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KR900004146B1 - 아릴 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀의 제조방법 및 그 제조중간체 - Google Patents

아릴 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀의 제조방법 및 그 제조중간체 Download PDF

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KR900004146B1
KR900004146B1 KR1019850002308A KR850002308A KR900004146B1 KR 900004146 B1 KR900004146 B1 KR 900004146B1 KR 1019850002308 A KR1019850002308 A KR 1019850002308A KR 850002308 A KR850002308 A KR 850002308A KR 900004146 B1 KR900004146 B1 KR 900004146B1
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alk
hydrogen
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섹 로 영
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에이.에이치.로빈스 캄퍼니 인코포레이티드
존 찰머스 고돈
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Abstract

내용 없음.

Description

아릴 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀의 제조방법 및 그 제조중간체
본 발명은 아릴 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 그의 신규한 화학적 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 공정의 중요한 양태는 아미노-클로로피리딘 및 아릴(아미노페닐)메타논의 축합시에 강한 비친핵성 염기(예 : 수소화나트륨)를 불활성의 이동성 액체 담체와 혼합하여 사용하여 피리도[1,4]벤조디아제핀을 제조하는 것이다. 이와 달리, 축합은 사염화티타늄으로 출발하여 비친핵성 염기로 마무리할 수 있는데, 이 경우에는 신규의 중간체가 제조되어 사용된다.
본 발명의 공정에 의해 제조된 아릴 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀은 아프리카 특허 제81/7866호에 기술되어 있고, 상응하는 미합중국 연속출원 제395,218호(1982년 7월 6일자 출원)의 주제 화합물이다. 이들 문헌에 기술된 제조방법에서는, 아미노-할로 피리딘 및 아미노아릴페논을 적절히 가열하여 피리도[1,4]벤조디아제핀을 수득한다.
1982년 9월 30일자 출원된 미합중국 특허 제431,997호에는 할로니트로피리딘을 아미노아릴페논과 함께 적절히 가열시킴에 의하여 피리도[1,4]벤조디아제핀의 제조에 유용한 [2-[(니트로피리디닐)아미노]페닐]아릴메타논을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
전술한 문헌에 기술된 혼합물의 가열 및 반응은 다루기 어려운 점성의 끈적거리는 반응물 및 반응 용기에 들러붙는 반응 생성물을 포함한다. 이에 반하여, 본 발명에서는 높은 이동도, 조작의 용이성 및 증가된 수율을 제공하는 용매 또는 액체 담체중의 강한 비친핵성 염기(예 : 수소화나트륨)에 의하여 디아제핀환이 형성되고, 피리도[1,4]벤조디아제핀의 나트륨염이 직접 형성된다.
본 발명의 공정에 사용된 특정한 화학적 중간체의 제조에 관하여, 문헌[참조 : Yamamoto, M and Yamamoto H. in Chem, Pharm, Bull. 29(8), 2135-2156(1981) ]에는 하기 반응 도식에 나타내어진 바와같은 사염화티타늄 존재하에서의 2-아미노-4-클로로-벤조페논 및 아민의 반응이 기술되어 있다 :
Figure kpo00001
상기 반응도식에서, R1은 알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬, 디알킬아미노알킬 또는 4-모르폴리노알킬이다.
또한, 본 발명에 사용된 다른 특정한 중간체의 제조에 관해서는 하기 반응도식에 나타내어진 바와같은 2-아미노벤조페논의 상-전이 촉매화된 N-모노알킬화가 문헌[참조 : Mouzin, G., et al, in Synthesis Communications Georg, Thieme Verlag 1981, p.448-449]에 기술되어 있다 :
Figure kpo00002
상기식에서, R은 CH3, -C2H5또는 알릴이고, X1은 Cl 또는 Br이고, X2는 H, Cl 또는 F이다.
본 발명의 신규 공정에 따르면, 하기 일반식(I)의 피리도벤조디아제핀 화합물 및, R=M+인 경우를 제외하고는, 그의 산부가염이 직접 제조된다.
Figure kpo00003
상기식에서, R은 알칼리금속의 양이온(M+), 수소 및-alk'-Q중에서 선택되고, Q는 수소, 할로,-NR1R2, -N=CH-O-C2H5및
Figure kpo00004
중에서 선택되고, R1및 R2는 저급알킬 및-C(O)O-저급알킬중에서 선택되거나, R1및 R2가 인접한 질소원자와 함께 1-피페리디닐, 1-프탈이미도, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐 및 4-치환된 -피페라진-1-일중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 형성하고, Ar은 2,3 또는 4-피리디닐, 2 또는 3-티에닐, 페닐 및, 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플루오로메틸 및 니트로 중에서 선택된 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 페닐중에서 선택되고, alk1은 직쇄 또는 측쇄의 C1내지 C8탄화수소이고, Z는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시 및 니트로 중에서 선택되고, Y는 수소 및, 저급알킬, 저급알콕시 및 하이드록시 중에서 선택된 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 라디칼 중에서 선택된다.
일반식(I)의 화합물은 항우울제로서 사용되거나, 하기 기술될 일반식(I) 및 일반식(Ip)의 다른 화합물을 제조하는 데에 중간체로서 사용된다.
또한, R이
Figure kpo00005
인 일반식(I)의 화합물은 R이 alk1-OH 및 alk1-OSO2W(여
기에서 W는 하기에서 정의된다)인 신규의 중간체를 사용하여 R이 -alk1-R1R2인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 데에 사용된다.
일반식 및 본 명세서 전체에 나타나는 기호를 정의함에 있어서 사용된 용어는 다음의 의미를 갖는다.
직쇄 또는 측쇄로 연결된 C1내지 C8의 탄화수소인 "alk"의 예를 들면 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), 프로필렌(-CH2-CH2-CH2-), 에틸리덴
Figure kpo00006
, 1,2-프로필렌
Figure kpo00007
또는 -
Figure kpo00008
, 프로필렌
Figure kpo00009
또는 1,3-부틸렌
Figure kpo00010
등이다.
"저급알킬"은 탄소원자를 8개까지 함유한 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼로서, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급부틸, 아밀, 이소아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸등이다.
"할로겐"에는 염소, 브롬, 불소 및 요오드가 포함되는데, 바람직하기로는 염소, 브롬 및 불소이다.
"4-치환된-1-피페라지닐"은 비치환된 피페라진을 수득하기 위하여 제거할 수 있는 저급알킬 또는 알콕시-카보닐 차단그룹(blocking group)에 의하여 4-위치에서 치환된 피페라진이다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 본 발명의 공정으로 제조된 피리도벤조디아제핀 및 온혈 동물에서 생리적으로 적합한 어떤 산에 의하여 형성된 염으로서, 이러한 염은 강산 또는 약산에 의하여 형성된다. 대표적인 강산은 염산, 황산 및 인산이다. 대표적인 약산은 푸마르산, 말레산, 석신산, 옥살산, 사이클로헥삼산등이다.
6-아릴-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀 및 그의 5,6-디하이드로 유도체는 하기 일반식(Iw) 를갖는다 :
Figure kpo00011
6-아릴-11H-피리도[3,4-b][1,4]벤조디아제핀 및 그의 5,6-디하이드로 유도체는 하기 일반식(Ix)를 갖는다 :
Figure kpo00012
10-아릴-5H-피리도[4,3-b][1,4]벤조디아제핀 및 그의 10,11-디하이드로 유도체는 하기 일반식(Iy)를 갖는다 :
Figure kpo00013
10-아릴-5H-피리도[3,2-b][1,4]벤조디아제핀 및 그의 10,11-디하이드로 유도체는 하기 일반식(Iz)를 갖는다 :
Figure kpo00014
상기 일반식(Iw) 내지 (Iz)에서, R, Ar, Z 및 Y는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
본 발명 화합물의 항우울 활성을 시험하기 위하여, 사람의 우울중 치료 화합물의 유효성을 기술한 종전의 문헌[Englehardt, E. L., et al., J. Med. Chem, 11(2) : 325(1968)]에 의해 제공된 방법을 다음과 같이 사용한다 :
5마리의 성숙한 암쥐(ICR-DUB종)에게, 하수용량(32mg/kg, 복강내)의 테트라벤아진(메탄 설포네이트염)을 투여하기 30분전에 20mg/kg의 시험 화합물을 복강내 투여한다. 30분후에 각 쥐에게서 눈꺼풀의 완전폐쇄(하수증)를 평가한다. 문헌[Litchfield et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 96 : 99-113(1949)]에 의해 제공된 방법에 따라 쥐에서 테트라벤아진-유도된 하수증을 차단시키는 각 시험 화합물의 ED50(중간유효용량)을 확인한다.
상기의 항우울 시험 공정에서 항우울 활성을 갖는 화합물로서, 본 발명의 공정에 의해 제조할 수 있거나 그의 중간체로부터 제조할 수 있는 화합물은 하기 일반식(Ip)를 갖는다.
Figure kpo00015
상기식에서, R은 수소, 저급알킬 및-alk1-N-R1R2중에서 선택되고, R1및 R2는 수소 및 저급알킬중에서 선택되거나, R1및 R2가 인접한 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐 및 4-저급알킬-1-피페라지닐 중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 형성하고, Ar은 2,3 또는 4-피리디닐, 2 또는 3-티에닐, 페닐 및, 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플루오로메틸 및 니트로 중에서 선택된 동일또는 상이한 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 페닐중에서 선택되고, alk1은 직쇄 또는 측쇄의 C1내지 C8탄화수소이고, Z는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시 및 니트로 중에서 선택되고, Y는 수소 및, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 하이드록시 중에서 선택된 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 라디칼 중에서 선택된다.
