TW200409657A - Transdermal vaccine delivery device having coated microprotrusions - Google Patents
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Description
200409657 A7 五、發明說明（ 術領遂 5 10 15 [0〇〇1]本發明係關於跨越皮膚投用疫苗以及促進經皮性 傳送疫苗。更明確的説，本發明係關於一種經由皮膚的 疫苗傳送系統，其係使用皮膚穿刺微型突起物（其上"有免 疫活性劑乾燥塗層）經由角質層投用施打免疫活性劑。施 用之微型突起物帶有以内含免疫活性劑以及界面活性劑 之溶液形成乾燥塗層。當微型突起物刺穿入病人皮膚與 病人的組織液接觸可促進活性劑之傳送以及溶解免疫活 性劑。 先前拮街 [0002]習見的藥品投用方法是口服或注射投用。不過卜 許多藥劑在口服投用時因為不能吸收或在進入血流4前 受到不利的作用而未達到所要求的活性，造成絲毫不起 作用或功效大幅降低。另一方面，要將藥劑直接注射於 血液中又得確保藥劑不會產生變化，是一道困難的、不 合宜的、疼痛的以及不舒的步驟，有時會導致病人順服 性差。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 [0003]疫苗通常為形成細胞或病毒之細胞膜部份或外衣 的蛋白質分子，將其引入生物體後可誘發生物體產生對 抗生物體或病毒的抗體。疫苗典型地可減弱或殺死進入 身體的病毒。使人類以及動物能夠預防疾病。 25 [〇〇〇4]傳統上疫苗是經由肌肉内的、口服的、或皮下注 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409657 Α7 _ Β7 五、發明說明（2) 射投用。IV注射疫苗並不有效或並不可行。經皮傳送疫 苗是替代之方案，因為皮膚會產生免疫的反應。 5 [〇〇〇5]皮膚不僅是身體的屏障，可保護身體免於外來的 危險，但亦是整體免疫系統的一部份。皮膚的免疫功能 來自具有先天及後天的免疫功能的表皮以及真皮區域的 細胞以及體液組份的集合，統稱皮膚免疫系統。 10 [0006]皮膚免疫系統重要的成份之一是Langerhan’s細胞 (LC)，其為存在於表皮上之特化的抗原呈遞細胞。由於 LCfs之樹突在周圍細胞之間廣泛的分枝，所以在奏皮形 成半連續之網狀結構。LC’s的正常功能是偵測、_獲並 呈現抗原以唤起免疫反應對抗入侵之病原體。Lc，s進行 其功能，係内在化皮膚表面之抗原、運送至局部的皮膚 15 排放淋巴結，以及呈現加工的抗原至T細胞。 [0007] 皮膚免疫系統的功能關係到在皮膚上接種疫苗的 策略是否成功及安全。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 [0008] 劃破皮膚用活性衰減之牛痘苗疫進行苗接種，已 成功地根除全球的致死性天花。許多使用1/5至I/!〇 標準IM劑量之各種疫苗的皮膚内注射已有效的誘導免 疫反應’而低劑Έ之狂犬病疫苗已經核准上市進行皮声 内施用。 β -4- 200409657 A7 B7 五、發明說明（3) [0009]另-方面，經皮傳送法提供一種投用疫苗的方法 以取代皮下注射或靜脈輸液法。經皮疫苗傳送可增進此 類皮下注射或靜脈輸液法。相較於口服的傳送，經皮傳 送避開嚴酷的消化道環境、繞過胃腸内進行的藥物代 5謝'降低首過效應'以及避開可能的消化以及肝臟酵素 之去活作用。相反地，消化道在經皮處理中對疫苗沒有 作用。然而，在許多實例中，經由被動的經皮路線，許 多疫苗之傳送速率或流量卻因受到限制而無免疫效應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〇 [〇〇_]本文之，，經皮”是通稱，係指試劑通過皮膚層。”經 皮意指傳送試劑(例如，疫苗或治療劑例如藥物）經#皮 膚至局部的組織或全身的循環系統，而未實質上切^或 穿透皮膚，例如用外科手術刀切開或用皮下針頭穿I皮 膚。經皮試劑傳送包括經由被動擴散傳送，與以外加能 15源包括電（例如，電離子透人法）以及超音波(例如超音波 法）的傳送。雖然藥品可擴散通過角質層以及表皮，經由 角質層之擴散速率經常尤其是較大的蛋白質、肽類、寡 核苷酸以及疫苗之限制步驟。許多化合物，為了達成有 效免疫劑量’需要有比簡單被動的經皮擴散還高的傳送 20速率。當相較於注射劑，經皮試劑傳送可消除相關的疼 痛以及降低感染之可能性。 [00011]經《物傳送系統，—般而言靠被動擴散傳送藥 物而主動的、、星皮藥物傳送系，统則靠外來的能源（例如: 25運送藥物。被動的經皮藥物傳送系統則更常見。被動的私
200409657 A7 B7 五、發明說明（4 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 經皮系統内含適於接觸皮膚之高濃度藥物之藥物儲存 庫’藥物經由皮膚擴散以及進入患者之體組織或血流。 經皮藥物流量視皮膚之狀況、大小以及藥物分子的物理/ 化學性質、以及跨過皮膚之濃度梯度而定。因為皮膚對 許多藥物之低滲透性，經皮傳送有其限制。低滲透性主 要是歸因於皮膚的最外層，由裝填入角質蛋白纖維以腊 肪雙層圍繞之平坦的、死細胞（角質細胞）所組成之角質 層。脂肪雙層高度規則之構造賦予角質層相對不能渗透 的性狀。 [00012] 增加被動的經皮擴散的藥物流量之一般@亨法包 含預先用皮膚滲透增強劑處理皮膚，或共同運g生藥 物。當施用滲透增強劑至運送藥物之身體表面，提高 藥物流量。然而，此類方法在提高經皮蛋白質（至少在較 大的蛋白質，由於其大小）流量之功效上受到限制。 [00013] 使用外部能_主動運輸^統可幫助藥物通過角 質層。經皮藥物傳送之增強法之一稱為，，電轉運”。使用 電的機制可導致使用電流幫助試劑運送通過身體表面， 例如皮膚。其它主動運輸系統係使用超音波(超音波法） 以及加熱作為外來的能源。 [00014] 亦有許多機械性穿透或破壞皮絲外層之嘗試從 而創造穿透皮膚之路徑以增強試劑經皮運送的量:早期 疫苗接種裝置’習知的劃痕器般而言有許多又柄或 -6- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 裝 訂 200409657 A7 B7 五、發明說明（5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 針頭’其可施用至皮膚以在施用區域刮開或切開小切 面。