SU1048984A3 - Способ получени производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена или их солей - Google Patents

Abstract

1.Способ получени  производных 2-

Description

Изобретение относитс  к способу получени  производных 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофена общей формулы I. .

л етс  фильтрованием или декантированием .

Соединени  формулы Г, а также их соли обладают фармакологическими свойствами нар ду с незначительной токсичностью, они про вл ют противо звенную и противосекреторную активность в заметной степени по отHcxueHino к крысам в дозах 1-100 м1/к при введении перорально.

Токсическа  доза при испытани х на мышах (лД-50, соответствующа  50%-ной смертности) обычно выше 300 мг/кг при пероральном введении ,

Дл  терапевтического использовани  мо;;шо примен ть производные общей формулы I в случае необходимости в виде пригодной дл  фармацевтического использовани , т,е, нетоксичной, соли, в дозе, соответствующей данному исщэльзованию, В качестве пригО|ДНых дл  фармацевтичебкого использовани  солей можно использовать соли присоединени  минеральных кислот (например, гидрохлориды , сульфаты, нитраты7 или соли присоединени  органических кислот например, ацетаты, пропионаты , сукцинаты, бензоаты, фумараты , малеаты, метансульфонаты, изотионаты, теофидлинацетаты, салицилаты, фенолфталинаты, метиленбис-р-оксинафтоаты ) или замещенные производные указанных соединений ..

В примерах хроматографирование проводилось на двуокиси кремни , имеющей размер частиц (гранулометри ) 0,ОбЗ-0,2мм, или на двуокиси алюлшни , имеющей размер частиц (гранулометри  0,125-0,15 мм,

П р и м е р 1. Получение исходных соединений. 2-(.2-Пиридил; -тетрагидротиофен-2-карбодитиометилат .

