[go: up one dir, main page]

CN103948927B - 在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法 - Google Patents

在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103948927B
CN103948927B CN201410134371.9A CN201410134371A CN103948927B CN 103948927 B CN103948927 B CN 103948927B CN 201410134371 A CN201410134371 A CN 201410134371A CN 103948927 B CN103948927 B CN 103948927B
Authority
CN
China
Prior art keywords
skin
topical
epinephrine
delivery vehicle
vasoconstrictor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410134371.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103948927A (zh
Inventor
W·E·法赫
A·E·鲁霍
M·梅达
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wisconsin Alumni Research Foundation
Original Assignee
Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wisconsin Alumni Research Foundation filed Critical Wisconsin Alumni Research Foundation
Publication of CN103948927A publication Critical patent/CN103948927A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103948927B publication Critical patent/CN103948927B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

局部施用血管收缩剂来提供抗副作用例如由化疗或放疗引起的脱发、粘膜炎或皮炎的保护。提供局部血管收缩剂的适当剂量和制剂。还提供了利用这类组合物的方法。

Description

在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法
本申请是国际申请PCT/US2006/023708即中国国家阶段申请200680021549.2的分案申请。
根据35U.S.C.§202(c)，发明人承认美国政府对本文所述发明具有一定权益，本发明的诞生有几分是美国国立卫生研究院的资助号为CA22484的基金的功劳。
相关申请的交叉参考
本发明要求于2005年6月17日提交的美国临时专利申请号60/691,571的优先 权，以其全文纳入本文作参考。
发明领域
本发明涉及癌症治疗领域。具体而言，本发明了提供利用血管收缩剂分子来保 护非成瘤细胞免受放疗和癌症化疗药物的的毒性副作用的药物制品和方法。
发明背景
用化疗和放疗来治疗癌症患者由于这类治疗对正常细胞具体是上皮细胞群落包括毛囊内、皮肤表皮内和胃肠粘膜内的干细胞有毒性而具有严重的副作用。
目前，能够避免癌症治疗的副作用的治疗方法即使有也是很少。由于这些药物 具有与非特异性细胞毒性相关的不良作用，因此尚无法完全利用化疗药物和放疗来 治疗癌症。
因为组织中大部分放射诱导细胞杀伤是由放射诱导氧自由基引起，因此有效的治疗优选包括：i)降低皮肤表皮、毛囊和胃肠粘膜的危险干细胞内的全身施用细胞毒 性药物浓度的方法，和ii)临时降低皮肤表皮、毛囊和胃肠粘膜的危险干细胞内氧浓 度的方法。
癌症治疗对上皮细胞的毒性使经历化疗疗法或放疗疗法的患者通常要遭受许多副作用。这些包括胃肠不适、恶心、呕吐、腹泻、直肠炎、没有食欲、脱发、骨髓 萎缩和皮疹或在放射位点发生溃疡。这些并发症令人难以忍受，因此患者有可能为 了避免这些副作用而放弃或中止上述癌症治疗。通常，在化疗过程中，化疗试剂以 最适剂量以下施用从而将毒性降到最低，保护正常的药物敏感性细胞。
例如，因为患者难以获得以完善其抗病能力的必需营养，因此胃肠紊乱可能会 破坏患者的康复机会。看起来化疗和放疗相关的胃肠腔内细胞脱落和凋亡使其释放 进入分子血管从而与胃肠损坏相关。当在脑内位点检测到这些血液携带的分子时， 会引起接受化疗的患者中普遍会产生的恶心反应。目前的药物治疗，例如奥坦西隆 (Ondansetron)的作用是抑制这些脑中枢，从而减轻恶心反应。然而，其主要破坏胃肠 内壁仍旧限制了对化疗的最有效利用。
减轻这些患者恶心反应的较佳治疗机制是通过阻止损害相关的、引起恶心的分子释放而消除其对胃肠内局部的主要破坏作用，而不是仅仅抑制这些分子对脑的作 用。降低正常细胞对化疗试剂的敏感性有助于以较高药物剂量施用，进行化疗的效 率更高。
放射引起的皮炎是另一种已经认识到的癌症治疗的副作用。放疗常用于主要或辅助治疗癌症患者，然而大多数放疗患者所经历的常见和痛苦的副作用是放射区域 内的皮炎或灼伤。
粘膜炎是另一种重要和费用不菲的癌症治疗副作用。作为粘膜表面发炎，粘膜 炎是一种高发、有可能严重的化疗和/或放疗并发症。它可以表现为红斑、脱皮、形 成溃疡、出血和流脓。通常认为粘膜炎由化疗或放疗对DNA复制和粘膜干细胞增殖 的直接抑制作用所引起。这些事件引起基部上皮细胞传代能力下降，引发粘膜萎缩、 胶原分解和溃疡。继发效应是在保护性粘膜屏障崩溃后的各种病原体感染。
粘膜炎可以发生于整个胃肠和泌尿生殖道，从口腔到肠到直肠。这尤其会使人 虚弱，因为它会引发营养(吸收)异常、全身感染(概率)增加、(需要)使用麻醉药来减 轻痛苦和延缓癌症治疗(期)。已知的商品化药物均不能防止癌症治疗引发的粘膜炎。 目前治疗口腔粘膜炎的方法包括应用口腔卫生的基本原理，和治疗方法例如局部麻 醉和用全身镇痛来缓解疼痛可用于将这些症状减到最小。保护正常胃肠道细胞的辅 助措施包括营养物刺激和最大化摄入生长因子。然而，那些治疗均不针对粘膜炎的 根本成因。
如果能成功进行在放疗或化疗试剂存在下促进正常细胞生长和增殖的保护性治疗，则能够使用更高剂量、更具攻击性的癌症治疗。因此，这些保护性治疗不仅可 以解决癌症及其治疗的副作用，也可以保证比所采用的现有疗法所看到的更佳的抗 癌治疗效果。
研究保护性治疗的两个有用靶点是(1)上皮细胞，例如那些口腔内壁和整个胃肠或泌尿生殖道，和(2)其它上皮细胞，例如皮肤包括毛囊和表皮的那些(上皮细胞)。现 有方法的有效性和可利用性有其局限性，因此需要新的有效疗法来减轻这些副作用。
因此，需要能减轻癌症治疗副作用例如粘膜炎的安全有效的药物制品，和减轻 或将这些副作用减到最轻的方法。尤其需要提供对处于危险中的、非成瘤组织局部 施用血管收缩剂的方法，这么做来降低全身化疗的传递，引发临时性低氧从而在放 疗过程中减少氧自由基的形成。
还需要提供局部血管收缩剂制品，将其设计成(一)剂、递送载体制剂、血管收缩剂受体特异性、提供保护、特别是局部保护处于危险中的非成瘤细胞抵抗癌症治疗 副作用，却减轻或甚至防止一种或多种不良应用血管收缩剂带来的全身影响。
还需要提供能够以制剂形式局部、口服给予血管收缩剂的制品，其口味能够被 癌症患者所忍受。
还需要一种治疗方法，包括应用有效却无毒剂量，并结合有局部递送载体的血 管收缩剂，帮助递送到人或动物癌症患者的皮肤或粘膜局部。
发明简述
本发明涉及局部应用药物制品和防止癌症治疗副作用的方法。本发明尤其涉及递送血管收缩剂分子来保护癌症患者的皮肤、毛囊和胃肠和泌尿生殖道粘膜内的非 肿瘤性上皮细胞，以避免癌症化疗和/或放疗引发的副作用。
本发明几个方面之一是提供了减轻患者治疗副作用引发的症状的方法。该方法包括施用在药学上可接受递送载体中包含有效缓解治疗(例如用一种或多种化疗试 剂、放疗或其组合进行的治疗)副作用的量的血管收缩剂的制品。各种优选实施方式 中，由副作用引起的病症包括脱发、皮炎、粘膜炎、胃肠不适或直肠炎中的一种或 多种。
一实施方式中，缓解了一种或多种皮肤、头皮、口、直肠、鼻食道系统、胃肠 系统或泌尿生殖系统的非成瘤细胞中与副作用有关的症状。某些实施方式中，预防 性施用所述制品，例如在化疗、放疗或组合疗法开始前或在由副作用引发的损害发 生前。目前某些优选的实施方式均针对粘膜炎和直肠炎，这是两种此类治疗中普遍 和疑难的副作用。某些实施方式中，所述制品由递送载体配制来将血管收缩剂最好 地递送到目标粘膜细胞处，例如针对直肠炎时递送到结直肠或直肠粘膜，针对粘膜 炎(例如口腔粘膜炎)时递送到口腔粘膜。
如下面更具体所述，目前优选的用于本发明方法和制品中的血管收缩剂包括但不限于：肾上腺素、苯福林(phenylephrine)、甲氧明(methoxamine)、去甲肾上腺素、 佐米曲坦(zolmitriptan)、四氢唑林和萘甲唑林或其组合。本领域技术人员明白也可使 用上述化合物的组合，因此它们同样属于本发明范围内。目前本发明各种实施例中 优选的α肾上腺素能受体拮抗剂包括但不限于哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫 唑嗪、坦索洛新及其组合。
另一实施方式中，所述方法还包括在治疗后给予有效量的包含药学上可接受的递送载体中的α肾上腺素能受体拮抗剂的第二制品，而将化合物递送到需要接受含 血管收缩剂制品的细胞中。此类方法适用于缓解与将敏感的细胞类型暴露于血管收 缩剂有关的影响。优选此类拮抗剂与具有保湿或润滑性的组分例如递送载体一同施 用而进一步缓解血管收缩剂带来的任何干燥影响。
本发明的另一方面，提供了用于保护患者细胞免受治疗(例如用化疗试剂或辐射)毒性影响的药物制品。所述制品包含至少一种血管收缩剂和药学上可接受的适合递 送血管收缩剂到服务于细胞的血管的递送载体。其它实施方式中，所述制品还包含 一种或多种添加剂，例如调味剂来改善用于口服给药到对象的制品的口感。优选实 施方式中，所述血管收缩剂是肾上腺素、苯福林、甲氧明、去甲肾上腺素、佐米曲 坦、四氢唑林或萘甲唑林或其组合。
一些实施方式中，制品包含肾上腺素。优选浓度为约5-1500mM，更优选为约 100-1500mM。同样优选的组合物的浓度为约5-100mM、约50-250mM，约100-1000mM 或甚至1500nM。或者，某些实施方式采用约0.009-11%的肾上腺素。同样优选的是 浓度为约0.009-0.9%、约0.1-0.5%、约0.5-11%和约1.1-11%的组合物。
其它实施方式中，药物制品包含苯福林，其优选浓度为约10-5000mM，优选约 250-5000mM。同样优选的是浓度为约10-100mM、50-250mM、100-500mM和 250-2500mM或更高的组合物。本发明还可采用含有约0.03-25%苯福林的组合物。 同样优选的是那些浓度为约0.03-0.22%、约0.20-1.5%、约1.5-5%和约5-25%的制品。
