SU297188A1 - Способ получения карбоновых кислот пиридинового ряда - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  соединений, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе физиологически активных веществ.

Предлагаемый способ получени  карбоновых кислот пиридинового р да общей формулы

flY- J-CHfl,COOH N

где X - водород, алкил, алкокси-группа или галоид, Y-арил, Ri - водород или алкил, причем YuCHRiCOOH св заны с несмежными атомами углерода пиридинового кольца заключаетс  в том, что соединение общей формулы

v-r

CF СООВо

где XjYiRi имеют вышеуказанные значени , Rz обозначает циан-радикал или СООНз, Нз обозначает алкил, причем YuCRiR2COOR3 св заны с несмежными атомами С пиридинового кольца, подвергают гидролизу водой при

хип чении в среде метанола или без него в присутствии минеральной кислоты, например сол ной, или едкой щелочи, например едкого натра, с последующим выделением целевого

продукта известным способом.

Пример 1. Диметил-3-(хлорфенил)-2-метоксипирид-6-илмалонат (3,5 г) кип т т в режиме с обратным холодильником в течение 1 час с метаноловой 2М-гидроокисью кали 

(35 мл). Затем добавл ют воду (примерно 50 мл) и большую часть метанола отгон ют при пониженном давлении. Оставщийс  водный раствор два раза промывают эфиром, взбалтывают с обесцвечивающим углем, фнльтруют и подкисл ют уксусной кислотой при температуре ниже 15°С. Осажденна  3-(4хлорфенил ) -2-метоксипирид-6-илуксусна  кислота разлагаетс  при 97-98°С. Указанную кислоту перевод т в соль натри  этой кислоты посредством точной нейтрализации бикарбонатом натри  в водной среде. Раствор в воде обрабатывают обесцвечивающим углем, фильтруют и испар ют до осушени . Неочищенную соль раствор ют в минимальном количестве этанола, подвергают фильтрованию и осторожно развод т сухим эфиром дл  того, чтобы вызвать медленное осаждение натрий-3 (4-хлорфенил) -2-метоксипирид-6-илацетата , который разлагаетс  при

Пример 2. Выполн   те же самые операции , что и в примере 1, но использу  диметил5- (5-хлорфенил)пирид-2-илмалонат вместо диметил-3- (4-хлорфенил) - 2-метоксипирид-6-илмалоната , получают 5-(4-хлорфенил)пирид-2илуксусную кислоту в виде полугидрата, который плавитс  с разложением при 102 -103°С, а также в виде соли натри  от этой кислоты, котора  очищаетс  осаждением из метанолового раствора путем добавлени  эфира. Она разлагаетс  при 260-262°С.

Пример 3. Выполн   те же самые операции , что и в примере 1, но использу  диметил-а - 5-(4-хлорфенил)|пирид-2-ил -а-метилмалонат вместо диметнл-3-(4-хлорфенил)-2метоксипирид-6-илмалоната , получают ватрий-а- 5 - (4-хлорфенил)пирид-2-ил пропионат и очищают его осаждением из метанолового раствора посредством добавлени  эфира. Разлагаетс  он при температуре около 300°С.

С помощью аналогичной процедуры обработки , вз в за исходный материал диметил-ос 3- (4-хлорфенил) - 2-метоксипирид-6-ил -а-метилмалонат , получают натрий-а- 3-(4-хлорфенил ) -2-метоксипирил-4-ил пропионат, который разлагаетс  при 276-277°С.

Пример 4. Раствор диметил-а-метил-а- 4 (4-хлорфенил) - 6-метоксипирид-2-ил малоната (1,2 г) в 2Ы-метаноловом растворе гидроокиси натри  (12 мл) подогревают в сосуде с обратным холодильником в течение 1 час и затем концентрируют в вакууме, а остаток раствор ют в воде (12 мл). Чистый раствор довод т до значени  рН 5 посредством лед ной уксусной кислоты и все это экстрагируют этилацетатом . Экстракт просушивают и растворитель испар ют. Остаток быстро растирают в порошок вместе с петролейным эфиром (с пределами кипени  40-60°С), образовавшуюс  смесь профильтровывают и получают (4хлорфенил ) - 6-метоксипирид-2-ил пропионовую кислоту с т. пл. 84-87°С (разложени ).

Пример 5. Диметил-а- 6-бромо-(4-/г-хлорфенил )пирид-2-ил малонат гидролизуют метаноловым раствором гидроокиси натри  по способу, описанному в примере 4, и получают 6-бромо-4 - (4-хлорфенил) пирид-2-илуксусную кислоту с т. пл. 142-143°С (разложени ); кристаллизованную из смеси ацетона и петролейного эфира с пределами кипени  40-60°С соль натри  получают добавлением 2,264 г кислоты (порци ми) к хорошо перемешанному раствору бикарбоната натри  (0,584 г) в воде (20 мл). После получени  чистого раствора вода испар етс  при пониженном давлении, и из водного ацетона кристаллизуетс  белый твердый остаток. Таким образом, получаетс  гидрат 6-бромо-./и-4-(4хлорфенил )пирид-2-илацетата натри .