R이-alk1-NR1R2이고, R1및 R2가 저급알킬 또는 수소인 일반식(Ip)의 화합물은 동물에서 시험했을경우에 항히스타민성, 항콜린성 및 심장독성 부작용의 빈도가 낮게 나타난다.
우울증의 치료방법에 유용한 바람직한 피리도벤조디아제핀은 다음과 같다 :
화합물 활성 성분(유리 염기)
N,N-디메틸-6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-프로판아민, 6-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-프로판아민, 6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-프로판아민, N-메틸-6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-프로판아민, 6-(2-클로로페닐)-N,N-디메틸-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-프로판아민, 6-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-프로판아민.
본 발명의 방법에 따른 피리도벤조디아제핀의 제조방법을 개괄적인 반응도식으로 나타내면 다음 도식 I과같다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
상기 도식에서,*R은 수소, 저급알킬, -alk1-NR1R2, alk1-N=CH-OC2H5또는
Figure kpo00018
이고, R1및 R2는 일반식(I)에서 정의된 바와 같다.
X은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드이다.**R3는 알칼리 금속이온, 저급알킬, -alk1-NR1R2, -alk1-N=CH-OC2H5또는
Figure kpo00019
이고, R1및 R2는 일반식(I)에서 정의된 바와 같다.
***Q는 수소, 할로, -alk1-N=CH-OC2H5, alk1-NR1R2또는
Figure kpo00020
이고, R1및 R2는 일반식(I)에서 정의된 바와 같다.
****Q가
Figure kpo00021
, 수소, 할로 및 -alk1N=CH-OC2H5일 경우에는 디메틸-포름아미드를 반응 혼합물에 가한다. 일반식(Ia),(Ib) 및 (Ic)의 화합물은 일반식(I)에 포함된다.
반응 혼합물로부터 분리시킨(또는, R3가 H인 분리된 화합물을 수소화나트륨 및 시약
Figure kpo00022
와 반응시켜 제조한) Q가
Figure kpo00023
인 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 유용한 항우울제 (일반식(VIII))로 전환시키는 부가 공정은 반응 도식으로 나타내면 다음도식 II와 같다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
상기 도식에서,*R1및 R2는 일반식(I)에서 정의된 바와 같거나 수소이다. 일반식(Ie) 및 (VI)의 화합물은 일반식(I)에 포함되고, 일반식(VIII)의 화합물은 일반식(Ip)에 포함된다. 일반식(Ie),(V) 및 (VII)의 화합물은 신규의 화합물이다.
일반식(I)의 피리도벤조디아제핀의 제조에 유용한 신규의 중간체는 하기 일반식(Ⅱ)를 갖는다 :
Figure kpo00026
상기식에서, Ar, Y 및 Z는 일반식(I)에서 정의된 바와 같고, X는 할로(Cl, Br, F, I)이고, R은 수소, 저급알킬, -alk1-NR1R2, alk1-N=CH-OC2H5및
Figure kpo00027
(여기에서, alk1, R1및 R2는 일반식(I)에서 정의된 바와 같다)중에서 선택된다.
일반식(II)에 포함되는 피리디닐 질소의 모든 위치는 하기에서와 같이 설명된다 :
Figure kpo00028
Figure kpo00029
일반식(II)의 화합물은 하기의 개괄적인 반응도식에 따라 신규하게 제조된다 :
Figure kpo00030
상기 도식에서, X는 할로이고, R은 H 또는 -alk1-Q(여기에서, Q는 H 또는 -NR1R2이다)이다.
일반식(II)의 화합물은 신규의 화합물이다.
일반식(IV)의 화합물은 시판되거나, 공지의 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.
R이 H인 일반식(III) 및 일반식(IIIa)에 상응하는 화합물은 시판되거나, 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00031
R이 -alk1-Q(여기에서, Q는 H 또는 -NR1R2이다)인 일반식(III)의 신규한 화합물 및 그의 산 부가염은 하기의 개괄적인 반응도식에 따라 일반식(IIIa)의 화합물로부터 제조된다.
Figure kpo00032
상기 반응도식에서, X는 할로이고, R은 -alk1-NR1R2, alk1-N=CH-OC2H5및
Figure kpo00033
중에서 선택되고, Ar, Z 및 R1R2는 일반식(I)에서 정의된 바와 같다.
따라서, 본 발명의 목적은 항우울제로서 사용되거나, 항우울 활성을 갖는 다른 아릴-11H-피리도[1,4]벤조디아제핀 제제의 제조에 유용한 아릴-1H-피리도[1,4]벤조디아제핀의 신규한 제조방법을 제공하는 것으로서, 이 신규의 방법은(아미노페닐) 아릴메타논 및 아미노-클로로피리딘의 축합시에 강한 비 친핵성 염기를 사용하거나, 상기 반응물로부터 부분 축합된 중간체를 사용하는데, 이들 모두는 불활성 액체 담체와교반가능하게 혼합하여 사용한다.
본 발명의 또 다른 목적은 아릴피리도벤조디아제핀의 제조에 유용한 신규 중간체 및 그의 제조방법을 제공하는 것으로서, 이 중간체는 일반적으로 할로피리딘으로의 페닐-치환된 아미노메틸렌 가교에 의하여 아민 작용기에 인접하게 결합된 페닐아민이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 공정에 중간체로서 유용한 신규의(아미노페닐) 아릴메타논을 제공함을 목적으로 한다.
일반식(I)의 화합물을 제조하는 본 발명의 신규 공정은 다음의 4단계와 임의의 예비 단계 A로 이루어진다.
단계 1. 일반식(II)의 화합물 또는 일반식(III) 및 (IV) 화합물의 혼합물을 불활성 액체 담체와 교반가능하게 혼합된 적어도 화학양론적인 양의 강한 비친핵성 알칼리금속염기와 반응시켜, 불활성 액체 담체와 교반가능하게 혼합된 일반식(Ia)'의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00034
Figure kpo00035
상기식에서, Ar, Y 및 Z는 일반식(I)에서 정의된 바와같고, X는 할로(염소, 브롬, 불소 또는 요오드)이고, R은 수소 또는 alk1-Q(여기에서, alk1은 상기 정의된 바와같고, Q는 수소, -NR1R2, -N=CH-OC2H5및
Figure kpo00036
중에서 선택되고, R1및 R2는 저급알킬 및 -C(O)O-저급알킬 중에서 선택되거나, R1및 R2가 인접한 질소원자와 함께, 1-피페리디닐, 1-프탈이미도, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐 및 4-치환된-피페라진-1일중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 형성한다)이고, R3는 나트륨, 칼륨 및 리튬중에서 선택된 알칼리금속이온이거나 -alk1-Q(여기에서, alk1은 상기 정의된 바와같고, Q는 출발물질에서와 같다)이다.
단계 2
임의로는 경우에 따라, 단계 1에서 제조된, 상기 액체 담체와 혼합된 R3가 알칼리 금속이온인 화합물을 양자 공급원과 반응시켜, 불활성 액체 담체와 혼합된 하기 일반식의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00037
상기식에서, Ar, Z 및 Y는 상기 정의된 바와같다.
단계 3
경우에 따라, 단계 1에서 제조된, 액체 담체와 혼합된 R3가 알칼리 금속이온인 화합물을 일반식 할로 -alk1-Q(여기에서, Q는 수소, -NR1R2, -N=CH-O-C2H5및
Figure kpo00038
중에서 선택되고, R1및 R2는 저급알킬 및-C(O)O-저급알킬중에서 선택되거나, R1및 R2가 인접한 질소원자와 함께, 1-피페리디닐, 1-프탈이미도, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐 및 4-치환된-피페라진-1일중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 형성한다)의 시약과 반응시켜, 액체 담체와 혼합된 하기 일반식의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00039
상기식에서, Ar, Y, Z 및 alk1은 상기 정의된 바와같고, Q는 출발물질에서와 같다.
단계 4
R3가 알칼리 금속 양이온인 화합물 이외의 단계 1에서 제조된 화합물 및 단계 2 및 단계 3에서 제조된 화합물을 담체 및 반응혼합물로부터 통상적인 방법으로 분리시켜, 하기 일반식의 화합물 및 그의 산 부가염을 수득한다.
Figure kpo00040
상기식에서, Ar, Y, Z 및 R은 R이 알칼리 금속 양이온이 아님을 제외하고는 상기 정의된 바와같다.
본 발명의 공정을 신규하게 변화시킨 공정은 예비단계 A에서, 단계 1에서 사용할 일반식(II)의 화합물을 다음과 같이 제조한다(도식 I 참조) :
단계 A
일반식(III) 화합물 및 일반식(IV)화합물의 화합물을 사염화 티타늄과 함께 불활성 액체 담체중의 과량의 3급 유기아민과 반응시킨 다음 반응혼합물로부터 생성물을 분리시킨다.
Figure kpo00041
Figure kpo00042
상기식에서, Ar, Z 및 R은 단계 1에서 정의된 바와같고, X는 할로겐이고, Y는 일반식(I)에서 정의된 바와같다.