К 432 мл 1,6 М раствора н-бутиллити  в гексане добавл ют в атмосфере аргона при охлаждении до -65 С по капл м в течение 10 мин 320 мл смеси безводных гексаметилфосфортриамида и тетрагидрофурана ( 47г53 по объему). Затем в течение 18 мин Ьобавллют раствор 66 г 2-(2-пириди1 -тетрагидротио ена в 320 мл смеси безводных гексаметилфосфортриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему реакционную .смесь перемешивают при -65°С и через 15 мин добавл ют в течение 15 мин 53 г сероуглерода в виде раствора в 300 мл смеси безводных гексаметйлфосфортриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему). После перемешивани  в течение 5 мин при к реакционной смеси добавл ют 98,6 г йодистого метила в виде раствора в 300 мл смеси безводных гексаметилфосфортриамида и тет агидрофурана ( 47:53 по объему) в течение 30 мин при температуре около . Затем реакционную смесь, перемешивают в течение 1 ч примерно при той же температуре, после чего постепенно повышают температуру в течение 55 мин до . Посл добавлени  2000 мл дистиллированной воды реакционную смесь дваждь экстр гируют этилацетатом.общим объемом 1800 мл, объедин ют органические экстракты и промывают их.З раза дис тиллированной водой -общим количеством 6000 мл .Высушивают безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют досуха, получают 145 г коричневого масла. 135 г этого масла хроматографируют на 1100 г нейтрального сйликагел  на колонне диаметром 6,5 см. Вещество элюируют 3500 мл хлористого метила, cd6Hра  фракции по 500 мл. Фракции б и 7 объедин ют и отгон ют растворитель досуха, а 38 г полученного; остатка раствор ют в 150 мл изопропила при кипении. Полученный раствор, к которому добавлено О,S р растительной сажи, фильтруют при ; нагревании и после охлаждени  оставл ют на 1ч при температуре около . Образующиес  кристаллы отдел ют фильтрованием и промывают 12 мл окиси изопроп ша, после чего двайоды - петролейным эфиром (общее количество 24 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст. 2,7 йПа) при температуре около 20vC Таким способом получают 30 г продукта , 15 г которого,раствор ют в 80 мл кип щей окиси сизопропила,к раствору добавл ют 0,3 г раститель ной сажи, фильтруют при нагреваний и после охлаждени  оставл ют на 1 при температуре околЬ . .Образующиес  кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают 10 мл окиси изоПронина и двум  порци ми петролейного эфира: (общее количество 20 мл) после чего сушат при пониженном дав:г1ении (1 мм рт. ёт., 0,13 кПа при температуре около 20С. Таким способом получают 12,Л т метил-2- (. 2 пиридил7-тетрагидр6тиофен-2-карбодитиоата , имеющего т.пл. 64- С Аналогично получают 2- (6-метил -2-пирйдил)-тетрагидротиофен-2- -карбодитиометилат ,8 г 2-Хб-ме тил-2-пиридил -тетрагидротиофёна- и 171 мл 1,6 М раствора н-бутиллити в гексане. Получают 73,4 г. неочищенного продукта, которьой хромате-графируют на колонке диа1метром 5,6 см, наполненной 700 г нейтрального сйликагел . Вещество элюирую 3300 мл смеси циклогексана с этилгацетатом (95:5 по объему), собира  при этом олну фракцию в 1500 мл и 6 фракций по 300 мл. Фракции 3-7 объедин ют и концентрируют ДОСУ ха при пониженном давлении 20 мм рт.ст.,2,7 кПа) и 40°С, остаток (39,3 г) раствор ют в 200 мл окиси изопропила, раствор охлакадают и оставл ют на 1 ч при температуре около . При этом выдел ютс  кристаллы , которые отдел ют фильтрованием , промывают двум  порци ми окиси изопропила (всего.50 мл) и сушат . при пониженном давлении (1 мл рт.ст.. 0,13 кПа) и 50с. Таким способом псшучают 30-,3 г метил-2-(6-метил-2-пиридил )-тетрагидротиЬфен-2-карбодитиоата , имеющего т.пл. . П р и м е р 2. 2-(2-Пиридил)-тетрагидрртиофен . 330 г З-хлорпропил-f 2-пи4)идилметил )-сульфида в виде раствора в 400 мл безводного тетрагидрофурана добавл ют по капл м в течение 20 мин при температуре около 25С к раствору 283 г тре.т-тиобутилата кали . в смеси 428 МП безводного гексаметилфосфортриамида и 2300 мл безводного тетрагидрофурана. ПосЛе перемешивани  реакционной смеси в течение 1 ч ее добавл ют к смеси 4200 мл дистиллированной воды и 2500 мл эфира. После декантировани  водную фазу вновь экстрагируют 1700 мл эфира, объедин ют экстракты в эфире, промыBcUOT их трижды дистиллированной водой общим количеством 12600 мл, сушат над безводным сульфонатом натри  и кoнцeитp tpyют досуха. Таким способом получают 189 г 2-(2-пиридил )-тетрагидротиофена в виде коричневого масла (Rf . 0,56 тонкой слойна  хроматографи  на силикагеле растворитель этилацетат-циклогексан (50:50 по объему). Раствор 152 г диизопропилгшина в 500 мл безводного тетрагидрофурана добавл ют по капл м в течение 15 мин и .940 мл раствора н-бутиллити  (1,6 м) в гексане при охлаждении до . По истечении 10 мин . перемешивани  реакционную смесь ;охла5кдают до и добавл ют к ней по капл м в течение 25 мин :смесь 62,5 г 2-пиридилметантиола и 84 г 1-бром-З-хлорпропана в виде :раствора 1000 мл безводного тетрагидрофурана . Реакционную смесь пере|мещивают после этого в течение 1,5 ч при -70с, после чего поднимают температуру в течение 30 мин от -70 до +5С. После добавлени  к реакцией-. ной смеси 2500 мл дистиллированной воды, ее дважды экстрагируют эфирном (общее количество 2500 мл. Экстракты в эфире объедин ют, промывают трижды дистиллированной вод( обьщм количеством 7500 мл, сушат над безводным сульфатом натри  и отгон ют растворитель, Таким способом получают 75,5 г коричневого масла, 68 г которого хроматографируют на колонке

диаметром 4,6 см, содержащей 350 г нейтрального силикагел , элюиру  вещество последовательно 10000 мл хлористого метилена, 2000 мл смеси :слористого метилена и этилацетата .(95:5 по объему) и 1000 мл смеси , хлористого метилена и этилацетата (90:100 по объему) собира  при этом последовательно следующие фракции: 1000 мл ( 1) , 300 мл ( 2), 670 мл (З) и 11 .фракций по 1000 мл (с 4 до 14К Фракции с 3 по14 объедин ют и концентрируют досуха, получа  таким способом 38 г 2-( 2-пиридил)-тетрагидротиофека в виде масла.