局部施用在皮膚上的疫苗為，例如··美國專利第 5,487,726號，頒佈給Rabenau或應用至劃痕器叉柄的濕 化液體，例如：美國專利第4,453,926號，頒佈給 5 Galy ’或美國專利第4，109,655號’頒佈給chacornac， 或美國專利第3,136,314號’頒佈給Kravitz。劃痕器已 建議用於部份地皮膚内的疫苗傳送，因為僅需運送以非 常小量的疫苗至皮膚即可有效的免疫患者。進一步的， 由於過多的劑量亦可達成令人滿意的免疫效應，所以疫 10苗的運送量不是尤其重要的關鍵。然而，使用劃痕器運 送疫苗的嚴重缺點是難以決定經皮運送的劑量。由;^皮 膚有彈性的、可變形的以及有彈力的本質，使其可搞轉 及阻止穿刺，小穿刺元件在皮膚穿透上經常無法均着地 穿透皮膚及/或擦掉試劑之液體塗層。此外，由於皮廣自 15 我癒合的過程，在從角質層去除穿刺元件之後皮膚的刺 開口或裂開口有癒合之傾向。因此，皮膚有彈性的本質 可去除活性劑之塗層（在穿透皮膚時其係被作為穿刺元 件）。進一步的，穿刺元件形成的裂開口在去除裝置之後 會迅速地癒合，如此限制試劑通過穿刺元件創造的通道 20 以及限制了該裝置的經皮流量。 [00015]使用小皮膚穿刺元件增強經皮藥物傳送的其它| 置已揭示於歐洲專利EP 0 407063A1、美國專利第 5,879,326 號，頒佈給 Godshall 等人、3,814,097 頌佈认 25 Ganderton 等人、5,279,544 頒佈給 Gross 等人、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409657 A7 B7 五、發明說明（6) 5,250,023 頒佈給 Lee 等人、3,964,482 頒佈給 Gerstel 等 人 '蘇俄專利第25,637號，頒佈給Kravitz等人、以及
PCT 公告第 WO 96/37155、WO 96/37256、WO
96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO
5 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO
97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298、及 WO 98/29365 ;所有文獻全 文在此并入參考文獻。此類使用各式各樣形狀以及大小 的穿刺元件裝置可刺穿入皮膚的最外層（即角質層）。揭 10示於此類參考文獻之穿刺元件，一般而言係垂直地延長 自薄的、平坦的元件，例如襯墊或薄層。某些此類裝置 之穿刺元件非常小，一些裝置之尺寸僅約25-4〇〇释米長 以及厚度僅約5-50微米。此類小穿刺/切割元件對應於 角貝層上的微型裂口 /微型切口可增強經皮試劑的傳送。 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 [00016] —般而言，此類系統包含持有藥物之儲存庫以及 亦包含從儲存庫經由角質層轉送藥物之傳送系統，例如 裝置本身的中空叉柄.該裝置之實施例揭示於w〇 93/17754 ’其帶有液體藥物儲存庫^儲存庫必須經加壓 20驅使液體藥物通過小管狀的元件送到皮膚。該裝置之缺 點例如包含加人複雜以及昂貴的可壓式液體儲存庫以及 複雜的壓力驅動傳送系統。 25 本紙張尺度適时B Hi5i^cNS)A4規格 200409657 A7 -— ____ B7 ____ 五、發明說明（7 ) 樂物調配物或成分。 [00018] 當試劑溶液係用在顯微注射時，必須形成均質且 均勻施用的塗層，較佳者僅顯微注射本身。相較於分佈 5 在整個陣列的塗層，當以裝置施用於皮膚且刺入角質層 時，此舉能夠使試劑大量溶解於組織液中。 [00019] 此外，均質的塗層在儲藏及插入皮膚期間的機械 性穩定性較高。弱及不連續的塗層在製作及儲藏期間通 10常會剝落以及在顯微注射期間被皮膚擦掉。 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [00020] 本發明之裝置以及方法，藉由使用具有塗覆乾燥 均質塗層的微型突起物之微型突出裝置經皮運送免疫活 性劑而克服了此類限制。此塗層含有足量的界面活性 劑’當引入皮膚時，其中内含有效量疫苗並促進塗層之 溶解。本發明係關於經由角質層，較佳者在哺乳動物以 及最佳者人類中，以許多在角質層-穿刺微型突起物上的 均質塗層運送免疫活性劑之裝置以及方法。 [00021] 此類界面活性劑可分成數類。負電價的界面活性 劑例如SDS等。彼亦可帶有正電價，例如鯨蠟基嘧錠氣 化物（CPC)、TMAC、氣化苄烷銨或中性的界面活性劑 例如tween、山梨糖醇酐、或拉里（丨aureth)。 25 -9- 200409657 A7
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 [00022] 界面活性劑可併人藥物調配物中以塗覆顯微注射 物。本發明較佳的具體實施例是由經由角質的運送層裝 置組成，其係將倾活性劑以及界面活性劑試劑溶液施 用於微型突起物上，然後乾魅形成塗層，使有益的試 劑被塗覆在許多微型突起物上。此塗層溶液，較佳者含 有約1重量百分比至約3G重量百分比的界面活性劑。可 視需要在微型突起物表面進行處理以增強在微型突起物 上形成塗層的-致性。該裝置包含之^件具有多數，較 佳者為多重肖㈣_穿職型突起物。各微型突起物具有 之長度少於600微米，或若長於6〇〇微米，則該裝置可 以確保微型突起物穿透深度不超過6〇〇微米之皮膚。此 類微型突起物上具有乾燥塗層^塗層在乾燥之前今包含 免疫活性劑以及界面活性劑之水溶液。施至微 之免疫活性劑為紐，可充分予以濃縮以❹ 施打有效免疫劑量。用量較佳者介於約i微克至約5〇〇 微克。溶液一旦塗覆在微型突起物的表面上，即可提供 免疫有效量之免疫活性劑。塗層可在微型突 技藝上已知的乾燥方法進一步乾燥。 [00023] 本發明另一較佳的具體實施例是製作經皮運送免 疫活性劑裝置的方法。該方法包含提供具有多數角質層 穿刺微型突起物之元件。將免疫活性劑加上界面活性劑 之水溶液施用於微型突起物，然後乾燥至形成内含乾燥 試劑之塗層。充分的濃縮免疫活性劑水溶液，使塗層内 含有效免疫劑量。組成可在任何溫度下製僑，只要免疫 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409657 A7
