TW200306183A

TW200306183A - Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists

Info

Publication number: TW200306183A
Application number: TW092108912A
Authority: TW
Inventors: Qingbei Zeng; Robert G Aslanian; Michael Y Berlin; Christopher W Boyce; Jianhua Cao; A Kozlowski Joseph; Mangiaracina Pietro; D Mccormick Kevin; W Mutahi Mwangi; B Rosenblum Stuart; Shih Neng-Yang; M Solomon Daniel; C Tom Wing
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2002-04-18
Filing date: 2003-04-17
Publication date: 2003-11-16
Also published as: SI1499316T1; PL373889A1; PE20040684A1; WO2003088967A1; EP1499316A1; RU2004133764A; AU2003223627A1; ATE389406T1; AU2003223627C1; AR040405A1; BR0309348A; ECSP045367A; PT1499316E; HK1067981A1; JP2005529116A; CA2481940A1; RU2323935C2; NZ535763A; JP4384918B2; IL164584A

Description

200306183 玫、發明說明：屬之技術領域】本發明係關於新穎經取代之苯并咪唑及其氮-與二氮-衍生物其可作為組織胺H3拮抗劑使用。本發明亦關於包含該化合物之醫藥組合物，及其在治療炎性疾病、過敏性症狀及中樞神經系統病症上之用途。本發明亦關於本發明之新穎組織胺玛拮抗劑與組織胺Hl化合物之組合於治療炎性疾病與過敏性症狀上之用途，以及醫藥組合物，其包含一或多種本發明之新穎組織胺玛拮抗劑化合物與一或多種組織胺化合物之組合。前技術】、、且織胺艾體味、H2及％係為經充分確認之形式。&受體係為會媒介藉由習用抗組織胺類所拮抗之回應者。氏受體係存在於例如人類及其他哺乳動物之迴腸、皮膚及枝氣管平滑肌中。經過％受體所媒介之回應，組織胺會刺激哺乳動物中之胃酸分泌，及經分離哺乳動物前心房中之變時性作用。 H3受體部位已於交感神經上發現，其係於此處調制交感神經傳遞，並使在交感神經系統控制下之多種末端器官回應交小。明確§之，經由組織胺之％受體活化作用，係使正腎上腺素流出量對血管之電阻與電容變小，而造成血管擴張。 ’、咪唑H3受體拮抗劑係為此項技藝中所習知。最近，非咪唑玛受體拮抗劑已被揭示於2001年1〇月15日提出申請之 84703 200306183 US01/32151 與2001年3月13曰提出申請之美國專利臨時申請案60/275,417 中0 美國專利5,869,479係揭示使用至少一種組織胺Hi受體结抗劑與至少一種組織胺％受體拮抗劑之組合，作為治療過敏性鼻炎病徵之組合物。【發明内衮] 本發明係提供新穎式I化合物：

或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：虛線表示選用之雙键； a為0至2 ; b為0至2 ; η為1、2或3 ; Ρ為1、2或3 ; r為 0、1、2 或 3 ; P不為1;而當r為〇時，M2 其附帶條件是，當Μ2為Ν時為C(R3);且ρ與r之總和為1至4 M1 為 C(R3)或 N; M2為 C(R3)或 N; X為一個鍵結或q -C6次烷基； 84703 -10- 200306183 Y為-C(O)-、-C(s)-、-(CH2)q-、-nr4c(o)—c(o)nr4-、-c(o)ch2-、-S02-、·Ν(Ι14)-、_nh_c(=N-CN)·或-C(=N-CN)-NH-;其附帶條件是，當 M1 為 N 時，Y 不為 _NR4C(〇)-或-NH-C(=N-CN)-;當 Μ2 為 Ν 時，Υ 不為 _c(0)NR4_ 或-C(=N-CN)-NH-;及當 γ 為-N(R4)·時，]^為〇1 且 Μ2為 C(R3); q為1至5，其條件是’當^與⑽兩者均4N時，q為2至5; Z為一個鍵結、q -C6次燒基、q -C6次晞基、<(〇)-、-CH(CN)-、-S02-或-ch2c(o)nr4-; R1為

Q 為-N(R8)-、-s-或-Ο-; k為〇、l、2、3或4; kl 為 0、1、2 或 3 ; k2 為〇、1 或 2 ; 84703 -11- 200306183 R為Η、CrC6烷基、鹵基（CrQ)燒基-、CVC6烷氧基、（CV C6)燒氧基 _(C1 _C6)燒基-、（Ci -C6)-烷氧基-(Ci -C6)烷氧基、（Q -c6) 烷氧基-(crc6)烷基_so〇-2、R32-芳基（Ci-Q)境氧基-、r32_芳基（C「C6)燒基-、R32-芳基、R32-芳氧基、圮2_雜芳基、（C3-C6) 環烷基、（C3七6)環烷基_(ci _c6)燒基、（C3 -C6)環烷基-(q -C6)烷氧基、（Q-C6)環烷基-氧基_、r37_雜環烷基、R37_雜環烷基_ 氧基-、R37-雜環烷基-(CVC6)烷氧基、n(r3g)(r3iMCi_C6)燒基 -、-N(R3 〇 )(R31)、-ΝΗ-Α -C6 你基-Ο-% -C6)燒基、_^；c(〇)NH(R2 9) ;r29-S(〇)〇-2·、鹵基（CrCJfe 基-S(O)0_2-、N(R30)(^3 1)-((^-(^6) 燒基-S(0)〇 - 2 -或苯甲酸基； R8 為 Η、Ci -C6 燒基、_ 基（q -C6)燒基 _、（q -C6)燒氧基 -C6) 火元基-、R -方基（Ci -C^ )¾基-、r3 2 _芳基、r3 2 _雜芳基、（C3 _c6) 環烷基、（eve：6)環烷基_(Cl-C6)烷基、R37·雜環烷基、 . R29-S(0)2- ^ * i(C^C6 ^.8(0)2- ^ . * ^(Cl .c6)^ 基-， R2為六員雜芳基環，具有個雜原子，獨立選自N^_ 0,其中其餘環原子為碳；五員雜芳基環，具有i、2、3戋 4個雜原子’獨立選自N、。或s’其中其餘環原子為碳:二奎林基，R -芳基，雜環燒基；（Cs_C6)環燒基；& <浐某· 氮；硫環燒基；

% ^ N〜NH

-N

〇 84703 -12- 200306183 其中該六員雜芳基環或該五員雜芳基環係視情況被R6取代，· R 為 Η、齒素、q _c6 烷基、-OH、（Ci -C6)燒氧基或-NHS02-(CpC6；) 基； R4係獨立選自包括氫、Cl-Q烷基、CrQ環烷基、（c^c^環烷基（CpQ)烷基、R33-芳基、R33—芳基（Ci-C6)烷基及R3、雜芳基； R5 為氫、Ci-Q 烷基、-c(o)R2〇、-c(o)2R2。、-c(o)n(r20)2、（c1<：6) 燒基-S02 -或（q _c6 )烷基-S02 -NH-; 或R4與R5和彼等所連接之氮一起形成一氮四圜基、四氫吡 p各基、六氫峨淀基、六氫吡畊基或嗎福淋基環； R6為1至3個取代基，獨立選自包括_0H、鹵素、Ci_c6烷基_、 Cl C6 $元氧基、q _c6 燒硫基、-CF3、-NR4 R5、-CH2 -NR4 R5、-ΝίΚ〇2 2 N(S02R22)2、苯基、r3 3_苯基、nq2、_c〇2r4、_c〇N(R4)2、

R7為 _N(R29)-、_〇或-S(0)〇-2-; ’ R12係獨立選自包括心-仏烷基、羥基、Ci_Q烷氧基或氟基，其條件是，當R12為羥基或氟基時，則Ru不會結合至鄰近氮之碳；或兩個R12取代基形成4至〇：2烷基橋，從一個環碳至另一個非相鄰環碳；或R1 2為==〇; 尺13係獨立選自包括CrQ烷基、羥基、Ci_C6烷氧基或氟基 ’其條件是，當R13為羥基或氟基時，則Ri3不會結合至鄰近氮之碳；或兩個R13取代基形成（^至心烷基橋，從一個環碳至另一個非相鄰環碳；或R13為==〇 ; 84703 -13- 200306183 R2 G係獨立選自包括氫、C! -C6燒基或芳基，其中該芳基係視情況被1至3個獨立選自鹵素、-CF3、-〇CF3、輕基或甲氧基之基團取代；或當兩個R20基團存在時，該兩個¥〇基團和彼等所結合之氮一起採用，可形成五或六員雜環； R22為Ci-C6燒基、R34-芳基或雜環燒基； R24為 Η、q-Q烷基、-S02R22 或 R34-芳基； R25係獨立選自包括CVQ烷基、鹵素、-CN、-N02、-CF3、-〇H、CVC6烷氧基、（(VC6)烷基-C(O)-、芳基_c(0)_、-C(0)0R29 、-N(R4)(R5)、N(R4)(R5)-C(0)-、n(r4)(r5)-s(0)卜2-、R2 2.S(0)〇 2-、鹵基(q -C6)燒基或_基(Ci -C6)燒氧基-(Ci -c6)燒基_ ; R29為H'CVQ烷基、C3-C6環烷基、R35-芳基或r35_芳基（Ci-C6) 燒基-， R3 0為Η、C! -C6燒基-、R3 5 -芳基或R3 5 -芳基（q _c6 )燒基·； R31 為 Η、q -C6 燒基-、R3 5 -芳基、R3 5 -芳基（q -C6 )燒基-、R3 5 _ 雜芳基、（CVC6)烷基-C(O)-、R35-芳基 _C(0)-、N(R4)(R5)-C(0)-、（Ci -C6)院基-S(0)2 -或 R3 5 芳基-S(0)2 -; 或 R3G 與 R31 —起為 _(CH2)4_5_、-(CH2)2-0-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R38)-(CH2)2-，且和彼等所連接之氮形成環； R3 2為1至3個取代基，獨立選自包括η、-oh、鹵素、Ci -C6 烷基、Ci-CV^ 氧基、R35-芳基-〇-、_sr22、、-〇cf3、_0CHF2 、-NR39R4G、苯基、R33- S(0)2R22、-S(0)2N(R2〇)2、-N(R24)S(0)2R22、_CN、羥基-(Ci-Q) 燒基、-OCH2CH2〇R22及R35-芳基（Cl_c6)燒基，或在相鄰碳原子上之兩個R32基團一起形成-OCH2〇-或-〇(αί2)2α基團； 84703 -14- 200306183 R為1至3個取代基，獨立選自包括Ci _c6燒基、鹵素、-CN 、-N〇2、-cf3、_OCF3、_OCHF2& _〇_(Ci -C6)燒基； R34為1至3個取代基，獨立選自包括只、鹵素…CF3、-OCF3 、_OH 及-〇CH3 ; R3 5為1至3個取代基，獨立選自氫、齒基、Ci -C6烷基、羥基、q-Q烷氧基、苯氧基、_CF3、_n(r36)2、_c〇〇R2g&-N〇2 ; R36係獨立選自包括《[與心-仏烷基； R3 7為1至3個取代基，獨立選自氫、鹵基、Ci _C6烷基、羥基、ci -C6 燒氧基、苯氧基、_cf3、-n(R3 6 )2、-COOR2 G、-C(0)N(R2 9 )2 及-N〇2 ’或R3 7為一或兩個=〇基團； R38為 Η、烷基、R35-芳基、r35_芳基（Ci-C6)烷基 _、（CrQ) 烷基_S02或_基-C6)燒基_s〇2 -; R39係獨jl選自包括氫、Cl-C6烷基、〇3_(^6環烷基、A-cj %烷基（CVQ)烷基、R33-芳基、R33_芳基（Ci-C6)烷基及R32_雜芳基；及 R4 0 為氫、q -c6 燒基、-c(o)r2 〇、c(〇)2 r2 〇、_c(〇)n(r2 〇 )2、（C「C6) 烷基-S02 -或（Ci -C6)烷基-S02 -NH-; 或R39與R4G和彼等所連接之氮_起形成—氮四圜基、四氣吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基環；本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種式I化合物，及藥學上可接受之載劑。疾病之方法：過敏反應、本發明進一步提供一種治療以下充血（例如，胃腸道之能動過敏反應所謗發之氣道（例如，上氣道）回應鼻塞）、低血壓、心與血管疾病、01道疾病、 84703 Ί5- 200306183 性過：與不足及酸性分泌、肥胖、睡眠病症(例如度、唁眠症及發作性睡病）、中樞神經系統失調、注音力^ 足活動過度病症（ADHD)、中樞神妳 ^ T、、工糸統又活動性不足盥度（例如，興奮與抑鬱）及/或其他⑽病症（譬如阿耳滋海默氏症、精神分裂症及偏頭痛），其包括對需要此種治療之病患（例如哺乳動物’譬如人類）投予有效量之至少一化合物。本發明化合物特別可用於治療過敏反應、過敏反應所謗發之氣道回應及/或充血。本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含有效量之至少 -種式I化合物與至少一種Ηι受體拮抗劑之組合，且併用藥學上可接受之載劑。本發明進步提供一種治療過敏反應、過敏反應所謗發之氣道（例如上氣道）回應及/或充血（例如鼻塞）之方法，其包括對而要此種治療之病患（例如哺乳動物，譬如人類）投予有效I 4至少一種式I化合物與至少一種Ηι受體拮抗劑之組合0 亦意欲涵盍套件，其係在單一包裝中包含式I化合物，在醫藥組合物中，與另一種Hi受體拮抗劑，在醫藥組合物中。發明詳述在式I結構中，變數之較佳定義如下： R1較佳為視情況經取代之苯并咪唑基或7_氮苯并咪唑基，其中R較佳為燒基、燒氧基、燒氧基烷氧基、燒硫基、雜芳基或 R32-芳基。R更佳為-CH3、-CH2CH3、-och3、-〇ch2ch3、 84703 -16- 200306183 OCH2CH2CH3、-〇CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、吡啶基（尤其是2-峨淀基）、喃淀基、批ττ井基、吱喃基、巧嗤基或r3 2 _苯基。 R25較佳為鹵素或-CF3，且k為0或1。 R2較佳為ττ員雜芳基環，視情況被一個取代基取代。R2更佳為士症基、R6 -喃淀基、峨淀基、R6 _峨p定基或塔呼基，其中R6為-NR4R5，其中R4與r5係獨立選自包括11與（(：1_^)烷基，或R4與R5和彼等所連接之氮一起形成四氫吡咯基、六氫吡啶基或嗎福啉基環。R6更佳為-NH2。 X較佳為一個鍵結。 Y較佳為-C(O)-。 z較佳為直鏈或分枝狀Cl -c3烷基。 Μ1較佳為N; a較佳為〇;及n較佳為2;選用之雙鍵較佳為不存在（意即有單鍵存在）。 Μ2較佳為C(R3)，其中R3為氫或氟；b較佳為〇; r較佳為i ;及p較佳為2。於本文中使用時，下述術語具有下述意義，除非另有指明：烷基（包括例如芳烷基與烷氧基之烷基部份）表示直鏈與分枝狀碳鏈，並含有一至六個竣原子；次烷基表示二價直鏈或分枝狀烷基鏈，例如次乙基（ CH2 CH2 -)或次丙基（_CH2 CH2 CH2 ; i烷基與1¾烷氧基表示烷基或烷氧基鏈，其中一或多個氖原子係被商原子置換，例如-CF3、CF3CH2CH2-、CF3CF2_ ^CF s · 芳基（包括芳烷基之芳基部份）表示碳環族基團，含有6至M 84703 -17- 200306183 個破原子，且且有ξ，丨 ^ 一個芳族環（例如芳基為苯基或萘基 ¥ ) ’ /、中碳環族基團之听有可私用〈可取代碳原子，係意欲作為可能之連接點； =基表示如上文定義之芳基，結合至如上文定義之燒基，/、中该烷基係結合至化合物；環燒基表示3至6財料之飽和♦環族環；齒素（_4)表示氟基、氯基、溴基及蛾基；雜万基表7FJ幕狀基團，具有丨至4個雜原子，選自〇、$或 Ν，該雜原子係插人碳環結構，且具有足陳目之去定域化冗電子’以提供芳族特性，其中芳族雜環族基團較佳係含有 2 土 14個奴原子；實例包括但不限於異噻唑基、異噚唑基、 5唑基、呋咕基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、哌喃基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、吡啶基（例如，2_、弘或孓吡哫基）、吡啶基Ν-氧化物（例如，2-、3-或4-吡啶基Ν_氧化物）、三呼基、喋啶基、啕哚基（苯并吡咯基）、吡啶并吡呼基、異ρ奎琳基、ρ奎淋基、峰淀基；被包含在r2定義中之孓與6 貝雜方基’係以上文列示之雜芳基為例；所有可採用之可取代碳與氮原子可按定義經取代；雜每燒基表示飽和碳環族壤’含有3至15個碳原子，較佳為4至6個竣原子；實例包括但不限於2-或3-四氫吱喃基、2 或3-四氫嘧吩基，2-、3-或4-六氫吡啶基，2_或3-四氫峨哈基、2-或3-六氫4畊基、2-或4-二氧陸圜基、ι，3•二氧伍圜基、1，3,5-三硫陸圜基、硫化五亞甲基、全氫異喳啉基、十氫嗅 -18- 84703 200306183 啉基、環氧丙烷、一氮四圜基、：u氮環庚烷基、ι，3•二硫_ 圜基、1，3,5-三氧陸圜基、嗎福淋基、硫代嗎福琳基、1 *石夸氧陸圜基及1，3,5-六氫三畊基、嘧唑啶基、四氫嗓喃基。於R32之定義中，當在芳基或雜芳基環之相鄰碳原子上之兩個R32基團，被稱為一起採用，而形成-〇CH2a或_〇(CH2)^〇基團時，這意謂兩個R32基團形成經稠合至芳基或雜芳基環之亞甲二氧基或次乙二氧基環。當、r13*R37被稱為I 或兩個=0基團時，這意謂在環之相同碳原子上之兩個氳原子可被=〇置換；兩個此種基團可存在於環上。 ®，例如在以下結構中

