MXPA05001912A - Dispositivo de suministro de vacuna transdermico que tiene microprominencias revestidas. - Google Patents
Dispositivo de suministro de vacuna transdermico que tiene microprominencias revestidas.Info
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Abstract
Se proveen un dispositivo y metodo para el suministro transdermico percutaneo de un agente inmunologicamente activo; el agente se mezcla con agentes tensioactivos adecuados, y se disuelve en agua para formar una solucion de revestimiento acuosa que tiene la concentracion adecuada para revestir elementos de perforacion de la piel extremadamente diminutos; la solucion de revestimiento se aplica a los elementos de perforacion de la piel usando tecnicas de revestimiento conocidas, y se seca entonces; el dispositivo se aplica a la piel de un animal vivo, haciendo que las microprominencias perforen el estrato corneo, y suministra una dosis inmunologicamente efectiva del agente inmunologicamente activo al animal.
Description
DISPOSITIVO DE SUMINISTRO DE VACUNA TRANSDERMICO QUE TIENE MICROPROMINENCIAS REVESTIDAS
CAMPO TECNICO
Esta invención se refiere a la administración e intensificación del suministro transdérmico de una vacuna a través de la piel. Más particularmente, la invención se refiere a un sistema de suministro de vacuna percutáneo para administrar un agente inmunológicamente activo a través del estrato córneo, usando microprominencias que perforan la piel que tienen un revestimiento seco del agente inmunológicamente activo. El revestimiento seco se forma de una solución que contiene al agente inmunológicamente activo y agentes tensioactivos que se han aplicado a las microprominencias. El suministro del agente se facilita cuando las microprominencias perforan la piel de un paciente, y el fluido intersticial del paciente entra en contacto con el agente inmunológico, y disuelve el mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los fármacos se administran más convencionalmente ya sea oralmente o mediante inyección. Infortunadamente, muchos medicamentos son completamente ineficaces o tienen eficacia radicalmente reducida cuando se administran oralmente, ya que no son absorbidos o son afectados adversamente antes de entrar a la corriente sanguínea, y de esta manera no poseen la actividad deseada. Por otra parte, la inyección directa del medicamento en la corriente sanguínea, aunque no garantiza la modificación del medicamento durante la administración, es un procedimiento difícil, inconveniente, doloroso e incómodo que resulta a veces en menor cumplimiento por el paciente. Las vacunas, que son típicamente moléculas de proteína que forman parte de la membrana o revestimiento exterior de células o virus, son introducidas en organismos para inducir la producción de anticuerpos para los organismos o virus. Las vacunas son típicamente virus debilitados o destruidos que son introducidos en el cuerpo. Esto permite la prevención de enfermedades en humanos y animales. Las vacunas se administran tradicional mente a través de inyecciones intramuscular, oral o subcutánea. Las inyecciones IV de vacunas no son efectivas o prácticas. El suministro transdérmico de vacunas es una alternativa, debido a la sensibilidad inmunológica de la piel. La piel no es sólo una barrera física que protege al cuerpo de riesgos externos, sino es también una parte integral del sistema inmune. La función inmune de la piel surge de un conjunto de constituyentes celulares y humorales residentes de la epidermis y dermis viables con funciones inmunes innatas y adquiridas, conocidas en conjunto como el sistema inmune de la piel.
Uno de los componentes más importantes del sistema inmune de la piel, son las células de Langerhans (LC), que son células especializadas que presentan antígenos presentes en la epidermis viable. Las LC's forman una red semicontinua en la epidermis viable, debido a la ramificación extensiva de sus dendritas entre las células circundantes. La función normal de las LC's es detectar, capturar y presentar antígenos que evocan una respuesta inmune a patógenos invasores. Las LC's realizan su función incorporando antígenos epicutáneos, permitiendo el tráfico hacia nodulos linfáticos regionales que drenan la piel, y presentando antígenos procesados a células T. La eficacia del sistema inmune de la piel, es responsable del éxito y la seguridad de las estrategias de vacunación que han sido dirigidas a la piel. La vacunación con una vacuna contra la viruela viva-atenuada mediante escarificación de la piel, ha llevado exitosamente a la erradicación global de la viruela mortal. La inyección intradérmica usando de 1/5 a 1/10 de las dosis IM estándar de varias vacunas, ha sido eficaz para inducir respuestas inmunes con muchas vacunas, mientras que una vacuna antirrábica a bajas dosis, ha sido autorizada comercialmente para aplicación intradérmica. Como una alternativa, el suministro transdérmico provee un método para administrar vacunas que de otra manera necesitarían ser suministradas mediante inyección hipodérmica o infusión intravenosa. El suministro transdérmico de la vacuna ofrece mejoras en estas áreas. El suministro transdérmico, cuando se compara con el suministro oral, evita el ambiente severo del tracto digestivo, evita el metabolismo gastrointestinal de fármacos, reduce efectos de primer paso, y evita la desactivación posible por enzimas digestivas y del hígado. A la inversa, el tracto digestivo no es sujeto a la vacuna durante la administración transdérmica. Sin embargo, en muchos casos, la velocidad de suministro o flujo de muchas vacunas mediante la vía transdérmica pasiva, es demasiado limitada para ser inmunológicamente efectiva. El término "transdérmico" se usa en la presente como un término genérico que se refiere al paso de un agente a través de las capas de la piel. El término "transdérmico" se refiere al suministro de un agente (por ejemplo, una vacuna o un agente terapéutico tal como un fármaco) a través de la piel hacia el tejido local o sistema circulatorio sistémico sin corte o penetración sustancial de la piel, tal como corte con una cuchilla quirúrgica o perforación de la piel con una aguja hipodérmica. El suministro transdérmico de agentes incluye suministro mediante difusión pasiva, así como suministro basado en fuentes de energía externa que incluyen electricidad (por ejemplo, iontoforesis) y ultrasonido (por ejemplo, fonoforesis). Aunque los fármacos no se difunden a través del estrato córneo y la epidermis, la velocidad de difusión a través del estrato córneo es con frecuencia el paso limitativo en particular para proteínas más grandes, péptidos, oligonucleótidos y vacunas. Muchos compuestos, para alcanzar una dosis inmunológicamente efectiva, requieren velocidades de suministro mayores que pueden lograrse mediante difusión transdérmica pasiva simple. Cuando se compara con las inyecciones, el suministro transdérmico de agentes elimina el dolor asociado, y reduce la posibilidad de infección. Los sistemas de suministro transdérmico de fármacos dependen en general de la difusión pasiva para administrar el fármaco, mientras que los sistemas de suministro transdérmico activos de fármacos dependen de una fuente de energía externa (por ejemplo, electricidad) para suministrar el fármaco. Los sistemas de suministro transdérmico pasivos de fármacos son más comunes. Los sistemas transdérmicos pasivos tienen un depósito de fármaco que contiene una alta concentración de fármaco adaptado para entrar en contacto con la piel, en donde el fármaco se difunde a través de la piel y en los tejidos del cuerpo o corriente sanguínea de un paciente. El flujo transdérmico del fármaco depende de la condición de la piel, el tamaño y las propiedades físicas/químicas de la molécula de fármaco, y el gradiente de concentración a través de la piel. Debido a la baja permeabilidad de la piel a muchos fármacos, el suministro transdérmico ha tenido aplicaciones limitadas. Esta baja permeabilidad se atribuye principalmente al estrato córneo, la capa más exterior de la piel que consiste de células muertas planas llenas con fibras