단계 A는 또한, 상기 기술된 바와같이 신규의 화학적 중간체인 일반식(III) 화합물을 제조하기 위한 단일공정으로서 사용되기도 한다(도식 I 참조).
다음의 설명은 상기 공정에 적용시킬 수 있다.
단계 1에 있어서, 적절한 액체 담체는 강한 비친핵성 염기(예 : 수소화나트륨) 및 습기 없는 다른 반응물과 반응하지 않는 것이어야 하고, 제거하기 어려운 불순물을 유도하는 알칼리 금속 수산화물의 발현을 방지하기에 충분히 안정한 것이어야 한다. 일반적으로 완전한 양자성으로서 분류된 담체는 부적당하다. 적절한 액체담체는 반응물 또는 생성물을 용해시킬 수도 있고 그렇지 않을 수도 있지만, 통상적으로 유기 반응물 및 생성물이 담체중에서 약간의 용해성을 갖는 것이 바람직하다. 담체로서 적합한 비양자성의 방향족 비극성용매는 예를들면 톨루엔, 크실렌 및 벤젠이 있다. 담체로서 적합한 비양자성의 비극성 에테르 용매는 예를들면 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 에틸렌글리콜 디메틸 에테르가 있다. 담체로서 적합한 비양자성 극성 용매의 예를들면 디메틸포름아미드, 모르폴리노포름아미드, 알킬-2-피롤리디논, 피리딘 및 디메틸설폭사이드가 있다. 바람직한 담체는 톨루엔이다. 이를 담체의 혼합물을 사용하면 잇점이 있는 것으로 입증되었는데, 그러한 잇점은 특히 용해성이 인자로서 작용할 경우에, 포함된 특정한 반응물 또는 생성물에 의존한다. 그러한 바람직한 혼합물은 톨루엔 및 테트라하이드로푸란의 혼합물이다. 라디칼
Figure kpo00043
가 포함된 경우에 바람직한 혼합물은 톨루엔 및 디메틸포름아미드의 혼합물이다. 담체의 양은 반응물 100중량부당 약 5중량부 내지 반응물 100중량부당 100 또는 그 이상의 중량부의 범위에서 광범위하게 변화시킬수 있다.
일반적으로, 사용할 수 있는 담체의 최소량은 반응혼합물이 교반될 수 있을 정도로 충분한 이동성을 제공하고 혼합물에 유동성을 제공하는 양이다. 톨루엔을 사용할 경우에는 반응 혼합물에 대하여 약 8 내지 12중량부의 담체가 바람직하다. 단계 1에서는 광범위한 온도를 적용시킬 수 있는데, 적절하기로는 약 20 내지150℃, 바람직하기로는 약 40 내지 120℃이다. 더욱 특히 바람직한 온도는 테트라하이드로푸란을 비등시키고 톨루엔을 환류시킴과 함께 수득되는 온도, 즉 65 내지 110℃이다. 화학양론적인 양의 수소화 나트륨을 사용하여도 반응이 수행되지만, 적어도 1몰과량의 염기를 사용하면 반응이 더욱 완전하게 수행된다. 따라서 2몰 당량의 강한 알칼리금속 비친핵성 염기(예 : 수소화 나트륨)가 바람직하다. 단계 1에서의 반응을 수행하는 바람직한 양태는 아미노할로피리딘을 적절한 비양자성 담체, 바람직하게는 톨루엔에 슬러리 시키거나 용해시킨다음, 아미노벤조페논 용액의 첨가동안에 테트라하이드로푸란이 증발 제거되는 온도에서, 동일한 담체중의 비친핵성 알칼리금속 염기 슬러리 및 적절한 비양자성의 비극성용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산중의 아미노벤조페논 용액을 동시에 가한다. 상기 기술한 바와같이, 나트륨, 칼륨 또는 리튬의 수소화물은 반응을 촉진시키고 용매 담체의 사용을 가능하게 하는 적절한 강한 비친핵성 염기로서 바람직하고, 특히 바람직한 것은 수소화나트륨이다. 사용할 수 있는 다른 강한 비친핵성 염기는 칼륨 3급 부톡사이드, 나트륨 트리페닐메탄, 나트륨 디메틸설폭사이드 및 알칼리 금속 아미드이다.
다음 도식은 강한 비친핵성 알칼리 금속 염기로서 수소화나트륨을 사용한 경우에 각 형태의 반응물들의 단계 1에서의 반응도식을 비교 설명한 것이다.
각 예에서, 과량의 수소화나트륨을 사웅하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00044
Figure kpo00045
단계 2에 있어서, 액체 담체중의 단계 1에서 제조된 화합물의 알칼리 금속 염을 양자 공급원을 제공할 수 있는 어떠한 시약과 반응시켜
Figure kpo00046
화합물로 전환시킨다. 적절한 시약의 예는 물, 약산 또는 강산, 및 완충염을 함유한 물이다. 완충염을 함유한 물이 바람직하고, 바람직한 완충염은 염화 암모늄이다. 이 단계에서 처음으로 나타나는 푸른 빛을 띤 녹색의 용액은 피리도 벤조디아제핀의 나트륨염을 나타내고, 염화 암모늄 수용액과 같은 양자 공급원을 가하면 황금빛의 고체가 침전된다.
단계 3에 있어서, 금속염을 함유한 즉, R3=알칼리 금속 이온인 반응 혼합물에 적절한 유기용매중의 할로-alk1-Q시약을 가하고, 반응혼합물을 반응이 완료될때까지 가열한다. 시약을 용해시키기 위해 사용된 용매는, Q가 피라노일옥시=
Figure kpo00047
, 할로 또는-N=CH-OC2H5일 경우에 디메틸포름아미드를 사용하는 것을 제외하고는 일반적으로 단계 1에서 담체로서 사용된 것과 동일한 용매이다.
단계 4에 있어서, 생성물을 a) 추출에 의하여, 바람직하게는 물과 메틸렌클로라이드를 분별시킴에 의하여; b) 크로마토그라피적 분리에 의하여; c) 산부가염으로 전환시킨 다음 적절한 용매 또는 용매 혼합물로부터 재결정화시킴에 의하여; d) 염산염과 같은 강산의 염을 물에 용해시킨 다음 톨루엔과 같은 용매로 불순물을 추출함에 의하여 분리할 수 있다.
예비단계 A에 있어서, 일반식(II)의 화합물은, 용매를 증발시키고, 물과 유기용매를 분별시킨 다음, 산화티타늄을 제거하기 위하여 여과하고, 세척하여, 건조시킨 다음, 용매층을 증발시킴과 같은 통상적인 방법에 의하여 액체담체로부터 실제로 분리시켜, 단계 1에 직접 사용할 수 있는 생성물을 잔류물로서 수득한다. 생성물은 크로마토그라피하거나 유기 용매로부터 재결정화시켜 더욱 정제할 수 있다.
단계 1과 3을 결합시켜 수행하는 바람직한 공정(즉, 단계 2를 포함시키지 않는 경우)은 일반식(III) 화합물의 테트라하이드로푸란 또는 디옥산용액 및 톨루엔 중의 수소화나트륨 슬러리를 일반식(IV)의 피리딘 화합물의 뜨거운 톨루엔용액에 테트라하이드로푸란 또는 디옥산이 그들의 첨가 속도와 거의 같은 속도로 증발되는 속도로 동시에 가한 다음, 일반식 할로-alk1-Q(여기에서, alk1및 Q는, Q가
Figure kpo00048
, 할로 또는 -N=CH-OC2H5인 경우에 할로-alk1-Q시약에 바람직한 용매는 디메틸포름아미드인 것을 제외하고는 단계 3에서 정의된 바와같다)의 시약을 함유한 톨루엔 용액을 가한다.
Figure kpo00049
상기식에서, Ar, R, Z, X 및 Y는 단계 1에서 정의된 바와같다.
바람직한 양태로는 일반식
Figure kpo00050
화합물의 혼합물을 단계 1에서 사용한다.
또 다른 바람직한 양태로는 단계 1에서, 일반식 (III) 및 (IV) 화합물의 혼합물을 사용하고, 강염기로서 수소화나트륨을 사용한다.
더욱 바람직한 양태로는 단계 1에서, R이 H인 일반식(III) 및 (IV) 화합물의 혼합물을 사용한다.
더욱 더 바람직한 양태로는 단계 1에서, R이 H인 일반식(III) 및 (IV) 화합물의 혼합물을 사용하고, 강염기로서 수소화나트륨을 사용한다.
또 하나의 바람직한 양태는 단계 1에서 일반식(III) 및 (IV) 화합물의 혼합물로서 2-아미노벤조페논 및 3-아미노-2-클로로피리딘의 혼합물을 사용하고 강염기로서 수소화나트륨을 사용하여, 단계 2에서 6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀의 나트륨염을 제조하는 것이다.
임의 단계 A를 포함하거나 포함하지 않는 단계 1 내지 4에서 개괄 설명된 공정에 부가하여, 하기의 임의단계(도식 II 참조)를 신규하게 적용시켜 단계 5 내지 8에서 일반식(I) 및 (Ip)의 특정한 화합물을 수득한다. 화합물의 바람직한 일반 영역이 넓어져서 R=OH, -alk1-OSO2- 알킬 또는 alk1-OSO2- 페닐이고 R1및 R2중 어느 하나 또는 모두가 H인 경우가 포함된다.
