SU700064A3 - Способ получени производных пурина или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

вал или этиленова  группы ;

Y - бензоил или ацетил, гидролиэуют в присутствии основани  с последующим выделением целевого продукта, в котором Rg - окси- или С.-С57-оксиапкил, или с последующими ацилированием и выделением целевого продукта, в котором R5 - бенЗИЛОКСИ- , бенэоилоксиметил, сульфаМОИЛОКСИ- , карбоксипропионилоксиили ацетоксигруппа. Целевые продукты выдел ют в виде основани  или соли. .. .

в предлагаемом способе проста  эфирна  цепь в положении 9 звйшщаетс  защитной группой У. В случае, когда У - ацильна -группа, она удал етс  гидролизом основани ми в м гких услови х. Обычно подогрев с водным метиламином достаточно дл  удалени  защитной группы.

Бенвойлоксигруппа может быть удалена гидрогенолизом или каталитически f например с помощью водорода и никел  Рене  или паллади  на активированном угле, или химическим путем, например с помощью натри  в жидком аммиаке. Если .используетс  натрий в жидком аммиаке, то избыток служит растворителем. При каталитическом гидрргенолизе алканол  вл етс  предпочтительным растворителем, хот  р д инертных растворителей, например растворители, не содержащие галоида и сульфидной группы или меркаптогруппы , могуТ быть использованы , если только они раствор ют исходные реагенты, защищенные ацильной группой, например такие растворители , как бензол, тетрагидрофуран или диоксан. ..

П р и л е р 1. -(Р.-Оксиэтоксиметил ) Е1денин (КрШ, ) .

Раствор 50 г б-хлор-9-(2-бенэоилоксиэтоксимехил )пурина и 31г аммиака в 120 мл метанола нагревают в бомбе (запа нной трубке) при 95 С, Извлекают реакционную смесь и растворитель отгон ют под вакуумом при 50°С. Образовавшеес  твердое вещество перетирают сначала с водой, затем пооле сушки с хлороформом. Отдел ют твердый 9-{.2-окс этоксиметил) аденин, а водную кашицу экстрагируют несколько раз, хлороформом. Водные экстракты обрабатывгиот сильно щелочной ионообменной смолой и затем уьаривают досуха под вакуумом. Оставшеес  твердое вещество объедин ют с твердым вещест вом со стадии перетира и перекристаллизовывают из изопропанола, получают 22 г (70 % от, теоретического) белого .9-(2-оксиэтоксиметил)аденина, т.пл. 199, 5-200с.

Пример 2, 2-ХЛОР-9-(2-оксиэтоксиметил ) аденин .

При конденсации 2,6-дихлорп1тл1на с 1-бензоилокси-2-хлорметоксиэтаном получают с выходом 41 % 2,б-дихлор-9-(2-бензоилоксизтоксиметил )пурин, т.пл. 121-125 с. Его обрабатывают аналогично описанному в примере 1 и при одновременном аммонолизе б-хлор- и бензоилоксигру получают с выходом 94% 2-хлор-Э- .; -(оксиэтоксиметил)аденин, т.пл.i 188-190с после перекристаллизации из иэопропанола..

-Пример 3. 9-(2-Оксиэтоксиметил ) гуанин ( R ОН, NHj) .

Смесь 2 г гуанина, 1,5 г сульфата аммони  и 126 г гексаметилдисилана -нагревают при температуре дефлегмациив атмосфере азота до утра. Избыток гексаметилдисилазана отгон ют под вакуумом. В оставшеес  масло прливают 10 мл сухого бензола, отфильровывают его от оставшегос  сульфат аммони . В этот раствор внос т 4 мл триэтиламина и раствор 2,8 г 2-бензилоксиэтоксиметилхлорида в 15 мл сухого бензола, и смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 16 ч в атмосфере азота. Растворител отгон ют под вакуумом в ротационном испарителе и остаток раствор ют в 95%-ном этаноле. Раствор нагревают 30 мин на паровой бане дл  проведени  гидролиза силильных групп. Этанол отгон ют, оставшеес  твердое вещество тщательно промывают водой, фильтруют и сушат. Перекристаллизовывают из метанола, затем из воды (оставшийс  гуанин нерастворим в гор чих растворител х, его удал ют фильтрацией) получают 0,58 г (14% от теоретического) 9-(2-бензоилоксиметил )гуанина, т,пл.222226С . При конденсации трио-(триметилсилил )гуанина р избытком (60%) 2-бензоилоксиэтоксиметилхпорида получают с выходом 32% 9-(2-бензоилоксиэтоксиметил )гуанин.

