[go: up one dir, main page]

SU1297730A3 - Способ получени гетероциклических нитрилов - Google Patents

Способ получени гетероциклических нитрилов Download PDF

Info

Publication number
SU1297730A3
SU1297730A3 SU843692003A SU3692003A SU1297730A3 SU 1297730 A3 SU1297730 A3 SU 1297730A3 SU 843692003 A SU843692003 A SU 843692003A SU 3692003 A SU3692003 A SU 3692003A SU 1297730 A3 SU1297730 A3 SU 1297730A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
kpa
mixture
nicotinoyl
reduced pressure
ethyl acetate
Prior art date
Application number
SU843692003A
Other languages
English (en)
Inventor
Фабр Жан-Луи
Фарж Даниель
Жамес Клод
Лаве Даниель
Original Assignee
Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рон-Пуленк Санте (Фирма) filed Critical Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1297730A3 publication Critical patent/SU1297730A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Earth Drilling (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероцик- лических нитрилов, в частности формулы I А - (CHj)m - С С{СМ) - СН С - К I R-CH- (CHj)n - N- где или метилен; m 1 или 2; п О или 1, причем m + п 1 или 2; R И, СН, CgHy, которые как-полупродукты могут быть использованы синтеза соединений, способных инги- бировать агрегацию тромбоцитов.Целью изобретени   вл етс  разработка на основе известного метода способа получени  новых соединений указанного .класса, которые могут быть полупро- дукта1 ш дл  синтеза ингибиторов агрегации тромбоцитов..Получение соединений f ведут из соответствующей N-ни- котинил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты и 2-хлоракрилонитрила в среде ()О при 90-95°С. Выпавший осадок I отдел ют и очищают. о @ О) KD СО 00 СМ

Description

f
Изобретение относитс  к получени  новых химических ний, а именно гетероцикличрилов общей формулы:
д.(Шг) CN
.Р,
-сн
№г)п
де А - атом серы или метиленова 
группа; га 1 или 2;
п О или 1, причем или 2; |5 R - водород, метил или фенил, оторые  вл ютс  промежуточными проуктами дл  синтеза соединений, спообных ингибировать агрегацию тромбоитов .20
Целью изобретени   вл етс  разраотка на основе известного метода способа получени  новых соединений, которые могут быть использованы как поупродукты дл  синтеза соединений, 25 обладающими ценными фармакологическими свойствами.
Пример 1 . Суспензию 403 г N- никотиноил-Д-тиазолидинкарбоновой кислоты в смеси 1350 см 2-хлор-акрило- 30 нитрила и.1750 см уксусного ангидрида нагревают до температуры 90 С, ко;; торую поддерживают 2 ч 40 мин. В течение этого времени наблюдают пере- ход в прозрачную однородную фазу по с прошествии 30 мин, затем через 10 мин выпадает осадок. После охл;зждени  до температуры приблизительно 4°С, котора  поддерживаетс  в течение примерно 16 ч, образующиес  кристаллы от- 40 дел ют фильтрацией, промывают 2 раза 200 см уксусного ангидрида, 3 раза 300 см ацетона и сушат при понижен- лом давлении (20 мм рт.ст; 2,7 кПа) при 20°С в присутствии гидроокиси ка- 45 ЛИЯ в таблетках. Полученньш таким образом продукт используетс  дл  приготовлени  суспензии в 2400 см 2 N раствора в воде гидрата окиси натри . После перемешивани  при 20°С в тече- 50 ние 1 ч 30 мин образующиес  кристаллы отдел ют фильтрацией, промывают 5 раз 1250 см дистиллированной воды, 3 раза 1200 см этанола, 3 раза 900 см диэтилового простого эфира и 55 сушат при пониженном давлении (.0 мм рт.ст; 2,7 кПа) при 20°С в присутствии гидроокиси в таблетках. Таким образом получают 159,7 г 5
2
O
|5 0
25
30 с 40 45 50 55
(З-пиридил)-1Н, ЗН-пирроло 1, тиазолкарбонитрила в виде кристаллов кремового цвета, которые плав тс  при 170°С.
Ы-никотиноил-4-тиазолидинкарбоно- ва  кислота может быть получена следующим образом,
В раствор 400 г 4-тиазолидинкарбо- навой кислоты и 613 г триэтиламина в 4500 см хлороформа добавл ют в течение 1 ч при 30 - 52 С 534 г хлор- гидрата никотиноилхлорида. Полученный раствор нагревают до температуры 64 С, которую поддерживают 4 ч. После перемешивани  при 20 С в течение 16 ч образующиес  кристаллы отдел ют фильтрацией , промывают 3 раза Д500 см х-пороформа, затем З.раза 1500 см (общее количество) диэтилового простого эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст; 2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидроокиси кали  в таблетках . Таким образом получают 403 г Ы-никотиноил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в виде белых кристаллов, которые плав тс  при 190 С.