de queratina (queratinocitos) rodeadas por bicapas lipídicas. Esta estructura altamente ordenada de las bicapas lipídicas, confiere un carácter relativamente impermeable al estrato córneo. Un método común para incrementar el flujo difusional transdérmico pasivo de fármacos, implica pretratar la piel con, o cosuministrando con el fármaco, un intensificador de permeación de la piel. Un intensificador de permeación, cuando se aplica a una superficie del cuerpo a través de la cual el fármaco es suministrado, intensifica el flujo del fármaco a través. Sin embargo, la eficacia de estos métodos para intensificar el flujo transdérmico de proteínas ha sido limitada, por lo menos para las proteínas más grandes, debido a su tamaño. Los sistemas de transporte activo usan una fuente de energía externa que facilita el flujo del fármaco a través del estrato córneo. Dicha intensificación para el suministro transdérmico de fármacos, es referida como "electrotransporte". Este mecanismo usa un potencial eléctrico, el cual resulta en la aplicación de corriente eléctrica que facilita el transporte del agente a través de una superficie del cuerpo, tal como la piel. Otros sistemas de transporte activo usan ultrasonido (fonoforesis) y calor como la fuente de energía externa. Ha habido también muchos intentos por penetrar mecánicamente o desorganizar las capas más exteriores de la piel, creando de esta manera vías en la piel para intensificar la cantidad de agente que está siendo suministrado transdérmicamente. Los primeros dispositivos de vacunación conocidos como escarificadores, tenían en general una pluralidad de puntas o agujas que se aplicaban a la piel para raspar o hacer pequeños cortes en el área de aplicación. La vacuna era aplicada tópicamente sobre la piel, tal como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,487,726 expedida a Rabenau, o como un líquido mezclado con agua aplicado a las puntas del escarificador, tal como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,453,926 expedida a Galy, o la patente de E.U.A. No. 4,109,655 expedida a Chacornac, o la patente de E.U.A. No. 3,136,314 expedida a Kravitz. Se ha sugerido a los escarificadores para el suministro intradérmico de vacunas, debido en parte a que sólo cantidades muy pequeñas de la vacuna necesitan ser suministradas en la piel para que sean efectivas para inmunizar al paciente. Además, la cantidad de vacuna suministrada no es particularmente crítica, puesto que una mayor cantidad logra también inmunización satisfactoria. Sin embargo, una desventaja seria de usar un escarificador para suministrar una vacuna, es la dificultad para determinar la dosificación transdérmica suministrada. Asimismo, debido a la naturaleza elástica, deformable y flexible de la piel para desviar y resistir a la perforación, los elementos de perforación diminutos con frecuencia no penetran uniformemente la piel, y/o quedan libres de un revestimiento líquido de un agente tras la penetración de la piel. Además, debido al proceso de autocuracion de la piel, las perforaciones o hendiduras hechas en la piel tienden a cerrarse después de la remoción de los elementos de perforación del estrato córneo. De esta manera, la naturaleza elástica de la piel actúa para remover el revestimiento de agente activo que se ha aplicado a los diminutos elementos de perforación tras la penetración de estos elementos en la piel. Además, las diminutas hendiduras formadas por los elementos de perforación sanan rápidamente después de la remoción del dispositivo, limitando de esta manera el paso del agente a través de los pasajes creados por los elementos de perforación, y limitando a su vez el flujo transdérmico de dichos dispositivos. Otros dispositivos que usan elementos de perforación diminutos de la piel para intensificar el suministro transdérmico de fármacos, se describen en la patente europea EP 0 407063A1 , patentes de E.U.A. Nos. 5,879,326 expedida a Godshall, et al., 3,814,097 expedida a Ganderton, et al., 5,279,544 expedida a Gross, et al., 5,250,023 expedida a Lee, et al., 3,964,482 expedida a Gerstel, et al., patente reexpedida 25,637 expedida a Kravitz, et al., y publicaciones del PCT Nos. WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441 , WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/65580, WO 98/28037, WO 98/29298 y WO 98/29365, todas incorporadas en su totalidad en la presente como referencia. Estos dispositivos usan elementos de perforación de varias formas y tamaños que perforan la capa más exterior (es decir, el estrato córneo) de la piel. Los elementos de perforación descritos en estas referencias se extienden en general perpendicularmente desde un miembro plano delgado tal como una almohadilla u hoja. Los elementos de perforación en algunos de estos dispositivos son extremadamente pequeños, algunos teniendo dimensiones de sólo alrededor de 25-400 µ?? en longitud, y un espesor de sólo aproximadamente 5-50 µp?. Estos elementos de corte/perforación diminutos, hacen correspondientemente pequeñas microhendiduras/microcortes en el estrato córneo para el suministro transdérmico intensificado del agente a través.
En general, estos sistemas incluyen un depósito para contener el fármaco, y también un sistema de suministro para transferir el fármaco desde un dispositivo a través del estrato córneo, tal como mediante puntas huecas del dispositivo mismo. Un ejemplo de dichos dispositivos se describe en el documento WO 93/17754, el cual tiene un depósito de fármaco líquido. El depósito debe ser presurizado para forzar el fármaco líquido a través de los elementos tubulares diminutos y en la piel. Las desventajas de dispositivos tales como éstos, incluyen la complicación y el costo agregado de añadir un depósito de líquido presurizable, y las complicaciones debidas a la presencia de un sistema de suministro accionado por presión. En lugar de un depósito físico, es posible tener el fármaco que se va a suministrar, revestido sobre las microproyecciones. Esto elimina la necesidad de un depósito, y el desarrollo de una formulación o composición de fármaco específicamente para el depósito. Es importante cuando la solución de agente se aplica a las microproyecciones, que el revestimiento que se forma sea homogéneo y aplicado uniformemente, de preferencia limitado a las microproyecciones mismas. Esto permite mayor disolución del agente en el fluido intersticial, una vez que los dispositivos se han aplicado a la piel y el estrato córneo ha sido perforado, en comparación con un revestimiento distribuido sobre la disposición completa. Además, un revestimiento homogéneo provee una mayor estabilidad mecánica durante el almacenamiento y durante la inserción en la piel. Es más probable que los revestimientos débiles y discontinuos sean exfoliados durante la fabricación y el almacenamiento, y que sean eliminados por la piel durante la aplicación de las microproyecciones en la piel.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
El dispositivo y el método de la presente invención superan estas limitaciones, suministrando transdérmicamente un agente inmunológicamente activo que usa un dispositivo de microprominencia que tiene microprominencias que son revestidas con un revestimiento homogéneo seco. Este revestimiento contiene una cantidad suficiente de un agente tensioactivo que provee un revestimiento que contiene una cantidad eficaz de vacuna, y promueve la solubilización del revestimiento cuando se introduce en la piel. La presente invención está dirigida a un dispositivo y método para suministrar un agente inmunológicamente activo a través del estrato córneo de preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un humano, que tiene un revestimiento homogéneo sobre una pluralidad de microprominencias que perforan el estrato córneo. Estos agentes tensioactivos pertenecen a varias clases. Existen los que están cargados negativamente, tales como SDS, y similares. Pueden estar también cargados positivamente, tales como cloruro de cetilpiridinio (CPC), TMAC, cloruro de benzalconio, o pueden ser neutros, tales como tween, sorbitán o laureth.