Аналогично получают 2-(б-метил -2-пиридил -тетрагидротиофен.

К 663 мл раствора н-бутиллити  в гексане (1,6 М, охлажденного до , добавл ют по капл м в течение 20 мин раствор 113 г диизопропила1 1Йна в 380 мл безводного тетра- гидрофурана. Раствор перемешивают в течение 5 мин и добавл ют по капл м в течение 16 MHiH при той же температуре смесь 35,4 г б-метил-2-пиридилметантиола и 58 г 1-бром-3-хлорпропана в растворе в 760 мл безводного тетрагидрофурана. акционную смесь перемешивают Б течение 1,5 ч при , затем в течение 1,5ч поднимают температуру от -70 .; до примерно

После добавлени  к реакционной смеси 1300 мл дистиллированной воды ее экстрагируют трем  порци ми зтилацетата (всего 2600 мл), оргнические экстракты объедин ют, промывают трем  порци ми дистиллированной воды(всего 1500 мл), сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют досуха. Остаток весом 66,3 г хроматографируют на колонке диаметром 4,5 см, содержащей 330 г силикагел . Вещество элюируют 4500 м циклогексана, 2000 мл смеси циклогексана и этилацетата (98:2 по объему и 2000 ш смеси циклогексана и этилацетата (90:10 по объему), собира  при этом фракции по 500 мл. Фракции с 5 по 17 объедин ют, отгон ют растворитель досуха при пониже ном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кП и , Таким способом получают 33,3 г 2-(б-метил-2-пиридил;-тетрагидротиофена в виде желтого масла (,65; тонкослойна  хроматографи  на силикагеле, растворитель, этилацетат - циклогексан, 50i50 по объему)..

П р и м е р 3, 3-Хлорпропил-( 2пиридилметил )-сульфид.

К раствору 2 г гранулированного гидрата окиси кали  (85%) в 10 мл дистиллированной воды добавл ют при температуре около в течение 2 мин 3,1 г 2-пиридилметантиола. Раствор перемешивают в течение 10 ми

после чего добавл ют в течение последующих 10 мин 3,95 г 1-бром-З-хлорпропан . Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при той же температуре, после чего добавл ют 50 мл хлористого метилена. Органическую фазу отдел ют декантированием, промывают дважды дистиллированной водой (общее количество 100 мл суша безводным сульфатом натри и отгон ю растворители досуха, получа  таким способом 4,3 г красновато-коричневой жидкости, которую хроматографируют на колонке диаметром 1,4 см,содержащей 11 г нейтрального силикагел . Вещество элюируют последовательно 30 мл циклогексана, 100 мл смеси цик логексана и этилацетата (99:1 по объему и 100 мл смеси циклогексана и этилацетата (98:2 по объему), собира при, этом фракции по IOO мл. Фракции 3-5 объедин ют и концентрируют досуха при пониженном . ( 20 мм рт.ст., 2,7 кПа)при 40С. Таким способом получают 2,7 г жидкости желтого цвета, содержащей нерастворимую примесь.После добавлени  25 мл эфира нерастворимую примесь отдел ют фильтрованием , а фильтрат концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около , Таким способом получают 2,3 г 3-хлорпропил- (2 пиридилметил)-сульфид в виде сульфида ( прозрачной желтой жидкости, ,51, тонкослойна  хроматографи  на силикагеле, растворитель этилацетат-циклогексан (50:50 по объему).

