TR201809015T4 - Topikal vazokonstriktör preparasyonlar ve kanser kemoterapisi ve radyoterapisi sırasında hücreleri korumaya yönelik metotlar. - Google Patents
Topikal vazokonstriktör preparasyonlar ve kanser kemoterapisi ve radyoterapisi sırasında hücreleri korumaya yönelik metotlar. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201809015T4 TR201809015T4 TR2018/09015T TR201809015T TR201809015T4 TR 201809015 T4 TR201809015 T4 TR 201809015T4 TR 2018/09015 T TR2018/09015 T TR 2018/09015T TR 201809015 T TR201809015 T TR 201809015T TR 201809015 T4 TR201809015 T4 TR 201809015T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- topical
- skin
- vehicle
- radiation
- vasoconstrictor
- Prior art date
Links
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 145
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 94
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims description 63
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 63
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 50
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 45
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 45
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 208000022605 chemotherapy-induced alopecia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 154
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 68
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 57
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 41
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 41
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 31
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 31
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 30
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 26
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 18
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 18
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 17
- 208000006934 radiodermatitis Diseases 0.000 description 17
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 17
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 16
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 16
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 16
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 13
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 11
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 11
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 11
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 9
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 8
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 8
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 8
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 8
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 7
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 6
- WNPNNLQNNJQYFA-YIDNRZKSSA-N 4-[(1r)-2-amino-1-hydroxyethyl]benzene-1,2-diol;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 WNPNNLQNNJQYFA-YIDNRZKSSA-N 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 101100133184 Caenorhabditis elegans nep-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010037763 Radiation mucositis Diseases 0.000 description 3
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 3
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 3
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 3
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- WNPNNLQNNJQYFA-UHFFFAOYSA-N [2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]azanium;2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 WNPNNLQNNJQYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000003803 hair density Effects 0.000 description 2
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 238000011553 hamster model Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- YLXIPWWIOISBDD-NDAAPVSOSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;4-[(1r)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YLXIPWWIOISBDD-NDAAPVSOSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- JWDYCNIAQWPBHD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)glycerol Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)CO JWDYCNIAQWPBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)C#N IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020154 Acnes Diseases 0.000 description 1
- 241000271309 Aquilaria crassna Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 206010067994 Mucosal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036621 balding Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001767 chemoprotection Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002514 epidermal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004920 epithelial cell of skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 210000004186 follicle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002337 follicle stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 208000018925 gastrointestinal mucositis Diseases 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000000442 hair follicle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 210000004919 hair shaft Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007925 intracardiac injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Natural products CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 210000002050 maxilla Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000000952 necrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N nile red Chemical compound C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N(CC)CC)C=C4OC3=CC(=O)C2=C1 VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- -1 oxygen free radical Chemical class 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N phenylephrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229960003733 phenylephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.CC(O)CO QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001950 radioprotection Effects 0.000 description 1
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000000438 stratum basale Anatomy 0.000 description 1
- 210000000498 stratum granulosum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000437 stratum spinosum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000020192 tolerance induction in gut-associated lymphoid tissue Effects 0.000 description 1
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Mevcut buluş, kanser terapisi alanıyla ilgilidir. Özellikle, mevcut buluş neoplastik olmayan hücrelerin, vazokonstriktör moleküller kullanılarak kanser kemoterapötik ajanlarının toksik yan etkilerinden korunmasına yönelik olarak kullanılmak üzere farmasötik preparasyonlar sağlar.
Description
TARIFNAME
TOPIKAL VAZOKONSTRIKTÖR PREPARASYONLAR VE KANSER KEMOTERAPISI
VE RADYOTERAPISI SIRASINDA HÜCRELERI KORUMAYA YÖNELIK METOTLAR
BULUSUN ALANI
Mevcut bulus, kanser terapisi alanîyla ilgilidir. Özellikle, mevcut bulus neoplastik
olmayan hücrelerin, vazokonstriktör moleküller kullanlarak kanser kemoterapötik
ajanlarhTi toksik yan etkilerinden korunmasna yönelik olarak kullanTmak üzere
farmasötik preparasyonlar saglar.
BULUSUN ARKAPLANI
Kanser hastalarmmtedavi etmek için kemoterapi ve radyoterapinin kullaniTlnm bu tür
tedavilerin, normal hücrelere, özellikle de kök hücreleri dahil olmak üzere kIfoIikülü,
deri epidermisi ve mide-bagIsak mukozasüiçindeki epitelyal hücre popülasyonlarmia
toksisiteden kaynakl _olarak ciddi yan etkilerle iliskilendirilir.
Günümüzde, kanser tedavisinin yan etkilerini önlemek için az sayida tedavi vardTl.
Kanser tedavisinde kemoterapötik ilaçlarmi ve radyasyon terapisinin (burada
sitotoksisitesine baglLyan etkiler nedeniyle tam olarak kullan umam str.
Etkili tedaviler tercihen sunlarLiiçerir: i) sistemik olarak uygulanan sitotoksik ilaçlarn cilt
epidermi, kLll folikülleri ve gastrointestinal mukozanmi risk altndaki kök hücrelerindeki
konsantrasyonunun azaltilrnaslîtia yönelik bir araç ve ii) cilt epidermi, kT folikülleri ve
gastrointestinal mukozanm risk altindaki kök hücrelerindeki oksijen konsantrasyonunu
geçici olarak azaltacak bir araç; çünkü dokuda radyasyonla uyarIan hücre
öldürmelerinin büyük çogunlugu radyasyonla uyarWan oksijensiz radikallerden
kaynaklan m.
Epitelyal hücreler için kanser tedavisinin toksisitesi, genellikle kemoterapi veya
radyoterapi rejimi uygulanan kisiler tarafîidan stkça görülen yan etkilerin birçogunun
nedenidir. Bunlar arasinda gastrointestinal rahatsFZIiR, bulantî kusma, ishal, proktit,
istahslzlust, saç dökülmesi, kemik iligi baskLlanmasLive cilt döküntüsü veya radyasyon
bölgesinde ülserasyon bulunur. Bu komplikasyonlar, hastalarh yan etkilerden kaçhmak
için önerilen kanser tedavisinden vazgeçebilecekleri veya devam etmeyecekleri kadar
dayanJmasügüç olabilir. Tipik olarak, kemoterapinin seyri esnasnda, kemoterapötik
ajan, toksisiteyi en aza indirmek ve normal, ilaca duyarluhücreleri korumak için sub-
optimal dozlarda uygulanI.
Örnegin, gastrointestinal rahatsâltklar hastanIi iyilesme sansnEtehlikeye atabilir, çünkü
hastanTî hastalikla savasma kabiliyetlerini iyilestirmek için gerekli besinleri elmas-nü
zorlastrm. Kemoterapi ve radyoterapiye bagli ölüm ve gastrointestinal Iumenal
hücrelerin çamurlanmasItIi, gastrointestinal hasarla iliskili moleküllerin vaskülatürün
içine salTnFrlia yol açtFgWh-göstermektedir. Bu kanla tas-nan moleküller, beyindeki
bölgeler tarafIidan tespit edildiginde, kemoterapi alan hastalarda çok yaygn olan bir
bulant_ yanitTn-tetikler. Ondansetron gibi ilaçlar ile mevcut tedaviler, bu beyin
merkezlerini bastLiJacak ve böylece mide bulantSLyan LtJLUiLiazaltacaktLn. Bununla birlikte,
gastrointestinal astarli birincil yügmnü hala kemoterapinin en etkili kullanInIiEl
slTllTilamaktad T.
Bu hastalarda mide bulantsniîazaltmak için daha iyi bir mekanizma, mide-bagmsak
yüzeyinin birincil yüimnsortadan kaldmmak ve böylece, bu moleküllerin beyindeki
etkilerini bastImaktan ziyade, hasara baglü bulantgla neden olan moleküllerin serbest
kalmaslTtFI önlemektir. Normal hücrelerin kemoterapötik ajanlara duyarlTFgîilTii
azaItLLmasU daha yüksek ilaç dozlarnmi uygulanmasLnia izin verir ve kemoterapiyi daha
etkili hale getirir.
Radyasyona baglü dermatit, kanser tedavisinin bilinen bir baska yan etkisidir.
Radyoterapi, kanser hastalarHiçin birincil veya yardTncFltedavi olarak düzenli olarak
kullanllm, ancak radyasyon tedavisi alan hastalarlni çogunda, radyasyona maruz kaImLs
alanda dermatit veya kavrulmus cilt yaygîi ve agrmîbir yan etkidir.
Mukozit de ayrma kanser tedavisinin önemli ve maliyetli bir yan etkisidir. Bir mukozal
yüzeyin bir inflamasyonu olarak mukozit kemoterapi ve/veya radyoterapinin yaygm
görülen ve potansiyel olarak ciddi bir komplikasyonudur. Eritem, deskuamasyon, ülser
olusumu, kanama ve eksüda olarak kendini gösterebilir. Mukozitin, kemoterapinin veya
radyoterapinin DNA replikasyonu ve mukozal kök hücre proliferasyonu üzerindeki
dogrudan inhibitör etkilerinden kaynaklandEgDgenellikle kabul edilir. Bu olaylar, bazal
epitelyumun rejenerasyon kabiliyetinde azalma ile sonuçlanm ve mukozal atrofi, kollajen
yJ'sEnD ve ülserasyona neden olur. Ikincil bir etki, koruyucu mukozal bariyerin
ykLlmasLnidan sonra bir takLm patojenlerin enfeksiyonudur.
Mukozit gastrointestinal ve ürogenital yol boyunca, agLz boslugundan bagrsaklara ve
rektuma kadar mevcut olabilir. Özellikle zayIdüsürücüdür, çünkü anormal beslenmeye,
sistemik enfeksiyonlarda arti'Sa, agrlyî azaltmak için narkotiklerin kullanTmasTia ve
kanser tedavisinin ertelenmesine yol açabilir. Kanser tedavisine baglLimukoziti önleyen
hiçbir ticari ilaç bilinmemektedir. Agî mukoziti için mevcut tedaviler arasI'ida temel agz
hijyeni prensiplerinin uygulanmasHve terapiler, örnegin agrthafifletmek için topikal
anestezikler ve sistemik analjezikler semptomlarüen aza indirmek için kullantlîmaktadî.
Gastrointestinal sistemin normal hücrelerini korumak için yardthH önlemler, besin
stimülasyonunu ve büyüme faktörlerinin alninin maksimuma çUtarMasLûiLi içerir.
Bununla birlikte, bu tedaviler de yine mukozitin altta yatan nedenini ele almamaktad I.
Radyoterapi veya kemoterapötik ajanlarîi varlEgIida rutin büyümeyi ve normal
hücrelerin proliferasyonunu destekleyen koruyucu terapilerin basarfllî bir sekilde
uygulanmasLidaha yüksek dozlu, daha agresif kanser terapisinin kullanmna olanak
tarim. Sonuç olarak, bu koruyucu tedaviler sadece kanserin ve kanser tedavisinin yan
etkilerini ele almakla kalmapr, ayn-zamanda, mevcut terapiler kullanilarak görülene
kwasla kansere karsLdaha fazla tedavi etkinligine de olanak saglayabilir.
Koruyucu terapilerin gelistirilmesi için iki yararlüîedef, (1) epitelyal hücreler, örnegin oral
ve tüm gastrointestinal veya ürogenital yolu kaplayanlar ve (2) diger epitelyal hücreler,
örnegin km folikülleri ve epidermis dahil olmak üzere deri epitelyal hücreleridir. Mevcut
yaklasmlarmi etkililigi ve kullanLmUsnmldm ve yeni etkili terapilerin bu yan etkileri
hafifletme gerekliligine vurgu yapar.
Bu nedenle, kanser tedavisinin yan etkilerini, örnegin mukoziti azaltabilen güvenli ve
etkili ilaç preparasyonlarma ve bu yan etkileri azaltmak veya minimize etmek için
metotlara ihtiyaç bulunmaktad L Daha spesifik olarak, bir vasokonstriktörün risk altmlda,
neoplastik olmayan dokulara topikal olarak uygulanmasiîiçin yöntemler saglamaya ve
böylece, sistemik kemoterapinin verilmesini azaltmaya ve radyasyon terapisi smasnda
oksijensiz radikal olusumunu azaltmak için geçici hipoksiye neden olan metotlar
saglamaya ihtiyaç vard I.
Ayrma, tasarmt olarak riskte olan neoplastik olmayan hücrelere kanser terapisinin yan
etkilerine kars_dag tLm vehikülü formülasyonu ve vazokonstriktör reseptör spesifikligi ile
koruma, özellikle lokal koruma saglayan, ancak uygulanan vazokonstriktörün bir ya da
daha fazla istenmeyen sistemik etkilerini azaltan ve hatta önleyen topikal
vazokonstriktör preparasyonlarmi saglanmasmia da ihtiyaç duyulmaktad L
Aercta, kanser hastalarutarafndan tad_ iyi tolere edilen bir formülasyonda bir
vasokonstriktörün topikal, oral yoldan verilmesini saglayan preparasyonlarmi saglanmasü
ihtiyacîda vard m.
Ayriöa bir insan veya hayvan kanserli hastanmi deri veya mukozal yüzeylerine
uygulanmastniukolaylastman topikal dagLtiLm vehikülleri ile kombine edilmis, etkili fakat
toksik olmayan bir vazokonstriktör dozunun uygulanmasmiüiçeren bir tedavi yöntemine
de ihtiyaç duyulmaktad r.
BULUSUN ÖZETI
Mevcut bulus, kanser terapisinin bir yan etkisi olarak alopesinin önlenmesi için topikal
olarak uygulanan farmasötik preparasyonlarla ilgilidir. Daha spesifik olarak, mevcut
bulus, kanser kemoterapisinin bir sonucu olarak ortaya çtRan alopesiden dolayüderi ve
ktl] folliküllerinde kanserli olmayan epitelyal hücreleri korumak için vazokonstriktör
moleküllerin verilmesine iliskindir.
Bulusun birinci bir yönüne göre, farmasötik olarak kabul edilebilir bir dagLtim vehikülü
içinde aktif ajan olarak bir vazokonstriktörden olusan bir bilesim saglanmakta olup,
burada vazokonstriktör norepinefrin, epinefrin ya da bunlarm bir kombinasyonu olup, bir
kemoterapötik ajanla tedavi edilen veya edilecek olan bir hastada kemoterapötiyle
baslatIan alopesinin profilaktik tedavisinde kullanmt içindir.
Bazüiygulamalarda, preparasyon birjel veya bir köpük preparasyon içerir.
BazLUygulamaIarda, dagtuh vehikülü bir sulu alkol bazl_dagLtJm vehikülüdür.
BazUuygulamaIarda, dagLtJ'm vehikülü %10 ile %100 arasLnida alkol olup, geriye kalan
miktar-sudur.
Mevcut bulusun bu ve diger özellikleri asagda verilen aernttUlJaçUilama, örnekler ve
tablolardan daha ayrîitJIblarak anlasttiacaktî.
Detaylîaçtklama, ayn zamanda, bulusun anlasImasEiçin yararl Dolan, ancak istemlerde
belirtilen bulusun dtsmida kalan çesitli örnekler de içerir. Bu örnekler yaln thca baglam ve
arka plan bilgisi saglamak için tartîsmnîstî ve aranan korumanli kapsamîekli istemler
taraf-ndan tanlThlandgngibidir. Özellikle, teknikte uzman kisiler Örnek 1, 4 ve 6'nlTli
bulusun kapsammimi dislida kaldEgmiEtakdir edeceklerdir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI
Sekil 1, sçan derisinin histolojik bir kesitini göstermektedir. Kök hücrelerinin epidermis
ve kaoIikülü içindeki yerini ve ayni-zamanda kmfoliküllerini çevreleyen ve dermise kan
saglayan ve cilt yapilaanm üzerinde bulunan dermal vaskülatürü gösterir.
Sekil 2, bir etanol dagmüh vehikülünde sinan cildine topikal olarak uygulanan bir boya
molekülünün (Nil KImîßü FW: 318) stratum korneum içinden epidermise nasm nüfuz
ettigi ve foliküler kökün tabanlTridan düzenli olarak yerlesmis kill foliküllerinin her birine
nasillnüfuz ettigi gösterilmektedir.
Sekil 3, norefinefrinin, etanol, propilen glikol ve suyun karsmlarn_içeren çesitli topikal
ilaç formülasyonlarIidaki çözünürlügünü göstermektedir. Içi dolu daireler, norepinefrinin
çözünür oldugu noktalarütemsil ederken; içi bos daireler, norepinefrinin çözünemedigi
noktalarLtemsil eder.
