[go: up one dir, main page]

TR201911244T4 - İmidazolonilkinolinler ve atm kinaz inhibitörleri olarak kullanımı. - Google Patents

İmidazolonilkinolinler ve atm kinaz inhibitörleri olarak kullanımı. Download PDF

Info

Publication number
TR201911244T4
TR201911244T4 TR2019/11244T TR201911244T TR201911244T4 TR 201911244 T4 TR201911244 T4 TR 201911244T4 TR 2019/11244 T TR2019/11244 T TR 2019/11244T TR 201911244 T TR201911244 T TR 201911244T TR 201911244 T4 TR201911244 T4 TR 201911244T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
methoxy
compounds
methyl
atm
imidazo
Prior art date
Application number
TR2019/11244T
Other languages
English (en)
Inventor
Fuchss Thomas
Schiemann Kai
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of TR201911244T4 publication Critical patent/TR201911244T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Formül (I)'e göre bileşikler, burada R1, R3, Het1 ve HET istem 1'de belirtilen anlamlara sahiptir, ATM Kinaz Inhibitörleridir ve diğerlerinin yanı sıra kanser tedavisinde kullanılabilmektedir

Description

TARIFNAME IMIDAZOLONILKINOLINLER VE ATM KINAZ INHIBITÖRLERI OLARAK KULLANIMI BULUSUN ARKA PLANI Mevcut bulus, spesifik imidazolonilkinolin bilesikleri ve bu bilesiklerin kinazlarin, özellikle ATM kinazin sinyal iletiminin engellenmesi, düzenlenmesi ve/veya modülasyonunda kullanimi, bu bilesikleri ihtiva eden diger farmasötik bilesimleri ve bu bilesiklerin ATM kinaz ile, özellikle kanser ile ilgili hastaliklarin tedavisi için kullanimi ile ilgilidir. Serin / treonin protein kinaz ATM (Ataksi Telenjiektazi mutasyona ugramis kinaz), fosfoinositid-3-kinazlara (PI3-kinaz, PI3K) homolojisine sahip katalitik bölgeli PIKK kinaz ailesine aittir. Sözü edilen kinazlar, hücre büyümesi, hücre çogalmasi, göç, farklilasma, hayatta kalma ve hücre adezyonu gibi çesitli önemli hücresel kilit fonksiyonlarda rol oynar. Özellikle bu kinazlar, hücre döngüsü durdurma ve DNA onarim programlarinin (DDR: DNA Hasar Yaniti) aktivasyonu üzerinden DNA hasarina tepki verir. ATM, ATM geninin bir ürünüdür ve homolog rekombinasyon ve homolog olmayan uçtan uca birlestirme (NHEJ: homolog olmayan uç birlestirme) ile DNA iplikçiklerde hasarin (DSB: Çift Iplikçik Kirilmasi) onariminda kilit bir rol oynar. Bu tür çift iplikli hasarlar özellikle sitotoksiktir. Tümörlerin insandaki ortak Özelliklerinden biri, çogu kanser türünde henüz bilinmeyen DNA onarim mekanizmasinin spesifik kusurlari ile genomik kararsizliklaridir. Bu kararsizlik, uzun zamandir agirlikli olarak uygulanan kemoterapinin terapötik baslangiç noktasini teskil eder. Ayrica, altta yatan genetik etki faktörünün, DNA çift iplikçik hasarina yaniti modüle eden bir genin mutasyonla baglantili bir fonksiyon kaybinin neden oldugu az sayida sendrom vardir. Buna örnek bir ATM geninin bir kusurunun neden oldugu Ataksi Telenjiektazi dir. Tüm bu sendromlarin ortak bir özelligi, asiri radyasyon duyarliligina neden olmalaridir (Lavin & Shiloh (1997) Annu. Rev. Immunol. 15 : 177; Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol Genet. 7 : 1555). ATM kusurlu hücreler, DNA çift iplikçiginde hasara neden olan maddelere veya uygulamalara karsi ayni ölçüde duyarlidir, öyle ki bu durum ATM'yi kanser tedavisinde kemo duyarliligi ve radyasyon duyarliligi için çekici bir hedef haline getirir. Açiklanan bu arka plan çerçevesinde incelenen kafein ve wortmannin molekülleri, digerlerinin yani sira ATM'nin inhibe edilmesine bagli olan radyo duyarliligi gösterseler de, bunlar in vivo olasi bir terapötik kullanim için çok toksiktir. PI3K inhibitörleri LY294002'nin kimyasal yapisina dayanarak, KuDOS Pharmaceuticals sirketi tarafindan ilk güçlü ve seçici ATM inhibitörü gelistirildi: KU-55933 (2-m0rfolino-6- (thianthren-l-il) -4I-I-piran-4-on). Bu sayede Iyonlastirici radyasyona ve DNA çift iplikçik hasar verici kemoterapötik ajanlara karsi duyarlilik ortaya konuldu (Hickson, I. ve ark. (2004) Cancer Res 64, 9152-9159). Bununla birlikte, KU- 55933'ün yüksek lipofili nedeniyle in vivo uygulamaya uygun olmadigi bulundu. KU-55933'ye dayanarak, iskelet yapisi KU- 60019"de hafif degisiklikler yapildi ve (2 -((2S, 6R) -2,6- dimetilmorfolino) -N- (5- (6-morfolino-4-0kso -4H-piran-2)-il)-9H- tioksanten-Z-il) asetamid) ve KU-559403 "de hafif degisikliklerle (2- (4-meti1piperazin-l-il) -N- [5- (6-m0rfolino-4-0kso-piran-2-il ) tioksanten-Z-il] asetamid) gelistirildi, bu sayede çözünürlük ve etkisi iyilestirilebildi. Bu arada, örnegin, KU-60019'un glioblastom baslatici hücreleri güvenli ve etkili bir sekilde radyasyona duyarli hale getirebildigi, bunun içinden KU-60019'un bir dizi beyin tümörünün radyasyon duyarliligi için çalisabilecegi sonucuna varildigi bildirilmistir (Vecchio D. ve dig. (2015), Int. J. Cancer 136: 1445). WO 2011/054846 sayili patentte bir imidazo [4,5-c]kinolin iskeletine dayanan ve olasilikla kanser, enflamatuar hastaliklar veya otoimmün hastaliklarin tedavisinde kullanilabilecek bromodomain inhibitörlerini açiklamaktadir. Bu nedenle, kinazlarin ve çok özellik olarak ATM kinazin sinyal transdüksiyonunu etkili bir sekilde inhibe eden, düzenleyen ve/veya modüle eden küçük moleküllerin saglanmasi arzu edilir ve bu bulusun bir amacini teskil eder. Ayrica, bu türde kinaz inhibitörlerinin seçici olmasi, yani diger kinazlardan önemli ölçüde daha düsük bir aktiviteye sahip olmasi veya hiç aktif olmamasi arzu edilir. Böylece hedef disi etkiler veya baglantili toksisiteler azaltilabilir. BULUSUN AÇIKLAMASI Bulusun amacina sasirtici bir sekilde formül (IV) 'e ait bilesiklerle ulasildi, Het1 O ch/ HET / N | :O N \ N \ c H 3 (IV) burada Hetl Hal veya A ile birbirinden bagimsiz olarak ikame edilmis veya m0n0-, di- veya tri- ikame edilmis pirazolili ifade eder; A her biri bagimsiz bir sekilde 1, 2, 3, 4, 5 veya C atomuna sahip olan dallanmamis veya dallanmis bir alkildir, Hal'in birbirinden bagimsiz olarak 1, 2, 3, 4 veya 5 H atomunun yerini almasi mümkündür, Hal F, C1, Br veya 1 i ifade eder, HET asagidakilerden seçilir: 3-diflorometoksi-5-flor0-piridin- 4-il, 3-Il0r0-5-metoksi-piridin-4-il, 3-Il0r0-5-Ilorometoksi-piridin-4-il, 3-flor0-5- (trideuteriometoksi)-piridin-4-il, ve/Veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, solvat, totomer, stereoizomeri. Asagida daha ayrintili olarak açiklanacagi gibi, bilesiklerin her durumda H, C, N gibi atomlarin da bu atomlarin daha agir izotoplarini içerdigi anlasilmalidir. Bu, özellikle örnekler yardimiyla gösterildigi gibi, döteryumun avantaj saglamak için kullanilabilecegi H için geçerlidir. Sasirtici bir sekilde, bulusa göre bilesiklerin güçlü ATM kinaz inhibitörleri oldugu kanitlanmistir. Daha da sasirtici olan, mTOR (rapamisinin memeli hedefi) kinaz, PIK kinaz ailesinden bir baska protein kinaz (ayrica sinif IV PI3K olarak da adlandirilir) gibi diger iliskili kinazlara göre olan seçiciliktir. Bu bulusa aykiri olarak, WO 2010/ 139731 sayili uluslararasi patent basvurusunda tarif edilen ve talep edilen imidazolonil kinolin bilesikleri için, bunlarin tercihen sinif 1 PI3 kinazlarin ve/veya mTOR kinazin inhibitörleri olduklari açiklanmaktadir. Sinif 1 PI3 kinazlari lipit kinazlardir. Buna göre, deneysel veriler mTOR için IC50- degerlerini 3 nM'den de az göstermektedir, yani çok güçlü inhibisyon vardir. Bir kez daha, bulusa göre bilesikler, ilk bakista nispeten küçük görünen yapisal farkliliklarin biyolojik aktivite üzerinde belirleyici bir etki yarattigini etkileyici bir sekilde göstermektedir. Ek olarak, bulusa göre olan bilesikler ayrica, kardiyak iyon kanallarinin, özellikle de blokaji hayati tehdit edici aritmilere neden olabilen Kvl.ll hERG'nin siklikla gözlenen istenmeyen bir sekilde inhibe edilmemesi ile de ayirt edilir. Bulusa göre olan bilesikler böylece kanser tedavisinde tamamiyla yeni olanaklar sunmaktadir, örnegin kusurlu DNA çift iplikçikli tamir edilebilirligi olan tümörlerde monoterapi olarak veya özellikle kanser tedavisinde bir radyo ve kemo duyarlastirici olarak, özellikle de radyo-duyarlilastirici olarak, radyo veya kemoterapi ile kombinasyon halinde. Bu nedenle bulusa göre olan bilesikler, kanser hücrelerini antikanser ajanlarina ve/Veya iyonlastirici radyasyona karsi inhibe etmek ve duyarlilastirmak için kullanilabilir. Bulus ayrica, bulusa göre olan bilesiklerin kanser, tümörler ve/Veya metastazlarin tedavisinde, radyoterapi ve/veya bir antikanser ajani, tercihen radyoterapi ile kombinasyon halinde kullanilmasi ile de ilgilidir. Yukarida ve asagida A, Hetl radikalleri ve HET ve Hal, aksi açikça belirtilmedigi sürece yukaridaki formül (IV) için tanimlandigi gibidir. Bir bilesik veya bir radikal içerisinde ayri ayri artiklarin meydana gelmesi durumunda, artiklar birbirlerinden bagimsiz olarak aksi belirtilmedikçe, belirtilen anlamlara sahiptir. Burada, bilesikleri tanimlamak için kullanilan terimler, genellikle, kimyasal bilesikler ve özellikle organik bilesikler için IUPAC organizasyonunun kurallarina dayanmaktadir. Bulusa göre olan yukarida belirtilen bilesikleri açiklamak için kullanilan terimler, tarifname veya istemlerde aksi belirtmedigi sürece, her zaman asagidaki anlamlara sahiptir. "Ikame edilmemis" terimi, bir radikal, grup veya artigm, bir ikame edici tasimadigi anlamina gelir. "Ikame edilmis" terimi, bir radikal, grup veya bir artigin bir veya daha fazla ikame edici tasidigi anlamina gelir. Asagida, ikamesi özellikle yukaridaki (IV) formüle göre tanimlanmis belirli bir gruba veya belirli bir radikale atifta bulunulurken, sadece "ikame" ifadesinden bahsedilir ise, aksi özel olarak belirtilmedigi sürece bu ikamenin yukarida açiklanana uygun oldugu anlasilir. Bulusun kapsami dahilinde, daha fazla ayrintili bilgi verilmeden "yukarida belirtilen anlami" referans alarak bir radikalin simdiye kadar tarifname boyunca karsilik gelen radikal için verilen tüm anlamlari alabilecegi anlasilmalidir. "A" referansi 1, 2, 3, 4, 5 veya 6 C atomuna sahip olan dallanmamis veya dallanmis bir alkildir, burada birbirinden bagimsiz olarak 1, 2, 3, 4 veya 5 H atomu Hal ile, ayrica F, C1, Br ve/veya I ile degistirilebilir. Bu baglamda Hal'in farkli halojenleri F, Cl, Br, I anlamina gelebilecegi, örnegin 1 H'nin F ile degistirilebilecegi, baska bir H'nin Cl ile degistirilebilecegi anlasilmaktadir. Özellikle C1_4-Alkil tercih edilmektedir, burada birbirinden bagimsiz olarak 1, 2 veya 3 H atomu Hal ile ikame edilebilir. Böyle bir Ci_4-Alkil, örnegin, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobütil, sec-butil, tert-butil, florometil, diflorometil, triIlorometil, pentafloroetil, 1,1,1-triflor0etil veya bromometil, en çok tercih edildigi durumda metil, etil, Florometil, diflorometil veya triflorometil olmaktadir. "A" referansinin ilgili anlamlarinin, birbirinden bagimsiz olarak bulusa göre bir formülün radikallerine göre oldugu anlasilmaktadir. Burada "Hal" veya "halojen", "halojen atom", "halo ikame edici" terimleri, bir veya daha fazla flor (F), brom (Br), klor (Cl) veya iyot (I) atomunu belirtir. "Dihalojen", "trihalojen" ve "perhalojen" terimleri, her biri birbirinden bagimsiz olarak F, Cl, Br veya I grubundan seçilebilen iki, üç veya dört ikame edici anlamina gelir. "Halojen" tercihen F, Cl veya Br anlamina gelir. F ve Cl özellikle, halojenlerin bir alkil-(haloalkil) veya alkoksi grubunda (Örnegin CF3 ve CF30) ikame edici olmasi halinde tercih edilmektedir. Buna göre bulus, söz konusu radikallerden en az birinin yukarida verilen anlamlardan birine sahip oldugu formül (IV) 'e göre bilesiklerle ilgilidir. Bir formül (IV),in, bunun kismi formülünün veya bunun herhangi bir kisminin herhangi bir kalintisinin kapsaminda daha ayrintili açiklanmayan radikaller, bulusun amacina ulasmak için burada açiklanan formül (IV)' de verilen anlamlari tasimasi gerekir. Yani sözü edilen radikaller, tercih edilen her uygulama sekli dahil olmak üzere, ancak bunlarla sinirli olmamak üzere ve baska bir özel baglamdaki kullanimlarindan bagimsiz olarak, yukarida veya asagida tarif edildigi üzere kendilerine verilen tüm anlamlari üstlenebilir. Özellikle, belirli bir radikalin herhangi bir uygulama seklinin bir veya daha fazla baska radikalin herhangi bir uygulama sekli ile birlestirilebilecegi anlasilmalidir. Asagidakilerden seçilen Hetl özellikle tercih edilir: lH-pirazol-4-il, 2H-pirazol-3-il, lH-pirazol-3-i1, l-metil-l H-pirazol-4-il, 3-metil-l H- pirazol-4-il, 5-Metil-l H-pirazol-3-il, 4-metil-1 H-pirazol-3-il, l- Ilorometil-l H-pirazol-4-il, l-diflorometil-l H-pirazol-4-il, 1,3- Dimetil-l H-pirazol-4-il, l-etil-l H-pirazol-4-il, l-etil-3-metil-l H- pirazolil, 3-Ilor0-l-metil-l H-pirazol-4 il. Asagidaki Tablo 1'de listelenen bilesiklerin yani sira bunlarin farmasötik olarak kullanilabilir türevleri, tuzlari, solvatlari, totomerleri ve/Veya stereoizomerleri veya bunlarin tüm oranlarda karisimlari dahil olmak üzere serbest formlari özellikle tercih edilir. Tablo 1: Özellikle tercih edilen bilesikler 8-(1,3-dimeti1-lH-pirazol-4-il)-l-(3-f10r0- -metoksi-piridiri-4-il)-7-metoksi-3 -metil- 1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-0n 8-( 1 -etil- lH-pirazol-4-il)- l-(3 -f10r0-5- metoksi-piridin-4-il)-7-metoksi-3-metil- 1,3-dihidro-imidazo [4,5-0] kinolin-Z-on l-(3-Iloro-5-met0ksi-piridin-4-il)-7- metoksi-3-metil-8-( l -metil- l H-pirazol-4- il)-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-C] kinolin-2- OH l-(3-Horo-5-metoksi-piridin-4-il)-7- o metoksi-3-metil-S-(2H-pirazol-3-il)- `1 ,3- l li! 0" L 1 N_0 dihidro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-0n N N l-(3-floro-S-metoksi-piridin-4-i1)-8-(l- _ni H Ilorometil-lH-pirazol-4-il)-7-met0ksi-3- metil-l,3-dihidr0-imidazo [4,5-c] kinolin- 2-on 8-( l-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-1 -(3- f10r0-5-metoksi-piridin-4-i1)-7-met0ksi-3- metil-1,3 -dihidro-imidazo[4,5-c] kinolin- 2-0n 8-( l -diflorometil- l H-pirazol-4-i1)- l -(3- H0r0-5-metoksi-piridin-4-i1)-7-met0ksi-3- mem-1,3 -dihidro-imidazo[4,5-c]kinolin- 2-0n 1- [3-Horo-5-(trideuteriometoksi)-4- piridil]-7-met0ksi-3-metil-8-(l - metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]kinolin-2- OIl 1-(3-diflor0met0ksi-5-floro-piridin-4-il)- 7-met0ksi-3-metil-8-( 1 -metil- 1 H-pirazol- 4-il)-l ,3 -dihidro-imidaz[4,5-c]kinolin-2- OH 1-(3-diflorometoksi-S-floro-piridin-4-il)- 8-(1,3-dimeti1-1H-pirazol-4-il)-7-met0ksi- 3-meti1-1,3 -dihidro-imidazo[4,5- c]kin01in-2-0n 1-(3-florO-S-florometoksi-piridin-4-il)-7- metoksi-3-metil-8-( l -metil- 1 H-pirazol-4- i1)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-0n 8-( 1 ,3-dimetil- l H-pirazol-4-il)- l -(3-Iloro- w 5-florometoksi-piridin-4-il)-7-metoksi-3- metil-1,3 -dihidro-imidazo[4,5-c]kinolin- ::n 2-on 8-( l ,3-dimetilpirazol-4-il)- l -[3-Iloro-5- (trideuteriometoksi)-4-piridil]-7-met0ksi- 3-metil-imidazo[4,5-o]kinolin-2-on l-(3-Iloro-5-metoksi-piridin-4-il)-7- metoksi-3-metil-S-(3-floro-1-metil-l H- 0 , pirazol-4-il)- l ,3-dihidro-imidazo[4,5- c]kinolin-2-on Üretim Formül (IV) 'e göre olan bilesikler ve ayrica bunlarin üretimi için baslangiç materyalleri, literatürde (örn. Houben-Weyl, Organik Kimya Metodlari, Georg Thieme Verlag, Stuttgart gibi standart çalismalarda) tarif edildigi gibi ve/Veya teknikte uzman kisiler tarafindan bilinen metotlarla, belirtilen reaksiyonlar için bilinen ve uygun reaksiyon kosullari altinda hazirlanir. Ayrica burada ayrintili olarak anlatilmayan ancak bilinen varyasyonlar da kullanilabilir. Bulusa göre bilesikler, Karsilastirmali Örnek 1 ve ÖRNEKLER 1 ila 3'te ayrintili olarak açiklanan sentezler vasitasiyla veya buna benzer bir sekilde baslangiç malzemelerinin uygun seçimi veya adaptasyonu ile hazirlanabilir. Bulusa göre olan çogu bilesigi için, Karsilastirma Örnegi 1'de gösterilen sentez uygun sekilde dönüstürülebilir ve bu sayede benzer sekilde kullanilabilir. Ilgili sentezlerde kullanilabilecek amin türevleri ve boronik asit esterleri veya analoglari, asagidaki Sema 3'te özetlenmistir. Ayrica, WO 2010/139731 sayili patente referans yapilmaktadir. Islem ve daha sonra reaksiyon karisiminin islenmesi prensip olarak toplu reaksiyon olarak veya sürekli reaksiyon modunda gerçeklestirilebilir. Sürekli reaksiyon modu örnek olarak reaksiyonun bir sürekli karistirma tank reaktöründe, bir karistirma tank kademesinde, bir döngü reaktöründe veya bir çapraz akisli reaktörde veya bir mikro reaktörde gerçeklestirilmesini kapsar. Reaksiyon karisimlari istege bagli olarak kati fazlardan süzme, kromatografi, karistirilamayan fazlar arasinda ayirma (örnegin ekstraksiyon), kati desteklerde adsorpsiyon, çözücülerin damitilmasi ve/Veya azeotropik karisimlar, seçici damitma, süblimasyon, gerektiginde, kristallesme, birlikte kristallesme veya membranlarda nanofiltrasyon yoluyla seçime göre islenir. Baslangiç bilesikleri genellikle bilinmektedir. Baslangiç bilesiklerinin yeni olmasi halinde, bilinen yöntemlerle hazirlanabilirler. Istenirse baslangiç materyalleri in-situ olusturulabilir, böylece reaksiyon karisimindan izole edilmezler, hemen bulusa göre olan bilesiklere dönüstürülürler. Reaksiyonun adim adim gerçeklestirilmesi de mümkündür. Farmasötik olarak kullanilabilir formlar Bulus baglaminda, bulusa göre olan bilesikler, farmasötik olarak kullanilabilir türevleri, tuzlari, hidratlar dahil solvatlari, bilesiklerin öncülleri, totomerleri ve Optik olarak aktif formlari (örnegin stereoizomerler, diastereomerler, enantiyomerler, rasematlar) içerecek sekilde tanimlanmaktadir. Bulus ayrica formül (IV) 'e göre bilesiklerin karisimlarin, örnegin iki diastereomerin örn. 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1:100 veya 121000 oraninda karisimlarinin kullanimi ile ilgilidir. Özellikle tercihen stereoizomerik bilesiklerin karisimlari sözkonusudur. Bilesiklerin solvatlari ifadesinden, karsilikli çekim güçlerinden dolayi olusan, bilesiklere inert çözücü moleküllerinin eklenmesi anlasilmaktadir. Solvatlar öm. Mono veya dihidrat veya alkolatlardir. Farmasötik olarak kullanilabilir türevler, örnegin bulusa göre olan bilesiklerin yani sira bilesiklerin öncüleri veya ön ilaçlari olarak bilinen tuzlari anlasilmaktadir. Ön ilaçlar veya öncüler, organizmada hizli bir sekilde bulusa göre olan etkili bilesiklerine ayrilan, örnegin alkil gruplari veya asil gruplari ile, sekerlerle veya oligopeptitler ile modifiye edilmis formül (IV) 'e göre bilesikler anlasilmaktadir. Bunlara ayrica, örnegin, Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) adli referansta tarif edildigi gibi bulusa göre olan bilesiklerin biyo- bozunabilir polimer türevleri dahildir. in Vivo bir biyoaktif maddeye, yani formül (IV),e göre olan bilesiklere dönüstürülebilen her bilesik, isbu bulus kapsaminda bir öncüdür. Bulusa göre olan bir bilesigin in vivo metabolizmasindan elde edilen biyolojik olarak aktif herhangi bir bilesik, mevcut bulus baglaminda bir metabolit olusturur. Sözü edilen bulusa göre olan bilesikler, nihai tuzsuz formlarinda kullanilabilir. Öte yandan, mevcut bulus, bu bilesiklerin, teknikte bilinen prosedürlere göre çesitli organik ve inorganik asit ve bazlardan türetilebilen farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari formunda kullanimini da kapsar. Bulusa göre olan bilesiklerinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuz formlari çogunlukla geleneksel olarak hazirlanir. Bilesikler bir karboksilik asit grubu içeriyorsa, bunlarin uygun tuzlarindan biri, karsilik gelen baz ilave tuzunu vermek üzere bilesigin uygun bir baz ile reaksiyona sokulmasi suretiyle olusturulabilir. Bu tür bazlar arasinda, örnegin, alkali metal hidroksitleri (örnegin potasyum hidroksit, sodyum hidroksit ve lityum hidroksit), alkalin toprak metal hidroksitleri (örnegin, baryum hidroksit ve kalsiyum hidroksit), alkali metal alkolatlari (örnegin, potasyum etanolat ve sodyum propoksit) ve piperidin, dietanolamin ve N-metilglutamin gibi çesitli organik bazlari vardir. Bir baz, bir asit ile uygun asit ekleme tuzlarina, örnegin baz ve asidin esdeger miktarlarinin, örnegin etanol gibi bir inert çözücü madde içine konularak ve ardindan buharlastirilarak dönüstürülebilir. Bu reaksiyon için özellikle uygun asitler, fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzlar, örn. Hidrojen halojenürler (örnegin, hidrojen klorür, hidrojen bromür veya hidrojen iyodür), diger mineral asitler ve bunlara karsilik gelen tuzlari (örnegin sülfat, nitrat veya fosfat ve benzeri), alkil ve monoarilsülfonatlar (örnegin etansülfonat, tolüensülfonat ve benzensülfonat) ve diger organik asitler ve bunlara karsilik gelen tuzlar (örn. Asetat, TriIluoroasetat, tartrat, maleat, süksinat, sitrat, benzoat, salisilat, askorbat, vb.) olusturan asitler sözkonusudur. Bu bulusun bilesiklerini izole etmek ve/Veya saflastirmak için fizyolojik olarak kabul edilebilir asitlere sahip tuzlar, örnegin pikratlar kullanilabilir. Yukarida yapilan açiklamalar isiginda, burada kullanilan "farmasötik olarak kullanilabilir tuz" veya "farmasötik olarak kabul edilebilir" veya "farmasötik olarak kabul edilebilir" tuz teriminin, bulus kapsaminda özellikle serbest formuna kiyasla daha iyi farmakokinetik özellikler kazandiran bir tuz formunda mevcut olan, bulusa göre bilesik anlasilmaktadir. Bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir tuz formu ayrica ilk önce bu bilesige istenen bir farmakokinetik özellik kazandirabilir ve hatta bilesigin vücuttaki terapötik etkinligi açisindan farmakodinamigini olumlu yönde etkileyebilir. Bulusa göre olan bilesikler, moleküler yapilarindan ötürü kiral olabilir ve buna göre farkli enantiyomerik formlarda meydana gelir. Bilesikler bu nedenle rasemik veya optik olarak aktif formda olabilirler. Rasematlarin veya formül (IV) 'e göre olan bilesiklerin stereoizomerlerinin farmasötik aktivitesi farkli olabileceginden, enantiyomerlerin kullanilmasi istenebilir. Bu durumlarda, nihai ürün veya halihazirda ara ürün, teknikte uzman kisilerce bilinen kimyasal veya fiziksel araçlar vasitasi ile enantiyomerik bilesiklere ayrilabilir veya bu sekilde sentezde kullanilabilir. Atomlarin, genellikle dogal olarak olusan atom kütleleri veya kütle sayilarindan farkli olabilen atom kütleleri veya kütle sayilarina sahip oldugu iyi bilinmektedir. Ticari olarak temin edilebilen ve bulusa göre olan bir bilesige bilinen yöntemlerle dahil edilebilecek izotoplarin örnekleri, hidrojen, karbon, azot, oksijen, fosfor, Ilor ve klor izotoplari, örn. 2H, 3H, 13C, 14C, '80, 170, 18F und 36Cl°dir. Daha agir izotoplarin, özellikle döteryumun (2H) bulusa göre bir bilesikte birlesmesi, bu izotop etiketli bilesigin daha yüksek metabolik kararliliktan dolayi terapötik avantajlara sahiptir. Daha yüksek metabolik kararlilik hemen bir in vivo artmis yari ömüre neden olur, bu da daha düsük bir dozaji mümkün kilar. Bu nedenle, bulusun bilesiklerinde kullanildigi gibi H, C, N, ve baska atomlarin tanimlari, sözkonusu atomlarin daha agir izotoplarina atifta bulunur. Bulusa göre hidrojen (IH) yerine D (döteryum, 2H) kullanilmasi özellikle tercih edilir. Kullanim Sasirtici bir sekilde, bulusa göre olan bilesiklerin, protein kinazlarin, özellikle de ATM kinazin spesifik bir inhibisyonunu sagladigi bulunmustur. Buna göre mevcut bulus, bulusa göre olan bilesiklerden seçilen ATM inhibitörlerini temin etmektedir. Burada sunulan bulus baglaminda, ilk kez yeni 2,3-dihidro-1H- imidazolo [4,5-c] kinolin bilesikleri saglandi. Bulusa göre olan bilesikler, atin ve/Veya seçici olarak serin-treonin protein kinazlarini, ve özellikle ATM kinazini aktive eder. Formül (IV) bilesikleri ve bunlarin türevleri, yüksek özgüllük ve kararlilik, düsük üretim maliyetleri ve kolay kullanimla ayirt edilir. Bu tür özellikler, tekrar üretilebilir bir hareket tarzi ve karsilik gelen hedef yapilarla güvenilir ve emniyetli etkilesimin temelini olusturur. Bulus ayrica mevcut 2,3- dihidroksi-IH-imidazol [4,5-c] kinolin türevlerinin, serin-treonin protein kinazlarin, özellikle ATM kinazin sinyal kademesinin inhibisyonu, düzenlenmesi ve/veya modülasyonu için kullanimini ve bu sayede arastirma ve/veya teshis için yeni araçlar sunar. Bu nedenle, bulusun bir baska amaci, serin-treonin protein kinazlarinin, özellikle de ATM kinazinin inhibe edilmesi için, bulusa göre olan bilesiklerin ve/veya bunlarin fizyolojik olarak kabul edilebilir solvatlari, tuzlari, totomerleri ve/Veya stereoizomerlerinin, her orandaki karisimlari dahil, kullanimi ile ilgilidir. "Inhibisyon" terimi, bulusa göre olan spesifik bilesiklerin etkisine dayanan aktivitelerdeki herhangi bir azalmayi ifade etmektedir, bu sekilde tanima, baglama ve bloke etmeye izin verecek sekilde bilesik hedef molekül ile etkilesime girilebilmektedir. Bilesikler, güvenilir bir baglanma ve tercihen kinaz aktivitesinin tamamen blokajini saglayan ATM kinaz için yüksek afinite ile karakterize edilir. Bilesikler ayrica çok seçicidir ve ATM Kinaz'in özel ve aninda tespit edilmesini saglar. Bu tarifnamede kullanildigi haliyle, "tanima" terimi, bilesik ve sözkonusu hedef moleküller arasinda, özellikle kovalent veya kovalent olmayan baglar örnegin, bir kovalent bag, hidrofobik / hidrofilik etkilesimler, van der Waals kuvvetleri, iyonik iliski, hidrojen bagi, ligand-reseptör etkilesimleri, nükleotitlerin baz eslesmesi veya epitop ile antikor baglanma bölgesi arasindaki etkilesimler gibi herhangi türde bir etkilesimi ifade etmektedir. Bulusa göre olan bilesikleri ve/veya bunlarin fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzlari, totomerleri ve/veya stereoizomerleri, her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere, serin-treonin protein kinazlarinin, özellikle de ATM'nin aktivitesinin neden oldugu, araci oldugu ve/veya yayilan hastaliklarin tedavisinde kullanim için uygundur, . Mevcut bulus, bulusa göre olan bilesigin ve/veya bunlarin tüm oranlarda karisimlari dahil olmak üzere fizyolojik olarak kabul edilebilir solvatlari, tuzlari, totomerleri ve/veya stereoizomerlerinin bir ilaç olarak kullanimi ile ilgilidir. Bulus, bulusa göre olan bilesiklerin ve/veya