К раствору 453 г дихлоргидрата 2- (2 пиpидилмeтил) -изотиомочевины в 840 МП дистиллированной воды, охлажденному до , добавл ют в течение 5 мин при температуре до - ЮС раствор 151 г гидрата натрий в гранулах в 342 млдистиллированной воды. После нагревани  реакционной смеси при температуре около в течение 20 мин с последующим охлаждением до к ней добавл ют по капл м в течение 3 мин раствор 92,5 г гидрата окиси натри  в гранулах в 210 мл дистиллированной воды.После перемешивани  реакционной смеси в течение 5 мин при Юс к ней добавл ют 303 г 1-бром-3-хлорпропана . Перемешивание продолжают в течение 20 мин при температуре около , после чего реакционную смесь экстрагируют четырьм  порци ми хлористого метилена (всего 1100 мд Органические экстракты объедин ют и промывают трем  порци ми дистиллированной воды (всего 600 мл), после чего сушат безводным сульфатом натри . После фильтровани  раствор пропускают через колонку диаметром 6 см, содержащую 360 г нeйтjpaльнoгo силикагел , которую затем промывают 2700 мл хлористого метилена. Первую фракцию раствора {600 Мл) отбрасывают , после чего собирают вторую фракцию (3200 мл), которую концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) при 20С.Таким способом получают 330 г 3-хлорпропил- (2-пиридилметил)сульфида в виде желтой жидкости. П р и м е р 4.. Дихлоргидрат 2-(2-пиридилметил)-изотиомочевины. ; К 17,6 г тиомочевины, приготовленной в виде суспензии в 100 мл кип щего этанола, добавл ют по капл м; в течение 15 мин. 30 г хлоргидрата 2-метилпиридина в виде раствора в 100 мл этанола, поддержива  при этом температуру . Кипение поддержи веетс  в течение 90 мин, а затем после охлаждени  реакционной смеси вьщел ющиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, дважды промывают этанолом (всего 100 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) при температуре около 20° С в присутствии едкого кали  в гранулах. Таким споробом получают 41,7 г дихлоргидрата 2-(2-пиридилметил)-изотиомочевины , имехицей т.пл. . Ансшогично получают дихлоргидрат 2-(6-метил-2-пиридил)-изотиомочевины . 89 г хлоргидрата 2-хлорметил-б-пиридина раствор ют в 300 мл этанол при и добавл ют по капл м в течение . 5 мин полученный раствор к . суспензии 47,5 г тиомочевины в 300 мл кип щего этанола.. Кипение поддерживаетс  в течение 90 мин, после чего реакционную смесь охлаждают до 5°Ct в ней образуютс  кристаллы, которые отдел ют фильтрованием, промывают двум  порци ми этанола (всего 100 мл и затем 200 мл окиси изопропила. После отгонки растворителей при пони женном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около в присут- : ;ствии гранулированного гидрата окиси-кали  получают 111,7 г дихлор-; гидрата 2-(6-метил-2-пйридил)-изотиомочевины , имеющей т.пл. . Пример 5. б-Кетил-2-пиридил метантиол. Раствор 37 г едкого натра в гранулах в 140 г дистиллированной воды добавл ют по капл м в течение 15 мин к раствору 114,7 г дихлоргидрат1а 2-(6-метил-2-пиридил)-изотиомочевины в 280 мл дистиллированной воды, охлажденному до 15°С. Реакционную смесь нагревают до кипени  и переме шивают в течение 35 мин. После охлаждени  до 20°С ее экстрагируют тре м  порци ми(всего 300 мл) эфира, объедин ют экстракты в эфире, npoNeu вают их трем  порци ми дистиллирован ной воды (всего 300 мл), сушат безводным сульфатом натри  и концентри руют при пониженном давлении (20 мг.; рт.ст.) и . Таким способом получают 55,4 г 6-метил-2-пиридилметан- . тиола в виде желтого масла. Получение соединений общей формулы t . Пример 1. 2-(2-Пиридил)-тетрагидротиофен-2-карбамид . Безводный газообразный аммиак пропускают через раствор 25,5 г 2- (2-пиридил) -тетрагидротиофен-2-кар бодитиометилата в 360 мл смеси безводных этилового эфира и этанола (83:17 по объему) в течение 5 ч 45 мин при 25С. Затем реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 ч, после чего вновь пропускают аммиак в течение 7 ч.Образующиес  при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, про- мывают 25 мл этилового эфира и сушат при пониженном давлении 20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 2 О с. Таким способом получаю- пер- . вую фракцию продукта- весом 12 г. Фильтрат вновь насыщают при перемешивании г.1миаком в течение 1 ч 30 мин при температуре около , после чего реакционную смесь оставл ют на 15 ч при температуре около и затем вновь пропускают аммиак при температуре около 24°С в течение 6 ч.Образующиес  при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 25 мл этилового эфира и сушат при пониженном давлении (20ммрт.ст 2,7 кПа) и 20°С. Полученный продукт ( 5 г) , к которому добавл ют первую фракцию весом 12 г, раствор ют в 400 мл кип щего ацетонитрила, к которому добавл ют 0,3 г растительной сажи, раствор фильтруют при нагревании, после чего выдерживают после охлаждени  в течение -1 ч при температуре около . Образующиес  при этом кристаллы отдел ют фильтрованием и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около . Полу- . ченный продукт в количестве 14,5 г раствор ют в 350 г-ш ацетонитрила при кипении, раствор фильтруют при нагревании и выдерживают после охлаждени  при температуре около О С в течение 1 ч. Образующиес  при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, прокипают 25 мл ацетонитрила и сушат при пониженном давлении (1мм рт.ст. , 0,13 кПа) и . Таким способом получают 12,8 г (61%) 2- 2 пи-ридил )-тетрагидротиофен- -карб5Мида, имеющего т.пл., 192°С. Найдено,%: С 53,5j Н 5,.3; N 12,5, S 28,4 C,pH jN;iSa . Вычислено,%:С 53,54,Н 5,39;N 12,49, S 28,58. Протонный спект ЯМР (60 МГц;СОС1, С в 4/млн. J в Гц): 1,8-2,3 (мультиплет , 2Н, СН в позиции 4 тетрагидротиофена ) 2,4-3,2 (мультиплет 4Н, СН, в позици х 3 и 5 тетрагидротиофена )} 7,3 (тройной Дублет, J 7 и 5 и 2, 1Н,Н в позиции 5 пиридина ), 7,6 (двойной Дублет, J 7 и 2, IH, Н в позиции 2 пиридина ), У, 85 (дублет-триплетч, .J 7и1, 1Н, Н в позиции 4 пиридина), 8,52 (двойной дублет, J 5 и 1, 1Н, Н в позиций б пиридина), 9,35 (синглет широкий., 1Н) и 10,12 (бинглет широкий , 1Н) CSNHj.,