Pueden incorporarse agentes tensioactivos en la formulación de fármaco usada para revestir las microproyecciones. Una modalidad preferida de esta invención consiste de un dispositivo para suministrar a través del estrato córneo, un agente benéfico que ha sido revestido sobre una pluralidad de microprominencias, aplicando a las microprominencias una solución de un agente inmunológicamente activo y un agente tensioactivo que es secado entonces para formar el revestimiento. Esta solución de revestimiento contiene de preferencia de alrededor de 1 % en peso a aproximadamente 30% en peso de agente tensioactivo. Opcionalmente, las microprominencias son tratadas en su superficie para intensificar la uniformidad del revestimiento que se forma sobre las microprominencias. El dispositivo comprende un miembro que tiene una pluralidad, y de preferencia una multiplicidad, de microprominencias que perforan el estrato córneo. Cada una de estas microprominencias tiene una longitud menor de 600 µ??, o si las microprominencias son mayores de 600 µ?t?, entonces se proveen medios que aseguran que las microprominencias penetren la piel hasta una profundidad no mayor de 600 µ??. Estas microprominencias tienen un revestimiento seco sobre las mismas. El revestimiento, antes del secado, comprende una solución acuosa de un agente inmunológicamente activo y un agente tensioactivo. El agente inmunológicamente activo se aplica a las microproyecciones como una solución que es concentrada suficientemente, de modo que pueda aplicarse una dosis inmunológicamente efectiva a las microproyecciones. La cantidad está de preferencia en la escala de alrededor de 1 microgramo a aproximadamente 500 microgramos. La solución, una vez revestida sobre las superficies de las microprominencias, provee una cantidad inmunológicamente efectiva del agente inmunológicamente activo. El revestimiento es secado además sobre las microprominencias, usando métodos de secado conocidos en la técnica. Otra modalidad preferida de esta invención, consiste de un método para fabricar un dispositivo para suministrar transdérmicamente un agente inmunológicamente activo. El método comprende proveer un miembro que tiene una pluralidad de microprominencias que perforan el estrato córneo. Una solución acuosa del agente inmunológicamente activo, más un agente tensioactivo, se aplica a las microprominencias, y se seca entonces para formar un revestimiento que contiene al agente seco sobre las mismas. El agente inmunológicamente activo es concentrado suficientemente en la solución acuosa, que una dosis inmunológicamente efectiva puede ser contenida dentro de los revestimientos. La composición puede prepararse a cualquier temperatura, en tanto el agente inmunológicamente activo no se vuelva inactivo debido a las condiciones. La solución, una vez revestida sobre las superficies de las microprominencias, provee una cantidad inmunológicamente efectiva del agente inmunológicamente activo. El espesor del revestimiento es de preferencia menor que el espesor de las microprominencias, más preferiblemente el espesor es menor de 50 µ??, y muy preferiblemente menor de 25 µ??. En general, el espesor del revestimiento es un espesor promedio medido sobre las microprominencias.
Los agentes más preferidos se seleccionan del grupo que consiste de vacunas convencionales, vacunas de proteínas recombinantes, y vacunas terapéuticas contra el cáncer. El revestimiento puede aplicarse a las microprominencias usando métodos de revestimiento conocidos. Por ejemplo, las microprominencias pueden sumergirse o sumergirse parcialmente en una solución de revestimiento acuosa del agente, como se describe en la solicitud de los Estados Unidos pendiente número de serie 10/099604, presentada en marzo 15 de 2002. En forma alternativa, la solución de revestimiento puede pulverizarse sobre las microprominencias. De preferencia, la pulverización tiene un tamaño de gota de aproximadamente 10-200 picolitros. Más preferiblemente, el tamaño de gota y la colocación se controlan en forma precisa usando técnicas de estampado, de modo que la solución de revestimiento sea depositada directamente sobre las microprominencias, y no sobre otras porciones "que no perforan", del miembro que tiene las microprominencias. En otro aspecto de la invención, las microprominencias que perforan el estrato córneo se forman de una hoja, en donde las microprominencias se forman atacando con un ácido o perforando la hoja, y entonces las microprominencias se pliegan o doblan fuera de un plano de la hoja. Aunque el revestimiento de agente farmacológicamente activo puede aplicarse a la hoja antes de la formación de las microprominencias, de preferencia el revestimiento se aplica después de que las microprominencias son cortadas o atacadas con un ácido, pero antes de que sean plegadas fuera del plano de la hoja. Más preferido es el revestimiento después de que las microprominencias han sido plegadas o dobladas desde el plano de la hoja.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La invención se describirá ahora en mayor detalle con relación a las modalidades preferidas ¡lustradas en los dibujos y figuras acompañantes, en donde: la figura 1 es una vista en perspectiva de una porción de un ejemplo de una disposición de microprominencias; la figura 2 es una vista en perspectiva de la disposición de microprominencias de la figura 1 , con varios tipos de revestimientos depositados sobre las microprominencias; la figura 3 es una vista en perspectiva de la disposición de microprominencias de la figura 1, que muestra un revestimiento con diseño depositado sobre las microprominencias; la figura 4 es una gráfica que muestra el efecto de la concentración de agente tensioactivo sobre la solubilidad de proteínas y péptidos; la figura 5 muestra la estructura química de varios agentes tensioactivos; y la figura 6 es una gráfica que muestra la respuesta ¡nmunológica in vivo por conejillos de Indias a HA que ha sido suministrada al sujeto de prueba mediante una disposición de microproyecciones revestidas.
FORMAS DE LLEVAR A CABO LA INVENCION
Definiciones A menos que se establezca de otra manera, los siguientes términos usados en la presente tienen los siguientes significados: El término "transdérmico" significa el suministro de un agente en y/o a través de la piel para terapia local o sistémica. El término "flujo transdérmico" significa la velocidad de suministro transdérmico. El término "cosuministro", como se usa en la presente, significa que uno o varios agentes complementarios se administran transdérmicamente antes de que el agente sea suministrado, antes y durante el flujo transdérmico del agente, durante el flujo transdérmico del agente, durante y después del flujo transdérmico del agente, y/o después del flujo transdérmico del agente. Además, dos o más agentes benéficos pueden ser revestidos sobre las microprominencias, resultando en cosuministro de los agentes benéficos. El término "agente inmunológicamente activo", como se usa en la presente, se refiere a una composición de materia o mezcla que contiene una vacuna u otro agente inmunológicamente activo que es inmunológicamente efectiva cuando se administra en una cantidad inmunológicamente efectiva. El término "cantidad inmunológicamente efectiva" o "velocidad inmunológicamente efectiva", se refiere a la cantidad o velocidad del agente inmunológicamente activo necesaria para estimular o iniciar el resultado inmunológicamente deseado, con frecuencia benéfico. La cantidad de agente que se usa en los revestimientos, será aquella cantidad necesaria para suministrar una cantidad del agente necesaria para lograr el resultado inmunológico deseado. En la práctica, esta variará ampliamente, dependiendo del agente inmunológicamente activo particular que se esté suministrando, el sitio de suministro, y la disolución y cinética de liberación para suministrar el agente desde el revestimiento en los tejidos de la piel. El término "microprominencias" o "microproyecciones", se refiere a elementos de perforación que están adaptados para perforar o cortar a través del estrato córneo en la capa de epidermis subyacente, o capas de epidermis y dermis, de la piel de un animal vivo, en particular un mamífero, y más particularmente un humano. Los elementos de perforación no deben perforar la piel hasta una profundidad que cause hemorragia significativa. Típicamente, los elementos de perforación tienen una longitud menor de 500 mieras, y de preferencia menor de 250 mieras. Las microprominencias tienen típicamente un ancho y espesor de aproximadamente 5 a 50 mieras. Las microprominencias pueden formarse en diferentes formas, tales como agujas, agujas huecas, hojas, pasadores, punzones, y combinaciones de los mismos.