其它实施方式中，药物制品包含去甲肾上腺素，其优选浓度为约4.5-1500mM， 优选为约100-1500mM。其它优选范围包括约4.5-50mM、40-100mM、75-250mM、 10-500mM、200-800mM或100-1500mM或更高。
另一实施方式中，药物制品包含甲氧明，优选浓度为约10-5000mM，优选为约 250-5000mM。其它优选范围包括约10-100mM、50-250mM、200-1000mM、 250-2500mM或更高。或者，组合物包括约0.01-25%。同样优选的是浓度为约 0.01-0.5%、约0.5-1%和约1-25%的制品。
另一实施方式中，本发明的药物制品还包含自由基清除剂。这对由治疗时形成 的自由基所带来的氧化损伤尤其有用。
另一实施方式中，药物制品包含一种或多种药学上可接受的递送载体，其包括 脂质体、脂滴乳剂、油脂、聚氧乙烯醚的水性乳剂、含水醇混合物、含丙二醇的含 水乙醇混合物、药学上可接受的凝胶的含水缓冲液、改性纤维素的含水缓冲液、改 性纤维素的醇-水缓冲混合液、改性纤维素的醇-水缓冲-丙二醇混合液、或二甘醇单 乙醚的含水缓冲液。目前优选的是含水醇混合物和含丙二醇的含水乙醇混合物。同 样优选的是例如在醇-水缓冲丙二醇混合物中基于改性纤维素的递送载体，具体是羟 丙基甲基纤维素。
在本发明的其它方面，它提供用以有效量存在的血管收缩剂临时收缩表皮血管来减少到达细胞(优选为表皮或毛囊内的干细胞)的全身化疗剂量的方法。其它实施方 式中，血管收缩剂的浓度足以临时收缩表皮血管来减少到达表皮或毛囊内干细胞的 充氧血液的量。某些实施方式中，血管临时收缩从而减少位于这类干细胞附近的化 疗剂量，还减少充氧血液的量。其它实施方式中，以有效量存在的血管收缩剂能够 临时收缩表皮血管来减少表皮血管中存在的和到达口腔粘膜内干细胞的全身化疗剂 量，或临时收缩表皮血管来减少表皮血管中存在的和到达口腔粘膜内干细胞的充氧 血液量。
另一实施方式中，皮肤的局部制品的配制可以提供预防性剂量的肾上腺素，能 够有效预防放疗引发的皮炎或放疗或化疗引发的脱发，而剂量足够低到可以避免或 将坏死性局部毒性或可能引发不希望的全身性或心脏副作用的肾上腺素透皮的概率 降到最低。
其它实施方式中，特别为皮肤配制局部递送载体，优选能够保证血管收缩剂穿 透角质层到达服务于表皮和毛囊干细胞的基层真皮血管，却消除或限制血管收缩剂 分布于皮肤和毛囊以外。血管收缩剂分布优选相对局限于施用部位。
其它实施方式中，所选的血管收缩剂可以促使皮肤或粘膜血管收缩，而不会如 二元α和β肾上腺素能激动剂像肾上腺素那样引起任何不良心脏副作用的实质性风 险。目前一优选实施方式中，α1肾上腺素能受体特异性激动剂用作局部施用的血管 收缩剂。并非打算将本发明限制于任何特定操作理论，然而由于这类血管收缩剂是 高度选择性的激动剂，因此他们可以提供有用的特性。本领域技术人员会明白二元 α和β肾上腺素能激动剂像肾上腺素产生不良心脏副作用的原因是他们会干扰影响 心率的β2受体。目前优选的用于本发明各种实施方式中的α1肾上腺素能受体特异 性激动剂的例子是苯福林和甲氧明。目前优选的较少选择性的α1肾上腺素能受体特 异性激动剂，同时又是β1肾上腺素能受体特异性激动剂但不是β2肾上腺素能受体 特异性激动剂的例子是去甲肾上腺素。还考虑过将上述化合物的组合物用于本发明。
本发明的另一实施方式中，配制的局部制品能够减少或优选能够预防接受放疗或全身化疗或组合治疗或连续治疗的癌症患者的口腔粘膜炎。配制的制品可以提供 最小剂量的肾上腺素、苯福林、去甲肾上腺素或甲氧明或其组合，来减少或完全预 防口腔粘膜炎。优选的制剂同样配制有一定剂量的肾上腺素、苯福林或甲氧明或其 组合，却不会引起口腔粘膜的任何显著的坏死性毒性。
在作为口腔粘膜炎预防药的其它实施方式中，为了使口腔施用药物为人类癌症患者所接受，采用低却具有保护性剂量的肾上腺素、苯福林、去甲肾上腺素或甲氧 明或其组合来减少或将口服施用制品的任何不良感知特性降到最低。此类不良感知 性质可以包括但不限于：由血管收缩剂分子所带来的“药物”口感或苦味。优选实 施方式中，往制品中添加一种或多种化合物例如调味剂或添加剂来减少、掩盖或消 除此类不良感知特性，从而增加癌症患者对制品的口腔接受度。
口腔粘膜炎治疗的另一实施方式中，该方法包括在放疗或化疗治疗后用含水局部递送载体中的局部α肾上腺素能受体拮抗剂(例如哌唑嗪)治疗口腔，来消除或使局 部血管收缩剂治疗引发的口干燥降到最低的步骤。另一实施方式中，该方法通过施 用含水润滑泡沫或在血管收缩剂治疗后用来重建直肠粘膜分泌物和功能的栓剂中的 α肾上腺素能受体拮抗剂来预防直肠炎，并治疗直肠。
本发明另一实施方式中，配制的局部制品用于减少或预防由化疗引起的口腔粘膜炎、胃肠不适，或在接受较低腹部放疗后在直肠内局部发生粘膜炎的患者的直肠 炎。这些实施方式中，制品优选包含能够与药学上有效浓度的血管收缩剂一起有效 覆盖例如口咽粘膜、胃或十二指肠粘膜、或直肠粘膜的粘膜粘连分子。
本发明的另一方面，提供保护细胞，优选是非成瘤细胞免遭癌症化疗或放疗的 破坏的方法。该方法包括通过以能保护非成瘤细胞免遭放疗或癌症化疗破坏的有效 量将所述制品施用到上皮细胞群落一定时间来治疗患者。该方法也可以包括将α肾 上腺素能受体拮抗剂施用到受感染粘膜局部来缓解血管收缩的步骤。优选此类治疗 有助于重建湿润的具有功能的粘膜局部。优选实施方式中，通过将制品施用到头皮 而将该方法用于预防癌症治疗期间的脱发。另一实施方式中，通过口服给予该制品 而将该方法用于预防由癌症治疗引起的胃肠不适。另一实施方式中，通过对身体适 当部位局部施用该制品而将该方法用于预防化疗或放疗引起的粘膜炎。还有另一实 施方式中，通过将该制品用于皮肤而将该方法用于预防放射引发的放射部位处的皮 炎、皮疹和溃疡。
可以从以下具体描述、实施例和表格中更完整地理解本发明的这些和其它特征。
附图简要说明
图1为大鼠皮肤的组织截面图。它显示表皮和毛囊内的干细胞以及毛囊周围向 真皮和重叠的皮肤结构提供血液的真皮血管的位置。
图2为如何将乙醇递送载体中的染料(Nile Red,FW:318)分子局部施用到大鼠皮肤，使其通过角质层渗透表皮，通过囊球底部渗透整齐排列的毛囊。
图3显示去甲肾上腺素在含有乙醇、丙二醇和水混合物的各种局部药物制剂中 的溶解度。填充圆圈代表去甲肾上腺素可溶的点；空白圆圈代表去甲肾上腺素不可 溶的点。
图4显示单次局部施用所述药物制剂后，人胸部皮肤转白反应与时间关系的曲 线图。
图5显示单次局部施用所述药物制剂后，人上臂皮肤转白反应与时间关系的曲 线图。
图6嵌图A显示对人臂部单次局部施用肾上腺素后，皮肤转白反应与时间(以 小时表示)关系的曲线图。
嵌图B显示对人臂部局部一系列施用肾上腺素后，皮肤转白反应与时间 (以首次局部施用肾上腺素后经过的小时表示)关系的曲线图。
图7
嵌图A：局部施用血管收缩剂引起人或大鼠皮肤转白；
嵌图B：在静脉输注或口服给药一段时间后血液中的化疗试剂(例如环磷 酰胺（Cytoxan）)被系统性地清除。环磷酰胺的清除半衰期约1小时；
嵌图C说明局部施用血管收缩剂快速使皮肤转白，与递送到治疗区域的 血液减少一致。“**”符号表示局部血管收缩剂“提前”15-20分钟施用到皮肤。
嵌图D：在给予单次i.p.剂量环磷酰胺(30μg/gm b.w.)前2小时内用 950mM肾上腺素局部施用10天大幼鼠4次进行治疗的结果；
嵌图E是人皮肤和大鼠皮肤(10天和22天大)转白反应对血管收缩剂浓 度所作的图。
图8显示大鼠中环磷酰胺引发的脱发的剂量依赖性。在环磷酰胺剂量为20μ g/gmb.m.和更低时，治疗大鼠皮毛直到成年依旧完整。
图9显示与放射后测定的放射性皮炎预防有关的放射前可见皮肤转白估测。
嵌图A：用200mM去甲肾上腺素治疗
嵌图B：用100mM肾上腺素治疗
图10显示放射性皮炎严重性与放射前提供的血管收缩剂局部治疗的量和时间的关系。
图11描述了用血管收缩剂局部治疗的叙利亚金仓鼠口腔粘膜内的转白反应。
图12描述了增加放射剂量引起仓鼠颊囊模型中口腔粘膜炎严重性增加。以合适剂量合适递送载体局部施用血管收缩剂可以预防放射引发的口腔粘膜炎，而当与 40Gy放射剂量结合时，高浓度可以对口腔粘膜产生严重毒性。
图13显示局部施用(-)肾上腺素影响人口腔粘膜中观察到的粘膜转白程度。显示了口腔粘膜和嘴唇的最大转白反应(%)与局部治疗后经历时间的图。
图14显示将去甲肾上腺素在乙醇:PG:水递送载体中施用于剃毛的大鼠后背后引起皮肤血管收缩，与递送到去甲肾上腺素治疗过的皮肤的全身性血液携带的色素分 子显著减少相一致。
发明详述
本发明提供保护患者体内非成瘤快速分化细胞免受对患者施用的化疗试剂或放疗的毒性影响的药物制品和方法。具体地本发明的制品和方法被设计来保护上皮细 胞。最具体的靶点是毛囊内壁上皮细胞和皮肤、口腔、直肠、胃肠和泌尿生殖道的 上皮和/或粘膜细胞。一实施方式中，通过将所述制品局部施用到头皮而将制品用于 减少或预防癌症治疗中的脱发。另一实施方式包括通过口服给予所述制品来减轻或 预防癌症治疗引起的胃肠不适。另一实施方式包括通过将所述制品局部施用到身体 合适部位来减轻或预防化疗或放疗引起的粘膜炎。还有另一实施方式中，通过将所 述制品施用到皮肤而将其用于预防放射引发的皮炎、皮疹和放射部位溃疡。
本发明人已找到能够有效预防化疗和放疗引发的不良副作用的血管收缩剂分子。特别设计出配制在递送载体中的血管收缩剂来局部施用到口腔或直肠、胃肠或 泌尿生殖道的皮肤或局部。这些局部制品可以保护正常的非成瘤细胞免受癌症治疗 的伤害。通过最低程度渗透给定组织到达血管收缩剂的局部施用位点，它们可以在 计划位点产生局部保护作用。局部血管临时收缩可减少递送到欲保护的有危险非成 瘤细胞的全身化疗试剂以及氧气的量。而且，局部递送血管收缩剂将减少或完全避 免任何全身性分布血管收缩剂，部分因为血管收缩剂作用于皮肤或粘膜的自限性， 通过收缩本来会将其进行全身分布的血管，该药物自己积极促成它的自限性分布。
本发明其它方面能够直接调控：i)血管收缩剂的浓度来达到效用却避免能引起粘膜表面坏死的毒性；ii)局部递送载体对待治疗皮肤和/或粘膜层的渗透性(例如，一实 施方式中改变载体中醇、丙二醇、水的百分比)，和对粘膜表面的粘连性；iii)制品的 口味，保证癌症患者能够最大程度忍受口服。在本发明的几个其它方面，它还提供 局部使用的α肾上腺素能受体拮抗剂来缓解口服施用血管收缩剂后可能发生的口腔 干燥，和避免由于血管收缩剂结合多个肾上腺素能受体位点而可能发生的副作用(例 如，α和β肾上腺素能受体激动剂肾上腺素可能引发不良心血管副作用，而选择α1 肾上腺素能受体特异性激动剂苯福林和甲氧明则不会引发这些副作用)。
尽管通过全身分布血管收缩剂也有可能远距离保护肿瘤细胞，但α和β激动剂 例如肾上腺素的全身性分布带来的不良心脏副作用是众所周知的。因此，本文教导 的方法和组合物提供了皮肤或粘膜所需的局部血管收缩剂作用而避免全身给药带来 的副作用。正常组织的预期保护包括恰当选择血管收缩剂与合适的递送载体结合， 选择和优化特异性施用位点(例如，皮肤、口腔粘膜、直肠粘膜等)。通过选择可用的 血管收缩剂和递送载体组分，局部配制的血管收缩剂可用于保护任何局部递送可以 到达的对癌症治疗副作用敏感的正常细胞类型。
