Ηζ，2Η)，3·37-3·35 (m，2Η)，3·27-3·24 (m，2Η)，3·15-3·13 (m，2H)，2·95-2·93 (m，2Η)，1·76-1·69 (m，2Η)，0·84 (t，J = 7·4 Ηζ，3Η)。 ίο 實例66

Cl

3-(4-氯-苯基)-2-丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜-奠 15 標題化合物（〇·〇16 g)係由3-(4-氯_苯基）-2-丙基 -4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例65) · 依據實例59步驟E製備。MS (ESI):質量正確計算值 (：16112〇(：1]^3,289.13，實測值111/2 290.2 []^+11]+。1«^]^11(500 MHz，CD3OD): 7.45 (d，J = 8·5 Hz，2H)，7.23 (d，J = 8·5 Hz， 2〇 2H)，3.83 (d，J =7·2 Hz，2H)，3·30-3·28 (m，2H)，3.20-3.19 (m， 2H)，3·05-3·03 (m，2H)，2·68-2·66(ηι，2H)，1·62-1·18 (m，2H)， 0·65 (t，J = 7·4 Hz，3H)。 -128- 200521123 實例67

1-丁基-3-(4-氯-苯基)-l，4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氣雜-奥標題化合物（0.033 g)係由3-(4•氣-苯基)-4,5,7,8-四氳 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C ; 0.1 g)，改用1-碘丁烷（0.038mL)替代苯甲基氯製備。該反應 ίο 順序亦於烧化步驟中產生2-丁基-3-(4_氣-苯基)-4,5,7,8_四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值 C17H22C1N3, 303.15 ;實測值，m/z 304·2[Μ+Η]+。 4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·39·7·34 (m，4Η)，4·07 (t，J = 7·2 Ηζ，2Η)，3.37-3·35 (m，2Η)，3·27-3·25 (m，2Η)，3·14·3·12 is (m，2H)，2·95瞻2·92 (m，2Η)，1·69·1·66 (m，2Η)，1·22-1·20 (m， 2Η)，0·86 (t，J = 7·4Ηζ，3Η) 〇實例68

2-丁基-3-(4_ 氯-苯基)-2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(0.018 g)係由2-丁基-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8- -129- 200521123 四虱-2Η-1，2,6·三氮雜-奠-6-羧酸第三丁醋（實例67)依據實例59步驟Ε製備。MS (ESI):質量正確計算值Ci7H22C1N3 303.15 ;實測值 m/z 304·2 [M+H]+。ih nmr (5〇〇 MHz， CD3OD): 7·46 (d，J = 8·4 Hz，2H)，7·25 (d，J = 8.4 Hz，2H)， 3·91_3·88 (m，2Η)，3·32-3·30 (m，2H)，3.21-3.19 (m，2H)， 3.07-3.05 (m，2H)，2.70-2.68 (m，2Η)，1·58-1·52 (m，2H)， 1·06-1·03 (m，2H)，0.68 (t，J = 7·4 Hz，3H)。實例69

3-(4-氯-苯基環己基-乙基) 氮雜-奠標題化合物（0.056 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8_四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠各羧酸第三丁酯（實例59步驟 g)’改用1_溴-2-環己基乙炫(〇.〇53mL)替代苯曱基氯製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)-2-(2_環己 2〇基-乙基）_4,5,7,8_四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6·羧酸第三丁酯。MS(ESI)··質量正確計算值c^HmCIN3, 357·2〇 ;實測值 m/z 358·2[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，CD3〇D): 7·46-7·34 (m 4Η)，4·08 (t，J = 7·6 Ηζ，2Η)，3·37-3·35 (m，2Η)，3.27-3 25 (m，2H)，3·13-3·11 (m，2Η)，2.94-2.92 (m，2Η)，1·68-1·2〇 (m 200521123 7H)，1·18-1.〇5 (m，4H)，0·93-0·86 (m，2H)。實例70

3-(4-氯-苯基)-2-(2-環己基-乙基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三籲氮雜-奠 1〇標題化合物(0.026 g)係由3-(4-氯-苯基)-2-(2-環己基-乙基)-4,5,7,8-四氳-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例 69)依據實例59步驟E製備。MS (ESI):質量正確計算值 C21H28C1N3, 357.20 ;實測值 m/z 358.2 [M+H]、咕 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.46 (d? J = 8.5 Hz, 2H)5 7.23 (d? J = 8.5 15 Hz，2Η)，3·90 (t，J = 7·3 Hz，2H)，3.30-3.28 (m，2H)，3.20-3.19 (m，2H)，3·05-3·03 (m，2H)，2.69-2.67 (m，2H)，1.48-1.41 (m，· 5H)，1.36-1.33 (m，2H)，1·03-1·00 (m，3H)，0·95-0·89 (m，1H)， 0.81-0.67 (m，2H) 〇 20 實例71

ci HN -131· 200521123 3-(4•氣-苯基)小苯乙基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(〇·〇48 g)係由3-(4-氯-苯基)_4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 0·1 g)，改用（2-氯乙基)苯(0.045mL)替代苯甲基氯製備。該反應 5 順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)_2-苯乙基·4,5,7,8- 四氫-2Η_1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值 C21H22C1N3，351.15 ;實測值，m/z 352.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·52-7·47 (m， 4Η)，7·28-7·21 (m，3Η)，7·03-7·01 (m，2Η)，4·39 (t，J = 6·4 Ηζ， ίο 2Η)，3·20-3·18 (m，2H)，3·13-3·10 (m，2Η)，2·95_2·93 (m，2Η)， 2·91-2·89 (m，2Η)，2·69-2·67 (m，2H) 〇實例72

3-(4-氯苯基)-2-苯乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（0.020 g)係由3-(4-氯-苯基）-2-苯乙基 2〇 -4,5,7,8·四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠_6_叛酸第三丁酯（實例71) 依據實例59步驟E製備。MS(ESI):質量正確計算值 C21H22C1N3, 351·15 ;實測值 m/z 352·2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.38-7.36 (m，2H)，7·19-7·14 (m，3H)， 6·83-6·79 (m，4H)，4· 14 (t，J = 6·7 Hz，2H)，3.41-3.39 (m，2H)， -132- 200521123 3·26·3·24 (m，2H)，3.19-3.17 (m，2H)，3·01-2·98 (m，2H)， 2·69-2·67 (m，2Η) 〇實例73 5

3-(4-氣-苯基）-1-(4-氟-3-曱基-苯甲基）_1，4,5,6,7,8-六氫 1〇 -1，2,6-三氮雜_奠標題化合物(0.002 g)係由3-(4-氯-苯基)_4,5,7,8_四氫 -1H-1，2,6_三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 0·1 g)，改用4-氟-3-甲基苯甲基溴(0.09 g)替代苯曱基氯製備。 MS (ESI):質量正確計算值C21H21C1FN3, 369.14;實測值， 15 m/z 370·1 [M+H]+。七 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·49_7·47 (m，2Η)，7·45-7·42 (m，2Η)，7.07-7.01 (m，1Η)，7.00-6.95 (m， 1H)，6·95-6·90 (m，1Η)，5·31 (s，2H)，2·97-2·91 (m，4H)， 2·89·2·84 (m，2H)，2·82-2·77 (m，2H)，2.22 (s，3H)。 2〇實例74

-133- 200521123 3-(4-氯-苯基M-(3-甲基·苯甲基)-1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠

標題化合物（0.004 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氳 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 0.1 5 g)，改用3-甲基苯甲基氯（〇.6mL)替代苯曱基氯製備。MS (ESI):質量正確計算值 C21H22C1N3, 351.15;實測值 m/z352.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·31_7·26 (m，2H)， 7.26-7.21 (m，2H)，6·99 (t，J= 7·5 Hz，1 H)，6.88 (d，J = 7·1 Hz， 1 H)，6·76 (s，1 H)，6·67 (d，J =7·1 Hz，1H)，5·13 (s，2H)， io I79"2"3 (m，4H), 2·69-2·65 (m，2H)，2.63-2.60 (m，2H)，2·09 (s，3H) 〇實例75

3-(4_氯·苯基氟-苯甲基)-l，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜，奠標題化合物(0.003 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8·四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6_羧酸第三丁酯（實例59步驟C，0.1 g) ’改用4-氟苯曱基氯（0.5mL)替代苯甲基氯製備。MS (ESI》質量正確計算值C2〇Hi9C1FN3, 355 13:實測值，m/z 356.2 [M+H]+ 〇 ln NMR (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.37 (m, -134- 200521123 2H)，7·35-7·32(ιη，2H)，7·08-7·04 (m，2H)，6·98_6·94 (m，2H)， 5·26 (s，2Η)，2·89-2.86 (m，4Η)，2.80-2.78 (m，2Η)，2·73-2·70 (m，2Η)。 5 實例76

10 3-(4-氯-苯基)-1-(3 -氟-苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜奠標題化合物（0.01 g)係由3-(4-氯-苯基）·4,5,7,8-四氯 -1Η-1，2,6-三氮雜-奠_6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 0.1 g)，改用3-氟苯甲基氯（0,5mL)替代苯曱基氯製備。MS 15 (ESI):質量正確計算值 C2〇H19ClFN3, 355.13 ;實測值，m/z 356·1 [M+H]+ 〇 4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.42-7.37 (m， 2H)，7·35·7·32(ηι，2H)，7·28-7·21 (m，1H)，6.93-6.88 (m，1H)， 6.84 (d，J = 7·7 Hz，1H)，6·75-6·71 (m，1H)，5·29 (s，2H)， 2.89-2.85 (m，4H)，2.79-2.76 (m，2H)，2·74-2·70 (m，2H)。 20 實例77

135· 200521123 3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲基-苯曱基)4,4,5,6,7,8_六氫_ 雜-莫，5 _二氮標題化合物(〇·013 g)係由3-(4-氯-苯基)_4,5,78卜 -1H-1，2,6-三氮雜_奠_6_羧酸第三丁酯（實例59步驟四氫 5 10 g)，改用4_甲基苯甲基氯（0.45 g)替代苯甲基氯製備反應順序亦於烷化步驟中產生3_(4_氯_苯基)_2_(4_甲基^ 甲基)-4,5,7,8·四氫jh-Ua三氮雜_奠各羧酸第三丁^旨, MS (ESI):質量正確計算值C2iH22C1N3 351 15 ;實測值m/z 352.2 [M+H]+。A NMR (500 MHz, CD3OD): 7·39-7·36 (m，2H)，7.34-7.31 (m，2H)，7·03 (d，J= 8·0 Hz，2H)，6.90 (d，J= 8·〇 Hz，2H)，5.21(s，2H)，2·83-2·67 (m，4H)，2·75-2·72 (m， 2H)，2·69-2·67 (m5 2H)，2·20 (s，3H)。實例78 15

3-(4-氣-苯基)w-二氟_苯曱基六氫心又卜 20 三氮雜-奠標題化合物（0·002 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（實例59步驟c; 〇〇7 g)，改用3,4-二氟苯甲基溴(〇 4mL)替代苯曱基氯製備。該反應川頁序亦於烧化步驟中產生3普氯-苯基)_2_(3,4_二氟-苯 -136 - 200521123 甲基)-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁醋。 MS (ESI):質量正確計算值C2〇H18ClF2N3, 373.12;實測值 m/z 374.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7·41-7·38 (m，2Η)，7·36-7·33 (m，2Η)，7·22-7·20 (m，1Η)，7·07-7·02 (m， 1Η)，6·96-6·92 (m，1H)，5·26 (s，2H)，3·06-3·02 (m，4H)， 2·94-2·91 (m，2H)，2·87-2·84 (m，2H)。

實例79

ίο 3-(4-氯-苯基)-1-(3-硝基-苯曱基)-i，4,5,6,7,8_六氫el，2,卜三氮雜-奠 15 標題化合物（0·005 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟c ; 〇1 g)，改用3-硝基苯甲基溴（〇·〇9 g)替代苯曱基氯，及改用 Cs2C〇2(0.2 g)替代NaH製備。MS (ESI):質量正確計算值

C2〇H19C1N4〇4, 382.12，實測值 m/z 383·1[Μ+Η]+。4 NMR 2〇 (500 MHz9 CD3OD): 8.07-8.05 (m^ 1 Η), 7 91-7 87 (m 1 Η) 7·50 (t，J = 7·9 Ηζ，1 Η)，7·44-7·38 (m，3Η)，7·36-7·33 (m，2Η)， 5·41 (s，2Η)，2·88-2·85 (m，4Η)，2·82-2·79 (m，2H)，2·73·2·71 (m，2Η) 〇 ’ ’ -137- 200521123 實例80

-1，2,6-二氣雜-奠標通化合物（0.003 g)係由3-(4-氯-苯基)_4,5,7,8_四氳 -1H-1，2,6-二氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例S9步驟c ; 〇1 ίο 幻，改用3_氟_4-曱基苯曱基溴(〇·9 g)替代苯甲基氯製備。 MS (ESI):質量正確計算值CnHnClFN^iM;實測值，m/z 370·1[Μ+Η]。H NMR (500 MHz，CD3〇D): 7·50-7·47 (m， 2Η)，7·44-7·42 (m，2H)，7·19 (t，7·6 Hz，1H)，6 84_6 81 ㈣ 1H)，6.78-6.75 (m，lH)，5.33 (s，2H)，2.95-2.92 (m，4H)， 15 2.87-2.84 (m? 2H)? 2.81-2.78 (m? 2H)5 2.22(s? 3H) 〇實例81

3-(4-氣·苯基)-1-(3,4-二甲基-苯曱基)4,4,5,6,7,8-六氫义2,6- 三氮雜-奠標題化合物（0·003 g)係由3-(4-氯-苯基)_4,5,7,8_四氫 -138- 200521123 -1H-1，2,6-三氮雜-奠_6-羧酸第三丁醋（實例59步驟C ; 0.1 g)’改用3,4-二甲基苯甲基氯（0.6mL)替代苯曱基氯製備。MS (ESI):質量正確計算值c22h24C1N3, 365.17 ;實測值 m/z366.2[M+H]+〇 !H NMR (500 MHz? CD3OD): 7.40-7.38 (m? 5 2H)，7·35-7·32 (m，2H)，6.98-6·96 (m，1H)，6·90-6·86 (m，1H)， 6·72-6·69 (m，1H)，5·30 (s，1H)，5.19(s，1H)，2·90-2·87 (m， 2H)，2.86-2.82 (m，2H)，2·77-2·73 (m，2H)，2·72-2·68 (m，2H)， 2·21 (s，3H)，2.17(s，3H)。 ίο 實例82

15 氣-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠_2-基]-戊酸甲酯標題化合物(0.0042 g)係由3-(4-氣-苯基)-4,5,7,8-四氳 -1H-1，2,6-三氮雜_奠-6·羧酸第三丁醋（實例59步驟C; 0.15 g)，改用5-氯戊酸甲酯(0.9〇mL)替代苯曱基氯製備。該反 2〇應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)-1-(4-曱氧基羰基-丁基）-4,5,7,8-四氮-1H-1，2,6-三氮雜-奠_6_竣酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值Ci9h24C1N302, 361.16 ;實測值 m/z 362·2[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.54-7.51 (m，2H)，7·31-7·29 (m，2H)，3·95 (t，J= 7·0 Hz，2H)，3·60 (s， -139- 200521123 3Η)，3·03-3·01 (m，2H)，2·93-2·91 (m，4H)，2.56-2.53 (m，2H)， 2·16 (t，J= 7·4 Hz，2H)，1·67-1·62 (m，2H)，1·41-1·38 (m，2H)。實例83

[3-(4-氯·苯基)-5,6,7,8,氫-.nk三氮雜备2_基]_戍取 5-[3-(4-氯《苯基)_5,6,7,8-四氫_4H_i，2,6_三氮雜-奠 -2-基]-戊酸甲g旨（實例82, 〇〇〇9幻溶於9 1 THF/Me〇H 中，以2mL 1 M NaOH處理。於室溫下攪拌5小時後，真空排除溶劑。水性殘質經lmL i N HC1酸化，混合物經 15 Et0Ac(3x)萃取。合併之有機層經Na2S〇4脫水，濃縮與真空乾燥。殘質溶於ImL 9:1 CH2Cl2/MeOH中，以3mL 1 N HC1之Ε^Ο溶液處理。4小時後，真空排除揮發物。油狀粗產物經製備性TLC (9:1 CH2C12/2M NH3之MeOH溶液) 純化，產生0.002 g標題化合物。MS (ESI):質量正確計算值

20 C18H22C1N302, 347.14 ;實測值 m/ζ 348·1 [M+H]+。hNMR (500 MHz, CD3OD): 7·55-7·53 (m，4H)，7·35-7·32 (m，2H)， 3·98 (t，J = 7·0 Hz，2H)，3·38-3·35 (m，2H)，3·28-3·26 (m，2H)， 3·13_3·10 (m，2H)，2·77-2·74 (m，2H)，2·09-2·06 (m，2H)， 1·7Μ·66 (m，2H)，1·41-1·37 (m，2H)。 -140- 200521123 實例84

-1，2,6-三氮雜，奠_2_基]-戊 5-[3-(4-氣-本基）-5,6,7,8-四氫_41^[ -1-醇 ίο 15 取5-[3-(4令苯基）_5,6,7,8_四氣姻，认 -2-基]-戊酸甲醋（實例82,〇_g)溶於9:iEt2〇/cH Cl2(3mL)中’慢慢添加溶液至含氫化她（2mg)之g益

水m2o麟料液中。於室溫下攪拌6小時後，添加滅水中止反應。混合物經2mL丨N Na0H處理後，再經2mL 水處理。混合物經矽藻土過濾。分離有機層，經河妨04脫水與濃縮。再經真空乾燥後，所得油狀物溶於 2mL 9:1 CH2Cl2/MeOH 中，以 3mL 1 N HC1 Et20 溶液處理。4 小時後，真空排除揮發物。油狀粗產物經製備性TLC純化(9:1 CH2Cl2/2 Μ ΝΑ之MeOH溶液），產生0.001 g標題化合物之無色油狀物。MS (ESI):質量正確計算值Ci8H24C1N30, 333.16 ;實測值 m/z 334.2 [M+Hf。咕 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·54_7·52 (m，2H)，7·32_7·30 (m，2H)，3·95 (t，J = 7·1 Hz，2Η)，3·44 (t，J = 6·6 Hz，2H)，3·13-3·09 (m，2H)， 3·03-3·00 (m，2H)，2·98-2·95 (m，2H)，2·61-2·58 (m，2H)， 1.70-1.64 (m，2H)，1.40-1.35 (m，2H)，1·20-1·16 (m，2H) 〇 -141· 20 200521123 實例85

Cl 5 - [3-(4-氯-苯基)·5,6,7,8-四氮-4H-1，2,6-二說雜-奥-1-基]-戍酸甲酯標題化合物（0.0051 g)係由3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基 ίο 羰基-丁基)-4,5,7,8-四氳_111-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例82)依據實例59步驟E製備。MS (ESI):質量正確計算值 C19H24C1N302, 361·16 ;實測值 m/ζ 362·2 [Μ+Η]+。 lR NMR (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.40 (m9 4H)? 4.13 (t9 J = 7·0 Hz，2H)，3.63 (s，3H)，3·04-3·03 (m，2H)，2·97-2·95 (m， 15 4H)，2·79·2·76 (m，2H)，2.34 (t，J = 7·4Ηζ，2H)，1·81·1·77 (m， 2H)，1·61-1·58 (m，2H)。實例86 ο

5-[3-(4-氣-苯基)-5,6,7,8 -四鼠-4Η-1，2,6-二乳雜-奠-1 -基]-戍酸 -142- 200521123 取 5-[3-(4·氯-苯基）-5,6,7,8_四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠 -1-基]_戊酸曱酯（實例85，〇·〇14 g)依實例83之方法水解及脫除保護基團，產生標題化合物(0.0014 g)。MS(ESI):質量正確計算值 C18H22C1N302，347.14 ;實測值 m/z 348.0 5 [M+H]+。七 NMR (500 MHz，CD3〇D): 7·49-7·43 (m，4H)， 4·18 (t，J= 7·0 Hz，2H), 3·45-3·43 (m，2Η)，3·25-3·22 (m，2H)， 3.17-3.16 (m，2H)，3.04-3.01 (m，2H)，2.28-2.24 (m，2H)， 1·84_1·82 (m，2H)，1.60-1.57 (m，2H) 〇實例87

15 5-0(4-氯-苯基)-5,6,7,8_ 四氫-4H_1，2,6_ 三氮雜-奠-1_ 基]-戊 -1 -醇取5-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氳-4H-1，2,6-三氮雜-奠 -1-基]•戊酸甲酯（實例85，0.015 g)依實例84之方法還原，產生標題化合物(0.0063 g)之無色油狀物。MS(ESI):質量正 2〇確計算值 C18H24C1N30,333.16;實測值 m/z 334.1 [M+H]+。 4 NMR (500 MHz, CD30D): 7·45·7·40 (m，4H)，4·13 (t，J= 7·2 Ηζ，2Η)，3·53 (t，J = 6·4 Ηζ，2Η)，3·04-3·01 (m，2Η)， 2.97-2.92 (m9 4Η)5 2.78-2.75 (m, 2Η)? 1.82-1.75 (m?2H)? 1·57·1·51 (m，2Η)，1·41-1·34 (m，2Η)。 •143-

I 200521123 實例88

Ο 4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫_411-1，2,6-三氮雜-奠小基]-丁酸曱醋 ^ 標題化合物（0.003 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 ίο -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C ; 0.1 g)，改用4-氯丁酸甲酯（〇.8mL)替代苯甲基氣製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)-2-(3-甲氧基羰基· 丙基)-4,5,7,8-四氫-211-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。 MS (ESI):質量正確計算值C18H22C1N302, 347.14;實測值 15 m/z 348· 1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.37-7.31 (m，4H)，4·07 (t，J = 6·6 Hz，2H)，3.52 (s，3H)，2·97-2·94 (m，春 2H)，2·88-2·84 (m，4H)，2·70-2·66 (m，2H)，2·25 (t，J= 6·6 Hz， 2Η)，1·98-1·95 (m，2H) 〇 2〇實例89

-144- 200521123 4-[3-(4 -氯-苯基)-5,6,7,8 -四鼠-4H-1，2,6-二氣雜-奥-2-基]-丁酸甲醋標題化合物(0.003 g)係由3-(4-氯-苯基)-2-(3-甲氧基羰基-丙基)_4,5,7,8_四鼠-2H-1，2,6-二氮雜-奠-6-竣酸第二丁酉旨 5 (實例88)依據實例59步驟E之方法製備。MS (ESI):質量正確計算值 C18H22C1N302，347.14 ;實測值 m/z 348.2 [M+H]+。七 NMR (400 MHz，CD3OD): 7·45-7·42 (m，2H)， 7·23-7·20 (m，2Η)，3·91 (t，J= 6·9 Hz，2H)，3·44 (s，3H)， 3·04-3·00 (m，2H)，2·93-2·86 (m，4Η)，2·52-2·49 (m，2H)，2·07 ίο (t，J = 7·0 Hz，2H)，1·88_1·80 (m，2H) 〇實例90

15 4-[3-(4-氣-苯基)_5,6,7,8_ 四鼠-4H-1，2,6-二氮雜-奠-2-基]-丁酸由4-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫_4H_ 1，2,6_三氮雜-奠 2〇 -2-基]-丁酸曱酯（實例89, 0.006 g)依實例83之方法水解，產生標題化合物（0.005 g)。MS (ESI):質量正確計算值 C17H2〇C1N302, 333.12;實測值 m/z 334.1 [M+HJ^HNMR (400 MHz，CD3OD): 7.55-7.52 (m，2H)，7·35-7·33 (m，2H)， 3·98 (t，J = 6.8 Hz, 2H)，3·12·3·09 (m，2H)，3·03-2·96 (m，4H)， -145- 200521123 2.62-2.59 (m，2H)，2.03-1.97 (m，4H)。實例91

5 4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氳-4H-1，2,6-三氮雜-奠小基]_丁酸 1〇由4-[3·(4-氯-苯基^九了^四氳-斗^^义三氮雜-算 -1-基]-丁酸曱酯（實例88，0.009 g)依實例83之方法水解，產生標題化合物（0·003 g)。MS (ESI):質量正確計算值 C17H20CIN3O2，333·12，實測值 m/z 334·1 [M+H]+，m/z 332·0[Μ-Η]、4 NMR (400 MHz，CD3OD): 7·46-7·44 (m，4H)， 15 4·17 (t，】=7·1 Hz，2H)，3·11-3·08 (m，2H)，3·05-2·98 (m，4H)， 2.83-2.79 (m，2H)，2·18-2·15 (m，2H)，2·07-2·03 (m，2H)。實例92

4-[3_(4氯-苯基)-5,6,7,8-四氳-411-1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-丁 -1-醇 -146- 200521123 由4·[3_(4-氯-苯基）-5,6,7,8_四氫_4H-1，2,6_三氮雜-奠 -2-基]-丁酸甲酯（實例89, 0·006 g)依實例84之方法還原，產生標題化合物之白色固體(〇·〇〇1 g)。MS (ESI):質量正確計算值 C17H22C1N30, 319.15 ;實測值 m/z 320·2 [M+H]+。4 5 NMR (400 MHz，CD3OD): 7·45-7·41 (m，2H)，7.22-7.20 (m， 2H)，3.89-3.84 (m，2H)，3·32_3·29 (m，2H)，2.94-2.91 (m，2H)， 2·85-2·81 (m，4H)，2.47-2.43 (m，2H)，1·63-1·58(ιη，2Η)， 1.24-1.17 (m5 2H) 〇 10 實例93

15 4-〇(4-氣-苯基)-5,6,7,8-四氳-4H-1，2,6-三氮雜·奠-1-基]-丁 -1-醇由4-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠 -1-基]-丁酸曱酯（實例88, 0.02g)依實例84之方法還原及脫除保護基，產生標題化合物之白色固體(0.007 g)。MS (ESI): 2〇質量正確計算值C17H22C1N30, 319.15 ;實測值m/z 320.2 [M+H]、4 NMR (400 MHz，CD3OD):7.36_7.31 (m，4H)， 4·05 (t5 7·2 Hz，2H)，3·45 (t，J= 6·4 Hz，2H)，2·96-2·94 (m， 2H)，2·89-2·84 (m，4H)，2.70-2.66 (m，2H)，1.77-1.68(m，2H)， 1.46-1.39 (m，2H)。 -147- 200521123 實例94

3-(4-氣-苯基)-2-(3,4-二氟-苯曱基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(0.001 g)係由3-(4-氯-苯基)-2-(3,4-二氟-苯 1〇甲基)_4,5,7,8·四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例78)依據實例59步驟E之方法製備。MS (ESI):質量正確计鼻值 C2〇H18ClF2N3，373.12 ;實測值 m/z 374.1 [M+H]+。 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·41-7·36 (m，2H)，7.15-7Ί0 (m，2H)，7·07·7·01 (m，lH)，6·77-6·72 (m，1Η)，6·65-6·62 (m， 15 1H)，5·06 (s，2H)，3·17-3·15 (m，2H)，3·09-3·05 (m，2H)， 2·99_2·97 (m，2H)，2.62-2.59 (m，2H) 〇實例95

3-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基-苯甲基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 -148- 200521123 標題化合物(0·005 g)係由3作氯-苯基)以4_甲基-苯甲基)-4,5,7,8-四氫-2Η-1，2,6-二氮雜κ邊酸第三丁醋（實例 7了)依據實例59 #驟Ε之方法製備。MS (卿··質量正確計算值 CnHnCIN3, 351」5··實測值 m/z μ2·2 [m+h]+qihnmr 5 (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.33 (m? 2H), 7.10-7.01 (m? 2H), 6.95 (d，J =7·8 Hz，2H)，6·69 (d，J = 8 0 Hz，2H)，5 〇1 (s，2H)， 2·92-2·90 (m，2H)，2.83-2.80(m，4H)，2·46-2·43 (m，2H)，2·16 (s，3H) 〇 10 實例96

15 3-(4-氯-苯基）-1-(3-氟-4-曱氧基-苯甲基^，^'^六氫 -1，2,6-三氮雜-奠標遞化合物（0.021 g)係由3-(4-氯-苯基)_4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠·6-羧酸第三丁酯（實例59步驟c; 0.35 g)，改用3-氟-4-曱氧基苯甲基演（〇·25 g)替代苯曱基氯製 2〇備。該反應順序亦在烧化步驟中產生3-(4_氯-苯基)-2_(3_氟 4-甲氧基-本甲基)-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6_三氮雜-奠-6-幾酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值c2iH21C1FN30, 385.14 ;實測值 m/z 386· 1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·50-7·47 (m，2H)，7·47-7·42 (m，2H)，7·06-7·02 (m， •149- 200521123 1H)，6·90-6·86 (m，2H)，5·29 (s，2H)，3·84 (s，3H)，3·35-3·29 (m，2H)，2.94-2.92 (m，4Η)，2·88-2·85 (m，2H)，2·80-2·77 (m， 2H)。13C NMR (125 MHz，CD3OD): 154·2, 152·2, 149.1， 148·1，143·5, 134·2, 132·9, 131·1，131·0, 130·5, 129·1，123.3, 5 118·7, 115·0, 114.8, 114·4, 56.2, 52.4, 49.9, 28.8, 27·3。實例97

3-(4-氯-苯基)_2_(3-氟_4·甲氧基-苯甲基)_2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(0.017 g)係由3-(4-氣-笨基氟_4_曱氧基-苯甲基)-4,5,7,8-四氫-2Η-1，2,6-三氮雜_奠_6_敌酸第三丁酯（實例96)依據實例59步驟Ε之方法製備。暂量正確計算值C21H21C1FN30, 385.14;實測值m/z 386 〇 [M+H]" 〇 lU NMR (500 MHz, CD3OD)： 7.48-7.45 (m5 2H), 7·21·7·18 (m，2Η)，6·95賺6·92 (m，1H)，6·67<63 (m，2H)，5 〇8 (s，2H)，3·81 (s，3H)，3·31-3.30 (m，2H)，3 〇ι-2·98 (m，2H)， 2·94-2·88 (m，4H)，2·55-2·52 (m，2H)。% N· (125M取 CD3OD): 154.9，153·8，153·0，148·9，142·5，136·6，133·0, 132·1，130·5, 130·0, 129·4, 124·3, 120·7, 116·0, 115·8, 1151， 57·1，53·3, 51·3, 32·7, 28·0。 -150- 200521123 實例98

3-(4-氯-苯基)-1-(4_硝基-苯甲基)-14,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（0.004 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 ίο dH·1，2,6·三氮雜_奠-6·羧酸第三丁酯（實例59步驟C ; 0.3 g)，改用4-硝基苯甲基溴(0.3 g)替代苯甲基氯製備。MS (ESI)··質量正確計算值 c20H19C1N4O2, 382.12 ;實測值，m/z 383.1 [M+H]+ 〇 !H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.23-8.19 (m? 2H)，7·51-7·47 (m，2H)，7·45-7·47 (m，2H)，7·32 (d，8·6 Hz， 15 2H)，5·52 (s，2H)，2·98-2·95 (m，4H)，2·89-2·85 (m，2H)， 2·83-2·79 (m，2H)。實例99

4-(3-苯基-5,6,7,8-四氫_411-1，2,6-三氮雜_奠-1-基甲基)-苯基胺 -151- V200521123 ♦ 由3-(4氯-苯基）小(4-石肖基-苯甲基）_4,5,7,8_四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁醋（實例98，70 mg)溶於 251^無水丑幻11中，以1〇%鈀/碳(2〇11^)處理。混合物於 30 psi下氫化4小時。混合物經矽藻土過濾。濾液濃縮與 5 真空乾燥，產生55 mg 1-(4-胺基-苯甲基)-3-苯基-4,5,7,8-四 318·18，貫測值 m/z 319·2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD)： 7.50^7.47 (m, 2H)5 7.44-7.41 (m? 2H)?7.37.7.34 (m? 1H)，6·94_6·9〇 (m，2H)，6.68-6.65 (m，2H)，5·23 (s，2H)， 3·11-3·06 (m，4H)，2.99-2.96 (m，2H)，2.91-2.88 (m，2H)。 15

氳-1H-1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯。苯胺中間物溶於 lmL MeOH中，以5mL i N HC1之恥〇溶液處理。6小時後，真空排除揮發物。所得黃色半固體經製備性^^。純化_ (9·1 CH2C12/2MNH3 之 MeOH 溶液），產生〇〇〇7g 標題化 1〇合物之淺，色固體。MS (ESI):質量正確計算值c2〇H22N4， N-[4-(3-苯基_5,6,7,8_四氫也义认三氮雜_奠小基甲基)_ 苯基]-曱石黃醢胺在含0.022 g 1-(4·胺基-苯曱基)_3_苯基-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠各羧酸第三丁酯（實例99)之DMF(lmL) -152- 200521123

溶液中，添加1當量三乙胺。5分鐘後，添加1當量甲磺醯氯，攪拌混合物一夜。加水中止反應，以EtOAc(3x)萃取。合併之有機層經Na2S〇4脫水，與濃縮。所得油狀物經製備性TLC純化(50% EtOAc/己烷），產生1-(4-曱磺醯基胺基-5 本曱基苯基_4,5,7,8_四氮-1H-1，2,6_三氮雜-奠_6_魏酸第三丁酯。此單曱磺酸酯再溶於9:1 CH2Cl2/MeOH (2mL)中，以3mLof 1NHC1之Et20溶液處理。6小時後，真空排除揮發物。所得油狀物經製備性TLC純化(9:1 CH2C12 /2 Μ # ΝΗ3之MeOH溶液），產生〇.〇〇4g標題化合物之白色固體。 ίο MS (ESI):質量正確計算值 C21H24N402S，396.16 ;實測值 m/z 397·1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3〇D): 7·50-7·47 (m，2H)，7·42 (t，J= 7·7 Hz，2H)，7·37-7·34 (m，1Η)，7·22-7·20 (m，2H)，7.13-7.10(m，2H)，5·34 (s，2H)，2·97·2·93 (m5 4H)， 2.92 (s，3H)，2·90_2·87 (m，2H)，2·82-2·78 (m，2H)。 15

實例101

Ν，Ν·[4-(3·苯基-5,6,7,8-四氫-4沁1，2,6-三氮雜-奠_1-基甲基)-苯基]-二甲石黃醯胺

取1-(4-胺基_苯曱基)-3_苯基-4,5,7,8-四氫-1Η_1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁醋（實例99，0.05 mmol)溶於lmL -153- 200521123 DMF中，以1當里二乙胺處理。5分鐘後，添加u當量甲石戸、1&氣，授拌混合物一夜。加水中止反應，以萃取。合併之有機層經NajO4脫水，與濃縮。所得油狀粗產物經I備性TLC純化(50% EtOAc/己烧），產生1-(4-二甲 5 磺醯基胺基-苯甲基)_3_苯基_4,5,7,8-四氫-1Η_1，2,6-三氮雜_ 奠-6-羧酸第三丁酯。此中間物再溶於2以乙^ CH2Cl2/MeOH 中，以 3mL of 1N HC1 之 Et2〇溶液處理。6 小時後，真空排除揮發物。所得油狀粗產物經製備性TLc 純化(9:1 CH2C12 /2 Μ NH3 之 MeOH 溶液），產生 0·006 g 10 標題化合物之灰白色固體。MS (ESI):質量正確計算值

C22H26N404S2, 474.14 ;實測值 m/z 475 1 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD)·· 7·50-7·47 (m5 2H)，7·44-7·40 (m，2H)， 7·37-7·35 (m，1Η)，7·22-7·20 (m，2H)，7·13-7·11 (m，2H)，5·34 (s，2H)，2.97-2.94 (m，4H)，2·92 (s，6H)，2·89-2·87 (m，2H)， 15 2·82-2·80 (m，2H)。

實例102

1-苯甲基-3-對甲苯基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(0.2 g)係由4-氧代-吖啐小羧酸第三丁酯（實例59，步驟B ; 10 mmol)依實例59步驟C至E之方法， -154· 200521123 使用4-甲基-苯甲醯氯（11 mm〇i)替代4-氯-苯甲醯氯製備。 MS (ESI):質量正確計算值c^H2#3, 31719 ;實測值，m/z 318.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·34_7·33 (m， 2Η)，7·29-7·26 (m，2Η)，7.24-7.21 (m，3Η)，7.10-7.09 (m，2Η)， 5·40 (s，2H)，3.33-3.27 (m，4H)，3.11-3.09 (m，2H)，3·〇〇-2·98 (m，2H)，2.30 (s，3H)。實例103

3-(4-氯-苯基)-1-噻吩-2-基甲基4,4,5,6,7,8_六氫_丨，2,卜三氮雜-奠 15 步驟A· 1_(4_氣茉某V2·會義在含重氮甲烷(33·2 mmmol)之Et2〇(7〇mL)溶液中添加鲁三乙胺(33.2 mmol)。混合物冷卻至〇。〇，慢慢添加4_氯苯甲醯氯(30 mmol)之Et2〇(30mL)溶液。然後使混合物回升室溫，攪拌1小時。混合物過濾後，澄清之濾液濃縮，產生 20 所需化合物粗產物(5.4 g)。

魏酸第三丁酷在〇 C之含4-氧代-六氫吡啶_；^羧酸第三丁酯（2〇 mm〇1) -155- 200521123 之Et2〇(150mL)混合物中添加含邪3扮2〇(3〇麵叫之

Et2〇(150mL)溶液後，添加含步驟a產物（21麵〇1)之

Et2〇(150mL)/谷液。添加完畢後，使混合物回升至，擾拌1小時。添加飽和NaHC〇3水溶液(200mL)，分層。有 5 機層濃縮，所得殘質經MeOH(lOOmL)稀釋。添加肼(3mL)，於25 °C下攪拌混合物16小時。經急驟層析法純化 (EtOAc/CH2Cl2)，產生所需化合物。·“）。步驟C·取步驟B產物(〇·2 mmol)與2-氯曱基-u塞吩(〇.3 ίο mmol)於 DMF(2mL)中混合，添加 Cs2CO3(0.3 mmol)。於 25 °C下攪拌混合物16小時。濃縮與經Si02層析純化(EtOAc/ 己烷)後，得到3-(4-氯-苯基)-1-噻吩-2-基甲基]，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠。此中間物經TFAflmU之 CH2Cl2(10mL)溶液處理4小時。反應混合物濃縮後，得到 15 標題化合物(0.029g)。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氣-本基)-2-11 塞吩-2-基甲基-4,5,7,8-四氮-2H-1，2,6-三氮雜-奠 -6-羧酸第三丁酯。MS (ESI)··質量正確計算值 C18H18ClN3O,343.09 ;實測值 m/z 344.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD》7·46-7·44 (m，2H)，7·41-7·39 (m，2H)， 20 7·29 (dd，5·1，1·1 Ηζ，1Η)，7·00 (dd，J = 3·5· 1·1 Ηζ，1 Η)， 6·91 (dd，J= 5·1，3·5 Ηζ，1 Η)，5·52 (s，2Η)，3·36·3·34 (m，2Η)， 3·30-3·28(πι，2Η)，3·24-3·18 (m，2Η)，2·99·2·97 (m，2Η)。實例104至155係採用實例103說明之方法製備，除 -156 - 200521123 非另有說明。實例104

1-苯甲基-3-。塞吩-2-基-1，4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氣雜-奥標題化合物（28 mg)係由3-噻吩_2-基-4,5,7,8-四氫 ίο -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯依實例103之方法，改用噻吩-2-羰基氯(5 mmol)替代4-氯苯曱醯氯，及改用苯曱基氯(0.3 mmol)替代2-氯曱基-噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值 C18H19N3S，309.13 ;實測值 m/z 310·1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·27-7·01 (m，8H)，5·28 (s，2H)， 15 3·26-3·24 (br m，2Η)，3·18-3·16 (br m，2Η)，3·11-3.09 (br m，2H)，2·96-2·94 (brm，2H)。實例105

3_(4-氯-苯基)-1-(3-曱氧基-苯曱基)-l，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠 -157- 20 200521123 標題化合物（0·095 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟b; 1 mmol)，改用％甲氧基_苯曱基氯（15mm〇1)替代2_氯曱基 -嗔吩製備。MS (ESI):質量正確計算值c2iH22C1N3〇， 5 367 15 ;實測值，ιη/ζ368·1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.60(d，J=8.5 Hz，2H)，7·56 (d，J = 8·5 Hz，2H)，7·32 (d，J = 7·9 Hz, 1H)，6·92 (dd5 J = 8·2,2·1 Hz，1H)，6·84 (s5 1H)， 6·80 (d，8·2 Hz，1H)，5·57 (s，2H)，3·79 (s，3Η)，3·48-3·46 籲 (br m，2H)，3.44-3.42 (br m，2H)，3.33-3.31 (br m，2H)， ίο 3.16-3.14 (br m9 2H) ° 實例106

3-(4-氯-笨基)-1-(2-氟_苯甲基yjj，6,7,8-六氫n卜三氮雜_奠標題化合物（0.042 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6_三氮雜-奠各羧酸第三丁酯（實例1〇3,步驟b; 0.2 mmol)，改用2-氟苯甲基氯（〇 3 mm〇i)替代2-氣甲基-嗔吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C2〇Hl9C1FN3,355 13 ; 實測值 m/z 356·2 [Μ+Η]+ 〇 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.55-7.48 (br m, 4H)，7·39_3·37 (br m，1H)，7.20-7.14 (m，3H)， -158- 200521123 5.54 (s，2H)，3·48-3·46 (br m，2H)，3.40-3.38 (br m，2H)， 3·31-3·29 (br m，2H)，3·13-3·11 (br m，2H)。實例107

3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲基-苯甲基)4,4,5,6,7,六氫—^卜三 1〇氮雜-奠標題化合物（0.03 g)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-敌酸第三丁酯（實例1〇3，步驟β:〇·2 mmol)，改用2-甲基苯曱基氯（〇·3 mmol)替代2-氯曱基-噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯 15 基)-2-(2-甲基-苯曱基)-4,5,7,8_四氫-2H-1，2,6_三氮雜-奠-6- 羧酸第三丁酯。MS(ESI):質量正確計算值C2iH22ClN3, 351.15 ;實測值 m/z 352·2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz， CD3OD): 7·56 (d，J= 8·5 Hz，2H)，7·49 (d，J= 8·5 Hz，2H)， 7.23-7.15 (m，3H)，6.58 (d，7.5, 1H)，5.50 (s，2H)，3·42-3·39 20 (br m，4H)，3·15-3·12 (br m，4H)，2.40 (s，3H) 〇 -159- 200521123 實例108

3 - (4-氯-苯基）-l-(2,4-二氣-苯曱基）-1，4,5,6,7,8-六鼠-1，2,6- 三氮雜-奠標題化合物（0A30g)係由3-(4-氯_苯基)-4,5,7,8-四氩_ -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6_羧酸第三丁酯（實例103，步驟B; ίο 0.2 mmol)，改用2,4-二氟苯甲基漠(0.3 mmol)替代2-氯曱基 -噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氟-苯甲基)-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠 -6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值C2〇H18C 1F2N3， 373·12 ;實測值 m/z 374.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz， 15 CD3OD): 7.52-7.49 (br m，4H)，7.27-7.24 (br m? 1H)， 7·01-6·99 (br m，2H)，5.52 (s，2H)，3·51-3·49 (br m，2H)，_ 3·43-3·40 (br m，2H)，3·34-3·31 (br m，2H)，3·11-3.09 (br m， 2H) 〇 20 實例109 、〇

-160- 200521123 3-(4-氯-苯基)-1-(2-曱氧基-苯曱基)-i，4,5,6,7,8-六氫_1，2,6_ 三氮雜-奠標題化合物（0·06 g)係由3-(4-氯-苯基）_4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6·羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 5 〇.3mmo1)，改用2-曱氧基苯甲基氯（〇.3mmol)替代孓氯曱基-喧吩製備。該反應順序亦於烧化步驟中產生3_(4_氯_苯基)-2-(2-甲氧基-苯甲基)_4,5,7,8_四氫_2H-1，2,6_三氮雜-奠各羧酸第三丁醋。1^戊31):質量正確計算值（：211122(：11^〇，鲁 367.15:實測值 m/z 368·1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， ίο CDC13): 7.45-7.43 (m，2H)，7·30-7·27 (m，2H)，7·18-7·17 (m， 1H)，6.80-6·77 (m，2H)，6.61-6.59 (m，1H)，5·26 (s，2H)，3·80 (s, 3H)，2·92·2·86 (m，4Η)，2·74-2·69 (m5 4H)。實例110

1_(2_ 氯-苯曱基)-3-(4-氣·苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 20 雜奠標題化合物（0.01 g)係由3-(4-氯-苯基）_4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜·奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟b; 0·2 mmol)，改用2-氯苯甲基氯（〇·3 mmol)替代2-氯甲基-噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值c17H22C1N30, -161 - 200521123 371.10 ;實測值 m/z 372.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·43_7·41 (m，2H)，7.32-7.30 (m，2H)，7.32 (d，J = 8·6 Hz，2H)，6·76 (d，J = 8·6 Hz，2H)，5.23(s，2H)，2·94-2·91 (br m，4H)，2·79_7·77 (br m，2H)，2·73·7·71 (br m，2H)。實例111

10 1-丁-3-烯基-3-(4-氣-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（0.028 g)係由3-(4-氣-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6·羧酸第三丁g旨（實例1〇3，步驟B; 0.2 mmol)，改用1-丁-3-烯基氯(〇·3 mmol)替代2-氯甲基-15 噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值c17H22C1N30， 301.13 ;實測值，m/z302.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，· CDC13): 7·40酿7.37(m，2H)，7·31-7·28 (m，2H)，6·75-6·67 (m， 1H)，5.02-5.00(brm，2H)，4.07(t，J=7.3Hz，2H)，2·99-2·97 (br m， 2H)，2·91-2·89 (br m，2H)，2·80-2·78 (br m，2H)，2·71-2·69 (br 2〇 m，2H)，2·48 (q，J = 7·3 Hz，2H)。 -162- 200521123 實例112

1-(2-溴-苯曱基)-3-(4-氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（0.035 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫鲁 _1H-1，2,6-三氮雜-奠各羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟b ; ίο 〇·2 mmol)，改用2-溴苯曱基溴（〇j mm〇l)替代2_氣甲基-噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值c2〇H19BrClN3， 415.05 ;實測值 m/z418.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.69(d，J=7.8 Hz，1H)，7·53-7·27 (m，6H)，6·78 (d，J =7·8 Hz，1H)，5·58 (s，2H)，3·50-3.46(br m，4H)，3·19-3·17 15 (br m，4H) o 實例113

1-(4-漠-苯甲基)-3-(4-氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜奠標題化合物(0.032 g)係由3-(4-氯-苯基)_4,5,7,8_四氳 -163- 200521123 -1Η-1，2,6·三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 0·3 mmol)，改用4_溴苯甲基溴(〇·3 mmol)替代2-氯曱基-噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C2〇H19BrClN3, 415.05 ;實測值 m/z418.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， 5 CD3OD): 7·48_7·40 (m,6H)，6·92 (d，J = 8·4 Hz，2H)，5·28 (s， 2H)，3·32-3·30 (br m，4H)，3.03-3.01 (br m，4H)。實例114

Cl ίο 3-(4-氯-苯基)-1-(2乙基-丁基)_1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜，奠 15 標題化合物（0.010 g)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 "·1Η-1，2,6-二氮雜-奠-6-竣酸第三丁醋（實例103，步驟B， 0.2mmol)，改用1-溴乙基_丁烧(0.3mm〇i)替代2-氯曱基-噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氣-苯基)-2-(2-乙基·丁基)_4,5,7,8_四氳-2H_1，2,6_三氮雜-蔞-6-羧 2〇酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值C19H26C1N3, 331.18 ;實測值 m/z 332.3 [M+H]+。4 NMR (400 MHz， CD3OD): 7·50-7·48 (br m，4H)，4·11-4·09 (br m，2H)， 3·71-3·69 (br m，2H)，3.33-3.31 (br m，2H)，3·26-3·24 (br m， 2H)，3·06-3·04 (br m，2H)，1·91-1·89(πι，1 H)，1.36-1.34 (m， 200521123 4H)，0·93 (t，J= 7·3 Hz，6H)。實例115

3-(4-氯-苯基）-1-(5-氯-噻吩-2-基 -1，2,6-三氮雜-奠甲基）-1，4,5,6,7,8-六氫

10 15 &題化合物(0.G29 g)係由3私氯·苯基)_4,5,7,8_四氫 -1H-1，2,6_二氮雜-奠-6-敌酸第三丁s旨（實例1〇3，步驟b; 0.2 mmol)，改用5-氯-喧吩-2-基甲基氯（〇 3 mm〇1)替代2_ 氯曱基-噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3_(4-氯苯基）-2_(5-氯-嗔吩_2_基甲基)_4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI)··質量正確計算值 C18H17C12N3S，377.05 ;實測值 m/z 378·0 [M+H]+。4 NMR φ (500 MHz，CD3OD)·· 7·54-7·51 (m，2Η)，7·49-7.46 (m，2Η)， 3·91 (d，J =3·8 Ηζ，1Η)，6·86 (d，J = 3·8 Ηζ，1Η)，5.51 (s，2Η)， 3·45-3·44 (m，2H)，3·38垂3.61(m，2H)，3·27-3·25 (m，2H)， 3·07-3·05 (m5 2Η) 〇 -165- 20 200521123 實例1 16

5 1-(3-溴_苯曱基)-3-(4-氯-苯基)-l，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（0·04 g)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氩籲 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 〇·2 mmol)，改用3-溴苯曱基氯（〇·3 mmol)替代2-氣甲基-噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C2()H19BrClN3， 415.05 ;實測值 m/z416.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3〇D)·· 7·50_6·86 (m，8H)，5·36 (s，2H)，3·30-3·27 (br m，4H)， 3·06-3·04 (m，4H) 〇 15

實例117

3·(4-氯-苯基)-1·環己基甲基4,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 奠標題化合物（0·09 g)係由3-(4·氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 _1Η-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B: -166- 20 200521123

170 mg)，改用環己基曱基溴(2 mm〇l)替代2-氯曱基-噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)-2_環己基甲基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6·羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值c2〇H26C1N3, 343.18:實測值 5 m/z 344.3 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·37 (d，J =6·6 Ηζ，2Η)，7·32 (d，J = 6·6 Ηζ，2Η)，3·94 (d，J =7·3 Ηζ， 2Η)，3·44-3·40 (br m，2Η)，3.35-3.32 (br m，2Η)，3·17-3·14 (br m，2H)，3.01-2.99(brm，2H)，1.74-1.53(m，4H)，1.52(d，J= # 11·2Ηζ，2H)，1·17-1·10(ιη，3H)，0·94-0·90 (m，2H)。 ίο 實例118