El término "disposición de microprominencias" o "miembro de microprominencia", como se usa en la presente, se refiere a una pluralidad de microprominencias dispuestas en una disposición para perforar el estrato córneo. La disposición de microprominencias puede formarse atacando con un ácido o perforando una pluralidad de microprominencias a partir de una hoja delgada, y plegando o doblando las microprominencias fuera del plano de la hoja para formar una configuración como la que se muestra en la figura 1. La disposición de microprominencias puede formarse también en otras formas conocidas, tales como formando una o más tiras que tienen microprominencias a lo largo de un borde de cada una de las tiras, como se describe en Zuck, patente de E.U.A. No. 6,050,988. La disposición de microprominencias puede incluir agujas huecas que contienen un agente farmacológicamente activo seco. Las referencias al área de la hoja o miembro, y la referencia a alguna propiedad por área de la hoja o miembro, son con relación al área limitada por la circunferencia exterior o borde de la hoja. El término "revestimiento con diseño", se refiere a revestir un agente sobre áreas seleccionadas de las microprominencias. Más de un agente ¡nmunológicamente activo puede ser revestido con diseño sobre una disposición de microprominencias individual. Pueden aplicarse revestimientos con diseño a las microprominencias, usando técnicas de microdispensación de fluidos conocidas, tales como micropipeteo y revestimiento con chorro de tinta. El revestimiento de puntas, el cual se refiere a la aplicación del revestimiento sobre el extremo de la microprominencia, es el tipo preferido de revestimiento con diseño. El término "solución" incluirá no sólo composiciones de componentes totalmente disueltos, sino también suspensiones de partículas virales de proteína, virus inactivos y viriones fraccionados.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención provee un dispositivo para suministrar transdérmicamente un agente inmunológicamente activo a un paciente que necesita del mismo. El dispositivo tiene una pluralidad de microprominencias que perforan el estrato córneo que se extienden desde el mismo. Las microprominencias están adaptadas para perforar a través del estrato córneo en las capas de la dermis o epidermis subyacentes, pero no penetran tan profundamente para llegar a los lechos capilares y causar hemorragia significativa. Las microprominencias tienen un revestimiento seco sobre las mismas que contiene al agente inmunológicamente activo. Después de perforar la capa de estrato córneo de la piel, el revestimiento que contiene al agente es disuelto por fluido corporal (fluidos ¡ntracelulares y fluidos extracelulares tales como fluido intersticial) y liberado en la piel. La cinética de la disolución de revestimiento que contiene agente y de liberación, dependerá de muchos factores que incluyen la naturaleza del agente inmunológicamente activo, el procedimiento de revestimiento, el espesor del revestimiento y la composición de revestimiento (por ejemplo, la presencia de aditivos de formulación del revestimiento). Dependiendo del perfil de la cinética de liberación, puede ser necesario mantener las microprominencias revestidas en relación de perforación con la piel durante períodos extendidos (por ejemplo, hasta aproximadamente 8 horas). Esto puede lograrse anclando el miembro de microprominencia a la piel usando adhesivos, o usando microprominencias ancladas, tal como se describe en el documento WO 97/48440, incorporado en su totalidad en la presente como referencia. La figura 1 ilustra una modalidad de un miembro de microprominencia 5 que perfora el estrato córneo, para su uso con la presente invención. La figura 1 muestra una porción del miembro 5 que tiene una pluralidad de microprominencias 10. Las microprominencias 10 se extienden a sustancialmente un ángulo de 90° desde la hoja 12 que tiene aberturas 14. La hoja 12 puede incorporarse en un parche de suministro que incluye un refuerzo para la hoja 12, y puede incluir además adhesivo para adherir el parche a la piel. En esta modalidad, las microprominencias se forman atacando con un ácido o perforando una pluralidad de microprominencias 10 a partir de una hoja de metal delgada 12, y doblando las microprominencias 10 fuera del plano de la hoja. Se prefieren metales tales como acero inoxidable y titanio. Miembros de microprominencias de metal se describen en Trautman et al., patente de E.U.A. No. 6,083,196; Zuck, patente de E.U.A. No. 6,050,988; y Daddona et al., patente de E.U.A. No. 6,091 ,975, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. Otros miembros de microprominencias que pueden usarse con la presente invención, se forman atacando con un ácido silicio usando técnicas de ataque de chips de silicio con ácido, o moldeando plástico usando micromoldes atacados con ácido. Miembros de microprominencias de silicio y plástico se describen en Godshall et al., patente de E.U.A. No. 5,879,326, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. La figura 2 ilustra el miembro de microprominencias 5 que tiene una pluralidad de microprominencias 10, algunas de las cuales tienen un revestimiento 16 ó 20 que contiene agente inmunológicamente activo. Estos revestimientos pueden cubrir parcialmente (revestimiento 19) o completamente (revestimiento 20) la microprominencia 10. Los revestimientos se aplican típicamente después de que se forman las microprominencias. El revestimiento sobre las microprominencias puede formarse mediante una variedad de métodos conocidos. Uno de dichos métodos es el revestimiento por inmersión. Puede describirse al revestimiento por inmersión como un medio para revestir las microprominencias, sumergiendo parcialmente o totalmente las microprominencias en la solución de revestimiento que contiene fármaco. En forma alternativa, el dispositivo completo puede sumergirse en la solución de revestimiento. Se prefiere revestir sólo aquellas porciones del miembro de microprominencias que perforan la piel.
Mediante el uso de la técnica de inmersión parcial descrita anteriormente, es posible limitar el revestimiento a sólo las puntas de las microprominencias. Existe también un mecanismo de revestimiento con rodillos que limita el revestimiento a las puntas de la microprominencia. Esta técnica se describe en una patente de los Estados Unidos (número de serie: 10/099604, presentada el 16 de marzo de 2002), la cual se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. Otros métodos de revestimiento incluyen pulverizar la solución de revestimiento sobre las microprominencias. La pulverización puede abarcar formación de una suspensión en aerosol de la composición de revestimiento. En una modalidad preferida, una suspensión en aerosol que forma un tamaño de gota de aproximadamente 10 a 200 picolitros, es pulverizada sobre las microprominencias, y secada entonces. En otra modalidad, una cantidad muy pequeña de la solución de revestimiento puede depositarse sobre las microprominencias 10 como se muestra en la figura 3, como revestimiento con diseño 18. El revestimiento con diseño 18 puede aplicarse usando un sistema de dispensación para posicionar el líquido depositado sobre la superficie de la microprominencia. La cantidad del líquido depositado está de preferencia en la escala de 0.5 a 20 nanolitros/microprominencia. Ejemplos de dispensadores adecuados de líquido dosificado con precisión, se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 5,916,524; 5,743,960; 5,741 ,554; y 5,738,728, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. Pueden aplicarse también soluciones de revestimiento de microprominencias usando tecnología de chorro de tinta, que usa dispensadores de válvula solenoide conocidos, medios de motivo de fluido opcionales, y medios de posicionamiento que se controlan en general mediante el uso de un campo eléctrico. Otra tecnología de dispensación de líquidos de la industria de estampado o tecnología de dispensación de líquidos similar conocida en la técnica, puede usarse para aplicar el revestimiento con diseño de esta invención. El espesor del revestimiento deseado depende de la densidad de las microprominencias por unidad de área de la hoja y la viscosidad y concentración de la composición de revestimiento, así como el método de revestimiento elegido. En general, el espesor del revestimiento debe ser menor de 50 mieras, ya que revestimientos más gruesos tienen una tendencia a desechar las microprominencias después de perforar el estrato córneo. Un espesor del revestimiento preferido es menor de 25 mieras, según se mide desde la superficie de la microprominencia. En general, el espesor del revestimiento es referido como un espesor promedio del revestimiento medido sobre la microprominencia revestida. El agente inmunológicamente activo usado en la presente invención, requiere una dosis de alrededor de 1 microgramo a aproximadamente 500 microgramos. Cantidades dentro de esta escala pueden ser revestidas sobre una disposición de microprominencias del tipo mostrado en la figura 1, en donde la hoja 12 tiene un área de hasta 10 cm2 y una densidad de microprominencias de hasta 1000 microprominencias por cm2.