단계 5
단계 4에서 수득된 일반식(Ie)의 신규 화합물을 양자성 용매, 바람직하게는 에탄올중에서 농축된 강산과 반응시켜 일반식(Ip)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00051
Figure kpo00052
상기식에서, Ar, Y, Z 및 alk1은 일반식(I)에서 정의된 바와같다.
단계 6
단계 5에서 수득된 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 일반식(Ib)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00053
상기식에서, Ar, Y, Z 및 alk1은 상기 정의된 바와같다.
단계 7
단계 5에서 제조된 화합물을 시약 WSO2Cl과 반응시켜 일반식(Ig)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00054
상기식에서, Ar, Y, Z 및 alk1은 상기 정의된 바와같고, W는 저급알킬, 페닐 또는 톨릴이다.
단계 8
단계 6 또는 7에서 제조된 화합물을 일반식 HNR1R2의 2급 또는 1급 아민과 반응시켜 하기 일반식의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00055
상기식에서, Ar, Y, Z 및 alk1은 상기 정의된 바와같고, R1및 R2는 수소 및 저급 알킬 중에서 선택되고, -NR1R2는 일반식(I)에서 정의된 헤테로사이클릭 라디칼이다.
1급 아민은, -NR1R2가 프탈이미도인 화합물을 하이드라진 하이드레이트 및 산과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00056
하기 일반식의 2급 아민은, 공정에 의해 제조된 Q가 -NHC(O)O-저급알킬인 화합물을 리튬 알루미늄수소화물과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00057
2급 아민은 또한, Q가 -N=CH-OC2H5인 화합물을 붕수소화나트륨과 반응시켜 제조할 수도 있다.
하기 제조 실시예 1 및 2는 R이 수소이외의 다른 것인 일반식(III)의 아릴-(2-아미노-치환된-페닐)메타논의 제조방법을 설명하는 것으로서 제한적인 의미로 이해되어서는 안된다.
[제조 실시예 1]
[2-[[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]페닐]페닐메타논 모노하이드로클로라이 드
2-아미노벤조페논 78.8g(0.4몰), 분쇄된 수산화나트륨 160g(4.0몰) 및 테트라-n-부틸 암모늄 브로마이드 8g 혼합물에 테트라하이드로푸란 700ml중의 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 145.8g(1.2몰)무수 용액을 가한다. 혼합물을 기계적으로 교반한 다음, 환류하에서 밤새 유지시킨다. 테트라하이드로푸란 용액을 경사하여 농축시킨다. 농축물을 톨루엔중에 용해시킨다. 테트라하이드로푸란을 경사시킨 고체를 물에 용해시키고, 톨루엔 용액으로 추출한다. 생성된 톨루엔 층을 분리하여, 물로 2회 세척한 다음, 총 600ml의 20% 아세트산으로 3회에 나누어 추출한다. 혼합된 아세트산 용액을 톨루엔으로 1회 세척한 다음, 톨루엔 존재하에서 50% 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만든다. 수용층을 분리하여, 톨루엔으로 1회 추출한다. 톨루엔층을 혼합하여, 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켜 증발시키면 표제 화합물의 거의 순수한 유리염기 112.8g(100%)이 수득된다. 시료 20g을 75ml의 이소프로필 알콜에 용해시킨 다음, 여기에 약 35ml의 이소프로필 알콜에 용해된 염화수소 0.076몰을 가한다. 이소프로필알콜 및 이소프로필 에테르(약 1 : 1의 비율)를 추가로 가하여 전체 부피가 약 200ml가 되도록 한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 황색고체를 여과에 의해 수거하여, 1 : 1이소프로필 알콜/이소프로필 에테르로 1회 세척한 다음, 이소프로필 에테르로 2회 세척한다. 시료 20g으로부터 수득된 생성물의 중량은 16.4g이고, 융점은 182 내지 183℃이다.
원소분석(C18H23N2OCl)
계산치 : C ; 67.81, H ; 7.27, N ; 8.79
실측치 : C ; 67.68, H ; 7.29, N ; 8.70
[제조 실시예 2]
3-디메틸아미노프로필 클로라이드 대신에 3-(1-피롤리디닐)프로필아민, 3-(1-피페리디닐)프로필아민 및 3-(4-모르폴리닐)프로필아민을 사용하여 제조 실시예 1의 공정을 따르면 각각 [2-[[3-(1-피롤리디닐)프로필]아미노]페닐]페닐메타논, [2-[[3-(1-피페리디닐)프로필]아미노]페닐]페닐메타논 및[2-[[3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노]페닐]페닐메타논이 수득된다.
하기 실시예들은 단지 설명하기 위하여 제공된 것이며, 제한적인 의미는 없다.
[실시예 1]
N-[(2-아미노페닐)페닐메틸렌-2-클로로-3-피리딘아민
톨루엔 20ml중의 2-아미노벤조페논 3.94g(0.02몰) 및 3-아미노-2-클로로피리딘 2.58g(0.02몰) 및 트리에틸아민 6.2ml(0.048몰)의 질소 기류하, 빙욕중에서의 교반된 현탁액에 톨루엔 10ml중의 사염화티타늄2.28g(0.012몰) 용액을 5분 동안에 걸쳐 가한다. 첨가가 완료되면 빙욕을 제거한다. 혼합물의 색깔이 진홍색으로 되면, 고체 물질이 나타난다. 약 15ml의 톨루엔을 가한 다음, 15ml의 메틸렌 클로라이드를 가한다. 총 1시간 후에, TLC에 의하여 출발물질 및 생성물이 존재함을 알 수 있다. 총 3시간 후에, 트리에틸아민 4.15ml(0.032몰)중의 염화티타늄 1.52g(0.08몰) 및 메틸렌 클로라이드를 반응 혼합물에 추가로 가하고, 밤새 교반한다. 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 물과 메틸렌 클로라이드로 분별한다. 고체 침전물을 여과에 의해 제거한다. 수성층을 분리하여, 메틸렌 클로라이드로 다시 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 혼합하여, 염화나트륨 용액으로 역세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음, 증발시키면 6.2g의 오렌지색 오일이 수득된다. 화학적 이온화 질량 분석계에 의하면, 생성물 피크는 m/e 308에서 수득되고, 출발 물질 피크는 m/e 198 및 m/e 129에서 수득된다.
하기의 NMR 분석에 의하면, 생성물은 약 75%의 표제 화합물로 구성됨을 알 수 있다. 이 조생성물의11H NMR스펙트럼은 1% 테트라메틸실란(TMS)을 함유한 CDCl3중에서 수득된다. 화학적 이동, 다중도 및 원인 지적은 다음과 같다 :
Figure kpo00058
Figure kpo00059
35ppm에서의 적분면적에 대한 7.50ppm에서의 적분면적의 비는 3 : 1이므로, 생성물은 약 75% A이다.
[실시예 2]
N-[(2-아미노페닐)페닐메틸렌]-2-클로로-3-피리딘아민
메틸렌 클로라이드 100ml중의 2-아미노벤조페논 7.88g(0.04몰) 및 3-아미노-2-클로로피리딘 5.14g(0.04몰) 및 트리에틸아민 27.2ml(0.2몰)의 질소기류하에서의 교반된 현탁액에 메틸렌 클로라이드 20ml중의 사염화티타늄 5.28ml용액을 10분 동안에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한다. 진한 현탁액이 형성될 때까지 물을 반응혼합물에 서서히 가한다. 현탁액을 150ml의 물에 주가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한다. 혼합물을 여과하여 이산화티타늄을 제거한다. 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 헹군다. 여액의 유기층을 분리시킨다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 1회 추출한다. 메틸렌 클로라이드층을 혼합하여, 희 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시키면 12.6g의 갈색 시럽이 수득된다. 하기의 NMR 분석에 의하면, 생성물은 주로 약 15%의 3-아미노-2-클로로피리딘 출발물질 불순물을 함유한 표제화합물로 구성됨을 알 수 있다. 이 조생성물의1H NMR 스펙트럼은 1% 테트라메틸실란(TMS)을 함유한 CDCl3층에서 수득된다. 화학적 이동, 다중도 및 원인 지적은 다음과 같다 :
Figure kpo00060
Figure kpo00061
7.55ppm에서의 적분면적에 대한 7.70ppm에서의 적분면적의 비는 거의 13 : 2이므로, 생성물은 약 85% A이다.
[실시예 3]
3-아미노-2-클로로피리딘 대신에 4-아미노-3-클로로피리딘, 3-아미노-4-클로로피리딘 및 2-아미노-5-클로로피리딘을 사용하여 실시예 2의 공정을 따르면 각각, a) N-[(2-아미노페닐)페닐메틸렌]-3-클로로-4-피리딘아민, b) N-[(2-아미노페닐)페닐메틸렌]-4-클로로-3-피리딘아민 및 c) N-[(2-아미노페닐)페닐메틸렌]-3-클로로-2-피리딘아민이 수득된다.