bunlarin her orandaki karisimlari dahil olmak üzere fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzlarinin, totomerlerinin ve/veya stereoizomerlerinin, serin-treonin protein kinazlannin ve Özellikle ATM kinazlarin aktivitelerinin neden oldugu, araci oldugu ve/Veya yaydigi hastaliklarin tedavisinde kullanilmak üzere açiklar. Ayni zamanda, bulusa göre olan bilesiklerin ve/veya bunlarin her orandaki karisimlari dahil olmak üzere fizyolojik olarak kabul edilebilir solvatlarinin, tuzlarinin, totomerlerinin ve/veya stereoizomerlerinin, serin-treonin protein kinazlannin ve özellikle ATM kinazlarin aktivitelerinin neden oldugu, araci oldugu veya yaydigi hastaliklarin tedavisinde kullanimi açiklanmaktadir. Buna göre mevcut bulusun konusu ayrica, bulusa göre olan bilesiklerin ve/veya bunlarin fizyolojik olarak kabul edilebilir solvatlari, tuzlari, totomerleri ve/veya stereoizomerlerinin, her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere, serin treonin protein kinazlari, özellikle ATM kinaz aktivitesinin neden oldugu, araci oldugu ve/veya yaydigi hastaliklarin tedavisi için bir ilacin hazirlanmasinda kullanimi ile ilgilidir. Baska bir deyisle, mevcut bulus ayrica, ATM kinazin inhibe edilmesinden etkilenen hastaliklarin tedavisinde kullanim için bulusa göre olan bir bilesik ve/veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, solvat, totomer veya stereoizomerini açiklar. Karsilik gelen bir sinyal iletim yolunun belirlenmesi ve farkli sinyal iletim yollari arasindaki etkilesimlerin kanitlanmasi için, uygun modeller veya model sistemleri örnegin hücre kültürü modelleri (Khwaja ve dig. (1997) EMBO 16: 2783) ve transgenik hayvan modelleri (White ve dig. (2001) Onkogen 20: 7064 ). gelistirilmistir. Sinyal iletim kademesinde belirli asamalari belirlemek için, sinyali modüle etmek için etkilesimli baglantilar kullanilabilir (Stephens ve dig. (2000) Biyokimyasal J 351: 95). Ek olarak, bulusa göre bilesikler, hayvanlarda ve/veya hücre kültürü modellerinde veya bu basvuruda belirtilen klinik hastaliklarda kinaza bagli sinyal iletim yollarini test etmek için reaktifler olarak da kullanilabilir. Burada tartisildigi gibi, sözkonusu sinyal yollari çesitli hastaliklarla ilgilidir. Buna göre, bulusa göre olan bilesikler serin-treonin protein kinazlari, tercihen ATM kinaz içeren sinyal yollarina bagli olan hastaliklardan korunmada, bu hastaliklarin tedavisinde ve/veya izlenmesinde faydalidir. Mevcut bulus ayrica, bulusa göre olan bilesiklerin ve/veya bunlarin her orandaki karisimlarini içeren fizyolojik olarak kabul edilebilir solvatlarinin, tuzlarinin, totomerlerinin ve/veya stereoizomerlerinin kanser, tümörler ve/veya metastazlarin tedavisinde veya bu amaçla kullaniminda kullanilmak üzere bir ilacin üretiminde kullanimi ile ilgilidir. Tümör özellikle skuamöz epitel, mesane, mide, böbrek, bas, boyun, yemek borusu, serviks, tiroid, bagirsak, karaciger, beyin, prostat, genitoüriner sistem, lenfatik sistem, girtlak, akciger, deri, kan ve immün sistemi hastaliklari grubundan seçilir ve/veya kanser monositik lösemi, akciger adenokarsinomu, küçük hücreli akciger karsinomu, pankreas kanseri, glioblastoma, kolon karsinomu, meme karsinomu, akut miyeloid lösemi, kronik miyeloid lösemi, akut lenfositik lösemi, kronik lenfositik lösemi, Hodgkin lenfoma ve non-Hodgkin lenfoma grubundan seçilmektedir. Tercihen yukarida bahsedilen kanser türlerinin ve/veya tümörleri gibi kanser ve tümörlerin tedavisinde kullanilmak üzere bir ilaç, asagidaki sekilde hazirlanabilir: i. Bulusa göre olan bir bilesigin ve/Veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, solvat, totomer veya stereoizomerinin bir konsantrasyonunun, ATM Kinaz aktivitesinin % 50 inhibisyonunu saglayacak 500 nM veya daha az, tercihen 100 nM, 10 nM, 1 nM veya daha az miktarda temini, ii. Sözkonusu bilesigi içeren farmasötik bir bilesimin hazirlanmasi. ATM kinaz aktivitesinin % 50 inhibisyonunun saglanmasi, tercihen burada tarif edilen deneyler yardimiyla gerçeklestirilir (IC50 ATM). Bulusa göre olan bilesikler ve/veya bunlarin fizyolojik olarak kabul edilebilir solvatlari, tuzlari, totomerleri ve/veya stereoizomerleri, bunlarin her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere, yaslanma prosesinin yavaslatilmasinda kullanim için de uygun olabilir, burada yavaslama, muamele edilen konagin ömrü veya bunun hücreleri, hücre kültürleri, dokulari veya organlarinin uygun pozitif veya negatif kontrollerle ve/veya istatistiklerle karsilastirilmasi yoluyla yapilir. Bulus ayrica, kanserin, tümörlerin ve/veya metastazlarin tedavisi için bir yöntem ögretmektedir; burada, bulusa göre en az bir bilesik ve/Veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir solvatlari, tuzlari, totomerleri ve/veya stereoizomerlerinin, her orandaki karisimlari dahil olmak üzere, etkili bir miktari, tedavi edilecek olan deneklerden birine uygulanir. Bulusun anlami dahilinde tercih edilen denekler insanlar veya hayvanlar, özellikle tercihen insanlardir. Teknikte uzman kisi, elbette bulusa göre faimasötik ajan olarak da kullanilabilecek bulusa göre olan bilesikleri, bir organizmaya, özellikle bir insan hastaya çesitli dozajlarda kullanabileceginin farkindadir. Etkili miktar ve uygulama sekli teknik alanda uzman kisi tarafindan rutin deneylerle belirlenebilir. Bulusun ve uygulamalarinin önceki ögretimi, uygun görüldügü ölçüde, tedavi yöntemiyle sinirli olmaksizin geçerlidir ve uygulanabilir. Bulusa göre bilesikler, bunlarin tuzlari, izomerleri, totomerleri, enantiyomerleri, diastereomerleri, rasematlari, türevleri, ön ilaçlari ve/veya metabolitleri, sadece belirtilen klinik hastaliklar için degil, ayni zamanda, ATM sinyal kaskadi ile baglantili tüm hastaliklarin, özellikle hücre çogalmasi ve göçünün inhibisyonu ile ilgili olarak teshis ve tedavisinde de etkilidir. Ek olarak, bulusa göre olan inhibitörler, retroviral entegrasyonun baskilanmasiyla retroviral hastaliklarin tedavisinde kullanilabilir (R. Daniel (1999) Science 284: 644). Son olarak, bulusun inhibitörleri immüno modülatörler ve telomerik bakim modülatörleri olarak kullanilabilir. Mevcut bulus ayrica, bir protein kinazini, özellikle de in vitro ATM kinazini inhibe etmek için bulusa göre olan bir bilesigin ve/veya bunun farmasötik olarak kullanilabilir türev, tuz, solvat, totomer veya stereoizomerinin kullanimi ile ilgilidir. Bulusa uygun bilesiklerin ve/veya bunlarin farmasötik olarak kullanilabilir solvatlarini, tuzlarini, totomerlerini ve/veya stereoizomerlerini, tüm oranlarda karisimlari dahil olmak üzere, serin- treonin protein kinazlarin, özellikle de ATM kinazin inhibe edilmesi için kullanmi, in vitro veya in vivo Modellerde olur. Belirli bir hücrenin, bulusa göre olan bilesiklerle tedaviye duyarliligi, in vitro test edilerek degerlendirilebilir. Tipik olarak, bir hücre kültürü, aktif maddelerin hücre ölümünü indüklemesine veya genellikle bir saat ila bir hafta arasinda hücre çogalmasini, hücre canliligini veya göçünü inhibe etmesine izin vermek için yeterli bir süre boyunca çesitli konsantrasyonlarda bulusa göre olan bir bilesik ile inkübe edilir. in vitro test için bir biy0psi numunesinden kültürlenmis hücreler kullanilabilir. Isleme sonrasi geri kalan hücrelerin miktari belirlenir. Kullanim in vitro özellikle kanserden, tümörlerden, metastazlardan, anjiyogenez bozukluklarindan, retroviral hastaliklardan, immün hastaliklardan ve/veya patojenik yaslanma süreçlerinden muzdarip memeli türlerinin örneklerinde gerçeklesir. Konakçi ya da hasta herhangi bir memeli türünden olabilir, örnegin bir Primat türü, özellikle insanlar, ve ayrica kemirgenler (fareler, siçanlar ve hamsterler dahil), tavsanlar, atlar, sigirlar, köpekler, kediler, vb. Hayvan modelleri deneysel çalismalar için ilgi alanindadir, ki burada bir insan hastaliginin tedavisi için kullanilmak üzere bir model teskil eder. Birden fazla spesifik bilesigin testi, hastanin tedavisi için en uygun görünen bilesigin veya aktif bilesen seçimine izin verir. Seçilen bilesigin in vivo dozu, yararli bir sekilde kinazin duyarliligi ve/veya hastanin hastaliginin ciddiyeti açisindan in vitro veriler dikkate alinarak eslestirildi, böylece terapötik etkinlik önemli ölçüde arttirildi. Sözkonusu doz kullanilan spesifik bilesige, spesifik hastaliga, hasta durumuna, vb. bagli olarak degisecektir. Tipik olarak, hasta canliligini koruyarak hedef dokudaki istenmeyen hücre popülasyonunu büyük ölçüde azaltmak için terapötik bir doz yeterli olacaktir. Bulusun burada açiklanan ögretisi ve tedavi için bir ilacin üretilmesinde veya hazirlanmasinda bilesiklerin kullanimiyla ilgili düzenlemeleri, uygun oldugunda kinaz aktivitesinin inhibisyonunda bilesiklerin kullanimi ile sinirli olmaksizin geçerlidir ve uygulanabilir. Tedavi genel olarak, önemli miktarda bir azalma elde edilene kadar, örnegin hücre yükünde en az yaklasik % 50 azalma ve temelde vücutta herhangi bir istenmeyen hücre tespit edilmeyinceye kadar devam edilebilir. Bu tür deneylerde, bu bulusa göre olan bilesikler, genellikle IC50 degerleri ile uygun bir aralikta, tercihen mikromolar aralikta ve daha da tercihen nanomolar aralikta belgelenen önleyici bir etki sergiler ve etkiler. Kinaz özellikle, bilesiklerin konsantrasyonu l uM'den az, tercihen 0,5 uM'ye esit veya daha az, daha fazla tercihen 0,1 uM, 0,05 uM veya 0,001 uM'den az oldugunda % 50'ye inhibe edilir. Bu konsantrasyona ICSO- denir ve tercihen burada tarif edilen deneyler kullanilarak belirlenir (IC50 ATM). "uM" normal terminolojiye göre litre basina mikromol, "nM" litre basina nanomol anlamina gelir. Deneyler Mevcut bulusa göre olan bilesikler, burada tarif edilen testlerde, örnegin enzim bazli deneylerde tespit edilebilen yararli bir biyolojik aktivite gösterir. Kinaz aktivitesinin ölçümü, teknikte uzman kisilerce iyi bilinen bir tekniktir. Substratlarla Kinaz Aktivitesini Belirlemeye Yönelik Genel Test Sistemleri, ör. Histon (Alessi ve ark. (1996) FEBS Lett. 399 (3): 333) veya miyelin bazik proteini literatürde tarif edilmistir (Campos- Gonzalez & Glenney (1992) JBC 267: 14535). Kinaz inhibitörlerinin tanimlanmasi için çesitli deney sistemleri mevcuttur. Sintilasyon Yakinlik Testinde (Sorg ve ark (2002) .I Biyomoleküler Tarama 7: 11) ve FlashPlate deneyi, bir protein veya peptidin ATP ile bir substrat olarak radyoaktif fosforilasyonunu ölçer. Bir inhibitör bilesigin varliginda, hiçbir ya da azaltilmis bir radyoaktif sinyal algilanamaz. Ayrica, homojen zamanla çözünen Iloresans rezonans enerji transferi (HTR-FRET) ve floresan polarizasyon (FP) teknolojileri, deney yöntemleri olarak kullanilislidir (Sills ve ark. (2002) J Biyomoleküler Tarama 191). (Diger radyoaktif olmayan ELISA yöntemleri, spesifik fosfo-antikorlari (Fosfo-AK) kullanir. Fosfo-AK, sadece fosforlanmis substrati baglar. Bu baglanma, kemilümin esansla ikinci bir peroksidaz konjuge anti-koyun antikoru ile saptanabilir. Mevcut bulus baglaminda, ATM'nin aktivitesinin inhibisyonu tercihen asagidaki deney vasitasiyla belirlenir: ATM kinaz deneyi - ATM inhibisyonunun belirlenmesi (IC50 ATM): IC50- degeri, bir biyokimyasal ATM kinaz deneyi ile belirlendi. Test iki asamadan olusur: enzimatik reaksiyon ve tespit asamasi. Ilk olarak, ATM proteini (Ataksi telanjiektazi mutasyona ugramis) ve test maddesi farkli konsantrasyonlarda arti substrat protein p53 ve ATP inkübe edildi. ATM, p53'ün fosforilasyonuna birçok pozisyonda örnegin Sl5 amino asidinde aracilik eder. Fosforilasyona tabi p53'ün miktari, spesifik antikorlar ve TR-FRET teknigi kullanilarak tespit edilir. Enzimatik ATM deneyi, 384 Well Assay,e dayali bir TR- FRET (HTRF TM, Cisbio Bioassays) olarak gerçeklestirilir. Birinci asamada, deney tamponunda saflastirilmis insan rekombinant ATM (insan ATM, tam uzunlukta, bir memeli hücre hattinda eksprese edilen GenBank 1D NM_000051), negatif veya nötr bir kontrol olarak test maddesi olmadan çesitli konsantrasyonlarda ATM inhibitörü ile 15 dakika boyunca inkübe edilir. Test tamponu, 25 mM HEPES pH 8.0, mM Mg (CH3C00)2, 1 mM MnC12,% 0.1 BSA,% 0.01 Brij® 35, 5 mM ditiyotitol (DTT) içerir. Test maddesi çözeltileri, bir ECHO 555 (Labcyte) ile mikrotitre plakalarina dagitildi. Ikinci adimda, saflastirilmis insan rekombinant cmyc etiketli p53 (insan p53, tam uzunlukta, Sf21 böcek hücrelerinde eksprese edilen GenBank ID BC003596) ve ATP eklenir ve reaksiyon karisimi, 22 ° C'de 30-35 dakika inkübe edilir. Farmakolojik olarak ilgili deney hacmi 5 ul'dir. Reaksiyon karisiminin inkübasyonu sirasindaki nihai konsantrasyonlar, 0.3-0.4 nM ATM, 50-75 nM p53 ve 10 uM ATP'dir. Enzimatik reaksiyon, EDTA ilavesiyle durdurulur. ATP varliginda ATM`nin aracilik ettigi reaksiyonun bir sonucu olarak fosforile edilmis p53 olusumu, FRET'i mümkün kilan spesifik antikorlar [verici olarak Iloroforlar europium (Eu) ile etiketli ve alici olarak (12 (Cisbio bioassays)] ile teSpit edilir. Bu amaçla, reaksiyon karisimi içine 2 ul antikor içeren durdurma çözeltisi (12.5 mM HEPES