係表示氮原子，其係位於該環之4個非稠合位置之一上，意即下文所指示之位置4、5、6或7 :

置之任亦於本文中使用之，，上氣道 ’4與7位置，或5與6位置。氣道”通常意謂上呼吸系統—意即鼻兩、咽喉及有關聯之結構。亦於本文中使用之”有效量一般係意謂治療上有效量。 84703 -19- 200306183 惟獸醫用途亦意 ’’病患π係意謂哺乳動物，典型上為人類欲涵蓋在内。被畫至環内之線條’係表示所指示之鍵結可連接至任何可取代之環碳原子。本發明之某些化合物可以不同異構物（例如對掌異構物、非對映異構物及幾何異構物）形式存在。本發明意欲涵蓋呈純形式與呈互混物之所有此種異構物，包括外消旋混合物。亦包括烯醇形式與互變異構物。本發明化合物係為組織胺玛受體之配位體。本發明化合物亦可被描述為Η3受體之拮抗劑，或為％拮抗劑。本發明化合物為鹼性，並與有機及無機酸形成藥學上可接受之鹽。用於此種鹽形成之適當酸，其實例為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、柳酸、蘋果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸，及熟諳此藝者所習知之其他礦酸與羧酸類。此鹽類係經由使自由態鹼形式與足量所要之酸接觸，以習用方式製成，以產生鹽。自由態鹼形式可經由將此、鹽以適當稀鹼水溶液，譬如氫氧化鈉、碳酸鉀、氨及碳酸氫鈉之稀水溶液，處理而再生。自由態鹼形式係與其相應之鹽形式在某些物理性貝上稍微不同’譬如在極性溶劑中之溶解度，但對本發明之目的而言，此等鹽在其他方面係相當於其相應之自由怨驗形式。依本發明化合物上之取代基而定，或許能夠與驗形成鹽。因此，例如，若有羧酸取代基於分子中，則鹽可使用無機 84703 -20· 200306183 以及有機鹼形成，例如NaOH、KOH、NH4OH、氫氧化四烷基銨等。式I化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般而言，具有藥學上可接受之溶劑譬如水、乙醇等之溶劑化合形式，對本發明之目的而言，係相當於未溶劑化合形式。本發明化合物可與氏受體拮抗劑合併（意即本發明化合物可與玛受體拮抗劑合併於醫藥組合物中，或本發明化合物可與氏受體拮抗劑一起投藥）。已知許多化學物質具有組織胺氏受體拮抗劑活性，因此可使用於本發明之方法中。可用於本發明方法中之許多叶受體拮抗劑，可被分類為乙醇胺類、乙二胺類、烷基胺類、酌^塞啡類或六氫p比症類。代表性H!受體拮抗劑，包括但不限於：阿斯特米吐（astemizole)、氮塔丁（azatadine)、阿皆拉斯、;丁 (azelastine)、阿利伐斯汀（acrivastine)、溴吩尼拉明（brompheniramine) 、西替利呼（cetirizine)、氯吩尼拉明（chlorpheniramine)、克列馬斯汀（clemastine)、環利畊（cyclizine)、卡瑞巴斯汀（carebastine)、西普洛庚汀（cyproheptadine)、吡氯苄氧胺、脫乙氧羰基羅拉他汀、苯海拉明（diphenhydramine)、苯外t»拉明（doxylamine)、二甲外匕節、也巴斯丨丁（ebastine)、衣平那斯丨丁（epinastine)、衣弗列替啡 (efletirizine)、非克索吩拿定（fexofenadine)、#圼 p井（hydroxyzine)、酮替吩（ketotifen)、羅拉他汀（loratadin)、左旋卡巴斯;丁（levocabastine) 、敏克靜(meclizine)、米嗤拉斯、;丁（mizolastine)、美峻塔喷（mequitazine) 、米安斯林（mianserin)、諾貝拉斯汁（noberastine)、諾拉貼米吐 84703 -21 - 200306183 (norastemizole)、皮卡馬斯特（picumast)、新安替根、異丙畊 (promethazine)、特菲那定（terfenadine)、口比甲胺（tripelennamine)、鐵米拉斯、;丁（temelastine)、異丁啡（trimeprazine)及三普利定（triprolidine) 。其他化合物可容易地藉已知方法評估，以測定對氏受體之活性，包括對於經分離天竺鼠迴腸組織胺之收縮回應之專一阻斷。參閱，例如1998年2月19日公告之WO 98/06394。熟諳此藝者將明瞭，H!受體拮抗劑係於其已知治療上有效劑量下使用，或呒受體拮抗劑係於其正常開立劑量下使用。該氏受體拮抗劑較佳係選自：阿斯特米吐（astemizole)、氮塔丁（azatadine)、阿皆拉斯汀（azelastine)、阿利伐斯汀（acrivastine) 、溴吩尼拉明（brompheniramine)、西替利p井（cetirizine)、氯吩尼拉明（chlorpheniramine)、克列馬斯汀（clemastine)、環利畊（cyclizine) 、卡瑞巴斯丨丁（carebastine)、西普洛庚：丁（cyproheptadine)、p比氯罕氧胺、脫乙氧黢基羅拉他汀、苯海拉明（diphenhydramine)、苯p比拉明、二甲外b莽、也巴斯汀（ebastine)、衣平那斯ί丁（epinastine) 、衣弗列替畊（efletirizine)、非克索吩拿定（fexofenadine)、輕畊 (hydroxyzine)、酮替吩（ketotifen)、羅拉他汀（loratadin)、左旋卡巴斯 ί丁（levocabastine)、敏克靜、米唆拉斯、;丁（mizolastine)、美 ρ奎塔畊（mequitazine)、米安斯林（mianserin)、諾貝拉斯汀（noberastine) 、諾拉貼米唑(norastemizole)、皮卡馬斯特（picumast)、新安替根、異丙畊（promethazine)、特菲那定（terfenadine)、吡甲胺 (tripelennamine)、鐵米拉斯汀（temelastine)、異丁畊（trimeprazine)或三普利定（triprolidine)。該％受體拮抗劑更佳係選自：阿斯特米唑（astemizole)、氮 84703 -22- 200306183 塔丁（azatadine)、阿皆拉斯汀（azelastine)、溴吩尼拉明 (brompheniramine)、西替利畊(cetirizine)、氯吩尼拉明（chlorpheniramine) 、克列馬斯汀（clemastine)、卡瑞巴斯汀（carebastine)、脫乙氧羰基-羅拉他、;丁（loratadin)、苯海拉明（diphenhydramine)、苯ρ比拉明、也巴斯汀（ebastine)、非克索吩拿定（fex0fenadine)、羅拉他汀 (loratadin)、左旋卡巴斯汀（levocabastine)、米峻拉斯 ί丁（mizolastine) 、諾拉貼米唑（norastemizole)或特菲那定（terfenadine)。该Hi受體拮抗劑取佳係選自：氮塔丁（azata(jine)、溴吩尼拉明（bromphenimmine)、西替利喷(cetirizine)、氯吩尼拉明（chi〇$heniramine) 、卡瑞巴斯汀（carebastine)、脫乙氧羰基羅拉他汀、苯海拉明 (diphenhydramine)、也巴斯汁⑼城⑹)、非克索吩拿定（fexofena(jine) 、羅拉他汀（loratadin)或諾拉貼米唑(norastemiz〇le)。該氏拮抗劑又更佳係選自羅拉他汀（1〇ratadin)、脫乙氧羰基維拉他>丁、非克索吩拿定（fex〇fena(jine)或西替利啡（cetirizine)。該％拮抗劑又再更佳係為羅拉他汀（1〇ratadin)或脫乙氧羰基羅拉他丨丁。在一項較佳具體實施例中，該Hl受體拮抗劑為羅拉他汀 (loratadin)。在另一項較佳具體實施例中，該Hl受體拮抗劑為脫乙氧羰基羅拉他汀。在又另一種較佳具體實施例中，該Hl受體拮抗劑為非克索吩拿定（fexofenadine)。於又再另一項較佳具體實施例中，該Ηι受體拮抗劑為西替利口井（cetirizine)。 84703 -23- 200306183 在上又方法中，較佳係治療過敏反應所謗發之氣道回應。在上又方法中，亦較佳係治療過敏反應。在上文方法中，亦較佳係治療鼻塞。在本發明之方法中，其中本發明％拮抗劑（式〗化合物）之組合，係與％拮抗劑一起投藥，此等拮抗劑可同時或相繼投樂（首先一種，然後是另一種，歷經一段時間）。一般而言’當结抗劑相繼投藥時，係首先投予本發明之h3拮抗劑（式I化合物）。本發明化合物可藉由熟諳此藝者所明白之多種方式製成。車乂佳方法包括但不限於本文所述之一般合成程序。熟諳此藝者將明瞭一種途徑是最適宜的，依附屬取代基之選擇而疋。此外，熟諳此藝者將明瞭，在一些情況中，步驟之順序必須加以控制，以避免官能基不相容性。用於製備所述化合物之起始物質與試劑係為無論是可得自市售供應商，譬如AldricM(:學公司（wisconsin，USA)與Acros有機物質公司（Newjersey，USA)，或藉由熟諳此藝者已知之文獻方法製成。 "、叫此衣者知明瞭式〗化合物之合成可能需要碳-氮键結之建構方法包括但不限於，在〇°C至200°C下，使用經取代之芳香族化合物或雜芳族化合物及胺。反應可不含溶劑或在溶μ]中進行。反應之適當溶劑為齒化烴類、醚性溶劑、甲苯、二甲基甲醯胺等。熟爾此藝者將明瞭式〗化合物之合成可能需要雜環之建構。方法包括但不限於，在至20(rCT，使用二胺基化合物 84703 -24- 200306183 與幾基相當物。反應可於酸性、驗性或中性條件下進卜反應之適當溶劑為水、齒化烴類、醚性溶劑、酵性溶：、甲苯、酮類、二甲基甲醯胺等。片熟諳此藝者將明瞭式！化合物之合成可能需要保護某能基（意即衍化作用，以達成與特定反應條件之化學相容性义目的）。#閱，例如Green等人，有機合成之保護基。對於 :之週當保護基係為甲基、苄基、乙氧基乙基、第三·丁氧羰基、酞醯基等，其可藉熟諳此藝者已知之文獻方法於其上及移除。熟諳此藝者將明瞭，式j化合物之合成可能需要㈣㈣ ^建構。方法包括但不限於，在〇°c至靴下，使用反應性杈基何生物（例如_化醯）或使用酸與偶合試劑（例如EDCi、 DCC、HATU)，與胺。反應之適當溶劑為_化烴類劑、二曱基甲醯胺等。进热諳此藝者將明瞭，式；!化合物之合成可能需要官能基之原反底'之適自還原試劑包括NaBH4、氫化趣鋁、二硼烷等在20 C 土 100 c。反應之適當溶劑為齒化煙類、鍵性溶劑等。么反應之起始物質與中間物，若需要可使用習用技術分離與、、、屯化’包括但不限於過濾、蒸餾、結晶化作用、層析及類似方式。此種物質可使用習用方式，包括物理常數與光譜數據，進行特徵鑒定。 q在下文圖式1中所示之一種方法，係為關於式认化合物之製備其中Rl為丨-笨并咪唑基或2-苯并咪唑基，且χ為一個 84703 -25- 200306183 鍵結或燒基。類似程序可用以製備其中料咪4基之苯環係經取代之化合物’以及氮苯并咪4化合物（意即其中^不為如上文定義之笨并p米口坐甚> 几人u、 ^ 汁冬主化合物），及苯并嘮唑基與苯并隹峻基衍生物。圖7F 1 ΧΠ (R12)a χ ~\j Prot 一步驟_a ^NU-N Prot 步驟p h2n-x

X

XI X、吓 12)a ^n-HVnh

XII

活化作用-丫--XIII .0 ΙΑ 步騾 •式X經適當單保護之二胺，其中X為一個鍵結或烷基，Prot為保護基，而其餘變數均如上文定義，將其以画化物進行烷基化或芳基化。然後，以適當羰基或甲醯基相當物，使中間物二胺環化，以形成式XI化合物。適當保護基為甲基、芊基、丁氧羰基或乙氧羰基。供烷基化之適當鹵化物為經取代之芳香族化合物或經取代之雜芳族化合物，如由 Henning 等人，J· Med C/zm· 30,（1987)，814-819 所述者。

免.驟b :利用熟諳此藝者已知之方法，使式XI經保護之胺去除保護。關於甲基去除保護之適當方法，係為與！I基甲酸酯或其類似物之反應。關於苄基去除保護之適當方法，係在於或高於大氣壓力下，以氫與觸媒（譬如鈀）之分裂。關於胺基甲酸S旨去除保護之適當方法，係以酸、驗或破化三甲基矽烷處理。步驟C :使式XII胺與式XIII之經活化官能基Y反應，以在式IA 84703 -26 - 200306183 中形成氮與官能基γ間之鍵結。當γ為羰基且心碳時，活化作用可經由由化物（意即氯化縫中間物）或其他偶合試劑 (EDCI、⑽' HATU或類似物）。適#反應條件可能需要驗，譬如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。製備式IA化合物之另-種方法，其中RUi_苯并味嗤基或 2-苯并咪唆基，且X為-個鍵結或燒基，係示於下文圖式2 中。可使用類似程序以製備其中苯并咪唑基之苯環係為經取代之化合物，以及氮苯并咪唑化合物（意即其中Rl不為如上文定義之苯并咪唑基之化合物）。圖式2

步驟/ 〇2T^N^X^^N-kot 步驟 e⑴ °2Νχ HN XIV

XlVa

XlVa +

步驟f ΙΑ 免U:式X經適當單保護之二胺，其中乂為一個鍵結或烷基，Prot為保護基，而其餘變數均如上文定義，將其以鹵化物進行烷基化或芳基化，以形成式χιν化合物。適當保護基為甲基、苄基、丁氧羰基及乙氧羰基。關於烷基化之適當鹵化物係為經取代之芳族化合物或經取代之雜芳族化合物 ’如由Henning等人所述者。步騾e ： ⑴使用熟諳此藝者已知之方法，使式XjV經保護之胺去除保護。關於甲基去除保護之適當方法，係為與函基甲酸酯或 84703 - 27- 200306183

院處理。

合物。當Y為羰基且M2為碳時 5》間之鍵結，以獲得式xv化活化作用可經由函化物（意即氯化醯中間物）或其他偶合試劑（EDCI、Dcc、hatu或其類似物）。適當反應條件可能需要鹼，譬如三乙胺、ν，ν_二势丙基乙胺、ρ比淀或其類似物。免if:於式XV之還原作用後，使所形成之化合物與羰基相當物反應，獲得經環化之式IA化合物。還原條件可為氫，於金屬觸媒存在下，於酸或鹼存在下，或其他還原試劑。環化作用可在酸性或鹼性條件下進行。關於化合物合成之更詳細方法，係示於下文圖式3中。式IB 化合物，其中Ri為μ苯并咪唑基（方法A、B、C及F)，Y為-c(o)- ’且R2為經、取代之p比淀基，及式ic與1C’化合物，其中R1 為2-苯并咪唑基（方法D與E)，Y為-C(O)-，且R2為經取代之吡啶基，其製備係經顯示，但熟諳此藝者將明瞭，可使用類似程序以製備其中苯并咪唑基之苯環係經取代，R2不為吡啶基之化合物，及氮苯并咪唑化合物（意即其中R1不為如上文定義之苯并咪唑基之化合物）。 84703 -28- 200306183 圖式3 方法A :

84703 -29- 200306183 方法c : 〇

步驟5 -> 步驟6 方法D :

方法E :

84703 -30- 200306183 方法F :

R n^n

特力j舉例〈化合物係按下文實例中所述，Μ自此項技藝中已知 < 起始物質’或按下文所述製成。提供此等實例係為進一步說明本發明。其僅為達說明之目的；本發明之範圍並不欲被認為是以任何方式加以限制。除非另有述及，否則下列縮寫具有下文實例中所述之意義： Me-甲基；Et=乙基；Bu=丁基；pr==丙基；ph==苯基；咖卜第三-丁氧羰基； CBZ ^氧援基；及Ac =乙1盛基 DCC =二環己基碳化二亞胺 DMAP = 4-二甲胺基吡啶 DMF =二甲基甲醯胺 EDCI = 1-(3-二甲胺基丙基）各乙基碳化二亞胺 ESMS =電子噴霧質譜 FAB =快速原子撞擊質譜 1^丁11=六氟磷酸〇-(7_氮苯并三攻_1_基）七，凡^-四甲基錁 ΗΟΒΤ=1-羥基苯并三唑 LAH=氫化鋰鋁 84703 -31- 200306183 LDA =鋰二異丙基胺 NaBH(OAc)3 =三乙酸氧基硼氫化鈉 NBS = N_溴基琥珀醯亞胺 PPA=多磷酸 RT =室溫 TBAF =氟化四丁基銨 TBDMS =第三-丁基二甲基矽烷基 TMEDA = N，N，Nf，N’-四甲基乙二胺 TEMPO = 2,2,6,6-四甲基-1-六氫口比啶基氧基，自由基 TLC =薄層層析法 HRMS =高解析質量光譜法 LRMS =低解析質量光譜法 nM=毫微莫耳濃度