[실시예 4]
2-아미노벤조페논 대신에 2-아미노-4-클로로벤조페논, 2-아미노-4-메틸벤조페논, 2-아미노-4-메톡시벤조페논, 2-아미노-4-하이드록시벤조페논, 2-아미노-4-니트로벤조페논, 2-아미노-5-클로로벤조페논, 2-아미노-4'-클로로벤조페논 및 2-아미노-4'-메틸벤조페논을 사용하여 실시예 2의 공정을 다르면 각각, a) N-[(2-아미노-4-클로로페닐)페닐메틸렌]-2-클로로-3-피리딘아민, b) N-[(2-아미노-4-메틸페닐)페닐메틸렌]-2-클로로-3-피리딘아민, c) N-[(2-아미노-4-메톡시페닐)페닐메틸렌]-2-클로로-3-피리딘아민, d) N-[(2-아미노-4-하이드록시페닐)페닐메틸렌]-2-클로로-3-피리딘아민, e) N-[(2-아미노-4-니트로페닐)페닐메틸렌]-2-클로로-3-피리딘아민, f) N-[(2-아미노-5-클로로페닐)페닐메틸렌]-2-클로로-피리딘아민, g) N-[(2-아미노페닐)-4-클로로페닐메틸렌]-2-클로로-3-피리딘아민 및 h) N-[(2-아미노페닐)-4-메틸페닐메틸렌]-2-클로로-3-피리딘아민이 수득된다.
[실시예 5]
N'-[2-[(2-클로로-3-피리디닐이미노)페닐메틸페닐]-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민
[2-[[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]페닐]페닐메타논 2.82g(0.01몰) 및 질소 대기하의 빙욕중에서 교반된 3-아미노-2-클로로피리딘 1.29g(0.01몰), 트리에틸아민 6.2ml(0.048몰) 및 메틸렌 클로로라이드20ml의 혼합물에 메틸렌 클로라이드 10ml중의 사염화티타늄 2.28g(0.012몰)을 5분 동안에 걸쳐 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하면, 그 시간 동안에 질량 분석계(mass Spec-CI)는 분자량 129(출발피리딘) 및 분자량 393(표제 생성물)의 상대 강도가 거의 변화되지 않음을 나타낸다. 물을 반응 혼합물에 가하고, 1,5시간동안에 교반한다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 헹군다. 총 분리를 용이하게 하기 위하여 포화 염화 나트륨 용액을 가한다. 메틸렌 클로라이드층을 여분의 염화 나트륨 용액으로 1회 세척한다. pH가 약 6인 수성층을 탄산칼륨으로 염기화하여 pH를 약 8 내지 9로 만든다음, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 후자의 메틸렌 클로라이드층을 염화 나트륨 용액으로 세척한다. 모든 메틸렌 클로라이드 추출물을 혼합하여, 건조시킨 다음, 증발시키면 4.8g의 반 고체 생성물이 수득된다. 생성물의 TLC에 의하면, 생성물은 출발 3-아미노-2-클로로피리딘을 거의 함유하지 않음을 알수 있다. 질량 분광 분석에 의하면, 표제 생성물(393) ,3-아미노-2-클로로피리딘(129) 및 트리에틸아민(102)에 상응하는 분자량의 화합물은 존재하지만, [2-[[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]페닐]페닐메타논에 상응하는 분자량의 화합물은 전혀 존재하지 않는다. 1% TMS를 함유하는 CDCl3중에서의1H NMR 스펙트럼에 의하면, 생성물은 대부분이 표제 화합물이고, 약간의 트리에틸아민이 포함되어 있다. 3-아미노-2-클로로피리딘은 전혀 나타나지 않는다. 화학적 이동, 다중도 및 원인 지적은 다음과같다 :
Figure kpo00062
Figure kpo00063
[실시예 6]
N'-[2-[(2-클로로-3-피리디닐이미노)페닐메틸]페닐]-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민
[2-[[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]페닐]페닐메타논 6.37g(0.02몰) 및 질소 대기하의 빙욕중에서 교반된 메틸렌 클로라이드 80ml중의 3-아미노-2-클로로피리딘 2.57g(0.02몰) 및 트리에틸아민 16.8ml(0.12몰)의 혼합물에 메틸렌 클로라이드 20ml중의 사염화티타늄 2.64ml(0.024몰)을 10분 동안에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 계속 교반시키면서 실온으로 냉각시킨다. 다음날, 화학적 이온화 질량 분광 분석을 수행하면, 반응이 완료되어 출발 메타논 화합물이 전혀 존재하지 않음을 알 수 있다. 혼합물을 수일 동안에 걸쳐 교반한다. 반응혼합물에 물을 가한 다음, 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 헹군다. 층 분리를 용이하게 하기 위하여 포화중탄산나트륨 용액을 가한다. 메틸렌 클로라이드층을 여분의 중탄산염 용액으로 1회 세척한다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 모든 메틸렌 클로라이드 추출물을 혼합하여, 건조시킨 다음, 증발시키면 7.35g(93.5%)의 갈색 오일이 수득된다. 화학적 이온화 질량 분석기에 의하면, m/e 393.5에서 표제화합물의 분자량에 상응하는 신호가 수득되고, m/e 282에서 미량의 화합물(출발 메타논 유리염기), m/e 102에서 약간의 화합물(트리에틸아민), 및 m/e 129.5에서 약간의 화합물(출발 아미노-클로로피리딘)의 신호가 나타난다. 이 생성물의1H NMR 스펙트럼은 1% 테트라메틸실란을 함유한 CDCl3중에서 수득되고, 이는 예상된 구조와 일치하며, 소량의 불순물로서 메틸렌 클로라이드와 일치한다. 출발물질로부터는 어떠한 신호도 나타나지 않는다. 화학적 이동, 다중도 및 원인 지적은 다음과 같다 :
Figure kpo00064
Figure kpo00065
[실시예 7]
6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-피라노일옥시프로필
디메틸포름아미드 600ml중의 6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀 1.82g(0.04몰)용액에 3.2g(0.08몰)의 수소화 나트륨을 광유중의 60% 현탁액으로서 가한 다음, 13.2ml(0.08몰)의 1-클로로-3-피라노일옥시프로판을 가한다.
TLC에 의하여 반응을 진행시키고, 추가로 0.7g의 60% 수소화 나트륨을 가한다. 반응물을 약 3일 동안 교반시키면, 미량의 출발 피리도벤조디아제핀이 잔존한다. 반응 혼합물을 수성 염화 암모늄으로 처리한 다음, 톨루엔으로 3회 추출한다. 톨루엔층을 물로 역세척하여, 건조시킨 다음, 활성탄으로 처리하여, 여과한다. 여액을 증발시키면 22.8g의 흑색 오일이 수득된다. 이 오일은 45g의 실리카겔을 충진시킨 짧은 컬럼을 통과시키고, 먼저 톨루엔으로 용출시킨 다음, 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시킨다. 분획 A를 농축시키면, 85%의 표제 생성물 및 15%의 1-클로로-3-피라노일옥시프로판+광유+톨루엔으로 구성된 혼합물 16.3g이 수득된다. 분획 B를 농축시키면 2,4g의 잔류물이 수득된다. 분획 A의 질량 스펙트럼은 다음과 같다 :
m/e 179 : 여분으로 사용된 출발 1-클로로-3-피라노일 옥시프로판
m/e 330 : 생성물의 한 단편
m/e 414 : 표제 생성물.
이 조 생성물로 부터 수득된1H NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하며, 톨루엔 및 1-클로로-3-피라노일옥시프로판과 일치한다. 화학적이동, 다중도 및 원인 지적은 다음과 같다 :
Figure kpo00066
Figure kpo00067
[실시예 8]
6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-피라노일옥시프로필
6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-피라노일옥시프로필 3.6g(0.0088몰), 37% 수성염산 3.6ml 및 표준 강도 190인 에탄올 15ml의 혼합물을 밤새 교반한다. 수산화나트륨 펠렛 1.7g을 가하고, 펠렛이 완전히 붕해될 때까지 혼합물을 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물로 분별한다. 수성층을 여분의 메틸렌 클로라이드로 1회 추출한다. 혼합된 메틸렌 클로라이드층을 물로 세척하여, 건조시킨 다음, 증발시키면, 2.93g의 갈색 오일이 수득되는데, 이를 결정화시킨다. 결정을 여과에 의하여 분리시키고, 이소프로필 에테르-패트롤륨 에테르로 세척한다. 건조시키면, 중량이 1.91g이고 융점이 131-134℃인 황색 결정이 수득된다. 생성물의 질량 스펙트럼은 다음과 같다 :
m/e 103 : 결정화 용매로서 사용된 이소프로필 에테르
m/e 414 : 미량의 출발물질
m/e 330 : 표제생성물
이 결정성 생성물로부터 수득된1H NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치한다.
Figure kpo00068
화학적 이동, 다중도 및 원인 지적은 다음과 같다 :
Figure kpo00069
[실시예 9]
N'-[2-클로로-6-[(3-클로로-4-피리디닐이미노)페닐메틸]페닐]-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민[2-[[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]페닐]페닐메타논 대신에 [2-[[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]-6-클로로페닐]페닐 메타논을 사용하여 실시예 6의 공정을 따르면 표제 화합물이 제조된다.