Sekil 4, belirtildigi gibi bir ilaç formülasyonunun tek bir topikal uygulamasmidan sonra
zamana karsElnsan gögsünün cilt agartma tepkisinin bir grafigini göstermektedir.
Sekil 5, belirtildigi gibi bir ilaç formülasyonunun tek bir topikal uygulamasLmdan sonra.
zamana karsElnsan üst kolunun cilt agartma tepkisinin bir grafigini göstermektedir.
Sekil 6 Panel A, bir insan koluna tek bir topikal epinefrin uygulamaslidan sonra zamana
kars: (saat cinsinden) cilt agartma tepkisi grafigini göstermektedir.
Panel B, bir insan koluna bir dizi topikal epinefrin uygulamastnidan sonra, zamana karsu
(epinefrinin ilk topikal uygulamasmidan sonra saat olarak) bir cilt agartma yan TFgrafigini
göstermektedir.
- Panel A: Vazokonstriktörlerin topikal uygulamalarzinsanlarda veya
sßtanlarda cilt agarmaslîlia neden olur;
- Panel B: Kemoterapötik ajanlar (örnegin, Sitoksan), intravenöz
infüzyon veya oral uygulamadan sonra zaman içinde kandan sistematik olarak
temizlenir. Sitoksan için klerens yarLlömrü yaklasUsi bir saattir;
- Panel C, vazokonstriktörlerin topikal uygulamasLn'n, tedavi edilen
bölgeye kanli daha az iletimi ile tutarlEolarak cildi hizla agarttgî'iügöstermektedir. "**"
sembolü topikal vazokonstriktörün cilde 15-20 dakikalk bir “erken baslangiç” ile
uyguland gnLgösterir;
- Panel D: SitoksanLm (30 pg / gm vücut agLnlLg) tek bir i.p. dozunun
uygulanmasmdan önce iki saat içinde topikal 950 mM epinefrin ile 10 günlük sÇan
yavrularliml tedavisinden elde edilen sonuçlar;
- Panel E, uygulanan vazokonstriktör konsantrasyonunun bir
fonksiyonu olarak, insan derisi ve sLçan derisi için (hem 10 hem de 22 günlük) cilt
agartma yan Him-n bir grafigidir.
Sekil 8, sßanlarda Sitoksan ile indüklenen alopesinin doza bagi'rnlTrgmrgöstermektedir.
ug/gm vücut aglTlIFgFlve althdaki Sitoksan dozlarlyla tedavi edilen s_çanlarTli tam post
görülmüs ve bunlarLyetiskinlige kadar korumuslard L
Sekil 9, radyasyona tutulma öncesi görsel cilt agartma degerlendirmesinin,
radyodermatit önlenmesinin radyasyon sonras :tayini ile iliskili oldugunu göstermektedir.
- Panel A: 200 mM Norepinefrin ile tedavi
- Panel B: 100 mM Epinefrin ile tedavi
Sekil 10, radyodermatit agLrJILgLm+ vazokonstriktör topikal tedavisinin temin edildigi
Sîilamadan önceki miktari birfonksiyonu olarak göstermektedir.
Sekil 11, vasokonstriktörlerle topikal olarak tedavi edilen Suriyeli altîi hamsterlerin oral
mukozasTidaki agarma yanltlm Fgöstermektedir.
Sekil 12, hamster yanak kesesi modelindeki oral mukozitin artan siddetinin artan
radyasyon dozlarjidan kaynaklandtgmi: grafiksel olarak göstermektedir. Uygun bir
dagLtJLm vehikülünde uygun dozlarda topikal olarak uygulanan vasokonstriktörler
radyasyon kaynaklü oral mukoziti önleyebilirken, yüksek konsantrasyonlar 40 Gy
radyasyon dozuyla kombine edildiginde oral mukozada ciddi toksisiteye neden olabilir.
Sekil 13, topikal olarak uygulanan (-) epinefrinin, insan oral mukozaslîiida gözlemlenen
mukozal agarmann derecesini etkiledigini göstermektedir. Topikal tedaviyi takiben
zamana karsDmaksimum agartma yanIJD(%), hem aga mukozasühem de dudak için
gösterilmistir.
Sekil 14, norepinefrinin, bir etanol:PG:su dagîFm vehikülündeki sTtIarFl kmpmns
sLçanlara uygulandLgLJ cilt vaskülatürünün daralmasmia neden oldugunu ve bununla
uyumlu olarak, sistemik, kanla tasiian bir boya molekülünün verilmesinin, norepinefrinle
tedavi edilene göre önemli ölçüde indirildigini göstermektedir.
BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI
Mevcut bulus, bir hastanmi vücudunda kanserli olmayan, h._zla bölünen hücrelerin
hastaya verilen kemoterapötik ajanlaan'i toksik etkilerinden korunmasLiiçin farmasötik
preparasyonlar saglar. Özellikle, mevcut bulusun preparasyonlarüepitelyal hücrelerin
korunmasuiçin tasarlanmstr. Daha da belirgin olarak, hedefler cildin kifoliküllerini ve
epitelyal hücrelerini kaplayan epitelyal hücrelerdir. Preparasyonlar, kanser terapisi
smasmida preparasyonun saç derisine topikal olarak uygulanmasüyoluyla alopesinin
azaltflmasWeya önlenmesi amaciyla kullan TlTl.
Bulus sahipleri, kemoterapiden kaynaklFIistenmeyen yan etkilerin önlenmesinde etkili
olan vazokonstriktör molekülleri tan mlamkslardm. DagLtJm vehiküllerinde formüle edilen
vazokonstriktörler, cilde topikal olarak uygulanacak sekilde özel olarak tasarlanmstî.
Bu topikal preparasyonlar, neoplastik olmayan normal hücreleri kanser terapisinden
koruyabilir. Topikal olarak uygulandtklarjbelirli bir dokuya minimal olarak nüfuz ederek,
vazokonstriktör madde amaçlanan bölgede bir lokal koruyucu etki üretir. Lokal
vaskülatürün geçici olarak daralmasLJ sistemik kemoterapinin ve ayn Llzamanda oksijenin
korunacak olan risk alt-ndaki neoplastik olmayan hücrelere verilmesini azaltm. Dahasî
bir vazokonstriktörün topikal dag [Ümanazokonstriktörün herhangi bir sistemik dag IEhIiD
azaltmalu veya tamamyla bundan kaçnmalLdLn. Bunun nedeni, kßmen
vazokonstriktörün cilde uygulamasnli kendi kendini kßttlaymîyapßtblup, burada ilacmi
kendisi damarlar_daraltarak, aksi halde sistemik olarak dagiLlacak olan ilaanl kendi
kendini kIsIlayan dagmmnlia aktif olarak katkIa bulunur.
Mevcut bulusun diger yönleri asagIakilerin degistirilmesini saglar: i) etkinlik saglamak,
ancak mukozal yüzeylere nekrotizan toksisiteyi önlemek için vazokonstriktörün
konsantrasyonunun degistirilmesi; ii) tedavi edilecek olan cildin içinden topikal dagLtlm
vehikülünün nüfuz düzeyinin degistirilmesi (örnegin, bir uygulamada, bir vehikül içindeki
alkol, propilen glikol, su yüzdelerinin degistirilmesi yoluyla); iii) preparasyonun tad-nm
degistirilmesi ve böylece insan kanser hastalarmili maksimum oral toleranslimi
saglanmaSI Diger yönlerinden birkaçmda, mevcut bulus ayr`ca bir vazokonstriktörün
oral kullanLanimi ardLnidan meydana gelebilecek olan agz kurulugunu gidermek için bir
a adrenerjik reseptör antagonistinin topikal kullanEnIiDve çok sayma adrenerjik reseptör
bölgeye vazokonstriktör baglanmasTidan kaynaklFlolarak meydana gelebilecek olan yan
etkilerin giderilmesini saglar (örn., a adrenerjik reseptör agonisti epinefrinin, seçici a1
adrenerjik reseptöre özgü agonistler olan fenilefrin ve metoksamin taraflTtdan meydana
gelmesi beklenmeyen istenmeyen kardiyovasküler yan etkileri indükleme potansiyeli
Sistemik olarak dagLtJlian er ve B agonistlerin, örnegin epinefrinin istenmeyen kardiyak
yan etkileri iyi bilinir, ancak tümör hücrelerinin sistemik olarak dagîman bir
vazokonstriktör taraanidan uzaktan korunmasLida mümkündür. DolaysLyla, burada tarif
edilen bilesimler, sistemik uygulamadan kaynaklanan yan etkileri önlerken, deri veya
mukozada Istenen lokal vasokonstriktör etkilerini saglar. Normal dokunun amaçlanan
korunmasu belirli bir uygulama alan_(örnegin cilt) için seçilmis ve optimize edilmis
uygun bir dagîmi vehikülü ile birlikte uygun sekilde seçilen bir vasokonstriktörü içerir.
Mevcut olan vazokonstriktör ve dagme vehikülü bilesenlerinin seçimlerinden dolaylîl
topik olarak formüle edilmis bir vasokonstriktör, topikal uygulama yoluyla erisilebilen
kanser tedavisinin yan etkilerine duyan-.herhangi bir normal hücre tipini korumak için
kullanilabilir.
Mevcut bulusa göre, vazokonstriktör moleküllerinin, riskli, neoplastik olmayan hücrelerin
oldugu bölgelere topikal olarak verimli bir sekilde dagIElabilecegi, burada bunlarmi
damar duvar_ hücreleri içinde adrenerjik reseptörlere baglanabilecegi, vaskülatürün
daralmaslia neden olabilecegi ve böyle yaparak, kandan kaynaklanan kemoterapi
ilacFrli'n veya oksijenin lokal, risk alt`nda olan neoplastik olmayan hücrelere dagttTmTtiTi
geçici olarak azaltuabilecegi bulunmustur. Elde edilen fayda, lokal, risk altndaki normal
kök hücrelerin apoptozunun büyük ölçüde azaltlmasme kemoterapi veya radyoterapi
ile iliskili yan etkilerin hafifletilmesidir. Bu prosesin görsel bir korelatLl/eya vekil markörü,
aslmda norepinefrin veya epinefrinin veya genellikle 2-3 kat daha yüksek bir fenilefrin
konsantrasyonunun topikal uygulamashî'i ciltte görsel bir agarmaya yol açtîfciltte
(örn., insan ve sLçtan) görülebilir. Topikal olarak tedavi edilen, görsel olarak agartuan
siten derisi radyasyona maruz bmakfltlrgmida, dermatit agartTan alanda tamamFyIa
önlenir (Örnek 2). Aynýfenomen, mukozit (Örnek 4) ve alopesili (Örnek 3) kemirgen
modellerinde de gözlenmistir.
Bulusun çesitli uygulamalarmida bulunan elemanlarn mevcut teknikle karsuastmimasu
sonucunda asagdaki gözlemler yapilabilir. Ilk olarak, sistematik olarak uygulanan
kemoterapi ilaçlarIJa kars: koruma saglamak için vazokonstriktörlerin topikal olarak
uygulanmasü bilinen haliyle, literatürde henüz tarif edilmemistir. Örnegin, her ne kadar
Vasin ve ark. topikal olarak uygulanan bir a adrenoreseptör agonistinin (fenilefrin) fare
cildinde radyasyondan koruma sagladLgmiUtarif etmis olsa da (Vasin, M., ve ark.,
vazokonstriktör dagftlTnTi_ saglayan ve aynFl zamanda yüzey epitelyal hücreleri
öldürmeyen veya vazokonstriktörün sistemik biyodagLtJLmriUsaglamayan farmasötik
preparasyonlarli tasarînmi: ögretmemislerdir. Bunlar uzak, sistemik etkilerden
kaçmmken yerel, topikal radyo korumanm saglanmasmiçin entegre bir yöntemin önemli
unsurlarII. Aslnda, bir radyo-koruyucu veya kemo-koruyucu bilesigin sistemik biyo-
dagtlrmlî tümörün kendisini terapiden koruma veya toksik bir yan etkiye yol açma gibi
istenmeyen etkilere yol açabilir (örn., [32 adrenoreseptör agonistleri ile sistemik olarak
tedavi edilen insanlarda indüklenebilecek kardiyak toksisite). Mevcut literatür, altta yatan
vaskülatürlere yeterli vazokonstrüktör iletimi saglayan bir topikal dagitlFm vehikülünün
nasm seçilecegi konusunda çok az veya hiçbir fikir vermezken, ne yüzey epitel
hücrelerinin öldürülmesi ne de vazokonstrüktörün sistemik dagiitmmiu mümkün
ktlmaktadm. Benzer sekilde, literatür, sitotoksik ilaçlarmi metabolize oldugu ve/veya
kandan arLrJidmUdLgJgibi ortaya çLkan kan yoluyla kemoterapötik ajanlara uzun süreli
maruziyete kars:koruma saglamak için gerekli olan topikal bir uygulama rejimine iliskin
bir kavray_s saglamamaktadm. Literatür ayrîia, yüksek dozlarda epinefrin veya
fenilefrinin, oral mukozada nekrotizan doku hasaana neden olabilecegini
ögretmemektedir. Mevcut bulusun belirli uygulamalarmia göre, hem etkinlik hem de
toksisite saglamak ve epinefrin, norepinefrin ve fenilefrinin toksik olmayan ancak etkili
olan topikal dozlarli tanînlanmaSIt:saglamak ve ayn:zamanda toksik ve nekrotizan
dozlarTFtanTtnlamak için hayvan deney sistemleri saglanmaktadr. Ek olarak, topikal,
oral %0.1 epinefrinin farelerde oral radyasyon hasarn_azalttg_bildirilmis olmasLnia
ragmen, insanlarda oral vazokonstriktör çözeltilerin kullaniînTFsaglamak için lezzet
verici ajanlarm zorunlu olduguna dair hiçbir belirti yoktur. Ayrßa, kemoterapi ve
radyoterapi tehdidi geçtikten sonra bir or adrenerjik reseptör antagonistinin topikal, oral
yoldan verilmesinin, nemli, yaglanmS, isleyen bir mukozal yüzeyin hizlýbir sekilde
yeniden kurulmasLniLmümkün kildgmir ögreti yoktur.
Özetle, vazokonstriktörler, öngörülen topikal uygulamalarmi her biri için spesifik olarak
formüle edildiklerinde, kanser hastalarnda kemoterapiyle uyarman yan etkileri önlemek
için etkili yollar saglarlar.
Topikal dagmm'i vehikülü. Farmakolojik olarak etkili bir konsantrasyonda bir
vazokonstriktörün yanLIsLna, mevcut bulusun preparasyonlar_aeroa bir topikal dagLtlm
vehikülü içerir. Topikal dagmîn vehikülünün fonksiyonu vazokonstriktörü, kanser
terapisinin yan etkilerinden korunmasýamaçlanan hücre popülasyonuna veya dokuya
hizmet eden lokal vaskülatüre tas Lmakt'L
uygulanmasmiü belirtir. Kanser terapisinin yan etkilerini inhibe etmek için,
vazokonstriktörlerin amaçlanan alana dagîfltnas_ve sistemik dagitll'mlhm kßîlanmaslî
önemlidir. Vazokonstriktörün sistemik dagmmnm sLniLnlandLnLlmasLJ bir epinefrin aktif
maddenin bilinen kardiyak yan etkilerinden kaçnmanmi yan: sîa uzak neoplastik
hücrelerin vazokonstriktöre maruz kalmasLrlLisnLnlandmma yararlaania sahip olacakti.
Invazif olmayan, topikal bir dagLtJm sistemi kullaniarak cilt veya mukoz membranlar
içinde bir vazokonstriktör aktif ajanli lokal dagIEnnIi çesitli cazip yönleri bulunmakta
olup, bunlaani arasmida: i) prosedürün invazif olmamasndan kaynakLolarak hasta kabul
edilebilirligi, ii) gastrointestinal ilaç sindiriminin önlenmesi ve iii) gastrointestinal olarak
dagfman molekülün ilk geçis karaciger metabolizmasFriiFrh önlenmesi bulunur. Mevcut
bulusta kullanilan topikal dagLtJLm vehiküllerinin çesitli bilesenleri asagLda listelenmistir.
Bu elemanlardan olusan topikal dagttimq vehiküllerinin cilde küçük, organik ilaç
moleküllerinin yeterli dagmmnizmümkün kiltigLibilinmesine karsini, topikal dagmmmi
ayrIa sisteme ayniilaçlarî'i dagLtiInEiiçin çok verimsiz bir yol oldugu da bilinmektedir.