П р и м е р 2. Суспензию 44 г N- никотиноил-Ь-пролина в смеси 160 см
ct
2-хлоракрилонитрила и 200 см уксусного ангидрида постепенно нагревают до 90°С, После растворени  реагентов в реакционной среде наблюдают образование осадка, в результате чего получают суспензию. Затем нагревание продолжают 3 ч 30 мин при 90 С. Пойле охлаждени  до 4 С в течение 1 ч образующиес  кристаллы отдел ют фильтрацией , промывают 2 раза 50 см уксусного ангидрида, 3 раза 300 см ацетона и сушат при пони Сенном давлении (20 мм рт.ст; 2,7 кПа) при 20 с в . присутствии гидроокиси кали  в таблетках . Полученный таким образом продукт перенос т в 500 см 1 N водного раствора гидрата окиси натри . Образующеес  масло раствор ют в 250 см этилацетата. Органическую фазу отдел ют декантацией, а водную фазу экс-- трагируют 3 раза 750 см этилацетата. Органические экстракты собирают, промывают 3 раза 750 см дистиллированной воды, сушат над безводным карбонатом кали , добавл ют 1 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют до сухого состо ни  при пониженном давлении (20 мм рт.ст; 2,7 кПа) при 60 С. Таким образом получают 25,2 г неочищенного продукта. Этот продукт
312977304
подвергают хроматографии на колонне при 50°С, таким образом получают диаметром 4 см, содержащей 250 г дву- 19,3 г сырого продукта. Этот продукт окиси кремни  (0,063-0,2 мм), а элюи- подвергают хроматографии на колонне рование осуществл ют этилацетатом, . диаметром 6 см, содержащей 480 г дву- при этом собирают фракции 400 см. окиси кремни  (0,04-0,063 мм). Элюи- Двё первые фракции сбрасывают, следу- рорание осуществл ют смесью циклогек- ющие три фракции собирают и концент- сана и этштацетата в объемном отно- рируют до сухого состо ни  при пони- шении: 50-50 при давлении 0,5 бар женном давлении (20 мм ст;,2,7 кПа) (51 кПа), при этом собирают фракции при 60 С. Таким образом, получают Ш 200 см. Первые 8 фракций сбрасывают, 21 г продукта. Этот продукт раство- 8 последующих фракций собирают, кон- р ют в 100 см кип щего этанола.Полу- центрируют до сухого состо ни  при ченный раствор охлаждают до 4°С в те- пониженном давлении (20ммрт.ст; чение ч. Образующиес  кристаллы от- 2,7 кПа) при 50°С. Таким образом по- дел ют фильтрацией, промывают 3 раза 15 лучают 17,6 г смеси 6-циано- и 7-циа- 30 см этанола, охлажденного до 4°С, но-3-метил-5-(3-пиридш1)-1Н,ЗН-пир- затем 3 раза 150 см окиси изопропи- роло l ,2-с |тиазапа в виде желтого ла. Таким образом получают 16,1 г 5- масла в 50:50 (согласно ЯМР-спектру). (3-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-7-пирроли- Rf 0,35 и 0,4; хроматографи  на зинкарбонитрила в виде кристаллов кре-20 тонком слое силикагел ; растворитель
.мового цвета, плав щихс  при 112 С. циклогексан-этилацетат (объемное отношение 50:50). П р к м е р 3. Суспензию 36,3 г N- Следующую фракцию концентрируют
,никотиноил-2-метил-4-тиазоли инкарбо- суха при пониженном давлении
новой кислоты в смеси П5 см 2-хлор-25 (20 мм рт.ст) при 50 с. Получают акрилонитрила и 200 см уксусного аи- 0,5 г 7-циано-3-метил-5-(3-пиридил)- гидрида нагревают до температуры 90 С, 1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)тиазола в виде которую поддерживают 3 ч. Полученный желтого масла. Rf 0,35; хроматогра- раствор концентрируют до сухого сое- ф, тонком слое силикагел ; элюент то ни  при пониженном давлении зоциклогексанэтилацетат 1:1. (20 мм рт.ст; 2,7 кПа) при 70 С, а N-никoтинoил-2-мeтип-4-тиaзoлидин- полученный остаток перенос т в 200 см карбонова  кислота может быть получе- дистиллированной воды. рН полученной на следующим образом, суспензии довод т до 10 при помощи i
добавлени  80 см водного раствора В суспензию 44,1 г 2-метил-4-тиа- (10 N) гидрата окиси натри , при этом золидинкарбоновой кислоты и 61,8 г поддерживают температуру реакционной триэтиламина в 500 см добавл ют в смеси 20°С. В полученную суспензию течение 25 мин при 20 - 47°С 53,4 г добавл ют 250 см метиленхлорида, хлоргидрата никотиноилхлорида. Полусмесь перемешивают при 20 С в тече- Q ченную суспензию нагревают до темпе- ние 16 ч. Органическую фазу отдел ют i ратуры 65°С, которую поддерживают в декантацией, а водную фазу экстраги- течение I ч 45 мин, затем полученньй руют 5 раз при помбщи 500 см раствор перемешивают при 20 С в тече .ленхлорида. Органические экстракты ние 16 ч. Растворитель выпаривают при соедин ют, промывают 5 раз 500 см j пониженном давлении (20 мм.ст; 2,7 кПа) дистиллированной воды и 5 раз 400см i при , а полученный остаток исполь- 2 N водного раствора сол ной кислоты. зуют дл  приготовлени  суспензии в Водную фазу отдел ют декантацией, ;300 см ацетона. Спуст  2 ч перемеши- В нее добавл ют 0,5 г растительной вани  при 20 с образующиес  кристашлы сажи, затем фильтруют, рН довод т до Q отдел ют фильтрацией, промывают ра- уровн  10 при помощи добавлени  10 N за 400 см ацетона и сушат при пони- водного раствора гидрата окиси иат- женном давлении .(20 мм рт.ст; 2,7кПа) ри  и экстрагируют 5 раз 500 см ме- при 20°С в присутствии гидроокиси ка- тиленхлорида. Органические экстракты ли  в таблетках. Полученное твердое соедин ют, сушат над безводным суль- вещество используетс  дл  получени  фатом магни , добавл ют 0,5 г расти- суспензии в 250 см дистиллированной тельной сажи, их фильтруют и концент воды, а образующиес  кристаллы отде- рируют до сухого состо ни  при пони-. л ют фильтрацией, промывают 3 раза
Жженном давлении (20 мм рт.ст; 2,7кПа) 450 см дистиллированной воды и 3 раза
5 1297730 . 6
60 см- ацетона и сушат при пониженномневого масла. Rf 0,35; хроматоградавлении (20 мм рт.ст; 2,7 кПа) прифи  на тонком слое силикагел ; раст20°С в присутствии гидроокиси кали воритель;циклогексан-этилацетат-1:К
в таблетках. Таким образом получаютЫ-никотиноил-2-фенил-4-тиазоли36 ,5 г N-никoтинoил-2-мeтил-4-тиaз,o-5 динкарбонова  кислота может быть полидинкарбоновой кислоты в виде крис-лучена следующим образом,
таллов кремового цвета, которые пла- .В раствор 94,2 г 2-фенил-4-тиаэов тс  при 190 С. .лидинкарбоновой кислоты и 100 г триI iэтиламина в 1120 см хлороформа доПриме р 4. Суспензию 25,1 г,о бавл ют в течение 20 мин при 32 К-никотиноил- (2-фенил)-4-тиазолидин--54°С 88,1 г хлоргидрата никотиноилкарбоновои кислоты в смеси Ь4 мл 2-. „
,„,-хлорида. Полученный раствор нагревахлор акр ил о ни т рил а и 100 мл уксусно-/-о / с
до 63 С в течение 5 ч, затем пего ангидрида нагревают до 90 С в те-тпО f
п о„ремешивают при 20 С в течение 16 ч.