3-(4-氣-苯基)小異丁基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（0.031 g)係由3-(4-氣-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁醋（實例103,步驟B; 0.2 mmol)，改用異丁基溴（〇·3 mmol)替代2-氯曱基-噻吩 2〇製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)-2-異丁基·4,5,7,8-四氫-211-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。]^8 (ESI):質量正確計算值 C17H22C1N3, 303.15:實測值 m/z 304.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.64 (d，J = 6·6 Hz, 2H)，7·56 (d，J = 6.6 Hz，2H)，4·20 (d，J = 7·4 Hz，2H)， -167· 200521123 3·72-3,69 (br m，2H)，3·62·3·60 (br m，2H)，3·44-3·42 (br m， 2H)，3·29·3·27 (br m，2H)，2·35 (m，1H)，1.14(d，J=6.7Hz，6H)。實例119

苯并[1，3]二1:1号茂-5-基甲基-3-(4-氯-苯基)-l，4,5,6,7,8-六鼠 ίο -1，2,6·三氮雜-奠標題化合物（0.035 g)係由3-(4-氣-苯基）-4,5,7,8-四鼠 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6_羧酸第三丁酯（實例103，步驟B; 0·2 mmol)，改用苯并[1，3]二呤茂-5-基甲基氯（0.3 mmol)替代2-氯曱基-噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生2-15 苯弁[1，3]二亏茂-5-基甲基-3·(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四鼠 -2Η-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值 C21H20ClN3O2, 381.12 ;實測值 m/z 382.1 [M+H]+。 lU NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.32 (m, 4H)? 6.67-6.65 (m， 1H)，6·54-6·61 (m，2H)，5·81 (s，2H)，5.16 (s，2H)， 2〇 2·81-2·79 (m，4H)，2·76·2·74 (m，2H)，2·68-2·66(γπ，2H)。 200521123 實例120

5 3-(4-氯-苯基）小（四氫u比喃-4-基曱基）_1，4,5,6,7,8-六氬 -1，2,6-二氣雜-奠標題化合物係由3_(4-氯-苯基)""4,5,7,8_四氫-1H-1，2,6- _ 三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B;0.2mmol)， 10 改用曱苯-4-石黃酸四氳π比喃-4-基甲基酯（0.3mmol)替代2·氯甲基-噻吩。得到標題化合物之3-(4-氯-苯基)-2-(四氫吡喃 -4-基甲基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠之2··1混合物(25 mg)。混合物之數據：MS(ESI)·•質量正確計算值 C19H24C1N30, 345.16:實測值 m/z 346·1 [M+H]+。巾 NMR 15 (500 MHz, CD3OD): 7·47·7·23 (m，4H)，4· 10-3.78 (m，4H)， 3.37-3.14 (m，8H)，3.06-2.67 (m，2H)，2.02-1.93 (m，1H)，春 1.42-0.97 (m，4H)。實例121

3-(4-氯·苯基)小(2,6_二氟_ 苯曱基)-l，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- -169- 200521123 三氮雜-奠標題化合物（〇·〇7 g)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜·奠·6_羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟b; ! mmol)’改用2,6-二氟苯曱基氯（1·5 mmol)替代2-氯曱基-5 噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基）_2_(2,6-二氟-苯甲基)—4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠 -6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值C2〇Hi8C1F2N3， 373·12 ;實測值 m/z 374·ι [m+H]+。4 NMR (500 MHz，_ CD3OD): 7·34-7·30 (m，5H)，6·93·6·90 (m，2H), 5·34 (s，2H)， ίο 3·59-3·57(πι，2H)，3.39-3.37 (m，4H)，2·94-2·92 (m，2H)。實例122

3_(4-氣-苯基)-2·環己基甲基-2,4,5,6,7,8·六氫-1，2,6-三氮雜- 奠標題化合物(0.06 g)係由3-(4-氯-苯基)-2-環己基甲基 20 -4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例117) 依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製備。MS (ESI): 質量正確計算值C20H26C1N3,343.18 ;實測值m/z 344·2 [Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.39(d，J=8.5 Ηζ，2Η)， 7·31 (d，J = 8·5 Hz，2H)，4·10 (d，J = 7·3 Hz，2H)，3·49-3·47 •170- 200521123 (br m，2H)，3·37-3·35 (brm，2H)，3·21-3·19 (brm，2H)，3·03-3·01 (brm，2H)，1.88-1.61(m，4 H)，1·52-1·49 (m，2H)，1·17·1·10 (m， 3H)，0.94-0.90 (m，2H)。 5 實例123

i〇 3-(4-氯-苯基)_1_(4-甲氧基-苯甲基)_1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6- 三氮雜-奠標題化合物（0.1 g)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8_四氫 -1Η-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 1 mmol)，改用4-曱氧基苯曱基氯（ι·5 mm〇l)替代2-氯甲基 15 ，噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值c21H22C1N30， 367.15 ;實測值 m/z 368.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，· CD3OD): 7·41-7·39 (m，2H)，7·31 (d，J = 7·7 Hz，2H)，6·70 (d， J = 7·7 Hz，2H)，5·36 (s，2H)，3·60 (s，3Η)，3·33睡3.31 (br m， 2H)，3·21-3·19 (br m，2H)，3·18-3·16 (br m，2H)，2·96-2·94 2〇 (brm，2H) o -171 200521123 實例124

3-(4-氯-苯基)小(3-曱基-丁基)_1，4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（0.030 g)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫籲 -1H-1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟Β:0·2 ίο mm〇l)，改用1-溴-3-曱基·丁烷(〇·3 mm〇i)替代2-氣甲基-噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值c18H24C1N3,317.17 ;實測值 m/z 318·3[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD): 7·56-7·54 (m，4H)，4·34 (s，2H)，3·57-3·55 (br m，2H)， 3·44-3·42 (br m，2H)，3·40_3·38 (br m，2H)，3.29-3.27 (br m， 15 2H)，179-1·77 (br m，1 H)，1.02 (d，J = 4·5 Hz，6H)。實例125

-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（0·04 g)係由3_(4_氣_苯基)-4,5,7,8_四氫 -172- 200521123 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B; 0·2 mmol)，改用2-三氟曱基苯曱基溴(〇·3 mmol)替代2-氯甲基-噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)-2-(2•三氟曱基-苯甲基)-4,5,7,8·四氳_2H-1，2,6-三氮雜 -奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值 C21H19C1F3N3, 405.12 ;實測值 m/z 406.1 [M+H]+。iHNMR (400 MHz，CD3OD): 7·45 (d，J = 7·7 Hz，2H)，7·25-7·24 (br m， 3H)，7·18_7·16 (brm，3H)，6.46-6.44 (brm，1H)，5·43-5·41 (s，春 2H)，3.14-3.11 (brm，4H)，2.89-2.87 (br m，4H)。 10 實例126

15 3-(4-氯·苯基)-2-(2-曱基-苯甲基)_2,4,5,6,7,8-六氫4,2,6-三氮雜-奠 ~ 寺示通化合物(0.020 g)係由3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲基-苯甲基)-4,5,7,8-四氮-2H-1，2,6-二氮雜奠-6-叛酸第三丁醋（實例 107)依據實例103步驟C脫除保護基之方法製備。MS(ESI): 質量正確計算值C21H22C1N3,351.15 ;實測值m/z 352·2 [Μ+Η]+。iH NMR (400 MHz, CD3OD): 7.47(d，Ju Ηζ，2Η)， 7·24 (d，J = 8·4 Hz，2H)，7·15 (m，3H)，6·60 (d，j = 7 6 Hz，工 -173- 20 200521123 Η)，5·23 (s，2H)，3·46-3·44 (m，2H)，3·36-3·34 (m，2H)， 3·21-3·19 (m , 2Η)，2·89·2·87 (m，2Η)，2·13 (s，3Η)。實例127

ίο 15 2-苯甲基-3-(4-氯-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氬-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（0.018 g)係由2-苯曱基-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例 59，步驟D)依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製備。MS (ESI):質量正確計算值C2〇H2〇ClN3, 337.13 ;實測值 m/z338.1 [M+H]+〇 lR NMR (500 MHz, CD3OD): 7.30-7.28 (m, 2H)，7·20-7·15 (m，3H)，7·03-7·01 (m，2H)，6·91-6·89 (m，2H)， 5·06 (s，2H)，3·03-3·01 (m，2Η)，2·94-2·90 (m，4H)，2·51-2·49 φ (m，2H)。實例128 20

3-(4-氯苯基)-1-(4-曱氧基-2-甲基-苯甲基)-1，4,5,6,7,8-六氮 -174- 200521123 -1，2,6-三氮雜-奠在含3-(4_氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-1沁1，2,6-三氮雜-奠冬叛酸第三丁醋（實例1〇3，步驟b; 0.4mmol)之曱苯（3mL) 溶液中添加4-甲氧基-2-甲基-苯曱基氣（0.9 mmol)與氰基 5 亞曱基-三-正丁基磷烷（1 mmol)。混合物於11〇。〇下加熱16 小時。濃縮與純化(Si〇2, EtOAc/己烷)後，得到3-(4-氯-苯基)_1-(4-曱氧基-2_甲基-苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（54 mg)。亦得到另一種位置異構鲁物：3-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-2-曱基-苯甲基)-1，4,5,6,7,8-1〇六氫-U，6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（86 mg)。由3-(4-氣- 苯基)小(4-曱氧基-2-曱基-苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠各綾酸第三丁酯（2〇 mg)經TFA(lmL)之 CH2Cl2(10mL)溶液處理4小時。反應混合物濃縮後，得到標題化合物(0.02 g)〇MS(ESI):質量正確計算值C22H24C1N30， 15 381 16 ;實測值 m/z 382.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3〇D): 7·39-7·37 (m，2H), 7·34-7·32 (m，2Η)，6·68-6·66 (br 馨 m，1 Η)，6·54-6·52 (br m，1 Η)，6·37 (d，J = 8·3 Hz，1 Η)，5·21 (s，2H)，2·81-2·79 (m，4H)，2·71·2·69 (m，4H)。 2〇實例129

Cl

HN •175- 200521123 3-(4-氣-苯基）_2_(2,各二氟_ 苯曱基）_2,4,5,6,7,8_六氳_1，2,6_ 三氮雜-奠標題化合物(0.016 g)係由3-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氟-苯甲基)_4,5,7,8-四氫_2H-1，2,6_三氮雜-奠-6·羧酸第三丁酯（實 5 例108 ; 0·2 mmol)依據實例1〇3步驟C之脫除保護基之方法製備。MS (ESI):質量正確計算值c2〇H18C1F2N3,373.12 ; 實測值 m/z 374.1 [M+H]+。b NMR (400 MHz，CD3OD): 7·54 (d，J =8.0 Hz，2H)，7·49 (d，8·0 Hz, 2H)，6·96-6·88 (m，3H)，φ 5·27 (s，2H)，3.46-3.44(br m，2H)，3.34-3.32 (br m，2H)， i〇 3.23-3.21 (br m，2H)，2·86·2·84 (br m，2H)。實例130 ο

5-[3-(4-氣-苯基）_5,6,7,8-四氮-411-1，2,6-三氮雜-奠-2-基曱基]_呋喃-2-羧酸乙酯 20 標題化合物（0.008 g)係由3-(4_氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6_羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 0.2 mmol)’改用5-氯-咬喃-2-叛酸乙酯(〇.3mmol)替代2-氣甲基-嗔吩製備。該反應順序亦可於烧化步驟中產生3_(4_ 氯-苯基）-1-(5-乙氧基叛基-吱喃-2-基曱基）-4,5,7,8-四氫 -176- 200521123 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值 C21H22C1N303, 399.13 ;實測值，m/z 400.2 [M+H]+。 4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·44 (d，J= 8·4 Hz，2H)，7.30 (d，J= 8·4 Hz，2H)，7.00 (d，3·5 Hz，1 H)，6·21 (d，J = 3·5 Hz， 5 1 H)，5·09 (s，2H)，4·21 (q，J = 7·1 Hz，2H)，3·21-3·19 (m，2H)， 3.11-3.09 (m，2Η)，2·96-2·94 (m，2H)，2·61-2·59 (m，2H)，1·24 (t，J = 7·1 Hz，2H) 〇

實例131

10 3-(4_氯-苯基)-2-異丁基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6_三氮雜_奠 15 標題化合物（0.010 g)係由3-(4-氯-苯基）異丁基 -4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-幾酸第三丁酯（實例1 μ 步驟C)依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製備。MS (ESI):質量正確計算值CnH^ClN3, 303.15 ;實測#，m/z 304.1 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz，CD3OD): 7·58々 56(m 20 2H)5 7.37-7.34(m，2H)，3·81 (d，J=7.5 Hz，2H)，3·42-3·40 (m 2H)，3·34-3·30 (m，2H)，3.18-3.15 (m，2H)，2·81-2·78 (m 2H)’ 2·02-2·00 (m，1H)，0·74 (d，J= 6·7 Hz，6H)。 ’ 實例132 -177- 200521123

3-(4-氯-苯基)-2_(2-甲氧基-苯甲基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠

標題化合物(0.040 g)係由3_(4_氯-苯基)-2-(2_甲氧基-苯修甲基)_4,5,7,8_四氳-2H-1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（實 ίο 例1〇9)依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製備。MS (ESI):質量正確計算值C21H22C1N303,399.13 ;實測值m/z 368.2 [M+H]+〇 lU NMR (500 MHz, CDC13)： 7.26 (d?J= 6.5Hz, 2H)，7·12 (t，J = 7·6 Hz，1 H)，7.03 (d，J = 6·5 Hz，2H)，6.80 (t， J 一 7·6 Hz，l H)，6·71 (d，J= 7·6 Hz，1 H)，6·62 (d，J= 7·6 Hz，1 15 H)，5·〇8 (s，2H)，2.99-2.97(m，2H)，2.89-2.87 (m，4H)， 2.49-2.47 (m, 2H) 〇 m 實例133

2_苯甲基_3-笨基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠在含2-笨甲基-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-2H_1，2,6-三 -178- 200521123 氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（〇·ι mmol)(實例59步驟〇)之 THF(25mL)溶液中添加氳化鐘銘（100 mg)。混合物回流加熱 4小時。加水（lmL)，混合物過濾，濾液濃縮。純化(&〇2，

EtOAc/己烷）後，得到2_苯甲基-3-苯基_2,4,5,6,7,8-六氳 5 4,2,6-二氮雜·奠-6-羧酸第二丁醋。此中間物經cH2ci2(5mL) 稀釋’添加TFA(lmL)。反應混合物於室溫下授拌4小時。反應混合物濃縮’得到標題化合物(0 018 g)。Mg (esi)·質罝正確计算值C2〇H2iN3，303.17 ;實測值m/z 304.3 _ [M+Hf。4 NMR (400 MHz, CD3OD): 7·38-7·35 (m，3H)， 10 7.19-7.18 (m，3Η)，7·12-7·10 (m，2Η)，5·13 (s，2Η)，3·35-3·21 (br m，6Η)，3.34-3.30 (br m，2Η)，2·81-2·79 (brm，2H)。實例134

3-(4-氯-苯基)-1-丙-2-炔基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（0.014 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜·奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 20 〇·2 mmol)，改用2-炔丙基氯(〇·3 mmol)替代2-氯曱基-嗔吩製備。]^@31):質量正確計算值(：16；«16€1]^3,285.10:實測值 ιη/ζ286·2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·38-7·32 (m，4H)，7·13 (t，J = 6·4 Ηζ，1Η)，5.48 (d，J = 6·4 Ηζ，2Η)， 2·93-2·91 (m，4H)，2·84-2·81 (m，2H)，2·68_2·65 (m，2H)。 -179- 200521123 實例135

F

3-(4-氯-苯基)-1-五氟苯基甲基_1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮_ 雜-奠 10 標題化合物（0·02 g)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氳 -1Η·1，2,6-三氮雜-奠-6_羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 0.2 mmol)，改用五氟苯基甲基氯(〇·3 mmol)替代2-氯甲基-噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)-2-五氟苯基甲基_4,5,7,8-四氫-211-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧 15 酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值C20H15C1F5N3， 427·09 ;實測值 m/z 428·1 [M+H]+。4 NMR (500 ΜΗζ，φ CD3OD): 7·30 (brs，4H)，5·34 (s，2H)，3·01 (brs，4H)， 2·90-2·88 (m，2H)，2·71-2·69 (m，2H)。 2〇實例136

200521123 3-(4-氣苯基)-2-噻吩-2-基曱基_2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(〇·〇1〇 g)係由3_(4-氯-苯基)-2-噻吩-2-基曱基-4,5,7,8-四氫_2H-1，2,6-三氮雜—奠-6-羧酸第三丁酯依據實 5 例103之方法製備。MS (ESI):質量正確計算值c18H18C 1N3S， 343.09,實測值 m/z 344.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·60-7·58 (m，2H)，7·38-7·35 (m，2H)，7·32 (dd，J = 5·1，1·1 Hz, 1H)，6·92 (dd，J = 5·1，3·5 Hz，1H)，6·78 (dd，J =籲 3·5, 1·1 Hz，1H)，5.41(s，2H)，3·47-3·45 (m，2H)，3.37-3.35 (m， ίο 2H)，3·23_3·21 (m5 2H)，2.85-2.83 (m，2H)。實例137

3-(4-氣-苯基)-l-(2,4,6-三氟-笨甲基>14,5,6,7,8-六氫义2,6-2〇三氮雜-奠標題化合物(0.027 g)係由3-(4-氯-笨基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 0·2 mmol) ’改用2,4,6-二氟本甲基氯（〇 3 mmol)替代2·氯甲基塞吩製備。MS (ESI):質量正確計算值c2〇h17C1F3N3, -181- 200521123 391.11 ;實測值 m/z 392.1 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz， CD3OD):7.30-7.26 (m，4H)，6·80·6·78 (br m，2H)，5·25 (s，2H)， 2·94-2·92 (m，4H)，2·82-2·80 (m，2H)，2.66-2.62 (m，2H)。實例138

CN

10 '[Η4-氯-苯基)_5,6,7,8_四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-1_基曱基]-苯基氰標題化合物（〇·〇32 g)係由3_(4_氯-苯基)-4,5,7,8-四氩 •1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟〇·2 mmol)，改用2_氯-苯基氰（〇·3 mmol)替代2_氯甲基-15 噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C2lHl9C1N4 362 13: 實測值 m/z 363·2 [Μ+ΗΓ^Η NMR (400 MHz，CD3OD): 7·81 (d，J =7·6 Hz，1 H)，7·68-7·66 (br m，1 Η), 7·54-7·51 (m，3H)， 7·46 (d，J= 8·4 Hz，2Η)，7·23 (d，J= 7·6 Hz，1 H)，5·64 (s，2H)， 3·51-3·49 (br m，2H)，3·43-3·41 (br m，2H)，3.31-3.29 (br m， 20 2H)，3·13·3·11 (br m，2H)。 -182- 200521123 實例139

3-(4-氯-苯基）_2-(5_氯-噻吩_2_基曱基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（0.009 g)係由3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-噻吩_ -2-基曱基)·4,5,7,8-四氫_2H-1，2,6_三氮雜-奠-6-叛酸第三丁 1〇酯（實例115)依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製備。MS (ESI):質量正確計算值c18H17C12N3S，377.05 ;實測值 m/z 378·0 [Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.47-7.44 (m，2Η)，7·22-7·20 (m，2Η)，6·65 (d，J = 3·8 Ηζ，1Η)， 6·44 (d，J = 3·8Ηζ，1H)，5·17 (s，2H)，3·32嶋3·30 (m，2H)， 15 3·21-3·19 (m，2Η)，3·07-3·05 (m，2Η)，2·70-2·68 (m，2Η)。實例140

3-(4-氯-苯基)_2-(2,6-二氟-苯甲基)-2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠 -183- 200521123 標題化合物(0·036 g)係由3_(φβ氯-苯基)_孓(2,6_二氟_苯甲基)_4,5,7,8-四氫-2H_1，2,6-三氮雜-奠羧酸第三丁酯（實例121步驟c)依據依據實例1〇3步驟c之脫除保護基之方法製備。MS (ESI):質量正確計算值C2〇Hi8C1F2N3,373 12 ; 實測值 m/z 374·2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·44-7·42 (m，2H)，7·27-7·23 (m，3H)，6·79 (m，2H)，5.14 (s， 2H)，3·27-3·25 (m，2H)，3·21-3·18(ηι，2H)，3.02-3.00 (m，2H)， 2·69_2·67 (m，2H)。 ’ 實例141

3-(4-氯-苯基）-2_(2-三氟甲基-苯甲基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜·奠標題化合物(0.021 g)係由3-(4-氯-苯基)-2_(2_三氟甲基-苯曱基)-4,5,7,8-四氫_2H-1，2,6-三氮雜·奠-6-羧酸第三丁酯 (實例125)依據實例1〇3步驟c之脫除保護基之方法輕備。 MS (ESI)··質量正確計算值 C2iHi9C1F3N3,405 12;實測值 m/z 406·1 [M+H]+。A NMR (4〇〇 MHz，CD3OD》7·69 (d，J=7.8 Hz, 1 H)，7·59 (t，J = 7·2 Hz，1 H)，7·53-7·46 (m，3H)，7·27 (d， J= 8·1，2Η)，6·83 (d，J= 7·2 Hz，1 H)，5·47 (s，2H)，3·51-3·49 • 184 - 200521123 (brm，2H)，3.42-3.40 (brm，2H)，3·31-3.29 (br m，2H)， 2·94-2·92 (br m，2H)。實例142 5

3-(4-氯-苯基)-1-蔡_2-基甲基-1，4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氮雜-10 奠 · 標題化合物（0.043 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B; 0.2 mmol)，改用萘-2-基甲基氯(0.3 mmol)替代2-氯甲基-噻吩製備。厘3印31):質量正確計算值0：2411220：1>^，387.15;實 15 測值 m/z 388.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7.74-7.69 (m，3H)，7.45-7.38 (m，5H)，7·34-7·32 (m，1H)，φ 7.18-7.16 (m，2Η)，5·43 (s，2H)，3·04 (m，2H)，2·99-2·97 (m， 2H)，2·87-2·85 (m，4H)。 2〇實例143

-185- 200521123 3-(4-氯-苯基)-2-(2-乙基-丁基)-2,4,5,6,7,8-六氫452,6_三氣雜-奠

標題化合物（O.OU g)係由3-(4_氯-苯基)|(2、乙基-丁基)-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁 g旨（實例 5 114)依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製傷。MS (ESI):質量正確計算值C19H26C1N3, 331.18 ;實測值m/z 332.2 [M+H]+ 〇 lU NMR (400 MHz, CD3OD): 7.50-7.25 (br m 4H)，3·76-3·74(ιη，2H)，3·33_3·31 (br m，2H)，3·22-3·2〇 (br m， 2H)，3.09-3.07 (br m，2H)，2.73-2.71 (br m，2H)，1.5卜 1·54 (m i〇 1 H)，1·16-1·14 (m，4H)，0·82-0·55 (m，6H)。實例144

15 5-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫_4沁1，2,6-三氮雜-奠+基甲基]-呋喃-2-羧酸乙酯標題化合物(〇·017 g)係由3-(4-氯-苯基)-1-(5-乙氧羰基_ 2〇 °夫12南-2-基曱基)-4,5,7,8-四氣-1H-1，2,6-三氮雜-奠_6_叛酸第三丁酯（實例130)依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值C21H22C1N303, 399.13 ; 實測值 m/z 400.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·37-7·32 (m，4H)，7.06 (d，J = 3·5 Hz，1H)，6·41 (d，J = 3·5 -186- 200521123

Hz，1H)，5.34 (s, 2Η)，4·21 (q，j=7 1 Hz，2H)，3.26-3.24 (m，2H)， 3·19-3·17 (m，2H)，3·13-3·11(ιη5 2H)，2.86-2.84 (m，2H)，1·24 (t，J = 7·1 Hz，2H) 0 5 實例145

i〇 3-(4-氯-苯基)-1-萘-1-基曱基_l，4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三乳雜- 奠標題化合物（0.015 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氳 -1H_1，2,6-三氮雜-奠-6-叛酸第三丁醋（實例103，步驟B， 0.2 mmol) ’改用1-奈-曱基氣(〇 3 mmol)替代2-氣曱基-1:1 塞吩 15 製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氣-苯基)-2_萘 -1-基曱基_4,5,7,8-四氳-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-叛酸第三丁 _ 酯。MS (ESI):質量正確計算值c24h22C1N3, 387.15 ;實測值 m/z 388.1 [M+H]+ 〇 lU NMR (500 MHz? CD3OD): 7.79-7.18 (m，11 H)，5.74 (d，J= 7·3 Hz，2H)，3·42 (s，2H)，3·21-3·19 (br 2〇 m，2H)，3· 10-3.08 (br m，2H)，2·92·2·90 (br m，2H)，2.84-2.82 (br m，2H) o -187- 200521123 實例146

2-苯并[1，3]二呤茂-5-基甲基-3_(4-氯-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜·奠標題化合物(0·021 g)係由2-苯并[1，3]二崎茂-5-基甲基_ -3_(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-叛酸第 ίο 三丁酯（實例119)依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值c21H20C1N3O2,381.12;實測值，m/z 382·0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·37-7·34 (m，2H)，7·11-7.10 (m，2H)，6·57 (d，J = 7·9 Hz，1H)， 6·31-6.29 (m，2H)，5.79 (s，2Η)，4·95 (s，2H)，3.55-3.40 (m， 15 1H)，2.82-2.80 (m，5H)，2.42-2.41 (m，2H)。實例147

[3_(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-1-基]-乙酸甲酯標題化合物（0·09 g)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 200521123 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B; 1 mmol)，改用2-溴乙酸曱酯（ι·5 mmol)替代2-氯甲基-嗔吩製備。MS (ESI)·•質量正確計算值c16H18C1N302, 319.1 1 ;實測值 m/z 320·2 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 7·31 (d， J = 8·1 Hz，2H)，7·26 (d，J = 8·1 Hz，2H)，4·93 (s，2H)，3·56 (s， 3Η)，3·27·3·25 (br m，2H)，3.19-3.17 (br m，2H)，3.04-3.03 (br m，2H)，2.90-2.88 (brm，2H)。實例148 ίο

2-[3_(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-4Η·1，2,6-三氮雜-奠-1_基]-队 15 甲基-乙醯胺在含3-(4-氣-苯基)-1_甲基胺甲醯基曱基_4,5,7,8-四氫 -1H_1，2,6_三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（44 mg)(實例147)之 THF (0.5mL)溶液中添加8%NaOH水溶液(〇.3mL)。於室溫下攪拌混合物16小時後，以1 NHCl(0.5mL)酸化。混合物 20 以CH2Cl2(2x2mL)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，以

NajO4脫水與濃縮。殘質經CH3CN(0.5mL)稀釋，以DCC(26 mg)與HOBt(18mg)處理。於室溫下2小時後，添加含甲基胺鹽酸鹽(70 mg)之水(0.3mL)溶液。於室溫下攪拌混合物π 小時。反應混合物濃縮，殘質經Si02層析法純化(EtOAc/ -189- 200521123 己烷），產生3-(4-氯-苯基)小曱基胺甲醯基甲基_4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三氮雜-奠各鲮酸第三丁酯。此中間物經 TFA(lmL)之CH2Cl2(10mL)溶液處理4小時，溶液濃縮，得到標題化合物（0.015 g)。MS (ESI):質量正確計算值 C16H19C1N40, 318.12 ;實測值 m/z 319.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·41-7·32 (m，4H)，5·94 (br s，1H)，4·70 (s，2Η)，2·98_2·90 (m，4Η)，2·77-2·71 (m，7Η)。

實例149

15 3-(4-氣·苯基)_2_五氟苯基曱基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(0.016 g)係由3-(4-氯-苯基)-2-五氟苯基曱基-4,5,7,8·四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例 135)依據實例103步驟c之脫除保護基之方法製備。MS 20 (ESI):質量正確計算值 C20H15C1F5N3, 427.09 ;實測值 m/z 428.1 [M+H]+ 〇 ln NMR (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.43 (m? 2H)，7·26-7·23 (m，2H)，5·15 (s，2H)，2·91-2·89 (m，2H)， 2.83-2.81 (m，2H)，2.79-2.77 (m, 2H)，2.46-2.44(m，2H)。 -190- 200521123 實例150

3-(4-氯-苯基)·1-(3,4,5-三甲氧基-苯甲基)_1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6·三氮雜-奠標題化合物(0.006 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫# -1H_1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; ίο 〇·2 mmol)，改用3,4,5-三甲氧基苯甲基氯（0.3 mmol)替代 2-氯曱基-噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)-2-(3,4,5-三曱氧基-苯甲基)-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值 C23H26C1N303, 427.17 ;實測值 m/z 428·1 [M+H]+。4 NMR 15 (500 MHz，CD3OD): 7·51-7·49 (m，2H)，7·46-7·44 (m，2H)， 6·44 (s，2Η)，5·32 (s，2H)，3·78 (s，6H)，3·74 (s，3H)，2·95-2·89 · (m，6H)，2·81-2·79 (m，2H)。實例151

-191- 200521123 3-(4，氯-苯基)_2_萘，1-基曱基从^^一六氮] 奠〜虱雜、標題化合物(0·015 g)係由3_(4_氯_苯基)-2_萘_丨_基 -4,5,7,8-四氳-2H-1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯土 145)依據實例1〇3步驟c之脫除保護基之方法製備。列 (ESI):質量正確計算值C24H22C1N3,387 15:實測值= 388·2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7·78·7 7^ (m，2H)，7·67 (d，8·3 Ηζ，1Η)，7·41-7·39 (m，2Η)，7·〇〇 (td J= 8.0，1·0 Ηζ，1Η)，7·21-7·19 (m，2Η)，7·02-7·01 (m，2η)， 6.69-6.67 (ddj- 7.1? 1.0 Hz, 1H)5 5.56(s? 2H)? 3.31-3.29 (m 2H)，2·90-2·88 (m，4H), 2.49-2.47 (m，2H)。實例152

3-(4-氯-苯基）小(2,6-二甲基-苯甲基）-l，4,5,6,7,8_六氫 2〇 -1，2,6-三氮雜-奠 15 標題化合物(〇·〇18 g)係由3_(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 1H-1，2,6-三氮雜_奠各羧酸第三丁酯（實例1〇3,步驟b; 0.2mmol)’改用2,6-二甲基苯甲基氯（〇 3mm〇1)替代2-氯曱基—喧吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C22H24C1N3, -192- 200521123 365.17 ;實測值 m/z 366·2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·48-7·45 (m，4H), 7·17-7·15 (brm，1H)，7·11-7.09 (m，2H)，5·51 (s，2H)，3·43_3·41 (brm，2H)，3.39_3.37 (br m， 2H)，3·31-3·29 (br m，2H)，3·10-3·08 (br m，2H)，2·31 (s，3H)。實例153

3_(4-氯-苯基)-2-(3,4,5-三曱氧基-苯甲基)-2,4,5,6,7,8-六氫 _1，2,6_三氮雜-奠標題化合物(25 mg)係由3-(4-氯-苯基)-2-(3,4,5-三曱氧 15 基-苯甲基)-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-竣酸第三丁酯（實例150)依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製φ 備。]\48^81):質量正確計算值€：231126<：1]^303,427.17;實測值 m/z 428· 1 [M+H]+。咕 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·39-7·36 (m，2H)，7·13-7·11 (m，2Η)，6·07 (s，2Η)，5·00 (s，2Η)，3·59 (s， 2〇 9Η)，2·90-2·70 (m，6H)，2·46,2·44 (m，2Η)。 -193- 200521123 實例154

1- (3,4-雙-苯甲基氧-苯曱基)各(4-氯-苯基)^^，心六氫 -1，2,6_三氮雜-奠標題化合物（22 mg)係由3-(4-氯-苯基)_4,5,7,8_四氫 ίο 二氮雜_奠-6-敌酸第三丁醋（實例1〇3，步驟b ; 0.2mmol)，改用3,4-雙（苯曱基氧)苯甲基氯（0 3mmol)替代 2- 氯曱基-喧吩製備。該反應順序亦於烧化步驟中產生 2_(3,4_雙-苯甲基氧-苯曱基）-3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確 15 計算值 C34H32C1N302, 549.22 ;實測值 m/z 550.1 [M+H]+。 4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7·36-7·16 (m，14H)，6.86 (d，J = 8·3 Hz，1H)，6·65 (d，J= 1·9 Hz，1H)，6·56 (dd，J= 8·3, 1·9 Hz， 1H)，5.13 (s，2H)，4·99 (s，2H)，4.97(s，2H)，2·78-2·76 (m，2H)， 2·73-2·71 (m，2H)，2.65 (m，4H)。 20 -194- 200521123 實例155

2-(3,4-雙-苯曱基氧-苯甲基)-3-(4-氯-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫_ -1，2,8-二氣雜-奠 10 標題化合物（20 mg)係由2-(3,4-雙-苯曱基氧-苯曱基)-3-(4-氯-苯基)·4,5,7,8-四氫_2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-叛酸第三丁酯（實例154)依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製備。MS (ESI):質量正確計算值C34H32C1N302， 549.22:實測值 m/z 550· 1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， 15 CD3OD): 7·43-7·30 (m，12H)，7.07-7.05 (m，2H)，6.89-6.87 (m， 1H)，6.47-6.46 (m，2H)，5·09 (s，2Η)，5·04 (s，2H)，5·01 (s，2H)，φ 2·99-2·97 (m，2H)，2·93·2·91 (m5 2H)，2·88-2·86 (m，2H)， 2·52-2·50 (m，2H)。 20 實例156

-195- 200521123 3-[3-(4-氯-苯基>5,6,7,8_四氫-4Η·1，2,6-三氮雜-奠-1_基甲基]-苯盼取含3-(4-氯-苯基)小(3-甲氧基-苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠(實例 1〇5, 〇·ΐ mm〇l)之 CH2Cl2(5mL)溶 5 液冷卻至（Tc，添加1 MBBr3之CH2Cl2(0.5mL)溶液。使混合物回升至25。(：。2小時後，添加飽和之NaHC03水溶液 (5mL)。分層，水層經EtOAc(2x5mL)萃取。合併之有機層經Na2S04脫水與濃縮。經急驟層析法純化(2 Μ NH3之 MeOH/ CH2C12 溶液），產生標題化合物（10 mg)。MS (ESI): ίο 質量正確計算值C2〇H20C1N30,353.13 ;實測值m/z 354.1 [M+H]、4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·40-7·38 (m，2H)， 7·35-7·32 (m，2Η)，7·03 (t，J=7.9Hz，1Η)，6·57 (dd，J= 8·1，2·0 Hz，1Η)，6·49 (d，J= 8·1 Hz，1H)，6·39-6·37 (br m，1 H)，5·20 (s， 2H)，2·81·2·78 (brm，4H)，2·74_2·72 (br m，2H)，2·70_2·68 (br 15 m，2H)。實例157

4-[3_(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠小基甲基]-苯酚標題化合物（10 mg)係由（4_氯-苯基甲氧基-苯甲 -196- 200521123 基)-l，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（實例 123, 0·1 mmol)依實例156之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值 C20H20ClN3O, 353.13,實測值 m/z 354.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·39·7·37 (m，2H)，7·34-7·31 (m， 2Η)，6.89-6.86 (m，2Η)，6·64-6·61 (m，2Η)，5·16 (s，2Η)， 2·77_2·75 (br m，6H)，2·67-2·65 (br m，2H)。實例158

4-[3_(4-氯-苯基)_5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6_三氮雜-奠-1-基甲基]-3-曱基-苯紛 15 標題化合物(8 mg)係由（4-氯-苯基)4-(4-曱氧基_2_甲基 -本甲基）-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_奠_6_竣酸第三丁酯 (實例128, 34 mg)依實例156之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值 C21H22C1N30, 367.15 ;實測值 m/z 368 〇 [M+H广。 H NMR (500 MHz，CD3OD): 7·39-7·37 (m，2H)，7·33-7·32 2〇 (m，2Η)，6·54-6·52 (br m，1H)，6·41_6·39 (brm，1Η)，6·28 (d，J= 8·3 Hz，1H)，5·17 (s，2H)，2.83-2.78 (m，4H)，2.71-2.67 (m， 2H)。 -197- 200521123 實例159

HO HO 5 4-[3-(4-氯，苯基)-5,6,7,8-四氬-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基曱基]-苯-1，2-二醇取含H3,4-雙-苯曱基氧-苯曱基）冬(4-氯-苯籲基)-1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠-羧酸第三丁酯（實例 ίο 154,0.1 mmol)之 CH2Cl2(5mL)溶液冷卻至 0°C，添加 1 Μ BBr3之CH2Cl2(0.5mL)溶液。使混合物回升至室溫，於室溫下攪拌1小時。過濾收集所形成之沉澱，以水洗滌，真空乾燥，產生標題化合物(25 mg)。MS(ESI):質量正確計算值 C20H2〇C1N302369.12;實測值 m/z 370·0 [M+H^^HNMR is (500 MHz, CD3OD): 7·44-7·42 (m，4H)，7·39-7·37 (m， 2Η)，6·63 (d，J= 8·1 Hz，1H)，6·50 (d，J= 2·1 Hz，1H)，6·45 φ (dd，J= 8.1，2·1 Hz，1Η)，5·18 (s，2H)，3·29-3·25 (m，4H)， 3·06-3·04 (m，2H)，2·97-2·95 (m，2H)。 2〇實例160

HN

HO

Cl 200521123 4-[3-(4-氯-苯基）_5,6,7,8-四氫_4H-1，2,6-三氮雜-莫七基甲基]-2-氟-苯盼慢慢添加BBr3(0.13mL)至0°C之含〇·022 g 3_(4_氯_苯基)小(3-氣_4-甲氧基-苯曱基)-1，4,5,6,7芥六氫-1，2,6_三氮雜-奠（實例96)之CHWlWOmL)溶液中。！小時後，使混合物回升至室溫，攪拌18小時。反應再冷卻回，添加飽和NaHC〇3水溶液中止反應。水層經CH2Cl2之甲醇溶液萃取(2x)。合併之有機層經NaaSO4脫水與濃縮。油狀粗產⑩ 物經製備性TLC純化(9:1 CH2Cl2/2 Μ NH3之MeOH溶液）’產生標題化合物(0.016 g)之黃褐色固體。MS (ESI):質量正確計算值 C2〇H19C1FN30, 371.12;實測值 m/z 372.1 [M+H]、4 NMR (400 MHz，CD3OD): 7.50-7.42 (m，4H)， 6·86·6·79(ιη，3H)，5·26 (s5 2H)，3·31-3.26 (m，2H)，2·96-2·95 (m，4H)，2·90-2·87 (m，2Η)，2·81-2·79 (m，2H)。13C NMR (100 MHz，CD3〇D): 154·2，151·8，149·6，146·1，146·0，143·8，134.8， U3.4, 131.1，130·3, 130·2, 129·7, 124.0, 119.1，115·6，115·4，馨 53.1，50.4, 29·0, 27.5。實例161

-199- 200521123 4-0(4-氯-苯基）_5,6,7,8_四氫_4H]，2,6_三氮雜-奠冬基甲基]-2-氟-苯紛由3_(4-氯-苯基)-2-(3-氟_4-甲氧基-苯甲基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜·奠（實例97, 〇12 g)依實例160之方法脫 5 除甲基’產生標題化合物(0.027 g)之灰白色固體。MS (ESI):

質量正確計算值C20H19ClFN3O, 371.12 ;實測值m/z 372.0 [M+H]+。咕 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.44 (m，2H)， 7.21-7.18 (m，2H)，6·75 (t，J= 8·6 Ηζ，1Η)，6·61-6·58 (m，1Η)，_ 6·53-6.50 (m 1H)，5·04 (s，2H)，3·31讎3·30 (m，2Η)，3·01-2·99 ίο (m，2Η)，2·94-2·88 (m，4Η)，2·55-2·52 (m，2Η)。13C NMR (125 MHz，CD3OD): 154·2, 153·7, 152·3, 146.5, 146·4, 142·4， 136.6, 133·1，130·6, 130.5, 130.1，124.5, 120·7, 119.2, 116·0， 115·9, 53.4, 51.2, 32·6, 28·0。 is 實例162

20 2-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氮-411-1，2,6-三氮雜-奠-1-基甲基]-苯盼標題化合物（13 mg)係由3-(4-氯-苯基)-1-(2-曱氧基-苯甲基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠_6-羧酸第三丁酯（實例109, 0.1 mmol)依實例156之方法製備。MS (ESI):質量正 -200- 200521123 確計算值 C2〇H20C1N30, 353·13 ;實測值 m/z 354·2 [M+H]+。 4 NMR (500 MHz，CDC13): 7·37 (d，J = 6·5 Hz，2H)，7·33 (d， J = 6·5 Hz，2H)，7.19 (t，J二 7·6 Hz，1H)，7·10 (d，J= 7.6 Hz， 1Η)，6·91 (d，7·6 Hz，1H)，6·62 (t，J= 7·6Ηζ，1H)，5·12 (s， 5 2H)，2.91-2.80 (br m，6H)，2·68-2·66 (m，2H)。實例163

4·[3-(4_氯-苯基）_5,6,7,8_四氳-4H-1,2,6-三氮雜-奠-2-基甲基]-3-甲基-苯酚 15 標題化合物（14 mg)係由（4-氯-苯基)-2-(4-曱氧基-2-曱基-苯甲基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_奠-6-羧酸第三丁馨酯（實例128, 42 mg)依實例156之方法製備。MS(ESI)··質量正確計算值C21H22C1N30，367.15 ;實測值m/z 368.1 [M+H]+ 〇 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.33-7.30 (m，2H)， 2〇 7·07-7·06 (m，2Η)，6·43 (d，J = 2·3 Hz，1 H)，6·36 (dd，J = 8.4， 2·3 Hz，1 H)，6·30 (d，J = 8·4 Hz, 1 Η)，4·96 (s，2H)，2·89-2·86 (m，2H)，2·82-2·77 (m，4H)，2.44 (m，2H)，1·89 (s，3H)。實例164 -201 - 200521123

2·[3·(4-氯-苯基）-5,6,7,8_四氫-4H-1，2,6_三氮雜-奠-2-基甲基]-苯酚標題化合物巧^^係由^…氯-苯基^—⑺曱氧基-苯曱鲁基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠竣酸第三丁酯（實例 ίο 132, 30 mS)依實例156之方法製備。MS (ESI):質量正確計算值 C2〇H2〇C1N30, 353.13 ;實測值 m/z 354.1 [m+H]+ NMR (500 MHz，CDC13)·· 7·62 (d，J = 6·5 Hz，2H)，7·36-7·34 (m，3Η)，7」3(d，J= 8·0Ηζ，1Η)，7.00 (d，J= 8·0 Ηζ，1Η)，6·82 (t，J= 8.0 Hz，1H)，5·08 (s，2H)，3·11-3·00 (br m，6H)， 15 2·60·2·58 (m，2H)。實例165

1-苯甲基-3-(4-氯-苯基)·6-甲基-:^4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠在含1-笨甲基_3_(4_氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 -202- 200521123 氮雜-奠（實例59，步驟Ε; 0·1 mmol)之1，2-二氯乙炫(5mL) 溶液中添加乙酸(0.2mmol)、曱醛（37%水溶液，0.037mL) 與NaBH(OAc)3(0.2mmol)。於室溫下攪拌混合物15小時。混合物經CH2C12稀釋，以飽和NaHC03水溶液洗滌(2x)。

5 合併之有機層經Na2S04脫水，真空濃縮。經Si02層析(2M NH3之MeOH/ CH2C12溶液），產生0.015 g標題化合物。 MS (ESI):質量正確計算值c21H22C1N3, 351.15 ;實測值m/z 352·2 [M+H]+。A NMR (400 MHz，CDCl3):7.45-7.42 (m，_ 2H)，7·32-7·29 (m，2H)，7·26-7·19 (m，3H)，7·03-7·01 (br m， ίο 2Η)，5·27 (s，2H)，2·75-2·68 (m，4H)，2·64-2·58 (m，4H)，2·36 (s5 3H) 〇實例166至169係採用實例165說明之方法合成，除非另有說明。 15 實例166

1-本甲基-3-(4-氯-苯基)-6-乙基-1，4,5,6,7,8-六氫·1，2,6-三氮雜-奠一標題化合物（18 mg)係使用乙醛(〇·2 mm〇i)替代甲酸製備。MS(ESI)··質量正確計算值C22H24C1N3,365.17 ;實測值 -203- 20 200521123 m/z 366·2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.45-7.43 (m，2H)，7·31·7·29 (m，2H)，7·26-7·19 (m，3H)，7.03-7.01 (br m，2H)，5·26 (s，2Η)，2·74-2·71 (m，10H)，1·01 (t，7·1 Hz， 3H)。實例167

3-(4-氯·笨基）_6_(3,4-二甲氧基_苯曱基六氫 -1’2,6-二氮雜-奠在含3_(4_氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三氮雜-奠-6- 叛酉夂第二丁酯（實例59步驟C ; 〇·1 mm〇l)之CH2Cl2(5mL) 溶液中添加TFA(lmL)。於室溫下攪拌混合物16小時。濃縮後，得到中間物3-(4-氯-苯基卜^^入^六氫^又卜三氮雜-奠。此中間物(01 mm〇1)依據實例165說明之方法，但改用3,4-一曱氧基-苯甲搭(〇·2 _〇1)替代甲醛，轉化成標題化合物（16 mg)cMS (ESI):質量正確計算值 C22H24ClN3〇2, 397 16 ,實測值，m/z 398.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CE>3〇D)· 7·38_7·35 (br m，4Η)，7·91 (d，J=1.8Hz，1H)， 6.82- 6.80 (dd，j= 8.1，1·8 Hz，1H)，6.76-6.74 (d，J=8.1 Hz，1H)， 3.83- 3.80 (Sj 6H)j 2.84-2.82 (m5 4H), 2.71-2.69 (m? 4H) 〇 -204- 200521123 實例168

1-丁基-3-(4_氯_苯基)-6-(3,4-二曱氧基·苯甲基)_1，4,5,6,7,8_ 六氳-1，2,6-三氮雜·奠 φ 標題化合物（8 mg)係由1- 丁基-3-(4-氯·苯 ίο 基)-1，4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠（實例67，14 11^)，改用3,4-二甲氧基-苯曱醛（0·2 mmol)替代甲醛製備。MS (ESI):質量正確計算值C26H32C1N302, 453.22 ;實測值 m/z454.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·38 (d，J = 8·4 Ηζ，2Η)，7·28 (d，J = 8·4 Ηζ，2Η)，7.20(s，1 Η)，6·91-6·90 15 (br m，1 Η)，6·81 (d，J= 8·2 Ηζ，1 Η)，6·75 (d，J = 8·2 Ηζ，1 Η)，3·98 (t，J = 7.3 Ηζ，2Η)，3·82 (d，J= 7·0 Ηζ，6Η)，3·66 (s，φ 2Η)，2·78麵2·72 (br m，8H)，1·67 (m，2Η)，1·27 (πι，2Η)，0·86 (t， J= 7·3 Ηζ，6Η)。 2〇實例169

-205- 200521123 1-苯甲基-3-(4-氯-苯基）-6-(3,4-二曱氧基-苯甲基）-1，4,5, 6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（12 mg)係由1-苯甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4, 5.6.7.8- 六氳-1,2,6-三氮雜-奠（實例59，步驟E ; 0.1 5 mmol)，使用3,4_二甲氧基-苯甲醛(0·2 mmol)替代曱醛製備。MS(ESI):質量正確計算值c29H30C1N3O2,487.20 ;實測值 m/z 488·2 [M+H]+。士 NMR (500 MHz，CDC13): 7·44-7·43 (m，2H)，7.30-7.29 (m，2Η)，7·25-7·22 (m，2H)，7.20-7.18 (m， 1H)，7·03-7·02 (m，2H)，6·86 (d，1·7 Ηζ，1Η)，6·76·6·71 (m， ίο 2H)，5·25 (s，2H)，3·79 (s，6H)，3.63 (s，2H)，2·72 (s，4H)， 2·68_2·66 (m，4H) 〇實例170

[1-苯曱基-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8_四氫_111-1，2,6-三氮雜-奠 -6-基]-乙酸甲醋在含1-苯甲基-3-(4-氯-苯基)-i，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜奠（實例59，步驟E; lmm〇l)之丙酮(3mL)溶液中添加Na2C〇3(2 mmol)與溴乙酸曱酯（2 mm〇l)。於室溫下攪拌混合物1小時。濃縮與純化（si〇2, 2 Μ NH3之MeOH/ chP2溶液)後，得到標題化合物(6〇 mg)。MS (ESI):質量 -206- 200521123 正確計算值 C23H24ClN3〇2，409.16:實測值 m/z410.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDC13): 7·44-7·42 (m，2H)， 7·31 -7·29 (m，2H)，7.25-7.23 (br m，2Η)，7·20·7·18 (br m，1H)， 7·02-6·99 (br m，2H)，5·26 (s，2H)，3.64 (s，2H)，3·41 (s，2H)， 2·81·2·79 (br m，4H)，2.75-2.73 (br m，2H)，2.70-2.68 (br m， 2H) 〇實例171

2一苯曱基-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氳_1H-1，2,6-三氮雜-奠 -6-基]-乙醇在含〇苯曱基-3_(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-1Η·1，2,6-三氮雜-奠-6-基]-乙酸曱酯（實例170, 16 mg)之THF(lmL)溶液中添加氫化鋰鋁（100 mg)。於室溫下攪拌混合物16小時。加水（O.lmL)中止反應。濃縮與純化（Si〇2，2 Μ NH3之 2〇 MeOH/CH2Cl2溶液)後，產生標題化合物(5 mg)。MS (ESI): 質量正確計算值C22H24ClN3〇,38U6:實測值m/z 382.1 [Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7·50 ·7·20 (m，7H)， 7·〇4 (d，J = 7·2 Ηζ，1Η)，5·29 (s，2Η)，3·〇7-3·Ό4 (m，2Η)， 2·89-2·77 (m，10H)。 200521123 實例172

ίο 15

3 Of上基/ t笨^，(如氺六氫-⑽-三氮雜-奠 _第:二^苯基⑷^四氫兽咖-三氮雜-奠各夂弟Γ 實列％步驟 C ; 〇·3 mmol)之 CH2Cl2(5mL) /合液、、、呈苯基—^刪《（〇·6 定㈣疆⑷與乙酸銅 (n)(4.5 mm〇1)處理。於室溫下授掉混合物i6 *時。濃縮與純化(Si02, EtOAc/己烧）後，得到3_(4备苯基)小苯基 -1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜_奠_6-羧酸第三丁酯。此中間

物經CH2Cl2(10mL)稀釋，添加TFA(lmL)。於室溫下攪拌混合物4小時。混合物濃縮，殘質純化(si〇2, 2 μ NH3之

MeOH/CHfl2溶液），產生標題化合物(4〇 mg)。MS (ESI): 質量正確計算值C19H18C1N3，323.12:實測值m/z 324.1 [M+H]+。七 NMR (500 MHz，CDC13): 7·46-7·40 (m，4H)， 7·36-7·32 (m，5H)，3·09-3·07 (br m，4Η)，3·00-2·98 (br m，2H)， 3·92-2·90 (br m，2H)。 -208- 20 200521123 實例173

