[go: up one dir, main page]

SU1282819A3 - Способ получени ортоконденсированных производных пиррола - Google Patents

Способ получени ортоконденсированных производных пиррола Download PDF

Info

Publication number
SU1282819A3
SU1282819A3 SU843823559A SU3823559A SU1282819A3 SU 1282819 A3 SU1282819 A3 SU 1282819A3 SU 843823559 A SU843823559 A SU 843823559A SU 3823559 A SU3823559 A SU 3823559A SU 1282819 A3 SU1282819 A3 SU 1282819A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
temperature
product
washed
under reduced
reduced pressure
Prior art date
Application number
SU843823559A
Other languages
English (en)
Inventor
Фабр Жан-Луи
Фарж Даниель
Жамес Клод
Лаве Даниель
Original Assignee
Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рон-Пуленк Санте (Фирма) filed Critical Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1282819A3 publication Critical patent/SU1282819A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Earth Drilling (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности веществ общей формулы (I)j А - СН, - с - (0)NHJ -СА R-C-(CH) -NС-(СН-СН)р -3-Ру, ; где А - СН „ или S; R - Н, низ.алкил, фенил, Ру-пириднл; п и р 0 или 1, которые как обладающие антитромбоз- ным действием и низкой токсичностью могут быть использованы в медицине. С целью вы влени  физиологической активности получены новые вещества 1 гидролизом соответствующего нитрила щелочью в среде трет-бутанола при кипении смеси. Целевой продукт - кристаллы отдел ют и перекристаллизовы- вают. I имеют т„ в интервале 150- 250 С. Ингибирующа  активность I в отношении агрегации тромбоцитов, вызванной коллагеном кролика, находитс  в пределах 05-10 мг/л; токсичность LD, 100-900 мг/кг. 1 табл. 50 СО