Örnek olarak, %2'Iik minoksidil topikal formülasyonu içinde minoksidilin yalnßca %1 ila
3'ü sistemik olarak biyolojik olarak kullanuabilir. Mevcut bulusun çesitli yönlerinde aercta
önemli olan, vazokonstriktörlerin, aksi takdirde sistemik dagitilîhlarmnsaglayacak olan
vaskülatürü verimli bir sekilde daraltmalarmdan dolaylîlokal kalmak için önemli ölçüde
ve ilave egilim saglamasII.
Deri dagLtim sistemleri. Deri dag tLm sistemleri tipik olarak bir çözelti, emülsiyon veya
krem, jel veya Iipozom süspansiyonu içinde hazlTilanan ilaçtan olusur. Bu ana deri
tiplerinin veya dermal dagttJIn formlarnmi tarifi, bilesimi, üretimi ve uygulanabilirligi
Deri, toplam kalLmlLgLi2-3 mm olan karmasik ve çok katmanlLibir organdLrJ. Cilt iki ana
katmandan olusmakta olup, bunlar dermis ve epidermistir. Dermis epidermis için
fizyolojik destek saglar ve bag dokusu, sinirler, kan ve lenf damarlaru sebasöz ve ter
bezlerinden olusur. Sekil 1, bu doku elemanlarlimi sßan derisinin bir enine kesitinde
düzenlenmesini göstermektedir. Epidermis yaklasm 100 um kalmlfgmdadm ve bir dizi
katmandan olusur. Stratum germinativum, epidermal kök hücrelerini içeren epidermisin
bazal katmanIlI. Bazal katmanît üstünde stratum spinosum, stratum granulosum,
stratum Iusidum ve son olarak stratum korneum bulunur. Her katman farkIH bir
farklIasma asamaSIida olup; bu farklttasma slasIida hücreler bazal katmandan
yüzeye göç eder ve stratum korneumu olusturmak için kornifikasyon yaparlar. Stratum
korneum düzlestirilmis, keratin dolgulu, eski hücrelerden olusur. Stratum korneum
içindeki Iipit matrisi kolesterol, serbest yag asitleri ve seramidlerden olusan çift katmanlü
lipid membranlardan olusur. Stratum korneum ve lipit matriks tabakasýtemel olarak,
topikal olarak en çok dagiüan maddelerin düsük penetrasyon oranlndan sorumludur.
Bu kornifiye edilmis lipit matrisi moleküllerin perkütanöz emiliminin önündeki ana
engeldir, ancak stratum korneumun lipid matrisini gevseten veya SNIJBSILIJan moleküller,
maddelerin deriden geçmesini açtlgça arttII. Bu amaçla kullanman bazü yaygmi
permeantlar alkolleri, lesitinleri ve Iipozomlarîiçerir.
Deri ayrßa sebasöz (yag) bezleri, ekzokrin (ter bezleri) ve kill folikülleri de dahil olmak
üzere dermis içinde çesitli baska yapLlar içerir. KLlifolikülünün büyük çogunlugu dermal
tabakann içinde konumlandImIken, folikülün kendisi özel epidermal hücrelerden
olusur. Folikül, bir dis taban katmanîiidan ve km gövdesini çevreleyen bir d_s ve iç kök
kmîtan olusur. KIfolikülünün tabanmda, hem matriks hücreleri hem de dermal papilla
birlikte kmgövdesini üretir.
Aktif ajanîi bir çözücü içinde çözündügü çözeltiler topikal ilaçlar için en yaygîi
formülasyonlardm. Solvent bazlLisistemler basit ama kabul edilebilir topikal dagiLm
vehikülleridir. Alkoller topikal çözeltiler için en yaygîi olarak kullanman çözücülerdir.
Tipik olarak, ilaç bir su ve alkol karßiînmida birlestirilir. Alkol içerigi %10 - 100 arasFrlda
degisir. KullanLlan alkoller arastnida etanol, propilen glikol, polietilen glikol, metanol veya
bütandiol bulunur. Yüksek alkol içerikli çözeltiler, örnegin su içinde %70 etanol içeren
çözeltiler veya örnegin %60 etanol, %20 propilen glikol ve %20 su içeren çözeltiler
epidermisin stratum korneumuna nüfuz etmede özellikle iyidir. Bir yeniden saç
gelistirme tedavisi olan topikal minoksil yukarZila verilen son formülasyonu dagmîn
vehikülü olarak kullan m.
Çözelti bazli? dagitiWh sistemleri, küçük organik moleküllerin dagTlThHiçin idealdir.
Bulusun tercih edilen bir uygulamasmida, özellikle epidermisin kök hücrelerine
vazokonstriktör uygulamasDiçin alkol içeren çözeltiler Özellikle uygundur. Sulu alkol
bazl_bir tasüiLctLivehikülün, vasokonstriktörlerin topikal uygulamasLiiçin etkili oldugu
kanmanmßtm (Örnek 1, 2, 3, 4). Bu dagmîn sisteminin diger avantajlarEarasmida, üretim
kolaylgm deri üzerinde hizi-kuruma ve formülasyondan sonra aktif ilaç bilesiginin analiz
kolaylgmulunmaktadm.
Bulusun deri uygulamalarna yönelik belirli uygulamalartmda etanol, propilen glikol ve su
yüzdelerinin optimize edilmesi ve böylece cilt vaskülatürüne epinefrin, fenilefrin,
norepinefrin veya metoksaminin yeterli dagmmnn saglanmasyla geçici vaskülatür
daralmasliji saglanmasüve böylece epidermis ve kmfolikülü kök hücrelerine koruma
saglanmas_tercih edilir. Birincil deri vaskülatürü dermis içinde konumlanmakta olup,
büyük ölçüde kü] folikülü köklerini çevreleyen bir vasküler agi yaratmnasmüsaglar
(Sekil 1'de gösterilmistir). Bu vaskülatüre topikal ilaç verilmesi öncelikle "transfoliküler"
dagLtJunla saglanmakta olup, yani topikal olarak uygulanan alkol: su çözeltileri km
gövdesi kanallarü içinden ktl] folikül köküne hareket eder ve ardmidan km folikülü
haznesini içeren kök hücrelerin içine yaytlarak hazneyi çevreleyen dermal vaskülatüre
erisim saglar. Topikal çözeltilerin dermal vaskülatüre erismesi için, topikal dagttiîn
vehikülündeki minimum alkol yüzdesinin: i) insan saç gövde kanallarinda bulunan
sebasöz yagmi çözünmesi veya yumusamasn_ve ii) yag-stratum korneum matrisine
nüfuz edilmesini saglamas`tercih edilir. Sekil 2, bir floresan boyanITt (Nile red, FW: 320)
bir alkolzsu çözeltisindeki sçan derisine uygulandgmda hem stratum korneuma hem de
bunun altnda yatan epidermise nüfuz ettigini ve aynîzamanda ktl] folikül kanallarlilîti
her birine, foliküler kökün taban !fta kadar nüfuz ettigini göstermektedir.
Örnek 1'de ve iliskili s_çan derisi deneylerinde oldugu gibi bir topikal vazokonstriktör
uygulandgîtda, ayrßa topikal olarak uygulanan vazokonstriktörün dermal vaskülatüre
verimli bir sekilde eristigini ve bunu daralttEgmiügösteren fonksiyonel sonuçlar da (örn.,
cilt agarmasü mevcuttur. Görsel degerlendirmenin, örnegin, agarma ve benzerlerinin
kullanLmeir "vekil sonlanmt noktasL'l saglayabilir ve bir tedavi veya varsayman tedavinin
hâlübir sekilde degerlendirilmesine olanak tarim. Böyle bir vekil sonlanîn noktasjimi
kullanflrnaslîl yeni veya gelistirilmis topikal formülasyonlarlTli gelistirilmesini
kolaylastrabilir. Örneklerde görülebilecegi gibi, dermatit, alopesi, mukozit ve
kemoterapötik ajanlarm veya radyoterapinin sistemik kullanmtnli yan etkileri ile iliskili
diger durumlarFrli azaltTmasH/eya önlenmesi gibi istenen sonuçlar, görsel olarak agarma
veya benzerinin gözlenmesinden elde edilen sonuçlarla büyük ölçüde iliskili olacakti.
Bulusun bir yönü, üstte bulunan epitelyal yüzeye zarar vermeyen ve aynüzamanda
vasokonstriktörün hedef vaskülatüre yeterli bir sekilde dagftleaslTtiFi saglamak için
topikal çözücü dagLtltm vehikülünün optimizasyonunu içerir. Tablo 2-1, 3-1 ve 4-1 bunun
örneklerini saglar. Tablo 2-1'de vazokonstriktörler vasokonstrüksiyon ve
radyokonstrasyon saglamak için yeterli bir dozda dermal vaskülatüre iletilir. Kullanilan
glikol) araSIidadm. Tablo 3-1'de, %55'Iik alkollü vehikül kontrolünde cilde hiçbir toksisite
gösterilmemistir ve saç uzamasuüzerinde bir etki görülmemistir. Tablo 4-1, oral mukoza
yüzeyi için %10 kadar az miktarda alkol (5:5; etanolzpropilen glikol) içeren bir topikal
vehikül ve fizyolojik salin çözeltisinin, mukozaya zarar vermeden radyasyondan koruma
saglamak üzere mukozal kök hücrelere yeterli dag Ltimi sagladgmu göstermektedir
(vehikül kontrolü "0" puanDgöstermistir). Hamster yanak kesesine uygulanan topikal bir
vehikülün (%50 alkol içeren) erken bir testi, esas olarak "sabitleme" ve yanak kesesinin
kurumasiile sonuçlanm ISII. %087 fosfat tamponlu salinin mukozal vehikülünün deriye
uygulanmasmvehikülün "bozulmasPl ve ciltten kaçmas_nedeniyle basarßâ olmustur.
Jeller, siv- solvent ile emprenye edilmis bir jellestirici maddeden olusan yar_ katH
maddelerdir. Jellestirici maddenin konsantrasyonu ve moleküler agLrlLgLJ vehikül
formülasyonunun kýammi:etkiler. Jellestirici madde tipik olarak büyük organik veya
küçük inorganik moleküllerin bir süspansiyonudur. Dogal veya sentetik polimerlerden
olusan büyük organik moleküller, jel yapsLijiU çevreleyen ve sekillendiren rastgele
sarilîn_s zincirler halinde bulunurlar. Bu türden bazlîyaygîi polimerler, dogal zamklar
(örnegin, ksantan zamk:) ve selüloz türevleridir (örnegin, hidroksipropilmetilselüloz
veya sßaklk artgslarEiile birlikte tipik olarak azalm. Mevcut bulusun mukozal yüzeylere
uygulama için tercih edilen bir uygulamasu(örn., Örnek 4'te), bir jellestirici ajan olarak
hidroksipropilmetilselüloz içeren bir suluzalkollü jel içinde bir vazokonstriktör molekülün
olusturulmasFrlHiçerir. Jellerin özellikleri topikal bir dagltiTn vehikülü için caziptir, çünkü
jeller nispeten kolay bir sekilde hazmlanrlar ve uygulama yerinde uzun bir bekleme
süresine sahip olma egilimindedirler ve bu sayede aktif ajanIi istenen bölgede sürekli
sal m1 Tria olanak tan ihlar.
Lipozomlar dermatolojik uygulamalar için aktif bilesenlerin dag ltiTnlTiida iyi vehiküllerdir.
Lipozomal dagmîn birkaç avantaj sunmakta olup, sunlariiçerir: i) Iipozomlarîi stratum
korneum Iipitleriyle yüksek düzeyde uyumluluklar_ sayesinde, dagltiTan maddenin
uygulama bölgesinde önemli ölçüde gelismis birikimi, ii) çok çesitli hidrofilik ve
hidrofobik moleküllerin cilde kolaylikla dagmmî: iii) tutulan bilesigin metabolik
bozunmadan korunmasi? ve iv) hücre membranlarmm dogal yapilarha yakmdan
benzemesi ve bununla birlikte, benzer biyouyumluluk ve biyolojik bozunabilirligi olmasLJ
Lipozom dagttiîn sistemlerinin dezavantajlarüarasmda imalatIi zorlugu ve uzun vadeli
stabilitenin olmamas_yer almaktad L
Mukozal dagLtlm sistemleri. Burada tanLmlandLg_ gibi mukozal daglLm,
vasokonstriktörlerin agâ, rektum, gastrointestinal veya ürogenital sistem mukozasna
lokal olarak verilmesidir. Mukozal yüzeylerin geçirgenligi çok yüksek olup, ciltten 4000
kata kadar daha fazladr. Bu sonuç Tablo 2-1 ve 4-1'deki verilerle açkça
desteklenmekte olup, burada bir mukozal bölgenin (hamster yanak kesesi) fark edilebilir
radyasyondan korumas_50 uM kadar düsük miktarda topikal epinefrinle görülürken,
radyasyon dermatitine karsükoruma saglamak için > 20 mM epinefrinin uygulanmasü
gerekmistir. Mukozanmi yüksek geçirgenligi nedeniyle, dikkatli olunmasHda gereklidir;
deride bir radyasyondan koruyucu epinefrin dozu ( oral mukoza
korumasîida kullanüntgmida oldukça nekrojeniktir (Tablo 4-1). Mukozal olarak aktif
vazokonstriktörler çözeltiler, jeller veya Iipozom süspansiyonlaFolarak formüle edilebilir.
Mukoza yüzeyine Ilaçlaan verilmesi, çok cazip bir uygulama yoludur, çünkü mukozal
yüzey istenmeyen kanser terapisi yan etkilerinin yaygITli olarak ortaya çktgl'bir bölgedir.
Mukozal dagmmnii bir sIiîlamasü @lak mukozal uygulama alanma araç yapßmasnm
olmamasöît. Topikal formülasyona muko-yapßkanlarlît eklenmesi, dagttlTn vehikülünün
performansLnLbüyük ölçüde artmabilir. Bulusun mukozal dagLtJLm için tercih edilen baska
bir uygulamasiida, vasokonstriktör formülasyonuna muko-yapîskan bir molekül
eklenmesi özelligi bulunur. Örnek 4, tedavi edilen mukozal epitelyumda biyolojik olarak
aktif olan hidroksipropiI-metilselüloz içeren bir mukozal vehikül içinde formüle edilen iki
vazokonstriktör örnegini, yani epinefrin ve fenilefrini sunmaktadr. Muko yapFskan
bilesikler, esas olarak, leak mukoza yüzeyine yapSabilen veya bu yüzeylere yapLSmayU
artman sentetik veya dogal polimerlerdir. Mukoyapßkan bilesikler araslida, örnegin,
sentetik polimerler, örnegin, hidroksipropilmetilselüloz, monomerik alfa siyanoakrilat,
poliakrilik asit ve polimetakrilat türevleri bulunur. Dogal olarak meydana gelen
mukoyapSkanlar arasmda örnegin kitosan, hiyalüronik asit ve sakzlar, örnegin ksantan
sakmubulunur. Bu tür mukoyapskan bilesiklerin çogu, farmasötik preparatlarda veya
glalarda kullanmn için onaylanmßtî ve tek basna veya kombinasyon halinde bu
bilesiklerin bir veya daha fazlasmlît kullanTnFburada tasarlanmßtm
Vazokonstriktör içeren farmasötik preparasyonlarLiti uygulanmasLJKoruma için
hedeflenen hücre popülasyonuna veya dokusuna bagID olarak, bulusun
preparasyonlarmtmi topikal olarak uygulanmas_için asagLdaki alanlar düsünülmektedir:
oral, nazal, oftalmik, gastrointestinal, rektal, ürogenital ve dermal (kütanöz). Bulusun
farmasötik preparasyonlarlî su, tamponlu salin, etanol veya poliol (örnegin, gliserol,
propilen glikol) gibi biyolojik olarak uyumlu bir ortam ile uygulama için uygun sekilde
formüle edilir. Seçilen ortamdaki belirli bir bilesimin konsantrasyonu, ortami hidrofobik
veya hidrofilik yapLSna ve buraya daglean dagilm vehikülü ve aktif ajanlarmi spesifik
özelliklerine baglü olarak degisecektir. Çözünürlük smIarD teknikte uzman bir kisi
tarafTidan kolaylfkla belirlenebilir.
Farmasötik preparasyonlarîi uygulanmasFl için rejimler. Mevcut bulusu içeren
farmasötik preparasyon uygun aralUstlarla, bir kemoterapi rejimi öncesinde, smasnda
veya sonrasîida ve özellikle kemoterapi rejimlerinden sonra uygulanabilir. Belirli bir
vakadaki uygun aralfR, normal olarak kemoterapinin dogasha ve koruma için
hedeflenen hücre popülasyonuna baglLblacaktL
Örnegin kemoterapiyle indüklenen alopesinin önlenmesi için, çözücüler, Iipozomlar veya
vazokonstrüktör içeren diger dagîmn vehikülleri, planlanan kemoterapi veya kraniyal
radyoterapi uygulamasmldan önce bir hastaniTli saç derisine profilaktik olarak
uygulanacak sekilde formüle edilebilir. KlJlfolliküllerinin açtha kalan yüzeyini kaplayan
epitelyal hücrelerin kemoterapi ilachdan korunmaswla, yaygn olarak kanser
kemoterapisiyle iliskilendirilen saç kaybLlönlenebilir. Benzer sekilde, radyasyon kaynaklu
dermatit veya oral/gastrointestinal mukozitinin tedavisi için, topik preparasyon, ilgili yan
etkilerin her birini önlemek için hastalara profilaktik olarak da uygulanabilir.