Ki=受質/受體複合物之解離常數 pA2 = -logEC5 〇，如由 J· Hey，及/r. 乂（1995)，第 294 卷，329- 335所定義者。

Ci/mmol =居里/毫莫耳（比活性之一種度量）【實施方式】製備1

84703 -32- 200306183 步驟1 :

於2-胺基-4-甲基吡啶（ι〇·81克，1〇〇毫莫耳）在第三·丁醇（25〇毫升）中之溶液内，添加t-BOC酐（26.19克，12〇毫莫耳）。將反應混合物於23C下攪拌過夜，然後濃縮成油。將粗產物乾裝填於矽膠管柱上，並急驟式層析（溶離劑：3〇%己烷_CH2C12 至0-2%丙酮-CH2C12)，產生15·25克（73·32毫莫耳；乃％ )所要之產物，為白色固體。步騾2 :

於步驟1之產物（35.96克，173毫莫耳）在THF (1.4升）中之溶液内’於-78 C下’在30分鐘内，分次添加n_BuLi (1.4 Μ，272 毫升，381毫莫耳）在己烷中之溶液。然後，使反應混合物慢慢溫熱，並於23°C下攪拌2小時，這會造成橘色沉澱物形成。然後使混合物冷卻回復至-78°C，並使已預乾燥之氧（通過 Drierite管柱）起泡經過此懸浮液，歷經6小時，同時使溫度保持在-78 C下。在此段期間内，反應混合物之顏色從橘色改變成黃色。於-78°C下，以（CH3)2S (51_4毫升，700毫莫耳），接著以AcOH (22毫升，384毫莫耳），使反應淬滅，並使其溫熱至23 C ’且揽拌。48小時後’添加水，並使此產物於Et〇Ac 中萃取。藉矽膠急騾式層析純化（溶離劑：045%丙酮/ ch2 α2 ，提供20.15克（90毫莫耳；52% )醇，為淡黃色固體。 84703 -33- 200306183 步驟3 :

於步驟2之產物（19.15克，85·5毫莫耳）在CH2Cl2(640毫升）中之溶液内，添加飽和NaHC〇3水溶液（8·62克，1〇3毫莫耳 (444笔克’ 4.3毫莫耳）。使反應混合物冷卻至，並引進 TEMPO (140 *克，〇·9〇毫莫耳）。在激烈攪拌時，於4〇分鐘内，分次添加市售漂白劑溶液（122毫升，0.7Μ，85.4毫莫耳）（5.25 %，在Na〇C1中）。於0。〇下再過20分鐘後，以飽和Na2S2〇3水溶液使反應混合物淬滅，並使其溫熱至23t：。以水稀釋，並以CH2Cl2萃取，接著濃縮，且急驟式層析（溶離劑：30%己烷-0¾¾至0-2%丙酮_Ch2C12)，獲得15·97克（719毫莫耳；84 %產率）醛，為灰白色固體。步騾4 :

於步騾3之產物（η_87克，53·5毫莫耳）在ch2C12(370毫升）中之洛液内’添加氮異於驗酸乙酯（9_〇7晕升，58.8毫莫耳），接著是四滴AcOH。然後，將反應混合物於23 °C下攪拌40 分鐘，接著添加NaB(〇Ac)3H(22.68克，107毫莫耳）。將反應混合物於23 C下授掉過夜’以飽和NaHC〇3水落液中和，以水稀釋，並以CH2C12萃取。使有機萃液濃縮，接著矽膠急驟式層析（溶離劑：CH3 OH_CH2 Cl2中之0-4%飽和NH3)，提供19.09克 84703 -34- 200306183 (52·6毫莫耳；98% )酯’為灰白色固體。步騾5 : 於步騾4之產物（1.57克，4.33毫莫耳）在THF_水·％〇11(1〇毫升，3 : 1 : 1混合物）中之溶液内，添加u〇H單水合物⑼125 克’ 5.21毫莫耳）。將反應混合物於23t下攪拌過夜，濃縮，並曝露至高真空，獲得1·59克粗製標題化合物，為帶普色固體，使用之而無需純化。製備2 C:认ΝΗ 0 步騾1 : j0JC(O)OC2H5 h2n hn

F

1B CI3C〇〇CCU NEt3, CH2CI2

使二胺1B (參閱方法A，步.驟1)(20克，7U毫莫耳）與Et3N (30 毛升，213耄莫耳）在CH^Cl2 (400毫升）中溶液，於冰水浴中冷卻至〇°C。於此經充分攪拌之溶液中，小心並分次添加三光氣（14.2克’ 47.3耄莫耳）（放熱），歷經3〇分鐘期間。當添加完成時’於0 C下持續攪拌1小時，然後在室溫下16小時。將混合物以0.5NNaOH (200毫升）洗滌，使有機層以無水MgS〇4脫水乾燥’及在真空下濃縮。將熱Et〇Ac (2〇〇毫升）添加至半固體歹契留物中’並使所形成之混合物冷卻至室溫。過濾所產生 <化合物P2-1 ’為白色固體（16·5克）；且濾液之矽膠急驟式層 84703 -35- 200306183 析[CH2C12/CH3OH(2NNH3) = 40: 1]，提供另外之產物，為白色固體（2.7 克）[合併之產率：88% ]。FABMS : 308 (MH+ ; 100% )。步騾2 : P〇CI3, △ -_

P2-1 將ρ〇α3 (1〇〇毫升）添加至以乾燥n2沖洗之圓底燒瓶中之Ρ2·ι (17.2克；56毫莫耳）内。將混合物放置在經加熱至108°C之油浴中，並於回流下保持6小時。然後，於真空中移除P0C13。以7N甲醇性氨，將殘留物調整至pH〜9-10，並在真空下濃縮至乾涸。將CH2C12添加至殘留物中，濾出不溶性物質，並使濾液於真空中再濃縮一次。使殘留物自EtOH結晶，獲得化合物 P2-2，為白色固體（12.6 克；67% )。ES-MS : 326.1 (MH+ ; 100 %)。不同量之化合物P2-10可於此方法中形成，且可被轉化成所要之產物P2-2、，其方式是在CH2C12溶液中，於0°C下，以一當量之各EtOH與NaH，小心當場處理，接著以冰水與CH2C12 處理。保持低溫，以使苯并咪唑核之2-位置處之反應降至最低0 步騾3 : CH3S'Na P2-2 ---^ DMF.rt

84703 -36- 200306183 將硫代甲酵鋼（1.05克，15·0晕旲耳）添加至以叫沖洗之圓底燒瓶中之DMF (15毫升）内。於室溫下攪拌3〇分鐘後，添加固體氯化物Ρ2-2(3·25克，10毫莫耳），並將所形成之混合物在 ▲溫下持纟買揽掉16小時。將EtOAc (100毫升）與水毫升）添加至反應混合物中。分離水層，及進一步以Et〇Ac (5〇毫升）萃取。使合併之萃液以無水MgS〇4脫水乾燥，及在真空下濃縮。使殘留物於石夕膠上經由急驟式層析純化，以Et〇A〇己燒（3 :4)溶離，獲得化合物P2_3，為白色固體（2·12克；63% )。fabms :338.3 (MH+ ; 100% ) 〇步驟4 : 於P2-3 (300耄克’ 12.5毫莫耳）在EtOH (40毫升）_異丙醇（4〇毫升）中之經揽拌溶液内，添加25% (w/w) NaOH水溶液（20毫升）。將所形成之混合物在85°C下攪拌24小時，然後於l〇〇°c下再攪掉4小時。在真空下移除醇類，並將含水殘留物以% (2x40毫升），接著以Et〇Ac(3〇毫升）連續萃取。使合併之萃液以無水MgS〇4脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並使濾液在真芝下濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化（CH2C12 / 2N 甲醇性氨=12 ··丨），獲得製備物2，為灰白色固體（2.85克，70 % )。ES-MS ·· 266 (MH+ ; 1〇〇% )。製備3

84703 -37- 0 200306183 步騾1 :

將NaH(60毫克，60%分散液；1·48毫莫耳）添加至裝有化之燒瓶中之CHsOH (4毫升）内。於室溫下攪拌3〇分鐘後，添加氯化物P2-2 (400毫克，1·23毫莫耳），並將所形成之混合物在室溫下攪拌16小時。在真空中移除ch3OH，並於殘留物中添加CH2C12(30毫升）與水（1〇毫升）。使有機層以無水MgS〇4脫水乾‘，過滤，並使滤液在真空下濃縮。使殘留物於石夕膠上經由急驟式層析純化，以Et〇Ac-己燒（3 : 2)溶離，獲得P3-1，為白色泡 >朱物（0.232 克；59% )。ES-MS : 322·1 (MH+ ; 100% )。步驟2 : 將1NKOH水溶液（4.82毫升；4·82毫莫耳）添加至朽彳在扮泥 (15笔升）中之溶液内，並將所形成之混合物於⑽艺下攪拌仙小時。使混合物在真空下濃縮。將水（3毫升）與CH2Cl2(15毫升）添加至殘留物中，並分離有機層，及以無水MgS〇4脫水乾燥。過濾乾燥劑，並使濾液在真空中濃縮，獲得製備物3 ’為播色玻璃狀物（160 毫克；95% )。FABMS : 25〇·2 (MH+ ; 1〇〇 % ) 〇製備4

F 84703 -38- 200306183 步驟l ： P2-2

不含溶劑/80°C

〇 J〇n、c2h5 P4-1 將P2-2 (300毫克；0.923毫莫耳）與嗎福啉（3毫升）在圓底燒瓶中’於&下混合，並將所形成之混合物加熱至80°c，歷經 16小時。在真空下移除嗎福啉，並使殘留物溶於cH2a2(2〇毫升）中。濾出不溶性白色沉澱物，並使濾液濃縮，且於矽膠上藉急騾式層析純化，以CH2C12 / 2N甲醇性氨（45 : 1)溶離 ’獲得 P4-1，為無色玻璃狀物（0.325 克；94% )。ES-MS: 377.1 (MH+ ;100%)。步騾2 : 於A下，將碘化三甲基矽烷（240微升；1·64毫莫耳）添加至 Ρ4-1 (316 φ克；0.843毫莫耳）在CHC13 (2毫升）中之溶液内，並將所形成之溶液於55°C下攪拌7小時。以EtOH (2毫升）使反應淬滅，並使混合物在真空下濃縮至乾涸。以濃_4〇11與水之1 : 1 (v/v)混合物，使殘留物驗化至pH〜10，並以ch2 Cl2 (2 X 5 毫升）萃取。使合併之萃液以無水MgS〇4脫水乾燥。過濾乾燥劑，並使濾液在真空下濃縮。使殘留物於矽膠上經由急驟式層析純化’以CH2C12_2N甲醇性氨（13 : 1)溶離，獲得製備4化合物’為播色玻璃狀物（181毫克;70% )。ES-MS: 305 1 (MH+ ;100%) 0 84703 -39- 200306183 製備5 Η Ν

步騾1 : O^.OCH2CH3

將P5-1 (3.5克，21毫莫耳）與Ρ5_2 (6·5克，38毫莫耳）在CH2C12(3 毫升）中之溶液，加熱至lHTC，歷經24小時，並於室溫下24 小時。將反應物以CH2C12稀釋，以水及鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)。於急騾式管柱上純化（Si02，在己烷中之40%至60 %EtOAc)，獲得Ρ5-3(1·3 克，21% ; M+H = 295)。步騾2 :

於Ρ5-3(1·3克，4.4毫莫耳）在CH3OH(30毫升）中之溶液内，添加Ra-Ni (0.5克），並使混合物於H2大氣（50 psi)下氫化18小時。經過矽藻土墊過濾，獲得P5-4，為灰色固體，使用之而無需進一步純化（1_〇5 克，90% ; M+H = 265)。 84703 -40- 200306183 步驟3 :

將 P5-4 (1.05 克，3.97 毫莫耳）、P5-5 (〇·49 克，3.97 毫莫耳）、DEC (U4克，5·96毫莫耳）及HOBT(〇 8克，5 96毫莫耳）在cH2Cl2(10 *升）中之溶液’於室溫下攪拌18小時。將粗製反應混合物以另外之CH2C12稀釋，並以5% Na〇H水溶液及鹽水洗滌，及脫水乾燥（NaaSO4)。使用急驟式層析純化（si〇，在己烷中之8 % EtOAc 至 EtOAc 中之 1〇% CH30H)，獲得 P5-6 (0.35 克，24% ; M+H = 370)。步騾4 :

使化合物P5-6 (0.7克，1.89毫莫耳）溶於H0Ac (1〇毫升）中，並加熱至120 C，歷經3.5小時。使反應物冷卻至室溫，在真空中k縮，藉由添加10% NaOH水溶液中和，並以ch2 Cl2萃取。使合併之有機層脫水乾燥(N^SO4)，及濃縮，而得Ρ5-7 (〇 58 克，87% ; Μ+Η = 352)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 84703 -41 - 200306183 步驟5 ·· 將Ρ5_7 (0·58克，1.65毫莫耳）與NaOH (〇·43克，13.2毫莫耳）在 EtOH/H20 (9/1，10毫升）中之溶液，加熱至i〇〇°c，歷經18小時。使反應物冷卻，並濃縮，且使殘留物於急驟式管柱上純化（Si〇2，以氨飽和之10% CH3〇H，在CH2C12中），而得製備 5(0.42 克，91% ; M+H = 280)。製備6

步騾1 :

化合物P6_l (藉由類似打]之程序製成）(1〇 5克，36·2毫莫耳）Μ 2,6-一 -第二_丁基吡啶（12_2毫升，54·4毫莫耳）在cH2Cl2 (4〇〇毫升）中之溶液，以1MEt3〇+BF4_溶液（在Ch2C12中，55毫升55毛莫耳）處理。將反應混合物於室溫下揽拌2小時， X N KaOH $升）使反應淬滅’以CH2Cl2萃取(3χ)，以s〇4 、H 及/辰纟倚°藉矽膠層析純化（溶離劑：5-10%丙酮/ ⑶说），而得6.37克p6_2(2〇〇毫莫耳，55%)。步騾2 ：以類似製備3步驟2 中所述之方式，使P6-2轉化成製備物6。 84703 -42- 200306183 製備7 〇ch3 丄 / NC(0)0Et hr n 步騾1 :

hc(〇ch3)3 TsOH XN〇c(〇)〇Et

N

P7-2 將P7-1 (40克，150毫莫耳）、原甲酸三甲酯（66毫升，64.0克，600毫莫耳）及催化量之對-甲苯磺酸單水合物（300毫克， 1.58毫莫耳）之混合物，於N2及120°C下攪拌3小時。在真空下移除過量原甲酸酯。使殘留物於EtOAc (200毫升）與INNaOH (100毫升）之間作分液處理。將有機層以鹽水（100毫升）洗滌，並以無水MgS04脫水乾燥。藉過滤移除乾燥劑，並使滤液在真空下濃縮。使殘留物藉矽膠急騾式層析純化（CH2C12/ CH3OH(2NNH3) = 45: 1)，獲得 P7_2，為深紫色漿液（27·2 克，66 % )，其係於靜置時固化。ES-MS : 275 (ΜΗ+ ; 100% )。步騾2 : Ρ7-2 NBS, CHCI3 Δ

Br N人hT NC(〇)〇Et P7-3 將NBS分次添加（放熱）至P7-2(27克，100毫莫耳）在CHC13(300 毫升）中之溶液内，並將所形成之溶液於6(TC下攪拌16小時。然後在真空下移除溶劑，並使殘留物於EtOAc (200毫升）與 84703 -43- 200306183 0.7NNa2S2O4(250毫升）之間作分液處理。將有機層以鹽水（150 毫升）洗滌，並以無水MgS04脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並使滤液在真空下濃縮。使殘留物藉石夕膠急驟式層析純化[CH2C12 /丙酮=45 : 1]，獲得P7-3，為黃色固體（24.2克，69 % )。ES-MS : 353 (MH+ ; 100% )。步驟3 : 將NaH(544毫克，60%分散液，13.6毫莫耳）添加至CH3OH (0.551毫升，436毫克，13.6毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液内。在添加固體溴化物P7-3 (3.99克，11.3毫莫耳）之前，將所形成之混合物於室溫下攪拌30分鐘。將反應懸浮液於室溫下攪拌16小時。然後使混合物於EtOAc (800毫升）與水（40毫升）之間作分液處理。將水層以EtOAc (40毫升）萃取。將合併之萃液以鹽水（30毫升）洗滌，並以無水MgS04脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並使濾液在真空下濃縮，獲得製備物7，為白色漿液（2.81克，81% )，使用之而無需進一步純化。ES-MS :305 (MH+ ; 100% )。 ' 製備8 步騾

