[go: up one dir, main page]

NO172490B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-disubstituerte piperazinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-disubstituerte piperazinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO172490B
NO172490B NO885319A NO885319A NO172490B NO 172490 B NO172490 B NO 172490B NO 885319 A NO885319 A NO 885319A NO 885319 A NO885319 A NO 885319A NO 172490 B NO172490 B NO 172490B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
compounds
acceptable salt
pyrimidinyl
Prior art date
Application number
NO885319A
Other languages
English (en)
Other versions
NO885319D0 (no
NO172490C (no
NO885319L (no
Inventor
James Stewart New
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO885319D0 publication Critical patent/NO885319D0/no
Publication of NO885319L publication Critical patent/NO885319L/no
Publication of NO172490B publication Critical patent/NO172490B/no
Publication of NO172490C publication Critical patent/NO172490C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av heterocykliske karbonforbindelser med legemiddel egen skape r og "biologisk aktivitet. Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt fremstilling av 1,4-disubstituert piperazinderivater, hvor den ene substituenten er acyklisk amid bundet til nitrogenatomet via en butylenkjede, og den andre substituenten er en heterocyklisk ring omfattende pyrimidin, 1,2-benzisotiazol, tieno[3,2-c]pyridin eller furo[3,2-c]pyridin.
Den beslektede teknikken kan betraktes i lys av følgende generelle strukturformel 1
hvor
X er et optimalt substituert C2_3-alkylenfragment, som sammen med Y gir en 5- eller 6-leddet ring, idet X også kan inne-holde et heteroatom, så som oksygen eller svovel for dannelse av en morfolinring, tiazolidinring eller en beslektet ring, eller X kan også være en 1,2-benzoring. I formel I er Y karbonyl eller metylen og
B er heteroaromatiske systemer med eventuelle substituenter. Disse og beslektede forbindelser er blitt beskrevet som psykotrope midler og er omhandlet i følgende referanser.
Forbindelser med den generelle formel 1, hvor X og Y er valgt slik at det dannes et cyklisk amid, så som glutarimid, suksinimid, ftalimid eller lignende, er blitt beskrevet i følgende respresentative patentreferanser.
I US-patentskrift nr. 3717.634, 4.361.565, 4.411.901 og 4.423.049 beskrives forbindelser med formel 2
hvor
R<*> og R<2> er alkyl, eller sammen danner C4- eller Cs-alkylen-broer, og B kan være en substituert eller usubstituert pyridin-, pyrimidin- eller benzisotiazolring.
I NO-patent nr. 167390 beskrives 4-(2-pyrimidinyl)-lpiperazi-nyl heterosykliske karbonylderivater med formel: hvori n er et helt tall fra 2 til 5; X er radikalet
Ri og R2 er hver metyl, eller danner sammen en tetrametylen-eller pentametylenring.
EP 129128 beskriver substituerte 2-pyrimidinyl-l-piperazinderivater med generell formel (I) I US-patentskrift nr. 4.524.206 beskrives suksinimidringer med formel 3
Andre heteroatomholdige cykliske imidringer, så som morfolin-dioner, tiazolodindioner og lignende er blitt beskrevet i US-patentskrift nr. 4.411.901, 4.367.335 og 4.619.930.
Eksempler på psykotrope forbindelser, hvor B er et kondensert heterocyklisk ringsystem omfattende tieno[3,2-c]pyridin og furo[3,2-c]pyridin er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.677.104.
Til slutt er pyrimidinylpiperazinylderivater av pyrrolidoner (Y=CE2) blitt beskrevet i US-patentskrift nr. 4.668.687 som erkjennelses- og hukommelsesforbedrende midler.