3-(4|苯基H-(2-甲基-苯甲基二氮雜-¾戊弁環辛婦步驟 A: 3H苯基)-1,4,5,7,8,94 環減 10 環辛嫌-6-緩酸第三丁西旨在0C之含4-氧代-吖啐小羧酸第三丁酯（實例59，步驟 B; 0.915 g)之 Et2〇(30mL)溶液中添加 Bf3 Et2〇(〇 733mL) 後，添加含1-(4-氯苯基）-2-重氮_乙酮（實例1〇3，步驟Α: 4·5 mmol)之Et2〇(30mL)溶液。使混合物回升至25。〇，授拌1小 15 時。添加飽和NaHC〇3水溶液(4〇mL)，分離有機層與濃縮。所付殘質經MeOH(50mL)稀釋，以胼（i 5mL)處理。反應混合物於25 C下攪拌16小時。濃縮，經急驟層析法純化(si〇2, EtOAc/CH2Cl2)，產生所需酯。 20 步驟B· 3-(4^氯-笨基Vl_(2_甲基-苯甲基VI·4·5,7·8,9·六翁· -1，2,6-三氮雜-環戊并環辛埽·6-雜酸第三丁酯取含步驟A產物(0·2 mmo 1)之DMF(2mL)溶液經2-甲基苯甲基氯（〇·3 mmol)處理後，以Cs2CO3(0.3 mmol)處理。混合物於25°C下攪拌16小時。濃縮，及經層析純化(別〇2, -209- 200521123

EtOAc/己院)後，產生目標中間物。免獲,·^·取含步驟Β產物之MeOH溶液(20mL)經HC1(2 Μ EtsO溶液，lmL)處理16小時。濃縮，經層析純化(Si〇2,2 5 M丽3之MeOH/CH2Cl2溶液)後，得到標題化合物(24 mg)。該反應順序亦產生3-(4-氯，苯基）-1-(2-曱基-苯曱基）-4,5,6,7,8,9-六氫_11^1，2,7-三氮雜-環戊并環辛烯（20 mg)。MS (ESI):質量正確計算值C22h24C1N3, 365 17 ;實測❿ 值 ιη/ζ366·2 [Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): ίο 7.51-7.50 (m, 2H)? 7.42-7.40 (m?2H)? 7.14-7.05 (m, 3H), 6.58 (d，J = 7·6 Hz，1 H)，5.42 (s，2H)，3·25 (t，J = 5·6Ηζ，2H)，3·13 (t，J = 5·6 Hz，2H)，3·01 (t，J = 5·6 Hz，2H)，2·89 (t，J = 5·6 Hz，2H)，2·30 (s，3H)，1·78_1·76 (m，2H) 〇 15 實例174

3-(4-氯-本基)-i-(2-曱基-苯曱基)4,5,6,7,8,9_六氫4只-1，2,7- 二氮雜_J辰戊弁環辛稀標題化合物(20 mg)係依實例173之方法製備。MS(ESI): 質量正確計算值C22H24C1N3, 365 17 ;實測值m/z 366·2 -210- 20 200521123 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3〇D)·· 7.48-7.46 (m，2H)， 7·39-7·36 (m，2H)，7.14-7.05 (m，3Η)，6·55-6·54 (m，1H)，5·39 (s，2H)，3·02-3·00 (m，2H)，2·98-2·96 (m，4H)，2.80-2.78 (m， 2H), 2·30-2·28 (s，3H)，1.99-1.97 (m，2H)。實例175

3-(4-氣-苯基)-42-甲基_苯甲基>4,5,6,7_四氫比唑并 [3,4-c] 口比咬標題化合物(22 mg)係由3-氧代-吡咯啶-1-羧酸第三丁 15 酯（0·858 g)與1-(4-氯苯基)-2-重氮-乙酮(實例103，步驟 A; 5.79 mmol)依實例173之方法製備。MS (ESI):質量正馨確計算值 C17H22C1N30, 337.13:實測值 m/z 338·2 [M+H]+。 lH NMR (500 MHz, CD3OD): 7.62-7.60 (m9 2H)? 7.36-7.34 (m，2H)，7·14-7·06 (m，3H)，6·76 (d，J = 7.5 Hz，1 H)，5·33 (s， 20 2H)，4.09 (s，2H)，3·38 (t，J = 6·1 Hz，2H), 3·10 (t，J=6.1 Hz， 2H)，2·25 (s，3H) 〇 -211- 200521123 實例176

2,3-二笨基 _2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠氧代-2-苯基-2,3,4,5_^^：：111_1,2,6_三||雜_基· 羧魏_篇三丁酯 1〇在含實例59步驟A之化合物(3.13 g)之80mL EtOH溶液中添加1.2mL苯基胼。所得溶液回流加熱3天後，冷卻至至*，真空排除溶劑。殘質經層析(〇至8〇%Et〇Ac/ 己烷），產生3·13 g所需化合物。MS(ESI):質量正確計算值 C18H23N3〇3, 329.17 ;實測值 m/z 33〇·2[Μ+Η]+。 15 四氤-2Η-1,2,6-三· 氮雜-蔥-6-難酸第二丁啼在含上述化合物（1 79 g)之35mL 溶液中添加3.0mL l-PrjNEt與3·〇5 g N_苯基三氟曱石黃醢亞胺。混合 2〇物回流加熱24小時後，真空濃縮。經Si〇2層析(0至75〇/〇

EtOAc/己烧），產生i88g所需化合物。ms(esi):質量正確计算值 C19H22F3N3〇5S，46U2 ;實測值 m/z 407el [M+H]+。 -212- 200521123 第三丁酯在含上述化合物(〇·28 g)之5mL 1，4-二啐烷溶液中添加 0·29 g Κ3Ρ〇4、ι〇4·3 mg 苯基二羥硼酸與 43.0 mg

PdChdppf。混合物於8〇。〇下加熱3小時。再加苯基二經 5 硼酸(0·10§)與PdCl2dppf(26mg)，提高溫度至loot：。再過 12小時後，混合物倒至水（1〇〇mL)中，以ch2C12 (3 x20mL) 萃取。合併之有機層經矽藻土過濾，濾液真空濃縮。經Si〇2 層析(0至20%EtOAc/己烷），產生I58·8 mg所需化合物。φ MS (ESI):質量正確計算值c24H27N302, 389.21 ;實測值m/z 10 390.2 [M+H]+。步驟D·在含上述化合物（158.8 11^)之51111^幻11溶液中添加2mL 1·0 M HC1之Et20溶液。於室溫下攪拌混合物12 小時，真空濃縮，產生75.6 mg標題化合物。MS(ESI):質量 15 正確計算值 C19H19N3, 289.16 ;實測值 m/z 290.2 [M+H]+。 !H NMR (500 MHz5 CD3OD): 7.41-7.38 (m? 3H)? 7.36-7.32 φ (m，3H)，7.23-7.18(m，4H)，3·49-3·45 (m，2H)，3.38-3.34 (m， 2H)，3·26-3·23 (m，2H)，2·96-2·93 (m，2H)。 2〇實例177

200521123 2-％己基-3-本基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠步驟A·環己某-胼鹽酸鹽

v. ivi inr冷狀，1 〇於罜溫下授掉2〇八 20公鐘，

分鐘後，真空濃縮。殘質經30mL THF處理。自此混合物中過濾收集標題化合物（1.82 g)之白色固體。]yjS(Esi)·質旦 ίο 正確計真值 CeH^N2, II4」2 ;實測值 m/z I!5j[m+h]+。 NMR (500 MHz，CDC13): 3·05-2·99 (m，1Η)，2· 11-2.09 (m 2H)，1·88-1·86 (m，2Η)，1·72-1·69 (m，1H)，1·37-1·19 (m，5h)。：$：鄉B· 2-環己基-3-三氟甲石黃醯氣基_4·5·7/_四藍_2h_i，2,6-15 三氮雜-蔥-6-羧酸第三丁酯所需化合物係依實例176步驟A與B，改用步驟A之環己基胼鹽酸鹽替代苯基胼製備。此胼鹽於使用前先經 Dowex@ 550樹脂中和。 20 兔驟C· 2-環己基冬笨基_4·5/7.8_四氤氤雜-蔥 -6-羧酸第三丁酯在含126 mg步驟A化合物之3mL 1，4-二崎烷溶液中添加229 mg K3P〇4、131 mg苯基二經删酸與7.5 mg dPpf。然後添加PdCl2dppf(22 mg)，混合物回流加熱一夜。 -214- 200521123 混合物真空濃縮，殘質溶於甲苯中。溶液經矽藻土過濾，濾液濃縮，產生202 mg油狀物。經Si02層析(5至25% EtOAc/己烷），產生98.7mg所需化合物。MS(ESI):質量正確計算值 C24H33N302, 395.26 ;實測值 m/z 396.2 [M+H]+。步驟I由上述化合物（98.7 mg)依實例43步驟E之方法轉化成標題化合物(71.0 mg)，粗產物經Si02層析(2至8%2 Μ NH3之MeOH/EtOAc溶液）。MS(ESI):質量正確計算值_ C19H25N3, 295.20;實測值 m/z 296.2 [M+H]+。1H NMR (500 ίο MHz，CDC13): 7·59-7·49 (m，3H)，7.35-7.29 (m，2H)， 3·97-3·88 (m，1Η)，3·44-3·38 (m，2H)，3·34-3·27 (m，2H)， 3·20·3·14 (m，2H)，2·81_2·73 (m，2H)，1.99-1.76 (m，6H)， 1.65(brs，1H)，1·28-1·17 (m，3H)。 is 實例178

3-(4-氣-本基)-2-環己基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氣雜-奠標題化合物(48 mg)係依實例177步驟C與D之方法，使用129 mg 2-環己基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁醋（實例177，步驟B)與 -215- 20 200521123 173 mg 4-氯苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C19H24C1N3, 329.17 ;實測值 m/z 330.1 [M+Hf。h NMR (500 MHz，CDC13): 7·60_7·53 (m，2H)，7·36-7·27 (m，2H)， 3·94-3·83 (m，1Η)，3·43-3·36 (m，2Η)，3·34-3·26 (m，2Η)， 3·2-3·12 (m，2H)，2·80-2·72 (m，2H)，1·98-1·76 (m，6H)， 1.67(brs，1H)，1·32-1·17 (m，3H)。實例179

2-環己基-3-(4-三氟曱基-苯基)-2,4,5,6,7,8_六氫_1，2,6-三氮 15 雜-奠標題化合物(68 mg)係依實例177步驟C與D之方法，使用130 mg 2-環己基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例177，步驟B)與 132 mg 4-三氟甲基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確 20 計算值 C20H24F3N3, 363.19 ;實測值 m/z 364·2[Μ+Η]+。巾 NMR (500 MHz，CDC13): 7·90-7·84 (m，2Η)，7·57-7·50 (m， 2H)，4·64 (brs，2H)，3·94-3·85(ηι，1H)，3·33-3·05 (m，4H)， 2.93-2.72 (m，2H)，2.00-1 ·76 (m，6H)，1·67 (brs，lH)， 1.38-1.17 (m，3H) 〇 200521123 實例180

N 一N

P 2-環戊基-3-苯基_2,4,5,6,7,8-六氫+2,6-三氣雜-奠 10 三氮雜-奠-6-羧醢第三所需之二氟甲磺酸酯係依實例176步驟A與B之方法，使用環戊基胼鹽酸鹽(依據實例177步驟A之方法，改用環戊酮替代環己酮製成）替代苯基肼，改用第三丁醇替代 EtOH，並添加3當量三乙胺製備。 15 免H標題化合物(52 mg)係由步驟A產物（101 mg)依據實例177步驟C與D之方法，使用109 mg苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C18H23N3,281.19 ;實測值 m/z 282.1[M+H]+ 〇 1H NMR (500 MHz, CDC13): 7.58-7.48 20 (m，3H)，7·36-7·30 (m，2H)，4.50 (m，1H)，3·44-3·38 (m，2H)， 3·34-3·27 (m，2Η)，3·22-3·16 (m，2H)，2·81-2·75 (m，2H)， 2.06-1.84 (m，6H)，1.65-1.54 (m，2H)。實例181 •217- 200521123

5 3-(4-氯-苯基)·2-環戍基-2,4,5,6,7,8-六鼠-1，2,6-二氣雜-奠標題化合物(74 mg)係依實例177步驟C與D之方法，

使用215 mg 2-環戊基-3-三氟甲磺醯氧基_4,5,7,8_四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例180，步驟人)與_ 296 mg 4-氯苯基二羥硼酸製備。MS(ESI)··質量正確計算值 ίο C18H22C1N3, 315.15 ;實測值 m/z 316·1[Μ+Η]+。1HNMR (500 MHz，CDC13): 7·59-7·53 (m，2Η)，7·36-7·30 (m，2Η)， 4·48 (m，1H)，3·44-3·37 (m，2H)，3·34-3·27 (m，2H)，3.22-3.15 (m，2H)，2·81-2·74 (m5 2H)，2.06-1.84(m，6H)5 1.65-155 (m， 2H)。實例182

2-環戊基-3-(4•氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（113 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用200 mg 2-環戊基-3-三氟曱磺醯氧基_4,5,7,8_四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例180,步驟A)與 -218- 200521123 185 mg 4-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 0：18«^^3,299.18;實測值111/2 3〇〇.5[]^+11]+。1^^]\411(5〇〇 MHz，CDC13): 7.45-7.39 (m，2H)，7.35-7·29 (m, 2H)，4·53 (m， 1H)，3.48-3.42 (m，2Η)，3·36-3·28 (m，2H)，3·28·3,23 (m，2H)， 5 2·84,2·78 (m，2H)，2.08-1.85 (m，6Η)，1·67_1，56 (m，2H)。實例183 ίο

2-(1-乙基-丙基)-3-(3•氟-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠步驟人.2-(1-乙基-丙基）-3-三氟甲石蕾酿氧基-4,5,7,8-四氫 15 -2Η-1,2,6-三氮雜-1 -6-羧酸第三丁酯所需三氟曱磺酸酯係依實例176步驟A與B之方法，鲁改用（1-乙基-丙基)-肼鹽酸鹽（由3-戊酮依據實例177步驟A 之方法製備）替代苯基肼製備。該肼於使用前先經NaH之 DMF溶液中和。 20 步驟B.標題化合物(82 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用步驟A之150 mg三氟曱磺酸酯與138 mg 3-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C18H24FN3,301·20;實測值m/z 302·4[M+H；Γ。1HNMR(500 -219- 200521123 MHz， CDC13)： 7.61-7.55 (m，lH)， 7.31-7.25 (m， 1H)， 7·16-7·12 (m，1H)，7.10-7.05 (m，1H)，3·85·3·77 (m，lH)， 3·45-3·40 (m，2H)，3·35-3·29 (m，2H)，3·23-3.18 (m，2H)， 2·82-2·76 (m，2H)，1·97-1·80 (m，2H)，1.79-1.70 (m，2H)，0·71 (t, J = 7.4 Hz? 3H) 〇實例184

2-(1-乙基-丙基)-3-(4-氣-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氣雜-奠 15 標題化合物(93 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用150 mg 2-(1-乙基-丙基)-3-三氟曱磺醯氧基_4,5,7,8_ 四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例183，步驟 A)與138 mg 3-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C18H24FN3,301·20;實測值m/z 302·5[M+H]+。1HNMR 20 (500 MHz，CDC13): 7·44-7·30 (m，4H)，3.92-3.85 (m，1H)， 3·51·3·43 (m，2H)，3·38-3·33 (m，2H)，3·30·3·24 (m，2H)， 2.86-2.78 (m， 2H)， 1.98-1.85 (m， 2H)， 1.84-1.73 (m，2H)，0.73(t，J=7.4 Hz，3H)。 -220- 200521123 實例185

2=( 1 =乙基=丙基)=3塞口分=3=基鼠° 1 氣· -奠標題化合物(95 mg)係依實例177步驟C與D之方法：使用150 mg 2兴乙基==丙基>3=三氟曱磺醯氧基四 10 氳-2H-1，2,6-三氮雜_奠_6_羧酸第三丁酯（實例183，步驟A) 與126 mg 3-噻吩二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C16H23N3S，289·16;實測值m/z 290·4[M+H；Γ。1HNMR(500 MHz，CDC13)： 7.68-7.64 (m9 1H)，7.52-7.48 (m? 1H)， 7。12-7力7 (m，1H)，3·93績3·86 (m，lH)，3。44繼3·39 (m, 2HX 15 3J4-3.28 (m，2H)，3U17 (m，2H)，2.85-2。79 (m，2H)5 1.95-1.84 (m，2H)，1·79-1·69 (m，2H)，0·71 (t，J= 7·4 Hz，3H) 〇實例186

200521123 標題化合物(40 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用150 mg 2-(1-乙基-丙基)-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜_奠_6_羧酸第三丁酯（實例183，步驟 A)與120 mg苯基二羥硼酸製備。Ms(ESI):質量正確計算值 Ci8H25N3, 283.20;實測值 m/z 284.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz? CDC13)： 7.48-7.38 (m，3H)，7·24-7·19 (m，2H)， 3·77-3·70 (m，1Η)，3·36-3·31 (m，2H)，3·24-3·19 (m，2Η)， 3·14-3·09 (m，2H)，2·71-2·65 (m，2H)，1·85-1·75 (m，2H)，· 1·68-1·58 (m，2H)，0·61 (t，J= 7·4 Hz，3H)。 ίο 實例187 /~CF3

15 3-(4-氣-苯基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠步驟Α· 2-(2,2,2-三氣·乙某)-3·三氟甲石簧酿氣基-4,5,7,8-四氮 m-l，2,6-三氮雜-蔥-6-瀚酸第三丁酯所需之三氟曱磺酸酯係依據實例176步驟A與B之方法，使用2,2,2-三氟乙基肼替代苯基肼製備。步驟B.標題化合物(40 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用304 mg步驟A之三氟曱磺酸酯與407 mg 4-氯苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C15H15C1F3N3, -222- 20 200521123 329.09;實測值 m/z 330·0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CDC13): 7·62·7·52 (m，2H)，7·40·7·29 (m，2H)，4·70 (q，J = 8·6 Hz，2H)，3·44婦3·37 (m，2H)，3.36-3.25(m，2H)，3·22-3·13 (m， 2H)，2.83-2.73 (m, 2H)。實例188

i〇 2_(2,2,2-三氟·乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6·三氮雜-奠標題化合物（128 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用288 mg 2-(2,2,2-三氟-乙基)-3-三氟甲磺醯氧基 -4,5,7,8_四氳-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例187， 15 步驟A)與468 mg 4-三氟曱基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI): 質量正確計算值〇：161115卩6：^3，363.12;實測值111/2：364.0鲁 [M+H]+ 〇巾 NMR (500 MHz，CDC13): 7.93-7.83 (m，2H)， 7.62-7.54 (m，2H)，4·75 (q，J = 8·6Ηζ，2H)，3·47-3·39 (m，2H)， 3·38-3·27 (m，2Η)，3·24·3·15 (m，2Η)，2·87-2·76 (m，2H)。實例189

HN

-223- 20 200521123 2-異丙基-3-苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠氟甲磺醯氣基-4,5.7』-四氤-2H-1，2,6-三氮雜-i6-羧酸第三丁啤所需三氟甲磺酸酯係依據實例176步驟A與B之方法’改用異丙基肼鹽酸鹽替代苯基肼，改用第三丁醇替代 EtOH，添加3當量三乙胺製備。竟麗A標題化合物(93 mg)係依據實例177步驟C與D之_ 方法’使用172 mg步驟A之三氟甲磺酸酯與147 mg苯基 1〇二經硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C16H21N3，：255.17; 實測值 m/z 256·5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7·58-7·49 (m，3H)，7·36-7·30 (ηι，2Η)，4·40 (m，1H)，3·45-3·40 (m，2H)，3·34·3·28 (m，2H)，3·23-3·18 (m，2H)，2·82-2·75 (m， 2H)，1.40 (d，J= 6·9 Hz，6H)。 15

實例190 20 3_(4-氟-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(92 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用159 mg 2-異丙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2Η-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟A)與 -224- 200521123 156 mg 4-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C16H20FN3,273·16;實測值m/z 274·4[M+H]+。1HNMR(500 MHz，CDCl3):7.42-7.35 (m，2H)，7·33-7·27 (m，2H)，4.37 (m， 1H)，3·46-3·39 (m，2H)，3·34-3·28 (m，2H)，3.23-3.18 (m，2H)， 5 2·81-2·74 (m，2H)，1·41 (d，J=6.9Hz，6H) 〇實例191

2_(1_乙基-丙基)-3-噻吩-2-基_2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜- 奠標題化合物(35 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用148 mg 2-(1-乙基-丙基)-3-三氟曱磺醢氧基-4,5,7,8-四氫-2H_1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例183，步驟 A)與122 mg 2-噻吩二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C16H23N3S，289.16;實測值 m/z 290.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7·72·7·67 (m，1H)，7·25-7·21 (m，1H)， 7·13-7·09 (m，1H)，4·01嶋3·94 (m，lH)，3·43·3·38 (m，2H)。 3.34-3.28 (m，2H)，3·20-3· 14 (m，2H)，2.86-2.80 (m，2H)， 1.95-1.85 (m，2H)，1·79-1·69 (m，2H)，0·71 (t，J= 7·4 Hz，3H)。實例192 -225- 200521123

5 環戊基_3_噻吩_3_基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（114 mg)係依據實例177步驟C與D之方法’使用200 mg 2_壤戊基-3-二氣曱石黃酿乳基-4,5,7,8-四氯 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例180，步驟入)與_ 169 mg 3_噻吩二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 10 C16H21N3S，287.15;實測值 m/z 288.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDC13): 7.68-7.63 (m，1H)，7·56-7·51 (m，1H)， 7.17-7.12 (m，1H)，4·58 (m，1Η)，3·43·3·37 (m，2H)，3·34-3·28 (m，2H)，3·19-3·14 (m，2H)，2·86-2·80 (m，2Η)，2·04-1·85 (m， 6H)，1.67-1.57 (m，2H)。 15

實例193

2-乙基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六鼠-1，2,6-二氮雜'焚步驟A. 2-乙基冬三氟甲磺醯氧基4,5,7^ ^ ? 氮雜-蔥-6-羧酸第三丁酯一所需三氟曱磺酸酯係依據實例176之炎驟人與b之方 -226- 20 200521123 法，改用乙基肼草酸鹽替代苯基肼，改用第三丁醇替代 EtOH ’並添加3當量三乙胺製備。皇興Β·標題化合物（1〇6 mg)係依據實例177步驟C與Γ)之 5 方法’使用198 mg步驟之三氟甲磺酸酯與122 mg苯基二經石朋酸製備。MS(ESI):質量正確計算值c15H19N3, 241·16;實測值 m/z242.4[M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7.61-7.54 (m，3H)，7·43-7·39 (m，2Η)，4·11 (q，J = 7·1 Hz，2H)，φ 3.49-3.44 (m，2H)，3·37-3·32 (m，2H), 3·28-3·22 (m，2H)， ίο 2·89_2·82 (m，2H)，1.33(t，J=7.1 Hz，3H)。實例194

2_乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氩-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（114 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用208 mg 2_乙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 2〇 -2H-1，2,6-三氮雜奠-6-羧酸第三丁酯（實例193，步驟A) 與211 mg 4-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C15H18FN3, 259.15;實測值 m/z 260·4[Μ+Η]+。巾 NMR (500 MHz，CDCl3):7.41-7.35 (m，2Η)，7·32-7·26 (m，2Η)， 3.99 (q，J = 7.1 Hz，2H)，3·43-3·38 (m，2H)，3·33·3·28 (m，2H)， -227- 200521123 3.18-3.12 (m，2H)，2.80-2.75 (m,2H)，1.27(t，J=7.1Hz，3H) 〇實例195

2_ 乙基-3-σ塞吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氮 _1，2,6-二氮雜奠標題化合物（101 mg)係依據實例177步驟C與D之方 ίο 法，使用148 mg 2-乙基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8_四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例193，步驟A) 與306 mg 2-噻吩二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C13H17N3S，247·ll;實測值m/z248.4 [M+H]+。1HNMR(500 MHz, CDC13)： 7.62-7.57 (m， 1Η)， 7·16-7·11 (m， 1H)， 15 7·10讎7·05 (m，1H)，3·98 (q，J= 7·1 Hz，2H)，3·33-3·27 (m，2H)， 3·24-3·18 (m，2H)，3·07麵3·01 (m，2H)，2.80-2.73 (m，2H)， 1.22(t，J=7.1 Hz，3H)。實例196 ^c,

N-N

2_(3-氯-苯基)-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 20 200521123 步驟Α· Κ3_氯-苯基)-3-苯基-4,5,7,8-四三氮雜 -t-6-羧酸第三丁酯所需化合物（53·9 mg)係由142.7 mg 2-(3-氯-苯基)-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氬-2Η-1，2,6·三氮雜-奠-6-羧酸第 5 三丁酯（依實例Π6步驟Α與Β製備），改用（3_氯-苯基)_肼替代苯基肼，依實例43步驟D之方法，使用102.1 mg苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值c24H26C1N302, 423· 17;實測值 m/z 424·1 [M+H]+。 ίο 盘驟β·由上述化合物(53·9 mg)依實例26步驟Β之方法轉化成標題化合物（37.6 mg)。MS(ESI):質量正確計算值 C19H18C1N3, 323.12;實測值 m/z 324.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7.38-7.32 (m，4H)，7·16-7·09 (m，4H)， 6·96-6·93 (m，1H)，3.09-3·05 (m，2Η)，3·02-2·98 (m，2H)， 15 2.97-2.94 (m，2H)，2·65-2·62 (m，2H)，2·07 (brs，1H)。實例197

2-(3-氟-苯基)-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6_三1雜-奠標題化合物(37.6 mg)係由339.2 mg 2-(3-氟苯基)-3-三 -229- 200521123 氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯(依實例176步驟A與B之方法，由（3-氟-苯基)-肼製備），依實例196之方法，使用1，4-二哼烷為溶劑製備。 MS(ESI):質量正確計算值C19H18FN3，307.15;實測值m/z 308·1[Μ+Η]+。咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7·39-7·35 (m， 3Η)，7·20-7·14 (m，3Η)，7·00-6·96 (m, 1Η)，6·94-6·86 (m，2Η)， 3·13-3·09 (m，2H)，3·06-3·02 (m，2H)，3·01-2·96 (m，2H)， 2.69-2.66 (m，2H)。 10 實例198

15 2-(2-氣-苯基)-3_苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（17·2 mg)係由199.8 mg 2-(2-氯-苯基)_3_二氟曱磺醯氧基-4,5,7,8_四氳-211-1，2,6-三氮雜-奠-6_羧酸第^ 丁酯（由（2-氯-苯基)_肼依實例Π6步驟A與B之方法^ 備），依實例196之方法，使用1，4-二崎烷為溶劑製備。 MS(ESI):質量正確計算值Ci9h18C1n3, 323.12;實測值_ 324·1[Μ+Η]+。1h NMR (500 MHz，CDC13): 7·37_7 34 (m 2H)，7·29-7·24 (m，5H)，7·14-7·10 (m，2H)，3.12-3.09 (m 2Η)，3·04-2·99 (m，4H)，2.74-2.71 (m，2H)，2.13 (brs，1H)。’ -230- 200521123 實例199

2_苯基-3-嗟吩·2备冰表认六氮咖-三氮雜-奠 ίο 15 α-2κ-ι-^^&μ 處-6-瘦酸第三丁酯在含1 一 =.8 mg 2-苯基_3_三氟甲績蕴氧基_4,5,7,8_四氮 -2Η·1’2’6-二氮雜-奠_6’酸第三丁酉旨（實例176，步驟取 3.51^]^溶液中添加〇611^2難&2〇：〇3水溶液血756 mg嗟吩-2-二經硼酸。添加pdcl2dppf (2〇 2呵），混合物於 80C下加，16小時。混合物倒至水(5〇mL)中，以CH2Ci2(3 X 15mL)萃取，合併之有機層真空濃縮。經別〇2層析⑴至 50% EtOAc/己烧）’產生58.9 mg所需化合物之白色固體。 MS(ESI)··質量正確計算值C22H25N3〇2S，395 17;實測值m/z 396.1 [M+H]+ 〇步驟_g,_由上述化合物(58·9 mg)依實例26步驟B之方法轉化成標題化合物（28.1 mg)。MS(ESI):質量正確計算值 C17H17N3S，295·ll;實測值m/z 296·l[M+H]+。1HNMR(500 MHz? CDCI3)： 7.36 (dd5 J = 5.2, 1.3 Hz, 1H)5 7.32-7.23 (m, -231- 20 200521123 5H)，7·01 (dd，J ==： 5.2, 3·3 Ηζ，1Η)，6·85 (dd，J = 3·3, 1·3 Hz， 1H)，3·11-3·08 (m，2H)，3·03-2·99 (m，4H)，2·76-2.73(m，2H)， 2.12(brs，1H)。 5 實例200

ι〇 3·(4-1 苯基)_2_ 苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(70.0 mg)係由207.0 mg 2-苯基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯 (實例176，步驟B)與98.5 mg 4-氟苯基二羥硼酸依實例 199之方法製備。mS(ESI):質量正確計算值C19H18FN3， 15 307·15;實測值 m/z 308·2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CDC13)·· 7.28-7.24 (m，2H)，7.22-7.16 (m，3H)，7·13-7·10 (m，_ 2H)，7·05-7·01 (m，2H)，3· 12-3.08 (m5 2H)，3·05-3·02 (m，2H)， 3.01-2,98 (m，2H)，2.68-2.64 (m，2H)。 2〇實例201

HN -232- 200521123 3-(4-氯-苯基)_2-苯基-2,4,5,6,7,8-六氳_1，2,6_三氮雜-奠標題化合物(9.3 mg)係由164.0 mg 2-苯基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8_四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯 (實例176，步驟B)與63·8 mg 4-氯苯基二羥硼酸依實例 196之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值c19H18C1N3， 323·12;實測值 ^/ζ 324.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CDC13): 7·33-7·25 (m，4H)，7.23謹7·16 (m，3H)，7·09-7·06 (m， 2Η)，3·1〇-3·07 (m，2Η)，3·03-3·00 (m，2Η)，2·99-2·96 (m，2Η)，_ 2·66_2·63 (m，2Η) 〇 10 實例202

15 氯-苯基>2_苯基-2,4,5,6,7,8-六氫],2,6_三氮雜-奠標題化合物(37.5 mg)係由192.3 mg 2-苯基-3-三氟曱磺酿氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6_三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯 (實例176，步驟B)與84.7 mg 3-氯苯基二羥硼酸依實例199 之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值C19H18C1N3, 323.12: 實測值 m/z 324.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7·32_7·16 (m，8H)，7·01-6·98 (m，1H)，3·12·3·08 (m，2H)， 3 〇5-3·〇2 (m，2H)，3·01-2.98 (m，2H)，2·69·2·66 (m，2H)。 -233- 200521123 實例203

2-苯基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六鼠-1，2,6-二氮雜-奠標題化合物（l7.5mg)係由l88.9mg2_苯基·3_三氟曱石黃鲁醯氧基-4,5,7,8-四氳-2Η-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯 ίο (實例176，步驟Β)與93.3 mg對甲苯基二羥硼酸依實例199 之方法，使用DME為溶劑製備。MS(ESI):質量正確計算值C20H21N3,303·17;實測值m/z 304·2[M+H]+。1HNMR(500 MHz，CDC13): 7.26-7.23 (m，2H)， 7·21-7·16 (m，3H)， 7·15-7·12 (m，2Η)，7·04-7·01 (m，2Η)，3·11·3·07 (m，2Η)， 15 3·04·3·00 (m，2Η)，2·98·2·96 (m，2Η)，2·68-2·65 (m，2Η)，2·35 (s，3Η)。 · 實例204

2,3-二苯基-4,5,6,7-四氫-2Η·吡唑并[4,3-c]吡啶 -234- 20 200521123 邊苯 12Λ_6,7_四第三丁酯在含说.6 mg 2-苯基冬三氣甲續酸氧基_2,4,6,7_四氫口比嗤开[4,3-c]吼咬-5-竣酸第三了醋U 4_氧代六氫〇比啶 -U-二竣酸丨-第三丁醋3_甲基醋依實例176步驟a斑b之方法製備）之而/H2O(10:1, 4mL)溶液中添加148:4邮 K2C03 與 56.2 mg 苯基二經獨酸。添加 pdci2dppf (23 4 10 mg)，混合物回流加熱16小時。混合物真空濃縮。殘質經鲁 Si02層析(〇至75% EtOAc/己烷）’產生45 6 mg所需酯之灰白色固體。MS(ESI):質量正確計算值C23H25N3〇2, 375 19; 實測值 m/z 376.2 [M+H]+。步驟B.由上述化合物（45·6 mg)依實例26步驟B之方法轉化成標題化合物（24·5 mg)。MS(ESI):質量正確計算值 15 C18H17N3,275·14;實測值m/z 276·2[M+H]+。1HNMR(500 MHz，CDC13): 7·34-7·22 (m，8H)，7·16-7·12 (m，2H)，3·96 (s，· 2H)，3·23 (t，J = 6·0 Hz, 2H)，2·88 (t，J=6.0Hz，2H) 〇實例205

-235 - 200521123 3-苯基-2-(3-二氣曱基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六鼠-1，2,6-二氣雜- 奠步驟A. 3-苯基-2-(3-三氟甲基-笨基)-4,5,7,8-四氫-2H-1,2,6- 三氮雜-t-6-羧酸第三丁酯 5 所需化合物（172.0mg)係由279.1mg 3-三氟甲石黃醯氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-4,5,7,8-四氳-2H-1，2,6-三氮雜-奠 -6-羧酸第三丁酯（由（3-三氟甲基-苯基)-肼依實例176步驟 A與B之方法製備)與0.21 g苯基二羥硼酸，依實例177步⑩ 驟C之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值 ίο C25H26F3N3O2,457.20;實測值 m/z 458.1 [M+H]+。步驟B.由上述化合物（172.0 mg)依實例26步驟B方法轉化成標題化合物（106.4 mg)。MS(ESI):質量正確計算值 C20H18F3N3, 357·15;實測值m/z 358·l[M+H]+。1HNMR(500 15 MHz，CDC13):7.53 (s，1H)，7·44-7·41 (m，1H)，7.39-7.29 (m， 5H)，7·17-7·13 (m，2H)，3·12-3·09 (m，2H)，3·06-3·02 (m，2H)，· 3·00-2·97 (m，2H)，2·69-2·66 (m，2H)。實例206

-236- 20 200521123 3-(4-甲氧基-苯基)_2•苯基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(43.6 mg)係由198.3 mg 2-苯基-3-三氟曱石黃醯氧基-4,5,7,8_四氫-2H-1，2,6_三氮雜·奠各羧酸第三丁酯 (實例176，步驟B)與94·7 mg 4-甲氧基苯基二經删酸，依 5 實例199之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值C2〇H21N30， 319，17;實測值 m/z 320.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CDC13): 7·28·7·24 (m，2H)，7·21-7·17 (m，3H)，7·07 (d，J = 8·8 Hz，2H)，6·87 (d，8·8 Hz，2H)，3·81 (s，3H)，3·11-3·08 春 (m，2H)，3·04-3·01 (m，2H)，3·00-2·97 (m5 2H)，2.68-2.65 (m， 10 2H)。實例207

2-(4-氯-苯基)_3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_奠標題化合物(50.4 mg)係由201·1 mg 2-(4-氯-苯基)-3_ 20 三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8·四氫-2Η·1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（由（4-氣-苯基)-肼依實例176步驟Α與Β之方法製備)與65·1 mg苯基二羥硼酸，依實例204之方法製備。 MS(ESI)··質量正確計算值c19H18C1N3, 323.12;實測值m/z 324·1 [M+H]+。士 NMR (500 MHz，CDC13): 7·39·7·34 (m， -237- 200521123 3H)，7·22-7·19 (m，2H)，7·15-7·11 (m，4H)，3·11 -3·07 (m， 2Η)，3·04-3·00 (m，2Η)，2·99·2·96 (m，2Η)，2·67-2·64 (m，2Η)。實例208

ίο 6-甲基-2,3-二苯基·2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠在含 33.5 mg 2,3-二苯基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氣雜-奠（實例176，步驟D)之5mLCH2Cl2溶液中添加0.15g多聚曱醛與0.15g NaBH(OAc)3。於室溫下攪拌混合物12小時，以20mL 1 MNaOH稀釋。攪拌3小時後，以CH2C12萃 15 取混合物(2 X 10mL)，合併之有機層濃縮。經Si02層析(0 至 5% 2 Μ NH3 之 MeOH/CH2Cl2 溶液），產生 22.3 mg 標題· 化合物之白色固體。MS(ESI)··質量正確計算值C20H21N3， 303.17;實測值 m/z 304·2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CDC13): 7.35-7.30 (m，3H)，7·27-7·21 (m，2H)，7.20-7.16 (m， 2〇 3Η)，7·15-7·12 (m，2H)，3.06-3.02 (m，2H)，2.83-2.79 (m，2H)， 2·72-2·67 (m，4Η)，2·50 (s，3H)。 -238- 200521123 實例209

2-異丙基·3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜·奠標題化合物（129 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用204 mg 2_異丙基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氳籲 -2Η·1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟A) ίο 與194 mg 4-曱基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C17H23N3, 269·19;實測值 m/z 270.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·28 (d，J = 7·7 Hz，2H)，7·12 (d，J= 7·7 Hz，2H)，4·32 (m，1 H)，3·34_3·33 (m，2H)，3·12_3·10 (m，2H)， 2·70·2·68 (m，2H)，2·33 (s，3H)，1.30(d，J=6.6Hz，6H)。 15

實例210

3_(4-乙基-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氣雜-奠標題化合物（134 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用202 mg 2_異丙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H_1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟A) -239- 20 200521123 與212 mg 4-乙基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C18H25N3, 283.20;實測值 m/z 284·5[Μ+Η]+。巾 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·44 (d，J = 7·7 Ηζ，2Η)，7·31 (d，J = 7.7 Ηζ，2Η)，4·52 (m，1Η)，3·50-3·48 (m，2H)，3·36-3·34 (m，2Η)， 5 2·85·2·83 (m，2Η)，2·75 (q，J = 7·7 Ηζ，2Η)，1·47 (d， J=6.6Hz，6H)，1.29(t，J=7.7Hz，3Η) 〇

實例211 ίο 3-(4-氯·苯基)_2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(82 mg)係依據實例177步驟C與D之方 15 法，使用205mg 2-異丙基-3-三氟甲磺醢氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟A)⑩ 與332 mg 2·(4·氯-苯基)-苯并[1，3,2]二氧硼環戊烯製備。 MS(ESI):質量正確計算值C16H20C1N3, 289.13;實測值m/z 290·4 [Μ+Η]+，292·4[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 2〇 7.57(d，J=8.5Hz，2H)，7J3(d，J=8.5Hz，2H)，4.36 (m，1H)， 3.44-3.40 (m，2H)，3.20-3.18 (m，2H)，2.81-2.76 (m, 2H)，1.40(d，J=6.6Hz，6H)。實例212 -240- 200521123

5 4-(2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜_奠-3-基)-苯基氰

標題化合物(95 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用205 mg 2-異丙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氳 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟Α) φ 與211 mg 4-氰基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計 ίο 算值 C17H20N4, 280·17:實測值 m/z281.4[M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.57 (d，J = 8·5 Hz，2H)，7·33 (d，J = 8·5 Hz，2H)，4·36 (m，1H)，3·42-3·40 (m，2H)，3·19,3·17 (m，2H)， 2·79·2·77 (m，2H)，1.40(d，J=6.6 Hz，6H) 〇 15 實例213

20 2-異丙基-3-(4-三氟曱基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（103 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用199 mg 2-異丙基-3-三氟甲績醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6_羧酸第三丁酯（實例189，步驟A) -241 - 200521123 與265 mg 4-三氟甲基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 CnHsoF^h 323.16;實測值 m/z 324·4 [M+H]+。1H NMR (500 MHz，CD30D): 7,86 (d，J= 8·0 Hz，2H)，7·55 (d，J =8·0 Hz，2H)，4·34 (m，1 Η)，3·43-3·40 (m，2H)，3.20-3.18 (m5 5 2H)，2.80-2·78 (m，2H)，1.40(d，J=6.6Hz，6H)。實例214 ίο

2-乙基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（136 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用201 mg 2-乙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 15 -2H-1，2,6-二氛雜·奠-6·竣酸第三丁 S旨（實例193，步驟A) 與198 mg 4-甲基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計 φ 算值 C16H21N3, 255.17;實測值 m/z 256·5[Μ+Η]+。1Η NMR (500 MHz，CD30D): 7.38 (d，J= 8·0 Ηζ，2Η)，7·25 (d，J= 8·0 Ηζ，2Η)，4·67 (brs.lH)，4·05 (q，J=7.1 Ηζ，2Η)，3·92-3·41 (m， 2〇 2Η)，3.28-3.18 (m，3Η)，2·89-2·80 (m，2Η)，2·43 (s，3H)， 1.29(t，J=7J Ηζ，3Η)。 -242- 200521123 實例215 yi

N-N

2-第三丁基-3_苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠步驟A. 第三丁基）-3-三氟甲磺醯氣基-4,5,7,8-四氫三氮雜-蔥-6-羧酸第三丁酯 ίο 所需之三氟曱磺酸酯係依據實例176步驟A與B之方法，改用第三丁基肼鹽酸鹽替代苯基肼，改用第三丁醇替代EtOH，並添加3當量三乙胺製備。步驟B.標題化合物(53 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用200 mg步驟A之三氟甲磺酸酯與166 mg苯基 15 二羥硼酸製備。MS(ESI)··質量正確計算值C17H23N3,269.19; 實測值 ιη/ζ270·5[Μ+Η]+，214·4 [Μ^Βιι].。4 NMR (500 · MHz, CD30D): 7.49-7.47 (m，3H)， 7.32-7.30 (m， 2H)， 3·41-3·39 (m，2H)，3·25-3·23 (m，2H)，3·18-3·15 (m，2H)， 2·52-2·520(πι，2Η)，1·41 (s，9H)。實例216

F HN -243- 20 200521123 2-第三丁基-3-(4-氟·苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(88 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用204 mg 2-(第三丁基)-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例215步驟 A)與194 mg 4-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C17H22FN3, 287.18;實測值 m/z 288·4 [M+H]+，232.4 [M-tBu]+ 〇 1H NMR (500 MHz，CD30D): 7.37-7.33 (m，2H)， 7·26-7·22 (m，2H)，3.41-3.38 (m，2H)，3·26-3·24 (m，2H)，_ 3·18-3·15 (m，2H)，2·53-2·51 (m，2H)，1.42 (s，9H) 〇實例217

2-環戊基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(70.4 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用204.3 mg 2-環戊基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例180，步驟A)與 2〇 204.1 mg4-甲基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C19H25N3, 295.42;實測值 m/z 296·5[Μ+Η]+。1Η NMR (500 MHz，CD30D): 7·37 (d，J= 7·9 Ηζ，2Η)，7·21 (d，J= 7·9 Ηζ，2Η)，4.50 (m，1 Η)，3·43-3·40 (m，2Η)，3.32-3.28 (m，2Η)， 3·20-3·17 (m，2Η)，2·80-2·77 (m，2Η)，2·43 (s，3Η)，2·04-1·86 -244- 200521123 (m，6H)，1·64·1·55 (m，2H)。實例218

2-環戍基-3-(4-二氣甲基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氮_ 雜-奠 1〇標題化合物(45.2 mg)係依據實例177步驟C與D之方

法，使用269.2 mg 2-環戊基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氳 -2Η·1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（實例180，步驟A)與 359.2 mg 4-三氟甲基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C19H22F3N3, 349.49;實測值 m/z 350.3 [M+H]+。1H

15 NMR (500 MHz，CD30D): 7·87 (d，J = 7·9 Hz，2H)，7·55 (d，J =7·9 Hz，2Η)，4·48 (m，1H)，3·43-3·40 (m，2H)，3.21-3.17 (m，· 2H)，2·81-2·77 (m，2H)，2.07-1.86(m，6H)，1·66-1·57 (m，2H)。實例219

3-(3-氯-苯基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氬-1，2,6-三氮雜-奠 -245- 200521123 標題化合物(34.9 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用204.4 mg 2-環戊基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氳 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例180，步驟A)與 234.5 mg 3-氯苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C18H22C1N3, 315.84;實測值 m/z 316·4[Μ+Η]+。1H NMR (500 MHz，CD30D): 7·57-7·52 (m，2Η)，7·37-7·35 (m, 1Η)， 7·29-7·26 (m，1Η)，4·46 (m，1Η)，3·43-3·39 (m，2H)，3.20-3·16 (m，2Η)，2·80-2·76 (m，2Η)，2·06-1·86(πι，6Η)，1·66-1·57 (m，· 2H)。實例220

2·環戊基_3_(4-甲氧基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氩-1，2,6-三氮雜-鲁標題化合物(34.9 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用299.2 mg 2-環戊基-3_三氟甲磺醯氧基_4,5,7,8-四氫 20 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例180，步驟A)與 329.2 mg 4-甲氧基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C19H25N30, 311 ·42;實測值，m/z312·3[Μ+Η]+。1H NMR (500 MHz，CD30D): 7.26-7.23 (m，2Η)，7·11-7·08 (m，2Η)， 4·51 (m，1H)，3.87(s，3H)，3·43-3·40 (ιη，2H)，3.20-3.16 (m， -246- 200521123 2H)，2·80』·76 (m，2H)，2·02-1·86 (m，6H)，1.64-1.55 (m，2H)。實例221

2-(3,3-二甲基_環戊基)-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠曱基-環戌某)_3_三氟甲碏醯氣某

所需之三氟曱磺酸酯係依據實例176步驟A與b之方 f ’使用（3,3-二曱基-環戊基)_肼鹽酸鹽替代苯基肼，改用第三丁醇替代Et0H，並添加3當量三乙胺製備。 ϋΑ標題化合物(92.8 mg)係依據實例177步驟C與D 之方法，使用197.5 mg步驟A之三氟甲續酸酯與150 mg苯基二羥硼酸製備。MS(ESI)·•質量正確計算值C2〇H27N3, 309·45;實測值，m/z 310·5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， 20 CD30D): 7.58-7.50 (m，3Η)，7·34-7·31 (m，2H)，4·66_4·58 (m， 1H)，3·44-3·40 (m，2H)，3·32-3·28 (m，2Η)，3·21-3·17 (m，2H)， 2.81^2.77 (m? 2H)5 2.21-2.03 (m，2H)，2·01-1·95 (m， 1Η)，1·80_1·73 (m，2H)，1·48_1·39 (m，1H)，1.16 (s，3H)，0.92 (s，3H) 〇 -247- 200521123 實例222

2-(3,3-二甲基-環戍基）-3-(4-敦-苯基）-2,4,5,6,7,8-六鼠 -1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(52.6 mg)係依據實例177步驟C與D之方 ίο 法，使用201.7 mg 2-(3,3-二甲基-環戊基)-3-三氟曱磺醯氧基_4,5,7,8_四氫_2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-魏酸第三丁酯（實例 221，步驟A)與180 mg 4-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI): 質量正確計算值C2〇H26FN3，327.44;實測值m/z 328·5 [Μ+Η]、巾 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·39_7·34 (m，2Η)， 15 7·33-7·28 (m，2Η)，4·62-4·53 (m，lH)，3·44-3·39 (m，2Η)， 3·31 -3·29 (m，2Η)，3.21-3.17 (m, 2Η)，2·80-2·75 (m，2H)， 2.20-2.03 (m，2H)，2·00-1·94 (m，1H)，1.80-1.73 (m，2H)， 1·49-1·41 (m，lH)，1.16(s，3H)，0.93(s，3H)。 20 實例223

-248- 200521123 3-(4-氣·苯基）冬(3,3_二曱基-環戊基）_2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(25.6 mg)係依據實例177步驟c與D之方法，使用203.3 mg 2-(3,3-二甲基-環戊基)_3-三1曱石黃醯氧 5 基-4,5,7,8-四氳_211-1，2,6-三氮雜-奠-6-叛酉复第三丁醋（實例 221步驟A)與204.1 mg 4-氯苯基二經蝴酸製備。mS(ESI): 質量正確計算值C20H26C1N3, 343·89;實測值m/z 344.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·57 (d，J = 8·5 Hz，鲁 2H)，7·32 (d，J = 8·5 Hz，2Η)，4·62-4·54 (m，1H)，3·43-3·39 (m， ίο 2H), 3.32-3.28 (m，2H)，3.20-3.16 (m，2Η)，2·79_2·75 (m，2H)， 2·19-2·03 (m，2H)，1.99-1.94 (m，1H)，ΐ·8〇-ΐ·73 (m， 2Η)，1·49-1·40 (m，1H)，1·16 (s，3H)，0·94 (s，3H)。實例224

2-%己基_3_(4·氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜_奠 2〇標題化合物（17.2 mg)係依據實例177步驟c與D之方法’使用206.5 mg 2-環己基-3-三氟甲績酿氧基_4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-叛酸第三丁酯（實例177，步驟B)與 193.2 mg 4-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI)··質量正確計算值 C19H24FN3, 313.41;實測值 m/z 314·5 [M+H]+。4 NMR (500 -249- 200521123 MHz，CD3OD): 7.37-7.28 (m，4H)，3.91-3.84 (m，1H)， 3·43-3·38 (m，2Η)，3·32-3·27 (m，2H)，3.18-3.14 (m，2H)， 2·78-2·74 (m，2H)，1.96-1.79 (m，6Η)，1·69-1·63 (m，1H)， 1.30-1.19 (m，3H) 〇實例225

2_環己基-3-(3,4_二氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 奠標題化合物(42·7 mg)係依據實例177步驟C與D之方 15 法，使用205·2 mg 2-環己基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氳 -；2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例177，步驟B)與 224.9 mg 3,4-二氟苯基二羥硼酸製備。ms(ESI):質量正確計算值 C19H23F2N3, 331.40;實測值 m/z 332.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·51-7.44 (m，1H)，7.34-7.28 (m， 20 1H)，7.17-7.13 (m，1Η)，3·91-3·84 (m，1H)，3·42·3·38 (m，2H)， 3·18-3·14 (m，2H)，2·78-2·74 (m，2Η)，1·96-1·78 (m，6H)， 1.70-1.64 (m，1H)，1.32-1.19 (m，3H) o 實例226 -250· 200521123