本发明揭示了血管收缩剂分子可以被有效局部递送到有危险的非成瘤细胞位点，在那里结合血管壁细胞内的肾上腺素能受体，引起血管收缩，通过这么做，临 时减少递送到局部有危险的非成瘤细胞处的血液携带的化疗药物或氧气的量。获得 的好处是大大减少局部有危险的正常干细胞的凋亡，缓和化疗或放疗相关副作用。 本方法的关联或代用的可见标记物可以在局部施用去甲肾上腺素或肾上腺素的皮肤 中(例如，人和大鼠)真切地看到，或浓度高2-3倍的苯福林一般会引起可见的皮肤转 白。当局部治疗时，放射照射可见转白的大鼠皮肤，在转白区域可以完全预防皮炎(实 施例2)。同样的现象可以在针对粘膜炎(实施例4)和脱毛(实施例3)的啮齿动物模型中 观察到。
然后，在将本发明各种实施方式中找到的要素与现有技术进行的比较中，可以 得到以下观察结果。首先，据我们所知，至今尚未有文献描述过局部施用血管收缩 剂可以抵抗全身施用化疗药物而给予保护。第二，本发明通过用局部施用的血管收 缩剂来保护有危险非成瘤干细胞的方法在本发明各个元素中并非显而易见。例如， 尽管Vasin等描述了局部施用α肾上腺素受体激动剂(苯福林)能够对小鼠皮肤提供放 射保护(Vasin,M等,Radiatsionnaia Biologiia,Radioecologiia44(1):68-71,2004)，但他们 没有教导过设计药物制品来将血管收缩剂递送到基部血管，却既不杀伤表面上皮细 胞，也不会使血管收缩剂生物分布于全身。这些是整合方法实现局部放射保护而避 免远距离全身影响的重要元素。的确，放射保护或化学保护性化合物的全身生物分 布可能产生保护肿瘤本身不受治疗的不良作用或会引起毒性副作用(例如，β2肾上 腺素受体激动剂全身治疗的人体内可能产生的心脏毒性)。当前的文献没有或极少提 供有关如何选择能将足够血管收缩剂递送到基部血管而既不会杀伤局部上皮细胞也 不会使血管收缩剂分布到全身的局部递送载体的领悟。类似地，文献也没有提供随 细胞毒性药物代谢和/或从血液中清除而发生在长时间暴露于血液携带的化疗试剂时 提供保护所需的局部应用疗法。文献同样没有教导过高剂量肾上腺素或苯福林可引 起口腔粘膜的坏死性组织损坏。根据本发明的某些实施方式，提供动物试验系统来 证明肾上腺素、去甲肾上腺素和苯福林的效用和毒性、并确定无毒但有效的局部剂 量以及毒性坏死性剂量。此外，尽管已报道口腔局部施用0.1%肾上腺素能降低小鼠 口腔内放射损伤，并没有提示说人口腔使用血管收缩剂溶液时必需使用调味剂。而且，没有教导说化疗和放疗恐慌过去后，口腔局部递送α肾上腺素能受体拮抗剂能 快速重建湿润、润滑、有功能的粘膜局部。
简单而言，当特异性地针对每种设想的局部应用配制血管收缩剂时，它能提供 有效预防癌症患者中由化疗和放疗所引发的副作用的方法。
局部递送载体。除了药学上有效浓度的血管收缩剂，本发明制品还包含局部递 送载体。所述局部递送载体的作用是携带血管收缩剂到为靶定的细胞群或组织服务 的局部血管，来保护这些细胞或组织免受癌症治疗副作用影响。
术语“局部”指以局部而非全身作用方式进行给药。为了抑制癌症治疗的副作 用，重要的是将血管收缩剂递送到计划位点而限制其全身分布。限制性血管收缩剂 全身分布将有利于避免肾上腺素活性剂带来的已知心脏副作用同时限制远处成瘤细 胞暴露于血管收缩剂。利用非侵袭性局部递送系统在皮肤或粘膜内局部递送血管收 缩活性剂具有许多吸引人之处，包括：i)由于该方法的非侵袭性，患者易于接受，ii) 避免胃肠消化药物，和iii)避免胃肠递送分子的首次经肝脏代谢。许多用于本发明局 部递送载体的组分如下所列。尽管局部递送载体由这些已知能充分递送有机小药物 分子进入皮肤的元素组成，也已知局部递送对于递送相同药物进入全身效力非常低 下。作为例子，已经证明2%米诺地尔局部制剂中的米诺地尔仅在浓度为1-3%时才 能全身生物提供。对本发明各方面同样重要的是，因为血管收缩剂可有效收缩血管 而使其无法分布到全身，因此它们能提供一种显著的、额外的留在局部的性质。
皮肤递送系统。皮肤递送系统通常制备成溶液、乳液或乳霜、凝胶或脂质体悬 液的药物组成。这些皮肤或真皮递送形式的主要类型的描述、组成、产品和适用性 如下简要所述。
皮肤是一种总厚度在2-3mm的复合多层器官。皮肤主要由两层组成，真皮层和 表皮层。真皮层为表皮层提供生理支撑，由结缔组织、神经、血液和淋巴管、皮脂 和汗腺组成。图1显示大鼠皮肤横截面中这些组织元素的结构。表皮约100um厚， 有许多层组成。生发层是含有表皮干细胞的表皮的基底层。基底层上面是棘层、颗 粒层、透明层，最后是角质层。每一层均处于不同的分化阶段；分化时细胞从基底 层移动到表面角质化形成角质层。角质层由扁平的填充角蛋白形成器细胞组成。角 质层内的脂阵列由胆固醇、游离脂肪酸和神经酰胺组成的双层脂膜构成。角质层和 脂阵列层对大部分局部递送物质的低渗透率负主要责任。角质化的脂阵列是经皮吸 收分子的主要屏障，但能使角质层脂阵列松动或流化的分子无疑会加强物质渗透皮 肤的能力。为了这个目的而采用的一些普通渗透剂包括醇、磷脂酰胆碱和脂质体。
皮肤真皮层内还包括其它一些结构，包括皮脂(油脂)腺、外分泌腺(汗腺)和毛囊。而大部分毛囊位于真皮层内，毛囊本身由专门的表皮细胞组成。毛囊由外基底层和 包围毛干的内外根鞘组成。毛发底部，基质细胞和真皮乳头一起产生毛干。
活性剂溶于溶剂中的溶液是最普遍的局部药物制剂。溶剂基系统是简单却可接受的局部递送载体。醇是最普遍采用的局部溶液溶剂。通常，药物会与水和醇混合 物混合。醇含量在10-100%间变化。使用的醇包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甲醇 或丁二醇。高含醇量的溶液例如含70%醇的水溶液或那些含有例如60%乙醇、20% 丙二醇和20%水的溶液尤其善于渗透表皮的角质层。局部米诺克星(minoxil)即毛发再 生治疗剂采用后一配剂作为递送载体。
溶液基递送系统适合递送有机小分子。本发明优选实施方式中，特别是针对将 血管收缩剂施用到表皮干细胞时，含醇溶液则特别合适。已证明水醇基递送载体能 有效局部递送血管收缩剂(实施例1、2、3、4)。该递送系统的其它优点包括易于制 造、在皮肤上快速干燥和配制后易于分析活性药物化合物。
本发明某些实施方式优选关注皮肤应用，优化乙醇、丙二醇和水的百分比使其 足以将肾上腺素、苯福林、去甲肾上腺素或甲氧明递送到皮肤血管，来实现临时血 管收缩，通过这样做，为表皮和毛囊干细胞提供保护。主要的皮肤血管位于真皮内， 广泛形成包围毛囊球的血管网(如图1所示)。局部药物递送到该血管主要通过“横贯 毛囊”递送完成，即局部施用的醇:水溶液从毛干通道传递到毛囊球，然后扩散通过 包含毛囊球的干细胞到达包围球的真皮血管。为了局部溶液能够到达真皮血管，局 部递送载体中含有的最少百分比的醇优选能够：i)溶解或软化人毛干通道内的皮脂 油，和ii)渗透该油-角质层阵列。图2显示当将醇:水溶液应用于大鼠皮肤时，荧光染 料(Nile Red,FW:320)渗透角质层和基部表皮以及它渗透每个毛囊通道一路通过囊球 基底。
当施用局部血管收缩剂时，如在实施例1和相关大鼠皮肤实验中，也获得表明 局部施用血管收缩剂确实有效到达和收缩真皮血管的功能性结果(例如皮肤转白)。通 过目测，例如转白等，可以提供“代用结束点”，从而能够快速估测治疗或推定治疗。 利用这类代用结束点可以帮助研究新的或改良的局部制剂。如实施例中所述，期待 的结果例如减轻或预防与全身使用化疗试剂或放疗的副作用有关的皮炎、脱发、粘 膜炎和其它病症，与目测转白等结果高度相关。
本发明一方面包括优化局部溶剂递送载体使得足以将血管收缩剂递送到目标血管而不损上其上面的上皮表面。表2-1、3-1和4-1给出了这个例子。表2-1中，血管 收缩剂被以足够剂量递送到真皮血管来实现血管收缩和放射保护。所用载体的醇浓 度范围为55(25:30;乙醇:丙二醇)-100(0:100;乙醇:丙二醇)%。表3-1中，55%的醇载体 对照看似对皮肤无毒，对毛发生长没有影响。表4-1显示针对口腔粘膜表面的带有少 到10%的醇(5:5;乙醇:丙二醇)和生理盐水溶液的足以递送到粘膜干细胞以给予放射 保护而不损伤粘膜的局部载体(载体对照显示分数为“0”)。将针对皮肤的局部载体(含 有50%醇)施用到仓鼠颊囊的早期试验必然导致颊囊“固化”和干燥。将0.87%磷酸 缓冲盐水粘膜载体施用到皮肤失败了，因为载体“汇聚成小球”和从皮肤上滚落。
凝胶是由浸渍有液体溶剂的胶凝剂组成的半固态物。胶凝剂的浓度和分子量影响载体制剂的稠度。胶凝剂通常是有机大分子或无机小分子的悬液。天然或合成聚 合物组成的有机大分子存在随机卷曲的缠乱形成凝胶结构的链。一些这类普通聚合 物是天然胶(例如黄原酸胶)和纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素[HPMC])。通常可 通过运用剪力例如充分混合或通过温度增加来降低凝胶的粘度。用于粘膜表面的本 发明优选实施方式(例如实施例4)包括配制包含作为胶凝剂的羟丙基甲基纤维素的水: 醇凝胶中的血管收缩剂分子。凝胶由于其相对容易制备和在使用部位能保持很长时 间而让活性剂在需要位点持续释放而具有适合局部递送载体的性质。
脂质体是优良的用于皮肤应用的递送活性组分的载体。脂质体递送具有多个优点，包括：i)由于脂质体与角质层脂质的高度相容性而能显著加强递送物质在使用部 位的积累，ii)轻易将各种各样的亲水和疏水分子递送进皮肤，iii)保护核心化合物不 被代谢降解；和iv)与细胞膜结构极其相似，因此具有相似的生物相容性和生物降解 性。脂质体递送系统的缺点包括难以制备和长期稳定性差。
粘膜递送系统。本文所述的粘膜递送是指局部递送血管收缩剂到口腔、直肠、 胃肠或泌尿生殖道的粘膜。粘膜表面的渗透率非常高，达到皮肤渗透率的400倍。 这个结论由表2-1和4-1中的数据清楚地支持，可以看到局部肾上腺素浓度低到50 μM时对粘膜位点(仓鼠颊囊)具有足以区分的放射保护作用，而需要提供抗放射皮炎 保护时所需的用于皮肤的肾上腺素浓度要＞～20mM。因为粘膜具有高渗透率，因此 还需要有注意事项；皮肤上的放射保护性肾上腺素剂量(100mM,表2-1、3-1)当用于 保护口腔粘膜时则具有高度坏死性(表4-1)。粘膜活性血管收缩剂可以制成溶液、凝 胶或脂质体悬液。由于粘膜表面是发生不良癌症治疗副作用的普遍位点，因此将药 物递送到粘膜表面是一条颇具诱惑力的给药路径。
粘膜递送的限制是没有载体能够黏附到湿润的粘膜应用位点。往局部制剂中加入粘膜粘着剂可以大大改善递送载体性能。本发明另一优选实施方式中，特征是往 血管收缩制剂中加入粘膜粘着剂分子。实施例4提供血管收缩剂的两个例子，即将 肾上腺素和苯福林配制于含有羟丙基甲基纤维素的粘膜载体中，其对治疗粘膜上皮 具有生物活性。粘膜粘着剂化合物主要是合成或天然的聚合物，可以粘着到湿润的 粘膜表面，或增加对此类表面的粘着力。粘膜粘着剂化合物包括例如合成聚合物例 如羟丙基甲基纤维素、α氰基丙烯酸酯单体、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯衍生物。天然 存在的粘膜粘着剂包括例如脱乙酰壳聚糖、透明质酸和树胶，例如黄原酸胶。许多 这类粘膜粘着剂化合物被获准可用于药物制品或食品，本文考虑过单独或组合使用 一种或多种这类化合物。