Пример 6. Раствор метил-а- 2- (4-хлорфенил ) - 6-метилпирид-5-ил - а-цианопропионаг (6 г) в 5 N-сол ной кислоте (60 мл) отгон ют в сосуде с обратным холодильником в течение 6 час. Раствор охлаждают, добавл ют

водной гидроокиси натри , в результате чего он становитс  основным, промывают двум  порци ми эфира и затем подкисл ют с помощью лед ной уксусной кислоты. Осажденную кислоту отфильтровывают, хорошо промывают дистиллированной водой и просушивают в вакууме. Кристаллизацией твердого вещества из бензола получаютс  крупные призмы (4-хлорфенил) -2-метилпирид-Зил -пропионовой кислоты, котора  подогреваетс  в течение 4 час при 110°С дл  удалени  кристаллизационного бензола, в результате остаетс  несольватированна  кислота с точкой плавлени  154-166°С.

Метил-а- 2-(4-хлорфенил) - 6-метилпирид-5ил -а-цианопропионат , используемый в качестве исходного материала, получают, добавл   гидрид натри  (50%-на  дисперси , 1,4 г) к раствору 2- (хлорфенил)-5-цианометил-6-метилпиридина (6,06 г) и диметилкарбоната (60 мл), содержаш,им метанол (0,1 мл). Результируюпхую взвесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Полученную густую взвесь развод т безводным

эфиром (60 мл) и смесь фильтруют, а твердый остаток промывают несколькими порци ми эфира. Твердое вещество представл ет собой неочищенное а-натрийпроизводное соединение от метил-а- 2-(4-хлорфенил)-6-метилпирид-5-ил -цианоацетата .

Подкислением пробы твердого вещества с помощью лед ной уксусной кислоты получают метил-а- 2- (4-хлорфенил) -6-метилпирид-5ил -а-цианоацетат (мелкие иглы с т. пл.

81-83°С и крупные призмы с т. пл. 87-90°С).

Кристаллизацию провод т из смеси бензола и

петролейного эфира с пределами кипени 

60-80°С.

Необработанное натрийпроизводное соединеиие (примерно 6 г) раствор ют в диметоксиэтане (60 мл), затем добавл ют йодистый метил (2,5 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. После испарени  растворител  при пониженном

давлении остаток распредел ют между водой и эфиром, органический слой раздел ют и водный раствор экстрагируют двум  дополнительными порци ми эфира. Собранные эфирные растворы и экстракты просушивают,

а растворитель испар етс , в резу.тьтате чего получаетс  метил-а-: 2-(4-хлорфенил) -6-метилпирид-5-ил -а-цианопропионат , пригодный дл  использовани  без дальнейшей очистки. Рекристаллизацией из смеси бензола и петролейиого эфира с пределами кипени  60--80°С получают аналитически чистую пробу с т. пл.

100-юге.

Пример 7. Метил-а- 2-(4-хлорфенил) пирид-4-ил -сс-цианопропионат (1,42 г) гидролизуют путем обработки 5Ы-сол ной кислотой по способу, аналогичному тому, который описывалс  в примере 6, после чего продукт перевод т в соль натри  посредством обработки бикарбонатом натри . Таким образом, полупропионат , кристаллизованный из изопропанола .

а-Цианосоединение, используемое в качестве исходного материала, получают перемешиванием при комнатной температуре взвеси гидрида натри  (50%-на  дисперси , 0,55 г) в диметилкарбонате (23 мл), содержащем 2 - (4 - хлорфенил) - 4 - циаиометилпиридин (2,285 г) и метанол (0,1 мл). Через 20 мин возникает бурна  экзотермическа  реакци , раствор становитс  очень густым и приобретает розоватую окраску. Перемешивание продолжают еше 40 мин, носле чего смесь фильтруют . Твердый остаток, представл ющий собой натрнйпропззодное соединение от метила-; 2- (4-хлорфенил)пирид-4-ил - сс-цианоацетата , промывают несколькими порци ми безводного эфира, потом сразу же раствор ют в диметоксиэтане (20 мл) и обрабатывают при комнатной температуре йодистым метилом (1 мл) в течение 18 час. После испарени  растворител  в вакууме остаток распредел ют между бензолом и водой, смесь фильтруют с целью удалени  нерастворимого материала и затем раздел ют органический слой. Органический слой экстрагируют два раза с помощью 5Ы-сол ной кислоты (30 мл, 10 мл, 10 мл). Полученные экстракты собирают, нейтрализуют и таким образом получают метил-а- 2-(4хлорфенил )пирид-4-ил - а-цианопропионат с т. пл. 98-99°С, кристаллизованный из смеси бензола и петролейного эфира с пределами кипени  60-80°С.

Предмет изобретени 

Claims (2)

1. Способ получени  карбоновых кислот пиридинового р да общей формулы

i -f|-CHP,

соон

где X - водород, алкил, алкокси-группа или галоид, Y - арил, Ri - водород или алкил, причем Y и CHRiCOOH св заны с несмежными атомами углерода пиридинового кольца, отличающийс  тем, что соединение общей

формулы

.

/«2

СООВ,

20

где X, Y, RI имеют указанные значени , R2 обозначает циан-радикал или COORs, Rs обозначает алкил, причем - У и CRiR2-COOR3 св заны с несмежными атомами углерода пиридинового кольца, подвергают гидролизу водой при кип чении в присутствии минеральной кислоты, например сол ной, или едкой щелочи, например едкого натра, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что процесс ведут в среде спирта, например метанола .