TR201810506T4 - Somatostatin reseptör alt-tip 5 (SSTR5) antagonistleri. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, bir somatostatin reseptör alt-tipi 5 (bundan sonra bazen "SSTR5" olarak kısaltılacaktır) antagonist etkiye sahip olan bir heterosiklik bileşiğe ilişkindir ve diabetes mellitus, insülin direnci, dislipidemi, obezite, ateroskleroz, kardiyovasküler hastalık, metabolik sendrom, ve nevroz gibi hastalıklar veya durumların tedavisi, gelişimi veya profilaksisinde yararlıdır.

Description

TARIFNAME SOMATOSTATIN RESEPTÖR ALT-TIP 5 (SSTRS) ANTAGONISTLERI Mevcut bulus, bir somatostatin reseptör alt-tipi 5 (bundan sonra bazen "SSTRS" olarak kisaltilacaktir) antagonist etkiye sahip olan bir heterosiklik bilesige iliskindir ve diabetes mellitus, insülin direnci, dislipideini, obezite, ateroskleroz, kardiyovasküler hastalik, metabolik sendrom, ve nevroz gibi hastaliklar veya durumlarin tedavisi, gelisimi veya profilaksisinde yararlidir. Diabetes mellitus (DM), bozulmus insülin sekresyonu veya insülin direnci nedeniyle kan glukoz seviyesinde (kanda glukoz konsantrasyonu) bir patolojik yükselmesine neden olan bir hastaliktir ve çesitli ciddi komplikasyonlar için bir risk faktörü olarak bulundugu bilinmektedir. Diabetes mellitus genetik faktörler baz alinarak çesitli çevresel faktörlerin (egzersiz eksikligi, asiri yeme, ve obezite, vs.) katilmasiyla belgelendirilerek gelistirildi. Diabetes mellitus hastalarin sayisi, obez popülasyonda artislarla gelecekte artmasi beklenmektedir. Diabetes mellitus insüline bagimli diabetes mellitus (lDDM) (tip 1 diabetes mellitus) ve insüline bagimli olmayan diabetes mellitus (tip 2 diabetes mellitus) olarak sinitlandirilir. Diabetes mellitus hastalarin büyük kismi (yaklasik %90) tip 2 diabetes mellitus hastalar olarak siniflandirilir. Tip 1 diabetes mellitus, Langerhans pankreatik isletlerde insülini salgilayan beta hücrelerin, çesitli genetik faktörler ve edinilmis faktörler nedeniyle öldürüldügü bir hastaliktir. Tip 2 diabetes mellitus beta hücrelerde glukoza yanitta salgilanan insülinin yetersiz miktarinin ve periferal dokularda (karaciger, kas, ve yag, vs.) insülin duyarliliginda azalmanin neden oldugu bir hastaliktir. Diabetes mellitus tedavisi ve profilaksisi olarak, diyet terapisi ve egzersiz terapisi ayni zamanda ilaç tedavisi uygulanir. Halihazirdaki tipik ilaç tedavisi örnekleri arasinda subkütanöz olarak uygulanan insülin, bir insülin analogu, veya bir GLP-l (glukagon benzeri peptid-1) analog veya benzerleri dahil olmak üzere ilaç tedavisi, ve agizdan uygulanabilen hipoglisemik ilaç kullanan ilaç tedavisi yer alir. Agizdan uygulanabilen hipoglisemik ilaç, sülfonilüreler (SU ilaçlar), örnegin glimepirid ve benzerleri; biguanidler (BG ilaçlar), örnegin, metformin ve benzerleri; alfa- glukosidaz inhibitörler (alfaGl ilaçlar), örnegin vogliboz, miglitol, ve benzerleri; tiazolidin türevler (TZD ilaçlar), örnegin pioglitazon ve benzerleri; DPP-IV (dipeptidil peptidaz-IV) inhibitörler, örnegin Sitagliptin, Alogliptin, ve benzerleri; vs. içerir. Somatostatin, hipotalamus ve benzerleri dahil olmak üzere merkezi sinir sistemi, Langerhans pankreatik isletleri, ve intestinal mukoza, vs. içinde yaygin olarak dagilir, ve mide-bagirsak motilite, sindirim suyu salgisi, ve glukoz veya lipid metabolizmayi kontrol altina almada önemli bir rol oynar. Özellikle, canli organizmalarda, somatostatinin, çesitli hormonlar, büyüme faktörleri, ve biyolojik olarak aktif maddelerin üretimi veya salgilanmasi üzerinde bastirici sekilde etki ettigi bilinmektedir. Somatostatinin etki ettigi hormonlar arasinda büyüme hormonu (GH), tiroid stimüle edici hormon (TSH), prolaktin, insülin, glukagon, gastrin, sekretin, peptid YY (PYY), gastrik inhibitör polipeptid (GIP), GLP-l, kolesistokinin (CCK), vazoaktif intestinal peptid (VIP), oksintomodulin, ve benzerleri yer alir. Ilaveten, somatostatin ayrica Langerhans pankreatik isletlerinde veya mide-bagirsak yolunun mukozasinda parakrin olarak etki eder, burada delta hücreleri, alfa hücreler ve beta hücrelerle temas halindedir. Böylelikle somatostatin, endokrin sistemi, eksokrin sistemi, ve sinir sistemi, vsfde çesit çesit biyolojik fonksiyonlara sahiptir. Somatostatin reseptörü, bir yedi-transmembran G proteinle kenetlenmis reseptörüdür. Bes alt- tip simdiye kadar tespit edilmistir, ve sirasiyla SSTRl, SSTRZ, SSTR3, SSTR4, ve SSTR5 (Patent Olmayan Literatür 1) olarak belirtilmistir. Bunlar arasinda, SSTR57in insülin ve inkretin salgilarinin düzenlenmesine katki ettigi gösterilmistir (Patent Olmayan Literatür 2). Bu sirada, Patent Literatürü 15de, asagidaki bilesigin bir SSTRS antagonist etkiye sahip oldugu bildirilmistir: burada her bir Ra bir hidrojen atom, bir halojen atom, bir Ci-io alkil grup, ve bir halojen atom-sübstitüeli C1-10 alkil gruptan olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir; R1 bir hidrojen atom, sübstitüe edilmis fenil, ve bir sübstitüe edilmis heterosiklik halkadan olusan gruptan seçilir; R2 sübstitüe edilinis ari] ve bir sübstitüe edilmis heterosiklik halkadan olusan gruptan seçilir; ve n ve m"nin her biri, 1, 2, ve 3 'ten olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir. Toure ve digerleri, bir Bel-2 antagonisti olarak, asagidaki formülle temsil edilen bir bilesigi açiklamaktadir: n: 0, 1, veya 2 ve bunun bir örnegi olarak, yukarida belirtilen formülle temsil edilen Bilesik 20lyi açiklamaktadir, burada R1 F"dir, R2 H°dir, R3 NMezldir, ve HET asagidaki yapiya sahiptir (Patent Olmayan Literatür 3): Qiao ve digerleri asagidaki bilesigin Factor Xa inhibitör aktivitesine sahip oldugunu ve bir antitrombotik madde (Patent Olmayan Literatür 4) olarak kullanilabildigini bildirmistir: Patent Literatürü 2`de bir Faktör Xa inhibitörü olan sübstitüe edilmis aminometille sübstitüe edilmis bir bilesik açiklanmaktadir, ve bunun tercih edilebilen bir formu olarak asagidaki bilesik açiklanmaktadir: burada P4 Özel bir siklik parça, Örnegin 4-met0ksifenil, 2-aminometilfenil, 2-naftil, veya benzerlerini temsil etmektedir; ve M4 A-B ile temsil edilen özel bir siklik parçayi temsil etmektedir (A: bir 5-üyeli veya 6-üyeli karbosiklik veya azot içeren heterosiklik halka, B: bir sübstitüe edilmis aininometil gruba sahip bir 5-üyeli veya 6-üyeli karbosiklik veya azot içeren heterosiklik halka). Ayrica, Patent Literatürü 3 asagidaki bilesigin, obezite ve obeziteyle ilgili rahatsizliklar için bir terapötik ilaç olarak kullanilabilecegi bildirilmistir: [Kim. 6] burada R1 istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenili temsil etmektedir; R2 hidrojen veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenili temsil etmektedir; R3 hidrojen, Cm alkil, veya benzili temsil etmektedir; R4 hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis (örnegin, benzil- sübstitüeli) piperidin-S-il, piperidin-4-il, veya benzerlerini temsil etmektedir; ve X -C(=O)- veya metileni temsil etmektedir. Yukarida belirtilenlerle ilgili olarak, asagidaki bilesikler, CAS Kayit No. 778571-82-7 ve 768356-31-6 altinda bilinmektedir: Ph-CHz Cl L ne Patel YC: " Molecular pharmacology of somatostatin receptor subtypes." J Endocrinol Invest Chisholm C ve digerleri: " Somatostatin-28 regulates GLP-l secretion Via somatostatin B. Barry Toure ve digerleri: "The Role of the Acidity of N-l-Ieteroary] Sulfonamides as Qiao 1 X ve digerleri: "Pyrazole-based factor Xa inhibitors containing N-arylpiperidinyl P4 Bir SSTR5 antagonist etkiye sahip olan bir bilesigin gelisimi için bir talep olmustur ve bu, hastaliklar veya durumlarin, örnegin diabetes mellitus, insülin direnci, dislipidemi, obezite, ateroskleroz, kardiyovasküler hastalik, metabolik sendrom, ve nevrozun tedavisi, gelisimi, veya profilaksisinde yararlidir. Halihazirdaki bulus sahipleri, ilk kez asagidaki formülle temsil edilen bir bilesigi veya bunun farmakoloj ik olarak kabul edilebilen bir tuzunu tespit etmislerdir: R2 W" l 4 halka P piridindir; W metilendir; halka A piperidin, azetidin, veya pirrolidindir; halka B asagidaki gibidir; (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 4 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir benzeri halka: bir halojen atom; bir C3-10 sikloalkil grup; bir Cu› alkoksi grup; ve 1 ila 3 halojen atomla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-14 aril grup, veya (2) asagidakilerden seçilen her biri 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis piridin, indol, veya pirazol: bir C1-6 alkil grup; bir C3-10 sikloalkil grup; bir CH', alkoksi grup; ve 1 ila 3 halojen atomla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-14 aril grup, Rl bir hidrojen atom veya COOH"dir; R2 bir hidrojen atom, bir C1-6 alkoksi grupla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH) alkil grup, bir C3- 10 sikloalkil grup, veya COOH"dir; ve Rl ve Rz'nin ikisinden biri COOHSdir, ve R3, R4, R5, ve R6"nin herhangi biri bir hidrojen atomdur, (bundan sonra bazen bilesik (I) olarak atifta bulunulacaktir) bir üstün SSTRS antagonist etkiye sahiptir, diabetes mellitus, insülin direnci, metabolik sendrom, dislipidemi, obezite, ateroskleroz, kardiyovasküler hastalik, ve nevroz gibi hastaliklar veya durumlarin tedavisi, gelisimi, veya profilaksisinde yararlidir, ve üstün etkiye sahiptir. Bu tespit baz alinarak, halihazirdaki bulus sahipleri, mevcut bulusun tamamlanmasiyla sonuçlanan yogun çalismalar geçeklestirmistir. Uygun olarak, mevcut bulus asagidakilere iliskindir edilebilen bir tuzu olup, R2 w R4 halka P piridindir; W metilendir; halka A piperidin, azetidin, veya pirrolidindir; halka B asagidaki gibidir: (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 4 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir benzen halka: bir halojen atom; bir C3-10 sikloalkil grup; bir CH; alkoksi grup; ve 1 ila 3 halojen atomla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grup, veya (2) asagidakilerden seçilen her biri 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis piridin, indol, veya pirazol: bir CH3 alkil grup; bir C3›10 sikloalkil grup; bir CH, alkoksi grup; ve 1 ila 3 halojen atomla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grup, Rl bir hidrojen atom veya COOITdir; R2 bir hidrojen atom, bir Ci-6 alkoksi grup, bir C3-io sikloalkil grup, veya COOH ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkil gruptur; ve R3, R4, R5, ve R6°nin her biri bir hidrojen atoindur; edilebilen bir tuzu olup, burada kismi formül: asagidaki gibidir, edilebilen bir tuzu olup, burada kismi formül: farmakolojik olarak kabul edilebilen bir tuzu olup, burada halka A piperidindir; farmakoloj ik olarak kabul edilebilen bir tuzu olup, burada halka B asagidakilerden seçilen 1 ila 4 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir benzen halkadir: bir halojen atom; bir C3-io sikloalkil grup; bir Ci-6 alkoksi grup; ve 1 ila 3 halojen atomla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grup; edilebilen bir tuzu olup, bu, 6-(1-((2-Siklopr0pil-5-etoksi-2',4'-diflor0bifenil-4- asit veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilen bir tuzudur; edilebilen bir tuzu olup, bu 6-(1-((6-Siklopropil-3-etoksi-2,4'-diflor0bifenil-4- asit veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilen bir tuzudur; asit veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilen bir tuzudur; edilebilen bir tuzu, bu 6-(l-((6-Siklopr0pil-3-etoksi-2,4'-diflorobifenil-4- asit veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilen bir tuzudur; edilebilen bir tuzunu içeren bir ilaç; tedavisinde kullanim içindir; edilebilen bir tuzu olup, diabetes mellitus profilaksisi veya tedavisinde kullanim Bilesik (1) bir üstün SSTR5 antagonist etkiye sahiptir, diabetes mellitus, insülin direnci, metabolik sendrom, dislipidemi, obezite, ateroskleroz, kardiyovasküler hastalik, ve nevroz gibi hastaliklar veya durumlarin tedavisi, gelisimi ve protilaksisinde yararlidir, ve üstün tesire sahiptir. Mevcut tarifnamede kullanilan her bir sübstitüentin taniini, asagida detayli açiklanmaktadir. Baska türlüsü belirtilmedikçe, her bir sübstitüent asagidaki tanima sahiptir. Mevcut tarifnamede, "haloj en atom" örnekleri arasinda tlor, klor, broni ve iyot yer alir. Mevcut tarifnamede, "CH, alkil grup" örnekleri arasinda metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, izopentil, neopentil, l-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1- dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil ve 2-etilbutil yer alir. Mevcut tarifnamede, "C3-10 sikloalkil grup" örnekleri arasinda siklopropil, siklobutil, siklopentil, sikloheksil, sikloheptil, siklooktil, bisiklo[2.2.1]heptil, bisiklo[2.2.2]0ktil, bisiklo[3.2. l]0ktil ve adamantil yer alir. Mevcut tarifnamede, "C6.i4 aril grup" örnekleri arasinda fenil, l-naftil, 2-naftil, l-antril, 2- antril ve 9-antril yer alir. Mevcut tarifnamede, "CM alkoksi grup" örnekleri arasinda metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, tert-butoksi, pentiloksi ve heksiloksi yer alir. Bilesik (I),de her bir sembolün tanimi asagida daha detayli açiklanmaktadir. Halka P piridindir. Halka P tercihen bitisik halkayla birlikte tetrahidronaftiridini (Özellikle, 1,6- tetrahidronaftiridin veya 1,7-tetrahidr0naftiridin) olusturur. Diger bir deyisle, kismi formül: R4 "tün Kismi formül: daha tercih edilen haliyle, R4 atir Halka A piperidin, azetidin, veya pirrolidin, tercihen piperidindir. Halka B asagidaki gibidir: (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 4 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir benzen halka: bir halojen atom (tercihen flor, klor); bir C3,io sikloalkil grup (tercihen siklopropil, siklobutil, siklopentil); bir C1-6 alkoksi grup (tercihen metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi); ve 1 ila 3 halojen atomla (tercihen klor, flor) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-I4 aril grup (tercihen fenil), veya (2) asagidakilerden seçilen her biri 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis piridin, indol, veya pirazol: bir CH3 alkil grup (tercihen izobutil); bir C3-io sikloalkil grup (tercihen siklopropil); bir C 1.6 alkoksi grup (tercihen metoksi, etoksi, izopropoksi); ve 1 ila 3 halojen atomla (tercihen klor, flor) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grup (tercihen Halka B°nin özellikle tercih edilen örnekleri arasinda asagidakilerden seçilen 1 ila 4 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir benzen halka yer alir: bir halojen atom (tercihen flor, klor); bir C3-io sikloalkil grup (tercihen siklopropil, siklobutil, siklopentil); bir C1-6 alkoksi grup (tercihen metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi) ; ve 1 ila 3 halojen atomla (tercihen klor, Hor) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grup (tercihen fenil). Rl bir hidrojen atom veya COOH"dir, R2 bir hidrojen atom, bir CH) alkoksi grup, bir C3,io sikloalkil grup, veya COOH ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C 1-6 alkil gruptur, ve R1 ve Rbnin ikisinden biri COOH"dir. Özellikle tercih edilen haliyle, Ri COOHSdir, ve R2 bir CH, alkil gruptur (tercihen etil veya propil). R3, R4, R5, ve R67nin her biri bir hidrojen atomdur. W metilendir. Bilesik (l),in tercih edilen örnekleri arasinda asagidaki bilesik yer alir: Bilesik (l) burada halka P piridindir; W metilendir; piridin, bitisik halkayla birlikte tetrahidronaftiridini (tercihen, 1,6-tetrahidronaftiridin veya l,7-tetrahidr0naftiridin) olusturur; halka A piperidin, azetidin, veya pirrolidindir; halka B asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 4 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir benzen halka, bir halojen atom (tercihen tlor, klor), bir C3-io sikloalkil grup (tercihen siklopropil, siklobutil, siklopentil), bir Ci-6 alkoksi grup (tercihen metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi), ve 1 ila 3 halojen atomla (tercihen klor, flor) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-l4 aril grup (tercihen fenil), veya (2) asagidakilerden seçilen her biri 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis piridin, indol, veya pirazol, bir Cm) alkil grup (tercihen izobutil), bir &40 sikloalkil grup (tercihen siklopropil), bir CH', alkoksi grup (tercihen etoksi, izopropoksi), ve halojen atomla(at0mlarla) (tercihen flor) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grup (tercihen fenil); Rl bir hidrojen atom veya COOH,dir; R2 bir hidrojen atom, bir CH, alkoksi grup (tercihen metil, etil, propil, metoksirnetil) ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1-6 alkil grup, bir C3-10 sikloalkil grup (tercihen siklopropil), veya COOHSdir; Rl ve R2°nin ikisinden biri COOH"dir; ve R3, R4, R5, ve Rösnin her biri, bir hidrojen atomdur. Bilesik A, burada kismi formül Bilesik A- 1 , burada halka A piperidindir. Bilesik A-l veya bilesik A-2, bunlardan her birinde halka B asagidakilerden seçilen 1 ila 4 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir benzen halkadir, bir halojen atom (tercihen tlor, klor), bir C3-io sikloalkil grup (tercihen siklopropil, siklobutil, siklopentil), bir Ci-6 alkoksi grup (tercihen metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi), ve 1 ila 3 halojen atomla (tercihen klor, flor) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grup (tercihen fenil). Bilesik A-l, bilesik A-2 veya bilesik A-3, bunlardan her birinde Rl COOl-lldir ve R2 bir CH› alkil gruptur (tercihen etil veya propil). Bilesik (l)9in tuzu, farmakolojik olarak kabul edilebilen bir tuzdur. Bu tür tuz örnekleri arasinda inorganik bazlarla tuzlar, organik bazla tuzlar, inorganik asitle tuzlar, organik asitle tuzlar, bazik veya asidik amino asitle tuzlar yer alir. Inorganik bazla tuzun tercih edilen örnekleri arasinda alkali metal tuzlar, örnegin sodyum tuz, potasyum tuz; toprak alkalin metal tuzlar, örnegin kalsiyum tuz, magnezyum tuz; alüminyum tuz; amonyum tuz yer alir. Organik bazla tuzun tercih edilen örnekleri arasinda trimetilamin, trietilamin, piridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin [tris(hidroksimetil)1netilamin], tert- butilamin, sikloheksilamin, benzilamin, disikloheksilamin, N,N-dibenziletilendiaminle tuzlar yer alir. Inorganik asitle tuzun tercih edilen örnekleri arasinda hidroklorik asit, hidrobromik asit, nitrik asit, sülû'irik asit, fosforik asitle tuzlar yer alir. Organik asitle tuzun tercih edilen örnekleri arasinda formik asit, asetik asit, triIloroasetik asit, ftalik asit, fumarik asit, oksalik asit, tartarik asit, maleik asit, sitrik asit, süksinik asit, malik asit, metansülfonik asit, benzensülfonik asit, p-toluensülfonik asitle tuzlar yer alir. Bazik amino asitle tuzun tercih edilen örnekleri arasinda arginin, lizin, omitinle tuzlar yer Asidik amino asitle tuzun tercih edilen örnekleri arasinda aspartik asit, glutamik asitle tuzlar yer alir. Bilesik (1) bir ön-ilaç olarak kullanilabilir. Bilesik (I)7in bir ön-ilaci, canli vücutta bir enzim, gastrik asit, vs. nedeniyle bir reaksiyonla bilesik (I)7e dönüstürülen bir bilesik, yani, bir enziine göre oksidasyon, indirgeme, hidroliz, vs. ile bilesik (I)°e dönüstürülen bir bilesik; gastrik asit, vs. nedeniyle hidroliz vs. ile bilesik (I)"e dönüstürülen bir bilesiktir. Bilesik (I),in bir ön-ilacinin örnekleri arasinda asagidakiler yer alir: bir bilesik, burada bilesik (I),in bir amino grubu açillenir, alkillenir veya fosforlanir (örnegin, bilesik, burada bilesik (l)"in bir amino grubu eikosanoilatlanir, alanilatlanir, pentilaininokarbonilatlanir, (5-metil-2-okso-1,3-di0ksolen-4-il)metoksikarb0nilatlanir, tetrahidrofuranilatlanir, pirrolidilmetilatlanir, pivaloiloksimetilatlanir veya teit-butilatlanir, ve benzerleri); bir bilesik, burada bilesik (l),in bir hidroksi grubu açillenir, alkillenir, fosforlanir veya boratlanir (örnegin, bir bilesik, burada bilesik (I)"in bir hidroksi grubu asetilatlanir, palmitoilatlanir, propanoilatlanir, pivaloilatlanir, süksinilatlanir, fumarilatlanir, alanilatlanir veya dimetilaminometilkarbonilatlanir); bir bilesik, burada bilesik (1)"in bir karboksi grubu esterlestirilir veya amidatlanir (örnegin, bir bilesik, burada bilesik (I)›in bir karboksi grubu etil esterlestirilir, fenil esterlestirilir, karboksimetil esterlestirilir, dimetilaminometil esterlestirilir, pivaloiloksimetil esterlestirilir, etoksikarboniloksietil esterlestirilir, ftalidil esterlestirilir, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4- il)metil esterlestirilir, sikloheksiloksikarboniletil esterlestirilir veya metilamidatlanir); ve benzerleri. Bu bilesikler, kendiliginden bilinen bir usulle bilesik (I),den üretilebilir. Bilesik (1)"in bir ön-ilaci ayrica IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Cilt 7, Design of Molecules, sayfa 163-198"te, HIROKAWA SHOTEN (1990) tarafindan yayinlanmistir, açiklananlar gibi bir fizyolojik kosul altinda bilesik (l),e dönüstürülebilen biri olabilir. Mevcut tarifnamede, ön-ilaç, bir tuz olusturabilir. Bu tür bir tuzun örnekleri arasinda bilesik (1)"in yukarida belirtilen tuzu olarak örneklendirilebilenler yer alir. Alternatif olarak, bilesik (1), bir izotop (örnegin, 3H, "C, "C, "SF, 358, 1251) veya benzerleriyle etiketlenebilir. Bundan baska, bilesik (1) bir hidrat, bir non-hidrat, bir non- solvat, veya bir solvat olabilir. Ilaveten, bir döteryum dönüsüm formu, burada burada 'H, 2H(D)7ye dönüstürülür, ayrica bilesik (I)"e dahil edilir. Bir izotopla etiketlenmis veya sübstitüe edilmis bilesik (I), örnegin, Pozitron Emisyon Tomografisinde (PET) kullanim için bir izleyici (PET izleyici) olarak kullanilabilir, ve tibbi tani alanlari ve benzerlerinde yararlidir. ilaveten, bilesik (l), farmasötik olarak kabul edilebilen bir yardimci kristal veya yardimci kristal tuzu olabilir. Burada, yardimci kristal veya yardimci kristal tuzu, her biri farkli fiziksel özelliklere sahip (örnegin, yapi, erime noktasi, erime isisi, higroskopisite, çözünürlük, stabilite vs.) oda sicakliginda kati olan iki veya daha fazla özel maddeden olusan bir kristalize madde anlamindadir. Yardimci kristal ve yardimci kristal tuzu, kendiliginden bilinen yardimci kristallizasyonla üretilebilir. Bilesik (I) (bundan sonra bazen basitçe mevcut bulusun bilesigi olarak kisaltilacaktir) düsük toksisite gösterir. Dolayisiyla, mevcut bulusun bilesigi, farmasötik bir bilesime tek basina veya farmakolojik olarak kabul edilebilen bir tasiyici veya benzerleriyle karisim halinde hazirlanabilir ve böylelikle, bir memelide (örnegin, insan, fare, siçan, tavsan, köpek, kedi, bovin, at, domuz, maymun)asagida belirtilen çesitli hastaliklarin profilaksisi veya tedavisi için bir madde olarak kullanilir. Bu baglamda, preparasyon malzemeler olarak geleneksel sekilde kullanilan çesitli organik veya inorganik tasiyici malzemelerin herhangi biri, farmakolojik olarak kabul edilebilen tasiyici olarak kullanilabilir. Bunlar, kati preparasyonlar için bir eksipiyan, bir kayganlastirici, bir baglayici madde, ve bir parçalayici olarak veya sivi preparasyonlar için, bir çözündürücü madde, bir süspansiyon halinde tutucu madde, bir izotonik madde, bir tamponlayici madde, bir hafifletici madde, ve benzerleri için bir çözücü olarak formüle edilir. Ayrica, gerekirse, formülasyon katki maddeleri, örnegin koruyucu, antioksidan, renklendirici, tatlandirici madde, ve benzerleri ayrica kullanilabilir. Eksipiyanin tercih edilen örnekleri arasinda laktoz, sükroz, D-mannitol, D-sorbitol, nisasta, Önceden jelatinize edilmis nisasta, dekstrin, kristalize selüloz, düsük-sübstitüeli hidroksipropilselüloz, karboksimetilselüloz sodyum, arap sakizi, pullulan, hafif susuz silisik asit, sentetik alüminyum silikat, ve magnezyum alümino metasilikat yer alir. Kayganlastiricinin tercih edilen örnekleri arasinda magnezyum stearat, kalsiyum stearat, talk, ve kolloidal silika yer alir. Baglayici maddenin tercih edilen örnekleri arasinda önceden jelatinize edilmis nisasta, sükroz, gelatin, arap sakizi, metilselüloz, karboksimetilselüloz, karboksimetilselüloz sodyum, kristalize selüloz, sükroz, D-mannitol, trehaloz, dekstrin, pullulan, hidroksipropilselüloz, hidroksipropilmetilselüloz, ve polivinilpirrolidon yer alir. Parçalayicinin tercih edilen örnekleri arasinda laktoz, sükroz, nisasta, karboksimetilselüloz, karboksimetilselüloz kalsiyum, kroskarmeloz sodyum, karboksimetil nisasta sodyum, hafif susuz silisik asit, ve düsük-sübstitüeli hidroksipropilselüloz yer alir. Çözücünün tercih edilen örnekleri arasinda enjeksiyon için su, fizyolojik salin, Ringer çözeltisi, alkol, propilen glikol, polietilen glikol, susam yagi, misir yagi, zeytin yagi, ve pamuk tohumu yagi yer alir. Çözündürücü maddenin tercih edilen örnekleri arasinda polietilen glikol, propilen glikol, D- mannitol, trehaloz, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, kolesterol, trietanolamin, sodyum karbonat, sodyum sitrat, sodyum salisilat, ve sodyum asetat yer alir. Süspansiyon halinde tutucu maddenin tercih edilen örnekleri arasinda yüzey aktif maddeler, örnegin, stearil trietanolamin, sodyum lauril sülfat, laurilaminopropionik asit, lesitin, benzalkonyum klorür, benzetonyum klorür, gliserin monostearat ve benzerleri; hidrofilik polimerler örnegin, polivinil alkol, polivinilpirrolidon, karboksimetilselüloz sodyum, metilselüloz, hidroksimetilselüloz, hidroksietilselüloz, hidroksipropilselüloz ve benzerleri; polisorbatlar, ve polioksietilenle hidrojenatlanmis kastor yagi yer alir. Izotonik maddenin tercih edilen örnekleri arasinda sodyum klorür, gliserin, D-mannitol, D- sorbitol, ve glukoz yer alir. Tamponlayici maddenin tercih edilen örnekleri arasinda tampon çözeltiler örnegin, fosfatlar, asetatlar, karbonatlar, sitratlar ve benzerleri yer alir. Hafifletici maddenin tercih edilen örnekleri arasinda benzil alkol yer alir. Koruyucu maddenin tercih edilen örnekleri arasinda parahidroksibenzoik asit esterler, klorobutanol, benzil alkol, fenetil alkol, dehidroasetik asit, ve sorbik asit yer alir. Antioksidanin tercih edilen örnekleri arasinda sülfitler ve askorbatlar yer alir. Renklendirici maddenin tercih edilen örnekleri arasinda suda çözünür Gida kömür katrani boyalari (örnegin, Gida boyalari, Örnegin, Gida Kirmizi No. 2 ve No. 3, Gida Sari No. 4 ve No. 5, Gida Mavi No. 1 ve No. 2, ve benzerleri), suda çözünmez lake boyalar (örnegin, yukarida belirtilen suda çözünür Gida kömür katrani boyalarinin alüminyum tuzlari), ve dogal boyalar (örnegin, beta-karoten, klorofill, ferrik oksit kirmizi) yer alir. Tatlandirici maddenin tercih edilen örnekleri arasinda sakarin sodyum, dipotasyum glisirrizinat, aspartarn, ve stevya yer alir. Mevcut bulusun bilesigini içeren bir ilaç, mevcut bulusun bilesigi tek basina veya farmakolojik olarak kabul edilebilen bir tasiyiciyla karisim halinde kullanilarak elde edilebilir, ve agizdan veya parenteral olarak (örnegin, intravenöz olarak, kas içine, subkütanöz olarak, bir organ içine, bir nazal bosluk içine, intrakütanöz olarak, oküler instillasyonla, intraserebral olarak, rektal olarak, vajinal olarak, intraperitoneal olarak, tümör içerisine, tümörün yakinina, ve bunun gibi uygulanir, ve bir lezyona dogrudan uygulanir) bir memeliye farmasötik bir bilesim olarak, örnegin, tabletler (seker kaplamali tabletler, film kaplamali tabletler, dil-alti tabletler, agizda parçalanan tabletler, bukkal tabletler, ve benzerleri dahildir), haplar, tozlar, granüller, kapsüller (yumusak kapsüller, mikrokapsüller dahildir), troslar, suruplar, sivilar, emülsiyonlar, süspansiyonlar, aerosoller, filmler, (örnegin, agizda parçalanan tilmler, agiz mukozasina uygulama için Ilaster filmler), enjeksiyonlar (örnegin, subkütanöz enjeksiyonlar, intravenöz enjeksiyonlar, kas içi enjeksiyonlar, intraperitoneal enjeksiyonlar), transfî'izyonlar, dennal preparasyonlar, merhemler, losyonlar, flasterler, suppozituarlar (örnegin, rektal suppozituarlar, vajinal suppozituarlar), pelletler, nazal preparasyonlar, pulmoner preparasyonlar (inhalanlar), göz damlalari, ve benzerleri Farmasötik bilesim, bir kontrollü salim preparasyonu, örnegin, bir hizli salim preparasyon, bir sürekli salim preparasyonu, ve benzerleri (örnegin, bir sürekli salim mikrokapsül) olabilir. Farmasötik bilesim, formülasyon teknolojisi alaninda geleneksel olarak kullanilan bir usulle, örnegin, Japon Farmakopesi ve benzerlerinde açiklanan usulle üretilebilir. Farmasötik bilesimde mevcut bulusun bilesiginin içerigi, dozaj form, mevcut bulusun bilesiginin dozu, vsfye bagli olarak degisir ve örnegin, yaklasik agirlikça %0.l ila %lOO"dür. Bir oral preparasyonun üretimi sirasinda, kaplama, tat maskeleme amaci, enterik özellik veya dayaniklilik için gerektigi gibi uygulanabilir. Kaplama için kullanilacak kaplama baz örnekleri arasinda seker kaplama baz, sulu film kaplama baz, enterik film kaplama baz ve sürekli-salim film kaplama baz yer alir. Seker kaplama baz olarak, sükroz kullanilir. Bundan baska, bir veya daha fazla tür selected from talk, çökeltilmis kalsiyum karbonat, jelatin, arap sakizi, pullulan, karnauba muinu ve benzerleri kombinasyon halinde kullanilabilir. Sulu film kaplama baz örnekleri arasinda selüloz polimerler, örnegin, hidroksipropil selüloz, hidroksipropilmetil selüloz, hidroksietil selüloz, metilhidroksietil selüloz vs.; sentetik polimerler, örnegin, polivinilasetal dietilaminoasetat, aminoalkil metakrilat kopolimer E Enterik film kaplama baz örnekleri arasinda selüloz polimerler, örnegin, hidroksipropilmetil selüloz ftalat, hidroksipropilmetil selüloz asetat süksinat, karboksimetiletil selüloz, selüloz asetat ftalat vs.; akrilik polimerler, örnegin, metakrilik asit kopolimer L [Eudragit L (ticari ad)], metakrilik asit kopolimer LD [Eudragit L-30D55 (ticari ad)], metakrilik asit kopolimer S [Eudragit S (ticari ad)] vs.; ve dogal olarak olusan maddeler, örnegin, sellak vs. yer alir. Sürekli-salim film kaplama baz Örnekleri arasinda selüloz polimerler, örnegin, etil selüloz vs.; ve akrilik polimerler örnegin, aminoalkil metakrilat kopolimer RS [Eudragit RS (ticari ad)], etil akrilat-metil metakrilat kopolimer süspansiyon [Eudragit NE (ticari ad)] vs. yer alir. Yukarida belirtilen kaplama bazlar, bunun iki veya daha fazla türüyle uygun oranlarda karistirildiktan sonra kullanilabilir. Kaplama için, örnegin, bir isiktan koruyucu madde, örnegin, titanyum oksit, kirmizi ferrik oksit ve benzerleri kullanilabilir. Mevcut bulusun bilesigi, toksisitesi bakimindan (örnegin, akut toksisite, kronik