活性劑不會在該條件下去活性。溶液一旦塗覆在微型突 起物的表Φ，即可提供具備有效免疫量之免疫活性劑。 [00024] 塗層厚度較佳者少於微型突起物之厚度，更佳者 5之厚度少於50微米以及最佳者少於25微米。一般而 言，塗層厚度是微型突起物之平均厚度。 裝 [00025] 最佳的藥劑係選自：習見的疫苗、重組蛋白質疫 苗、及治療性癌症疫苗。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 [00026] 塗層可使用習知的塗層方法施用於微型突起杨。 例如’微型突起物可浸入或局部浸入試劑之水溶性_ 層’描述於暫時的美國申請案序號10/099604，申請日 期2002年3月15曰。此外，塗覆溶液可喷灑在微型突 起物上。較佳者，喷霧器喷滴的大小約10-200微微升。 更佳者’噴滴之大小及位置係使用列印技藝予以精確控 制而使塗覆溶液直接沈澱在微型突起物上而非其它具有 微型突起物元件之，，非穿刺，，部份。 [00027] 在本發明另一特色中，將薄片蝕刻或打孔形成微 型突起物，然後將微型突起物朝向薄片面之外折疊或彎 曲形成角質層穿刺微型突起物。可在形成微型突起物之 前施用藥學活性劑塗層於薄片上，較佳者塗層係在切割 或餘刻微型突起物之後、但在折疊平面之前施用。更佳 者是在將薄片面之微型突起物折疊或彎曲之後施用塗 -11- Φ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200409657 A7 B7 五、發明說明（10 層0 圖示簡單說明 [00028]目前將本發明以較佳的具體實施例以及附圖說明 5 和圖詳述。其中： 圖1為一部分微型陣列的實施例之透視圖； 圖2為圖1微型陣列之微型突起物上具有數種塗層沈澱 之透視圖； 圖3顯示在圖1微型陣列之微型突起物上具有模化沈澱 10 塗層之透視圖； 圖4顯示界面活性劑之濃度對於蛋白質及肽類溶解度之 效應。 圖5顯示數種界面活性劑之化學結構。 圖6顯示天竺鼠對使用塗層顯微注射陣列運送之HA的 15 活體内免疫反應圖。 實施方式： Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 [00029]定義： [00030]除非另行說明，本文中下列術語之意義如下 [00031]本文術語之”經皮”意指進入及/或經由皮膚傳送試 劑以進行局部的或全身的治療。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409657 A7 B7 五、發明說明（U) [00032] 本文術語之”經皮流量”意指經皮傳送的速率。 [00033] 本文術語之”共運送”意指在運送試劑之前、在經 皮通入試劑之前及期間、經皮通入試劑期間、經皮通入 5試劑期間及之後、及/或經皮通入試劑之後，以經皮投用 補充的試劑。此外，可將兩種或多種有利的藥劑塗在微 型突起物上以造成有利藥劑的共傳送。 [00034] 本文術語之"免疫活性劑”意指内含有效免疫量的 10疫苗或其它免疫活性劑之物質或混合組成。 ：t [00035] 文術語之"有效免疫量"或"有效免k速率”意;推|^ 激或啟動所要求的免疫反應（通常為有利結果）所需要丨的 免疫活性劑的用量或速率。塗層中之試劑用量將為運送 15須要達成所要求的免疫結果的必要試劑量。在實行時， 此數量將視所運送的特定免疫活性劑、傳送位點、及將 試劑從塗層傳送至皮膚組織之溶解以及釋出動力學而大 有差異。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 [00036]本文術語之"微型突起物"或，，顯微注射"意指適於 經由角質層刺穿或切開進入動物，尤其是哺乳動物，更 明確的說是人類皮膚表皮'或表皮以及真皮襯墊層之穿 刺兀件。穿刺元件不應刺穿皮膚深處導致大量出血。通 常穿刺元件之長度少於5〇〇微米，較佳者少於25〇微 25米。微型突起物之寬度以及厚度通常約5至50微米。微 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297^iT^--- 200409657 A7 B7 五、發明說明（u) 型突起物之形狀可不同，例如針頭、空心針、葉片、針 接、穿孔器、以及其組合。 [00037] 本文術語之，，微型的突出陣列"或"微型的突出元件 5 意指數個用以穿刺角質層的陣列狀微型突起物。微型突 起物可藉由將薄片蝕刻或打孔形成數個微型的突出列， 將微型突起物朝向薄片面外摺疊或彎曲即可形成，如圖 1之構造。微型的突出陣列亦可用其它習知的方法形 成，例如以每一邊均具有微型突起物之條帶形成一種或 10多種條帶，如Zuck之US專利第6,050,988號揭示。微 型的突出陣列可包含空心針，其係持有乾燥之藥理活性 劑。 [00038] 薄片或元件區域以及一些薄片或元件區域之性 15質’係由薄片外圍邊界的結合區域所決定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [00039] 本文術語之”模化塗層"意指將試劑塗覆在已選定 的微型突起物區域。可在單一的微型突出陣列上以一種 以上之免疫活性劑模化塗層。模化塗層可用習知的微流 20體分發技藝例如微量吸管塗層和油墨噴射塗層施用於微 型突起物上。尖端塗層，意指在微型突出物之遠瑞施用 塗層，是較佳的模化塗層類型。 [00040] 本文術語之，，溶液，，不僅包含完全溶解於組成物之 25成份，且亦包含蛋白質病毒顆粒 '去活性的病毒 '以及 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 200409657 A7
分裂開之病毒粒子懸浮液。 詳細描述 [00041] 本發明對需要的病人提供經皮運送免疫活性劑之 5裝置。該裝置具有許多延伸出的角質層穿刺微型突起 物。微型突起物適於經由角質層刺入表皮層或真皮層， 但不會穿透毛細管床而導致顯著的流血。微型突起物具 有乾燥塗層，其上含有免疫活性劑。穿刺皮膚角質層 時，内含試劑之塗層极體液（細胞外液以及細胞外液例如 10 組織液）溶解並釋放至皮膚。 ••淡 [00042] 含有試劑之塗層其溶解及釋放動力學取決g許多 因子，包括免疫活性劑之本質、塗層岑程、塗層讀度及 塗層組成（例如塗層調配物存在之添加劑）塗層微型突 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 起物穿刺皮膚之時間視釋放動力學型態而定，有時必需 維持一段時間（例如多至約8小時）。完成此目的是使用 黏合劑或使用錨狀微型突起物將微型的突出元件錯定於 皮膚，例如描述於WO 97/4844〇，全文在此并入參考文 獻。 20 [00043] 圖1闡明本發明使用的角質層-穿刺的微型突出 元件的一個具體實施例。圖1顯示一個具有許多微型突 起物10之元件5的一部分。