П р им е р 2. 2-(6-Метил-2-пиридил .)-тетрагидротиофен-2 карботиоамид .

Провод т те же операции в той же последовательности; что и в примере 1, за исключением того, что исход  из 13,5 г 2-(е-метил-2-пиридил )-тетрагидротиофен-2-карбодитио- . метилата получают послефильтровани  первую и вторую фракции весом соответственно 5,8 и 1,13 г (по кристаллическому продукту), а также 5,1 f остатка после концентрировани  фильтрата; досуха. Обе. фракции (всего-7,6 г).объедин ют и раствор ют в 140 МП кип щего этанола. Раствор , к которому добавл ют растительную сажу, фильтруют при нагревании и выдерживают после охлаждени  в течение 1 ч при температуре около . Образующиес  при этом кристаллы отдел ют фильтров.анием, промывают двум  порци ми этанола (всего 10 мл) и сушат 1ри пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около . Таким способом получают 5,9 г кристаллического продукта. Остаток весом 5,1 г раствор ют в 100 мл кип щего этанола и полученный раствор после добавлени  к нему растительной сажи фильтруют при нагревании, после чего охлаждают и вьадерживают при температуре около OG в течение 1 ч.Образук циес  при этом кристаллы отде ют фильтрованием, промывают двум  п 3рци ми этанола (всего 10 мл) и суат при пониженном давлении (20 мм т.ст., 2,7 |спа) при температуре около . Таким способом получают 2,8 г кристаллического продукта, к которому прибавл ют 5,9 г его же, полученного ранее. Смесь раствор ют в 150 мл этанола при кипении и фильтруют раствор, к которому прибавл ют растительную сажу, после чего его охлаждают и выдерживают в течение 1ч при температуре около 20°С. Образующиес  при этом кристаллы отдел 1Ьт фильтрованием, промывают двум  порци ми этанола (всего 20 мл) и сушат при пониженном давлений (1 мм рт.ст,, 0,13 кПа) и . Таким способом получают 7,4 г (62%) 2-(б-1«1етил-2-пиридил )тетрагидротиофен-2 карботиоамида , имеющего т.пл. 171 С.

Найдено,%:С 55,5 Н 5,8; S 26,7 .

Вычислено,%:С 55,43;Н 5,92;N 11,7 S 26,90.