pH 8.0, 125 mM EDTA, 30 mM sodyum klorür, 300 mM potasyum ilorür,% 0.006 Tween-20, % 0.005 Brij® 35, 0.21 nM anti- fosfo-p53(ser15) -Eu antikoru, 15 nM anti-cmyc-d2 antikoru) ilave edildi. Plakalar, genellikle 2 saatlik inkübasyondan sonra (1,5 ila 15 saat arasinda) TRF modunu kullanarak (ve lazer uyarimla) bir plaka okuyucusunda (EnVision, PerkinElmer) sinyal gelisimi için analiz edilir. Donör Europium'un 340 nm dalga boyunda uyarilmasindan sonra, 665 nm'de alici d2'nin ve 615 nm'de donör Eu'nun yayilan Ilüoresan isigi ölçülür. Fosforile edilmis p53'ün miktari, yayilan isigin miktarinin oraniyla yani 665 nm ve 615 nm'de nispi Iloresan birimlerinde (RFU) dogrudan orantilidir, Genedata Screener yazilimi kullanilarak ölçüm verileri islendi. ICSO tespitler özellikle dogrusal olmayan regresyon analizi ile veri noktalarina bir doz-cevap egrisi uygulanarak belirlenir. IC50 = yari maksimum inhibitör konsantrasyon ATP = adenozin trifosfat TR-FRET = Zaman Çözünen Floresan Rezonans Enerji Transferi HTRF® = Homojen Zaman Çözünen Floresans HEPES : 2- (4- (2-hidr0ksietil) -l-piperazinil) -etansülfonik asit Mg (CH3COO)2 = Magnezyum asetat MnClz = Manganez (II) klorür BSA = sigir serum albümini EDTA = etilendiamintetraasetat TRF : Zaman Çözünen Floresans Bulusa göre olan maddelerin hücresel bir ortamda aktivitesi, asagidaki analiz vasitasiyla belirlenebilir: Hücresel pCHKZ Tahlili: Protein kinaz CHKZ'nin amino asit treonin 68'deki fosforilasyonunu inhibe eden maddeleri tanimlamak için, HCT116 hücrelerinde immünofloresan bazli "yüksek içerikli" analiz deneyi kullanildi. Insan kolon karsinomu hücre hatti HCT116'da bleomisin ile indüklenen CHK2 (fosfo-Thr68) fosforilasyonunun inhibitörlerinin tanimlanmasi için in vitro hücre bazli immünoIloresan analizi: HCT116 hücreleri, tanimlanmis hücre yogunlugunda kültür ortaminda (DMEM yüksek glukoz, 2 mM GlutaMax, 1 mM Na-piruvat,% 10 FCS) 384 çok bölmeli plakada ekilir ve gece boyunca 37 °C ve % 10 C02 'da inkübe edilir. Ertesi gün, test maddeleri, çözücü DMSO konsantrasyonunu % 0,5'te sabit tutulurken, belirlenmis bir konsantrasyon araliginda (lnM ila 30iiM) 10 iiM bleomisin ile kombinasyon halinde ilave edilir. Dört saat sonra 37 °C ve % 10 C02 'da inkübasyon yapildiktan sonra hücreler sabittir (PBS içinde 15 dakika % 4 formaldehit), geçirgenlestirilmistir (PBS içinde 10 dakika % 0.2 Triton X-lOO) ve spesifik olmayan baglanma bölgelerini (% 10 keçi serumu, PBS içinde % l BSA) bloke ettikten sonra gece boyunca 4° C'de anti-pCHKZ antikoru inkübe edildi (Hücre Sinyali # 2661). PCHKZ'nin (Thr68) tespiti, bir Alexa488 etiketli sekonder anti-tavsan IgG antikoru ile gerçeklestirilir. DNA'nin propidium iyodür ile paralel olarak boyanmasi, hücre sayisinin belirlenmesine imkan saglar. PCHKZ sinyali, yüksek içerikli bir görüntüleyici (Moleküler Aygitlardan IMX Ultra) ve cihazin MetaXpress yazilimi kullanilarak otomatiklestirilmis görüntü analizi kullanilarak algilanir. Bir tanimlanmis arka plan üzerinde bir pCHK2 sinyaline sahip olan çekirdeklerin sayisi belirler. Ayrica, diger kinazlarin, özellikle de inhibisyonun etkisi ve dolayisiyla bulusa göre bilesiklerin seçiciligi, asagidaki deneylerin yardimi ile belirlenebilir: mTOR (insan) mTOR (insan), 50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM EGTA, % 0.01 Tween , 2 mg / mL substrat, 3 mM MnC12 ve [y-33P-ATP] (yaklasik 500 cpm / pmol spesifik aktivite, gerektigi gibi konsantrasyon) inkübe edildi. Reaksiyon, bir MgATP çözeltisi ilave edilerek baslatildi. Oda sicakliginda 40 dakikalik bir inkübasyonun ardindan, % 3 fosforik asit ilavesiyle reaksiyon durduruldu. Daha sonra 10 uL reaksiyon çözeltisi, damla damla bir P30 Filtre matina ilave edildi ve üç kez, 5 dakika boyunca 75 mM fosforik asit içerisinde ve bir kez metanol içerisinde yikandi, kurutuldu ve sivi sintilasyon sayimi ile degerlendirildi. PI3K p110a / p85a (insan), radyoaktif olmayan Deney PI3K pl lOoi / p850t (insan), 10 uM fosfatidilinositol-4,5-bisfosfat ve MgATP'den olusan bir deney tamponunda (gerektigi gibi konsantrasyon) inkübe edildi. Reaksiyon, ATP çözeltisi ilave edilerek baslatildi. Oda sicakliginda 40 dakikalik bir inkübasyonun ardindan reaksiyon, EDTA ve biyotinlenmis fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfattan olusan bir çözelti ilave edilerek durduruldu. Son olarak, bir Europium-etiketli anti-GST monoklonal antikoru, bir GST-etiketli bir GRPl PH alani ve streptavidin allofosiyanininden olusan tespit tamponu eklendi. Plaka, homojen zaman içinde çözünen floresans (HTRF) ile okundu ve karsilik gelen sinyaller, HTRF = 10000 X (Em665nm / Em620nm) formülü kullanilarak degerlendirildi. PI3K pllOß / p85a (insan), radyoaktif olmayan Deney PI3K pl lOß / p850i (insan), 10 uM fosfatidilinositol-4,5-bisfosfat ve MgATP'den olusan bir deney tamponunda (gerektigi gibi konsantrasyon) inkübe edildi. Reaksiyon, MgATP çözeltisi ilave edilerek baslatildi. Oda sicakliginda 30 dakikalik bir inkübasyon süresinden sonra, reaksiyon, EDTA ve biyotinlenmis fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfat,tan olusan bir çözelti ilave edilerek durduruldu. Son olarak, bir Europium etiketli anti-GST monoklonal antikoru, bir GST-etiketli GRPl PH alani ve streptavidin allofosiyanininden olusan tespit tamponu eklendi. Plaka, homojen zaman içinde çözünen Iloresans (HTRF) kullanilarak okundu ve karsilik gelen sinyaller, HTRF = 10.000 x (Em665nm / Em620nm) formülü kullanilarak degerlendirildi. PI3K pllOö / p850t (insan), radyoaktif olmayan Deney PI3K pl 108 / p850t (insan), 10 uM fosfatidilinositol-4,5-bisfosfat ve MgATP'den olusan bir deney tamponunda (gerektigi gibi konsantrasyon) inkübe edildi. Reaksiyon, MgATP çözeltisi ilave edilerek baslatildi. Oda sicakliginda 30 dakikalik bir inkübasyon süresinden sonra, reaksiyon, EDTA ve biyotinlenmis fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfat"tan olusan bir çözelti ilave edilerek durduruldu. Son olarak, bir Europium etiketli anti-GST monoklonal antikoru, bir GST-etiketli GRPl PH alani ve streptavidin allofosiyanininden olusan tespit tamponu eklendi. Plaka, homojen zaman içinde çözünen Iloresans (HTRF) ile okundu ve karsilik gelen sinyaller, HTRF : 10000 x (Em665nm / Em620nm) formülü ile degerlendirildi. PI3K (131207) (insan), radyoaktif olmayan deney PI3K / p120y (insan), 10 HM fosfatidilinositol-4,5-bisfosfat ve MgATP'den olusan bir deney tamponunda (gerektigi gibi konsantrasyon) inkübe edildi. Reaksiyon, MgATP çözeltisi ilave edilerek baslatildi. Oda sicakliginda 30 dakikalik bir inkübasyon süresinden sonra, reaksiyon, EDTA ve biyotinlenmis fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfat,tan olusan bir çözelti ilave edilerek durduruldu. Son olarak, bir Europium etiketli anti-GST monoklonal antikoru, bir GST-etiketli GRPl PH alani ve streptavidin allofosiyanininden olusan tespit tamponu eklendi. Plaka, homojen zaman içinde çözünen Iloresans (HTRF) ile okundu ve karsilik gelen sinyaller, HTRF = 10000 X (Em665nm / Em620nm) formülü ile degerlendirildi. MgATP = magnezyum 5`-O-[hidroksi ( {[(hidroksifosfinaz) oksi] fosfinino} oksi)-fosforil] adenosin MgClz = Magnezyum diklorür EGTA = etilenglikol-bis(aminoetil eter) -N,N,N`,N'-tetraasetik asit Tween 20 = polisorbat 20 Ilaç/ Farmasötik Bilesimler Bulus ayrica, bulusa göre olan en az bir bilesigi ve/Veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir solvatlarini, tuzlarini, totomerlerini ve/Veya stereoizomerlerini, her oranda karisimlari dahil olmak üzere, içeren bir farmasötik veya ilaç ile ilgilidir. Bulus ayrica, bulusa göre olan en az bir bilesigin ve/veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzundan, solvatindan, totomerinden ve/veya stereoizomerinden, tüm oranlarda karisimlari dahil olmak üzere, birinin etkili bir miktarini, istege bagli olarak en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde ile birlikte veya istege bagli olarak bir tasiyici ve/Veya yardimci madde ile birlikte bir farmasötik bilesimler ile ilgilidir. Bir "farmasötik", bir "ilaç" ve bir "farmasötik bilesim" veya "farmasötik formülasyon", tercihen kanser, tümörler ve/veya metastazlarin bir sonucu olarak genel durumunda veya hasta organizmasinin ayri bölümlerinin durumunda en azindan geçici olarak bir patojenik modifikasyonu gösteren hastalarin hastaliktan korunmasinda, tedavisinde, takibinde veya sonrasinda tedavi edilmesinde kullanilabilecek herhangi bir ajan anlamina gelir. Bulusa göre olan bilesiklerinin koruyucu veya terapötik etkisini arttirmak için farrnasötik olarak kabul edilebilir adjuvanlar ilave edilebilir. Bulusun amaçlari dogrultusunda, bulusa uygun bilesiklerle etkisini mümkün kilan herhangi bir madde, bir "adjuvan" olarak gelistirilmis veya modifiye edilmistir. Bilinen adjuvanlar örn. alüminyum bilesikleri, ör. alüminyum hidroksit veya alüminyum fosfat, saponinler, ör. QS 21, muramil dipeptit veya muramil tripeptit, proteinler, örn. Gama interferon veya TNF, MF 59, fosfat ibilkolin, skualen veya poliollerdir. Ayrica, yumurta albümininin tamamen Freund adjuvanina birlikte uygulanmasi, hücre aracili bagisiklikta artisa neden olabilir ve bu sayede olusan nötrlestirici antikorlarin etkisini destekleyebilir. Ayrica, bir bagisiklik uyarici özellige sahip olan veya adjuvan etkisine sahip bir proteini kodlayan DNA, örn. bir sitokin gibi paralel veya bir yapida uygulanabilir. Bulusa göre, farmasötik maddenin bir hücreye veya bir organizmaya sokulmasi, kinazlarin, bilesimin içerdigi bilesiklerle temas etmesini mümkün kilan ve bunun sonucunda bir yanitin indüklenmesini mümkün kilan herhangi bir sekilde ve tipte gerçeklestirilebilir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik ajan oral, transdermal, transmukozal, transürettal, vajinal, rektal, pulmoner, enteral ve/veya parenteral olarak uygulanabilir. Seçilen uygulama sekli endikasyona, verilecek doza, bireysel spesifik parametrelere, vb. bagli olacaktir. Özellikle farkli türdeki uygulamalar, yan etkileri azaltan ve aktif bilesen dozunu azaltan yerinde tedavileri mümkün kilmaktadir. Bilhassa tercih edilen enjeksiyonlar intradermal, subkutan, intramüsküler veya intravenöz enjeksiyondur. Uygulama asi tabancalari yardimi ile veya siringalar ile yapilir. Maddenin organizma tarafindan, tercihen bir insan hasta tarafindan solunan aerosol olarak saglanmasi da mümkündür. Farmasötik maddenin dozaj formlari, bilinen kati veya sivi tasiyicilar ve/veya seyrelticiler ve yaygin olarak kullanilan yardimci maddeler ile istenen uygulama sekline göre uygun bir dozajda ve geleneksel bir sekilde hazirlanir. Bu nedenle, ilke olarak, teknikte uzman kisilerce bilinen farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar, bulusun farmasötik kompozisyonunun bir bölümünü, tedavi edilecek kisiye göre degisen tek bir dozajin üretilmesi için aktif bilesen ile kombine edilen eksipiyan materyalin miktarini ve uygulama seklini olusturabilir. Sözü edilen farmasötik olarak kabul edilebilir katki maddeleri arasinda tuzlar, tamponlar, dolgu maddeleri, stabilizatörler, selatörler, antioksidanlar, çözücüler, baglayicilar, yaglayicilar, tablet kaplamalari, tat vericiler, boyalar, koruyucular, boyutlandirma ajanlari ve benzerleri bulunur. Bu tür eksipiyanlarin örnekleri su, bitkisel yaglar, benzil alkoller, alkilen glikol, polietilen glikol, koliphor, gliserol triasetat, jelatin, karbonhidratlar, örn. laktoz veya nisasta, hidroksipropil metilselüloz (HPMC), magnezyum stearat, talk ve Vazelin dir. Farmasötik formülasyon tablet, film kapli tablet, draje, pastil, kapsül, hap, toz, granül, surup, meyve suyu, damla, çözelti, dispersiyon, süspansiyon, fitil, emülsiyon, implant, krem, jel, merhem, macun, losyon, serum, yag, sprey, aerosol, yapistirici, flaster veya pansuman seklinde olabilir. Oral uygulama forinu olarak tercihen tabletler, film kapli tabletler, drajeler, pastiller, kapsüller, haplar, tozlar, granüller, suruplar, meyve sulari, damlalar, çözeltiler, dispersiyonlar veya süspansiyonlar, ayrica depo formunda hazirlanir. Ayrica, parenteral ilaç formlari örnegin fitiller, SÜSpansiyonlar, emülsiyonlar, implantlar veya çözeltiler olarak, tercihen yagli veya sulu çözeltiler olarak hazirlanir. Topikal uygulama için, farmasötik aktif bilesen en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ile, örnegin mikrokristalin selüloz ve istege bagli olarak yardimci maddeler, örnegin cilde uygulanan kati formülasyonlar için nemlendiriciler, örnegin kremler, jeller, merhemler, macunlar, tozlar veya emülsiyonlar veya cilde uygulanan sivi formülasyonlar; örnegin çözeltiler, süspansiyonlar, losyonlar, serumlar, yaglar, Spreyler veya aerosoller ile geleneksel bir sekilde formüle edilir. Tercihen, farmasötik madde bir enjeksiyon çözeltisi olarak bulunur. Enjeksiyon çözeltisinin hazirlanmasi için sulu ortam, örnegin damitilmis su veya fizyolojik tuzlu su çözeltileri kullanilir, burada belirtilen çözeltiler asidik ve bazik ilave tuzlari içerir. Farmasötik madde ayrica, örnegin