I ingen av de ovennevnte referansene beskrives eller foreslåes de psykotrope forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, hvori strukturene inneholder acykliske amid-deler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av en hittil ukjent serie CMS-aktive forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt 1,4-disubstituert piperazinderivat med den generelle formel (I)
hvori
R er C4_g-alkyl, C4_g-alkenyl, C4_8-cykloalkylmetyl eller en gruppe med formelen
hvori
A er metylen eller etylen, og den heltrukne linjen, som ledsager den stiplede linjen, er en enkelt eller dobbelt binding, og
Z er en heterocyklisk ring valgt fra gruppen omfattende pyrimidin, 1,2-benzisotiazol, tieno[3,2-c]pyridin eller furo[3,2-c]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at man omsetter en amidforbindelse med den generelle formel (III-a)
hvori
R har den ovenfor angitte betydningen, og X er en avspaltbar gruppe, med en piperazinforbindelse med formel (II)
hvori
Z har den ovenfor angitte betydningen,
for fremstilling av produktet med formel (I) som, om ønsket, omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har ovennevnte formel (I). De omhandlede klasser av forbindelser oppdeles etter deres terapeutiske klassifikasjon. Klasse 1 omfatter forbindelsene med formel (I), hvor Z er en anxiolytisk predisponerende pyrimidinring, og klasse 2 omfatter de forbindelser med formel (I) hvor Z er de antipsykotiske predisponerende 1,2-benzisotiazol-, tieno[3,2-c]pyridin-eller furo[3,2-c]-pyridinringene.
I begge klasser av forbindelser kan R være alkyl eller alkenyl inneholdende 4-8 karbonatomer med uforgrenet eller forgrenet konfigurasjon. R kan også betegne cykloalkylmetyl med 4-8 karbonatomer, så som cyklopropylmetyl eller cyklohep-tylmetyl. R kan også betegne bicykloalkenylmetyl med formelen
hvor
A er metylen eller etylen, og
den heltrukne linjen, som ledsager den stiplede linjen (...) er en enkelt eller dobbelt binding.
Utvalgte forbindelser, som er eksempler på ovennevnte forskjellige formler, utviser nyttige psykotrope egenskaper, herunder anxiolytisk virkning og/eller antipsykotisk virkning.
Det er åpenbart at forbindelsene som her blir fremstilt, omfatter farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og solvater samt baseformen av disse forbindelsene.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter fremstilt ifølge oppfinnelsen, er slike salter hvor anionet ikke bidrar signifikant til toksisiteten eller den farmakologiske aktiviteten av saltet, og som sådan er farmakologiske ekvivalenter av basene med formel (I). Disse foretrekkes vanligvis til medisinsk anvendelse. I noen tilfeller har disse forbindelsene fysiske egenskaper som gjør dem mere ønskelige for farmasøytisk formulering, så som oppløselighet, mangel på hydroskopi, sammenpresselighet med hensyn til tablettdannelse og kompatibilitet med andre ingredienser, hvorved stoffene kan anvendes til farmasøytiske formål. Saltene fremstilles rutinemessig ved å hiande basene med formel (I) med den valgte syren, fortrinnsvis ved å bringe dem i kontakt med oppløsning under anvendelse av en overskytende mengde av de vanligvis anvendte inerte oppløsnings-midler, så som vann, eter, benzen, alkohol, f.eks. etanol, etylacetat, acetonitril eller lignende. Saltene kan også fremstilles ved metatese eller behandling med en ionebytteharpiks under betingelser, hvor anionet av et salt av forbindelsen med formel (I) erstattes av et annet anion under betingelser som tillater separasjon av de ønskede spesier, så som ved ved precipitering fra oppløsningen eller ekstraksjon i et oppløsningsmiddel, eller eluering eller retensjon på en ionebytteharpiks. Eksempler på farmasøytisk akseptable syrer til anvendelse ved dannelse av salter av forbindelsene med formel (I) omfatter svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydroiodsyre, sitronsyre, eddiksyre, ben-zosyre, kanelsyre, mandelsyre, salpetersyre, slimsyre isetionsyre, palmitinsyre, heptansyre eller lignende.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved en tretrinns-reaksjonssekvens vist i skjema 1.
Omsetting av syrekloridforbindelser med formel (V) med metylamin ga N-metylamidene med formel (IV). Syrekloridene (V) er enten kommersielt tilgjengelige, eller kan lett oppnås ved klorering av en passende karboksylsyre på en for fagman-nenn kjent måte. Alkylering av N-metylamidene (IV) med 12,4-dibrombutan ga bromamid-mellomproduktforbindelsen med formel (II). Disse mellomproduktforbindelsene (III) omsettes der-etter med forskjellige heteroarylpiperaziner med formel (II) for oppnåelse av de ønskede produkter med formel (I).