Asagiaki örnekler, mevcut bulusu örneklendirmek amaCýla saglanmßtm. Bulusu
herhangi bir sekilde sLnirland mma amaciasmazlar.
ÖRNEKLER IÇIN TABLO LISTESI
Tablo 1-1. Bir etanol:propilen glikolzsu dagftlîm vehikülü içinde topikal olarak uygulanan
epinefrin veya fenilefrin ile uyarlian insan cildi vazokonstriksiyonu.
Tablo 2-1. Bir etanolzpropilen glikol:su dagimn vehikülü içinde epinefrin veya fenilefrinin
profilaktik olarak topikal uygulamasßtla ciltte radyasyon kaynaklEdermatitin önlenmesi.
Tablo 3-1. Bir etanolzpropilen glikol:su dagmlîh vehikülü içinde epinefrinin profilaktik
olarak topikal uygulamaswla radyasyon kaynaklLiveya sitoksan kaynakLalopesinin
önlenmesi.
Tablo :PBS (fosfat
tamponlu salin) dagIEh vehikülü içinde epinefrin veya fenilefrinin profilaktik olarak
topikal uygulamasyla radyasyon kaynakl_oral mukozitin önlenmesi.
Tablo 5-1. En az bir aroma maddesinin eklendigi epinefrin veya fenilefrin çözeltileri için
gelistirilmis lezzet arzusu.
Tablo 6-1 Çesitli topikal formülasyonlarri çözünürlügü ve vazokonstrüktif etkileri (cilt
agarmasnn görsel olarak gözlemlenmesiyle belirlenir).
Tablo 7-1 Insan gögsü ve kolunda cilt agarmasEüzerine topikal vazokonstriktörler için üç
formülasyonun özellikleri.
Tablo 8-1 Topikal vazokonstriktörlerin çoklu formülasyonlarmiçin bilesen çözünürlügü,
cilt agartma etkisi ve cilt tahrisi sonuçlarLJ
Bu örnek epinefrin veya fenilefrinin bir etanolzpropilen glikol:su dagLtlm vehikülü içinde
topikal uygulamasmin insan cildinde ilaç konsantrasyonuna ve zamana baglzagarma
sagladgîm göstermektedir. %O.1'Iik sulu epinefrin-HCI çözeltisi ve %0.25'Iik sulu
fenilefrin çözeltisi, deneyin 180 dakikalk gözlem periyodu boyunca cildin algilanabilir bir
sekilde agarmasmiügöstermemistir.
Bu deneylerde, epinefrin-HCl (FW: 220) belirtilen 50:25:25'Iik (etanolzpropilen glikol:su
dagmmi vehikülü) dagîi'm vehikülü içinde ve fenilefrin-HCI (FW: 204) belirtilen dagîrm
vehikülü içinde çözündürülmüstür. Belirli bir topikal vazokonstriktör formülasyonun
alikuotlar:(örn., 10 mM epinefrin) aynEinsan cildinin 2 cm2'lik cilt bölümü üzerine (kolda)
belirtilen sürelerde degerlendirilmistir. Sonuçlar Tablo 1-1'de gösterilmistir.
Topikal Vazokonstriktör Formülasyon
Cilt Agarma Yan LtJÜ (%)
2 mM epinefrin - 10 40 75 -
mM epinefrin - 40 60 90 -
50 mM epinefrin - 30 50 85 -
100 mM epinefrin - 85 90 90 -
(su içinde) - 0 0 0 O
0 mM (60:30:10 vehikül) O - - - 0
mM fenilefrin - - - - 0
150 mM fenilefrin - - - - 35
300 mM fenilefrin - - - - 50
1000 mM fenilefrin - - - - 60
2500 mM fenilefrin - - - - 70
Topikal Vazokonstriktör Formülasyon
Cilt Agarma YanLtJm (%)
(su içinde)
*% O = alacalgoembe deri, %100 = beyaz deri, hafif alacalanma
Bu örnek, epinefrin veya fenilefrinin bir etanolzpropilen glikolzsu dagmîn vehikülü içinde
topikal uygulamasFrlilTti, Swan derisinde radyasyon kaynakl`dermatiti konsantrasyona
bag Lmli_bir biçimde önledigini göstermektedir.
Bu deneylerde, epinefrin-HCI (FW: belirtilen topikal
formülasyon içinde çözündürülmüstür (bkz. Tablo 2-1). Sganlar (4-5 haftaltlg; smtlarD
daha önce tras edilmistir) slTltlarmdan -2 saat, -1 saat, -30 dakika ve -10 dakika olmak
üzere toplam dört topikal uygulama almLs ve daha sonra 8.7 Gy y LSLniLJ srtlarndaki 4.5
cmz'lik bir alana 0 dk.'dan itibaren bir Cs137 kaynaglîiidan radyasyon yaptim-sti
Dermatitin siddeti 13 gün sonra skorlaanstT.
Kafes Topikal Tedavi Topikal Vehikül Radyasyon Dermatit Skoru
No Formülasyonu* (Radyasyona tabi tutulmus yara
Kafes Topikal Tedavi Topikal Vehikül Radyasyon Dermatit Skoru
No Formülasyonu* (Radyasyona tabi tutulmus yara
* Vehikül (%etanol:%propilen glikol:%su) olarak temsil edilir
Bu örnek, epinefrinin bir etanolzpropilen glikol:su dagmT'n vehikülü içinde topikal
uygulamasTtFrl, tam gövde radyasyonu veya Sitoksan ile uyarflian alopesiyi
konsantrasyona bagInIEbir biçimde önledigini göstermektedir.
Bu deneylerde, epinefrin-HCl (FW: 220) belirtilen topikal formülasyon içinde
çözündürülmüstür (bkz. Tablo 3-1). Yenidogan siçanlar7(11 günlük) slTitlarWta -2 saat, -1
saat, -30 dakika ve -10 dakikada olmak üzere toplam dört topikal uygulama yapimLs ve
daha sonra tüm vücut radyasyonu (~ 7.5 Gy [3.65 dak.] Cs137 kaynagLnidan y
radyasyonu) veya tek bir intraperitonal Sitoksan enjeksiyonu (32 ug/gm vücut agLnlLgL)
verilmistir. Alopesinin siddeti dokuz gün sonra - yasami 20. gününde skorlanmßtl.
Kafes Topikal Tedavi Topikal VehikülAlopesi Alopesi Skoru (Topikal
No Formülasyonu* Indükleyici Tedavi Alanîida
Ajan Normal Kaplama
Yogunlugu Yüzdesi)
1000 .
1000 .
Kafes Topikal Tedavi Topikal VehikülAlopesi Alopesi Skoru (Topikal
No Formülasyonu* Indükleyici Tedavi Alanîtda
Ajan Normal Kaplama
Yogunlugu Yüzdesi)
* Vehikül (%etanol:%propilen glikol:%su) olarak temsil edilir
Bu örnek, epinefrin veya fenilefrinin bir mukoyapîskan etanolzpropilen
glikol:hidroksipropilmetilselüloz:fosfat tamponlu salin dagmiîh vehikülü içinde topikal
uygulamasnmi radyasyon kaynaklLIoral mukozite karsukonsantrasyona bagmLkoruma
sagladgîiEgöstermektedir.
Bu deneylerde, epinefrin-HCI (FW: 220) veya fenilefrin-HCl (FW: 204) belirtilen topikal
formülasyon içinde çözündürülmüstür (bkz. Tablo 4-1). Alvarez ve ark. (Clin. Cancer
haftaltk) Nembutal (60 ug/gm vücut agmltg] anestezi edilmis, sol aga keseleri bir
forseps ile ters döndürülmüs ve ykanmß (suyla), ag& kesesi ters çevrilmis ve yaklasfk
0.3 ml mukoyapîskan topikal formülasyon sol ag& kesesinin içine bir pamuklu çubuk
kullanflarak uygulanmßtm (bu nokta 0 dk.'y_temsil eder). 12 dakika sonra, sol agß içi
ters çevrilmis, yayiims ve 2 cm çapIUbir plastik disk boyunca klipslerle immobilize
edilmistir. Ilave topikal formülasyon agî kesesinin ters çevrilmis olan iç yüzeyini esit bir
sekilde kaplamak üzere pamuklu çubuk ile uygulanmistFrL 20 dakika sonra, vehikülle
kapl+ sabitlenmis agtz kesesi, 2.5 cm kalmilLgLnidaki bir kursun plaka içinden delinmis
1.5 cm çapmida bir pencere üzerinde konumlanacak sekilde yapßtmttmîstî. Uyuyan
hamster plaka üzerindeki küçük bir raf üzerinde immobilize edilerek aga kesesinin
pencere içinden radyasyona tabi tutulmasüsaglanmßtm. Kursun plaka daha sonra bir
Cs137 Fsrrrilaymda hamster ve kaynak arasmda konumlanmemß ve agît kesesinin
zamanlanmks LSnIamasWapLMstr.
Radyasyona maruz bmaktian agî kesesindeki mukozit siddeti, asaglaki kriterler
kullanilarak 16 gün sonra skorlanmLStLn.
Puanlama kriterleri: Eritema derecesi: 0 (yok) - 5 (en kötü)
Sisme derecesi: 0 (yok) - 4 (en kötü)
Daralma/Sertlik derecesi: 0 (yok) - 4 (en kötü)
Psödomembran varlLgL; 0 (yok) - 4 (en kötü)
Mukozit Siddeti Skoru: Toplam = 0 (yok) - 17 (en kötü)
Kafes Topikal Tedavi Topikal Vehikül Radyasyon Mukozit
No Formülasyonu* Süresi Siddeti Skoru
Kafes Topikal Tedavi Topikal Vehikül Radyasyon Mukozit
No Formülasyonu* Süresi Siddeti Skoru
13.5 mM epinefrin +
12.3 mM fenilefrin
100.00 mM
epinefrin
500.00 mM
fenilefrin
* Vehikül (°A›etan0l:%propilen glikol:%HPMC:%PBS) olarak temsil edilir; %010
epinefrin-HCL = 4.55 mM
** 24 dakika boyunca maruz brakums olsa da, 05137 kaynagyla hizalamadan
dolayübu hayvanlar Deney C'deki 20 dakikalik hayvanlarla benzer bir Gy dozu
Kafes Topikal Tedavi Topikal Vehikül Radyasyon Mukozit
No Formülasyonu* Süresi Siddeti Skoru
almLstm.
Bu örnek, sulu %O.1 epinefrin veya %025 fenilefrin çözeltilerinin insan hastalar
tarafîidan "istenmeyen" tatlar olarak puanlanmasmia karsli, bu tadEmaskelemek için bir
lezzet verici ajanîti eklenmesinin tat tariflerinde "çok istenen" aralglna gelecek kadar
büyük ve önemli (2.7 ile 3.1 kat) gelisme sagladgmiUgöstermektedir. Bu tür gelismeler,
radyoterapiye veya kemoterapiye bagl: oral mukoziti önlemek için bu oral, topikal
solüsyonlarlît kullanITmlîiçin insan hasta uyumlulugunun en üst düzeye çfkarTmaslîia
yardmncUOImak için oldukça tercih edilir. Istenmeyen tatlar_kLSmen ya da tamamen
maskelemek için tatlandlTrmeaddeler teknikte bilinmektedir ve teknikte uzman kisiler,
tatlandrtcmarn ve diger lezzet vericilerin, lezzeti ya da kabul edilebilirligi arttLijmak için
çözeltileri formüle etmede kullantlabilecegini takdir edecektir.
Bu deneyde, tat testi çözeltileri Tablo 5-1'de gösterildigi gibi formüle edilmistir. Her
çözeltinin 1 ml'si, sadece harf ile isaretlenmis bir cam sise içine yerlestirilmistir.
Deneklerden Tablo 5-1'de verilen Puan SayfasLnida her bir çözeltiyi tatmalar_ve bir puan
kaydetmeleri istenmistir. Baz: denekler, M ve N viyallerinin "ilaç gibi" veya "acm
oldugunu belirtmistir.
Numune Istenen Tat Puan_
0 = Istenmeyen
= Çok Istenen
* S19 Kiraz Aromasm LorAnn Oils, Inc., Lansing, MI
** 859 Nane YagLu LorAnn Oils, Inc.
+ 848 Nane YagT LorAnn Oils, Inc.
Bu örnek, farklzoranlarda su, etanol ve PG içeren dagttm vehiküllerinde farklLJ
norepinefrin tartrat çözeltileri, epinefrin tartrat ve fenilefrin hidroklorür çözeltilerinin
karsTastlT'iiltnaslýla ilgilidir.
Her bir vazokonstriktör tuzunun alikuotlarütartührak cam test tüplerine aktarmnîstî.
Belirtilen son ilaç konsantrasyonunu elde etmek için gerekli suLhacmi daha sonra ilave
edilmistir. Her bir seyreltici çözeltisinin (etanol: propilen glikol (PG): su) yüzde bilesimi
(hacimzhacimzhacim) Tablo 6-1'de gösterilmektedir.
Seyreltici Bilesimi Vazokonstriktör Vazokonstriktör Cilt 22 ° C'de 4 ° C'de
etanolzPstu Konsantrasyonu tuzunu tamamen Agarmasüi 24 saat 24 saat
hacimzhacimzhacim (mM) çözmek için sonra sonra
°C'de saniye durumu durumu
Seyreltici Bilesimi Vazokonstriktör Vazokonstriktör Cilt 22 ° C'de 4 ° C'de
etanoI:PG:su Konsantrasyonu tuzunu tamamen Agarmasû 24 saat 24 saat
hacimzhacimzhacim (mM) çözmek için sonra sonra
gerekli @D (100 numune numune
°C'de saniye durumu durumu
sayLSL)J
Seyreltici Bilesimi Vazokonstriktör Vazokonstriktör Cilt 22 ° C'de 4 ° C'de
etanoI:PG:su Konsantrasyonu tuzunu tamamen Agarmasû 24 saat 24 saat
hacimzhacimzhacim (mM) çözmek için sonra sonra
gerekli @D (100 numune numune
°C'de saniye durumu durumu
sayLSL)J
1 topikal uygulamadan 20 dakika sonra insan cildi agarma miktarF(+++++ = %90-100
2 NEp: L (-) norepinefrin-tartrat
3 Epi (±): (±) epinefrin-HCI
PhE: R (-) fenilefrin-HCI
6 60:0:40: izopropanol:PG:su
7 Test edilmedi
Her seyrelticide vazokonstriktör tuzunu çözmek için gereken yaklask SU miktaru
belirtilmistir. Seyreltildikten sonra numunelerin agzükapatühîîs ve 24 saat boyunca oda
sLcaklLgLnida (yaklask 22 °C) ve ardLnidan 24 saat boyunca 4 °C'de tutulmustur. Topikal
formülasyonun neden oldugu cilt agarmas: ilk karßtlmadan kßa bir süre sonra insan
derisine taze yapllma, berrak bir formülasyon uygulanarak degerlendirilmistir. Ilaç
çözeltileri, 48 saatlik bir gözlem periyodu boyunca çökelmis materyalin görülmesi için
izlenmistir.
Bu örnek, en az %50 etanol artüdegisen PG ve su oranlarIiEiiçeren test çözeltileri ile
elde edilen etkileri göstermektedir.
L-(-)-n0repinefrin tartarat cam miniviyallerin (1.5 ml) içerisine tartflînßtl'rl. Sekil 3'te
verilen yüzdelerle etanolzpropilen glikol (PG):su'dan (hacim:hacim:hacim) olusan çözücü
daha sonra her bir viyale eklenmistir. Viyaller norepinefrini çözündürmek için gereken
sekilde bir saniyelik artßlarla viyallerin kaynayan bir su banyosuna degdirilmesiyle
ßîmnîs ve ard midan berraklasana kadar burgaçlanmßtl. AgzEkapatIan viyaller 24 saat
oda sßakltgmda ve 24 saat 4 °C'de bmakmnßtl. 24 saatlik bu iki inkübasyon sIasnda,
her bir viyaldeki SNLJ kristalli bir materyalin olusumunu tanLmlamak için bir büyüteç
kullanilarak incelenmistir. Kristaller olusmussa, norepinefrin bu çözücü kaI'ISm'IIîda
edilemeyen bimodal desenini göstermektedir. Çözünürlük alanlarü (örn., yaklask
ile aermaktadlTl (örnegin, 55:20:25).