En todos los casos, después de que se ha aplicado un revestimiento, la solución de revestimiento' se seca sobre las microprominencias mediante varios medios. En una modalidad preferida, el dispositivo revestido es secado en condiciones de temperatura ambiente. Sin embargo, pueden usarse varios niveles de temperatura y humedad para secar la solución de revestimiento sobre las microprominencias. Además, los dispositivos pueden ser calentados, liofilizados o secados en vacío, o pueden usarse técnicas similares para remover el agua del revestimiento. Pueden añadirse otros adyuvantes de formulación conocidos a la solución de revestimiento, en tanto no afecten en forma adversa las características de solubilidad y viscosidad necesarias de la solución de revestimiento y la integridad física del revestimiento desecado. Además, todo adyuvante de formulación adicional no debe degradar significativamente la potencia de estimulación inmunógena de los agentes inmunológicamente activos. Los siguientes ejemplos se dan para permitir que los expertos en la técnica entiendan más claramente y pongan en práctica la presente invención. No debe considerarse que limitan el alcance de la invención, sino que solamente se ilustran como representativos de la misma. Se llevaron a cabo estudios preliminares para mostrar la eficacia de un agente tensioactivo para solubilizar proteínas. Los tres péptidos/proteínas usados en la primera serie de estudios, son ovoalbúmina (45 Kd), lisozima (14 Kd) y ciclosporina A (1.2 Kd).
Se desnaturalizó con calor una solución acuosa a 10% en peso de cada una de las dos primeras proteínas, exponiendo la solución a una temperatura de 95°C durante 15 minutos. Como consecuencia de la desnaturalización, las dos proteínas desnaturalizadas mostraron muy baja solubilidad acuosa. La ciclosporina A exhibe inherentemente baja solubilidad acuosa. Cada una de las tres muestras de péptido/proteína se usó en la formulación de soluciones que tienen concentraciones variables de SDS. La solubilidad de cada muestra, expresada en términos de % en peso, se midió y gráfico contra la concentración de SDS para esa muestra. Estos datos se muestran en la figura 4. Es claro que para las tres proteínas de prueba, la solubilidad se incrementó aumentando la concentración de SDS hasta la concentración más alta de SDS que se puso a prueba, la cual fue de 10% en peso. Se pusieron a prueba otros agentes tensioactivos y concentraciones contra una solución de ovoalbúmina a 0.5% en peso. Los datos se dan a continuación en el cuadro 1. La formulación que fue eficaz para solubilizar completamente la solución de ovoalbúmina, se indica con un signo "+", y la que no afecta la solubilización completa, se indica con un signo
CUADRO 1
Se ha evaluado una variedad de agentes tensioactivos en la formulación de una vacuna antigripal, para suministro mediante una disposición de microprominencias. Se usó una vacuna antigripal "split-varion" monovalente (A/Panamá/2007/99, H3N2), para evaluar varios agentes tensioactivos. Para preparar esta vacuna, partículas del virus de influenza que se derivan de embriones de huevo, fueron fraccionadas y extraídas con agente tensioactivo y solvente orgánico de acuerdo a protocolos estándar. Después de la purificación, la solución de vacuna continúa siendo una suspensión, ya que contiene cantidades significativas de proteínas agregadas y lípidos insolubles en agua. Una formulación líquida para el revestimiento de la disposición de microprominencias tiene que satisfacer algunos criterios de pecularidad del líquido, que incluyen suficiente contenido de sólido (contenido de vacuna), viscosidad del líquido, energía de superficie favorable entre la formulación líquida y la superficie de la microprominencia, la cual es usualmente titanio. La preparación de la vacuna antigripal "split-varion" es un buen material para su uso en la evaluación de los agentes tensioactivos, debido a que la vacuna concentrada es altamente turbia (de color blanco lechoso), la cual es probablemente el resultado de una suspensión de partículas virales fraccionadas y proteínas agregadas de varios tamaños. El uso de material de partida de alta turbiedad, hace más fácil evaluar la capacidad de las varias formulaciones de agente tensioactivo para solubilizar las partículas virales. Es importante controlar el procedimiento de solubilización para facilitar buenos revestimientos sobre las microprominencias. Materia en partículas en la suspensión, particularmente grandes partículas (>10 µ??), podría interferir con, o incluso desorganizar, el procedimiento de revestimiento. El segundo problema es la posibilidad de reducir la antigenicidad/inmunogenicidad de la proteína antigénica agregada, hemaglutinina (HA), u otros epítopes inmunológicamente estimulables, tras el suministro en la capa epidérmica en la piel, especialmente cuando las partículas de HA agregadas son incapaces de regresar a una forma inmunológicamente activa en presencia de fluido intersticial. Los agentes tensioactivos usados en este ejemplo son: 1. Tritón X100 (véase la estructura en la primera hilera en la figura 5). 2. Zwittergent (véase la estructura en la segunda hilera en la figura 5).
3. Dodecilsulfato de sodio (SDS), CH3(CH2)iiS04" Na+. 4. Tween 20 u 80, polisorbato 20 u 80 (véase la estructura en la tercera hilera en la figura 5). 5. Pluronic F68, un copolímero de bloqueo de óxido de propileno (PO) y óxido de etileno (EO). El bloque de óxido de propileno [PO] está interpuesto entre dos bloques de óxido de etileno [EO] (véase la estructura en la cuarta hilera en la figura 5). Los agentes tensioactivos 1 a 3 son agentes tensioactivos fuertes que se conocen por desnaturalizar la proteína, uniendo activamente las moléculas de proteína para causar cambios de conformación en la proteína. Por lo tanto, a pesar de su capacidad de solubilización, su tendencia a desnaturalizar proteínas aumenta el interés acerca de la antigenicidad e inmunogenicidad disminuidas de la HA. Tween y Pluronic son más benignos, en comparación con SDS, Tritón y Zwittergent, de modo que podrían ofrecer mejor estabilidad a largo plazo para el antígeno.
Capacidad de solubilización de varios agentes tensioactivos Se determinó la turbiedad del material de vacuna de partida, usando espectrofotometría de luz UV/visible para determinar la absorbancia a 340 nm. El material de partida, teniendo una concentración de HA de 80 µg/mL·, fue bastante opalescente (véase el cuadro 2, en donde mayores niveles de absorbancia son indicativos de mayores grados de turbiedad).