[실시예 10]
6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀 나트륨염(조혼합물)
톨루엔 3.8ℓ중의 3-아미노-2-클로로피리딘 516g(4몰)용액에 피리딘 2.2ℓ중의 2-아미노벤조페논 830g(4.2몰)용액 및 톨루엔 500ml중의 수소화 나트륨 290g(12몰)(광유중에서 60%)슬러리를 동시에 환류하에서 2시간 동안에 걸쳐 몇번에 나누어 가한다.3시간 동안 더 환류를 계속한다. 수소가 격렬히 방출된다.주위 온도에서 밤새 교반한 후에, 혼합물을 가열하면 3.8ℓ의 증류액이 제거되는데, NMR에 의하면, 이 증류액은 65% 톨루엔 및 35% 피리딘으로 되어 있다.
[실시예 11]
6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀
실시예 10에서의 잔류 혼합물에 물(기포가 많은) 700ml중의 염화 암모늄 440g(8몰)용액을 조심스럽게 가한다. 혼합물을 가열하면, 물, 피리딘 및 톨루엔을 함유한 증류액 1.5ℓ가 제거된다.
500ml의 톨루엔을 잔류 용액에 가한다음, 혼합물을 재차 가열하여 900ml의 증류액을 제거한다. 잔류용액에 500ml의 톨루엔을 더 가하고, 혼합물을 다시 가열하여 500ml의 증류액을 제거한다. 잔류하는 유기슬러리를 7.2ℓ의 테트라하이드로푸란으로 희석한다. 혼합물을 여과한다. 케이크를 3ℓ의 뜨거운 테트라하이드로푸란중에 슬러리시킴으로써 세척하고, 슬러리를 여과한다. 여액을 혼합하여, 실리카겔 컬럼을 통과시킨다. 용출액을 농축시킨 다음, 잔류물을 이소프로필 에테르-톨루엔[3 : 1]중에 슬러리시킨다. 갈색을 띤 오렌지색 고체를 여과에 의해 수거한다. 여액을 농축시킨 다음, 톨루엔과 함께 가열하여 피리딘을 제거한다.잔류 용액을 이소프로필 에테르-톨루엔[1 : 1]으로 희석한 다음, 용액을 냉각시키면 황색 결정이 수득된다. 표제 화합물의 혼합수율은 813g(실시예 10에서의 출발 물질에 대하여 75%)이다. 생성물을 TLC 분석하면 공지의 표제 생성물과의 우수한 비교 결과가 얻어진다.
[실시예 12]
N,N-디메틸-6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-프로판아민 푸마레이트[1 : 1]
톨루엔 2ℓ 및 테트라하이드로푸란 1.5ℓ중의 실시예 11(및 다른 소규모 조작)에서 제조된 6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀 920g(3.4몰) 및 수소화 나트륨(광유중의 60%) 84g(3.5몰)의 혼합물을 환류하에서 가열하면서 수소를 격렬히 방출시킨다. 혼합물의 색깔이 흑녹색으로 변한다. 톨루엔 2ℓ중의 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 7.6몰 용액을 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 5시간 동안 가열한 다음, 밤새 냉각시킨다. 흑황색 혼합물을 대체로 어렵게 여과하면 염화 나트륨이 제거된다. 여액을 농축시키면 전부는 아니지만 약 1.5 내지 2ℓ의 톨루엔이 제거된다. 잔류하는 톨루엔 농축물을 2ℓ의 메틸렌 클로라이드로 희석한 다음, 용액을 물로 세척한다. 세척된 용액을 80℃의 욕온하에 로타리 증발기 상에서 농축시킨다. 잔존하는 흑색 시럽의 중량은 1400g이다. 시럽을 이소프로필 알콜 4ℓ중의 푸마르산 394g(3.4몰)의 뜨거운 용액에 서서히 주가한다. 이 용액을 활성탄으로 처리한 다음, 여과한다. 여액을 시이딩한 다음, 밤새 냉각시킨다. 황색 침전물을 여과에 의해 수거하여, 소량의 이소프로필 에테르로 세척한 다음, 건조시키면, 1491g(93%)의 푸마레이트 염이 수득된다. 염을 17.2ℓ의 이소프로필 알콜에 용해시키고, 이 용액을 환류하에서 15분 동안 가열한 목탄 75g으로 처리한 다음, 이미 200ml의 이소프로필 알콜로 습윤시킨 100g의 셀라이트(Celite)를 함유한 컬럼을 통하여 여과한다.
여액을 20시간 동안 교반한다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 필터 케이크를 냉 이소프로필 알콜로 세척한 다음, 3ℓ의 이소프로필 에테르로 세척하여, 건조시키면,1255g(86%)의 결정성 생성물이 수득된다. 결정을 1ℓ의 이소프로필 에테르-메틸렌 클로라이드(용적비 3 : 1)로 연마시킨 다음, 혼합물을 여과한다. 케이크를 고진공하에 60℃에서 밤새 진공건조시킨다.
융점 : 174 내지 175℃
원소분석 : C27H28N4O4
계산치 : C ; 68.63, H ; 5.97, N ; 11.86
실측치 : C ; 68.48, H ; 6,00, N ; 11.80
[실시예 13]
N,N-디메틸-6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-프로판아민 푸마레이트[1 : 1]
표제 화합물의 조 유리 염기의 제조
톨루엔 2ℓ중의 3-아미노-2-클로로피리딘 780g(6몰)용액에 테트라하이드로푸란 3ℓ중의 2-아미노벤조페논 1320g(6.6몰)용액 및 톨루엔 1.2ℓ중의 수소화 나트륨 444.0g(18.5몰)슬러리를 환류하에서 동시에 3시간 동안에 걸쳐 가한다.(환류하에서 첨가시에, 첨가 속도와 거의 동일한 속도로 테트라하이드로푸란이 증류 제거된다) 톨루엔 3.5ℓ중의 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 12몰을 반응혼합물에 가한다. 혼합물을 환류하에서 5시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 주위 온도에서 밤새 정치시킨다. TLC에 의하면, 약간의 6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀이 존재한다. 따라서 12g의 수소화 나트륨을 더 가하고, 혼합물을 환류하에서 가열하여 반응을 종결시킨다.
혼합물을 약간 냉각시킨 다음, 2ℓ의 포화 염화암모늄 및 3ℓ의 물을 가한다. 수성층을 버리고, 톨루엔층을 매회 2ℓ의 물로 4회 세척한다. 톨루엔층을 로타리 증발기 상에서 농축시킨 다음, 최종적으로 고진공 증류시키면, 미반응된 3-디메틸아미노프로필 클로라이드가 제거된다. 표제 화합물의 유리 염기를 주로 함유한 조 시럽의 수율은 2.680g이다.
푸마레이트 염으로의 전환 및 그의 정제
조시럽을 이소프로필 알콜 10ℓ중의 푸마르산 6몰과 혼합한다. 침전물을 수거하여, 3ℓ의 이소프로필 알콜로 세척한 다음, 2회 재결정화시키면, 2200g의 황색 결정이 수득된다. 시료를 이소프로필 에테르-메틸렌 클로라이드[용적비 3 : 1]의 뜨거운 혼합물로 연마시키면 하기의 분석 결과가 수득된다 :
원소분석 : C27H28N4O4
계산치 : C ; 68.63, H ; 5.97, N ; 11.86
실측치 : C ; 68.23, H ; 5,99, N ; 11.87
[실시예 14]
N,N-디메틸-6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-프로판아민 푸마레이트[1 : 1]
표제 화합물의 조 유리 염기의 제조
톨루엔 350ml중의 3-아미노-2-클로로 피리딘 129g(1몰)용액에 테트라하이드로푸란 500ml중의 2-아미노벤조페논 217g(1.1몰)용액 및 톨루엔 250ml중의 수소화 나트륨 74.5g(3.1몰)슬러리를 환류하에서 동시에 1.5시간 동안에 걸쳐 가한다.(환류하에서 첨가시에, 첨가 속도와 거의 동일한 속도로 테트라하이드로푸란이 증류 제거된다). 톨루엔 600ml중의 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 2몰을 이 반응혼합물에 가한다. 혼합물을 환류하에서 5시간 동안 가열한다.
표제 화합물의 유리염기 및 톨루엔중의 약간의 미반응된 수소화나트륨 및 3-디메틸아미노프로필 클로라이드(TLC에 의하면, 6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀을 함유하지 않음)로 구성된 흑색슬러리에 물 800ml중의 염화암모늄 1몰을 가한다. 유기층을 분리하여, 매회 500ml의 물로 4회 세척한다. 유기층을 로타리 증발기 상에서 농축시켜 용매를 제거하고, 고진공하에서 미반응된 3-디메틸아미노프로필클로라이드를 제거한다. 주로 표제 화합물의 유리염기로 이루어진 진갈색-황색 시럽의 수율은 433g이다.
푸마레이트 염으로의 전환 시럽을 800ml의 이소프로필 알콜에 용해시키고, 이소프로필 알콜 1.5ℓ중의 푸마르산 1몰을 이 용액에 가한다. 염을 시이딩에 의해 결정화시키고, 여과에 의해 분리한다.
[실시예 15]
6-(2-티에닐)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀
실시예 10에서 2-아미노벤조페논 대신에 2-아미노페닐-(2-티에닐)메타논을 사용하여 실시예 10 및 11의 공정을 따르면 표제 화합물이 수득된다.
[실시예 16]
6-(3-티에닐)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀
실시예 10에서 2-아미노벤조페논 대신에 2-아미노페닐-(3-티에닐)메타논을 사용하여 실시예 10 및 11의 공정을 따르면 표제 화합물이 수득된다.