чение 3 ч и перемешивают при 20 С в«г „
., т, - Продукт кристаллизуетс . Суспензию
течение 16 ч. Раствор выпаривают при/о„
..„,. .охлаждают до 4 С и поддерживают эту
пониженном давлении С20 мм рт.ст:, „
отттл ,0 температуру в течение 1 ч. Образующи2 ,7 кПа) при,60 С, а остаток раство-, „
,й„ осп 3ес  кристаллы отдел ют Фильтрацией,
р ют при 4 С в смеси 250 см дистил-„ , п„„ ъ j- --
„„„ 3промывают 3 раза 300 см хлороформа лированнои воды 200 см водного раст-,
. -, „ .- 3j;u и сушат при пониженном давлении
вора 10 N едкого натра и 500 см ,„,, - -, т,
.. ,(.20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) и температуре
этилацетата. Органическую фазу отде-опо,л
J - ,.20 С в присутствии гидроокиси кали 
л ют путем декантации, а водную часть m - ,,-,. 3/ в таблетках. Таким образом, получают
трижды экстрагируют в 750 см (общее, , ,х-1- 1145 г неочищенного продукта, плав количество )этилацетата. Органические25 icn п
щегос  при 150 С. Этот продукт исэкстракты собирают, трижды промывают пользуетс  дл  получени  суспензии в 900 см (общее количество) дистил- см дистиллированной воды. Крис- лированной воды, высушивают на без- отдел ют фильтрацией, промывают водном сульфате магни , соедин ют с 3 раза 750 см дистиллированной воды 0,5 г растительной сажи, фильтруют зо и сушат воздухом. Получают, таким об- и концентрируют досуха при пониженном д g продукта, плав щегос  . давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при jg2°c 15 г этого продукта раство- 60 С. Таким образом получают 22,4 г 200 см кип щего этанола. В неочищенного соединени . Это соедине- „олученньй раствор добавл ют 0,5 г ние подвергают хроматографии в колон- - „л,
, f ,„„35 растительной сажи, раствор фильтруют ке с диаметром 6 см, содержащей 480 г.
//л о/ гч г ч г, в гор чем состо нии. Фильтрат охлажда- двуокиси кремни  (0,04-0,063 мм).Элю- .о., .,
- ют до 4 С и поддерживают эту темпера-- ирование осуществл ют смесью циклогек- , . .
, туру 1 ч. Образующиес  кристаллы отсана и этилацетата (объемное отноше-, . „о
..,, .-.л с дел ют фильтрацией, промывают L раза
ние 50:50) при давлении 0,5 бар ,-
,.-, „ ч ;, W 50 см (общее количество) этанола и
(51 кПа) , собира  при этом фракции в . , з
, „„ э- „ 1г J. 3 раза 75 см диэтилового простого количестве 100 см . Первые 16 фракций
-, , „ - эфира и сушат при пониженном давлеудал ют , последующие 7 фракции соби- , -,
-ч -vv -. 20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 20 С
рают и концентрируют насухо при пони- ч - - ,„ло -, „ , в присутствии гидроокиси кали  в табженном давлении (20 мм рт.ст.; 2.7кПа)г ,,
tnOn тт со - летках. Таким образом, получают 11, при 60 С. Получают 5,8 г смеси 6-циан- ,, , „„ ,
-, , с /т 1,т -iti 11,4 г N-никoтинoил-2-фeнил-4-тиaзo- и 7-циан-3-фенил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗН- „
пйрроло(1,2-с) тиазола в соотношении лидинкарбоновой кислоты в ваде бельгх 20-80 (согласно ЯМР-спектру),имеющей кристаллов, плав щихс  при 186-.Г1.. вид коричневого масла. Rf 0,35 и JQ П р и.м е р 5. Суспензию 14,7 г 0,4; хроматографи  на тонком слое си- Н-никотиноил-2-пиперидинкарбоновой ликагел ; растворитель циклогексан- кислоты в смеси 50 см 2-хлор-акри- этилацетат в объемном отношении 50:50. лонитрила и 65 см уксусного ангидри- Последуюш 1е 9 фракций объедин ют и да нагревают до температуры 90°С, ко- концентрируют насухо при пониженном „ торую поддерживают 4 ч. После переме- давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при шивани  в течение 16 ч при 20°С крис- 60 С. Таким образом получают 1,3 г таллы отдел ют фильтрацией, промывают 7-циан-3-фенил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗН- 3 раза 75 см уксусного ангидрида и пй рроло (1,2-е) тиазола в виде корич- сушат при пониженном давлении
7
(20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при в присутствии гидроокиси кали  в таблетках . 10 г полученного таким образом продукта раствор ют в 100 см дистиллированной воды. После добавлени  при 10°С 50 см 10 N водного раствора гидрата окиси натри  получают которую перемешивают при
суспензию, 20 С в течение I ч, затем экстрагируют 3 раза 450 см зтилацетата. Ор
ганические экстракты собирают, промывают 3 раза при помощи 300 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни , в них добавВ раствор 72,9 г 2-пиперидинкарбок силата этила в 1120 см
хлороформа добавл ют сначала 182 г триэтиламина
л ют 0,5 г растительной сажи, фильт- 15 Р« температуре 20 - 3l c затем на
35-й минуте при температуре 26 - 50 С
Р37ЮТ и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7кПа) при 60°С. Таким образом, получают 8,8 г продукта, который подвергают хроматографии на колонне диаметром 20 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремни  (0,04-0,063 мм) элюирование осуществл ют при помощи этилацетата под
добавл ют 160,2 г хлоргидратй никоти- ноилхлорида. Полученную суспензию перемешивают при 20 С в течение 16 ч, затем промывают 5 раз 1500 см дис- - тиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,5 г растительной сажи, смесь фильтруют и концентрируют до сухого состодавлением 0,5 бар (51 кПа), при этом .собирают фракции по 100 см. 14 первых фракций сбрасывают, 6 последующих фракций собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.с.; 2,7 кПа) при 60°С. Таким образом, получают 5,2 г 3-(3-пи-- ридил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индоли- зинкарбонитрила в виде кристаллов каштанового цвета, плав щихс  при 112 С.