Description

1C
00
tN9
00 QD
СМ
Изобретение относитс  к способу получени  новых гетероциклических со- един.ений р да пиррола общей формулы
R
CONH2
S
где
АXxN (
А водород или низший алкил, или фенил; О или 1 ,
R у (Ш СШр-н )
группа -СН - или атом серы;
п
р О или 1.
Целью изобретени   вл етс  разработка на основе известных методов способа получени  новых гетероциклических соединений, обладающих выраженным антитромбозным действием и ни30
35
ой токсичностью.
Пример 1. Суспензию 11,35 г 5- ( 3-пиридил) -1 н, ЗН-пирроло (1,2-е) - -тиазолкарбонитрила и 4 г едкого али в пудре в 100 см трет-бутиловоQ
О спирта нагревают при 85 С 1 ч. осле 16 ч перемешивани  при комнатой температуре реакционную смесь обавл ют к 2 л дистиллированной воы . Суспензию перемешивают при комнатной температуре 15 мин, затем по-  вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают восемь раз в 1200 см дистиллированной воды, затем три раза в 150 см спирта и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и комнатной температуре в присутствии едкого к али в гранулах . Таким образом получают 10,5 г сырого продукта, который смешивают с 3,9 г продук та, приготовленного ра- 40 нее таким же образом, и раствор ют в 850 см кип ш1его этанола. К раствору добавл ют 0,5 г растительной сажи и фильтруют гор чим. Фильтрат охлаждают при температуре около 4 С в течение .трех дней, По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, моют три раза 30 см охлажденного этанола при температуре около 4 С, сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20°С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 11,3 г 5-(3-пири- дил)-1Н, ЗН-пирроло(1,2-с)-7-тиазол- карбо1 :самида в форме кристаллов кре-. нового цвета, плав щихс  при 215 С.
5-(3-Пиридил)-1Н)ЗН-пирроло(1,2-е) тиазол-7-карбонитри.п может быть приготовлен следующим образом.
. Ш J5
20
45
50
55
82819.2
Суспензию 405 г М-никотинпмлти- азолидин-А-карбоновой кислоты в оме30
35
40 .
си с 1350 см 2-хлоракрилонитрила и
Q
1750 см ацетангидрида нагревают при 90°С 2 ч 40 мин. В течение .этого периода наблюдают переход; через 30 мин образуетс  про зрачна  гомогенна  фа- . за, а 10 мин спуст  образуетс  осадок . После охлаждени  при температу- Ш ре около 4°С в течение 16 ч по вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают; два раза 200 см (в сумме) ацетангидрида, три раза 300 см (в сумме) ацетона и высушивают при J5 пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20°С в присутствии гранулированного едкого кали.Продукт , полученный таким -образом, перевод т в суспензию 2400 см водного раствора 2N едкого натра. После перемешивани  при температуре около 20° (
20
1 ч 30 мин по вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают п ть раз в 1250 см (в сумме) дистил- лированной воды, три раза в 1200 см (в сумме) этанола, три раза в 900 см (в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20°С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 159,7 г 5-(3- пиридил-1Н, ЗН-пирроло(1,2-с) тиазол- 7-карбонитрил в форме кристаллов кре170° С.
мового цвета, плав щихс  при
К-Никотиноилтиазолидин-4-карбоно- вую кислоту можно получить следующим образом.
В раствор 400 г 4-тиазолидинкарбо- новой кислоты и 613 г триэтиламина в 4500 см хлороформа добавл ют в течение 1 ч при температуре 30 - 52 С 534 г хлоргидрата хлорида никотинои- ла. Полученный раствор нагревают при температуре около 64°С 4 ч. После перемешивани  при температуре около 20°С в течение 16 ч по вившиес  кри с- таллЬ отдел ют фильтрованием, промывают три раза 1500 см (в сумме) хлороформа , затем три раза 1500 см(в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20°С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 403 г N-никотиноил- 4-тиазолидинкарбоновой кислоты в форме белых кристаллов, плав шлхс  при .
П р и м е р 2. Суспензию 14,6 г 5-(3-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирроли- зин-7-карбонитрила и 23,1 г едкого кали в пудре в 140 см трет-бутило- вого спирта нагревают при 82 С 2 ч. За это врем  наблюдают переход через 10 мин в гомогенную прозрачную фазу и через 20 мин в осадок. После ох- ла адени  при температуре около 20°С растворитель вьшаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60°С. Полученный кристаллический осадок перевод т в суспензию в 250 см дистиллированной воды и перемешивают при температуре около 20°С 30 мин. Кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают четьфе раза 200 см (в сумме) дистиллированной воды, затем три раза 150 см(-в
500 см водного раствора 1 N едкого натра. По вившуюс  масл нистую жидкость раствор ют в 250 см ацетата этила. Органическую фазу отдел ют 5 декантацией, а водную фазу экстрагируют три раза 750 см в сумме) ацетата этила. Органические экстракты объедин ют, промывают три раза 750 см дистиллированной воды, сушат над без 0 водным углекислым калием, затем добавл ют 1 г растифепьной сажи, экстракты фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60°С. Таким об15 разой получают 25,2 г сырого продукта . Этот продукт хроматографируют на колонке 4 см диаметром, содержащей 250 г двуокиси кремни  (0,063 - 0,2 мм), промыва  ацетатом этила и
сумме) оксида изопропила и сушат при 20 собира  фракции из 400 см . Две пер- пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 15,5 г сырого продукта , плав щегос  при 206°С. Этот продукт раствор ют в 150 см кип щего этанола. В полученный раствор добавл ют 0, г растительной сажи и фильтруют;, фильтрат охлаждают при
вые фракции отдел ют, три следующих соедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт..ст.) и температуре около 60 С. Таким обра- 5 зом получают 21 г продукта. Этот продукт раствор ют в 100 см кип щего этанола. Полученный раствор охлаждают при 4 С 1 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промы10 С 2 ч. Кристаллы отдел ют фильтро- 30 вают три раза 30 см (в сумме) этаванием и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом, полунола , охлажденного при температуре около 4 С затем три раза 150 см (в сумме) оксида изопропила. Таким образом получают 16,1 г 5-(3-пиритрет-бутиловрго спирта нагревают до кипени  в течение 1 ч 15 мин. Затем растворитель выпаривают при пониженчают 9,6 г 5-(3-пиридил)-2,3-дигидро- 35 дил)-2,3-дигидро-1Н-пирролизил-7-кар- 1Н-пирролизин-7-карбоксамид в форме бонитрил в форме кремовых кристаллов, кремовых кристаллов, плав щихс - при плав щихс  при 112°С. 210С.ПримерЗ. Суспензию 4,9 г
5-(3-Пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пир- б-(3-пиридил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло- ролизил-7-карбонитрил может быть при- 4С (2,1-е) 1,4-тиазин-8-карбонитрила и готовлен следующим образом.6,7 г едкого кали в пудре в 50 см
Суспензию 44 г К-никотиноил-Ъ-про- лина в смеси 160 см 2-хлоракрилонит- рила и 200 см ацетангидрида нагрева-.
ют с увеличением температуры до 90°С. 45 ном давлении (20 мм рт.ст.) и тем- После растворени  реактивов в реак- пературе около , затем остаток ционной среде наблюдают осадок, об- перевод т в суспензию в 150 см дис-. разующий суспензию. Продолжают нагре- тиллированной воды. По вившиес  крис- вание суспензии 3 ч 30 мин при 90 С. таллы отдел ют фильтрованием, промы- После охлаждени  при температуре око-50 вают три раза 150 см (в сумме) дис- ло 4°С в течение 1 ч по вившиес  тиллированной воды и сушат при пони- кристаллы отдел ют фильтрованием,промывают два раза 50 см(в сумме) аце- то-ангидрида, три раза 300 см(в сумме ) эфира и сушат при пониженном дав-55 186°С. Этот продукт объедин ют с 4,5 г лении (20 мм рт.ст.) и температуре продукта, приготовленного тем же спо- около 20°С в присутствии гранулирот. ванного едкого кали. Полученный таким образом продукт экстрагируют
женном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20°С. Получают 5,2 г сырого продукта, плав щегос  при
собом ранее, и раствор ют в 250 см кип щего этанола. В полученный раствор добавл ют 0,5 г растительной са-.
2828194
500 см водного раствора 1 N едкого натра. По вившуюс  масл нистую жидкость раствор ют в 250 см ацетата этила. Органическую фазу отдел ют 5 декантацией, а водную фазу экстрагируют три раза 750 см в сумме) ацетата этила. Органические экстракты объедин ют, промывают три раза 750 см- дистиллированной воды, сушат над без 0 водным углекислым калием, затем доба-; вл ют 1 г растифепьной сажи, экстракты фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60°С. Таким об15 разой получают 25,2 г сырого продукта . Этот продукт хроматографируют на колонке 4 см диаметром, содержащей 250 г двуокиси кремни  (0,063 - 0,2 мм), промыва  ацетатом этила и
20 собира  фракции из 400 см . Две пер-
собира  фракции из 400 см . Две пер-