Después de ajustar las soluciones para llevarlas a una concentración de agente tensioactivo de 0.1 %, se clarificó la solución de vacuna a diferentes niveles, sugiriendo que el poder de solubilización de estos agentes tensioactivos sigue el orden de: SDS « Zwittergent 3-14 > Tritón X100 > Tween 20 * Pluronic F68.
CUADRO 2
Se evaluaron también los Zwittergents. Los Zwittergents son una familia de agentes tensioactivos que están disponibles con diferente carácter hidrofóbico, con base en el número de grupos metileno en las moléculas (figura 5). El cuadro 3 resume el poder de solubilización de varias formulaciones diferentes que contienen 1 % en peso del Zwittergent indicado. Los Zwittergents con carácter hidrofóbico creciente, demostraron poder de solubilización incrementado, determinado por mediciones de turbiedad a 340 nanómetros.
CUADRO 3
Evaluación del procedimiento de preformulación Las preparaciones de vacuna comerciales contienen típicamente HA de por lo menos tres cepas de influenza diferentes. El material de vacuna de partida descrito en la presente contiene sólo un tipo y cepa individuales (A/Panamá). Este material tiene una concentración de HA de 0.4 mg/mL. Puesto que el virus de influenza se desarrolla en huevos de pollo, las formulaciones de material de partida contienen no sólo HA, sino otro material tal como proteínas y lípidos de los huevos, que no han sido removidos. Puesto que muchos pacientes son alérgicos al huevo, y para reducir la exposición de los pacientes a otro material posiblemente de sensibilización, es necesario remover en la medida de lo posible el material diferente de HA que esté en el material de partida. En vista de lo anterior, el material de vacuna de partida será intercambiado con regulador de pH y altamente concentrado. Se llevaron a cabo los siguientes procedimientos para el material de vacuna de partida como un prerrequisito para preparar formulaciones de revestimiento:
Diafiltración/concentración mediante filtración de flujo tangencial (TFF) Se llevó a cabo díafiltración contra agua para inyección (WFI). En el sistema de TFF, se concentraron 500 ml_ del material de vacuna de partida hasta 50 ml_ en el aparato de TFF, los cuales fueron diafiltrados entonces con 2x500 mL de la solución de diafiltración, y concentrados entonces hasta un volumen final que tenía una concentración de HA de aproximadamente 10 mg/mL.
Deshidratación por congelación La solución anterior fue deshidratada por congelación en presencia de un azúcar, ya sea sacarosa o un dihidrato de trehalosa. La composición química del material deshidratado por congelación, se resume en el cuadro 4:
CUADRO 4 Composición química de la vacuna deshidratada por congelación
Reconstitución con una formulación líquida que contiene agente tensioactivo Se evaluó la capacidad de las cuatro soluciones mostradas en el cuadro 5 más adelante, para reconstituir el material deshidratado por congelación como parte de la determinación general de la solución de reconstitución adecuada necesaria para proveer una formulación con una concentración de HA de 50 mg/mL.
CUADRO 5
Con base en la evaluación de las varias formulaciones de reconstitución mostradas en el cuadro 5, se llevaron a cabo otros estudios, y las siguientes formulaciones fueron efectivas para reconstituir las soluciones de HA deshidratadas por congelación hasta una concentración de HA de 50 mg/mL.
Después del secado, la composición de cada componente de tres de las formulaciones anteriores, pudo calcularse como se muestra a continuación en el cuadro 6.
CUADRO 6 Por ciento de la composición de las tres formulaciones reconstituidas con agente tensioactivo a 10%
El agente tensioactivo es el componente principal de cada formulación, y comprende aproximadamente 50% del sólido total.
Propiedades del líquido (viscosidad, ángulo de contacto y contenido de sólido) Se determinaron parámetros de la formulación líquida críticos para el revestimiento de microprominencias, para varias formulaciones antes del revestimiento. Estos parámetros, que incluyen viscosidad, mojabilidad (mezcla con agua) y el contenido de sólido, se dan en el cuadro 7. El ángulo de contacto se mide poniendo un volumen conocido de la formulación sobre la superficie de un disco de titanio de 1 cm2. El ángulo de contacto puede definirse como el ángulo entre la superficie de soporte del substrato y la línea tangente en el punto de contacto de la gota de líquido con el substrato. Comparada con agua pura que tiene un ángulo de contacto de 73°, o formulaciones sin agente tensioactivo, la presencia de un agente tensioactivo en una formulación mejora la mezcla con agua de la formulación líquida sobre la superficie de titanio, según se evidencia por la disminución en el ángulo de contacto. Se llevó a cabo el revestimiento de microprominencias, para entender cómo estos agentes tensioactivos afectan el desempeño del revestimiento.
CUADRO 7
Viabilidad del revestimiento Se usó una máquina para aplicar recubrimiento de 250 µ?, para todos los experimentos de revestimiento. Esta máquina para aplicar recubrimiento está equipada con líneas de entrada de agua que permiten la adición de agua fresca mediante una bomba de jeringa que compensa la pérdida/evaporación de agua durante el revestimiento. La velocidad de adición de agua es de 3 µ?/???????. La velocidad de revestimiento lineal es de 1.15 cm/s. Las disposiciones tienen un área de superficie de 2 cm2. Los inventores aplicaron 12 revestimientos en todos los diseños/formulaciones. Todos los revestimientos muestran morfología de revestimiento aceptable con base en el examen mediante microscopía electrónica de barrido. Parece ser que estos agentes tensioactivos promueven el revestimiento de las puntas, es decir, la posición del revestimiento estando cerca de la punta de la microproyección. Se considera preferible dicha posición de revestimiento, ya que el revestimiento demasiado lejos de la punta podría no ser suministrable si la penetración no posee esa porción del revestimiento bastante lejos en la piel para ser disuelto por el fluido intersticial. Este revestimiento de las puntas es difícil de controlar con formulaciones que carecen de agentes tensioactivos, o en presencia de una cantidad insuficiente de estos agentes tensioactivos.
Resultados del suministro Se llevaron a cabo otros estudios para determinar la eficiencia del suministro en la piel de HA de microprominencias que fueron revestidas en seco con varias formulaciones de HA. El estudio de suministro se llevó a cabo en conejillos de Indias lampiños. Se revistió una serie de disposiciones de microprominencias con las formulaciones mostradas en el cuadro 8 más adelante. Las formulaciones contenían también fluoresceína, un marcador fluorescente. Después de la aplicación de una disposición de microprominencias revestidas a la piel durante un período predeterminado, se hicieron determinaciones de fluoresceína de muestras colectadas de tres fuentes. La primera era una determinación de la fluoresceína en biopsias de piel tomadas del sitio de aplicación de la disposición de microprominencias. El período de aplicación fue bastante corto, que la fluoresceína suministrada a la piel no tuvo tiempo de emigrar más allá del área de la piel que fue sometida a biopsia. La segunda fuente era de residuo no disuelto presente sobre la disposición de microprommencias. La tercera era de una solución usada para enjuagar el material de superficie presente en el sitio de aplicación de la piel, inmediatamente después de la remoción de la disposición de microprominencias. La eficiencia de suministro se define como el porcentaje de fluoresceína en la piel respecto a la cantidad total recuperada. Se llevaron a cabo estudios de suministro, y los resultados se resumen en el cuadro 8.