Ы-никотиноил-2-пиперидинкарбрно- ва  кислота может быть получена следующим образом.
Раствор 34,1 г Н-никотиноил-2-пи- перидинкарбоксилэтила в смеси 130 см 2 N водного раствора гидрата окиси натри  и 325 см этанола перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Затем раст (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при . Та ким образом, получают 174 г неочищен ного продукта, который подвергают хроматографии на колонне диаметром 8 см, содержащей I740 г двуокиси кре ни  (0,063-0,2 мм), элюирование осуществл ют с использованием смесей ци клогексана и этилацетата, при этом собирают фракции объемом 1000 см . Первые 5 фракций получают в результа те элюировани  смесью циклогексана и этилацетата в объемном отношении (80:20), 5 последующих фракций получают в результате элюировани  смесью циклогексана и этилацетата 70:30, 7 последующих фракций получают при элюировании смесью циклогексана и этилацетата 60:40, а последующую фракцию, получающуюс  при элюироваворитель выпаривают при пониженном
давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при .с нии смесью циклогексана и этилацета О 1 о
60 С. Полученный остаток раствор ют в 250 См дистиллированной воды. В полученный мутный раствор добавл ют 0,5 г растительной сажи, а затем его фильтруют. рН фильтрата, температура которого поддерживаетс  на уровне 20 С довод т до 3 при помощи добавле- ни  80 см водного раствора (4 N) сол ной кислоты. Полученную суспензию перемешивают при в течение I ч и образующиес  кристаллы отдел ют фильтрацией, промывают 4 раза 200 см дистиллированной воды, 3 раза 150 см ацетона и 1 раз 50 см диэтилового
|та.5и:50, сбрасывают, 8 последующих фракций, полученных при элюировании смесью циклогексана и этилацетата 50:50, и 7 последующих фракций, полу Q ченных в результате элюировани  этил- ацетотом (чистым), собирают и концентрируют до сухого состо ни  при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при . Таким образом, по лучают 99,3 г К-никотиноил-2-пипери- динкарбоксилатэтилав виде оранжевого масла. Rf t),46; тонкослойна  хроматографи  на силикагеле; элюент этил- ацетат.
простого эфира, затем cyaiar при пониженном давлении (20 мм рт.ст;2,7 кПа) при 20°С в присутствии гидроокиси кали  в таблетках. Таким образом, полу- чают 14,8 г К-никотиноил-2-пиперидин- .карбоновой кислоты в виде белых кристаллов , плав щихс  при 194°С.
К-никотиноил-2-пиперидинкарбокси- лат этила может быть получен следую- щим образом.
В раствор 72,9 г 2-пиперидинкарбок силата этила в 1120 см
хлороформа добавл ют сначала 182 г триэтиламина
добавл ют 160,2 г хлоргидратй никоти- ноилхлорида. Полученную суспензию перемешивают при 20 С в течение 16 ч, затем промывают 5 раз 1500 см дис- - тиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,5 г растительной сажи, смесь фильтруют и концентрируют до сухого состо
 ни  при пониженном давлении
(20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при . Таким образом, получают 174 г неочищенного продукта, который подвергают хроматографии на колонне диаметром 8 см, содержащей I740 г двуокиси кремни  (0,063-0,2 мм), элюирование осуществл ют с использованием смесей ци- клогексана и этилацетата, при этом собирают фракции объемом 1000 см . Первые 5 фракций получают в результа- те элюировани  смесью циклогексана и этилацетата в объемном отношении (80:20), 5 последующих фракций получают в результате элюировани  смесью циклогексана и этилацетата 70:30, 7 последующих фракций получают при элюировании смесью циклогексана и этилацетата 60:40, а последующую ракцию, получающуюс  при элюирова
ии смесью циклогексана и этилацета .с нии смесью циклогексана и этилацета - 1 о
|та.5и:50, сбрасывают, 8 последующих фракций, полученных при элюировании смесью циклогексана и этилацетата 50:50, и 7 последующих фракций, полу Q ченных в результате элюировани  этил- ацетотом (чистым), собирают и концентрируют до сухого состо ни  при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при . Таким образом, по лучают 99,3 г К-никотиноил-2-пипери- динкарбоксилатэтилав виде оранжевого масла. Rf t),46; тонкослойна  хроматографи  на силикагеле; элюент этил- ацетат.
П р и м е р 6. Постепенно нагревают суспензию 27,9 г Н-никотиноил-2,3, 5,6-тетрагидро-1,4-тиазйн-З-карбоновой кислоты в смеси 89 см 2-хлор , . } акрилонитрила и П7 см уксусного
ангидрида. Когда температура достигнет 70 С., наблюдают повышений температуры до 90 С и после растворени  спуст  5 мин после достижени  этой .температуры следует кристаллизаци , котора  приводит к образованию суспензии . Нагревание продолжают до 90 С в течейие 2 ч, смесь
разатем реакционную охлаждают до 20 С, кристаллы
отдел ют фильтрацией, промывают 3 за 75 см уксусного ангидрида, за3
тем 3 раза 150 см ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст, 2,7 кПа) при в присутствии гид- таблетках. Таким оброокиси кали  в разом получают 6,3 г продукта. Этот продукт используетс  дл  получени  суспензии в 100 см дистиллированной воды. В полученную суспензию добавл ют рата
50 см 5 N водного раствора гид- окиси натри , затем она экстрагируетс  3 раза 300 см этилацетата. Органические экстракты собирают, промывают 3 раза 150 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни , в них добавл ют 6,5 г растительной сажи, затем фильтруют и концентрируют до сухого состо ни  при
(20 мм рт.ст,;
окиси изопропила и сушат при понижен ном давлении (20 мм рт.ст.;2,7 кПа) при 20°С в присутствии гидроокиси ка ли  в таблетках. Таким образом полу- 25 чают 1,5 г К-никотиноил-2,3,5,6-тетр гидро- 1 ,4-тиа.зиН-З-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, плав щих с  при
212°С.