微型突起物1〇從佈滿孔位 14之薄片12以900角突出。薄片12可併入包括支持薄 25 片12之傳送貼片並可額外地包含粘貼皮膚之枯合劑。此 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409657 A7 ______ B7 五、發明說明（14y --—-— 具體實施例中，在金屬薄片12上蝕刻或打孔成數個微型 突起10、並將微型突起物1〇向薄片平面外凸出彎折而 形成微型突起物。較佳的金屬為例如不銹鋼以及鈦。金 屬的微型突出元件已揭示於Trautman等人之美國專利 5第6,083，196號；Zuck之美國專利第6,〇5〇,988號；以及 Daddona等人之美國專利第6,〇91，975號；其揭示全文在 此併入參考文獻。其它適用本發明的微型突出元件可以 使用矽晶片姓刻技藝蝕刻矽或使用餘刻微模具將塑膠鑄 模而形成。矽以及塑膠微型的突出元件已揭示於 10 Godshall等人之美國專利第5,879,326號，其揭示全文在 此併入參考文獻。 [00044] 圖2闡明微型突出元件5，其具有多數裱型突起 物10 ’某些為帶有免疫活性劑之塗層16或20。此類塗 15層可局部地（塗層19)或完全地（塗層20)掩蓋微型的突出 物10。通常在微型突起物形成後施用塗層。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 [00045] 在微型突起物上之塗層可用各種已知的方法形 成0其中一種方法是浸潰塗層法。浸潰塗層法係將微型 20 突起物局部地或完全浸泡於内含藥物之塗層溶液。此 外，整個裝置可浸入塗覆溶液。較佳者係僅塗覆微型突 出元件穿入皮膚的部份。 [00046] 使用上述局部浸沒技術，可能將塗層限制於微型 突起物尖端。亦可用滾筒塗敷機制將塗層限制於微型突 -16- 本紙張尺度通用1Γ豳齒冢標準(CNS)A4銳格U川XW7公s) 200409657 Α7 Β7 五、發明說明（15 ) 1 起物尖端。此技術描述於美國專利（續號：10/099604申 請曰期2002年3月16曰），全文在此併入參考文獻。 [00047]其它塗層方法包含噴塗塗覆溶液在微型突起物 5上。喷塗可包含形成氣溶膠懸浮液之塗層成分。較佳的 具體實施例中，將形成大小約1〇至200微微升喷滴之氣 溶膠懸浮液喷灑在微型突起物上然後乾燥。另一具體實 施例中可將非常小量之塗覆溶液沈澱在微型突起物1〇 ψ 上，如展示於圖3之模化塗層18。製作模化塗層18時 10可使用分散系統將被沈澱的液體放在微型的突出物的適 當位置。被沈澱的液體量較佳者介於0.5:至20毫微公
:I 升/微型的突出物。計量精確的液體分液器之適當貪施例 已揭示於 US 專利 5,916,524 ; 5,743,960 ; 5,741，554 ;以 及5,738,728號，全文在此併入參考文獻。亦可使用噴 15墨技藝使用習知的電磁閥分液器、任何的流體活動方 法’通常以電場控制位置之方法製作微型的突出塗層。 可用其它印刷工業之液體分散技藝或相似的液體分發技 着1 藝上已知技藝於製作本發明之模化塗層。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 [00〇48]理想的厚度視每單位薄片區域之微型突起物密度 及黏度以及塗層成分濃度與選用的塗覆方法而定。一般 而言，塗層厚度應小於50微米，較厚的塗層在角質層穿 刺時有蜆除微型突起物之傾向。較佳的塗層厚度從微型 的突出表面測定少於25微米。一般而言塗層厚度是指在 25整個塗層的微型突出上測得的塗層平均厚度。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公楚） 200409657 發明說明（) ΓΓΓ 之免疫活性劑所要求之劑量約1微克 5 =1微克。此範圍内之含量可塗覆在圖1展示的微 型大出陣列型態’其中薄片12之面積多至10平方公分 而微型突出的密度多至咖個微型突起物/平方公分。 10 裝 [〇〇_]通常’在塗覆之後’可用各種方法將微㈣起物 上之塗覆溶液乾燥。在較佳的具體實施例中，塗覆裝置 係在室溫條件下乾燥。不過，亦可在各種溫度及渔度下 將微型突起物上之塗覆溶液乾燥。此外，裝置可用加 熱、冷凍乾燥、真空乾燥或相似的技藝去除塗層中之 水。 曰 言 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [00051] 只要對必要的溶解度及塗覆溶液之黏度特性和乾 燥塗層的實體整合性無不利影響，可在塗覆溶液中添加 其它習知的調配物佐劑。此外，任何額外的調配物佐劑 均不應使免疫活性劑的免疫性刺激效能顯著的降解。 [00052] 下列實施例可使那些熟悉此技藝的專業人士更清 楚的瞭解及操作本發明。彼不應被視作限制本發明範圍 而只是代表性的說明。 [00053]初步研究的結果顯示界面活性劑溶解蛋白質之功 ?效。用於第一系列研究之三種蛋白質/肽類是卵白蛋白 25 (45Kd)、溶菌酶（η Kd)以及環孢靈素（1.2 Kd)。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
I I I 1 I 隹 I 埋 I I 涵 I I I I I I I I I I I I 200409657ΓΓ 發明說明（17 ) 5 10
5 1X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [_5.前二個蛋白質之1()重量百分比水溶液在溫度 95C下加熱15分鐘使其變性。 變性之結果顯示二種變性蛋白質之溶解度非常低。環孢 靈素之水溶液溶解度本來即低。 [00055] 調配物溶液中使用之三種蛋白質/狀樣品的⑽ 濃度各有不同。測量各樣品之溶解度（以重量百分比表示） 及對樣本之SDS遭度作圖。其數據如圖4。 [00056] 此三種測試蛋白質之溶解度，在sl)s濃度提^下 (多至最高濃度10重量百分比之SDS)明顯_加。1 [00057] 其它界面活性劑以及濃度之測驗係使用〇 5重量 百分比卵白蛋白溶液。數據如表丨❶可有效完全溶解卵 白蛋白溶液之調配物係用”+”表示，不可完全溶解的則用 ”表示。 表1 界面活性; 剞濃度(萁耳澧疳、 界面活性劑 0.0085 0.017 0.035 p.052 0.069 辛基硫酸鋼 - - 麵 癸基硫酸鋼 - - _ + + 十二烷基硫酸鈉 - + + + + -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409657 A7 B7 五、發明說明（ι〇 十四碳烷基硫酸鈉 - —— 十八碳烷基硫酸鈉 - - - 月桂酸鈉 - - + + + 十二烷基三甲基銨Br - - - + 十六院基嘴錠氣 - - + Tween 20 - - - Tween 80 - • [00058]以流行性感冒疫苗調配物評估各種界面活性劑經 由微型突出陣列之傳送效果。