вые фракции отдел ют, три следующих соедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт..ст.) и температуре около 60 С. Таким обра- зом получают 21 г продукта. Этот продукт раствор ют в 100 см кип щего этанола. Полученный раствор охлаждают при 4 С 1 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промынола , охлажденного при температуре около 4 С затем три раза 150 см (в сумме) оксида изопропила. Таким образом получают 16,1 г 5-(3-пиридил )-2,3-дигидро-1Н-пирролизил-7-кар бонитрил в форме кремовых кристаллов плав щихс  при 112°С. ПримерЗ. Суспензию 4,9 г
трет-бутиловрго спирта нагревают до кипени  в течение 1 ч 15 мин. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и тем- пературе около , затем остаток перевод т в суспензию в 150 см дис-. тиллированной воды. По вившиес  крис- таллы отдел ют фильтрованием, промы- вают три раза 150 см (в сумме) дис- тиллированной воды и сушат при пони- 186°С. Этот продукт объедин ют с 4,5 г продукта, приготовленного тем же спо-
ном давлении (20 мм рт.ст.) и тем- пературе около , затем остаток перевод т в суспензию в 150 см дис-. тиллированной воды. По вившиес  крис- таллы отдел ют фильтрованием, промы- вают три раза 150 см (в сумме) дис- тиллированной воды и сушат при пони- 186°С. Этот продукт объедин ют с 4,5 г продукта, приготовленного тем же спо-
женном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20°С. Получают 5,2 г сырого продукта, плав щегос  при
ном давлении (20 мм рт.ст.) и тем- пературе около , затем остаток перевод т в суспензию в 150 см дис-. тиллированной воды. По вившиес  крис- таллы отдел ют фильтрованием, промы- вают три раза 150 см (в сумме) дис- тиллированной воды и сушат при пони- 186°С. Этот продукт объедин ют с 4,5 г продукта, приготовленного тем же спо-
собом ранее, и раствор ют в 250 см кип щего этанола. В полученный раствор добавл ют 0,5 г растительной са-.
512828
и и фильтруют гор чим; фильтрат охаждают при температуре около в ечение 2 ч. По вившиес  кристаллы тдел ют фильтрованием, промывают два аза 50 см этанола, охлажденного до 5 емпературы около , затем три раза 75 см(в сумме) диэтилового эфира сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20°С в присутствии гранулированного fO едкого кали. Таким образом получают 7,1 г 6-(3-пиридил)-3,4-дигидро-1Н- пирроло (2,.1-е) 1,4-тиазин-8-карбокс- амида в норме желтых кристаллов, плав щихс  при 192 С.15
6-(3-Пйридил)-3,4-дигидро-1Н-пир- роло(2,1-е) 1,4-тиазин-8-карбонитрил может быть приготовлен следующим образом .20
Нагревают, посто нно увеличива  температуру, суспензию 27,9 г N-нико- тиноил-1,4-тиазин-З-карбоновую кислоту в смеси 89 см(2-хлоракрилонит- рила и 117 см уксусного ангидрида. Когда температура достигает 70 °С, наблюдают повьппение температуры до и последующее растворение при этой температуре, затем 5 мин спуст  30 кристаллы снова образуют суспензию. Продолжают нагревание при 90°С 2ч, затем охлаждают реакционную смесь до температуры около 20°С. Кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 35 три раза 75 см(в сумме) ук сусного ангидрида, затем три раза 150 см ацетона и сушат при пониженном давлении (200 мм .) и температуре около в присутствии гранулиро- 40 ванного едкого кали. Таким образом получают 6,3 г продукта. Этот продукт перевод т в суспензию в 100 см дистиллированной воды. В полученную суспензию добавл ют 50 см водного 45 раствора 5 N едкого натра, затем экстрагируют три раза 300 см- (в сумме) уксусного этила. Органические экстракты объедин ют, промывают три раза . 150 сумме) дистиллированной во- 50 ды, сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт, ст.) и температуре около 60 С. Получают . 55 5 г 6-(З-пиридил)-З,4-дигидро-1Н-пир- роло (2,1-е) 1,4-тиазин-8-карбонит- рила в форме светло-оранжевых кристаллов , плав щихс  при 150°С.
196
N-Никотинрил-1,4-тиазин-З-карбоно- вую кислоту можно приготовить следующим образом.
Суспензию 2,8 г Н-никотиноил-1,4- тиазин-З-карбоксилат- этила в смеси 25 см этанола и 10 см водного раствора 2 N едкого натра перемешивают при температуре около 20°С 3 ч. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 50 С. Полученный продукт раствор ют в 50 см дистиллированной воды и очищают при прохождении этого раствора через 30 г смолы . Dowex 50wx -2(50-100 mech)„ содержащейс  в колонке диаметром 1,6 см. Первую фракцию - при промывании дистиллированной водой, вторую фракцию- при промывании метанолом и третью фракцию - при промывании дистиллированной водой удал ют, так же, как и две следующих фракции - при промывании водным раствором пиридина 2 % (об./об.). Две следующих фракции - при промывании водным раствором пиридина 2% (об./об.) объедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 50°С. Таким образом получают 2,3 г сырого продукта. Этот продукт раствор ют в 50 см кип щего метанола и полученный раствор охлаждают при температуре около °С в течение 1 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают два раза в 100 см (в сумме) метанола, затем три раза 45 см(в сумме) оксида изопропи- ла и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 1,5 г Н-никотиноил-1,4-тиазин-З-кар- боновой кислоты в форме белых кристаллов , плав щихс  при 212 С.
N-Никотиноид-1,4-тиазин-З-карбок- силатзтила : может быть получен следу- щим образом.
- К раствору 8,8 г 1,4-тиазин-З-кар- боксилатэтила и 10,1 г триэтиламина в 125 см хлороформа добавл ют в течение 25 мин при 24 - 38 С 8,9 г хлор- гидрата хлорида никотиноила. Перемешивают полученный раствор 3 ч при температуре около , затем последовательно добавл ют 10,1 г триэтиламина и в течение 15 мин при 24 - 36 С 8,9 г хлоргидрата хлористого никотиноила . Полученный раствор перемешивают 16 ч при температуре около
, затем 2 ч кип щим. Реакционную смесь охлаждают до 20°С и в нее добавл ют смесь 250 см хлороформа и 100 см. дистиллированной воды. Органическую фазу отдел ют декантацией, промывают 100 см дистиллированной воды, затем два раза 300 см (в сумме ) водного раствора 2 N едкого натра и два раза 200 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным карбонатом кали , фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60°С. Таким образом получают 17,5 г сырого продукта. Продукт хроматографируют на колонке 6 см ;}иаметром, содержащей 480 г двуокиси кремни  (0,04-0,063 мм). Промывают смесью ацетата этила и метанола (98-2 об) под давлением 0,5 атм, собира  фракции из 100 см 14 первых фракций удал ют; дев ть следующих фракций собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около . Таким образом получают 9,6 г К-никотино ил-1,4-тиазин-З-карбокси- латэтйла в-виде желтого масла.
,35; хроматографируют на тонком слое силикагел ; растворитель: ацетат этила-метанол 98-2 об.
П р и м е р 4. Суспензию 11,2 г едкого кали в пудре и 10,2 г смеси (в пропорции 69-31) 6-циан-6 и 7-ци- ан -512-(3-пиридил)винил -1Н, ЗН-пир- роло(1,2-е)тиазола в 110 см трет-бу- тилового спирта нагревают с дефлегматором 1ч, Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около . После добавлени  200 см дистиллированной воды по вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промыт вают четыре раза 120 см(в сумме) дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20°С в присутствии гранулированного едкого кали1 Таким образом получают 1 1 г cbiporo продукта . Этот продукт хроматографируют на колонке 3,2 см в диаметре, содержащей ПО г двуокиси кремни  (0,063 - 0,2 мм), собира  фракции из 1000 см Ч Первую фракцию - при промывании чистым хлоридом метилена, вторую фракцию - при промывании смесью метилен- хлорида и метанола (97,5-2,5 об.).
828198
третью фракцию - при промывании смесью метиленхлорида и метанола (95-5 об.), четвертую фракцию - при промывании смесью метиленхлорида и ме- 5 танола (92,5-7,5 об.) удал ют.П тую фракцию - при промьгоании смесью метиленхлорида и метанола (90-10 об.) и шестую фракцию - при промывании смесью метиленхлорида и метанола (85-15 об.) O объедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и темпе15атуре около 40°С. Таким образом получают 3,7 г продукта с т.пл. около 180 С. Этот продукт раствор ют 5 в 700- см кип щего ацетонитрила. После охлаждени  при температуре около 4 °С в течение 1 ч по вившиес  кристаллы отфильтровываютс  и сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 0 температуре около 20°С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 2,4 г продукта, который, объедин ют с 0,9 г продукта, приготовленного тем же способом ра- нее и хроматографируют на колонке 2,8 см диаметром, содержащей 35 г двуокиси кремни  (0,063-0,2 мм), собира  фракции из 500 см . Две первых фракции - при промывании чистым хло- 0 РИДОМ метилена, как и две следующие- при промывании смесью хлорида метилена и метанола (97,5-2,5 об) - удал ют. П тую и шестую фракции - при промывании смесью метиленхлорида и метанола 5 (95-5 об.), как и седьмую фракцию - при промывании смесью метиленхлорида и метанола (90-10 об.) объедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температу- С ре около 40°С. Таким образом получают 3,1 г продукта, которьй раствор ют в 900 см кип щего ацетонитрила. В раствор добавл ют 0,3 г растительной сажи и фильтруют гор чим. После 5 охлаждени  при температуре около 4°С в течение 2 ч по вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промьшают два раза 60 см(в, сумме) ацетонитрила и сушат при пониженном давлении 0 (20 мм рт.ст.) и температуре около 20°С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 2,1 г (3-пиридил)винил -1Н,ЗН- пирроло(1,2-с)тиазол-7-карбоксамида, 5 плав щегос  при 242°С.