施用含血管收缩剂的药物制品。根据待保护的目标细胞群和组织，考虑了以下 位点可局部施用本发明制品：口、鼻、眼、胃肠、直肠、泌尿生殖系统和皮肤(表皮)。 本发明药物制品方便地用生物相容介质例如水、缓冲盐水、乙醇或多元醇(例如，甘 油、丙二醇)配制，以便施用。所选介质中特定组合物的浓度取决于介质的疏水或亲 水性质，以及配置于介质中的递送载体和活性剂的特性。本领域技术人员可轻易确 定溶解度限制。
施用药物制品的方法。所述包含本发明的药物制品可以在化疗和/或放疗之前、同时或之后以合适的间隔施用。具体病理中的合适的间隔通常取决于化疗或放疗和 待保护的目标细胞群的性质。
例如，为了预防化疗引发的脱发，可以配制含有血管收缩剂的溶剂、脂质体或 其它递送载体，在化疗或颅部放疗规定施用时间之前预防性地用于患者头皮。通过 保护沿毛囊暴露面排列的上皮细胞免受化疗药物损伤，可以预防通常与癌症化疗有 关的脱发。同样，为了治疗放射引发的皮炎，或口腔/胃肠粘膜炎，也可以将局部制 品预防性用于患者来预防各种副作用。
提供以下实施例来说明本发明。它们并非用于以任何方式限制本发明。
实施例表格名单
表1-1.将乙醇:丙二醇:水递送载体中的肾上腺素或苯福林进行局部施用引起人皮 肤血管收缩。
表2-1.通过预防性局部施用乙醇:丙二醇:水递送载体中的肾上腺素或苯福林来预 防放射引起的皮炎。
表3-1.通过预防性局部施用乙醇:丙二醇:水递送载体中的肾上腺素来预防放射引 起的或环磷酰胺引起的脱发。
表4-1.通过预防性局部施用乙醇:丙二醇:羟丙基甲基纤维素(HPMC):PBS(磷酸缓冲盐水)递送载体中的肾上腺素或苯福林来预防放射引起的口腔粘膜炎。
表5-1.至少添加一种调味剂改良肾上腺素或苯福林溶液所需的口感。
表6-1.各种局部制剂的溶解度和血管收缩作用(由对可见皮肤转白的观察所决定)。
表7-1.3种局部血管收缩剂制剂对人胸部和臂部皮肤转白的特性。
表8-1.多种局部血管收缩剂制剂的组分溶解性、皮肤转白作用和皮肤刺激性的结果。
实施例1
本实施例显示局部施用乙醇:丙二醇:水递送载体中的肾上腺素或苯福林可以使人皮肤发生药物浓度和时间依赖性的转白(血管收缩)。肾上腺素-HCl的0.1%水溶液 和苯福林的0.25%水溶液经过180分钟的实验观察期，不会使皮肤产生可察觉的转 白。
针对这些实验，肾上腺素-HCl(FW:220)溶于所述的50:25:25(乙醇:丙二醇:水)递送载体，苯福林-HCl(FW:204)溶于所述递送载体。将给定的局部血管收缩剂制剂(例 如10mM肾上腺素)分成几份，分别(0分钟时30μl，15分钟、30分钟和45分钟时 各15μl)施涂在同一块2cm2的人皮肤上(手臂上)，在所述时间判断皮肤转白评分。 结果如表1-1所示。
表1-1
*0%＝有杂色的粉色皮肤，100%＝白色皮肤，很少杂色
实施例2
本实施例显示局部施用乙醇:丙二醇:水递送载体中的肾上腺素或苯福林可以以浓度依赖的方式预防放射引发的大鼠皮炎。
针对这些实验，肾上腺素-HCl(FW:220)或苯福林-HCl(FW:204)溶于所述局部制剂(见表2-1)。对大鼠（4-5周大，背部事先进行剃光）的背部在-2小时、-1小时、-30 分钟和-10分钟共局部施用4次，然后在0分钟对它们背部4.5cm2区域用Cs137源进 行8.7戈瑞的γ射线放射。13天后对皮炎严重性评分。
表2-1
*载体用(乙醇%:丙二醇%:水%)表示
实施例3
本实施例显示局部施用乙醇:丙二醇:水递送载体中的肾上腺素可以以浓度依赖的方式预防由全身放射或环磷酰胺引发的脱毛。
针对这些实验，肾上腺素-HCl(FW:220)溶于所述局部制剂(见表3-1)。对乳鼠(11天大)背部在-2小时、-1小时、-30分钟和-10分钟共局部施用4次，然后对其进行全 身放射(～7.5戈瑞[3.65分钟]或用Cs137源进行γ放射)或单次腹膜内注射环磷酰胺(32 μg/gmb.w.)。9天后即在出生第20天对其脱毛严重性评分。
表3-1
*载体用(乙醇%:丙二醇%:水%)表示
实施例4
本实施例显示局部施用粘膜粘着剂乙醇:丙二醇:羟丙基甲基纤维素:磷酸缓冲的盐水递送载体中的肾上腺素或苯福林可以浓度依赖性地预防放射引发的口腔粘膜 炎。
针对这些实验，肾上腺素-HCl(FW:220)或苯福林-HCl(FW:204)溶于所述局部制剂(见表4-1)。根据Alvarez等的试验(Clin.Cancer Res.9:3454-3461,2003)，用戊巴比妥钠(60μg/gm b.w.)麻醉叙利亚金仓鼠(5周大)，用镊子翻开它们左侧颊囊冲洗(用水)吸 干，复原颊囊。用Q头棉拭子将～0.3ml粘膜粘着剂局部制剂用于左颊囊内侧(此刻用 0分钟表示)。12分钟后，将左侧颊囊外翻、拉长，用夹子固定在直径～2cm的塑料盘 上。用Q头棉拭子再次施用局部制剂使其均匀覆盖颊囊外翻的内表面。20分钟后， 将覆盖有载体的固定颊囊拖进并放到穿透2.5cm厚铅板的直径1.5cm的开窗上。将 麻醉中的仓鼠固定于平板上的小架子上让其颊囊通过窗口接受放射。然后铅板即位 于仓鼠和Cs137射线源之间，对颊囊完成定时放射。
放射后，颊囊用水冲洗、吸干并复原。16天后按照以下标准对放射颊囊的粘膜 炎严重性进行评分。
表4-1
*载体用(乙醇%:丙二醇%:HPMC%:PBS%)表示
0.10%肾上腺素-HCl＝4.55mM
0.25%苯福林-HCl＝12.3mM
**尽管暴露了24分钟，但由于正对Cs137源，这些动物接受到的戈瑞剂量与实 验C中动物20分钟接受的量类似
实施例5
本实施例显示人对象对0.1%肾上腺素或0.25%苯福林水溶液具有“令人不快的”口感进行评分，加入调味剂遮盖口味可获得巨大、显著(2.7-3.1倍)改善，使口味描述 者将其归到“令人非常愉悦的”范围内。高度优选采用此类改善以获得患者对使用 这些口服局部溶液来预防放疗或化疗引发的口腔粘膜炎的最大耐受。用于部分或完 全遮盖令人不快的口味的调味剂为本领域已知，技术人员明白甜味剂和其它调味剂 可用于配制提高了口味或接受度的溶液。
针对这个实验，如表5-1所述配制口味测试溶液。将每种溶液取1ml放入仅用字 母标示的玻璃瓶中。要求对象品尝和在如表5-1所示评分表上记录对每种溶液的评 分。一些对象表示瓶M和N“尝起来像药”或“苦”。
表5-1
*S19樱桃口味调味剂；LorAnn Oils，Inc,Lansing,MI
**S59留兰香油；LorAnn Oils，Inc.
+S48薄荷油；LorAnn Oils，Inc.
实施例6
本实施例涉及比较在含有不同比例的水、乙醇和PG的递送载体中的不同酒石酸去甲肾上腺素溶液、酒石酸肾上腺素和盐酸苯福林溶液。
将等分的每种血管收缩剂盐称取分装进玻璃检测管中。然后加入获得所述药物终浓度所需体积的液体。每种稀释溶液的组成(乙醇:丙二醇(PG):水)百分比(体积:体积:体积)如表6-1所示。
表6-1
1局部施用20分钟后人皮肤转白程度(+++++＝90-100%转白)
2NEp：L(-)酒石酸去甲肾上腺素
3Epi(±)：(±)肾上腺素-HCl
4Epi：L(-)酒石酸肾上腺素
5PhE：R(-)苯福林-HCl
660:0:40：异丙醇:PG:水
7未检测
表明每种稀释液中溶解血管收缩剂盐所需的近似热量。一旦稀释，就将样品密 封和室温(～22℃)保存24小时，然后4℃24小时。首次混合后马上将新鲜配制的清澈 制剂用于人皮肤上来评价局部制剂引起的皮肤转白。经过48小时观察期后监测药物 溶液是否出现沉淀物。
实施例7
本实施例显示含有至少50%乙醇加比例变化的PG和水的检测溶液获得的效果。
称取L-(-)-酒石酸去甲肾上腺素放入玻璃小瓶(1.5ml)。然后往每个小瓶中加入百 分比(体积:体积:体积)如图3所述的由乙醇:丙二醇(PG):水组成的溶剂。如果需要，通过将小瓶与沸水浴接触1秒钟增量，然后漩涡搅拌直到清澈。将密封小瓶置于室温 24小时，4℃24小时。在这两个24小时的培育期间，用放大镜观察每个小瓶中的液 体来确定是否形成任何结晶物质。如果形成晶体，将该溶剂混合物中的去甲肾上腺 素标示为“不溶”。图3中的数据显示去甲肾上腺素溶解度的不可预知的双模态模型。 溶解区域(例如约50:30:20和约60:10:30)被无法溶解去甲肾上腺素的溶剂制剂(例如 55:20:25)所隔开。
选择3种制剂A、B和C来确定其它特征(表7-1)。每种制剂3等分也施用到人 上臂和上胸部皮肤上。局部使用60分钟后，监测局部施用部位的皮肤转白并目测评 分(以皮肤转白百分比表示)。在12分钟(胸部)或20分钟(手臂)时记录到皮肤转白。 局部施药后1个小时，触碰这些部位来判断皮肤上残留了哪些可察觉的残留物，如 果有的话。皮肤转白在溶液中含醇量较高时最为激烈，施用部位“残留物”的量直 接反映了制剂中丙二醇的量。可以通过局部部位的“粘”性来检测残留物。胸部和 手臂的结果如图4和5分别所示。
表7-1:
1将～80μl制剂用Q头施用于～1cm2人皮肤上；目测皮肤转白程度(1-100%)，在 局部施用12分钟(胸部)或20分钟(手臂)时评分
2p＝0.001比A组
3p＝0.001比A组
实施例8
本实施例显示在人皮肤中皮内递送去甲肾上腺素时人皮肤中已知增透剂具有的作用。
为了得到最安全、最有效的局部递送去甲肾上腺素到正常角质化的人皮肤以下的真皮血管的方法，往由水和所述增透剂组成的局部递送制剂中加入L(-)酒石酸去甲 肾上腺素。
在获得的清澈的含去甲肾上腺素的溶液样品中，取一等分(～100μl)用棉拭子施用于人前臂皮肤～1cm2区域。施用60分钟后目测评分施用部位下方皮肤转白(即真皮 血管收缩)程度。
结果如下表8-1所述。
表8-1
1NEp：L(-)酒石酸去甲肾上腺素
2局部施用20分钟后人皮肤转白程度(+++++＝90-100%转白)
3SLS：十二烷基硫酸钠
4Transcutol：二甘醇单乙基醚
5PG：丙二醇
6-：未检测
实施例9
本实施例显示单次局部施用局部递送载体中的肾上腺素或去甲肾上腺素可以快速引发人皮肤转白，包括在人头皮上，而且多次局部施用可以获得持续的皮肤转白 反应，这可能与2-3小时持续提供抗全身化疗保护有关。
通过将血管收缩剂盐晶体溶于50:30:20的乙醇:PG:水混合物中而制备750mM的L-(-)-酒石酸肾上腺素或L-(-)-酒石酸去甲肾上腺素溶液，并局部施用于人手臂皮肤 (图6，嵌图A、B)或头皮上。局部施用后一定时间记录下数码图像来记录皮肤转白 程度，证明皮肤转白限制在施用局部药物的部位。将一等分(40μl)药物制剂用于 ～1cm2皮肤上来获得～30微摩尔/平方厘米的局部剂量。在手臂和头皮施用部位，局部 药物施用10分钟后可见到部分皮肤转白，15分钟后可见到完全皮肤转白(嵌图A和 B)。头皮处的去甲肾上腺素施用部位包括无发的前额部位和覆盖头发的头皮部位， 在这些连续区域转白反应的快速出现和消退相同，对皮肤或头发没有明显毒性。
“皮肤转白”区(人或大鼠中)的特征是在其峰值(100%)会出现皮肤边界非常明显的一块白色皮肤。这种转白随时间会自发消退变成无明显边界的具有周围皮肤颜色 的皮肤。
单次局部药物施用(参见例如图6的嵌图A)能使皮肤快速转白和相对快速地使转白消退。期望单次施用方案可适用于治疗每周5天每天放射2-3分钟的癌症放疗患者。
多次局部药物施用(图6的嵌图B)能是皮肤持续转白。多次药物施用时观察到的血管收缩放开更慢的特征使其可被期望适用于治疗每3-4周一次，每次1-2小时接受 静脉化疗的癌症化疗患者。
实施例10
本实施例显示局部施用适当递送载体中的肾上腺素到10天大幼鼠仅引起施用部位区域皮肤转白，在用γ射线全身处理动物后，同一块区域仍保留完整正常的皮毛 生长。