30
Г
К-никотиноил 2,3,5,6-тетрагидро- 1,4-тиазин-3-карбоксш1атэтила может быть получен следующим образом.
В раствор 8,8 г 2,3,5,6-тетрагидро-1 ,4-тиазин-З-карбоксилатэтила и
40
триэтиламина,
при 24 - 36°С, 8,9 г
пониженном давлении ти UL.I.,, .„ ,,„,т -, „ . . т с- с г триэтиламина в 125 см хлоро2 ,7 кПа) при-бО С. Таким образом, по-35 , ,,ос
,- ,- f N 1 ,форма добавл ют в течение 25 мин при
лучают 5 г 6-(3-пиридил;-3,4-дигидро1Н-пирроло 2,1-е ,4-тиазин-8-карбо- нитрила в виде прозрачных оранжевых кристаллов, плав щихс  при 150 С.
К-никотиноил-2,3,5,6-тетрагидро- 1,4-тиазин-З-карбонова  кислота может быть получена следующим образом.
Раствор 2,8 г М-никотиноил-2,3,5, 6-тетрагидро-1,4-тиазин-З-карбокси- латэтила в смеси 25 см этанола и 10 см 2 N водного раствора гидрата окиси натри  перемешивают при 20 С в . течение 3 ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном (20 мм
температуре 24 - 8,9 г хлоргид- рата никотиноилхлорида. Полученный раствор перемешивают 3 ч при 20 С, затем последовательно добавл ют 10,1 затем в течение 15 мин хлоргидрата никотиноилхлорида . Полученнь й раствор перемешивают 16 ч при 20 С, затем 2 ч
Реакционную и в нее добав
JC при температуре кипени 
20 С
давлении
рт.ст.; 2,7 кПа) при 50°С. Полученный продукт раствор ют в 50 см дистиллированной воды и подвергают очистке пропусканием этого раствора через 30 г смолы Dowex 50 W Х-2 (50- 100 меш, диаметр отверсти  0,34 - 0,149 мм), содержащейс  в колонне диаметром 1,6 см. Первую фракцию получают в результате элюировани  дистилемесь охлаждают до
л ют смесь 250 см хлороформа и
. ,л
100 см дистиллированной воды. Органическую фазу отгон ют декантацией, СП промывают 100 см дистиллированной во
Jl/- 
ды, затем 2 раза 300 см 2 N водного раствора гидрата окиси натри  и 4 раза 200 см дистиллированной воды, сушат над безводным карбонатом кали , rf затем в нее добавл ют 0,5 г растительной сажи, смесь фильтруют и концентрируют до сухого состо ни  при пониженном Дешлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 60 С. Таким образом полу
лированной водой, вторую - в результате элюировани  метанолом, третью- при элюировании дистиллированной водой; эти фракции сбрасывают так же,
как две следующие фракции, получающиес  в результате элюировани  2% водным раствором пиридина. Две последующие фракции, получающиес  при элюировании 2% водным раствором пиридина,
собирают и концентрируют до сухого состо ни  при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50 с. Таким образом, получают 2,3 г неочищен- ного продукта. Этот продукт раствор ют в 50 см кип щего метанола и полученный раствор охлаждают до температуры 4 С, которую поддерживают в течение 1 ч. Образующиес  кристаллы отраза
дел ют фильтрацией, промьгоают 2
100 см метанола, затем 3 раза 45 см
окиси изопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.;2,7 кПа) при 20°С в присутствии гидроокиси кали  в таблетках. Таким образом полу- 5 чают 1,5 г К-никотиноил-2,3,5,6-тетрагидро- 1 ,4-тиа.зиН-З-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, плав щихс  при
212°С.
0
Г
К-никотиноил 2,3,5,6-тетрагидро- 1,4-тиазин-3-карбоксш1атэтила может быть получен следующим образом.