使用一價的"split-vari〇n"流 行性感冒疫苗（A/Panama/2007/99, H3N2)評估各種界面活 5性劑。為了製備此疫苗，將源自卵胚胎之流感病毒顆粒 分裂及依據標準程序以界面活性劑及有機溶劑萃取。純 化之後’保持疫苗溶液在懸浮液，彼含有顯著量之聚集 的蛋白質以及非水溶性脂質。 10 [00059]微型的突出陣列塗層之液體調配物必須達到一些 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 液體性質標準，包括充分的固態含量（疫苗含量）、液體 黏度、液體調配物以及微型的突出表面（通常是鈦）之間 有利的表面能^ "split-varion”感冒疫苗制劑是評估界面活 性劑的良好材料，因為此濃縮疫苗非常渾濁，這可能是 I5 分裂病毒顆粒懸浮液以及各種尺寸聚集的蛋白質之結 果。使用高混濁度之起始材料可簡易的評估各種界面活 性劑調配物溶解病毒顆粒之能力。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409657 A7 B7 五、發明說明（19) [00060]重要的是控制溶解過程，以在微型突起物上形成 良好的塗層。懸浮液中之微粒物質，尤其是大的顆粒 (>1〇微米），可能妨礙或即使破壞塗層過程。第二問題是 5 在將傳送低聚集的抗原蛋白質、紅血球凝集素(HA)或其 它刺激免疫之抗原決定部位至皮膚表皮層時，減低其抗 原性/產生免疫性的可能性，尤其是當聚集的HA顆粒 在組織液存在下不能回復免疫活性的形式時。 10 [00061]使用之界面活性劑的實施例為： 1. TritonX100(參閱圖5:第一排之構造）。： 2. Zwittergent(參閱圖5第二排之構造）。 3·十二基硫酸鈉（SDS)，CH3(CH2)nSCVNa+。 4.Tween 20或80、聚山梨酸酯20或80，（參閱圖5第 15 三排之構造）。 5·聚醣醛酸F68、環氧丙烷(PO)以及環氧乙烷(E〇)欲段共 聚物。環氧丙烧欲段[PO]是介於二種環氧乙燒嵌段[E〇] 之間（參閱圖5第四排之構造）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 [00062]界面活性劑1-3為強的界面活性劑，其可藉由與 蛋白質分子結合導致蛋白質構型改變而使蛋白質變性。 因此，除了其溶解能力之外，其傾向使蛋白質變性以減 低HA之抗原性及產生免疫性。Tween以及聚聽搭酸比 SDS、Triton、及Zwittergent溫和，所以彼對抗原有較佳 25 的長期穩定性。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409657 A7 __________ 137 五、發明說明（2〇 ) 各種界面活性劑之溶解能力 [00063]起始疫苗材料之混濁度係使用紫外/可見光分光 光度測定法測定340亳微米之吸光度而加以測定。乳白 5色起始材料含HA濃度80微克/毫升（參閱表2 ，較高 層的吸光度表示較高的濁度）。調整溶液使界面活性劑濃 度為0·1〇/〇之後，疫苗溶液之澄清度不同，顯示此類界面 活性劑之溶解力為： SDS = Zwittergent 3-14 > Triton Χ100 > Tween 20 =聚醣 10 醛酸F68。 表2 起始材料 0.1% SDS 0.1% Triton Χ100 0.1% Zwittergent 3_14 0.1% Tween 20 0.1% 聚醣 醛酸F68 濁度@340 毫微米(80 微克/毫升) 0.279 0.022 0.053 0.025 0.185 0.175 [00064]亦評估 Zwittergent。Zwittergents 是界面活性劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15家族，依據分子的亞甲基數目其可提供的不同的厭水性 (圖5)。表3總合數個内含1重量百分比特定zwittergent 之不同調配物的溶解力。測定34〇毫微米下之混濁度說 明增加Zwittergents之拒水性可增加溶解力。 20 表 3 : -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公釐） 200409657 A7 ----B7 五 51015 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（21) 增加拒水性—. ·->增加溶解力 起始疫苗材 料(不添加界 面活性劑） Zwittergent 3-10 Zwittergent 3-12 Zwittergent 3-14 混濁度@340 毫微米(200 微克/毫升） 03557~~ 0.120 0.087 0.070 預先調配物過程之評估 [00065] 商品疫苗製劑通常含有源自至少三種不同流行性 感冒品系之HA。在此描述之起始疫苗材料僅含有單一 類型以及菌株(A/Panama)。材料之HA濃缓為〇.4毫克/ 毫升。 [00066] 流感病毒是生長在雞蛋，起始材料調配物不僅含 有HA且含有來自卵並未移除之其它材料例如蛋白質以 及脂質。許多病人對卵過敏且為了減低病人對其它可能 地敏化材料之曝露，因此必需儘可能的去除起始材料中 的非HA材料。 [00067] 考慮到上述因素，起始疫苗材料將進行緩衝交換 以及高度地濃縮。製備塗層調配物必須的先決條件是對 起始疫苗材料進行下列程序： 用正切的流動過濾（TFF)進行透析過濾/濃度 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409657 A7 B7 五、發明說明（22 ) [00068]注射液對水進行透析過濾（WFI)。在TFF系統 中，以TFF裝置將500毫升起始疫苗材料濃縮至50毫 升，然後用2x500毫升透析過濾溶液透析過濾，然後濃 5 縮至HA濃度大約為1〇毫克/毫升之最終體積。 冷凍乾燥 [00069]以上溶液在糖（蔗糖或海藻糖二水合物）存在下冷 10凍乾燥。