Ilave karakterizasyon için üç formülasyon, yani A, B ve C seçilmistir (Tablo 7-1). Her bir
formülasyonun üç kopya alikuotlaru ayrma üst kol ve üst gögüste insan derisine
uygulanmßtm. Topikal uygulamay: takiben 60 dakika boyunca, topikal uygulama
bölgesindeki cilt agarmasHizlenmis ve görsel olarak puanlanmßtm (yüzde cilt agarmasFl
olarak). Cilt agarmasu12 dk (gögüste) veya 20 dk (kol) süreyle kaydedilmistir. Topikal
ilaç uygulamasmdan bir saat sonra, ciltte, eger varsa, hangi belirlenebilir kalTitTFn var
oldugunu belirlemek için bölgelere dokunulmustur. Cilt agarmaszdaha yüksek alkol
içerigine sahip çözeltiler için en yogun düzeyde olmus ve uygulama sahasmidaki
topikal alandaki "yapîskan" bir kalite ile tespit edilebilir. Gögüs ve kol için sonuçlar
smasLyla Sekil 4 ve 5'te gösterilmektedir.
Numune Formülasyon Formülasyon % Cilt Topikal Bölgede
Yogunlugu (gm/I) Agarmasül "YapLskan Kalinitül
Gögüs Kol
1 ~80 ul formülasyon pamuklu çubuk ile ~1 cm2 insan cildine uygulanms; cilt
agarmas_derecesi (%0-100) görsel olarak izlenmis ve topikal uygulamadan 12
dakika (gögüs) veya 20 dakika (kol) sonra puanlanmßtm
2 p = 0.001`e karsilik Grp A
3 p = 0.001'e karsmk Grp A
Bu örnek, insan cildinde bilinen geçirgenlik arttimu maddelerin, insan derisinde
norepinefrinin intradermal verilmesi üzerine sahip oldugu etkileri göstermektedir.
Normal. keratinize insan derisinin altLrJidaki dermal vaskülatüre norepinefrin dagmLm _için
en güvenli, en etkili araçlarmi tanînlanmasüiçin, L (-) Norepinefrin-tartarat, su ve
belirtilen permeasyon arttLnLctuaanidan olusan lokal dagiLm formülasyonlarmia
eklenmistir.
Berrak, norepinefrin içeren bir çözeltinin elde edildigi numunelerde, bir pamuklu çubuk
kullantlarak 1 cmz'lik insan önkol cildine bir alikot (100 ul) uygulanmîstî. Uygulama
yerinin altndaki cilt agarmasnmi (yani, dermal vaskülatür daralmasmitni) kapsamLJ
uygulamadan sonra 60 dakika boyunca görsel olarak puanlanm Bu.
Sonuçlar asaglaki Tablo 8-1'de gösterilmistir.
300 SN_ Birlikte Cilt Cilt
mM Faz Permeasyon Artiîztlar Çözünen Tahrisi Agarmasü
NEp1 Bilesenler
+ su Evet HayLn 0
+ su 3 Evet HayLn 0
+ su etanol Evet Hafif +
+ su etanol Evet HayiT1 +
+ su etanol Evet Hafif ++
+ su etanol . HayI - -
Limonen
+ su etanolTranscutol4 Evet HayFri ++++
+ su etanolTranscutol SLS Evet HayLn ++++
300 SM_ Birlikte Cilt Cilt
mM Faz Permeasyon Artlîzmar Çözünen Tahrisi Agarmasü
NEp1 Bilesenler
+ su etanol PG Evet HayI ++++
+ su etanol PG Haym - -
SLS Alkol
+ su etanol PG .. Haym - -
SLS lokozaiiol
SLS Menton
- su etanol PG Evet Evet -
SLS Menton
300 SM_ Birlikte Cilt Cilt
mM Faz Permeasyon Artmîztlar Çözünen Tahrisi Agarmasü
NEp1 Bilesenler
1 NEp: L (-) norepinefrin-tartrat
2 topikal uygulamadan 20 dakika sonra insan cildi agarma miktarL(+++++ = %90-100
3 SLS: sodyum Iauril sülfat
4 Transcutol: dietilen glikol monoetil eter
PG: propilen glikol
6 -: Test edilmedi
Bu örnek, epinefrin veya norepinefrinin bir topikal dagmlîh vehikülü içinde tek bir topikal
uygulamasnmt htzILl bir sekilde, örnegin insan saç derisinde insan cilt agarmastnlu
baslatabilecegini ve çoklu sayIa topikal uygulamanmi sürekli bir cilt agarma yanmü
saglayabilecegini göstermekte olup, bu durum sistemik kemoterapiye karsH2-3 saat
boyunca sürekli korumayla iliskilendirilebilir.
-norepinefrin tartrat çözeltileri, 50:30:20'Iik
etanolzPstu karßEnlarD içinde kristalli vazokonstriktörün çözündürülmesiyle
hazllanmß ve kol (Sekil 6, panel A, B) veya saç derisi üzerinde insan cildine topikal
olarak uygulanmtstLn. Topikal uygulamadan sonra belirli zamanlarda dijital görüntüler,
Cilt agarmaslTlimi derecesini kaydetmek ve cilt agarmasmm topikal ilac-n uygulandglî
bölgeyle sLnir'l _oldugunu göstermek için kaydedilmistir. 30 umoI/cm2'lik bir topikal dozu
elde etmek için 1 cm2'lik bir cilde bir ilaç formülasyonu alikuotu (40 pl) uygulanmgstî.
Hem kol hem de kafa derisi uygulama bölgelerinde, kLSmi cilt agarmasLl1O dakika
boyunca görülebilmis ve tam cilt agarmasutopikal ilaç uygulamasindan 15 dakika sonra
görülmüstür (panel A ve B). Saç derisi üzerindeki norepinefrin uygulama alanü hem
saçsz alnuhem de saçla kapILIkafa derisini içermis ve agarma ya da saçta belirgin bir
toksisite olmaksüîi, bu bitisik bölgelerde hîl: baslangßt ve dagmna yanmü aynD
olmustur.
Bir "deri agarma" alani-l(insanda veya sFÇanda) tepe noktaslîtida (%100) keskin bir
sLijlLrJlanmLs kenar_0lan beyaz bir deri parçasUolarak karakterize edilir. Bu agarma,
snilanmß hiçbir kenarlimaksüßi, çevredeki cildin rengiyle deri haline gelme süresi ile
birlikte dag TlTi.
Tek bir topikal ilaç uygulamasH(bkz., örnegin, Sekil 6, panel A), hizliîcilt agarmasmme
nispeten hizlzagarma dagJJmutLimümkün kuar. Tek bir uygulama programnn, haftada
2-3 dakika/gün olarak radrasyon uygulanan kanser radyoterapisi hastalarlimi
tedavisinde yararlLolmasjeklenmektedir.
Çoklu saywa topikal ilaç uygulamalarH(Sekil 6, panel B) daha uzun süreli bir cilt
agarmasîiîmümkün kilar. Çoklu ilaç uygulamalarüiçin gözlenen vazokonstriksiyonun
daha yavas dagttînmiît, her 3-4 haftada bir 1-2 saatlik periyotta intravenöz kemoterapi
alan kanser kemoterapisi hastalaaniLni tedavisi için yararlLblmasLbeklenmektedir.
Bu örnek, epinefrinin uygun bir dagttmt vehikülü içinde 10 günlük sÇan yavrularmia
topikal uygulamasmin tek basna uygulama bölgesinde bir cilt agarma alannu
indükledigini ve bu aynZalanît, hayvanlar tam gövde y radyasyonuna tabi tutulduktan
sonra tam normal post gelisimini korudugunu göstermektedir.
çözeltisi veya
smaswla -120, -60, -30 ve -10 dakikada) uygulanmß ve ardndan hayvanlar bir
Cs137 kaynagindan 7.5 Gy tüm vücut v radyasyonu almiStFri. Belirli zaman noktalarFrlda,
epi ile tedavi edilen smanlarda cilt agarma bölgelerini göstermek için dijital görüntüler
kaydedilmistir. Tek basina vehikülle tedavi edilen s@anlarda deri agarmasiî
görülmemistir. 120 dakikalk topikal epi uygulamasLmda 30 dakika ve 60 dakikada,
epinefrin ile muamele edilmis deri alan idda genellikle beyaz cilt alanlarLigörülmüs olup,
bunlar genellikle 120 dakika sonunda üst üste binmis ve tek bir agarmîs alan seklinde
birlesmistir. 10 günlük topikal epi tedavisi ve radyasyona maruz brakLlmayLitakiben 20
günlük farelerin postlarmmi tutuldugu alanlarIi karstüastIImasü radyasyona maruz
bmakilmadan önce ayrHcilt alanlarmda agarmanmi görüldügü hayvanlarda, 20 günlük
hayvanlarda ayru ayr_ korunmus post alanlari_ oldugunu göstermistir. Yasammi 10.
gününde topikal epinefrin ile tedavi edilen sganlarmi çogu için, epinefrinle tedavi edilen
deriyi kaplayan deri agarmastnm konfluent bölgesi, 20. günde bir korunmus post ile
iliskili bir alan ile iliskilendirilmistir. Radyasyona maruz bmakümadan önce sadece topikal
vehikülle tedavi edilen hayvanlar, radyasyona maruz bTakilTnadan önce saptanabilir bir
cilt agarmas_göstermediler ve 20. günde puanlandklarnda tamamen postlu Idiler.
SÇanlarm 20. günde korunan post alanlarlîkorunmus ve tüm vücut radyasyonundan
sonra yeniden büyüyen hayvanlarFrii olgun postlarma entegre edilmistir.
Bu örnek, bulusun bir uygulamasina uygun olarak bir hayvan modelinde kemoterapiyle
indüklenen alopesinin önlenmesini göstermektedir.
Norepinefrin veya epinefrin gibi bir vazokonstrüktörün topikal uygulamalarm insan veya
sßtan derisinde cilt agarmasliüuyarl (bakliâ örn., Sekil 7, panel A). Birden fazla
uygulama, kendiliginden yamiadan önce 2-3 saat veya daha uzun süre cilt
agarmasîia neden olabilir. Daraltttdtgmida, dermal vaskülatüre ve bunun epidermis, kü]
folikülü ve benzerlerindeki kök hücrelerine baglEkan akBEbüyük ölçüde azaltIm.
Sekil 7'nin B panelinde gösterildigi gibi, Sitoksan için oldugu gibi, kemoterapinin
intravenöz infüzyonunu takiben, ilaç(lar) zaman içinde kan plazmasTtdan sistematik
olarak temizlenir. Sitoksan için klerens yarLömrü yaklask bir saattir (panel B).
Panel C, epinefrin gibi topikal vazokonstriktörün cilde uygulandiglîzaman, cildin hFz'Ia
agardtgmiügösterir. Deri agarmas:yan[ti: cilde kan dagmmnmimi azaltürnasiýla tutarlîiî.
Topikal vazokonstrüktör kafa derisi gibi cilde 15-20 dakikalik “erken baslangß” ile
uygulandgnda (Sekil 7, panel C'deki ** notuna bakma), cilde ve cildin kök hücrelerine
kan dagltilîtfazaltTlTl ve aynîl zamanda Sitoksan gibi kemoterapilerin sistemik kan
düzeyleri en yüksek düzeylerinde olur (örn., 0-2 saat).
Bununla birlikte verilen bir örnekte, Sitoksan dozunda %30 kadar az miktarda bir
azaltmanîn sßanm postunun neredeyse tamamßlla kalmasyla sonuçlandgnü ve
Sitoksan dozunda %20 kadar az miktarda bir azaltmanLni insan kanser hastalarnda
göstermekteyiz.
Panel D için, 10 günlük Swan yavrularj tek, intraperitonal bir Sitoksan dozu (30 ug/gm
vücut ag mILgL)J almadan önce iki saat içinde topikal 950 mM epinefrin ile dört kez tedavi
edilmistir. Topikal epinefrin ile tedavi edilen bölgeler, 20. günde korunmus post
içerirken, tek bas-na topikal araçla tedavi edilen alanlar, korunmus bir post içermemistir.
Epinefrin ile tedavi edilmis, 10 günlük sztanlarda görülen kismi post korumasü daha
yasl_ sçanlarla karsTastFritldFgTrlida (veya insanlarla) 10 günlük siçanlarmi cildinde
görülen vazokonstriktörlere (ve nispeten ksaca muhafaza edilen hafif cilt agrLSna)
azalmîs yarim ile tutarlßlm (panel E).
Bu örnek, sitoksan kaynaklüalopesiyi önlemek için saç folikülü içeren deriye kan
aks Iidaki azalma yüzdesini tan Inlamaya yard mnciolur.
On günlük Sprague-Dawley sßtanlarlia (tedavi grubu basjia dört hayvan), belirtilen
dozlarda su içinde çözülmüs Sitoksan (siklofosfamid; Sigma # C0768) intraperitonal
enjeksiyonlar_ verilmistir. Yasaani 20. gününde, her bir hayvanLnl sLntLnidaki post
yogunlugu, muamele edilmemis 20 günlük bir sEtan için normal post yogunlugunun
yüzdesi olarak görsel olarak skorlanmlstlît Sonuçlar Sekil 8'de gösterilmistir. 30 ug/gm
vücut agIIQZSitoksan ve daha yüksek dozlarla sßtanlar 20. günde çmlak olup; 20
ug/gm vücut agmIFgHSItoksan ve daha düsük dozlarla sßanlarh tam postlarlîolmus ve
bunlar yetiskinliklerine kadar stabil biçimde korunmustur.
saç yogunlugunun %50'sine varan oranda kaybedilebilecegini ve bunun kanser
hastalarHtarafTidan yine de kozmetik olarak kabul edilebilecegini belirtmektedir. Bu
gözlem, Sekil 8'deki veriler LSLgnda, kLUfoIiküIü kök hücrelerine verilen Sitoksann kanla
tasFriian dozunda %20-30'Iuk bir azalmanîi kemoterapiyi takiben kozmetik açidan kabul
edilebilir bir saç yogunlugu verecegini önermektedir.
Bu örnek, norepinefrin veya epinefrin ile tedavi edilen sLçtan derisinde cilt agrLSLniLni
uyarütnasmlîli, normal olarak cildin radasyona maruz bmakImaslIiiDtakip eden 2-4.
Derece dermatite kars J
Yetiskin sßanlar (40-45 gm) sFrltlarlTiilTkaplayan postun çkariltnasâmacýla kl'rlpili'nStT.
200 mM norepinefrin veya 100 mM epinefrin içeren topikal ilaç formülasyonundan
alîian alikotlar (100 ul), bir kez sßtanlarmi arkasna uygulanmß ve daha sonra belirlenen
zaman noktalaanda, topikal tedavi alan _içinde bir dikdörtgene (1.5 cm x 3 cm) bir 03137
kaynaglidan 8.8 Gy'lik y radyasyon dozu uygulanmßtî. Radyasyona maruz
bFriakilmadan hemen önce, topikal tedavi alan *içindeki cilt agarmasîderecesi de görsel
olarak puanlanmLstm (%0-100 agarma). Radyasyona maruz bLnakimadan önce
hayvanlara 30 pg/gm vücut agIlEgDsodyum pentobarbital ile anestezi uygulanmîstl.
Radyasyonu takiben, sLçanlar kafeslere geri getirilmis ve 13 gün sonra radyasyona
maruz bmakmnß dikdörtgen alan içindeki radiodermatitin siddeti görsel olarak
puanlanmß ve fotograflanmßtm. Sonuçlar Sekil 9'de gösterilmistir. 0 ile 100 arashda bir
kabuk materyali ile kaplanan radyasyona maruz bmakttms alanmi yüzdesini temsil eder.
8.8 Gy dozda bir y radyasyonla, vehikülle isleme tabi tutulan hayvanlar, radyasyona
maruz brakums dikdörtgeni kaplayan 3. derece-4. derece dermatite (yani %100
kabuklu) sahiptir. "% Radiodermatit Önleme" skoru (Sekil 9'de gösterilmistir) [100 -
Radiodermatit Siddet Skoru] degerine esittir.
Etanol:PG:su dagitiîn vehikülleri içinde norepinefrin veya epinefrinin topikal
uygulamalarLJ test edilen en erken zaman noktasLmdan (3 dakika) en az 45 dakikaya
kadar uzanan "radyasyondan koruma pencereleri"nin üretiminde çok etkili olmustur.