liyofilize halde kati bilesim olarak mevcut olabilir ve daha sonra örnegin damitilmis su gibi çözülür bir madde eklenerek kullanimdan önce hazirlanir. Liyofilizatlarin hazirlanmasinin temelleri, teknikte uzman kisilerce bilinmektedir. Formülasyondaki aktif bilesigin konsantrasyonu agirlikça % 0.1 ila % 100 arasinda olabilir. Farmasötik bilesimin, aktif bilesen olarak, etkili miktarda bir bilesik ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarini içermesi çok önemlidir. "Efektif miktar", "etkili miktar" veya "etkili doz" terimleri, bir hastalik üzerinde profilaktik veya terapötik olarak anlamli bir etkiye sahip veya hücrede, dokuda, organda veya memelideki patolojik degisiklik yaratan farmasötik aktif bilesenin bir miktarini belirtmek için birbirlerinin yerine kullanilir. Bir "profilaktik etki", bir hastaligin baslangicini veya bireysel temsilcilerin penetrasyonundan sonra bir patojenin dahi bulastirmasini önler, öyle ki daha sonraki yayilmalari büyük ölçüde azalir veya tamamen inaktive olurlar. Bir "profilaktik etki" ayni zamanda normal fizyolojik fonksiyonun arttirilmasini da içerir. Profilaksi, bir birey, örnegin; bir aile öyküsü, bir genetik bozukluk veya yakin zamanda görülen bir hastalik gibi yukarida belirtilen hastaliklarin baslangicina iliskin özellikler gösterdiginde özellikle tavsiye edilir. "Terapötik olarak anlamli bir etki", kismen veya tamamen hastalik semptomlarinin bir, birçok veya tümünü hafifletir veya normal durumda hastalikla veya patolojik degisikliklerle iliskili olan veya bunlara neden olan bir, birçok veya tüm fizyolojik veya biyokimyasal parametrelerin kismen veya tamamen geri dönüsüyle sonuçlanir. Ayni zamanda, takip, bilesikler belirli araliklarla, örn. bir hastaligin semptomlarini tamamen ortadan kaldirmak için uygulandiginda terapötik tedavinin sekli olarak anlasilmaktadir. Bulusa göre olan bilesiklerin uygulanmasi için her doz veya doz araligi, biyolojik veya tibbi bir yanitin arzu edilen profilaktik veya terapötik indüklenme etkisini elde etmek için yeterince büyüktür. Genel olarak, doz hastanin yasi, yapisi ve cinsiyetine göre degisebilir ve hastaligin ciddiyeti dikkate alinir. Spesifik doz, uygulama sikligi ve süresinin asagidakiler gibi çesitli faktörlere bagli olacagi da anlasilmalidir: Bilesiklerin hedeflenmesi ve baglanma yetenegi, tedavi edilecek bireyin beslenme aliskanliklari, uygulama sekli, atilim hizi ve diger ilaçlarla kombinasyon. Bireysel doz, hem birincil hastaliga hem de olasi komplikasyonlarin ortaya çikmasina bagli olarak ayarlanabilir. Kesin doz, teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen araç ve yöntemlerle belirlenebilir. Bulusun bu ögretisi, uygun oldugu ölçüde geçerlidir ve bulusa göre bilesikleri içeren farmasötik bilesime kisitlama olmaksizin uygulanabilir. Bulusun bir uygulama seklinde bilesikler, dozaj birimi basina 0.01 mg ila 1 gr, tercihen 1 ila 700 mg, özellikle tercihen 5 ila 100 mg arasinda bir dozda uygulanir. Günlük dozaj özellikle 0,02 ila 100 mg / kg vücut agirligi arasindadir. Sasirtici sekilde güçlü ve/Veya seçici kinaz inhibisyonlari, özellikle çift sarmalli DNA'nin onarimi ile hücresel islemleri düzenleyen ATM kinazin inhibisyonu nedeniyle, bulusa göre olan bilesikler, kiyaslandiginda daha az güçlü veya daha az seçici inhibitöre benzer veya hatta daha üstün biyolojik etkinlige sahip avantajli olarak düsük dozajda uygulanabilir. Düsük bir doz tipik olarak daha düsük tibbi yan etkilere neden olur. Ek olarak, yüksek düzeyde seçici inhibisyon, genellikle istenmeyen yan etkilerde bir azalma ile de yansitilir. Bir ilacin veya farmasötik bir formülasyonun diger bilesenlerinin veya komponentlerinin yani sira belirtilenlerin tümü, teknikte uzman kisilerce bilinir ve rutin deneylerde bulusa göre ögretme için özel bir düzenlemeye tabi tutulabilir. Kombinasyon Terapisi Mevcut bulusa göre olan bilesikleri içeren ilaçlar ve farmasötik bilesimler ve bu bilesiklerin kinaz aracili bozukluklari tedavi etmek için kullanimi, insanlarda ve hayvanlarda dogrudan ve aninda semptom hafiflemesi saglayabilen genis bir terapi yelpazesine umut verici bir yaklasimdir. Bu, özellikle yukarida açiklandigi gibi monoterapi veya kemoterapi veya radyoterapi gibi diger tedavilerle kombinasyon halinde, kanser gibi ciddi hastaliklarin etkili kontrolü için faydalidir. ATM'nin DNA onarim islemlerine anahtar katilimi ve ATM kinaz eksikliginin memeli hücrelerini radyasyona daha duyarli hale getirdiginin gösterilmesi, ATM`ye özgü inhibitörlerin, örn. isinlama yoluyla kati kanser tümörleri ve/veya DNA çift sarmalli hasari hedef alan kemoterapi tedavileri kapsaminda bir terapötik kullanimini mümkün kilmaktadir. Bulusun bir uygulama sekline göre, medikal etkiyi güçlendirmek amaciyla farmasötik bilesim ayrica bir veya daha fazla baska aktif bilesen, örnegin bir antikanser ajani içerebilir, bu durumda es zamanli veya sirali bir uygulama düsünülebilir. Bulusa göre olan farrnasötik bilesimin terapötik etkisi, örnegin bazi antikanser ajanlarinin kinazin inhibisyonu ile daha iyi etki göstermesi veya dozun azaltilmasi ile bu ilaçlarin yan etkilerinin sayisini azaltmasi olabilir. Buna göre, bulusa göre olan bilesikler, antikanser ajanlari dahil, diger aktif bilesenler ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Bulusun tercih edilen bir uygulama seklinde bulusa göre olan farmasötik bilesim bir antikanser ajani ile birlestirilir veya bunu içerir. Buna göre mevcut bulusun konusu ayrica, kanser, tümörler ve/veya metastazlarin tedavisinde en az bir antikanser ajani ile kombinasyon halinde kullanim için bulusa göre olan bir bilesik ve/veya bunun farmasötik olarak kullanilabilir türevi, tuzu, solvati, totomeri veya stereoizomeridir. Burada kullanilan "antikanser ajani" terimi, kanseri tedavi etmek için kanserli, tümörlü ve/veya metastazli bir hastaya uygulanan herhangi bir ajani belirtir. Antikanser ajani, özellikle tercihen, sitokinler, kemokinler, pro- apoptotik ajanlar, interferonlar, radyoaktif bilesikler, östrojen reseptör modülatörleri, androjen reseptör modülatörleri, retinoid reseptör modülatörleri, sitotoksik ajanlar, sitostatikler, prenil-protein transferaz inhibitörleri ve anjiyojenez inhibitörleri veya bunlarin kombinasyonlarini içeren gruptan seçilir. Antikanser ajanin nükleik asit ve/veya protein metabolizmasi, hücre bölünmesi, DNA replikasyonu, purin biyosentezi, pirimidin biyosentezi ve/veya amino asit biyosentezi, gen ekspresyonu, mRNA isleme, protein sentezi, apoptoz veya bunlarin kombinasyonlarini degistirmesi, özellikle zayiflatmasi tercih edilir. Bulusa göre tercih edilen antikanser ajanlari, tümör hücrelerinin DNA'sina zarar veren ve böylece DNA replikasyonu, DNA transkripsiyonu veya gen ekspresyonuna müdahale eden ajanlardir. Bu amaç için özellikle asagidakiler sayilir: . Altretamin, bendamustin, busülfan, karmustin, klorambucil, klormetinler, siklofosfamid, dakarbazin, ifosfamit, improsülfantosilat, lomustin, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, nimustin, ranimustin, temozolomid, tiyotepa, treosulfan, mekloretamin, karbokon, apazikon, fotemustin, glufosfamid, Palifosfamide, pipobroman, trofosfamid, uramustine gibi alkilasyon ajanlari. . Karboplatin, sisplatin, eptaplatin, miriplatin hidrat, oksaliplatin, lobaplatin, nedaplatin, picoplatin, satraplatin gibi platin bilesikleri; . Topoizomeraz inhibitörleri gibi DDR (DNA hasar tepkisi) inhibitörleri, ör. Etoposit, Irinotekan, Razoksan, Sobuzoksan, Topotekan, Kamptotesin, Doksorubisin, Amsakrin; Poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP) inhibitörleri, örn. Talazoparib, Olaparib, Veliparib, Rucaparib, CEP 9722, MK4827, BGB-290; ATR (Ataxi'a-- telanjiektazi ve Rad3 ile iliskili) inhibitörleri, örn. VE-822, AZ20, AZD6738; . Amrubisin, bisantren, desitabin, mitoksantron, prokarbazin, trabectedin, klofarabin, amsakrin, brostallicin, pixantron, laromustin gibi DNA degistirici ajanlar; . Bleomisin, daktinomisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, levamisol, miltefosin, mitomisin C, romidepsin, streptozosin, valrubisin, zinostatin, zorubisin, daunurobisin, plikamisin, aklarubisin, peplomisin, pirarubisin gibi antikanser antibiyotikleri; Alpharadin gibi Alfa yayicilari (223Ra Diklorür, Xofgio), 211At, 213 Bi, 225AC, 227Th. Özellikle tercih edilenler, bleomisin, alfaradin ve DDR inhibitörleri, örn. etoposit, Irinotekan, Razoksan, Sobuzoksan, Topotekan, Kamptotesin, Doksorubisin, Amsakrin; Talazoparib, Olaparib, Veliparib, Rucaparib, CBF 9722, MK4827, BGB-290; VE-822, AZ20, AZD6738. Bulus, bulusa göre olan bilesikleri içeren bir kit olarak da uygulanabilir. Kit, (a) bulusa göre olan bir bilesigin ve/veya bunun fizyoloj ik olarak kabul edilebilir bir türev, tuz, solvat, totomer ve/veya stereoizomerindeii, tüm oranlardaki karisimlari da içeren etkili bir miktarini ve (b) baska bir aktif bilesenin etkili bir miktarini içeren ayri paketlerden olusur. Diger aktif bilesen tercihen bir antikanser aj anidir. Kit, uygun kaplar, örn. kutular veya karton kutular, bireysel siseler, çantalar veya ampuller içerir. Kit örnegin her birinde etkili bir miktarda bulusa göre olan bir bilesigi ve/veya bunun farmasötik olarak kullanilabilir türevleri, solvatlari, tuzlari, totomerleri ve/veya stereoizomerleri içeren, her orandaki karisimlari dahil, ve etkili bir miktarda baska bir ilaç aktif bilesenin çözülmüs veya liyofilize formda içeren ayri ampulleri kapsayabilir. Bulusa göre olan kit ayrica yazili talimatlar içeren veya kullaniciyi bulusa göre olan bilesiklerinin nasil kullanilacagini açiklayan yazili talimatlar konusunda uyaran bir ürün içerebilir. Mevcut bulusun baska bir uygulama seklinde bulusa göre olan bilesikler, radyoterapi ve/veya en az bir baska aktif bilesen ile, tercihen radyoterapi ve/veya bir antikanser ajani ile kombinasyon halindedir. Baska bir deyisle, mevcut bulusun bir baska uygulama seklinde kanser, tümörler ve/veya metastazlarin radyoterapiyle kombinasyon halinde tedavisinde kullanilan bulusa göre olan bilesiklerle ilgilidir. Mevcut bulus ayrica, kanser hücrelerinin bir antikanser ajana ve/veya iyonlastirici radyasyona duyarlilastirilmasinda kullanim için bulusa göre olan bir bilesik ve/veya bunun farmasötik olarak kullanilabilir bir tuzu, solvati, tatomeri veya stereoizomeri ile ilgilidir. Klinik olarak kullanilan radyasyon teknikleri arasinda tercihen, bunlarla sinirli olmamak üzere, foton isinimi (klasik, elektro manyetik röntgen / gama isinimi), proton isinimi, agir iyon bombardimani (iyonize karbon) ve nötron isinimi bulunur. Teknikte uzman kisiler bu radyoterapileri ve bulusun kapsami dahilindeki diger uygun radyasyon terapilerini Örnegin Herrmann ve dig. (2006) Clinical Radiation Biology, Elsevier Münih, 4. baski, 67-68.; Bhide ve Beslenme (2010) BMC Medicine 8: 25; Choi & Hung (2010) Mevcut Üroloji Raporlari 11 (3): 172 isimli referanslar itibari ile bilmektedir. En yaygin uygulama olan foton radyasyonunda, IMRT yöntemi (yogunluk modülasyonlu radyoterapi) ve görüntüleme (üç boyutlu olarak uyumlu radyoterapi) yöntemi sayesinde isinlama planlama ve gerçeklestirmesi isleminde en uygun odaklama için ince ayar yapildi. Bulusa göre olan bilesikler mevcut tedavilerde ve radyasyonda sinerjik etkiler hedefler ve/veya mevcut tedavilerin ve radyasyonun etkinligini geri kazandirir. Bulusun yine bir baska uygulama seklinde, kanser hücrelerini bir antikanser maddeye veya iyonlastirici radyasyona (radyoterapi) duyarli hale getirmek için en az bir bilesik ve/veya bunun farmasötik olarak kullanilabilir türevlerinin, tuzlarinin, solvatlarin, totomerlerin ve/veya stereoizomerlerin, tüm oranlarda karisimlari dahil olmak üzere, duyarlilastirma isleminin in vivo insan veya hayvan vücudu üzerinde yapilmamasi kosulu ile kullanimi sözkonusudur. Duyarlilastirma tercihen ex vi'vo veya in vitro gerçeklestirilir, burada bilesikler hücrelere, hücre kültürlerine, dokularina veya serin-treonin protein kinazlarini içeren organlara uygulanir. ex vi'vo kullanim kanserler, tümörler, metastazlar ve/veya anjiyojenez rahatsizliklar grubundan seçilen bir hastaliktan etkilenen bir hayvan organizmasindan türetilmis özellikle hayvan hücrelerine uygulanabilir. ex vi'vo muamele edilmis hücreler, takip çalismalari için kültür içinde tutulabilir veya konakçi hayvan veya baska bir hayvan olabilen bir hayvana nakledilebilir. Bulusa göre olan ex vivo- duyarlilastirma, bilesiklerin spesifik etkilerini test etmek için özellikle avantajdir, böylece ex vi'vo- veriler degerlendirilerek in vi'vo doz buna göre önceden ayarlanabilir. Sonuç olarak, terapötik etki Önemli ölçüde artar. Alternatif olarak, bulus ayni zamanda in vivo kullanim için düzenlenmistir ve kanser hücrelerinin bir antikanser maddeye ve/veya iyonlastirici radyasyona duyarli hale getirilmesinde kullanim için, en az bir bulusa göre olan bilesigi ve/veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzlari, tatomerleri ve/veya stereoizomerleri ile ilgilidir. Özet