В раствор 8,8 г 2,3,5,6-тетрагид, ро-1,4-тиазин-З-карбоксилатэтила и
.„ ,,„,0
триэтиламина,
при 24 - 36°С, 8,9 г
температуре 24 - 8,9 г хлоргид- рата никотиноилхлорида. Полученный раствор перемешивают 3 ч при 20 С, затем последовательно добавл ют 10,1 г затем в течение 15 мин хлоргидрата никотиноилхлорида . Полученнь й раствор перемешивают 16 ч при 20 С, затем 2 ч
Реакционную и в нее добавC при температуре кипени 
20 С
емесь охлаждают до
л ют смесь 250 см хлороформа и
. ,л
100 см дистиллированной воды. Органическую фазу отгон ют декантацией, П промывают 100 см дистиллированной во
l/- 
ды, затем 2 раза 300 см 2 N водного раствора гидрата окиси натри  и 4 раза 200 см дистиллированной воды, сушат над безводным карбонатом кали , f затем в нее добавл ют 0,5 г растительной сажи, смесь фильтруют и концентрируют до сухого состо ни  при пониженном Дешлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 60 С. Таким образом полуIIi
MiiiiiT 17,5 I irec i ininp.nHor fi продукта, который подвергае-тс  хроматог р фии на колонне диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремни  (0,04-0,063 мм Элюирование осуществл етс  смесью этилацетата и метанола (98:2 по объему ) при давлении 0,5 бар (41 кПа), при этом собирают фракции 100 см . 14 первых фракций сбрасывают, 9 последующих фракций собирают и концент- рируют до сухого состо ни  при пониженном давлении (20 мм рт.ст.;2,7 кПа при 60 С. Таким образом получают 9,6 г М-никотиНоил-2,3,5,6-тетрагид- ро-1,4-тиазин-З-карбоксилатэтила в виде желтого масла. Rf 0,35; тонкослойна  хроматографи  На силикагеле; растворитель этилацетат-метанол (98: :2 по объему),
Пример 7. Нагревают в течение 3 ч 30 мин при 95°С суспензию 34,5 г К-нйкотиноил-3,4,5,6-тетрагидро-2Нт 1,3-тиазин-4-карбоновой кислоты и 119 г 2-хлоракрилонитрила в 600 см уксусного ангидрида. Полученный раст- вор охлаждают при перемешивании до температуры 4 С, ко.торую поддерживают 1 ч. Образующиес  кристаллы отде ,л ют фильтрацией, промьгеают 2 раза 10 см уксусного ангидрида, охлажден- ного до 4°С, и 2 раза 30 см окиси изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.;2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидроокиси
.кали  в таблетках. Таким образом, получают 16,4 г б-(З-пиридил)-1,2- дигидро-4Н-пирроло р,2-cj1,3-тиазин- 8-карбонитрила в форме хлоргидрата
в в.иде кристаллов охрового цвета,
плав щихс  при 195 С..
I
рН раствора 0,8 г хлоргидрата 6 (3-пиридил)-1,2-дигидро-4Н-пирроло 1,2-cJl,3-тиазин-8-карбонитрила в 25 см дистиллированной воды довод т до 10 добавлением водного раствора гидрата окиси натри  и экстрагируют 3 раза 100 см этилацетата. Органические экстракты собирают, промывают 3 раза 90 см (общее количество) дис- тиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,1 г растительной сажи, затем смесь фильтруют и концентрируют до сухого состо ни  при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50°С.Таким образом получают 0,5 г 6-(3-пи ридил)-,2-дигидро-4Н-пирроло l ,2-с 1,3-тиазин-8-карбонитрйла в форме
кристгТ.гиюп охрслого цвета, пм/ш пигх г  при 56 С.
N-иикотинонл-З, 4, 5,6-тетрат-цдро- 2Н-,3-тиаз1П1-4-карбонова  кислота может быть получена следующим образом .
Раствор 37,8 г Н-никотиноил-3,4, 5,6-тетрагидро-2Н-1,З-тиазин-4-кар- боксилатзтила в смеси 80 см 5 N водного раствора гидрата окиси натри  и 80 см этанола перемешивают при 20 С в течение 16ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50°С. Остаток раствор ют в 100 см дистиллированной воды и подвергают очистке пропусканием полученного раствора через 630 г смолы Dowex 50 WX-2(50 - 100 меш; 0,34-0,149 мм), содержащейс  в колонне диаметром 4,5 см. Элюирование осуществл ют 4000 см дистиллированной воды, затем 1000 см смеси воды и метанола (50:50 по объему) затем 2000 см метанола, затем 2000 см дистиллированной воды. Все соответствующие фракции сбрасывают.
6 последующих фракций по 1000 см кажда , полученных в результате элю- ировани  2% водным раствором пирлди- на, собирают, концентрируют до сухого состо ни  при пониженном давлени и (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре примерно 50°С. Остаток перенос т в 150 см этанола и растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50°С.
Эту операцию повтор ют еще один раз. Полученный остаток раствор ют в 350 см кип щей смеси этанола и воды (60:40 по объему). В полученный раствор добавл ют 0,5 г растительной сажи и смесь фильтруют в гор чем виде; фильтрат охлаждают до 4°С в течение 1 ч. Образующиес  кристаллы отдел ют фильтрацией, промывают 3 раза 60 см смеси этанола и воды (60:40 по объему ) , затем 3 раза 60 см(общее количество ) этанола и сущат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидроокиси кали  в таблетках. Таким образом получают 24,2 г Н-никотиноил-3,4,5,6-те- трагидро-2Н-1,З-тиазин-4-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, плав щихс  пру 214 С.
N-никотиноил-З,4,5,6-тетрагидро- 2Н-1,3-тиазин-4-карбоксилат этила может быть получен следующим образом.
В суспензию 37,2 г хлоргидрата 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-I,З-тиазин-4- карбоксилатэтила в 350 см хлороформа добавл ют в течение 15 мин при смесь 75 г триэтиламина и 100 см хлороформа. В полученный таким образом раствор добавл ют в течение 10 мин при 50,4 хлоргидрата ни- котиноилхлорида. Реакционную смесь нагревают до температуры 65 С, кото
рую поддерживают в течение 1 ч 45 мин затем перемешивают при 20°С в тече- ние 16,ч. Реакционную смесь промывают 3 раза 600 см дистиллирова нной
О ченного раствора до 4 С образующиес  кристаллы отдел ют фильтрацией, промывают 3 раза 30 см этанола, охлажЛл
денного до 4 С, затем 3 раза 120 см диэтилового простого эфира и сушат
воды,-затем 3 раза 600 см насыщенно- 5 при пониженном давлении (20 мм рт.ст.
Насыщают в течение 4 ч при 20°С суспензию 47,7 г 3,4,5,6-тeтpaгидpo- 2H-l ,3-тиазин-4-карбоновой кислоты в 650 см этанола потоком сухой сол ной кислоты. Суспензию перемешивают в течение 3 дней при 20 С, затем ее нагревают при перемешивании до температуры 80 С, котора  поддерживаетс  3 ч 20 мин. После охлаждени  полученного раствора до 4 С образующиес  кристаллы отдел ют фильтрацией, промывают 3 раза 30 см этанола, охлажЛл
денного до 4 С, затем 3 раза 120 см диэтилового простого эфира и сушат
при пониженном давлении (20 мм рт.ст.