Radyasyona maruz bLrJakLlmanm basnda deride agarma düzeyi ile radyasyondan
koruma derecesi arasmda kuvvetli ve pozitif bir korelasyon görülmüstür. 8.8 Gy y
radyasyon dozunun (1.72 Gy/dk) uygulamasH5.1 dakika sürmüs olup, bu nedenle en
erken zaman noktalarnda (örn., 3 dakika) belirgin ilave agarma muhtemelen
radyasyona maruz bIakmna slasîtda olusmustur.
Bu örnek, norepinefrin ile tedavi edilen sLçan derisinde cilt agrsLniLni uyarlmasLnin,
normal olarak cildin 6 MeV elektron @Etradasyonuna maruz bIakmnasDZtakip eden 2.
Derece dermatite kars _tam koruma ile birlikte geldigini göstermektedir.
Yetiskin sLçanlar (40-45 gm) sLntlarLmukaplayan postun çkarumas_amacyla kmpMstL
kez sFçanlarTi arkasFrlia uygulanmß ve daha sonra belirlenen zaman noktalarmida,
topikal tedavi alan Jçinde bir dikdörtgene (1.5 cm x 3 cm) bir dogrusal hzlandmngan 27
Gy dozlu 6 MeV elektronlar uygulanmßtm Radyasyona maruz bIakmnadan önce
hayvanlara 30 Lig/gm vücut agTIFgHsodyum pentobarbital ile anestezi uygulanm-stm.
Radyasyonu takiben, sßanlar kafeslere geri getirilmis ve 13 gün sonra radyasyona
maruz bmakrlhfs dikdörtgen alan içindeki radiodermatitin siddeti görsel olarak
puanlanmLs ve fotograflanmstm. 0 ile 100 arasLnida bir "Radiodermatit Siddet Derecesi",
radyasyona maruz bIakEIImayü takiben 13. günde kabuk materyali ile kaplanan
radyasyona maruz bTakiIhFs alanTi yüzdesini temsil eder.
Sonuçlar Sekil 10'da gösterilmistir. EtanolzPGisu dagFtiFm vehikülü içinde norepinefrinin
topikal uygulamasLJ test edilen en erken zaman noktasLnidan (2 dakika) 30 dakikaya
kadar uzanan bir "radyasyondan koruma penceresi"nin üretiminde çok etkili olmustur.
27 Gy 6 MeV elektron dozunun uygulanmasi-!birkaç dakika sürmüs ve bu nedenle en
erken zaman noktasu (2 dakika) için önemli ölçüde, ilave agarma muhtemelen
radyasyona maruz bIaktlîma slasIida meydana gelmistir.
Bu örnek, uygun bir dagIEn vehikülünde epinefrinin topikal uygulamasmm, hâlüve
eksiksiz bir oral mukoza agarmasFblusturdugunu göstermektedir.
Bir vasokonstriktörün topikal uygulamasmm, oral mukozada bir agarma yanmýolusturup
olusturamayacagl'rllî belirlemek için, epinefrin veya fenilefrin içeren formülasyonlar,
Suriye AltlIli hamsterlerinin yanak kesesi agî mukozaslia topikal olarak uygulanm :sti
Kemoterapi veya radyoterapi ile indüklenen mukozit çalßmalarlîiçin hamster yanak
kesesinin kullanLmLidaha önce bildirilmistir (Alvarez, E., ve ark., Clin. Cancer Res., 9:
kesesi forseps ile ters çevrilmis, su ile çalkalanmß ve lekelenmis ve paslanmaz çelik
klipsler kullanLlarak 2 cm çapLmda bir inert plastik disk üzerinde hareketsizlestirilmistir
(Sekil 11'deki panellere bakIi m). Yüzeyde 511 :94
(etanolzhidroksipropilmetilselüloz:fosfat tamponlu salin [PBSD topikal dagLtlLm
vehikülünde veya yalnîca dagmmn vehikülünde 10 mM epinefrin-HCI veya 10 mM
fenilefrin-HCI içeren topikal bir formülasyon yanak keselerinin yüzeyine uygulanmgtm.
Dijital görüntüler kaydedilmistir.
Topikal tedavinin 30 dakika uygulanmasndan sonra, tek basLnia vehikül uygulanan
yanak keseleri tedaviden önce göründüklerinden farklîgörünmemistir (bakliâ Sekil 11,
A ve B panelleri). Topikal epinefrin veya fenilefrin ile tedavi edilen yanak keseleri beyaz
ve yarüsaydam hale gelmis olup, tedavi edilmemis veya vehikül ile tedavi edilmis
kontrollerde (Sekil 11, panel C ve D) görülen doku "pembeliginin" hiçbiri görülmemistir.
Diger tedavi gruplaanida, 30 dakikadaki agarma derecesi, topikal formülasyonda
kullanüan epinefrin veya fenilefrin konsantrasyonuna bagl:olmustur. Topikal epinefrin
veya fenilefrin formülasyonlarl'luyuyan temizlenmis hamster yanaglTtlTt içine verildiginde
ve yeniden konumlandmldgmida ve ardndan 30 dakika sonra ters çevrilip fotografu
çekildiginde benzer agarma yan Tlarl'gözlenmistir.
Bu örnek, v radyasyon dozlarIiIi arttmImasmiIi bu hamster modelinde oral mukozit
siddetinde artßa neden oldugunu, uygun bir dagftll'm vehikülü içinde uygulanan artan
epinefrin dozlarmiîi bu radyasyon kaynaklüoral mukoziti tamamßlla önleyebilecegini, oii
adrenerjik reseptöre özgü agonist, fenilefrinin bir dozunun (10 mM çözelti) yanak
kesesine uygulanmasîiln radyasyon kaynaklîoral mukoziti tamamWla önleyebilecegini
ve çok yüksek topikal epinefrin veya fenilefrin dozlarLmmi, 40 Gy'lik y radyasyonu dozuyla
birlestirildiginde, oral mukozada Ciddi toksisiteye neden oldugunu ve bunun 40 Gy'lik y
radyasyonu olmadgnda hiçbir sekilde görülmedigini göstermektedir.
YayFnlanmS bir hamster modeli (Alvarez, E., ve ark., Clin Cancer Res. 9:3454-3461,
2003), mukozal radyasyona maruz bnaküma veya sistemik kemoterapinin ardmidan
uygun bir dagîi'm vehikülü içindeki bir vazokonstriktörün topikal uygulamasmiln oral
mukoza bozulmasLniLl ve mukoziti önleyebilip önleyemeyecegini belirlemek için
kullantlrnîstl.
Standart bir deneyde, anestezi uygulanms hayvanLni sol yanak kesesi bir forseps ile
ters çevrilir, içeriklerinden armdîmî, lekelenir ve daha sonra hamsterin yanagmidaki
orijinal yerine geri döndürülür veya yeniden konumlandmlm. Yanak kesesi, hamster
agzna dökülmeden önce 200-300 pl sSiEtutabilme kapasitesine sahiptir. Böylelikle, bir
ilaç, basitçe sNIyFIyanak kesesi "damarl'l içine pipetleyerek yanak kesesinin iç mukoza
yüzeyine "topikal olarak" uygulanabilir. Yanak kesesinin doldurulmasm kLSaca
beklenmesi ve daha sonra radyasyona maruz bmakima isleminden önce bosaltttmas:
insanlardaki "çalkalayLp tükürme" uygulama protokolüne benzerdir. Deneylerin çogunda,
basit bir smüformülasyonu kullanmak yerine, %
gibi bir jellestirme maddesi içeren bir sivi-kullanTmlstm. Oda scaklgmda bulunan, iliskin
vasokonstriktörünü içeren bu gevsek jel pamuklu bir bez (QTip) kullanLtarak yanak
kesesinin iç kismi-na uygulanlTl. Hayvan-n vücut sßaklglîtda, uygulandgîüm yüzeyi
etkili bir sekilde kaplayan yumusak, akmm mukozaya yaptSan bir çözelti haline gelir.
Tipik olarak, 5-20 dakikalk bir tedaviden sonra, topikal olarak "doldurulmus" yanak
kesesi, bir forseps ile dikkatli bir sekilde ters çevrilir, içerigi lekelenir ve yanak kesesi
daha sonra bir inert, plastik disk boyunca (2 cm çapl'rida, bkz. Sekil 13, panel B) klipsler
ile yaymi ve sabitlenir. Sabitlenen yanak kesesinin açI
topikal ilaç formülasyonu ile bir pamuklu çubuk kullanmarak tekrar kaplanI. Sabitlenen
yanak kesesi ve hamster daha sonra dikkatlice bir kursun levha (2.5 cm kalîilgnda)
üzerine yerlestirilir, böylece plaka, Cs137
y radyasyon yachtsLnimi içine yerlestirildiginde,
Cs137 kaynagüile dogrudan dogruya denk gelen küçük bir pencere üzerinde oturur.
Diger kursun plakalar küçük bir kapalFalan olusturmak için kullan illnakta olup, bu kapalH
alann içinde hayvan yalniZca yanak kesesinin radyasyona maruz bmakiimasLlsmasnda
Mukozaya yapßan bir topikal dagmîn vehikülünün kullanmnasü 20 dakika radyasyona
maruz blTlakTma slTlasTtda yanak kesesinin yüzeyinin @lak tutulmasina ve ilaçla
kaplanmasIia yardmiciolur ve özellikle radyasyona maruz bIaktlrnîs yanak kesesinin
yüzeyi radyasyona maruz bmakmna smaslîlida dikey olarak durur.
14-30 dakikaltk maruziyet süreleri ile artan siddette mukozit gözlenmis olup; 24
dakikalüi bir maruziyet kabaca Alvarez ve ark. (2003) tarafLmdan kullanman 40 Gy
maruziyete esittir. Radyasyona maruz bmakiimantni sonunda, yanak kesesi su ile
durulanI, Iekelenir ve hamsterin yanagmidaki normal yerine yeniden konumlandIÜE.
Anestezi uygulanms hayvanlar uyanr ve 16 gün sonra (Alvarez ve ark., 2003)
hayvanlara tekrar anestezi uygulan m ve yanak kmîçkarmî ve fotograflaril.
(0-5), ödem (0-4), doku sertligi (0-4) ve psödomembran olusumu (0-4) için alt puanlarlî
içermektedir. 11-13 aralLgLnidaki Mukozit Siddeti SkorlarL,J bir insan derece 3 mukozit
siddetine benzerdir. 11-13 puanlida psödomembranöz ülserlerin diffüz parçalarlimi
yan _si'ra siddetli eritem ve ödem görülür; keseler ayr_ca daha sert hale gelir ve plastik
disklerin üzerine yaytimaya daha az uygundur.
Sekil 12 birkaç önemli sonuç göstermektedir: i) y Radyasyon dozu artthça Mukozit
Siddeti Skorlarü artar; ii) artan dozlarda (-) epinefrinin mukozal yüzeye topikal
uygulamas_y radyasyondan kaynakl_patolojiye karsLikoruma saglamakta olup, 400 uM
tamamwla koruyucudur; iii) kardiyakla iliskili hiçbir yan etkisi olmayan bir (11 adrenerjik
reseptöre özgü agonist olan 10 mM fenilefrinin mukozal yüzeye topikal uygulamaslî
tamamLyla koruyucudur; iv) büyük fazla (-) epinefrin veya fenilefrin dozlaaniLicn 24 dakika
radyasyona maruz bIakÜma (yaklastk 40 Oy) ile kombinasyonu agIi mukozal patolojiyi
indükler; ve v) büyük fazla (-) epinefrin veya fenilefrin dozlarH radyasyona maruz
bmaktlma olmadLgLiJida hiçbir fark edilebilir mukozal patolojiyi indüklemez.
Kardiyakla iliskili yan etkilere sahip olmayan bir (11 adrenerjik reseptöre özgü agonist
olan topikal olarak uygulanan fenilefrin (10 mM) de y radyasyonun yol açtEg:mukozitin
tamamen önlenmesinde etkili olmustur.
Bu örnek, uygun bir topikal dagitirn vehikülünde insan oral mukozasmia uygulanan
epinefrinin, hem sistemik kemoterapiye hem de harici _sm radyasyonuna karslîkoruma
saglamasübeklenen sürekli bir mukozal agartma olusturmaslia neden olabilecegini
göstermektedir.
Deneyde, (-) epinefrin-tartarat, bir etanolzfosfat-tamponlu
salin:hidroksipropilmetilselülozztatlandLiJLct;sukrozIu vehikülde çözündürülmüs ve daha
sonra vehikülle 1 mM ya da 10 mM konsantrasyonuna seyreltilmistir. Epinefrinin dile
erken bir uygulamas: hafif "ilaç benzeri" bir tada sahip oldugunu göstermis ve böylece
bir kiraz aromasL(LorAnn Oils, Inc) ve konsantre bir sakkaroz çözeltisinin bir alikuotu
dagmmi vehikülüne ilave edilmistir. 1 mM çözeltiyle BlatIan bir QTip kullanilarak ilk 20
dakika içinde alt dudaktan ve alt dudagm bitisigindeki oral mukoza sWriimistm. Az
miktarda agarma yaniUgörülmüs olup, 10 mM çözeltiyle leatilan bir QTip kullanwarak
sonraki 50 dakika boyunca alt dudak ve oral mukoza dört kez serm :stm Sonuçlar Sekil
13'te gösterilmistir. Görüntüler çekilmis ve daha sonra gözlemlenen mukozal agarma
derecesi için skorlanmßtl. Topikal 10 mM (-) epinefrin tedavisini baslatmanîi 20.
dakikasFriida, dudak ve mukozanlTi açik bir sekilde aganTmangörülmüs ve gösterildigi
gibi, bu, 1 buçuk iki saat sürmüs ve ardndan kendiliginden dagiarak 3 saatte normal
renkli dudak ve mukozay_vermistir.
Bu sonuçlar vazokonstriktörün insan oral mukozasmia topikal olarak uygulanabilecegine
ve kemoterapi yüklü kanITii mukozal yapTara daglflîhmiîengellemek için yeterince uzun
süreler boyunca kalan agartmanLm mümkün olduguna ve bununla birlikte kemoterapinin
dolasFmdaki kan plazma bölümünden progresif olarak temizlendigine kanitisaglar.
Radyodermatit veya radyasyon ile indüklenen alopesiden %100 koruma saglamak için
Bu örnek, norepinefrinin bir etanolzPstu dagmîn vehikülünde sßtanlarli kIanS
sFritlarlTla uygulanmasinin, dermal vaskülatürün daralmasînia neden oldugunu
göstermektedir. Bununla tutarlü olarak, norepinefrinle tedavi edilen sßtan derisinde
sistemik, kanla taslTiian bir boya molekülünün deriye verilmesi önemli ölçüde azalTi.
Kullanlan norepinefrin konsantrasyonu ( ve kullanlan tasy'cLiaraç bilesimi
(50:30:20), örnegin harici @li radyasyonuna (gama veya elektron Emil] karsütam
koruma saglad Hilarfgösterilen paralel deneylerde kullan Tanlarla ayn Fblmustur.
Norepinefrinin Topikal Uygulamasîonrasîßistemik BoyanTi Ciltten ÇlRarlIrnaslî
Her bir test sFçanlTiia 400 ul'lik bir siyah boya çözeltisi, tek baslîiia 300 mM norepinefrin
veya vehikül ile topikal islemden 10 dakika sonra bir ip. bolus olarak enjekte edilmistir.
Parçalar halinde deri rengi kolorimetrik ölçümleri yapims ve ilerleme O ile 30 dakika
arasinda kaydedilmistir. 0 Dakika okumasüve belirtilen zaman noktalarîtdaki okumalar
arasnda kalorimetre birimlerindeki degisim Sekil 15'te gösterilmistir. Deri renginin
kolorimetrik ölçümleri bir CR-4OO kolorimetre (Minolta Corp.) kullan Iarak yapmnßtl.
Kolorimetre okumalarü 30 dakika zaman noktaslida norepinefrin ile tedavi edilen ciltte
sistemik, kanla tasinan boya molekülünün %39 oranFrlida düstügünü göstermektedir.
AynLsonuçlar iki adet ilave olarak tedavi edilen sLçan ile de elde edilmistir. Boya
çtlgarma fenotipinin baslangmîili ve süresinin, 0 dakikada, etanoI:PG:su dagjimi
vehikülü içindeki bir topikal 300 mM norepinefrin ile tedavi edilen sßanlarda görülen
radyodermatit "koruma penceresi" ile ayn Ebldugu gözlenmistir.