toksisite, genetik toksisite, tekrarlayici toksisite, pulmoner toksisite, karsinojenisite) düsüktür, bir kaç yan etki gösterir, ve bir memeli için, çesitli hastaliklarin profilaksisi veya tedavisi için bir madde olarak veya çesitli hastaliklar için bir tanilayici ilaç olarak kullanilabilir. Mevcut bulusun bilesigi, bir üstün SSTRS antagonist etkisine sahiptir. Mevcut bulusun bilesigi, örnegin, diabetes mellitus (örnegin, tip 1 diabetes mellitus, tip 2 diabetes mellitus, gestasyonel diabetes mellitus, obez diabetes mellitus), obezite (örnegin, malignan mastositoz, eksoj en obezite, hiperinsüliner obezite, hiperplazmik obezite, hipofizeal adiposite, hipoplazmik obezite, hipotiroid obezite, hipotalamik obezite, semptomatik obezite, infantile obezite, üst vücut obezite, beslenimsel obezite, hipogonadal obezite, sistemik mastositoz, basit obezite, merkezi obezite ve benzerleri), hiperfaji, hiperlipidemi/dislipidemi (örnegin, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, yüksek LDL-kolesterolemi, düsük HDL- kolesterolemi, postprandial hiperlipemi), hipertansiyon, kardiyovasküler hastalik, (örnegin, kalp yetmezligi, aritmi, iskemik kalp hastaligi, valvuler kalp hastaligi, arterioskleroz), diyabetik komplikasyonlar [örnegin, nöropati, nefropati, retinopati, diyabetik kardiyomyopati, katarakt, makroanjiyopati, osteopeni, hiperosmolar diyabetik koma, bulasici hastalik (örnegin, solunum enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, mide-bagirsak enfeksiyon, derinal yumusak doku enfeksiyonlari, alt bacak enfeksiyonu), diyabetik kangren, kserostomi, hipakuzi, serebrovasküler rahatsizlik, periferal kan dolasim bozuklugu], metabolik sendrom (hastalik durumlari having 3 veya daha fazla selected from hipertrigliserid(TG)emi, düsük HDL kolesterol(HDL-C)emi, hipertansiyon, abdominal obezite ve bozulmus glukoz toleransi), sarkopeni, duygusal bozukluk, cinsel islev bozuklugu, depresyon, anksiyete, nevroz, arterioskleroz, diz artrit ve benzerlerinin profilaksisi veya tedavisi için bir madde olarak kullanilabilir. Diabetes mellitus tanilayici kriteri hakkinda "Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of diabetes mellitus", 20107da Japon Diyabet Dernegi tarafindan Bu rapora göre, diabetes mellitus ile 75 g oral glukoz tolerans testinde (75 g OGTT) 126 mg/dL veya daha fazla bir açlik kan glukoz seviyesi (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu), 200 mg/dL veya daha fazla bir 2-saatlik deger (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu), 200 mg/dL veya daha fazla bir günlük kan glukoz seviyesi (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu), ve %65 veya daha fazla HbAlcSnin (iç standart deger) herhangi birini karsilayan bir duruma atifta bulunulmaktadir. Ancak, HbAlc (iç standart deger) (%), degeri) (%) geleneksel JDS (Japon Diyabet Dernegi) degerine karsilik gelen bir uluslararasi standardize edilmis deger olarak belirtilir. Ayrica, yukarida belirtilen diabetes mellitusa uygulanmayan bir durum, ve 75 g oral glukoz tolerans testinde (75 g OGTT) 110 mg/dL"den az "bir açlik kan glukoz seviyesi" (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) veya (normal tip) 140 mg/dLiden az bir 2-saatlik deger (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) sergilemeyen bir durum "sinirda tip" olarak adlandirilir. tarafindan rapora göre, diabetes mellitus ile 75 g oral glukoz tolerans testinde 126 mg/dL veya daha fazla bir açlik kan glukoz seviyesi (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) veya 200 mg/dL veya daha fazla bir 2-saatlik degeri (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) karsilayan bir duruma atifta bulunulur. Yukarida belirtilen raporlara göre, bozulmus glukoz toleransi (IGT) ile 75 g oral glukoz tolerans testinde 126 mg/dL7den az bir açlik kan glukoz seviyesi (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) ve 140 mg/dL veya daha fazla ve 200 mg/dUden az bir 2-saatlik degerini (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) karsilayan bir duruma atifta bulunulur. WHO raporuna göre, 75 g oral glukoz tolerans testinde llO mg/dL veya daha fazla ve 126 mg/dLsden az bir açlik kan glukoz seviyesi (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) ve 140 mg/dL°den az bir 2-saatlik deger (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) sergileyen bir durum, eger ölçülürse, [F G (Bozulinus Açlik Glukozu) olarak adlandirilir. Mevcut bulusun bilesigi ayrica yukarida belirtilen raporlara gore belirlenen diabetes mellitus, sinirda tip diabetes mellitus, bozulmus glukoz toleransi veya IFG°nin (Bozulmus Açlik Glukozu) profilaksisi veya tedavisi için bir madde olarak kullanilir. Bundan baska, mevcut bulusun bilesigi sinirda tip, bozulmus glukoz toleransi veya IFG (Bozulmus Açlik Glukozu) into diabetes mellitusa ilerlemesini önleyebilir. Mevcut bulusun bilesigi ayrica metabolik sendromun protîlaksisi veya tedavisi için bir inadde olarak yararlidir. Kardiyovasküler hastaligin ortaya çikma sikligi, bir tek yasam tarziyla ilgili hastaligi olan hastalara kiyasla, metabolik sendrom hastalarinda önemli ölçüde yüksektir. Dolayisiyla, metabolik sendromun profilaksisi veya tedavisi, kardiyovasküler hastaligi önlemek için fazlasiyla önemlidir. Metabolik sendromun tanilayici kriter, 1999lda WHO tarafindan ve 2001,de NCEP tarafindan duyuruldu. WHO tanilayici kritere göre, bir gereksinim olarak hiperinsülinemi veya anorinal glukoz toleransina ve iki veya daha fazla viseral obezite, dislipidemi (yüksek TG veya düsük HDL) ve hipertansiyona sahip olan bir birey, metabolik sendroma sahip olarak teshis edilmistir (Dünya Saglik Örgütü: Definition, Diagnosis and Classitication of` Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classitication of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). ABD'de Ulusal Kolesterol Egitim Programinin Yetiskin Tedavi Paneli III"ün tanilayici kriterine göre (iskemik kalp hastaligi klavuzu), üç veya daha fazla viseral obezite, hipertrigliseridemi, düsük HDL-kolesterolemi, hipertansiyon ve anormal glukoz toleransina sahip olan bir birey, inetabolik sendroma sahip olarak teshis edilmistir (Ulusal Kolesterol Egitim Programi: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel 111). Mevcut bulusun bilesigi ayrica, örnegin, osteoporoz, kaseksi (örnegin, kanserli kaseksi, tüberküloz kaseksi, diyabetik kaseksi, kan hastaligiyla iliskili kaseksi, endokrin hastalikla iliskili kaseksi, bulasici hastalikla iliskili kaseksi veya edinilmis immün yetmezlik sendromunun neden oldugu kaseksi), karaciger yaglanmasi, polikistik over sendrom, renal hastalik (örnegin, diyabetik nefropati, glomerulonefrit, glomeruloskleroz, Nefrotik sendrom, hipertansif nefroskleroz, son evre renal hastalik), kas distrofisi, miyokardiya] enfarktüs, angina pektoris, serebrovasküler rahatsizlik (örnegin, serebral enfarktüs, inme), Alzheimer hastaligi, Parkinson hastaligi, demans, insülin direnci sendromu, sendroin X, hiperinsülinemi, hiperinsülineminin neden oldugu parestezi, akut veya kronik diyare, enflamatuar hastalik (örnegin, kronik romatoid artrit, spondilit deforrnans, artrit deformans, lumbago, gut, operasyon sonrasi veya travma sonrasi enflamasyon, sisme, nöralji, laringo-faranjit, sistit, hepatit (alkolik olmayan steatohepatit dahil olmak üzere), pnömoni, pankreatit, enterit, enflamatuar bagirsak hastaligi (enflamatuar kalin bagirsak hastaligi dahil olmak üzere), ülseratif kolit, gastrik mukoza] hasar (aspirinin neden oldugu gastrik mukoza] hasar dahil olmak üzere)), ince bagirsak mukoza] hasar, malabsorpsiyon, testiküler fonksiyon bozuklugu, visera] obezite sendromu ve sarkopeninin profilaksisi veya tedavisi için bir madde olarak kullanilabilir. Bundan baska, inevcut bulusun bilesigi ayrica çesitli kanserlerin (özellikle, meine kanseri (örnegin, invasif duktal meme kanseri, invasif olmayan duktal meme kanseri, enflamatuar meme kanseri, vs.), prostat kanseri (örnegin, hormona bagli prostat kanseri, hormondan bagimsiz prostat kanseri, vs.), pankreatik kanser (örnegin, duktal pankreatik kanser, vs.), gastrik kanser (örnegin, papiller adenokarsinom, mukoz adenokarsinom, adenoskuamoz karsinom, vs.), akciger kanseri (örnegin, küçük hücreli olmayan akciger kanseri, küçük hücreli akciger kanseri, malignan mezotelyoma, vs.), kolon kanseri (örnegin, mide-bagirsak stromal tümör, vs.), rektal kanser (örnegin, mide-bagirsak stromal tümör, vs.), kolorektal kanser (örnegin, familyal kolorektal kanser, kalitsal polipoz-olmayan kolorektal kanser, mide-bagirsak stromal tümör, vs.), ince bagirsak kanseri (örnegin, Hodgkin disi Ienfoma, mide-bagirsak stromal tümör, vs.), özofajal kanser, duodenal kanser, di] kanseri, faringeal kanser (örnegin, nazofaringea] kanser, orofarinks kanser, hipofaringeal kanser, vs.), tükürük bezi kanseri, beyin tümörü (örnegin, pineal astrositom, pilositik astrositom, diffüz astrositom, anaplastik astrositom, vs.), nörilemmom, karaciger kanseri (örnegin, primer karaciger kanseri, ekstrahepatik safra kanali kanseri, vs.), renal kanser (örnegin, renal hücre kanseri, renal pelvis ve üreterin transisyone] hücre kanseri, vs.), safra kanali kanseri, endometrial kanser, üterin servikal kanser, yumurtalik kanseri (örnegin, epitelyal yumurtalik kanseri, ekstragonadal jerm hücre tümörü, yumurtalik j erm hücre tümörü, düsük malignan potansiyelli yumurtalik tümörü, vs.), mesane kanseri, üretral kanser, cilt kanseri (örnegin lenfoma, intraoküler (oküler) melanoma, Merkel hücre karsinomu, vs.), hemanjiom, malignan, malignan melanoma, tiroid kanseri (örnegin, medüller tiroid kanseri, vs.), paratiroid kanser, nazal bosluk kanseri, sinus kanser, kemik tümörü (örnegin, osteosarkoma, Ewing tümör, üterin sarkoma, yumusak doku sarkoina, vs.), anjiyofibroma, retina sarkomasi, penis kanseri, testiküler tümör, pediatrik kati tümör (örnegin, Wilms tümörü, çocukluk böbrek tümörü, vs.), Kaposi sarkomasi, AIDS°in neden oldugu Kaposi sarkomasi, maksiller sinüs tümörü, fibroz histiositoin, leiomyosarkoma, rabdomyosarkoma, löseminin (örnegin, akut miyeloid lösemi, akut lenfoblastik lösemi, vs.), vs.) profilaksisi veya tedavisi için bir madde olarak kullanilabilir. Mevcut bulusun bilesigi ayrica yukarida belirtilen çesitli hastaliklarin (örnegin, kardiyovasküler vakalar örnegin, miyokardiyal enfarktüs ve benzerleri) ilerlemesinin sekonder önlenmesi veya bastirilmasi için kullanilabilir. Mevcut bulusun bilesiginin dozaji uygulamanin sujesi, uygulama yolu, hedef hastalik, semptom ve benzerleri uygun olarak belirlenir. Örnegin, mevcut bulusun bilesigi, bir yetiskin obezite hastaya agizdan uygulandiginda, bir tekli doz tipik olarak yaklasik 0.01 ila 100 mg/kg vücut agirligi, tercihen yaklasik 0.05 ila 30 mg/kg vücut agirligi, daha tercih edilen haliyle yaklasik 0.5 ila 10 mg/kg vücut agirligidir. Bilesigin tekli dozu tercihen günde bir ila üç kez uygulanir. Mevcut bulusun bilesigi, bilesigin etkisini arttirma, bilesigin dozunu azaltma, veya benzerleri amaci için bir ilaçla (bundan sonra bir eslik eden ilaçlar olarak kisaltilacaktir), örnegin diabetes mellitus için terapötik maddeler, diyabetik komplikasyonlar için terapötik maddeler, hiperlipidemi için terapötik maddeler, antihipertansit` maddeler, anti-obezite maddeler, diüretikler, antitrombotik maddeler ve benzerleriyle kombinasyon halinde kullanilabilir. Bu baglamda, mevcut bulusun bilesiginin ve eslik eden ilacin uygulama süresi sinirli degildir. Bu eslik eden ilaçlar, düsük-molekül-agirlikli bilesikler olabilir veya makromoleküller, örnegin, proteinler, polipeptidler, antikorlar, asilar, ve benzerleri olabilir. Mevcut bulusun bilesigi ve eslik eden ilaç, uygulamanin sujesine eszamanli olarak veya asamali bir sekilde uygulanabilir. Bundan baska, mevcut bulusun bilesigi ve eslik eden ilaç sirasiyla aktif bilesenler içeren iki tipte preparasyon olarak veya aktif bilesenlerin her ikisini içeren bir tekli preparasyon olarak uygulanabilir. Eslik eden ilacin dozu, klinik durumlarda kullanilan doz baz alinarak uygun olarak belirlenebilir. Mevcut bulusun bilesigi ve bir eslik eden ilacin karistirma orani, uygulamanin sujesi, uygulama yolu, hedef hastalik, semptom, kombinasyon ve benzerlerine bagli olarak uygun sekilde belirlenebilir. Uygulamanin sujesi, insan oldugunda, örnegin, bir eslik eden ilaç, mevcut bulusun bilesiginin agirlikça l payina göre agirlikça 0.01 ila 100 payda kullanilabilir. Burada, diabetes mellitus için terapötik madde olarak, örnegin, insülin preparasyonlar (Örnegin, bovin veya domuzun pankreasindan ekstrakte edilen hayvan insülin preparasyonlari; Escherichia coli veya maya kullanarak genetik olarak sentezlenen insan insülin preparasyonlari; çinko insülin; protamin çinko insülin; insülin fragmani veya türevi (örnegin, INS-1), oral insülin preparasyonu), insülin duyarlastiricilar (örnegin, pioglitazon veya bunun bir tuzu (tercihen, hidroklorür), rosiglitazon veya bunun bir tuzu (tercihen, maleat), Metaglidasen, AMG-131, Balaglitazon, MBX-2044, Rivoglitazon, Aleglitazar, glukosidaz inhibitörleri (örnegin, vogliboz, akarboz, miglitol, emiglitat), biguanidler (örnegin, metformin veya bunun bir tuzu (tercihen, hidroklorür), buforrnin veya bunun bir tuzu (örnegin, hidroklorür, fumarat, süksinat)), insülin sekretagoglari [sülfonilüre (Örnegin, tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, klorpropamid, tolazamid, asetoheksamid, gliklopiramid, glimepirid, glipizid, glibuzol), repaglinid, nateglinid, mitiglinid veya kalsiyum tuz hidrat thereof], dipeptidil peptidaz IV inhibitörler (örnegin, Alogliptin veya bunun bir tuzu (tercihen, benzoat), Vildagliptin, Sitagliptin, Saxagliptin, Teneligliptin, Linagliptin, 104, Trelagliptin veya bunun bir tuzu (tercihen, süksinat)), beta3 agonistler (örnegin, N- GLP-l MR preparasyonlar, liraglutid, eksenatid, AVE-OOlO, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP- fosfataz inhibitörler (örnegin, sodyum vanadat), glukoneogenez inhibitörler (örnegin, glikogen fosforilaz inhibitörleri, glukoz-6-fosfataz inhibitörleri, glukagon antagonistler, FBPase inhibitörler), SGLT2 (sodyum-glukoz ko-transportör 2) inhibitörler (örnegin, dapagliflozin, AVE, SGLTl inhibitörler, llbeta-hidroksisteroid dehidrojenaz inhibitörler (örnegin, BVT-3498), adiponektin veya bunun agonisti, [KK inhibitörler (örnegin, AS-2868), leptin direncini iyilestirici ilaçlar, somatostatin reseptör agonistler, glukokinaz aktivatörler (örnegin, bilesik), GIP (Glukoza bagimli insülinotropik peptid) ve benzerleri belirtilebilir. Diyabetik komplikasyonlar için terapötik madde olarak, örnegin, aldoz redüktaz inhibitörler (örnegin, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), lidorestat), nörotrofik faktör ve bunlarin artan maddeleri (Örnegin, NGF, NT-3, BDNF, WOOl/ 14372,de açiklanan nörotrofik üretim/sekresyonu tesvik eden madde (örnegin, 4-(4- klorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-[3-(2-meti1fenoksi)propil]okzazol), ALT, ALT-71 l, EXO-226, Piridorin, piridoksamin), GABA reseptör agonistler (örnegin, gabapentin, pregabalin), serotonin ve noradrenalin yeniden alim inhibitörleri (örnegin, duloksetin), sodyum kanal inhibitörler (örnegin, lakosamid), aktif oksijen temizleyiciler (örnegin, tiyoktik asit), serebral vazodilatörler (örnegin, tiapurid, meksiletin), somatostatin reseptör agonistler (örnegin, belirtilebilir. Hiperlipidemi için terapötik madde olarak, örnegin, statin bilesikler (örnegin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin, serivastatin veya bunun bir tuzu (örnegin, sodyum tuz, kalsiyum tuz)), skualen sentaz inhibitörler (örnegin, kloro-S-(2,3-dimetoksifenil)-2-okso-1 ,2,3,5-tetrahidro-4, l -benzoksazepin-3- il]asetil]piperidin-4-asetik asit), fibrat bilesikler (örnegin, bezafibrat, klofibrat, simfibrat, klinofibrat), anyon degisim reçinesi (örnegin, kolestiramin), probukol, nikotinik asit ilaçlar (örnegin, nikomol, niseritrol, niaspan), etil ikosapentat, fitosterol (örnegin, soysterol, gamma orizanol (gamma-orizanol)), kolesterol absorpsiyon inhibitörler (örnegin, zekia), CETP inhibitörler (örnegin, dalsetrapib, anasetrapib), omega-3 yag asidi preparasyonlari (örnegin, omega-3-yag asidi etil esterler 90 (omega-3-asit etil esterler 90)) ve benzerleri belirtilebiliri Antihipertansif madde örnekleri arasinda anjiyotensin dönüstürücü enzim inhibitörleri (örnegin, kaptopril, enalapril, delapril, vs.), anjiyotensin Il antagonistler (örnegin, kandesartan sileksetil, kandesaitan, losaitan, losartan potasyum, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan medoksomil, azilsartan, azilsartan medoksomil), kalsiyum antagonistler (örnegin, manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin, nikardipin, ainlodipin, silnidipin, vs), beta blokerler (örnegin, metoprolol, atenolol, propranolol, karvedilol, pindolol), renin inhibitörler (örnegin, aliskiren), klonidin ve benzerleri yer alir. Anti-obezite madde örnekleri arasinda monoamin alim inhibitörler (örnegin, fenterrnin, sibutramin, mazindol, fluoksetin, tesofensin), serotonin 2C reseptör agonistler (örnegin, lorkaserin), serotonin 6 reseptör antagonistler, histamin H3 reseptör, GABA modülatör (örnegin, topiramat), MCH reseptör antagonistler (örnegin, SB-568849; SNAP-794l; WOW/, nöropeptid Y antagonistler (örnegin, velneperit), kannabinoid reseptör antagonistler (örnegin, rimonabant, taranabant), girelin antagonistler, girelin reseptör antagonistler, girelinasilation enzim inhibitörler, opioid reseptör antagonistler (örnegin, GSK-1521498), oreksin reseptör antagonistler (örnegin, almoreksan), melanokortin 4 reseptör agonistler, llbeta-hidroksisteroid dehidrojenaz inhibitörler (örnegin, AZD-4017), pankreatik lipaz inhibitörler (örnegin, orlistat, cetilistat), beta3 agonistler (örnegin, N- inhibitörler, asetilCoA karboksilaz (ACC) inhibitörler, stearoil-CoA desatüre edilmis enzim inhibitörler, mikrosomal trigliserid transfer protein inhibitörleri (örnegin, R-256918), Na-glukoz ko- transportör inhibitörleri (örnegin, .TNJ-28431754, dapagliflozin, kanagliflozin, remogliflozin), NFkappa inhibitörü (örnegin, HE-, fosfotirozin fosfataz inhibitörler (örnegin, sodyum vanadat, Troduskuemin), GPR119 agonistler (örnegin, PSN-, leptin, leptin türevleri (örnegin, metreleptin), CNTF (siliyer nörotrofik faktör), BDNF (beyin kaynakli nörotrofik faktör), kolesistokinin agonistler, glukagon benzeri peptid-l (GLP-l) preparasyonlari (örnegin, bovin veya domuz pankreasindan ekstrakte edilen hayvan GLP-l preparasyonlari; Escherichia. coli veya maya kullanarak genetik olarak sentezlenen insan GLP-l preparasyonlari; GLP-l fragmanlari veya türevleri (örnegin, eksenatid, liraglutid)), amilin preparasyonlar (örnegin, pramlintid, AC-2307), nöropeptid Y agonistler (örnegin, PYY, oksintomodulin preparasyonlar: FGFZl preparasyonlar (örnegin, bovin veya domuz pankreasindan ekstrakte edilen hayvan FGF21 preparasyonlari; Escherichia coli veya maya kullanarak genetik olarak sentezlenen insan FGFZl preparasyonlari; FGFZl fragmanlari veya türevleri), naltrekson hidroklorürün bir sürekli salim preparasyonu ve bupropion hidroklorürün bir sürekli salim preparasyonunun kombinasyonu, anoreksijenik maddeler (örnegin, P-57) ve benzerleri yer Diüretik olarak, örnegin, ksantin türevleri (örnegin, teobrom sodyum salisilat, teobrom kalsiyum salisilat), tiazid preparasyonlar (örnegin, etiazid, siklopentiazid, triklorometiazid, hidroklorotiazid, hidroflumetiazid, benzilhidroklorotiazid, penflutiazid, politiazid, metiklotiazid), antialdosteron preparasyonlar (örnegin, spironolakton, triamteren, potasyum kanrenoat), karbonik anhidraz inhibitörler (örnegin, asetazolamid), klorobenzensülfonamid maddeler (örnegin, klortalidon, mefrusid, indapamid), azosemid, izosorbid, etakrinik asit, piretanid, bumetanid, furosemid ve benzerleri belinilebilir. Antitrombotik madde olarak, örnegin, heparin (örnegin, heparin sodyum, heparin kalsiyum, enoksaparin sodyum, dalteparin sodyum), varfarin (örnegin, varfarin potasyum), anti-trombin ilaçlar (örnegin, aragatroban, dabigatran), trombolitik maddeler (örnegin, ürokinaz, tisokinaz, alteplaz, nateplaz, monteplaz, pamiteplaz), trombosit agregasyon inhibitörleri (örnegin, sodyum, sarpogrelat hidroklorür, prasugrel, tikagrelor), Fxa inhibitörler (örnegin, belirtilebilir. Yukarida belirtilen eslik eden ilacin uygulama süresi sinirli degildir, ve mevcut bulusun bilesigi ve eslik eden ilaç, uygulamanin sujesine eszamanli olarak veya asamali bir sekilde uygulanabilir. Eslik eden ilacin dozu, klinik durumlarda uygulanan doza uydurulabilir ve uygulamanin sujesi, uygulama yolu, hastalik, kombinasyon ve benzerlerine bagli olarak uygun olarak belirlenebilir. Eslik eden ilacin uygulama modu özellikle sinirli degildir, ve sadece mevcut bulusun bilesiginin ve eslik eden ilacin uygulama sirasinda birlestirilmesi gerekmektedir. Bu tür uygulama modu örnekleri arasinda asagidakiler yer alir: 1) mevcut bulusun bilesigi ve eslik eden ilacin eszamanli olarak islenmesiyle elde edilen bir tekli preparasyonunun uygulanmasi, 2) ayri ayri üretilmis olan, mevcut bulusun bilesigi ve eslik eden ilacin iki tür preparasyonunun ayni uygulama yoluyla eszamanli uygulanmasi, 3) ayri ayri üretilmis olan, mevcut bulusun bilesigi ve eslik eden ilacin iki tür preparasyonunun, asamali bir sekilde ayni uygulama yoluyla uygulanmasi, 4) ayri ayri üretilmis olan, mevcut bulusun bilesigi ve eslik eden ilacin iki tür preparasyonunun, farkli uygulama yollariyla eszamanli uygulanmasi, ) ayri ayri üretilmis olan, uygulama mevcut bulusun bilesigi ve eslik eden ilacin iki tür preparasyonunun, farkli uygulama yollariyla asamali bir sekilde (örnegin, mevcut bulusun bilesigi ve eslik eden ilacin sirayla ya da tersine sirayla uygulanmasi) uygulanmasi ve benzerleri. Mevcut bulusun bilesigi ve bir eslik eden ilacin karistirma orani, uygulamanin sujesi, uygulaina yolu, hastalik ve benzerlerine bagli olarak uygun sekilde belirlenebilir. Mevcut bulusun bilesigini üretmeye yönelik usuller asagida açiklanmaktadir. Asagida belirtilen üretim usullerinde, her bir asamada kullanilan baslangiç malzemeleri veya reaktif maddeler ve elde edilen bilesiklerin her biri bir tuz olusturabilir. Bu tür tuz örnekleri arasinda mevcut bulusun bilesiginin yukarida belirtilen tuzuyla aynisi ve benzerleri yer alir. Her bir asamada elde edilen bilesik, bir serbest bilesik oldugunda, bu, kendiliginden bilinen bir usulle ilgilenilen bir tuza dönüstürülebilir. Buna karsin, her bir asamada elde edilen bilesik, bir tuz oldugunda, bu, kendiliginden bilinen bir usulle ilgilenilen tuzun serbest bir formuna veya farkli bir tipine dönüstürülebilir. Her bir asamada elde edilen bilesik, bunun bir reaksiyon çözeltisi formunda müteakip reaksiyonda dogrudan veya elde edildikten sonra ham bir ürün olarak kullanilabilir. Alternatif olarak, her bir asamada elde edilen bilesik, geleneksel bir usüle göre konsantrasyon, kristallesme, yeniden kristallesme, damitma, çözücü ekstraksiyon, parçalama, kromatografi, ve benzerleri gibi ayirma yollariyla reaksiyon karisimindan izole edilebilir ve/veya saflastirilabilir. Her bir asama için baslangiç malzeineleri veya reaktif maddelerin bilesikleri piyasada satildiginda, bu piyasada satilan ürünler dogrudan kullanilabilir. Her bir asamada reaksiyon için, reaksiyon süresi, kullanilan reaktif madde veya çözücüye bagli olarak degisebilir ve baska türlüsü belirtilmedikçe, çogunlukla 1 dakika ila 48 saat, tercihen 10 dakika ila 8 saattir. Her bir asamada reaksiyon için, reaksiyon sicakligi, kullanilan reaktif madde veya çözücüye bagli olarak degisebilir ve baska türlüsü belirtilmedikçe, çogunlukla -78C ("C", "Santigrat derece'"yi temsil etmektedir) ila 300C, tercihen -78C ila 150C°dir. Her bir asamada reaksiyon için, basinç, kullanilan reaktif madde veya çözücüye bagli olarak degisebilir ve baska türlüsü belirtilmedikçe çogunlukla 1 atm ila 20 atm, tercihen 1 atm ila 3 atm,dir. Her bir asamada reaksiyon için, örnegin, bir mikrodalga sentez cihazi, örnegin, Biotage Japan Ltd. tarafindan imal edilen Initiator ve benzerleri kullanilabilir. Reaksiyon sicakligi kullanilan reaktif madde veya çözücüye bagli olarak degisebilir ve baska türlüsü belirtilmedikçe, çogunlukla oda sicakligi ila 300C, tercihen 50C ila 250Cidir. Reaksiyon süresi kullanilan reaktif madde veya çözücüye bagli olarak degisebilir ve baska türlüsü belirtilmedikçe çogunlukla 1 dakika ila 48 saat, tercihen 1 dakika ila 8 saattir. Her bir asamada reaksiyon için, bir reaktif madde, baska türlüsü belirtilmedikçe, bir substratla ilgili olarak, 0.5 esdeger ila 20 esdeger, tercihen 0.8 esdeger ila 5 esdegerde kullanilir. Bir reaktif madde, bir katalizör olarak kullanildiginda, reaktif madde, bir substratla Bir reaktif madde ayrica bir reaksiyon çözücüsü olarak hizmet ettiginde, reaktif madde, çözücü miktarinda kullanilir. Her bir asamada reaksiyon için, reaksiyon, baska türlüsü belirtilmedikçe, bir çözücü olmadan veya uygun bir çözücü içinde çözünme veya süspansiyondan sonra gerçeklestirilir. Çözücünün spesifik örnekleri arasinda Ömeklerde ve asagida açiklanan çözücüler yer alir: Alkoller: metanol, etanol, tert-butil alkol, 2-metoksietanol, vs.; Eterler: dietil eter, difenil eter, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, vs.; Aromatik hidrokarbonlar: klorobenzen, toluen, ksilen, vs.; Doymus hidrokarbonlar: sikloheksan, heksan, vs.; Amidler: N,N-dimetilformamid, N-metilpirrolidon, vs.; Halojenlenmis hidrokarbonlar: diklorometan, karbon tetraklorür, vs.; Nitriller: asetonitril, vs.; Sülfoksitler: dimetil sülfoksit, vs.; Aromatik organik bazlar: piridin, vs.; Asit anhidrürler: asetik anhidrür, vs.; Organik asitler: formik asit, asetik asit, trifloroasetik asit, vs.; Inorganik asitler: hidroklorik asit, sülfürik asit, vs.; Esterler: etil asetat, vs.; Ketonlar: aseton, metil etil keton, vs.; ve Su. Bu çözücüler, uygun bir oranda bunun iki veya daha fazlasinin bir karisimi olarak kullanilabilir. Bir baz, her bir asamada reaksiyon için kullanildiginda, örnegin, asagidaki bazlarin veya Ömeklerde açiklanan bazlarin herhangi biri kullanilir. Inorganik bazlar: sodyum hidroksit, magnezyum hidroksit, vs.; Basik tuzlar: sodyum karbonat, kalsiyum karbonat, sodyum bikarbonat, vs.; Organik bazlar: trietilamin, dietilamin, piridin, 4-dimetilamin0piridin, N,N-dimetilanilin, 1,4- diazabisiklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabisiklo[5.4.0]-7-undeken, imidazol, piperidin, vs.; Metal alkoksitler: sodyum etoksit, potasyum tert-butoksit, vs.; Alkali metal hidrürler: sodyum hidrür, vs.; Metal ainidler: sodyum amid, lityum diizopropilamid, lityum heksametildisilazid, VS., ve Organik lityumlar: n-butillityum, vs. Bir asit veya asidik katalizör, her bir asamada reaksiyon için kullanildiginda, örnegin, asagidaki asitler veya asidik katalizörlerin herhangi biri veya Örneklerde açiklanan asitler veya asidik katalizörler kullanilir. Inorganik asitler: hidroklorik asit, sülfürik asit, nitrik asit, hidrobromik asit, fosforik asit, vs.; Organik asitler: asetik asit, trifloroasetik asit, sitrik asit, p-toluensülfonik asit, 10- camphorsülfonik asit, vs.; ve Lewis asitler: boron triflorür-dietil eter kompleks, çinko iyodür, susuz alüminyum klorür, susuz çinko klorür, susuz iron klorür, vs. Reaksiyon her bir asamada, kendiliginden bilinen bir usule, örnegin, Jikken Kagaku Koza (Ensiklopedia of Experimental Chemistry in English), 5. baski, Cilt 13-19 (The Chemical Society of Japan tarafindan düzenlendi); Shin Jikken Kagaku Koza (New Ensiklopedia of Experimental Chemistry in English), Cilt 14-15 (The Chemical Society of Japan tarafindan düzenlendi); Reactions and Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory, Revize edilmis, 2. Baski (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Revize edilmis Organik Ad Reaksiyonlari; Reaksiyon Mechanism ve Essence (Hideo Togo, Kodansha Ltd.); ORGANIC SYNTHESES Collective Cilt I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY Press), Comprehensive Heterosiklic Chemistry III, Cilt ; Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (Kiyoshi Tomioka tarafindan tercüme edildi, Kagaku-Dojin Publishing Company, INC tarafindan yayinlandi); Comprehensive Organic Transforrnations (VCH Publishers Inc.) (1989), vs.°de açiklanan usule, veya Ömeklerde açiklanan usule uygun olarak gerçeklestirilir. Her bir asamada bir fonksiyonel grubun koruma veya koruyucu grubu uzaklastirma reaksiyon kendiliginden bilinen bir usule, örnegin, "Protective Groups in Organic Synthesis, 4. Baski." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), Wiley-lnterscience (2007); "Protecting Groups 3. Baski" (PJ. Kocienski), Thieme Medical Publishers (2004), vs.'de açiklanan usule, veya Ömeklerde açiklanan usule uygun olarak gerçeklestirilir. Bir alkol veya benzerlerinin hidroksil grubu veya fenolik hidroksil grubu için koruyucu gruplarin örnekleri arasinda eter tipte koruyucu gruplar, örnegin, metoksimetil eter, benzil eter, t-butildimetilsilil eter, tetrahidropiranil eter, ve benzerleri; karboksilik asit ester tipte koruyucu gruplar, örnegin, asetik asit ester ve benzerleri; sülfonik asit ester tipte koruyucu gruplar, örnegin, metansülfonik asit ester ve benzerleri; karbonik asit ester tip koruyucu gruplar, örnegin, t-butil karbonat ve benzerleri; vs. yer alir. Bir aldehidin karbonil grubu için koruyucu gruplarin örnekleri arasinda asetal tipte koruyucu gruplar, örnegin, dimetil asetal ve benzerleri; siklik asetal tipte koruyucu gruplar, örnegin, siklik 1,3-di0ksan ve benzerleri; vs. yer alir. Bir ketonun karbonil grubu için koruyucu gruplarin örnekleri arasinda ketal tipte koruyucu gruplar, örnegin, dimetil ketal ve benzerleri; siklik ketal tipte koruyucu gruplar, Örnegin, siklik 1,3-dioksan ve benzerleri; oksim tipte koruyucu gruplar, örnegin, O-metiloksim ve benzerleri; hidrazon tipte koruyucu gruplar, örnegin, N,N-dimetilhidrazon ve benzerleri; vs. yer alir. Karboksil grubu için koruyucu gruplarin örnekleri arasinda ester tipte koruyucu gruplar, örnegin, metil ester ve benzerleri; amid tip koruyucu gruplar, örnegin, N,N-dimetilamid ve benzerleri; vs. yer alir. Tiyol için koruyucu gruplarin örnekleri arasinda eter tipte koruyucu gruplar, örnegin, benziltiyo eter ve benzerleri; ester tipte koruyucu gruplar örnegin, tiyoasetik asit ester, tiyokarbonat, tiyokarbamat, ve benzerleri; vs. yer alir. Amino grup veya imidazol, pirrol, indol, veya benzerleri gibi bir aromatik heterosiklik halka için koruyucu gruplarin örnekleri arasinda karbamat tipte koruyucu gruplar, Örnegin, benzil karbamat ve benzerleri; amid tip koruyucu gruplar örnegin, asetamid ve benzerleri; alkilamin tipte koruyucu gruplar, örnegin, N-trifenilmetilamin ve benzerleri; sülfonamid tipte koruyucu gruplar, örnegin, metansülfonamid ve benzerleri; vs. yer alir. Bir koruyucu grup, kendiliginden bilinen bir usulle, örnegin, asit, baz, ultraviyole isin, hidrazin, fenilhidrazin, sodyum N-metilditiyokarbamat, tetrabutilainonyum florür, palladyuin asetat, veya trialkilsilil halojenürün (örnegin, trimetilsilil iyodür, trimetilsilil bromür) kullanildigi bir usulle, bir indirgeme usulle, veya benzerleriyle giderilebilir. Indirgeme reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan indirgeyici madde örnekleri arasinda metal hidrürler, örnegin, lityum alüminyum hidrür, sodyum triasetoksi borohidrür, sodyum siyanoborohidrür, diizobutil alüminyum hidrür (DIBAL-H), sodyum borohidrür, tetrametilamonyum triasetoksi borohidrür, ve benzerleri; boranlar, örnegin, boran-tetrahidrofuran kompleks ve benzerleri; Raney nikel; Raney kobalt; hidrojen; formik asit; vs. yer alir. Bir katalizör, örnegin, palladyum-karbon, bir Lindlar katalizörü, veya benzerleri bir karbon-karbon ikili bag veya üçlü bagi indirgemek için bir usulde kullanilabilir. Oksidasyon reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan oksitleyici madde örnekleri arasinda perasitler, örnegin, m-kloroperbenzoik asit (MCPBA), hidrojen peroksit, t-butil hidroperoksit, ve benzerleri; perkloratlar, örnegin, tetrabutilamonyum perklorat ve benzerleri; kloratlar, örnegin, sodyum klorat ve benzerleri; kloritler, örnegin, sodyum klorit ve benzerleri; periodatlar, örnegin, sodyum periodat ve benzerleri; yüksek degerli iyotreaktif maddeler, örnegin, iyodosilbenzen ve benzerleri; manganez içeren reaktif maddeler, örnegin, manganez dioksit, potasyum perrnanganat, ve benzerleri; kursunlar, örnegin, kursun tetraasetat ve benzerleri; kromyum içeren reaktif maddeler örnegin, piridinyum klorokromat (PCC), piridinyum dikroniat (PDC), Jones reaktif maddeleri, ve benzerleri; halojen bilesikleri, örnegin, N-bromosüksinimid (NBS) ve benzerleri; oksijen; ozon; sülfür trioksit-piridin kompleksi; osiniyum tetraoksit; selenyum dioksit; ; vs. yer alir. Radikal siklizasyon reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan radikal baslatici örnekleri arasinda azo bilesikler, örnegin, azobisizobutironitril (AlBN) ve benzerleri; suda çözünür radikal baslaticilar, örnegin, 4-4'-azobis-4-siyanopentanoik asit (ACPA) ve benzerleri; hava veya oksijen varliginda trietilboron; benzoil peroksit; vs. yer alir. Kullanilan radikal reaktif madde örnekleri arasinda tributilstannan, tristrimetilsililsilan, 1,1,2,2-tetrafenildisilan, difenilsilan, samaryum iyodür, ve benzerleri yer alir. Wittig reaksiyonunu her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan Wittig reaktif maddesi Örnekleri arasinda alkiliden fosforanlar yer alir. Alkiliden fosforanlar, kendiliginden bilinen bir usulle, örnegin, bir fosfonyuin tuzun kuvvetli bir bazla reaksiyonuyla hazirlanabilir. Horner-Emmons reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan reaktif madde örnekleri arasinda fosfonoasetik asit esterler örnegin, metil dimetilfosfonoasetat, etil dietilfosfonoasetat, ve benzerleri; ve bazlar, örnegin, alkali metal hidrürler, organik lityumlar, ve benzerleri yer alir. Friedel-Crafts reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan reaktif madde örnekleri arasinda bir Lewis asit ve bir asit klorür veya bir alkilleyici madde (örnegin, alkil halojenürler, alkoller, olefînler, vs.) yer alir. Alternatif olarak, bir organik veya inorganik asit, Lewis asit yerine kullanilabilir, ve bir asit anhidrür, örnegin, asetik anhidrür veya benzerleri, asit klorür yerine kullanilabilir. Her bir asamada aromatik nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonu durumunda, bir nükleofil (örnegin, aminler, imidazol, vs.) ve bir baz (örnegin, bazik tuzlar, organik bazlar, vs.) reaktif maddeler olarak kullanilir. Karbanyon aracili nükleofilik ilave reaksiyonu, karbanyon aracili nükleofilik l,4-ilave reaksiyonu (Michael ilave reaksiyonu), veya karbanyon aracili nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, bir karbanyon olusturmak için kullanilan baz örnekleri arasinda organik lityumlar, inetal alkoksitler, inorganik bazlar, organik bazlar, ve benzerleri yer alir. Grignard reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, Grignard reaktif maddesi örnekleri arasinda aril magnezyum halojenürler, örnegin, fenil magnezyum bromür ve benzerleri; ve alkil magnezyum halojenürler, örnegin, metil magnezyum bromür ve benzerleri yer alir. Grignard reaktif maddesi, kendiliginden bilinen bir usulle, örnegin, alkil halojenür veya aril halojenürün, bir çözücü olarak eter veya tetrahidrofuran varliginda, metal magnezyumla reaksiyonuyla hazirlanabilir. Knoevenagel kondansasyon reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, iki elektron çeken grupla kusatilmis bir aktif metilen bilesik (örnegin, malonik asit, dietil malonat, malononitril, vs.) ve bir baz (örnegin, organik bazlar, metal alkoksitler, inorganik bazlar) reaktif maddeler olarak kullanilir. Vilsmeier-Haack reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, fosforil klorür ve bir amid türevi (Örnegin, N,N-dimetilformamid, vs.) reaktif maddeler olarak kullanilir. Alkoller, alkil halojenürler, veya sülfonik asit esterlerin azidasyon reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan azidasyon madde örnekleri arasinda difenilfosforilazid (DPPA), trimetilsilil azid, sodyum azid, ve benzerleri yer alir. Alkollerin azidasyonu için, örnegin, difenilfosforilazid ve kullanildigi bir usul, trimetilsilil azid ve bir Lewis asidin kullanildigi bir usul, veya benzerleri kullanilir. Indirgeyici aminasyon reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan indirgeyici madde örnekleri arasinda sodyum triasetoksi borohidrür, sodyum siyanoborohidrür, hidrojen, formik asit, ve benzerleri yer alir. Bir substrat, bir amin bilesik oldugunda, kullanilan karbonil bilesik örnekleri arasinda paraformaldehid, ayni zamanda aldehidler, örnegin, asetaldehid ve benzerleri ve ketonlar, örnegin, sikloheksanon ve benzerleri yer alir. Bir substrat, bir karbonil bilesik oldugunda, kullanilan aminlerin örnekleri arasinda primer aminler, örnegin, amonyak, metilamin, ve benzerleri; sekonder aminler, örnegin, dimetilamin ve benzerleri; vs. yer alir. Mitsunobu reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, azodikarboksilik asit esterler (örnegin, dietil azodikarboksilat (DEAD), diizopropil azodikarboksilat (DIAD), vs.) ve trifenilfosfin reaktif maddeler olarak kullanilir. Esterlesme reaksiyonu, amidasyon reaksiyonu, veya üre olusumu reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan reaktif madde örnekleri arasinda asil halojenürler, örnegin, asit klorür, asit bromür, ve benzerleri; asit anhidrürler, aktif esterler, ve aktive edilmis karboksilik asitler, Örnegin, sülfürik asit ester ve benzerleri yer alir. Karboksilik asitler için aktivatör örnekleri arasinda karbodiimidi kondanse edici maddeler, Örnegin, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karb0diimid hidroklorür (WSCD) ve benzerleri; triazini kondanse ediei maddeler, örnegin, 4-(4,6-dimet0ksi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolinyum klorür n-hidrat (DMT-MM) ve benzerleri; karbonik asit esteri kondanse edici maddeler, örnegin, ve benzerleri; difenilfosforilazid (DPPA); benzotriazol-1-iloksi-trisdimetilamino fosfonyum tuz (BOP reaktif madde); 2-klor0- l-metil-piridinyum iyodür (Mukaiyama reaktif madde), tiyonil klorür, düsük alkil haloformatlar, örnegin, etil kloroformat ve benzerleri; O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronyum heksaIlorofosfat (HATU), sülfürik asit; bunlarin kombinasyonlari; vs. yer alir. Bir karbodiimidi kondanse edici maddenin kullanilmasi durumunda, bir katki maddesi, örnegin, l-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisüksinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP), veya benzerleri ayrica reaksiyona ilave edilebilir. Kenetlenme reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan metal katalizör örnekleri arasinda palladyum bilesikler, örnegin, palladyum(II) asetat, tetrakis(trifenilfosfin)palladyum(0), diklorobis(trifenilfosfin)palladyum(II), diklorobis(trietilfosfin)palladyum(ll), tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum(0), 1,1'- bis(difenilfosfin0)ferrosen palladyum(II) klorür, ve benzerleri; nikel bilesikler, örnegin, tetrakis(trifenilfosfin)nikel(0) ve benzerleri; rodyum bilesikleri, örnegin, tris(trifenilfosfin)rodyum(lll) klorür ve benzerleri; kobalt bilesikler; bakir bilesikler, örnegin, bakir oksit, bakir(I) iyodür, ve benzerleri; platin bilesikler; vs. yer alir. Bir baz ayrica reaksiyona ilave edilebilir. Bu tür bir baz örnekleri arasinda inorganik bazlar, bazik tuzlar, ve benzerleri yer alir. Tiyokarbonilasyon reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, tipik olarak, difosfor pentasülfit, bir tiyokarbonilasyon madde olarak kullanilir. Difosfor pentasülfide ilaveten, bir l,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disülfît yapiya sahip olan bir reaktif maddesi) veya benzerleri kullanilabilir. Wohl-Ziegler reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan halojenleyici madde örnekleri arasinda N-iyodosüksinimid, N-bromosüksinimid (NBS), N- klorosüksinimid (NCS), broin, sülfüril kloiiir, ve benzerleri yer alir. Isi, isik, veya bir radikal baslatici, Örnegin, benzoil peroksit, azobisizobutironitril, veya benzerleri reaksiyona ilave edilebilir, böylelikle reaksiyon hizlandirilir. Bir hidroksi grubunun halojenasyon reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan halojenatlayici madde örnekleri arasinda klorinasyon için bir hidrohalik asit ve bir inorganik asidin bir asit halojenürü, spesifik olarak, hidroklorik asit, tiyonil klorür, fosfor oksiklorür, veya benzerleri, ve brominasyon için %48 hidrobromik asit veya benzerleri yer alir. Ayrica, trifenilfostin ve karbon tetraklorür veya karbon tetrabromür, VSfnin etkisiyle bir alkolden bir alkil halojenürü elde etmeye yönelik bir usul kullanilabilir. Alternatif olarak, bir alkolün, sülfonik asit estere dönüsümünü içeren iki reaksiyon asamasiyla ve lityum broinür, lityum klorür, veya sodyum iyodürle müteakip reaksiyonla bir alkil halojenürün sentezlemesine yönelik bir usul kullanilabilir. Arbuzov reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan reaktif madde örnekleri arasinda alkil halojenürler, örnegin, etil bromoasetat ve benzerleri; ve fosfitler, örnegin, trietilfosfit, tri(izopropil)fosfit, ve benzerleri yer alir. Sülfon esterlesme reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan sülfonatlayici madde örnekleri arasinda metansülfonil klorür, p-toluensülfonil klorür, inetansülfonik anhidrür, p-toluensülfonik anhidrür, ve benzerleri yer alir. Hidroliz reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, bir asit veya bir baz bir reaktif madde olarak kullanilir. t-butil katyonu yan ürünlerini indirgeyici sekilde yakalamak amaciyla t-butil esterin asit hidroliz reaksiyonu için, forinik asit, trietilsilan, veya benzerleri ilave edilebilir. Dehidrasyon reaksiyonunun her bir asamada gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan dehidratlayici madde örnekleri arasinda sülfürik asit, difosfor pentaoksit, fosfor oksiklorür, N,N'-disikloheksilkarbodiimid, alümin, polifosforik asit, ve benzerleri yer alir. Bilesik (1) ve bilesik (1'), asagida belirtilen bir usulle bilesik (2)"den üretilebilir. Alkilasyan Koruyucu rEa ksivonu uzaklastirilmasi i '^ .. › ' ;, ›- Indirgeyiciaminasyon burada Pi amino grup için bir koruyucu grubu temsil etmektedir; ve X bir sülfonat grup veya bir halojen atomu temsil etmektedir. Bilesik (1) ayrica bilesik (5) ve bir bazin kullanildigi alkilasyon reaksiyonuyla üretilebilir. Bilesik (4) ve bilesik (5) kendiliginden bilinen bir usulle üretilebilir. Bilesikler (1 ),den, bilesik (1-2), asagida belirtilen bir usulle bilesik (1-1)9den üretilebilir. Hidrol'iz reaksiyonu Bilesikler (1)"den, bilesik (1-4), asagida belirtilen bir usulle bilesik (l-3)"ten üretilebilir. Hidroliz reaksiyonu Bilesikler (2)"den, bilesik (2-1), asagida belirtilen bir usulle bilesik (6) ve bilesik (7)"den üretilebilir. SikIo-ilave reaksivonu burada R7 Hayi temsil etmektedir. Bilesik (2-1), bilesik (6), bilesik (7) ve bir bazin kullanildigi sikloilave reaksiyonuyla üretilebilir. Çözücü örnekleri arasinda dimetilasetamid, metanol, asetonitril, ve benzerleri yer alir. Bunlar, uygun bir oranda karisim halinde kullanilabilir. Baz örnekleri arasinda trietilamin, diizopropiletilamin, ve benzerleri yer alir. Bilesik (7), kendiliginden bilinen bir usulle üretilebilir. Bilesikler (6),dan, bilesik (6-1) asagida belirtilen bir usulle bilesik (8)"den üretilebilir. H Hidroliz Fenolun k › Esterlesme 1.; korunmasi y reaksivonu Halojenasyon i: ~` uzaklastirilmasi , _ 4 g ..4 . .l i ' Kenetlenme reaksiyonu l' ' burada P2 fenolik hidroksil grubu için bir koruyucu grubu temsil etmektedir; ve M trialkiltin veya boronik asit (B(OR)2 veya B'F3K+)°yi temsil etmektedir. Bilesik (13), bilesik (12),nin bir halojenatlayici inaddeyle halojenasyon reaksiyonuyla üretilebilir. Halojenatlayici madde örnekleri arasinda fosfor oksiklorür, oksalil klorür, tiyonil klorür, ve benzerleri yer alir. Bilesik (6-1), bilesik (13) ve bilesik (14)"ün kenetlenme reaksiyonuyla üretilebilir. Bilesik dioksaborolane, tributilviniltin, ve benzerleri yer alir. Bilesik (8) ve bilesik (l4) kendiliginden bilinen bir usulle üretilebilir. Piridon halka olusumu reaksiyonu Bilesik (12-1) bilesik (15), bilesik (16), ve bilesik (17)'den piridon halka olusumu reaksiyonuyla üretilebilir. Bir aktif ara madde, bilesik (15) ve bilesik (16),dan elde edilir ve daha sonra bir piridon halka olusturmak için bir baz kullanilarak bilesik (17) ile reaksiyona sokulur. Bilesik (15), bilesik (16), ve bilesik (17) kendiliginden bilinen bir usulle üretilebilir. Bilesikler (2)"den, bilesik (2-2), bilesik (18) ve bilesik (7)"den asagida belirtilen bir usulle üretilebilir. Karbon monooksit reaksiyonu Indirgeyici amina syon reaksiyonu Bilesik (2-2), bilesik (19), karbon monooksit, bir baz, ve bir palladyuin katalizörü kullanilarak karbon monooksit katma reaksiyonuyla üretilebilir. palladyum katalizör örnekleri arasinda palladyum asetat, [ 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrosen]dikloropalladyum(ll)"nin bir diklorometan katki maddesi, tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum, ve benzerleri yer alir. Bilesik (18) kendiliginden bilinen bir usulle üretilebilir. Mevcut bulus, sinirlayici olarak düsünülmemesi gereken asagidaki Örnekler, Test Örnegileri ve Formülasyon Örneklerine atifta bulunularak asagida detayli olarak açiklanmaktadir. Ilaveten, mevcut bulus, bulusun kapsamindan ayrilmadan modifiye edilebilir. Aasagidaki Ömeklerde "oda sicakligi" terimi genellikle yaklasik lOC ila yaklasik 35C araligini belirtir. Bir karisik çözücü için kullanilan bir oran, baska türlüsü belirtilmedikçe bir hacim oranini belirtir. %, baska türlüsü belirtilmedikçe, agirlikça %,yi belirtir. Silika jel kolon kromatografisinde "NH" terimi, bir aminopropilsilanla bagli silika jelin kullanildigini belirtir. HPLC'de "C18" terimi (yüksek-performansli sivi kromatografisi), bir oktadesille bagli silika jelin kullanildigini belirtir. Elüsyon çözücüleri için kullanilan bir oran, baska türlüsü belirtilmedikçe, bir hacim oranini belirtir. Asagida açiklanan kisaltmalar, asagidaki Örneklerde kullanilmaktadir. THF : tetrahidrofuran DMF: dimetilformamid DMA: dimetilasetamid DME: 1,2-dimetoksietan DMSO: dimetil sülfoksit lH NMR (proton nükleer manyetik rezonans spektrumu), Fourier transforrn tipi NMR ile ölçüldü. ACD/SpecManager (ticari acl) veya benzerleri analizde kullanildi. Bir karboksi grup, bir hidroksil grup, bir amino grup, ve benzerlerinin protonlarinin çok genis tepe noktalari hakkinda hiç ima da bulunulmadi. Burada kullanilan diger kisaltmalar, asagida açiklanan anlamlari belirtir. s: tekli q: dörtlü quin: besli m: çoklu br: genis J: kenetlenme sabiti CDCla: dötoryumlanmis kloroform DMSO-dez ds-dimetil sülfoksit CDsOD: dötoryumlanmis metanol lH-NMR: proton nükleer manyetik rezonans TF A: trifloroasetik asit MS (kütle spektrumu), LC/MS (sivi kromatografisi kütle spektrometresi) kullanilarak ölçüldü. ES] (ElektroSprey Iyonizasyonu) veya APCI (Atmosferik Basinç Kimyasal Iyonizasyon), bir iyonizasyon usulü olarak kullanildi. Bir pozitif mod (ESI+) ve bir negatif modun (ESL) her ikisi veya ikisinden biri, bir iyonizasyon modu olarak kullanildi, ve verilerin herhangi biri açiklandi. Veriler, gerçek Ölçüm degeriyle (bulunan) belirtildi. Genelde, moleküler iyon tepe noktalari gözlemlendi. Bir tert- butoksikarbonil gruba (-Boc) sahip olan bir bilesik durumunda, tert-butoksikarbonil grup veya the tert-butil grubun eliminasyonundan elde edilen bir fragman iyon tepe noktasi gözlemlenebilir. Bir hidroksil gruba (-OH) sahip olan bir bilesik durumunda, HzO eliminasyonundan elde edilen bir fragman iyon tepe noktasi gözlemlenebilir. Tuz durumunda, bir serbest formun bir moleküler iyon tepe noktasi veya fragman iyon tepe noktasi genellikle gözlemlenir. ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 1' F( 'i 1r I I_ 1 - J 19 f, 15 toluen HZO Kimyasal Formül MolekülerAgirIik ' .49: A. ` _ Lv.." r'A A I A) Etil 4-br0m0-3-etoksi-S-hidroksibenzoat ( çözeltisine ilave edildi, ve karisim OCde 30 dakika bir azot atmosferi altinda karistirildi. Iyodoetan ( reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda dainitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (8.87 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. B) Eti] 2-et0ksi-4'-flor0-6-hidroksibifenil-4-karb0ksilat Palladyum asetat (344 mg) bir etil 4-bromo-3-etoksi-5-hidroksibenzoat (8.87 g), tripotasyum karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim gece boyunca 90C"de bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, daha sonra etil asetatla seyreltildi, ve su ve doymus salinle bu sirayla yikandi. Organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (9.34 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) satlastirildi. Triflorometansülfonik anhidrür ( OC"de bir etil 2-etoksi-4'-I10r0-6-hidroksibifeni1-4- karboksilat (13.0 g) ve piridin (80 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim yukaridakiyle ayni sicaklikta 20 dakika karistirildi. Reaksiyon karisiini bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (15.6 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. 1H NMR ( delta 1.31 (3H, D) Eti] 2-siklopr0pil-6-et0ksi-4'-florobifenil-4-karb0ksilat M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( (2.29 g), ve toluen (60 mL) karisimi IOOC'de 2 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve daha sonra suya akitildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (10.5 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. E) 2-Siklopr0pil-6-et0ksi-4'-ilorobifenil-4-karbaldehid Etil 2-siklopropil-6-etoksi-4'-f çözeltisi, lityum alüminyum hidrürün ( süspansiyonuna buzla sogutularak bir azot atmosferi altinda ilave edildi. Yukaridakiyle ayni sicaklikta 30 dakika karistirildiktan sonra, su ( buna ilave edildi, ve karisim 5 dakika karistirildi. Su ( ayrica reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim dakika karistirildi ve ardindan süzüldü. Süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Manganez dioksit (13.9 g), elde edilen kalintinin bir toluen (60 mL) çözeltisine ilave edildi, ve karisim 60C9de 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (7.79 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. F) Etil 5-siyan0-6-hidroksi-Z-metilnikotinat Etanol (80 mL) içinde etil 3-0ksobutan0at ( ve N,N-dimetilfomiamid dimetil asetalin ( bir karisik çözeltisi 41C ila 43C"de 5 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi 20C"ye sogutuldu, ve daha sonra, trietilamin ( buna ilave edildi. Reaksiyon karisimi, sicakligi 25C ila 36C"de tutmak için sogutulurken, bir malononitril ( ve etanol ( karisimi buna damla damla ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Asetik asit (, reaksiyon karisimina 20C ila 25C"de ilave edildi, ve daha sonra, su ( elde etmek için reaksiyon karisimi buzda sogutuldu, ve daha sonra, çökeltilen kati toplandi ve suyla yikandi. G) Dimetil 2-(benziloksi)-6-metilpiridin-3,5-dikarboksilat Benzil bromür ( ve gümüs karbonatin (14.7 g) bir toluen ( süspansiyonuna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 gün karistirildi. Reaksiyon karisimi bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda dainitildi. Lityum hidroksit inonohidrat (25.2 g), etanol (60 mL) ve su (60 mL) içinde elde edilen kalintinin bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 100C°de bir azot atmosferi altinda gece boyunca karistirildi. Reaksiyon karisimi 6 M hidroklorik asitle nötralize edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Potasyum karbonat (21.8 g) ve iyodometan (, elde edilen kalinti ve DMF (20 mL)"nin bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 50C7de 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve daha sonra suya akitildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (14.4 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle (NH, heksan/etil asetat) saflastirildi. H) Dimetil 2-hidr0ksi-6-metilpiridin-3,5-dikarb0ksilat Bir dimetil 2-(benziloksi)-6-metilpiridin-3,5-dikarboksilat (14.4 g), %10 palladyum karbon (%55 su içerir, karisimi oda sicakliginda 1 saat bir hidrojen atmosferi altinda karistirildi. Katalizör süzüldü, ve daha sonra, elde edilen süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kati, basliktaki bilesigi (4.96 g) elde etmek için etil asetatla yikandi. Fosfor oksiklorür ( ve asetonitril (30 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim gece boyunca 90C°de bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi buna ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (4.97 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) satlastirildi. naftiridin-S-karboksilat (1,1'-bis(difenilfosfino)ferrosen)dikloropalladyum(II),nin (0.804 g) bir diklorometan katki maddesi, bir dimetil 2-klor0-6-metilpiridin-3,5-dikarboksilat (2.40 g), potasyum Vinil tritloroborat (2.64 g), trietilamin ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 95C'de 1 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi içinde çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi, ve elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) satlastirildi. Bir elde edilen saflastirilmis ürün, tert-butil 4-amin0piperidin-l-karboksilat (3.95 g). N,N'-diizopropiletilamin (, asetonitril ( karisimi 150C"de 4 saat mikrodalga irradyasyonu altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (3.29 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. 8.80 (iH, s). K) Metil 6-(1-((2-siklopropil-ö-etoksi-4'-florobifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-metil-5- oks0-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilat naftiridin-3-karboksilat (630 mg), formik aside (5 mL) ilave edildi, ve karisim 60C'de 30 dakika karistirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Toluen kalintiya ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda daha fazla damitildi. 2-Siklopr0pil-6- etoksi-4'-florobifenil-4-karbaldehid ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 10 dakika kanstirildi. Daha sonra, sodyum triasetoksi borohidrür (496 mg) buna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla iki kez ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (772 mg) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat/metanol) saflastirildi. ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit Bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (, metil 6-(1-((2-siklopropil-6-etoksi-4'- karboksilatin ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim SOC,de 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi hidroklorik asitle oda sicakliginda nötralize edildi. Daha sonra, etil asetat buna ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Çökeltilen kati süzülerek toplandi ve dietil eterle yikandi. Elde edilen kati, basliktaki bilesigi (221 mg) elde etmek için yeniden kristalize edildi (DMSO/etanol/heksan). 6.9 Hz), 1.43-1.54(1H, m), , 8.51 (111, 5). ,6,7,8-tetrahidr0-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit ri 1 'N' `f ' `5 A) Metil 3-et0ksi-4'-Ilorobifenil-4-karboksilat saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, organik tabaka ayrildi. Sulu tabaka, etil asetatla ekstraksiyona tabi tutuldu. Birlesik organik tabakalar, doymus salinle yikandi, daha sonra susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Iyodoetan (, elde edilen kalinti ve potasyum karbonatin ( süspansiyonuna ilave edildi, ve karisim 80C,de 1 saat karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (5.92 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. B) Metil 2-br0m0-5-etoksi-4'-florobifenil-4-karb0ksilat Dibromoizosiyanürik asit (3.28 g) bir metil 3-etoksi-4'-Ilorobifenil-4-karboksilat (5.92 g) ve DMF (40 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (7.62 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/eti1 asetat) satlastirildi. l11 NMR (, 4.11 (2H, q, J C) (2-Siklopr0pil-5-et0ksi-4'-florobifenil-4-il)metanol Bir metil 2-bromo-5-etoksi-4'-Ilorobifenil-4-karboksilat (7.62 g), siklopropilboronik asit karbonat çözeltisi (, ve toluen (50 mL) karisimi 100C"de 2 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, su buna ilave edildi. Reaksiyon karisimi doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. elde edilen kalintinin bir THF (50 mL) çözeltisi, lityum alüminyum hidrürün ( süspansiyonuna buzla sogutularak ilave edildi. Yukaridakiyle ayni sicaklikta 30 dakika karistirildiktan sonra, su (1 mL) ve bir Su (3 mL) ayrica reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi ve ardindan süzüldü. Süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (5.65 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. D) 2-Siklopr0pil-5-et0ksi-4'-110robifenil-4-karbaldehid toluen (30 mL) çözeltisine ilave edildi, ve karisim 60C°de 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (4.66 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. E) Metil 5-siyan0-2-etil-6-hidr0ksinik0tinat Bir metil 3-0ksopentan0at (15 mL) ve N,N-dimetilformamid dimetil asetal ( karisimi gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi indirgenmis basinç THF ( karisimina ilave edildi, daha sonra yukarida elde edilen kalinti buna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi indirgenmis basinç altinda konsantre edildi, ve daha sonra, elde edilen kalinti, su içinde çözündürüldü. Çözelti, 6 M hidroklorik asit ilavesiyle asidik kilindi, ve çökeltilen kati, basliktaki bilesigi (17.5 g) elde etmek için toplandi ve suyla ve heksanla yikandi. l11 NMR (, 3.78 F) Dimetil 2-(benzi10ksi)-6-etilpiridin-3,S-dikarboksilat Benzil bromür (, gümüs karbonat (7.36 g), ve toluen (60 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kati dietil eter-heksanla yikandi. Lityum hidroksit monohidrat (7.92 g), bir elde edilen kati, etanol (20 mL), ve su (20 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim lOOC,de bir azot atmosferi altinda gece boyunca karistirildi. Reaksiyon karisimi, 6 M hidroklorik asitle OC'de nötralize edildi, bunu etil asetatla iki kez ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Potasyum karbonat (,nin bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 50C°de 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve daha sonra suya akitildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (2.37 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. G) Dimetil 2-etiI-6-hidroksipiridin-3,S-dikarboksilat Bir dimetil 2-(benziloksi)-6-etilpiridin-3,5-dikarboksilat (2.37 g), %10 palladyum karbon (%55 su içerir, karisimi oda sicakliginda 1 saat bir hidrojen atmosferi altinda karistirildi. Katalizör süzüldü, ve daha sonra, elde edilen süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kati, basliktaki bilesigi (1.25 g) elde etmek için etil asetatla yikandi. H) Dimetil 2-klor0-6-etilpiridin-3,5-dikarb0ksilat Fosfor oksiklorür ( ve asetonitril (15 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim gece boyunca 90C3de bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi buna ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (1.35 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. naftiridin-3-karb0ksilat (l,l'-bis(difenilfosfin0)ferrosen)dikloropalladyum(ll)"nin bir diklorometan katki maddesi trifloroborat (1.40 g), trietilamin ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 95C"de 1 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi içinde çözücü indirgenmis basinç altinda dainitildi, ve elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. Bir elde edilen saflastirilmis ürün, tert-butil karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (1.53 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. J) Metil 6-(1-((2-siklopropil-S-etoksi-4'-florobifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-etil-5- karistirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Toluen kalintiya ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda daha fazla damitildi. 2-Siklopropil-5-etoksi-4'- florobifenil-4-karbaldehid ( bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 10 dakika karistirildi. Daha sonra, sodyum triasetoksi borohidrür (401 mg) buna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (267 mg) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/eti1 ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit Bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (, oda sicakliginda metil 6-(1-((2- çözeltisine ilave edildi, ve karisim 50C°de 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi, hidroklorik asit oda sicakliginda nötralize edildi. Daha sonra, etil asetat buna ilave edildi, ve karisim konsantre edildi. Çökeltilen kati süzülerek toplandi ve dietil eterle yikandi. Elde edilen kati, basliktaki bilesigi (149 mg) elde etmek için yeniden kristalize edildi (etanol/heksan). 