S 1B

NC(〇)〇Et

P8-1 F 84703 -44- 200306183 將IB (15克，52·8毫莫耳）與1，1’-硫羰基二咪唑（25克，140毫莫耳）在THF (300毫升）中之溶液，於72°C及N2下攪拌16小時，沉澱物係於此段時間内形成。在真空下移除THF，並使殘留物藉矽膠急騾式層析純化（CH2C12 /丙酮=20 : 1)，獲得P8-1，為淡黃色固體（16.7 克，>95% )。ES-MS : 324 (MH+ ; 100% )。步騾2 : 於 Ρ8-1(4·00 克，12·5 毫莫耳）與 K2CO3(2.05 克，13.6 毫莫耳）在DMF(40毫升）中之經攪拌混合物内，於N2大氣下，添加CH3I (0.85毫升，1.94克，13.6毫莫耳）。將所形成‘之混合物於室溫下攪拌16小時，然後於EtOAc (100毫升）與水（40毫升）之間作分液處理。將水層以EtOAc (40毫升）萃取。將合併之萃液以鹽水（30毫升）洗滌，並以無水MgS04脫水乾燥。藉過滤移除乾燥劑，並使濾液在真空下濃縮，獲得製備8，為泡沫狀白色固體（4.20克，>95% ;含有少量DMF)，使用之而無需進一步純化。ES-MS : 338 (MH+ ; 100% )。製備9

步騾1 :

(經修正之已發表程序：G· Heinisch，E· Luszczak 與 M. Pailer : Monatsheftefur Chemie, \9Ί3 \yjT)。 84703 -45- 200306183 將P9_l (4.5克，47.8毫莫耳）、Ρ9_2 (8·12克，76·5毫莫耳）及無水ZnCl2，於&下，在乾燥裝置中，於16〇。〇之浴溫下，加熱$ 小時。使所形成之油於矽膠上藉急驟式層析純化，使用3〇% 己烷/ EtOAc，產生5.92克（67% )產物。步驟2 ·· 將Os〇4 (5·0愛升’在第三-丁醇中，2·5% w/w)添加至已溶於對-二氧陸圜（87毫升）與水（29毫升）中之P9-3 (5.9克，32.38毫莫耳）内。以少量分次添加NaI〇4(141克，65·92毫莫耳），並充分攪拌，歷經6小時期間。然後，將混合物以對-二氧陸圜稀釋’及過濾。在減壓下移除大部份溶劑後，使殘留物溶於CH2C12(600毫升）中，並以無水Na2S〇4脫水乾燥。移除溶劑後，使混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，使用5% CH3〇H/ CH2 CL作為溶離劑，獲得製備物9。產量：2.89克（82% )。製備10

步驟1 :

將P104(2克，15毫莫耳）在CH2Cl2(5〇毫升）中溶液，以Et3N(3 克’ 30毫莫耳）與氯化三苯甲烷（TrCl，4·25克，15_3毫莫耳）處理’及在室溫下攪拌過夜。於真空中移除溶劑，並使殘 84703 -46- 200306183 留物經由急騾式管柱層析純化（Si02，在己燒中之20% EtOAc) ，而得 P10-2 (5.2 克，46% )。步驟2 : 將P10-2 (5.2克，14.6毫莫耳）在CC14(80毫升）中之溶液，以NBS (7.8克，43毫莫耳）處理，並將反應物加熱至80°C過夜。使反應物冷卻，過濾，並濃縮，且使殘留物經由急驟式管柱層析純化（Si02，在己烷中之20%至30% EtOAc)，獲得製備10 (2-8 克，42%，M+H = 453,455) 製備11 〇

F 步驟1 : P8-1 25% NaOH ^ EtOH Δ

0 j〇NH P11-1 於P8-l(6.5克，20.1毫莫耳）在EtOH(80毫升）中之經攪拌溶液内，添加25% (w/w) NaOH水溶液（20毫升）。將所形成之混合物於9(TC下攪拌16小時。在真空下移除EtOH，並使殘留物直接吸附於矽膠上，及使其接受急騾式層析（CH2C12 / 2N甲醇性氨=9 : 1)，獲得P11-1，為白色固體（4.46克，70% )。ES-MS : 252 (MH+ ; 100% )。 84703 -47- 200306183 步騾2 : P11-1

EDCI，HOBT DIPEA, DMF S u IN N 0 P11-2 將Pll_l (3.95克；15.7毫莫耳）、BOC-六氫異菸鹼酸（3.60克； 15.7 毫莫耳）、HOBT (3·19 克；23.6 毫莫耳）、DIPEA (3 毫升；2.238 ;17.2毫莫耳）及EDCI (4.50克；23.6毫莫耳）在DMF (30毫升）中之混合物，於N2及室溫下攪拌16小時。使反應混合物於EtOAc (60毫升）與水（40毫升）之間作分液處理。以EtOAc (40毫升）萃取水相，並將合併之萃液以鹽水（40毫升）洗滌，並以無水 MgS04脫水乾燥。藉過滤移除乾燥劑，並使濾液在真空下濃縮。使殘留物藉矽膠急騾式層析純化（CH2Cl2/CH3OH(2NNH3) = 40 : 1)，獲得P11-2，為白色固體（〜7.3克，〜100% )，含有少量 DMF，將其使用於下文步騾3，無需進一步純化。ES-MS ·· 463 (MH+ ; 70% ) ; 407 (100% )。步驟3 : P11-2 c2h5i, K2C〇3 r DMF ^ ch3ch2s Λ 〇

P11-3 0 於Pll-2(460毫克；1毫莫耳）與K2C03(165毫克；1·20毫莫耳）在DMF (4毫升）中之經攪拌混合物内，於N2大氣下，添加EtI (92 微升；179毫克；1.15毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌16小時，然後於EtOAc (20毫升）與水（10毫升）之間作分液處理。以EtOAc (10毫升）萃取水相，並將合併之萃液以鹽水（20 84703 -48- 200306183 毫升）洗滌，並以無水MgS〇4脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並使濾液在真空下濃縮，獲得Pll_3，為淡黃色泡沫物（471 毫克，96% )，含有少量DMF，將其使用於下文步·驟4，無需進一步純化。ES-MS : 463 (MH+ ; 85% ) ; 435 (100% )。步驟4 : 於P11-3 (465毫克；0.949毫莫耳）在CH2C12(4毫升）中之溶液内，添加TFA (1毫升；1.54克；13.5毫莫耳）。將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時，然後，於CH2 Cl2 (20毫升）與1 : 1 (v/v) 濃NH4 OH :水（5毫升）之間作分液處理。將水相連續以95 : 5 CHfl2 : EtOH (5毫升）與EtOAc (5毫升）萃取。使合併之萃液以無水MgS〇4脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並使濾液在真空下濃縮，獲得製備11，為淡白色泡沫物（353毫克，95% )，使用之而無需進一步純化。ES_MS : 391 (MH+ ; 100% )。實例1

方法A 步騾1 : no2 h2n.

84703 -49- 200306183 將&(25克，0.16莫耳）、1>(27克，0_16莫耳）、；^2〇)3(26克， 0.19莫耳），及Nal (2.4克，0·016莫耳）在二甲基乙醯胺（50毫升）中之混合物，於140°C下加熱3·5小時。使反應混合物濃縮成三分之一體積，傾倒在飽和NaHC03水溶液上，並以EtOAc萃取（4x)。將合併之有機層以水（2x)及鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。以EtOH再結晶，提供1A (48克，98% )。使1A (20.00克，64·2毫莫耳）與Raney® 2800鎳（5.0克）在乙醇（7〇毫升）與THF (140毫升）中之懸浮液，於H2 (40 psi)下振盪2小時。將混合物經過碎藻土短墊片過濾。使滤液濃縮，並於真空下乾燥，以釋放黃褐色固體（18.20克，〜100% )。步騾2 :

將1B(5.00克，17.77毫莫耳）與氯化甲基吡啶醯鹽酸鹽（316 克’ Π.75毫莫耳）在CH2C12(400毫升）與Et3N(15亳升）中之溶液，於室溫下攪拌。15小時後，將反應物以CH^Cl2稀釋，以水洗滌，以NazSO4脫水乾燥，濃縮，並於真空下乾燥，提供褐色泡沫物（6.47克，94% )。步驟3 :

F

1D 84703 -50- 200306183 使1C(1.77克，4·58笔莫耳）在乙醇（5〇毫升）與濃H2S〇4(5〇毫升）中之洛液回流3小時，冷卻至室溫，並以1〇 M Na〇H中和，直到pH - 10為止。將所形成之混合物以C% Cl2萃取。使合併之有機落液以Na〗SO#脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急騾式層析純化（矽膠，在CH2Cl2中之5% CH3〇H作為溶離劑）’提供黃褐色泡沐物（1·58克，94% )。步驟4 :

1D 將破三甲基矽烷（6.30克，31.48毫莫耳）添加至1D (3.88克， 10.53愛莫耳）在無水1，2_二氯乙燒（4〇毫升）中之溶液内。將所形成之溶液於75°C下攪拌4小時，冷卻至室溫，並以1〇 μ NaOH 溶液處理。然後以CH2a2萃取混合物。將合併之萃液以水洗滌’以Na〗SO#脫水乾燥，並蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化（矽膠，在CH2C12中之10% CH3OH作為溶離劑），釋放灰白色泡沫物（2.10克，67% )。 ±M5：

1E +製備物1 使胺1E (5.80克，19.6毫莫耳）與製備物1 (5_32克，23.4毫莫 84703 -51- 200306183 耳）溶於DMF (60毫升）與CH2C12(60毫升）中。於所形成之溶液中，連續添加EDCI鹽酸鹽（5.70克，24.50毫莫耳）、HOBT (1.30 克，24.50毫莫耳）及二異丙基乙胺（5·〇8克，39.6毫莫耳）。將所形成之反應混合物於70 °C下攪拌4小時，冷卻至室溫，以 CIi2Cl2稀釋，以水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使殘留物急騾式層析（Si〇2，在CH2C12中之5% CH3OH —90 : 10 : 0.5 CH2C12 ·· CH3OH : NH4OH)，提供黃褐色泡沫物（7.89 克，65% )。步騾6 : 將1F (7.89克，12.88毫莫耳）與TFA (29克，257毫莫耳）在 CH2C12(65毫升）中之溶液，於室溫下攪拌12小時，以1〇MNaOH 中和’並以CH2%萃取。將合併之有機層以水洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化（si〇2，在 CH2% 中之 5% CH3〇H 至 90 : 10 : 〇 5 CH2cl2 ·· Ch3〇h :丽4〇印，棱供標題化合物，為白色固體（5·8〇克，88% )。MS : 514 (MH+)_

方法B 步驟1 ：

84703 -52 - 200306183 將TFA (200毫升，2.596莫耳）添加至2a (20克，51.36毫莫耳）在CH2 (¾ (1〇〇愛升）中之/谷液内。將所形成之反應混合物於室溫下攪拌6小時，以1·〇 MNaOH中和，及萃取。將合併之萃液以水洗滌，以NazSO4脫水乾燥，及濃縮。急騾式層析，獲得橘色固體（13.50克，91%)。步騾2 :

2B +製備物1 使胺2B (1.50克，5.19毫莫耳）與製備物1 (175克，513毫莫耳）溶於DMF(10毫升）與CE^CldlO毫升）中。於所形成之溶液中’連績添加EDCI鹽酸鹽（1.50克，7.83毫莫耳）、HOBT (1.05 克’ 7.82宅莫耳）及二異丙基乙胺（3.71克，28.70毫莫耳）。將所形成之反應混合物於7(TC下攪拌18小時，冷卻至室溫，以 (:¾¾稀釋，以水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物急騾式層析，提供橘色凝膠(2.31克，74% )。步驟3 : 、

NHBOC 使 2C (2.10 克，3.46 毫莫耳）與 Raney® 2800 鎳（1.0 克）在 CH3 〇H (100毫升）中之懸浮液，於H2(30psi)下振盪6小時。將混合物經過已裝填矽藻土之短墊片過濾。使濾液濃縮，並於真空下乾燥，釋放橘色固體（1.80克，90% )。

2C 84703 -53- 200306183 步驟4 :

2D

NHBOC 使胺2D (200毫克，〇·347毫莫耳）與氯化甲基吡啶醯鹽酸鹽（62 毫克’ 0.348毫莫耳）溶於ch2C12中。然後經由注射器引進Et3N 。將所形成之溶液於室溫下攪拌6小時，以1.0 MNaOH溶液處理，並萃取。將萃液以水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，獲得白色泡沫物（167毫克，71%產率）。步驟5 : 使2E (160毫克，0.235毫莫耳）與H2S04(濃，0·50毫升）在乙醇（10毫升）中之溶液，回流2.5小時，冷卻至室溫，並以 1.0 MNaOH中和。在萃取混合物後，將合併之有機層以水洗滌，以Na〗SO4脫水乾燥，及濃縮。使用預備之Tlc純化粗產物（在0¾%中之10% CH3OH)，提供標題化合物，為白色固體（88 毫克，66%')。MS : 564 (MH+) 實例3

方法D 步·驟1 :

84703 -54- 200306183 將二胺3A (L43克，10毫莫耳）與六氫異菸鹼酸3B (1.29克，10 毫莫耳）混合，並添加PPA (20克）。將所形成之混合物於180 °C下加熱3.5小時，冷卻至室溫，並以水稀釋至100毫升。然後使此溶液以固體NaOH鹼化至pH 14。濾出所形成之大量沉澱物。將沉澱物重複以CH3OH洗滌，並使合併之CH3OH萃液濃縮-乾裝填於矽膠上，及急騾式層析（在CH30H/CH2C12中之 25-40%5NNH3)，提供3C，為暗色固體（L90 克，81%)。步騾2 :

於酸3D (181毫克，0_54毫莫耳）、HATU (247毫克，0.65毫莫耳）及Et3N (84微升，0.6毫莫耳）在DMF (12毫升）中之混合物内，添加胺3C (126毫克，0.54毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌24小時，濃縮，再溶解於CH3OH中，濃縮-乾裝填於矽膠上，及急騾式層析（在CH30H/CH2C12中之5-10% 5NNH3) ，提供3E，為黃色油（210毫克，70% )。步驟3 = 將3E (96毫克，0.174毫莫耳）在15毫升1M HC1中於25% CH3 OH /二氧陸圜中之溶液内，在室溫下攪拌48小時。使混合物濃縮，曝露至高真空，再溶解於CH3OH中，濃縮-乾裝填於矽膠上，及急騾式層析（在CH30H/CH2C12中之10-15% 5NNH3)，提供標題化合物，為無色油（48毫克，61% )。MS : 453 (MH+) 84703 -55- 200306183 實例4

方法E 步騾1 z

將純4A(1.75克，6·66毫莫耳）與4B(2.93克，15.07毫莫耳）之混合物，於120°C下攪拌2天，冷卻至室溫，以l.OMNaOH溶液（30毫升）處理，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，並以Na2S04脫水乾燥。於蒸乾後，使粗製殘留物急驟式層析（矽膠，在己烷中之50% EtOAc作為溶離劑），而得510毫克 4C(18%) 〇步驟2 :

於500毫升壓力瓶中，添加CH3OH(20毫升）中之4C(490毫克，U8毫莫耳）。於N2氣流下，添加氫氧化鈀（300毫克，20重量％，於碳上）固體。使反應混合物在55 psi氫下振盪40小時，及過濾。使濾液濃縮，並於真空下乾燥，釋放黃色固體（340 毫克，88% )。 84703 -56- 200306183 步驟3 :

4D +製備物1 於50毫升圓底燒瓶中，連續添加4D (287毫克，〇·88毫莫耳）氣備物1 (300晕克，0.88毫莫耳）、EDCI鹽酸鹽（21〇毫克，11〇笔莫耳）、ΗΟΒΤ (149耄克，1.10晕莫耳）及二異丙基乙胺（228 毫克，1.76毫莫耳）。經由注射器引進DMF (3毫升）與C；h2 Cl2 (3 毫升）。將所形成之反應混合物於70°C下攪拌15小時，並冷卻至室溫。於添加lNNaHC〇3溶液後，以CH2Cl2萃取所形成之混合物。使合併之有機溶液以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉急騾式層析純化，以CH2Cl2中之10% CH3〇H作為溶離劑，提供4E，為固體（231毫克，41%)。步驟4 : 於25毫升圓底燒瓶中，添加CH2 (¾ (2.5毫升）中之4E (200毫克，〇·31毫莫耳）。然後經由注射器引進TFA。將所形成之溶液於室溫下攪拌15小時，以CH^Cl2稀釋，以1.0 MNaOH溶液中和，及分離。將有機溶液以水洗滌，並以Na2S04脫水乾燥。於蒸發溶劑後，使粗產物於預備之TLC板上純化，以CH2C12 中之10% CH3 OH作為溶離劑，提供標題化合物，為白色固體 (85 毫克，50% )。MS ·· 544(MH+)· 實例5

84703 -57- 200306183

步驟1 : F

將化合物5A (100克，0.389莫耳）在THF (400毫升）中之溶液，於1.0小時内，在0°C下，逐滴添加至LDA (233毫升，2.0 Μ ，在THF /庚烷/乙苯中，0.466莫耳）在THF (300毫升）中之溶液内。將紅橘色溶液於0°C下攪拌30分鐘，然後藉由套管轉移至N-氟基苯磺醯亞胺（153克，0.485莫耳）在無水THF (600毫升）中之已預先冷卻（0°C )溶液内。將反應混合物於0°C下攪拌 30分鐘，接著在20°C下18小時。使溶劑總體積降至大約三分之一，並添加EtOAc (1升）。將此溶液連續以水、0.1 N HC1水溶液、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過滤，及在減壓下濃縮，而得粗製液體。藉急驟式層析分離（6 : 1己烷-EtOAc)，獲得化合物5B (93.5克，87% )。步騾2 :

F

5B -^ 5C 將5Β(50克，0.181莫耳）在THF(300毫升）與CH3OH(200毫升）中之溶液，以Li0H-H20 (9.2克，0.218莫耳）在水（100毫升）中之溶液處理，然後加熱至45°C，歷經6小時。接著使混合物濃縮，並在真空中乾燥，提供5C (45克，100% )。步驟3 :