在动物接受Cs137源发出的7.5戈瑞全身γ射线之前，将950mM的溶于50:30:20 的乙醇:PG:水中的(±)肾上腺素-HCl(epi)溶液，或仅载体施用于10天大乳鼠背部(在 -120、-60、-30和-10分钟分别为40μl、25μl、25μl、25μl)。在特定时间点，记 录数码图像来显示肾上腺素-HCl处理大鼠中的皮肤转白区域。在仅用载体的大鼠身 上未见皮肤转白。在30分钟和60分钟直到120分钟局部肾上腺素-HCl施用，肾上 腺素处理过的皮肤区域内可见白色皮肤区域，通常是交叠的在120分钟时会聚成单 个转白区域。对20天大的大鼠经局部肾上腺素-HCl处理和第10天的放射后仍保留 皮毛的区域进行比较，表明放射前在那些动物中先看到一个个皮肤转白区域，在20 天大动物中看到一个个得到保护的皮毛区域。对大多数在出生第10天用肾上腺素局 部处理，然后放射的大鼠而言，覆盖肾上腺素处理皮肤的皮肤转白汇合区域与第20 天的受保护皮毛汇合区域有关。在放射前仅用载体局部处理的动物在放射前未显示 出可察觉的皮肤转白，在第20天评分时皮毛已完全脱落。大鼠第20天时仍保留有 受保护毛皮区域，其整合进动物的成熟皮毛中，在全身放射后会再次生长。
实施例11
本实施例说明了在本发明一个实施方式的动物模型中预防化疗引发的脱毛。
局部施用血管收缩剂例如去甲肾上腺素或肾上腺素引起人或大鼠皮肤转白(参见例如图7的嵌图A)。多次施用可以使皮肤转白在自发消退前持续2-3小时或更久。 当血管收缩时，流到真皮血管内和表皮、毛囊等中依赖性干细胞的血液大大减少。
静脉输注化疗剂例如环磷酰胺后(如图7的嵌图B所示)，一段时间后药物会从血浆中被全身性清除。环磷酰胺的清除半衰期约1小时(嵌图B)。
嵌图C说明当将局部血管收缩剂例如肾上腺素施用于皮肤时，皮肤会快速转白。皮肤转白反应与递送到皮肤的血液减少一致。如果“提早”15-20分钟(参见**图7 的嵌图C的注释)将局部血管收缩剂施用到皮肤，例如头皮，递送到皮肤和其干细胞 的血液会减少而化疗试剂例如环磷酰胺的全身血液水平处于其最高水平(例如0-2小 时)。
补充实施例中，我们显示了环磷酰胺剂量减少30%可以可见地完全保留大鼠皮毛，环磷酰胺剂量减少20%可以是癌症患者保留“美容上可接受的”头发。
对嵌图D，在接受单次剂量的环磷酰胺(30μg/gm b.w.)腹膜内施用前2小时，用950mM肾上腺素局部处理10天大的乳鼠4次。经局部肾上腺素处理的区域在第20 天仍保留有保护好的皮毛，而仅用局部载体处理的区域没有保护好的皮毛。在肾上 腺素处理的10天大大鼠中看到的部分皮毛得到保护与相比更老的大鼠(或人)，在10 天大大鼠皮肤上看到的对血管收缩剂的反应较小(和相对短暂维持的适度皮肤转白) 相一致(嵌图E)。
实施例12
本实施例有助于确定流到含有毛囊的皮肤中的血液的减少百分比，从而预防环磷酰胺引起的脱发。
对10天大的Sprague-Dawley大鼠(每治疗组4只动物)腹膜内注射以所述剂量溶于水的环磷酰胺(环磷酰胺；Sigma#C0768)。出生第20天，对每只动物的后背皮毛密 度进行目测评分，以占未处理的20天大大鼠的正常皮毛密度的百分比表示。结果如 图8所示。30μg/gm b.w.环磷酰胺和更高剂量时，大鼠在第20天毛就脱光了；20μ g/gm b.w.环磷酰胺或更低剂量时，大鼠直到成年均稳定保留完整皮毛。
Davis,S.T.等(Science291:134-137,2001)提到由于癌症化疗毛发密度会丧失高达 50%，癌症患者仍然认为这是美容上可以接受的。根据图8数据，这个观察提示递送 到毛囊干细胞的血液携带的环磷酰胺剂量减少20-30%就可以在化疗后获得美容上可 接受的头发密度。
实施例13
本实施例显示用去甲肾上腺素或肾上腺素处理的大鼠皮肤中皮肤转白减少伴有抗γ射线放射皮肤后常发生的2-4级皮炎的保护。
夹去覆盖成年鼠(40-45g)后背的皮毛。将含有200mM去甲肾上腺素或100mM肾 上腺素的等分(100μl)局部药物制剂施用一次到大鼠背部，在起始时间点之后，使 局部治疗区域内的矩形(1.5cm x3cm)区域接受来自Cs137源的8.8戈瑞剂量的γ射线 照射。临放射前，也对局部治疗区域内的皮肤转白程度进行目测评分(0-100转白%)。 放射前，用30μg/gmb.w.戊巴比妥钠将动物麻醉。放射后，将大鼠放回笼中，13天 后对放射矩形区域内放射性皮炎严重性目测评分和照相。结果如图9所示。“放射性 皮炎严重性评分”在0到100之间表示放射后第13天由结痂物质所覆盖的放射区域 百分比。用8.8戈瑞剂量的γ射线的载体治疗动物在放射矩形发生3级-4级皮炎(即 %结痂)。“放射性皮炎预防%”评分(如图9所示)等于[100－放射性皮炎严重性评分]。
单次局部施用乙醇:PG:水递送载体中的去甲肾上腺素或肾上腺素对产生从检测的早期时间点(3分钟)到至少45分钟的“放射性保护窗”非常有效。放射开始时皮 肤转白程度与放射性保护程度之间具有强的正相关。直到最早的时间点(例如3分 钟)，8.8戈瑞的γ放射剂量(1.72Gy/分钟)花了5.1分钟才获得在放射期间本身可能发 生的显著的额外转白。
实施例14
本实施例显示在去甲肾上腺素处理的大鼠皮肤中诱导皮肤转白会伴有完全的抗6MeV电子束放射皮肤后正常发生的2级皮炎的保护。
夹去覆盖成年鼠(40-45g)后背的皮毛。将含有300mM去甲肾上腺素的等分(100 μl)局部药物制剂施用一次到大鼠背部，在起始时间点之后，使局部治疗区域内的矩 形(1.5cm x3cm)区域接受来自线性加速器的27戈瑞剂量的6MeV电子照射。放射前， 用30μg/gm b.w.戊巴比妥钠将动物麻醉。放射后，将大鼠放回笼中，13天后对放射 矩形区域内放射性皮炎严重性目测评分和照相。“放射性皮炎严重性评分”在0到100 之间表示放射后第13天由结痂物质所覆盖的放射区域百分比。
结果如图10所示。单次局部施用乙醇:PG:水递送载体中的去甲肾上腺素对产生从检测的早期时间点(2分钟)到45分钟的“放射性保护窗”非常有效。直到最早的 时间点(2分钟)，27戈瑞的6MeV电子花了7分钟才获得在放射期间本身可能发生的 显著的额外转白。
实施例15
本实施例显示局部施用适当递送载体中的肾上腺素可以引起快速的完全的口腔粘膜转白。
为了确定局部施用血管收缩剂是否可以引起口腔粘膜转白反应，将含有肾上腺素或苯福林的制剂局部施用到叙利亚金仓鼠口腔粘膜颊囊上。利用仓鼠颊囊来研究 化疗或放疗引发的粘膜炎已有过报道(Alvarez,E等人Clin.Cancer Res.,9:3454-3461,2003)。用戊巴比妥钠麻醉仓鼠，用镊子将其颊囊外翻，用水冲洗，吸干，用无菌钢 夹将其固定于直径2cm的惰性塑料盘上(参见图11的嵌图)。将在5:1:94(乙醇:羟丙基 甲基纤维素:磷酸缓冲盐水[PBS])局部递送载体中含有10mM肾上腺素-HCl或10mM 苯福林-HCl的局部制剂或仅递送载体施用于颊囊表面。记录数码图像。
局部治疗30分钟后，仅施用载体的颊囊看起来与治疗前相比没有区别(参见图 11的嵌图A和B)。用局部肾上腺素或苯福林治疗的颊囊变成白色和半透明状，没有 在未治疗或载体治疗对照中见到的组织样“粉红”色(图11的嵌图C和D)。其它治 疗组中，第30分钟的转白程度取决于用于局部制剂的肾上腺素或苯福林的浓度。当 将局部肾上腺素或苯福林制剂施用到复位到麻醉仓鼠颊部的颊囊内，然后外翻和在 30分钟后照相时，可观察到类似的转白反应。
实施例16
本实施例显示在所述仓鼠模型中，γ射线辐射剂量增加会使口腔粘膜炎严重性增加，在合适递送载体中局部施用的肾上腺素剂量的增加可以完全预防所述辐射引 发的口腔粘膜炎，即将一剂量(10mM溶液)α1肾上腺素能受体特异性激动剂，苯福 林施用到颊囊可以完全预防辐射引发的口腔粘膜炎，而在40戈瑞剂量的γ射线情况 下，非常高剂量局部肾上腺素或苯福林施用会对口腔粘膜产生严重毒性，在不伴有 40戈瑞γ射线时这种情况完全不会发生。
采用公开的仓鼠模型(Alvarez,E等,Clin Cancer Res.9:3454-3461,2003)来确定局部 施用合适递送载体中的血管收缩剂是否可以预防粘膜辐射或全身化疗引起的口腔粘 膜破损和粘膜炎。
在标准实验中，用镊子将麻醉动物的左侧颊囊外翻，洗净其内容物，吸干，然 后将其复原或复位到仓鼠颊部内原来位置。仓鼠的口腔颊囊容积可以容纳200-300μ l液体而完全不会流出。因此，可以通过将液体吸入颊囊“容器”中而轻易将药物“局 部”施用到颊囊内粘膜表面。填充颊囊，短暂等待，然后在辐射前清空是模拟人采 用的“漱口和吐掉”方法。对大多数实验而言，与其采用简单的液体制剂，还不如 用含有胶凝剂例如1-3％羟丙基甲基纤维素(HPMC)的液体。将该含有感兴趣的血管 收缩剂的室温下的松散凝胶利用棉拭子(Q头)施用到颊囊内部。处于该动物的体温 下，它会变成软的流动性粘膜粘着剂溶液，能有效覆盖其所施用到的整个表面。
通常，5-20分钟治疗后，将局部“填充的”颊囊用镊子小心地外翻，吸干其内 容物，然后将颊囊展开用夹子横跨固定在惰性塑料盘上(直径2cm，参见图11的嵌图 B)。然后用棉拭子再次将局部药物制剂涂覆到固定的颊囊所暴露的“内”表面上。 然后将固定的颊囊和仓鼠小心地放到铅板(2.5cm厚)上，当平板放进Cs137γ辐照器内 时颊囊正好静置在正对Cs137源的小窗上。用其它铅板组装成仅当颊囊被辐射时动物 可以躺的小外壳。
用粘膜粘着剂局部递送载体在20分钟辐射过程中帮助使粘囊表面保持湿润和覆盖有药物，当辐射时固定的颊囊表面呈垂直状态的情况下特别有帮助。
在暴露时间达14-30分钟时观察到粘膜炎严重性增加；暴露24分钟约等于Alvarez等(2003)采用的40戈瑞暴露。辐射结束时，用水冲洗颊囊，吸干，和将它复 位到仓鼠颊部内的正常位置。将麻醉动物唤醒，16天后(Alvarez等，2003)将动物再 次麻醉，将颊囊外翻照相。
辐射后16天进行“粘膜炎严重性评分”。总分结合了以下亚分：红斑(0-5)、水 肿(0-4)、组织硬化(0-4)、假膜形成(0-4)。粘膜炎严重性评分在11-13范围内的严重性 类似于人3级粘膜炎。11-13分时可以看到散块状假膜溃疡，和严重的红斑和水肿； 囊也变得更硬而难以在塑料盘上展开。
图12显示各种重要的结果：i)粘膜炎严重性评分随γ射线辐射增强而增加；ii)局部施用到粘膜表面的(-)肾上腺素剂量增加可提供抗γ辐射诱发的病状的保护，400 μM即具有完全的保护性；iii)局部施用10mM苯福林(一种没有心脏相关副作用的α 1肾上腺素能受体特异性激动剂)到粘膜表面具有完全的保护性；iv)大大过量的(-)肾 上腺素或苯福林组合，在24分钟辐射(～40戈瑞)时会引起严重的粘膜病状；和v)大 大过量的(-)肾上腺素或苯福林在没有辐射时不会引起可识别的粘膜病状。
局部施用苯福林(10mM)，一种没有心脏相关副作用的α1肾上腺素能受体特异 性激动剂，同样能有效地完全预防γ辐射引发的粘膜炎。
实施例17
本实施例显示将合适的局部递送载体中的肾上腺素施用到人口腔粘膜可以引发持续的粘膜转白，预期可提供抗全身化疗和外线束辐射的保护。