5). 2-Siklopr0pil-6-(1-((2-siklopropil-S-etoksi-4'-Ilorobifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-5- k :k 35 Ev oL .açi 1 .1 i. ,N , ` . ._`_l`:v.`_l_,4. , `_'J i., lAII _› _L4,_ f.` _ "J x . ..15` A) Etil 5-siyan0-2-sikl0pr0pil-6-hidroksinikotinat Bir etil 3-siklopropil-3-oksopropanoat (20 mL) ve N,N-dimetilformamid dimetil asetal ( karisimi 75C'de 3 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Sodyum hidrür (%60 yag, 5.96 g), bir 2-siyanoasetamid (12.0 g) ve THF ( karisimina ilave edildi, daha sonra yukarida elde edilen kalinti buna ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi indirgenmis basinç altinda konsantre edildi, ve daha sonra, su, elde edilen kalintiya ilave edildi. Karisim, 6 M hidroklorik asit ilavesiyle daha fazla asidik kilindi ve 0Cade 10 dakika karistirildi, ve basliktaki bilesigi (26.4 g) elde etmek için çökeltilen kati toplandi ve suyla ve heksanla bu sirayla yikandi. B) Dimetil 2-(benziloksi)-6-siklopr0pilpiridin-3,5-dikarb0ksilat Benzil bromür ( ve gümüs karbonatin (6.53 g) bir toluen (60 mL) süspansiyonuna ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi bir kisa silikajel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kati dietil eter-heksanla yikandi. Lityuin hidroksit monohidrat (9.35 g) bir elde edilen kati, etanol (20 mL), ve su (20 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim lOOCide bir azot atmosferi altinda gece boyunca karistirildi. Reaksiyon karisimi, 6 M hidroklorik asitle OC,de nötralize edildi, bunu etil asetatla iki kez ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Potasyum karbonat (8.09 g) ve iyodometan (, elde edilen kalinti ve DMF (20 mL)"nin bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 50C7de 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve daha sonra suya akitildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (5.80 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) satlastirildi. l11 NMR (, tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilat karbon (%55 su içerir, karisimi oda sicakliginda 1 saat bir hidrojen atmosferi altinda karistirildi. Katalizör süzüldü, ve daha sonra, elde edilen süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kati dietil eterle yikandi. Fosfor oksiklorür ( bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisiin 90C3de 3 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi buna ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. (l,1'-bis(difenilfosfino)ferrosen)dikloropalladyum(II),nin (0.718 g) bir dikloroinetan katki maddesi, bu saflastirilmis ürün, potasyum Vinil trifloroborat (2.35 g), trietilamin ( bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 95C7de 1 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi içinde çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi, ve elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. Elde edilen satlastirilmis ürün, tert-butil 4- aminopiperidin-l-karboksilat (353 g), N,N'-diizopr0piletilamin (, asetonitril ( bir karisimi 150C"de 8 saat mikrodalga irradyasyonu altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (0.980 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. il)-5-0kso-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilat naftiridin-3-karboksilat (480 mg) formik aside (5 mL) ilave edildi, ve karisim 60C"de 30 dakika karistirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Toluen, elde edilen kalintiya ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda daha fazla damitildi. 2- Siklopropil-5-etoksi-4'-florobifenil-4-karbaldehid (350 mg), elde edilen kalinti ve THF7nin (5 mL) bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 10 dakika karistirildi. Daha sonra, sodyum triasetoksi borohidrür (355 mg) buna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (486 mg) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat/metanol) satlastirildi. E) 2-Siklopropil-6-( l -((2-siklopropil-5 -etoksi-4'-Ilorobifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-5- okso-5 ,6,7,8-tetrahidro- l ,6-naftiridin-3-karboksilik asit Bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (, metil 2-siklopropil-6-(l-((2-siklopropil-5- karboksilatin ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 50C,de 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi hidroklorik asitle oda sicakliginda nötralize edildi. Daha sonra, etil asetat buna ilave edildi, ve karisim konsantre edildi. Çökeltilen kati süzülerek toplandi ve dietil eterle yikandi. Elde edilen kati, basliktaki bilesigi (320 mg) elde etmek için yeniden kristalize edildi (etanol/heksan). ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 1,6-naftiridin-3-karboksilat karbon (%55 su içerir, karisimi oda sicakliginda 1 saat bir hidrojen atmosferi altinda karistirildi. Katalizör süzüldü, ve daha sonra, elde edilen süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kati dietil eterle yikandi. Fosfor oksiklorür ( bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 90C'de 3 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi buna ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda dainitildi. Elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. (1,l'-bis(difenilfosfino)ferrosen)dikloropalladyum(ll),nin (0.718 g) bir diklorometan katki maddesi bu saflastirilmis ürün, potasyum Vinil trifloroborat (2.35 g), trietilamin ( bir karisiinina ilave edildi, ve elde edilen karisim 95C°de 1 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi içinde çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi, ve elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. Bir elde edilen saflastirilmis ürün, tert-butil 4-aminopiperidin-l-karboksilat (3.53 g), N,N'-diizopr0piletilamin (, asetonitril ( karisimi 150C"de 8 saat mikrodalga irradyasyonu altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda dainitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (1.46 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilat dakika karistirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Toluen elde edilen kalintiya ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda daha fazla damitildi. 2- Siklopropil-5-etoksi-4'-florobifenil-4-karbaldehid (351 mg) elde edilen kalinti ve THF'nin (5 mL) bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim oda sicakliginda 10 dakika karistirildi. Daha sonra, sodyum triasetoksi borohidrür (392 mg) buna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla iki kez ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (679 mg) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat/metanol) saflastirildi. C) 6-(1-((2-Siklopropil-S-etoksi-4'-florobifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-5-oks0-2-propil- ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit Bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( metil 6-(1-((2-siklopropil-S-etoksi-4'- karboksilatin ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 50C'de 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi hidroklorik asitle oda sicakliginda nötralize edildi. Daha sonra, etil asetat buna ilave edildi, ve karisim konsantre edildi. Daha sonra, çökeltilen kati süzülerek toplandi ve dietil eterle yikandi. Elde edilen kati, basliktaki bilesigi (442 mg) elde etmek için yeniden kristalize edildi (etanol/heksan). l11 NMR (, 0.92 (311, t, 1 = 6-(1-((2-Siklopropil-S-etoksi-4'-Ilorobifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-metil-5-0kso- ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit (Örnek II( ve 1L ile ayni) tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat ve 2-siklopropil-S-etoksi-4'-florobifenil-4-karbaldehid kullanilarak Örnek 1"de asamalar K ve L7dekiyle ayni sekilde elde edildi. A) 6-(4-F10r0feniI)-2-hidroksinikotinonitril sodyum hidrür (%60 yag, karisimina bu sirayla ilave edildi, ve elde edilen karisim 105C7de 2 saat karistirildi. Çözücü damitildi. Su elde edilen kalintiya ilave edildi, ve daha sonra, karisim, asetik asit ilavesiyle asidik kilindi ve 70C°de 15 dakika karistirildi. Metanol, süspansiyon için reaksiyon karisimina ilave edildi, ve basliktaki bilesigi (9.98 g) elde etmek için çökeltilen kati etil asetatla yikandi. B) 5-Brom0-6-(4-flor0feni1)-2-hidr0ksinikotinonitril mL), ve metanol (30 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim oda sicakliginda 10 dakika karistirildi. Çözücü damitildi, ve elde edilen kalinti, su, etil asetat, ve heksanin bir karisik çözücüsü içinde süspansiyon halinde tutuldu. Daha sonra, elde edilen kati, basliktaki bilesigi (5.18 g) elde etmek için heksanla yikandi. (111, 8), 13.11 (in. brs). 2-Br0m0propan (, potasyum karbonat ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 80C°de 30 dakika karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (5.92 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. lH NMR (, 7.16 (211, 1. J D) Metil S-br0m0-6-(4-110rofenil)-2-izopropoksinikotinat Bir 8 M sulu potasyum hidroksit çözeltisi (-2- izopropoksinikotinonitril (5.92 g) ve etanol (50 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim gece boyunca 100Cide karistirildi. Reaksiyon karisimi, 6 M hidroklorik asitle OC"de nötralize edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Potasyum karbonat (4.88 g) ve iyodometan (, elde edilen kalinti ve DMPnin (30 mL) bir karisimina ilave edildi, ve karisim 60C1de 30 dakika karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (3.65 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. E) Metil 5-siklopropi]-6-(4-flor0fenil)-2-izopropoksinikotinat izopropoksinikotinat (3.65 g), siklopropilboronik asit (2.55 g), disikloheksi1(2',6'- dimetoksibifeni1-2-i1)fosfin (610 mg), bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi (. ve toluen (25 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim lOOCde 2 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve suya akitildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (3.18 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/eti1 asetat) saflastirildi. (2H, m), 7.82 (lH, 8). F) 5-Siklopropil-ö-(4-Ilorofenil)-2-izopropoksinikotinaldehid Metil 5-siklopropil-6-(4-tlorofenil)-2-izopropoksinikotinatin ( çözeltisi, lityum alüminyum hidrürün ( süspansiyonuna buzla sogutularak bir azot atmosferi altinda ilave edildi. Yukaridakiyle ayni sicaklikta 30 dakika karistirildiktan sonra, su ( buna ilave edildi, ve karisim 5 dakika karistirildi. Daha sonra, su ( buna ayrica ilave edildi. Reaksiyon karisimi 30 dakika karistirildi ve ardindan süzüldü. Süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Manganez dioksit (8.36 g), elde edilen kalintinin bir toluen (30 mL) çözeltisine ilave edildi, ve karisim 60C,de 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (2.45 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. naftiridin-3-karboksilat (600 mg) formik aside (5 mL) ilave edildi, ve karisim 60C°de 30 dakika karistirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Toluen elde edilen kalintiya ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda daha fazla damitildi. 5- Siklopropil-6-(4-flor0feni1)-2-izopropoksinikotinaldehid (534 mg), elde edilen kalinti ve THFsnin (5 mL) bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim oda sicakliginda 10 dakika karistirildi. Daha sonra, sodyum triasetoksi borohidrür (473 mg) buna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (810 mg) elde etmek için silika jel kolon kromatografîsiyle(heksan/etil asetat/metanol) saflastirildi. H) 6-(1-((5-Siklopropil-6-(4-Ilorofenil)-2-izopropoksipiridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-2- metil-S-okso-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftîridin-3-karb0ksilik asit Bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (, oda sicakliginda metil 6-(1-((5- siklopropil-6-(4-florofenil)-2-izopropoksipiridin-3-il)nietil)piperidin-4-i1)-2-metil-5-okso- çözeltisine ilave edildi, ve karisim 50C"de 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi hidroklorik asitle oda sicakliginda nötralize edildi. Daha sonra, etil asetat buna ilave edildi, ve karisim konsantre edildi. Daha sonra, çökeltilen kati süzülerek toplandi ve dietil eterle yikandi. Elde edilen kati, basliktaki bilesigi (727 mg) elde etmek için yeniden kristalize edildi (etanol/heksan). lH NMR (, 1.30 (6H, d, J = 0kso-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 3" ..› .Ä..'. (7, l' .4. J» › 1 7F( Örnek 11( ve lL ile ayni) l ,k ' ü ' . ...,__A L) `Â.r`.. › .max 1..) ILK& A) Metil 4-iy0d0-2-izopr0p0ksibenzoat 2-Bromopropan ( ve potasyum karbonatin ( süspansiyonuna ilave edildi, ve karisim 60C 2 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, su buna ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (14.0 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(NH, heksan/etil asetat) saflastirildi. B) Metil 4'-fl0r0-3-izopropoksibifenil-4-karb0ksilat disikloheksil(2',6'-dimet0ksibifenil-2-il)fosfin (1.44 g), bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi (35.1 rnL), tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum(0) (1.50 g), ve toluen (50 mL) karisimi lOOC"de 2 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi. Daha sonra, organik tabaka ayrildi ve bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (6.61 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. C) Metil 2-br0m0-4'-roro-S-izopropoksibifenil-4-karb0ksilat g) ve DMF (60 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim oda sicakliginda 5 saat karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (7.53 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. D) (2-Siklopr0pil-4'-110r0-5-izopropoksibifenil-4-il)metanol Bir metil 2-bromo-4'-Iloro-5-izopropoksibifenil-4-karboksilat (7.53 g), siklopropilboronik asit (4.40 g), disikloheksil(2',6'-dimetoksibifenil-Z-il)fosfin (1.26 g), bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi (, ve toluen ( karisimi gece boyunca lOOCsde bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi. Daha sonra, organik tabaka ayrildi, doymus salinle yikandi, ve bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. elde edilen kalintinin bir THF (50 mL) çözeltisi, lityum alüminyum hidrürün ( süspansiyonuna buzla sogutularak bir azot atmosferi altinda ilave edildi. Yukaridakiyle ayni sicaklikta 30 dakika karistirildiktan sonra, su (2 mL) ve bir %15 sulu sodyum hidroksit çözeltisi (2 mL) buna ilave edildi, ve karisim 5 dakika karistirildi. Su (6 mL) ayrica reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi ve ardindan süzüldü. Süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (5.75 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. E) 2-Siklopr0pil-4'-floro-S-izopropoksibifenil-4-karbaldehid g) bir toluen (80 mL) çözeltisine ilave edildi, ve karisim 60C°de 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (4.54 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. 0kso-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro-l ,6-naftiridin-3-karboksilat ve 2-sik10pr0pil-4'-floro-5-izopropoksibifenil-4- karbaldehid kullanilarak Örnek llde asamalar K ve Lldekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidro-l ,6-naftiridin-S-karboksilik asit A) 3-Et0ksi-S-iyod0-4-(met0ksimet0ksi)benzaldehid Klor0(met0ksi)metan (, potasyum karbonat ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (12.1 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. B) 3-Sik10pr0pil-5-et0ksi-4-hidr0ksibenzaldehid Tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum(0) (230 g) ve disikloheksil(2',6'-dimetoksibifenil-2- il)fosfin (2.21 g) bir 3-etoksi-5-iyodo-4-(metoksimetoksi)benzaldehid (12.1 g), siklopropilboronik asit (9.25 g), bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi (, ve toluen (60 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 100C°de 2 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, saflastirilmis bir ürün elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. 6 M hidroklorik asit (50 mL), elde edilen saflastirilmis ürünün bir metanol ( çözeltisine ilave edildi, ve karisim 7OC7de 3 saat karistirildi, ve daha sonra, the çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (6.60 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. C) 2-Siklopr0pil-6-et0ksi-4-f0rmilfenil triflorometansülfonat 4-Dimetilaminopiridin (0.237 g) ve N-feniltriflorometansülfonimid (9.70 g) bir 3-siklopropil- asit reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (6.24 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. D) 2-Siklopr0pil-6-etoksi-3',4'-dillorobifenil-4-karbaldehid florür ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 100Cade 15 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim celite ile süzüldü. Süzüntü etil asetatla ekstraksiyona tabi tutuldu. Organik tabaka su ve doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (1.57 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. E) 6-(1-((2-Siklopropil-ö-etoksi-3',4'-diflorobifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-metil-5- tetrahidro- l ,6-naftiridin-3-karboksilat ve 2-siklopr0pil-6-etoksi-3 ',4'-diIlor0bifenil-4- karbaldehid kullanilarak Örnek l7de asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidr0-l,6-naftiridin-3-karboksilik asit 9G(Örnek 1K ve lL ile ayni) A) Etil 4-br0m0-3,5-dihidroksibenzoat ( karisimi 24 saat geri akisa isitildi. Çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Kalinti etil asetat ve suyla seyreltildi, sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi, ve sdoymus salinle bu sirayla yikandi. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kati, basliktaki bilesigi (48.3 g) elde etmek için heksanla yikandi. B) Eti] 4-br0m0-3-hidroksi-S-propoksibenzoat ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 0C°de 30 dakika bir azot atmosferi altinda karistirildi. 1-Iyodopropan ( reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Su reaksiyon karisiinina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (14.] g) elde etmek için silika jel kolon kromatografîsiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. C) Etil 4'-tloro-Z-hidroksi-6-pr0p0ksibifenil-4-karboksilat Palladyum asetat (1.11 g) toluen ( içinde bir etil 4-bromo-3-hidr0ksi- trisikloheksilfosfin (%20 toluen çözeltisi, karisiinina ilave edildi, ve elde edilen karisim karistirilarak gece boyunca 90Cide bir argon atmosferi altinda isitildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, daha sonra etil asetatla seyreltildi, ve su ve doymus salinle bu sirayla yikandi. Organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (31.5 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. 730-741 (314, m). D) Etil 4'-floro-Z-propoksi-6-(((triflorometil)sülfonil)0ksi)bifenil-4-karb0ksilat Triflorometansülfonik anhidrür ( 0Cide bir etil 4'-Iloro-2-hidroksi-6- propoksibifenil-4-karboksilat (31.5 g) ve piridin ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim yukaridakiyle ayni sicaklikta 20 dakika karistirildi. Reaksiyon karisimi bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgeninis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (44.6 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. 7.63 (211, 3). E) (2-Siklopr0pil-4'-110r0-6-propoksibifenil-4-il)metanol Tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum(0) (6.65 g) bir etil 4'-floro-2-propoksi-6- disikl0heksil(2',6'-dimetoksibifenil-2-il)fosfin (6.38 g), bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( karisiinina ilave edildi, ve elde edilen karisim 100Cade 4 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, silika jel kromatografisiyle (heksan/etil asetat) saflastirildi. Elde edilen saflastirilmis ürünün bir THF ( çözeltisi, lityum alüminyum hidrürün ( süspansiyonuna buzla sogutularak bir azot atmosferi altinda ilave edildi. Yukaridakiyle ayni sicaklikta 30 dakika karistirildiktan sonra, su ( buna ilave edildi, ve karisim 5 dakika karistirildi. Daha sonra, su ( buna ayrica ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve Süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (29.8 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. F) 2-Siklopr0pil-4'-floro-6-pr0p0ksibifenil-4-karbaldehid ve toluen ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 60C7de 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve daha sonra, süzüntü konsantre edildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (22.] g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. tetrahidro- l ,6-naftiridin-3 -karboksi lat ve 2-siklopropil-4'-Ilor0-6-pr0p0ksibifenil-4- karbaldehid kullanilarak Örnek 1,de asamalar K ve L"dekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l ,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 10F(Örnek 1K ve 1L ile avni) A) Etil 3-et0ksi-5-hidroksi-4-iy0d0benzoat Iyodoetan ( reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Su reaksiyon kansimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (7.59 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. 1.7 Hz). B) Eti] 3-(benziloksi)-5-et0ksi-4-iy0dobenzoat Benzil bromür ( ve potasyum karbonatin ( süspansiyonuna ilave edildi, ve karisim 60C 2 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, su buna ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (7.09 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. C) Etil 3-(benziloksi)-4-siklobutil-S-etoksibenzoat Bir katalitik miktarda iyot, bir magnezyum ( karisimina ilave edildi, daha sonra siklobutil bromürün (30 g) bir THF (90 mL) çözeltisi buna oda sicakliginda yavas yavas ilave edildi, ve karisim yukaridakiyle ayni sicaklikta 2 saat karistirildi. Çinko bromürün ( çözeltisi 0Clde reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim yukaridakiyle ayni sicaklikta 2 saat karistirildi. Yukarida hazirlanan çinko reaktif maddesi tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum(0) (0.644 g), disikloheksi[(2',6'-dimet0ksibifenil-2- il)fosfin ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim lOOC,de 16 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi. Daha sonra, etil asetat buna ilave edildi, ve karisim celite ile süzüldü. Süzüntü su ve doymus salinle yikandi ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (3.5 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. D) Etil 4-siklobutil-3-et0ksi-5-(((triflorometil)sülf0nil)0ksi)benzoat metanol ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim oda sicakliginda 5 saat bir hidrojen atmosferinde karistirildi. Reaksiyon karisimi celite ile süzüldü, ve daha sonra, süzüntü konsantre edildi. Trietilamin ( 0C7de elde edilen kalinti ve diklorometanin (60 mL) bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim oda sicakliginda 20 dakika karistirildi. Triflorometansülfonik anhidrür ( reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 12 saat karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu diklorometanla üç kez ekstraksiyon takip etti. Daha sonra, birlesik organik tabakalar su ve doymus salinle yikandi ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (6 g) elde etinek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. E) 4-Sik10butil-3-siklopr0pil-5-etoksibenzaldehid Basliktaki bilesik, etil 4-siklobutil-3-etoksi-5-(((triflorometil)sülfonil)oksi)benzoate kullanilarak Örnek 1°de asamalar D ve E,dekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksi1at ve 4-siklobuti1-3-siklopropil-5-etoksibenzaldehid kullanilarak Örnek l"de asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. Örnek 1] (Karsilastirmali) ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 118 (Örnek 1K ve 1L ile ayni) A) 3-Siklopr0pil-4-(siklopropilmetoksi)-5-et0ksibenzaldehid (Bromometil)siklopr0pan ( ve potasyum karbonatin (l .11 g) bir DMF (10 mL) süspansiyonuna ilave edildi, ve karisim 70C,de 5 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, su buna ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (1.03 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. 9.81 (lH, s). 0ks0-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-S-karboksilik asit tetrahidro- l ,6-naftiridin-3 -karboksi lat ve 3-siklopropil-4-(siklopropilmetoksi)-5- etoksibenzaldehid kullanilarak Örnek 17de asamalar K ve Lldekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 12A(Örnek IB,1H,1C,1D velE'dekiyle ayni) 12A(Örnek 1K ve 1L ile ayni) A) 4-Siklopentil-3-siklopr0pil-5-et0ksibenzaldehid Basliktaki bilesik, Örnek 1"de asamalar B, H, C, D, ve E"dekiyle ayni sekilde etil 3- dioksaborolan kulanilarak elde edildi. tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat ve 4-sik10pentil-3-siklopropil-5-et0ksibenzaldehid kullanilarak Örnek llde asamalar K ve L"dekiyle ayni sekilde elde edildi. 13(Örnek 1K ve 1L ile ayni) tetrahidro-l ,6-nafîiridin-3-karboksilat ve 1 -tert-butil-3-(3 -klor0-4-florofenil)-l l-l-pirazol-4- karbaldehid kullanilarak Örnek lsde asamalar K ve L,dekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 14A(Örnek SD ile ayni) A) 2-Siklopr0pil-6-et0ksi-2',4'-diflorobifenil-4-karbaldehid Basliktaki bilesik, 2-siklopr0pil-6-etoksi-4-f0rmilfenil triflorometansülfonat ve (2,4- diflorofenil)b0ronik asit kullanilarak Örnek 8,de asama D,dekiyle ayni sekilde elde edildi. B) 6-(1-((2-Siklopropil-ö-etoksi-Z',4'-diflorobifenil-4-il)metil)piperidîn-4-il)-2-metil-5- 0ks0-5,6,7,8-tetrahidr0-l,6-naftiridin-S-karboksilik asit tetrahidro- l ,6-naftiridin-3 -karboksi lat ve 2 -siklopropil-ö-etoksi-Z ',4'-diIlorobifenil-4- karbaldehid kullanilarak Örnek 1,de asamalar K ve L"dekiyle ayni sekilde elde edildi. 15D(Örnek 2D ile ayni) 15E(Örnek lK ve 1L ile ayni) A) Metil 2-siklopr0pil-4'-tlor0-5-hidroksibifenil-4-karb0ksilat Basliktaki bilesik, metil 2-hidroksi-4-iy0dobenzoat ve benzil bromür kullanilarak Örnek 2°de asamalar A, B, C, ve G°dekiyle ayni sekilde elde edildi. 3.96 (3H, 5), , 10.57 B) Metil 2-kloro-6-siklopropil-4'-flor0-3-izopropoksibifenil-4-karboksilat N-Klorosüksinimid (2.17 g) bir metil 2-siklopropil-4'-floro-5-hidroksibifenil-4-karboksilat ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Potasyum karbonat ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 80C"de 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, su buna ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (3.45 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(NH, heksan/etil asetat) saflastirildi. C) (2-Klor0-6-siklopr0pil-4'-H0r0-3-izopropoksibifenil-4-il) metanol Diizobutil alüminyum hidrür (15 M toluen çözeltisi, 0C"de bir metil 2-klor0-6- siklopropil-4'-floro-3-izopropoksibifenil-4-karboksilat ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim yukaridakiyle ayni sicaklikta 20 dakika bir azot atmosferi altinda karistirildi. Sodyum sülfat dekahidrat reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve daha sonra, süzüntüdeki çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (2.82 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) satlastirildi. Basliktaki bilesik, (2-kl0r0-6-siklopr0pil-4'-flor0-3-izopropoksibifenil-4-il)metanol kullanilarak Örnek 2,de asama D"dekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat ve 2-kl0ro-6-siklopropil-4'-flor0-3-izopropoksibifenil- 4-karbaldehid kullanilarak Örnek l,de asamalar K ve L°dekiyle ayni sekilde elde edildi. 16 E(Örnek 1K ve lL ile ayni) A) Metil 2',4'-diH0r0-3-izopropoksibifenil-4-karb0ksilat disikl0heksil(2',6'-dimetoksibifenil-Z-il)fosfîn (0.789 g), bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( karisimi lOOC"de 2 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi. Daha sonra, organik tabaka ayrildi ve bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (3.90 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. B) Metil 2-br0m0-2',4'-ditloro-S-izoprop0ksibifenil-4-karb0ksilat Dibroinoizosiyanürik asit (2.19 g) bir metil 2',4'-difloro-3-izopropoksibifenil-4-karboksi1at ( karisiinina ilave edildi, ve elde edilen karisim oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (4.90 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. C) (2-Siklopr0pil-2',4'-ditlor0-5-izopropoksibifenil-4-il)metanol Bir metil 2-bromo-2',4'-difloro-5-izopropoksibifeni1-4-karboksilat (4.90 g), M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( (0.815 g), ve toluen (50 mL) karisimi gece boyunca 100C"de bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi. Daha sonra, organik tabaka ayrildi, doymus salinle yikandi, ve bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/eti1 asetat) saflastirildi. Bu saflastirilmis ürünün bir THF (50 mL) çözeltisi, lityum alüminyum hidrürün ( süspansiyonuna buzla sogutularak bir azot atmosferi altinda ilave edildi. Yukaridakiyle ayni sicaklikta 30 dakika karistirildiktan sonra, su ( buna ilave edildi, ve karisim 5 dakika karistirildi. Su ( ayrica reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi ve ardindan süzüldü. Süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (3.97 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. D) 2-Siklopr0pil-2',4'-ditloro-S-izopropoksibifenil-4-karhaldehid Manganez dioksit (10.8 g), (2-siklopropil-2',4'-difloro-S-izopropoksibifenil-4-il)metan01ün (3.97 g) bir toluen (30 mL) çözeltisine ilave edildi, ve karisim 60C,de 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (3.53 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. E) 6-(1-((2-Siklopr0pil-2',4'-difloro-S-izopropoksibifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-2- metil-S-oks0-5,6,7,8-tetrahidr0-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit karbaldehid kullanilarak Örnek l"de asamalar K ve L7dekiyle ayni sekilde elde edildi. 0kso-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 17B (Örnek 7A, 18, 2G, BC, ID ve 1E'dekiyle ayni) 17C (Örnek 1K ve 1L'dekiyle ayni) A) Etil 3-(benziloksi)-5-hidr0ksi-4-iy0d0benzoat (50 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim OC,de 30 dakika bir azot atmosferi altinda kanstirildi. Benzil bromür ( reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (2.94 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. B) 2-Siklopr0pil-4'-110r0-6-izopropoksibifenil-4-karbaldehid Basliktaki bilesik, etil 3-(benziloksi)-5-hidroksi-4-iyodobenzoat kullanilarak Örnek 77de asama A, Örnek 1"de asaina B, Örnek 2"de asama G, Örnek 8"de asama C, ve Örnek 1,de asamalar D ve Esdekiyle ayni sekilde elde edildi. 