5C

5D

Boc 84703 -58- 200306183 將化合物5C(2〇·4克，〇·賴莫耳）於贼下，慢慢添加至ch2Cl2 (250毫升）之經麟燒瓶中。使所形成之白色漿液冷卻至叱並以氯化草酉u (6.7笔升，〇〇75莫耳）與一滴譲f慢慢處理。於20。(：下麟G.5小時後，使混合物濃縮，並在真空中乾燥，提供5D。步騾4A :

將c(64克，0.40莫耳）、d(84毫升，〇52莫耳）及κ/〇3俠克，0.48莫耳）在無水甲苯（350毫升）中之混合物，於回流下加熱過夜。將反應混合物以CH2%稀釋，以5%Na〇H水溶液洗滌二次，以Na2 SO#脫水乾燥，及濃縮。以Me〇H再結晶，提供e (121克，〜100% )，為黃色固體。

使e (121克，0.41莫耳）與阮尼鎳（1〇克）在Et〇H (4〇〇毫升）中之懸浮液’於H2(40psi)下振盪4小時。將混合物經過碎藻土短墊片過濾（以CHgOH洗滌）。使濾液濃縮，並在真空中乾燥，提供f (109克，〜100% )，為深褐色固體。

84703 -59- 200306183 將f(109克，〇·41莫耳）在CH2C12_DMF(1:卜500毫升）中之溶液，以吡啶羧酸（61克，0.50莫耳）、EDCI (119克，0.62莫耳）、HOBt (84 克，0.62 莫耳）及 ipr2NEt (141 毫升，ΐ·〇3 莫耳）處理。將混合物於70 C下攪拌6小時，然後在20 °C下過夜。將反應混合物以EtOAc稀釋，以5% NaOH水溶液洗滌3次，以Na2S04 脫水乾燥，及濃縮。急騾式層析（0-100% EtOAc /己烷），提供 g(131 克，86% )。將 g(131 克，0.36 莫耳）在 AcOH(200 毫升）中之溶液，於120°C下加熱過夜。使反應混合物冷卻，以5% Na〇H 水溶液小心驗化’並以CH2 Cl；2萃取。使合併之有機萃液以 Na2 SO4脫水乾燥，及濃縮。急騾式層析（ο-go% Et〇Ac /己烷），提供h (95克，76% )，為黃色固體。

將h (95克，0.27莫耳）在無水CHC13 (300毫升）中之溶液，以碘基三甲基矽烷（272克，1.36莫耳）處理，並於7〇t下加熱5 小時。使反應混合物冷卻，以冷10% Na0H水溶液使反應淬滅’並以CH2 (¾萃取。以Na〗SO#使合併之有機萃液脫水乾燥 ’及濃縮。急驟式層析（2N NH3 -CH3 OH/EtOAc)，提供5E (43克，57% )，為淡黃色固體。步騾4B :

5F 84703 -60- 200306183 將5D (0.075莫耳）在CH2C12(250毫升）中之混合物，以5E (15 克，0.054莫耳）與iPr2NEt (25毫升，0.135莫耳）處理，同時保持溫度為20°C。1小時後，使混合物濃縮，然後在CH3 OH (200 毫升）/ CH2C12(200毫升）/ H2〇 (1毫升）中，於20°C下，攪拌1 小時。然後使溶劑蒸發。於20°C下，以TFA (200毫升）在CH2C12 (250毫升）中處理，接著急騾式層析（0-7% 7NNH3-CH30H/CH2C12) ，提供 5F (80-90%，得自 5C)。步騾5 : 方法A : rNvNH2 5F + οηΛ^ ΕΧ·5

將5F(0.41克，1·〇毫莫耳）在CH2a2(20毫升）中之溶液，以5G (0.31 克 ’ 2_5 毫莫耳 ’ jp 專利 63227573, 1988)、NaBH(OAc)3 (0.53 克’ 2.5毫莫耳）及數滴AcOH處理，然後於20°C下攪拌過夜。使混合物於10% NaOH與CI^Cl2之間作分液處理。使有機層以 Na] SO*脫水乾燥，及濃縮。急驟式層析（〇_5 %顶Μ% _ch3 OH/ CH2C12) ’ 提供標題化合物（0.45 克，87%)。MS: 516(M+H). 方法B :

使5G(50克，0·41莫耳）在CH3〇H(300毫升）中之溶液冷卻至〇 °C，並於20分鐘内，以NaBH4(20克，〇·53莫耳，以6批次）小心處理。然後’使反應物溫熱至20 °C，並攪拌4小時。使混合物再一次冷卻至0°C，以飽和NH4C1水溶液小心地使反應淬 84703 -61 - 200306183 滅，及濃縮。急驟式層析（5_1〇%7NNH3_CH3〇H/CH2Cy，提供 5H (31克，62% )，為淡黃色固體。使5H(31克’ 0.25莫耳）在CH2Cl2(5〇〇毫升）中之聚液冷卻至〇 t，並以闕2(55毫升，〇·74莫耳，於3〇分鐘内）慢慢處理。然後將反應物於2G°C下擾拌過夜。使此物質濃縮，在丙嗣中配成漿液，然後過濾。使所形成之米黃色固體51在真空中乾燥過夜（38.4克，52%，HC1鹽）。使5F (16.4克，40耄莫耳）在無水DMF (2〇〇毫升）中之均勻溶液冷卻至0°C，以NaH(8克，200毫莫耳）小心處理，並於2(rc 下授拌20为4里。然後使反應混合物冷卻至，以Nai (6克， 40笔莫耳）與51 (14.5克，80毫莫耳）處理，接著於2〇°c下攪拌過夜。將反應物以CH2C12(500毫升）稀釋，以1NNa〇H水溶液洗滌，以鹽水洗滌，經過矽藻土過濾，及濃縮。急驟式層析（0-4% 7NNH3-CH30H/CH2C12)，提供實例 5 (16·9 克，82% )，為米黃色固體。實例6

步騾1 :

EtOH; rt 1B + CNBr - 84703 -62- 200306183 於二胺1Β(1·0克，3.55毫莫耳）在C2H5〇H(25毫升）中之經攪拌溶液内，於室溫下，分次添加固體CNBr (564毫克；5.33毫莫耳）。在真空下移除溶劑之前，將所形成之溶液於室溫下攪拌5天。使殘留油於EtOAc(3〇毫升）與2MNa2CO3(10毫升）之間作分液處理。藉由添加數滴6NNaOH將水層調整至pH〜10， :二後以EtOAc (2 X 10愛升）再萃取。將合併之萃液以鹽水（5毫升）洗條，並經過無水MgS〇4過濾。在真空中汽提濾液，獲得化合物6A，為褐色粉末（ι·〇3克；94% )，其足夠純以供使用’無需純化。FABMS : 307 (ΜΗ+ ; 100% )。

於乾燥燒瓶中，在惰性大氣下，將化合物6Α(369毫克；12〇 *莫耳）與a^cidii毫升）之混合物攪拌，及音振，直到形成透明琥珀色溶液為止，於其中經由注射器添加異氰酸4_氟苯酯（158微升；190毫克；138毫莫耳）。在室溫下3〇5小時後，將數滴α^ΟΗ添加至反應溶液中，並在真空下移除溶劑。使殘留固體溶於沸騰Et2〇(〜3〇毫升)中。過濾不溶性物質，並以熱己烷將濾液稀釋至體積〜6〇毫升。使此溶液於蒸氣浴上濃縮至體積〜30毫升，此時沉澱作用已開始。使混合物在至溫下靜置〜3小時。過濾，並以段办己燒（1 : i 洗條，產生化合物6B，為紅褐色粉末（394毫克；74%)。fabms: 4私 84703 -63 - 200306183 (MH+ ; 100% )。雖然TLC與NMR顯示有少量不純物存在，但此產物足夠純，以供使用於下文步騾3。步騾3 : 6B + chci3 (CH3)3Sil -, 人 ΝΗ

Η·ΗΙ

6C 於化合物6Β (333毫克；0·751毫莫耳）在CHC13(2毫升）中之經攪拌懸浮液内，其係被包含在經裝設以在惰性大氣下回流之燒瓶内，經由注射器添加（CH3)3SiI (214微升；301毫克；1.51 毫莫耳）。固體迅速溶解，產生暗紅褐色溶液。在室溫下持續攪拌20分鐘，然後將反應混合物置於預熱至50°C之油浴中。於50°C下5小時後，添加第二份（CH3)3SiI(54微升；75毫克 ;0.378毫莫耳），並在50°C下再持續加熱2.5小時。將反應混合物（包括固相與液相）移離加熱浴，並以兩份添加之CH3 OH (2.5毫升）處理。將反應混合物攪拌及溫熱至50°C，歷經數分鐘，使其冷卻，然後過濾。收集固體，以1 : 1 (v/v) CH3 OH-EtOAc 洗滌，獲得6C之'氫碘酸鹽形式，為淡白紅褐色粉末（356毫克），將其使用於下一步驟，無需進一步純化。FABMS : 372 (MH+ ; 100%)。步騾4 : 6C +製備物1

nhc(〇)〇c4h9 84703 -64- 200306183 於6C (340毫克；〇·681毫莫耳）、製備物1 (228毫克；0.681毫莫耳）、HOBT (9.2毫克；0.0681毫莫耳）及NEt3(379微升；275 毫克，2.72晕莫耳）在DMF (13毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加固體EDCI (163毫克；0.851毫莫耳）。將混濁反應混合物置於預熱油浴中，並在50°C下攪拌30分鐘，然後將所形成之透明琥轴色溶液在室溫下攪拌23.5小時。添加數滴水，並使反應混合物於60°C及真空下濃縮。使此濃縮液於Et〇Ac (2〇毫升）與水（5毫升）-鹽水（2.5毫升）之間作分液處理。以Et0Ac (2 X 5 *升）萃取水相。將合併之萃液以鹽水（2·5毫升）洗滌，並經過無水MgS〇4過濾。在真空下蒸發濾液，並使殘留物於矽膠上藉急騾式層析純化，以梯度液CH2 Cl2 -CH3 OH-NH4 OH (97 : 3 :0·5 -> 96 : 4 : 0.5)溶離。獲得產物6D (222毫克；47% )，為淡黃色粉末。FABMS : 689 (MH+ ;〜93% ) ; 578 (〜58% ) ; 478 (100% )。步驟5 : 於6D(208毫克；0.302毫莫耳）在CH2C12(3毫升）中之溶液内 ’添加TFA(928微升；1_37克；12.1毫莫耳），並使燒瓶旋渦打轉，然後將其以乾燥N2沖洗，密封，及使其在室溫下靜置6小時。在真空下蒸發反應溶液，並使殘留物於Et〇Ac (2〇 Φ升）與2M Na〗CO3 (3愛升）之間，加上足量水，作分液處理，產生兩種透明相。以EtOAc (3 X 5毫升）萃取水相。將合併之萃液以鹽水（3毫升）洗務，並經過無水MgS04過濾。使遽液在真空中汽提出溶劑，並使殘留物於石夕膠上接受急騾層析 ’以CH2 (¾ -CH3 OH-NH4 0H (97 : 3 : 0.5)溶離。獲得標題化合物 (130 毫克；72% )，為淡黃色粉末。FABMS : 589 (MH+ ;〜64% ) 84703 -65- 200306183 ;478 (100%)。使用類似上述之程序，採用適當起始物質，製備下列表中之化合物：

編號 R R6 R1" Z R6 物理數據 MS (MH+) 7 -ch3 5-OCH3 H H -ch2- 2-NH2 463 8 -ch3 6-CI H H -ch2- 2-NH2 467 9 -ch3 5-CI H H -ch2- 2-NH2 467 84703 66- 200306183 10 -ch3 5-Br H H -ch2- 2-NH2 512 11 5-CI H H -ch2- 2-NH2 535 12 芊基 5-F H H -ch2- 2-NH2 527 13 -ch(ch3)2 5-Br H H -CH2- 2-NH2 540 14 -CH2NH2 H H H -ch2- 2-NH2 488 15 -CH2NHS02CH3 H H H -ch2- 2-NH2 526 16 -ch2nhc(〇)ch3 5-CI H H -CH2- 2-NH2 524 17 -CH20CH3 5-F H H -ch2- 2-NH2 481 18 -CH2NH2 5-CI H H -ch2- 2-NH2 482 19 -CH20CH3 6,7-二-F H H -ch2- 2-NH2 499 20 6-F H H -ch2- 2-NH2 521 21 5-F H H -ch2- 2-NH2 521 22 6-F H H -ch2- 2-NH2 507 23 5-F H H -CH2- 2-NH2 520 24 °r^ 5-F H H -ch2- 2-NH2 521 25 5-Br H H -CHr 2-NH2 568 26 5-F H H -ch2- 2-NH2 507 27 cv^ 5-F H H -ch2- 2-NH2 507 28 F H H H -ch2- 2-NH2 531 29 F^H - F 5-F H H -ch2- 2-NH2 549 30 6-F H H -CH2- 2-NH2 531 31 F 6,7-二-F H H -ch2- 2-NH2 567 32 6-CI H H -ch2- 2-NH2 547 33 5-F H H -ch2- 2-NH2 531 34 F 5-CI H H -ch2- 2-NH2 565 84703 -67- 200306183 35 H H H -GH2" 2-NH2 531 36 5-CI H H -ch2- 2-NH2 547 37 5-CI H H -ch2- 2-NH2 529 38 〈XV 6-F H H -ch2- 2-NH2 557 39 F 5-Br H H -ch2- 2-NH2 592 40 5-Br H H -ch2- 2-NH2 610 41 5-F H H -ch2- 2-NH2 547 42 OH 5-F H H -ch2- 2-NH2 529 43 6-F H H -ch2- 2-NH2 553 44 0¾ 6-F H H -ch2- 2-NH2 564 45 H H H -GH2· 2-NH2 529 46 Cl 5-F H H -〇H2~ 2-NH2 581 47 ci~CH 5-CI H H -ch2- 2-NH2 563 48 cmQ^ 6-CI H H -ch2 - 2-NH2 563 49 〇c\ 〇ch3 5-F H H -ch2- 2-NH2 543 50 Qi cf3 5-F H H -ch2- 2-NH2 581 51 Cl 5-CI H H -CH2- 2-NH2 597 52 Qi 〇cf3 5-F H H -ch2- 2-NH2 597 53 〇ch3 5-Br H H -ch2- 2-NH2 604 -68- 84703 200306183 54 Cl 6-CI H H -ch2- 2-NH2 597 55 h3ch2c〇F-^>-^ 5-CHs H H -ch2- 2-NH2 571 56 f3c F3C 5-CI H H -ch2- 2-NH2 665 57 F3C. F3C 5-Br H H -CH2- 2-NH2 710 58 Oi 6-乙氧基 H H -ch2- 2-NH2 540 59 Q^- 〇 5-CI H H -ch2- 2-NH2 546 60 CH nh2 H H H -CHr 2-NH2 511 61 t^jr\ 5-F H H -CHr H 499 62 6-CI H H -ch2- 2-NH2 530 63 5-F H H -CH2- 2-NH2 515 64 ζ1ιτ\ 6-F H H -CH2- 2-NH2 514 65 6-F H H -CHr 2-NH2 515 66 CH — 7-CI H H -CHr 2-NH2 531 67 Oi H H H -CH2- 2-NH2 496 68 CH 5-F H H -CHr 2-NH2 515 69 CH 5-CI H H -CHr 2-NH2 531 70 r^N -5 5-CI H H -ch2- 2-NH2 531 71 Oi 5,6-二-F H H -ch2- 2-NH2 532 72 CH 5-Br H H -ch2- 2-NH2 575 73 /=N -s \Jr\ 6-乙氧基 H H -ch2- 2-NH2 541 -69- 84703 200306183 74 Η3α 5-F H H -ch2- 2-NH2 528 75 /=Ν ) 6-F H H -ch2- 2-NH2 515 76 \=Ν+ σ 5-Br H H -ch2- 2-NH2 591 77 5-CI H H -CHr 2-NH2 530 78 CH 5-CI H H -ch2- 2-NH2 530 79 pi Cl 5-F H H -ch2- 2-NH2 548 80 /=Ν ) ^<jr\ 5-CF3 H H -CH2- 2-NH2 565 81 "=Ν H H H -CH2- 2-NH2 497 82 pi Cl 6,7-二-F H H -ch2- 2-NH2 567 83 6,7-二-F H H - ch2- 2-NH2 532 84 OH 5-F H H -CHr 2-NH2 530 85 Ck \y4 \=N 5-CF3,7-F H H -ch2- 2-NH2 617 86 h2n 5-F H H -CH2- 2-NHz 529 87 /CH3 r\TJ^ H H H -CH2- 2 - NH2 500 88 9〇〇〇TV/> H H H -CH2- 2-NH2 485 89 H ( H H -CH2- 2-NH2 489 90 P 6-F H H -ch2- 2-NH2 514 91 9 6-F H H -ch2- 2-NH2 503 84703 -70- 200306183 92 9。 5-F H H -ch2- 2-NH2 503 93 9 H H H -ch2- 2-NH2 501 94 H3C \pN 5-F H H -CH2- 2-NH2 518 95 H3Cv γΝ v/W 5-CI H H -ch2- 2-NH2 534 96 9 5-F H H -CH2- 2-NH2 519 97 .CH3 Ny> r\J\T 6,7-二-F H H -CHr 2-NH2 536 98 H3C \^N 5-Br H H -ch2- 2-NH2 579 99 H3C NpN 6-乙氧基 H H -ch2- 2-NH2 544 100 (? 5-F H H -ch2· 2-NH2 503 101 9 Ki\r\j 5-Br H H -CH2- 2-NH2 563 102 nyxo 5-F H H -ch2- 2-NH2 502 103 h3c. \pN 5-CF3 H H -CH2- 2>NH2 568 104 h3c yp γΝ 5-CF3,7-F H H -CHr 2-NH2 586 105 5-F H H -ch2- 2-NH2 598 84703 -71 - 200306183 106 h3c-^3 5-F H H -ch2- 2-NH2 517 107 /C(CH3)3 h3c々 5-F H H -ch2- 2-NH2 573 108 h3c^° 5-F H H -ch2- 2-NH2 517 109 ch3-s- 5-F H H -ch2- 2-NH2 483 110 CH3-CH2-S- 5-F H H -ch2- 2-NH2 497 111 CH3-S〇2~ 5-F H H -CH2- 2-NH2 515 112 5-F H H -ch2- 2-NH2 545 113 h3c s 5-F H H -CH2- 2-NH2 511 114 f3c八 s-$ 5-F H H -ch2- 2-NH2 551 115 H3C> 川 h3c s 5-F H H -ch2- 2-NH2 540 116 HS- 5-F H H -ch2- 2-NH2 469 117 CH3-S- 5-F H 2- ch3 -ch2- 2-NH2 497 118 CH3-S- 5-F F H -ch2- 2-NH2 501 119 5-F H H -ch2- 2-NH2 529 120 5-F H H -ch2- 2-NH2 522 121 h3c〇2s-n[^n-| 5-F H H -ch2- 2-NH2 599 123 5-F H H -ch2- 2-NH2 528 124 5-F H H -ch2- 2-NH2 564 125 F CH3 5-F H H -CH2- 2-NH2 578 126 so2ch3 5-F H H -ch2- 2-NH2 624 127 -赛 5-F H H -ch2- 2-NH2 546 84703 -72- 200306183 128 f3co2s-n^n~^ 5-F H H -ch2- 2-NH2 653 129 CH3-〇-(CH2)2- NH- 5-F H H -CH2- 2-NH2 510 130 5-F H H -ch2- 2-NH2 563 131 H3C>4 h3c b 5-F H H -ch2- 2-NH2 480 132 CH3-0- 5-F H H -ch2- 2-NH2 467 133 CH3-CH2-0- 5-F H H -ch2- 2-NH2 481 134 CH3-〇-(CH2)2-〇- 5-F H H -ch2- 2-NH2 511 135 (ch3)2-ch-〇- 5-F H H -ch2- 2-NH2 495 136 5-F H H -ch2- 2-NH2 529 137 h2n-/>^ H H H -ch2- 2-NH2 511 138 5-CF3,7-F H H -ch2- 2-NH2 582 139 5-F H H ch3 -CH— 2-NH2 528 140 5-F F H -ch2- 2-NH2 532 141 5-F OH H -ch2- 2-NH2 530 142 /=N -j 5-F H H ch3 一 ch— 2-NH2 529 143 /=N ^ 5-F H H CH3 -CH— 2-NH2 529 144 Qr^ - 5-F -ch3 H -CH2- 2-NH2 528 145 6-F H H CH3 一 CH— 2-NH2 528 146 H 5-F H H -ch2- 2-NH2 437 147 ^ /CH3 η3〇Λ^5 5-F H H -ch2- 2-NH2 531 148 H3Cv/CH3 5-F H H •CH2- 2-NH2 531 149 ^ /CH3 ρ3〇Λ^ oyxro 5-F H H -ch2- 2-NH2 585 84703 -73- 200306183 150 H3C CH3 5-F H H -ch2- 2-NH2 549 151 /CF3 ¢0 5-F H H -ch2- 2-NH2 571 152 H F H -ch2- 2-NH2 514 153 (CH3)2N-(CH2)2- NH- 5-F H H -ch2- 2-NH2 523 154 CH3-S- 5-F H H ch3 一 CH— 2-NH2 497 155 5-F H 2- ch3 -ch2_ 2-NH2 528 156 0^ 5-F H H -ch2- 2-NH2 514 157 5-F H H -ch2- 3-NH2 514 158 0^ 5-F H H -CH2* 2-NH2 589 159 Qr\ 5-F H H -CH2·* 2-NH2 520 160 CH3CH20- 5-F F H -ch2- 2-NH2 499 161 h3c ch3 ν-(0Η2)2-ν-^ H3C 5-F H H -ch2- 2-NH2 537 162 H3C-N ~^ N-$ 5-F H H -CH2- 2-NH2 535 163 CH 5-F H 5-OH -ch2- 2-NH2 530 164 ^r\ 5-F F H -CH2- 3-NH2 532 165 5-F F H -CHr 2-NH2 540 166 /=N 3 〜dr\ 5-F H H -CHr 3-NH2 515 -74- 84703 200306183