Протонный спектр ЯМР (60 МГц, СОСЕо,(Г в ч/мин, J в Гц), 2-2,5 (мултиплет , 2Н, СН в позиции .4 тетрагидротиофена ), 2,55 (синглет ЗН, GHj), 2,5-2,8 (мультиплет, 1Н группы СНд в позиции 5 тетрагидротиофена ) 2,9-3,-2 (мультиплет, 2Н, СН в позиции 3-тетрагидротиофена); 3,23 ,6 (мультиплет, 1Н группы СН j. в позиции 5 тетрагидротиофена)) 7 ,-05 (двойной дублет, J 8, 1, 1Н, Н в позиции 5 пиридина), (двойной Дублет, J 8 и 1, 1Н, Н в позиции 3 пиридина); (триплет J 8, 1Н,Н в позиции 4 пиридина); 7,8 (синглет широкий, 1Н) и 9,25(синглет

широкий 1Н); NHfl. .

Я р и м е р 3. 2-(2-Пиридил)-тетрагидротиофен-2-М-метилкарботио амид./

К раствору 10 г 2-(2-aиpидил) тeтpaгидpoтиoфeн-2-гкapбoдитиoмe тилата в 25 мл этанола, температура которого поддерживаетс  около 24)°Ct добавл ют по капл м 7,5 мл 33%-ного (вес:объем) раствора метиламина в этаноле. Раствор выдерживают в течение 30 мин при температуре около , nocjte чего охлаждают его в течение 30 мин при ,, в результате чего образуютс  кристё1Д )ты, которые отдел ют фильтрованием , дважды промывают.этанолом (всего 20 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7кПа и 20С.

Полученный таким способом продукт в количестве г раствор ют в 55 мл кип щего этанола и фильтрую полученный раствор, к. которому добавл ют 0,2 г растительной сажи при нагревании, после чегО(выдерживают (вслед за охлаждением) в течение 30 мин при температуре около . Образующиес  при этом кристалл отдел ют фильтрованием, дважды промывают 20 мл этанола (общее количество ) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,2,7 кПа).Такимспособом .получают 7,4 г (79,7%) 2-(2-пиридил)ттетрагидротиофен-2-N-метил-карббтиоамида , имеющего

.т,пл. . .

J Найдено, %iC 55,6fH 5,9;N , ,9.

И

Вычислено,%:С 55,43;н 5,92;N 11,7 S 26,90.

ПРОТОННЫЙ спектр ЯКР (60 МГц, ч/млн. J в Гц); 1,6-2,4 {мултиплет , 2Н, СН в позиции 4 тетрагидротиофена ), 2,4-2,8 (мультиплет.

IH, группы CHg в позиции 5 тетрагид ротиофена) ; 2,8-3,2 (7У1ультиплет2Н, CHjL в позиции 3 тетрагидротиофена)/ 3,22 (дублет, J 6, ЗН, -NHCH,,-), 3,,1 (мультиплет, 1Н, группы CHg в положении 5 тетрагидротиофена)/ 7,18 (тройной дублет, и 5 и Ij Н в позиции 5 пиридина); 7,5 (двойной дублет, J 7 и 1, 1Н, Н в позиции 3 пиридина); 7,-7 (дублет-триплет и 1, 1Н, Н в позиции 4 пиридина ), 8,5 (двойной дублет, , 1, 1Н, Н. в позиции 6 пиридина), 10,0 (массив, 1H,-NH-). ,

Прим ер 4. 2-(2-Пиридил)-тетрагидрс )тиофен-2-К-гелтилкарб6тиоамид .

Раствор 6,4 г 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофен-2-карбодитиометилата и 2,9 г н-гептиламина в 73 мл этанола нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Реакционную смесь концентрируют floсуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при и хроматографируют полученный остаток , (8,2 г), к которому добавл ют 6,8 г продукта, полученного при тех же . УСЛОВИЯХ. На колонке дигшетром 3,5 см, содержащей 150 г нейтральногр силикагел . Вещество элюируют. 7300 мл смеси циклогексана с этцлацетатом (98:2 по объему), собира  при этом следующие фракции: фракШ1й 1-600 мл, фракци  со 2 по 8 по 250 мл кажда , фракци  с 9 по 47 по 100; мл кажда . Фракции с 14 по 40 объедин ют и. концентрируют, досуха при пониженном давлении (2 мм рт.ст., . 0,27 кПа) и . Таким способом получают 8,3 г (56%) 2-(2-пиpиди )-тeтpaгидpoтиoфeн-2-N-гeriтИлкapбoти6aмидa в виде прозрачной желтой жидкости (Rf 0,40, тонкослойна  хроматографи  на силикагеле, раствЪритель циклогексан этилацетата (80:20: по объему).