0kso-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro-l ,6-naftiridin-3-karboksilat ve 2-sikl0pr0pil-4'-flor0-6-izopropoksibifenil-4- karbaldehid kullanilarak Örnek lade asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. 6-(1-(4-Siklobutil-5-siklopropil-2-izopr0p0ksibenzil)piperidin-4-iI)-2-metil-S-okso- ,6,7,8-tetrahidro-l ,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 18A(Örnek 1C lH ile ayni) ile ayni) 18D(Örnek GC ve 1E ile ayni) A) Metil 2-(benziloksi)-4-siklobutilbenzoat Basliktaki bilesik, metil 2-(benziloksi)-4-iy0d0benzoat kullanilarak Örnek 10"da asama Cadekiyle ayni sekilde elde edildi. B) Metil 2-(benziloksi)-5-br0m0-4-siklobutilbenzoat Sodyum bikarbonat (7.51 g) bir metil 2-(benziloksi)-4-siklobutilbenzoat (14 g) ve diklorometan karisimina ilave edildi, daha sonra bromun ( çözeltisi 10C`de buna yavas yavas ilave edildi, ve karisim yukaridakiyle ayni sicaklikta 1 saat karistirildi. Sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Organik tabaka, sodyum bisülfit ve doymus salinin bir doymus sulu çözeltisiyle yikandi ve daha sonra susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (12.2 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. C) Metil 4-sikl0butil-S-siklopropil-Z-hidroksibenzoat Basliktaki bilesik, metil 2-(benziloksi)-5-br0m0-4-siklobutilbenzoat kullanilarak Örnek l,de asamalar D ve Hsdekiyle ayni sekilde elde edildi. D) 4-Siklobutil-S-siklopropil-Z-izopropoksibenzaldehid Basliktaki bilesik, metil 4-siklobutil-5-siklopropil-2-hidr0ksibenzoat kullanilarak Örnek 6,da asama C ve Örnek 1°de asama Esdekiyle ayni sekilde elde edildi. E) 6-(1-(4-Siklobutil-S-siklopropil-Z-izopropoksibenzil)piperidin-4-il)-2-metil-S-okso- ,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karb0ksilat ve 4-siklobutil-5-siklopropil-2-izopropoksibenzaldehid kullanilarak Örnek 1"de asamalar K ve L,dekiy1e ayni sekilde elde edildi. 0kso-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit A) 2-Siklopr0pil-3',4'-difloro-S-izopropoksibifenil-4-karbaldehid Basliktaki bilesik, metil 4-iy0d0-2-izopropoksibenzoat kullanilarak Örnek 16,da asamalar A, B, C, ve D°dekiyle ayni sekilde elde edildi. metil-5-0kso-5,6,7,8-tetrahidro-l ,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit karbaldehid kullanilarak Örnek lsde asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit (Örnek 1K ve lL ile ayni) tetrahidro- l ,6-naftiridin-3 -karboksi lat ve 2,6-diet0ksi-4'-Ilor0bifenil-4-karbaldehid kullanilarak Ömek 1"de asamalar K ve L,dekiyle ayni sekilde elde edildi. 6-(1-(4-Siklopentil-S-siklopropil-Z-izopropoksibenzil)piperidin-4-il)-2-metil-5-0ks0- ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 218(Örnek 1K ve 10 ile ayni) A) 4-Sik10pentil-S-siklopropil-Z-izopropoksibenzaldehid Basliktaki bilesik, metil 4-iyodo-2-izopr0p0ksibenzoat ve siklopent-l -en-l -ilboronik asit kullanilarak Örnek l"de asamalar B ve H°de ve Örnek ?de asamalar B, C, ve Didekiyle ayni sekilde elde edildi. B) 6-(1-(4-Siklopentil-5-siklopr0pil-2-izopropoksibenzil)piperidin-4-il)-2-metil-S-okso- ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro-l ,6-naftiridin-3-karboksilat ve 4-sik10pentil-5-siklopropil-Z- i20pr0p0ksibenzaldehid kullanilarak Örnek 17de asamalar K ve L'dekiyle ayni sekilde elde ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 22A(Örnek GC ve IE ile ayni) 228(Örnek 1K ve 1L ile ayni) A) 2-Et0ksi-4'-floro-ö-izopropoksibifenil-4-karbaldehid Basliktaki bilesik, etil 2-et0ksi-4'-flor0-6-hidroksibifenil-4-karb0ksilat kullanilarak Örnek 67da asama Cadekiyle ve Örnek 1`de asama E°dekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat ve 2-etoksi-4'-flow-6-izopropoksibifenil-4-karbaldehid kullanilarak Örnek lsde asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. S,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 23A(Örnek 6C, 18 ve IE ile ayni) 23B(Örnek 1K ve ll. ile ayni) A) 2-Et0ksi-4'-fl0r0-6-pr0poksibifenil-4-karbaldehid Basliktaki bilesik, etil 4-br0m0-3-hidroksi-5-pr0p0ksibenzoat kullanilarak Örnek 6°da asama C7dekiyle ve Örnek 1°de asamalar B ve E`dekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat ve 2-etoksi-4'-floro-6-pr0p0ksibifenil-4-karbaldehid kullanilarak Örnek lide asamalar K ve Ddekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l,6-11aftiridin-3-karb0ksilik asit A) Metil 4-iyodo-Z-izopropoksibenzoat 2-iyodopropan (6.42 g), bir metil 2-hidroksi-4-iyodobenzoat (7.00 g), potasyum karbonat ( karisimina oda sicakliginda ilave edildi, ve elde edilen karisim 70C,de 2 gün bir azot atmosferi altinda karistirildi. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doyinus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (7.92 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. B) Metil 4-sik10pr0pil-2-izopropoksibenzoat Siklopropilboronik asit (3.19 g), bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi (37 mL), tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum(0) (1.59 g), ve disikloheksil(2',6'-dimetoksibifenil-2- çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim lOOCde 15 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Su reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi. Karisim celite ile süzüldü, ve daha sonra, süzüntü etil asetatla ekstraksiyona tabi tutuldu. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (5.43 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. C) Metil S-br0m0-4-siklopropil-2-izopropoksibenzoat Dibromoizosiyanürik asit (3.99 g), oda sicakliginda metil 4-siklopr0pil-2- izopropoksibenzoatin ( çözeltisine ilave edildi, ve karisim 90C"de 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. bir sulu sodyum tiyosülfat çözeltisi reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (6.89 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. D) Metil 4,S-disiklopropil-2-izopr0p0ksibenzoat Siklopropilboronik asit (2.83 g), bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi (33 mL), tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum(0) (1.41 g), ve disikloheksil(2',6'-dimetoksibifenil-2- ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 100C°de 15 saat bir argoii atmosferi altinda karistirildi. Su reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi. Karisim celite ile süzüldü, ve daha sonra, süzüntü etil asetatla ekstraksiyona tabi tutuldu. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (5.90 g) elde etmek için silika jel kolon kromatograf'isiyle(heksan/etil asetat) satlastirildi. E) (4,5-Disiklopr0pil-2-izopropoksifenil)metanol Metil çözeltisi, ilave edildi OC'de,de bir lityuin alüminyum hidrür ( karisimina, ve elde edilen karisiin oda sicakliginda 30 dakika bir azot atmosferi altinda karistirildi. Su (18 mL), bir 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( reaksiyon karisimina 0C*de bu sirayla ilave edildi. Karisim celite ile süzüldü, ve daha sonra, süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (5.22 g) elde etmek için silika jel kromatografisiyle (heksan/etil asetat) saflastirildi. F) 4,5-Disiklopropil-Z-izopropoksibenzaldehid toluen (80 mL) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 80C"de 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi celite ile süzüldü, ve daha sonra, süzüntü konsantre edildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (4.88 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. tetrahidro- 1 ,6-naftiridin-3-karboksilik asit kullanilarak Örnek 13de asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. naftiridin-S-karboksilik asit A) Dimetil 2-Vinilpiridin-3,5-dikarb0ksilat (1,1'-bis(difenilfosfino)ferrosen)dikloropalladyum(II),nin (0.359 g) bir diklorometan katki maddesi, bir dimetil 2-kloropiridin-3,5-dikarboksilat (1.01 g), potasyum Vinil trifloroborat (1.18 g), trietilainin ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisiin 95C,de 1 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi içinde çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi, ve elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (880 mg) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. (1H,s). naftiridin-3-karb0ksilat Bir dimetil 2-Vinilpiridin-3,5-dikarboksilat (1.8 g), tert-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat (2.4 g), N,N'-diizopr0piletilamin ( karisimi 150C"de 16 saat mikrodalga irradyasyonu altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (1.8 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. naftiridin-3-karb0ksilik asit l,6-nafliridin-3-karb0ksilat ve 2,6-diet0ksi-4'-florobifenil-4-karbaldehid kullanilarak Örnek 1,de asamalar K ve Lidekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l,6-naftiridin-B-karboksilik asit 26(Örnek 1K ve 1L ile ayni) 1,6-naftiridin-3-karboksilat ve 2-siklopropil-ö-etoksi-4'-florobifenil-4-karbaldehid kullanilarak Örnek 1'de asamalar K ve L,dekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 27(Ornek 1K ve 1L ile ayni) kullanilarak Örnek lsde asamalar K ve Lldekiyle ayni sekilde elde edildi. 6-(1-((5-Siklopropil-Z-etoksi-6-(4-florofenil)piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-5-0kso- ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 28E(Örnek 1K ve 1L ile ayni) A) 5-Br0m0-2-etoksi-6-(4-IlorofeniDnikotinonitril Iyodoetan (, potasyum karbonat ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 80C°de 30 dakika karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (3.00 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) satlastirildi. B) Eti] 5-br0m0-2-etoksi-6-(4-flor0fenil)nik0tinat Bir 8 M sulu potasyum hidroksit çözeltisi ( bir 5-br0m0-2-etoksi-6-(4- florofenil)nik0tin0nitril ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim gece boyunca 100C`de karistirildi. Reaksiyon karisimi 6 M hidroklorik asitle nötralize edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Potasyum karbonat (3.23 g) ve iyodoetan ( elde edilen kalinti ve DMF"nin (10 mL) bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 60C°de 30 dakika karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu eti] asetatla ekstraksiyon takip etti. Organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda dainitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (2.40 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. lH NMR (, 4.49 (2H, q, J C) Etil 5-siklopropil-2-et0ksi-6-(4-t10r0fenil)nikotinat Tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum(0) (418 mg) bir etil 5-bromo-2-etoksi-6-(4- florofenil)nikotinat (2.40 g), siklopropilboronik asit (1.68 g), disikloheksil(2',6'- dimetoksibifenil-2-il)fosfin (401 mg), bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi (, ve toluen (25 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim lOOC"de 2 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve suya akitildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (2.06 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. D) 5-Siklopropil-Z-etoksi-6-(4-florofenil)nik0tinaldehid Etil 5-siklopropil-2-et0ksi-6-(4-florofenil)nikotinatin ( çözeltisi, lityum alüminyum hidrürün ( süspansiyonuna buzla sogutularak bir azot atmosferi altinda ilave edildi. Yukaridakiyle ayni sicaklikta 30 dakika karistirildiktan ve karisim 5 dakika karistirildi. Daha sonra, su ( buna ayrica ilave edildi. Reaksiyon karisiini 1 saat karistirildi ve daha sonra süzüldü. Süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Manganez dioksit (5.43 g), elde edilen kalintinin bir toluen (10 mL) çözeltisine ilave edildi, ve karisim 60C'de 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (1.47 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. .38(1H,s). E) 6-(l-((5-Siklopropil-Z-etoksi-ö-(4-Il0r0fenil)piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-5-0kso- ,6,7,8-tetrahidr0-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit kullanilarak Örnek 1°de asamalar K ve L,dekiyle ayni sekilde elde edildi. naftiridin-S-karboksilik asit 29A(Örnek 255 ile ayni) 29B(Örnek 1K ve 1L ile ayni) naftiridin-3-karb0ksilat Basliktaki bilesik, dimetil 2-vinilpiridin-3,5-dikarboksilat ve tert-butil 3-aminoazetidin-1- karboksilat kullanilarak Örnek 25°te asama B"dekiyle ayni sekilde elde edildi. 1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 1"de asamalar K ve L"dekiyle ayni sekilde elde edildi. 1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 30A(Örnek 6C ve IE ile ayni) 303(Örnek 1K ve 1L ile ayni) A) 4-Siklobutil-S-sikl0pr0pil-2-et0ksibenzaldehid Basliktaki bilesik, metil 4-siklobutil-5-siklopropil-2-hidroksibenzoat ve etil iyodür kullanilarak Örnek 6"da asama Cidekiyle ve Örnek 17de asama Edekiyle ayni sekilde elde tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 1,6-naftiridin-3-karboksilat ve 4-siklobutil-S-siklopropil-2-et0ksibenzaldehid kullanilarak Örnek l"de asamalar K ve L7dekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l,7-naftiridin-Z-karboksilik asit 31C(Örnek 1K ve 1L ile ayni) A) tert-Butil 4-((2-(2,6-diklor0piridin-3-il)etil)amin0)piperidin-l-karboksilat butil 4-amin0piperidin-l-karboksilatin ( çözeltisine ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 1 saat karistirildi. Sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (10.5 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(etil asetat/metanol) saflastirildi. naftiridin-Z-karboksilat bis(difenilfosfino)ferr0sen]dikloropalladyum(l1)"nin (2.30 g) bir diklorometan katki maddesi, trietilamin ( karisimi 90C,de 7 saat bir karbon monooksit (5 atm) atmosferi içinde karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (4.01 g) elde etmek için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. tetrahidro-l,7-naftiridin-Z-karboksilik asit kullanilarak Örnek llde asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. 1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 32A(Örnek 8C,1D ve IE ile ayni) 328(Örnek lK ve 1L ile ayni) A) 4-Siklopr0pil-l-etil-lH-indol-Ö-karbaldehid Basliktaki bilesik, metil l-eti1-4-hidr0ksi-l H-ind01-6-karb0ksilat kullanilarak Örnek 89de asama Cadekiyle ve Örnek Pde asamalar D ve Esdekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 1°de asamalar K ve L"dekiyle ayni sekilde elde edildi. 33(Örnek lK ve 1L ile ayni) tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksi1at ve 5-siklopropil-Z-etoksi-6-(4-Ilor0fenil)nikotinaldehid kullanilarak Örnek 1"de asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. naftiridin-3-karb0ksilik asit 34A(Örnek ZSB ile ayni) 34B(Örnek 1K ve 1L ile ayni) naftiridin-S-karboksilat Basliktaki bilesik, dimetil 2-vinilpiridin-3,5-dikarb0ksilat ve tert-butil 3-amin0pirrolidin-1- karboksilat kullanilarak Örnek 25'te asama Bldekiyle ayni sekilde elde edildi. Basliktaki bilesik, metil 6-( l-(tert-butoksikarbonil)pirrolidin-3-il)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridin-3-karboksilat ve 2,6-dietoksi-4'-florobifenil-4-karbaldehid kullanilarak Örnek 17de asamalar K ve Lldekiyle ayni sekilde elde edildi. propil-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilik asit A) Metil 2-et0ksi-4-iy0d0benzoat Iyodoetan (, ve DMF ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 7OC,de 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (16.5 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) sailastirildi. B) Metil 2-br0m0-5-et0ksi-2',4'-diflorobifenil-4-karb0ksilat (3 .3 2 g), bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi (, tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum(0) (3.46 g), ve toluen ( karisimi gece boyunca 100C"de bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi. Daha sonra, su buna ilave edildi, ve karisim celite ile süzüldü, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Organik tabaka doymus salinle yikandi ve bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. Dibroirioizosiyanürik asit ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim oda sicakliginda 5 saat karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (22.6 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. Bu bilesik katiskilar içerdi, fakat daha fazla saflastirma olmadan müteakip reaksiyona tabi tutuldu. C) (2-SiklopropiI-S-etoksi-Z',4'-diflorobifenil-4-il)metan0l (13.] g), disikloheksil(2',6'-dimetoksibifenil-2-il)fosfin (3.75 g), bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi (91 mL), tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum(0) (3.91 g), ve toluen ( karisimi gece boyunca 100C°de bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Organik tabaka doymus salinle yikandi ve bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. Saflastirilmis ürünün bir THF (50 mL) çözeltisine lityuin alüminyum hidrürün ( süspansiyonu buzla sogutularak bir azot atmosferi altinda ilave edildi. Yukaridakiyle ayni sicaklikta 30 dakika karistirildiktan sonra, su ( buna ilave edildi, ve karisim 5 dakika karistirildi. Su ( ayrica reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi ve ardindan süzüldü. Süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (16.1 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. D) Z-Siklopropil-S-etoksi-Z',4'-diilorobifenil-4-karbaldehid bir toluen (80 mL) çözeltisine ilave edildi, ve karisim 60C,de 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (12.8 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) satlastirildi. (1H,m), 7.48 (111,5), . E) Dimetil 2-(benzil0ksi)-6-propilpiridin-3,5-dikarboksilat sogutuldu, ve daha sonra, trietilamin ( buna ilave edildi. Reaksiyon karisimi, sicakligi 25C ila 35C,de tutmak için buzda sogutulurken, bir malononitril (18.4 g) ve etanol ( karisimi buna damla damla ilave edildi, ve elde edilen karisim oda sicakliginda 16 saat karistirildi. Asetik asit ( reaksiyon karisimina ilave edildi, ve daha sonra, su ( buna 50C"de isitilarak ilave edildi. Reaksiyon karisimi buzda sogutuldu, ve daha sonra, çökeltilen kati toplandi ve bir su-etanol karisik çözücüsüyle yikandi. Benzil bromür süspansiyonuna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 gün karistirildi. Reaksiyon karisimi celite ile süzüldü, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalintinin bir etil asetat çözelti bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Lityum hidroksit monohidrat (98 g) etanol ( ve su ( içinde elde edilen kalintinin bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 100C°de bir azot atmosferi altinda haftasonu boyunca karistirildi. Reaksiyon karisimi hidroklorik asitle 0C°de nötralize edildi, bunu etil asetatla iki kez ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Potasyum karbonat (113 g) ve iyodometan ( elde edilen kalinti ve DMFlnin ( bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 50Cade 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve daha sonra suya akitildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz inagnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (53.8 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) satlastirildi. F) Dimetil 2-hidraksi-6-propilpiridin-3,5-dikarboksilat (c-ontaining %55 su, 20 g), THF (50 mL), ve etanol (50 mL) karisimi oda sicakliginda 1 saat bir hidrojen atmosferi altinda karistirildi. Katalizör süzüldü, ve daha sonra, elde edilen süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kati, basliktaki bilesigi (35.4 g) elde etmek için dietil eterle yikandi. G) Dimetil 2-k10r0-6-pr0pilpiridin-3,S-dikarboksilat Fosfor oksiklorür ( ve asetonitril (50 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim gece boyunca 90C'de bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi buna ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (11.8 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) satlastirildi. 1,6-naftiridin-3-karb0ksilat (1,1'-bis(difenilfosfino)ferrosen)dikloropalladyum(11),nin (1.9 g) bir diklorometan katki maddesi bir dimetil 2-kloro-6-pr0pilpiridin-3,5-dikarboksi1at (11.8 g), potasyum vinil trifloroborat (10.2 g), trietilamin ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 95C,de 1 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi içinde çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi, ve elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. Bir elde edilen saflastirilmis ürün, tert-butil 4-amin0piperidin-l-karboksilat (13.] g), N,N'-diizopropiletilamin (, ve DMA (80 mL) karisimi 140C,de 4 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve daha sonra suya akitildi, bunu etil asetatla iki kez ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (16.5 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) satlastirildi. i11 NMR (, propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit dakika karistirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Toluen elde edilen kalintiya ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda daha fazla damitildi. 2- Siklopropil-S-etoksi-2',4'-diIlorobifenil-4-karbaldehid (10.6 g) elde edilen kalinti ve THF7nin (60 mL) bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 10 dakika karistirildi . Daha sonra, sodyum triasetoksi borohidrür (11.2 g) buna ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla iki kez ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti silika jel kolon kromatogratisiyle(heksan/etil asetat/metanol) saflastirildi. Bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (70 mL), elde edilen saflastirilmis ürünün bir metanol (30 mL)-THF (30 mL) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 50C"de 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi 2 M hidroklorik asitle oda sicakliginda nötralize edildi. Daha sonra, su buna ilave edildi, ve karisim lOOCade 5 dakika karistirildi. 0Ciye sogutulduktan sonra, çökeltilen kati süzülerek toplandi ve su ve dietil eterle yikandi. Elde edilen kati, basliktaki bilesigi (15.0 g) elde etmek için yeniden kristalize edildi (DMSO/etanol). (111, m), 8.47 (1H,s). ,6,7,8-tetrahidr0-l,6-naftiridin-3-karboksilik asit propil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karb0ksilat naftiridin-3-karboksilat (530 mg) formik aside (5 mL) ilave edildi, ve karisim 60C°de 30 dakika karistirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Toluen elde edilen kalintiya ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda daha fazla damitildi. 2- Siklopropil-6-et0ksi-4'-florobifenil-4-karbaldehid (349 mg) elde edilen kalinti ve THFlnin (5 mL) bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 10 dakika karistirildi. Daha sonra, sodyum triasetoksi borohidrür (390 mg) buna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla iki kez ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (730 mg) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat/metanol) saflastirildi. B) 6-(1-((2-Siklopropil-ö-etoksi-4'-florobifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-5-0kso-Z-propil- ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit Bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (, metil 6-(l-((2-siklopropil-6-etoksi-4'- karboksilatin ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 50C3de 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi 6 M hidroklorik asitle oda sicakliginda nötralize edildi. Daha sonra, etil asetat buna ilave edildi, ve karisim konsantre edildi. Çökeltilen kati süzülerek toplandi ve dietil eterle yikandi. Elde edilen kati, basliktaki bilesigi (. (111, 5). propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 37(Örnek 1K ve 1L ile ayni) Basliktaki bilesik, metil 6-(1-(tert-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-5-okso-2-propil-5,6,7,8- tetrahidro- l ,6-naftiridin-3 -karboksi lat ve 2-siklopr0pil-4'-floro-5 -izopropoksibifeni1-4- karbaldehid kullanilarak Örnek lsde asamalar K ve L,dekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit A) Etil 4-br0m0-3,5-diet0ksibenzoat Potasyum karbonat (890 g) ve iyodoetan ( 4-br0mo-3,5-dihidr0ksibenzoik asidin ( çözeltisine ilave edildi, ve karisim 60C 2 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, su buna ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Organik tabaka doymus salinle yikandi. Elde edilen organik tabaka, silika jel kromatografisine (NH, etil asetat) uygulandi, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kati, basliktaki bilesigi (55.8 g) elde etmek için dietil eter ve heksanla yikandi. B) Eti] 2,6-diet0ksi-4'-Horobifenil-4-karboksilat trisikloheksilfosfin (%20 toluen çözeltisi, içinde bir etil 4-bromo-3,5-diet0ksibenzoat (55.8 g) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim karistirilarak gece boyunca 90C7de bir argon atmosferi altinda isitildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, su buna ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi. Organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (50.7 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. C) 2,6-Diet0ksi-4'-florobifenil-4-karbaldehid Etil çözeltisi, lityum alüminyum hidrürün ( süspansiyonuna buzla sogutularak ilave edildi. Yukaridakiyle ayni sicaklikta 30 dakika karistirildiktan sonra, su ( ve bir 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( buna ilave edildi, ve karisim 5 dakika karistirildi. Su ( buna ayrica ilave edildi. Reaksiyon karisimi 1 saat karistirildi ve daha sonra celite ile süzüldü, ve süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Bir sülfür trioksit-piridin kompleksi ( çözeltisine ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Su ( reaksiyon karisimina ilave edildi, ve çökeltilen kati süzülerek toplandi. Elde edilen kati, basliktaki bilesigi (369 g) elde etmek için yeniden kristalize edildi (etanol/su). ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilat naftiridin-3-karboksilat (500 mg) formik aside (5 mL) ilave edildi, ve karisim 60C"de 30 dakika karistirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Toluen elde edilen kalintiya ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda daha fazla damitildi. 2,6- Dietoksi-4'-Ilorobifenil-4-karbaldehid ( bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 10 dakika karistirildi. Daha sonra, sodyum triasetoksi borohidrür (368 mg) buna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla iki kez ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (565 mg) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat/metanol) satlastirildi. tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (, metil 6-(1-((2,6-dietoksi-4'-florobifenil-4- mg) bir metanol (2 mL)-THF (2 mL) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 50Cade 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi 6 M hidroklorik asitle oda sicakliginda nötralize edildi. Daha sonra, etil asetat buna ilave edildi, ve karisim konsantre edildi. Çökeltilen kati süzülerek toplandi ve dietil eterle yikandi. Elde edilen kati, basliktaki bilesigi propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 39(Örnek 1K ve 1L ile ayni) karbaldehid kullanilarak Örnek llde asamalar K ve Lidekiyle ayni sekilde elde edildi. Örnek 40 propil-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 40(Örnek lK ve 1L ile ayni) karbaldehid kullanilarak Örnek l"de asamalar K ve Ladekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 41(Örnek 1K ve lL ile ayni) Basliktaki bilesik, metil 6-(1-(tert-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-5-okso-Z-propil-5,6,7,8- kullanilarak Örnek lide asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. 6-(1-((2-Siklopr0pil-4'-Iloro-S-metoksibifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-S-0kso-2-propil- ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit A) 4'-Fl0r0-3-metoksibifenil-4-karbaldehid Palladyum asetat (2.61 g) bir 4-br0mo-2-metoksibenzaldehid (25.0 g), tripotasyum fosfat 3 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, organik tabaka ayrildi. Sulu tabaka etil asetatla ekstraksiyona tabi tutuldu. Birlesik organik tabakalar su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (16.0 g) elde etinek için metanolden ( kristalize edildi. B) 2-Brom0-4'-floro-S-metoksibifenil-4-karbaldehid ( çözeltisine ilave edildi, ve karisim 40 dakika karistirildi. Daha sonra, su (30 mL) buna ilave edildi, ve karisim 1 saat daha karistirildi. Çökeltilen kati süzülerek toplandi ve basliktaki bilesigi ( ve suyun (15 mL) bir karisik çözeltisiyle ve suyla (30 mL) bu sirayla yikandi. C) 2-Siklopr0pil-4'-110ro-S-metoksibifenil-4-karbaldehid disikl0heksil(2',6'-dimet0ksibifenil-2-il)i°osfin (4.10 g), tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum(0) (4.27 g), ve bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( bir argon atmosferi altinda ilave edildi, ve karisim 100C°de 2 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve suya akitildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti bir kisa silika jel kolonundan (heksan/etil asetat) geçirildi, ve daha sonra, süzüntü konsantre edildi. Kalinti, etanol (50 mL) ve suyun (10 mL) bir karisik çözeltisinden kristalize edildi, ve basliktaki bilesigi (9.70 g) elde etmek için elde edilen kristaller etanolle (85 mL) yikandi. propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit Basliktaki bilesik, metil 6-(l-(tert-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-5-okso-2-propil-5,6,7,8- tetrahidro- 1 ,6-naftiridin-3-karboksilat ve 2-siklopropil-4'-Ilor0-5-metoksibifenil-4- karbaldehid kullanilarak Örnek l°de asamalar K ve L°dekiyle ayni sekilde elde edildi. propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 43A(Örnek 7B, 7C,7D ve ?E ile ayni) 438(Örnek 1K ve 1L ile ayni) A) 2-Siklopr0pil-5-etoksi-3',4'-diflorobifenil-4-karbaldehid Örnek 7,de asamalar B, C, D, ve E"dekiyle ayni sekilde elde edildi. ), 10.48 (lH, 3). propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit karbaldehid kullanilarak Örnek 1"de asamalar K ve L°dekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 44(Örnek lK ve 1L ile ayni) tetrahidro- l ,6-naftiridin-3 -karboksi lat ve 2-siklopr0pil-4'-flor0-5 -izopropoksibifenil-4- karbaldehid kullanilarak Örnek 1,de asamalar K ve L"dekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 45(Örnek lK ve 1L ile ayni) kullanilarak Örnek lsde asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. okso-S, 6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 46(Örnek 1K ve 1L ile ayni) tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat ve 2-siklopr0pil-2',4'-diflor0-5-izopropoksibifenil-4- karbaldehid kullanilarak Örnek 1"de asamalar K ve L7dekiyle ayni sekilde elde edildi. 