В бомбе в течение 16 ч при нагревают 0,58 г 9-(бензоилокси-. этоксиметил)гуанина и 80 мл метанола , насыщенного аммиаком.

Из бомбы извлекают реакционную смесь, растворитель отгон ют под вакуумом. Остаток тщательно промывают эфиром, затем перекристаллизовывают из метанола и получают 0,31 г (75 % от теоретического) .9т(2-оксиэтоксиметил)гуанина, т.пл. 256,5-257 С.

Пример 4. 9-(2-Оксиэтоксиметил ) тиогуанин (R SH , ) .

В нагреваемый при температуре дефлегмации раствор 1,27 г 2-амино-6-хлор-9- (2-бензоилоксиэтоксиметил ) пурина в 40 мл 3опропанола внос т 0,28 г тиомочевины. Реакционнук ) смесь продолжают нагревать еще 1,5 ч при температуре дефлпгмадни , затем охлаждают. Отфильтровывают 0,58 г 9-(2-бенэоилоксиэтокси метил) тиогуанина, т.пл. 199-202 с. Его внос т в 40 мл аммиака (пример но 7 ни .смесь нагревают на паро вой бане 10 мин, затем продолжают перемешивать 16 ч при комнатной те пературе. Воду и аммиак отгон ют п вакуумом, остаток перетирают с аце тоном и затем с эфиром дл  удалени бензамида. Оставшеес  твердое веща во дважды перекристаллиэовывают из воды, получают 0,26 г 9-(2-оксиэто симетил)тиогуанина в виде желтых хлопьев, т.пл. 251-254°С. .При р 5. Получение 2-ами но-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)але нина. Смесь 10 г 2,6-дихлор-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил )пурина; 3,5 г азида натри  и 54 мл смеси этанола и воды (1:1 по объему) нагревают при те1 пературе дефлегмации (11012й С ) и перемешивании в течение 3,5 ч. Тонкослойна  хроматогр.амма реакционной смеси указывает на завершение реакции. После охлаждени  в течение 16 ч отфильтровывают отвержденное .масло, промывают этанолом и водой и перекристагшизовывают из этанола. Выход количественный, т.пл. 124-125°С. Соединение лабиль но в водномОсновании и чувствител но к солнечному свету. Приготовл ют раствор 1,2 г 2,6-диазидо-9- (2-бензоилоксиэтоксиметил ) пурина в 150 мл смеси метанола/ тетрагидрофурана (1:1), перенос т в аппарат дл  гидрировани  (Паара) содержащий 33 мг 10%-ного паллади  на угле, смоченного водой, и взбалтывают в течение 4.5ч под давление водорода 3,5. кг/см . Катализатор отфильтровывают, хорошо промывают водой и метанолом. Тонкослойна  хроматограмма указывает на полное восстановление. Раствор упаривают досуха, получают с выходом 87 % 2,6-диаминопроизводное (промежуточное ) . Остаток раствор ют в минимуме 40%-ного водного метаноламина и нагревают 30 мин на паровой бане, охлаждают и трижды экстрагируют рав ными объемами эфира. Эфирные экстракты промывают водой и объединенные , водные фазы упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 2-амино-9- (.2-оксиэтоксиметил) аденин с выходом 89%, т.пл. 182-183с. Пример 6. 9-(2-Оксиэтоксиметил )гуанин. Приготовл ют раствор бензилата натри  в бензиловом спирте из 2,58 натри  и 28 мл бензиловогй спирта. Раствор нагревают до и в течение 10.мин внос т 1,47 г 2-амино-б-хлор-9- (2-бензоилоксиэтоксиметил ) пурина. Реакционную смесь про- должают нагревать втечение 16 ч при 120-130°С при перемешивании, затем выливают в смесь воды со льдом. Образовавшуюс  смесь тщательно экстрагируют хлороформом. Водную фазу нейтрализуют уксусной кислотой, по-. лучают белый осадок, который перекристаллизовывают из метанола, затем из воды, получают с.выходом 50% аналитически чистый 2-гамино-6-бензилокси-9- (2-оксиэтоксиметил)пурин, т.пл. 291-292с (разложение) . Это соединение можно расщепить восстановлением, например, водородом , палладием на угле вметаноле и получить 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанин .,-. Пример 7. 9-(2-Оксиэтоксиметил )гуанин. Раствор 0,75 мл 2-ме,ркаптоэтанола в 7,5 мл 1 М метанольного раствора ;метнлата натри  приливают к раствору .0,89 г 2-амино-6-хлор-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил )пурина в 150 мл метанола. Реакционную смесь нагревают 3 ч при температуре дефлегмаг ции в атмосфере азота. Растворитель отгон ют под вакуумом и остаток раствор ют в воде. Водный раствор нагревают 2 ч на паровой бане, охлаждают, подкисл ют уксусной кислотой до рН 5,0. Образовавшеес  белое вещество отфильтровывают, хорошо промывают лед ной водой и эфиром, перекристаллизовывают из метанола и получают с выходом 45% 9-(2-oкcимeтoкcимeтил )гyaнин. Пример 8. 9-(2-Оксиэтилтиометил )аденин. В течение 1,25 ч.в смесь 78,1 г 2-меркаптоэтанола и 3 мл 10%-ного раствора серной кислоты в уксусной кислоте приливают 102,1 г уксусного ангидрида. В процессе приливани  примен ют наружное охлаждение дл  поддержани  температуры реакции ниже 40°С. По окончании приливани  уксусного ангидрида реакционную смесь нагревают -1 ч при и оставл ют на 16 ч при комнатной температуре . В реакционную смесь добавл ют 500 мл эфира и полученный раствор промывают водой (3 х 100 мл) и рассоом (1 X 100 мл). Эфирный раствор сушат над безводным сульфатом натри  и бикарбонатом натри . Перегонкой получают 77,5 г 2-ацетоксиэтантиола, т.кип. 57-67910 мм рт.ст. В смесь 24 г 2-ацетоксиэтантиола 6 г параформальдегида пропускают с умеренной скоростью газообразный лористый водород при наружном охлаждении в течение 3 ч. Внос т 25 г хлористого кальци  и реакционную смесь оставл ют на 4 ч в бане з соли со льдом. Приливают 200 мл