編號 R R6 Z Rb 物理數據 MS (MH+) 167 o? H -ch2- 2-NH2 502 168 -ch2och3 H -ch2- 2-NH2 464 169 0? H -ch2- 2-NH2 504 170 H -ch2- 2-NH2 460 171 (CH3)2-CH- H -ch2- 2-NH2 462 172 :>八， H -ch2- 2-NH2 477 173 ^r\ H -ch2- 2-NH2 514 174 H -ch2- 2-NH2 532 175 H -ch2- 2-NH2 530 176 f-ch F H -CH2- 2-NH2 532 177 H -ch2- 2-NH2 540 178 c,^ - Cl H -ch2- 2-NH2 564 179 0CH3 H -GH2- 2-NH2 526 180 h3ch2c〇 in F H -ch2- 2-NH2 558 181 \)r\ H -ch2- 2-NH2 497 182 CH nh2 H -CH2- 2-NH2 512 183 Cl H -ch2- 2-NH2 531 84703 -75- 200306183 184 -s H -ch2- 2-NH2 498 185 ζ)τ\ H -ch2- 2-NH2 497 186 h3cv H -ch2- 2-NH2 511 187 H3Vp \^N H -ch2- 3-NH2 501 188 〇9 H -ch2- 2-NH2 486 189 r\ru\j H -CH2- 2-NH2 486 190 h3c H -ch2- 2-NH2 501 191 H -ch2- 2-NH2 536 192 N j ^ H -ch2- 2-NH2 547 193 O^s5 H -ch2- 2-NH2 547 194 (CH3)3C vy\z\^ H -ch2- 2-NH2 543 195 H -ch2- 2-NH2 581 196 H3Cy〇 F -ch2· 2-NH2 519 197 H3Cy〇 jV^ H ch3 -CH- 2-NH2 515 198 H3Cy〇 jV^ OH -ch2- 2-NH2 517 199 H3CiJ 9 ojru -ch2- 2-NH2 577 200 CH F -CHr 2-NH2 515 84703 -76- 200306183 201 F -ch2- 2-NH2 504 202 Oi H -ch2- 3«NH2 497 203 F H -ch2- 3-NH2 532 204 Oi F -CH2~ 3-NH2 515 205 F F -ch2- 3-NH2 550 〇

編號 R 物理數據 MS (MH+) 206 -ch3 434 207 497 208 514 209 ci-'CH 530 OR3

編號 R R25 A R3 R2 物理數據 MS (MH+ ) 210 /=N Ί 5-CI C H ^Vnh2 532 211 5-F C H 515 212 5-CI c H KVnh2 532 84703 -77- 200306183 213 /=N ^ 5-F C H ^^NH2 516 214 H N H ^Vnh2 503 215 ⑴ H N H /=N 503 216 (ch3)2ch- H N H 尸N /)~NH2 463 217 5-F C H /=N ί />~nh2 550 218 ^jr\ 5-F C H /=N <\ />-nh2 515 219 5-CI C H ^-tm2 532 220 6-CI C H /=N Vn^NH2 548 221 /=N -) \Jr\ 5-F C H /=N ytNH2 516 222 Cl^ Cl 6-CI C H /=N 《/>~NH2 N 600 223 /=N D \Jr\ 5-CI C H /=N <\ />~nh2 N 532 224 6-F C H 515 225 /=N H N H />-NH2 Ln 499 226 h3c ζ〇Ν H N H ^^nh2 502 227 〇9 v/vro H N H /=N 1 />~NH2 487 -78- 84703 200306183 228 H N H f^NH2 548 229 CCv H N H 卜 nh2 548 230 /=N ) H N H /=N Ns. /)~NH2 N 499 231 H3Vp γΝ v/W H N H 502 232 H N H 537 233 0¾ H N H f}~NH2 548 234 0? r\f\f H N H /=N ytm2 541 235 ch3ch2o F H N H ^-C^nh2 559 236 H N H 498 237 (Or\ 5-F C F β广nh2 533 238 F 5-F C H K广nh2 550 239 今\ F 5-F C H ^^nh2 550 240 CH 5-F C H ^-CVnh2 Ln 515 241 5-F C H ^^nh2 516 242 {^jt\ H C H ^^nh2 497 243 (ch3)2n-ch2- H N H P /=N /)~ nh2 478 -79- 84703 200306183 244 h3c \^Ν 5-F C H ^^nh2 519 245 h3c \pN H C H ^^nh2 501 246 h3c γΝ 5,6-二-F C H P 尸N /)~ nh2 537 247 5-F C H 500 248 5,6-二-F C H 534 249 H3V \^N 5-F C F RVnh2 537 250 CH 5-F C F ^^nh2 534 251 /=N ^ 5-F C F 534 252 Q-^ 5-F C F W 广nh2 533 253 今\ F 5-F C F WVnh2 568 254 F 5-F C F 568 255 Q H N H p /=N ϋ /)~NH2 487 256 Or\ H C F 515 257 H3C \^N vA>r〇 H C F p /=N nh2 Ln 519 258 H N F 516 259 〇-? H N H ^^nh2 505 260 Oi H N F Ln 516 -80- 84703 200306183 261 H3V \^Ν H N F \^ζ />~nh2 520 262 r\r\r\f 5-F C H 504 263 5-F C H ^Vnh2 522 264 。？ 5-F C H WVnh2 504 265 H N H ^yNH2 537 266 (CH3)2N-CH2- H N F 496 267 〇9 H N F …>~nh2 505 268 CH3CH2-0- 5-F C H ^rCtm2 482 269 CH3-S- 5-F C H 484 270 CH3CH2-0- 5-F C F 500 271 〇v\ H N F ^^nh2 555 272 0¾ H N F KtNH2 566 273 H N H Ln 498 274 Qr\ 5,6-二-F C F ^>-nh2 551 275 5-F C F 541 276 5-F C H 523 277 5-F C H h2n 514 84703 -81 - 200306183 278 5-F C H N〜N 539 279 ch3 H N H Ln 515 280 r\r\n H N H ^^nh2 501 281 H N F Ln 505 282 〇>/ H N H 卜 nh2 536 283 〇0? H N F K 广 nh2 523 284 Qr\ 5-F C F h2n 532 285 H3CV〇 V H N H 501 286 F""C^ F H N H 叫 533 287 /=N . \Jr\ H N F ^>-nh2 517 288 0¾ . H N H ^Vnh2 548 289 H N H 533 290 ch3s- 5-F C F \τζ ^NH2 Ln 502 291 ^Jr\ H N F Ln 515 292 5-F C F ^-\Vnh2 Ln 532 293 5-F C H Ln 514 294 H N H K^V"NH2 Ln 497 -82- 84703 200306183 295 (CH3)2N- 5-F C F ^^Vnh2 Ln 499 296 CH3CH2-S- 5-F C F 516 297 CHr〇- 5-F C F ^^nh2 486 298 H N H ^H〇-och3 512 299 H N F ^y〇CH3 530 300 5-F C F ^-^y〇cH3 547 301 5-F C H ^^y〇cH3 529 302 5-F C H F 517 303 CH 5-F C F \<x F 535 304 H N H Cl Cl 551 305 F H N F K^nh2 551 306 5-F C H \~T)1 N- N 500 307 5-F C H 500 308 5-F C F p /=N H3c 547 309 (CH3CH2)2N- 5-F C F ^^nh2 527 310 H N H 498 311 CH H N F 酵。 516 312 CH 5-F C H 以。 515 -83- 84703 200306183 313 Oi 5-F C F ^0 533 314 h3c 〇 h3c 5-F C F Ln 569 315 ch3-s- H N F ^Vnh2 485 316 CH3CH2-0- H N F ^Vnh2 483 317 〇Φ H N F \^ζ />~NH2 Ln 566 318 H N F 489 319 CH H N F v〇〇 489 320 H N F 505 321 H N F vd 505 322 CH 5-F C F nh2 533 323 H N F nh2 516 325 F H N F v〇 540 325 N_/ c H N F 524 326 (ch3)2ch-〇- 5-F C F ^-CVnh2 Ln 514 327 H N F 506 328 H N F 488 329 Oi H N F M^n 489 330 Oi H N F 507 331 H N F 毫 I^SCH3 551 84703 -84- 200306183 332 H N F 506 333 H N F h3c h3c 518 334 H N F vrf3 isr〇 504 335 CHr〇- H N F 卜 nh2 464 336 Ο"·、 H N F N〆0 491 337 H N F ^Vnc(〇)ch3 563 338 ^jt\ 5-F C H H3〇wCH3 \~<ru 545 339 5-F C F \^Tjr^2 533 340 H N F 咖NH2 518 341 ^Jr\ 5-F C H 咖NH2 535 342 ^Jr\ H N F 介h3 520 343 6-CI C H nh2 548 345 Qr\ H N H nh2 503 346 (CH3)2-CH- H N H nh2 463 -85- 84703 200306183 OR3

編號 R3 R2 物理數據 MS (MH+) 347 Η WVnh2 489 348 F nh2 506 349 F nh2 488 350 F ^^-nh2 507 351 F 506 nh2

編號 R1-X- z R3 R2 物理數據 MS (MH+ ) 352 V -CHr H % nh2 509 353 V -ch2- H nh2 510 354 V -CH2- H nh2 523 84703 -86- 200306183 355 Ah ό -ch2- H nh2 532 356 OcH ό -ch2- H % nh2 496 357 I (ch2)2〇ch2ch3 -GH2" H nh2 506 358 -CHr H nh2 542 359 H -GH2~ H nh2 451 360 -ch2- H nh2 537 361 an ό -ch2- H % nh2 495 362 OcH . ch2cf3 -ch2- H % nh2 501 363 cxy>^ 6 -ch2 - H nh2 510 364 ό -ch2- H KVnh2 533 365 CxH -ch2- I H 遷 nh2 420 -87- 84703 200306183 366 -ch2- H nh2 449 367 ζΧΗΓ>^ ό -ch2- H 497 368 χς广/ ch2cf3 -ch2- H nh2 533 369 -ch2- H nh2 487 370 6 -ch2- H nh2 509 371 00 V -CH2- H a nh2 433 372 F3CX)cH -ch2- H nh2 504 373 an -ch2- H % nh2 436 374 C,XXH -ch2- H nh2 472 375 OcH -(CH2)3_ H nh2 464 376 9 N〆 CA -ch2- H nh2 544 377 a hr n—$ A -ch2- F nh2 562 84703 -88- 200306183

編號 R M1 Y R2 物理數據 MS (MH+ ) 378 Or\ CH -ch2- % nh2 500 379 /=N N -NH- ^<Q卜 nh2 502 380 N -NH- 490 381 N -NH- K广nh2 494 382 N -NH- K广nh2 501 383 N -NH- nh2 500 384: 〇

MS: 528 (MH+) 385:

386: MS 385 (MH+)

84703 -89- 5 200306183 387:

MS 583 (MH+) 實例388

388Α 步騾1 = Ρ7·1 — 將 Ρ7-1 (2·3 克，8·9 毫莫耳）在 CH2C12-DMF (1 : l，50 毫升）中之溶液，以批淀叛酸N-氧化物（1.5克，10·6毫莫耳）、EDCI (2.6 克，13.3毫莫耳）及ΗΟΒΤ(1_8克，13.3毫莫耳）處理。將混合物於70°C下攪掉過夜。使反應混合物濃縮，以EtOAc稀釋，以5%NaOH水溶液洗滌三次，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。急騾式層析（50% EtOAc /己烷），提供388A (2.5克，74% )。步騾2 :

388A 以類似製備5步騾4中所述之方式，使化合物388A轉化成 84703 -90- 200306183 化合物388B。步驟3 :