6-(1-((2-Siklopropil-S-etoksi-4'-florobifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-(metoksimetil)-5- 47A(Örnek 2E, 2F,ZG,2H ve 2I ile ayni) 1 _` 1... ._.,.I 47B(Örnek lK ve 1L ile ayni) tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilat Basliktaki bilesik, metil 4-met0ksi-3-0ksobutan0at kullanilarak Örnek 2°de asamalar E, F, G, H, ve Fdakiyle ayni sekilde elde edildi. (2H, 3), 8.81 (lH, s). B) 6-(1-((2-Siklopropil-S-etoksi-4'-florobifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-2- (metoksimetil)-5-0ks0-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilik asit Basliktaki bilesik, metil 6-(1-(tert-but0ksikarb0nil)piperidin-4-il)-2-(metoksimetil)-5-okso- karbaldehid kullanilarak Örnek l"de asamalar K ve L"dekiyle ayni sekilde elde edildi. Örnek 48 6-(1-((2-Siklopropil-S-etoksi-Z',4'-dit`l0r0bifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-2- (metoksimetil)-5-0kso-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilik asit 48(Örnek 1K ve 1L ile ayni) Basliktaki bilesik, metil 6-(1-(tert-but0ksikarb0nil)piperidin-4-il)-2-(metoksimetil)-5-okso- karbaldehid kullanilarak Örnek lSde asamalar K ve L"dekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 49A(Örnek 1F,1G,1H,1I ve U ile ayni) 493(Örnek 1K ve 1L ile ayni) A) Metil 6-(l-(tert-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-2-izopropil-S-oks0-5,6,7,8-tetrahidr0- 1,6-naftiridin-3-karb0ksilat Basliktaki bilesik, etil 4-metil-3-0ksopentan0at kullanilarak Örnek 1,de asamalar F, G, H, I, ve J "dekiyle ayni sekilde elde edildi. okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat ve 2-siklopr0pil-5-etoksi-4'-tlorobifenil-4-karbaldehid kullanilarak Örnek l"de asamalar K ve Ddekiyle ayni sekilde elde edildi. 6-(1-((2-Siklopr0pil-4'-Iloro-S-izoprop0ksibifenil-4-il)metil)pip eridin-4-il)-2-izopropil-S- 50(Örnek 1K ve 1L ile ayni) karbaldehid kullanilarak Örnek l"de asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. 1,6-naftiridin-3-karboksilik asit A) Metil 2-et0ksi-4-iy0d0benzoat g), ve DMF (50 mL) karisimina oda sicakliginda ilave edildi, ve elde edilen karisim 70C°de 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (4.52 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. B) Metil 4-siklopr0pil-2-et0ksibenzoat Siklopropilboronik asit (1.90 g), bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi (22 mL), tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum(0) (944 mg), ve disikloheksil(2',6'-dimetoksibifenil-2- oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 100C,de 18 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim celite ile süzüldü. Daha sonra, süzüntü etil asetatla ekstraksiyona tabi tutuldu. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (3.25 g) elde etmek için silika jel kolon kromatograf'isiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. C) Metil 5-br0m0-4-sikl0propil-Z-etoksibenzoat Dibromoizosiyanürik asit (2.54 g), metil 4-siklopropil-2-etoksibenz0atin (3.25 g) bir DMF (60 mL) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 90C"de 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Dibromoizosiyanürik asit (423 mg) reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim 90C"de 30 dakika bir azot atmosferi altinda karistirildi. Bir sulu sodyum tiyosülfat çözeltisi reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (408 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. D) Metil 4,5-disiklopropil-Z-etoksibenzoat Siklopropilboronik asit (1.76 g), bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi (20 mL), tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum(0) (874 mg), ve disikloheksil(2',6'-dimetoksibifenil-2- çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 100C°de 18 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim celite ile süzüldü. Daha sonra, süzüntü etil asetatla ekstraksiyona tabi tutuldu. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (3.27 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. E) (4,5-Disiklopropil-2-et0ksifenil)metanol Metil çözeltisi, 0C7de bir lityum alüminyum hidrür ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim oda sicakliginda 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Su (1 mL), bir 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (1 mL), ve su (3 mL) bu sirayla reaksiyon karisimina OCSde ilave edildi, ve karisim celite ile süzüldü. Daha sonra, süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (2.84 g) elde etmek için silika jel kromatografisiyle (heksan/etil asetat) saflastirildi. F) 4,5-Disiklopropil-Z-etoksihenzaldehid mL) çözeltisine bir azot atmosferi altinda oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 80C,de 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi celite ile süzüldü, ve daha sonra, süzüntü konsantre edildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (2.68 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit Basliktaki bilesik, metil 6-(1-(tert-but0ksikarbonil)piperidin-4-i1)-5-okso-Z-propil-S,6,7,8- tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat ve 4,5-disiklopropil-2-et0ksibenzaldehid kullanilarak Örnek l°de asamalar K ve Lsdekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 52(Örnek 1K ve 1L ile ayni) tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilat ve 4-siklobuti1-5-siklopropil-2-etoksibenzaldehid kullanilarak Örnek 13de asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. naftiridin-Z-karboksilik asit 53A(Örnek1J'i|e ayni) 53B(Örnek 1K ve 1L ile ayni) naftiridin-Z-karboksilat Basliktaki bilesik, dimetil 6-klor0piridin-2,5-dikarb0ksilat kullanilarak Örnek llde asama J ,dekiyle ayni sekilde elde edildi. l,6-naftiridin-2-karb0ksilik asit 1,6-naftiridin-2-karboksilat ve 2,6-dietoksi-4'-flor0bifenil-4-karbaldehid kullanilarak Örnek 17de asamalar K ve Lldekiyle ayni sekilde elde edildi. Örnek 54 tetrahidro-l ,6-naftiridin-2-karb0ksilik asit 54(Örnek 1K ve 1L ile ayni) kullanilarak Örnek 13de asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. 6-(1-((5-Siklopropil-ö-(4-florofenil)-2-izoprop0ksipiridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-5- okso-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-Z-karboksilik asit 55(Örnek 1K ve lL ile ayni) kullanilarak Örnek 1"de asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidr0-l,6-naftiridin-Z-karboksilik asit 56(Örnek1K ve 1L ile ayni) 1,6-naftiridin-2-karboksilat ve 2-siklopr0pil-4'-fl0ro-5-izopropoksibifenil-4-karbaldehid kullanilarak Örnek 1"de asamalar K ve L,dekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l ,6-naftiridin-Z-karboksilik asit 57(Örnek 1K ve 1L ile ayni) kullanilarak Örnek 17de asamalar K ve Lldekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-Z-karboksilik asit 58(Örnek lK ve 1L ile ayni) Basliktaki bilesik, metil 6-(l-(tert-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-5-0kso-5,6,7,8-tetrahidro- kullanilarak Örnek ?de asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l,6-naftiridin-Z-karboksilik asit 59(Örnek lK ve 1L ile ayni) 1,6-naftiridin-Z-karboksilat ve 2-siklopropil-6-et0ksi-4'-flor0bifenil-4-karbaldehid kullanilarak Örnek llde asamalar K ve L'dekiyle ayni sekilde elde edildi. Örnek 60 (Karsilastirmali) tetrahidro-SH-pirido[3,2-c]azepin-Z-karboksilat . 0 l. 60D(Örnek ll, 318,1H ve 1K ile ayni) "i" A) Eti] 2-(3-((1-((benzi10ksi)karbonil)piperidin-4-il)amin0)pr0pil)nik0tinat DMSO`nun ( çözeltisi, -65C7de bir oksalil klorür ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim yukaridakiyle ayni sicaklikta 15 dakika karistirildi. Etil 2-(3-hidroksipropil)nik0tinatin (4.8 g) bir diklorometan çözeltisi (10 mL) reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim yukaridakiyle ayni sicaklikta 20 dakika daha karistirildi. Trietilamin ( -78C,de reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim yukaridakiyle ayni sicaklikta 25 dakika karistirildi ve daha sonra oda sicakligina isitildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu diklorometanla ekstraksiyon takip etti. Organik tabaka suyla yikandi ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Benzil 4-aminopiperidin-l-karboksilat (5.65 g) elde edilen kalinti ve etanolün (80 mL) bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Sodyum borohidrür (0.92 g) reaksiyon karisimina ilave edildi OCade, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi, 1 M hidroklorik asitle nötralize edildi, bunu diklorometanla ekstraksiyon takip etti. Daha sonra, organik tabaka su ve doymus salinle yikandi ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti. basliktaki bilesigi (5.0 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(metanol/dikloroinetan) saflastirildi. karboksilat Trimetilalüminyumun bir 2 M toluen çözeltisi (, 0C"de bir etil 2-(3-((l- ((benziloksi)karbonil)piperidin-4-il)amino)pr0pil)nik0tinat (2.4 g) ve diklorometan (60 mL) karisiinina ilave edildi, ve elde edilen karisim oda sicakliginda 36 saat karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, ve daha sonra, karisim, hidroklorik asit ilavesiyle nötralize edildi. Organik tabaka ayrildi, ve daha sonra, sulu tabaka diklorometanla ekstraksiyona tabi tutuldu. Birlesik organik tabakalar su ve doymus salinle yikandi ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (1.2 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(metanol/diklorometan) saflastirildi. karboksilat c]azepin-6-il)piperidin-l-karboksilat (1.8 g) ve diklorometan (50 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Bir %10 sulu sodyum disülfit çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim 20 dakika karistirildi, bunu diklorometanla ekstraksiyon takip etti. Organik tabaka su ve doymus salinle yikandi ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, basliktaki bilesigi (1.0 g) elde etmek için çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. tetrahidro-SH-pirido [3,2-c] azepin-Z-karboksilat il)piperidin-l-karboksilat kullanilarak Örnek l"de asama Isdakiyle, Örnek 3l"de asaina B°dekiyle, ve Örnek lsde asamalar H ve K'dekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit Z-propil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karb0ksilat dakika karistirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Toluen kalintiya ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda daha fazla damitildi. 2-Siklopr0pil-4'-flor0- 6-pr0poksibifenil-4-karbaldehid ( bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 10 dakika karistirildi . Daha sonra, sodyum triasetoksi borohidrür (368 mg) buna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla iki kez ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (482 mg) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat/metanol) saflastirildi. propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (, metil 6-(l-((2-siklopropil-4'-floro-6- karboksilatin ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 60C5de 30 dakika karistirildi. Reaksiyon karisimi hidroklorik asitle oda sicakliginda nötralize edildi. Daha sonra, etil asetat buna ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Çökeltilen kati süzülerek toplandi ve dietil eterle yikandi. Elde edilen kati, basliktaki bilesigi (360 mg) elde etmek için yeniden kristalize edildi (DMSO/etanol/heksan). lH NMR (, 0.92 (3H, t, J = (1 H, m), . propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit okso-Z-propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilat dakika karistirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Toluen kalintiya ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda daha fazla damitildi. 2-Siklopr0pil-6- etoksi-3',4'-diflor0bifenil-4-karbaldehid ( bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 10 dakika karistirildi . Daha sonra, sodyum triasetoksi borohidrür (368 mg) buna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla iki kez ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (595 mg) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/eti1 asetat/metanol) saflastirildi. propil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (, metil 6-(l-((2-siklopr0pil-6-etoksi-3',4'- karboksilatin ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 60C"de 30 dakika karistirildi. Reaksiyon karisimi hidroklorik asitle oda sicakliginda nötralize edildi. Daha sonra. etil asetat buna ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Çökeltilen kati süzülerek toplandi ve dietil eterle yikandi. Elde edilen kati, basliktaki bilesigi (487 mg) elde etmek için yeniden kristalize edildi (DMSO/etanol/heksan). l11 NMR (, 0.92 (3H, t, J = propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit A) Etil 3-(benzi10ksi)-5-hidroksi-4-iy0d0benzoat mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim OC'de 30 dakika bir azot atmosferi altinda karistirildi. Benzil bromür (2.78 g) reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (2.94 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. B) Eti] 3-(benziloksi)-4-iyod0-5-izopropoksibenzoat 2-Iy0d0propan ( ve potasyum karbonatin ( süspansiyonuna ilave edildi, ve karisim 60C7de 2 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, su buna ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (2.72 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. lH NMR (, 4.68 (111, dt, J C) Etil 2-(benziloksi)-4'-fl0r0-6-izopropoksihifenil-4-karboksilat toluen çözeltisi, karisimina ilave edildi, ve elde edilen kansim 100C9de 2 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, daha sonra etil asetatla seyreltildi, ve su ve doymus salinle bu sirayla yikandi. Organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (2.03 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi D) Etil 4'-Horo-Z-izopropoksi-ö-(((triflorometil)sülf0nil)0ksi)bifenil-4-karboksilat Bir etil 2-(benziloksi)-4'-floro-6-izopropoksibifenil-4-karboksilat (2.03 g), %10 palladyum karbon (%55 su içerir, kansimi oda sicakliginda '1 saat bir hidrojen atmosferi altinda karistirildi. Katalizör süzüldü, ve daha sonra, elde edilen süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. 4-Dimetilaminopiridin (55 mg) ve N- feniltriflorometansülfonimid (2.25 g) bir elde edilen saflastirilmis ürün, N,N'- diizopropiletilamin ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 70C"de 4 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi içinde çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (1.67 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. lH NMR (, 4.43 (2H, q, J 1.1 Hz). E) Eti] 2-siklopr0pil-4'-Iloro-ö-izopropoksibifenil-4-karb0ksilat 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( (238 mg), ve toluen (15 mL) karisimi 100C,de 2 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve daha sonra, süzüntü suya akitildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (122 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. (111, (1, J = 1.3 Hz). F) 2-Siklopropil-4'-l]0r0-6-izopropoksibifenil-4-karbaldehid Etil 2-siklopropil-4'-Ilor çözeltisi lityum alüminyum hidrürün ( süspansiyonuna buzla sogutularak bir azot atmosferi altinda ilave edildi. Yukaridakiyle ayni sicaklikta 30 dakika karistirildiktan sonra, su (03 mL) ve bir %15 sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( buna ilave edildi, ve karisim 5 dakika karistirildi. Su ( ayrica reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi ve ardindan süzüldü. Süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. Manganez dioksit (3.21 g) elde edilen saflastirilmis ürünün bir toluen (10 mL) çözeltisine ilave edildi, ve karisim 70C7de 30 dakika bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (850 mg) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. G) Metil 6-(1-((2-siklopropil-4'-Ilor0-6-izopropoksibifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-5- naftiridin-3-karboksilat (500 mg) formik aside (5 mL) ilave edildi, ve karisim 60C,de 30 dakika karistirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Toluen kalintiya ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda daha fazla damitildi. 2-Siklopr0pil-4'-flor0- 6-izopr bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 10 dakika kanstirildi. Daha sonra, sodyum triasetoksi borohidrür (368 mg) buna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Sodyum bikarbonatin bir doyinus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla iki kez ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (477 mg) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat/metanol) saflastirildi. propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit Bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (, metil 6-(1-((2-siklopropil-4'-tloro-6- 3-karb0ksilatin ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 60C°de 30 dakika karistirildi. Reaksiyon karisimi hidroklorik asitle oda sicakliginda nötralize edildi. Daha sonra, etil asetat buna ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Çökeltilen kati süzülerek toplandi ve dietil eterle yikandi. Basliktaki bilesigi (389 mg) elde etmek için elde edilen kati yeniden kristalize edildi (DMSO/etanol/heksan). iH NMR (, 0.92 (3H, t, J = 6-(1-((2-Siklopropil-ö-etoksi-Z',4'-diflorobifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-5-0kso-2- propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro- l ,6-naftiridin-3-karboksilat ve 2-siklopropi1-6-etoksi-2',4'-diIlorobifenil-4- karbaldehid kullanilarak Örnek lade asamalar K ve L"dekiyle ayni sekilde elde edildi. propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit A) 2,2',3,4'-Tetra110r0bifenil-4-karbaldehid g), bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi (34. 1 mL), ve bir toluen ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim lOOCde 16 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim celite ile süzüldü. Daha sonra, süzüntü etil asetatla ekstraksiyona tabi tutuldu. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (5.49 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. B) 2,2',4'-Triflor0-3-met0ksibifenil-4-karbaldehid (4.95 g) bir metanol ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim geri akisa 16 saat bir azot atmosferi altinda isitildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti etil asetat ve suyla seyreltildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Basliktaki bilesigi (5.14 g) elde etmek için elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. C) 2,2',4'-Trifloro-S-hidroksîbifenil-4-karbaldehid asetik asit ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 120C7de 16 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, bir 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisiyle nötralize edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (4.60 g) elde etmek için bir kisa silika jel kolonundan (heksan/etil asetat) geçirildi. D) 6-Br0m0-2,2',4'-triiloro-3-hidroksibifenil-4-karbaldehid bir DMF (90 mL) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim yukaridakiyle ayni sicaklikta 3 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Sodyum tiyosülfatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (3.15 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) ve diolle desteklenmis silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) bu sirayla saflastirildi. potasyum karbonat ( karisimina oda sicakliginda ilave edildi, ve elde edilen karisim 60C°de 3 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (1.37 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. F) 6-Siklopropil-2,2',4'-triflor0-3-met0ksibifenil-4-karbaldehid 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( mL) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim lOOC'de 16 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim celite ile süzüldü. Daha sonra, süzüntü etil asetatla ekstraksiyona tabi tutuldu. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (l.ll g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) satlastirildi. l11 NMR (, 7.35 (1H,m), 10.39 (lH, 5). atmosferi altinda karistirildi, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Sodyum triasetoksi borohidrür (307 mg) elde edilen kalinti, 6-siklopropil-2,2',4'-trifloro-3- metoksibifenil-4-karbaldehid ( bir karisimina oda sicakliginda ilave edildi, ve elde edilen karisim yukaridakiyle ayni sicaklikta 15 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (250 mg) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. l11 NMR (, Bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (, metil 6-(1-((6-siklopropil-2,2',4'-triIloro-3- karboksilatin (244 mg) bir etanol (8 mL) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 80C"de 2 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Su elde edilen kalintiya ilave edildi, ve karisim 2 M hidroklorik asitle nötralize edildi, bunu etil asetat ve THF3nin bir karisik çözeltisiyle ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (160 mg) elde etmek için kristalize edildi (heksan/etil asetat) ve ayrica yeniden kristalize edildi (heksan/etanol). lH NMR (, 0.92 (3H, t, J = etil-S-oks0-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit A) Metil 3-(benziloksî)-2',4'-diflorobifenil-4-karb0ksilat Bir metil 2-hidroksi-4-iyodobenzoat (22 g), (2,4-diflorofenil)boronik asit (25 g), disikloheksil(2',6'-dimetoksibifenil-2-il)fosfin (4.87 g), bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( karisimi 100C"de 2 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda suya akitildi, ve karisim celite ile süzüldü. Daha sonra, süzüntü etil asetatla ekstraksiyona tabi tutuldu. Elde edilen organik tabaka doyinus salinle yikandi ve bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Benzil bromür ( elde edilen kalinti, potasyum karbonat ( bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 70C9de 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (30.5 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. = 8.0 Hz). B) Metil 5-(benziloksi)-2-br0m0-2',4'-diflorobifenil-4-karb0ksilat Dibromoizosiyanürik asit (15.9 g) metil 3-(benziloksi)-2`,4`-ditlorobifenil-4-karboksilatin ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim gece boyunca yukaridakiyle ayni sicaklikta karistirildi. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (34.0 g) elde etmek için silika jel kolon kroinatografisiyle(heksan/etil asetat) saIlastirildi. (6H, m), 8.11 (lH, 5). C) Metil 5-(benziloksi)-2-siklopropil-Z',4'-diilorobifenil-4-karb0ksilat Bir metil 5-(benziloksi)-2-bromo-2',4'-ditlorobifenil-4-karboksilat (34.3 g), M sulu sodyum karbonat çözeltisi (, ve tolucn ( karisimi gece boyunca IOOCSde karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda suya akitildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (20.3 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. palladyum karbon (%55 su içerir, 10 g), ve THF ( karisimi oda sicakliginda 1 saat bir hidrojen atmosferi altinda karistirildi. Katalizör süzüldü, ve daha sonra, süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (15.0 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim yukaridakiyle ayni sicaklikta 3 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Daha sonra, N-klorosüksinimid (0.549 g) buna ayrica ilave edildi, ve karisim yukaridakiyle ayni sicaklikta 16 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 0C7de 1 saat karistirildi. Çökeltilen kristaller süzülerek toplandi. Basliktaki bilesigi (3.17 g) elde etmek için elde edilen kristaller etil asetat içinde çözündürüldü ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. karboksilat ( karisimina oda sicakliginda ilave edildi, ve elde edilen karisim 60C"de 3 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (1.20 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. Diizobutilalüminyum hidrür (1.5 M toluen çözeltisi, 6 mL) 0C7de metil 2-kloro-6-siklopropil- 2',4'-difloro-3-metoksibifenil-4-karboksilatin ( çözeltisine ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Diizobutilalüminyum hidrür (1.5 M toluen çözeltisi, 2 mL) reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 30 dakika bir azot atmosferi altinda karistirildi. Daha sonra, diizobutilalüminyum hidrür (1.5 M toluen çözeltisi, 2 mL) buna ayrica ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 30 dakika bir azot atmosferi altinda karistirildi. Sodyum sülfat dekahidrOC"de"de reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim celite ile süzüldü. Daha sonra, süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (1.07 g) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) satlastirildi. il)metanolün (107 g) bir toluen (30 mL) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 80Clde 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi celite ile süzüldü, ve daha sonra, süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (978 mg) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. naftiridin-3-karboksilat (358 mg) ve formik asit (6 mL) karisimi 70C"de 30 dakika bir azot atmosferi altinda karistirildi, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Sodyum triasetoksi borohidrür (364 mg) elde edilen kalinti, 2-kloro-6-siklopropil-2',4'- diflor bir karisimina oda sicakliginda ilave edildi, ve elde edilen karisim yukaridakiyle ayni sicaklikta 48 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kumtuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (315 mg) elde etmek için silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. Bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( metil 6-(1-((2-kloro-6-siklopr0pil-2',4'- naftiridin-3-karboksilatin (301 mg) bir etanol (8 mL) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 80C°de 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Su elde edilen kalintiya ilave edildi, ve karisim 2 M hidroklorik asitle nötralize edildi. Daha sonra, çökeltilen kristaller süzülerek toplandi ve etanol içinde çözündürüldü, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (241 mg) elde etmek için kristalize edildi (heksan/etil asetat) ve ayrica yeniden kristalize edildi (heksan/etanol). l11 NMR (, 1.21 (311, t, J = ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit A) 4-Br0m0-3-flor0-2-metoksibenzaldehid Sodyum metoksit (%28 metanol çözelti, 69.1 g) metanol içinde ( bir 4-bromo-2,3- diflorobenzaldehid (52.8 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim azot atmosferi altinda 2 saat geri akitildi ve yaklasik 1/4 hacime i'n vacuo konsantre edildi. Karisim etil asetat ve suyla seyreltildi. Karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Basliktaki bilesigi (52.3 g) sunmak için organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. metoksibenzaldehid (52.3 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 120C3de azot atmosferi altinda 16 saat karistirildi ve in vacuo konsantre edildi. Kalinti etil asetat ve suyla seyreltildi. Karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (34.6 g) sunmak için kalinti diizopropil eterle toz haline getirildi ve süzülerek toplandi. C) 2,4'-Diflor0-3-hîdroksibifenil-4-karbaldehid (4-Flor0fenil)b0ronik asit (33.2 g), 2M sulu sodyum karbonat çözeltisi (, palladyum ilave edildi. Karisim 100C,de argon atmosferi altinda 16 saat karistirildi. Karisim oda sicakligina sogutuldu. Su ( reaksiyon karisimina ilave edildi. DME"yi gidermek için karisim in vacuo konsantre edildi. Çökelti süzülerek toplandi ve suyla yikandi. Sulu süzüntü daha fazla saflastirma için bir kenara koyuldu. Daha sonra kati etil asetatla yikandi. Kati, bir etil asetat ve lM hidroklorik asit karisimina ilave edildi. Karisim oda sicakliginda 1 saat karistirildi ve celite ile süzüldü. Süzüntü etil asetatla ekstrakte edildi. Basliktaki bilesigi (20.6 g) sunmak için organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Sulu süzüntü lM hidroklorik asitle nötralize edildi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (8.96 g) sunmak için kalinti, bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) saflastirildi. D) 6-Br0m0-2,4'-difl0r0-3-hidroksibifeiiil-4-karbaldehid Dibromoizosiyanürik asit ( içinde bir 2,4'-difl0r0-3-hidroksibifenil-4- karbaldehid (33.7 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim ayni sicaklikta azot atmosferi altinda 3 saat kanstirildi. Karisim, sulu doymus sodyum tiyosülfat çözeltisiyle oda sicakliginda sönümlendi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (33.1 g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) saflastirildi. E) 6-Br0m0-3-et0ksi-2,4'-diflor0bifenil-4-karbaldehid Iyodoetan ( bir 6-Bromo-2,4'-difloro-3-hidroksibifenil-4- karbaldehid (3.40 g) ve potasyum karbonat (3.00 g) karisimina oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 60C7de azot atmosferi altinda 5 saat karistirildi. Karisim suyla oda sicakliginda sönümlendi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (3.55 g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) saflastirildi. F) 6-Siklopropil-3-et0ksi-2,4'-diflorobifenil-4-karbaldehid mg), tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum (0) (953 mg) ve 2M sulu sodyum karbonat çözeltisi g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim lOOC,de argon atmosferi altinda 16 saat karistirildi. Karisim suyla oda sicakliginda sönümlendi ve celite ile süzüldü. Süzüntü etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Kalinti saflastirildi bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) sunmak için basliktaki bilesigi (2.99 g). lH NMR (, 1.35 (3H, t, J = G) Dietil 2-hidr0ksi-6-propilpiridin-3,5-dikarboksilat Etanol içinde (40 mL) bir etil 3-0ksoheksanoat (20.0 g) ve l,l-dimet0ksi-N,N- sonra, etil siyanoasetat (15.7 g) karisima ilave edildi, bunu oda sicakliginda N-etil-N- izopropilpropan-2-amin ( ilavesi takip etti. Karisim 50C9de 16 saat karistirildi. Asetik asit (9.11 g) ve etanol (40 mL) karisima oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 50C7ye isitildi, ve su ( dolduruldu. Süspansiyon oda sicakligina sogutuldu ve 30 dakika karistirildi. Beyaz bir kati sunmak için çökelti süzülerek toplandi, etanol-su (20 mL-80 mL) ile yikandi ve 70C'de vakum altinda kurutuldu. Bu kati etanol içinde ( geri akis sicakliginda çözündürüldü. Su ( karisima ayni sicaklikta ilave edildi. Karisim tedrici sekilde sogutuldu, 50 ila 60C,de 1 saat ve oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Basliktaki bilesigi (17.5 g) sunmak için çökelti süzülerek toplandi, etanol-su(25 mL-25 mL) ile yikandi ve 70C,de vakum altinda kurutuldu. H) Dietil 2-propil-6-vinilpiridin-3,S-dikarboksilat Fosforil triklorür ( bir dietil 2-hidroksi-6-propilpiridin- 3,5-dikarboksilat (12.0 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim, 90C"de bir kuru atmosfer altinda kalsiyum klorür tüpüyle 3 saat karistirildi. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, karisim sulu doymus sodyum hidrojen karbonat çözeltisiyle oda sicakliginda sönümlendi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, tuzlu su ve suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Etanol içinde ( ve dik10r0[l,l'- bis(difenilfosfino)ferrosen]palladyum diklorometan katki maddesi (2.42 g) karisimi 90C'de gece boyunca azot atmosferi altinda karistirildi. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, karisim in vacuo konsantre edildi. Kalinti etil asetat ve suyla seyreltildi. Organik tabaka ayrildi, tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (10.3 g) sunmak için kalinti bir silika jel-pedden (heksan/etil asetat) geçirildi. l11 NMR (, naftiridin-3-karb0ksilat aminopiperidin-l-karboksilat (7.42 g) ve N-etil-N-izopropilpropan-2-amin ( karisimi 130 ila 140C"de 4.5 saat karistirildi. Karisim oda sicakliginda suya akitildi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, tuzlu suyla iki kez yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Kalinti bir silika jel- pedden (heksan/etil asetat) geçirildi, ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (10.0 g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) saflastirildi. l11 NMR (, 1.42 dihidroklorür monohidrat naftiridin-3-karboksilat (14.9g) 2M hidrojen klorürüne (etanol çözeltisi, l67mL) oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 4 saat karistirildi. Diizopropil eter (1.00 L) reaksiyon karisimina ilave edildi. Karisim 30 dakika karistirildi. Basliktaki bilesigi (13.7g) sunmak için çökelti süzülerek toplandi, diizopropil eterle yikandi, indirgenmis basinç altinda kurutuldu. propil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilat Trietilamin (-2-propil-5,6,7,8- tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat dihidroklorür monohidrat (5.92 g) ve 6-siklopropil-3- etoksi-2,4'-diflorobifenil-4-karbaldehid (5.35 g) karisimina oda sicakliginda ilave edildi. Karisim ayni sicaklikta azot atmosferi altinda 10 dakika karistirildi. Sodyum triasetoksihidroborat (6.82 g) reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi. Karisim ayni sicaklikta azot atmosferi altinda 16 saat karistirildi. Karisim doymus sodyum hidrojen karbonat sulu çözeltisiyle oda sicakliginda sönümlendi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (7.98 g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat daha sonra NH silika jel, heksan/etil asetat) saflastirildi. l11 NMR (, propil-5,6,7,8-tetrahidr0-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit ZM sulu sodyum hidroksit çözeltisi (25 mL) etanol içinde (65 mL) bir etil 6-(1-((6- tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilat (7.98 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim SOC,de azot atmosferi altinda 2 saat karistirildi ve in vacuo konsantre edildi. Kalinti su içinde çözündürüldü. Renksiz kristaller sunmak için çözelti, 2M hidroklorik asitle nötr olarak ayarlandi. Süzüldükten sonra, kristaller etanol içinde çözündürüldü. Çözelti süzüldü ve süzüntü in vacuo konsantre edildi. Bir renksiz kati sunmak için kalinti, etil asetat-heksandan kristalize edildi. Basliktaki bilesigi (7.16 g) sunmak için kati, etanol-heksandan yeniden kristalize edildi. ,6,7,8-tetrahidr0-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit A) Metil 6-(l-((6-siklopr0pil-3-etoksi-2,4'-diflorobifenil-4-il)metil)piperidin-4-iI)-2- dakika karistirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. 6-Siklopropi1-3- etoksi- bir karisimina ilave edildi, daha sonra sodyum triasetoksi borohidrür (368 mg) buna ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisiinina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabakada çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (461 mg) elde etmek için elde edilen kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle(etil asetat/metanol) satlastirildi. Bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( oda sicakliginda metil 6-(1-((6-sik10pr0pi1- naftiridin-3-karboksilatin (460 mg) bir metanol (4 mL) çözeltisine ilave edildi, ve karisim 50Cide 30 dakika karistirildi. Reaksiyon karisimi hidroklorik asitle oda sicakliginda nötralize edildi ve daha sonra oda sicakliginda 2 saat karistirildi, ve ardindan, çökeltilen kati süzülerek toplandi. Basliktaki bilesigi (385 mg) elde etmek için elde edilen kati yeniden kristalize edildi (DMSO/etanol/su). tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit A) 2,6-Diet0ksi-2',4'-dillorobifenil-4-karbaldehid Basliktaki bilesik, metil 3,5-dietoksi-4-iy0d0benzoat ve (2,4-diflor0fenil)bor0nik asit kullanilarak Örnek 8*de asama D"dekiyle ve Örnek l"de asama Esdekiyle ayni sekilde elde ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat ve 2,6-dietoksi-2',4'-diflorobifenil-4-karbaldehid kullanilarak Örnek 1"de asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l,6-nafîiridin-3-karboksilat ve 6-siklopropil-2,2',4'-trifloro-3-metoksibifenil-4- karbaldehid kullanilarak Örnek l"de asamalar K ve Lidekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit A) 6-Siklopropil-3-et0ksi-2,2',4'-trifl0r0bifenil-4-karbaldehid Basliktaki bilesik, 6-br0m0-2,2',4'-trifloro-3-hidroksibifenil-4-karbaldehid ve Iyodoetan kullanilarak Örnek 657te asamalar E ve F°dekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat ve 6-siklopr0pil-3-etoksi-2,2',4'-triflorobifenil-4- karbaldehid kullanilarak Örnek lade asamalar K ve L"dekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit A) 4-Br0m0-3-flor0-2-metoksibenzaldehid Sodyum metoksit (%28 metanol çözeltisi, 69.] g) metanol içinde ( bir 4-bromo-2,3- diflorobenzaldehid (52.8 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim azot atmosferi altinda 2 saat geri akitildi ve yaklasik 1/4 hacime in vacuo konsantre edildi. Karisim etil asetat ve suyla seyreltildi. Karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Basliktaki bilesigi (523 g) sunmak için organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vaciio konsantre edildi. B) 4-Br0m0-3-flor0-2-hidr0ksibenzaldehid metoksibenzaldehid (52.3 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 120C7de azot atmosferi altinda 16 saat karistirildi ve in vacuo konsantre edildi. Kalinti etil asetat ve suyla seyreltildi. Karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (34.6 g) suninak için kalinti diizopropil eterle toz haline getirildi ve süzülerek toplandi. C) 2,4'-Diflor0-3-hidr0ksibifenil-4-karbaldehid (4-Flor0fenil)bor0nik asit (33.2 g), 2M sulu sodyum karbonat çözeltisi (, palladyum ilave edildi. Karisim 100C,de argon atmosferi altinda 16 saat karistirildi. Karisim oda sicakligina sogutuldu. Su ( reaksiyon karisimina ilave edildi. DME"yi gidermek için karisim in vacuo konsantre edildi. Çökelti süzülerek toplandi ve suyla yikandi. Sulu Süzüntü daha fazla saflastirma için bir kenara koyuldu. Daha sonra kati etil asetatla yikandi. Kati, bir etil asetat ve lM hidroklorik asit karisimina ilave edildi. Karisim oda sicakliginda 1 saat karistirildi ve celite ile süzüldü. Süzüntü etil asetatla ekstrakte edildi. Basliktaki bilesigi (20.6 g) sunmak için organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Sulu süzüntü IM hidroklorik asitle nötralize edildi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (8.96 g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) sallastirildi. D) 6-Br0m0-2,4'-diHor0-3-hidr0ksibifenil-4-karbaldehid Dibromoizosiyanürik asit ( bir 2,4'-diflor0-3-hidr0ksibifenil-4- karbaldehid (33.7 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim ayni sicaklikta azot atmosferi altinda 3 saat karistirildi. Karisim sulu doymus sodyum tiyosülfat çözeltisiyle oda sicakliginda sönümlendi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (33.1 g) sunmak için kalinti, bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) saflastirildi. ), 11.28 (lH, brs). 2-Iy bir 6-br0m0-2,4'-diflor0-3-hidroksibifenil-4- karbaldehid (26.7 g) ve potasyum karbonat (23.6 g) karisimina oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 60C°de azot atmosferi altinda 3 saat karistirildi. Karisim suyla oda sicakliginda sönümlendi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (28.5 g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) saflastirildi. F) 6-Siklopr0pil-2,4'-difloro-3-izopropoksibifenil-4-karbaldehid g), tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum (0) (7.34 g) ve 2M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( bir 6-br0mo-2,4'-difloro-3-izopropoksibifenil-4-karbaldehid (28.5 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim lOOCde argon atmosferi altinda 16 saat karistirildi. Karisim celite ile süzüldü. Süzüntü etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (24.8 g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) saflastirildi. G) Dimetil 2-etiI-6-hidroksipiridin-3,5-dikarboksilat l,l-Dimetoksi-N,N-dimetilmethanamin (24.4 g) metanol içinde (50 mL) bir metil 3- oksopentanoat (25.4 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim SOCSde azot atmosferi altinda 3 saat karistirildi. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, metil siyanoasetat (21.3 g) ve N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (25.2 g) reaksiyon karisimina ilave edildi. Karisim 50C°de azot atmosferi altinda 16 saat karistirildi. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, asetik asit (14.1 g) reaksiyon karisimina 50C"de ilave edildi. Karisim 50C`de azot atmosferi altinda 10 dakika karistirildi. Su ( reaksiyon karisimina 50C7de ilave edildi. Karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Süzüldükten sonra, kristaller, metanol- suyla (1:4) ve daha sonra diizopropil eterle yikandi. Basliktaki bilesigi (22.3 g) sunmak için kristaller 70C"de vakum altinda kurutuldu. H) Dimetil 2-kloro-6-etilpiridin-3,S-dikarboksilat Fosforil triklorür (17.3 ml), asetonitril içinde ( bir dimetil 2-etil-6-hidroksipiridin- 3,5-dikarboksilat (22.3 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 90C,de azot atmosferi altinda 3 saat karistirildi. Karisim, sulu doymus sodyum hidrojen karbonat çözeltisi 0C°de nötralize edildi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Basliktaki bilesigi (24.0 g) sunmak için organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. 3.94 (6H, m), 8.59 (in, 5). naftiridin-3-karboksilat potasyum tritloro(vinil)borat (187 g) ve trietilamin (18.8 g) metanol içinde ( bir dimetil 2-klor0-6-etilpiridin-3,5-dikarboksilat (24.0 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 85C°de argon atmosferi altinda 16 saat karistirildi ve in vacuo konsantre edildi. Kalinti etil asetat ve suyla seyreltildi. Karisim celite ile süzüldü. Süzüntü etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Tert-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat ( bir kalinti çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 140C'de azot atmosferi altinda 6 saat karistirildi. Karisim suyla oda sicakliginda sönümlendi ve celite ile süzüldü. Süzüntü etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (24.8 g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) satlastirildi. dihidroklorür Bir 2M hidrojen klorür (metanol çözeltisi, ve metil 6-(1-(tert- (19.7 g) karisimi oda sicakliginda azot atmosferi altinda 4 saat karistirildi ve in vacuo konsantre edildi. Kalinti, metanol ve etil asetattan kristalize edildi. Süzüldükten sonra, basliktaki bilesigi (18.5 g) sunmak için kristaller etil asetatla yikandi. l11 NMR (, Trietilamin ( içinde bir metil 2-etil-5-0kso-6- süspansiyonuna oda sicakliginda ilave edildi. Ayni sicaklikta 30 dakika karistirildiktan sonra, 6-siklopropil-2,4'-diflor0-3-izopropoksibifenil-4-karbaldehid (4.86 g) reaksiyon karisimina ilave edildi. Karisim oda sicakliginda azot atmosferi altinda 30 dakika karistirildi. Sodyum triasetoksihidroborat (4.07 g) ve asetik asit (769 mg) reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi. Karisim ayni sicaklikta azot atmosferi altinda 16 saat karistirildi. Karisim sulu doymus sodyum hidrojen karbonat çözeltisiyle oda sicakliginda sönümlendi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (5.80 g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kroinatografisiyle (etil asetat/metanol) saflastirildi. i11 NMR (, -0kso-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilik asit 2M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (20 mL), metanol içinde (25 mL) bir metil 6-(1-((6- tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilat (8.03 g) çözeltisine 70C"de ilave edildi. Karisim ayni sicaklikta azot atmosferi altinda 2 saat karistirildi. Karisim lM hidroklorik asitle oda sicakliginda nötralize edildi ve suya ( ilave edildi. Renksiz kristaller sunmak için karisim 70C'de 30 dakika ve oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Süzüldükten sonra, kristaller etanol içinde çözündürüldü. Bir renksiz kati sunmak için çözelti süzüldü ve süzüntü in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (7.26 g) sunmak için kati, etanol-sudan (45 mL- yeniden kristalize edildi. en 148.1-148.9C karbaldehid kullanilarak Örnek l,de asamalar K ve Lidekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidr0-1 ,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit A) 4-Br0m0-3-Hor0-2-met0ksibenzaldehid diflorobenzaldehid (52.8 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim azot atmosferi altinda 2 saat geri akitildi ve yaklasik 1/4 hacime i'n vacuo konsantre edildi. Karisim etil asetat ve suyla seyreltildi. Karisim etil asetatla ekstrakte edildi. basliktaki bilesigi (523 g) sunmak için organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. B) 4-Br0mo-3-Iloro-Z-hidroksibenzaldehid metoksibenzaldehid (52.3 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 120C"de azot atmosferi altinda 16 saat karistirildi ve in vacuo konsantre edildi. Kalinti etil asetat ve suyla seyreltildi. Karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (34.6 g) sunmak için kalinti diizopropil eterle toz haline getirildi ve süzülerek toplandi. C) 2,4'-Diflor0-3-hidroksibifenil-4-karbaldehid (4-Florofenil)boronik asit (332 g), 2M sulu sodyum karbonat çözeltisi (, palladyum ilave edildi. Karisim 100C,de argon atmosferi altinda 16 saat karistirildi. Karisim oda sicakligina sogutuldu. Su ( reaksiyon karisimina ilave edildi. DMEyi gidermek için karisim in vacuo konsantre edildi. Çökelti süzülerek toplandi ve suyla yikandi. Sulu Süzüntü daha fazla saflastirma için bir kenara koyuldu. Daha sonra kati etil asetatla yikandi. Kati, bir etil asetat ve lM hidroklorik asit karisimina ilave edildi. Karisim oda sicakliginda 1 saat karistirildi ve celite ile süzüldü. Süzüntü etil asetatla ekstrakte edildi. Basliktaki bilesigi (20.6 g) sunmak için organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Sulu Süzüntü lM hidroklorik asitle nötralize edildi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (8.96 g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kromatografîsiyle (heksan/etil asetat) saflastirildi. D) 6-Br0m0-2,4'-difloro-3-hidr0ksibifenil-4-karhaldehid Dibromoizosiyanürik asit ( bir 2,4'-diflor0-3-hidroksibifenil-4- karbaldehid (33.7 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim ayni sicaklikta azot atmosferi altinda 3 saat karistirildi. Karisim sulu doymus sodyum tiyosülfat çözeltisiyle oda sicakliginda sönümlendi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (33.] g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kromatograf'isiyle (heksan/etil asetat) saflastirildi. ), 11.28 (lH, brs). E) 6-Br0m0-3-et0ksi-2,4'-diIlorobifenil-4-karbaldehid Iyodoetan ( bir 6-Br0m0-2,4'-diflor0-3-hidroksibifenil-4- karbaldehid (3.40 g) ve potasyum karbonat (3.00 g) karisimina oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 60Cade azot atmosferi altinda 5 saat karistirildi. Karisim suyla oda sicakliginda sönümlendi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (3.55 g) sunmak için kalinti, bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) saflastirildi. F) 6-Sîk10propil-3-et0ksi-2,4'-diIlorobifenil-4-karbaldehid mg), tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum (0) (953 mg) ve 2M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( bir 6-bromo-3-etoksi-2,4'-diflorobifenil-4-karbaldehid (3.55 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 100C,de argon atmosferi altinda 16 saat karistirildi. Karisim suyla oda sicakliginda sönümlendi ve celite ile süzüldü. Süzüntü etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (2.99 g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) saflastirildi. G) Dimetil 2-etiI-6-hidroksipiridin-3,5-dikarboksilat 1,1-Dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (24.4 g) inetanol içinde (50 mL) bir metil 3- oksopentanoat (25.4 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 50Cide azot atmosferi altinda 3 saat karistirildi. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, metil siyanoasetat (21.3 g) ve N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (25.2 g) reaksiyon karisimina ilave edildi. Karisim 50C°de azot atmosferi altinda 16 saat karistirildi. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, asetik asit (14.1 g) reaksiyon karisimina SOCde ilave edildi. Karisim 50C7de azot atmosferi altinda 10 dakika karistirildi. Su ( 50C"de reaksiyon karisimina ilave edildi. Karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Süzüldükten sonra, kristaller, metanol- suyla (1:4) ve daha sonra diizopropil eterle yikandi. Basliktaki bilesigi (223 g) sunmak için kristaller 70C,de vakum altinda kurutuldu. l11 NMR (, 3.75 H) Dimetil 2-k10r0-6-etilpiridin-3,S-dikarboksilat Fosforil triklorür (17.3 ml), asetonitril içinde ( bir dimetil 2-etil-6-hidroksipiridin- 3,5-dikarboksilat (22.3 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 90Cide azot atmosferi altinda 3 saat karistirildi. Karisim, sulu doymus sodyum hidrojen karbonat çözeltisiyle OC,de nötralize edildi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Basliktaki bilesigi (24.0 g) sunmak için organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. naftiridin-S-karboksilat Dikloro[1,1'-bis(difenilfosIin0)ferrosen]palladyum diklorometan katki maddesi (5.32 g), potasyum trifloro(vinil)borat (187 g) ve trietilamin (18.8 g) metanol içinde ( bir dimetil 2-kloro-6-etilpiridin-3,5-dikarboksilat (24.0 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 85C"de argon atmosferi altinda 16 saat karistirildi ve in vacuo konsantre edildi. Kalinti etil asetat ve suyla seyreltildi. Karisim celite ile süzüldü. Süzüntü etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Tert-butil 4-amin0piperidin-l-karboksilat ( bir kalinti çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 140C°de azot atmosferi altinda 6 saat karistirildi. Karisim suyla oda sicakliginda sönümlendi ve celite ile süzüldü. Süzüntü etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (248 g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) saflastirildi. dihidroklorür Bir 2M hidrojen klorür (metanol çözeltisi, ve metil 6-(1-(teit- (19.7 g) karisimi oda sicakliginda azot atmosferi altinda 4 saat karistirildi ve in vacuo konsantre edildi. Kalinti, metanol ve etil asetatla kristalize edildi. Süzüldükten sonra, basliktaki bilesigi (18.5 g) sunmak için kristaller etil asetatla yikandi. iH NMR (300 MHZ, Trietilamin ( içinde bir metil 2-etil-5-0kso-6- süspansiyonuna oda sicakliginda ilave edildi. Ayni sicaklikta 30 dakika kanstirildiktan sonra, 6-siklopropil-3-et0ksi-2,4'-diflorobifenil-4-karbaldehid (6.89 g) reaksiyon karisimina ilave edildi. Karisim oda sicakliginda azot atmosferi altinda 30 dakika karistirildi. Sodyum triasetoksihidroborat (6.04 g) ve asetik asit (1.141 g) reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi. Karisim ayni sicaklikta azot atmosferi altinda 60 saat karistirildi. Karisim sulu doymus sodyum hidrojen karbonat çözeltisiyle oda sicakliginda sönümlendi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (7.17 g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/metanol) saflastirildi. ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 2M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (20 mL), metanol içinde (20 mL) bir metil 6-(1-((6- tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat (6.94 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 70C°de azot atmosferi altinda 2 saat karistirildi. Renksiz kristaller sunmak için karisim IM hidroklorik asitle oda sicakliginda nötralize edildi ve 70C,de 1 saat ve oda sicakliginda 16 saat karistirildi. Süzüldükten sonra, kristaller etanol içinde çözündürüldü. Bir renksiz kati sunmak için çözelti süzüldü ve süzüntü i'n vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi ( yeniden kristalize edildi. en 207.8-208.7C propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat ve 6-siklopropil-3-izopropoksi-2,4'-diflorobifenil-4- karbaldehid kullanilarak Örnek l"de asamalar K ve Lidekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit A) Metil 2-et0ksi-4-iy0d0benzoat bir DMF (40 mL) süspansiyonuna ilave edildi, ve karisim 60C"de 24 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, su buna ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (3.53 g) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. B) Metil 3-et0ksi-2'-florobifenil-4-karb0ksilat bis(difenilfosfino)ferrosen)dikloropalladyum(ll)"nin bir diklorometan katki maddesi (0.714 g) bir metil 2-et0ksi-4-iy0dobenzoat ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 100C,de 15 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim celite ile süzüldü. Süzüntü etil asetatla ekstraksiyona tabi tutuldu. Organik tabaka su ve doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (1.15 g) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. DMF (10 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Dibromoizosiyanürik asit (0.238 g) ayrica reaksiyon karisiinina ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 1 saat karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (1.39 g) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. D) (2-Siklopropil-S-etoksi-Z'-florobifeniI-4-il)metanol 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 100C,de 6 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim celite ile süzüldü. Süzüntü etil asetatla ekstraksiyona tabi tutuldu. Organik tabaka su ve doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. Saflastirilmis ürünün bir THF (5 mL) çözeltisi, lityum alüminyum hidrürün (0.326 g) bir THF (5 mL) süspansiyonuna OCsde ilave edildi. Yukaridakiyle ayni sicaklikta 2 saat karistirildiktan sonra, su (, ve su ( bu sirayla buna ilave edildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve Süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. basliktaki bilesigi (1.07 g) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. E) 2-Siklopr0pil-5-et0ksi-2'-ilorobifenil-4-karbaldehid toluen (10 mL) çözeltisine ilave edildi, ve karisim 60C'de 1 saat karistirildi. Manganez dioksit (0.965 g) ayrica reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim 60C9de 30 dakika karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. basliktaki bilesigi (955 mg) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. propil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilat naftiridin-3-karboksilat (395 mg) ve formik asit (5 mL) karisimi 60C,de 30 dakika karistirildi, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Toluen elde edilen kalintiya ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalintinin bir THF (5 mL) çözeltisi ve 2-siklopropil-S-etoksi-Z'-florobifenil-4-karbaldehidin (260 mg) oda sicakliginda 10 dakika karistirildi. Daha sonra, sodyum triasetoksi borohidrür (291 mg) buna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (260 mg) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat/metanol) saflastirildi. ,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit Bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (, metil 6-(1-((2-sikloprOpil-S-etoksi-2'- Horobifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-5-okso-Z-propil-S ,6,7 ,8-tetrahidr0- l ,6-naftiridin-3- karboksilatin ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 60C7de 30 dakika karistirildi. Reaksiyon karisimi, 2 M hidroklorik asitle oda sicakliginda nötralize edildi. Daha sonra, etil asetat buna ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Çökeltilen kati süzülerek toplandi. Basliktaki bilesigi 2-propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit Basliktaki bilesik, metil 2-hidr0ksi-4-iyodobenzoat kullanilarak Örnek 2,de asamalar A, B, C, ve G,dekiyle, Örnek lSSte asamalar B ve C°dekiyle, ve Örnek Zide asama Dskiyle ayni sekilde elde edildi. Basliktaki bilesik, metil 6-(1-((2-siklopr0pil-4'-floro-ö-propoksibifenil-4-il)metil)piperidin-4- etoksi-2',4'-diflor0bif`enil-4-karbaldehid kullanilarak Örnek Pde asamalar K ve Udekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit Benzil bromür ( ve potasyum karbonatin ( süspansiyonuna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, su buna ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (9.95 g) elde etmek için elde edilen kati, dietil eterle yikandi. 8.14 (iH, 5). B) Metil 4-(benziloksi)-5-br0m0-2-et0ksibenzoat on (9.95 g) ve metanol (50 mL) karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi celite ile süzüldü, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Iyodoetan ( elde edilen kalinti ve potasyum karbonatin ( süspansiyonuna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, ve daha sonra, su buna ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (9.80 g) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) satlastirildi. C) Metil 4-(benziloksi)-5-siklopropil-Z-etoksibenzoat Bir metil 4-(benziloksi)-5-bromo-Z-etoksibenzoat (9.80 g), siklopropilboronik asit (5.76 g), disikloheksil(2',6'-dimetoksibifenil-Z-il)fostin (1.65 g), bir 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( karisimi gece boyunca 100C°de bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve daha sonra, süzüntü suya akitildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (8.76 g) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saf1ast1rildi. 728-751 (6H, m). D) Metil 5-siklopropil-Z-etoksi-4-(((triflor0metil)sülfonil)0ksi)benzoat su içerir, 4 g), ve THF ( karisimi oda sicakliginda 2 saat bir hidrojen atmosferinde karistirildi. Katalizör süzüldü, ve daha sonra, elde edilen süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. 4-Dimetilaminopiridin (282 mg) ve N-feniltriflorometansülfonimid (11.6 g) bir elde edilen saflastirilmis ürün, N,N'-diizopr0piletilamin ( karisiinina ilave edildi, ve elde edilen karisim 70C°de 4 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi içinde çözücü indirgenmis basinç altinda dainitildi. Basliktaki bilesigi (8.51 g) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. E) (2-Siklopropil-S-etoksi-3'-Ilorobifenil-4-il)metan01 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( (435 mg), ve toluen (20 mL) karisimi gece boyunca 100C"de bir argon atmosferi altinda karistirildi. Su reaksiyon karisimina ilave edildi, ve daha sonra, karisim celite ile süzüldü, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Organik tabaka bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. elde edilen saIlastirilmis ürünün bir THF (10 mL) çözeltisi, lityum alüminyum hidrürün ( süspansiyonuna buzla sogutularak bir azot atmosferi altinda ilave edildi. Yukaridakiyle ayni sicaklikta 30 dakika karistirildiktaii sonra, su ( buna ilave edildi, ve karisim 5 dakika karistirildi. Su ( ayrica reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi ve ardindan süzüldü. Süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (1.80 g) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) satlastirildi. F) 2-Siklopr0pil-5-et0ksi-3'-Ilorobifenil-4-karbaldehid Manganez dioksit (5.47 g), (2-siklopropil-S-etoksi-3'-florobifenil-4-il)metanolün (1.80 g) bir toluen (80 mL) çözeltisine ilave edildi, ve karisim 60Cade 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (1.14 g) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) sailastirildi. G) Metil 6-(1-((2-siklopropil-S-etoksi-3'-florobifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-5-0kso-Z- propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilat naftiridin-3-karboksilat (500 mg) formik aside (5 mL) ilave edildi, ve karisim 60C*de 30 dakika karistirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Toluen kalintiya ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda daha fazla damitildi. 2-Siklopr0pi1-5- etoksi-3'-Ilorobifenil-4-karbaldehid ( bir karisimina ilave edildi, ve karisim 10 dakika karistirildi. Daha sonra, sodyum triasetoksi borohidrür (368 mg) buna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla iki kez ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (300 mg) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil H) 6-(l-((2-Siklopr0pil-S-etoksi-3'-florobifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-5-0kso-Z-propil- ,6,7,8-tetrahidr0-`l,6-naftiridin-3-karboksilik asit Bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (, metil 6-(1-((2-siklopropil-S-etoksi-3'- karboksilatin ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 60C"de 30 dakika karistirildi. Reaksiyon karisimi, 2 M hidroklorik asitle oda sicakliginda nötralize edildi. Daha sonra, etil asetat buna ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Çökeltilen kati süzülerek toplandi ve dietil eterle yikandi. Basliktaki bilesigi (173 mg) elde etmek için elde edilen kati yeniden kristalize edildi (etanol/heksan). ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit A) 2-Siklopr0pil-5-et0ksi-2'-metoksibifenil-4-karbaldehid Basliktaki bilesik, metil 5-siklopropil-2-et0ksi-4-(((triflorometil)sülfonil)oksi)benzoat ve (2- metoksifeni1)boronik asit kullanilarak Örnek Tde asama B'dekiyle ve Örnek 1"de asama Eadekiyle ayni sekilde elde edildi. propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro- l ,6-naftiridin-3-karboksilat ve 2-siklopr0pil-5-etoksi-2'-metoksibifeni1-4- karbaldehid kullanilarak Örnek 1 ,de asamalar K ve L"dekiyle ayni sekilde elde edildi. tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit A) Metil 2-sikl0pr0pil-5-et0ksibifenil-4-karboksilat Bir metil 5-siklopropil-2-et0ksi-4-(((triflorometil)sülfonil)oksi)benzoat (2.5 g), fenilboronik karbonat çözeltisi (, ve toluen (20 mL) karisimi gece boyunca lOOCsde bir argon atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi. Daha sonra, organik tabaka ayrildi ve bir kisa silika jel (NH) kolonundan geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (1.80 g) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. B) 2-Sik10propil-S-etoksibifenil-4-karbaldehid Metil 2-sik10pr0pil-5-etoksibifenil-4-karboksi1atin ( çözeltisi, lityum alüminyum hidrürün ( süspansiyonuna buzla sogutularak bir azot atmosferi altinda ilave edildi. Yukaridakiyle ayni sicaklikta 30 dakika karistirildiktan sonra, su ( buna ilave edildi, ve karisim dakika karistirildi. Su ( ayrica reaksiyon karisimina ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi ve ardindan süzüldü. Süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/eti1 asetat) saIlastirildi. Manganez dioksit (4.73 g), elde edilen saflastirilmis ürünün bir toluen (80 mL) çözeltisine ilave edildi, ve karisim 60C,de 1 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi süzüldü, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (1.13 g) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. C) Metil 6-(1-((2-siklopropil-S-etoksibifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-5-0kso-2-propil- ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilat naftiridin-3-karboksilat (500 mg) formik aside (5 mL) ilave edildi, ve karisim 60C°de 30 dakika karistirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Toluen kalintiya ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda daha fazla damitildi. 2-Sik10propil-5- etoksibifenil-4-karbaldehid ( bir karisimina ilave edildi, ve elde edilen karisim 10 dakika karistirildi. Daha sonra, sodyum triasetoksi borohidrür (368 mg) buna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edildi, bunu etil asetatla iki kez ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (471 mg) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil tetrahidro-l ,6-naftîridin-3-karb0ksilik asit Bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (, metil 6-( 1-((2-sik10propil-5-etoksibifenil- ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 60C"de 30 dakika karistirildi. Reaksiyon karisimi hidroklorik asitle oda sicakliginda nötralize edildi. Daha sonra, etil asetat buna ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Çökeltilen kati süzülerek toplandi ve dietil eterle yikandi. Basliktaki bilesigi (397 mg) elde etinek için elde edilen kati yeniden kristalize edildi (DMSO/etanol/heksan). lH NMR (, 0.92 (3H, t, J : propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit A) 2,3,4'-Triflorobifenil-4-karbaldehid 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( sicakliginda ilave edildi, ve karisim 100C°de 16 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim celite ile süzüldü. Daha sonra, süzüntü etil asetatla ekstraksiyona tabi tutuldu. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti bir kisa silika jel kolonundan (heksan/etil asetat) geçirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. basliktaki bilesigi (6.01 g) elde etmek için elde edilen kalinti kristalize edildi (heksan/etil asetat) ve ayrica yeniden kristalize edildi (heksan/etil asetat). B) 2,4'-DiH0r0-3-metoksibifenil-4-karbaldehid g) bir metanol ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 18 saat bir azot atmosferi altinda geri akisa isitildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti etil asetat ve suyla seyreltildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Basliktaki bilesigi (6.18 g) elde etmek için elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. C) 2,4'-Dillor0-3-hidroksibifenil-4-karbaldehid asetik asit ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 120C7de 18 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Elde edilen kalinti etil asetat ve suyla seyreltildi. Organik tabaka ayrildi, ve daha sonra, elde edilen sulu tabaka, bir 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisiyle nötralize edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Birlesik organik tabakalar su ve doyinus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. basliktaki bilesigi (5.51 g) elde etmek için elde edilen kalinti, bir kisa silika jel kolonundan (heksan/etil asetat) geçirildi. lH NMR (, 7.56 (lH, dd, J = D) 6-Br0m0-2,4'-diflor0-3-hidr0ksibifenil-4-karbaldehid DMF (50 mL) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim yukaridakiyle ayni sicaklikta 3 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Sodyum tiyosülfatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (1.99 g) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. E) 6-Br0m0-2,4'-difloro-3-metoksibifenil-4-karbaldehid potasyum karbonat ( karisimina oda sicakliginda ilave edildi, ve elde edilen karisim 60C,de 3 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (2.03 g) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. F) 6-Siklopropil-2,4'-diflor0-3-metoksibifenil-4-karbaldehid 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 100C"de 16 saat bir argon atmosferi altinda karistirildi. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim celite ile süzüldü. Daha sonra, süzüntü etil asetatla ekstraksiyona tabi tutuldu. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (1.68 g) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/eti1 asetat) saflastirildi. naftiridin-3-karboksilat (393 mg) ve formik asit (8 mL) karisimi 70C°de 30 dakika bir azot atmosferi altinda karistirildi, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. metoksibifeni karisimina oda sicakliginda ilave edildi, ve elde edilen karisim yukaridakiyle ayni sicaklikta 16 saat bir azot atmosferi altinda karistirildi. Sodyum bikarbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina oda sicakliginda ilave edildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka su ve doymus salinle bu sirayla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (352 mg) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi. propil-S,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit bir 2 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (2 mL), metil 6-(1-((6-siklopr0pil-2,4'-difloro-3-metoksibifenil-4-il)metil)pipen`din- mL) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 80C,de 3 saat bir azot atmosferi altinda kanstirildi. Daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Su elde edilen kalintiya ilave edildi, ve karisim 2 M hidroklorik asitle nötralize edildi. Çökeltilen kristaller süzülerek toplandi ve etanol içinde çözündürüldü, ve daha sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (276 mg) elde etmek için elde edilen kalinti kristalize edildi (heksan/etil asetat) ve ayrica yeniden kristalize edildi (heksan/etanol). l11 NMR (, 0.92 (311, t, 1 = tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit A) Metil 5-sikl0pr0pil-2-et0ksi-4-(piridin-2-il)benzoat Bir metil 5-siklopropil-2-etoksi-4-(((triflorometil)sülfonil)0ksi)benzoat (2.5 g), 2- (tributilstannil)piridin ( karisimi gece boyunca 100C°de karistirildi. Reaksiyon karisimi suya akitildi, bunu etil asetatla ekstraksiyon takip etti. Elde edilen organik tabaka doymus salinle yikandi ve daha sonra susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitildi. Basliktaki bilesigi (480 mg) elde etmek için elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle(heksan/etil asetat) saflastirildi B) 5-SiklopropiI-Z-etoksi-4-(piridîn-Z-il)benzaldehid Basliktaki bilesik, metil 5-siklopropil-2-etoksi-4-(piridin-2-il)benzoate kullanilarak Örnek 1'de asama E"dekiyle ayni sekilde elde edildi. ,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit Basliktaki bilesik, metil 6-(1-(tert-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-5-okso-Z-propil-S,6,7,8- tetrahidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat ve 5-siklopropil-2-etoksi-4-(piridin-2-il)benzaldehid kullanilarak Örnek 1"de asamalar K ve L,dekiy1e ayni sekilde elde edildi. propil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit A) 2',4'-Diflor0-3-hidr0ksibifenil-4-karbaldehid asit (8.84 g), tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum (0) (1.367 g), 2M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( karisimi 100C"de azot atmosferi altinda gece boyunca karistirildi. Karisim etil asetat ve suyla seyreltildi. Organik tabaka ayrildi ve in vacuo konsantre edildi. Kalinti bir silika jel pedden geçirildi ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (8.50 g) sunmak için kalinti, metanol-sudan (80 mL-20 mL) kristalize edildi. B) 3-Et0ksi-2',4'-diflorobifenil-4-karbaldehid (8.98 g) ve potasyum karbonat (6.19 g) karisimi 60Csde 3 saat karistirildi. Karisim celite ile süzüldü. Süzüntü in vacuo konsantre edildi. Kalinti etil asetat ve suyla seyreltildi. Organik tabaka ayrildi ve in vacuo konsantre edildi. Kalinti 30 dakika metanol içinde (30 mL) geri akitildi, oda sicakligina sogutuldu, ve 1 saat daha karistirildi. Basliktaki bilesigi (5.16 g) sunmak için kati süzülerek toplandi, metanol (10 mL) ile yikandi ve 70C`de kurutuldu. 7.28 (2H, m), , .41(1H,d,J = 0.6 Hz). Dibromoizosiyanürik asit ( bir 3-etoksi-2',4'-diIlor0bifenil-4- karbaldehid (5.16 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Su (6 mL) karisima ilave edildi. Daha sonra kristalize tohum karisima ilave edildi. Karisim oda sicakliginda 1 saat karistirildi. basliktaki bilesigi (6.00 g) sunmak için çökelti süzülerek toplandi, DM F-su (8 mL-2 mL) ile yikandi, ve 70C,de kurutuldu. l11 NMR (, 7.15- D) 2-Siklopr0pil-5-et0ksi-2',4'-dillorobifenil-4-karbaldehid mg), tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum (0) (612 mg) ve 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( karisimi lOOC"de 2 saat azot atmosferi altinda karistirildi. Karisim oda sicakliginda suya akitildi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu. Aktive edilmis karbon (600 mg) süzüntüye ilave edildi. Karisim 20 dakika oda sicakliginda karistirildi. Süzüldükten sonra, süzüntü i'n vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (4.62 g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) satlastirildi. l11 NMR (, 1.37 (3H, t, J : E) Dietil 2-hidroksi-6-pr0pilpiridin-3,S-dikarboksilat sonra, etil siyanoasetat (15.7 g) karisima ilave edildi, bunu oda sicakliginda N-etil-N- izopropilpropan-Z-amin ( ilavesi takip etti. Karisim 50C°de 16 saat karistirildi. Asetik asit (9.1 1 g) ve etanol (40 mL) karisima oda sicakliginda ilave edildi. Karisim SOC,ye isitildi, ve su ( dolduruldu. Süspansiyon oda sicakligina sogutuldu ve 30 dakika karistirildi. Beyaz bir kati sunmak için çökelti süzülerek toplandi, etanol-su (20 mL-80 mL) ile yikandi ve 70C,de vakum altinda kurutuldu. Bu kati, etanol içinde ( geri akis sicakliginda çözündürüldü. Su ( karisima ayni sicaklikta ilave edildi. Karisim tedrici olarak sogutuldu, 50 ila 60Csde 1 saat ve oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Basliktaki bilesigi (17.5 g) sunmak için çökelti süzülerek toplandi, etanol-su(25 mL-25 mL) ile yikandi ve 70C"de vakum altinda kurutuldu. F) Dietil 2-pr0pil-6-vinilpiridin-3,5-dikarb0ksilat Fosforil triklorür ( bir dietil 2-hidr0ksi-6-pr0pilpiridin- 3,5-dikarb0ksilat (12.0 g) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 90C,de bir kuru atmosfer altinda kalsiyum klorür tüpüyle 3 saat karistirildi. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, karisim sulu doymus sodyum hidrojen karbonat çözeltisiyle oda sicakliginda sönümlendi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, tuzlu su ve suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. etanol içinde ( ve dikloro[1,1'- bis(difeni1fosfino)ferrosen]pa11adyum diklorometan katki maddesi (2.42 g) karisimi 90C3de gece boyunca azot atmosferi altinda karistirildi. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, karisim in vacuo konsantre edildi. Kalinti etil asetat ve suyla seyreltildi. Organik tabaka ayrildi, tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (10.3 g) sunmak için kalinti bir silika jel-pedden (heksan/etil asetat) geçirildi. naftiridin-S-karboksilat aminopiperidin-l-karboksilat (7.42 g) ve N-etil-N-izopropilpropan-2-amin ( karisimi 130 ila 140C,de 4.5 saat karistirildi. Karisim oda sicakliginda suya akitildi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, tuzlu suyla iki kez yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Kalinti geçirildi bir silika jel-pedden (heksan/etil asetat), ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (100 g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) saflastirildi. l11 NMR (, 1.42 dihidroklorür monohidrat naftiridin-3-karboksilat (14.9g) 2M hidrojen klorüre (etanol çözeltisi, 167mL) oda sicakliginda ilave edildi. Karisim 4 saat karistirildi. DIIZOprOpIl eter (1.00 L) reaksiyon karisimina ilave edildi. Karisim 30 dakika karistirildi. Basliktaki bilesigi (13.7g) sunmak için çökelti süzülerek toplandi, diizopropil eterle yikandi, indirgenmis basinç altinda kurutuldu. l11 NMR (, 1.59- propil-S ,6,7,8-tetrahidr0- l ,6-naftiridin-3-karboksilat THF içinde (-2-propil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- karbaldehid (7.73 g) karisima ilave edildi. Karisim 30 dakika karistirildi. Daha sonra sodyum triasetoksiborohidrür (7.39 g) ve asetik asit ( reaksiyon karisimina ilave edildi. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirildi. Karisim, sulu doymus sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ( oda sicakliginda ilave edildi. Karisim etil asetatla ekstrakte edildi (1.35 L). Organik tabaka ayrildi, tuzlu suyla yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (13.3 g) sunmak için kalinti bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/etil asetat) satlastirildi. propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit THF (33 mL)-etanol (33 mL) içinde bir etil 6-(l-((2-siklopropil-5-etoksi-2',4'-diflorobifenil- g) çözeltisine 2M sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( ilave edildi. Karisim 1 saat SOC,de karistirildi. Karisim oda sicakligina sogutuldu. 2M hidroklorik asit ( reaksiyon karisimina ilave edildi. Daha sonra su ( reaksiyon karisimina ilave edildi. 0C"ye sogutulduktan sonra, basliktaki bilesigi (12.4 g) sunmak için çökelti süzülerek toplandi, suyla yikandi, hava akimiyla kurutuldu. l11 NMR (, 0.92 (311, t, J : 6-(1-((2-Siklopropil-S-etoksi-2',4'-diIlorobifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-5-Okso-2-propil- 6-(1-((2-Siklopropil-S-etoksi-Z',4'-diflorobifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-5-0kso-2- propil-5,6,7,8-tetrahidr0-l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit l/Zfumarat karboksilik asit (125 mg) karisimina ilave edildi. Süspansiyon süzüldü ve çözücü yaklasik 2 mL7ye konsantre edildi. Ardindan asetonitril karisiina ilave edildi. Karisim oda sicakliginda dakika karistirildi. Basliktaki bilesigi (12.1 mg) sunmak için çökelti süzülerek toplandi ve etil asetat ile yikandi. propil-5,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit maleat karboksilik asit (125 mg) karisimina ilave edildi. Süspansiyon süzüldü ve çözücü indirgenis basinç altinda giderildi. Basliktaki bilesigi (100 mg) sunmak için kalinti etil asetat-heksandan kristalize edildi. Tablo 1 bilesik adlari, yapisal formüller, ve Ömeklerde bilesiklerin gerçek MS ölçüm degerlerini gösterir. Örnekler l 1 ve 60 karsilastirma amaçlari için sunulur. Gerçek MS ölçüm degerleri bir pozitif mod (ESI+) veya bir negatif mod (ESI-)"de bulunan degerlerle gösterilir. il)metil)piperidin-4-il)-2-metil-5-0kso-5,6,7,8- tetrahidro-l ,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-( 1-((2-siklopr0pil-5-etoksi-4'-flor0bifenil-4- tetrahidro-l ,6-naftiridin-3 -karboksilik asit 2-siklopr0pil-6-(1-((2-siklopropil-S-etoksi-4'- tetrahidro- 1 ,6-naftiridin-3 -karboksilik asit 6-( l-((2-siklopr0pil-5-etoksi-4'-flor0bifenil-4- tetrahidro-l ,6-naftiridin-3 -karboksilik asit il)metil)piperidin-4-il)-2-metil-5-0kso-5,6,7, 8- tetrahidro-l ,6-naftiridin-3 -karboksilik asit 6-( 1-((5-siklopropil-6-(4-f10r0fenil)-2- izopropoksipiridin-3-il)metil)piperidin-4-i1)-2-metil- -okso-S,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3 -karboksilik 6-(1-((2-siklopropil-4'-flor0-5-izopropoksibifenil-4- tetrahidro-l ,6-naftiridin-3-karboksiilic asit tetrahidro-l ,6-naftiridin-3 -karboksilik asit il)metil)pipen`din-4-i1)-2-metil-5-okso-5,6,7, 8- tetrahidro-l ,6-naftiridin-3 -karboksilik asit .- 9 " i my` -T/,N V'J "K (:7: 558.5 572.5 584.5 586.5 558.5 573.5 572.5 576.4 572.5 6-(1-(4-siklobuti1-3-siklopropil-S- tetrahidro-l ,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-( 1-(3-siklopropi1-4-(siklopropilmetoksi)-5- tetrahidro-l ,6-naftiridin-3 -karboksilik asit 6-(1-(4-siklopenti1-3-siklopropil-5- tetrahidro- l ,6-naftiridin-3-karboksilik asit 1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-(1-((2-siklopropil-ö-etoksi-Z',4'-diflorobifenil-4- 1,6-naftiridin-3-karb0ksi1ik asit 6-(1-((2-k10r0-6-siklopr0pil-izopropoksibifenil-4- l,6-naftiridin-3-karboksilik asit 1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 17 il)metil)piperidin-4-il)-2-metil-S-okso-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6-nafîiridin-3-karb0ksi1ik asit 18 6-(1-(4-siklobutil-S-siklopropil-Z- Yapi MS ÂN,L::;T"`IIIET.L`,. 5325 Hyî'îljvj 21 `J 5x_ NA`, -i: m& ,auf *LTL L. 5764 1 !L ,1 1 iyi ii-,JÄ-î-"IL` T v &`ÜL f: A ,11 ,ÇJWSJZ 572.5 a "11 532.5 tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit l,6-naftiridin-3-karboksilik asit karboksilik asit 6-(1-(4-siklopentil-5-siklopropil-2- tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-(1-((2-etoksi-4'-f10r0-6-izopropoksibifenil-4- 1,6-nafIiridin-3-karb0ksi1ik asit 1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-(1-(4,5-disiklopropil-2-izopr0p0ksibenzi1)pipen'din-4- karboksilik asit 6-(1-((2,6-dietoksi-4'-I10r0bifenil-4-il)metil)piperidin- karboksilik asit 6-(1-((2-siklopropil-6-etoksi-4'-I10r0bifenil-4- naftiridin-3-karb0ksilik asit naftiridin-3-karb0ksilik asit o 11- Y:: "1" ol: Ü: J "DR/0 :41* V3' I`_' N n31: `bi L& 590.5 562.5 546.5 576.5 576.4 518.5 548.4 544.4 544.5 6-(1-((5-siklopropil-Z-etoksi-6-(4-I10r0fenil)piridin-3- naftiridin-3-karb0ksi1ik asit 6-( l -((2,6-dietoksi-4'-flor0bifeni1-4-il)metil)azetidin-3 karboksilik asit 6-(1-(4-siklobutil-S-siklopropil-Z- etoksibenzil)piperidin-4-il)-5-0ks0-5,6,7,8-tetrahidr0- 1,6-naftiridin-3-karboksilik asit naftiridin-2-karb0ksilik asit 6-(1 -((4-siklopr0pil- 1 -etil-l H-ind01-5- naftiridin-3-karb0ksilik asit il)metil)piperidin-4-I1)-2-etil-5-0kso-5,6,7,8-tetrahidro 1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-(1-((2,6-dietoksi-4'-florobifenil-4-il)metil)pirrolidin- 3-il)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3 - karboksilik asit 6-(1-((2-siklopropil-S-etoksi-Z',4'-diflorobifeni1-4- tetrahidro- 1 ,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-(1-(2-siklopropil-6-et0ksi-4'-Ilorobifenil-4- tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit iniLT?" 'JLN'LVJ 1 `îix~`5 *mkl/"TIJJW 'LJ Târ'i »["gs ..3 . ) pr** '}(i› L4, g L HQ J fx" »11 N')\.~<'J I 4.. iiuJ'lýýh/'ÄNN" l: '1% .40' 119?' bir `v' &Fix/:s w KT "AIT" ri HF/\" 'u'vl L` `Sir 545.4 520.4 504.5 544.4 573.5 534.4 604.5 586.5 tetrahidro-l ,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-(l-((2,6-dietoksi-4'-florobifenil-4-il)metil)piperidin- 3-karb0ksilik asit 6-( 1-((2-siklopropil-3',4'-diflor0-5-izopropoksibifenil- tetrahidro- 1 ,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-(1-(4-sik10buti1-5-siklopropil-Z- izopropoksibenzil)piperidin-4-i1)-5-0kso-2-pr0pil- ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naphthyndine-3-karboksilik asit tetrahidro- 1 ,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-(1-((2-siklopr0pil-5-etoksi-3',4'-diflor0bifenil-4- il)metil)piperidin-4-il)-5-0kso-2-pr0pil-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-(1-((2-siklopropil-4'-I10ro-5 -izopropoksibifenil-4- 1,6-nafIiridin-3-karb0ksilik asit 6-(1-((2-siklopr0pil-6-etoksi-4'-florobifenil-4- l,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit o IMSAIIWI 600.6 ..,:\",L:;Iîfi l; 171,. 560.5 ILA î ,L'jr L;i\ i 572.5 n ,i ::x k JLHN 1 ,, .N iigr"`*4"[:'iilE`E i Tür' 0 5 86. 5 3 ÜYE,, 572.5 604.3 6-(1-((2-siklopr0pil-5-etoksi-4'-flor0bifenil-4- il)meti1))piperidin-4-il)-2-(met0ksimetil)-5-okso- ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-( 1 -((2-siklopropil-5-etoksi-Z',4'-diflorobifenil-4- tetrahidro- 1 ,6-naûiridin-3-karb0ksilik asit 6-(1-((2-siklopr0pi1-5-etoksi-4'-florobifeni1-4- il)metil)piperidin-4-il)-2-izopropil-S-okso-S,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-( l -((2-siklopropil-4'-I10r0-5 -izopropoksibifenil-4- il)meti1)piperidin-4-il)-2-izopropil-5-0kso-5,6,7,8- tetrahidro- l ,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-(1-(4,5-disiklopropi1-2-etoksibenzil)piperidin-4-il)-5- okso-Z-propil-S,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3- karboksilik asit 6-(1-(4-siklobutil-S-siklopropil-2-et0ksibenzil)piperidin-4- karboksilik asit 6-( l -((2,6-dietoksi-4'-f10r0bifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)- -0kso-5,6,7,8-tetrahidro-l ,6-naftiridin-2-karb0ksilik asit 6-(1-((2-siklopr0pil-5-etoksi-4'-H0r0bifenil-4- naftiridin-Z-karboksilik asit naftiridin-Z-karboksilik asit 6-( 1 -((2-siklopr0pil-4'-flor0-5-izopropoksibifeni1-4- 606.5 117: ü. mi./, LLWF ,I `k . 546.2 no Eri :3:) (3› ifl: 5214,_ a **w/*1:51 544.4 naftiridin-Z-karboksilik asit naftiridin-Z-karboksilik asit 6-( 1 -((5-siklopropil-2-et0ksi-6-(4-florofenil)piridin-3- naftiridin-Z-karboksilik asit 6-(1-((2-siklopr0pil-6-et0ksi-4'-flor0bifenil-4- naftiridin-Z-karboksilik asit pirid0[3 ,2-0]azepin-2 -karboksilat tetrahidro-1,6-naûiridin-3'karb0ksilik asit 6-(1-((2-siklopropi1-6-et0ksi-3',4'-diHorobifenil-4- tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit tetrahidro- l ,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-(1-((2-siklopropil-6-et0ksi-2',4'-diHorobifenil-4- tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit il)metil)piperidin-4-il)-5-naftiridin-3-karboksilik asit Jîjçfifl L. 530.4 4 ,A mi› "`N " (v " 414.& Eslû 576.4 Hac.o."..LN ) 550 4 r 600.2 o o "mvwîxwo mi] 94% "J ;ziknVF 604.2 Hg:,«\1~i]\,l .Ik L""H- "35"" `mn/1 î, / *3 r* F 6043 ...& .L"`;?^* 66 metoksibifenil-4-il)metil)piperidin-4-11)-2-etil-5-okso- ,6,7,8-tetrahidr0-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro- 1 ,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-(1-((2,6-dietoksi-Z',4'-dif`lor0bifeni1-4- tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 1,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 1 ,6-naftiridin-3-karb0ksi1ik asit »7. i i. ..r 51"* 1 ?L E' 1' EL` " 2' jî m*** `" HçIIÇiîLVJ __› ;Lv mkîçxi ilmi/1 "yi/(içi Hatexu "MJ `,J '10 'f 1* 610.1 604.3 576.1 608.2 594.1 608.2 604.3 590.2 590.2 tetrahidro-l ,6-naftiridin-3-karboksilic asit 6-(l-((2-siklopr0pil-5-etoksi-2'-f10r0bifenil-4- tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit diflorobifenil-4-il)metil)piperidin-4-i1)-2-metil-5-okso- ,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit il)metil)piperidin-4-il)-5-0kSO-2-pr0pil-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-(1-((2-siklopr0pil-5-etoksibifenil-4-il)metil)piperidin- karboksilik asit il)metil)piperidin-4-il)-5-0kso-2-pr0pil-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 6-(1-(5-siklopropil-2-et0ksi-4-(piridin-2- tetrahidro- 1 ,6-naftiridin-3-karboksilik asit tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksilik asit 33"" 'iLN L :J C' 1 :r. g, 1:› *nri'h -' Cl I` M "1 l /` JLNJ\/I Üî'igî iii'w fLJii'Lv `(1' 'lü r i-i__ nfwni Lv mis/u* &11: '1131 iv:: %1 Lu".ANîJgwy Ho fl: ,J fTLw/:JF 43c^v 618.2 586.2 610.1 586.2 598.2 568.2 590.2 569.1 604.3 6-( 1 -((2-sikllopropil-5-et0ksi-2',4'-diflorofenil-4- L-:mn karim" *'"2 .....,.|L1,;l.lL.iIr .i "t l,6-naftiridin-3-karb0ksilik asit 1/2f`umarat '5cf`-f"`~' « :Ç Li. 6-(l-((2-siklopr0pil-5-etoksi-2',4'-diIlorobifeni1-4- . JP'Ä. m) 1,6-naftiridin-3-karboksilik asit maleat ..l,c.^,,1:,.i,.ß Â L` Test Örnegi 1 Indis olarak hücre içi cAMP konsantrasyonu kullanilarak insan SSTR5 antagonist aktivitesinin degerlendirilmesi. Hücre içi cAMP konsantrasyonu, HTRF cAMP dinamik 2 kit (Cisbio Bioassays) kullanilarak ölçüldü. Bir analiz tamponuyla (5 mM HEPES (pH 7.5) (Invitrogen Corp.), %01 yag asidi içermeyen BSA (Sigma-Aldrich Corp.), ve 500 uM ("u" (Invitrogen Corp.)) seyreltilen her bir test bilesigi, 1 uMslik nihai konsantrasyonu sunmak için 2 uL/kuyucuklu bir konsantrasyonda bir 384-kuyucuk1u beyaz plakaya (Greiner Bio-on Co., Ltd.) ilave edildi. Insan SSTR5 genini (Erisim No. NM_001053) dengeli sekilde eksprese eden bir dondurulmus stokta CHO (dhfr-) hücreler, 37Cslik bir termostat banyosunda eritildi ve bir alt-kültür ortami (MEM alfa (Wako Pure Chemical Industries, Ltd), %10 diyalize serum (Gemini Bio-Products), ve 50 ug/mL gentamisin (Invitrogen Corp.) içinde süspansiyon halinde tutuldu. Hücre süspansiyonunun santritügasyonundan sonra, hücreler bir analiz tamponunda yeniden süspansiyon halinde tutuldu ve 2 uL/kuyucuklu bir konsantrasyonda (yaklasik 4,000 hücreler/kuyucuk) plakaya ilave edildi. Bilesik ve hücreler 15 dakika inkübe edildi, ve daha sonra, somatostatin 28 (Toray Research Center) ve forskolin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) içeren bir analiz tamponu 2 uL/kuyucuklu bir konsantrasyonda buna ilave edildi, bunu oda sicakliginda 30 dakika inkübasyon takip etti. cAMP-d2 ve anti-cAMP-kriptatin her biri 3 uL/kuyucuklu bir konsantrasyonda buna ilave edildi. Plaka, oda sicakliginda 60 dakika bekleineye birakildi. Daha sonra, Iloresan rezonans enerji transferi (FRET) yogunlugu, Multi-label reader Envision (PerkinElmer) kullanilarak ölçüldü. Test bilesigi grubu ile takviye edilmis kuyucuklarin FRET yogunlugu, istege bagli bir konsantrasyonda cAMP ile takviye edilmis bir analiz tampon içeren bir kuyucuk grubunun FRET yogunlugundan hazirlanan bir kalibrasyon egrisi kullanilarak bir cAMP konsantrasyonuna dönüstürüldü. Her bir bilesigin inhibitör aktivitesi, asagidaki ifadeye gore hesaplandi: Inhibitör aktivitesi (%) = (C - B) / (A - B) X 100 A1 0.3 uM forskolin ile takviye edilmis kuyucuklardan hesaplanan c CAMP konsantrasyonu B: 0.3 uM forskolin ve 0.1 nM somatostatin 28 ile takviye edilmis kuyucuklardan hesaplanan c CAMP konsantrasyonu C: 0.3 uM forskolin, 0.1 nM somatostatin 28, ve 1 uM test bilesigi ile takviye edilmis kuyucuklardan hesaplanan c CAMP konsantrasyonu Tablo 2 test bilesiginin l uM*1ik konsantrasyonunda SSTR5,e karsi inhibisyon hizini (%) gösterir. Örnek No. 1 uM°de SSTR5,e karsi inhibisyon hizi 110 31 118 33 123 34 102 Örnek No. 1 pM"de SSTR536 karsi inhibisyon hizi 12597112 10691103 1239289 Örnek No. 1 uM"de SSTR5,e karsi inhibisyon hizi Tablo 2"den anlasildigi üzere, mevcut bulusun bilesigi, bir üstün SSTR5 antagonist etki sergiledi. Test Örnegi 2 Farelerde glukoz tolerans testi Oral glukoz tolerans testi, yüksek yagli diyetle beslenmis erkek C57BL61 farelerde (Clea Japan Inc.) gerçeklestirildi. 8 haftalik fareler, gece boyunca aç birakildi ve plazma glukoz seviyeleri ve Vücut agirligi baz alinarak ayri gruplara (n=6) bölündü. Vehikül (%O.5 (a/h) metilselüloz) veya Örnek 72,nin bilesigi (1 mg/kg) (vehikül içinde süspansiyon halinde tutulur) hayvanlara agizdan verildi ve ilaç uygulamasindan 1 saat sonra glukoz yüklendi (5 g/kg). Kan kuyruk dainarindan toplandi ve kan glukoz seviyeleri (mg/dL), glukoz önce) ACCU-CHEK (Roche Inc.) ile ölçüldü. Grup Odk dk lOdk 30dk 60dk 120dk AUCpre-lZOdk Tablo 3,ten anlasildigi üzere, mevcut bulusun bilesigi, bir üstün kan glukozu düsürücü etki sergiledi. Test Örnegi 3 Farelerde antidiyabetik etki (1) Erkek KK-Ay/Ta fareleri (Clea Japan Inc), bir tip 2 diyabet modeli, bu çalismada kullanildi. 7 haftalik oldugunda, kan numuneleri kuyruk damarindan 8:00,de toplandi, ve hayvanlar glikatlanmis hemoglobin (GHb), plazma glukoz, insülin, trigliserid seviyeleri ve Vücut agirligi baz alinarak ayri gruplara (n=8) bölündü. Vehikül (%05 (a/h) metilselüloz) veya Örnek 67"nin bilesigi (10 mg/kg) (vehikül içinde süspansiyon halinde tutulur) 2 hafta günde bir kez agizdan uygulandi. 2 haftalik tedaviden sonra, GHb, oto-analiz edici HLC-723GS (TOSOH, Japonya) ile belirlendi. Grup delta GHb ortalamasi (%) vehikül 0.93 Tablo 4"ten anlasildigi üzere, mevcut bulusun bilesigi, bir üstün antidiyabetik etki (GHb düsürücü etki) sergiledi. Test Örnegi 4 Farelerde antidiyabetik etki (2) Erkek KK-Ay/Ta fareler (Clea Japan Inc.)_, bir tip 2 diyabet modeli, bu çalismada kullanildi. 7 haftalik oldugunda, kan numuneleri kuyruk damarindan 8:00'da toplandi, ve hayvanlar glikatlanmis hemoglobin (GHb), plazma glukoz, insülin, trigliserid seviyeleri ve vücut agirligi baz alinarak ayri gruplara (n=7) bölündü. Örnek 35°in bilesigi (%003 (gida karisiminda bilesigin agirlik %,dcsi)) 2 hafta CE-2 diyeti (Clea Japan Inc.) ile gida karisimiyla uygulandi. 2 hafta tedaviden sonra. GHb, oto-analiz edici HLC-723G8 (TOSOH, Japonya) ile belirlendi. Grup delta GHb ortalamasi (%) vehikül 1 .3 1 Grup delta GHb ortalamasi (%) Tablo 57ten anlasilir oldugu üzere, mevcut bulusun bilesigi, bir üstün antidiyabetik etki (GHb düsürücü etki) sergiledi. Formülasyon Örnegi 1 (kapsül üretimi) 1) Örnek Bilesigi 130 mg 2) Ince selüloz toz 10 mg 3) laktoz 19 mg 4_) Magnezyum stearat 1 mg Toplam: 60 mg Bilesenler l), 2), 3), ve 4) karistirilir ve bir jelatin kapsül kabuk içine dolduruldu. Formülasyon Örnegi 2 (Tablet üretimi) 1) Örnek Bilesigi 130 g 2) laktoz 50 g 3) Misir nisastasi 15 g 4) Karboksimetilselüloz kalsiyum44 g 5) Magnezwm stearat 1 g 1000 tablet toplami: 140 g Bilesenler l), 2), ve 3),ün tüin miktarlari ve 30 g bilesen 4) su ile yogrulur ve vakumla kurutulduktan sonra granüle edilir. Granüle edilen tozlar, 14 g bilesen 4) ve 1 g bilesen 5) ile karistirilir. Karisim, bir tabletleme makinesi kullanilarak sikistirilir. Bu sekilde, her biri 30 mg Örnek 1 bilesigi içeren 1000 tablet elde edilir. Mevcut bulusun bilesigi bir somatostatin reseptör alt-tipi 5 antagonist etkiye sahiptir ve diabetes mellitus, obezite profilaksisi veya tedavisinde yararlidir. TR