5 2-環己基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠

標題化合物（60.2 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用203.8 mg 2-環己基-3-三氟甲磺醯氧基_4,5,7,8_四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例177，步驟B)與鲁 181.6 mg 4-甲基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計 ίο 算值 C2〇H27N3, 309.45;實測值 m/z 310.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·37 (d，J = 7·7 Hz，2H)，7·19 (d，J = 7.7 Ηζ，2Η)，3·97瞻3·89 (m，1Η)，3·44-3·39 (m，2Η)，3·31-3·26 (m， 2Η)，3·20-3·15 (m, 2Η), 2·80-2·75 (m，2H)，1·96·1·78 (m，6Η)， 1·70-1·62 (m，1Η)，1·28-1·18 (m，3Η) 〇實例227

2-環己基-3-(4-甲氧基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜· 奠標題化合物(96.8 mg)係依據實例177步驟C與D之方法’使用207 mg 2-¾己基-3-二鼠甲續酿氧基-4,5,7,8-四鼠 -251 - 200521123 -2Η-1，2,6·三氮雜-奠各羧酸第三丁酯（實例177，步驟則與 224.1 mg 4-甲氧基苯基二羥硼酸製備。ms(ESI):質量正確計算值 C20H27N3O, 325.45;實測值 m/z 326.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3〇D): 7·25 (d，J= 8·7 Hz，2H)，7.11 (d，J= 8·7 Hz，2H)，4·00-3·92 (m，1Η)，3·87 (s，3H)，3.45-3.40 (m，2H)， 3·22-3·17 (m，2H)，2·81-2·75 (m，2H)，1·96-1·65 (m，7H)， 1.29-1.19 (m，3H) 〇

實例228

10 4-(2-環己基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氣雜-奠-3-基)-苯基氛 15 標題化合物（135·4 mg)係依據實例177步驟C與D之方法’使用203·8 mg 2-壤己基-3-二氣甲石黃酿氧基-4,5,7,8-四氮 -2H-1，2,6_三氮雜·奠-6-羧酸第三丁酯（實例177,步驟B)與 198 mg 4-氰基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C20H24N4, 320.43;實測值 m/z 321.5 [M+Hf^HNMR (500 2〇 MHz，CD3OD): 7·93 (d，J = 8·5 Hz，2H)，7·53 (d，J = 8·5 Hz， 2H)，3.92-3.84 (m，lH)，3·43-3·38 (m，2H)，3·19-3·15 (m，2H)， 2·80·2·75 (m，2H)，1.98-1.80 (m，6H)，1·71-1·64 (m，1H)， 1.32-1.20 (m，3H)。 -252- 200521123 實例229

3-(3-氯-苯基)-2-環己基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（14·4 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用199.3 11^2_環己基-3-三氟曱石黃醯氧基_4,5,7,8-四氫鲁 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例Π7，步驟B)與 ίο 216.2 mg 3-氯苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算

值 C19H24C1N3, 329.87;實測值 m/z 330·5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·57-7·54 (m，2Η)，7·35 (s，1H)， 7.28-7.25 (m，1H)，3.91-3.84 (m，1H)，3·43-3·38 (m，2H)， 3·19-3·14 (m，2H)，2.79-2.74 (m，2H)，1·97-1·80 (m，ffl)， 15 1·71-1·64 (m，1H)，1·28-1·19 (m，3H)。實例230

{4-[3-(4-氯-苯基)_5,6,7,8_四氫_4H]，2,6-三氮雜-奠-1-基甲基]_苯基}-曱基-胺取含1_(4_溴·苯甲基）-3_(4-氯-苯基）_4,5,7,8_四氩 -1Η-1，2,6-三氮雜-奠-6-叛酸第三丁酯（實例113; -253 - 200521123

0.04mmo1)、胺甲酸第三丁酯（0.05 mmol)、苯酚鈉三水合物 (0.05mmo1)、參（二亞苯曱基丙酮）二鈀(0)(0.001 mmol)與三-第三丁基膦(〇·〇5 mmol)之無水甲苯（3mL)混合物於氮蒙氣與100°CT加熱6小時，於70°C下15小時及於l〇〇°C下 5 2·5小時。冷卻至室溫後，反應混合物直接經製備性TLC 純化(2:1己烷/EtOAc)，產生0.008 g 1-(4-第三丁氧羰基胺基-苯曱基)·3-(4•氯-苯基)_4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三氮雜-莫 -6-羧酸第三丁酯，再經DMF(lmL)稀釋，以NaH(60%，1·5 _ 當量)處理。15分鐘後，添加曱基碘（ι·5當量）。1小時後， 10 加水中止反應，以EtOAc(2x)萃取混合物。合併之有機層經

Na2S04脫水與濃縮。所得半固體再溶於CH2Cl2/MeOH(9:l， lmL)中，以HC1(1 N EkO溶液，4mL)處理。於室溫下攪拌混合物3小時，然後濃縮。所得油狀物經製備性TLC純化 (10% 2 Μ NH3 之 MeOH/CH2Cl2 溶液），產生〇·〇〇2 mg 標題 15 化合物之白色固體。MS(ESI);質量正確計算值c21H23C1N4， 366·16;實測值 m/z367.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，馨 CD3OD): 7·39-7·32 (m，4H)，6·84 (d，8·6Ηζ，1H)，6·48-6·45 (m，2H)，5·12 (s，2H)，2·84-2·81 (m，4H)，2.79-2.77 (m， 2Η)，2·69-2·66 (m，2H)，2·63 (s，3H) 〇實例231

-254- 200521123 3-(4-氟苯基)_2-異丙基-4,5,6,7-四氫-211-吡唑并[4,3-(；]吡啶步驟A· 2-畢丙基-3-三氟甲礒醯氧基-2,4,6,7-四氫-吡唏并_ JU-cl吡啶-5-#酸第三丁酯所需之三氟曱石黃酸醋係依據實例189步驟A之方法， 5 以4-氧代-六氫吡啶-i，3-二羧酸1-第三丁酯3-甲基酯為起始物製備。龙麗^標題化合物(26 mg)係依據實例177步驟C與D之鲁方法，使用221 mg步驟A之三氟曱磺酸酯與140 mg 4-1〇氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI)··質量正確計算值 C15H18FN3,259.32;實測值 m/z 260·4[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD)·· 7.44-7.39 (m，2H)，7.33-7.28 (m，2Η)，4·48 (m， 1Η)，4·15 (s，2Η)，3·58 (t, J = 6·3 Ηζ，2Η)，3.08(t，J= 6·3 Ηζ， 2Η)，1·42 (d，J= 6·6 Ηζ，6Η) ο 15

2-¾戊基-3-11 夫喃-3_基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（101 mg)係依據實例180之方法，使用202 mg 2-環戊基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例180，步驟A)與149 mg 3-呋喃二羥硼酸製備。MS(ESI)·•質量正確計算值C16H21N30,271.17; -255 · 20 200521123 實測值 m/z 272·5[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7·73-7·72 (m，2H)，6.57-6.56 (m，1H)，4·64 (m，1H)，3·40-3·38 (m，2H)，3·16-3·14 (m，2H)，2·86-2·84 (m，2H)，2·03-1·91 (m， 6H)，1.66-1.64 (m，2H)。實例233

2-環戊基-3_噻吩_2-基-2,4,5,6,7,8_六氳-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（83 mg)係依據實例180之方法，使用200mg 2-環戊基冬三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例180，步驟A)與282mg 2-噻吩二羥蝴酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C16H21N3S，287.15;實測值 m/z 288·4 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 7·7〇-7·68 (m，1H)，7·24-7·22 (m，1H)，7·15-7·14 (m，1H)，4·64 (m，1H), 3·41-3·39 (m，2H)，3·16-3·15 (m，2H)，2·85-2·83 (m， 2H)，2·0Μ·88 (m，6H)，1·64-1·60(ιη，2Η)。實例234

-256- 200521123 2-第三丁基-3-ϋ塞吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-三氣雜-奠標題化合物(83 mg)係依據實例215之方法，使用2〇4mg 2-(第三丁基)-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H_1，2,6-三氮雜-奠-6-叛酸第三丁醋（實例215，步驟A)與l77mg 3-嗟 5 吩二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C15H21N3S， 275.15;實測值 m/z 276.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD):7.59-7.57 (m，1Η)，7·43-7·42 (m，1H)，7·08-7·06 (m， 1H)，3·38-3·36 (m，2Η)，3·25-3·23 (m，2H)，3·13-3·11 (m，2H)，⑩ 2·56·2·54 (m，2H)，1·43 (s，9H)。實例235

2-第三丁基-3-呋喃-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜-奠翁標題化合物(60 mg)係依據實例215之方法，使用203mg 2-(第三丁基)_3_三氟甲磺醯氧基_4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例215，步驟A)與154mg 3-呋喃二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C15H21N30， 259.17;實測值 m/z 260·5[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.69-7.68 (m，lH)，7·61 (brs，1Η)，6·50·6·49 (m，1H)， 3·38-3·36 (m，2H)，3·27-3·25 (m，2Η)，3·13·3·11 (m，2H)， 2.63-2.61 (m，2H)，1·50 (s，9H) 〇 -257- 200521123 實例236

5 2-壞戍基-3·(3,4-二氣-苯基)_2,4,5,6,7,8_六氮-l，2,6-二氮雜-奠標題化合物(70mg)係依據實例180之方法，使用209mg ίο 2-環戊基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氳-2H-1，2,6-三氮雜- 奠-6-羧酸第三丁酯（實例180，步驟A)與218mg 3,4-二氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C18H21F2N3, 317.17;實測值 m/z 318·4[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.50-7.45 (m，1H)，7·36-7·32 (m，1H)，7·18-7·17 (m， 15 1H)，4.49 (m，1H)，3.43-3.41 (m5 2H)，3.21-3.19 (m，2H)， 2.80-2.78 (m，2H)，2.15-1.87 (m，6H)，1·66-1·61 (m，2H)。實例237

3-(4-氯-苯基)-1-環丁基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（0.01 g)係由3-(4-氯-苯基）-1-環丁基 -258- 200521123 -1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-二氮雜-奥-竣酸第三丁基醋（實例 238)依據實例103步驟C之方法製備。Mg(E幻)··質量正確計异值 CnH^ClN3，301.13;實測值 m/z 3〇2·4[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.54-7.48 (m，4Η)，5·15-5·05 (m， 1H)，3·47-3·46 (m，2H)，3·35-3·30 (m，4H)，3 22-3 21 (m，2H)， 2·70-2·60 (m，2H)，2.50-2.40 (m，2H)，1·9〇_ι.80 (m，2H)。實例238

3-(4-氯-苯基)-2-環丁基_2,4,5,6,758-六氫-1，2,6-三氮雜-奠於 25C下’在含 3-(4-氯-苯基)_4,5,7,8-四氳_111-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 〇.4〇 mm〇1) 之DMF(2 mL)溶液中添加NaH(6〇%油勻散液，6〇 mg)。1〇分鐘後’加熱混合物至80。(：，添加氯-環丁烧（1.5 mmol) 〇混合物於此溫度下加熱16小時。混合物濃縮，經層析法純化（Si〇2，EtOAc/己烷），產生3-(4-氯-苯基）-2-環丁武 -2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_奠_卜羧酸第三丁酯。標題化合物(0.030 mg)係由此酯依據實例1〇3步驟c之脫除保護義之方法製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4_氣、笨基)-1-環丁基_2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜_奠各羧酸第三丁酯。MS(ESI):質量正確計算實測值， 200521123 m/z 302.4[M+H]+〇 lU NMR (500 MHz? CD3OD): 7.52-7.51 (m? 2Η),7·30-7·29 (m，2H)，4·70-4·60 (m，1H)，3·40-3·89 (m，2H)， 3·27·3·21 (m, 4Η)，2·79-2·76 (m，2H)，2·60-2·50 (m，2H)， 2.30-2.20 (m，2H)，1·81-1·65 (m，2H)。 5 實例239

10 3-(4-氯-苯基)-1-環己基-1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜_奠標題化合物（15 mg)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B: 0.40 mmol)，改用溴-環己烧（1.5 mmol)替代氯-環丁烧，依 15 據實例238製備。MS(ESI):質量正確計算值C19H24C1N3， 329.17;實測值 m/z 330·4[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，· CD3OD): 7·45_7·41 (m，4H)，4.30-4.27 (m，1H)，3·44-3·42 (m， 2H)，3·31·3·26 (m，4H)，2·98-2·96 (m，2H)，1·93-1·84 (m，5H)， 1.70-1.65 (m，1H)，1·46-1·40 (m，2H)，1·24-1·89 (m，2H)。實例240

-260- 20 200521123 2-第三丁基各噻吩-2·基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6_三氮雜-奠標題化合物(83 mg)係依據實例215之方法，使用203mg 2-(第三丁基>3_三氟曱磺醯氧基_4,5,7,8-四氫-211-1，2,6-三氮雜-奠-6-鲮酸第三丁酯（實例215,步驟A)與176mg2-噻 5 吩二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C15H21N3S， 275.15;實測值 m/z 276·4[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD):7.57-7.56 (m，lH)，7.08-7.06 (m，1Η)，7·01 -7.00 (m， 1H)，3·29-3·27 (m，2Η)，3·17-3·14 (m，2H)，2·51-2·48 (m，2H)，_ 1·37 (s5 9H) 〇 10 實例241

3-(4-氯-3-氟-苯基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-馨奠標題化合物(31 mg)係依據實例180之方法，使用146mg 2-環戊基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8_四氫-2H-1，2,6-三氮雜-2〇奠-6-羧酸第三丁酯（實例180,步驟A)與168mg 3-氯-4-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C18H21C1FN3， 333· 14;實測值 m/z 334·4 [Μ+Η]+，336·4[Μ+Η]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 7.39-7.31 (m，2Η)，7·22-7·18 (m，1Η)， 4·37 (m，1H)，3·31·3·28 (m，2H)，3·07-3·03 (m，2H)，2·67-2·64 -261 200521123 (m，2H)，2· 11-1.78 (m5 6H)，1.56- 1.47(m，2H)。實例242

2-異丙基-3-(4-甲氧基·苯基)-2，4,5，6,7,8-六氮-1,2,6-二氮雜-⑩ 奠 10 標題化合物（148 mg)係依據實例189之方法，使用206 mg 2-異丙基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氳-2H_1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟A)與219mg4-甲氧基苯基二羥硼酸製備。MS (ESI):質量正確計算值C17H23N30， 285.18;實測值 m/z 286·5[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz, 15 CD3OD): 7.30-7.28 (m，2H)，7· 13-7· 11 (m，2H)，4·68 (m，1H)， 4·47 (m，1Η)，3·87 (s，3H)，3·47-3·44 (m，1H)，3.25-3.23 (m，馨 1H), 2·89_2·81 (m，2H)，1·43 (d，J=6.6Hz，6H)。實例243

2-異丙基_3-(4-三氟曱氧基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 -262- 20 200521123 氮雜-奠 . 標題化合物（196 mg)係依據實例189之方法，使用278 mg 2-異丙基-3-三氟甲石黃醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氣雜-奠-6-叛酸第三丁醋（實例189，步驟A)與402 mg 4-三氣 5 曱氧基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI)··質量正確計算值 C17H2〇F3N30, 339.36;實測值 m/z 340·5[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·53-7·45 (m，4Η)，4·66 (br s，1 Η)，4·40 (J= 6·68 Hz，1H)，3·45-3·43 (m，1 H)，3·23-3·21 (m，1 Η), 2·88-2·79 (m，2H)，1·42 (d，J= 6·7 Hz，6H) 〇 10 實例244

2-異丙基-3-(4-異丙基-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 奠標題化合物（177 mg)係依據實例189之方法，使用270 mg 2·異丙基_3_三氟曱磺醯氧基_4,5,7,8_四氫_2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟A)與311 mg 4-異丙基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI)··質量正確計算值C19H27N3, 297·44;實測值 m/z 298.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·35-7·34 (m，2H)，7·19-7·17 (m，2H)，4·57 (br s， 1H)，4.38-4.32 (m，lH)，3.36-3.34 (m，1H)，3.15-3.13 (m，1H)， -263- 200521123 2.90 (m， 1H)， 2.79-2.70 (m, 2Η)，1·31 (d，J= 13.3

Hz，6H)，1.20(d，J=6.9Hz，6H) 〇實例245

5 3-(4-第二丁基-苯基)·2-異丙基-2,4,5,6,7,8 -六氮-1，2,6-二氮 10 雜·莫標題化合物(28 mg)係依據實例189之方法，使用215mg 2-異丙基-3_三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫_2H-1，2,6-三氮雜-奠-6·羧酸第三丁酯（實例189，步驟A)與268mg 4_第三丁基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C2GH29N3， 15 311.24;實測值 m/z312.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·61-7·59 (m，2H)，7.27-7.25 (m，2H)，4·40 (m，1H)，· 3·43·3·40 (m，2H)，3·19-3·17 (m，2H)，2·79-2·77 (m，2H)， 1·50-1·25 (m，15H)。 2〇實例246

-264- 200521123 2_異丙基I間甲苯基_2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-莫標題化合物(24 mg)係依據實例189之方法，使用219mg 2-異丙基-3-三氟甲磺醯氧基_4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189,步驟A)與209mg 3-曱基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI)··質量正確計算值C17H23N3, 269.19; 實測值 m/z 270·5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.44-7.41 (m，1H)，7·34-7·33 (m，1H)，7·13-7·10 (m5 2H)，4·37 (m, 1H)，3·42-3·40 (m，2H)，3·19-3·17 (m，2H)，2·78-2·76 (m, _ 2H)，2·42 (s，3H)，1·38 (d，J=6.7 Hz，6H)。實例247

2-異丙基-3_鄰甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(80 mg)係依據實例189之方法，使用207mg 2-異丙基-3-三氟曱磺醢氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（實例189，步驟A)與198mg 2-甲基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值c17H23N3, 269.19;實測值 m/z270.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3〇D): 7.45-7.40 (m，2H)，7·36_7·33 (m，lH)，7.19_7.18(m， lH)，4.66(brs，2H)，4.10(m，1H)，4·00_3·66 (m，2H)，2·76·2·61 (m，2H)，2·13 (s，3H)，1.45-1.29 (m，6H)。 -265- 200521123 實例248

3-(3,4-二氯-苯基)_2-異丙基-2,4,5,6,7,8_六鼠-1，2,6-二氮雜-奠 · 標題化合物(60 mg)係依據實例189之方法，使用200mg ίο 2-異丙基-3-三氟曱磺醯氧基·4,5,7,8-四氳-2H-1，2,6-三氮雜- 奠-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟A)與268mg 3,4-二氯苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C16H19C12N3， 323.10;實測值 m/z 324.4 [M+H]+，326:4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·72-7·71 (m，1H)，7·53-7·52 (m，1H)， is 7.29-7.27 (m，1H)，4.64(brs，2H)，4·32 (m，1H)，3·86·3·57 (m， 2H)，3·31-3.08 (m，2H)，2.84-2.75 (m，2H)，1.39(d?J=6.6 · Hz，6H) 〇實例249

-266- 200521123 2-苯曱基_3-(4-氟-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠堂:驟A· 2_苯甲基-3-三皇甲磺醯氣基_4,5,入8_四氪_2h_1,2,6- 三氮雜·蔥羧醢第三丁啤所需之三氟甲磺酸酯係依據實例189步驟a之方法，改用苯曱基肼鹽酸鹽替代異丙基肼鹽酸鹽製備。皇曼標題化合物(29 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，使用230 mg步驟A之三氟曱磺酸酯與234 mg 4-氟苯基二經棚酸製備。MS(ESI):質量正碟計算值φ C2oH20FN3,321·39;實測值m/z 322·4[M+H]+。1HNMR(500 MHz，CD3OD): 7·31，7·19 (m，7H)，6.97-6.93 (m，2H)，5.20 (s， 2H)，3·45-3·40 (m，2H)，3.35-3.30,（m，2Η)，3·20-3·15 (m，2H)， 2.83-2.78 (m，2H) 〇實例250

2_異丙基-3-噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 20 標題化合物(46 mg)係依據實例189之方法，使用208mg 2-異丙基-3-三氟曱磺醯氧基_4,5,7,8_四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟A)與187mg 2-噻吩二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C14H19N3S，261.13;實測值 m/z 262·4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): -267- 200521123 7.70-7.69 (m，1Η)，7·25·7·23 (m，1H)，7.15-7.14 (m，1Η)，4·65 (brs，2H)，4·55-4·49 (m，1H)，3·8-3·6 (m, 2H)，3.23-3.10 (m， 2H)，2.93-2.83 (m，2H)，1·44-1·36(ηι，6H)。 5 實例251

i〇 3-(2-氯-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六鼠-1，2,6-二氮雜-奥標題化合物(90 mg)係依據實例189之方法，使用266mg 2-異丙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氩-211-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189,步驟A)與292mg 2-氣苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C16H20C1N3，

15 289.13;實測值 m/z 290.4 [Μ+Η]+，292·4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·65-7·63 (m，1H)，7·58-7·49 (m，2H)，· 7.41-7.39 (m，1H)，4.66(brs，2H)，4·16 (m，1H)，4·00-3.44 (m， 2H)，3·0-2·6 (m，2H)，1·47-1·38 (m，6H)。 2〇實例252

-268 200521123 l-[4-(2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠 _3_基）-苯基]-乙酮標題化合物（168 mg)係依據實例189之方法，使用255 mg 2-異丙基-3-三氟曱石黃醯氧基-4,5,7,8_四氫-2H-1，2,6-三氮 5 雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189,步驟A)與341 mg 4-乙醯基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C18H23N3O,297·18;實測值m/z 298·5[M+H]+。1HNMR(500 MHz，CD3〇D): 8·17-8·15 (m，1H)，7·69-7·67 (m，1H)，· 7.51-7.49 (m，1Η)，7·37-7·35 (m，1Η)，4·65 (br s，1 H)， 10 4·46-4·38 (m，1 H)，4·00_3·50 (m，2H)，3·48-3·42 (m，1 H)， 3·25-3.17 (m，1H)，3.13-2.81 (m，2H)，2·67 (s，1·5Η)，1·55 (s， 1·5Η)，1·44-1·40 (m，6H) 〇實例253 15

2-異丙基_3-(4-石肖基_苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 20 標題化合物(34 mg)係依據實例189之方法，使用274mg 2-異丙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氬_2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟A)與321mg 4-硝基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值c16H2QN402, 300.16;實測值 m/z3〇1.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, -269- 200521123 CD3OD): 8.42-8.40 (m，2H)，7.62-7.60 (m，2H), 4.37 (m，1H)， 3.43-3.41 (m5 2H)? 3.21-3.18 (m5 2H), 2.82-2.79 (m? 2H), L41 (d，J= 8.2 Hz, 6H) 〇 5 實例254

3-(4-氯-苯基)-1-環庚基六氫，卜三氮雜-奠標題化合物（22 mg)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6_三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 0.30 mmol)，改用氯-環庚烧（1〇 mm〇i)替代氯-環丁烧依據 15 實例238之方法製備。該反應順序亦在烷化步驟中產生 3-(4-氣-苯基)-2-環庚基_1，4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠_6-羧酸第三丁酯。MS(ESI):質量正確計算值C2〇H26ClN3, 343.18;實測值 m/z 344.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·40-7·34 (m，4H)，4·31-4.27 (m，1H)，3·39_3·37 2〇 (m，2H)，3.28-3.26 (m，2H)，3.17-3.16 (m，2H)，2.95-2.92 (m， 2H)，2·04_2·01 (m，2H)，1.92-1 ·90 (m，2H)，1·77_1·75 (m，2H)， 1.63-1.53 (m，6H)。 200521123 實例255

5 3-(4-氯-苯基)-1-環辛基-1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（47 mg)係由3-(4-氯·苯基）-4,5,7,8-四氳 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B;❿ 0.30 mmol)，改用氯-環辛烧（1.0 mmol)替代氯-環丁烧，依 ίο 據實例238之方法製備。該反應順序亦在烷化步驟中產生 3-(4-氯-苯基)_2_環辛基-1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS(ESI):質量正確計算值C21H28C1N3， 357.20;實測值 m/z 358·5 [M+H]+。咕 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·50-7·44 (m，4H)，4·49-4·45 (m，1H)，3·51-3.48 (m， 15 2H)，3·38-3·36 (m，2H)，3·33-3·32 (m，2H)，3·05-3·04 (m，2H)， 2·21-2·18 (m，2H)，1·97-1·88 (m，4H)，1·72-1·64 (m，8H)。 _ 實例256

2-苯曱基-3-(4-氯苯基)-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,5-二氮雜-奠 -271- 20 200521123 標題化合物（0.023 g)係由3-(4-氣-苯基)-4,6,7,8-四氫 -1H-1，2,5_三氮雜-奠-5-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 0.1 g) 依實例60之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值 C20H2〇ClN3, 337· 13;實測值 m/z 338.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·47麵7·44 (m，2H)，7·25-7·19 (m，5H)， 6·94-6·92 (m，2H)，5.17(s，2H)，3·66 (s，2H)，3.21-3.19 (m， 2H)，2·93-2·90 (m，2H)，1.93-1.84 (s，2H)。

實例257

ίο 2-乙基-3-(4-乙基_苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 15 標題化合物（140 mg)係依據實例193之方法，使用213 mg 2-乙基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜⑩ -奠-6-缓酸第三丁酯（實例193，步驟A)與232mg 4-乙基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C17H23N3， 269.19;實測值 m/z 270.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， 2〇 CD3OD)·· 7·40_7·39 (m，2H)，7·27-7·26 (m，2H)，4.65 (brs，2H)， 4.05-4.00 (m，2H)，3·8-3·6 (m，2H)，3·18-3·00 (m，2H)， 2·88-2·81 (m，2H)，2·76-2·71 (m，2H)，1·32-1·24(πι，6H)。 -272- 200521123 實例258

ίο 4-(2 -乙基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氮雜-奧-3-基)-苯基氣標題化合物(47 mg)係依據實例193之方法，使用205mg 2-乙基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氬-2H_1，2,6-三氮雜-奠_ -6-羧酸第三丁酯（實例193，步驟A)與218 mg 4-氰基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C16H18N4, 266.15;實測值 m/z 267·5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·93-7·91 (m，2H)，7·58-7·56 (m，2H)，4·03 (q，J = 7·2 Hz，2H)， 3·43·3·40 (m，2H)，3.18-3.16(m，2H)，2.82-2.80 (m，2H)，1·29 (t，J= 7·2 Hz，3H) 〇 15

實例259

3-(4-氟·苯基)-2-異丙基-6-曱基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜奠標題化合物（113 mg)係由3-(4-氟-苯基）-2-異丙基 -2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜_奠（實例190)與多聚曱醛， -273 - 20 200521123 依實例35之方法製備。MS(ESI)··質量正確計算值C17H22FN3, 287.18;實測值 m/z288.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·42-7·40 (m，2H)，7.34-7·30 (m，2H)，4·42 (m，1Η)， 3·77-3·74 (m，1Η)，3.67-3.62 (m，2H)，3·36-3·34 (m，1H)， 3·27·3·21 (m，3H), 3·03 (s，3H)，2·92-2·89 (m，lH)，2·80-2·76 (m, 1H)，1.49-1.29 (m，6H)。實例260 ❿

3_(4-氣-苯基)_2,6-二異丙基-2,4,5,6,7,8_ 六氮-1，2,6-二氮雜- 奠 15 標題化合物（92 mg)係由3-(4-氟-苯基）-2-異丙基 -2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠（實例190)與丙酮，依實參例35之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值C19H26FN3， 315·21;實測值 m/z316.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.42-7.39 (m，2H)，7·33-7·30(ηι，2H)，4.40 (m，1H)， 20 3.78-3.74 (m，2H)，3·68·3·63 (m，1H)，3.36-3.21 (m， 4Η)，2·99-2·94 (m，1H)，2·80-2·76 (m，1H)，1.54-1.37 (m， 12H)。 -274- 200521123 實例261

2-乙基-3-(4-異丙基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（131 mg)係依據實例193之方法，使用205 mg 2-乙基_3_三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜_ -奠-6-羧酸第三丁酯（實例193，步驟A)與245mg4_異丙基 1〇苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C18H25N3， 283.20;實測值 m/z 284.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·48-7·46 (m，2H)，7·34·7·33 (m，2H)，4·12 (q，J= 7·3 Ηζ，2Η)，3·50壽3·45 (m，2H)，3,36-3·33 (m，2Η)，3·27-3·25 (m， 2Η)，3·01 (m，1Η)，2.87-2.85 (m，2Η)，1·34 (t，J= 7·3 Ηζ，3Η)， 15 1·31 (d，J= 6·9 Ηζ，6Η)。實例262

2-乙基-3-(4-曱氧基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六風·1，2,6-二氣雜-奠標題化合物（134 mg)係依據實例193之方法，使用219 mg 2-乙基-3-三氣曱確醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜 -275- 200521123 -奠-6-叛酸第三丁酯（實例193，步驟A)與241mg 4-曱氧基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值Ci6h2iN3〇, 5 271.17;實測值 m/z 272.5 [M+H]+。NMR (500 MHz, CD3OD): 7·36-7·33 (m，2H)，7·15-7·12 (m，2H)，4·12 (q5 J = 7·3 Hz，2H)，3·88 (s，3Η)，3·49-3·47 (m，2H)，3·36-3·34 (m， 2H), 3·28-3·25 (m, 2H), 2.88-2.85 (m，2H)，1.35(tJ=7 3Hz， 3H) 〇 ’

實例263

cf3 10 2-乙基-3-(4-三氟曱基-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫q，2,6·三氮雜_ 15 奠盘麗乙基基-袈某V4.5.7.Rh2H_h6_ 蔥-6-羧酸第三丁酯在25niL圓底燒瓶中添加216 mg 2-乙基:氣甲確·醯氧基4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實 2〇例19+3,步驟A)、139mg4-三說曱基苯基二羥蝴酸、^mg

BmN+Br、6 mg dppf 與 17 mg PdCl2(dppf)。添加曱苯(5mL) 後’。添加〇.8mL 2M NaiCO3水溶液，混合物於氮蒙氣與 12〇C下加熱12小時。混合物經矽藻土過濾，濾液真空濃縮’產生294mg深褐色黏性油狀物。經si〇2層析(〇至25% -276- 200521123

EtOAc/己烷），產生177 mg所需產物。MS(ESI):質量正確計算值 C21H26F3N3〇2, 409.20;實測值，ηι/ζ410·5 [M+H]+。免驟Β·標題化合物（149 mg)係依據實例43步驟Ε之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值C16H18F3N3, 309.15;實測值 ηι/ζ310·5 [M+Hf。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7·90-7·89 (m，2Η)，7·65-7·63 (m，2H)，4·67 (br s，2Η)，4·10 (q，J= 7·2 Ηζ， 2Η)，4·00-3·56 (m，2Η)，3·36-3·24 (m，2H)，2·95-2·85 (m，2Η)，· 1·33 (t，J= 7·2 Ηζ，3Η) 〇 ίο 實例264

2-乙基-3-鄰曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_奠標題化合物（138 mg)係依據實例263之方法，使用206 mg 2-乙基-3-二氣曱石黃酿氧基-4,5,7,8-四鼠-2H-1，2,6-三氣雜 -奠-6-羧酸第三丁酯（實例193,步驟A)與95mg 2·甲基苯 20 基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C16H21N3, 255.17;實測值 m/z256.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.49-7.42 (m，2H)，7.38-7.35 (m，1 H)，7.25-7.24 (m， 1 H)，4.69 (br s，2H)，4.03-3.17 (m，5H)，2·76·2·68 (m，2H)， 2.15 (s，3H)，1·28 (t，J= 7·2 Hz，3H) 〇 -277- 200521123 實例265

3-(2-氯-苯基)-2-乙基-2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(73 mg)係依據實例263之方法，使用227mg鲁 2-乙基-3-三氟甲石黃驢氧基-4,5,7,8-四氫·2Η-1，2,6-三氮雜-奠 ίο ·6_羧酸第三丁酯（實例193，步驟Α)與120 mg 2-氯苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C15H18C1N3,275.12; 實測值 m/z 276·4 [Μ+Η]+，278·4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD)·· 7·64-7·62 (m，1H)，7·58-7·48 (m，2H)，7.41-7.39 (m， 1H)，3·97-3·86 (m，2Η)，3·44-3·42 (m，2H)，3.20-3.17 (m，2H)， 15 2.70-2.63 (m，2H)，1.26 (t，J= 7.2 Hz，3H)。實例266

2-乙基-3-(2-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜-奠標題化合物（121 mg)係依據實例263之方法，使用205 mg 2-乙基_3_三氟曱磺醯氧基_4,5,7,8_四氫-2Η·1，2,6-三氮雜 -278- 200521123 -奠-6-羧酸第三丁酯（實例193，步驟A)與97mg 2-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值c15H18FN3, 259.15; 實測值 m/z 260·4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·61_7·55 (m，1H)，7·39-7·30 (m，3H)，4·01-3·91 (m，2H)， 3·43-3·41 (m，2Η)，3·18-3·16 (m，2H)，2·79_2·73 (m，2H)，1·28 (t，J= 9·0 Hz，3H) 〇實例267

3_(2,4-一氟_苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6_三氮雜· 奠標題化合物(37 mg)係依據實例189之方法，使用230mg 2-異丙基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8_四氩-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例丨89，步驟A)與308mg 2,4-二氯

苯基二羥硼酸製備。MS(ESI)··質量正確計算值C16H19C12N3, 323·10;實測值m/z 324·4[M+H]+，326·4[M+H]+。1HNMR (500 MHz，CD3OD): 7.73-7.72 (m，1H)，7·54-7·51 (m，1H)， 7.37-7.35 (m，1Η)，4.65(brs，1Η)，4·11_4·05 (m，1Η)， 3·43-3·40 (m，2H)，3·29-3·16 (m，3H)，2·70-2·63(ιη，2Η)， 1·39-1·32 (m，6H) 〇 -279- 25 200521123 實例268

[4-(2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氮雜-奥-3-基)_苯基]_二甲基-胺標題化合物（57 mg)係依據實例263之方法，使用205mg春 2-乙基-3-二氣曱石黃酿氧基-4,5,7,8·四鼠-2H-1，2,6-二氣雜_奠 10 -6-羧酸第三丁酯（實例193，步驟Α)與115 mg 4_二曱基胺基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C17H24N4， 284.20;實測值 m/z 285·5 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·87·7·85 (m，2H)，7·65-7·63 (m，2H)，4·67 (br s， 2H)，4.06 (q，J = 9·0 Hz，2Η)，4·00-3·62 (m，2H)，3·36 (s，6H)， 15 3·32-3·29 (m，2H)，3·18-2·81 (m，2H)，1·31 (t，J= 9·0 Hz，3H)。

實例269

6-苯甲基-3_(4-敗-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六复-1，2,6-二氮雜-奠 -280- 20 200521123 標題化合物（115 mg)係由3-(4-氟-苯基>2-異丙基 -2,4,5,6,7,8·六氣-1，2,6-三氮雜-奠（實例190)與苯甲酸依實例35之方法製備。Ms(ESI):質量正確計算值C23H26FN3, 363.21;實測值 m/z 364 5 [M+H]+。1h NMR (500 MHz， CD3OD): 7·58々·55 (m，2H)，7·53-7·51 (m，3H)，7.37-7.33 (m， 2H)，7·31-7·27 (m，2Η)，4·52 (s，2H)，4·34 (m，1H)，3·80-3·75 (m，1H)，3.68-3.64 (m，1Η)，3.35-3.16 (m，4H)，2·83-2·80 (m， 2H)，1.38 (t，J= 6·7 Hz，6H)。 ίο 實例270

15 3-(4-氟-本基）-2-異丙基-6-(3 -苯基-丙基)-2,4,5,6,7,8·六氮 -1，2,6_三氮雜-奠標題化合物（142 mg)係由3-(4-氟-苯基）-2-異丙基 -2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠（實例190)與3-苯基丙 2〇醛，依實例35之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值 C25H30FN3, 391.24;實測值 m/z 392·5[Μ+Η]+。h NMR (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.41 (m，2H)，7·35-7·26 (m，6H)， 7·22-7·19 (m，1Η)，4·46 (m，1Η)，3·79-3·76 (m，1Η)，3·67-3·63 (m，1H)，3·46-3·43 (m，1H)，3·35-3·29 (m，5H)，2·90-2·87 (m， •281 - 200521123 1Η)，2·83-2·73(ηι，3H)，2·19-2·12(ιη，2H)，1·44 (t，J=6.7Hz， 6Η) 〇實例271

ίο 3-(4-氣-苯基)-2-異丙基-6-苯乙基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氮雜-奠標題化合物（104 mg)係由3-(4-氟·苯基）-2-異丙基 -2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠（實例190)與苯基乙搭，依實例35之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值C24H28FN3， 15 377.23;實測值 m/z 378·5[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·41-7·27 (m，9H)，4·39 (m，1H)，3·88-3·84 (m，1H)，· 3·73·3·71 (m，1H)，3·56-3·52 (m，3H)，3·45-3·20 (m，3H)， 3.17-3·14 (m，2H)，2·89-2·84 (m，2H)，1·41 (t，J=6.6Hz，6H)。 2〇實例272

-282 - 200521123 3-(4-氟-苯基)_2_異丙基-4,5,7,8-四氫_211-1，2,6-三氮雜_奠_6_ 羧酸第三丁酯此化合物係實例190之反應順序中製得之中間物。 MS(ESI):質量正確計算值 c21H28FN302, 373.46;實測值，m/z 5 374.5 [M+H]+ 〇 lU NMR (500 MHz, CDC13): 7.24-7.13 (m, 4H)，4.24(m，1H)，3·62-3·55 (m，2H)，3·49-3·42 (m，2H)， 3·01，2·93 (m，2H)，2·52-2·44 (ηι，2Η)，1·50-1·45 (m，9H)，1.39 (d· J = 6·9 Hz，6H)。 10 實例273

1-苯甲基-3_(4-氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠檸檬酸鹽兔驟A· L氧代-吖吨-1,4-二羧酸1-第三丁酯4-匕西旨在加裝磁鐵攪拌棒之經氮氣沖刷之乾燥5〇〇mL三頸圓底燒瓶中添加4-氧代-六氫吼咬小叛酸第三丁酯（2〇 g，〇·ι〇 m〇l)與 BF3，Et2〇(14mL，0·11 mol)之 Et2〇(2〇〇mL)溶液，混合物冷卻至_5。(：。以1小時時間，慢慢添加重氮乙酸乙酯 (13.7mL，〇·ΐ3 m〇l)，造成氣體激烈釋出。添加期間之内溫保持在（TC至-5°C之間。反應於〇°C下攪拌1小時後，於0。(： 200521123 下慢慢添加30% Na2C03水溶液中止反應。調整pH至7與 8之間後，加水(30mL)至混合物中。有機層經EtOAc(2 X 75mL)萃取，經Na2S04脫水，過濾與濃縮成橙色油狀物。此油狀粗產物經過濾層析法純化(Si02:外徑14cm，高8 5 cm; 10至30% EtOAc/己烷），回收標題化合物之淺黃色油狀物(85%)。MS(ESI):質量正確計算值C14H23N05;實測值m/z 無，不穩定。 HPLC (方法 B): Rt=8.53 分鐘。4 NMR(400 MHz, CDC13): · 4·25-2·03 (m，ll Η)，1·47·1·45 (d，J = 7·8 Hz，9H)，1·31·1·24 ίο (m，3H)。步屋Β· 3-氧代-2,3,4,5」7,8-六氤_〗化1.2.6-三氮雜_蕊-6-羧酸第三丁酯

在加裝磁鐵攪拌棒之1升單頸圓底燒瓶中，於EtOH 15 (250mL)中混合5_氧代丫啐-Μ-二羧酸1-第三丁酯4-乙酯 (24.42 g，85.0 mmol)與肼a〇mL 〇〇95m〇1)。所得反應混合 _ 物回流加熱4小時，然後濃縮，產生所需吡唑之白色固體，粗產率95%。此吡唑粗產物未再純化即用下一個步驟。 MS(ESI):質量正確計算值Ci2Hi9N3〇3, 253 14;實測值，m/z 20 254.1 [M+H]+〇HPLC (方法 B): Rt = 6 48 分鐘。iH nmR (400 MHz，CDC13): 3·64-3·54 (m，4H)，2·91·2·86 (m，2H)，2·70-2·65 (m，2H)，1.49(s，9H)。步驟c· 3-·ϋ甲續邐差^基_屯5 7 8_四氪三氮雜- -284- 200521123 蔥-6-羧酸第於f 在加裝磁鐵攪拌棒之25〇mL·單頸圓底燒瓶，取/本土三氟甲磺醯亞胺（5〇g，〇.14m〇l)懸浮於！〇〇mL Γ疋中1哲添力° 3_氧代-2,3,4,5,7,8-六氫-111-1，2,6-三氮雜-、6羧I / — 丁醋。丨)之固體。反應混合物在 1小日了後I成均句溶液’續於室溫下授拌—夜(丨5小時卜真工蒸&排除各劑後’殘質分溶於扮2〇(5〇〇11^)與工M K2C03水溶液(300mL)之間。分離有機層，以K2C03水溶液（1 mol/L, 300mL)洗滌3次後，以鹽水(2〇〇mL)洗蘇一次，、士 MgS04脫水與蒸發，產生白色固體產物⑼2㈣ rno^ 9 3 %)，未再純化即用於下一個反應 °MS(ESI)··質量正確。十算值 C13H18F3N305S5 385.09; m/z 實測值 384.0 [M-H]·。 HPLC (方去 B): Rt= 9·55 分鐘。iH nmr (5〇〇 MHz，CDCl3): 15 9.52 (s, 1 H)?3.70-3.50 (m, 4H)5 3.00-2.85 (m, 2H), 2.70-2.60 (m，2H)，1·49 (s，9H)。盘篮基-4·5·7·8-四翁「1Η-1ί2，-三.氮雜.J：各羧酸第三丁鱼

於氮蒙氣下’在加裝磁鐵攪拌棒之1升單頸圓底燒瓶 20 中’取3_二氣甲橫醯氧基_4,5,7,8-四氫-111_1，2,6_三氮雜-奠 6-羧酸第二丁酯（48 g，0.125 mol)溶於 500mL· 無水 THF 中。/合液冷卻至0C，分批添加第三丁醇鉀（15 4g，〇 137 m〇1) 之固體。反應混合物授拌1〇分鐘形成透明均勻溶液。以1〇分鐘時間，經由滴加漏斗添加苯甲基溴(23.4g,〇 i37m〇i)。 -285- 200521123 所得混合物於室溫下攪拌一夜（15小時）。蒸發溶劑，殘質再溶於EtOAc (300mL)中。有機層經H20(2x200mL)洗滌後，以鹽水(200mL)洗滌，經MgS04脫水，過濾與濃縮。粗產物經Si02填料過濾，產生純產物之白色固體(44.5 g， 5 94mmol，75%)製備。MS(ESI):質量正確計算值 C20H24F3N3O5S，475.14;實測值，m/z476.2 [M+H]+。HPLC(方法 B):Rt= 10·90 分鐘。4 NMR(500MHz，CDC13): 7·40-7·25 (m，5Η)，7·10-7·05 (m，2Η)，5·22-5·15 (m，2Η)，3.60-3.50 (m，φ 4H)，2.80-2.60 (m，4H)，1.47-1.42 (m，9H)。 ίο 童並氯-苯基)-茉# Π73,21二氣硼環戍嬌在加褒狄恩-史塔克收集器與冷凝器之250 mL單頸圓底燒瓶中，取含4-氯苯基二羥硼酸（17.5g，0.112mol)與兒茶紛（12.3 g，〇·ιΐ2 m〇i)之曱苯（15〇mL)反應溶液回流加熱4 15 小時。溶液冷卻至室溫，有白色固體沉澱。蒸發溶劑，粗產物（25.8 g，0.112 mol，1〇〇〇/0)未再純化即用於下一個反應。HPLC (方法 B):Rt = 6.00 與 7.50 分鐘。屯 NMR (500 MHz， CDC13): 8·01 (d，J = 8·1 Hz，2Η)，7·47 (d，J = 8·1 Hz，2H)， 7.34-7.29 (m，2H)，7.15-7J1 (m，2H)。 20 氯，茉基 ν4·5·7·8-四氤三氤龜:奠酸第三丁酯於氮蒙氣下，在1升單頸圓底燒瓶中添加Pd(dppf) Cl2(2.8 g，3·4 mmol)、1，1，-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵(〇 % g， -286- 200521123 1·73 mmol)、Βΐΐ4Ν+ΒΓχ2·78 g，8 6nlm〇1)、施{〇3(36 5 g，3糾腿〇1)與2_(4'氯_苯基)_苯并[1，3,2]二氧蝴環戊烯(23·8 g，103 mmol)。添加含苯甲基_3_三氟甲磺醯氧基4,5,7,8_四氳 -1H-1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（q g，％ mm〇1)之 5 曱苯（25〇mL)溶液，然後經由針筒添加H2O(250mL)。反應混合物於回流下攪拌3小時後，冷卻至室溫。有機層經 EtOAc(200mL)稀釋後，以！ MK2C〇3水溶液洗滌，直到水層之顏色穩定為止。有機層經鹽水(2〇〇mL)洗滌，經MgS〇4 _ 脫水，過濾與濃縮。所得粗產物經Si〇2填料過濾，產生標 1〇題化合物(34·5, 79mm〇l 92%)之白色固體。MS(ESI):質量正確計算值 C25H28C1N302，437.19;實測值 m/z438.1， [M+H]。HPLC(方法 b): Rt = ΐ〇·89 分鐘。4 ISHMR (400 MHz， CDC13): 7·50-7·45 (m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7·36-7·25 (m， 3H)，7·13-7·10 (m，2H)，5·35-5·33 (m，2H)，3·56-3·50 (m，4H)， 15 2.83-2.75 (m，4H)，1·28-1·25 (m，9H)。盘^驟 G· 1-苯甲基三氮· 雜-蔥在500-mL單頸圓底燒瓶中，取1-苯甲基-3-(4-氯-苯 20 基>4,5,7,8-四氫三氮雜_奠-6-羧酸第三丁酯（34 g， 77 mmol)溶於(100mL)中。小心添加三氟乙酸 (70mL)。反應混合物於室溫下攪拌2小時。溶劑蒸發，殘質再溶於CH2Cl2(2〇〇mL)中。慢慢添加飽和NaHC03水溶液，直到C〇2停止釋出為止。水層經CH2Cl2(2x2〇〇mL)萃 -287- 200521123 取。合併有機層，經MgS04脫水，過濾與濃縮。粗產物自熱EtOAc中再結晶，產生純產物之白色固體(24 g，71 mmol， 91%)。MS(ESI):質量正確計算值 C20H2〇ClN3,337.13;實測值 m/z 338·3 [M+H]+。HPLC (方法 B): Rt= 7.53 分鐘。咕 NMR(400 MHz，CDC13): 7·48·7·44 (m，2H)，7·44-7·38 (m， 3Η)，7·38-7·27 (m，3Η)，7，14-7·06 (m，2Η)，5·36 (s，2Η)， 3·30-3·16 (m，4Η)，3.10-2.98 (m5 4Η) 0 步驟Η. 1-苯甲基·3彳4-氳-茉某V1A5,6,7,8-六三l 錐-蔥檸檬酸鹽在500-mL單頸圓底燒瓶中，取1-苯曱基-3-(4-氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠7(1(^，3〇111111〇1)懸浮於MeOH(70mL)中，加熱混合物至形成均勻溶液為止。滴加檸檬酸單水合物(7.5 g，36mmol)之MeOH(lOmL)溶液。所得均勻溶液回流加熱20分鐘後，冷卻至室溫。蒸發溶劑，形成油狀物。此油狀物經EtOAc(200mL)稀釋，加熱混合物至回流。在此熱溶液中慢慢添加MeOH，形成漿狀物。冷卻此漿狀物至室溫，過濾收集沉澱之固體，以EtOAc洗滌，真空乾燥，產生檸檬酸鹽(依據hNMR分析法，為i : 1比例，9·1 g)。濾液濃縮，再添加〇·5當量檸檬酸，重覆上述形成檸檬酸鹽之過程，再產生2 g產物。總產率為71%。旧 NMR (500 MHz，D20): 7·35_7·22 (m，4H)，7·22_7·15 (m 3Η)，7·0-6·92 (m，2Η)，5·22 (s，2Η)，3·22-3·14 (m，4Η) 3·0-2·92(ιη，2Η)，2·88-2·80 (m，2Η)，2·69 (d，J = 15 υζ 2Η) 200521123 2·57 (d，J= 15 Hz，2H)。實例274 n一N 广CF3

3-(4’-氯-聯苯-4-基）_2-(2,2,2-二氣-乙基）-2,4,5,6,7,8-六氮 _ -1，2,6-三氮雜_奠 1〇標題化合物（18 mg)亦可依實例187步驟B製備。 MS(ESI):質量正確計算值 C21H19C1F3N3, 405.12;實測值 m/z 406.1 [Μ+Η]+，408·0 [M+H]+。咕 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·74-7·72 (m，2H)，7·61- 7·59 (m，2H)，7·41-7·35 (m，4H)， 4·70·4·55 (m，3Η)，3·85-3·30 (m，3Η)，3·25- 3·05 (m，2Η)， 15 2·82-2·74 (m，2Η)。

實例275

3-(4’-氣-聯苯_4-基)-2-環戍基-2,4,5,6,7,8-六氣-1，2,6-二乳雜 -奠 -289- 200521123 標題化合物(33 mg)亦可由實例181製備。MS(ESI):質量正確計算值CmHmCIN3, Ml」8;實測值m/z外2」[M+H]+， 394·1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD)·· 7·81-7·80 (m，2H)，7·70崎7·68(ιη，2Η)，7·50-7·41 (m，4H)，4·65-4·53 (m, 3H)，3·85-3·67 (m，2H)，3.30-3.10 (m，2Η)，2·88 (brs，2H)， 2·〇Μ·91 (m，6H)，1·63-1·60 (m，2H) 〇實例276 10

P

2-% 丁基-3-本基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠步驟Α· 2-環工三氟甲磺醯氧基_4·5,7,8_四氳-2η]么6_ 15 三氮雜-奠羧酸第^ 丁舷所需二鼠甲績酸醋係依據實例176步驟Α與B之方法，使用環丁基肼鹽酸鹽（由環丁酮依實例177步驟A之方法製備）替代苯基肼，及改用第三丁醇替代Et〇H，並添加3 當量三乙胺製備。步驟Β·標題化合物（118 mg)係依據實例263之方法，使用 189 mg步驟A產物與73 mg苯基二羥硼酸製備。MS(ESI): 質量確計算值Cl7H2lN3, 267·17;實測值m/z 268·5 [Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·60-7·50 (m，3Η)， -290- 20 200521123 7.34-7.30 (m，2H)，4.71-4.63(m，2H)，4·00-3·40 (m，2H)， 3·24·3·22 (m，3Η)，3·00-2·80 (m，2Η)，2·68-2·59 (m，2H)， 2.30-2·24 (m，2Η)，2·30-2·24 (m，2Η)，1·84-1·71 (m，2Η)。 5 實例277