Syntesetrinnene i skjema 1, er kjent for fagmannen innen organisk kjemi og detaljene er lett tilgjengelige i den kjemiske litteraturen. Fremgangsmåten kan variere for fremstilling av andre forbindelser som er omfattet av den foreliggende oppfinnelse, men ikke spesifikt beskrevet. Variasjoner av fremgangsmåtene for fremstilling av disse forbindelsene på en litt annen måte er også kjent for fagmannen. Visse eksempler vil spesifikt bli belyst.
Heteroarylpiperaziner med formel (II) er beskrevet i ovennevnte US-patentskrifter nr. 3.717.634, 4.361.565, 4.411.901 og 4.524.206 og i visse referanser deri. Disse fremgangsmåtene er anvendelige ved fremstillingen av alle heteroarylpiperaziner, som er nødvendige som mellomprodukter til fremgangsmåten i skjema 1.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige farmakologiske milder med psykotrope egenskaper. I dette henseende utviser de aktivitet ved ikke-toksiske doser som anxiolytiske og/eller antipsykotiske midler. Forbindelser med formel (I), hvor Z er en 2-pyrimidin-del, er også aktive ved reversibel endring av katalepsi. De følgende screenings-testene in vivo ble anvendt som grunnlag til bestemmelse av den farmakologiske profilen til de omhandlende forbindelsene. CAR-testen antas generelt å være et mål for det anxiolytiske og/eller antipsykotiske potensiale av et legemiddel. Det bestemmes ved utprøving av legemidlets evne til å svekke unngåelsesreaksjonen overfor elektrisk sjokk hos trenede rotter, som er underkastet faste. Reversibel endring av neuroleptisk-indusert katalepsi hos rottene antas å være en ønskelig bestanddel av en forbindelses biologiske profil, da det kan være et tegn på en dårlig tilbøyelighet for å indusere ekstapyramidale bivirkninger hos mennesker. Blokkeringen av apomorfin-indusert sterotyp adferd hos rotter, kan avspeile dopaminantagonist-aktivitet og er en temmelig spesifikk screening for antipsykotisk aktivitet.
Aktiviteten i CAR-testen med liten virkning på apomorfin-indusert stereotyp adferd hos rotter, kan taes som et tegn på anxiolytisk potensiale. For underklassifisering av den psykotrope aktiviteten og spesifisiteten av de omhandlende forbindelsene, anvendes en i teknikken kjent metode in vitro for binding av reseptorer i sentralnervesystemet. Bindingsaf-finiteten for 5-HTi^-reseptorsetene tyder på anxiolytisk aktivitet, jfr. Dourissh et al., Trends in Pharmacological Science, 212-214 (1986), Bockaert et al., Naunyn-Schmiede-berg's Arch., Pharmacol., 658, 1-5 (1987). Forbindelser, hvor Z er pyrimidin, utviste binding til 5-HT^-setet. Utvalgte representative forbindelser fra denne underklassen, utviste også aktivitet in vivo i en modifisert konflikt-test ifølge Vogel, og testen er en fremgangsmåte for utprøving av anxiolytiske forbindelser, jfr. Vogel et al., Psychophar-macologia (Berl.) 21, 1-7 (1971).
I overensstemmelse med den farmakologiske profilen som fremkommer ved ovennevnte test, har representative forbindelser med formel (I) lovende beroligende aktivitet i form av anxiolytisk aktivitet og/eller antipsykotisk aktivitet, idet de er relativt kraftig virkende ved CAR-testen med orale ED5Q-verdier <100 mg/kg kroppsvekt. Hva angår forutsigelse av tilbøyeligheten for bivirkninger, utviser disse forbindelsene med formel (I), hvor Z er en pyrimidinring, aktivitet ved testen for reversibel endring av trifluorperazin-indusert katalepsi i form av EDsg-verdier <20 mg/kg p.o. Aktivitet ved denne testen indikerer at forbindelsene mangler evne til å frembringe de uønskede bivirkningene, som er forbundet med ekstrapyramidal symptomatologi.
De farmakologiske profilene som er fremkommet ved ovennevnte tester, tjener også til klassifisering av forbindelsene med formel (I) som enten anxiolytiske eller antipsykotiske midler. Aktiviteten ved CAR og ved blokkering av apomorfin-indusert stereotyp adferd, er forutsigelig for antipsykotisk aktivitet. Forbindelser med EDsg-verdier <100 mg/kg kroppsvekt ved disse testene, er psykotrope midler med anti-psykot i ske egenskaper.