olarak, bulusa göre olan bilesiklerin ayri ayri ve/veya diger muamele önlemleriyle, örnegin cerrahi müdahale, bagisiklik tedavileri, radyasyon tedavisi ve/veya kemoterapi tedavisi ile kombinasyon halinde kullanilabilecegi açiktir. Sonuncusu, mono ve/veya hedef / hedef disi / hedef disi kombinasyon terapisi olarak herhangi bir NME (yani, NCE ve/veya NBE) ile hedefli terapiyi belirtir. Tarifnamede belirtilen tüm belgeler, mevcut bulusun açiklamasindaki bütününe referans olarak dahil edilmistir. Bu bulusun, bu tür seyler degisebileceginden spesifik bilesikler, farmasötik kompozisyonlar, kullanimlar ve burada tarif edilen metotlarla sinirli olmadigi anlasilmalidir. Ayrica, burada kullanilan terminolojinin yalnizca tarifnamenin belirli uygulama sekillerini tarif etme amaçli oldugu ve bulusun kapsamini sinirlamadigi anlasilmalidir. Ekteki istemleri içeren tarifnamede kullanildigi üzere, tekil haldeki kelimeler gibi kelimeler örnegin "bir", "biri", "bu" veya "bunu" , baglam aksini açikça belirtmedikçe çogul esdegerdir. Örnegin, "bir bilesik" referansi, ayni veya farkli olabilen tek bir bilesigi veya birden fazla bilesigi içerir veya "bir yönteme" referans, teknikte uzman kisilerce bilinen esdeger asamalari ve yöntemleri içerir. ÖRNEKLER Asagida, bulus somut uygulama sekilleri için sinirlayici olmayan örnekler yoluyla daha ayrintili olarak açiklanacaktir. Örnekler (özellikle bilesik örnekleri) özellikle spesifik olarak gösterilen özelliklerin kombinasyonlari ile sinirli olmadiklari, ancak örnek özelliklerin bulusun amaci elde edildigi sürece serbestçe birlestirilebilecegi anlamina geldigi seklinde yorumlanmalidir. Analitik yöntemler NMR(1H) asagidaki parametrelerle yapildi. Donanim: Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker DPX 300 Standart kosullar (duruma göre degisebilir) Referans: TMS TD (Zaman Domaine = veri noktasi sayisi veya dijital çözünürlük): 65536 Çözücü: DMSO-d6 NS (Tarama Sayisi = Tarama sayisi): 32 SF (Spektrometre Frekansi = gönderi frekansi): bkz. yukari TE (sicaklik): 297 K Kuplaj sabitleri (J) Hertz (Hz) cinsinden verilmistir. HPLC-MS, asagidaki parametrelerle yapildi. cihazlar: . Shimadzu LCMS-2020, . Shimadzu SP-M20A 2010EV . Shimadzu UFLC-MS 201 OEV Kullanilan sütunlar: . Shim-pack VP-ODS, . Shim-pack XR-ODS, . Kinetex XB-C18 100A, . Xbridge BEH C18, . Gemini-NX 3u C18 110A . ACE UltraCore 2.5 SuperC18 Yöntem: Solvent gradyani ile . A: su + % 0.1 formik asit, B: asetonitril + % 0.1 formik asit; 45 . A: su + % 0.05 trifloroasetik asit, B: asetonitril + % 0.05 trifloroasetik asit . A: su + 5 mM amonyum karbonat, B: asetonitril Algilama dalga boyu: 220 nm MS-Tip: API-ES Sentezlerin tanimi KARSILASTIRMALI ÖRNEK 1: 1- (3-I10r0-2-piridil) -7- metoksi-3-metil-8- (1-metilpirazol-4-il) imidazo [4,5-c] kinolin-Z- on'un sentezi Sema 1 a) 5-br0m0-4-met0ksi-2 -[[((E) -2-nitr0vinil]amin0] benzoik asitin sentezi Su (33 mL) içindeki bir sodyum hidroksit çözeltisine (14.7 gr, 368 mmol), oda sicakliginda karistirilarak damla damla nitrometan (0.63 mL, 11.7 mmol) ilave edildi. Daha sonra 5 dakika boyunca yavas yavas 45° C'ye karistirilarak isitildi. Reaksiyon çözeltisi daha sonra oda sicakligina kadar sogutuldu ve tekrar damla damla nitrometan (0.63 mL, 11.7 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi bunun ardindan berrak, kirmizimsi bir çözelti verecek sekilde 10 dakika daha karistirildi. Kisa süre (5 dakika) 50° C'ye kadar ilitildiktan sonra oda sicakligina sogutuldu ve buz (11 gr) üzerine bosaltildi. Sulu çözelti kons. hidroklorik asit ile dikkatli bir sekilde pH <2'ye asitlestirildi ve ardindan kons. hidroklorik asit (126 mL, 2.75 mol) ile asitlendirilen, su (259 mL) içindeki bir 2-amino-5-bromo-4-metoksi-benzoik asit (8.00 gr, 32.5 mmol) çözeltisine karistirilarak hemen eklendi. Elde edilen süspansiyon gece boyunca karistirildi ve sonra süzüldü. Tortu, renksiz bir kati halinde 9.60 gr (% 93) 5-bromo-4-metoksi-2 - [[(E) -2- nitrovinil] amino] benzoik asit verecek sekilde 50° C'de kurutuldu. b) 6-br0m0-7-met0ksi-3-nitro-1H-kinolin-4-0n'un sentezi -Bromo-4-metoksi-2-((E) -2-nitro-vinilamino) -benzoik asit (4.0 gr, 12.6 mmol) N, N-dimetilformamid (150 mL) içinde çözüldü. Ardindan oda sicakliginda karistirilarak l,l'-karboni1diimidazol (3.07 gr, 18.9 mmol) ilave edildi. Reaksiyon çözeltisi, oda sicakliginda gece boyunca karistirildi. Daha sonra, asetonitril (120 mL) eklenmistir. Elde edilen süspansiyon sogutuldu ve sonra süzüldü. Sari tortu, dietil eter ile yikandi ve gece boyunca 40 °C'de kurutuldu ve 3.0 gr (% 80) 6-br0mo-7-met0ksi-3-nitro-1H-kinolin-4-0n'u renksiz bir kati halinde verdi. c) 6-brom0-4-k10r0-7-met0ksi-3-nitro-kinolinin sentezi Kuru azot atmosferi altina 6-brom0-7-metoksi-3-nitro-l I-I-kinolin-4- on (2.50 gr, 8.36 mmol) kondu. Daha sonra, fosforil klorür (20 mL, 215 mmol) ve N,N-dimeti1f0rmamid (0.13 mL, 1.68 mmol) eklenmistir. Reaksiyon çözeltisi, karistirilarak 12 saat boyunca 115 ° C'de isitildi. Daha sonra vakumda konsantre edildi ve elde edilen tortu, kromatografiyle (petrol eteri / etil asetat = 87:13, hacimce kisimlar) saflastirildi; buradaki 2.40 gr (% 90) 6-br0mo-4-kloro-7- metoksi-3-nitro- Kinolin renksiz bir kati halinde elde edildi. (1) 6-br0m0-N- (3-flor0-2-piridil) -7-met0ksi-3-nitro-kinolin-4- aminin sentezi Kuru azot atmosferi altinda, N, N-dimetilformamid (10 mL) içinde çözülmüs 3-flor0piridin-2-amin (390 mg, 3.48 mmol) yüklenmistir. Daha sonra çözeltiye, sodyum hidrür (630 mg, 26.3 mmol) ilave edildi ve oda sicakliginda 5 dakika daha karistirildi. Daha sonra reaksiyon karisimina 6-bromo-4-kloro-7-metoksi-3-nitro-kinolin (1.00 gr, 3.15 mmol) ilave edildi, oda sicakliginda 30 dakika karistirildi ve daha sonra buzlu su (100 mL) ilave edilerek söndürüldü. Sulu çözelti her seferinde 100 mL etil asetat ile 3 kez ekstrakte edildi. Birlestirilen organik fazlar susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, süzülmüs ve 1.0 gr (% 81) 6-brom0-N- (3-flor0-2-piridil) -7-metoksi-3-nitr0- kinolin-4-amin sari bir kati olarak verecek sekilde vakum altinda kuruyana kadar konsantre edilmistir. e) 6-brom0-N-4-(3-f10r0-2-piridil) -7-met0ksi-kinolin-3,4-diaminin sentezi 6-Bromo-N-(3-f10ro-2-piridil) -7-metoksi-3-nitrokinolin-4-amin (1,0 gr, 2.54 mmol) metanol (50mL) içindeki bir azot koruyucu gaz atmosferi altina çözülerek eklendi. Daha sonra, çözeltiye Raney Ni (100 mg, 1.17 mmol) eklenmis ve reaksiyon karisimi bir hidrojen atmosferi altinda normal basinçta 30 dakika boyunca karistirilmistir. Azot ile havalandirildiktan sonra sü5pansiyon süzüldü ve süzüntü, vakumla kuruyana kadar konsantre edildi, burada 0.8 gr (% 87) 6- bromo-N-4- (3-floro-2-piridil)-7-metoksi-kinolin-3,4-diamin sari renkli bir kati halinde elde edildi. f) 8-br0m0-1- (3-flor0-2-piridil) -7-met0ksi-3H-imidazo[4,5-c] kinolin-Z-on,un sentezi 6-Bromo-N-4- (3-floro-2-piridil) -7-metoksi-kinolin-3,4-diamin (0.8 gr, 2.20 mmol) baslangiçta tetrahidrofuran (25 mL) içinde çözüldü. Daha sonra 1,1`-karboni1diimidazol (1.78 gr, 11.0 mmol) ve Hünig bazi (1.42 gr, 11.0 mmol) ilave edildi. Reaksiyon çözeltisi, karistirilarak 2 saat boyunca 40 ° C'de isitildi. Daha sonra, buzlu su (200 mL) ilavesiyle durduruldu. Sulu faz her seferinde 50 mL etil asetat ile üç kez ekstrakte edildi. Birlestirilen organik fazlar susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve vakumda kuruyana kadar konsantre edilerek 0.8 gr (% 93) 8-brom0-1- (3-f10ro-2-piridil) - 7-metoksi-3H-imidazo[4,5-c] kinolin-Z-on soluk sari bir kati halinde elde edildi. g) 8-br0m0-1-(3-f10r0 -2-piridil) -7-met0ksi-3-metîl -imidaz01[4,5- c] kinolin-Z-onaun sentezi Kuru azot gaz atmosferi altina 8-bromo-l-(3-floro-2-piridil) -7- metoksi-3H-imidazo [4,5-c] kinolin-Z-on (0.8 gr, 2.06 mmol) N,N- dimetilformamid (10 mL) içinde çözüldü. Daha sonra, sodyum hidrid (412 mg, 17.2 mmol,) ve metil iyodür (1.46 gr, 10.3 mmol) eklendi. Reaksiyon karisimi bir saat oda sicakliginda karistirildi. Karisim daha sonra buzlu su (100 mL) ilave edilerek söndürüldü. Çöken çökelti süzüldü ve vakum altinda kurutuldu, böylece 0.6 gr (% 72) 8-bromo- l- (3-flor0-2-piridil) -7-metoksi-3-metil-imidazo[4,5-0] kinolin-Z-on açik sari renkli kati madde olarak elde edildi. 11) 1- (3-f10r0-2-piridil)-7-met0ksi-3-metil-8- (l-metilpirazol-4-il) imidazo[4,5-c]kinolin-Z-on'un sentezi (Karsilastirma örnegi 14) Bir argon inert gaz atmosferi altinda kapali bir aparat içinde 8-br0m0- l-(3-floro-2-piridi1)-7-metoksi-3-meti1-imidazo[4,5-c]kinolin-2-0n (150 mg , 0.37 mmol), 1-meti1-4-(tetrametil-l, 3,2-di0ksaborolan-2-il)- lH-pirazol (93 mg, 0.45 mmol), Pd (PPh)3)4 (43 mg, 0.04 mmol) ve potasyum karbonat (103 mg, 0.75 mmol) 1,4-dioksan (10 mL) ve su (3 mL) içine konuldu. Reaksiyon karisimi, 2 saat boyunca karistirilarak 80 °C`ye kadar isitildi. Daha sonra oda sicakligina sogutuldu ve reaksiyon karisimi kuruyana kadar vakumla konsantre edildi. Tortu, kromatografi ile (etil asetat / metanol = 10: 1, hacimce kisimlar) silis jel üzerinde ön saflastirildi. Elüat kuruyana kadar konsantre edildi ve elde edilen ham ürün sonunda hazirlayici RP-HPLC (su / asetonitril) ile saflastirildi. Ürün fraksiyonlarinin konsantrasyonu sonrasi 1- (3- floro-Z-piridi1)-7-met0ksi-3-metil-8-(1 -metilpirazol-4-il) imidazo[4,5- c] kinolin-Z-on (60 mg,% 40, bilesik örnek 14) renksiz bir kat1 halinde elde edildi. ÖRNEK 1: 1-[3-f10r0-5- (trideuteriometoksi) -4-piridil] -7- metoksi-3-metil-8- (1-metilpirazol-4-il) imidazo[4,5-c]kinolin-2-on 6un Sentezi (bilesik örnegi 145) \ N-N /° F& 0 D N 0)( l\ :0 D N / N \ Bir kapali 8 mL reaksiyon kabina, 1- (3-Iloro-S-hidroksi-4-piridil) -7- metoksi-3-metil-8- (1-meti1pirazol-4-il) imidazo [4,5-c] kuinolin-2-0n (145 mg, 0.33 mmol,% 97), CD30D (0.3 mL), potasyum karbonat (143 mg, 1.03 mmol) ve N, N-dimetilformamid (3 mL) konuldu. Karisim gece boyunca 100° C'de karistirildi. Reaksiyon daha sonra 10 mL su ilave edilerek durduruldu. Çözelti, her biri 10 mL etil asetat ile üç kez ekstrakte edildi. Organik fazlar birlestirildi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakumla konsantre edildi. Ham ürün, hazirlayici HPLC ile aritildi. 20 mg (% 14) l-[3-floro-5- (trideuteriometoksi) -4-piridil] -7-met0ksi-3-metil-8- (l-metilpirazol- 4-il) imidazo [4,5 -0] kinolin-Z-on beyaz kati madde halinde elde edildi. ÖRNEK 2: 1- (3-Horo-5-met0ksi-piridin-4-il) -8- (l-florometil-l H-pirazol-4-il)-7-metoksi-3-metîl-1,3-dihidr0-imidazo[4,5-c] kinolin-Z-onMn sentezi (Bilesik Örnek 140) F N-N \ N N': :=°O/ \ Bir kapali 30 mL reaksiyon kabina, l-(3-floro-5-metoksi-4-piridil) -7- metoksi-S-metil-S- (1H-pirazol-4-i1) imidazo [4,5-0] kuinolin-Z-on (60 mg, 0.14 mmol,% 97), potasyum karbonat (57.6 mg, 0.42 mmol) ve N, N-Dimetilformamid (5 mL) konuldu. Karisim 5 dakika oda sicakliginda karistirildi ve 0 ° C'ye sogutuldu. Bromoflorometan (165 mg, 1.39 mmol,% 95) ilave edildi, karisim oda sicakligina isitildi ve karistirma bir saat sürdürüldü. Reaksiyon daha sonra 50 mL su ilavesiyle durduruldu. Çözelti, her biri 30 mL etil asetat ile üç kez ekstrakte edildi; organik fazlar birlestirildi ve vakumla konsantre edildi. Ham ürün, hazirlayici HPLC ile aritildi. 5 mg (% 8) l- (3- floro-5-metoksi-piridin-4-i1) -8- (l-Ilorometil-l H-pirazol-4-il) -7- metoksi-3-metil-l,3-dihidr0-imidazo [4,5-0] kinolin-Z-on elde edildi. ÖRNEK 3: l- (3-I10r0-5-met0ksi-4-piridil) -7-met0ksi-3-metil-8- (1-metilpirazol-4-il) imidazo [4,5-c] kinolin sentezi 2-0n9un sentezi (bilesik örnegi 4) Sema 2: Bilesik ömek 4'ün sentezi a. 6-br0m0-N- (3-fl0r0-5-met0ksi-4-piridil) -7-met0ksi-3-nitr0- kinolin-4-amin"in sentezi Kuru azot atmosferi altinda, 3-floro-5-metoksipiridin-4-amin (447 mg, 3.02 mmol) N,N-Dimetilformamid (5 mL) içinde çözüldü. Daha sonra, çözeltiye sodyum hidrür (504 mg, 12.6 mmol, % 60) ilave edildi ve oda sicakliginda 5 dakika daha karistirildi. Daha sonra, reaksiyon karisimina 6-bromo-4-kloro-7-metoksi-3-nitro-kinolin (800 mg, 2.52 mmol) ilave edildi, 15 dakika oda sicakliginda karistirildi ve daha sonra buzlu su (100 mL) ilave edilerek söndürüldü. Çöken çökelti süzüldü, buzlu suyla yikandi ve kurutularak 1.0 gr (% 94) 6- bromo-N- (3-floro-5-metoksi-4-piridil) -7-metoksi-3-nitro-kinolin-4- amin sari kati madde olarak elde edildi. b. 6-br0m0-N4- (3-floro-S-metoksi-4-piridil) -7-met0ksi-kin01in- 3,4-diamin,in sentezi 6-Bromo-N- (3-floro-5-metoksi-4-piridi1) -7-metoksi-3-nitro-kinolin- 4-amin (990 mg, 2.20 mmol) metanol (100mL) içinde bir azot koruyucu gaz atmosferi altina çözülerek eklendi. Daha sonra, çözeltiye Raney Ni (100 mg, 1.17 mmol) eklenmis ve reaksiyon karisimi bir hidrojen atmosferi altinda normal basinçta 30 dakika boyunca karistirildi. Azot ile havalandirildiktan sonra süspansiyon süzüldü ve Iiltrat kuruyana kadar vakumla konsantre edildi. Tortu, etil asetat / petrol eterden kristalize edildi, ve 0.86 gr (% 99) 6-br0mo-N4 -(3-Iloro-5-metoksi-4-piridil) -7-metoksi-kinolin-3,4-diamin sari kati madde olarak elde edildi. c. 8-br0m0-1- (3-flor0-5-metoksi-4-piridil) -7-met0ksi-3H-imidazo [4,5-c] kinolin-Z-on'un sentezi 6-br0m -N4 -(3-flor0-5-metoksi-4-piridil) -7-met0ksi-kinolin-3,4- diamin (0.85 gr, 2.20 mmol) tetrahidrofuran (20 mL) içinde çözülerek eklendi. Daha sonra 1,1'-karbonildiimidazol (1.84 gr, 11.3 mmol) ve Hünig bazi (1.46 gr, 11.3 mmol) ilave edildi. Reaksiyon çözeltisi, karistirilarak 16 saat boyunca 40 ° C'de isitildi. Daha sonra, buzlu su (200 mL) ilavesiyle durduruldu. Çöken çökelti süzüldü, buzlu su ile yikandi ve kurutuldu, böylece 0.87 gr (% 94) 8-brom0-l-(3-floro-5- metoksi-4-piridil)-7-metoksi-3H-imidazo [4,5-c] kinolin-2-0n uçuk sari bir kati halinde elde edildi. (1. 