Найдено,%:С 63,5} Н 8,3)N 8,3} S 19,8.:

. Вычислено,%:С 63,31,H8,13;N 8,681 S 19,88..

Протонный спектр ЯМР (80 МГц, сое 2, сГ в ч/мпн. J в Гц): 0,9 (триплет , J 6, ЗН, -СНз), 1,1-1,5 (массив) и 1,5-2,8 (несколько мультиплетов ) :5 С-( СН2)5--е - СЧ. в позиции 5 тетрагидротиофена, 2,8-3,2 (мультиплет, 2Н, СНа в позции 3 тетрагидротиофена ); 3,3-3,9 (массив, ЗН, 1Н группы СН2. в позиции 5 тетрагидротиофена 4.7N - CH2.)J 7,15 (тройной дублет, J 7 и 5 и 1, 1Н, Н в позиции 5 пиридина) 7,45 (двойной дублет, J 7 и 1, и 1Н, Н в позиции 3 пиридина), 7,65 (дублеттриплет , , 1Н, Нв позиции,

4 пиридина, 8,47 (двойной дублет.

J 5 и 1, 1Н, Н в позиции 6 пиридина ); 9,9 (синглет широкий, 1Н, -NH-).

Пример 5. 2-(2-Пиридил)-тетрагидротиофен-2-М-додецилкарботибамид .

Раствор 10 г 2-(2-пиридш1)-тетрагидротиофен-2-карбодитиометйлата в 15 г н-додециламина нагревают в течение 15 и Хроматографируют реакционную смесь на колонке диаметром 3,7 см, содержащей 200 г силикагел . Вещество элюируют 1800 мл смеси циклогексан-этилацетат (90:10 по объему) собира  при этом одну фракцию в 300 мл и 3 фракции . по 500 мл. Фракции с 2 по 4 объедин ют и концентрируют досуха (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при , полученный остаток в количестве 14,2 г раствор ют в 75 мл этанола. Раствор, к которому до- . бавл ют 0,3 г растительной сажи, фильтруют при нагревании, а затем после охлаждени  выдерживают в течение 30 мин при температуре около . Образующиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, дважды промывают этанолом (общее количество 40 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 20С. Полученный продукт в количестве 11,5 г раствор ют в 75 мл этанола при кипении, полученный раствор , к которому добавл ют 0,3 г растительной сажи, фильтруют при нагревании , охлаждают и выдерживают при температуре около в течение 30 мин. Образующиес  при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, дважды промывают этанолом (общее количество 50 мл) и сушат при пониженном давлении (1 мм рт. ст. 0,13 кПа) и 35С. Получают г (66,7% продукта с т.пл. .

Пример 6. 2-(2-Пиридил)-тетрагидротиофен-2-м-бензилкарботиоамид ..

Раствор 10 г 2-Т2-пиридил)-тетрад гидротиофен-2-карбодитиометилата в 100 мл бензиламина нагревают в течение 45 мин при . После отгонки растворител  досуха из реакционной смеси получают 17,2 г Остатка, который хроматографируют на колонке диаметром 3,7 см, содержащей 150 г силикагел . Вещество элюиругот 1500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (90:10 по объему), собира  при этом фракции по 250 мл.Фракции с 3 по- 6 объедин ют и концентрируют досуха (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) при 40.0. Остаток в количестве 10,5 г раствор ют в 50 мл этанола при кипении, полученный раствор, к которому добавл ют 0,2 г растительной сажи, фильтруют при нагревании после чего.ох|лаждают и выдерживают в течение 15 ч

Claims (2)

1. , 1.Способ получения производных 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофена общей формулы I

   Га-ТЧ >

   где R R₁ -R* водород или низший -Οψ-алкил в положении 4,5 или 6 пиридинового ядра;

   водород, или метил, или ^R-f » ^r2. ^вместе образуют пиперидин, морфолин*,

   N. - метилпиперазин, или когда R, - водород, ^,-( С₄-С, )алкил, оксиэтил, бензилдиметиламиноётил, или их солей, отли чающий с я тем, что, амин общей формулы Ц

   Ri / . *2 где и имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с датиоэфиром общей формулы Ц_1 где R - имеет указанное значение;

   R_ - . (- С^.) - алкил, при температуре 20-30* и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.
2. 2. Способ по п.1,отличающийся тем, что, процесс ведут в присутствий органичес- . кого растворителя или в избытке амина общей формулы (ГТ)