ίο 2-環丁基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-三氮雜_奥標題化合物（122 mg)係依據實例263之方法，使用198 mg 2_環丁基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例276，步驟A)與88 mg 4-氟苯基二羥硼酸製備。MS (ESI):質量正確計算值C17H2GFN3, 15 285.16;實測值 m/z 286.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.35-7.27 (m，4H)，4·65·4·59 (m，2H)，3·95-3·3·40 (m，2Η)，3.32-3.05 (m，3Η)，3·00-2·75 (m，2Η)，2·67-2·59 (m， 2H)，2·29-2·23 (m，2H)，1.84-1 ·73 (m，2H)。 2〇實例278

P

-291 - 200521123 2_環丁基-3-對曱苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（117 mg)係依據實例263之方法，使用192 1^2-環丁基_3_三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8_四氫-211-1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（實例276，步驟A)與83 mg 4-曱基 5 苯基二羥硼酸製備。MS(ESI)··質量正確計算值Ci8h23N3, 281·19;實測值 m/z282.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·41-7·32 (m，2H)，7·23-7·13 (m，2H)，4·71-4.65 (m， 2H)，4·00-3,41 (m，2Η)，3·32-3.05 (m，3H)，2·95-2·79 (m，2H)， 2·67-2·58 (m，2H)，2·43 (s，3H)，2.28-2.23 (m，2H)，1·84-1·71 i〇 (m，2H) 〇實例279

15 2-壤丁基-3-(4-三氟曱基_苯基)-2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(73 mg)係依據實例263之方法，使用201mg 2-環丁基-3_三氟曱磺醢氧基-4,5,7,8_四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠·6·羧酸第三丁酯（實例276,步驟A)與122mg 4-三氟曱基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值c18H2()F3N3, 335·16;實測值 m/z 336.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3〇D): 7·86-7·85 (m，2H)，7·52-7·50 (m，2H)，4·65_4·58 (m， -292- 200521123 1Η)，3·45-3·41 (m，2Η)，3·22-3·20 (m，2H)，2·81-2·79 (m，2H)， 2·67-2·62 (m，2H)，2·30-2·24 (m，2Η)，1·84-1·74 (m，2H)。實例280

5 4-(2-環丁基-2,4,5,6,7,8-六氬-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯基氰 ίο 標題化合物(28 mg)係依據實例263之方法，使用172mg 2_5辰丁基-3-二氣曱石黃酿氧基-4,5,7,8-四鼠-211-1，2,6-二氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例276，步驟A)與172mg 4-氰基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C18H2〇N4, 292.17;實測值 m/z 293.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， 15 CD3OD): 7·92-7·90 (m，2H)，7·50-7·48 (m，2H)，4·65-4·58 (m， 1Η)，3·42·3·40 (m，2Η)，3·21-3·19 (m，2Η)，2·81-2·78 (m，2Η)， 2·66-2·62 (m，2H)，2·30-2·25 (m，2Η)，1·85-1·74 (m，2H)。實例281

20 2-環丙基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜-奠 -293- 200521123 羧酸第三丁酯在含137 g 3_(4_氰基_苯基)_噚吖呒_2_羧酸第三丁酯之 Et2〇(8mL)^容液中添加12虹環丙基胺。混合物熟化2小時後’真空》辰縮。經別〇2層析(0至25% EtOAc/己烷），產生 5 减讀黃色111體，在贼油浴之高度衫下昇華，產生 641mg 所需化合物。4 NMR (500 MHz，CDC13): 6.31 (brs， 1 Η)，3·49 (br s，1 H)，2·74 (br s，1 H)，1.48(s，9H), 0·52·0·48 (m，4H)。 10 免鱗Β·環丙美：：^鹽酸骧在含步驟A產物(636 mg)之CH2Cl2(10mL)溶液中添加 9mL 4·0 M HC1之ι，4·二吟烧溶液。混合物熟化12小時後，真空/農縮，產生507mg標題化合物。4 NMR(500 MHz，CD3〇D): 2·61_2 57(m，1M)，Q 71() % ㈣ 4H)。 15 H e· 甲磺醯氳某-4,5·7·8-四氤_2Η-1.2.6-三氮雜-奠-6-羧三丁酯所舄二氟甲磺酸酯係依據實例176步驟A與B之方法，使用環丙基_肼鹽酸鹽替代苯基肼，及改用第三丁醇替 20 代Et0H，添加3當量三乙胺製備。兔連且標題化合物（l28mg)係依據實例263方法，使用2〇8 mg 丙基-3-三氟甲磺醯氧基_4,5,7,8-四氫-2H-1，2，卜三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯與84mg苯基二羥硼酸製備。ms(esi): 200521123 質量正確計算值C16H19N3，253.16;實測值，m/z 254·4 [Μ+Η]、巾 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.57-7.44 (m， 5Η)，3.57-3·54 (m，1Η)，3·42-3·40 (m，2H)，3·17-3·14 (m，2H)， 2·93-2·84 (m5 2H)，0.91-0.85 (m，4H)。

實例282 ίο 2-¾ 丙基-3-(4-氣-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氣雜-奠標題化合物（134 mg)係依據實例281之方法，使用200 mg 2-環丙基_3_三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氳_2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例281步驟C)與92 mg 4·氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C16H18FN3,271.15; 15 實測值 m/z 272.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.51-7.47 (m，2H)，7·31-7·27 (m，2H)，3·55-3·51 (m，1H)， 3.41-3.39 (m，2Η)，3·23-3·14 (m，2H)，3.00-2.83 (m，2H)， 0·93-0·84 (m，4H) 〇 2〇實例283

-295- 200521123 2-(1•乙基-丙基）-3-(4-氟-3-曱基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(34 mg)係依據實例183之方法，使用59mg 2-(1-乙基-丙基)-3-三氣甲石黃酿氧基-4,5,7,8-四氮-2H_1，2,6-5 三氮雜·奠-6-羧酸第三丁酯（實例183，步驟A)與19 mg 4- 氟-3-曱基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C19H26FN3, 315.21;實測值/77/ζ316·5 [M+H]+。hNMROOO MHz，CD3OD): 7·27-7·18 (m，3H)，4·69-4·65 (m，1H)，φ 3·93-3·89 (m，1H)，3·50-3·27(ιη，5H)，3.00嶋2·80 (m，2H)，2·35 10 (s，3H)，1.95-1.87 (m，2H)，1·83-1·76 (m，2Η)，0·81_0·68 (m， 6H)。實例284

2-環丙基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氩-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（133 mg)係依據實例281之方法，使用200 20 mg 2-環丙基_3_三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（實例281步驟C)與90 mg 4-甲基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C17H21N3, 267·17;實測值 m/z 268·5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·42-7·34 (m，4H)，4.68-4.65 (m，2H)，3·80_3·30 (m， -296- 200521123 6H)，2·97 (br s，2H)，2.44(s，3H)，0·94-0·91 (m，4H)。實例285

2-環丙基-3-噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（134 mg)係依據實例281之方法，使用200 mg 2-環丙基_3_三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6_三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例281步驟C)與84 mg 3-噻吩二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值c14H17N3S，259.11; 實測值m/z 260·4[M+H]+。1HNMR(500 MHz，CD3OD)·· 7·64-7·63 (m，2H)，7·31-7.29 (m，1Η)，4·65 (brs，1H)， 3·70-3·60 (brs，1Η)，3·57·3·52 (m，ΐΗ)，3·40-3·38 (m，1Η)， 3·19 (brs，1H)，3·13-3·11 (m，iH)，2 99_2 96 (m，ih)， 2·91-2·89 (m，1H)，0·93-0·88 (m，4H)。實例286

4-(2-環丙基·2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜-奠冬基)-苯基氰 -297- 200521123 標題化合物(91 mg)係依據實例281之方法，使用2〇〇mg 2-環丙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫_2H_1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例281步驟C)與97mg 4-氰基苯基二羥硼酸製備。MS (ESI):質量正確計算值Ci7h18N4, 278.15; 5 實測值 m/z 279.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·94-7·92 (m，2H)，7.71-7.70 (m，2H)，4·66 (brs，1H)， 3.71-3.68 (m，1H)，3.47(brs, 1H)，3·39-3·19 (m，4H)， 3·01-2·88 (m，2H)，0·96-0·90 (m，4H)。 10 實例287

6-苯曱基_2-異丙基-3-苯基-4,5,6,7_四氫-2H-吼唑并[3,4-c] 口比咬氟甲磺酸6-芨甲基-2-異丙基-4,5,6,7-四氳-2H-吡生并[3吡啶-3 -基酯所需三氟甲磺酸酯係依據實例189步驟A之方法，使用1-苯甲基冬氧代-六氫吡啶冰羧酸乙酯替代實例59步驟 A之產物製備。麵Β·標題化合物(54 mg)係依據實例263之方法，使用 200 mg 三氟甲磺酸6-苯曱基-2-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H- -298· 200521123 °比峻并[3,4-cp比咬-3-基酯與85 mg苯基二經领酸製備。 MS(ESI):質量正確計算值C22H25N3, 331.20;實測值m/z 332.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·60-7·48 (m，7H)，7·39-7·37 (πι，2Η)，4·59·4·48 (m，3Η)，4·44-4·34 (m 2Η)，3·81-3·79 (m，1Η)，3·46·3·40 (m5 1Η)，2·94-2·84 (m，2Η)’ 1·46_1·29 (m，6Η)。 ’ 實例288

2-異丙基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-211-11比唾并[3,4-(：]|1比咬在含實例287步驟B之化合物(98 mg)之5mL EtOH溶液中添加98mg l〇%Pd/C後，添加〇.i4mLl，4-環己二稀。混合物置於氮蒙氣下，於80°C油浴中加熱5小時。混合物過濾，濾液真空濃縮，產生67 mg黏性無色油狀物。經si〇2 層析(0 至 8% 2M NH3 之 MeOH/EtOAc 溶液），產生 59 mg 標題化合物。取產物(59〇^)溶於£120中，以過量1.〇]^11(：1 之EtzO溶液處理30分鐘。真空排除溶劑，產生68 mg相應之HC1鹽。MS(ESI):質量正確計算值Ci5Hi9N3, 241.16; 實測值，m/ζ 242·4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·57-7·48 (ηι，3Η)，7·38-7·36 (m，2H)，4·53 (m，1H)，4·40-4·32 (m，2H)，3.47 (t，J = 6·2 Hz，2Η)，2·82 (t，J = 6·2 Hz，2H)，1·41 -299- 200521123 (d，J= 6,7 Hz，6H) 〇實例289

5 6-苯甲基-2-異丙基-3-嗟吩-3_基-4,5,6,7-四氫-2H-吼唾并 [3,4-c]吡啶 ι〇標題化合物(69 mg)係依據實例287之方法，使用300mg 三氟曱石黃酸6-苯甲基-2-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吼吐并 [3,4-c]吼唆-3-基醋與133 mg 3-嗟吩二經蝴酸製備。 MS(ESI)··質量正確計算值C2〇H23N3S，337.16;實測值m/z 338.5 [M+H]+ ° lU NMR (500 MHz, CD3OD): 7.66-7.65 15 (m，lH)，7·60-7·57 (πι，3Η)，7·55-7·53 (m，3H)，7·21-7·20 (m， 1H)，4·65-4·52 (m，3H)，4·42-4·33 (m，2Η)，3·82-3·79 (m，1H)， 3·44-3·4〇 (m，1H)，2.94-2.91 (m，2H)，1.46-1.35 (m，6H)。實例290

6-苯曱基-2_異丙基-3-對曱苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并 -300- 20 200521123 [3,4_。]吼口定標題化合物(67 mg)係依據實例287之方法，使用300mg 三氟甲石黃酸6-苯甲基-2-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吼嗤并 [3,4-c]吡啶-3-基酯與141 mg 4-曱基苯基二羥硼酸製備。 5 MS(ESI):質量正確計算值C23H27N3，345.22;實測值m/z 346.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD)·· 7·60_7·58 (m， 2Η)，7·54-7·53 (m，3Η)，7·37-7·35 (m，2Η)，7·28-7·24 (m，2Η)， 4·58-4·49 (m，3Η)，4·42-4·33 (m，2Η)，3·81-3·78 (m，1Η)， 3.45-3.41 (m，1Η)，2·90-2·82 (m，2H)，2·41 (s，3H)， ίο 1·42-1·29(πι，6Η)。實例291

6-苯曱基-3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-4,5,6,7-四氫坐并 [3,4_c] 口比口定標題化合物(72 mg)係依據實例287之方法，使用300mg 2〇二亂曱續酸6_苯甲基-2-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H- 0比0坐并 [3,4-c]吡啶冬基酯與146 mg 4-氟苯基二羥硼酸製備。 MS(ESI):質量正確計鼻值C22H24FN；3，349.20;實測值m/z 350·5[Μ+Η]+。4 NMR(500 MHz，CD3OD): 7·6〇-7·57 (m，2H)， 7·55-7·53 (m，3H)，7.43-7.40 (m，2H)，7·32-7·27 (m，2H)， -301 - 200521123 φ 4·59-4·34 (m，5Η)，3.81-3.79 (m，1Η)，3.46-3·40 (m，1Η)， 2·90·2·85 (m，2H)，1·43-1·36 (m，6H)。實例292

ίο 15 3-(4-象-苯基)-2-異丙基-4,5,6,7-四氮_2Η-Π比11 坐弁[3,4-(ϊ]ϋ比咬標題化合物（101 mg)係依據實例288之方法，使用153 mg 6-苯甲基-3-(4-氣·苯基)-2-異丙基_4,5,6,7_四氮_2H-0tb口坐并[3,4-c]吡啶替代實例287步驟B產物製備。MS(ESI):質量正確計算值 C15H18FN3, 259.15;實測值 m/z 260.4 [Μ+Η]、1!! NMR (500 MHz, CD3OD):7.42-7.28 (m? 4H)? 4.50-4.47 (m, 1 H)，4·35 (br s，2H)，3·49·3·46 (m，2H)，2·81-2·79 (m，2H)， 1.42-1.36 (m，6H)。實例293

2-異丙基-3-對甲苯基-4,5,6,7-四氫-211_吡唑并[3,4-(；]吡啶標題化合物（114 mg)係依據實例288之方法，使用163 -302- 200521123 mg 6-苯曱基-2-異丙基-3-對甲苯基-4,5,6,7-四氫-211-吡唑并 [3,4-c]吼啶替代實例287步驟B產物製備。MS(ESI):質量正確計算值 C16H21N3, 255.17;實測值 m/z 256·4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·43-7·32 (m，2H)，7·30-7·20 (m， 2H)，4·52 (m，1H)，4·39-4·31(πι，2Η)，3·47 (t，J= 6·2 Hz，2H)， 2·80 (t，J = 6·2 Hz，2H)，1·42 (d，J= 6.6 Hz，6H) 〇

實例294

10 2·環戊基-3-(4氟-苯基）-5,5,7,7-四曱基-2,4,5,6,7,8-六氫 15 -1，2,6-三氮雜-奠舟驟A.三氟甲磺酸2-環戍基四甲基·2Α5.677 士氤-1，6-三氮雜-蔥-3-基酯所需三氟甲磺酸酯係依據實例180步驟Α之方法，使用2,2,7,7-四曱基-5-氧代-吖啐-4-羧酸乙酯（由2,2,6,6-四甲 20 基-六氫吡啶-4-酮，依實例59步驟A製備）替代5-氧代-吖啐-1，4-二羧酸第三丁酯4-乙酯製備。步驟B.標題化合物係依據實例263步驟A之方法，使用 216 mg三氟甲石黃酸2-環戊基_5,5,7,7-四曱基·2,4,5,6,7,8-六 -303- 200521123 氫-1，2,6-三氮雜-奠-3-基酯與1〇3 mg 4-氟苯基二羥硼酸製備。取產物（134mg)溶於Et20中，以過量10]VIHCl之Et2O /谷液處理30分知。真空排除溶劑，產生146 mg相應之HC1 鹽製備。MS(ESI):質量正確計算值C22H3〇FN3, 355·24;實測值 m/z 356·5 [Μ十Η]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·36-7·26 (m，4H)，4·47-4·41 (m，1H)，3.15 (s，2H)，2.71 (s， 2Η)，2·03]·88 (m，6H)，1.61-1.57 (m，2H)，1，44 (s，6H)，1·35 (s，6H) 〇實例295

15 2-環戊基-5,5,7,7-四甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6_三氮雜_奠標題化合物（129 mg)係依據實例294，使用263 mg三氟甲磺酸2_環戊基-5,5,7,7-四曱基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-3-基酯與110 mg苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C22H31N3, 337.25;實測值 m/z 338.5 [M+H]+。 lH NMR (500 MHz? CD3〇D): 7.56-7.49 (m? 3H)5 7.32-7.30 (m，2Η)，4·51-4·44 (m，1H)，3·12 (s，2H)，2·72 (s，2H)， 2·03-1·88 (m，6H)，1.61-1.57 (m，2H)，1·45 (s，6H)，1.35 (s， -304- 200521123 6H) 〇實例296

2-異丙基-5,5,7,7-四曱基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮 10 雜-奠步驟Α.三氟甲磺酸2-異丙基-5,5J,7_四甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-蔥-3-基酉旨所需三氟曱磺酸酯係依據實例294步驟A之方法，使用異丙基肼替代環戊基肼製備。 15 步驟B.標題化合物(98 mg)係依據實例294步驟B之方法，使用196 mg三氟甲磺酸2-異丙基-5,5,7,7-四甲基 -2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-3-基酯與87 11^苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C2〇H29N3,311.24;實測 2〇值，m/z 312.5 [Μ+Η；Γ。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·57·7·52 (m，3Η)，7·32-7·31 (m，2H)，4·34 (m，1H)，3·11 (s， 2H)，2·71 (s，2H)，1.49-1.34 (m，18H)。 200521123 Η 實例297

3·(4-氟-苯基）-2-異丙基-5,5,7,7-四甲基_2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（100 mg)係依據實例296之方法，使用196 10 mg三氟-曱磺酸2-異丙基-5,5,7,7-四曱基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠-3-基酯與1〇〇 mg 4-氟苯基二經硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值c20H28FN3，329.23;實測值 m/z330.5 [M+H]+〇 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.27 (m? 4H)，4.31 (m，1Η)，3·10 (s，2H)，2.70 (s，2H)，1·47_1·34 (m， 15 18H)。

實例298

2-第^一丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠步驟A· 2_第二丁基_3_三氟甲確醯氣基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6_三氮雜·藍-6-羧酸第三丁酯 -306- 200521123 所需三氟甲磺酸酯係依據實例189步驟A之方法，使用第二丁基肼鹽酸鹽（由2_丁酮依實例177步驟A之方法製備)替代異丙基肼鹽酸鹽製備。麵Β·標題化合物(97 mg)係依據實例263之方法，使用 216mg步驟A之三氟甲磺酸酯與i〇6mg苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值Ci7H23N3, 269·38;實測值m/z 270·5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·58-7·50 (m， 3H)，7.35-7.31 (m5 2H)，4·15-4·07 (m，1H)，3·50-3·18 (m，6H)， 2·88·2·73 (m，2H)，1·97-1·86 (m，1H)，1·74-1·65 (m，1Η)，1·43 (d，J = 6·8 Hz，3H)，〇·64 (t，J = 7·4 Hz，3H)。實例299

2-第二丁基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(71 mg)係依據實例263之方法，使用245 mg實例298步驟A之三氟甲續酸醋與153 mg 4-氟苯基二經硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C17H22FN3, 287.38; 實測值 m/z288.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·41-7·35 (m，2H)，7·34-7·28 (m，2H)，4·12-4·03 (m，1H)， 3.51-3.20 (m，6H)，2·90-2·73 (m，2H)，1·97-1·87 (m，l H)， -307- 200521123 1·75-1·65 (m，1Η)，1·44 (d，J= 6·6 Hz，3H)，0·66 (t，J = 7·4 Hz， 3H) 〇實例300

ίο 15 2-第二丁基-3_對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（116 mg)係依據實例263之方法，使用249 mg實例298步驟A之三氟甲磺酸酯與129 mg 4-曱基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI)··質量正確計算值C18H25N3, 283.41; 實測值 m/z 284·5 [Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·42-7·37 (m，2H)，7·27-7·21 (m，2Η)，4·23-4·12 (m，1H)， 3·55-3·23 (m，6H)，2·92-2·75 (m，2H)，2.43 (s，3H)，1·98·1·88 (m，1 H)，1.77-1.68 (m，1H)，1·46 (d，J= 6·6 Hz，3H)，0·67 (t，J =7·4 Hz，3H)。實例301

-308- 20 200521123 2-第二丁基-3-(4-三氟曱基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(71 mg)係依據實例263之方法，使用257 mg實例298步驟A之三氟甲磺酸酯與175 mg 4-三氣曱 5 基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值Ci8h22F3N3, 337·38;實測值 m/z 338.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7·91-7·85 (m，2H)，7·61-7·54 (m，2H)，4·11-4·03 (m， 1H)，3·52-3·20 (m，6Η)，2·93-2·75 (m，2H)，1·99-1·88 (m，1 H)， 1·75-1·65 (m，1 H)，1·45 (d，J = 6·6 Hz，3H)，0·65 (t，J= 7·4 Hz， ίο 3H) 〇實例302

15 2-壞戊基-3_(4_氟苯基)-6·曱基_2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠 20 標題化合物（186 mg)係由216 mg實例182產物，依據實例208之方法製備。取產物溶於Et20中，以過量1.0 M HC1 之EtW溶液處理，產生相應之HC1鹽。MS(ESI)··質量正確計算值 C19H24FN3, 313.41;實測值 m/z 314.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD)·· 7·38·7·34 (m，2H)，7.31-7.26 (m， -309- 200521123 2Η)，4·47 (m，1Η)，3·75-3·69 (m，1Η)，3·64-3·57 (m，1Η)， 3·33-3·15 (m，4H)，3·02 (s，3H)，2.91函2·83 (m，1H)，2·78·2·71 (m，1H)，2.04-1 ·84 (m, 6H)，1·65-1·54 (m，2H)。 5 實例303

10 15 4-(2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯醯胺標題化合物(26 mg)係依據實例263之方法，使用206 mg實例189步驟A之三氟甲磺酸酯與135 mg 4-苯酿胺二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C17H22N40, 298.38; 實測值 m/z 299.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7·93-7·89 (m，2H)，7·37_7·34 (m，2Η)，6·16 (brs，1H)，5·81 (brs， 1H)，4.27 (m，1H)，3·05-3·00 (m，2H)，2·97-2·88 (m，4H)， 2·51-2·46 (m，2H)，1·41 (d，J= 6·6 Hz，6H)。 2〇實例304

HN -310- 200521123 2-異丙基_3-[4-(1Η-四唾-5-基)-苯基]-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠步驟A· 2-異丙基-3-[4-(1Η-四唑-5-某V·蓋基j^5,入8_四氫 -2H-1^6-三氤雜-蔥-6-羧酸第三丁酯取含3-(4_鼠基-苯基)_2_異丙基_4,5,7,8-四氫-2Η-1，2,6· 三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例212之中間物）與三丁基錫疊氮化物之甲苯溶液回流加熱48小時。混合物濃縮，殘質經Si〇2層析(0至75% EtOAc/己烷），產生89 mg所需四唑之玻璃狀物。步驟B.取步驟A產物溶於二哼烧中，以hci(4 Μ二畤烧溶液，lmL)處理，混合物於室溫下攪拌。48小時後，傾析液相，固體經二呤烷洗滌，真空乾燥，產生6〇 mg標題化合物。MS(ESI):質量正確計算值c17H21N7，323.40;實測值 m/z 324.4 [M+H]+ 〇 lU NMR (500 MHz, CD3〇D): 8.24-8.20 (m，2H)，7·58-7·55 (m，2H)，4·42 (m，1H)，3.44-3.40 (m，2H)， 3·34-3·30(ιη，2Η)，3·21-3·17 (m，2H)，2·84-2·80 (m，2H)， L42(d，J=6.8,6H) 〇

實例305 -311- 200521123 6-苯曱基-3-(4-氟-苯基)_2_異丙基曱基_2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠兔驟A·三氟甲石备酸6_茉甲某_2_異丙基各甲基_2 A5 6 7 8_ 六氫-1，2,6-三氣雜-簞_3-其啤 5 所需三氟甲磺酸酯係依據實例189步驟A之方法，使用1-苯曱基-6-甲基-5_氧代丫啐-4-羧酸乙醋（由1_苯曱基-3-曱基-六氫吡啶-4-酮，依實例59步驟A之方法製備）替代5-氧代-吖啐_1，4_二羧酸第三丁酯4_乙酯製備。 1〇步驟B.標題化合物(29 mg)係依據實例287步驟B，由 151mg步驟A之三氟曱續酸酯與110 mg 4-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C24H28FN3, 377.50;實測值 m/z 378·5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7.41-7.37 (m，2H)，7·33-7·29 (m，2H)，7·27-7·18 (m，3Η)，7·16-7·10 (m， 15 2Η)，4·24 (m，1Η)，3·78 (d，J= 13·4 Ηζ，1Η)，3·70 (d，J= 13·4

Hz，1H)，3·19-3·12 (m，1H)，2·78-2·68 (m，3H)，2·55-2·43(πι， 3H)，1·40 (d，J= 6·6, 3H)，1·37 (d，J= 6·6, 3H)，1·33 (d，J= 7·1， 3H) 〇 2〇實例306

-312- 200521123 3-(4-說-苯基>2-異丙基_8_曱基_2,4,5,6,7,8_六氫β1，2,6_三氮雜-奠 f# A· 代-六氣吼咬小魏酸第三丁西含於78 C下’以授摔1小時時間’在含‘氧代-六氫0比 5 咬―卜叛酸第三丁酯之THF(lOOmL)溶液中添加LDA(50mL， 1.8MTHF溶液）。添加曱基碘(5mL)，使混合物慢慢回升室溫’擾摔24小時。添加飽和NH4C1水溶液(20mL)中止反應。混合物倒至水(800mL)中，以EtOAc萃取與濃縮。經Si〇2層析（12〇 g，〇至1〇%Et〇Ac/己烷），產生3.83 g所需 10 產物之灰白色固體。hNMR (500 MHz，CDC13)·· 4.23-4· 14 (m，2H)，3·31_3·21 (m，1Η)，2·61-2·37 (m，4H)，1.50 (s, 9H)， 1·05 (d，J = 6·6 Hz，3H)。盘1 Β· 2_異丙基甲基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 15 ，2,6_二氮雜_奠-6-敌酸第三丁酯取步驟A產物(2·〇ι g)經重氮乙酸乙酯（1 5mL),依實例 59步驟A之方法處理。所得物質(2.9〇g)再依實例189步驟 A之方法轉化成所需之三氟甲磺酸酯(2.68g)。該反應順序亦產生0·60 g 2-異丙基-4-甲基-3-三氟曱磺醢氧基-4,5,7,8-20 四氳-2H]，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。㈣C·標題化合物（1·62 g)係依據實例263步驟A之方法，由2.68 g步驟B之三氟甲磺酸酯與i.36g 4-氟苯基二羥硼酸製備。該偶合產物經TFA(20mL)之50mL CH2C12 -313 - 200521123 溶液處理16小時。混合物濃縮，殘質經1 MNaOH(50mL) 稀釋，以CH2Cl2(50mL，3x)萃取。合併之有機層經Na2S4 脫水與濃縮，產生所需物質。MS(ESI):質量正確計算值 0：171122?]^3,287.18;實測值111/2 288.4 1>1+11]+。1«^]^11(500 5 MHz，CDC13): 7·18-7·05 (m，4H)，4·16 (m，1Η)，3·08-2·97 (m， 2H)，2·96-2·83 (m，2H)，2·78-2·71 (m，1H)，2·49-2·31 (m， 2Η)，1·34 (d，J= 6·6 Hz，3H)，1·31 (d，J = 6·6 Hz，3H)，1·29 (d， J = 7·3 Hz，3H)。 10 實例307

15 3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-4-甲基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜奠標題化合物（154 mg)係依據實例177步驟C與D之方法，由0.60 g實例306步驟B之三氟甲磺酸酯與0·57 g 4-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 20 C17H22FN3,287·18;實測值m/z 288·4[M+H]+。1HNMR(500 MHz，CDC13): 7·25_7·20 (m，2H)，7.17-7.12 (m，2H)，4.15 (m， 1H)，3·35-3·30 (m，1H)，3·08·3·03 (m，1Η)，3·00-2·85 (m，3H)， 2·77-2·71 (m，1 H)，2·57-2·51 (m，1H)，1·39 (d，J= 6.6 Hz，3H)， 1.36(d，J=6.6 Hz，3H)，1.15(d，J=7.3 Hz，3H) 〇 -314· 200521123 實例308

戍基邻_氣_苯基)_7_甲基_2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6·三氮雜-奥 1〇羧酸篦三丁- 07^ 3丨，4·—氧雜_8_氮雜-螺[4,5]癸烷_8_羧酸第三丁酯 • g)之TMEDA(2.2mL)溶液冷卻至細耽，滴加第二丁基鐘(1.8MTHF >容液，i3mL)。所得黃色溶液於—78〇c下熟化i 小時。添加甲基碘（L5mL)，使混合物以16小時時間，自 15 -78C回升至室溫。反應混合物倒至水(800mL)中，以EtOAc 萃取。合併之有機萃液經水與鹽水洗滌，以Na2S04脫水。經 Si〇2層析（330 g，5 至 20%EtOAc/己烷），產生 1.65 g 7- 曱基-1，4_二氧雜各氮雜，[4,5]癸烷各羧酸第三丁酯。取多份此酯合併(2.29 g)，以5mL濃HC1之10mL二噚烷溶液處 20 理，於65°C下加熱6小時。排除溶劑，殘質溶於CH2C12 中，以二碳酸二-第三丁酯（l.Og)處理。5天後，混合物經飽和NaHC〇3水溶液與水稀釋，以CH2C12萃取。經8丨02層析（120g，5至15%EtOAc/己烷），產生1.40g所需產物之白色固體。1HNMR (500 MHz，CDC13): 4·69-4·59 (m，lH)， -315- 200521123 4·21-4·12 (m，1Η)，3·30_3·2〇 (m，1H)，2.66-2.57 (m 2·47-2·36 (m，lH)，2.32-2.23 (m，1H)，2.22-2.15 (m，出）1 ^’ (s，9H)，1·11 (d，J= 7·1 Hz，3H)。 ’ 5 童，驟Βι 2-環戊基-7-曱基-3-三氟甲石黃醯氧基-4,5,7 8-四& -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-叛酸第三丁酯飞取步驟A產物（1.40 g)經重氮乙酸乙酯，伖據實例％步驟A之方法處理。所得物質（1·〇 g)依實例18〇步驟八之方法轉化成所需三氟甲磺酸酯（0.78 g)。該反應順序亦產生 10 2_環戊基各甲基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫_2仏1，2 ό 三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。 ’ 免驟C·標題化合物（160.4 mg)係依據實例263之方法，由 301 mg步驟B之三氟曱磺酸酯與185 mg 4-氟苯基二經蝴 15 酸製備。該反應順序亦產生2-環戊基-3-(4-氟-苯基)-5_甲基 -2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠。利用3卩0：層析法分離異構物。MS(ESI):質量正確計算值CeHwFNa，313.41;實測值， m/z 314·4 [M+H]、4 NMR (500 MHz, CD3OD)· 7·25-7·21 (m，2Η)，7·18-7·12 (m，2H)，4·22 (m，1H)，3·24-3·18 (m，1H)， 2〇 3·03·2·92 (m，2H)，2·76-2·67 (m，2H)，2·60-2·52 (m，1H)， 2.45-2.39 (m，1H)，2·16-1·82 (m 6H)，1.59-1.47 (m，2H)，1·25 (d，J= 6·3 Hz，3H” -316- 200521123 實例309

2-環戊基_3-(4-氟-苯基)-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物(3.8 mg)係依實例308之方法製備。MS(ESI): ίο 質量正確計算值（：191124卩]^3，313.41;實測值11^314.4 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz，CDC13): 7.24-7.19 (m，2H)， 7·18-7·13 (m，2H)，4·31 (m，1Η)，3·42-3·35 (m，1H)，3·09-2·90 (m, 4H)，2·57-2·45 (m，2H)，2·14-1·80 (m 6Η)，1·58-1·48 (m， 2H)，1·22 (d，J= 6·3 Hz，3H)。 15 實例310

2-環戊基-7-甲基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜 -奠標題化合物(64 mg)係由193 mg實例308步驟B之三氟甲磺酸酯與117 mg 4-曱基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質 -317- 200521123 量正確計算值 C2〇H27N3, 309·45;實測值 m/z 310 4 [M+H]+。 4 NMR (500 MHz，CDC13): 7·28_7·25 (m，2H)，7·17-7·13 (m， 2H)，4·39 (m，1H)，3·21-3·16 (m，1H)，3.03-2.92 (m，2H)， 2·74-2·67 (m，2H)，2·59-2·52 (m，1H)，2·49·2·43 (m，1H)，2.40 (s，3H)，2·17-1·82 (m，6H)，1·59-1·47 (m，2H)，1·24 (d，J=6.3

Hz，3H)。實例311

2-異丙基-7-曱基-3-苯基-2,4,5,657,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（102 mg)係依據實例263之方法，使用260 mg 2-異丙基-7-甲基各三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（依實例3〇8之方法製備，但其中環戊基肼改用異丙基肼替代)與1〇l mg苯基二羥硼酸製備。該反應順序亦產生2_異丙基_5_甲基_3_苯基 -2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠。]^氏81):質量正確計算值C17H23N3,269·19;實測值m/z270·5[M+H]+。1HNMR(600 MHz，CD3OD): 7·58-7·52 (m，3H)，7·36-7·35 (m，2H)，4·43 (m， 1H)，3.65-3.57 (m，lH)，3·51-3·48 (m，1H)，3·23-3·11 (m，3H)， 2·87-2·82 (m，2Η)，2·76-2·73 (m，lH)，1.48(d，J=6.4Hz，3H)， 1.43-1.40 (m，6H) 〇 200521123 實例312

2-異丙基_5_曱基冬苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_奠標題化合物(28 mg)係依據實例311製備，利用SFC層析法純化。MS(ESI):質量正確計算值C17H23N3,269.19;實測 1〇值，m/z 270.4 [M+H]+。4 NMR (600 MHz，CD3OD): 7·58-7·52 (m，3Η)，7·35-7·33 (m，2H)，4·40 (m，1H)，3·63-3·59 (m，1H)，3·5-3·47 (m，1H)，3·31·3·19(ιη，3H)，2·80-2·68 (m， 2H)，1·43-1 ·39 (m，6H)，1·34 (d，J= 6·6 Hz，3H)。 15 實例313

20 3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-7-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6·三氮雜-奠標題化合物（127 mg)係依據實例311之方法，使用260 mg 2-異丙基-7-甲基-3-三氟曱磺醯氧基_4,5,7,8_四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯與115g 4-氟苯基二羥 -319- 200521123 硼酸製備。該反應順序亦產生3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_奠。]^作81):質量正確計算值 C17H22FN3, 287.18;實測值 m/z288.5 [M+H]+。4 NMR (600 MHz，CD3OD): 7·39-7·37 (m，2H)，7·32-7·28 (m， 2Η)，4·36 (m，1Η)，3.61-3.56 (m，1Η)，3·50-3·47 (m，1Η)， 3.20-3.08 (m9 3H)? 2.85-2.80 (m?lH)? 2.73-2.69 (m? 1H)? 1.46 (d，J= 6.6 Hz, 3H)，1.41-1.38 (m，6H) 〇

實例314

10 3_(4-氟-苯基)-2-異丙基-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 15 雜，奠標題化合物(36 mg)係依據實例311製備，利用SFC層析法純化。MS(ESI):質量正確計算值C17H22FN3,287.18;實測值 ιη/ζ288·5 [M+H]+。4 NMR (600 MHz，CD3OD): 7·37-7·35 (m，2H)，7·31-7.28 (m，2H)，4·33 (m，1H)，3·61-3·58 (m，1H)， 3.48-3.45 (m，1Η)，3·27-3·13 (m，3H)，2.77-2.65 (m，2H)， 1·41-1·37 (m，6H)，1·34 (d，J= 6·6 Hz，3H)。 -320- 20 200521123 實例315

2-異丙基-7-曱基-3_對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠 # 標題化合物（127 mg)係依據實例311之方法，使用260鲁 mg 2-異丙基-7-曱基-3-二亂曱石黃酿氧基-4,5,7,8-四鼠 ίο -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯與112 mg 4_甲基苯基二羥硼酸製備。該反應順序亦產生2-異丙基-5-曱基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠。]^3作31):質量正確計算值 C18H25N3, 283.20;實測值 m/z 284.5 [M+H]+。 lR NMR (600 MHz? CD3OD): 7.38-7.36 (m5 2H)? 7.22-7.20 15 (m，2H)，4·41 (m，1H)，3.60-3.56(m，1H)，3·50-3·45 (m，1H)， 3·21-3·06 (m，3H)，2·84-2·70 (m，2H)，1·46 (d，J=6.6 Hz，3H)，φ 1.42-1 ·37 (m，6H) 〇實例316至323係依據實例238之說明製備，其中並 20 說明調整之部份。 -321 - 200521123 實例316

3-(4-氯-苯基)-1-π比啶-4-基甲基_1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（0.02 g)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氳 ίο -1H-1，2,6-三氮雜-奠·6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟Β;0·3 mmol)，改用4-氯甲基-吼咬鹽酸鹽(〇.5mmol)替代2-氯甲基 -噻吩製備。MS(ESI):質量正確計算值C19H19C1N4, 338.13; 實測值 m/z 339·3 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 8·49-8·48 (m，2H)，7.43-7.41 (m，2H)，7·33-7·31 (m，2H)， 15 6·90-6·89 (m，2Η)，5·28 (s，2H)，2·92-2·87 (m，2H)，2·75-2·73 (m，1H)，2·66_2·64 (m，1H)。實例317

3-(4-氯-苯基)-1 ^比啶-2-基曱基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 -322· 200521123 雜-奠標題化合物（0·01 g)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氳 -1Η-1，2,6·三氮雜各羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟Β;0·4 mmol)，改用2-氯曱基-吡啶鹽酸鹽(0.5mmol)替代2-氯曱基 -噻吩製備。該反應順序亦可於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)-2-吡啶-2-基曱基_4,5,7,8-四氫-211-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS(ESI):質量正確計算值C19H19C1N4, 338.13;實測值 m/z339.3 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CDC13): 8.49-8.48 (m，1H)，7·56_7·54 (m，1H)，7·44-7·42 7,32-7.30 (m，2H)，7·19-7·11 (m，1H)，6·84·6·82 (m， 1H)，5·39 (s，2Η)，2·93_2·87 (m，4H)，2.76-2.74 (m，4H)。實例318

15 3-(4-氣-苯基)-2-σ 比唆-2-基甲基-1，4,5,6,7,8_六氮-1，2,6-二氮 2〇雜-奠標題化合物(0.011 g)係由3-(4-氯-苯基)-2-吡啶-2-基甲基-4,5,7,8-四氫_2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例 317)依據實例103步驟C之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值 C19H19C1N4, 338.13;實測值 m/z 339·3[Μ+Η]+。 -323- 200521123 NMR (500 MHz，CDC13): 8·44-8·43 (m，1Η)，7·56-7·55 (m， 1H)，7·32-7·27 (m，2Η)，7·11·7·07 (m，3H)，6·81-6·77 (m，1H)， 5·20 (s，2H)，2·98-2·96 (m，2H)，2·89-2·86 (m，4H)，2·48·2·46 (m，2H)。實例319

3-(4-氯-苯基)-1 ^比啶-3_基曱基-1，4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠標題化合物係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟Β;〇·3 mmol)，改用3-氯甲基-吡啶鹽酸鹽(〇·5 mm〇l)替代2-氯甲基-噻吩製備。得到標題化合物與3-(4-氯-苯基)-2-咕啶冬基曱基 -2,4,5,6，入8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠之2:1混合物(25!1^)。混合物之數據·· MS(ESI)··質量正確計算值Ci9h19C1N4, 338.13; 實測值 m/z 339·4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 8·47-8· 14 (m，2H)，7·42-7·03 (m，6H)，5.39-5.07 (2 個 s， 2Η)，2·97_2·84 (m，2H)，2·72-2·43 (m，2H)。 .200521123 實例320 r\

4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8_四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基曱鲁基]-苯曱酸曱酯 10 標題化合物（〇·〇3 g)係由3_(4·氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（實例103,步驟Β;0·3 mmol)，改用4-溴曱基-苯甲酸曱酯（0.5mmol)替代2-氯甲基-噻吩製備。MS(ESI):質量正確計算值C22H22C1N302， 395.14;實測值 m/z 396.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， 15 CDC13): 7·63·7·19 (m，7H)，7·03-7·02 (m，2H)，5.27 (s，2H)， 3·15 (s，2Η)，2·79-2·67 (m，8Η)。赢實例321

3-(4-氯-苯基)_1-(四氫。比喊-4_ 基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 -325 - 20 200521123 氮雜-奠標題化合物係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-111-1，2,6-三氮雜-英-6_羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟β;0·40 mmol)，改用4-氯-四氫吡喃（ι·5 mm〇l)替代氯-環丁烷製 5 備。得到標題化合物與3-(4-氯·苯基）-2-(四氫吨喃-4- 基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠之2:1混合物(1〇111尽）。混合物之數據：MS(ESI):質量正確計算值C18H22C1N30, 331.15;實測值 m/z 332·4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·44-7·42 (m，1H)，7·36·7·30 (m，4H)，7·20-7.18 (m， ίο 1H)，4·36_4·33 (m，1Η)，3·97-3·94 (m，3H)，3·87_3·86 (m，1H)， 3·5卜3·49 (m，3H)，3.28-3·25 (m，1Η)，2·90-2·75 (m，8H)， 2.66-2.64 (m，2H)，2.39-2.37 (m? 1H)，2.19-2.10 (m, 3Η)，1·74_1·71 (m，2H)，1.65-1.62 (m，1H) 〇 i5 實例322

3-(4-氣-苯基)-1-(4-甲基-環己基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（11 mg)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8·四氫 -1Η-1，2,6·三氮雜·奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B; -326- 200521123 0·30 mmol)，改用1-漠-4-曱基-環己娱：（1 ·0 mmol)替代氯-環丁烷製備。該反應順序亦於烷化步驟申產生3-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基-環己基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠_6-羧酸第三丁酯。MS(ESI):質量正確計算值C2〇H26ClN3, 5 343·18;實測值m/z 344·4[M+H；Γ。1HNMR(500 MHz， CD3OD): 7.40-7.34 (m，4H)，4· 10-4.06 (m，1H)，3·39·3·37 (m， 2H)，3·28·3·26 (m，2H)，3·17-3·15 (m，2H)，2·94-2·91 (m, 2H)， 1·96-1·89 (m，2H)，1.83-1.76 (m，4H)，1.52-1.10 (m，2H)， 0·91_0·87 (m，4H) 〇 10 實例323

15 {2-[3-(4-氯-苯基)_5,6,7,8-四氳-411_1，2,6-三氮雜-奠-1-基]-乙基卜二甲基-胺標題化合物係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-20 三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（實例103，步驟Β;0·33 mmol)，改用（2-氯-乙基)-二甲基-胺鹽酸鹽（0.66mmol)替代氯-環丁烷製備。得到標題化合物與{2-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8·四鼠-4H-1，2,6-二氣雜-奠-2-基]-乙基} _二甲基-胺之2:1混合物（10 mg)。混合物之數據：MS(ESI):質量正確 -327· 200521123 計算值 C17H23C1N4，318.16;實測值 m/z 319.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·50-7·45 (m，2H)，7·37-7·33 (m， 2H)，4·51-4·49 (ιη，1·3Η)，4·27-4·26 (m，0·7Η)，3·63-3·61 (m， 1·3Η)，3·48-3·42 (m，2Η)，3·33-3·29(ηι，2Η)，3·24-3·23 (m， 2Η)，3·14-3·12 (m，0·7Η)，3·〇〇-2·98 (m，1·3Η)，2·91 (s，4H)， 2·84 (s，2Η)，2·75_2·73 (m，0·7Η)。實例324

3-(4-氯-苯基）-1-(1-氧_ π比啶_2_基甲基）β1，4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-三氮雜-奠取含3-(4-氯-苯基)-2^比啶_2_基曱基_1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6_二氮雜-奠·6_竣酸第三丁酯（實例317; 0·1 mmol)與 mCPBA(0.1 g)之二氯乙烷（i〇mL)混合物於8〇r下加熱1小時。添加飽和NaHC〇3水溶液(2〇mL)，分層。有機層濃縮，殘質經MeOH(5mL)稀釋。添加鹽酸（1 m，2mL)，混合物於 25°C下攪拌16小時。濃縮後，經急驟層析法純化(2 μ NH^/MeOH之CH2CI2溶液），產生所需化合物(34 mg)。 MS(ESI):質量正確計算值c19H19C1N40, 354.12;實測值m/z 355.2 [M+H]+ 〇 NMR (500 MHz, CDC13)： 8.20-8.19 (m, -328- 200521123 1Η)，7·41-7·39 (m，2H)，7.33-7.31 (m，2H)，7·18-7·15 (m，2H)， 6·69-6·67 (m，1H)，5·50 (s，2H)，3·10-3·03 (m，2Η)，2·93-2·86 (m，2H)。 5 實例325

10 2·[1-苯甲基-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氬-1H-1，2,6-三氮雜-奠 -6_基]-乙酿胺取含1-苯曱基-3-(4-氯-苯基）-1-啦啶-3-基曱基 -1，4,5,6,7,8·六氳-1，2,6-三氮雜-奠（實例 59，步驟 E; 0.05 15 mmol)、2賺溴-乙醯胺（8 mg)與 Na2C03(15 mg)之丙酉同(2mL) 混合物於25°C下攪拌16小時。濃縮後，經急驟層析法純化(2 M NH3/MeOH之CH2C12溶液），產生所需化合物（6 mghMS(ESI):質量正確計算·值 C22H23C1N40, 394.16;實測值 m/z 395.3 [M+H]+〇 lU NMR (500 MHz, CDC13)： 8.49-8.48 (m? 2〇 1H)，7,56-7·54 (m，1H)，7.44-7.42 (m，2H)，7.32-7.30 (m，2H)， 7.19-7.11 (m，1H)，6·84-6·82 (m，1H)，5.39 (s，2Η)，2·93藝2·87 (m，2H)，2·76-2·74 (m，2H)。 -329- 200521123 實例326

3-0(4-氯-苯基)·5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基]-丙腈在含3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8_四氳-1H-1，2,6-三氮雜_奠各 ίο 叛酸第三丁酯（實例 103，步驟 Β; 0·05 mmol)、NaOH(50% 水溶液，0.2mL)與 Bu4NHS〇4(〇.〇〇5 mmol)之二氯乙燒(5mL) 混合物中添加3-溴-丙腈(〇·1 mmol)。混合物於25°C下攪拌 16小時後，於80°C下加熱1小時。濃縮後，經急驟層析法純化(EtOAc/己烷），產生3-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氳 15 -4Η-1，2,6·三氮雜-奠-1-基]-丙腈-6-羧酸第三丁酯。此酯依據實例103步驟C之方法脫除保護基，產生標題化合物(9 mg)。此反應順序亦於烷化步驟中產生3-[3_(4_氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-二氮雜-奠-2-基]-丙猜-6-叛酸第三丁酯。MS(ESI):質量正確計算值C16H17C1N4, 300.11;實測 20 值 m/z 301·4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·44-7·37 (m，4H)，4.39-4.37 (t，J= 6·1 Hz，2H)，3·41-3·39 (m，2H)， 3·29-3·27 (m，2H)，3·24-3·22 (m，2H)，2.99-2.96 (m，2H)， 2.95-2.92 (t，J = 6.1 Hz，2H)。 -330- 200521123 實例327

3-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8_四氳_411-1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-丙腈標題化合物(0.004 g)係由3-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氳 -4H-1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-丙腈-6-羧酸第三丁酯（實例326) ίο 依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製備。MS(ESI): 質量正確計算值C16H17C1N4，300.11;實測值m/z 301·4 [Μ+Η]+ 〇 !Η NMR (500 MHz, CD3OD): 7·50-7·48 (m，2H)， 7·31 -7·30 (m，2H)，4·14讀4·11 (t，J = 6·1 Hz, 2H)，3·32-3·31 (m， 2H)，3·23-3·21 (m，2H)，3·09-3·07 (m5 2H)，2.86-2.84 (t，J= 15 6· 1 Hz，2H)，2.72-2.70 (m，2H)。實例328

3-(4-氯-苯基)-2-¾庚基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6·二氮雜-奠標題化合物（0力10 g)係由3-(4-氯-苯基）-2-環庚基 -331- 20 200521123 -2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例254 步驟C)依據實例1〇3步驟C之脫除保護基之方法製備。 MS(ESI):質量正確計算值C2〇H26ClN3,343.18;實測值m/z 344·5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·60-7·58 (m，2H)，7·33-7·31 (m，2H)，4·10-4·06 (m，1H)，3·41-3·39 (m， 2H)，3·31-3·29 (m，2H)，3·18-3·16 (m，2H)，2·78·2·75 (m，2H)， 2·10-2·05 (m，2H)，1·91·1·87 (m，2H)，1·8(Μ·76 (m，2H)， 1.60-1.58 (m，4H)，1.40-1.39 (m, 2H)。實例329

3-(4-氯-苯基)-2-環辛基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠標題化合物（〇·〇17 g)係由3-(4-氯-苯基）-2-'環辛基 -2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,8_三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例255 步驟C)依據實例1〇3步驟C之脫除保護基之方法製備。 2〇 MS(ESI):質量正確計算值 c21h28C1N3,357.20;實測值 m/z 358.5 [M+H]+。咕 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·61-7·58 (m，2H)，7·34-7·32 (m· 2Η)，4.24-4.21 (m，1Η)，3·41_3·39 (m， 2H)，3J1-3.29 (m，2H)，3·18-3·16 (m，2H)，2·78-2·76 (m，2H)， 2.15-2.11 (m，2H)，1·81_1·77 (m，4H)，1.57-1.46 (m，6H)， -332- 200521123 1.31-1.29 (m，2H)。實例330 5

3_(4-氯_苯基)-2-(4-甲基_環己基^从^了芥六氫心又卜三 1〇氮雜-奠標題化合物(0.007 g)係由3-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基-環己基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例 322步驟C)依據實例1〇3步驟C之脫除保護基之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值C20H26C1N3, 343.18;實測值 15 m/ζ 344·4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·59-7·57 (m，2H)，7·33-7·31 (m，2H)，3·95-3·92 (m，1H)，3.37-3.35 (m， 2H)，3·31·3·29 (m，2H)，3·18-3·16 (m，2H)，2·78-2·75 (m，2H)， 2.10-1.95 (m，2Η)，1·90-1·77 (m，4H)，1.05-0.91 (m，6H)。 2〇實例331