[실시예 17]
6-(2-피리디닐)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀
실시예 10에서 2-아미노벤조페논 대신에 2-아미노페닐-(2-피리디닐)메타논을 사용하여 실시예 10 및 11의 공정을 따르면 표제 화합물이 수득된다.
[실시예 18]
6-(3-피리디닐)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀
실시예 10에서 2-아미노벤조페논 대신에 2-아미노페닐-(3-피리디닐)메타논을 사용하여 실시예 10 및 11의 공정을 따르면 표제 화합물이 수득된다.
[실시예 19]
6-(4-피 리디 닐)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀
실시예 10에서 2-아미노벤조페논 대신에 2-아미노페닐-(4-피리디닐)메타논을 사용하여 실시예 10 및 11의 공정을 따르면 표제 화합물이 수득된다.
[실시예 20]
6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀 대신에 6-(2-티에닐)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀, 6-(3-티에닐)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀, 6-(2-피리디닐)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀, 6-(3-피리디닐)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀 및 6-(4-피리디닐)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀을 사용하여 실시예 12의 공정을 따르면 각각, a) N,N-디메틸-6-(2-티에닐)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-프로판아민푸마레이트, b) N,N-디메틸-6-(3-티에닐)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-프로판아민푸마레이트, c) N,N-디메틸-6-(2-피리디닐)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-프로판아민푸마레이트, d) N,N-디메틸-6-(3-피리디닐)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-프로판아민푸마레이트, 및 e) N,N-디메틸-6-(4-피리디닐)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-프로판아민푸마레이트가 수득된다.
[실시예 21]
[2-[[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]페닐]페닐메타논 대신에[2-[[3-(1-피롤리디닐)프로필]아미노]페틸]페닐메타논, [2-[[3-(1-피페리디닐)프로필]아미노]페닐]페닐메타논 및 [2-[[3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노]페닐]페닐메타논을 사용하여 실시예 5의 공정을 따르면 각각, a) N-[2-[(2-클로로-3-피리디닐이미노)-3-(1-피롤리디닐)프로판아민, b) N-[2-[(2-클로로-3-피리디닐이미노)-3-(1-피페리디닐)프로판아민 및 c) N-[2-[(2-클로로-3-피리디닐아미노)-3-(4-모르폴리닐)프로판아민이 수득된다.
[실시예 22]
N,N-디메틸-6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-11-프로판아민 푸마레이트[1 : 1]
톨루엔 20ml중의 실시예 5에서 수득된 N'-[2-[(2-클로로-3-피리디닐이미노]페닐메틸]페닐]-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 2.5g(0.00637몰)용액(용액은 Dean Stark trap을 사용하여 공비시킴에 의해 건조시킨 다음, 냉각시킨다)에 0.62g(0.0128몰)을 수소화나트륨을 소량의 톨루엔에 첨가된 50% 광유 현탁액으로서 가한다. 혼합물을 환류하에서 3시간동안 가열한다. 물을 조심스럽게 가한다. 톨루엔층을 물로 2회 세척한 다음, 1N 염산 수용액으로 2회 추출한다. 수성 산층을 톨루엔으로 세척한다. 수성층을 톨루엔 존재하에서 50% 수산화나트륨 용액으로 염기화한다. 수성층을 톨루엔으로 2회 추출한다. 톨루엔층을 혼합하여, 목탄으로 처리하고, 여과한 다음, 증발시키면, 표제 화합물의 유리염기(89.5%수율)가 2.03g의 갈색 오일로서 수득된다. 오일을 이소프로필 알콜에 용해시킨 다음, 0.7g의 푸마르산을 가온하면서 가한다. 용액을 공지의 표제 화합물로 시이딩시킨 다음, 실온에서 약 15시간 동안 정치시킨다. 이소프로필 에테르를 15분동안 교반시키면서 가한다. 고체를 여과에 의해 수거하여, 이소프로필 알콜-이소프로필 에테르 혼합물로 1회 세척한 다음, 이소프로필 에테르로 1회 세척한다.
공기 건조시키면, 융점이 168 내지 170℃인 생성물 2.4g(80%)이 수득된다. 융점, NMR분석 및 질량 분광 분석은 공지의 표제 화합물과 같다.
[실시예 23]
N'-[2-[(2-클로로-3-피리디닐이미노)페닐메틸]페닐]-N,N-디메틸-1,3-프로판아민 대신에 N-[2-[(2-클로로-3-피리디닐이미노)-3-(1-피롤리디닐 프로판아민, N-[2-[(2-클로로-3-피리디닐이미노)-3-(1-피페리디닐)프로판아민 및 N-[2-[(2-클로로-3-피리디닐이미노)-3-(4-모르폴리닐)프로판아민을 사용하여 실시예 22의 공정에 따르면 각각, a) 6-페닐-11-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀 푸마레이트, b) 6-페닐-11-[3-(1-피페리디닐)프로필]-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀 푸마레이트 및 c) 6-페닐-11-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀 푸마레이트가 수득된다. 이때, 후자의 재결정화 용매로서는 에탄올-에틸 아세테이트를 사용한다.

Claims (19)

  1. (단계 1) 일반식(II)의 화합물, 또는 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물과의 혼합물을, 불활성 액체 담체와 교반가능하게 혼합된 화학양론적인 양 이상의 비친핵성 강알칼리 금속 염기와 반응시켜 상기 담체중의 일반식(Ia)'의 화합물을 수득하고; (단계 2) 단계 1에서 제조된, 상기 담체중의 R3가 알칼리 금속 이온인 일반식(Ia)'의 화합물을 양성자 공급원과 반응시켜 상기 담체중의 일반식(Ic)의 화합물을 수득하고; (단계 3) 단계 1에서 제조된, 상기 담체중의 R3가 알칼리 금속 이온인 일반식(Ia)'의 화합물을 일반식 할로-alk1-Q(여기에서, Q 및 alk1은 후술 하는 바와 같다)의 시약과 반응시켜 상기 담체중의 일반식(Ib)'의 화합물을 수득하고; (단계 4) 단계 1에서 제조된 화합물중에서 R3가 알칼리 금속 양이온인 화합물 이외의 일반식(Ia)'의 화합물, 단계 2에서 제조된 일반식(Ic)의 화합물 또는 단계 3에서 제조된 일반식(Ib)'의 화합물을 상기 담체 및 반응 혼합물로부터 분리시켜 R이 알칼리 금속이온이 아닌 일반식(I)의 화합물 및 그의 산 부가염을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로하여, 일반식(I)의 피리도벤조디아제핀 화합물, 및 R이 M+인 경우를 제외하고는 그의 산 부가염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00070
    Figure kpo00071
    Figure kpo00072
    Figure kpo00073
    상기식에서, R은 수소 및 -alk1-Q중에서 선택되고; alk1은 직쇄 또는 측쇄 C1-8탄화수소이고; Q는 수소,-NR1R2, -N=CH-OC2H5및
    Figure kpo00074
    중에서 선택되고; R1및 R2는 저급알킬 및 -C(O)-O-저급알킬중에서 선택되거나; R1및 R2는 인접한 질소원자와 함께는 1-피페리디닐, 1-프탈이미도, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐 및 4-치환된-피페라진-1-일중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있고; Ar은 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2- 또는 3-티에닐, 페닐, 및 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플루오로메틸 및 니트로중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 페닐중에서 선택되고; Z는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시 및 니트로중에서 선택되고; Y는 수소, 및 저급알킬, 저급알콕시 및 하이드록시 중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 라디칼중에서 선택되고; X는 염소, 브롬, 불소 및 요오드중에서 선택되고; R3은 나트륨, 칼륨 및 리튬중에서 선택되는 알칼리 금속이온, 또는 -alk1-Q이고; 또한 일반식(I)에서, Q는 할로일 수도 있고, R은 알칼리금속의 양이온(M+)일 수도 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 1에서 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물과의 혼합물을 강염기와 반응시키는 방법 :
    Figure kpo00075
  3. 제 1 항에 있어서, 단계 1에서 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물과의 혼합물을 수소화나트륨으로 이루어진 강염기와 반응시키는 방법 :
    Figure kpo00076
  4. 제 1 항에 있어서, 단계 1에서 R이 H인 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물과의 혼합물을 강염기와 반응시키는 방법 :
    Figure kpo00077
  5. 제 1 항에 있어서, 단계 1에서 R이 H인 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물과의 혼합물을 수소화나트륨으로 이루어진 강염기와 반응시키는 방법 :
    Figure kpo00078
  6. 제 1 항에 있어서, 단계 1에서 일반식(III)의 2-아미노벤조페논과 일반식(IV)의 3-아미노-2-클로로피리딘과의 혼합물을 수소화나트륨과 반응시킴으로써 6-페닐-11H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀의 나트륨염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00079
  7. 제 1 항에 있어서, 단계 1에서 일반(III)의 [2-[[3-(디메틸아미노)프로필)아미노]페닐]페닐메타논과 일반식(IV)의 3-아미노-2-클로로피리딘과의 혼합물을 수소화나트륨과 반응시킴으로써 N,N-디메틸-6-페닐-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제 핀-11-프로판아민을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00080
  8. 제 1 항에 있어서, 단계 1에서 일반식(II)의 화합물을 강염기와 반응시키는 방법 :
    Figure kpo00081
  9. 제 1 항에 있어서, 단계 1에서 일반식(II)의 화합물을 수소화나트륨으로 이루어진 강염기와 반응시키는 방법 :
    Figure kpo00082
  10. 제 1항에 있어서, 단계 1에서 일반식(II)의 N-[(2-아미노페닐)페닐메틸렌-2-클로로-3-피리딘아민을 강염기와 반응시키는 방법 :
    Figure kpo00083
  11. 제 1 항에 있어서, 일반식(III)의 화합물의 테트라하이드로푸란 용액과 톨루엔중의 수소화나트륨 슬러리를, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산이 첨가하는 속도와 거의 동일한 속도로 증류제거되도록 하는 속도로, 일반식(IV)의 피리딘 화합물의 비등하는 톨루엔 용액에 동시에 첨가한 다음, 일반식 할로 -alk1-Q의 시약을 함유한 톨루엔 용액을 첨가함으로써 일반식(Ib)'의 화합물을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00084
  12. 제 1 항에 있어서, 예비단계 A에서, 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물과의 혼합물을 불활성 액체 담체중의 사염화티타늄 및 과량의 3급-유기 아민과 함께 반응시키고, 통상적인 방법으로 반응혼합물로부터 생성물을 거의 분리시킴으로써 제 1단계에서 사용되는 상기 액체 담체중의 일반식(II) 화합물을제조하는 방법 :
    Figure kpo00085
  13. 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)화합물과의 혼합물을 사염화티타늄, 과량의 3급-유기아민 및 불활성 액체 담체와 함께 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(II)의 화합물 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00086
    상기식에서, R은 수소 및 -alk1-Q중에서 선택되고; alk1은 직쇄 또는 측쇄 C1-8탄화수소이고; Q는 수소, -NR1R2, -N=CH-OC2H5및
    Figure kpo00087
    중에서 선택되고; R1및 R2는 저급알킬 및 -C(O)-O-저급알킬중에서 선택되거나; R1및 R2가 인접한 질소원자와 함께는 1-피페리디닐, 1-프탈이미도, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐 및 4-치환된-피페라진-1-일중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있고; X는 염소, 브롬, 불소 및 요오드중에서 선택되고; Ar은 2-,3-또는 4-피리디닐, 2-또는 3-티에닐, 페닐, 및 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플루오로메틸 및 니트로중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 페닐중에서 선택되고; Z는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시 및 니트로중에서 선택되고; Y는 수소, 및 저급알킬, 저급알콕시 및 하이드록시 중에서 선택된 동일하거나 상이한 1또는 2개의 라디칼중에서 선택된다.