.хлористого метилена, фильтруют, растворитель отгон ют, не допуска  попадаии  влаги. Цолу енное в остат масло дистиллируют, получают 18,5 г 2-ацетоксиэтнлхлорметилсульфида, т. кип. 82-87°С/3 мм рт.ст.1.

3,37 г 2-ацетоксиэтилхлорметилсульфида внос т в смесь 3,09 г 6-хлорпурина, 2,23 г триэтиламина и 20 мл диметилформамида. Реакционную массу перемешивают 90 ч при комнатной температуре, затем растворитель отгон ют под вакуумом. Полученное в остатке маслЪ раствор ют в 30 мл хлороформа и перенос т в колоку с 200 г флоризида в хлороформе. .Элюируют хлороформом.и получают целевой продукт в 2,1 л элюата (после отставлени  первоначальных 300 мл), .Растворитель отгон ют, получают в остатке масло. Приливают эфир/петролейный эфир, охлаждают.и получаю.1 .1,4 г 9-(2-aцeтoкcиэтилтиoмeтил)-бxлopпvpинa , т.пл. 82-87С. При перекристаллизации ИЗ эфира получают призмы с т.пл. 89-91°С.

В бомбу помещают 1,1 г 9-{2-ацетоксиэтилтиометил )-б-хлорпурина и 20 мл ciMMKaKa и нагревают 24 ч при 60°С. Извлекают реакционную смесь и дают аммиаку испаритьс . Остаток перетирают .с холодной водой, фильтруют и (вновь) промывают холодной водой. Получают 0,73 г неочищенного 9-(2-оксиэтилтиометил)аденина, т.пл. 166-169,. При перекристаллизации из этанола, получаютс  белые пластинки, т.пл. 170-172°С.

Пример 9. 9-С2-(3-Карбок .сипропионилокси)этоксиметил гуанин.

Смесь 0,25 г 9-(2-оксиэтоксиметил )гуанина, 0,55 г  нтарного анги. дрида и50 ил пиридина нагре- вают 16 ч в отсутствии воды на паровой бане. Растворитель отгон ют подвакуумом при температуре ниже 40°С, последние следы отгн ют азеотропно с толуолом.