20
30
го водного раствора бикарбоната кали , сушат над безводным сульфатом магни , в нее добавл ют 0,5 г растительной сажи, далее смесь фильтруют и концентрируют до сухого состо ни  при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при . Таким образом, получают 52 г продукта; Этот продукт подвергают хроматографии на колонне диаметром 5,2 см, содержащей 520 г двуокиси кремни  (0,063-0,2 мм) при этом собирают фракции 500 см . Первую фракцию, получающуюс  при элюирова- нии смесью циклогексана и этилацета- та (50:50 по объему), сбрасывают, 3 следующие фракции, получающиес  в результате элюировани  смесью этил- ацетата и циклогексана (50:50 по объему ) , две последующие фракции, получающиес  при элюировании смесью этил- 35 ацетата ициклогексана (70:30 по объе- му), и последующую фракцию, получающуюс  при элюировании смесью этилаце- тата и циклогексана (80:20 по объему), собирают и концентрируют до сухого 40 состо ни  при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50°С. Таким образом получают 37,8 г N-никоти- ноил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-I,3-тиа- зин-4-карбоксш1ат9тила в виде желто- 45 го масла. Rf 0,33; тонкослойна  хроматографи  из силикагел ; растворитель этилацетат-циклогексан (80 20 по объему).
2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидроокиси кали  в таблетках. Таким образом получают.37,2 г хлоргидрата 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-,З-тиазин-4- карбоксилатэтила в виде белых кристаллов , которые плав тс  при 185 С.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  гетероциклических нитрилов общей формулы
    №г)т
    N
    сн
    А
    /
    (СН)п
    где А - атом серы или метиленова  группа;
    m 1 или 2; п О или 1, причем или 2;
    R - йодород, метил или фенил, . отличающийс  тем, что сое динение общей формулы
    Rjf -Ш
    №2
    ЧСН2)п
    где А, т, п, R имеют указанные значени .
    Хлоргидрат 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-. 50 подвергают взаимодействию с 2-хлор- 1,3-тиазнн-4-карбоксш1атэтила может акрилонитрилом в среде уксусного ан0
    35 40 45
    2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидроокиси кали  в таблетках. Таким образом получают.37,2 г хлоргидрата 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-,З-тиазин-4- карбоксилатэтила в виде белых кристаллов , которые плав тс  при 185 С.
    Формула изобретени 
    Способ получени  гетероцикличесих нитрилов общей формулы
    №г)т
    N
    сн
    А
    /
    (СН)п
    где А - атом серы или метиленова  группа;
    m 1 или 2; п О или 1, причем или 2;
    R - йодород, метил или фенил, . отличающийс  тем, что соединение общей формулы
    Rjf -Ш
    №2
    ЧСН2)п
    где А, т, п, R имеют указанные значени .
    быть получен следующим образом.
    ВНРШПИ Заказ 800/64Тираж 372Подписное
    Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
    гидрида при 90-95 С.
SU843692003A 1983-01-13 1984-01-12 Способ получени гетероциклических нитрилов SU1297730A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300454A FR2539417A1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1297730A3 true SU1297730A3 (ru) 1987-03-15

Family

ID=9284899

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843692003A SU1297730A3 (ru) 1983-01-13 1984-01-12 Способ получени гетероциклических нитрилов
SU843692010A SU1251805A3 (ru) 1983-01-13 1984-01-12 Способ получени гетероциклических амидов
SU843821204A SU1251808A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-07 Способ получени гидройодидов производных пирроло(1,2- @ )тиазола
SU843823559A SU1282819A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени ортоконденсированных производных пиррола
SU843822790A SU1277900A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени 5-/3-пиридил/-1 @ ,3 @ -пиррол /1,2- @ /-7-тиазолкарбоксальдегида
SU843823253A SU1282818A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени ортоконденсированных производных пиррола

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843692010A SU1251805A3 (ru) 1983-01-13 1984-01-12 Способ получени гетероциклических амидов
SU843821204A SU1251808A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-07 Способ получени гидройодидов производных пирроло(1,2- @ )тиазола
SU843823559A SU1282819A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени ортоконденсированных производных пиррола
SU843822790A SU1277900A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени 5-/3-пиридил/-1 @ ,3 @ -пиррол /1,2- @ /-7-тиазолкарбоксальдегида
SU843823253A SU1282818A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени ортоконденсированных производных пиррола

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4546100A (ru)
EP (1) EP0118321B1 (ru)
JP (1) JPS59134797A (ru)
KR (1) KR910001284B1 (ru)
AT (1) ATE24321T1 (ru)
AU (1) AU562832B2 (ru)
BG (4) BG40147A3 (ru)
CA (1) CA1222514A (ru)
CS (1) CS259516B2 (ru)
DD (1) DD216022A5 (ru)
DE (1) DE3461713D1 (ru)
DK (1) DK13884A (ru)
ES (3) ES8502122A1 (ru)
FI (1) FI76578C (ru)
FR (1) FR2539417A1 (ru)
GR (1) GR81680B (ru)
HU (1) HU194224B (ru)
IE (1) IE56838B1 (ru)
IL (1) IL70663A (ru)
MA (1) MA20002A1 (ru)
NO (1) NO167032C (ru)
NZ (1) NZ206809A (ru)