本实验中，将(-)酒石酸肾上腺素溶于乙醇:磷酸缓冲的盐水:羟丙基甲基纤维素:调味剂:载体中，然后用载体稀释成浓度为1mM或10mM。将肾上腺素早期施用到舌 头上显示它具有温和的“药物般的”口感，因此往递送载体中加入樱桃口味调味剂 (LorAnn Oils,Inc)和一等分的浓缩蔗糖溶液。在第一个20分钟内，用1mM溶液将Q 头打湿和擦拭下唇及下唇附近的口腔粘膜。观察轻微转白反应，然后用10mM溶液 将Q头打湿然后用于在接下来50分钟内擦拭下唇及口腔粘膜4次。结果如图13所 示。拍照然后记录观察到的粘膜转白程度。在10mM(-)肾上腺素局部治疗开始20分 钟内，就看到清晰的嘴唇和粘膜转白，如图所示，持续11/2-2小时后需要3小时才会 自发消退恢复成正常唇色粘膜。
这些结果原则性地证明，可以把血管收缩剂局部施用在人口腔粘膜，并可以在 足够长的时间内使人口腔粘膜持续转白，从而避免把含有化学治疗剂的血浆递送到 粘膜结构中，同时从循环的血管中逐渐清除掉化学治疗剂。
实施例18
确定能对放射性粘膜炎或辐射引起脱发提供100%保护的血流减少%。
本实施例显示施用到大鼠后背的乙醇:PG:水递送载体中的去甲肾上腺素会引起真皮血管收缩。与此一致，去甲肾上腺素处理的大鼠皮肤内所皮肤递送的全身性血 液携带的染料分子在显著减少。去甲肾上腺素浓度(300mM)和采用的递送载体 (50:30:20)与平行实验中采用的那些相同，它们表明能例如对外线束辐射(γ或电子束) 提供完全的保护。
局部施用去甲肾上腺素后从皮肤中除去全身性染料：
用300mM去甲肾上腺素或仅用载体局部处理10分钟后，给每只实验大鼠以腹 膜内推注注射400μl黑色染料溶液。对患者皮肤颜色进行比色计测量，记录从0-30 分钟的进展。在图5中绘制0分钟读数和所述时间点读数之间的色度计单位变化图。 利用CR-400色度计(Minolta Corp.)进行皮肤颜色的色度计检测。
色度计读数表明在30分钟时间点时，递送到经去甲肾上腺素处理皮肤上的全身性血液携带的染料分子减少了39%。两只大鼠补充处理获得同样的结果。观察到染 料排除现象的发生和持续(图14)与0分钟时用300mM乙醇:PG:水递送载体中的去甲 肾上腺素局部处理的大鼠获得的放射性粘膜炎“保护窗”相同。
实施例19
为了递送到角质化皮肤和头皮中真皮内血管的血管收缩剂加载体的示例性制剂。
本文所述的许多应用优选提供血管收缩剂到达人和其它哺乳动物中角质化皮肤和头皮的角质层表面以下约1mm处的真皮内血管的递送。图1显示形成在毛囊基部 包围“毛球角质化细胞”的小血管；这些细胞是暴露于辐射或全身性化疗的哺乳动 物启动的细胞凋亡机制的主要目标。
真皮血管为真皮乳头处的毛囊细胞提供营养，这些血管与毛球角质化细胞紧密联系。
优选的使局部施用的血管收缩剂到达真皮血管的递送需要：
i)如果要预防脱发，或者如果要预防放疗患者上胸部和腋窝的放射性粘膜炎，在目标皮肤区域，例如头皮表面上，涂布均匀的含药物溶液，
ii)使其渗透含油脂的角质层直接弥散进真皮，和弥散通过皮脂腺挤到毛囊通道的 油性皮脂。
在“横贯毛囊”递送中，递送载体优选让皮脂软化和/或溶解，和将含有药物的 载体扩散到毛球，扩散通过和包围毛球细胞到达真皮乳头内的血管。
将肾上腺素水溶液直接施用到人皮肤上会使溶液“形成小珠”而从皮肤上滚落。实施例1显示与此一致的是经处理皮肤未出现可检测的转白。图2显示当将荧光染 料尼罗红(分子量为320;为了比较，酒石酸去甲肾上腺素的总重为337)溶于乙醇载体， 然后局部施用到大鼠皮肤上时，在第30分钟，表皮和上面覆盖的角质层均负载上染 料分子。每一规律隔开的毛囊都被染色了，而且是等量地染色，而不考虑毛囊直径， 这说明染料是等量分布到毛囊结构的所有方向。图2的左侧和右侧嵌图中，真皮内 的荧光背景均显著高于组织截面外部的荧光背景，提示染料也以较低浓度发散到真 皮连接组织。
本文有关局部递送肾上腺素、苯福林和去甲肾上腺素的初步研究部分参考了Tata等(Relative Influence of Ethanol and Propylene Glycol Cosolvents onDeposition of Minoxidil into the Skin(乙醇和丙二醇共溶剂使米诺地尔沉积进皮肤的有关努 力).J.Pharm.Sci.,83:1508-1510,1994)的工作，他证明了可以通过两组分乙醇:PG局部递 送载体的变体来经皮肤递送米诺地尔。因为去甲肾上腺素和有关儿茶酚胺要么是伯 胺要么是仲胺，本发明发现局部递送载体还需要第三种水性组分才能溶解尤其是经 发现能对未破损的大鼠或人皮肤提供药物有效性的浓度的儿茶酚胺。尽管目前任何 情况下均存在含有这些儿茶酚胺的药物制剂，这些制剂(药物浓度和递送载体)要么不 具有实施本发明教导方法的功能，要么对局部施用到人皮肤上时如何来实现效力没 有用或没有指导性。
因此，对施用于癌症患者的磷状(角质化)皮肤来预防脱发或放射性皮炎的有用的局部血管收缩制剂的需求促使本发明人确定几项用于研发优选制剂的标准，这些标 准包括：
i)快速吸收局部药物制剂，优选在皮肤上不会有不需要的残留；
ii)局部施用药物后可快速出现皮肤转白；
iii)局部应用药物溶液的pH约等于正常皮肤；
iv)溶剂的特点是能溶解高浓度的儿茶酚胺、优选在室温或冷藏温度下长期保存时活性剂基本不会沉淀。
v)所需的湿润性，例如，制剂密度(或粘性)足够低到能自发地湿润用来将药物溶液施用到皮肤或头皮的海绵涂拭棒(器)。
vi)为了避免与β2激动剂有关的任何可能的心脏心动过速/心率失常副作用，血管收缩剂是能使外周血管收缩的α1肾上腺素能受体激动剂，而不是β2肾上腺素能 受体激动剂。
如本文所述，上述要求中的每一个均被成功的达成了。
i)描述于实施例7和图3中的实验包括制备和分析系统地改变3种溶剂(乙醇、 PG和水)百分比的46种制剂中的600mM酒石酸去甲肾上腺素溶液。对去甲肾上腺 素的持续溶解性以及46种制剂中3种的药理学表现评分。在这3种详细研究的制剂， 即A(50:30:20;乙醇:PG:水)、B(60:15:25)和C(70:0:30)中，药物施用1小时后检测到A 和B在局部处理部位留下不需要的“粘性”残留物。由70%乙醇和30%水组成的制 剂C被完全吸收了，在施用后数分钟内未检测到残留物。
去甲肾上腺素是一种有效力的药理学活性剂，处于管理的目的将其列为毒素。
放疗患者例如6周内每周接受5次治疗。出于安全和对患者简单便利的考虑，局部施用药物应该可以快速吸收来保证每天都可以在治疗皮肤部位(例如，乳腺癌患者的 肩部和腋窝)穿上衣服而不会让药物残留在皮肤上，或者例如不会产生不适当的安全 隐患－例如积聚在衣物上而在抱小孩时他们会接触到。
ii)实施例7和图4和5描述了发生在志愿者胸部和上臂部皮肤的皮肤转白反应的反应时间。对放疗患者而言，因为线性加速器费用昂贵和大部分患者必须在特定几 天里进行辐射而不能选择重新安排时间，因此需要紧密控制辐射的时间安排。因此， 给定的患者每次就诊时在诊所花费15-20分钟，辐射(例如2戈瑞/天)仅花去其中的 1-3分钟。局部施用的血管收缩制剂需要能快速发起皮肤转白反应，使患者可以在预 期的放射保护下进行辐射，而不会使辐射设备被无端耽搁。采用大鼠辐射模型的实 施例13和14显示转白窗充分预示了放射保护窗。而且，如实施例13中所示，评分 范围内，放射性保护略早于转白反应。实施例7中的制剂C，在70:0:30载体中含有 600mM去甲肾上腺素，可以甚至在上臂部位快速引起转白反应。上臂看来角质化程 度较高，相比测试过的臂部其它地方、胸部或脖子部位反应相对较慢。
iii)皮肤正常pH在4-5.5之间，皮肤碱性较高与容纳有较多支持皮肤生长的病原体例如痤疮丙酸杆菌有关。溶解于70%乙醇:30%水载体中的600mM酒石酸去甲肾上 腺素制剂(例如制剂C)的未调节pH是4.1。酒石酸上可电离质子的pKa值产生略微 酸化的水-乙醇溶液，其与皮肤应用高度兼容而在多次应用后不会感觉到刺激。
iv)优选设计的药物制剂的每种制剂元素在产品保质期内均维持可溶。实施例7和图3的数据显示3组分乙醇:PG:水载体中的600mM酒石酸去甲肾上腺素的溶解度 的维持并非完全本能。在50:30:20制剂附近发现溶解度“岛”。有些出乎预料地发现 酒石酸去甲肾上腺素在仅有乙醇:水的溶液中可稳定溶解。制剂C(70:0:30)提供一种 一定浓度的酒石酸去甲肾上腺素(600mM)的稳定溶液，其产生所需转白反应的活性尚 可接受。苯福林-HCl，一种α1肾上腺素能受体特异性激动剂，并不是优选的可局部 施用到角质化皮肤的血管收缩剂，因为如实施例6所述，它以引起可接受的皮肤转 白所需的浓度在局部载体中不能稳定可溶。
v)湿润度是本文所述局部制剂的有用特性。制剂C70:0:30酒石酸去甲肾上腺素溶液的的密度(0.931克/升)显著比水小。当将50μl量的制剂C递送到商品化提供的 海绵拭棒表面时，该液体可自发使海绵湿润。对癌症患者，这点对将去甲肾上腺素 应用到所需部位例如头皮和眉毛来预防脱发而不会流进眼睛等而言很重要。因此， 可用来将薄层液体涂到目标部位的海绵拭棒非常有用。这样的海绵拭棒中的一些通 过重力来填充，其中裂开的储存瓶中的液体流到海绵顶部，然后用海绵的底部来将 溶液施用到皮肤。因此非常有用和高度优选药物制剂可以自发地使拭棒例如海绵湿 润而能够将药物施用到头皮或其它角质化皮肤。
vi)为了诱发真皮血管收缩，本文采用的局部施用的血管收缩剂分子优选是在真皮管壁内平滑肌细胞质膜上发现的α1肾上腺素能受体激动剂。但是，为了改善药物 风险性、对速度调控认可和使医生接受该产品而高度优选的第二需求是该分子不能 是β2肾上腺素能受体激动剂。β2肾上腺素能受体会引起通常与全身或心脏内注射 肾上腺素有关的心动过速和/或心律不齐效应。
苯福林和甲氧明也许是合理的选择，但如针对苯福林的实施例6所示(还针对甲氧明)，当将其施用到未破损人皮肤上时，它缺乏引起皮肤转白的适当能力。应该注 意，因为口腔和其它粘膜表面的吸收能力是未破损皮肤的约4000倍，苯福林作为引 起粘膜转白和提供与转白表型有关的粘膜放射性保护和化疗保护的活性剂仍然是极 好的选择。
如表19-1所示，可接受的施用到角质化皮肤的血管收缩剂溶液是去甲肾上腺素。它结合α1肾上腺素能受体的亲和力(效能)稍好于肾上腺素，而且它不是β2受体激 动剂，所以它不会产生引起心动过速/心律不齐的影响。
去甲肾上腺素是一种β1肾上腺素能受体激动剂，因此，在血液中的药理学浓度 时它可以增加血压。并非将本发明限制在任何特定操作模式，应该相信作为一种血 管收缩剂，局部施用(topically applied)到皮肤和通过扩散递送到真皮血管的去甲肾上 腺素，其分布受到自身的限制。局部施用去甲肾上腺素除了有其自身限制外，还有 两种广泛分布于组织、血液和血液细胞中的有效的酶，COMT(儿茶酚O-甲基转移酶) 和MAO(单胺氧化酶)能够降解儿茶酚胺包括去甲肾上腺素。因此，制剂C提供的 70:0:30递送载体中的600mM去甲肾上腺素也满足上述标准。
重要的是，经过长时间的连续深入筛选和实验，确定了满足上述标准i)到vi)中每个的可接受制剂。以70:30的比例包含EtOH和水的递送载体是有效的。包含约 450-750mM去甲肾上腺素的组合物也是有效的。优选制剂包含500-700mM去甲肾上 腺素。还更优选制剂包含约550-650mM去甲肾上腺素。目前优选的实施方式中，发 现溶于70%乙醇加30%水的600mM酒石酸去甲肾上腺素满足上述标准，可将血管收 缩剂递送到角质化皮肤或头皮组织的真皮血管。
技术人员明白本文提供的实施例和描述只是为了进一步描述本发明的各方面，这些方面可以变化和调整而仍然属于附上的权利要求书的范围内。