-333 - 200521123 2-苯甲基-3-(4·氯-苯基)_2,4,5,6—四氫〇比洛并[3,4_c]n比唑於-78C下，在含 LDA(1.80 M THF 溶液，20 mmol)之 THF( 1 OOmL)溶液中滴加含3-氧代』比咯咬小魏酸第三丁醋 (lOmmol)之THF(lOmL)溶液。20分鐘後，添加含4_氯苯甲 5 基氯（15 mmol)之THF(lOmL)溶液。使混合物回升至25。〇，攪拌16小時。添加飽和NaHC〇3水溶液（1〇〇mL)，分離有機層與濃縮’產生3_(4_氯-苯甲基)-4-氧代-π比咯ϋ定-1-叛酸第三丁酯。此殘質（取其中1/8，約1.25 111111〇1)經£幻11(1〇1111〇· 稀釋’以苯曱基肼鹽酸鹽（1.5 mmol)與K2C03(5 mmol)處 ίο 理。混合物於25°C下攪拌16小時。濃縮與經急驟層析法純化(EtOAc/CH2Cl2)，產生2-苯曱基-3-(4-氯-苯基)-2,6-二氫 -4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸第三丁酯。取含該酯與TFA (2mL)之CH2Cl2(10mL)溶液於25°C下攪拌4小時。濃縮與經急驟層析法純化(2MNH3之MeOH/CH2Cl2溶液），產生 15 所需化合物（l〇mg)。MS(ESI):質量正確計算值C18H16C1N3， 309·10;實測值m/z310·4[M+H]+。1HNMR(500 MHz，· CDC13): 7·37-7·21 (m，7H)，7·08-7·05 (m，2H)，5·29 (s，2H)， 4·09 (s，2H)，4.04 (s，2H)。 2〇實例332

334- 200521123 1-(4-氯-苯甲基)-3-(4-氯-苯基)-:1,4,5,6,7,8-六氫'2,5-三氮雜 -奠標題化合物（0.017 g)(呈鹽酸鹽）係由3_(4_氯-苯基)-4,6,7,8-四虱-111-1，2,5-三氮雜-奠-5-羧酸第三丁酯（實例 5 59步驟C; 0·15 g)，改用4-氯苯甲基溴(〇·1 g)替代實例59 步驟D之苯甲基氯製備。MS(ESI):質量正確計算值 C2〇H19Cl2N3，371.10;實測值 m/z 372.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·57-7·50 (m，4H)，7·41-7·33 (m，2H)，φ 7·27-7·19 (m，2H)，5.45(s，2H)，4·34 (s，2H)，3·57-3·53 (m， ίο 2H)，3·08_3·03 (m，2H)，2.08-2.02 (m，2H)。實例333

15 3-(4-氯-苯基)小(4-甲基-苯甲基)-l，4,5,6,7,8-六氳-1，2,5-三氮雜-奠標題化合物（0.011 g)(呈鹽酸鹽）係由3-(4-氯-苯 2〇基)·4,6,7,8-四氫-1H-1，2,5-三氮雜-奠-5-羧酸第三丁酯（實例 59步驟C; 0.15 g)，改用4-甲基苯甲基溴(0.09 g)替代實例 59步驟D之苯曱基氯製備。MS(ESI):質量正確計算值 C21H22C1N3, 351.15;實測值 m/z 352·2 [Μ+Η]ΊΗΝΜΙΙ (500 MHz，CD3OD): 7·46-7·39 (m，2Η)，7·21-7·18 (m，2Η)， -335 - 200521123 6·98-6·95 (m，2H)，6·77-6·74 (m，2H)，5·08 (s，2H)，3·97 (s, 2Η)，3·46-3·43 (m，2Η), 2·96-2·92 (m, 2H)，2.17(s，3Η)， 2·01-1·97 (m，2H)。

i〇 3-(4-氣-苯基)-l-(3,4-二氟-苯曱基)-l，4,5,6,7,8-六氫-1，2,5- 三氮雜-奠標題化合物（0.005 g)係由3·(4-氯-苯基)-4,6,7,8-四氳 -1Η_1，2,5_三氮雜-奠-5-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 0.07 g)，改用3,4-二氟苯曱基溴(0.06g)替代實例59步驟D之苯 15 曱基氯製備。MS(ESI):質量正確計算值C20H13C1F2N3, 373.12;實測值 m/z 374·1 [M+H]+。咕 NMR (500 MHz， CD3OD): 7·39-7·34 (m，4H)，7·16-7·10 (m，1Η)，6.98-6.97 (m， 1H)，6·89-6·88 (m，1Η)，5·27 (s，2H)，3·81 (s，2H)，3·09-3·06 (m，2H)，2·80-2·76 (m，2H)，1·75-1·70 (m，2H)。 20 實例335

-336 200521123 氮雜-奠標題化^物（0·012 g)係由3_(4_氯_苯基)_4,6,7,8_四氫 -1H-1，2,5-二氮雜-奠·5_羧酸第三丁酯（實例59步驟c; 〇」 g)\改用3-甲基苯甲基演(〇〇6g)替代實例59步驟〇之苯甲基氯製備。MS(ESI):質量正確計算值C2iH22C1N3，351.15; 貫測值 m/z 352·2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·49-7·43 (m，4H)，7·19 (t，J = 7·6 Hz，1 H)，7·08 (d，J = 7·6

Hz，1 H)，7.00 (s，lH)，6.92(d，J=7JHz，1H)，5.34(s，2H)， 3.88(s，2H)，3·16-3·13 (m5 2H)，2.88-2.85 (m，2H)，2·30 (s，3H)， 1·80-1·77 (m，2H)。實例336

3_(4-氯-苯基）]分氟冰甲基-苯曱基六氫 -1，2,5-三氮雜-奠標題化合物（0.002 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,6,7,8-四氫 -1H-1，2,5-三氮雜奠_5_羧酸第三丁g旨（實例59步驟c; 0.1 g) ’改用3-氟-4-甲基苯曱基溴(〇·〇9 g)替代實例59步驟D 之苯甲基氣製備。MS(ESI):質量正確計算值c21H21C1FN3, 369·14;實測值 m/z 370.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， -337- 200521123 CD3OD):7.49-7.43 (m，4H)，7·19 (t，J= 7·9 Hz，1Η)，6·88_6·80 (m，2H)，5.34(s，2H)，3.88 (s，2H)，3.16-3.13 (m，2H)， 2.87-2.85 (m，2H)，2·23 (d，ΐ·5 Hz，3H)，1.8M.78(m，2H)。

3-(4-氯-笨基）+(4-氟_3_甲基-苯曱基haw，六氫 -I，2,5-三氮雜-奠標題化合物（0.001 g)係由3-(4-氯_苯基)_4,6,7,8_四氫 •1H_1，2,5-三氮雜_奠-5_羧酸第三丁醋（實例59步驟C; 0·1 g) ’改用4-氟冬甲基苯曱基溴(〇〇9 g)替代實例59步驟D 之苯甲基氯製備。MS(ESI):質量正確計算值C21H21C1FN3, 369.14;實測值 m/z 37〇1 [m+h]+。ih NMR (500 MHz， CD3OD): 7·48-7·43 (m，4H)，7·08-7·06 (m，1H)，6·99-6·97 (m， 2H)，5·32 (s，2H)，3·88 (s，2H)，3·16-3·14 (m，2H)，2·89-2·86 (m，2H)，2·22 (d，J= 1·6 Hz，3H)，1.80 (m，2H)。 5 實例337 實例338

200521123 3-(4-氟-苯基)-2-異丙基_5,7_二甲基三氮雜-奠標題化合物係類似上述方法製備。分析法活體外藥理學受體結合位晉之親和料本發明所說明化合物對5-Ht7受體結合位置之親和_ 性係利用單一競爭放射性配位體結合性分析法分析。該分析法係於經大老鼠5-HT7a受體(GB: NM022938)穩定轉感染之HEK-293細胞所製成之膜上進行。自培養板上刮下細胞，懸浮在Tris-HCl 50 mM pH 7.5中，離心收集 (1000 rpm 5 分鐘）。細胞集結塊於 50 mM Tris-HCl(pH 7·5)，5 mM EDTA 中均質化(p〇iytron，15 s，設定值 5)。離心後（15,〇〇〇卬11125分鐘），膜（1350§蛋白質/11^)再懸浮於相同緩衝液中，於室溫下，與1 nM[3H]5-CT，於濃_ 度漸增之試驗化合物之存在下培養60分鐘。於10 μΜ 5-ΗΤ之存在下定義非專一性結合性。使用細胞收集器 (Packard公司）快速過濾，中止培養。放射活性係於 TopCount-NXT(Packard 公司）上計數。 S-型抑制曲線係由非線性迴歸分析法（GraphPad Prism)產生及代入分析。計算值(使專一性放射性配位體結合性受到50%抑制作用時之濃度）。依據陳與普魯索夫（Cheng and Prussoff)之方法推算 Ki 值（Biochem· 200521123

Pharmacol. (1973) 22:3099-3108)。實驗進行三重覆。藥物母液(10 mM)係於DMSO中製備(DMSO之終濃度不超過0.4%)。於分析緩衝液中製備藥物稀釋液。數據示於下表1。 5 2·對腺苦醯基環化酶活性之效應本發明所說明化合物之活體外功能性質係於腺苦醯基環化酶分析法中分析。取經大老鼠5-HT7a受體穩定轉感染之HEK_293細胞塗覆在96孔板中。細胞經2〇〇此 10 DNEM/F12洗滌，與80μί 2mM 3-異丁基小曱基黃嘌呤素培養10分鐘。添加化合物（lOpL)後，再培養10分鐘。然後，添加5-CT(10pL)。培養20分鐘後，添加2〇μ[ 〇·5Ν HC1中止反應。分析板於4°C下培養30分鐘。取2〇μ[ 上澄液，採用市售套組（Perkin Elmer公司），改用 15 125I-cAMP 分析 cAMP 含量。採用 GraphPad Prism 非線性迴歸分析法計算最適合之S-型曲線。 r5-HT7a/HEK-293細胞中由5-CT所刺激腺苷醯基環化酶活性受到實例59之抑制作用估算為pkB約8，符合 [3H]5-CT結合試驗所測定之Ki值。 20 3·對5-HToa受體結合位置之親和性化合物對大老鼠5_HT2A受體之親和性係利用pH] 奇丹絲胺酸Ocetanserine)作為放射性配位體，進行競爭性放射性配位體結合性分析法評估。該分析法係依文獻上 -340· 200521123 之方法，於取自大老鼠皮質之膜上進行(Sch〇tte，A. etal.，

Psychopharmacology (1996) I24·· :57-73)。簡言之，取腦組織(大老鼠皮質）’每份組織濕重使用20份體積Tris-HCl 緩衝液(50 mM，pH 7.4)均質化。離心收集總膜部份，隨後 5 離心洗蘇(25分鐘⑼g，4°C)。膜再懸浮於含1 nM[3H] 奇丹絲胺酸之Tris-HCl缓衝液(50 mM，pH 7·4)中。非專一結合性係於1〇μ]ν[利比酮(risperidone)之存在下估算。經預先浸泡過0.1%聚乙烯亞胺之華特曼(Whatman)GF/B 濾紙快速過濾，及使用11111^冰冷丁1^-11(：1緩衝液，1)117.4 10 之洗蘇步驟中止培養。以pKi = -log Ki計算所有化合物之pKi值，其中Ki係依據陳與普魯索夫（Cheng and

Prussoff)之方法計算（Bi〇chem· Pharmacol· (1973) 22:3099-3108)。（IC50/(l+[S]/Kd)，其中[S] = 1 nM;Kd = 〇·42ηΜ)。表1中所有數值均以nM單位表示。數據示於 15 下表1。受體結合位置之親和性受體結合性係採用人類重組體5-HT2A(GB: X57830)、5-HT2B (GB: Z36748)與 5-HT2C(GB: M81778) 受體進行。化合物對3種不同人類5-HT2受體亞型之親和性係利用[3H]奇丹絲胺酸(ketanserine)(h5-HT2A)或[3H] 美格精(mesulergine)(h5-HT2B與h5-HT2c)進行競爭性放射性配位體結合性分析法評估。該分析法係使用自經 h5_HT2A 穩定轉感染之 NIH3T3 或經 115_111^與 h5-HT2c -341- 200521123 穩定轉感染之CHO之膜進行。所有化合物之pKi值均依據陳與普魯索夫（Cheng and Prussoff)之方法計算 (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099-3108)。 (IC50/(l+[S]/Kd)，其中[S卜 1 nM(5-HT2A)，4 nM (5-HT2B) 5 與 3 nM (5_HT2c) ; Kd = 〇·4 nM (5-HT2A)，3·5 nM (5-HT2B) 與3 nM (5-HT2C))。數據示於下表！。 5·對5-HT2受體之活體外功能分析法（細胞内鈣) · 採用以鈣分析為主之螢光計顯影板讀數機 ίο (FLIPR)，依據過去文獻說明之方法，測定此等化合物對不同5-HT2受體亞型之於活體外功能性質（porter et al > 1999，Jerman，J.C· et al· Eur· J· Pharmacol· (2001)414:23、 30)。5_HT2受體係連結G蛋白質之Gq家族，繼而活化碟脂酶C，誘發磷酸肌苷新陳代謝，及提高細胞内_濃度。 15 採用上一節（受體FLIPR結合性)實驗所使用之相同細胞株。 -342- 200521123 表1 結合親和性(nM)

EX Ki 5-HT7 Ki 5-HT2A Ki 5-HT2B Ki 5-HT2C 1 120 NT NT NT 17 70 NT NT NT 18 25 NT NT NT 22 45 NT NT NT 26 18 NT NT NT 38 pKb 7.8 NT NT NT 47 7 9 64 24 57 15 NT NT NT 59 6 280 160 74 64 19 18 NT NT 74 5 100 94 180 75 7 200 100 320 76 8 210 350 690 87 33 NT NT NT 98 40 NT NT NT 100 30 NT NT NT 103 7.7 60 44 150 104 9 80 52 360 108 9 NT 100 800 111 17 NT NT NT

-343- 200521123 114 32 NT 90 400 117 20 NT NT NT 118 8 20 NT NT 119 39 NT NT NT 120 40 NT NT NT 131 120 7 4.2 50 133 125 2.3 3.5 10 160 7 300 350 3500 165 4 100 310 180 166 8 80 560 590 167 75 NT 350 10000 172 37 NT NT NT 174 40 NT NT NT 177 80 7 7 110 178 85 3 3 NT 180 10 1.5 1.4 12 181 37 1.5 1.8 11 182 90 0.74 1.4 18 183 240 7 54 70 184 120 1 17 15 186 61 1 24 20 190 16 10 22 51 191 30 NT NT NT 192 20 2.5 0.9 15 200521123 209 6 1.1 1.4 12 210 7 2 0.75 20 211 8.5 5 0.5 18 212 93 25 12 425 213 12 7.5 4.7 80 214 5 NT 2 170 215 30 8 95 NT 216 70 6 20 17 217 25 1 0.65 10 218 75 1.7 1.8 15 220 55 1.3 0.55 6.8 232 20 25 0.50 66 233 15 4 25 16 236 950 7 4.5 32 238 40 1 0.50 13 241 310 9 9.5 38 242 21 8 1.3 45 253 75 NT 25 625 255 60 NT NT NT 257 9 NT 2 110 273 5 400 NT NT 276 90 3 2.5 90 277 150 0.9 3 40 278 35 0.1 0.2 10 200521123 279 80 0.8 1 45 280 3300 1.5 6 120 282 100 6 20 200 283 5000 10 60 150 284 10 1 2 60 285 29 60 6 500 286 335 50 80 5000 298 50 5 6.5 60 299 35 1.7 9 26 300 10 0.3 0.8 12 301 40 1.6 3 100 302 100 0.2 1.3 21.5 305 600 20 60 2200 306 120 1 22 39 308 5200 2 3 162 309 130 30 15 130 310 475 0.2 0.4 30 311 80 140 100 3000 313 30 100 40 1000 315 12 9 3 300 316 9.1 60 530 5000 ΝΤ=未測試

-346-

Claims

200521123 十、申請專利範園： 1 · 種具有血清素受體調節活性之式(I)、（π)與(πι)化合物：

ίο m 為〇、1 或 2· η為1、2或3; Ρ為1、2或3，但其限制條件為當瓜為丨時，為1; m+n小於或等於4; 15 m+p小於或等於七 q為0或1: r 為 0、1、2、3、4或5; R為-Cw烷基、烯丙基、炔丙基或苯甲基，其各可視需要經_(^-3烷基、-OH或鹵基取代； 20 Ar為芳基或雜芳基環，其係選自下列各物組成之群中： a)苯基，可視需要經Rr單·、二-或三-取代，或於相鄰碳上經-OCm伸烷基〇_、 -(CH2)2.3NH. ^ -(CH2)1.2NH(CH2)- ^ -(CH2)2.3 -347- 200521123 N(Cr4 烧基)-或烧基)(CH2)-二取代； 5 10 Rr係選自下列各物組成之群中·· -OH、-Ck 烧基、-〇Ci-6 烧基、C2-6 婦基、-OC3-6 烯基、-C2-6 炔基、-OC3-6 炔基、-CN、-N〇2、 -N(Ry)Rz(其中Ry與Rz分別獨立選自：Η 或 Cm 烷基）、-(C=0)N(Ry)Rz、-(N-R》 COR1、-(N-R^SC^Cu 烧基(其中 Rt 為 Η 或 Ck 烷基）、-(OCOCk 烷基、_(s=(〇)n) -Ck烧基(其中η係選自〇、1或2)、 15 -S02N(Ry)Rz、-SCF3、4 基、-CF3、-OCF3、 -COOH 與-COOCu 烷基； b)苯基或吼啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合之5員芳香環，該部份基團中一個碳原子被>〇、>S、>nh或 >Ν(0^4烷基）置換，且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被_Ν=置換，該稠合之環可視需要經Rr單-、二-或三_取代； C)苯基中兩個相鄰環組員與四員烴部份基團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或兩個碳原子被七=置換，該稠合之環可視需要經Rr單-、二_或三_取代； d) 萘基’其可視需要經Rr單…二或三_取代； e) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中- -348- 20 200521123 個碳原子為p#接點，—個碳原、子被、〉s、观或〉n(Ci_4燒基）置換，至多另一個碳原子可視需要被养置換，可視需要經Rr單-或一取代’且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或t定并稠合’其中笨并稍合或吼咬开稠合之部份基團可視需要經Rr單_、二-或三取代；及 10 15

g) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一個石厌原子為附接點，一或兩個唆原子被_N=置換，可視需要經Rr單_或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吡啶并稠合’其中苯并稠合或吼啶并稠合之部份基團可視需要經Rr單-或二取代；苯基或吼啶基，其係經一個選自下列各物組成之群中之取代基取代：苯基、吼啶基、硫

苯基、呤唑基與四唑基，其中所得經取代之部份基團可視需要再經^/單_、二-或三取代； ALK為分支或未分支c1-8伸烷基、C2_8伸烯基、C2-8 伸炔基或C3_8環伸烯基，其可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單-、二-或三取代·· -OH、-OCk烷基、-〇C3-6 環烷基、-CN、-N〇2、-N(Ra)Rb(其中 Ra與Rb分別獨立選自·· Η、匕6烷基或C2_6烯基）、-(C=0)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-Rc)S〇2 -349. 20 200521123 Cl_6燒基(其中RC為Η或CV6烷基）、-(c=〇)Cl_6 烧基、-(s气0)dH：16烷基(其中d係選自ο M 或 2)、-S〇2N(Ra)Rb、-SCF3、i 基、-CF3、-〇CF3、 -COOH 與-C00Ci 6 烷基； CYC，氫或選自下列各物組成之群中之碳環、雜環、芳基或雜芳基環： ^ 苯基，其可視需要經Rq單-、二-或三-取代，或於相鄰碳上經-OC1-4伸烷基〇-、 -(CH2)2.3NH- ^ -(CH2)1.2NH(CH2)- > -(CH2)2.3 Ν((^·4 烷基)-或烷基)(ch2)-二取代； Rq係選自下列各物組成之群中z-OH'-Cu 烧基、-〇Ci_6烧基、_C3-6環烧基、-OC3-6 環烷基、苯基、-0苯基、苯曱基、-0苯甲基、-CN、-N02、-N(Ra)Rb(其中 Ra 與 Rb分別獨立選自iH'Cw烷基或C2_6 烯基，或Ra與Rb可與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7 個組員，其中一個碳原子可視需要被 >0、=Ν-、〉ΝΗ 4>Ν((^-4 烷基）置換，其中一個碳原子可視需要經-OH取代，及環中可視需要具有1或2個不飽和鍵）、-(C=0)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、 -(N-RlSC^Cu烷基(其中Rc為Η或Cm -350- 200521123 烷基或同一個取代基中兩個Re可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴環，該環具有4至6個組員）、-Ν-(802(^6 烷基)2、-(0=0)(^6 烷基、-(SKCOdH：^ 烷基（其中d係選自0、1或2)、 -S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、 -OCF3、-COOH 與-COOCu 烷基； 10 ii) 苯基或吼啶基中兩個相鄰碳環組員與三員鲁烴部份基團稠合形成稠合5員芳香環，該部份基團中一個碳原子被〉〇、>s、>NH或〉N(Cl-4烷基）置換，且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被置換，該稠合之環可視需要經Rq單-、二-或三-取代； 15 iii) 苯基中兩個相鄰碳環組員與四員烴部份基團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或兩個碳原子被置換，該稠合之環0 可視需要經Rq單-、二-或三取代； iv) 萘基，其可視需要經Rq單-、二-或三-取代； v) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一個碳原子被〉〇、〉S、 >NH或〉N(Cl-4烷基）置換，至多另一個碳原子可視需要被置換，可視需要經Rq單 -或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼17定并稠合，其中苯并稠合或°比 -351 - 20 200521123 啶并稠合之部份基團可視需要經1^單-、二-或三取代，· vi) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被-N= 5 置換，可視需要經Rq單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼啶并稠合，其中苯并稠合或吡啶并稠合之部份基團可視需要經Rq單-或二取代；及 vii) 3-8員非芳香系碳環或雜環，該環具有0、1 ίο 或2個不相鄰之選自0、S、-N=、〉NH或〉NRq 中之雜原子組員，具有0、1或2個不飽和鍵，具有〇、1或2個羰基之碳組員，可視需要具有一個形成橋連之碳組員，具有〇至 5個取代基Rq，且可視需要於兩個相鄰碳原 15 子上苯并稠合或吡啶并稠合，其中苯并稠合或吡啶并稠合之部份基團具有〇、1、2或3 個取代基Rq;及 viii) 4-7員非芳香系碳環或雜環，該環具有0、1 或2個不相鄰之選自0、S、-N=、>NH或〉NRq 2〇中之雜原子組員，具有0、1或2個不飽和鍵，具有〇、1或2個羰基之碳組員，可視需要具有一個形成橋連之碳組員，該雜環之兩個相鄰碳原子稠合形成飽和鍵或由相鄰之碳與氮原子稠合形成飽和鍵，形成4-7員 -352 - 或雜環，其可能在非環接點上另具有Ο 三1個選自Ο、S、、>NH或〉NRq中之雜原子組員，具有〇、1或2個不飽和鍵，具有0、1或2個羰基之碳組員，及稠合之環 Ri 、p具有0至5個取代基Rq; ^選自下列各物組成之群中：H、Cl7烷基、C27 、基、c2_7炔基、c3 7環烷基、c3 7環烷基Cl 7 烷基、C3·7環烯基、Cp環烯基C17烷基與苯并稠合之Cq環烷基，其各可視需要經RP單…二 •或三取代； R 為選自下列各物組成之群中：_〇Η、_〇(^ 6 烷基、-C3_6環烷基、-〇c3 6環烷基、-CN、 -N〇2、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、-N(RS)RU(其中Rs與RU分別獨立選自：Η或Ck烷基，或可與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7個組員，其中一個碳原子可視需要被>()、=N_、 >NH或》^^-4烷基）置換及環中可視需要具有1或2個不飽和鍵）、= 、 -(N-Rv)CORv、供Rv)s〇2cU6 燒基(其中 RV 為Η或Cu烧基或同一個取代基中兩個RV 可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴環，該環具有4至6個組員）、-(c=〇)Ci 烷基、-(SKO^-Cw烷基(其中n係選自〇、 -353- 200521123 1 或 2)、-S02N(Rs)Ru、-SCF3、齒基、-CF3、 -〇CF3、-COOH與-COOCi.6烷基;其中上述苯基、咐啶基、噻吩基、呋喃基與吡咯基取代基可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單-、二-或三取代：-011、烧基、-OCk 烧基、_CN、-N〇2、 -N(Ra)Rb(其中Ra與Rb分別獨立選自：η、 ci-6 烷基或 C2_6 烯基）、-(〇0)N(Ra)Rb、 KN-Rc)CORc、-(N-R^SC^Cw 烷基（其中 Rc 為Ή或Cw烷基）、-(OCOCk烷基、 -(8=(0)(1)-(^-6烧基(其中d係選自〇、1或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、 -COOH 與-COOCu 烷基； R 為選自下列各物組成之群中：H、CU7烷基、C2_7 烯基、C2_7炔基與（：3_7環烷基；與其對映異構物、非對映異構物、水合物、溶合物與醫藥上可接受之鹽類、酯類與醢胺類。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m為1或2。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中111為i。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η為1或2。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中ρ為1或2。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m+n為2 或3。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m+p為2 -354· 200521123 或3。 8根據申請專利範圍第1項之化合物，其中q為1。 9根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r為〇、1 或2。根據申請專利範圍第1項之化合物’其中Γ為4。根據申讀專利範圍第1項之化合物，其中R3(可視需 •要經取代)係選自丁列各物組成之群中：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、婦丙基、快丙基與苯甲基。 12根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為曱基。 i3根據申請專利範圍第1項之化合物’其中Ar(可視需要經取代)係選自下列各物組成之群中： a) 苯基、5_、6_、'、8-苯并-1，4-二呤烷基、4-、5-、 6-、7-本弁-1，3-二口寻茂基、4-、5-、6-、弓卜朵淋基、4-、5-、6-、7-異吲哚琳基、l，2,3,4-四氫喹淋-4、5、6或7-基、1，2,3,4_四氮異啥琳-4、5、6 或7-基， b) 4_、5_、6_或7-苯并畤唑基、4_、5-、6-或7-苯并硫本基、4-、5-、6-或7-苯并咬喃基、4-、5-、 6-或7-吲哚基、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、4-、 5-、6-或7-苯并咪唑基、4-、5-、6-或7-吲唑基、口米°坐并[1，2-&]1|比咬-5、6、7或8-基、17比唾并[1，5-3] 吼咬_4、5、6或7-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4、 5或6_基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶·4、6或7-基、 11^比咯并[2,3-c]吡啶-4、5或7-基、1Η-吡咯并 -355 - 200521123 [3,2-b]吡啶-5、6 或 7·基， c) 5-、6-、7-或8-異啥嚇^基、5-、6-、7-或8-喧嚇^基、 5-、6-、7-或8-啥ϋ等琳基、5-、6-、7-或8-啥嗤琳基， 5 10 15 d) 萘基， e) 呋喃基、噚唑基、異崎唑基、1，2,3-崎二唑基、 1，2,4-畤二唑基、1，2,5-呤二唑基、1，3,4-噚二唑基、硫苯基、嘆嗤基、異嘍唾基、σ比洛基、味唾基、吡唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、3-吲口号畊基、2-苯并噚唑基、2-或3-苯并硫苯基、2-或3-苯弁咬喃基、2-或3-0引ϋ朵基、2 -苯弁σ塞11坐基、 2-苯并咪唑基、3-吲唑基， f) 吼咬基、0比咬基氧化物、吼17井基、嗔咬基、。答口井基、1-、3-或4-異喧琳基、2-、3-或4-喧琳基、2-或3-喹畤啉基、2-或4-喹唑啉基、[1，5]、 [1，6]、[1，7]或[1，8]萘啶-2-、3_或 4-基、[2,5]、 [2,6]、[2,7]、[2,8]萘咬-1-、3-、或 4-基，與 g) 聯苯基、4-四唑基苯基。 14. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar(可視需要經取代）為選自下列各物組成之群中：苯基、吼啶基、u塞吩_2_基與嗟吩-3-基。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar選自下列各物組成之群中：苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4- -356- 20 200521123 甲基苯基、4-乙基苯基、2-氯苯基、3-氣苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、 3 ->臭苯基、4->臭苯基、2 -二亂甲基苯基、3 -二氣甲基苯基、4-二亂曱基苯基、3-二氣甲氧基苯基、4-二氣 5 曱氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙醯基苯基、4-乙酿基苯基、3,4-二氣苯基、3,4-二氣苯基、2,3_ 二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氣-4-氟苯基、3-氟 -4-氯苯基、苯并[1，3]二畤茂-4或5-基、3-羥基苯基、 ίο 4-經基苯基、4-羥基_2_曱基苯基、4-經基-3-氟苯基、 3，4-二經基苯基、4-二甲基胺基苯基、4-胺甲酿基苯基、4-氣-3-曱基苯基、咬喃-2-基、咬喃-3-基、17塞吩 -2-基、σ塞吩-3-基、5-氣ϋ塞吩-2-基、5-曱基σ塞吩-2-基、 5_氣°塞吩-3-基、5-甲基σ塞吩-3-基、4’-氣聯苯基與4_ 15 四峻基苯基。 16. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中ALK(其可視需要經取代）為選自下列各物組成之群中：亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸第三丁基、伸戊基、 1 -乙基伸丙基、2 -乙基伸丙基、2 -乙基伸丁基、伸異 20 丙基、伸丁-3-烯基、伸異丁基、3-曱基伸丁基、伸烯丙基與伸丙-2-快基。 17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中ALK選自下列各物組成之群中：亞甲基、三氟曱基亞甲基、甲氧基羰基甲基、曱基胺甲醯基甲基、伸乙基、伸丙基、 -357- 200521123 3 -甲氧基％基伸丙基、3 -叛基伸丙基、伸丁基、伸第三丁基、4-羥基伸丁基、4-甲氧基羰基伸丁基、4_羧基伸丁基、伸戊基、5-羥基伸戊基、：u乙基伸丙基、 2-乙基伸丙基、2-乙基伸丁基、伸異丙基、伸丁烯 5 基、伸異丁基、3-甲基伸丁基、伸丙-2-炔基、2-二甲基胺基伸乙基與2-氰基伸乙基。 18·根據申请專利範圍第1項之化合物，其中cyc(其可視需要經取代）為氫，或為選自下列各物組成之群中·· i) 苯基、5_、6-、7-、8-苯并-1，4-二呤烷基、4-、 10 5 …6…7_ 苯并-1，3-二崎茂基、4-、5-、6-、7- 吲哚啉基、4-、5-、6-、7-異吲哚啉基、：ι，2,3,4-四虱喹琳_4, 5, 6或7-基、1，2,3,4-四氫異嗟琳-4、 5、6或7-基， ii) 4_、5…卜或7-苯并噚唑基、4-、5-、6-或7-苯 15 并硫苯基、4_、5-、6-或7-苯并呋喃基、4-、5-、 6-或7-吲哚基、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、4-、 5-、6-或7-本并味唾基、4-、5-、6-或7-σ引嗤基、味峻并[l，2-a]吡啶_5, 6, 7或8-基、吼唑并[l，5-a] 咐咬_4、5、6或7_基、1Η·吡咯并[2,3_b]吡啶-4、 20 5或6_基、1比咯并[3,2-c]吡啶-4、6或7-基、 ΙΗ-吼嘻并〇c]吡啶-4、5或7-基、1H-吡咯并 [3,2-bp比咬_5、6 或 7基， iii) 5-、6-、7·或&異喹啉基、5-、6-、7-或8-喹啉基、5-、6-、7-或 8-喧崎琳基、5_、6-、7-或 8- -358- 200521123 坐琳基， iv)萘基， y) 呋喃基、呤唑基、異畤唑基、1，2,3-崎二唑基、 1，2,4-噚二唑基、1，2,5-噚二唑基、1，3,4-崎二唑基、硫苯基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、3-口引畤畊基、2-苯并啐唑基、2-或3-苯并硫苯基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、· 2-苯并味唾基、3-S卜坐基， 10 15 vi) °比咬基、σ比咬基-N-氧化物、吼0井基、嘴ϋ定基、嗒畊基、1-、3-或4-異喹啉基、2-、3-或4-喹啉基、2-或3-啥4琳基、2-或4-啥峻琳基、[1，5]、 [1，6]、[1，7]或[1，8]萘啶-2-、3-或 4-基、[2,5]、 [2,6]、[2,7]、[2,8]萘咬-1-、3-或 4-基， vii) 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、金剛炫基、ϋ比洛琳基、11比洛咬 φ 基、吼峻淋基、六氫σ比咬基、高碳六氫吼咬基、吖啐基、四氫吱喃基、四氫0比喃基、六氫°比12井基、嗎淋基、硫嗎琳基、六氫σ比σ定酮基、茚滿基、二氫吲11朵基、畤，哚基、二氫0比洛并0比咬基，及 viii) 雙環[4·1·0]庚炫、八氫吲口朵基、八氫異口引嗓淋基、十氳嗤琳基、十氫異啥淋基、八氫ϋ比各并ϋ比啶基與八氫吼咯并吼咯啶基。 19.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中CYC(其可 -359- 20 200521123 視需要經取代）為選自下列各物組成之群中：氫、苯基、吲哚基、苯并嗔嗤基、異啥琳基、啥嗤琳基、萘 -1或2-基、σ塞吩-2-基、σ塞吩-3-基、ϋ夫喃-2-基、夫喃 -3-基、π比咬基、環丁基、環戊基、環己基、ί哀庚基、 5 辛基、六鼠°比ϋ定-2、3或4_基、2-0比咯咐*-2、3、4 或5-基、3-ϋ比咯嘛-2或3_基、2-呢峻琳-3、4或5-基、嗎啉-2、3、5或6-基、硫嗎啉-2、3、5或6-基、六鼠口比η井、3、5或6-基、σ比咯12定-2或3-基、南碳六氫吼啶基、金剛烷基與八氳吲哚基。 1〇 20.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中CYC(其可視需要經取代）為選自下列各物組成之群中：氳、苯基、咐啶基、環丁基、環戊基、環己基、噻吩-2-基、嗟吩-3-基、四氮π比喃基、咬喃-2-基、咬喃-3-基與蔡 -1或2-基。 15 21.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中CYC選自下列各物組成之群中：氳、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-曱氧基苯基、2-曱基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、 4-氣苯基、2-氣苯基、3 -氣苯基、4-說苯基、2->臭苯基、 20 3 - >臭苯基、4- >臭苯基、2 -二氣甲基苯基、3 -二氣曱基苯基、4-二氟甲基苯基、3-三氟曱氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、 3-乙醯基苯基、4-乙醯基苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯 -360- 200521123 基、2,4-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二甲基苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4,6-三氯苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、環丁基、環己基、環戊基、4-氟-3-曱基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-曱基-3-氟苯基、3,4-二甲基苯基、4-甲氧基-3-氟苯基、4-甲氧基 -2-甲基苯基、3-胺基苯基、4-胺基苯基、4-曱酯基苯基、3-甲磺醯基胺基-苯基、4-甲磺醯基胺基-苯基、 3-二甲磺醯基胺基-苯基、4-二甲磺醯基胺基-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氯噻吩-2-基、苯并[1，3]二嘮茂-4或5-基、四氳吡喃-2、3或4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5_羧基乙基-呋喃-2-基、萘-1或2-基、3,4-雙苯曱基氧苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4_羥基苯基、4-羥基-2-曱基苯基、4-羥基-3-氟苯基與3,4-—經基苯基。 22·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中Ri選自下列各物組成之群中：氫、Cw烷基、C2_4烯基、C2-4 快基、C3_6環烷基、C3_6環烷基Cw烷基、C5_6環烯基、苯并稠合C5_6環烷基，其各可視需要經rp單-、二-或三取代。 23·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中尺1(其可視需要經Rp取代）為選自下列各物組成之群中：氫、甲基、乙基、丙基與異丙基。 24·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中Rl可選自下列各物組成之群中：氫、甲基、乙基、丙基、異丙 -361 - 200521123 基、3-羥基丙基、苯甲基、3,4_二曱氧基苯甲基、甲氧基羰基甲基、胺甲醯基曱基、苯乙基、苯丙基與經基乙基。 25·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R2為氫、 Cw烧基、C2_4烯基、C2_4炔基或C3_6環烷基。 26·根據申請專利範圍第！項之化合物，其中R2為氫或甲基。 27·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自下列各物組成之群中：化學名稱 1 L本甲基硝基-苯基M，5,6,7_四氳_1H-口比略并[3,2-c]%b 唆； 1本甲基-3-(3-鼠_4_氟-苯基）-4,5,6,7-四氫 -1H-吡咯并[3,2-c]吡啶； 3 ‘(I-苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡咬-3-基)_苯紛； 4 苯曱基_3-(4-三氟甲氧基·苯基)-4,5,6,7-四氫 -1H』比咯并[3,2<吡啶； 1本曱基-3-(5-氣-嗟吩-2-基）-4,5,6,7-四氫 "1Η_σ比咯并[3,2-c]吡啶； 6 巧甲基塞吩-2·基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]u 比 u定； 7 丨分氯·苯甲基）_3•苯基-4,5,6,7,氫-1H-口比咯并[3,2<]%。定； -362- 200521123 10 15 20 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 1·本曱基-3_(3-氟_苯基）_4,5,6,7-四氫-111』比略并[3,2-(^比啶； 3-(4-氯-苯基）小(2-氣-苯曱基）_4,5,6,7-四氫 -111-1[1比咯弁[3,2-(^]11比咬； 1-(3-氯-苯甲基）_3-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫 -111-11比洛弁[3,2_(：]1[1比咬； 1-(2-氯-苯曱基)-3-苯基-4,5,6,7-四氳-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶； 1-(4-氯-苯甲基）-3-(4-氯_苯基）_4,5,6,7_四氫 -1H』比嘻并[3,2_c]n比咬； 1-苯曱基_3-(2,4_ 二氯-苯基）_4,5,6,7-四氫_1Η- 口比嘻并[3,2-〇]吼口定； 1-(4_甲氧基-苯曱基)_3_苯基_4,5,6,7_四氫吼咯并[3,2-c]吡啶； H2-氯-苯甲基）-3-(4、氯-苯基h，5,6,7-四氫比嘻并[3,2-十比唆； 1兴2,4_二氯-苯甲基）·3_苯基-4,5,6,7-四氫-1Η- 口比口各并[3,2-〇]吼咬；苯甲基-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1Η-吡口各并[3,2-C]u比tr定； 1本甲基-3-對甲苯基_4,5,6,7_四氫-1Η-ϋ比洛并 [3,2_c]0比 σ定；卜苯甲基~3-(3,4_二氯_苯基)_4,5,6,7_四氫-肝吡咯并[3,2-c]吡啶； -363- 200521123 20 3 -苯并[1，3]^— 口亏戊-5-基-1-苯甲基-4,5,6,7-四氫咯并[3,2-cp比口定； 21 1-苯曱基-3-(4-氟-苯基)-4,5,6,7-四氩-1H-峨咯并[3,2-c]吼啶； 5 22 1-丁基-3-對甲苯基-4,5,6,7-四氫_1H-吡咯并 [3,2-c]° 比口定； 23 1-苯甲基-3-(4-溴-苯基)_4,5,6,7_四氫-1H-11比口各并[3,2-c]吡啶； 24 1-苯曱基-3_(4-三氟甲基-苯基）_4,5,6,7_四氫 10 -111_0比嘻弁[3,2-(：]11比咬； 25 1-苯曱基-3-(4-氯-苯基）_4,5,6,7_四氫-1H-口比咯并[3,2-c]吡啶； 26 1-苯曱基-3-苯基-i，4,5,6,7,8-六氳-吡咯并 [2,3-d]吖呼； 15 27 卜苯曱基_3-(5-甲基-噻吩_2_基）_4,5,6,7-四氫 -111-11比略并[3,2-(：]1|比咬； 28 1-苯曱基-3-(4-氯-苯基弁[2,3-d]n丫呼； 29 1-苯甲基_3_(5•氯-噻吩-2-基)-1，4,5,6,7,8-六氫 20 -吡咯并[2,3-d]吖呼； 30 1-(4-氯-苯甲基)_3_苯基_4,5,6,7_四氫-1Η·吡咯并[3,2-c]吼咬； 31 卜苯甲基苯基-4,5,6,7-四氫_1H-吡咯并 [3,2-C]a比口定； -364- 200521123 32 1 一苯甲基氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-峨咯并[2,3-d]ti丫呼； 33 1-苯甲基、3-(3_氯-苯基>4,5,6,7-四氫比咯并[3,2-c]n比咬； 5 34 1-苯甲基-3-(4_甲氧基-苯基)_4,5,6,7_四氫-1H-吼咯并[3,2_c],比啶； 35 苯甲基氯-苯基）_5·乙基_4,5,6,7_四氫 -1H_吼咯并[3,2_c]吡啶； 36 1一苯甲基_3_(‘氯-苯基）-5_異丙基-4,5,6,7-四 10 氫比咯并[3,2_c]吡啶； 37 3_[1_苯甲基-3-(4•氯-苯基）-l，4,6,7-四氫吼咯并[3,2-c]吡啶_5_基]丙小醇； 38 ^苯甲基-3-(4-氯-苯基)-5-甲基_4,5,6,7_四氳一 1Η-σ比咯并[3,2-(；]σι^ 咬； 15 39 ^苯甲基-3-(3•氯-苯基）-5-甲基_4,5,6,7-四氫 -1H-吡咯并[3,2-c]吡啶； 40 1-苯甲基-3-(3-氣-4-氟-苯基)-5·甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2_c]吡啶； 41 20 1，5-_苯甲基苯基_4,5,6,7_四氫-1H-口比嘻并 [3,2-c]吼唆;與 42 1-本甲基-5-異丙基-3-苯基-4,5,6,7-四氫口比洛并[3,2_c]n比咬。 28·根據申凊專利範圍第1項之化合物，其係選自下列各物組成之群中·· -365- 200521123 實例化學名稱 43 苯甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)^4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 44 1_苯曱基·3-苯基-1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜 -奠； 45 苯甲基 _3_(2-氟-苯基）-i，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 46 1-苯曱基-3-(3-氟-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6- 三氮雜-奠； 47 1-苯甲基冬(4-氟-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6- 三氮雜-奠； 48 苯曱基-3-(2,3-二氟-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 49 1-苯曱基 _3_(3,4_ 二氯-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 50 1-0(1-苯甲基-1，4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯基]-乙酮； 51 h苯曱基_H4-三氟曱氧基-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氫·1，2,6-三氮雜-奠； 52 I-本甲基-3-(3-氯-苯基）-1,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜_奠； 53 3-0-苯甲基·1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 •3-基)-苯基氰； 54 4-(1-苯甲基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 -366- 200521123 55 -3-基)_苯基氰； ι-(4-氯·苯甲基）_3_苯基六氫 56 -1，2,6-三氮雜-奠； 1-(4-氯-笨甲基）-3_(4•氯-苯基） 5 氫-1，2,6_三氮雜-奠； 57 1-苯甲基_3_苯基-6-丙基-l，4,5,6,7,8-六氫 58 -1，2,6-三氮雜·奠； 1-苯甲基-6-異丙基-3-苯基-1，4,5,6,7,8-六氳 10 59 -1，2,6-三氮雜-奠； 1-苯曱基1(4-氯-苯基）-l，4,5,6,7,8-六氬 60 -1，2,6-三氮雜-奠； 1-苯曱基1(4-氯-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氫 61 -1，2,5-三氮雜-奠； 3二(4二氯：茎羞上1_ 曱基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 15 三氮雜-奠； 63 3_(4-氯-苯基 Μ•乙基-1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6- 65 三氮雜-奠； 3_(心氯-笨基丙基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 20 67 三氮雜-奠； 1-丁基-3-(4-氯-苯基）4,4,5,6,7,8_ 六氫 69 三氣雜-奠； 3-(4-氯-苯基）_1-(2-環己基-乙基）-1，4,5,6,7,8- 六氫-1，2,6-三氮雜_奠； 3_(4-氯-笨基Μ-苯乙基-1，4,5,6,7,8-六氫 -367- 71 200521123 -1，2,6-三氮雜-奠； 73 3-(4-氯-苯基）-1-(4-氟-3-曱基-苯曱基）-1，4， 5.6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 74 3-(4-氯-苯基）小(3·甲基-苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 75 3-(4-氯，苯基）小(4-氟-苯甲基）_i，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 76 3-(4-氯-苯基)小(3-氟-苯甲基)-1，4,5,6,7,8-六鲁氫-1，2,6-三氮雜-奠； 10 15 77 3-(4-氯-苯基)-1-(4-曱基-苯甲基)_；[，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 78 3-(4-氯-苯基）-1-(3,4-二氣-苯曱基）_1，4,5， 6.7.8- 六氩-1，2,6-三氮雜-奠； 79 3-(4-氯-苯基)-卜〇硝基-苯甲基）_1，4,5,6,7,8_ 六氳-1，2,6_三氮雜-奠； 80 M4-氣-苯基）-1-(3-氟-4-曱基-苯甲基）-；1，4,5， 6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 81 Μ4·氯·苯基）-1-(3,4-二甲基_苯曱基）士4,5， 6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 85 5_[3-(4-氯·苯基）-5,6,7,8_四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基]-戊酸甲醋； 86 5-[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8_四氫-4H_1，2,6-三氮雜·奠-1-基]·戊酸； 87 5-[3-(4-氯-苯基）_5,6,7,8-四氫 _4H-1，2,6_ 三氮 -368- 20 200521123 雜-奥-1-基]-戊-1-醇； 88 4_[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奥-1-基]-丁酸甲醋； 91 4-[3_(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奥-1-基]-丁酸； 93 4-[3_(4-氯-苯基）_5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基]-丁-1-醇； 96 Μ4·氣-苯基）_1-(3-氟-4-曱氧基-苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六氫_1，2,6_三氮雜-奠； 10 15 98 3-(4_ 氯-苯基）-1-(4-硝基-苯甲基)-1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 99 4-(3-苯基-5,6,7,8_四氫_411-1，2,6-三氮雜-奠-1-基甲基)-苯基胺； 100 N-[4-(3-苯基-5,6,7,8-四氫 _4Η·1，2,6-三氮雜-奠 -1-基曱基)-苯基]_甲磺醯胺； 101 Ν，Ν_[4-(3-苯基-5,6,7,8-四氫-4^1_1，2,6-三氮雜-奠-1-基曱基)-苯基]-二甲磺醯胺； 102 ^苯甲基_3_對甲苯基三氮雜-奠； 103 3_(4-氯-苯基)-1-噻吩 _2-基甲基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 104 ^苯曱基·3-噻吩-2-基-i，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 105 3-(4-氯-苯基）甲氧基-苯甲基）-1，4,5, -369- 20 200521123 6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠 106 3:(4氯-苯基)_Η2·1苯甲基⑷黒8_六虱-1，2,6-二氮雜-莫； 107 3普氯-苯基)+(2.曱基苯曱基 5 六氮，6-三氮雜-奠； 108 3一(4_氯-苯基）小(2,4-二氟-苯甲基）-1，4,5, 6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 109 3-(4-氯-笨基）小(2·甲氧基_苯甲基）4,4,5, 6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_莫； 10 110 1-(2-氣-苯曱基）-3-(4'氯-苯基）{4,5,6,7,84 氩-1，2,6-三氮雜-奠； 111 1- 丁 -3-烯基-3-(4-氯-苯基六氫 -1，2,6·三氮雜-奠； 112 1-(2-溴-苯甲基）-3-(4_氯-苯基）-1，4,5,6,7,8-六 15 氫-1，2,6·三氮雜-奠； 113 1-(4-漠-苯甲基）-3-(4-氯-苯基）-ΐ，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 114 3-(4-氯-苯基）-1-(2-乙基-丁基）-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜-奠； 20 115 3-(4·氯-苯基）-1-(5-氯-噻吩-2-基曱基)-1，4,5, 6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 116 1-(3-溴-苯甲基）-3-(4-氯-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 117 3-(4-氯-苯基)小環己基曱基_1，4,5,6,7,8-六氫 -370- 200521123 -1，2,6-三氮雜-奠； 118 3-(4-氯-苯基）-1-異丁基-1，4,5,6,7,8-六氩 -1，2,6-三氮雜-奠； 119 1-苯并[1，3]二畤茂-5-基曱基-3-(4-氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 120 3-(4-氯-苯基）-1-(四氬咐喃-4-基曱基）-1，4,5， 6.7.8- 六氬-1，2,6-三氮雜-奠； 121 3-(4-氯-苯基）_1-(2,6-二氣-苯甲基）_1，4,5，鲁 6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 10 123 3-(4-氯-苯基）-1-(4-甲氧基-苯曱基）-1，4,5， 6.7.8- 六氮-1，2,6-二說雜-奥； 124 3-(4-氯-苯基）-1-(3-曱基-丁基）-1，4,5,6,7,8-六氬-1，2,6-三氮雜-奠； 125 3-(4-氯-苯基）-1-(2-二氣甲基-苯曱基）-1，4,5， 15 6.7.8- 六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 128 3-(4-氯-苯基）-1-(4-曱氧基-2-曱基-苯曱_ 基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 134 3-(4-氯-苯基）-1-丙-2-炔基-1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-二氮雜-奠； 135 3-(4-氯-苯基）-1-五氟苯基曱基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 137 3-(4-氯-苯基）小(2,4,6-三氟-苯甲基）-1，4,5， 6.7.8- 六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 138 2-[3·(4_ 氯-苯基）_5,6,7,8_ 四氫-4H-1，2,6-三氮 -371 - 20 200521123 雜-奥-1-基曱基]-苯基鼠； 142 3-(4-氯-苯基)-1-萘-2-基曱基-1，4,5,6,7,8-六氩 -1，2,6-三氮雜-奠； 144 5-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6_三氮雜-奠-1-基曱基]-呋喃-2-羧酸乙酯； 145 3-(4-氯-苯基)-1-萘-1-基甲基-1，4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 147 [3-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氬-411-1，2,6-三氮雜-奥-1 -基]-乙酸曱醋， 10 15 148 2-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8_ 四氩-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基]-N-甲基-乙醯胺； 150 3-(4-氯·苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基-苯曱基)_1，4, 5，6,7,8-六氮-1，2,6-二氣雜-奠， 152 3-(4-氯-苯基）-1-(2,6-二曱基·苯甲基）_1，4, 5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 154 1-(3,4-雙-苯甲基氧-苯甲基）-3-(4-氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氩-1，2,6-三氮雜-奠； 156 3-[3_(4·氯-苯基）·5,6,7,8-四氳-4H-1，2,6-三氮雜-奠_1_基曱基]-苯紛； 157 4-[3_(4-氣-苯基）-5,6,7,8_ 四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基曱基]-苯盼； 158 4_[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4仏1，2,6-三氮雜-奠-1-基曱基]-3 -曱基-苯紛； 4-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮 -372- 159 20 200521123 雜-奠-1-基曱基]_苯_1，2-二醇； 160 4-[3-(4-氯-苯基）_5,6,7,8-四氫_411-1，2,6-三氮雜-奥-1-基甲基]-2_氟-苯盼； 162 2-[3_(4-氯-苯基）_5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基曱基]-苯酚； 165 卜苯甲基-M4-氣-苯基)-6-甲基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 166 1-苯甲基-3-(4•氯-苯基)-6-乙基_1，4,5,6,7,8·六曼-1，2,6-三氮雜-奠； 10 15 167 3-(4-氣-苯基）-6-(3,4-二甲氧基-苯曱基）-1，4, 5,6,7,8-六氫_1，2,6_三氮雜-奠； 168 1-丁基-3-(4-氯-苯基）-6-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 169 1·苯曱基各(4-氯-苯基)_6-(3,4-二曱氧基-苯甲基)-1，4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-三氮雜-奠； 170 [1-苯甲基-3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-二氣雜-奠-6-基]-乙酸甲g旨； 171 2-[1-苯曱基-3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫-1H_ 1，2,6-三氮雜-奠-6-基]-乙醇； 172 3-(4-氯-苯基）-1-苯基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 173 3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲基-苯甲基）_4,5,6,7,8,9_ 六氫-1Η·1，2,6-三氮雜-環戊并環辛烯； 174 3-(4-氯-苯基)-1-(2-曱基·苯甲基）4,5,6,7,8,9_ -373 - 20 200521123 六氫-1H_1，2,7-三氮雜-環戊并環辛烯； 175 3-(4-氯·苯基)小(2-甲基-苯甲基)_4,5,6,7_四氫 -1 Η_σ比唾并[3，4-c]ϋ比唆； 230 {4-[3-(4_氯-苯基）-5,6,7,8-四氬-4H-l，2,6_三氮雜奠_1_基曱基]苯基}-甲基-胺； 237 3-(4-氯苯基）小環丁基]，4,5,6,7,8-六氫-1， 2.6- 三氣雜-奠； 239 3-(4-氯，苯基）·1-環己基-l，4,5,6,7,8-六氫-1， 2.6- 三氮雜-奠； 10 15 254 3-(4-氯-苯基）-1-環庚基-1，4,5,6,7,8-六氳-1， 2.6- 三氮雜-奠； 255 3_(4_ 氯-苯基）_1_環辛基 1-1，4,5,6,7,8-六氫-1， 2.6- 二氮雜-奠； 273 1_ 苯曱基-3-(4_氯_ 苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠擰檬酸鹽； 316 3-(4-氣-苯基)-1比咬-4-基甲基-1，4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 317 3-(4-氯-苯基)小吡啶-2-基甲基-1，4,5,6,7,8-六氫_1，2,6_三氮雜-奠； 319 3-(4-氯-苯基）_1-σ 比咬-3-基甲基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 320 4-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4^1-1，2,6-三氮雜-奠-1-基甲基]-苯甲酸甲酯； 3-(4_氯-苯基）-1-(四氫。比喃-4-基）-1，4,5,6,7,8- -374- 321 20 200521123 六氫-1，2,6_三氮雜-奠； 322 3-(4-氯-苯基）-1-(4-甲基-環己基him?，六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 323 {2-[3_(4_氯-苯基）-5,6,7,8_四氫_411-1，2,6-三氮 5 雜-奠-1-基]-乙基}-二甲基-胺； 324 3-(4-氯-苯基）-1-(1-氧-π比π定_2_基甲基）_i，4,5, 6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 325 2-Π-苯甲基-3-(4-氯-苯基）·4,5,7,8_四氬 _1Η-1，2,6·三氮雜-奠-6-基]-乙醯胺； 10 326 3-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫_411-1，2,6-三氮雜-奠-1-基]-丙猜； 332 1-(4-氯-苯甲基）_3_(4_氯-苯基）-^5,6,7,84 虱-1，2，5-三氮雜-奠； 333 3_(4_氯-苯基)-1-(4-曱基-苯甲基)-14,5,6,7,8- 15 六氫]，2,5-三氮雜·奠； 334 3-(4-氣-苯基）小(3,4_二氟-苯甲基）β1，4,5, 6,7,8-六氫-ΐ，2,5-三氮雜-奠； 335 3-(4-氯-苯基甲基_苯甲基)β1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,5-三氮雜-奠； 20 336 3·(4-氣-苯基)+(3-氟-4-甲基-苯甲基)_1，4,5, 6,7,8·六氫_1，2,5_三氮雜-奠；與 337 3_(4-氯_苯基）]·(‘氟冬曱基_苯甲基> 1，4,5， 6,7,8-六氫-1，2,5-三氮雜-奠。 29·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自下列各 -375- 200521123 物組成之群中：化學名稱 62 3_(4-氯_ 苯基)_2-曱基-2,4,5,6,7,8-六氬-1，2,6-三氮雜_奠； 64 3<4-氯-苯基）-2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 66 3_(4_氯-苯基）-2-丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 68 2_丁基_3-(4-氯-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 10 15 三氮雜-奠； 70 3-(4-氯·苯基）-2-(2-環己基-乙基）-2,4,5,6,7,8· 六氫-1，2,6·三氣雜-奠； 72 3-(4·氯 _ 苯基）-2-苯乙基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 82 5-[3-(4_氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-2_基]-戊酸曱酯； 83 5-[3-(4-氣-苯基）·5,6,7,8-四氮-4Η· 1，2,6-二氣雜-奠_2_基]-戊酸； 84 5_[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-戊-1-醇； 89 4-[3-(4-氯-苯基）_5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-丁酸曱酯； 90 4-[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8·四氫-4Η-1，2,6·三氮雜-奠-2-基]-丁酸； •376- 20 200521123 92 4-[3·(4-氯-苯基）_5,6,7,8_四氳-411-1，2,6-三氮雜-奥-2-基]-丁-1-醇； 94 3-(4-氣-苯基）-2-(3,4- 一^亂-本曱基）-2,4,5, 6,7,8-六氮·1，2,6-三氮雜·奥， 5 95 3·(4-氯-苯基)-2-(4-甲基-苯曱基)-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-三氮雜-奥； 97 3-(4-氣-苯基）-2-(3-氣-4-甲氧基·苯甲基）-2,4 5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠； 122 3-(4-氯-苯基）-2-環己基甲基-2,4,5,6,7,8-六氳 10 •1，2,6-三氮雜-奠；， 126 3-(4-氯-苯基）_2-(2-曱基-苯曱基)-2,4,5,6,7,8-六鼠-1，2,6-三氮雜-奠； 127 2-苯曱基-3-(4-氣-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氬 -1，2,6-三氮雜-奠； 15 129 3-(4-氯-苯基）-2-(2,4-二氟-苯甲基）-2,4,5, 6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 130 5-[3_(4-氯_ 苯基）_5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-2-基甲基]-呋喃-2-羧酸乙酯； 131 3_(4_ 氣-苯基 >2-異丁基-2,4,5,6,7,8-六氫 20 -1，2,6-三氮雜·奠； 132 3-(4-氯-苯基）-2-(2-甲氧基-苯曱基）-2,4,5, 6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 133 2-苯曱基-3-苯基-2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠； -377- 200521123 136 3-(4-氯-本基）-2-嗟吩-2-基甲基_2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6_三氮雜-奠； 139 3-(4-氯-苯基）-2-(5-氯-嗟吩_2_基甲基）_2,4,5, 6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 5 140 3-(4-氯-苯基）-2-(2,6-二 1 _ 苯甲基）_2,4,5 6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 141 3-(4-氯-苯基）-2-(2-三氟甲基·苯甲基）-2,4,5, 6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 143 3-(4-氯-苯基）-2-(2-乙基-丁基）_2,4,5,6,7,8-六 10 氫-1，2,6-三氮雜_奠； 146 2-本弁[1，3]一。亏戊-5-基甲基-3-(4-氯_苯基)-2, 4,5,6,7,8-六氳_1，2,6-三氮雜-奠； 149 3-(4-氯-苯基）-2-五氟苯基甲基_2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 15 151 3-(4-氯-苯基）-2-萘小基曱基_2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 153 3-(4-氯-苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯曱基)-2,4, 5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 155 2-(3,4-雙-苯曱基氧·苯甲基)-3-(4-氯-苯基)-2,4, 20 5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜奠； 161 4-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-2-基甲基]-2_氟-苯酚； 163 4-[3_(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-2-基曱基]-3-甲基·苯酚； -378- 200521123 164 2-[3-(4·氯-苯基）-5,6,7,8-四氳-411-1，2,6-三氮雜-¾-2-基甲基]-苯盼； 176 2,3-二苯基·2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 177 2-環己基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氬-1，2,6-三氮雜-奠； 178 3-(4-氯-苯基）·2-環己基-2,4,5,6,7,8-六氳-1， 2.6- 三氮雜-奠； 179 2-環己基_3-(4-三氟曱基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 10 15 180 2-環戊基-3_ 苯基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 181 3-(4-氣-苯基）-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫-1， 2.6- 三氮雜-奠； 182 2-環戊基-3_(4-氟苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫-1， 2.6- 三氮雜-奠； 183 2-(1-乙基-丙基）_3-(3_氟_苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 184 2-(1-乙基-丙基）-3-(4-氟·苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 185 2-(1-乙基-丙基）-3-噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜·奠； 186 2-(1-乙基-丙基）-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1， 2.6- 三氮雜-奠； 187 3-(4-氯-苯基)_2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,4,5,6,7,8- -379- 20 200521123 六氳-1，2,6-三氮雜-奥； 188 2-(2,2,2-三氟-乙基)-3-(4-三氟曱基-苯基)-2,4, 5,6,7,8·六氫-1，2,6-三氮雜·奠； 189 2-異丙基-3·苯基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6_三氮雜-奠； 190 3-(4-氟-苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氳-1， 2,6-三氮雜-奠； 191 2-(1-乙基“丙基）-3-噻吩-2·基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 10 15 192 2-環戊基-3_ 噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 193 2-乙基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氣雜- 奠； 194 2-乙基-3_(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 195 2-乙基-3_噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,8-三氮雜-奠； 196 2_(3_ 氯-苯基)-3-苯基 _2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_奠； 197 2-(3-敦-苯基)_3_ 苯基 _2,4,5,6,7,8_ 六氫-1，2,6· 三氮雜-奠； 198 2-(2-氯-苯基)-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 199 2_ 苯基 _3_ 噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 -380- 20 200521123 氮雜-奠； 200 3-(4-氟-苯基）_2_ 苯基-2,4,5,6,7,8_ 六氳 _!，2,6_ 三氮雜-奠； 201 3-(4-氯-苯基）_2·苯基 _2 4,5,6,7 8_ 六氫 J，2，卜三氮雜-奠； 202 3-(3-氯-苯基）_2·苯基 _2,4,5,6,7,8_ 六氩-1，2,6-三氮雜-奠； 203 2-苯基_3_對曱苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜-奠； 10 15 204 2,3-二苯基 _4,5,6,7·四氫-2H_口比峻并[4,3-c] 口比咬； 205 3-苯基_2-(3-三氟曱基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 _1，2,6_三氮雜-奠； 206 3-(4-甲氧基-苯基）-2-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 207 2·(4-氯-苯基）-3-苯基 _2,4,5,6,7,8_ 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 208 6-曱基-2,3-二苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 209 2-異丙基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜·奠； 210 3-(4-乙基·苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8·六氫 -1，2,6-二氮雜-奠； 211 3_(4_ 氯-苯基）_2_ 異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫 -381- 20 200521123 -1，2,6-三氮雜-奠; 212 4-(2-異丙基_2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠 -3-基)-苯基氰； 213 2-異丙基-3-(4-三氟甲基-苯基）_2,4,5,6,7,8_六 5 氫_1，2,6-三氮雜-奠； 214 2-乙基冬對曱苯基_2,4,5,6,7,8_六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 215 2-第三丁基_3_苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 10 216 2-第三丁基-3·(4-氟，苯基）-2,4,5,6,7,8·六氫 _1，2,6_三氮雜_奠； 217 2-環戊基_3_對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 218 2-環戊基_3-(4-三氟甲基-苯基)_2,4,5,6,7,8-六 15 氳-1，2,6-三氮雜-奠； 219 3-(3-氯-苯基）-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-二氣雜·奠； 220 2-環戊基-3-(4-甲氧基-苯基)_2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 20 221 2-(3,3-二甲基-環戊基）_3_ 苯基·2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氮雜-奠； 222 2-(3,3-二曱基-環戊基）-3-(4-氟-苯基-2,4,5, 6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 223 3-(4-氯-苯基）_2-(3,3-二甲基-環戊基）-2,4,5, •382- 5 10 15 200521123 6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 224 2-環己基-3-(4-氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 225 2-環己基-3-(3,4-二氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜·奠； 226 2-環己基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 227 2-環己基-3-(4-甲氧基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 228 4-(2_環己基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠 -3-基)-苯基氰； 229 3-(3-氯 _ 苯基）-2-環己基-2,4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 231 3-(4-氟-苯基）_2_異丙基_4,5,6,7_四氳-2H-吡唑并[4,3-cp比咬； 232 2 戊基-3-咬喃-3-基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6· 三氮雜-奠； 233 2_環戊基 _3-噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-莫； 234 2_ 第三丁基 _3_ 噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜_奠； 235 2-第三丁基冬呋喃-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜_奠； 236 2-環戊基-3-(3,4-二氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫 -383 - 20 200521123 -1，2,6-二氮雜-奥； 238 3-(4-氯-苯基）-2-環丁基-2,4,5,6,7,8-六氩-1， 2.6- 三氮雜-奠； 240 2-第三丁基-3_ 噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8·六氳-1， 2.6- 三氮雜奠； 241 3_(3_ 氯-4-氟-苯基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 242 2-異丙基-3-(4-甲乳基-苯基）-2,4,5,6,7,8 -六鼠· -1，2,6-二氮雜-奠； 10 15 243 2-異丙基-3-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 244 2-異丙基-3-(4-異丙基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-二氮雜-奥； 245 3-(4-第三丁基-苯基）-2-異丙基_2,4,5,6,7,8-六氬-1，2,6_三氮雜-奠； 246 2-異丙基-3-間甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_ ^ 三氮雜-奠； 247 2-異丙基-3-鄰曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜·奠； 248 3-(3,4-二氯-苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 249 2-苯曱基-3-(4-氟-苯基）_2,4,5,6,7,8_ 六氫-1， 2.6- 三氮雜-奠； 250 2-異丙基-3-噻吩-2_ 基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- -384- 20 200521123 三氮雜-奠； 251 3-(2-氯-苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氳_1， 2,6-三氮雜-奠； 252 卜[4-(2-異丙基_2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奥-3-基)-苯基]-乙嗣； 253 2-異丙基-3-(4-硝基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 256 2·苯甲基-3-(4-氯-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫-1，· 2.5- 三氮雜-奠； 257 2-乙基-3-(4-乙基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氩-1， 2.6- 三氮雜-奠； 258 4·(2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯基氰； 259 3-(4-氣-苯基)-2-異丙基-6-甲基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 260 3-(4-氣-苯基）-2,6-二異丙基-2,4,5,6,7,8 -六氮 -1，2,6-三氮雜-奠； 261 2-乙基-3-(4-異丙基·苯基）-2,4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 262 2-乙基-3-(4-甲氧基·苯基）_2,4,5,6,7,8_六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 263 2-乙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-三氮雜·奠； 264 2-乙基-3-鄰曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 -385 · 200521123 氮雜-奠； 265 3-(2-氯-苯基）-2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 266 2-乙基—3-(2_ 氟·苯基）-2,4,5,6,7,8·六氩-1，2,6- 5 10 15 三氮雜-奠； 267 3-(2,4-二氣-苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 268 [4-(2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 φ -3-基)-苯基]-二甲基-胺； 269 6-苯甲基-3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 270 3-(4-氟-苯基)-2_異丙基_6_(3_苯基-丙基)_2,4,5， 6.7.8- 六氫-l，2,6-三氮雜-奠； 271 3-(4-氟·苯基)-2-異丙基-6-苯乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠；與 272 3-(4-氟·苯基）_2_異丙基 _4,5,7,8_ 四氫-2H-1，^ 2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。 274 3-(4·_ 氯-聯苯-4-基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,4,5， 6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 275 3-(4f-氯-聯苯 _4_ 基)_2_ 環戊基-2,4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 276 2-環丁基-3-苯基 _2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 277 2-環丁基-3-(4-氟苯基）_2,4,5,6,7,8-六氫 -386 - 20 200521123 -1，2,6-三氮雜·奠; 278 2-環丁基-3-對甲苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_ 三氮雜-奠； 279 2-環丁基-3-(4-三氟甲基-苯基）_2,4,5,6,7,8-六 5 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 280 4-(2-環丁基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 -3-基)-苯基氰； 281 2-環丙基-3-苯基_2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 10 282 2-環丙基·3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8_六氫_1，2,6- 三氮雜-奠； 283 2-(1-乙基-丙基）-3_(4-氟-3-曱基-苯基）-2,4,5, 6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 284 2-環丙基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫]，2,6- 15 三氮雜-奠； 285 2-ί衣丙基塞吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氣_1，2,6-二氮雜-奠； 286 4-(2-環丙基'斗^九了^-六氫-^力-三氮雜-奠 -3-基)-苯基氰； 20 287 6-苯曱基-2-異丙基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-2H- 口比嗤并[3,4-〇]°比口定; 288 2_異丙基-3_苯基-4,5,6,7·四氫-2H-吡唑并 [3,4-c]°比咬； 289 6-苯曱基-2-異丙基-3-σ塞吩-3-基-4,5,6,7·四氮 -387- 200521123 -2H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 290 6_苯甲基異丙基·3-對曱苯基_4,5,6,7-四氫 -2H·吡唑并[3,4-c]吡啶； 291 6-本甲基_3-(4-氟-苯基）-2-異丙基_4,5,6,7_四虱唾并[3,4_c]a比唆； 292 3-(4_氟-苯基）-2-異丙基_4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-小比口定； 293 2-異丙基-3_對甲苯基_4,5,6,7-四氫-2H-11比唾并 [354-c]°tb^; 10 15 294 2-環戊基_3-(4-氟-苯基）-5,5,7,7-四甲基-2,4, 5,6,7,8-六風-1，2,6-三氮雜-奠； 295 2_ 環戊基 _5,5,7,7_ 四甲基-3_ 苯基-2,4,5,6,7,8- 六氫_1，2,6-三氮雜·奠； 296 2·異丙基-5,5,7,7-四甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8_ 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 297 3-(4-氟-苯基）-2_異丙基_5,5,7,四曱基 -2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6_三氣雜-奠； 298 2-第一丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 299 2-第一丁基 _3-(4-氟苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6_三氮雜-奠； 300 2-第二丁基_3_對甲苯基-2,4,5,6,7,8·六氫 -1，2,6-三氮雜奠； 301 2-第二丁基-3_(4-三氟曱基-苯基）_2,4,5,6,7,8_ -388- 20 200521123 六氮_1，2,6-三氮雜-奥； 302 2-壤戊基-3-(4-氟-苯基)-6-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 5 10 15 4-(2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 -3-基)-苯醯胺； 2- 異丙基-3-[4-(1Η-四唑-5-基）-苯基]_2,4,5, 6,7,8-六氮-1，2,6-三氮雜-奠； 6-苯曱基-3-(4-氟-苯基）-2-異丙基-8-甲基 -2,4,5,6,7,8-六氣-1，2,6-三氮雜-奠； 3- (4-氣-苯基)-2_異丙基_8_甲基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_奠； 3_(4_氟-苯基)-2·異丙基-4-甲基_2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜·奠； 2-環戊基-3-(4-氟-苯基>7_甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_奠； 2-環戊基-3-(4-氟-苯基)_5-甲基_2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜_奠； 2_壞戍基-7-甲基_3_對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 2-異丙基-7-甲基_3_苯基-2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 2- 異丙基_5_甲基_3_苯基-2,4,5,6,7,8-六氬 -1，2,6-三氮雜-奠； 3- (4_氟_苯基)_2_異丙基-7-甲基-2,4,5,6,7,8-六 -389. 20 200521123 314 氳-1，2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氟-苯基>2-異丙基-5-曱基-2,4,5,6,7,8-六 315 氳-1，2,6-三氮雜-奠； 2-異丙基_7_曱基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 5 -1，2,6·-三氮雜-奠； 318 3-(4-氯-苯基>2-吡啶-2-基甲基_1，4,5,6,7,8-六 327 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 3-[3-(4-氯-苯基）_5,6,7,8_ 四氫-4Η-1，2,6-三氮 10 328 雜-奠-2-基]-丙猜； 3-(4-氯-苯基 >2-環庚基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 329 三氮雜-奠； 3_(4_氯·苯基）_2_環辛基_2,4,5,6,7,8_六氫 330 -1，2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氣-苯基)-2-(4-曱基-環己基)-2,4,5,6,7,8- 15 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 331 2-苯甲基-3-(4-氯-苯基）-2,4,5,6-四氫吡咯并 338 [3,4_c]吼唾;與 3_(4-氟·苯基）·2-異丙基-5,7-二甲基 20 -2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠。 3〇.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列各物組成之群中：化學名鞭 59 U苯甲基-3-(4-氯-苯基 >ι，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠; -390- 200521123 74 3-(4-氯-苯基）-1-(3 -甲基-苯甲基）-1，4,5,6,7,8-六氩-1，2,6-三氮雜-奠； 75 3-(4-氯-苯基）-1-(4-氣·苯甲基）-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 5 76 3-(4-氯-苯基1-(3-鼠-苯甲基）-1，4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氮雜-奥； 103 3-(4-氯-苯基）-1-噻吩-2-基曱基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 104 1-苯曱基-3-噻吩-2-基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 10 三氮雜-奠； 108 3-(4-氯-苯基)-1-(2,4-二氪-苯曱基)-1，4,5,6,7,8- 六氮-1，2,6-二氣雜-奠， 160 4-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-1-基甲基]-2-氣-苯紛， 15 165 1-苯曱基_3-(4-氯-苯基)-6-曱基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 166 1_苯曱基-3-(4-氯-苯基）-6-乙基-1，4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-三氛雜-奠； 214 2-乙基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 257 2-乙基-3_(4-乙基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六鼠 -1，2,6-三氮雜-奠；與 273 1 -苯甲基-3-(4-氯-苯基）-1，4,5,6,7,8-六鼠 _1，2,6_三氮雜-奠檸檬酸鹽。 -391- 20 200521123 31·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列各物組成之群中：實舛化學名稱 131 Η4-氯-苯基)-2-異丁基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 5 三氮雜-奠； 133 2-苯甲基冬苯基-2,4,5,6,7,8-六氳_1，2,6-三氮雜-奠； 177 2·環己基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6_三氮雜，奠； 10 178 3-(4-氯_ 苯基)_2_ 環己基 _2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 181 3-(4-氯-苯基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 182 2-環戊基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 15 三氮雜-奠； 183 2-(1-乙基-丙基）-3-(3-氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 184 2-(1 -乙基-丙基）-3-(4-氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜_奠； 20 186 2-(1-乙基-丙基)_3•苯基三氮雜-奠； 191 2-(1-乙基-丙基）_弘噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8_六氯 -1，2,6-三氮雜-奠； 215 2-第三丁基-3-苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 -392- 200521123 氮雜-奠； 216 2-第三丁基-3_(4-氟-苯基>2,4,5,6,7,8-六氳_1， 2,6-三氮雜-奠； 217 2-環戊基-3-對甲苯基_2,4,5,6,7,8-六氩-1，2,6- 5 三氮雜-奠； 218 2-環戊基-3-(4-三氟甲基-苯基）_2,4,5,6,7,8_六氳-1，2,6_三氮雜-奠； 220 2-環戊基-3-(4-甲氧基-苯基）_2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6_三氮雜-奠； 10 236 2-環戊基-3-(3,4-二氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 238 3-(4-氯-苯基)-2-環丁基 _2,4,5,6,7,8-六氩-1，2,6- 三氮雜-奠； 241 H3-氯-4-氟-苯基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫 15 -1，2,6-三氮雜-奠； 242 2_異丙基-3-(4-曱氧基-苯基）_2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 277 2-環丁基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 20 278 2-環丁基-3-對曱苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_ 三氮雜-奠； 279 2-環丁基-3_(4-三氟甲基-苯基）_2,4,5,6,7,8_六氫_1，2,6_三氮雜-奠； 284 2-環丙基-3-對甲苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- -393- 200521123 三氮雜-奠; 300 第二丁基對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 二氮雜-奥； 302 2_環戊基-3-(4·氟-苯基)-6-曱基-2,4,5,6,7,8-六 5 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 306 3_(心氟-苯基）-2-異丙基各曱基_2,4,5,6,7,8-六虱-1，2,6-三氮雜-奠；與 310 環戊基_7_甲基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠。 10 32·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列各物組成之群中：化學名稱 47 苯甲基-3·(4-氟-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 15 64 3-(4_氯-苯基)-2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 118 3-(4-氯-苯基)-1_異丁基 4,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 180 2·環戊基_3_苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 20 雜; 190 3-(4-氟-本基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氣-1，2,6· 三氮雜·奠； 192 2-環戊基-3-噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； -394- 200521123 209 2-異丙基-3-對甲苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6- 三氮雜-奠； 210 3_(4_乙基-苯基>2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氳 _1，2,6_三氮雜·奠； 211 3-(4-氯-苯基)-2_異丙基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6- 三氮雜-奠； 212 4-(2-異丙基 _2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜-奠 -3-基)-苯基氰； 213 2-異丙基-3-(4-三氟曱基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 232 2-環戊基-3_呋喃 _3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 233 2-環戊基-3-噻吩 _2_ 基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 284 2-環丙基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 300 2-第二丁基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜-奠；與 315 2_異丙基-7-曱基-3-對甲苯基_2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6_三氮雜-奠。 33·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該醫藥上可接受之鹽為有效之胺基加成鹽。 34·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該醫藥上可接受之鹽係選自下列各物組成之群中：氫溴酸鹽、鹽 •395 - 200521123 酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、曱苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖醛酸鹽與月桂基w酸鹽。 35· —種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑與醫療有效量之具有血清素受體調節活性之式與(ΙΠ) 化合物： 10 15