Смесь (69-31) 6-циан и 7-циан-5- L2-(3-пиридил)винил -1Н,ЗН-пнрроло (1,2-с)тиазола может быть приготовлена следующем образом.
912
Суспензию 13,2 г (3-пиридил) акрилоилТ-тиазолйдин-4-карбоновой ки-д
СЛОТЫ в смеси 39,6 см 2-хлоракрило- нитрила и 52 см уксусного ангидрида нагревают при температуре около 83°С 4 ч. После охлаждени  в течение 16ч при температуре около 4°С по вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают два раза 10 см(в сумме) уксусного ангидрида и три раза 60 см СБ сумме) ацетона. Полученный таким образом продукт перевод т в суспензию в 70 СМ дистиллированной воды. Смесь довод т до рН около 10 добавлением водного раствора 2 N едкого кали. После перемешивани  при температуре около 20 С в течение 1 ч по вившиес - кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают три раза 60 см (в сумме) дистиллированной воды, два раза 40 см (в сумме) ацетона, два раза 40 см (в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.), и температуре около
20 С в присутствии гранулированного
едкого кали. Таким образом получают смесь 6-циан И 7-циан-5- 2-(3-пиридил ) винил -1Н,ЗН-пирроло (1,2-с)тиа- зола в форме бежевых кристаллов, плав щихс  при 170°С.
N- 13-(3-Пиридил)-акрилоил тиазоли- дин-4-карбоновую кислоту можно получит следующим образом.
К раствору 22,5 г тиааолидин-4- карбоновой кислоты в смеси 47 см триэтиламина и 250 см хлороформа добавл ют в течение 30 мин при 20 - 35°С 34,1 г хлоргидрата хлорида 3-(3- пиридил)акрилоила. Реакционную смесь нагревают 16 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). В полученный остаток добавл ют 500 см дистиллированной . воды и нагревают с дефлегматором. После добавлени  1 г растительной сажи смесь фильтруют гор чей и фильтрат охлаждают при температуре около 4°С 16 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают два раза 100 смЗ(в сумме) дистиллированной во ды и один раз 30 см этанола, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 21-, 1 г сырого продукта, плав щегос  при 173°С. Этот продукт раствор ют в 400 смЗ кип щего этанола. К полученному раствору добавл ют 1 г. расти
5
5
5 5 0 5
1910
тельной сажи и фильтруют гор чим.Фильтрат охлаждают при температуре около 4°С 16 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают два раза 40 см (в сумме) зтанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) . и температуре около 20°С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 13,5 г (3- пнридил)-акрилоил тиазолидин-4-карбо- новую кислоту, плав щуюс  при 176 С.
Хлоргидрат 3-(3-пиридил)акрилоил- хлорида может быть получен следующим образом.
200 см тионилхлорида добавл ют в течение 15 мин к 50 г 3-(3-пиридил) акриловой кислоты. Затем реакционную смесь нагревают с дефлегматором 5 ч. Избыток хлорида тионила затем отгон ют , реакционную смесь концентрируют досуха после добавлени  300 см безводного циклогексана. Эту последнюю операции повтор ют один раз. К порученному остатку добавл ют 200 роформа и нагревают с дефлегматором в течение 15 мин. После охлаждени  кристаллы отдел ют фильтрованием,промывают один раз 50 см хлороформа и два. раз а 200 см (в сумме) гексана, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) в присутствии гранулированного едкого кали при температуре около 20°С. Таким образом.получают 55 г хлоргидрата 3-(3-пиридил)- акрилоилхлорида, плав щегос  при 187°С.
П р и м е р 5. Суспензию 12,3 г едкого кали в пудре и 11,3 г смеси (в пропорции 20-80) 6-циано- и 7-ци- ано-З-фенил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пир- роло( 1,2-с) тиазола в 2бО,см трет- бутилового спирта нагревают с дефлегматором 3 ч. Суспензию перемешивают при температуре около 20°С 16 ч и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 С. Полученный остаток перевод т в суспензию в 300 см дистил- лированной воды и экстрагируют три раза 750 см(в сумме) этилацетата. Органические экстракты объедин ют, промывают три раза 300 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60°С. Таким образом получают 9,2 г сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г в двуокиси кремни  (0,04-0,063 мм). Промывают смесью этилацетата и. метанола (95-5 об.) под давлением 0,5 атм, со--5 бира  фракции из 200 см . Первые дес ть фракций удал ют. 12 следующих собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)
метром, содержащей 480 г двуокиси кремни  (0,04-0,063 мм). Промывают смесью циклогексана и этилацетата (50-50 об.) под давлением 0,5 атм, собира  фракции из 1000 см . Первые 17 фракций удал ют, 14 следующих фракций собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около
и температуре около . Таким обра-10 60 С. Получают 11,3 г смеси 6-циано- зом получают 7 г продукта. Этот про- и 7-циано-3-фенил-5-(3-пиридил)-1Н, дукт раствор ют в 140 см этанола. К
ЗН-пирроло(1,2-а)тиазола в отношении 20-80 (согласно спектрам ЯМР) в виде коричневого масла.
полученному раствору добавл ют 3,1 см спиртового раствора 2 N сол ной кислоты и перемешивают при температуре около 20°С 15 мин. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают два раза 50 см(в сумме) этанола и три раза 75 см -(в сумме) диэти- лового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20°С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом .получают 6 г хлоргидрата З-фенил-515
ЗН-пирроло(1,2-а)тиазола в отношен 20-80 (согласно спектрам ЯМР) в ви коричневого масла.
R 0,35 и 0,4; хроматографирую
на тонком слое силикагел ; раствор тель: циклогексан - этилацетат (50 50 об.).
N-Никотиноил 2-фенил-тиазолидин 20 4-карбонова  кислота может быть пр готовлена следующим образом.
К раствору 94,2 г 2-фенил-тиазо дин-4-карбоновой кислоты и ШО г т этиламина в 1 120 см хлороформа при
(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)тиа- 25 бавл ют 20 мин при 32-54°С 88,1 г зол-7-карбоксамида в форме желтых кристаллов, плав щихс  при 250 С.
Смесь (20-80) 6-циано- и 7-циано- 3-фенил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло
хлоргидрата никотиноилхлорида. Пол ченный раствор нагревают при темпе ратуре около 63°С в течение 5 ч, з тем перемешивают при температуре о
(1,2-с)тиазола может быть приготовле- 30 ло 20 С 16 ч. Продукт кристаллизуют.
на следующим образом.
Суспензию 45,2 г Ы-никотиноил-2- фенилтиазолидин-4-карбоновой кислоты в смеси 115 см 2-хлоракрилонитрила и 180 см уксусного ангидрида нагревают при температуре около 90°С 3 ч и полученный раствор перемешивают при температуре около 20 С 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном
Суспензию охлаждают при температуре около 4°С 1 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают три раза 300 см(в сумме) хлороформа и 35 сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом, получают
145 г сырого продукта, плав щегос 
давлении (20 мм рт.ст.) и температу-40 при 150 С. Этот продукт перевод т в ре около 60°С, остаток извлекают при суспензию с 750 см дистиллированной температуре около смесью 300 см воды. По вившиес  кристаллы отдел ют дистиллированной воды и 400 см вод- фильтрованием, промывают три раза ного раствора 10 N едкого натра и 750 см дистиллированной воды в сумD
500 см этилацетата. Органическую фа-45 не и сушат на воздухе. Получают зу отдел ют декантацией, а водную фа- 90,9 г продукта, плав щегос  при
зу экстрагируют три раза 1500 см (в сумме) этилацетата и четыре раза 2000 см метиленхлорида. Органические экстракты объедин ют, промьтают четыре 1000 см(в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60°С. Таким образом получают 33,8 г сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на колонке 6 см диа182 С. 15 г этого продукта раствор ют в 200 см кип щего этанола. К полученному раствору добавл ют 0,5 г
50 растительной сажи и фильтруют гор чим . Фильтрат охлаждаетс  при темпе-, ратуре около в течение 1 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают два раза 50 см