冷凍乾燥材料之化學組成物總結於表4 ·· 表4 :冷凍乾燥疫苗之化學組成物 組分 成分 ΗΑ 44.1% 海藻糖 9.2% 非ΗΑ材料 41.4% 2-苯氧基乙醇 5.3% 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 15盒直，界面活液體調配物 [_7〇]展祕表5(町）之四齡液__ 材料之^力’可部份的用以評估重新調的 使HA濃度調配成5〇毫克/毫升。 J迥田的 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(^s)A4規^^_χ 297公釐） 200409657 A7 B7 五、發明說明（23 ) 表5 重新調製 似濃度(毫 克/毫升） ΗΑ/界面活性 劑(w/w) 評論 8%SDS 70 微升 37~ 1.0/2 幾近澄清 之溶液 10%Triton 100 微升 2S~~~ 1.0/3.6 澄清之溶 液 5%Triton/Na2C03-NaHC03 酸驗 度10, 80微升 Μ~~— 1.0/1.5 澄清之溶 液 6%Zwittergent 2-14 70 微升 38 ~一 1.0/1.3 稍微渾濁 溶液 [00071]基於表5對各種重新調製調配物之評估，進行進
一步的研究，且下列調配物係用以有效事新調製冷珠乾 燥HA溶液成HA濃度為50毫克/毫升V 界面活性劑 溶液透明唐 10%Zwittergent 3-14 半澄清 5%Zwittergent3-14/酸鹼度10緩衝劑(碳酸啻砝醅細、 半澄清 10%TritonX100/酸檢度 10 半澄清 10%SDS 半澄清 2%Tween 80/5% 蔗糖 渾濁 2%聚醣醛酸F68/2.5%海藻糖/2.5%甘露糖醇 渾濁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [00072]乾燥之後，三種以上調配物組成之各成分，其估 計結果展示於以下之表6。 10 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409657 A7 B7 五、發明說明（冲) 表6 :三種1 〇%_界面活性劑重組調配物的百分組成。 成分 10%Zwittergent 3-14 Triton XI00 10%SDS HA 24.0% 24.5% 23.9% 海藻糖 4.8% 4.9% 4.9% 非HA材料 21.2% 21.7% 21.5% 界面活性劑 50.0% 49.0% 50.7% 緩衝溶液 無 可以忽略的 無 總計 100% 100% 100% [00073] 各調配物之主要成分是界面活性劑，包含大約 5 50%之全固體物。 液體性質（黏度、接觸角、固體含量） [00074] 在塗覆各種調配物之前先測定對微型的突出塗層 10 極關鍵的液體調配物參數。此類參數，包含黏度、可濕 性、及固態含量給定於表7。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [00075] 將已知體積的調配物置於1平方公分鈦圓盤之表 面以測量接觸角。接觸角之定義為反應基質支持物表面 15 以及在液體喷滴接觸基質之點之切線之間的夾角。 [00076] 相較於純水或不含界面活性劑調配物之接觸角為 ->ί7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409657 Α7 ____Β7 五、發明說明（Μ ) 73。，界面活性劑存在下由接觸角減少可證實調配物改良 液體調配物在鈦表面之可濕性。以微型的突出塗層進行 瞭解此類界面活性劑是如何影響塗層性能。 5 表7 調配物 接觸角 黏度 @200rpm(poise) 固態含 *(%) 10%Zwittergent 3-14 30。 0.09 20 5%Zwittergent 3-14 酸驗度 10 32。 0.14 15 10%TritonX100 酸鹼度 10 40。 0.44 20 10%SDS 30。 0.21 20 2%Tween/5% 蔗糖 圓 一-~—-— 38° 0.41 17 2%聚醣醛酸/2.5%海藻糖/2.5% 甘露糖醇 44。 ΝΑ 17 塗層可行性 [00077] 所有塗層實驗均使用25〇微升塗覆器。塗覆器裝 有水輸入線，允許用注射針筒泵添加淡水以償還塗層期 間水分之流失/蒸發。加水的速率是3微升/分鐘。線性 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10的塗層速度是1.15公分/秒。陣列之表面積為2平方公 分。所有調配物/設計施用12層。 [00078] 基於SEM檢查，所有塗層均顯示可接受的塗層 形態。此類界面活性劑可促進尖端塗層，即接近顯微注 15射尖端的塗層位置。該塗層位置為較佳的塗層，若塗層 -27- 本紙張尺度適用中Η規格（21G χ 297公^)
刺Γ具有塗層之部分即無法運送至皮 L，調配物缺少界面活性劑或此類界面活 劁艾存在量不足時難 以控制尖端塗層 5 運送結果 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 展JL 進行進一步的研究以測定各種ΗΑ調配物的乾塗 =ηα從微型突起物傳送至皮膚的效率。以無毛髮之 進仃傳送研究。將urn型的突出陣列塗覆列 ； 之調配物。調配物亦内含螢光素、螢光標記。 ,080]將塗覆的微型突出陣列施用至皮膚—段預走時間 之後*從—種來源收集之樣品決定螢光素。先測定從微 里的犬出P車列施用位點取出之皮膚組織切片之螢光素。 施用時間短収以使螢光素運送至皮膚，卻不足以讓其 ，移至皮膚組織t刀片之外的區域。第二個來源是微型的 大出陣歹j上未溶解的殘餘物。第三是在去除微型的突出 陣列之後立刻沖洗皮膚施用位點發現之表面材料溶液。 [〇〇〇8_送效率之定義是從皮膚岐之螢絲相對於總 額之百分比。進行傳送研究以及結果總結於表8。 表8 塗層的調配物
-28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公茇） 10%Zwittergent 3-14