CYC-(ALK)q

其中 m為0、1或2: n為1、2或3; p i;;、2或3,但其限制條件為當-為1時，ρ不 m+n小於或等於4; m+P小於或等於4; q為〇或1: -396- 200521123 r 為〇、1、2、3、4或5· r3為烧基、烯丙基、炔丙基或苯甲基，其各可視需要經-Cw烷基、_〇H或鹵基取代； 5 10 15 Ar為芳基或雜芳基環，其係選自下列各物組成之群中： a)苯基，可視需要經Rr單-、二-或三-取代，或於相鄰碳上經-OCm伸烷基0-、 -(CH2)2-3NH« ^ -(CH2)i.2NH(CH2)- ^ -(CH2)2.3 φ Ν((^_4 烷基)-或_((：Η2)1·2Ν((^4 烷基)(CH2)-二取代； R1*係選自下列各物組成之群中：-0Η、_(^6 烷基、-OCk烷基、C2-6婦基、-〇C3-6烯基、-C2-6 快基、-OC3-6 快基、-CN、-N〇2、 -N(Ry)Rz(其中Ry與Rz分別獨立選自：η 或 Cu 烷基）、_(C=0)N(Ry)Rz、-(N-W) COR1、-烷基（其中 Rt 為 Η ^ 或 Ci_6 烧基）、-(C=0)Ci-6 烧基、-(8=(0)11) -Ck烷基(其中η係選自0、1或2)、 -S02N(Ry)Rz、-SCF3、i 基、-CF3、-〇CF3、 -COOH 與，COOC!_6 烷基； b) 苯基或咐啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合之5員芳香環，該部份基團中一個碳原子被〉〇、〉S、>NH或 >N(Cl-4烷基）置換，且該部份基團中至多另 -397- 20 200521123 一個碳原子可視需要被-N=置換，該稠合之環可視需要經Rr單-、二-或三-取代； c) 苯基中兩個相鄰環組員與四員烴部份基團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或兩個碳原子被-N=置換，該稠合之環可視需要經Rr單-、二-或三-取代； d 萘基，其可視需要經Rr單-、二-或三-取代； e) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一馨個碳原子為附接點，一個碳原子被>〇、〉S、 10 〉NH或〉N(Cl-4烷基）置換，至多另一個碳原子可視需要被置換，可視需要經Rr單- 15 或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或°比啶并稠合，其中苯并稠合或ϋ比啶并稠合之部份基團可視需要經Rr單-、二-或三取代；及 f) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一 _ 個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被-N= 置換，可視需要經Rr單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或啦啶并稠合，其中苯并稠合或吼啶并稠合之部份基團可視需要經Rr單-或二取代； I g) 苯基或吡啶基，其係經一個選自下列各物組成之群中之取代基取代：苯基、ϋ比啶基、硫苯基、噚唑基與四唑基，其中所得經取代之 -398· 20 200521123 部份基團可視需要再經Rr單_、二-或三取代； ALK為分支或未分支Cu伸烧基、C2_8伸烯基、c2_8 伸块基或C3_8環伸烯基，其可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單-、二-或三取代：-OH、_〇c1-6烧基、-〇C3-6 環烷基、_CN、-N〇2、_N(Ra)Rb(其中 1^與0分別獨立選自.H'Ck烷基或（：2_6浠基）、-(〇〇)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-Rc)S02 ci-6烷基(其中以為η或Cm烷基）、-(〇〇Κ^6 燒基、-(SKCOdhCu烷基(其中d係選自〇、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、-〇CF3、 COOH 與-COOCw 烷基； CYC為氳或選自下列各物組成之群中之碳環、雜環、芳基或雜芳基環： i) 苯基，其可視需要經Rq單-、二-或三-取代，或於相鄰碳上經-OC1-4伸烧基〇-、 -(CH2)2.3NH- ^ -(CH2)1.2NH(CH2)· ^ .(CH2)2.3 ν((^4 烷基)-或-(CHJuNCCm 烷基)(CH2)-二取代； Rq 係選自下列各物組成之群中：-OH、 -Cw烷基、-OCk烷基、-c3.6環烷基、 -〇C3-6環烷基、苯基、-〇苯基、苯曱基、-0 苯甲基、-CN、-N02、-N(Ra)Rb(其中1^與Rb分別獨立選自·· Η、Cu烷 -399- 200521123 基或C2_6烯基，或1^與Rb可與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7個組員，其中一個碳原子可視需要被>〇、、>NH或〉N(Q-4烷基) 5 置換，其中一個碳原子可視需要經-OH 取代，及環中可視需要具有1或2個不飽和鍵）、-C〇0)N(Ra)Rb、-(N-Re) CORe、-(N-R^SC^Cu 烷基(其中 Re 為 Η或Cw烷基或同一個取代基中兩個 ίο RC可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴環，該環具有4至6個組員）、 -N-CSC^Ck 烷基)2、-(00)(^-6 烷基、 -(S^COcO-Ck烷基(其中d係選自0、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、 15 -CF3、-OCF3、-COOH 與-COOCu 烷基； ii) 苯基或吼啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合5員芳香環，該部份基團中一個碳原子被〉〇、〉S、〉NH或 20 >N(Cm烷基）置換，且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被-N=置換，該稠合之環可視需要經Rq單-、二-或三-取代； iii) 苯基中兩個相鄰碳環組員與四員烴部份基團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團 -400- 200521123 η子被.置換，該稍合之環可視需要經R体、二或三㈣. 叫萘基’其可視需要經&單_、二-或三-取代； V)具有5個環原子之單環系芳香煙基，立中一個碳原子為附接點，—個碳原子被〉〇、〉S、观或尊Μ燒基）置換，至多另一個碳原子:視需要被养置換，可視需要經即單_ 或一取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或α比咬并稠合，其中笨并稠合或吼 10 啶并稠合之部份基團可視需要經Rq單-、二 -或三取代； 15 Vi)具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一個石反原子為附接點，一或兩個碳原子被_N= 置換，可視需要經Rq單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或0比啶并稠合，其中苯并稠合或U比唆并稠合之部份基團可視需要經Rq單-或二取代；及 vii) 3-8員非芳香系碳環或雜環，該環具有〇、i 或2個不相鄰之選自〇、8、·ν=、>νΗ或〉NRq 中之雜原子組員’具有〇、1或2個不飽和鍵’具有0、1或2個艘基之碳組員，可視需要具有一個形成橋連之碳組員，具有〇至 5個取代基Rq ’且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼咬并稠合，其中笨并稠合 -401 - 20 200521123 或17比啶并稠合之部份基團具個取代基Rq;及 ^ 5 10 V111)^7貝非芳香系碳環或雜環，該環具有0、I f 2個不相鄰之選自〇、S、_N〜NH或〉NRq 1之雜原子組員，具有〇、1或2個不飽和 :A有〇、1或2個羰基之碳組員，可視需要具有-個形成橋連之碳組員，該雜環之兩T相，碳原子稠合形成飽和鍵或由相鄰與氨原子稠合形成飽和鍵，形成4-7員碳壤或雜環，其可能在非環接點上另具有0 或1個選自〇、s、_N==、>NH或〉NRq尹之雜原子組員，具有0、1或2個不飽和鍵，具有〇、1或2個羰基之碳組員，及稠合之環具有0至5個取代基Rq ; 15 有〇、1、2或3 Rl為選自下列各物組成之群中·· h、CV7烷基、c2-7 稀基、C2-7炔基、c3 7環烷基、c3 7環烷基Cl-7 烧基、Cw環婦基、c3 7環稀基Cl 7烷基與苯并稠合之C4·7環烷基，其各可視需要經Rp單_、二一或三取代； RP為選自下列各物組成之群中：-OH、-〇0^6烷基、-C3-6 環烧基、-OC3-6 環烧基、-CN、-N〇2、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、 -N(RS)RU(其中1^與Ru分別獨立選自：Η或 Cle6烧基，或可與所附接之氮共同形成另一 -402- 20 200521123 個脂系烴環，該環具有5至7個組員，其中一個碳原子可視需要被>〇、=N-、>NH或 >Ν(<^_4烷基）置換及環中可視需要具有1或 2 個不飽和鍵）、-(O0)N(Rs)Ru、-(N-Rv) 5 CORv、-(N-IOSC^Ck 烷基（其中 Rv* Η 或烷基或同一個取代基中兩個Rv可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴環，該環具有4至6個組員）、-(OCOCk烷基、 -(SKO^-Cw烷基(其中η係選自0、1或 ίο 2)、-S02N(Rs)Ru、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、 -COOH與，COOCu烧基；其中上述苯基、口比啶基、噻吩基、呋喃基與吡咯基取代基可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單-、二_或三取代：-OH、-C^烷 15 基、-OCk 烷基、-CN、-N02、-N(Ra)Rb(其中Ra與Rb分別獨立選自：H、Cu烷基或 C2-6 烯基）、-(C=0)N(Ra)Rb、-(N-Re)CORe、 -(N-iOSC^Cu烷基(其中Re為Η或烷基）、-(OCOCk 烷基、-(S^CO^-Cw 烷基(其 20 中 d 係選自 0、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 與-COOCk 烷基； R2為選自下列各物組成之群中·· H、CV7烷基、C2-7 烯基、C2_7炔基與C3_7環烷基； -403- 200521123 與其對映異構物、非對映異構物、水合物、溶合物與醫藥上可接受之鹽類、酯類與醯胺類。 36. —種治療或預防哺乳動物之選自下列各物組成之群中之CNS病變之方法：睡眠障礙、抑鬱症/焦慮症、 5 普遍化焦慮症、精神分裂症、兩極化異常、精神病、強迫觀念與強迫行為性病變、情緒異常、創傷後壓力及其他與壓力相關之病變、偏頭痛、疼痛、飲食異常、肥胖症、性功能障礙、代謝紊亂、激素不平衡、酒精上瘾、藥瘾病變、嗓心、發炎、中樞媒介之高金壓、 10 睡眠/清醒紊亂、喷射遲滯與生理時鐘節律異常，其包括之步驟為對罹患此等疾病之哺乳動物投與醫療有效量之具有血清素受體調節活性之式（I)、（II)與(III) 化合物：

(I) (II) (ΙΠ) 15 其中 m 為0、1或2: η 為1 、 2或3; ρ 為1、2或3，但其限制條件為當m為1時，ρ不 -404- 5

15 竭521123 為1; m+tl小於或等於4; 叫小於或等於4; q為〇或1· 、14燒基、烯丙基、炔丙基或苯甲基，其各可 & I $要故3烧基、_〇h或鹵基取代；為芳基或雜芳基環，其係選自下列各物組成之群中： a) 笨基，可視需要經Rr單-、二·或三-取代，或於相鄰碳上經-OCm伸烷基0-、 -(CH2)2.3NH- ^ .(ΟΗ2)1.2ΝΗ(€Η2)- ^ -(CH2)2.3 Nfw 烷基)-或烷基)(CH2)-二取代； Rr係選自下列各物組成之群中：-OH、-Cu 烷基、-OCk烷基、C2-6烯基、-OC3-6 烯基、-C2.6炔基、-OC3_6炔基、-CN、 -N02、-N(Ry)Rz(其中Ry與Rz分別獨立選自：Η 或 Cu 烷基）、-(C=0)N(Ry)Rz、 -(N-RbCORt、-(N-lOSOiCu 烷基（其中以為Η或C!-6烷基）、-(00)(^-6烷基、 -(SKCOnK^烷基(其中η係選自〇、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、鹵基、-CF3、 -OCF3、-COOH 與-COOCu 烷基； •405- 20 200521123 b) 苯基或吼啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合之5員芳香環’該部份基團中一個石炭原子被〉〇、〉S、’NH或 >Ν((^4烷基）置換，且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被-Ν=置換，該稠合之環可視需要經V單-、二-或三-取代； 10 c) 苯基中兩個相鄰環組員與四員烴部份基團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或兩個碳原子被-Ν=置換，該稠合之環可視需要經Rr單-、二-或三-取代； d) 萘基，其可視需要經Rr單-、二-或三-取代； 15 e) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一個碳原子被>0、>S、 >NH或〉N(Cl-4烷基）置換，至多另一個碳原子可視需要被-N=置換，可視需要經Rr單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼啶并稠合，其中苯并稠合或°比啶并稠合之部份基團可視需要經Rr單-、二-或三取代；及 f) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被-N= 置換，可視需要經Rr單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼啶并稠合，其中苯并稠合或吡啶并稠合之部份基 -406- 20 200521123 團可視需要經Rr單-或二取代； g) 苯基或ϋ比咬基，其係經一個選自下列各物組成之群中之取代基取代：苯基、吼啶基、硫苯基、噚唑基與四唑基，其中所得經取代之部份基團可視需要再經V單-、二-或三取代； ALK為分支或未分支C1_8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8 伸炔基或C3_8環伸烯基，其可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單-、二·或三取代'OH'-OCk烷基、 -〇C3_6 環烧基、、-N02、-N(Ra)Rb(其中 Ra 與 R分別獨立選自：Η、Ci-6烧基或C2_6烯基）、 -(〇0)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-FOSOWu 烷基(其中Rc為H或C^6烷基）、-(Ο〇χν6烷基、 -(SKOW-Ck烷基(其中d係選自〇、1或2)、 -S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、-〇CF3、-COOH 與-COOCi.6烷基； CYC為氫或選自下列各物組成之群中之碳環、雜環、芳基或雜芳基環： i) 苯基，其可視需要經Rq單-、二-或三-取代，或於相鄰碳上經-OCm伸燒基〇-、 -(CH2)2-3NH- - -(CH2)i.2NH(CH2)- ^ -(CH2)2-3 ΝβΜ 炫基)-或-(ΟΗ2)1-2Ν((ν4 统基)(ch2)-二取代； Rq係選自下列各物組成之群中：_qh、-C 200521123 烷基、-OCw烷基、-C3_6環烷基、-OC3_6 環烧基、苯基、-Ο苯基、苯曱基、-ο 苯甲基、-CN、-Ν02、-N(Ra)Rb(其中 Ra與Rb分別獨立選自烷基或 5 C2_6烯基，或Ra與妒可與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5 至7個組員，其中一個碳原子可視需要被〉0、=义、>^^[或>；^((：1_4烷基）置換，⑩ 其中一個碳原子可視需要經-OH取 ίο 代，及環中可視需要具有1或2個不飽和鍵）、-(〇0)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、 -(N-fOSC^Cu烷基（其中 11°為 11或 Cu 烷基或同一個取代基中兩個Re可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴 15 環，該環具有4至6個組員）、 -TsKSC^Ck 烷基)2、-(00)<^_6 烷基、0 烷基(其中d係選自0、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、 -OCF3、-COOH 與-COOCk 烷基； 20 ii)苯基或吼啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合5員芳香環，該部份基團中一個碳原子被〉〇、〉S、〉NH或 >Ν((^4烷基）置換，且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被_N=置換，該稠合之· -408- 200521123 環可視需要經Rq單-、二-或三-取代； iii) 苯基中兩個相鄰碳環組員與四員烴部份基團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或兩個碳原子被-N=置換，該稠合之環 5 可視需要經Rq單-、二-或三取代； iv) 萘基，其可視需要經Rq單-、二-或三-取代； v) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一個碳原子被>0、>S、 >NH或〉N(Cl-4烷基）置換，至多另一個碳原 1〇子可視需要被-N=置換，可視需要經Rq單- 或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或σ比咬并稠合，其中苯并稠合或11比啶并稠合之部份基團可視需要經Rq單-、二 -或三取代； 15 vi)具有6個環原子之單環系芳香煙基，其中一個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被-N= 置換，可視需要經Rq單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吡啶并稠合，其中苯并稠合或吡啶并稠合之部份 20 基團可視需要經Rq單-或二取代；及 vii) 3-8員非芳香系碳環或雜環，該環具有0、1 或2個不相鄰之選自0、S、-N=、>NH或〉NRq 中之雜原子組員，具有〇、1或2個不飽和鍵，具有〇、1或2個羰基之碳組員，可視 -409- 200521123 10 15 R1 5^—Γ成橋連之碳組員，具有0至子上|、，t 且可視需要於兩個相鄰碳原子上本开稠合或吡啶并 ;=稠合之部份基團具有。二3 個取代基Rq;及 V111)=7貝非芳香系唆環或雜環，該環具有〇、1 ^ 2個不相鄰之選自〇、s、_N〜NHs>NRq 中之雜原子組員’具有〇]或2個不飽和 =”有G、1或2個幾基之碳組員，可視需要具有-個形成橋連之碳組員，該雜環之兩f相鄰碳原子稠合形成飽和鍵或由相鄰之碳與氮原子稠合形成飽和鍵，形成4_7員碳環或雜環，其可能在非環接點上另具有〇或1個選自〇、S、、>NH[或>NRq中之雜原子組員，具有〇、1或2個不飽和鍵，具有〇、1或2個羧基之碳組員，及稠合之環具有0至5個取代基Rq;、為選自下列各物組成之群中：Η、Cu烧基、C2-7 烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3_7環烷基Cu 烷基、C3_7環烯基、C3-7環烯基烷基與苯并稠合之C4_7環烷基，其各可視需要經rp單-、二-或三取代； RP為選自下列各物組成之群中i-OH'-OCk 烧基、-C3-6環烧基、-OC3-6環烧基、-CN、 • 410- 20 200521123 -N〇2、苯基、吼咬基、π塞吩基、吱喃基、吼咯基、-N(RS)RU(其中Rs與Ru分別獨立選自： Η或Ck烧基，或可與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7個組員， 5 其中一個礙原子可視需要被>0、 4>N(Ci-4炫基）置換及環中可視需要具有^ 或 2 個不飽和鍵）、_(C=0)]Sr(Rs)Ru、 -(N-Rv)CORv、-(N-ROSC^Cu 烧基（其中 RV 為Η或Ck烧基或同一個取代基中兩個尺v 10 可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴環，該環具有4至6個組員）、-(ΟΟχ^^ 基、烧基(其中η係選自〇、1 或 2)、-S02N(Rs)Ru、-SCF3、鹵基、-CF3、 -OCF3、-COOH與-COOC^烷基;其中上述苯 15 基、吼11 定基、嗟吩基、吱喃基與σ比略基取代基可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單-、二-或三取代：-OH、-CU6 烷基、-OCu 烷基、-CN、-N〇2、-N(Ra)Rb(其中1^與Rb分別獨立選自：Η、（^·6烷基或 20 C2.6 烯基）、_(C=0)N(Ra)Rb、-(N_Rc)CORc、 -(N-iOSC^Cu烷基（其中Re為Η或0^6烷基）、-(0=0)(^-6 烷基、-(SKCOcO-Ck 烷基(其中 d 係選自 0、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 與 -411- 200521123 基； R2為選自下列各物組成之群中：H、Cu烷基、c27 盥烯基、Cw炔基與C3·7環烷基；與$對映異構物、非對映異構物、水合物、溶合物與醫某上可接文之鹽類、酯類與醯胺類。 37·根據申請專利範圍第36項方法，其中該CNS係選自下列各物組成之群中：抑鬱症/焦慮症、睡眠障礙、與生理時鐘節律異常。 38·種治療與預防哺乳動物之選自下列各物組成之群 10 中之疾病或病症之方法··低血壓、周邊血管病變、心血管休克、腎病變、胃螺動、下痢、痙攣性結腸、應激性腸部病變、絕血、敗血性休克、尿失禁及其他與胃腸及金管系統有關之病變，其包括之步驟為對罹患此等疾病之哺乳動物投與醫療有效量之具有血清素 15 受體調節活性之式(I)、（II)與(III)化合物：

(II) (in) 其中 m 為0、1或2: -412- 200521123 η 為1、2或3; ρ 為1、2或3，但其限制條件為當m為1時，ρ不為1; m+n小於或等於4; m+p小於或等於4; q 為0或1: r 為 0、1、2、3、4或5; R3為-Cm烷基、烯丙基、炔丙基或苯甲基，其各可視需要經-Cw烷基、-OH或鹵基取代； Ar為芳基或雜芳基環，其係選自下列各物組成之群中： a) 苯基，可視需要經單-、二-或三-取代，或於相鄰碳上經-OCw伸烷基0-、-(CH2)2_3 NH- > -(CH2)1.2NH(CH2)- > -(CH2)2_3 N(C!.4 烷基）-或-(CHOuNCCw 烷基）(CH2)-二取代；係選自下列各物組成之群中z-OH'-C^ 烷基、-OCk烷基、C2_6烯基、-OC3_6 烯基、-C2_6炔基、-OC3_6炔基、-CN、 -N02、-N(Ry)Rz(其中Ry與Rz分別獨立選自：Η 或 Cu 烷基）、-(C=0)N(Ry)Rz、 -(N-R^CORt、-(N-R^SC^Ck 烧基（其中 Rt為Η或Cm烷基）、-(OCOCk烷基、 -(SKC^iO-Cu烷基(其中η係選自0、1 200521123 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、鹵基、-CF3、 -OCF3、-COOH 與-COOCu 烷基； b) 苯基或吼啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合之5員芳香環，該 5 部份基團中一個碳原子被>0、>S、>NH或 >N(Cl-4烷基）置換，且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被-N=置換，該稠合之環可視需要經Rr單-、二-或三-取代； c) 苯基中兩個相鄰環組員與四員烴部份基團 ίο 稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或兩個碳原子被置換，該稠合之環可視需要經Rr單-、二-或三-取代； d) 萘基，其可視需要經Rr單-、二-或三-取代； e) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一 15 個碳原子為附接點，一個碳原子被〉〇、〉S、〉NH或〉N(Cl-4烷基）置換，至多另一個碳原子可視需要被-N=置換，可視需要經Rr單 -或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼°定并稠合，其中苯并稠合或°比 2〇啶并稠合之部份基團可視需要經Rr單-、二- 或三取代；及 f) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被-N= 置換，可視需要經Rr單-或二取代，且可視 -414- 200521123 需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或σ比咬并稠合，其中苯并稠合或吼咬并稠合之部份基團可視需要經Rr單-或二取代； g)苯基或吡啶基，其係經一個選自下列各物組成之群中之取代基取代··苯基、ϋ比啶基、硫苯基、号吐基與四吐基，其中所得經取代之部份基團可視需要再經Rr單-、二-或三取代； ALK為分支或未分支Cl_8伸烷基、C2_8伸烯基、C2_8 伸块基或C3_8環伸烯基，其可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單-、二-或三取代：-OH、_〇〇^6烷基、-OC3-6 環烷基、-CN、-N〇2、-N(Ra)Rb(其中 ^與Rb分別獨立選自：H、Cw烷基或c2-6烯基）、-(C=〇)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-Rc)S02 烷基(其中rc為η或Cm烷基）、_(〇0)(：“ 燒基' -(8=(0)(1)-(^-6烷基(其中d係選自〇、1或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、-〇CF3、 -COOH 與-COOCw 烷基； CYC為氫或選自下列各物組成之群中之碳環、雜環、芳基或雜芳基環： i)苯基，其可視需要經Rq單-、二-或三-取代，或於相鄰碳上經-OC^伸烷基〇_、 -(CH2)2-3NH- ' -(CH2)i.2NH(CH2)- ^ -(CH2)2 3 -415- 200521123 Ν(<^_4 烷基）-或-(CHJuNfw 烷基）(CH2)-二取代； Rq係選自下列各物組成之群中：-〇H、烷基、-OCk烷基、-C3_6環烷基、-OC3_6 5 環烷基、苯基、-0苯基、苯甲基、-0 苯曱基、-CN、-N02、-N(Ra)Rb(其中 Ra 與Rb分別獨立選自烷基或C2_6 烯基，或1^與Rb可與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7 ίο 個組員，其中一個碳原子可視需要被 >0、、〉NH 或〉NCCu 烷基)置換，其中一個碳原子可視需要經-OH取代，及環中可視需要具有1或2個不飽和鍵）、-(C=0)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、 is -(N-R^SC^Cu 烷基(其中 Re 為 Η 或 Cu 烷基或同一個取代基中兩個Re可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴環，該環具有4至6個組員）、-NJSOzCu 烷基)2、烷基、 2〇烷基（其中d係選自0、1或2)、轉S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、 -OCF3、-COOH 與-COOC!-6 烷基； ii)苯基或吼啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合5員芳香環，該部 -416- 200521123 份基團中一個碳原子被>〇、>S、>NH或 >N(Cl-4烷基）置換，且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被-N=置換，該稠合之環可視需要經Rq單-、二-或三-取代； 5 iii)苯基中兩個相鄰碳環組員與四員烴部份基團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或兩個碳原子被-N=置換，該稠合之環可視需要經Rq單-、二-或三取代； iv)萘基，其可視需要經Rq單-、二-或三-取代； ίο v)具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一個碳原子被>0、>s、 >NH或〉N(Cl-4烷基）置換，至多另一個碳原子可視需要被-N=置換，可視需要經Rq單 -或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上 15 苯并稠合或σ比咬并稠合，其中苯并稠合或11比啶并稠合之部份基團可視需要經Rq單-、二 -或三取代； vi) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被-N= 20 置換，可視需要經Rq單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼啶并稠合，其中苯并稠合或吼咬并稠合之部份基團可視需要經Rq單-或二取代；及 vii) 3-8員非芳香系碳環或雜環，該環具有0、1 -417- 200521123 ^之^不相鄰之選自〇、S、-N=、>NH或〉NRq 鍵，4原子組員’具有〇、1或2個不飽和需要2有〇 1或2個叛基之碳組員，可視 5個^有〜個形成橋連之碳組員，具有0至子上〜代，基Rq，且可視需要於兩個相鄰碳原或吡铜合或吡啶并稠合，其中苯并稠合個取疋并祠合之部份基團具有〇、1、2或3 代基RqA 10 15 2〇 R1 或2貝非芳香系碳環或雜環，該環具有0、1 ^個不相鄰之選自〇、S、-N=、>NE^>NRq 之雜原子組員，具有〇、1或2個不飽和 ♦ >、3 0、1或2個羰基之碳組員，可視而要具有—個形成橋連之碳組員，該雜環之兩，相鄰碳原子稠合形成飽和鍵或由相鄰與氮原子稠合形成飽和鍵，形成4-7員，環或雜環，其可能在非環接點上另具有0 或1個選自〇、s、-N=、>NH 4>NRq中之雜原子組員，具有0、1或2個不飽和鍵，具有0、1或2個羰基之碳組員，及稠合之環具有〇至5個取代基Rq ; 為選自下列各物組成之群中：Η、CV7烷基、C2_7 歸基、C2_7炔基、C3_7環烷基、C3_7環烷基Cw 燒4基、C3_7環烯基、C3_7環烯基Ci_7烷基與苯并辆合之C4_7環烷基，其各可視需要經Rp單…二 -418- -或三取代； RP為選自下列各物組成之群中：-OH、-OCk 烷基、-C3_6環烷基、-OC3_6環烷基、-CN、 -N〇2、苯基、定基、σ塞吩基、吱u南基、吼咯基、-N(RS)RU(其中1^與1^分別獨立選自： Η或<^_6烷基，或可與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7個組員，其中一個碳原子可視需要被>〇、、〉ΝΗ 4>Ν(<^_4烷基）置換及環中可視需要具有1 或2個不飽和鍵）、-(C=0)N(Rs)Ru、 -(N-Rv)CORv、-(N-ROSC^Ck 烧基（其中 Rv 為Η或Cw烷基或同一個取代基中兩個Rv 可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴環，該環具有4至6個組員）、-(〇0)(^_6烷基、-(S^COnhCu烷基(其中η係選自0、1 或 2)、-S02N(Rs)Ru、-SCF3、鹵基、-CF3、 -OCF3、-COOH與-COOCu烷基;其中上述苯基、吼咬基、嗟吩基、呋喃基與17比洛基取代基可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單-、二-或三取代：-OH、-Ci_6 烷基、-OCu 烷基、_CN、-N02、_N(Ra)Rb(其中1^與Rb分別獨立選自：Η、(^_6烷基或C2-6 烯基）、-(C=0)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、 -(N-R^SC^Cu烷基(其中Re為Η或CK6烷 200521123 基）、-(O0)CK6 烧基、中 d 係選自〇、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、-〇CF3、-COOH 與-CO〇Cl 6 俨基； R 為選自下列各物組成之群中：Η、Cu烷基、c2 烯基、C2_7炔基與c3-7環烷基； 2·Ί 與，對映異構物、非對映異構物、水合物、溶合物與醫藥上可接受之鹽類、酯類與醯胺類。 /、化合物:

一種治療或預防哺乳動物之選自下列各物組成之群中之眼睛疾病之方法··青光眼、視神經炎、糖尿病性視網膜病變、_膜水腫及與年齡相關之斑變性，其包括=步驟為對罹患此等疾病之哺乳動物投與醫療有效里之具有血清素受體調節活性之式⑴、（II)與(III) 其中 m 為〇、1或2: η 為1、2或3; Ρ為1 2或3，但其限制條件為當m為i時，ρ -420- 5 不為1; m+n小於或等於4; m+p小於或等於4; q為〇或1 ·· r3 為〇、1、2、3、4 或 5; 為<1-4烷基、烯丙基、炔丙基或苯曱基，其各可心現需要經cu3烷基、-OH或鹵基取代； Γ為芳基或雜芳基環，其係選自下列各物組成之群中： 10 a) 苯基，可視需要經Rr單-、二-或三-取代，或於相鄰碳上經-OCm伸烷基0-、 -(CH2)2.3NH- ^ -(CH2)1.2NH(CH2). > -(CH2)2.3 N(Ci-4 烧基)-或-(CH2)1-2N(Ci_4 烧基)(CH2)· 二取代； 15 Rr 係選自下列各物組成之群中：-OH、-Cu 烷基、-OCi-6 烷基、c2_6 烯基、-OC3_6 烯基、-c2_6炔基、-OC3_6炔基、-CN、 -N02、-N(Ry)Rz(其中Ry與Rz分別獨立選自：Η 或 Cw 烷基）、-(C=0)N(Ry)Rz、 -(Ν#)(：〇ν、-(N-I^SC^Ck 烷基（其中 Rt為Η或CU6烷基）、-(〇0)<^6烷基、 -(SKO^-Cw烷基(其中η係選自0、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、鹵基、-CF3、 -OCF3、-COOH 與-COOCk 烷基； -421- 20 200521123 b) 苯基或吨啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合之5員芳香環，該部份基團中一個碳原子被>〇、>S、>NH或 >N(CU4烷基）置換，且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被-N=置換，該稠合之環可視需要經R1*單-、二-或三-取代； 10 c) 苯基中兩個相鄰環組員與四員烴部份基團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或兩個碳原子被-N=置換，該稠合之環可視需要經Rr單-、二-或三-取代； d) 萘基，其可視需要經Rr單-、二-或三-取代； 15 e) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一個碳原子被>0、>S、 >NH或〉N(C1_4烷基）置換，至多另一個碳原子可視需要被-N=置換，可視需要經Rr單 -或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯弁稠合或σ比咬并稠合’其中本并稠合或 ϋ比啶并稠合之部份基團可視需要經Rr單-、二-或三取代；及 f) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被-N= 置換，可視需要經Rr單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吡啶并稠合，其中苯并稠合或吼啶并稠合之部份 -422- 20 200521123 ，團可視需要經Rr單-或二取代； g)笨基或°比η定基，其係經一個選自下列各物組 ^之群中之取代基取代：苯基、定基、硫苯基、噚唑基與四唑基，其中所得經取代之 5 部份基團可視需要再經Rr單-、二-戋三取代； ALK為分支或未分支Ci 8伸烷基、C2 8伸婦基、C2 8 伸炔基或C3_8環伸埽基，其可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群 10 中之取代基單-、二-或三取代：-OH、-OCu烷基、""OC3-6 環烧基、-CN、-N〇2、-N(Ra)Rb(其中 «^與Rb分別獨立選自·· Η、Cw烷基或c2-6烯基）、_(C=〇)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-Rc)S02 cv6烷基（其中Rc為η或Cl-6烷基）、_(c=〇K：1_6 15 烷基、-(SKOW-Cu烷基（其中d係選自〇、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、-〇CF3、 -COOH^COOCk 烷基； CYC為氩或選自下列各物組成之群中之碳環、雜環、芳基或雜芳基環： 20 i) 苯基，其可視需要經Rq單-、二·或三-取代，或於相鄰碳上經-OCm伸烷基Ο-、 -(CH2)2.3NH. ^ -(CH2)1.2NH(CH2)- ^ -(CH2)2.3 Ν((^_4 烷基)-或烷基)(ch2)-二取代； -423- 200521123 Rq係選自下列各物組成之群中：-OH、-Cm 烷基、-OCk烷基、<3_6環烷基、-OC3_6 環烷基、苯基、-0苯基、苯甲基、-0苯曱基、-CN、-N02、-N(Ra)Rb(其中 Ra 與 5 Rb分別獨立選自：Η、Cy烷基或C2_6 烯基，或1^與Rb可與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7 個組員，其中一個碳原子可視需要被| 〉〇、=N_、〉NH 或〉Ν((^4 烷基）置換， ίο 其中一個碳原子可視需要經-OH取代，及環中可視需要具有1或2個不飽和鍵）、-(C=0)N(Ra)Rb、_(N-Rc)CORc、烷基（其中Re為Η或Cm 烷基或同一個取代基中兩個Re可與其 15 所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴環，該環具有4至6個組員h-TsKSC^Cu 烷基)2、-(OCOCk 烷基、-(SKCOdVCu 烷基（其中d係選自0、1或2)、 -S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、 2〇 -OCF3、-COOH 與-COOCu 烷基； ii)苯基或吼啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合5員芳香環，該部份基團中一個碳原子被〉〇、>3、〉!^或〉N(Cl-4烷基）置換，且該部份基團中至多另 -424- 200521123 個碳原子可視需要被暴置換，該铜合之 """" I \ 9 m)苯基中兩個相鄰碳環組員與四員煙部團稍合形成稠合之6員芳香環，該部份基^ 中-或兩個碳原子被养置換，該稠合可視需要經Rq單-、二-或三取代. 衣 iv)茶基，其可視需要經⑭單·、二_或三 V)具有5個環原子之單環系若香煙基，其中」個碳原子為附接點，-個碳原子被>〇、^ 观或>N(^4燒基）置換，至多另一個碳 f子可視翁要被I置換’可視需要經Rq 早-或二取代’且可视需要於兩個相鄰碳原子上苯并稍合或吨唆并稍合，其中苯 15 環可視需要經Rq單_ 二-或 •取代；㈣并稠合之部份基團可視需要經:_或二-或三取代； τ vi) 具有6個環原子之單環系芳香煙基， •炭原子為附接點’-或兩個碳原子被_N= 置換，可視需要經Rq nn m 需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼咬并稠合，其中苯并稍合或D比咬并祠合之部份基團可視需要經Rq單-或二取代；及 vii) 3-8員非芳香系碳環或雜環，該環具有〇、i 或2個不相鄰之選自〇、：5、_^=、〉1<^或>1^(1 中之雜原子組員，具有〇、1或2個不飽和 -425- 鍵’具有ο、1或2個羰基之碳組員，可視需要具有一個形成橋連之碳組員，具有〇至 5個取代基Rq，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或。比啶并稠合，其中苯并稠合或"比咬并稠合之部份基團具有〇、1、2或3 個取代基Rq;及 vm)4_7員非芳香系碳環或雜環，該環具有〇、1 或2個不相鄰之選自〇、§、^^=、：^只或>^[1^ 中之雜原子組員，具有〇、丨或2個不飽和鍵’具有0、1或2個羰基之碳組員，可視需要具有一個形成橋連之碳組員，該雜環之兩個相鄰碳原子稠合形成飽和鍵或由相鄰之碳與氮原子稠合形成飽和鍵，形成4-7員石反壤或雜環，其可能在非環接點上另具有0 或1個選自〇、S、养、〉NH或〉NRq中之雜原子組員，具有〇、1或2個不飽和鍵，具有〇、1或2個羰基之碳組員，及稠合之環具有0至5個取代基γ ; 為選自下列各物組成之群中：H、Cl_7烷基、C2-7 烯基、c2-7炔基、c3 7環烷基、C3 7環烷基7 烷基、Cm環烯基、c3-7環烯基烷基與苯并稠合之CP環烷基，其各可視需要經^單―、二 -或三取代； R為選自下列各物組成之群中：-OH、-OCu -426- 200521123 烷基、_C3-6環烷基、_〇c3 6環烷基、_CN、 -N〇2、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、_N(RS)RU(其中RS與分別獨立選自： 5 Η或CV6烷基，或可與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7個組員，其中一個碳原子可視需要被>〇、、〉ΝΗ 或冰^·4烧基）置換及環中可視需要具有1 或2個不飽和鍵）、_(c=〇)n(Rs)ru、 ίο •(N-R^coRV 烧基(其中 rv 為Η或Cu炫基或同一個取代基中兩個rv 可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴環，該環具有4至6個組員）、·(OCOCk 烧基、-(8=(0)11)-(^6烷基（其中η係選自〇、 15 1 或 2)、-S02N(Rs)Ru、-SCF3、鹵基、-CF3、 -OCF3、-COOH與，COOCu烧基；其中上述苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基與吡咯基取代基可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單-、二-或三取代OH'-Ck 烧基、_OCi_6 烧基、-CN、-N〇2、-N(Ra)Rb(其 2〇中1^與Rb分別獨立選自：H、Cu烷基或 C2-6 烯基）、-(C=0)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、 -(N-I^SC^Ck烷基(其中Re為Η或CV6烷基）、-(C=0)Ci_6 烧基、-(S=(0)d)-CK 烧基(其中 d 係選自 0、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、 -427- 200521123 齒基、-CF3、-〇cf3、-COOH 與-COOCw 烷基； R為選自下列各物組成之群中·· H、Cw烷基、c2.7 烯基、C2·7炔基與c3-7環烷基； /、其對映異構物、非對映異構物、水合物、溶合物與醫藥上可接受之鹽類、酯類與醯胺類。 40· —種治療或預防哺乳動物之選自下列各物組成之群中之疾病或病症之方法：抑鬱症/焦慮症、睡眠/清醒紊亂、喷射遲滞、偏頭痛、尿失禁、胃蠕動與應激性腸部病變，其包括之步驟為對罹患此等疾病之哺乳動物投與醫療有效量之具有血清素受體調節活性之式 (I)、（II)與(III)化合物： 15 R2

其中 m 為0、1或2: n 為1、2或3; m為1時，ρ Ρ 為1、2或3，但其限制條件為告不為1; ^ -428 - 20 200521123 m+n小於或等於4· m+p小於或等於七 q 為〇或l: 5 10 15 r3 為0、1、〕」、^^^ 為“ I·4燒基、稀丙基、快丙基或苯甲基，其各可視需要經<1-3烷基、-OH或鹵基取代； Af為芳基或雜芳基環，其係選自下列各物組成之群中： a) 苯基，可視需要經Rr單-、二-或三_取代，或於相鄰碳上經_〇CU4伸烷基〇_、 -(CH2)2.3NH- - -(CH2)i.2NH(CH2)~ - -(CH2)2-3 Ν((^_4 烷基)-或-((^2)121^((^-4 烷基)(CH2)-二取代； Rr係選自下列各物組成之群中'OEh-Cu 烷基、-oc 1-6 焼* 基、C2-6 婦基、"OC3-6 稀基、-C2-6快基、-OC3-6炔基、-CN、 -N02、-N(Ry)Rz(其中Ry與Rz分別獨立選自：Η 或 CK6 烷基）、-(C=0)N(Ry)Rz、 -(N-RbCORt、-(N-R^SC^Ck 烧基（其中以為Η或（^6烷基）、-(〇0)(^.6烷基、 -(S=(0)n)-Ci_6烧基(其中η係選自0、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、鹵基、-CF3、 -OCF3、-COOH 與-COOCu 烷基； b) 苯基或吼啶基中兩個相鄰碳環組員與三員 -429- 20 200521123 烴部份基團稠合形成稠合之5員芳香環，該部份基團中一個碳原子被>0、>S、〉NH或 >Ν((^_4烷基）置換，且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被-Ν=置換，該稠合之環可視需要經Rf單-、二·或三-取代； c) 苯基中兩個相鄰環組員與四員烴部份基團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或兩個碳原子被-N=置換，該稍合之環可視需要經單-、二_或三-取代； 10 d) 萘基，其可視需要經單-、二-或三-取代； 15 e) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一個碳原子被>0、>S、 >NH或》^^^烷基）置換，至多另一個碳原子可視需要被-N=置換，可視需要經R1*單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼啶并稠合，其中苯并稠合或σ比啶并稠合之部份基團可視需要經Υ單-、二-或三取代；及 f) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被-N= 置換，可視需要經R1*單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼啶并稠合，其中苯并稠合或吡啶并稠合之部份基團可視需要經R1*單-或二取代； -430- 20 200521123 g) 笨基或u比啶基，其係經一個選自下列各物組成之群中之取代基取代：苯基、吼啶基、硫苯基、噚唑基與四唑基，其中所得經取代之部份基團可視需要再經Rr單-、二嶋或三取代； ALK為分支或未分支 Ci-8伸烧基、C2-8 伸烯基、c2_8 伸块基或c3_8環伸烯基，其可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單-、二-或三取代：-OH、-OCk烷基、環烷基、-CN、-N02、-N(Ra)Rb(其中 ^與Rb分別獨立選自：H、Cw烷基或C2_6烯基）、-(〇〇)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-Rc)S02 烷基(其中rC為η或c1-6烷基）、-(OCOCm 燒基、-(S气0)(1)-0^6烷基（其中d係選自0、1或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、 -COOH與心％ 6烷基； CYC為氫或選自下列各物組成之群中之碳環、雜環、芳基或雜芳基環： i)苯基，其可視需要經Rq單·、二-或三-取代，或於相鄰碳上經-OCm伸烷基0-、 -(CH2)2.3NH- ^ -(CH2)1.2NH(CH2)- ^ -(CH2)2.3 N(CV4 烷基)-或烷基）(ch2)-二取代； Rq係選自下列各物組成之群中z-OH'-Ck -431- 200521123 烷基、-OCw烷基、_c3_6環烷基、_〇c3-6 環烧基、苯基、-Ο苯基、苯甲基、_〇苯甲基、-CN、-N〇2、-N(Ra)Rb(其中 Ra 與 Rb分別獨立選自··H'Cw烷基或C2_6 烯基’或Ra與Rb可與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7個組員，其中一個碳原子可視需要被>〇、 =N-、>NH或〉N(Cm烷基）置換，其中— 個碳原子可視需要經-OH取代，及環中可視需要具有1或2個不飽和鍵）、 -(00)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-Rc)s〇2 Ci_6烧基(其中Re為Η或Ci·6烧基或同— 個取代基中兩個Re可與其所附接之酿胺：共同形成另一個脂系烴環，該環具有4 至6個組員）、烷基）2、 -(C=0)Ci_6 烧基、-(S=(0)d)-Ci_6 燒基(其中 d 係選自 0、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、 -SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、-co〇H 與 -COOCU6 烷基; ii)苯基或11比啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合5員芳香環，該部份基團中一個碳原子被>〇、>s、>NH或 sNCCm烷基）置換，且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被-N==置換’該祠合之 -432- 200521123 環可視需要經Rq單-、二-或三·取代； iii) 苯基中兩個相鄰碳環組員與四員烴部份基團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或兩個碳原子被-N=置換，該稠合之環 5 可視需要經Rq單-、二-或三取代； iv) 萘基，其可視需要經Rq單-、二-或三-取代； v) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一個碳原子被>0、>S、 >NH烷基）置換，至多另一個碳原 1〇子可視需要被_N=置換，可視需要經Rq單- 或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼咬并稠合，其中苯并稠合或ϋ比啶并稠合之部份基團可視需要經Rq單-、二-或三取代； is vi)具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被-N== 置換，可視需要經Rq單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吡啶并稠合，其中苯并稠合或吼啶并稠合之部份 20 基團可視需要經Rq單-或二取代；及 vii) 3-8員非芳香系碳環或雜環，該環具有0、1 或2個不相鄰之選自0、S、-N=、>NH4>NRq 中之雜原子組員，具有0、1或2個不飽和鍵，具有〇、1或2個羰基之碳組員，可視 -433 - 需要具有一個形成橋連之碳組員，具有0至 5個取代基Rq，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼啶并稠合，其中苯并稠合或吡啶并稠合之部份基團具有〇、1、2或3 個取代基Rq;及 viii)4-7員非芳香系碳環或雜環，該環具有0、1 或2個不相鄰之選自0、S、-N=、>NH或〉NRq 中之雜原子組員，具有0、1或2個不飽和鍵，具有〇、1或2個羰基之碳組員，可視需要具有一個形成橋連之碳組員，該雜環之兩個相鄰碳原子稠合形成飽和鍵或由相鄰之碳與氮原子稠合形成飽和鍵，形成4_7員碳環或雜環，其可能在非環接點上另具有〇或1個選自Ο、S、-N=、>NH或>服°·中之雜原子組員，具有0、1或2個不飽和鍵，具有0、1或2個羰基之碳組員，及稠合之環具有0至5個取代基Rq ; 為選自下列各物組成之群中：H、Cu烷基、C2_7 烯基、C2-7炔基、C3_7環烷基、C3_7環烷基Cw 烷基、C3.7環烯基、C3_7環烯基Cw烷基與苯并稠合之C4_7環烷基，其各可視需要經Rp單-、二 -或三取代； RP為選自下列各物組成之群中：_〇H、-OCk烷基、_C3_6 環烷基、_OC3.6 環烷基、_CN、_N02、 200521123 苯基、σ比咬基、嗟吩基、吱喃基、°比咯基、 _N(RS)RU(其中Rs與Ru分別獨立選自·· Η或 C^6烷基，或可與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7個組員，其中一 5 個碳原子可視需要被>0、=N-、>NH或〉N(Ci_4 烷基）置換及環中可視需要具有1或2個不飽和鍵）、-(C=0)N(Rs)Ru、-(N-Rv)CORv、-(N-Rv) S02CK烷基(其中Rv為Η或Cu烷基或同一個取代基中兩個Rv可與其所附接之醯胺共同 ίο 形成另一個脂系烴環，該環具有4至6個組員）、-〇Χ))(^6 烷基、-(SKO^-Cu 烷基(其中 η 係選自 0、1 或 2)、_S02N(Rs)Ru、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 與-COOCk 烷基;其中上述苯基、吼咬基、σ塞吩基、吱喃基 15 與吼咯基取代基可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單-、二-或三取代：-OH、-Cu 烷基、-OCu 烷基、_CN、-Ν〇2、 -N(Ra)Rb(其中Ra與Rb分別獨立選自烷基或 C2_6 烯基）、-(C=0)N(Ra)Rb、-(N-Re) 20 CORe、-(N-IOSC^Ck 烷基(其中 Re 為 Η 或 Cu 烷基）、-(OCOCk 烷基、烷基(其中d係選自0、1或2)、-S02N(Ra)Rb、 -SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 與-COOCk 烷基； -435- 200521123 R 為選自下列各物組成之群中·· H、C!-7烷基、C2-7 烯基、C2·7炔基與（：3·7環烷基；與其對映異構物、非對映異構物、水合物、溶合物與醫藥上可接受之鹽類、酯類與醯胺類。 5 10 15 41· 一種治療或預防哺乳動物之選自下列各物組成之群中之疾病或病症之方法··抑鬱症/焦慮症、普遍化焦慮症、精神分裂症、兩極化異常、精神病、強迫觀念與強迫行為性病變、情緒異常、創傷後壓力病變、睡眠紊亂、性功能障礙、飲食異常、偏頭痛、藥瘾病變與周邊血管病變，其包括之步驟為對羅患此等疾病之哺乳動物投與醫療有效量之具有血清素受體調節活性之式⑴、（II)與(III)化合物： CYC-(ALK)q

CYC-(ALK)q—N mQ)n k1 (i) 其中 m 為0、1或2: η 為1、2或3; ρ為卜2或3,但其限制條件為當_ 1時，ρ 不為1; m+n小於或等於4; -436- 20 m+p小於或等於4; q 為0或1: r 為 0、1、2、3、4或5; R3 為-Cm烷基、烯丙基、炔丙基或苯曱基，其各可 5 視需要經-Cm烷基、-OH或鹵基取代； Ar 為芳基或雜芳基環，其係選自下列各物組成之群中： a) 苯基，可視需要經Rf單-、二-或三-取代，或於相鄰破上經-〇Ci_4伸烧基〇_、 10 -(CH2)2.3NH- > -(CH2)1.2NH(CH2)- ^ -(CH2)2.3 ν(<^_4 烷基)-或-(CHOuNCCm 烧基)(ch2)-二取代；係選自下列各物組成之群中：-OH、-Cu 烷基、-OCk烷基、C2_6烯基、-OC3-6烯 15 基、-C2_6 炔基、-OC3_6 炔基、-CN、_N〇2、 -N(Ry)Rz(其中Ry與Rz分別獨立選自：Η 或 Cu 烷基）、_(C=0)N(Ry)Rz、-(N-R) COR"、-(N-R^SC^Ck 烷基(其中 W 為 Η 或 Cu 烷基）、烷基、-(S=(0)n) 20 -Cw烷基(其中η係選自0、1或2)、 -S02N(Ry)Rz、-SCF3、_ 基、-CF3、-OCF3、 -COOH 與-COOQ-6 烷基； b) 苯基或吼啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合之5員芳香環，該部份 -437- 200521123 基團中一個碳原子被>0、>S、>NH 烷基）置換，且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被-N=置換，該稠合之環可視需要經R1*單-、二-或三·取代； 5 c)苯基中兩個相鄰環組員與四員烴部份基團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或兩個碳原子被-N=置換，該稠合之環可視需要經R/單-、二-或三·取代； d)萘基，其可視需要經R/單-、二-或三-取代； ίο e)具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一個碳原子被>〇、〉s、>NH 或>：^((：1_4烷基）置換，至多另一個碳原子可視需要被-N=置換，可視需要經R/單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或 15 σ比啶并稠合，其中苯并稠合或吼啶并稠合之部份基團可視需要經R1*單-、二-或三取代；及 f) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被-N=置換，可視需要經R1*單-或二取代，且可視需要 20 於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吡啶并稠合，其中苯并稠合或吼啶并稠合之部份基團可視需要經R1*單-或二取代； g) 苯基或吼啶基，其係經一個選自下列各物組成之群中之取代基取代··苯基、啦啶基、硫苯基、 -438- 200521123 口号唑基與四唑基，其中所得經取代之部份基團可視需要再經Rr單-、二-或三取代； ALK為分支或未分支Cl 8伸烷基、CM伸烯基、C2_8 伸炔基或C3_8環伸烯基，其可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單-、二-或三取代·· -OH、-OCk烷基、-OC3.6 環烷基、-CN、-N〇2、-N(Ra)Rb(其中 Ra與Rb分別獨立選自：Η、Cu烷基或C2_6埽基）、-(C=〇)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-Rc)S〇2 Ci-6烧基(其中RC為Η或Ci-6烧基）、-(C=〇)Cl6 烷基、-(SKCOdK^烷基(其中d係選自0、1或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、 -COOH 與-COOCk 烷基； CYC為氫或選自下列各物組成之群中之碳環、雜環、芳基或雜芳基環： i) 苯基，其可視需要經Rq單-、二-或三-取代，或於相鄰碳上經-OCm伸烷基0-、 _ -(CH2)2.3NH- > -(CH2)1.2NH(CH2)- > -(CH2)2.3 ΝΚμ 烷基)-或烷基)(ch2)-二取代； Rq係選自下列各物組成之群中：-OH'-Cu 烷基、-oCk烷基、-c3 6環烷基、_OC3 6 環烷基、苯基、-Ο苯基、苯甲基、-0苯甲基、-CN、-N〇2、-N(Ra)Rb(其中 Ra 與 -439- 200521123 Rb分別獨立選自zH'Cu烷基或C2_6 烯基，或1^與Rb可與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7 個組員，其中一個碳原子可視需要被 5 >0、=N-、〉NH或〉NCCm烷基）置換，其中一個碳原子可視需要經-OH取代，及環中可視需要具有1或2個不飽和鍵）、 -(O0)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-Re) S02CU6烷基（其中Re為Η或Ci_6烷基或 ίο 同一個取代基中兩個Re可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴環，該環具有4至6個組員烷基)2、 -(0=0)(^6 烷基、-(SKCOW-Cu 烷基(其中 d 係選自 0、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、 15 -SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 與 -COOCu 烷基； ii) 苯基或吼啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合5員芳香環，該部份基團中一個碳原子被〉〇、〉S、〉NH或 20 〉Ν((^_4烷基）置換，且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被-Ν=置換，該稠合之環可視需要經Rq單-、二-或三-取代； iii) 苯基中兩個相鄰碳環組員與四員烴部份基團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團 -440- 200521123 10 中一或兩個碳原子被-N=置換，該稠合之環可視需要經Rq單-、二·或三取代； iv)萘基，其可視需要經Rq單-、二-或三-取代； V) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一個碳原子被>0、>S、 >NH或〉^。^烷基）置換，至多另一個碳原子可視需要被-N=置換，可視需要經Rq單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或π比贫并稠合，其中苯并稠合或11比啶并稠合之部份基團可視需要經Rq單-、二 -或三取代； 15 vi) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被_N= 置換，可視需要經Rq單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吡啶并稠合，其中苯并稠合或σ比咬并稠合之部份基團可視需要經Rq單-或二取代；及 vii) 3-8員非芳香系碳環或雜環，該環具有0、1 或2個不相鄰之選自Ο、S、-N=、>NH或 >NRq中之雜原子組員，具有0、1或2個不飽和鍵，具有〇、1或2個羰基之碳組員，可視需要具有一個形成橋連之碳組員，具有 0至5個取代基Rq，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼啶并稠合，其中苯并 -441 - 20 200521123 10 15 R1 唆并稍合之部份基團具有〇小2 或3個取代基Rq;及 viii) 4:7員非芳香系碳環或雜環，該環具有〇、i 或2個不相鄰之選自〇、s 、二中之雜原子組員，具有〇、1或2 飽和鍵，具有0、U2個幾基之碳組員， :視需要具有一個形成橋連之碳組員，該雜 %之兩個相鄰碳原子稠合形成飽和鍵或由相與氮原子稠合形成飽和鍵，形成 4-7員碳環或雜環，其可能在非環接點上另具有〇或1個選自〇、S、、〉NH或>NRq 中之雜原子組員，具有〇、1或2個不飽和鍵，具有〇、1或2個羰基之碳組員，及稠合之環具有0至5個取代基Rq ; 為選自下列各物組成之群中：H、Cu烷基、C2_7 烯基、C2-7炔基、C3_7環烷基、c3 7環烷基cK7 烧基、C：3·7環烯基、C3-7環稀基c1-7烧基與苯并籲稠合之C4·7環烧基，其各可視需要經rp單·、二 -或三取代； RP為選自下列各物組成之群中：-OH、-OCu 烷基、-〇3·6環烷基、-〇C3_6環烷基、-CN、 -N〇2、苯基、0比咬基、嗟吩基、吱喃基、。比咯基、·NCIORU(其中Rs與RU分別獨立選自·· Η或Cw烷基，或可與所附接之氮共同形成 -442- 20 200521123 另一個脂系烴環，該環具有5至7個組員，其中一個碳原子可視需要被>0、=N-、>NH 4>N(C1-4烷基）置換及環中可視需要具有1 或 2個不飽和鍵）、-(C=0)N(Rs)Ru、 5 _(N-Rv)CORv、-(N-ROSC^Cu 烧基（其中 Rv 為Η或Cu烷基或同一個取代基中兩個Rv 可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴環，該環具有4至6個組員）、-(0=0)(^-6烷基、-(8=(0)11)-0^6烷基（其中η係選自0、1 ίο 或 2)、-S02N(Rs)Ru、-SCF3、i 基、-CF3、 -OCF3、-COOH與-COOCu烧基；其中上述苯基、吼唆基、0塞吩基、吱喃基與吼11各基取代基可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基单-、二-或三取代·· -OH、-Ci-6 15 烷基、-OCk 烷基、-CN、-N02、-N(Ra)Rb(其中Ra與Rb分別獨立選自：Η、（^6烷基或C2_6 烯基）、-(C=0)N(Ra)Rb、-(N-Re)CORe、 -(N-R^SC^Cu烷基(其中Re為Η或Cw烷基）、-(0=0)(^6 烷基、烷基(其 20 中 d 係選自 0、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、_SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 與-COOCi-6 烷基； R2 為選自下列各物組成之群中：H、Cu烷基、C2_7 婦基、C2-7快基與C3-7環烧基； -443 - 200521123 與其對映異構物、非對映異構物、水合物、溶合物與醫藥上可接受之鹽類、酯類與醯胺類。 42· —種製造式（XVI)化合物之方法，其包括之步驟為由式(XXXV)化合物與式（XIV)化合物反應

(XXXV) CYC-(ALK)q-X (XI'

〇Tf

10 其中 G 為烷基、-COOCk烷基、-(0=0)(^-6烷基或或未經取代或經-OCu烷基或-Cm烷基取代之苯甲基； X 為 Cl、Br、I、OMs 或 OTs; 15 m 為0、1或2; P 為1、2或3，但其限制條件為當m為1時，p不為1; m+p 小於或等於4; q 為0或1; 20 r 為 0、1、2、3、4或5; R3為-Cm烷基、烯丙基、炔丙基或苯曱基，其各可視需要經-Cw烷基、-OH或鹵基取代； ALK為分支或未分支Cw伸烷基、C2_8伸烯基、C2_8 伸炔基或C3_8環伸烯基， -444 - 200521123 其可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單-、二-或三取代：-OH、-OCu烷基、-〇C3-6 環烷基、-CN、-N〇2、-N(Ra)Rb(其中 Ra與Rb分別獨立選自·· Η、Ci-6烧基或C2_6埽基）、-(C=0)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-Rc)S〇2 Ck烷基(其中Rc為Η或Ch-6烷基）、-(OCOCk 烷基、烷基(其中d係選自〇、1或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、-〇CF3、 -COOH 與-COOCk 烷基； CYC為氫或選自下列各物組成之群中之碳環、雜環、芳基或雜芳基環： ^ 苯基，其可視需要經Rq單-、二-或三-取代，或於相鄰碳上經-OQ-4伸烷基0-、 -(CH2)2.3NH. ^ -(ΟΗ2)1.2ΝΗ(ΟΗ2)- > -(CH2)2.3 Ν((^-4 烷基)-或·(CHOuNiC^ 烷基)(CH2)-二取代； Rq係選自下列各物組成之群中：-OH、-Cu 烷基、-OCy烷基、-c3.6環烷基、-〇C3_6 環烧基、苯基、-0苯基、苯甲基、-〇苯甲基、-CN、-N〇2、-N(Ra)Rb(其中 Ra 與 Rb分別獨立選自iH'Cw烷基或C2_6 烯基，或1^與Rb可與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7 個組員，其中一個碳原子可視需要被 -445- 200521123 5 10 >0、=Ν-、〉ΝΗ或〉NCCm烷基）置換，其中一個碳原子可視需要經-OH取代，及環中可視需要具有1或2個不飽和鍵）、 -(C=0)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-Rc) S02CK烷基（其中Re為Η或Cu烷基或同一個取代基中兩個Re可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴環，該環具有4至6個組員烷基)2、φ 烷基、-(SKCOdH：^ 烷基(其中 d 係選自 0、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、 -SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 與 -COOCk 烷基； 15 ii) 苯基或"比啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合5員芳香環，該部份基團中一個碳原子被>0、>S、>NH或 >Ν((^_4烷基）置換，且該部份基團中至多另 _ 一個碳原子可視需要被-Ν=置換，該稠合之環可視需要經Rq單-、二-或三-取代； iii) 苯基中兩個相鄰碳環組員與四員烴部份基團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或兩個碳原子被-N=置換，該稠合之環可視需要經Rq單-、二-或三取代； iv) 萘基，其可視需要經Rq單-、二-或三·取代； v) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一 -446- 20 200521123 個碳原子為附接點，一個碳原子被>〇、〉s、 >νη4>ν((^-4烷基）置換，至多另一個碳原子可視需要被-Ν=置換，可視需要經Rq單_ 或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上 5 苯并稠合或u比咬并稠合，其中苯并稠合或ϋ比啶并稠合之部份基團可視需要經Rq單-、二-或三取代； vi) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被-N= ίο 置換，可視需要經Rq單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼啶并稠合，其中苯并稠合或吼啶并稠合之部份基團可視需要經Rq單-或二取代；及 vii) 3-8員非芳香系碳環或雜環，該環具有0、1 15 或2個不相鄰之選自Ο、S、_N=、>NH或 >NRq中之雜原子組員，具有0、1或2個不飽和鍵，具有0、1或2個羰基之碳組員，可視需要具有一個形成橋連之碳組員，具有 0至5個取代基Rq，且可視需要於兩個相鄰 20 碳原子上苯并稠合或吼啶并稠合，其中苯并稍合或吼咬并稠合之部份基團具有0、1、2 或3個取代基Rq;及 viii) 4-7員非芳香系碳環或雜環，該環具有0、1 或2個不相鄰之選自Ο、S、-N=、>NH或 -447- 200521123 10 15

>NRq中之雜原子組員，具有0、1或2個不飽和鍵，具有0、1或2個幾基之碳組員，可視需要具有一個形成橋連之碳組員，該雜環之兩個相鄰碳原子稠合形成飽和鍵或由相鄰之碳與氮原子稠合形成飽和鍵，形成 4-7員碳環或雜環，其可能在非環接點上另具有0或1個選自0、S、-N=、〉NH或〉NRq 中之雜原子組員，具有0、1或2個不飽和鍵，具有〇、1或2個羰基之碳組員，及稠合之環具有〇至5個取代基Rq ; 與其對映異構物、非對映異構物、水合物、溶合物與醫藥上可接受之鹽類、酯類與醯胺類。 43.根據申請專利範圍第42項之方法，其中該式(XXXV) 化合物之製法係以三氟曱磺酸化劑處理式（XIII)化合物。

44.根據申請專利範圍第42項之方法，其中該式(XVI) 化合物續於至少一個步驟中反應，產生式(II)化合物: -448- 20 200521123

其中 Ar為選自下列各物組成之群中之芳基或雜芳基環·· a) 苯基，可視需要經Rr單_、二_或三-取代，或於相鄰碳上經-OCm伸烷基0-、-(CH2)2_3NH_、_ 10 <cn2)U2^}i(cn2y ^ -(^2)2^(0^4 -(CHduNf μ 烷基)(CH2)-二取代； Rf係選自下列各物組成之群中：-OH、-Cw燒基、-OCi-6烧基、C2-6烯基、-〇c3.6烯基、 -C2-6 炔基、_OC3.6 炔基、-CN、-N〇2、 15 -N(Ry)Rz(其中1^與1^分別獨立選自：H或 Cu 烷基）、-(C=0)N(Ry)Rz、-(N-R^CORt、 -(N-R^SC^Ck烧基(其中以為Η或Cu燒· 基)、烷基、-(8=(0)11)-(^6 烷基(其中 η 係選自〇、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、 20 鹵基、-CF3、_〇CF3、_COOH 與-COOC^ 烧基； b) 苯基或啦啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合之5員芳香環，該部份基團中一個碳原子被>〇、>s、>NH或〉NCC^ -449- 200521123 燒基)置換’且該部份基圈中至多另可視需要被-N=置換，# 人原子單、二或三·取代相合之㈣视需要經〇苯基中兩個相鄰環組員與四員烴部份合形成稍合之6員芳香環，該部；團：兩個碳原子被咖置換，該稠合之環可^ = 經Rr單-、二-或三_取代； J规而要 d) 萘基，其可視需要經Rr留 _ * 一早-、一-或三_取抑· e) 具有5個環原子之單環系芳香烴基戈」碳原子為附接點’-個碳原子被>〇固 fN(CW紐換，至多另-個碳原子可T 祐要被-N-置換，可視需要經^單-或二 15 且可視需要於兩個相鄰碳原子上笨吼咬并稠合’其中笨相合或《 = 份基團可視需要經1^單_、二·式二又4 f) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，：中： 20 碳原子為附接點，1兩個碳原子被_N= 換，可視需要經IT單”戈二取代，且可^ 於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或：合’其中料稠合稠合之部份基圏可視需要經1^單-或二取代； g) 苯基或Μ基’其H個選自下列各物組成 t群中之取代基取代：笨基、㈣基、硫苯基、、唾基與四德’其中所得經取代之部份基團 -450· 200521123 可視需要再經Rr單-、二-或三取代； R1為選自下列各物組成之群中：Η、Cu烷基、C2_7 烯基、C2-7炔基、（：3_7環烷基、C3-7環烷基Cm烷基、C3-7環烯基、c3_7環烯基Cw烷基與苯并稠合之C4-7環烷基，其各可視需要經Rp單-、二-或三取代； RP為選自下列各物組成之群中：-OH、-OCk烷基、Τ3·6 環烷基、-〇C3-6 環烷基、-CN、-N02、苯基、吼咬基、嘆吩基、吱喃基、吼洛基、 -N(RS)RU(其中RS與Ru分別獨立選自：H或CU6 烧基，或可與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7個組員，其中一個碳原子可視需要被>0、=N-、〉NH烷基）置換及環中可視需要具有1或2個不飽和鍵）、-(C=0)N(Rs)Ru、-(N-Rv)CORv、-(N-Rv) SOzCk烷基(其中Rv為Η或Cm烷基或同一個取代基中兩個Rv可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴環，該環具有4至6個組員）、-(CXOCk 烷基、-(SKOM-Cw 烷基(其中 η 係選自〇、1 或 2)、-S02N(Rs)Ru、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 與-COOCk 燒基；其中上述苯基、吼咬基、嗟吩基、吱喊基與吼咯基取代基可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單-、二-或三取代： -451 - 2〇〇52l123 -OH、-Cu 烷基、-OCk 烷基、-CN、-N02、 -N(Ra)Rb(其中1^與妒分別獨立選自：！！、。“ 烷基或 C2.6 烯基）、-(C=0)N(Ra)Rb、-(N_Re) COR'^N-rOSC^CK烷基(其中 Re 為 Η 或 Cw 烷基）、-(00)(^_6烷基、-(S^OWCm烷基(其中 d 係選自 0、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 與-COOCi-6 烷基。 45 — •—種製備式(XXXV)化合物之方法，其包括之步驟為由式Οαιι)化合物與三氟甲磺酸化劑反應

(XIII) (XXXV) 15 其中 G為_Ci-6烷基、_COOCi 6烷基、_(c=〇)Ci 6烷基或或未經取代或經-〇Ci 6烷基或_Ci 6烷基取代之笨甲基； Μ為0、1或2; Ρ為1、2或3，但其限制條件為當m為1時，ρ不為1; m+p小於或等於4; r 為〇 1、2、3、4或 5; -452- 20 200521123 R3為-Cm絲、烯丙基、块丙基或苯甲基，視需要經烷基、-OH或由基取代；/、與其對映異構物、非對映異構物、水合物、溶入 5 物與醫藥上可接受之醫藥上可接受之鹽類、^ 與醯胺類。买貝 46·根據申請專利範圍第45項之方法，其中該式(χχχν 化合物續於至少-個步驟中反應，產生式⑼化合物：

10 其中 q 為0或1; 15 Ar為選自下列各物組成之群中之芳基或雜芳基環· a)苯基，可視需要經R1*單-、二-或三_取代，或於相鄰碳上經-OCu伸烷基〇-、 -(CH2)2.3NH- ^ -(CH2)1.2NH(CH2)- ^ -(CH2)2.3 Ν((^-4 烷基)-或-(CHWuNfw 烷基)(CH2)-二 20 取代；係選自下列各物組成之群中：-OH、-Cu 烷基、-OCk烷基、C2_6烯基、-OC3-6烯基、 -C2-6 炔基、-OC3-6 炔基、-CN、_N〇2、 -N(Ry)Rz(其中Ry與Rz分別獨立選自：Η或 -453- 200521123 Ck 烧基）、-(C=0)N(Ry)Rz、-(N-RbCORt、烷基(其中以為H或Cw烷基）、-(00)(^-6 烷基、-(S^COiO-C^ 烷基(其中 η 係選自 0、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、 5 鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 與-COOC^ 烧基； b) 苯基或吼啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合之5員芳香環，該部份$ 基團中一個碳原子被>0、>S、>NH或〉]^^：^ 1〇烷基）置換，且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被-N=置換，該稠合之環可視需要經R/單-、二-或三-取代； c) 苯基中兩個相鄰環組員與四員烴部份基團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或 15 兩個碳原子被-N=置換，該稠合之環可視需要經单·、二·或三-取代； d) 萘基，其可視需要經R1*單-、二-或三-取代； e) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一個碳原子被〉〇、〉S、>NH 20 4>ν((^4烷基）置換，至多另一個碳原子可視需要被-Ν=置換，可視需要經R1*單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼啶并稠合，其中苯并稠合或吼啶并稠合之部份基團可視需要經Rf單-、二-或三取代；及 -454- 200521123 f) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被置換’可視需要經1^*單_或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吡啶并稠 5 合’其中笨并稠合或吼啶并稠合之部份基團可視需要經Rr單-或二取代； g) 苯基或吼啶基，其係經一個選自下列各物組成之群中之取代基取代：苯基、，比啶基、硫苯基、哼唾基與四唾基，其中所得經取代之部份基團 10 可視需要再經Rr單-、二-或三取代； ALK為分支或未分支伸烷基、C2-8伸烯基、伸炔基或C3-8環伸烯基，其可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單-、二-或三取代：-OH、-OCk烷 15 基、_〇C3_6 環烷基、-CN、-N〇2、-N(Ra)Rb(其中 Ra與Rb分別獨立選自：H、Cu烷基或C2-6烯基）、_(C=0)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-Rc) S〇2Ci_6烧基（其中RC為Η或Ci_6烧基）、 -(0=0)(^-6 烧基、烧基(其中 d 係 2〇選自 0、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、_SCF3、函基、 -CF3、-OCF3、-COOH 與-COOCk 烷基； CYC為氫或選自下列各物組成之群中之碳環、雜環、芳基或雜芳基環： i) 苯基，其可視需要經Rq單-、二-或三-取代， -455- 200521123 或於相鄰碳上經-OCm伸烷基Ο-、 -(CH2)2.3NH- > -(CH2)1.2NH(CH2)- > -(CH2)2.3 ν((^4 烷基)-或-(cho^ncCm 烷基)(ch2)-二取代； 5 Rq係選自下列各物組成之群中：-OH、-Ck 烷基、-〇CV6烷基、-C3_6環烷基、-OC3-6 環烷基、苯基、_〇苯基、苯曱基、-0苯甲基、-CN、-N02、-N(Ra)Rb(其中 Ra 與 Rb分別獨立選自烷基或C2_6 ίο 烯基，或Ra與Rb可與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7 個組員，其中一個碳原子可視需要被 >0、=N-、>NH或〉烷基）置換，其中一個碳原子可視需要經-OH取代，及 15 環中可視需要具有1或2個不飽和鍵）、 -(O0)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-Rc) S02CK烷基(其中1^為Η或Ci-6烷基或同一個取代基中兩個Rc可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴環，該環 20 具有4至6個組員）、-Ν-(302(^6烷基)2、 -(OCOCk 烷基、烷基(其中 d 係選自 0、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、 -SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 與 -COOCk 烷基； -456- 200521123 ii) 苯基或吼啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份基團稠合形成稠合5員芳香環，該部份基團中一個碳原子被>〇、>8、〉1^1或 >Ν((^-4烷基）置換，且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被_：^=置換，該稠合之環可視需要經Rq單-、二-或三·取代； 10 iii) 苯基中兩個相鄰碳環組員與四員烴部份基團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或兩個碳原子被-N=置換’該祠合之環可視需要經Rq單-、二-或三取代； iv) 萘基，其可視需要經Rq單-、二-或三-取代； 15 v) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一個碳原子被>〇、>S、 >NH烷基）置換，至多另一個碳原子可視需要被-N=置換，可視需要經Rq單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或17比淀并稠合，其中苯并稠合或°比啶并稠合之部份基團可視需要經Rq單-、二 -或三取代； vi) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被_N= 置換，可視需要經Rq單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吡啶并稠合，其中苯并稠合或吡啶并稠合之部份 -457- 20 200521123 基團可視需要經Rq單-或二取代；及 vii) 3-8員非芳香系碳環或雜環，該環具有0、1 或2個不相鄰之選自Ο、S、-N=、>NH或 >NRq中之雜原子組員，具有0、1或2個不 5 飽和鍵，具有0、1或2個羰基之碳組員，可視需要具有一個形成橋連之碳組員，具有 0至5個取代基Rq，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼啶并稠合，其中苯并稠合或吡啶并稠合之部份基團具有0、1、2 ίο 或3個取代基Rq;及 viii) 4-7員非芳香系碳環或雜環，該環具有0、1 或2個不相鄰之選自Ο、S、-N=、>NH或 >NRq中之雜原子組員，具有0、1或2個不飽和鍵，具有0、1或2個羰基之碳組員， 15 可視需要具有一個形成橋連之碳組員，該雜環之兩個相鄰碳原子稠合形成飽和鍵或由相鄰之碳與氮原子稠合形成飽和鍵，形成 4-7員碳環或雜環，其可能在非環接點上另具有0或1個選自0、S、-N=、>NH或〉NRq 2〇中之雜原子組員，具有0、1或2個不飽和鍵，具有〇、1或2個羰基之碳組員，及稠合之環具有〇至5個取代基Rq ; R1 為選自下列各物組成之群中·· H、CN7烷基、C2_7 烯基、C2.7炔基、C3-7環烷基、C3_7環烷基Cu -458- 200521123 烧基、C3-7環婦基、C3-7環稀基Ci_7烧基與苯并稠合之C4_7環烷基，其各可視需要經RP單·、二 -或三取代； RP為選自下列各物組成之群中：_〇H、-OCk 5 烷基、-C3-6環烷基、-〇C3_6環烷基、-CN、 _N〇2、苯基、比咬基、嘆吩基、吱。南基、ϋ比咯基、-N(RS)RU(其中Rs與RU分別獨立選自： Η或Cw烷基，或可與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具有5至7個組員， 10 其中一個碳原子可視需要被>0、=Ν-、>ΝΗ 或>1^(01_4烧基）置換及環中可視需要具有1 或2個不飽和鍵）、_(c=〇)N(Rs)Ru、 (N-Rv)CORv、-(N-fOSC^CK 烧基（其中 Rv 為H或Cle6烷基或同一個取代基中兩個Rv 15 可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴環’該環具有4至6個組員）、-(0=0)(^-6燒基、-(8=(〇)η)-(^-6燒基(其中η係選自〇、1 或 2)、-S02N(Rs)Ru、-SCF3、鹵基、-CF3、 -OCF3、-C00H與_€〇〇(：1 6烷基;其中上述苯 20 基、吨咬基、噻吩基、呋喃基與吡咯基取代基可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基單·、二·或三取代：-OH、-d-6 烷基、-OCw 烷基、_CN、_N〇2、_N(Ra)Rb(其中^與Rb分別獨立選自：H、Ci_6烷基或 -459- 200521123 w C2-6 烯基）、-(C=0)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、 •(N-IOSC^Ck烷基(其中為H或C〗-6烷基）、-(0=0)(^-6 烷基、-(S^COcO-Cw 烷基(其中 d 係選自 0、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、 5 鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 與-COOCj-6 烷基。 47.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係標記同位素，供進行PET或SPECT檢測。 48· —種研究血清素所媒介病變之方法，其包括之步驟為 ίο 使用標記18F或標記UC之根據申請專利範圍第1項之化合物作為正子放射斷層掃描攝影(PET)分子探針。 -460- 200521123 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。| (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R2