55 этанола, три раза 75 см-(в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и темпергтуре около в присутствии гранулированного едкого кали. Таким
метром, содержащей 480 г двуокиси кремни  (0,04-0,063 мм). Промывают смесью циклогексана и этилацетата (50-50 об.) под давлением 0,5 атм, собира  фракции из 1000 см . Первые 17 фракций удал ют, 14 следующих фракций собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около
60 С. Получают 11,3 г смеси 6-циано- и 7-циано-3-фенил-5-(3-пиридил)-1Н,
ЗН-пирроло(1,2-а)тиазола в отношении 20-80 (согласно спектрам ЯМР) в виде коричневого масла.
R 0,35 и 0,4; хроматографируют
на тонком слое силикагел ; растворитель: циклогексан - этилацетат (50- 50 об.).
N-Никотиноил 2-фенил-тиазолидин- 4-карбонова  кислота может быть приготовлена следующим образом.
К раствору 94,2 г 2-фенил-тиазоли- дин-4-карбоновой кислоты и ШО г три- этиламина в 1 120 см хлороформа прибавл ют 20 мин при 32-54°С 88,1 г
хлоргидрата никотиноилхлорида. Полученный раствор нагревают при температуре около 63°С в течение 5 ч, затем перемешивают при температуре окоСуспензию охлаждают при температуре около 4°С 1 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают три раза 300 см(в сумме) хлороформа и 35 сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом, получают
182 С. 15 г этого продукта раствор ют в 200 см кип щего этанола. К полученному раствору добавл ют 0,5 г
50 растительной сажи и фильтруют гор чим . Фильтрат охлаждаетс  при темпе-, ратуре около в течение 1 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают два раза 50 см
55 этанола, три раза 75 см-(в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и темпергтуре около в присутствии гранулированного едкого кали. Таким
образом получают 11,А г N-никотиноил- 2-фенил-тиазолидин-4-карбоновую кислоту в форме белых кристаллов, плав щихс  при 186 С. .
П р и м е р 6. Суспензию 20,4 едкого кали в пудре и 17,6 г смеси (в пропорции 50-50J 6-циано- и 7-циано- 3-метил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗН, пирро- ло(1,2-е)тиазола в 200 см трет-бутисумме ) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20°С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким 2 образом получают 5,6 г З-метил-5-(3- пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)тиазол- 7-карбоксамид в форме кремовых кристаллов , плав щихс  при .
Смесь(50-50) 6-циано- и 7-циано- лового спирта нагревают с дефпегма- 10 -3-метил-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло тором 1 ч 20 мин. Растворитель выпа- ( 2-е)тиазола может быть получена
ривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около . К остатку добавл ют смесь 200см дистиллированной воды и 100 см ме- тиленхлорида. Органическую фазу отдел ют декантацией, а водную фазу экстрагируют четыре раза 400 см (в сумме) метиленхлорида. Органические экстракты объедин ют, промывают п ть раз 750 см(в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении- (20 мм рт.ст.) и температуре около 50°С. Таким образом получак1Т 19 г продукта. Этот продукт раствор ют в 50 см метиленхлорида. По вл ютс  кристаллы, их отдел ют фильтрованием промывают три раза 15 см(в сумме) метиленхлорида и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) ё присутствии гранулированного едкого кали. Получают 6,1 г продукта, плав щегос 
при 170 С. Фильтрат хроматографируют 35 раз 500 см-3(в сумме) дистиллированна колонке 6 см диаметром, содержащей 480 г двуокиси кремни  (0,04- 0,063 мм). Промывают смесью этилаце- тата и метанола под давлением 0,5 атм, собира  фракции из 250 см , Первые 13 фракций - при промывании смесью этилацетата и метанола (97,5-2,5 об .) удал ют, три следующие фракции, поступающие после элюировани  смесью этилацетата и метанола объедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около . Таким образом получают 3,1 г продукта, который объедин ют с 6, 1 г ранее полученного и раствор ют в 90 см кип щего изопропано- ла. Полученный раствор фильтруют гор чим- при добавлении О,5 г растительной сажи. Фильтрат охлаждают при температуре около 4°С 1 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают три раза 6 см (в сумме) изо- пропанола, охлажденного до температуры около 4 С, и три раза 30 см(в
ной воды и п ть раз 400 см(в сумме) водного раствора 2 N сол ной кислоты Водную фазу отдел ют декантацией, . фильтруют при добавлении 0,5 г рас40 тительной сажи, довод т до рН около 10 добавлением водного pac.TBOpalON едкого натра и экстрагируют п ть раз 500 см(в сумме) метилхлорида.Органические экстракты объедин ют, сушат
45 над безводным сульфатом магни , филь труют при добавлении 0,5 г раститель ной сажи и концентрирзпот досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 50°С. Таким обра50 зом получают 19,3 г сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремни  (0,04 - 0,063 мм). Промывают смесью циклогек
55 сана и.зтилацетата (50-50 об.) при давлении 0,5 атм, собира  фракции по 200 см 3. Первые восемь фракций удао л ют, восемь следующих фракций собирают , концентрируют досуха при пони
следующим образом.
Суспензию 36,3 г К-никотиноил-2- метилтиазолидин-4-карбоновой кислоты в смеси 115 см 2-хлоракрилонитрила и 200 см уксусного ангидрида нагревают при температуре около 90°С 3 ч. Полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении
420 мм рт.ст.) и температуре около 70 °С, и остаток извлекают 200 тиллированной воды. Полученную суспензию довод т до рН около 10 добавлением 80 см водного раствора 10 N едкого натра, реакционна  смесь поддерживаетс  при температуре около 20°С. В полученную суспензию добавл етс  250 см хлорида метилена, суспензию церемешивают при температуре
около 20°С 16 ч. Органическую фазу отдел ют декантацией, а водную фазу экстрагируют п ть раз 500 см (в сумме ) метиленхлоридом. Органические экстракты объедин ют, промывают п ть
ной воды и п ть раз 400 см(в сумме) водного раствора 2 N сол ной кислоты. Водную фазу отдел ют декантацией, . фильтруют при добавлении 0,5 г рас40 тительной сажи, довод т до рН около 10 добавлением водного pac.TBOpalON едкого натра и экстрагируют п ть раз 500 см(в сумме) метилхлорида.Органические экстракты объедин ют, сушат
45 над безводным сульфатом магни , фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрирзпот досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 50°С. Таким обра50 зом получают 19,3 г сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремни  (0,04 - 0,063 мм). Промывают смесью циклогек55 сана и.зтилацетата (50-50 об.) при давлении 0,5 атм, собира  фракции по 200 см 3. Первые восемь фракций удао л ют, восемь следующих фракций собирают , концентрируют досуха при понипературе около 50 С. Таким образом получают 17,6 г смеси 6-диано-6- и 7-циано-3-метил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗН- пирроло(1,2-с)тиазола в форме желтого масла в отношении 50-50 (согласно спектру РМН).
Rj. 0,35 и 0,4; хроматографиру- ют на тонком слое силикагел ; растворитель : циклогексан-этилацетат (50-50 сб.).
К-Никотиноил-2-метилтиазолидин-4- карбонова  кислота может быть приготовлена следующим образом.
К суспензии 44,1 г 2-метилтиазо- лидин-4-карбоновой кислоты и 61,8 г триэтиламина в 500 см хлороформа добавл ют 25 мин при 20-47 С 53,4 г хлоргидрата никотиноилхлорида. Полученную суспензию нагревают при температуре около 65°С 1 ч 45 мин, а за20 ла и три раза 75 см (в сумме) оксида изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают
вают два раза 400 см(в сумме) ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20°С в присутствии гранулированного
тем полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температу-. - 4 г 3-(3-пиридил)-5,6,7,8-тетрагидро- ре около 50°С и полученный остаток индолизин-1-карбоксамида в форме перевод т в суспензию в 300 см ацето- светло-бежевых кристаллов, плав щих- на. После 2 ч, перемешива  при тем- с  при 184 С.
пературе около 20°С, по вившиес  крис- 3-(3-Пиридил)-5,6,7,8-тетрагидро- таллы отдел ют фильтрованием, промы- ЗО 1-индолизин-1-карбонитрил может быть
приготовлен следующим образом.
Суспензию 14,7 г N-никотиноилпипе- ридил-2-карбоновой кислоты в смеси 50 см 2-хлоракрилонитрила и 65 см едкого кали. Полученную твердую фазу 35 уксусного ангидрида нагревают при перевод т в суспензию в 250 см дис- температуре около 90°С 4 ч. После тиллированной воды,по вившиес  крис- 16 ч перемешивани  при температуре таллы отдел ют фильтрованием,промывают около 20°С по вившиес  кристаллы от- три раза 450 см (в сумме) дистиллиро- дел ют фильтрованием, промывают три ванной заоды и три раза 60 см (в сумме) 40 раза 75 см (в сумме) уксусного ангид- ацетона и сушат при пониженном давлении рида и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около. (20 мм рт.ст..) и температуре около