Claims (13)

1.血管收缩剂在制备药物中的应用，所述药物用于减轻接受或将要接受化疗试剂治疗的患者化疗诱导的脱发，所述血管收缩剂包含缓解上述症状至少其一有效量的肾上腺素，所述药物包含药学上可接受的递送载体，所述递送载体包含至少10％醇，所述药物是局部施用的药物，并且所述血管收缩剂是所述药物中唯一的药学活性成分。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述症状在皮肤或头皮的一种或多种非成瘤细胞中得到缓解。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为预防性药物。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述递送载体是保湿或润滑性递送载体。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述递送载体包括一种或多种脂质体、脂滴乳剂、油脂、聚氧乙烯醚水性乳剂、水醇混合物、含有丙二醇的水乙醇混合物、水性缓冲液中的药学上可接受的树胶、水性缓冲液中的改性纤维素、醇-水缓冲液混合物中的改性纤维素、醇-水缓冲丙二醇混合物中的改性纤维素或水性缓冲液中的二甘醇单乙基醚。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述递送载体包含水醇混合物。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述递送载体包含至少55％醇。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述递送载体包含乙醇和水。
9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述醇包含乙醇、丙二醇、聚乙二醇、异丙醇、甲醇、丁二醇或它们的组合。
10.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述递送载体包含乙醇、水和丙二醇。
11.如权利要求1所述的应用，其特征在于，肾上腺素的浓度为5至100mM。
12.如权利要求1所述的应用，其特征在于，肾上腺素的浓度为50至250mM。
13.如权利要求1所述的应用，其特征在于，肾上腺素的浓度为100mM至1000mM。
CN201410134371.9A 2005-06-17 2006-06-19 在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法 Active CN103948927B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69157105P 2005-06-17 2005-06-17
US60/691,571 2005-06-17
CN200680021549.2A CN101198362B (zh) 2005-06-17 2006-06-19 在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200680021549.2A Division CN101198362B (zh) 2005-06-17 2006-06-19 在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103948927A CN103948927A (zh) 2014-07-30
CN103948927B true CN103948927B (zh) 2017-11-07