5%Triton/酸驗度 l〇 10%SDS 5%HA/5%蔗糖/2%Tween 80 [00082]所有調配物/傳送條件顯示>45%的良好傳送效 率。傳送效率之水準係歸因料較佳的塗層位置（尖端塗 層），可使大部份的塗層穿透人皮膚。此類結果證實此類 界面活性劑的重要貢獻，不僅協助溶㈣冒疫苗且系 修改塗層調配物之液體性f促進有效的尖端塗層 穿透的範圍内，尖端塗層可改良傳送效率。仍提供充1 的免疫活性劑含量的最小量傳送效率為1〇%。 Η A之效能測定 [00083]除了傳送HA可接受的含量之外，亦必須展示運 送的HA在各種界面活性劑處理下仍有抗原性。用二種 測試測量HA調配物在各種界面活性劑調配物處理下之 杬原性。此類測試是已申請專利的酵素聯結免疫吸附檢 測法（ELISA)以及西方轉潰法（Western M〇t))。 酵素聯結免疫吸附檢測法(elisa) 200409657 A7 B7 、發明說明（28 ) [00084] 上述HA調配物之製備可造成數個界面活性劑調 配物，其為液體及乾燥狀態。用此樣品類進行酵素聯結 免疫吸附檢測法。結果總結於表9。用雙金雞鈉皮酸 5 (BCA)總蛋白質分析測定HA含量。BCA分析之結果與 目標HA濃度(〇·4毫克/毫升）一致。在許多内含sds^ 調配物的重覆測定中看到顯著的變異。因為酵素聯結免 疫吸附檢測法分析主要是觀察抗體與測試樣本中抗原之 結合能力，整體而言，酵素聯結免疫吸附檢測法的結果 10顯示在此類界面活性劑調配物中之HA仍保有抗原性。 [00085] 樣本1為上述處理下之原本的ha材料。樣品2- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 液體至樣品5-液體是用第二行之四種調配物中的一種重 15新調配之樣本1。樣品2-固體至樣品5-固體是樣品2至 5-液體在1平方公分鈦圓盤上空氣乾燥然後重新調配於 水之重覆樣品。樣品2-至5-固體係指模仿鈦微型的突出 物條件的塗層。樣品2至5-固體之總蛋白質低於BCA 分析可檢測之閾值。 表9 樣私 調配物 HAbyBCA(微克） 酵素聯結免疫吸 附檢測法(％) 1 冷凍乾燥㈣ 0.391+0.012 78.8 2-液體 FD/以 10%Zwittergent3-14 重 新調配 0.385+0.010 96.7 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
3_液體 FD/以 5%Zwittergent3-14/酸驗 度10重新調配 0.389+0.005 〜 4-液體 FD/以 10%TritonX100/酸驗度 10重新調配 0.380±0.008 5_液體 FD/以10%SDS重新調配 0.383±0.009 2-固體 FD/以 10%Zwittergent3-14 重 新調配 一 3-固體 FD/以 5%Zwittergent3-14/S^: 度10重新調配 4-固體 FD/以 10%TritonX10(«驗度 10重新調配 一 5-固體 FD/以10%SDS重新調配 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 西方韓清法 [00086] 用5種HA調配物測試羊抗-HA抗體（以上表$ 5 前五個樣品）。樣品用SDSPAGE凝膠分析以及用
Commassie Blue染色。分子量標準以及起始疫苗材料與 5種調配物一起分析。各5種樣品的帶型與起始疫苗材' 料非常的相似，顯示樣品暴露至界面活性劑調配物後無 顯著的改變。 10 [00087] 在PAGE凝膠進行西方轉潰法之後，不同調配物 之間並無差異。一系列反射蛋白質以及羊抗_HA抗體之 間結合的條帶’主要是發生在高分子量的層次。有三個 條帶估計分子量大約為75 kD、150 kD以及225 kD，假 15定其為ha單體、二聚物、及三聚物。因此，基於相配 的條帶以及條帶強度(相對至起始疫苗），將可推斷出調 -3 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409657 A7 B7 五、發明說明（如） 配物中冷料燥以及暴露至高濃度強的界面活性劑之抗 原HA仍維持其抗原性。 [00088]聯結免疫吸附檢測法以及西方轉潰分析均顯示 5 HA在此類界面活性劑存在下仍維持其抗原性。然而， 產生免疫性之保存仍須要說明。 在活體内之免疫研究 10 [00〇89]以最終測驗測定含有重要的各種界面活性劑之 HA製劑在活體内之產生免疫性。調配物示於以下之表 10。 ^ 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 [00090]各測試組由5隻動物組成以及各於第〇天給予初 次疫苗接種，於28天追加疫苗接種。各例中之抗原劑 量是以BCA分析測定為5微克之HA以及用IM注射運 送。於第28、35以及42天收集血清。 表10 :免疫調配物 蝴測試調酉嫩 HA(起始材料)0.401毫鳶毫升 50 毫克/毫升 HA 10%Zwittergent3-14 與第2 _同，蛛肚機塗層然後 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409657 A7 五. 51015錄 __本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 發明說明 31 4 50 毫克/毫升 HA5%Zwitteigent3-14 度 1〇 5 與第4紐相同，但在鈦上乾燥塗層然後重新調配於益菌的生理食豳水 6 50 毫克^毫升 HA10%Tritonxl00 g·度 1〇 7 與第ό組相同，但在鈦上乾燥塗層然後重新調配於益菌的生理食臃水 8 50毫克/毫升HA10%SDS 9 與第8糾：目同，罐然後重_^财^無菌的生理食越水 [00091] 將HA濃縮，並在界面活性劑存在下分裝5微升 (即200-260微克HA)之等量樣本溶液於無菌管^(即，，液 體"）n 5微升之等量樣本裝人1平方公分鈦陳 以及空氣乾燥（即"乾燥塗層”）。，，液體”以及"乾燥塗層”的 製劑均儲存於_8(rc。用酵素聯結免疫吸附檢測法測0定 ha含量，將樣品解凍以及重新調配於i毫升 生 理食鹽水。用“毫升之此材料進行酵素聯升结免=附 檢測法分析。將殘留的0.5毫升溶液儲存^_8(rc。在免 疫當天將殘留的0.5毫升樣本解;東以及重新調配於無菌 的生理食鹽水至濃度為〇 〇5毫克ha/毫升。 [00092] 基於BCA分析產生的數據，製備自各調配物之 〇冬5毫升溶液應含有⑽·13〇微克HA。所有調配物中酵 素聯結免疫吸附檢測法測量的HA含量（初:欠_以及追 tr]製劑)可參見表11。如參閱(上面兩攔），酵素聯結 =吸附檢測法測量的HA活性’—般而言較低於bca 刀析之估計⑽第8組除外）。當然了，Bca分析測度總 •33- :度適用中國國 Φ 297公釐） 200409657 A7 B7 五、發明說明（32 5 蛋白質含量；所以是間接測量HA。因為酵素聯結免疫 吸附檢測法無法完全證實HA之定量分析，所以我們選 擇依據BCA數據以決定將HA稀釋至50微克/毫升之生 理食鹽水所需要的體積。一旦稀釋調配物後，將5微克 ΗΑ(0·1毫升）之各製劑肌肉内地注射至各HGP(表10)。 