20 С в присутствии гранулированного едкого кали. 10 г полученного таким 45 образом продукта раствор ют в 100 см дистиллированной воды. После добавлени  при температуре около 10°С 50 см водного раствора 10 N едкого натра получают суспензию, которую перемеши- 50 вают при температуре около 20°С в те20 С в присутствии граиулированного едкого кали. Таким образом получают 36,5 г Н-никотиноил-2-метилтйазоли-. дин-4-карбоновой кислоты в форме кремовых кристаллов, плав ш хс  при 1904.
П р и м е р 7. Нагревают в тече- ние 13 ч при температуре около ВО С суспензию 5,2 г 3-(3-пиридш1)-5,6, 7,8-тетрагидро-1-индолизинкарбонит- рила и 7,7 г едкого кали в пудре в 120 см трет-бутилового спирта. Сусчение 1 ч, затем экстрагируют три раза 450 см- (в сумме) ацетата этила. Органические экстракты объедин ют, промьшают три раза 300 см(в сумме)
пензию затем концентрируют при пони- 55 дистиллированной воды, сушат над безженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60°С. Остаток извлекают 200 см дистиллированной воды, полученную суспензию перемешивают при
водным сульфатом магни , фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и темшиес  кристаллы отдел ют фильтровани- . нием, промывают п ть раз 250 см(в сумме) дистиллированной воды и сушат
при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20°С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 4,1 г сырого, продукта, плав щегос  при 180°С.Этот
продукт, смешанный с 1,1 г продукта, полученного тем же способом в другой операции, раствор ют в 160 см кип щего ацетонитрила. В полученный мутный раствор добавл ют 0,5 г растителытой сажи и фильтруют гор чим. Фильтрат охлаждают при температуре около 2 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают три раза 75 см(в сумме) ацетонитрила и три раза 75 см (в сумме) оксида изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают
4 г 3-(3-пиридил)-5,6,7,8-тетрагидро- индолизин-1-карбоксамида в форме светло-бежевых кристаллов, плав щих- с  при 184 С.
чение 1 ч, затем экстрагируют три раза 450 см- (в сумме) ацетата этила. Органические экстракты объедин ют, промьшают три раза 300 см(в сумме)
водным сульфатом магни , фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около . Таким образом получают 8,8 г продукта, который хрома- тографируют на колонке диаметром 6 см , содержащей 480 г двуокиси кремни  (0,04-0,063 мм), промыва  этилацетатом под давлением 0,5 атм и собира  фракции из 100 см- . Первые 14 фракций удал ют, шесть следующих собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около . Получают 5,2 г 3-(3-пиридил)5,6,7,8-тетраг гидро-индолизин-1-карбонитрил в форме кристаллов каштанового цвета, плав щихс  при 112 С.
К-Никотиноилпиперидин-2-карбоно- ва  кислота может быть приготовлена ел едующим образом.
Раствор 34,1 г N-никотиноил-пипе- ридин-2-карбоксилата этила в смеси 130 см- водного раствора 2 N едкого
натра и 325 см этанола перемешивают при температуре около 20°С 16 ч.Растной воды, сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении 5 (20 мм рт.ст.) и температуре около , 60°С. Таким образом получают 174 г
сырого продукта, который хром атогра- - фируют на колонке диаметром 8 см, содержащей 1740 г двуокиси кремни  10 (0,063-0,2 мм), промыва  смесью цик- логексана и этилацетата и собира  фракции по 1000 см . Первые п ть фракций - при промывании смесью циклогек- сана и этилацетата (80-20 об.), п ть 15 следующих фракций - при промывании смесью циклогексана и этилацетата (70-30 об.), семь следующих фракций- при промывании смесью циклогексана и этилацетата (60-40 об.) и следующую 20 5 ракцию - при промывании смесью циклогексана и этилацетата (50-50 об.) удал ют. Восемь следующих фракций - при промывании смесью циклогексан а и воритель затем выпаривают при пони- этилацетата (50-50 об.) и семь следу- женном давлении (20 мм рт.ст.) и тем- ющих фракций - при промывании чистым пературе около 60°С. Полученный оста- этилацетатом собирают и концентрируют ток раствор ют в 250 см дистиллиро- досуха при пониженном давлении ванной воды. В мутньй полученный раст- (20 мм рт.ст.) и температуре около вор добавл ют 0,5 г растительной са- . Таким образом получают 99,3 г жи и фильтруют. Фильтрат, поддержива- 30 Н-никотиноил-2-пиперидинкарбоксилат- емый при температуре около 2 0 С, до- этила в форме оранжевого масла, вод т до рН около 3 добавлением 80 см R t 0,46; хроматографируетс  на
тонком слое силикагел ; элюент : ацетат этила.
35 Фармакологическа  активность подтверждаетс  следующими исследовани ми .
Описание тестов.
Исследование в пробирке снижени  раз 50 см (в сумме) диэтилового эфи- 40 агрегации тромбоцитов, вызванного ра, затем сушат при пониженном давле- коллагеном.
НИИ (20 мм рт.ст.) и температуре око- Агрегаци  тромбоцитов плазмы, боло 20°С в присутстви и гранулированно- гатой тромбоцитами, у кролика, выз- го едкого кали. Таким образом полу- ванна  суспензией коллагена при ,
45 при перемешивании, измер етс  повышением светопропускани  через смесь.
Свежа , содержаща  цитрат, кровь кролика центрифугируетс  при 100 G 20 мин, при 15°С. Таким путем получа- 50 ют плазму, обогащенную тромбоцитами (ПОТ), котора  содержит минимально 500000 тромбоцитов/мм .
Ввод т 0,2 см ПОТ в пробирку из полистирола, содержащую силиконовый 55 м гкий железньш стержень, и добавл ют 0,025 см буферного раствора трис- НСЕ 0,05 мол рного (,4). ПробирВОДЦОГО раствора 4 N сол ной кислоты. Полученную суспензию перемешивают при температуре около 20°С 1 ч, по вившиес  кристаллы отдел ют, фильтрованием , промывают четыре раза 200 см (в сумме) дистиллированной воды, три раза 150 (в сумме) ацетона и один
чают 14,8 г N-никотиноил-пиперидин- 2-карбон6вой кислоты в форме бельк кристаллов, плав щихс  при 194°С.
N-Hикoтинoил-пипepидин-2-кapбo- ксилатэтил может быть приготовлен ел едующим образом.
К раствору 72,9 г 2-пиперидинкар- боксилатзтила в 1120 см хлороформа добав л ют сначала 182 г триэтиламина при 20 - 31°С, затем в течение 35 мин при 26 - 50°С и 160,2 г хлоргидрата никотин хлорида. Полученнзгю суспензию перемешивают при температуре около 16 ч, а затем промывают п ть раз 1500 см(в сумме) дистиллированку сильно встр хивают и производ т инкубирование 10 мин при 37°С. После
ку сильно встр хивают и производ т инкубирование 10 мин при 37°С. После
ч
этого предварительного инкубировани  добавл ют 0,025 см- суспензии коллагена при 25 | г/мл. Пропускание света ПОТ измер етс  в агрегаметре 10 мин. Вычисл ют разность ATM между пропуск канием света плазмой перед началом агрегации и пропусканием света плазмой , которое наблюдаетс  за врем  t максимума светопропускани  кривой агрегации .
Дл  исследовани  ингибирующей активности продукта в отношении агрегации тромбоцитов, вызванного коллагеном , замен ют 0,025 см буферного раствора трис-HCf 0,05-мол рного (рН 7,4) на 0,025 см исследуемого продукта, растворенного в том же буферном растворе. После 10 мин предварительного инкубировани  при добавл ют суспензию коллагена.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  ортоконденсиро- ванных производных пиррола общей формулы
    CONHi
    11/-N
    ((
    А - группа -СН - или атом серы; R - водород или низший алкил или
    фенил;
    п О или 1; Р О или 1 ,
    ВНИИПИ Заказ 7292/60
    Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
    j 10
    28281920
    Дл  каждой концентрации с исследуемого продукта вычисл ют разность лТс (светопропускание перед началом агрегации минус светопропускание за 5 врем  t). Вычерчивают кривую, дающую utc в зависимости от , вьфаженную в м/л реакционной среды. В точке кривой дТс(с), ордината которой равна
    so
    . rp-ii
    -:г-, абсцисса соответствует
    котора  представл ет концентрацию и продукта, вызывающую ингибирование на 50% агрегации, вызванной коллагеном .
    Изучение токсичности.
    Определ ют дозу продукта (DLg), котора  при введении мышам через рот вызывает смерть 50% среди них.
    Результаты биологических испытаний приведены .в таблице.
    отличающийс  тем, что нитрил общей формулы II
    45
    .N
    рСШр50
    где А, R, пир имеют указанные значени ,
    подвергают щелочному гидролизу в трет-бутаноле при температуре кипени  реакционной смеси.
    Тираж 371 Подписное
SU843823559A 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени ортоконденсированных производных пиррола SU1282819A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300454A FR2539417A1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1282819A3 true SU1282819A3 (ru) 1987-01-07