ÖRNEK 19 Keratinize Deri ve Saç Derisinde Intradermal Vaskülatüre Dagtmn için
Vasokonstriktör ArtDVehiküIün Örnek Formülasyonu
Burada tarif edilen birçok uygulama tercihen, insanlarda ve diger memelilerde keratinize
deri ve kafa derisi yüzeyinin yaklasik 1 mm altFrlida bulunan intradermal vaskülatüre bir
vazokonstriktörün verilmesini saglar. Sekil 1, saç folikülünün tabannda "saç kökü
keratinositleri" etraflida bir ag yapßüolusturan küçük kan damarlarîi:göstermektedin
bu hücreler radyasyona veya sistemik kemoterapiye maruz kalan memelilerde apoptoz
için birincil hedeftir.
Dermal kan damarlar'+ dermal papilladaki kLlJfolikül hücrelerine besin saglamakta olup,
burada kan damarlarEkI keratinositleri ile yakndan iliskilidir.
Topikal olarak uygulanan bir vasokonstriktörün tercihen dermal vaskülatüre verilmesi
i) ilaç içeren çözeltinin deri hedef alani-!üzerine örnegin alopesi önlenmesi isteniyorsa
saç derisi yüzeyine veya bir radyoterapi hastasnda radyodermatitin önlenmesi
isteniyorsa üst gögüs ve aksilla üzerine düzgün yaytlmasm
ii) dogrudan dermisin içine ve aynDzamanda sebasöz bezler vasEtBsS/la saç folikülü
kanalmm içine ekstrüde olan yagIH sebum içinden difüzyon yoluyla yagIHstratum
korneuma nüfuzun saglanmasügerekir.
çözünmesine ve ilac:içeren aracm saç köküne difüzyonuna ve dermal papilladaki
vaskülatüre ulasmak için saç kökü hücrelerinin içinden ve çevresine yayLlmasLnia izin
8qu bir epinefrin çözeltisinin dogrudan insan derisine uygulanmas: çözeltinin
tedavi edilen cildin tespit edilebilir bir sekilde agartimadLgLnLgöstermektedir. Sekil 2, Nil
Kîmâsm (MW: 320; karstllastîma için, norepinefrin-tartarat FW: 337) floresan boyasü
bir etanol vehikül içinde çözündürüldügünde ve daha sonra 30. dakikada s_çan derisine
topikal olarak uygulandgîida, hem epidermis hem de bunun üzerinde yatan stratum
korneumun boya molekülüyle yüklendigini göstermektedir. Düzenli araliRIarIa
yerlestirilmis saç foliküllerinin her biri boyantn ve folikül çapLndan bagmnsz olarak esit
sekilde boyanmakta olup, bu da boyanIi folikül yapBIiIi tüm yönleri boyunca esit
olarak dagildigmil'gösterir. Sekil 2'nin hem sol hem de sag panellerinde, dermisin
içindeki floresan arka plan doku kesitinin dLSLnida oldugundan önemli ölçüde daha
yüksek olup, bu da boyanin, dermal bag dokusu boyunca daha düsük bir
konsantrasyonda dagüdtgmtdüsündürmektedir.
Epinefrin, fenilefrin ve norepinefrinin topikal olarak dagitilThI k_smen Tata ve ark.`nlTii
çalLSmasnda yönlendirilmis olup (Relative Influence of Ethanol and Propylene Glycol
1994), bu çalLSmada minoksidilin iki parçalLbir etanolzPG topikal dagLtJLm vehikülü içinde
varyasyonlarla transkütanöz olarak dagmmnü gösterilmektedir. Norepinefrin ve ilgili
katekolaminlerin birincil ya da ikincil aminler olmasi-nedeniyle, burada, katekolaminlerin,
özellikle saglam s'çan veya insan derisinde ilaç etkinligi sagladLgLi bulunan
konsantrasyonlarda çözünmesini mümkün kulan bir topikal dagttiîn vehikülü için üçüncü
bir 3qu bilesenin gerekli oldugu bulunmustur. Bu katekolaminleri içeren mevcut
farmasötik formülasyonlar mevcut olmaslia ragmen, her durumda, formülasyonlar (hem
ilaç konsantrasyonu hem de dagmlm vehikülleri), burada ögretilen metotlarmi
uygulanmastnida islevsel olmamLs ya da insan cildine topikal olarak uygulandtgmida
etkinligin nastüelde edilecegine dair yararIENe ögretici olmamßtm.
Bu nedenle, insan kanser hastalarnda alopesi veya radyasyon dermatitini önlemek için
skuamöz (keratinize) cilde topikal vazokonstriktör uygulamaya yönelik olarak kullanßlü
formülasyonlara olan ihtiyaç, tercih edilen formülasyonlarn gelistirilmesinde kullanimLs
olan birkaç kriteri tanmnlamamâßaglamß olup, bu kriterleri sunlarElçerir:
i) topikal ilaç formülasyonunun, tercihen deri üzerinde istenmeyen bir kalîntîolmadan
hlîlîbir sekilde emilmesi;
ii) topikal ilaç uygulamasmüakiben cilt agarmasnmi hâlîbaslangîzm
iii) normal cildin pH degerine kabaca esdeger bir pH'a sahip, topikal olarak uygulanan
bir ilaç çözeltisi;
iv) yüksek konsantrasyonlarda katekolaminin, tercihen oda sßakligmda veya buzdolablî
sLcaklLgLnida uzun süreli depolama smasmida aktif ajanLm önemli ölçüde çökelmesi
olmadan çözünmesini mümkün kiPan çözücü karakteristikleri;
v) arzu edilen Islattlabilirlik özellikleri, örnegin, cilde veya kafa derisine ilaç çözeltisini
uygulamak için kullanTan bir sünger aplikatörün kendiliginden _slanmasTia yetecek
kadar düsük bir formülasyon yogunlugu (veya viskozite);
vi) periferal vaskülatürün daralmaslniLisaglayan güçlü bir d1 adrenerjik reseptör agonisti
olan, ancak [32 agonistleri ile iliskili olas_ kardiyak tasikardi/aritmi yan etkilerinden
kaçFrlimak için, B2 adrenerjik reseptör agonisti olmayan bir vazokonstriktör.
Burada açiklandg* gibi, yukarTdaki gerekliliklerin her biri basariiî bir sekilde ele
alnmLstLn.
i) Örnek 7 ve Sekil 3'te tarif edilen deneyler, üç çözücünün (etanol, PG ve su) yüzdeleri
sistematik olarak degistirildigi 46 formülasyon içinde 600 mM norepinefrin-tartrat
çözeltilerinin haz-rlanmasTtWe analizini içerir. Norepinefrinin sürekli çözünürlügü ve 46
formülasyonun üçünün farmakolojik performansLidegerlendirilmistir. Her biri detayIU
(70:0230) seklindeki üç formülasyondan, A ve B, ilaç uygulamasîidan 1 saat sonra
tespit edilen topikal tedavi bölgesinde istenmeyen bir "yapuskan" kaanitLbLnakmLstLn. %70
etanol ve %30 sudan olusan Formülasyon C, uygulamadan sonra dakikalar içinde tespit
edilebilir hiçbir kaanitLI olmakszn tamamen emilmistir.
Norepinefrin güçlü, farmakolojik olarak aktif bir maddedir ve düzenlemelere uygunluk
amacßlla bir toksin olarak listelenmistir. Radyoterapi hastalarEaIchafta boyunca haftada
bes kez tedavi görür. Güvenlik nedeniyle ve ayn LZamanda hastalar için kolaylk olmasu
amacßlla, topikal olarak uygulanan ilaç, tedavi edilen cilt bölgesine (örn., gögüs kanseri
hastalarmda omuz ve aksilla) giysilerin k_sa sürede giyilebilmesi için hl'zlöa emilmeli ve
cilt üzerinde ilaç kalmtßu bmakmamal; veya örnegin beklenmedik güvenlik riskleri,
örnegin küçük çocuklar tasmîken çocuklarla temas edebilecek sekilde giysilerin
üzerinde birikme veya kalma riski olmamalLdm.
ii) Örnek 7 ve Sekil 4 ve 5, insan gönüllülerinin gögüs ve üst kol cildinde meydana gelen
bir cilt agarma yanmü için tepki süresini tarif eder. Insan radyoterapi hastalarüiçin,
dogrusal hizlandmcmarn büyük masraflar_ ve yeniden programlama seçenegi
olmaksttn belirli günlerde islenmesi gereken çok sayLda hasta nedeniyle radyasyona
maruz bmakIma programlanmas:s[RElbir sekilde kontrol edilir. Bu sekilde, belirli bir
hasta klinikte ziyaret baslîta 15-20 dakika kadar olabilir ve radyasyona maruz blTtakTma
(örnegin, 2 Gy/gün) bu sürenin sadece 1-3 dakikasnLlalabilir. Topikal olarak uygulanan
bir vasokonstriktör formülasyonu, cilt agarma yanîl'rliFlh !i`ll-bir sekilde baslatmaya ihtiyaç
duyar, böylece radyasyon tesisinde pratik olmayan gecikmelere neden olmamakla
birlikte, hastanli radyasyondan koruma beklentisiyle radyasyona maruz
bmakmabilmesini saglanl. Örnek 13 ve 14, radyasyona maruz bmakman sçan
modellerini kullanarak, agartma penceresinin radyasyondan koruma penceresini
yeterince tahmin ettigini göstermistir. Üstelik, Örnek 13'te görülebildigi gibi,
radyasyondan koruma, puanlama limitleri dahilinde agarma yanitiTtdan biraz önce
gelmistir. 70:0:30'luk bir vehikülde 600 mM norepinefrine sahip olan Örnek 7'deki
Formülasyon C, üst kol bölgesinde bile hâlübir sekilde agarma yanmnüuyarmßtî. Üst
kolun, test edilen diger kol, gögüs ve boyun bölgeleriyle karsTastTFldFglTtda agln biçimde
keratinize ve nispeten yavas oldugu görülmüstür.
iii) Cildin normal pH degeri 4 ila 5.5 arasmdadl ve cildin daha büyük bir alkalinitesi, P.
acnes gibi cilt patojenlerinin büyümesini destekleyecek daha fazla kapasite olmas-ile
iliskilendirilir. %70 etanol:%30 su vehikül formülasyonunda (örn. Formülasyon C)
çözündürülmüs bir 600 mM norepinefrin-tartrat çözeltisinin ayarlanmamß pH'Ü4.1'dir.
Tartarik asit üzerinde iyonize edilebilir her iki protonun pKa'Iarm çok sayFda
uygulamadan sonra fark edilebilir bir tahris olmakstzin cilde uygulamaya yüksek
düzeyde uyumlu olan hafif asidik bir su-etanol çözeltisiyle sonuçlanî.
iv) Tercihen, farmasötik formülasyonlar, formülasyonun her bir elemanmiît, ürünün
depolama ömrü için çözünür kalmasLIamacLyla tasarlan m. Örnek 7 ve Sekil 3'teki veriler,
üç parçalü etanol:PG:su vehikülünde 600 mM norepinefrin-tartratIi sürekli
çözünürlügünün tamamen sezgisel olmadgîtlîgöstermektedir. 50:30:20 formülasyonu
etrafnda bir çözünürlük "adasî bulunmustur. Norepinefrin-tartarat, beklenmedik
sekilde, yalnâca etanol:su içeren çözeltiler içinde kararlü bir sekilde çözünebilir
bulunmustur. Formülasyon C (70:0:30), istenen agarma yanftmündüklemek için kabul
edilebilir aktiviteye sahip olan norepinefrin-tamami ( bir konsantrasyonunun
stabil bir solüsyonunu saglamstr. Bir (11 adrenerjik reseptöre spesifik agonist olan
Fenilefrin-HCI, keratinize edilmis cilde topikal uygulama için bir vazokonstrüktör olarak
tercih edilmemektedir, çünkü Örnek 6'da gösterildigi gibi, kabul edilebilir bir agarma
yan THolusturmak için gerekli konsantrasyonlarda topikal vehiküllerde kararllîbir sekilde
çözünmemektedir.
v) Islanabilirlik, burada tarif edilen tipte topikal formülasyonlar için yararlLibir özelliktir.
sudan önemli ölçüde daha azdlTl. Formülasyon C'nin 50 ul'lik alikuotlamticari olarak
kullanuabilir sünger aplikatörlere verildiginde sv+ süngeri kendiliginden leatmstn.
Kanser hastalarmida, topikal norepinefrin formülasyonunun, alopesiyi önlemek için,
örnegin gözlere veya benzeri yerlere akmakszmi istenen bölgelere, örnegin saç derisine
ve kaslara uygulanmasDönemlidir. Böylece, hedef bölgelere ince bir smüfilmi uygulamak
için kullantiabilen bir sünger aplikatörü çok faydalýolacaktm. Bu sünger aplikatörlerinden
bazilar_yerçekimi ile doldurulmakta olup, burada yLntLlms bir depolama viyalinden gelen
smübir süngerin tepesine akar ve süngerin dibi daha sonra cilde tatbik edilmesi için
kullanrrm Böylelikle ilaç formülasyonunun, saç derisine veya diger keratinli cilde tatbik
edilmesini saglamak için, örnegin bir sünger gibi bir aplikatör, kendiliginden
ßianabilecegi için çok kullan Fsliîlm ve yüksek ölçüde tercih edilir.
vi) Dermal vaskülatürün daralmasîttsaglamak için, bu bulusta kullanttmak üzere topikal
olarak uygulanan vazokonstriktör molekülü, tercihen dermal damar duvarlarLIiçinde düz
kas hücrelerinin plazma zarlarLi üzerinde bulunan 01 adrenerjik reseptörünün bir
agonistidir. Ancak, ilaci-J risk profilini, ha düzenleyici onayvae hekimin ürün kabulünü
gelistirmek için oldukça tercih edilen ikinci gereklilik, molekülün, ß2 adrenerjik
reseptörün bir agonisti olmamasII. [32 adrenerjik reseptörler, genellikle sistemik veya
intra-kardiyak epinefrin enjeksiyonu ile iliskili tasikardi ve/veya aritmi etkilerine araciriR
Fenilefrin ve metoksamin belki de manthsal seçimlerdir, ancak Örnek 6'daki fenilefrin
için (ve ayrßa metoksamin için ayrüolarak) görüldügü gibi, kIElmamîs insan derisine
uygulandghda cilt agartmasmii' yeterince indükleme potansiyeline sahip degildir.
UnutulmamalIjI ki, oral ve diger mukozal yüzeyler kîmnamß deriye göre yaklastk 4000
kat daha emici olup, fenilefrin aktif bir ajan olarak mukozal agarmaylîindüklemek ve
agarma fenotipi ile iliskili mukozal radyasyondan koruma ve kimyasal korumayU
saglamak için mükemmel bir seçimdir.
AsagIaki Tablo 19-1'den görülebilecegi gibi, keratinize deriye uygulanacak bir
vazokonstriktör için kabul edilebilir bir çözüm norepinefrindir. Bunun di adrenerjik
reseptör için baglanma afinitesi (etkinligi), epinefrin için oldugundan biraz daha iyidir ve
Ilaç Adrenerjik Reseptör Spesifikligi*
Epinefrin (11, B1, (12, 52
Norepinefrin Oh, [31. 02
Fenilefrin ou
Metoksamin (11
* Roth, Lefkowitz, Caron, Structure and function of the adrenergic receptor family. Adv.
Ilaç Adrenerjik Reseptör Spesifikligi*
Norepinefrin bir [31 adrenerjik reseptör agonistidir ve böylece kandaki farmakolojik
konsantrasyonlarda kan basLnicmiUartLnabilir. Bulusu herhangi bir özel çalLSma tarania
sFriFrllandT'madan, bir vazokonstriktör olarak, cilde topikal olarak uygulanan ve dermal
vaskülatüre difüzyon yoluyla dagîman norepinefrinin kendi dagttimhmiükgîlayîiüoldugu
düsünülür. Topikal norepinefrin uygulamasmili kendi kendini smIIayan dogasîia ek
olarak, iki çok etkili enzim, yani COMT (katekol O-metil transferaz) ve MAO (monoamin
oksidaz), norepinefrin dahil olmak üzere katekolaminleri katabolize eden hem
dokularda, hem de kanda ve kan hücrelerinde yaygIi olarak dagJJE. Böylece,
Formülasyon C, 70:0:30 dag mum vehikülünde 600 mM norepinefrin saglar ve bu kriterleri
de karsttar.
Önemli bir sekilde, uzun süreli derinlikli tarama ve deneylerin ardLmdan, yukarLda
listelenen i) ila vi) kriterlerinin her birini karsiiayan kabul edilebilir formülasyonlar
tanLmlanmstLrJ. 70:30 orannda EtOH ve su içeren bir dagtLm vehikülü etkili olmustur.