388B + 5C 將388B (0.66克，2.2毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液，以5C (0.62克，2.5毫莫耳）、1-丙烷膦酸環酐（3.3毫升，11.2毫莫耳，50重量％，在EtOAc中）及N-乙基嗎福啉（1.4毫升，10.7毫莫耳）處理。將混合物於50°C下攪拌3小時。使反應混合物濃縮，並以EtOAc稀釋。將此溶液以5% NaOH水溶液洗滌三次，以Na2S04脫水乾燥，濃縮，並使其接受急騾式層析（10% 2NNH3-CH3OH/EtOAc)。然後，使此物質溶於CH2C12(20毫升）中，並以4M HC1-二氧陸圜（4毫升）處理。於20°C下攪拌過夜後，使反應物以10% NaOH水溶液小心鹼化，並以CH2C12萃取。以Na2S04使合併之有機層脫水乾燥，濃縮，並使其接受急 •驟式層析（30% 2NNH3-CH3OH/EtOAc)，提供388C，為白色固體 (0.08 克，10% )。步驟4 : 以類似實例5步騾5中所述之方式，使化合物388C轉化成實例388。實例389

nh2 84703 -91- 200306183 步騾1 =

NaBH(〇Ac)? N-Boc-ί THF

於389A(300毫克，U4毫莫耳）在THF(15毫升）中之經攪拌混濁溶液内，添加389B (292毫克，1.37毫莫耳）在THF (1毫升）中之溶液，接著是NaBH(OAc)3(483毫克，2.28毫莫耳）。在室溫下攪拌39小時後，TLC顯示有未改變之起始物質存在於混濁白色反應懸浮液中。因此，添加另一數量之NaBH(OAc)3(242 毫克，U4毫莫耳），並於室溫下持續攪拌總共113小時。然後將反應混合物過濾，並收集固體，以CH2C12充分洗滌。使合併之濾液與洗液在真空下汽提出溶劑，並使殘留物在 EtOAc (60毫升）與包含水(2.5毫升）、2MNa2C03(6.5毫升）及6N NaOH (5毫升）之溶液之間作分液處理。將水層再以EtOAc萃取（3 X 15毫升）。將合併之萃液以鹽水（5毫升）洗滌，並以無水]\^804脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並使濾液在真空下濃縮。使殘留物藉矽膠急騾式層析純化（EtOAc /己烷=1 : 1) ，獲得389C，為無色膠質與白色泡沫物之混合物（368毫克， 70% )，對TLC為均質，其係於靜置時固化。ES-MS : 461 (MH+ ;100% )。步驟2 :

84703 -92- 200306183 於389C (358毫克，0.777毫升）在CH2C12(7毫升）中之經攪拌冰冷溶液内，經由注射器添加純TFA (576微升，886毫克，7·77 4莫耳）。將所形成之溶液在冰水浴中攪拌3〇分鐘，然後於室溫下29.5小時。在真空下移除揮發性物質，並將膠黏殘留物以ε^ο(35毫升）研製（磁攪拌器）16小時。過濾，並以Et2〇洗滌，產生雙·三氟醋酸鹽389D，為白色粉末(449毫克，98% )。步騾3 : 於389D (100毫克，0.170毫莫耳）在CH2C12(5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加EtsN (47.4微升，34.4毫克，0.340毫莫耳），所有固體均於其中溶解。然後，於經攪拌之溶液中，添加5 克（25.1 毫克，0.204 毫莫耳），接著是 NaBH(OAc)3 (72.1 毫克，〇·34〇毫莫耳）。在室溫下攪拌66小時後，TLC顯示有未改變之起始物質存在於淡黃色反應懸浮液中。因此，添加另一數量之NaBH(OAc)3 (72·1毫克，0.340毫莫耳），並於室溫下持續揽拌 ’總共90小時。然後’將反應混合物過滤，並收集固體，以CH2 C12充分洗滌。使合併之濾、液與洗液在真空下汽提出溶劑，並使殘留物於EtOAc (20毫升）與包含水（0·6毫升）、2Μ Na2C〇3(1.5毫升）及6NNaOH(1.2毫升）之溶液之間作分液處理。將水層再以EtOAc萃取（3 X 5毫升）。將合併之萃液以鹽水（2 毫升）洗滌，並以無水MgS〇4脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並使濾液在真空下濃縮。將殘留物藉預備之TLC純化（碎膠；CH2C12/CH30H/ 濃NH4OH = 90: 9: 1)，獲得標題化合物，為淡米黃色泡沫物（36毫克，45% )。FABMS : 468 (MH+ ; 1〇〇 %)。 84703 -93- 200306183 使用類似上文實例1-6與388-389中所述之程序，製備下列化合物：

84703 -94- 200306183

84703 95- 200306183 403 6 471 (ESMS) 404 άΝΌΝγ〇^ ο 489 (ESMS) 405 Ν=( iF 〇Ν^ι> 506 (ESMS) 406 〇^>Η 505 (ESMS) 407 〇 /~Ν Η=^ ο ρ^ο 522 (ESMS) 408 P^Q 522 (ESMS) 409 ρ S1 ρ^> 506 (ESMS) 84703 -96- 200306183 410 方ΌνΙ 〇ΝΊί> 523 (ESMS) 411 pi> 524 (ESMS) 412 Q rN^ NV^ 1 ό 3jGn 501 (ESMS) 413 p Jj0 5 ^NH 〇jrN> 490 (ESMS) 414 N-/ N-N b 473 (ESMS) 415 F 488 (ESMS) 416 5Χν1ό〇>η F 487 (ESMS) 84703 -97- 200306183

84703 -98- 200306183

84703 -99- 200306183 429 〇^Νχχοτι N NH2 o 498 (ESMS) 430 〇Ά 6ΝΌν〇ΓτΧ2 o 514 (ESMS) 431 571 (ESMS) 432 9vn^i β On^Xs^nQ 589 (ESMS) 433 S〇Nlde。 M ^ (\7V 573 (ESMS) 434 9r^ Nx β 591 (ESMS) 435 rN丫’2 6 512 (ESMS) 84703 -100- 200306183 436 Ί 6 αχτ 530 (ESMS) 437 |^Ν 人]^ ρΝ、Ν & 483 (ESMS) 438 ν γ 6 484 (ESMS) 439 θ 6 3^/0， 502 (ESMS) 440 η3^ 甘 F ΆνΛΟΧΓ b 499 (FAB) 441 471 (ESMS) 442 F 488 (ESMS) 84703 -101- 200306183 443 Ο ο _Ε_____ 3jCnh 506 (ESMS) 444 470 (ESMS) 445 Ο 6 3^〇η 488 (ESMS) 446 0-〇 ρΛ ό ^ fVNH2 531 (FAB) 447 ' η义 ό Η rVNH2 497 (FAB) 448 h rvNH2 513 (FAB) 449 α〇 ΓΛ F ^ fNTNH2 548 (FAB) 84703 -102- 200306183 450 Ο F : h3c 3jl^"'CH3 563 (ESMS) 451 b 〇v〇N 〇 514(ESM S) 452 9 °V〇 ό 532 (ESMS) 453 9 νη2 6 502 (ESMS) 454 θ 〇n^c5s 550 (ESMS) 455 Ο 6 F NH2 D^s 520 (ESMS) 456 η又〇 fVNH2 6 451 (ESMA) 84703 -103 - 200306183 457 j^N^NH2 Ay b 丄 L 、CA 545 (ESMS) 458 ό ^ fNTNH2 513 (ESMS) 459 h3c、 o w F b rvNH2 514 (FAB) 460 H3C^ 0 \ nY^ rvNH2 F 496 (FAB) 461 h3c、〇广〆 ΛνΧ^ 5 〇N^C° 442 (ESMS) 462 H3C、〇广Ν' 6 3^0 458 (ESMS) 84703 -104- 200306183

84703 -105- 200306183 470 H3c、s f^N 义4 1 6 474 (ESMS) 471 N V ύ 467 (ESMA) 472 O^Ojc。 b 440 (ESMS) 473 b 465 (ESMS) 474 6 487 (ESMS) 475 Μ ^ X1 6 DnJD 472 (ESMS) 476 DnJ〇 466 (ESMS) 84703 -106- 200306183 477 Ο 6 3Χ) 505 (ESMS) 478 H3C^〇 ΓΛ 1 ό 3^C° 456 (ESMS) 479 H3C^〇 ΓΛ 1 6 3jl> 456 (ESMS) 480 θ 6 3^0^， 504 (ESMS) 481 〇〇Η V TyV^ fVNH2 6 514 (ESMS) 482 Ο 〇Η bxr 531 (FAB) 483 6 O^Cs 472 (ESMS) 84703 -107- 200306183 484 H3C 9 438 (ESMS) 485 h3c 9 b 438 (ESMS) 486 n γ ό 454 (ESMS) 487 H3CiNi〇NlbXK N V 0 470 (ESMS) 488 NH2 502 (ESMS) 489 o。丫4 1 F 八i r々NH2 554 (FAB) 490 °0〇 ★ F h fVNH2 556 (FAB) 84703 -108- 200306183 491 Ο 6 νη2 470 (ESMS) 492 HsC^s Un^O F 487 (ESMS) 493 F 469 (ESMS) 44 Q 6 555 (ESMS) 495 〇 ΆνΛΟΧκ ν γ ό 452 (ESMS) 496 Η^γ〇 0 b 487 (ESMS) 497 η ^ 440 (ESMS) 84703 -109- 200306183 498 424 (ESMS) 499 〇 470 (ESMS) 500 n_P dN〇Nro^o 〇 486 (ESMS) 501 〇0 〇F 、f ΝγΝΗ2 F 556 (ESMS) 502 H3C、Γ Xp ΝγΝΗ2 0- Cl 500 (ESMS) 503 N o 〇 566 (ESMS) 504 o o 577 (ESMS) 84703 -no- 200306183 505 o 550 (ESMS) 506 F-<rNriJ〇^ F O 506 (ESMS) 507 F 〇 522 (ESMS) 508 o F O 533 (ESMS) 509 彳） Ο 504 (ESMS) 510 NJJ Axvxo o 520 (ESMS) 511 yCH3 〇 AONV) n lnu> 456 (ESMS) 84703 -Ill - 200306183 512 JH3 ο F 467 (ESMS) 513 b 482 (ESMS) 514 b 482 (ESMS) 515 ΟγΛ ό Oj〇 500 (ESMS) 516 O GjO 500 (ESMS) 517 θ 6 DX? 500 (ESMS) 518 ^c/oxa 6 482 (ESMS) 84703 -112- 200306183

84703 -113 - 200306183

84703 -114- 200306183

84703 -115- 200306183

84703 -116- 200306183

84703 -117- 200306183

84703 -118- 200306183

84703 -119- 200306183 562 〇 H3C、s (f^N ^n^^nh2 ft 501 (ESMS) 563 0 ΓΛ F 3力 517 (ESMS) 564 0 ΓΛ 妒1 F 〇J〇 517 (ESMS) 565 Q ΓΛ 妒1 ο F αχι 517 (ESMS) 566 Q Br dxn 577 (ESMS) 567 Q rN^ Br bxiNH2 592 (ESMS) 84703 -120- 200306183 568 $ F F 519 (ESMS) 569 〇ρ h3c、s 广n人 1 $ ^ fVNH2 552 (ESMS) 570 〇F H3C、s 人 1 〇nJ〇n 537 (ESMS) 571 F 453 (ESMS) 572 〇^ H3C、s dxn 505 (ESMS) 573 〇丨 H3C、s 广、人 bx? 504 (ESMS) 84703 -121 - 200306183

84703 -122- 200306183 580 dxn 551 (ESMS) 581 Βγ 559 (ESMS) 582 ?ν^〇νΧ〇χ^ Br 560 (ESMS) 583 Q ΓΝ^ Βγ Ον』\η2 592 (ESMS) 584 Q Br DjCn 579 (ESMS) 585 ch3 〇 ΧΌ^η η Ln^ 466 (ESMS) 84703 -123- 200306183 586 H3C^ 〇 S fNTNH2 6 479 (FAB) 587 Q ΓΛ $ F 505 (ESMS) 588 H3C^ 〇 \νΧ)νΛΌΧν 6 480 (ESMS) 589 0 ΓΛ 1 OX^N 535 (ESMS) 590 0 ΓΛ 丨八1 536 (ESMS) 591 h3c 9 \ Γ,νΛ〇 fVNH2 Cl 498 (ESMS) 84703 -124- 200306183

84703 -125- 200306183

84703 126- 200306183 603 F η (ΓΝΥΝΗ2 456 (ESMS) 604 F bx^ 441 (ESMS) 605 广N义 6 h fVNH2 439 (ESMS) 606 Q ΓΛ 1 5 516 (ESMS) 607 Q r"NAr^ rNrNH2 七。人N 5. 498 (ESMS) 608 6 525 (ESMS) 609 Cl 广 NrNH2 516 (ESMS) 84703 -127- 200306183

84703 -128- 200306183

84703 -129- 200306183

84703 130- 200306183

84703 -131- 200306183

84703 -132- 200306183

84703 -133- 200306183

84703 -134- 200306183

84703 -135- 200306183 實例665

將4-[[4_[2_(5_甲基各異呤唑基）·3Η_咪唑并[4,5七]吡啶各基]小(4_ 穴氫吡哫基羰基）六氫吡啶（〇·99克，2·51毫莫耳）與嗒呼4·羧醛 (0.35克，3.26 *莫耳），於室溫下，在含有經活化3入分子篩（6·5 克）之無水CH2C12(25毫升）中攪拌。5小時後，添加三乙醯氧基硼氫化物（3_2克，15毫莫耳），並將混合物攪拌7〇小時。將混合物以CI^Cl2稀釋，並將固體經過矽藻土墊過濾。將濾液與飽和NaHC〇3水溶液一起攪拌20分鐘，然後分離，以鹽水洗滌，並以無水NazSO4脫水乾燥。使反應混合物藉預備之 TLC純化。將板以EtOAc:己烷：CH3OH(NH3)(75: 20: 5)溶離。以13% CH3 OH (NH3 )/EtOAc萃取譜帶，獲得實例665與實例496 之混合物。實例658 ·· MS (M+H) : 423. 以類似方式，、使用4_[[4_[2-(甲硫基）-3H-咪唑并[4,5七]吡啶-3-基 ]-1-(4-六氫p比淀基羧基）六氫p比途（〇·88克；2.44毫莫耳）、塔呼4-羧醛（0·34克，3·18毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化物，製得實例666與實例495之混合物：