Family

ID=9284899

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843692003A SU1297730A3 (ru) 1983-01-13 1984-01-12 Способ получени гетероциклических нитрилов
SU843692010A SU1251805A3 (ru) 1983-01-13 1984-01-12 Способ получени гетероциклических амидов
SU843821204A SU1251808A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-07 Способ получени гидройодидов производных пирроло(1,2- @ )тиазола
SU843823559A SU1282819A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени ортоконденсированных производных пиррола
SU843822790A SU1277900A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени 5-/3-пиридил/-1 @ ,3 @ -пиррол /1,2- @ /-7-тиазолкарбоксальдегида
SU843823253A SU1282818A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени ортоконденсированных производных пиррола

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843692003A SU1297730A3 (ru) 1983-01-13 1984-01-12 Способ получени гетероциклических нитрилов
SU843692010A SU1251805A3 (ru) 1983-01-13 1984-01-12 Способ получени гетероциклических амидов
SU843821204A SU1251808A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-07 Способ получени гидройодидов производных пирроло(1,2- @ )тиазола

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843822790A SU1277900A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени 5-/3-пиридил/-1 @ ,3 @ -пиррол /1,2- @ /-7-тиазолкарбоксальдегида
SU843823253A SU1282818A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени ортоконденсированных производных пиррола