Forbindelser med formel (I), som er aktive ved CAR-testen, men ikke ved apomorfin-testen, klassifiseres som anxiolytika på grunnlag av 5-HTi^-binding og resultater av konflikttest-en ifølge Vogel. På grunnlag herav, ble forbindelsene med formel (I), hvor Z er pyrimidin, klassifisert som psykotrope midler med anxiolytiske egenskaper, og et lavt bivirknings-potensiale, og forbindelsene med formel (I), hvor Z er 1,2-benzisotiazol, tieno[3,2-c]pyridin eller furo[3,2-c]pyridin, som psykotrope midler med antipsykotiske egenskaper. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, og deres biologiske virkninger, vil fremgå mere detaljert av de følgende eksempler, som tjener til belysning av oppfinnelsen. I de følgende eksempler er temperaturer angitt i <*>C og smeltepunkter er ukorrigerte. Kjernemagnetiske resonansere (NMR) angir kjemiske skift (S) uttrykt som deler pr. million (ppm) overfor tetra-metylsilan (TMS) som referansestandard. Det relative området angitt for de forskjellige skift i <*>H-NMR-spetraldata svarer til antallet hydrogenatomer av en særlig funksjonell type i molekylet. Arten av skiftene med hensyn til multiplisitet angis som bred singlet (bs), singlet (s), multiplet (m) eller dublet (d). Anvendte forkortelser er DMSO-dfc (deuterodimetylsulfoksid), CDCI3 (deuterokloroform), som er konvensjonelle. Det infrarøde spektret (IR) omfatter bare absorpsjonsbølgenumre (cn"<l>) med identifikasjonsverdier for funksjonelle grupper. IR-bestemmelsene anvendes med kaliumbromid (KBr) som fortynningsmiddel. Elementanalysen er anført i vekt-%.
De følgende eksemplene beskriver i detalj fremstillingen av forbindelser med formel (I), (III) og (IV). Det vil være åpenbart for fagmannen at modifikasjoner, både av materiale og metoder, vil tillate fremstilling av andre heri beskrevne forbindelser.
A. Fremstilling av forbindelser med formel ( IV)
EKSEMPEL 1
N. 3- dimetvlbutanamid ( IV- 1)
Et syv-doblet overskudd av en 40#-ig vandig oppløsning av metylamin, ble omrørt ved 10°C og behandlet dråpevis med en oppløsning av isovalerylklorid (V) (38,1 g, 0,3 mol) i eter. Blandingen ble kraftig omrørt i 15 minutter etter tilset-tingen, den organiske fasen ble isolert, tørket, (MgSC^), filtrert og konsentrert i vakuum for oppnåelse av 32 g (84$) av en gul olje, hvor de spektroskopiske dataene stemte overens med den ønskede strukturen.
Alle syreklorider som ble anvendt ved denne omsetningen, var, hvis ikke kommersielt tilgjengelige, lett oppnåelige ut fra karboksylsyreutgangsforbindelsene. Acyleringsproduktene ble vanligvis anvendt uten ytterligere rensning, men av og til ble kulerørsdestillasjon anvendt for isolering derav. Tabell I viser utbytte av analoge produkter som anvendes som utgangsforbindelser ved fremstilling av mellomprodukter med formel (III).
B. Fremstilling av forbindelser med formel ( III)
EKSEMPEL 12
N-( 4- brombutvl )- N. 3- dimetvlbutanamid ( 111- 12)
En blanding av 10 g (0,086 mol) av forbindelse 1, 56 g (0,26 mol) 1,4-dibrombutan og 5,2 g (0,22 m,ol) 94$ natriumhydrid tilbakekjøles natten over i tetrahydrofuran (400 ml). Etter endt tilsetting ble blandingen fordelt mellom kloroform og vann. Den organiske fasen ble isolert, tørket (MgSC>4) og konsentrert under vakuum. Høyvakuumdestillasjon (Kulerør) ble anvendt for fjernelse av overskytende 1,4-dibrombutan og om ønsket til destillasjon av produktet. Isolering av amidpro-duktet (III) (12,4 g, 57$) (R=(CE3)2CHCH2-) ga et produkt med tilstrekkelig renhet for anvendelse i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing. Tabell II angir utbyttet av andre produkter med formel (III) oppnådd på lignende måte.