PL (4) PL142322B1 (ru)
PT (1) PT77951B (ru)
SU (6) SU1297730A3 (ru)
ZA (1) ZA84234B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557111B1 (fr) * 1983-12-21 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5260451A (en) * 1989-05-11 1993-11-09 Merckle Gmbh Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
JP3061631B2 (ja) * 1989-10-11 2000-07-10 山之内製薬株式会社 新規なヘテロ環化合物およびその製造法
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
FR2735476B1 (fr) * 1995-06-14 1997-07-18 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application de derives du pyrrole
ATE369369T1 (de) 1999-11-23 2007-08-15 Merckle Gmbh Antiinflammatorische oxo- und hydroxyderivative von pyrrolizinen und deren anwendung in der pharmazie
DE10004157A1 (de) 2000-02-01 2001-08-02 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie
US8424704B2 (en) * 2004-06-02 2013-04-23 X-Pert Paint Mixing Systems, Inc. Self-cleaning lid for a paint container fluid pour spout

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1401707A (fr) * 1963-07-03 1965-06-04 Kodak Pathe Nouveaux colorants, nouveaux composés intermédiaires servant à les préparer et produits photographiques les contenant
BE649903A (ru) * 1963-07-03
US3642807A (en) * 1970-06-18 1972-02-15 Schering Corp Certain 1-/dilower-alkyl amino-loweralkyl/-2-phenyl indolizines and quaternary salts thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Joues R.A., Bean G.P. The che- mistry of pyrroles. London,Academic :Press, 1977, p.72. *

Also Published As

Publication number Publication date
FI840107A0 (fi) 1984-01-12
ZA84234B (en) 1984-08-29
PL245704A1 (en) 1985-05-21
PL144350B1 (en) 1988-05-31
SU1251808A3 (ru) 1986-08-15
PL251478A1 (en) 1985-07-02
AU562832B2 (en) 1987-06-18
AU2320184A (en) 1984-07-19
EP0118321B1 (fr) 1986-12-17
BG40148A3 (en) 1986-10-15
PL245702A1 (en) 1985-05-21
HU194224B (en) 1988-01-28
ES8501771A1 (es) 1984-12-01
US4584297A (en) 1986-04-22
GR81680B (ru) 1984-12-12
DK13884D0 (da) 1984-01-12
EP0118321A1 (fr) 1984-09-12
ATE24321T1 (de) 1987-01-15
PL144351B1 (en) 1988-05-31
PT77951A (fr) 1984-02-01
NO840107L (no) 1984-07-16
ES531062A0 (es) 1985-04-16
IE56838B1 (en) 1992-01-01
ES528874A0 (es) 1984-12-16
SU1282819A3 (ru) 1987-01-07
DD216022A5 (de) 1984-11-28
KR910001284B1 (ko) 1991-02-28
JPS59134797A (ja) 1984-08-02
BG40146A3 (en) 1986-10-15
SU1277900A3 (ru) 1986-12-15
FI840107A (fi) 1984-07-14
ES531063A0 (es) 1984-12-01
US4546100A (en) 1985-10-08
HUT34190A (en) 1985-02-28
FR2539417B1 (ru) 1985-03-15
FI76578C (fi) 1988-11-10
NO167032B (no) 1991-06-17
DK13884A (da) 1984-07-14
NO167032C (no) 1991-09-25
IE840063L (en) 1984-07-13
FR2539417A1 (fr) 1984-07-20
MA20002A1 (fr) 1984-10-01
ES8504823A1 (es) 1985-04-16
CA1222514A (fr) 1987-06-02
SU1282818A3 (ru) 1987-01-07
FI76578B (fi) 1988-07-29
IL70663A (en) 1987-08-31
BG40968A3 (en) 1987-03-14
IL70663A0 (en) 1984-04-30
DE3461713D1 (en) 1987-01-29
CS19884A2 (en) 1988-03-15
CS259516B2 (en) 1988-10-14
PL251479A1 (en) 1985-07-02
BG40147A3 (en) 1986-10-15
NZ206809A (en) 1986-05-09
ES8502122A1 (es) 1984-12-16
SU1251805A3 (ru) 1986-08-15
PT77951B (fr) 1986-06-26
KR840007418A (ko) 1984-12-07
JPH0576479B2 (ru) 1993-10-22
PL142322B1 (en) 1987-10-31
PL144341B1 (en) 1988-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1297730A3 (ru) Способ получени гетероциклических нитрилов
WO1988009333A1 (en) Thieno(triazolo)diazepine compound and medicinal application of the same
EP0129846A2 (en) (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)(aryl)methanones
SU1440349A3 (ru) Способ получени ортоконденсированных производных пиррола
Wright et al. Chemistry of cephalosporin antibiotics. 23. 2-Methyl-and 2-methylenecephalosporins
DE2162011A1 (de) Neue Derivate des Isoindoline, ihre Herstellung und diese enthaltende medizinische Zusammensetzungen
EP0255028A2 (de) Neue 1,4-Benzodiazepine, ihre Herstellung und Verwendung als PAF Antagonisten
Hajós et al. Synthesis and structural study of azidonaphtho-as-triazines." Annelation effect" in azide-tetrazole equilibria
SU1277899A3 (ru) Способ получени производных пирроло (1,2- @ )тиазола
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
SU703024A3 (ru) Способ получени димерного 1-формилиндолдигидроиндола или его солей
JPH03169878A (ja) ４―アミジノ　クロマン及び４―アミジノピラノ（３，２―ｃ）ピリジン誘導体、その製法及びそれを含む薬学的組成物
DE2252884A1 (de) Verfahren zum herstellen neuartiger antibiotika-zwischenprodukte
JPS6247187B2 (ru)
PL114759B1 (en) Process for preparing novel 3-di-n-propyloacetoxybenzodiazepin-2-ones
Kim et al. Syntheses of 5H‐benzoxazolo [3, 2‐a] quinolin‐5‐ones
CN110054597B (zh) 一种无金属催化剂条件下合成的噻唑烷-4-酮衍生物及其制备方法
JPH04364185A (ja) ピリドベンゾオキサジン誘導体
JPS60190776A (ja) チオフエン化合物類及びその製造方法
JP3353903B2 (ja) 縮合チアゾール誘導体
SU1375133A3 (ru) Способ получени 2- @ (2-аминоэтил)-тиометил @ -5-(диметиламинометил)-фурана или его аддитивных солей с кислотами (его варианты)
Nagarapu et al. New 1, 4,-benzoxazine fused heterocycles II: Synthesis of 5-methyl-2-phenyl-5H-benzo [b] imidazo [2', 1': 2, 3][1, 3] thiazolo [4, 5-e] oxazine.
EP0233287B1 (en) 1,4-thiazine derivatives, process for their preparation, and cardiotonics containing the same
AT242155B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten
JP2969840B2 (ja) チエノトリアゾロジアゼピン化合物