8-br0mo-1- (3-Hero-5-metoksi-4-piridil) -7-metoksi-3-metil- imidazo [4,5-c] kinolin-2-0n9un sentezi Bir kuru azot koruyucu atmosfer altinda, 8-bromo-l- (3-iloro-5- metoksi-4-piridil) -7-metoksi-3H-imidazo[4,5-c] kinolin-2-0n (0.86 gr, 1,94 mmol) NN-Dimetilformamid (5 mL). içinde çözüldü. Daha sonra, sodyum hidrid (388 mg, 9.71 mmol, % 60) ve metil iyodür (2.76 gr, 19.4 mmol) eklendi. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 10 dakika karistirildi. Karisim daha sonra buzlu su (100 mL) ilave edilerek söndürüldü. Nihai çökelti süzüldü ve vakum altinda kurutularak 0.70 gr (% 80) 8-bromo-l-(3-floro-5-metoksi-4-piridil) - 7-metoksi-3-metil-imidazo [4,5-c] kinolin-Z-on uçuk sari bir kati halinde elde edildi. e. 1-(3-Horo-S-metoksi-4-piridil)-7-metoksi-3-metil-8- (1- metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c] kinolin-Z-onsun sentezi (bilesik örnek 4) Bir argon inert gaz atmosferi altinda, 8-bromo-1- (3-floro-5-metoksi- 4-piridil) -7-metoksi-3-meti1-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on (150 mg, 0.33 mmol), 1-metil-4-(tetrametil-1,3 ,2-di0ksaborolan-2-il)- 1 H- pirazol (88.4 mg, 0.44 mmol), Pd (PPh3)4 (76,6 mg, 0.07 mmol) ve potasyum karbonat (91.6 mg, 0.66 mmol) 1,4-dioksan (15 mL) ve su (5 mL) içinde kapali bir aparatta hazirlandi. Reaksiyon karisimi, 2 saat boyunca karistirilarak 80° C'ye kadar isitildi. Daha sonra oda sicakligina sogutuldu ve reaksiyon karisimi kuruyana kadar vakumla konsantre edildi. Tortu, kromatografi ile (etil asetat / metanol : 97: 3, hacimce kisimlar) silis jel üzerinde ön saflastirildi. Elüat kuruyana kadar konsantre edildi ve elde edilen ham ürün sonunda hazirlayici RP-HPLC (su / asetonitril) ile saflastirildi. Ürün fraksiyonlarinin konsantrasyonu, l- (3-Iloro-5-metoksi-4-piridil) -7-metoksi-3-metil-8- (l-metilpirazol-4-il) -imidazo [4,5-c] kinolin-Z-on (70 mg, % 47, Bilesik Örnek 4) renksiz bir kati halinde elde edildi. Teknikte yaygin olarak kullanilan kisaltmalar asagidaki anlamlara gelir: MeOH: metanol; Pd(PPh3)4; Tetrakis (trifenilfosfin) palladyum; EtOAc: etil asetat; BOP: Benzotriazoliloxytris (dimetilamino) fosfonyum heksaflorofosfat; Pd2(dba)3: Tris (dibenzilidenaseton)dipalladyum Yukaridaki ÖRNEKLER'e uygun olarak veya bunlara benzer sekilde hazirlanan bulusa göre bilesik örnekleri, asagidaki Tablo 2'de verilmistir: Kullanilan veya bu tür bilesikler için kullanilabilen amin türevleri, boronik esterler veya analoglari, asagidaki Sema 3'te özetlenmistir. 56 f' 57 .-i . 1,:- h bi., H i i"' i h" i" `\. I . _ - .r li" v .IJ . i '. gta.` '_ -' '-. `I . 1 __.~" _1 ._ w `I'l Sema 3: Amin türevleri, boranik asit esterleri veya analoglari Tablo 2 Örnek Yapi formülü Isim ICso IC50 (pCHKZ) (ATM) [HM] 4 8-(1,3-dimeti1-1H- +++ < 0,001 \N_T pirazol-4-il)-1-(3-I10r0- /0 \ F CN` 5-met0ksi-piridin-4-il)- \ N 0/ 7-metoksi-3-meti1-1,3- N' / Nî° dihidro-imidazo[4,5- \ c]kinolin-2-0n MS:449(M+H+) lH NMR (400MHZ,DMSO,ppm): 8.912 (s,1H),8.707-8.681 (m,2H),7.822 (s,lH),7.527 (s,1H), 6.985 (5,111), 3.927 (s,3H), 3.861 (s,3H), 3.766(s,3H), 3.595 (5,311), 1.744 (s,3H) 13 8-(l-etil-lH-pirazol-4- +++ <0,001 iI)-l-(3-flor0-5- metoksi-piridin-4-i1)-7- 1net0ksi-3-metil- 1,3- dihidro-imidazo[4,5- c]kin01in-2-0n MS: 449 (M+H+) lH NMR (4OOMHZ, DMSO, ppm): 8.896 (s, lH), 8.789 (s, lH), 8.744 (s, lH), 8.024 (s, lH), 7.527 (s, lH), 7.206 (s, lH), 7.158 (s, 111), 4175-4120 (m, 211), 4.002 (s, 311), 3.877 (s, 3H), 3.333 (s, 3H), 1390-1354 (m, 3H) 1-(3-flor0-5-met0ksi- +++ < 0,001 piridin-4-i1)-7-met0ksi- 3-metil-8-(l-metil-1H- pirazol-4-il)-1,3- dihidro-imidazo [4,5- c]kinolin-2-0n MS: 435 (M+H+) lH NMR (4OOMHZ,DMSO,ppm): 8.896 (s, lH), 8.780 (s, lH). 8.739 (s, lH), 8.007 (s, lH), 7.528 (s, lH), 7.176-7.149 (m. 2H), 3.998 (s, 3H), 3.870 (s, 6H), 3.596 (s, 3H) 124 " 1-(3-flor0-5-met0ksi- ++ < 0,05 "N " piridin-4-i1)-7-metoksi- Ü 3-metil-8-(2H-pirazol- 3-i1)-1,3-dihidr0- N imidazo[4,5-c]kinolin- 2-0n MS: 421 (M+H+) lH NMR (4OOMHZ, DMSO) ppm = 13.0 ((1, J = 22.4HZ, lH), 8.92 ((1, J = 16.3 Hz, lH), 8.68 (dd, J = 15.0, 10.1Hz, 2H), 7.82 (5, lH), 7.70 (t, J : 1.9 Hz, 1H), 761-745 (m, IH), 6.73 (t, J = 2.1117., 111), 3.98 (d, J = 76112, 311), 3.84 (d, J = 128112, 3H), 3.58 (5, 3H). 140 1-(3-f10r0-5-met0ksi- +++ < 0,001 piridin-4-i1)-8-(1- f10r0meti1-1 H-pirazol- 4-i1)-7-metoksi-3- metil- 1 ,3-dihidr0- imidazo[4,5-c]kinolin- 2-0n MS: 453 (M+H+) 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 8.91 (s, lH), 8.74 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 840 (s, lH), 7.55 (8, lH), 7.40-7.35 (m, lH), 7.19 (8, lH), 6.22 (8, lH), 6.09 (5, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.59 (5, 3H). 142 i N 8-(1-eti1-3-metil-1H- ++ <0,001 pirazol-4-il)- 1-(3-110r0- c 5-metoksi-piridin-4-i1)- N 7-met0ksi-3-meti1-1,3- N dihidro-imidazo[4,5- H c]kinolin-2-0n MS: 463 (M+H+) lH NMR (400 MHZ, DMSO) ppm = 8.92 (5, 1H), 8.71 ((1, J = 11.5 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (3, 1H), 7.01 (3, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.94 (5, 3H), 3.88 (5, 3H), 3.61 (5, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, BH). 143 * 8-(1-diflor0metil-1H- ++ < 0,001 î r` N pirazol-4-il)-1-(3-110r0- -met0ksi-piridin-4-il)- Ç' I 7-met0ksi-3-metil-1,3- N dihidro-imidazo[4,5- `* N c]kinolin-2-0n MS: 471 (M+H+) lH NMR (400 MHZ, DMSO-d6) ppm = 8.93 (5, 1H), 8.72 ((1, J = 14.3 Hz, 2H), 8.47 (5, 1H), 7.83 (t, J = 58.9 Hz, 1H), 7.57 (5, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (5, 1H), 4.0] (S, 3H), 3.85 (5, 3H), 3.59 (5, BH). 145 1-[3-110r0-5- ++ < 0,001 (trideuteriometoksi)-4- piridi1]-7-met0ksi-3- metil-8-( l - metilpirazol-4- il)imidazo[4,5- c]kin01in-2-0n MS: 438 (M+H+) lH NMR (300MH2, DMSO-dö) ppm = 8.89 (s, lH), 8.75 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.99 (5, lH), 7.52 (s, 111), 720-711 (m, 211), 3.99 (5, 311), 3.85 (5, 311), 3.31 (8, 311). 146 1 " 1-(3-Diflorometoksi-5- +++ < 0,001 H floro-piridin-4-il)-7- c' metoksi-3-metil-8-(1- `4 metil- 1 H-pirazol-4-il)- " *1 1,3-dih1'dr0- imidazo[4,5-c]kinolin- 2-0n MS: 471 (M+H+) lH NMR (400 MHz, DMSO-dö) ppm = 9.06 (5, lH), 8.93 ((1, J : 3.7 Hz, ZH), 8.02 (8, lH), 7.58 (5, OH), 7.54 (s, 1H)), 7.42 ((1, J = 1.6 Hz, OH), 7.27 - 7.20 (m, lH), 7.16 (5, lH), 4.0] (S, 3H), 3.86 (8, 3H), 3.62 (3, 3H) 147 l-(3-dif10romet0ksi-5- +++ < 0,001 floro-piridin-4-il)-8- (1 ,3-dimetil- 1 H- pirazol-4-il)-7-met0ksi- 3-metil- 1,3-dihidr0- imidazo[4,5-c]kinolin- 2-on MS: 485 (M+H+) 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm : 9.03 (5, 111), 8.96 (5, 111), 8.88 (s, 111), 7.84 (s, 111), 7.56 (d, 1 = 3.5 Hz, 111), 7.39 (d, 1: 1.7 Hz, lH), 7.21 (s, OH), 7.00 (5, lH), 3.95 (5, 3H), 3.78 (5, 311), 3.62 (5, 311), 1.75 (s, 311) N CI N 1-(3-flor0-5- +++ < 0,001 florometoksi-piridin-4- il)-7-met0ksi-3-metil- 8-(l-metiI-1H-pirazol- 4-i1)-1 ,3-dihidr0- imidazo[4,5-c]kinolin- 2-0n MS: 453 (M+H+) lH NMR (400 MHz, DMSO-dö) ppm = 9.04- 8.79 (m, 311), 8.00 (8, 111), 7.54 (3, 111), 7.18 (d, J = 21.6 Hz, 211), 5.95 (m , 211), 4.01 (s, 311), 3.86 (3, 311), 3.61 (s, 311). 8- (1,3-dimetil-1 11- +++ pirazol-4-il) -1- (3_ < 0,001 floro-S-florometoksi - piridin-4-il) -7- metoksi-3-metil- 1 ,3- dihidro-imidazo [4,5-c] kinolin-Z-on MS: 467 (M+H+) lH NMR (400 MHZ, DMSO-d6) ppm = 9.00 - 8.75 (m, 3H), 7.83 (s, lH), 7.55 (5, lH), 6.99 (s, 111), 5.93 (m, 211), 3.94 (s, 311), 3.77 (s, 3H), (s, 3H), 1.74 (3, 3H) 8-(l,3-dimetil-4-il)-1- +++ [3-flor0-5- < 0,001 (trideuteriometoksi)-4- piridil]-7-met0ksi-3- metil-imidazo[4,5- c]kinolin-2-0n MS: 452 (M+H+) lH NMR (400 MHz, DMSO-dö) ppm = 8.92 (5, 1 11), 8.70 ((1, J : 9.5 Hz, 211), 7.83 (5, 111), 7.54 (s, 111), 7.00 (s, 111), 3.94 (5, 311), 3.78 (5, 311), 3.60 (3, 311), 1.75 (s, 311). +++: 0,2 HM veya daha az ++: 0.2 pM ila 1 HM +:liLMila2pM Bulusa göre olan bilesikler, sadece ATM kinazin çok iyi bir inhibisyonuna sahip olmakla kalmaz, ayrica asagidaki Tablo 3'te listelenen deneysel verilerle kanitlandigi üzere mTOR, PIK3 alfa, PI3K beta, PI3K delta ve PI3K gama gibi diger kinazlara karsi da çok seçicidir. Tablo 3 Örnek IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 (ATM) (PI3Kalfa) (PI3Kbeta) (PI3Kdelta) (PI3Kgamma) (mTOR) [HM] [HM] [HM] [HM] [HM] [MM] 4 <0,001 5 30 10 30 30 13 <0,001 5 30 10 30 10 <0,001 30 30 30 30 30 Kalan bilesik örnekler için asagidaki avantajli degerler belirlenmistir: MTOR'a göre, asagidaki bilesik örnekleri en az 2000 kat daha yüksek bir IC50'ye (ATM) sahiptir (IC50 (mTOR) cinsinden), burada birkaç bilesik örneklerinde IC50 (ATM) orani: Hatta IC50 (mTOR) 100.000 : 140, 145, 147, 1497iasmaktad1r. PBKbeta ile ilgili olarak, asagidaki bilesik örnekleri en az 2000 kat daha yüksek bir ICSO'ye (ATM) sahiptir (IC50 (PI3Kbeta) cinsinden), burada bazi bilesik örneklerinde IC50 (ATM) orani: IC50 (PI3Kbeta) .000: 145, 149'u asmaktadir. PI3Kdelta ile ilgili olarak, asagidaki bilesik örneginde en az 2000 kat daha yüksek bir IC50 (ATM) orani vardir: 145. PI3Kgamma ile ilgili olarak, asagidaki bilesik Örnekleri en az 2000 kat daha yüksek bir IC50 (ATM) oranina sahiptir: 145, 149. ÖRNEK 4: [01311 Yukaridaki ÖRNEKLERE göre veya benzer üretilebilen baska bir bilesik asagidaki Tablo 4'te bulunabilir. Tablo 4 300 ,\ ,î l-(3-floro-5-met0ksi-piridin-4-il)-7- r w metoksi-3-metil-8-(3-Iloro- 1 -metil- 1 H- pirazol-4-il)- l ,3-dihidr0-imidazo[4,5- c]kinolin-2-0n ÖRNEK 5: Farmasötik Bilesimler Örnek A: Enieksivon gözlükleri 100 gr bulusa göre aktif bilesen ve 5 gr disodyum hidrojenfosfat "tan olusan bir çözelti, iki kez damitilmis 3 lt su içinde 2N hidroklorik asit ile pH 6.8'e ayarlandi, steril Iiltrelendi, enjeksiyon camlarina dolduruldu, steril kosullar altinda liyofilize edildi ve steril olarak kapatildi. Her bir enjeksiyon cami, bulusa göre olan 5 mg aktif bilesen içerir. Örnek B: Fitiller 100 gr soya lesitin ve 1400 gr kakao yagi ile 20 gr bulusa göre aktif bilesen karisimi eritilir, kaliplara dökülür ve sogumaya birakilir. Her bir fitil, 20 mg bulusa göre olan aktif bilesen içerir. Ornek C: ggözelti 1 gr miktarda bulusa göre aktif bilesen, 9.38 gr NaHzPO4 * 2 H20, 28.48 gr NaZHPO4* 12 H20 ve 940 ml damitilmis su içinde 0.1 gr benzalkonyum klorürden bir çözelti hazirlandi. pH 6.8'e ayarlanir, l litreye kadar tamamlanir ve isinlama ile sterilize edilir. Bu çözelti göz damlasi seklinde kullanilabilir. Örnek D: Merhem 500 mg bulusa göre olan aktif bilesen, aseptik kosullar altinda 99.5 gr vazelin ile karistirilir. Örnek E: Tabletler 1 kg bulusa göre aktif madde, 4 kg laktoz, 1.2 kg patates nisastasi, 0.2 kg talk ve 0.1 kg magnezyum stearatin bir karisimi, her tablet bulusa göre 10 mg aktif bilesen içerecek sekilde tabletler olusturmak üzere olagan sekilde sikistirilir. Ornek F: Draieler Tabletler, Örnek E'ye göre preslenir, bunlar daha sonra geleneksel bir sekilde sükroz, patates nisastasi, talk, kitre ve boya kaplamasi ile kaplanir. Örnek G: Kapsüller 2 kg bulusa göre aktif bilesen, normal sekilde sert jelatin kapsüllere doldurulur, böylece her kapsül, 20 mg bulusa göre olan aktif bilesen içerir. Örnek H: Ampuller 1 kg bulusa göre aktif bilesen 60 litre miktarinda iki kez damitilmis su içindeki bir çözelti steril olarak filtrelenir, ampullere doldurulur, steril kosullar altinda liyofilize edilir ve steril olarak kapatilir. Her bir ampul, 10 mg bulusa göre aktif bilesen içerir. Örnek I: Solunum spreyi 14 gr bulusa göre olan aktif bilesen 10 litre izotonik NaCl çözeltisi içinde eritilir ve çözelti, bir pompalama mekanizmasina sahip ve ticari olarak temin edilebilir sprey kaplarina doldurulur. Çözelti agiz veya burun içine püskürtülebilir. Bir sprey pufu (yaklasik 0.1 ml), yaklasik 0.14 mg'lik bir doza karsilik gelir. TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLAR Basvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedir ve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir. TR TR TR
TR2019/11244T 2015-04-02 2016-03-31 İmidazolonilkinolinler ve atm kinaz inhibitörleri olarak kullanımı. TR201911244T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15000968 2015-04-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201911244T4 true TR201911244T4 (tr) 2019-08-21

Family

ID=52814780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/11244T TR201911244T4 (tr) 2015-04-02 2016-03-31 İmidazolonilkinolinler ve atm kinaz inhibitörleri olarak kullanımı.