  14. (단계 A) 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물과의 혼합물을 사염화티타늄, 과량의 3급-아민 및 불활성 액체 담체와 함께 반응시켜 일반식(II)의 화합물을 제조하고, 이 화합물을 반응혼합물로부터 거의 분리시키고; (단계 1) 단계 A에서 제조된 일반식(II)의 화합물, 또는 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물과의 혼합물을, 불활성 액체 담체와 교반가능하게 혼합된 화학양론적 양 이상의 비친핵성 강알칼리 금속 염기와 반응시켜 상기 담체중의 일반식(Ia)'의 화합물을 수득하고; (단계 2) 임의로 경우에 따라, 단계 1에서 제조된, 상기 담체중의 R3가 알칼리 금속 이온인 일반식(Ia)'의 화합물을 양성자 공급원과 반응시켜 상기 액체 담체와 혼합된 일반식(Ic)의 화합물을 수득하고; (단계 3) 경우에 따라, 단계 1에서 제조된, 상기 담체중의 R3가 알칼리 금속이온인 일반식(Ia)'의 화합물을 일반식 할로-alk1-Q{여기에서, Q는 수소, -NR1R2(이때, R1및 R2는 저급알킬 및 -C(O)-O-저급알킬중에서 선택되거나; R1및 R2가 인접한 질소원자와 함께는 1-피페리디닐, 1-프탈이미도, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐 및 4-치환된-피페라진-1-일중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있다), -N=CH-OC2H5및
    Figure kpo00088
    중에서 선택된다}의 시약과 반응시켜 상기 담체중의 일반식(Ib)'의 화합물을 수득하고; (단계 4) 단계 1에서 제조된 화합물중에서 R3가 알칼리 금속 이온인 화합물 이외의 일반식(Ia)의 화합물, 단계 2에서 제조된 일반식(Ic)의 화합물 또는 단계 3에서 제조된 일반식(Ib)'의 화합물을 통상적인 방법으로 상기 담체 및 반응혼합물로부터 분리시켜 R이 알칼리 금속이온이 아닌 일반식(Ip)의 화합물 및 그의 산 부가염을 수득하고; (단계 5) 경우에 따라, 단계 4에서 수득된 일반식(Ie)의 화합물을 양성자성 용매, 바람직하게는 에탄올중에서 농축된 강산과 반응시켜 일반식(If)의 화합물을 수득하고; (단계 6) 단계 5에서 수득된 일반식(If)의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 일반식(Ib)의 화합물을 수득하고; (단계 7) 경우에 따라, 단계 5에서 제조된 일반식(If)의 화합물을 식 WSO2Cl의 시약과 반응시켜 일반식(Ig)의 화합물을 수득하고; (단계 8) 경우에 따라, 단계 6에서 제조된 일반식(Ib)의 화합물 또는 단계 7에서 제조된 일반식(Ig)의 화합물을 암모니아 또는 식 HNR1R2(여기에서, R1및 R2는 수소 및 저급알킬중에서 선택되고, -NR1R2는 헤테로사이클릭 라디칼일 수 있다)의 2급-또는 1급-아민과 반응시켜 일반식(I)'의 화합물을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 피리도벤조디아제핀 화합물을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00089
    Figure kpo00090
    Figure kpo00091
    Figure kpo00092
    Figure kpo00093
    Figure kpo00094
    Figure kpo00095
    기식에서, R은 알칼리 금속의 양이온(M+), 수소 및 -alk1-Q중에서 선택되고; alk1은 직쇄 또는 측쇄 C1-8탄화수소이고; Q는 수소, 할로, -NR1R2, -N=CH-OC2H5,
    Figure kpo00096
    , 하이드록시 및 -OSO2W중에서 선택되고; R1및 R2는 수소, 저급알킬 및 -C(O)-O-저급알킬중에서 선택되거나; R1및 R2가 인접한 질소원자와 함께는 1-피페리디닐, 1-프탈이미도, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐 및 4-치환된-피페라진-1-일중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있고; W는 저급알킬, 페닐 또는 톨릴이고; Ar은 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2- 또는 3-티에닐, 페닐, 및 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플루오로메틸 및 니트로중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 페닐중에서 선택되고 : Z는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시 및 니트로중에서 선택되고; Y는 수소, 및 저급알킬, 저급알콕시 및 하이드록시중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 라디칼중에서 선택되고; X는 염소, 브롬, 불소 및 요오드중에서 선택된 할로겐이고; R3는 나트륨, 칼륨 및 리튬중에서 선택되는 알칼리 금속 이온, 또는 -alk1-Q이고; 일반식(III)에서, R은 알칼리 금속이온이 아니고, Q는 할로, 하이드록시 또는 -OSO2W가 아니고, R1및 R2는 수소가 아니다.
  15. 일반식(II)의 화합물 및 그의 산 부가염 :
    Figure kpo00097
    상기식에서, R은 수소, 저급알킬, -alk1-NR1R2,-alk1-N=CH-OC2H5및
    Figure kpo00098
    중에서 선택되고; R1및 R2는 저급알킬 및 -C(O)-O-저급알킬중에서 선택되거나;
    R1및 R2가 인접한 질소원자와 함께는 1-피페리디닐, 1-프탈이미도, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐 및 4-치환된-피페라지닐 중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있고; alk1은 직쇄 또는 측쇄 C1-8탄화수소이고; Ar은 2- ,3- 또는 4-피리디닐, 2- 또는 3-티에닐, 페닐, 및 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플루오로메틸 및 니트로중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 페닐중에서 선택되고; Z는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시 및 니트로중에서 선택되고; Y는 수소, 및 저급알킬, 저급알콕시 및 하이드록시 중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 라디칼중에서 선택된다.
  16. 제 15 항에 있어서, N-[(2-아미노페닐)페닐메틸렌]-2-클로로-3-피리딘아민인화합물.
  17. 제 15 항에 있어서, N'-[2-[(2-클로로-3-피리디닐이미노)페닐메틸]페닐]-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민인 화합물.
  18. 일반식(III)의 화합물 및 그의 산 부가염 :
    Figure kpo00099
    상기식에서, R은 -alk1-NR1R2,-alk1-N=CH-OC2H5및
    Figure kpo00100
    중에서 선택되고 : R1및 R2는 저급알킬 및 -C(O)-O-저급알킬중에서 선택되거나; R1및 R2가 인접한 질소원자와 함께는 1-피페리디닐, 1-프탈이미도, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐 및 4-치환된-1-피페라지닐중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있고; alk1은 직쇄 또는 측쇄 C1-8탄화수소이고; Ar은 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2- 또는 3-티에닐, 페닐, 및 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플루오로메틸 및 니트로중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 페닐중에서 선택되고; Z는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시 및 니트로중에서 선택된다.
  19. 제 18 항에 있어서, [2-[[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]페닐]페닐메타논인 화합물 또는 그의 산 부가염.
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