C. Fremstilling av forbindelser med formel ( I)
Heteroarylpiperaziner med formel (II) fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet i US-patentskrift nr. 3.717.634, 4.411.901 og 4.677.104. Forbindelsene med formel (II) er nødvendige for fremstilling av CNS-midler med formel (I) som vist i det følgende.
EKSEMPEL 23
N. 3- dimetvl- N- r4-( l. 2- benzisotiazol- 3- vl)- l-piperazinyllbutyllbutanamid. dihydroklorid ( 1- 23)
En blanding av 3,5 g (0,014 mol) 111-12, 3,1 g (0,014 mol) 3-(1-piperazinyl)-l,2-benzisotiazol (II) og 5,8 g (0,042 mol) kaliumkarbonat ble tilbakekjølt i 48 timer i acetonitril (200 ml), filtrert og konsentrert under vakuum. Den rå blandingen ble flammekromatografert (4$ etanolkloroform), og 2,9 g (54$) av et svakt farvet oljeprodukt ble utvunnet. Oljen ble oppløst i etanol, behandlet med to ekvivalente etanolisk saltsyre og utkrystallisert fra en 1:1 blanding av etanol-:etylacetat for oppnåelse av 3,5 g (54$) materiale, sm.p. 144-145°C.
Elementanalyse (C, H og N) stemte overens med C21<H>32N4OS.2HCI.
Spektralanalyse:
IR (KBr): 3450, 2950, 2870, 2450, 1655, 1635,. 1590, 1590, 1500, 1430, 1420, 1380, 1275, 960, 775, 745 cm-<1>.
<1->H-NMR (DMS0-d6) S: 0,93 (d, J=6 Hz, 6H), 1,68 (m, 5H) 2,20 (m, 2H), 2,85 (s), 2,99 (s, 3H), 3,35 (m, 10H), 4,11 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 8,16 (m, 2H), 10,50 (br s, 2H), 11,80 (br s, 1H) ppm.
<13>C-NMR (DMS0-d6); 20,3, 22,4, 24,0, 24,9, 33,0, 35,1, 38,3, 41,3 46,2, 50,4, 55,2, 121,1, 124,0, 124,5, 126,9, 128,0, 152,1, 162,1, 171,2, 171,3 ppm.
Både ^H-NMR og ^<3>C-NMR-spektrene viste hindret rotasjon rundt N-C=0-bindingen, som resulterte i flere topper enn forventet.
Fremstillingsdata for andre forbindelser med formel (I), som fremstilles i overensstemmelse med de ovenfor anførte metoder, er angitt i tabell III og IV. Modifikasjonen av materialer som skal anvendes ved disse metodene, er kjente for fagmannen.
EKSEMPEL 45
Farmakologisk test
Farmakologiske data for en rekke av de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser med formel (I) bestemt ved de ovenfor angitte adferdstester. Resultatene av disse fremgår av tabell V nedenfor.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt 1,4-disubstituert piperazinderivat med den generelle formel (I) hvori R er <C>4_g-alkyl, <C>4_g-alkenyl, C4_g-cykloalkylmetyl eller en gruppe med formelen hvori A er metylen eller etylen, og den heltrukne linjen, som ledsager den stiplede linjen, er en enkelt eller dobbelt binding, og Z er en heterocyklisk ring valgt fra gruppen omfattende pyrimidin, 1,2-benzisotiazol, tieno[3,2-c]pyridin eller furo[3,2-c]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man omsetter en amidforbindelse med den generelle formel (III-a) hvori R har den ovenfor angitte betydningen, og X er en avspaltbar gruppe, med en piperazinforbindelse med formel (II) hvori Z har den ovenfor angitte betydningen, for fremstilling av produktet med formel (I) som, om ønsket, omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3,3 ,N-trimetyl-N-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-butanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-metyl -N- [4 - ( 2-pyr imidinyl )-l-piperazinyl]butyl]cyklopentan-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-[4-[4- ( 2-pyr imidinyl )-l-piperazinyl]butyl] -N-metylcykloheksan-acetamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-metyl-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]bicyklo[2.2.-l]heptan-2-acetamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-etyl-N-metyl-N- [4- [4 - (2-pyr imidinyl )-l-piperazinyl]butyl] - butanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-metyl -2-propyl-N-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-pentanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO885319A 1987-11-30 1988-11-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-disubstituerte piperazinderivater NO172490C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/126,819 US4880930A (en) 1987-11-30 1987-11-30 Psychotropic acyclic amide derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO885319D0 NO885319D0 (no) 1988-11-29
NO885319L NO885319L (no) 1989-05-31
NO172490B true NO172490B (no) 1993-04-19
NO172490C NO172490C (no) 1993-07-28

Family

ID=22426858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO885319A NO172490C (no) 1987-11-30 1988-11-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-disubstituerte piperazinderivater