CUADRO 8
Todas las formulaciones/condiciones de suministro, mostraron buena eficiencia de suministro mayor de 45%. Este nivel de eficiencia del suministro podría atribuirse al posicionamiento preferible del revestimiento (revestimiento de las puntas) que permite que la mayor parte del revestimiento penetre bien en la piel. Estos resultados confirman un atributo importante de estos agentes tensioactivos, que no sólo facilitan la solubilización de la vacuna antigripal, sino también la capacidad para modificar las propiedades del líquido de las formulaciones de revestimiento para promover el revestimiento efectivo de las puntas. Dentro de la escala de penetración efectiva, el revestimiento de las puntas mejora la eficiencia de suministro. Se considera que es de 10% la eficiencia de suministro mínima que proveería aún una cantidad suficiente del agente inmunológicamente activo.
Pruebas de potencia de la HA Además de los niveles aceptables de suministro de la HA, debe mostrarse también que la HA que es suministrada es aún antigénica a pesar del tratamiento con los varios agentes tensioactivos. Dos pruebas se usan para medir la antigenicidad de una formulación de HA después de tratamiento con las varias formulaciones de agente tensioactivo. Estas pruebas son una determinación de ELISA patentada y un Western Blot.
ELISA Se prepararon las formulaciones de HA como se describió anteriormente, resultando en varias formulaciones de agente tensioactivo en los estados líquido y seco. Se llevaron a cabo determinaciones de ELISA en estas muestras. Los resultados se resumen en el cuadro 9. Se determinó el contenido de HA mediante la prueba de proteínas totales con ácido bicinconínico (BCA). Los resultados de la prueba de BCA son consistentes con la concentración de HA objetivo (0.4 mg/mL). Se observaron variaciones significativas en la formulación que contiene SDS entre varias pruebas repetidas. Debido a que una prueba de ELISA depende en gran parte de la capacidad del anticuerpo añadido para unirse al antígeno en la muestra puesta a prueba, en general, los resultados de ELISA indican que la HA en estas formulaciones de agente tensioactivo continúa siendo antigénica. La muestra 1 , es el material de HA original procesado como se describió anteriormente. Las muestras 2-líquido a 5-líquido, son réplicas de la muestra 1 , que han sido reconstituidas en una de las cuatro formulaciones indicadas en la segunda columna. Las muestras 2-sólido a 5-sólido, son los duplicados de las muestras 2-líquido a 5-líquido, que han sido secadas al aire sobre discos de titanio de 1 cm2, y reconstituidas entonces en agua. Las muestras 2-sólido a 5-sólido, se usan para simular las condiciones de un revestimiento sobre una microprominencia de titanio. La proteína total para las muestras 2-sólido a 5-sólido, estuvo abajo del umbral de detección para la prueba con BCA.
CUADRO 9
Western blot Se pusieron a prueba anticuerpos anti-HA de oveja contra 5 formulaciones de HA (las primeras cinco muestras mostradas en el cuadro 9 anterior). Las muestras se hicieron correr sobre geles de SDS-PAGE, y se tiñeron con azul de Coomassie. Marcadores de peso molecular y el material de vacuna de partida, se hicieron correr junto con las cinco formulaciones. El patrón de distribución en bandas para cada una de las cinco muestras, fue muy similar al del material de vacuna de partida, indicando que no hubo alteración significativa en las muestras como consecuencia de ser expuestas a las formulaciones de agente tensioactivo. Después de que se realizó un Western Blot sobre el gel de SDS-PAGE, no se observaron diferencias entre las formulaciones diferentes. Una serie de bandas, que reflejan la unión entre las proteínas y los anticuerpos anti-HA de oveja, ocurrió principalmente a altos pesos moleculares. Hubo tres bandas que tenían un peso molecular calculado de aproximadamente 75 kD, 50 kD y 225 kD, que se presume es un monómero, dímero y trímero de HA. Por lo tanto, con base en las bandas comparadas e intensidad de bandas (respecto a la vacuna de partida), los presentes inventores concluirían que la HA del antígeno en formulaciones que habían sido deshidratadas por congelación y expuestas a una alta concentración de un agente tensioactivo fuerte, mantiene su antigenicidad. Tanto la ELISA como el análisis Western Blot muestran que la HA mantiene su antigenicidad en presencia de estos agentes tensioactivos.
Sin embargo, necesita demostrarse la preservación de la inmunogenicidad.
Estudio de inmunización in vivo La prueba final es determinar la inmunogenicidad in vivo de preparaciones de HA que contienen los varios agentes tensioactivos de interés. Las formulaciones se dan a continuación en el cuadro 10. Cada uno de los grupos puestos a prueba consistió de 5 animales, y a cada uno se les administró una vacunación primaria en el día 0, y una vacunación de refuerzo en el día 28. La dosis de antígeno en cada caso fue de 5 µg de HA, según se determina mediante la prueba con BCA, y suministrada mediante inyección IM. Se colectaron sueros en los días 28, 35 y 42.
CUADRO 10 Formulaciones de inmunización
Una vez que ia HA se concentró y en presencia de agentes tensioactivos, se distribuyeron en alícuotas 5 µ?_ (es decir, 200-260 µ? de HA) de la solución en un tubo estéril (es decir, "líquido"). Se distribuyeron en alícuotas otros 5 µ?_ sobre un disco de titanio de 1 cm2, y se secaron al aire (es decir, "se revistieron en seco"). Las preparaciones "líquida" y "revestida en seco", se almacenaron a -80°C. Para determinar el contenido de HA mediante ELISA, las muestras se descongelaron y se reconstituyeron en 1 mL de solución salina estéril. Se usaron 0.5 mL de este material para la prueba de ELISA. Los 0.5 mL restantes de la solución se almacenaron a -80°C. En el día de la fecha de inmunización programada, la muestra de 0.5 mL restante se descongeló y se reconstituyó en solución salina estéril hasta una concentración de 0.05 mg de HA/mL. Con base en los datos generados a partir de la prueba con BCA, los 0.5 mL de la solución deben contener de 100 a 130 µg de HA que se preparó de cada formulación. El contenido de HA medido mediante ELISA para todas las formulaciones (preparaciones primaria [dO] y de refuerzo [d28]), puede verse en el cuadro 11. Como puede verse (últimas dos columnas), la actividad de HA medida mediante ELISA es en general menor que los cálculos basados en la prueba con BCA (salvo dO, grupo 8). De hecho, la prueba con BCA mide el contenido de proteína total; de esta manera, es una medición indirecta de la HA. Debido a que la ELISA no ha sido validada por completo como una prueba para la cuantificación de HA, los presentes inventores eligieron usar los datos de BCA para determinar el volumen de solución salina necesaria para diluir la HA hasta 50 µ?/p?. Una vez que se diluyeron las
formulaciones, se inyectaron intramuscularmente 5 µ9 de HA (0.1 mL) de cada
preparación en cada HGP (cuadro 10).
CUADRO 11
Dosis de HA Dosis de HA calculada calculada mediante ELISA ( 9)
Grupo de Formulación Estado de la mediante tratamiento de HAa HA prueba de proteína Primaria Refuerzo total con (d O) (d 28) BCA (µ9) Material de 1 Líquido 5 NA NA partida Zwittergent 2 (3-14) a Líquido 5 3.06 3.59 10% Zwittergent Revestida 3 (3-14) a 5 2.85 4.98 en seco 10% Zwittergent 4 (3-14) a 5%, Líquido 5 2.70 4.50 pH 10 Zwittergent Revestida 5 (3-14) a 5%, 5 2.14 4.29 en seco pH 10 Tritón X-100 6 Líquido 5 2.66 2.89 a 10% 7 Tritón X-100 Revestida 2.01 3.57 a 10% en seco 8 SDS a 10% Líquido 5 9.98 1.85 Revestida 9 SDS a 10% 5 1.08 2.33 en seco
Los títulos de anti-HA promedio de cada grupo de tratamiento se
calcularon y se muestran en la figura 6 (d42, 4 días después de la inyección de refuerzo).