Остаток перетирают с ацетоном, продукт отфильтровывают, перекристаллизовывак1Т из метанола и получают с выходом 44% (3-карбоксипропионилокси )этоксиметил гуанин, .т.пл, 203-207°С (спекание при Пример 10. 9-(3-Оксйпропоксиметил ) гуанин .

Раствор 96,32 г бензоата натри  в 690:мл диметилформамида нагревают до и в течение 15 минiвнос т 63,06 г 1-хлор-з-оксйп;ропана. Температуру повышают до 135 С и реакционнуЮрСмесь нагревают 3 чпри 135137 С. При фильтрации удал ют 38 г хлористого натри  (97%. от теоретического ) . Фильтрат частично упаривают под вакуумом.при температуре ниже 4 О С. Упаренный фил ь трат ЛьшиScUOT в лед ную воду и тщательно эксрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой, суша над безводным сульфатом натри  и упаривают; Полученное в остатке масло дистиллируют через колонку и получают 85,2 г З-бензоилпропанола-1, т.кип. 124-132 с/0,055 Ш1 рт.ст.

Через раствор 15,02 г 3-бенз,оилоксипропапола-1 и 2,49 г параформальдегида в 35 мл дихлорметана пропускают в течение 1 ч при (с барботажем) безводный хлористый водород. Растворитель отгон ют под вакуумом при температуре ниже 40°С, получают с 92%-ным выходом неочищенный 3-бензоилоксипропоксиметилхлорид , который далее .используют бе ( дополнительной) очистки.

По Лученный описанным в примере 6 методом раствор тримети.лсилилгуанин

в 25 мл бензола (из 2. г гуанина), содержащий триэтиламин,нагревают при температуре дефлегмации и в .. те 1ение 3 ч приливают раствор 2,96 3-бензоилоксипропоксиметилхлорида в 15 мл бензола. Реакционную смесь продолжаю.т нагревать в течение 16 ч при температуре дефлегмации в атмосфере азота. Растворитель отгон ют под вакуумом и к оставшемус  маслу приливают 95%-ный этанол и метанол. Смесь нагревают на паровой бане несколько минут и затем растворител отгон ют под вакуумом. Приливают 200 МП хлороформа, выпавший осадок отфильтровывают. Твердое вещество раствор ют, вминимальном количестт ве диметилформамида, фильтруют (дл  удалени  содержащегос  гуанина) и переосаждают, добавл   воду, перекристаллизовывают из метанола (с активированным углем) и получают 0,94 г соломенно-желтого 9-(3-бензоилоксипропоксиметил ) гуанина, т.пл. 198-201с.

.Смесь 0,5 г 9-(3-бeнзoилoкcипpoпoкcимвтил ) гуанина и 10 мл 45%-ного водного метиламина перемешивают 16 ч при комнатной температуре . Избыток метиламина и воду отгон ют под вакуумом при температуре ниже , полученный остаток перекристсшлизовывают из этанола и получают 0,24 г 9-(З-оксипропокси .метил) гуанина, т.пл. (при возвращении в твердое состо ние) в виде полугидрата.

П р и м е р 11. 9-(2-Оксиэтокс ,-метил )-2-метилтиоаденин.

Смесь 2,20 г (6,12 моль) 9-(2-безоилоксиэтоксиметил )-2-мвтилтиоаденина со, 100 мл 40%-ного водного раствора метиламина нагревают на бане с вод ным паром при периодическом перемешивании в течение 1 ч. Этот раствор охлаждают и подвергают роторному испарению в вакууме. Полученный маслообразный продукт выщелачивают п тью 40-миллилитровыми порци ми гор чего диэтилового эфира ,с получением 1,31 г твердого продукта (выход 84%) т,пл. l74-176c,i В результате перекристаллизации из этанола получают аналитический образец 9- (2-оксиэтоксиметил) -2-мегтилтиоаденина , т.пл. 175-17б с. . . Алакс f- ) (10% этанола

sв растворителе): при рН 1 270 (16,7),291 (sh) (П,9),.Н„0, при рН 13 276 (15,2).

ЯМР-спектрограмма (в диметилсульфоксиде D ), d:2,49 (3H,s), 3,55 - ,(4H,s) , 4,65 (lH,brs), 5,55 -(2H,s), 7,31 (2Н,в), 8,15 (lH,s).

Найдено,%: С 42,66; Н 5,10; N 27,39. NgOgS

Вычислено,%: С 42,34; Н 5,13; .. .N 27,43.