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4546100A (ru)
EP (1) EP0118321B1 (ru)
JP (1) JPS59134797A (ru)
KR (1) KR910001284B1 (ru)
AT (1) ATE24321T1 (ru)
AU (1) AU562832B2 (ru)
BG (4) BG40147A3 (ru)
CA (1) CA1222514A (ru)
CS (1) CS259516B2 (ru)
DD (1) DD216022A5 (ru)
DE (1) DE3461713D1 (ru)
DK (1) DK13884A (ru)
ES (3) ES8502122A1 (ru)
FI (1) FI76578C (ru)
FR (1) FR2539417A1 (ru)
GR (1) GR81680B (ru)
HU (1) HU194224B (ru)
IE (1) IE56838B1 (ru)
IL (1) IL70663A (ru)
MA (1) MA20002A1 (ru)
NO (1) NO167032C (ru)
NZ (1) NZ206809A (ru)
PL (4) PL142322B1 (ru)
PT (1) PT77951B (ru)
SU (6) SU1297730A3 (ru)
ZA (1) ZA84234B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557111B1 (fr) * 1983-12-21 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5260451A (en) * 1989-05-11 1993-11-09 Merckle Gmbh Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
JP3061631B2 (ja) * 1989-10-11 2000-07-10 山之内製薬株式会社 新規なヘテロ環化合物およびその製造法
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
FR2735476B1 (fr) * 1995-06-14 1997-07-18 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application de derives du pyrrole
ATE369369T1 (de) 1999-11-23 2007-08-15 Merckle Gmbh Antiinflammatorische oxo- und hydroxyderivative von pyrrolizinen und deren anwendung in der pharmazie
DE10004157A1 (de) 2000-02-01 2001-08-02 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie
US8424704B2 (en) * 2004-06-02 2013-04-23 X-Pert Paint Mixing Systems, Inc. Self-cleaning lid for a paint container fluid pour spout

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1401707A (fr) * 1963-07-03 1965-06-04 Kodak Pathe Nouveaux colorants, nouveaux composés intermédiaires servant à les préparer et produits photographiques les contenant
BE649903A (ru) * 1963-07-03
US3642807A (en) * 1970-06-18 1972-02-15 Schering Corp Certain 1-/dilower-alkyl amino-loweralkyl/-2-phenyl indolizines and quaternary salts thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.Org.chem. v,43, 1978, p.4373. *

Also Published As

Publication number Publication date
FI840107A0 (fi) 1984-01-12
ZA84234B (en) 1984-08-29
PL245704A1 (en) 1985-05-21
PL144350B1 (en) 1988-05-31
SU1251808A3 (ru) 1986-08-15
PL251478A1 (en) 1985-07-02
AU562832B2 (en) 1987-06-18
AU2320184A (en) 1984-07-19
EP0118321B1 (fr) 1986-12-17
BG40148A3 (en) 1986-10-15
PL245702A1 (en) 1985-05-21
HU194224B (en) 1988-01-28
ES8501771A1 (es) 1984-12-01
US4584297A (en) 1986-04-22
GR81680B (ru) 1984-12-12
DK13884D0 (da) 1984-01-12
EP0118321A1 (fr) 1984-09-12
ATE24321T1 (de) 1987-01-15
PL144351B1 (en) 1988-05-31
PT77951A (fr) 1984-02-01
NO840107L (no) 1984-07-16
ES531062A0 (es) 1985-04-16
IE56838B1 (en) 1992-01-01
ES528874A0 (es) 1984-12-16
DD216022A5 (de) 1984-11-28
KR910001284B1 (ko) 1991-02-28
JPS59134797A (ja) 1984-08-02
BG40146A3 (en) 1986-10-15
SU1277900A3 (ru) 1986-12-15
FI840107A (fi) 1984-07-14
ES531063A0 (es) 1984-12-01
US4546100A (en) 1985-10-08
HUT34190A (en) 1985-02-28
FR2539417B1 (ru) 1985-03-15
FI76578C (fi) 1988-11-10
NO167032B (no) 1991-06-17
DK13884A (da) 1984-07-14
NO167032C (no) 1991-09-25
IE840063L (en) 1984-07-13
FR2539417A1 (fr) 1984-07-20
MA20002A1 (fr) 1984-10-01
SU1297730A3 (ru) 1987-03-15
ES8504823A1 (es) 1985-04-16
CA1222514A (fr) 1987-06-02
SU1282818A3 (ru) 1987-01-07
FI76578B (fi) 1988-07-29
IL70663A (en) 1987-08-31
BG40968A3 (en) 1987-03-14
IL70663A0 (en) 1984-04-30
DE3461713D1 (en) 1987-01-29
CS19884A2 (en) 1988-03-15
CS259516B2 (en) 1988-10-14
PL251479A1 (en) 1985-07-02
BG40147A3 (en) 1986-10-15
NZ206809A (en) 1986-05-09
ES8502122A1 (es) 1984-12-16
SU1251805A3 (ru) 1986-08-15
PT77951B (fr) 1986-06-26
KR840007418A (ko) 1984-12-07
JPH0576479B2 (ru) 1993-10-22
PL142322B1 (en) 1987-10-31
PL144341B1 (en) 1988-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68929049T2 (de) 1,4-Diazepin-Derivate und deren pharmazeutische Verwendung
SU1282819A3 (ru) Способ получени ортоконденсированных производных пиррола
DE69508463T2 (de) Propiophenonderivate und Verfahren zu deren Herstellung
JP3528968B2 (ja) 三環式複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする医薬
Kuehne et al. Studies in biomimetic alkaloid syntheses. 13. Total syntheses of racemic aspidofractine, pleiocarpine, pleiocarpinine, kopsinine, N-methylkopsanone, and kopsanone
DE3724164A1 (de) Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung
JPS63152382A (ja) ピラノインドリジン誘導体及びその製造法
DE69219807T2 (de) Thienopyridinderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US4278603A (en) Novel polymorphic crystalline form of dibenzopyranone
Lewis [77] Isolation and properties of hydroxycitric acid
EP0503471A1 (de) Neue acylaminosubstituierte Hetrazepine
SU1440349A3 (ru) Способ получени ортоконденсированных производных пиррола
JPH03505205A (ja) 縮合ピラゾル３―オキソ―プロパンニトリル誘導体及びその製造方法
CH629497A5 (it) Procedimento per la preparazione di composti di rifamicina.
CH641452A5 (de) Sesquiterpenderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen welche diese enthalten.
SU873883A3 (ru) Способ получени гексагидро - -карболинов или их солей
JPH0327534B2 (ru)
Hann et al. Proof of the Configurations of the D-Gluco-L-gala-, D-Gluco-L-talo-and D-Gala-L-gulo-octoses
SU805949A3 (ru) Способ получени производных4-АМиНООлЕАНдОМициНА или иХСОлЕй
DD216021A5 (de) Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolderivates
CN104761610A (zh) 一类新型的α-常春藤皂苷衍生物及其制备方法和用途
SU1731054A3 (ru) Способ получени производных 1,3-диоксана или их солей
NO812527L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tiazolo-(3,2-a)pyrimidin.
US4528372A (en) N-Phthalidyl-5-fluorouracils
DE4040995A1 (de) N-substituierte maleinimide