El material que se reconstituyó del líquido se muestra como barras oscuras, y el material que se revistió en seco sobre discos de titanio y que se reconstituyó entonces, se muestra como barras claras. Se llevaron a cabo algunos análisis estadísticos preliminares (los valores de título individuales fueron transformados logarítmicamente). La prueba de ANOVA no mostró significancia entre el material de partida para las cuatro formulaciones "líquidas". Sin embargo, la prueba de ANOVA mostró significancia entre las formulaciones "revestidas en seco". La prueba de diferencia menos significativa mostró que la formulación "revestida en seco" de SDS a 10%, fue estadísticamente significativa a partir de:
Material de partida (p < 0.01); Zwittergent a 10% (p < 0.01); Zwittergent a 5%, pH 10 (p < 0.05); y Tritón X-100 a 10% (p < 0.05)
La prueba de diferencia menos significativa mostró también que la formulación "revestida en seco" de SDS - Zwittergent a 10% (grupo 3), fue estadísticamente significativa a partir de Tritón X- 00 a 10% (p < 0.05). El análisis mediante prueba t (agrupada) mostró significancia entre la formulación "líquida" contra la formulación "revestida en seco" que contenía SDS a 10% (grupo 8 contra grupo 9, p < 0.05). En general, todas las formulaciones que contienen agente tensioactivo, líquidas o secas, continuaron siendo inmunógenas a pesar de la exposición a los varios agentes tensioactivos. Además, estas formulaciones, salvo la formulación que contiene SDS, indujeron respuestas inmunes comparables a las de la vacuna de partida. Las menores respuestas inmunes mostradas por la formulación de SDS, podrían deberse a la menor dosis de HA administrada según se determina mediante la prueba de ELISA (cuadro 10). Aunque los ejemplos citados tienen formulaciones que contienen un agente tensioactivo, debe entenderse que la invención incluye también formulaciones que contienen dos o más agentes tensioactivos en combinación. Aunque la presente invención se ha descrito con relación a ejemplos específicos, debe entenderse que el experto en la técnica puede hacer fácilmente varias modificaciones y variaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la descripción anterior debe interpretarse solamente como ilustrativa, y no debe interpretarse en un sentido limitativo. La presente invención es limitada únicamente por el alcance de las siguientes reivindicaciones:
Claims (9)
1.- Un dispositivo para suministrar transdérmicamente un agente inmunológicamente activo, el dispositivo comprendiendo: un miembro que tiene una pluralidad de microprominencias que perforan el estrato córneo, y un revestimiento seco sobre dicho miembro; dicho revestimiento, antes del secado, comprendiendo una solución acuosa de una cantidad de un agente inmunológicamente activo y un agente tensioactivo; en donde dicho agente tensioactivo está presente en la escala de alrededor de 1 a aproximadamente 30% en peso en dicha solución acuosa.
2. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho agente inmunológicamente activo está presente en dicha solución acuosa a una concentración de por lo menos aproximadamente 1 % en peso.
3. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho revestimiento se aplica sólo a una o más de dichas microprominencias.
4.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la longitud de las microprominencias es igual a o menor que aproximadamente 600 micrómetros.
5.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la cantidad total de dicho agente inmunológicamente activo revestido sobre dicho miembro, está entre alrededor de 1 microgramo y aproximadamente 500 microgramos.
6. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el espesor de dicho revestimiento es igual a o menor que alrededor de 50 micrómetros.
7. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el espesor de dicho revestimiento es igual a o menor que aproximadamente 25 micrómetros.
8.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho agente inmunológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de vacunas convencionales, vacunas de proteínas recombinantes, y vacunas terapéuticas contra el cáncer. 9 - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicha solución acuosa comprende además una suspensión de uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste de partículas virales de proteína, virus inactivos y viriones fraccionados. 10. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho miembro tiene un área menor que o igual a aproximadamente 10 cm2. 1. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho miembro tiene una densidad de microprominencias menor que o igual a aproximadamente 100 microprominencias por cm2. 12.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho agente inmunológicamente activo comprende hemaglutinina de por lo menos una cepa de virus de influenza. 13.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho agente tensioactivo se selecciona del grupo que consiste de decilsulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, laurato de sodio, cloruro de cetilpiridinio, Zwittergent 3-10, Zwittergent 3-12, Zwittergent 3-14, Tritón X100, polisorbato 20, polisorbato 80 y Pluronic F68. 14.- Un dispositivo de suministro de fármacos transdérmico, que comprende: una disposición de microprominencias que tiene una pluralidad de microprominencias; dichas microprominencias siendo diseñadas para perforar el estrato córneo cuando dicha disposición de microprominencias se aplica a una superficie del cuerpo; una o más de dichas microprominencias siendo cubiertas por lo menos parcialmente con un revestimiento esencialmente desecado que contiene por lo menos una vacuna y por lo menos un agente tensioactivo; dicho revestimiento conteniendo una cantidad predeterminada de dicha vacuna; en donde dicha cantidad predeterminada está en la escala de alrededor de 1 microgramo a aproximadamente 500 microgramos de dicha vacuna; dicho revestimiento habiendo sido formado de una solución que contiene de alrededor de 1 % en peso a aproximadamente 30% en peso de dicho agente tensioactivo; dicha cantidad predeterminada de dicha vacuna siendo suficiente para causar una respuesta inmunológica cuando dicha vacuna se suministra transdérmicamente; y en donde la eficiencia de suministro de dicho agente inmunológicamente activo es mayor que o igual a aproximadamente 10%. 15. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicha vacuna está presente en dicha solución acuosa a una concentración de por lo menos aproximadamente 1% en peso. 16. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho revestimiento se aplica sólo a una o más de dichas microprominencias. 17.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la longitud de las microprominencias es igual a o menor que aproximadamente 600 micrómetros. 18. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el espesor de dicho revestimiento es igual a o menor que alrededor de 50 micrómetros. 1
9. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el espesor de dicho revestimiento es igual a o menor que aproximadamente 25 micrómetros. 20. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicha vacuna se selecciona del grupo que consiste de vacunas convencionales, vacunas de proteínas recombinantes, y vacunas terapéuticas contra el cáncer. 21. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicha solución acuosa comprende además una suspensión de uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste de partículas virales de proteína, virus inactivos y viriones fraccionados. 22. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho miembro tiene un área menor que o igual a aproximadamente 10 cm2. 23. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho miembro tiene una densidad de microprominencias menor que o igual a aproximadamente 100 microprominencias por cm2. 24. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicha vacuna comprende hemaglutinina de por lo menos una cepa de virus de influenza. 25. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho agente tensioactivo se selecciona del grupo que consiste de decilsulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, laurato de sodio, cloruro de cetilpiridinio, Zwittergent 3-10, Zwittergent 3-12, Zwittergent 3-14, Tritón X100, polisorbato 20, polisorbato 80 y Pluronic F68.
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