Yaklask 450 mM ila yaklasti: 750 mM düzeyinde norepinefrin içeren bilesimler de etkili
olmustur. Tercih edilen formülasyonlar 500-700 mM norepinefrin içerir. Yine daha fazla
tercih edilen formülasyonlar yaklasUg 550-650 mM norepinefrin içeren formülasyonlardm.
Yine tercih edilen bir uygulamada, %70 etanol art:%30 su içinde çözülmüs 600 mM
norepinefrin-tartratîii, yukardaki kriterleri karsiliadîgfve vasokonstriktörü, keratinize deri
veya kafa derisi dokusunun intradermal vaskülatürüne verdigi bulunmustur.
Claims (4)
1. Farmasötik olarak kabul edilebilir bir topikal dagLtJm vehikülü içinde aktif ajan olarak bir vazokonstriktörden olusan bir topikal farmasötik preparasyon olup, özelligi; içerisinde vazokonstriktörün norepinefrin, epinefrin ya da bunlarLm bir kombinasyonu olmas: bir kemoterapötik ajanla tedavi edilen veya edilecek olan bir hastada kemoterapötiyle baslatTan alopesinin profilaktik tedavisinde kullanITln için olmasi-r.
2. Istem 1'e göre preparasyon olup, özelligi; içerisinde preparasyonun bir jel veya bir köpük preparasyonu içermesidir.
3. Istem 1'e göre preparasyon olup, özelligi; içerisinde dag TlTh vehikülünün bir sulu alkol bazlLldagLlJm vehikülü olmasLdLn.
4. Istem 1'e göre preparasyon olup, özelligi; içerisinde dagLtlm vehikülünün %10 ile
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69157105P | 2005-06-17 | 2005-06-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201809015T4 true TR201809015T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=37570784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/09015T TR201809015T4 (tr) | 2005-06-17 | 2006-06-19 | Topikal vazokonstriktör preparasyonlar ve kanser kemoterapisi ve radyoterapisi sırasında hücreleri korumaya yönelik metotlar. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US8114914B2 (tr) |
| EP (2) | EP1890732B1 (tr) |
| JP (4) | JP5756250B2 (tr) |
| CN (3) | CN103948927B (tr) |
| AU (1) | AU2006261358B2 (tr) |
| CA (1) | CA2611496C (tr) |
| DK (2) | DK1890732T3 (tr) |
| ES (2) | ES2675228T3 (tr) |
| HK (2) | HK1200087A1 (tr) |
| HU (2) | HUE038177T2 (tr) |
| IL (2) | IL191869A (tr) |
| PL (2) | PL2656860T3 (tr) |
| PT (2) | PT2656860T (tr) |
| TR (1) | TR201809015T4 (tr) |
| WO (1) | WO2006138691A1 (tr) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| ES2300568T3 (es) | 2002-03-20 | 2008-06-16 | Mannkind Corporation | Aparato de inhalacion. |
| BRPI0514263B8 (pt) | 2004-08-20 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | método para a síntese de bis-3,6-[4-aminobutil]-2,5-dicetopiperazina n-protegida |
| KR101306384B1 (ko) | 2004-08-23 | 2013-09-09 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는디케토디옥산염 |
| EP1890732B1 (en) * | 2005-06-17 | 2018-03-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy |
| MX381952B (es) | 2005-09-14 | 2025-03-13 | Mannkind Corp | Metodo para formulacion de farmaco basado en el aumento de la afinidad de agentes activos hacia las superficies de microparticulas cristalinas. |
| JP5599975B2 (ja) | 2006-02-22 | 2014-10-01 | マンカインド コーポレイション | ジケトピペラジン及び活性薬剤を含有する微粒子の製剤特性の改善方法 |
| US8785396B2 (en) * | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
| WO2011163272A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
| KR101762089B1 (ko) | 2008-06-13 | 2017-07-26 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| ES2421385T3 (es) | 2008-06-20 | 2013-09-02 | Mannkind Corp | Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| EP2165706A1 (en) | 2008-09-18 | 2010-03-24 | BioAlliance Pharma | Treating Inflammatory Pain in Mucosa of the Oral Cavity Using Mucosal Prolonged Release Bioadhesive Therapeutic Carriers. |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| US8538707B2 (en) | 2009-03-11 | 2013-09-17 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| MX2011013312A (es) | 2009-06-12 | 2012-01-25 | Mankind Corp | Microparticulas de dicetopiperazina con areas de superficie especificas definidas. |
| EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| ES2625858T3 (es) | 2011-04-01 | 2017-07-20 | Mannkind Corporation | Paquete de tipo blíster para cartuchos farmacéuticos |
| US20140343159A1 (en) * | 2011-06-02 | 2014-11-20 | Procertus Biopharm, Inc. | Formulation of small adrenergic agonist salt forms in organic solvents |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| CN103945859A (zh) | 2011-10-24 | 2014-07-23 | 曼金德公司 | 用于治疗疼痛的方法和组合物 |
| CN108057154B (zh) | 2012-07-12 | 2021-04-16 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| WO2014144895A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| EP3021834A1 (en) | 2013-07-18 | 2016-05-25 | MannKind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| EP3030294B1 (en) | 2013-08-05 | 2020-10-07 | MannKind Corporation | Insufflation apparatus |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| KR102476626B1 (ko) * | 2014-11-14 | 2022-12-09 | 폴리 인터내셔널 | 탈모증을 예방하기 위한 시스템 및 방법 |
| US10064816B2 (en) | 2015-06-11 | 2018-09-04 | ReJoy | Treatment of sexual dysfunction |
| WO2019014518A1 (en) * | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Galderma Research And Development | METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING ADVERSE EFFECTS OF CHEMOTHERAPEUTIC TREATMENTS |
| JP2020530494A (ja) * | 2017-08-07 | 2020-10-22 | フィンチ セラピューティクス、インコーポレイテッド． | 健康な腸バリアを維持及び回復するための組成物及び方法 |
| CN113286777B (zh) * | 2018-11-27 | 2024-10-29 | 纽约市哥伦比亚大学理事会 | 用于调节铁死亡和治疗兴奋性神经毒性障碍的化合物、组合物和方法 |
| WO2021084541A1 (en) * | 2019-10-31 | 2021-05-06 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Treatment of hair loss disorders with a topical egfr inhibitor |
| WO2023130086A1 (en) * | 2021-12-31 | 2023-07-06 | Jss Research, Llc | Compositions and methods for topical treatment of vascular conditions |
| IL314968A (en) | 2022-03-04 | 2024-10-01 | VasoDynamics Ltd | Local compositions and methods |
| CN119313747A (zh) * | 2024-12-17 | 2025-01-14 | 中国海洋大学三亚海洋研究院 | 一种鱼类表皮体色量化方法和装置 |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2414918A (en) * | 1941-09-23 | 1947-01-28 | Abramson Harold Alexander | Solutions for the improved nebulization therapy of the lungs and bronchioles |
| US2774789A (en) * | 1947-10-24 | 1956-12-18 | Sterling Drug Inc | 1-arterenol and its acid-addition salts and preparation thereof |
| US2919230A (en) * | 1953-10-29 | 1959-12-29 | Rohm & Haas | Hydrophilic base therapeutic compositions comprising cation-exchange resin |
| BE555319A (tr) * | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
| US3039922A (en) * | 1959-08-17 | 1962-06-19 | Carter Prod Inc | Method of administering tablets having decongestant and anti-histaminic activity |
| US3134720A (en) * | 1962-06-27 | 1964-05-26 | Bristol Myers Co | Medicated gels |
| US3574859A (en) * | 1968-07-05 | 1971-04-13 | Carl M Kosti | Process for the treatment of hypertrophied gums |
| GB2122892B (en) * | 1982-07-02 | 1986-01-29 | Squibb & Sons Inc | Nystantin pastille formulation |
| SE457055B (sv) * | 1986-08-18 | 1988-11-28 | Ferring Ab | Topisk straalskyddsgel foer mukosa innehaallande kaerlsammandragande substanser |
| US4853216A (en) * | 1987-04-02 | 1989-08-01 | Bristol-Myers Company | Process and composition for the topical application of alpha1 adrenergic agonist for pilomotor effects |
| US5256652A (en) * | 1987-11-12 | 1993-10-26 | Pharmedic Co. | Topical compositions and methods for treatment of male impotence |
| US5013716A (en) | 1988-10-28 | 1991-05-07 | Warner-Lambert Company | Unpleasant taste masking compositions and methods for preparing same |
| US5461042A (en) * | 1988-12-30 | 1995-10-24 | Loria; Roger M. | Regulation of the immune system |
| US5374645A (en) * | 1990-01-22 | 1994-12-20 | Ciba-Geigy Corporation | Transdermal administation of ionic pharmaceutically active agents via aqueous isopropanol |
| US5260292A (en) * | 1991-03-05 | 1993-11-09 | Marvin S. Towsend | Topical treatment of acne with aminopenicillins |
| JPH04327533A (ja) | 1991-04-23 | 1992-11-17 | Lion Corp | 抗アレルギー用粘膜局所投与剤 |
| US5534242A (en) | 1994-05-02 | 1996-07-09 | Henry; Richard A. | Lidocaine-vasoconstrictor aerosol preparation |
| US5585398A (en) * | 1994-07-15 | 1996-12-17 | Ernst; Amy A. | Topical anesthetic comprising lidocaine, adrenaline, and tetracaine, and its method of use |
| NL9401183A (nl) | 1994-07-19 | 1996-03-01 | Nederland Ptt | Modulator/demodulatorinrichting voor koppeling van een dataterminal met een zend/ontvanginrichting, alsmede werkwijzen voor het tot stand brengen van een dataverbinding tussen een eerste en een tweede modulator/demodulatorinrichting. |
| GB9422571D0 (en) | 1994-11-09 | 1995-01-04 | Whitehall Lab Ltd | Haemorrihoidal compositions and method of use |
| CA2154979A1 (en) | 1995-07-28 | 1997-01-29 | Kenneth T. Armstrong | Topical phenylephrine preparation |
| US5849761A (en) * | 1995-09-12 | 1998-12-15 | Regents Of The University Of California | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
| CA2275663C (en) | 1996-12-23 | 2008-03-18 | Robin Kenneth Stewart Phillips | Pharmaceutical compositions comprising .alpha.-adrenergic agonists for the treatment of fecal incontinence |
| GB2370989A (en) | 2001-01-16 | 2002-07-17 | Btg Int Ltd | Piperine analogues for the treatment of skin conditions |
| US6284234B1 (en) * | 1998-08-04 | 2001-09-04 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical delivery systems for active agents |
| JP2001131085A (ja) * | 1999-08-25 | 2001-05-15 | Saitama Daiichi Seiyaku Kk | 経皮・経粘膜吸収用の医薬組成物 |
| EP1261316B1 (en) * | 2000-02-28 | 2008-04-23 | PharmaKodex Limited | Device for the delivery of oral drugs |
| US6375982B1 (en) | 2000-07-05 | 2002-04-23 | Capricorn Pharma, Inc. | Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same |
| WO2002030400A1 (fr) | 2000-10-06 | 2002-04-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations solides |
| GB0028575D0 (en) * | 2000-11-23 | 2001-01-10 | Elan Corp Plc | Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins |
| US20030152637A1 (en) | 2001-01-25 | 2003-08-14 | Mark Chasin | Local anesthetic, and method of use |
| PT1997478E (pt) | 2001-02-15 | 2013-12-10 | Access Pharma Inc | Formulações líquidas para a prevenção e para o tratamento de doenças e distúrbios das mucosas |
| US20040176359A1 (en) | 2001-02-20 | 2004-09-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Intranasal Benzodiazepine compositions |
| US20020192273A1 (en) | 2001-06-15 | 2002-12-19 | Teri Buseman | Therapeutic patch useful for the treatment of hemorrhoids |
| US6585997B2 (en) * | 2001-08-16 | 2003-07-01 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Mucoadhesive erodible drug delivery device for controlled administration of pharmaceuticals and other active compounds |
| JP4544391B2 (ja) * | 2001-12-28 | 2010-09-15 | ライオン株式会社 | 眼科用組成物 |
| US6919348B2 (en) * | 2002-05-02 | 2005-07-19 | Edward T. Wei | Therapeutic 1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-one compositions and methods therewith |
| US7439241B2 (en) | 2003-05-27 | 2008-10-21 | Galderma Laboratories, Inc. | Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea |
| WO2005014524A2 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Amino thiol compounds and compositions for use in conjunction with cancer therapy |
| AU2004266731A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-03-03 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering 5-HT agonists across the oral mucosa and methods of use thereof |
| US20070219253A1 (en) * | 2003-09-17 | 2007-09-20 | Gul Balwani | Decongestant / antihistaminic / expectorant compositions |
| CN101027045A (zh) | 2004-04-13 | 2007-08-29 | 阿尔扎公司 | 基于芬太尼药物的透皮释放装置和方法 |
| EP1890732B1 (en) * | 2005-06-17 | 2018-03-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy |
-
2006
- 2006-06-19 EP EP06773476.4A patent/EP1890732B1/en active Active
- 2006-06-19 CA CA2611496A patent/CA2611496C/en active Active
- 2006-06-19 CN CN201410134371.9A patent/CN103948927B/zh active Active
- 2006-06-19 CN CN201710850996.9A patent/CN107496925A/zh active Pending
- 2006-06-19 JP JP2008517201A patent/JP5756250B2/ja active Active
- 2006-06-19 HU HUE06773476A patent/HUE038177T2/hu unknown
- 2006-06-19 HU HUE13157485A patent/HUE054887T2/hu unknown
- 2006-06-19 PT PT131574857T patent/PT2656860T/pt unknown
- 2006-06-19 ES ES06773476.4T patent/ES2675228T3/es active Active
- 2006-06-19 PL PL13157485T patent/PL2656860T3/pl unknown
- 2006-06-19 TR TR2018/09015T patent/TR201809015T4/tr unknown
- 2006-06-19 CN CN200680021549.2A patent/CN101198362B/zh active Active
- 2006-06-19 ES ES13157485T patent/ES2880624T3/es active Active
- 2006-06-19 WO PCT/US2006/023708 patent/WO2006138691A1/en active Application Filing
- 2006-06-19 EP EP13157485.7A patent/EP2656860B1/en active Active
- 2006-06-19 PL PL06773476T patent/PL1890732T3/pl unknown
- 2006-06-19 PT PT67734764T patent/PT1890732T/pt unknown
- 2006-06-19 DK DK06773476.4T patent/DK1890732T3/en active
- 2006-06-19 DK DK13157485.7T patent/DK2656860T3/da active
- 2006-06-19 US US11/471,047 patent/US8114914B2/en active Active
- 2006-06-19 AU AU2006261358A patent/AU2006261358B2/en active Active
-
2008
- 2008-06-01 IL IL191869A patent/IL191869A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-05-12 US US13/106,293 patent/US8247457B2/en active Active
-
2012
- 2012-07-17 US US13/550,662 patent/US20120316246A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-06-01 IL IL232904A patent/IL232904A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-01-15 HK HK15100469.5A patent/HK1200087A1/xx unknown
- 2015-02-27 JP JP2015039086A patent/JP6348437B2/ja active Active
- 2015-11-06 US US14/934,275 patent/US11197836B2/en active Active
-
2016
- 2016-06-10 JP JP2016116373A patent/JP6473103B2/ja active Active
-
2018
- 2018-04-13 HK HK18104863.6A patent/HK1245143A1/zh unknown
- 2018-10-09 JP JP2018190933A patent/JP2018203788A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201809015T4 (tr) | Topikal vazokonstriktör preparasyonlar ve kanser kemoterapisi ve radyoterapisi sırasında hücreleri korumaya yönelik metotlar. | |
| RU2437680C2 (ru) | Применение формирующих пленки полимеров из группы полиуретанов для ухода за волосами и фармацевтические препараты, содержащие эти полимеры | |
| JP3706615B2 (ja) | 肌のしわ予防及び低減のための組成物 | |
| CN109069418A (zh) | 包含他克莫司的局部组合物 | |
| Skov et al. | Topical delivery system for tretinoin: research and clinical implications | |
| CN103269693A (zh) | 选择性、亲脂性及长效型β激动剂单一治疗调配物和用于肥胖及外形凸起的美容治疗的方法 | |
| BR112021004542A2 (pt) | inibidores do inibidor de ativador de plasminogênio 1 (pai-1) e usos para os mesmos | |
| KR20200051689A (ko) | 국소 조성물 및 치료 방법 | |
| AU2017279578B2 (en) | Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy | |
| AU2014202738B2 (en) | Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy | |
| AU2012202731B2 (en) | Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy | |
| Zesch | Clinical regulatory aspects of topical liposomal drugs with special consideration of safety aspects |