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4880930A (no)
EP (1) EP0318933A3 (no)
JP (1) JPH01168677A (no)
KR (1) KR890008127A (no)
AU (1) AU605653B2 (no)
DK (1) DK667188A (no)
FI (1) FI89915C (no)
NO (1) NO172490C (no)
NZ (1) NZ226988A (no)
PT (1) PT89119B (no)
ZA (1) ZA888760B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US5278160A (en) * 1988-05-24 1994-01-11 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
US5106849A (en) * 1988-05-24 1992-04-21 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5776963A (en) 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
WO1991000863A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Pfizer Inc. Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
US5225412A (en) * 1991-04-29 1993-07-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
JP2020514340A (ja) 2017-03-10 2020-05-21 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物オキサジアゾール誘導体
TW202136235A (zh) * 2019-12-24 2021-10-01 日商大日本住友製藥股份有限公司 脂肪族酸醯胺衍生物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1279843A (en) * 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3646047A (en) * 1970-02-02 1972-02-29 American Cyanamid Co Certain benzo(b)thiophene-2-carboxamide derivatives
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4361565A (en) * 1981-12-28 1982-11-30 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
US4619930A (en) * 1985-01-16 1986-10-28 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
CA1278792C (en) * 1985-05-06 1991-01-08 Joseph P. Yevich Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
IL90279A (en) * 1988-05-24 1995-03-30 American Home Prod History of piperazinyl carboxamide, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI89915B (fi) 1993-08-31
US4880930A (en) 1989-11-14
PT89119A (pt) 1988-12-01
NO885319D0 (no) 1988-11-29
FI885519A (fi) 1989-05-31
KR890008127A (ko) 1989-07-08
NO172490C (no) 1993-07-28
ZA888760B (en) 1989-07-26
NO885319L (no) 1989-05-31
EP0318933A2 (en) 1989-06-07
FI89915C (fi) 1993-12-10
DK667188D0 (da) 1988-11-29
AU2640988A (en) 1989-06-01
PT89119B (pt) 1993-04-30
JPH01168677A (ja) 1989-07-04
NZ226988A (en) 1990-04-26
AU605653B2 (en) 1991-01-17
DK667188A (da) 1989-05-31
FI885519A0 (fi) 1988-11-28
EP0318933A3 (en) 1990-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5478934A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
US5001130A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US6159962A (en) 3-substituted 3,4-dihydro-thieno[2,3-D]pyrimidine derivatives and production and use of the same
NO162384B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av 1-hetero-aryl-4-(2,5-pyrrolidinion-1-yl)-alkyl)piperazinderivater.
NO172490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-disubstituerte piperazinderivater
US6222034B1 (en) 3-substituted pyrido[4′,3′:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use
AU597480B2 (en) Psychotropic polycyclic imides
AU616656B2 (en) Psychotropic bicyclic imides
AU603776B2 (en) Isothiazolone derivatives
WO2000041695A1 (de) Verwendung von pyrimidinderivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie
FI85484B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring.
US4677104A (en) Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US6355647B1 (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use
US6159981A (en) 3-substituted pyrido [3&#39;,4&#39;:4,5] Thieno [2,3-d] pyrimidine derivatives, and production and use of the same
WO2000006575A2 (en) Azabicyclic compounds
WO1996016057A1 (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives; novel dopamine receptor subtype specific ligands
Ko³aczkowski et al. Synthesis and 5-HT1A/5-HT2A activity of some butyl analogs in the group of phenylpiperazine alkyl pyrimido [2, 1-f] theophyllines
NO158462B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (1,2)-kondenserte 1,4-benzodiazepinforbindelser.
US5116970A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US6002005A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
US5206365A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
CA1262353A (en) Aromatic ketone derivative intermediates for the preparation of antidepressant pyrido [1,4] benzodiazepines
NO760216L (no)
NO900285L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en pyridobenzodiazepinforbindelse.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN MAY 2001