Family

ID=37570784

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410134371.9A Active CN103948927B (zh) 2005-06-17 2006-06-19 在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法
CN201710850996.9A Pending CN107496925A (zh) 2005-06-17 2006-06-19 在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法
CN200680021549.2A Active CN101198362B (zh) 2005-06-17 2006-06-19 在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710850996.9A Pending CN107496925A (zh) 2005-06-17 2006-06-19 在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法
CN200680021549.2A Active CN101198362B (zh) 2005-06-17 2006-06-19 在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法

Country Status (15)

Country Link
US (4) US8114914B2 (zh)
EP (2) EP1890732B1 (zh)
JP (4) JP5756250B2 (zh)
CN (3) CN103948927B (zh)
AU (1) AU2006261358B2 (zh)
CA (1) CA2611496C (zh)
DK (2) DK1890732T3 (zh)
ES (2) ES2675228T3 (zh)
HK (2) HK1200087A1 (zh)
HU (2) HUE038177T2 (zh)
IL (2) IL191869A (zh)
PL (2) PL2656860T3 (zh)
PT (2) PT2656860T (zh)
TR (1) TR201809015T4 (zh)
WO (1) WO2006138691A1 (zh)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
ES2300568T3 (es) 2002-03-20 2008-06-16 Mannkind Corporation Aparato de inhalacion.
BRPI0514263B8 (pt) 2004-08-20 2021-05-25 Mannkind Corp método para a síntese de bis-3,6-[4-aminobutil]-2,5-dicetopiperazina n-protegida
KR101306384B1 (ko) 2004-08-23 2013-09-09 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는디케토디옥산염
EP1890732B1 (en) * 2005-06-17 2018-03-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
MX381952B (es) 2005-09-14 2025-03-13 Mannkind Corp Metodo para formulacion de farmaco basado en el aumento de la afinidad de agentes activos hacia las superficies de microparticulas cristalinas.
JP5599975B2 (ja) 2006-02-22 2014-10-01 マンカインド コーポレイション ジケトピペラジン及び活性薬剤を含有する微粒子の製剤特性の改善方法
US8785396B2 (en) * 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
WO2011163272A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
KR101762089B1 (ko) 2008-06-13 2017-07-26 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2421385T3 (es) 2008-06-20 2013-09-02 Mannkind Corp Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
EP2165706A1 (en) 2008-09-18 2010-03-24 BioAlliance Pharma Treating Inflammatory Pain in Mucosa of the Oral Cavity Using Mucosal Prolonged Release Bioadhesive Therapeutic Carriers.
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US8538707B2 (en) 2009-03-11 2013-09-17 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
MX2011013312A (es) 2009-06-12 2012-01-25 Mankind Corp Microparticulas de dicetopiperazina con areas de superficie especificas definidas.
EP2496295A1 (en) 2009-11-03 2012-09-12 MannKind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
ES2625858T3 (es) 2011-04-01 2017-07-20 Mannkind Corporation Paquete de tipo blíster para cartuchos farmacéuticos
US20140343159A1 (en) * 2011-06-02 2014-11-20 Procertus Biopharm, Inc. Formulation of small adrenergic agonist salt forms in organic solvents
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
CN103945859A (zh) 2011-10-24 2014-07-23 曼金德公司 用于治疗疼痛的方法和组合物
CN108057154B (zh) 2012-07-12 2021-04-16 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
WO2014144895A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
EP3021834A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 MannKind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
KR102476626B1 (ko) * 2014-11-14 2022-12-09 폴리 인터내셔널 탈모증을 예방하기 위한 시스템 및 방법
US10064816B2 (en) 2015-06-11 2018-09-04 ReJoy Treatment of sexual dysfunction
WO2019014518A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 Galderma Research And Development METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING ADVERSE EFFECTS OF CHEMOTHERAPEUTIC TREATMENTS
JP2020530494A (ja) * 2017-08-07 2020-10-22 フィンチ セラピューティクス、インコーポレイテッド． 健康な腸バリアを維持及び回復するための組成物及び方法
CN113286777B (zh) * 2018-11-27 2024-10-29 纽约市哥伦比亚大学理事会 用于调节铁死亡和治疗兴奋性神经毒性障碍的化合物、组合物和方法
WO2021084541A1 (en) * 2019-10-31 2021-05-06 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of hair loss disorders with a topical egfr inhibitor
WO2023130086A1 (en) * 2021-12-31 2023-07-06 Jss Research, Llc Compositions and methods for topical treatment of vascular conditions
IL314968A (en) 2022-03-04 2024-10-01 VasoDynamics Ltd Local compositions and methods
CN119313747A (zh) * 2024-12-17 2025-01-14 中国海洋大学三亚海洋研究院 一种鱼类表皮体色量化方法和装置

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2414918A (en) * 1941-09-23 1947-01-28 Abramson Harold Alexander Solutions for the improved nebulization therapy of the lungs and bronchioles
US2774789A (en) * 1947-10-24 1956-12-18 Sterling Drug Inc 1-arterenol and its acid-addition salts and preparation thereof
US2919230A (en) * 1953-10-29 1959-12-29 Rohm & Haas Hydrophilic base therapeutic compositions comprising cation-exchange resin
BE555319A (zh) * 1956-03-21 1900-01-01
US3039922A (en) * 1959-08-17 1962-06-19 Carter Prod Inc Method of administering tablets having decongestant and anti-histaminic activity
US3134720A (en) * 1962-06-27 1964-05-26 Bristol Myers Co Medicated gels
US3574859A (en) * 1968-07-05 1971-04-13 Carl M Kosti Process for the treatment of hypertrophied gums
GB2122892B (en) * 1982-07-02 1986-01-29 Squibb & Sons Inc Nystantin pastille formulation
SE457055B (sv) * 1986-08-18 1988-11-28 Ferring Ab Topisk straalskyddsgel foer mukosa innehaallande kaerlsammandragande substanser
US4853216A (en) * 1987-04-02 1989-08-01 Bristol-Myers Company Process and composition for the topical application of alpha1 adrenergic agonist for pilomotor effects
US5256652A (en) * 1987-11-12 1993-10-26 Pharmedic Co. Topical compositions and methods for treatment of male impotence
US5013716A (en) 1988-10-28 1991-05-07 Warner-Lambert Company Unpleasant taste masking compositions and methods for preparing same
US5461042A (en) * 1988-12-30 1995-10-24 Loria; Roger M. Regulation of the immune system
US5374645A (en) * 1990-01-22 1994-12-20 Ciba-Geigy Corporation Transdermal administation of ionic pharmaceutically active agents via aqueous isopropanol
US5260292A (en) * 1991-03-05 1993-11-09 Marvin S. Towsend Topical treatment of acne with aminopenicillins
JPH04327533A (ja) 1991-04-23 1992-11-17 Lion Corp 抗アレルギー用粘膜局所投与剤
US5534242A (en) 1994-05-02 1996-07-09 Henry; Richard A. Lidocaine-vasoconstrictor aerosol preparation
US5585398A (en) * 1994-07-15 1996-12-17 Ernst; Amy A. Topical anesthetic comprising lidocaine, adrenaline, and tetracaine, and its method of use
NL9401183A (nl) 1994-07-19 1996-03-01 Nederland Ptt Modulator/demodulatorinrichting voor koppeling van een dataterminal met een zend/ontvanginrichting, alsmede werkwijzen voor het tot stand brengen van een dataverbinding tussen een eerste en een tweede modulator/demodulatorinrichting.
GB9422571D0 (en) 1994-11-09 1995-01-04 Whitehall Lab Ltd Haemorrihoidal compositions and method of use
CA2154979A1 (en) 1995-07-28 1997-01-29 Kenneth T. Armstrong Topical phenylephrine preparation
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
CA2275663C (en) 1996-12-23 2008-03-18 Robin Kenneth Stewart Phillips Pharmaceutical compositions comprising .alpha.-adrenergic agonists for the treatment of fecal incontinence
GB2370989A (en) 2001-01-16 2002-07-17 Btg Int Ltd Piperine analogues for the treatment of skin conditions
US6284234B1 (en) * 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
JP2001131085A (ja) * 1999-08-25 2001-05-15 Saitama Daiichi Seiyaku Kk 経皮・経粘膜吸収用の医薬組成物
EP1261316B1 (en) * 2000-02-28 2008-04-23 PharmaKodex Limited Device for the delivery of oral drugs
US6375982B1 (en) 2000-07-05 2002-04-23 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same
WO2002030400A1 (fr) 2000-10-06 2002-04-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations solides
GB0028575D0 (en) * 2000-11-23 2001-01-10 Elan Corp Plc Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
US20030152637A1 (en) 2001-01-25 2003-08-14 Mark Chasin Local anesthetic, and method of use
PT1997478E (pt) 2001-02-15 2013-12-10 Access Pharma Inc Formulações líquidas para a prevenção e para o tratamento de doenças e distúrbios das mucosas
US20040176359A1 (en) 2001-02-20 2004-09-09 University Of Kentucky Research Foundation Intranasal Benzodiazepine compositions
US20020192273A1 (en) 2001-06-15 2002-12-19 Teri Buseman Therapeutic patch useful for the treatment of hemorrhoids
US6585997B2 (en) * 2001-08-16 2003-07-01 Access Pharmaceuticals, Inc. Mucoadhesive erodible drug delivery device for controlled administration of pharmaceuticals and other active compounds
JP4544391B2 (ja) * 2001-12-28 2010-09-15 ライオン株式会社 眼科用組成物
US6919348B2 (en) * 2002-05-02 2005-07-19 Edward T. Wei Therapeutic 1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-one compositions and methods therewith
US7439241B2 (en) 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
WO2005014524A2 (en) * 2003-08-07 2005-02-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Amino thiol compounds and compositions for use in conjunction with cancer therapy
AU2004266731A1 (en) 2003-08-21 2005-03-03 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering 5-HT agonists across the oral mucosa and methods of use thereof
US20070219253A1 (en) * 2003-09-17 2007-09-20 Gul Balwani Decongestant / antihistaminic / expectorant compositions
CN101027045A (zh) 2004-04-13 2007-08-29 阿尔扎公司 基于芬太尼药物的透皮释放装置和方法
EP1890732B1 (en) * 2005-06-17 2018-03-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
マウス口腔粘膜および頭部皮膚に対する血管収縮剤エピネフリンの放射線防護効果の検討;高献書等;《岡山医誌》;19961231;第108卷;第139-144页，尤其第139页右栏倒数第2段，第144页摘要 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2880624T3 (es) 2021-11-25
CN101198362A (zh) 2008-06-11
WO2006138691A1 (en) 2006-12-28
EP2656860B1 (en) 2021-05-05
HUE038177T2 (hu) 2018-09-28
AU2006261358A1 (en) 2006-12-28
TR201809015T4 (tr) 2018-07-23
CN101198362B (zh) 2014-03-12
CN103948927A (zh) 2014-07-30
JP2016155880A (ja) 2016-09-01
CN107496925A (zh) 2017-12-22
US8247457B2 (en) 2012-08-21
US20070077219A1 (en) 2007-04-05
HK1245143A1 (zh) 2018-08-24
US20160136113A1 (en) 2016-05-19
HK1200087A1 (zh) 2015-07-31
JP6348437B2 (ja) 2018-06-27
US8114914B2 (en) 2012-02-14
AU2006261358B2 (en) 2012-05-31
DK2656860T3 (da) 2021-07-26
US11197836B2 (en) 2021-12-14
US20110218223A1 (en) 2011-09-08
IL232904A (en) 2015-11-30
JP2008543876A (ja) 2008-12-04
DK1890732T3 (en) 2018-07-02
PL2656860T3 (pl) 2021-11-08
JP5756250B2 (ja) 2015-07-29
IL232904A0 (en) 2014-07-31
HUE054887T2 (hu) 2021-10-28
JP2015098496A (ja) 2015-05-28
US20120316246A1 (en) 2012-12-13
JP6473103B2 (ja) 2019-02-20
IL191869A0 (en) 2011-08-01
PL1890732T3 (pl) 2018-11-30
IL191869A (en) 2014-06-30
PT1890732T (pt) 2018-07-02
ES2675228T3 (es) 2018-07-09
EP2656860A1 (en) 2013-10-30
CA2611496A1 (en) 2006-12-28
EP1890732A1 (en) 2008-02-27
EP1890732A4 (en) 2010-07-07
JP2018203788A (ja) 2018-12-27
EP1890732B1 (en) 2018-03-28
CA2611496C (en) 2015-07-28
PT2656860T (pt) 2021-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103948927B (zh) 在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法
CA2904507C (en) Topical compositions and methods of treatment of topical disorders
JP2008534483A (ja) 経皮局所用組成物およびその使用
JP2024507266A (ja) ヒドロゲル組成物、ならびに放射線によって引き起こされる皮膚損傷の予防および／または処置におけるその使用
AU2017279578B2 (en) Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
AU2014202738B2 (en) Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
AU2012202731B2 (en) Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
WO2024064898A2 (en) Composition and method for prevention and treatment of cutaneous radiation injury

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1200087

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1200087

Country of ref document: HK