1
Предлагаетс способ получени гетероциклически замещенных производных небуларина , которые могут найти применение в медицине.,,
Известен способ получени N -замешенных производных пуринрибоаида, заключающийс во взаимодействии 6-галоген
(меркапто)пуринрибознда с соответствующим замещенным амином.
Предлагаемый основанный на известной реакции способ получени гетероциклически замещенных производных небуларина общей формулы 1 в которой R. - водород, галоген или аминогруппа; R. и R, - водород или низша а а 3 или гидрокси на , алкокси-, гидроксИ кильна группа; fl - равно 2 или 3, причем в том чае, когда R вл етс галогеном ил ; аминогруппой, л может быть 1, или их солей заключаетс в том, ч пуринрибозид обшей формулы 2 rN vv но он в которой R имеет указанные значе Z - атом галогена или реакционн собна меркаптогруппа, или соединение формулы 2 с защищ рибозным остатком ввод т в реакцию циклическим амином общей формулы 3 О )л, 3 П имеют приве в которой 1л 2 ные значени . Реакцию провод т в инертном раств теле, например в м, -пропаноле, изопаноле , бутаноле, тетрагидрофуране ил дйоксане, и предпочтительно в присутс трет-ичного амина, например триэтилам при комнатной или слегка повышенной пературе. Промежуточное бдокирование гидрок ных грунп рибозного остатка можно ос ществл ть легко отщепл емыми группа например ацильными группами, которые легко поддаютс щелочному отщеплению Пример 1. 6-пиперидино-.-небу рин. 454 21,0 1 триацетил-6-хлор-9- -D-рибофуранозил )-пурина; 5,1 г пиперидина и 10 мл триэтиламина нагревают с дефлегмацией в 200 мл изопропанола в течение 3 час. Затем раствор выпаривают в вакуме . Остаток ввод т в хлороформ и хлороформную фазу отмывануг водой. После сушки над сернокислым натрием растворитель отгон ют. Сиропообразный остаток промывают в 5О мл метанола и перегон ют с дефлегмацией, п сле добавлени 10 мл метилата натри в течение 10 мин. Выпавпшй после охлаждени остаток отсасывают и подвергают рекристаллизации из 10О мл метанола. Получают всего 13,3 г (около 79% от теоретического количества) 6-пиперидинонебуларина, т. пл. 177-178°С, Пример 2. 6-( 2-Метилпипериди- ; но)небуларин. 8,2 г триацетил-6-хлор-9-( -D-рибофуранозил )-пурина 3,0 г 2-метилдиперидина и 4,5 мл триэтиламина нагревают с дефлегматором в течение 6 час в 100 мл изопропанола. Затем в вакууме отгон ют растворитель, а остаток ввод т в хлороформ. Хлороформный раствор промывают водой, БысуЕшвают и отсасывают. Остаток раствор ют в 25 мл метанола и раствор нагревают, добавив 2 мл метилата натри , в течение 5 мин в нротивото-1 ке. Затем метанол отгон ют и остаток помещают в воду. Выделившиес после выдержки в холодильном шкафу кристаллы отсасывают и подвергают перекристаллизации из смеси (по 25 мл) метанола и уксусного эфира. Получают 3,8 г (54% от теоретического количества) 6-(2-метилпиперидино )небуларина, т. пл. 155157°С . Пример 3. 6-(2,6-Диметилпиперидино )«ебуларин. Смесь 2,86 г 6-хлор-9-( - Д-рибофуранозил )-пурина и 50 мл 2,6-Д11метил пиперидина нагревают в течение 3 час при 1ОО°С. Затем производ т выпарива- I ние в вакууме и остаток поглощают водой и уксусным эфиром. Х сусноэфирную фазу высушивают и упаривают. Остаток подвергают перекристаллизации из смеси 25 мл уксусного эфира и 1О мл метанола с добавкой активированного угл . Получают всего 2,4 г (66% от теоретического количества ) 6-( 2,6-диметилшшеридино)небуларина , т. пл.- 146-148°С, П р и м е р 4. 2-амино-6(3-метил пиперидино)небуларин. 4,3-триацетил-2-амино-6-хлор-9-( -Д-рибофуранозил )пурина, 1,5 г 3-метилпиперидина и 2,8 мл триэтиламина нагревают в 50 мл бензола на вод ной ванне примерно в течение 6 час. Бензольную фазу затем промывают водой и выпаривают . Остаток помещают в насышеьшый аммиаком метанол и раствор выдерживают в течение ночи при комнатной температуре . Затем состав вновь выпаривают в вакууме , а оставшийс сироп дважды подвергают перекристаллизации из уксусного эфира. Получают 0,8г (22% от теоретиче ского количества) 2-ам1Шо-6-(3-метилшш рицине )небуларина, т. пл. 153-155°С (спе кание при 148°С). Пример 5. 