表11 處理 ΗΑ調配物 ΗΑ狀態 ΗΑ劑量以BCA總ΗΑ劑量以酵素聯結免疫吸 蛋白質試驗計算(微 附檢測法計算(微克） 克） ___ 先導(d0) 追加(d28) 1 起始材料 液體 5 NA NA 2 10%Zwittergent(3-14) 液體 5 3.06 3.59 3 10%Zwittergent(3 -14) 乾燥塗層 5 2.85 4.98 4 5 %Zwittergent(3-14) 酸鹼度10 液體 5 2.70 4.50 5 5 %Zwittergent(3 -14) 酸鹼度10 乾燥塗層 5 2.14 4.29 6 10%Triton X-100 液體 5 2.66 2.89 7 10%Triton X-100 乾燥塗層 5 2.01 3.57 8 10%SDS 液體 5 9.98 1.85 9 10%SDS 乾燥塗層 5 1.08 2.33 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [00093] 計算各處理組之平均抗-HA值效價，以及展示於 10 圖6(42天；追加注射之後14天）。 [00094] 將液體材料重組成實心棒，並將材料乾塗覆於鈦 圓盤上再重組成為空心條（open bars)。進行一些初步的 統計分析（個別地值效價值用對數轉換）。AN0VA顯示起 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409657 A7 B7 五、發明說明（33) 始材料與四種”液體”調配物之間無顯著性。然而ANOVA 顯示"乾燥塗覆”之調配物之間有顯著性。最小顯著差測 驗顯示10%SDS"乾燥塗層”的調配物與下列物質之間有 統計顯著性： 5 起始材料(P < 〇 〇1); 10%Zwittergent(p < 0.01)； 5%Zwittergent，酸絵:度 10(p < 0.05);以及 10%Triton X-100(p < 0.05) 10 [00095]最小顯著差測驗亦顯示i〇%Zwittergent SDS ”乾 燥塗層”的調配物（第3組）與10%TritonX-l 00之間有統 計顯著性(P < 0.05)。t -檢驗（組間的）分析顯示”液體”與 内含10%SDS之’1乾燥塗層”的調配物之間有顯著性（組8 15 .對組 9，p < 0.05)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 總之，所有内含界面活性劑之調配物、液體或乾燥，在 曝露於各種界面活性劑後仍保持產生免疫性。此外，除 了内含SDS之調配物外，此類調配物可引起與起始疫苗 2〇相^的免疫反應45 SDS調配物展示較低的免疫反應，可 能疋由於酵素聯結免疫吸附檢測法分析測定給定較低的 HA劑量（表1〇)。 [00096]雖然引用之實施例是内含一種界面活性劑之調配 25物’應能瞭解本發明亦可包含内含兩種或多種界面活性 -35-
200409657 A7 B7 五、發明說明（34 ) 劑組合之調配物。 [00097]雖然本發明已參照特定實施例加以描述，應能瞭 解熟悉此技藝的專業人士可容易地進行各種修飾及變 5 異，而未脫離本發明之精髓:及範圍。據此，前述的揭示 應能解釋成僅作說明以及不是限制本發明之範圍。本發 明僅受限於以下之申請專利範圍。 « 元件對照表 文中編號 中譯 5 元件 10 微型突起物 12 薄片 14 孔位 16 塗層 18 模化塗層 19 塗層 20 塗層 Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
Claims (1)
- 200409657 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 5 •一種用於經皮運送免疫活性劑之裝置，其係包含： 具有多個角質層_穿刺微型突起物之元件 以及 該元件上之乾燥塗層；在乾燥之前，該塗層包含 S 疋數i免疫活性劑的水溶液以及界面活性劑； 其中該界面活性劑之存在量介於該水溶液之1至30重量 百分比。 2·如申請專利範圍第1項之裝置，其中存在於該水溶液 10中之該免疫活性劑濃度至少為1重量百分比。 3·如申請專利範圍第2項之裝置，其中該塗層係僅:施用 於一種或多種該微型突起物。 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 4·如申請專利範圍第2項之裝置，其中微型突起物之長 度等於或少於600微米。 5. 如申請專利範圍第2項之裝置，其中該元件上該免疫 活性劑塗層總量在1微克至500微克之間。 20 6. 如申請專利範圍第2項之裝置，其中該塗層之厚度等 於或少於50微米。 7·如申請專利範圍第2項之裝置，其中該塗層之厚度等 25 於或少於25微米。 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409657 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8. 如申請專利範圍第2項之裝置，其中免疫活性劑係選 自由傳統疫苗、重組蛋白質疫苗以及治療的癌症疫苗所組 成之群組。 5 9. 如申請專利範圍第2項之裝置，其中該水溶液尚包含 一種或多種成份之懸浮液，其係選自由蛋白質病毒顆粒、 去活性的病毒、以及分裂的病毒粒子所組成之群組。 10 10.如申請專利範圍第2項之裝置，其中該元件之面積少 於或等於10平方公分。 11. 如申請專利範圍第2項之裝置，其中該元件具有的 微型突出密度少於或等於1000微型突起物/平方公分。 15 12. 如申請專利範圍第2項之裝置，其中該免疫活性劑包 含至少一種流感病毒菌株紅血球凝集素。 13. 如申請專利範圍第2項之裝置，其中該界面活性劑係 20 選自由癸基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、月桂酸鈉、十六烷 基口密旋氣、Zwittergent 3-10、Zwittergent 3-12、 Zwittergent 3-14、Triton X-100、Tween 20、Tween 80、聚 山梨酸酯20、 聚山梨酸酯80以及聚醣醛酸F68。 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） i 言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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