Country Status (24)

Country Link
US (5) US10457677B2 (tr)
EP (3) EP3560924B1 (tr)
JP (2) JP6791873B2 (tr)
KR (2) KR102652052B1 (tr)
CN (3) CN111747952A (tr)
AU (4) AU2016239270B2 (tr)
BR (1) BR122019005502B1 (tr)
CA (1) CA2981365A1 (tr)
DK (2) DK3277681T3 (tr)
ES (3) ES2946507T3 (tr)
HR (2) HRP20191396T1 (tr)
HU (2) HUE054745T2 (tr)
IL (3) IL254714B (tr)
LT (2) LT3277681T (tr)
MX (2) MX376947B (tr)
PL (2) PL3560924T3 (tr)
PT (2) PT3277681T (tr)
RS (2) RS59139B1 (tr)
RU (1) RU2743343C2 (tr)
SG (2) SG11201708065QA (tr)
SI (2) SI3560924T1 (tr)
TR (1) TR201911244T4 (tr)
WO (1) WO2016155884A1 (tr)
ZA (1) ZA201707423B (tr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2946507T3 (es) * 2015-04-02 2023-07-20 Merck Patent Gmbh Imidazolonilquinolinas y su uso como inhibidores de ATM cinasa
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
GB201519406D0 (en) * 2015-11-03 2015-12-16 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
US11547703B2 (en) 2017-02-27 2023-01-10 Impact Therapeutics (Shanghai), Inc Substituted fused heteroaromatic tricyclic compounds as kinase inhibitors and the use thereof
JOP20190209A1 (ar) * 2017-03-16 2019-09-12 Astrazeneca Ab مركبات إيميدازو [ 4، 5-c ] كينولين-2-أون ديوترومية واستخدامها في علاج السرطان
EP3737416A4 (en) 2018-01-12 2022-03-30 Prolynx LLC PROTOCOL FOR MINIMIZING TOXICITY OF DOSAGE COMBINATIONS AND IMAGING AGENT FOR VERIFICATION
CA3093499A1 (en) * 2018-03-14 2019-09-19 Merck Patent Gmbh Compounds and uses thereof to treat tumors in a subject
IL298250B2 (en) 2018-04-12 2025-01-01 Bayer Ag N-(cyclopropylmethyl)-5-(methylsulfonyl)-N-{1-[1-(pyrimidin-2-yl)-H1-1, 2, 4-triazol-5-yl]ethyl}benzamide derivatives and pyridine-carboxamide derivatives are compatible as pesticides
CN110386932A (zh) * 2018-04-20 2019-10-29 艾科思莱德制药公司 用于抗肿瘤疗法中的双重atm和dna-pk抑制剂
WO2019201283A1 (en) * 2018-04-20 2019-10-24 Xrad Therapeutics, Inc. Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy
GB201814487D0 (en) * 2018-09-06 2018-10-24 Cycle Pharmaceuticals Ltd Cancer
CN109045042A (zh) * 2018-09-21 2018-12-21 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 Atm抑制剂在制备抑制急性淋巴细胞性白血病复发的药物中的应用
AU2019348132B2 (en) * 2018-09-30 2022-03-31 Medshine Discovery Inc. Quinolino-pyrrolidin-2-one derivative and application thereof
MX2021011389A (es) * 2019-03-27 2021-10-13 Merck Patent Gmbh Compuestos de imidazolonilquinolina y usos terapeuticos de los mismos.
WO2021022078A1 (en) * 2019-07-30 2021-02-04 Xrad Therapeutics, Inc. Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy
WO2021084124A1 (en) 2019-11-01 2021-05-06 Ares Trading S.A. COMBINED INHIBITION OF PD-1, TGFβ AND ATM TOGETHER WITH RADIOTHERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER
AU2020398215A1 (en) * 2019-12-04 2022-06-16 Chdi Foundation, Inc. ATM kinase inhibitors and compositions and methods of use thereof
CN115003672A (zh) * 2020-01-09 2022-09-02 南京明德新药研发有限公司 喹啉并咪唑类化合物及其应用
CN115380031A (zh) * 2020-03-30 2022-11-22 南京明德新药研发有限公司 作为atm抑制剂的喹啉并吡咯烷-2-酮类化合物的晶型及其应用
IL299178A (en) * 2020-06-18 2023-02-01 Merck Patent Gmbh Atm inhibitors for use in treatment of viral infections
CN116194109A (zh) 2020-06-24 2023-05-30 阿斯利康(英国)有限公司 抗体-药物缀合物和atm抑制剂的组合
US20230330027A1 (en) 2020-09-18 2023-10-19 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical preparation
AU2020468487B2 (en) * 2020-09-21 2024-02-29 Wei Zhong Substituted 1-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)-imidazo(4,5-c) quinolin-2-one compounds with blood-brain barrier penetrable capability
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
CN115232122B (zh) * 2021-04-23 2024-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 炔类化合物及其制备和应用
CN115716829B (zh) * 2022-11-13 2024-05-31 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一种喹啉并咪唑酮联氘代吡唑类化合物及其应用
WO2024112796A1 (en) * 2022-11-23 2024-05-30 Forward Therapeutics, Inc. MODULATORS OF TNF-α ACTIVITY

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
DK1104760T3 (da) * 1999-12-03 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolforbindelser som anti-inflammatoriske/analgetiske midler
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
AU2006226412A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Ferrer Internacional, S. A. Method for making 1-substituted 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amine compounds and intermediates therefor
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
US7750168B2 (en) * 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
US9370508B2 (en) 2007-02-20 2016-06-21 Novartis Ag Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mTOR inhibitors
CA2717948C (en) 2008-03-26 2016-09-06 Novartis Ag 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
RU2015105591A (ru) * 2008-06-10 2015-08-10 Эббви Инк. Новые трициклические соединения
EP3023097A1 (en) 2008-10-01 2016-05-25 Novartis AG Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
JP5596137B2 (ja) 2009-06-04 2014-09-24 ノバルティス アーゲー １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノン誘導体
CN102803259A (zh) 2009-06-04 2012-11-28 诺瓦提斯公司 用于治疗增殖性疾病的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉酮化合物
GB0919423D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2011113512A1 (de) * 2010-03-16 2011-09-22 Merck Patent Gmbh Morpholinylchinazoline
KR20130038336A (ko) * 2010-06-28 2013-04-17 메르크 파텐트 게엠베하 암에 대한 사용을 위한 키나아제 저해제로서의 2,4- 디아릴 - 치환된［1,8］나프티리딘
CN102372711B (zh) 2010-08-18 2014-09-17 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并喹啉类PI3K和mTOR双重抑制剂
DE102010035744A1 (de) * 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
CN102399218A (zh) * 2010-09-16 2012-04-04 和记黄埔医药（上海）有限公司 一类并合三杂环及其作为pi3k抑制剂的用途
EP2645999A2 (en) 2010-12-03 2013-10-09 Novartis AG Pharmaceutical compositions
CN103012398B (zh) 2011-09-19 2015-10-14 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
US9879003B2 (en) 2012-04-11 2018-01-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Host targeted inhibitors of dengue virus and other viruses
CA2872541A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Novartis Ag Combination of a 17 -alpha -hydroxylase (c17, 20 - lyase) inhibitor and a specific pi-3k inhibitor for treating a tumor disease
NO2714752T3 (tr) * 2014-05-08 2018-04-21
ES2946507T3 (es) 2015-04-02 2023-07-20 Merck Patent Gmbh Imidazolonilquinolinas y su uso como inhibidores de ATM cinasa

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017138100A3 (tr) 2019-10-04
SI3560924T1 (sl) 2021-08-31
AU2022256215A1 (en) 2022-11-24
US20230203034A1 (en) 2023-06-29
KR102652052B1 (ko) 2024-03-27
EP3277681B1 (de) 2019-05-08
CN107889488A (zh) 2018-04-06
US20190211013A1 (en) 2019-07-11
BR112017020941A2 (pt) 2018-07-10
CN107889488B (zh) 2020-08-11
JP6791873B2 (ja) 2020-11-25
SG10202002181UA (en) 2020-05-28
IL271494A (en) 2020-02-27
RS59139B1 (sr) 2019-09-30
US20180072715A1 (en) 2018-03-15
HUE054745T2 (hu) 2021-09-28
RU2743343C2 (ru) 2021-02-17
DK3560924T3 (da) 2021-06-28
CN111747952A (zh) 2020-10-09
JP2018510191A (ja) 2018-04-12
MX2017012613A (es) 2018-01-24
US10745399B2 (en) 2020-08-18
IL282584B (en) 2021-12-01
US10975075B2 (en) 2021-04-13
HRP20210981T1 (hr) 2021-09-17
US10457677B2 (en) 2019-10-29
CA2981365A1 (en) 2016-10-06
BR122019005502B1 (pt) 2024-02-27
NZ774407A (en) 2024-09-27
EP3868761B1 (de) 2023-03-01
EP3560924A1 (de) 2019-10-30
IL282584A (en) 2021-06-30
ZA201707423B (en) 2021-05-26
ES2946507T3 (es) 2023-07-20
US20200325137A1 (en) 2020-10-15
EP3868761A1 (de) 2021-08-25
DK3277681T3 (da) 2019-07-29
ES2880626T3 (es) 2021-11-25
US11608338B2 (en) 2023-03-21
LT3560924T (lt) 2021-08-25
PT3277681T (pt) 2019-08-20
AU2025200385A1 (en) 2025-02-13
PT3560924T (pt) 2021-07-02
WO2016155884A1 (de) 2016-10-06
AU2016239270B2 (en) 2020-03-26
HRP20191396T1 (hr) 2019-11-01
EP3560924B1 (de) 2021-03-31
IL271494B (en) 2021-05-31
SG11201708065QA (en) 2017-10-30
NZ736641A (en) 2024-09-27
US20210198257A1 (en) 2021-07-01
LT3277681T (lt) 2019-08-12
IL254714B (en) 2020-01-30
RU2017138100A (ru) 2019-05-08
PL3560924T3 (pl) 2021-10-11
PL3277681T3 (pl) 2019-10-31
KR20170132323A (ko) 2017-12-01
KR20240044525A (ko) 2024-04-04
RS62082B1 (sr) 2021-08-31
ES2741853T3 (es) 2020-02-12
EP3277681A1 (de) 2018-02-07
MX376947B (es) 2025-03-07
IL254714A0 (en) 2017-11-30
MX2020011558A (es) 2022-03-09
AU2016239270A1 (en) 2017-11-16
CN111689963A (zh) 2020-09-22
SI3277681T1 (sl) 2019-09-30
JP7111790B2 (ja) 2022-08-02
AU2020204241B2 (en) 2022-11-17
JP2021046403A (ja) 2021-03-25
AU2020204241A1 (en) 2020-07-16
HUE045477T2 (hu) 2019-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201911244T4 (tr) İmidazolonilkinolinler ve atm kinaz inhibitörleri olarak kullanımı.
JP2021035944A (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物
ES2788348T3 (es) Derivados heterocíclicos tricíclicos
ES2766835T3 (es) Derivados de 3-(1H-bencimidazol-2-il)-1H-piridin-2-ona
ES2984074T3 (es) Compuestos de imidazolonilquinolina y usos terapéuticos de los mismos
BR112017020941B1 (pt) Imidazolonilquinolinas, seus usos, composições farmacêuticas, e kit