2-Хлор-6-1Шрролидино небуларин. 4,5 г триацетил-2,6-дихлор-9-( - D -рибофуранозил)пурина, 1,1 г пирролидина и 2,8 мл триэтиламина раствор ют в 5О мл бензола. После выдержки в течение 1 час при комнатной температуре реакци заканчиваетс . Далее поступают, как в при мере 4. После перекристаллизации из бута нола получают 2,5 г (7О% от теоретическ го выхода) 2-хлор-6-шфролидшюнебуларина , т. пл. 229°С. Пример 6. 2-Хлор-6-(2-метш1пиперидино )небуларин. 3,5 г триацетил-2,6-дихлор-9-( g -О -рибофураноз л)пурина, 2,5 г метилпиперидина и 2,8 мл триэтиламнна в 5О мл хлоро4юрма оставл ют на ночь при комнатной температуре. Хлороформную фазу промывают слабой сол шой кислотой, затем во дои, сушат и выпаривают. Остаток обрабатывают ЗО мл метанола, насыщенного ам- миаком, и выдерживают раствор в тече- ние ночи при комнатной температуре. Метанол отгон ют, а остаток помещают в про стой эфир и воду. Эфирную фазу высушивают и отсасывают. Сиропообразный остаток не поддаетс кристаллизации, его растэор ют в уксусном эфире и продукт осаждают влива состав капл ми в лигроин. В конечном счете получают 2,4 г (64% от теоретического выхода) хроматографически чист го 2-хлор-6-( 2-метилпиперидина), спекающегос примерно при Пример 7. 2-Хлор-6-гексаметиле иминонебуларин. 4,5 г триацетил-2,6-дихлор-9-( 3 -D-рибофуранозил ) .пурина, 1,5 г гексаметиленимина и 2,8 г триэтиламина в 50 мл бензола оставл ют на ночь при комнатной температуре. Затем процесс и очистку ве- дут, как в примере 6. Таким путем получают 2,9 г (76% теоретического выхода) хроматографически чистого 2-хлор-6-гексаметилениминонебуларина , спекающегос примерно при 50°С. Аналогичным образом получают следующие соединени : из триаиетил-6-хлор-9( -D -рибофуранозил ) пурина и 3- летилпмлеридина 6-(й- : метшшипер идин)небуларнн, т. пл -149151°С (54% от теоретического выхода); из трнацетил-6-хлор-9-( - D -рибофуранозил )ебуларина и 4-(1етнлшшеридина 6-(4-метилпиперидино)небуларин, т. шт.163-164°С (58% от теоретического выхода ); из триацетш1-6-хлор-9-( - D -рибофуранозил ) пурина и 4- 1етоксипиперидина 6(4-метоксишшеридино)небуларин, т. пл. 156-157°С (34% от теоретического выхода ); из триацетил-6-хлор-9-( - D -рибо1 фуранозил) пурина и 4-(2-гидроксиэтил) пиперидина 6- С4-( 2-гидрокснэтил) пиперидино| небуларин, т. пл. 182-184 С (2О% от теоретического выхода); из триацетил-6-хлор-9-( - D -рибо- ; фуранозил) пурина и гексаметиленимина б- ексаметилениминонебуларин, т. пл. 178-179 С (50% от теоретического выхода ); из триацетил-2-ам1шо-6-хлор-9-( 0 - -рибофуранозил)пурина и пиперидина 2-амино-6-пш1еридш1онебу арин, спекающийс , начина примерно от 11О°С (25% от теоретического выхода); из триацетил-2-амино-6-хлор-9-( -&-рибофуранозил )пурина к 4-изопропоксипиперидина 2-амино-6-(4-изопропоксипиперидино )небуларин, т. пл. 123-125 С (4% от теоретического выхода); из триацетил-2-амино-6-хлор-9-( j8 -J) -рибофуранозил)пурина и пирролидина 2-аминошфролидинонебуларин, спекающийс , начина от примерно 8О°С (23% от ; теоретического выхода); из триацетил-2-амино-6-хлор-9-( - -D -рибофуранозил) пурина и гексаметиленимина 2-амино-6-гексаметилениминонебуларин , спекающийс при температуре, начина от 7О С (42% от теоретического выхода ); из триацетил-2,6-дихлор-9-( -D - . -рибофуранозилпурина и . пиперидина 2-хлор-б-пкперидинонебуларин , спекающийс , начина от (25% от теоретического выхода); из триацетил-2,6-дихло1 -9-( -D -рибофуранозил ) пурина и З-метилшшеридина 2-хлор-6-( 3-метилпиперидино)небуларнн , спёкающийс , начина от примерно 75 С (86% от теоретического вызорда); . из триацетш1-2,6-дихлор-9-( -В -рибофуранозил )пурина и 4-метилпипериди