Пример 12. 9-(2-Оксиэтокси метил)-6-меркаптопурин.

9-(2-Оксиэтоксиметил)-6-меркаптопурин получают аналогично примеру 11 (плавитс  с разложением).

Пример 13. (2-Оксн этокси)этил гуанин.

(2-Оксиэтокси)этил гуанин получают аналогично примеру 11, т.пл. 260°С.

Пример 14, 9-(4-пкси-н-бутоксиметил )гуанин.

9-(4-Окси-н-бутоксиметил)гуанин получают аналогично примеру 11, т.пл. 234°С,

Пример 15.. 6-Диметиламино-9- (2-оксипропокси)метилпурингидрохлорид .

. 6-диметиламино-9-(2-оксипропокси)метилпурин-гидрохлорид получают аналогично примеру 11, т.пл. 144-14б°С.

Пример 16. 9-(2-Сульфа- моилоксиэтоксиметил )аденин.

9-(2-Сульфамоилоксиэтоксиметил) аденин получают в соответствии с примером 9 (т.пл. 172-173,.

Пример 17. (П-Фторсул ь фонил бен зами до) э.токсиметилЗ аденин .,.

.Смесь 2,5 г-И-(фторсульфонил)бенэоилхлорида в 20 мл тетрагидрофурана с 156 г 9-(2-аминоэтоксиметил) аденина в 100 мл тетрагидрофурана, содержащего 10% воды; и 1,15 г триэтиламина перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Эгу смесь выливают в 200 мл воды, которую предварительно подщелачи-. . вают, добавл   5% бикарбоната нат:Ри , и экстрагируют 3 порци ми хлороформа , содержащего 10% этанола. Объединенные экстракты выпаривают , в результате чего получают белый твердый продукт, который перекрис|Таллизовывают из этанола с получением 2,1 г ()п-фторсульфонилбензамидо )этоксиметил аденина, т.пл. 201-202°С.

Пример 18. 9-(2-Бромацетамидоэтоксиметил )аденин, первичный оксалат.

5 / Указанный продукт получают в соо ветствии с примером 17 (т.пл. 132133 С).

Пример 19. 9-(2-1 Кар6обензоксифенилаланиламидоэтоксиметил ) Q аденин.

Указанный.продукт получают в соответствии с примером 17 (т.пл. 208-210С).

Пример 20. 9- (2-N-Kap6o . - бензоксйфенилаланиламидо-1-циклопентилэтоксметил i-6-диметиламинопурин .

Указанный продукт получают в соответствии с примером 17 (т.пл. 146-147с).

0п р и м е р 21. 9- (2-Г Карбобензоксифенилаланиламидо-1-метилэтокси )метилД-б-диметиламинопурин.

Указанный продукт получают в со.т. ответствии с примером 17 (т.пл. 5 149-152С).

Пример 22. 9- (2-Фенилала-

.ниламидо-1 -метилэтокси)метил -6-диметиламинопурин , четверть гидП

Указанный продукт получают в соответствии с примером 17 (т.пл. 77-80с) .. .

Пример 23. 9- |.(2-Фенилаланиламидо-1-фенилэтокси )метил -6-диметиламйнопурин , четверть гидрат.

Указанный продукт получают в соответствии с примером 17 (спекаетс  при температуре приблизительно 135°С, т.пл. 142-144с).

СГПример 24. хлористоводородный 2-амино-9-(2-гиДроксиэтоксиметил )аденин. .

0,25 г 2-амино-9-(2-гидроксиэтоксиметил )аденина раствор ют в

4 50 мл гор чего этанола и.раствор охлаждают в лед ной бане. К холодному раствору добавл ют этанол, . насыщенный нсе, дл  доведений рН до 1,0, затем 50 мл сухого эфира

0 и смесь тщательно охлаждают. Получившеес  телесного цвета твердое вещество отфильтровывают -и промывают холодным этанолом. Перекристаллизаци  из метанола дает хлорисГо5 водородный 2-амино-9-(2-гидроксиэтоксиметил )аденин, т.пл. 207-211 С (0,21 г, 74% от теоретического). Эта структура потверждена элемент-. ным анализом и ЯМР-спектрами.

6flL

Claims (1)

1. Вейганд-хильгетаг, Методы г эксперимента в органической химии, 0 М.; б1ми , 1968, с. 365.