實例 666 : MS (Μ+Η) : 388 -136- 84703 200306183

Hy-受體結合檢測之一般程序在此實驗中，H3受體之來源為天竺鼠腦部。動物體重為 400-600克。將此腦部組織以50 mM Tris，pH 7.5溶液均化。此組織在均化緩衝劑中之最後濃度為10% w/v。使勻漿在1，000 X克下離心10分鐘，以移除組織之團塊與碎屑。然後，使所形成之上層清液在50,000 X克下離心20分鐘，以使細胞膜沉降，接著將其在均化緩衝劑中洗滌三次（各於50,000 X克下，歷經20分鐘）。使細胞膜冷凍，並儲存於-70°C下，直到需要為止。使欲被測試之全部化合物溶於DMSO中，然後稀釋於結合緩衝劑（50 mMTris，pH 7.5)中，以致最後濃度為2微克/毫升，具有0.1% DMSO。接著，將細胞膜（400微克蛋白質）添加至反應管中。反應係藉由添加3 nM [3H]R- α-甲基組織胺（8.8 Ci /毫莫耳）或3ηΜ[3Η]Να-甲基組織胺（80Ci /毫莫耳）而開始，並在 30°C培養下持續30分鐘。藉過濾使已結合之配位體與未結合之配位體分離，並藉由液體閃爍光譜測定法，定量經結合至細胞膜之放射性配位體之量。重複進行所有培養，且標準誤差總是低於10%。將抑制超過70%放射性配位體專一性結合至受體之化合物連續稀釋，以測定Ki(nM)。 rHu!^結合檢測之一般程序 [3Η]Να-甲基組織胺（82 Ci /毫莫耳）係得自Dupont NEN。硫伯酉龜胺（Thioperamide)係得自Schering-Plough研究所之化學研究部門。將安定地表現人類組織胺H3受體之HEK-293人類胚胎腎臟細胞，在Dulbecco氏變性Eagle培養基/ 10%牛胎兒血清/青黴 84703 -137- 200306183 素（100 U /晕升）/鏈黴素（100微克/毫升）/基因素（〇·5毫克/ 毫升）中’於37 C下’在潮濕5% C02大氣中培養。在五與二十繼代之間，於37°C下，採集細胞於5 mM EDTA/Hank氏平衡鹽溶液中’並進行細胞膜製備。於1〇〇〇 X克下之低速離心十分鐘後，將其放入十體積之冰冷緩衝劑中，並以p〇lytr〇n (PTA35/2尖端，30秒，在設定值6下）使其瓦解。於後續低速離心後，使上層清液在50,000 X克下離心十分鐘。使高速丸粒再懸浮於原先體積之緩衝劑中，採取試樣，以進行蛋白質檢測（二金雞寧酸，Pierce)，並使懸浮液於5〇,〇〇〇 χ克下再一次離心。使細胞膜再懸浮於1毫克蛋白質/毫升緩衝劑中，並在_80 C下冷涞，直到使用為止。將細胞膜（15微克蛋白質）以1.2ηΜ[3Η]Να-甲基組織胺，未具有或具有抑制劑化合物，在總體積200微升緩衝劑中培養。於10-5Μ硫伯醯胺（Thioperamide)存在下測定非專一性結合。將檢測混合物於30°C下，在聚丙晞96-井深井板中培養30分鐘，然後經過0.3%聚乙烯亞胺浸泡過之GF/B濾器過濾。將其以1.2毫升4°C缓衝劑洗條三次，在微波爐中乾燥，以Meltilex 犧閃爍體浸潰，並於Betaplate閃爍計數器（Wallac)中，在40% 效率下計數。 IC5 〇值係從數據插入，或從吻合至數據之曲線，使用prism 非線性最小平方曲線-吻合程式（GraphPad軟體，San Diego, CA)測得。&值係根據Cheng與Prnsoff方程式，自IC5 〇值測得。於此等檢測中，式I化合物具有在約0.1至約600 ηΜ之範圍内。較佳式I化合物具有在約0.1至約100 ηΜ之範圍内。 84703 -138- 200306183 更佳式I化合物具有Ki在約0.1至約20 nM之範圍内。根據上述程序測試之本發明代表性化合物，具有下列ις值：實例受體來源 K, 1 rHu 1 3 天竺鼠 13 5 rHu 9 13 天竺鼠 27 54 天竺鼠 30 71 天竺鼠 1 94 天竺氣 1 109 rHu 1 120 天竺鼠 0.3 165 rHu 2 170 天竺鼠 0.5 173 天竺鼠 0.4 195 天竺鼠 10 211 天竺鼠 7 254 天竺鼠 13 269 rHu 4 270 rHu 4 281 rHu 4 290 rHu 3 290 rHu 3 297 rHu 4 297 rHu 4 315 rHu 5 316 rHu 5 316 rHu 5 326 rHu 2 實例受體來源 K, 335 rHu 12 388 rHu 30 423 rHu 5 442 rHu 1 449 rHu 1 459 rHu 4 460 rHu 4 468 rHu 10 493 rHu 1 502 rHu 7 512 rHu 2 547 rHu 14 552 rHu 4 557 rHu 19 571 rHu 2 574 rHu 2 577 rHu 44 588 rHu 6 592 rHu 9 595 rHu 41 598 rHu 17 608 rHu 1 618 rHu 9 619 rHu 2 625 rHu 10 628 rHu 4 種式I化合物’’ 一詞，係意謂在本專利說明書中，”至少 84703 -139- 200306183 土二種不同式〗化合物，可被使用於醫藥組合物或治療方法中。較佳係使用一種式z化合物。同樣地，”至少一種％又目豆拮抗劑’’係意謂一至三種不同氏拮抗劑，可被使用於醫樂組合物或治療方法中。較佳係使用一種％插抗劑。關於從本發明所述之化合物製備醫藥組合物，惰性藥學上可接文之載劑可為無論是固體或液體。固體形式製劑包祛勃末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比之活性成份。適當固體載劑係為此項技藝中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或礼糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體劑量形式使用。藥學上可接受載劑之實例，及各種組口物<製法，可參閱AeGennar〇(編著），食桌存學虑紫著，第功版（2000)，Llppincott，Wmiams & 福㈤，液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為實例可扣出水或水-丙二醇溶液供非經腸注射用，或添加增甜釗與礼白劑供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。適用於吸入之氣溶膠製劑，可包括溶液，及呈粉末形式之固體’其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體 ’例如氮。亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久，被轉化成液體形絲劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取乳 84703 -140- 200306183 m 洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基質或餘器型之經皮貼藥中，如同此項技藝中習用於此項目的之方式。化合物較佳係以口服方式投藥。此醫藥製劑較佳係呈單位劑量形式。在此種形式中，製劑係被再分成適當大小之單位劑量，含有適當量之活性成份 ’例如達成所要目的之有效量。活性化合物在單位劑量製劑中之量，可以改變或調整，從約1晕克至約350毫克，較佳為約1毫克至約15〇毫克，更佳為約1 *克至約50毫克，根據特定應用而定。所採用之實際劑量，可依病患之需要量及被治療症狀之嚴重性而改變。測定關於特定狀況之適當劑量服法，係在此員技勢之技術範圍内。為方便起見，可將總日服劑量區分 ’並在一天期間内分次投予，按需要而定。本發明化合物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻率，係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到一些因素，譬如病患之年齡、症狀及大小，以及被治療病徵之嚴重性。對口服投&之典型建議每日劑量服法，其範圍可為約1毫克/ 天至約300毫克/天，較佳為丨毫克/天至乃毫克/天，在二至四份分離劑量中。备本發明包含H3拮抗劑與氏拮抗劑化合物之組合時，兩種活性成份可同時或相繼地共同投藥，或可投予包含玛拮抗 J與t抗劑在樂學上可接受載劑中之單一醫藥組合物。此組合4成份可個別或以任何習用劑量形式/起投予，譬 84703 -141 - 200306183 膠囊片劑、粉末、扁囊劑、懸浮液、溶液、栓劑、鼻贺霧劑等。Hl拮抗劑之劑量，可由已發表之資料決定，且母齊彳量可涵蓋從1至1000毫克之範圍。當個別玛與氏拮抗劑醫藥組合物欲被投予時，其可以一種套件提供，其係在單一包裝中，包含一個容器，含有^拮抗劑在藥學上可接受之載劑中，&另一個容器，含有呒拮抗劑在藥學上可接受之載劑中，川3與呒拮抗劑係以致 1〉、、且口為治療上有效之量存在。套件可有利於組合之投 ^ 例如當成份必須於不同時間間隔下投予時，或當其係呈不同劑量形式時。雖然本發明已搭配上文所提出之特殊具體實施例加以描述 ^仁4多其替代方式、修正及變異，將為一般熟諳此項技蟄者所明瞭。所有此種替代方式、修正及變異係意欲落在本發明之精神與範圍内。 84703 142-

Claims

200306183 拾、申請專利範園： 1. 一種藉由以下結構式表示之化合物

或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中虛線表示選用之雙鍵； a為0至2 ; b為0至2 ; η為1、2或3 ; Ρ為1、2或3 ; r 為 0、1、2 或 3 ; 其附帶條件是，當Μ2為Ν時，ρ不為丨；而當r為〇時， M2為C(R3);且ρ與r之總和為1至4 ; M1 為 C(R3)或 N; M2為 C(R3)或 N; X為一個鍵結或q -C6次烷基； Y 為-C(O)-、-C(s)-、-(CH2)q-、-NR4c(〇)-、-C(0)NR4_、 -C(0)CH2-、-S02_、-N(R4)-、-NH-C(=N-CN)-或-C(=N-CN)-NH-;其附帶條件是，當M1為N時，Y不為-NR4 C(O)-或-NH-C(=N-CN)-;當 M2 為 N 時，Y 不為 _c(0)NR4-或-C(=N-CN)-NH-;及當 Y 為-N(R4)-時，M1 為 CH 且 M2 為 C(R3); q為1至5，其條件是，當m1與M2兩者均為N時，q為2 至5 ; 84703 200306183 Z為一個鍵結、q -C6次燒基、Ci -Cg次細基、-C(O)-、-CH(CN)-、-S02-或-CH2C(0)NR4-; R1為

Q 為-N(R8)-、各或-0-; k為0、1、2、3 或4 ; kl 為 0、1、2 或 3 ; k2 為 0、1 或 2 ; R為Η、q-Q烷基、鹵基（(VC6)烷基-、CrC6烷氧基、 (A -C6)烷氧基-(q -C6)烷基-、（q -C6)-烷氧基-(C! -C6)燒氧基、（CVC6)燒氧基-(CrQ)烷基-SO〇_2、R32-芳基(CVQ)燒氧基 -、R32-芳基（CVQ)燒基-、R32-芳基、R32-芳氧基、R32-雜芳基、（C3-C6)環烷基、（C3-C6)環烷基-((VQ)燒基、（C3_C6) 環烷基-(C^Q)烷氧基、（C3-C6)環烷基-氧基-、R37-雜環烷 84703 -2- 200306183 基、R3'雜環烷基-氧基-、R37·雜環烷基<Ci_C6)烷氧基、 N(R3 〇 )(R31 -C6 衫完基-、_N(R3 〇 )(r3 1)、-丽-% -C6 )垸基-0 (〇1<6)燒基、-丽〇(0)丽(1129);&2 9 4(〇)()^、（|基（(：：1<：6)垸基-S(O)0-2-、Τ^Γ^οχΕ31)-%%)烷基-S(O)0_2-或苯甲醯基； R8為Η、Ci_C6烷基、|S基（q-Q)燒基·、（CVQ)燒氧基-(Q-Q)烷基-、r32_芳基（Ci_C6)烷基—、r32•芳基、r32•雜芳基、（c3-c6)環烷基、（C3_c6)環烷基_(C「C6)燒基、r37_雜環燒基、N(R3〇)(r3i>(Ci_C6)燒基…R29_Sd、鹵基（Ci_C6) 燒基-S(0)2 -、R2 9 -S(( S(〇)0 -1 -(C2 -C6 )燒基 _ ; &294(〇)0-1-((：2<：6)燒基-、卣基（(31(6)燒基· R為/、員雜芳基環，具有個雜原子，獨立選自n 或N_〇 ’其中其餘環原子為碳；五員雜芳基環，具有1、獨立選自N、0或S，其中其餘環原 ;R32-芳基；雜環烷基；（C3-C6)環烷 2、3或4個雜原子，獨立: 子為破，R3 2 -峻琳基；R3 2 基；CVC6烷基；氫；硫環氫；硫環烷基；

NHSCVA-Q)烷基；

雜芳基， 84703 200306183 R 為氫、CVQ 燒基、_C(0)R2〇 …C(〇)2R2〇、七⑼n(r2〇)2 (C1 A 基 _S02 _ 或（Ci _C6 )垸基-S02 _NH-; ^或R4與r5和彼等所連接之氮一起形成一氮四圜基、四氯"比p各基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基環； R6為1至3個取代基，獨立選自包括_0H、鹵素、c七其 16 土 Ci -Cg 义元氧基、Ci -C6 燒石見基、-CFg、-NR4 R5、CH2 _ 服4R5、_NHS〇2R22、N(s〇2R22)2、苯基、r33 苯基⑹2、 -C〇2R4、C〇N(R4)2 ;

與 -NH-CH och3 r7為-N(R29>、-o-或 _s(0)()_r; Rl2係獨立選自包括CrQ烷基、羥基、（:厂^烷氧基或氣基，其條件是，當R12為羥基或氟基時，則RU不會結合至鄰近氮之碳；或兩個取代基形成(^至^烷基橋， k 個碳至另一個非相鄰環礙；或R1 2為=〇 ; R13係獨立選自包括(^<6烷基、羥基、匚厂仏烷氧基或氟基’其條件是，當R13為羥基或氟基時，則R13不會結合至鄰近氮之碳；或兩個R13取代基形成(^至（：2烷基橋，從一個環碳至另一個非相鄰環碳；或 R係獨立選自包括氫、Ci -C6 基或芳基，其中該芳基係視情況被1至3個獨立選自鹵素、-CF3、-〇CF3、幾基或甲氧基之基團取代；或當兩個R20基團存在時，該兩個 R20基團和彼等所結合之氮一起採用，可形成五或六員雜環； 84703 -4- 200306183 仏22為(^-06烷基、R34-芳基或雜環烷基； R24為 Η、CVC6烷基、-S02R22或 R34-芳基； R2 5係獨立選自包括q -C6烷基、鹵素、_CN、_N02、-CF3 、-OH、（^-(^烷氧基、（CVQ)烷基-C(O)-、芳基（(0)-、-C(0)〇R29 ^ -N(R4)(R5) > N(R4)(R5>C(0> ^ NC^XR^-SCO)!^- ^ R2 2 _S(0)〇 - 2 _、ί 基-(A -C6 基 _ 或 _ 基(q _C6)虎氧基-(q -C6) 烷基-; R29為H、CrC6烷基、0：3_(：6環烷基、R35_芳基或R35_芳基（cvc6)烷基-; R30為Η、（^-0：6烷基-、R35-芳基或r35_芳基（Ci_C6)燒基 R31為H、Ci_C6烷基-、R35·芳基、r35_芳基（CrQ)燒基-、R3 5 _雜芳基、（q -C6 )烷基-C(0)_ 、圮 5 _芳基 _c(〇>、N(R4 )(r5 C(O)-、（C! -C6 )燒基-S(0)2 -或 R3 5 -芳基 _s(0)2 -; 或 R3 G 與 R31 — 起為 _(CH2 )4 _ 5 _、-(CH2 )2 -〇-(CH2 )2 -或-(〇12)2-N(R3 8 )-(CH2 h -，且和彼等所連接之氮形成環； R3 2為1至3個取代基，獨立選自包括η、-oh、鹵素、 CVQ烷基、（^-(36烷氧基、R35-芳基_〇_、-SR22、_C]p3、-〇cF3 、-OCHF2、-NRWR4G、苯基、r33_苯基、斯2、（〇2^9、-CON(R39)2 ^ -S(0)2R22 > -S(O)2N(R20)2 > -N(R24)S(0)2R22 > -CN 、羥基-(Ci-Q)垸基 _、_〇CH2CH2〇R22&R35_ 芳基（〇1尤6)烷基-ο-，或在相鄰碳原子上之兩個R32基團一起形成_〇CH2〇_ 或-o(ch2)2o-基團； R33為1至3個取代基，獨立選自包括CrC6烷基、鹵素、-CN、_no2、-CF3、-〇CF3、-〇CHF2&-〇-(Cl-C6)烷基； 84703 200306183 R34為1至3個取代基，獨立選自包括Η、鹵素、-CF3、-〇CF3、-OH 及-OCH3 ; R35為1至3個取代基，獨立選自氫、鹵基、（^-06烷基、羥基、CVQ烷氧基、苯氧基、-CF3、_N(R36)2、-COOR20 及-N02 ; R36係獨立選自包括Η與CrC6烷基； R37為1至3個取代基，獨立選自氫、鹵基、（:厂仏烷基、羥基、CrC6烷氧基、苯氧基、-CF3、_N(R36)2、-COOR20 、-C(0)N(R29)2&-N02，或 R37為一或兩個=0基團； R38為Η、CVC6烷基、R35-芳基、R35_芳基（CVC6)燒基· 、-C6)烷基-S02 或鹵基-C6)烷基 _S02 -; R39係獨立選自包括氫、（VC6烷基、（：3<：6環烷基、（c3- 雜芳基；及 R40為氫、CrC6烷基、_C(0)R2G、_C(0)2R2〇、_C(〇)n(R2〇：)2 、（Cl _c6)烷基 _s〇2 _ 或（Cl -c6)烷基-S02 -ΝΗ-; 或R3 9與R4C和彼等所連接之氮一起形成一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基環。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中mi為n，a為〇，且η為2 ’而選用之雙鍵不存在。 3·根據申请專利範圍第2項之化合物，其中μ2為c(R3 )，其中R3為氫或氟，b為0，r為1，及p為2。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中X為一個鍵結。 5. 根據申清專利範圍第4項之化合物，其中γ為_c(〇)_。 84703 -6- 200306183 其中Z為直鏈或分枝 6·根據申請專利範圍第5項之化合物狀Ci -C3燒基。其中R2為六員雜芳基 7.根據申請專利範圍第6項之化合物環，視情況被一個R6取代基取代。 8·根據中請專利範圍第7項之化合物，其中R2為㈣基、r6_ 密啶基、吡啶基、R6 _吡啶基或嗒畊基，而R6為。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中圮為

10·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中Rl為

U·根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R為（Ci_C6)烷基 (Cl_C6)fei 氧基、（Ci-C6)fe 氧基（Ci-C6)fe 氧基、（C!-C6)燒硫基、雜芳基或R32-芳基；R25為自素或_CF3 ;且k與kl為〇或1。 12·根據申請專利範圍第11項之化合物，其中R為七玛、-CH2CH3、-OCH3、-〇CH2CH3、-OCH2CH2CH3、_OCH((CH3)2、 _Cti2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、呋喃基、噚唑基或R32_苯基。

13·根據申請專利範圍第12項之化合物，其中R2為 84703 200306183 14·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括

84703 200306183

NH

84703 200306183

84703 -10- 200306183 15· —種醫藥組合物，其包含有效量之根據申請專利範圍第1 項之化合物，及藥學上有效之載劑。 16· —種根據申請專利範圍第1項之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療過敏反應、過敏反應所誘發之氣道回應、充血、低血壓、心與血管疾病、GI道之疾病、胃腸道之能動性過度與不足及酸性分泌、肥胖、睡眠病症、中樞神經系統失調、注意力不足活動過度病症、中樞神經系統之活動性不足與過度、阿耳滋海默氏疾病、精神分裂症及偏頭痛。 17· —種醫藥組合物，其包含有效量之根據申請專利範圍第1 項之化合物與有效量之呒受體拮抗劑，及藥學上有效之載劑。 18. —種根據申請專利範圍第1項之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係與Η!受體拮抗劑合併使用，以治療過敏反應、過敏反應所誘發之氣道回應及充血。 19. 根據申請專利範圍第19項之用途，其中該氏受體拮抗劑係選自：阿斯特米嗤（astemizole) '氮塔丁（azatadine)、阿皆拉斯汀（azelastine)、阿利伐斯汀（acrivastine)、溴吩尼拉明 (brompheniramine)、西替利 11 井（cetirizine)、氯吩尼拉明 (chlorpheniramine)、克歹J 馬斯 ί丁（clemastine)、環利 _ (cyclizine) 、卡瑞巴斯汀（carebastine)、西普洛庚汀（cyproheptadine)、口比氯窄氧胺、脫乙氧黢基羅拉他汀、苯海拉明（diphenhydramine) 、苯吨拉明、二甲外1：雖、也巴斯汀（ebastine)、衣平那斯ί丁 (epinastine)、衣弗歹ij 替呼（efletirizine)、非克索吩拿定（fexofenadine) 84703 -11- 200306183 、輕啡（hydroxyzine)、酮替吩（ketotifen)、羅拉他汀（loratadin) 、左旋卡巴斯丨丁（levocabastine)、敏克靜（meclizine)、米峻拉斯 ί丁（mizolastine)、美卩奎塔卩井（mequitazine)、米安斯林（mianserin) 、諾貝拉斯汁（noberastine)、諾拉貼米唆（norastemizole)、皮卡馬斯特（picumast)、新安替根、異丙呼（promethazine)、特菲那定（terfenadine)、口比甲胺（tripelennamine)、鐵米拉斯 ί丁 (temelastine)、異丁？井（trimeprazine)或三普利定（triprolidine) 〇 84703 12- 200306183 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

84703