SK7172003A3 - Microparticles with an improved release profile and method for the production thereof - Google Patents
Microparticles with an improved release profile and method for the production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK7172003A3 SK7172003A3 SK717-2003A SK7172003A SK7172003A3 SK 7172003 A3 SK7172003 A3 SK 7172003A3 SK 7172003 A SK7172003 A SK 7172003A SK 7172003 A3 SK7172003 A3 SK 7172003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- microparticles
- release
- hours
- active substance
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 134
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 69
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 61
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 38
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 37
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 37
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 37
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 14
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 claims description 12
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 claims description 11
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 9
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 7
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 19
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 12
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 12
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 12
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 12
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 12
- -1 anti-allergic Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 8
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 8
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 5
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 4
- RGGSSHZYQIOCQA-UHFFFAOYSA-N 2-nitroprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)[N+]([O-])=O RGGSSHZYQIOCQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N Glc-NH2 Natural products O=CC(N)C(O)C(O)C(O)CO FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKRAOXTGDJWNI-BKLSDQPFSA-N 4-methyl-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C[C@H](N)C(O)=O KRKRAOXTGDJWNI-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 description 1
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 229920002858 MOWIOL ® 4-88 Polymers 0.000 description 1
- 241000276489 Merlangius merlangus Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 101100448781 Oryza sativa subsp. indica GL18 gene Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- JBTHDAVBDKKSRW-FMQUCBEESA-N Sudan II Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1\N=N\C1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 JBTHDAVBDKKSRW-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 description 1
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-YDMGZANHSA-N beta-D-Glucosamine Natural products N[C@H]1[C@H](O)O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-YDMGZANHSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002835 noble gases Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 239000008307 w/o/w-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka mikročastic na oneskorené uvoľňovanie fyziologicky aktívnej účinnej látky, ktoré obsahujú aspoň jednu účinnú látku a polymérnu matricu. Mikročastice podľa vynálezu majú obzvlášť výhodnú, charakteristiku uvoľňovania. Vynález sa týka taktiež spôsobu výroby takých mikročastic.
Doterajší stav techniky
Pri podávaní liečiv je často žiaduce udržiavať v priebehu dlhšieho časového intervalu podľa možnosti konštantnú plazmatickú hladinu účinnej látky. Dosiahnutie toho je ťažké najmä vtedy, keď sa príslušná účinná látka v tele rýchlo odbúrava alebo vylučuje. Aby sa zabránilo opakovaným aplikáciám v krátkych časových odstupoch, navrhovali sa rozličné depotné liekové formy, ktorých cieľom bolo uvoľňovať v priebehu dlhšieho časového intervalu čo najviac konštantné množstvo účinnej látky. Také depotné liekové formy majú často formu mikročastic, ktoré sa môžu podávať parenterálne, napríklad vo forme implantátu alebo subkutánnou injekciou. Také liekové formy spravidla obsahujú polymérnu matricu, v ktorej j e rozdelená účinná látka (mikrosféry), alebo jadro obsahujúce účinnú látku, ktoré je obklopené vrstvou obsahujúcou polymér (mikrokapsuly).
V doterajšom stave techniky sú známe rôzne spôsoby výroby mikročastic.
Pri takzvanom spôsobe v/o/v sa najskôr vodná fáza (vl) obsahujúca účinnú látku disperguje v organickom roztoku polyméru (o), vzniknutá emulzia vl/o sa potom disperguje v ďalšej vodnej fáze (takzvanej vonkajšej fáze; v2). Polymér sa koacervuje odstránením organického rozpúšťadla a vytvoria mikročastice. Týmto dispergačným spôsobom sa môže ovplyvňovať veľkosť častíc. Vznik mikročastíc závisí napokon ešte od možnosti odparovania rozpúšťadla. Preto sa spôsob s dvojitou emulziou v/o/v označuje taktiež ako „solvent evaporation/extraction method/technique („spôsob odparovania rozpúšťadla/extrakčná metóda). Po vytvrdení mikročastíc a odstránení rozpúšťadla sa získajú mikročastice, ktoré obsahujú účinnú látku. Také mikročastice často obsahujú látky zvyšujúce viskozitu, ako je napríklad želatína.
V doterajšom stave techniky sú známe taktiež spôsoby s/o/v, pri ktorých účinná látka nie je vo vodnom roztoku, ale je vo forme tuhej látky (s). Táto tuhá látka sa potom priamo disperguje v organickej fáze (o). Ďalšie kroky zodpovedajú spôsobu v/o/v.
Napokon existuje takzvaný spôsob s/o/o, pri ktorom vonkajšou fázou nie je žiadna vodná fáza, ale nevodná fáza, ktorá obsahuje ochranný koloid alebo emulgátor.
Je žiaduce, aby sa udržiavalo čo najmenšie množstvo mikročastíc podávané pacientom. Napríklad injikovaný objem mikročastíc by mal byť čo najmenší, aby okrem iného boli bolesti pri injekcii menšie. Preto by mal byť obsah účinnej látky v mikročasticiach čo najvyšší. Nasýtenie účinnou látkou je dôležitá charakteristika mikročastíc. Rozlišuje sa praktický a teoretický stupeň nasýtenia. Ako synonymá pre praktický stupeň nasýtenia sa používajú aj výrazy efektívny stupeň nasýtenia alebo efektívny obsah účinnej látky. Teoretický stupeň nasýtenia sa definuje nasledovne:
hmotnosť účinnej látky x 100 teoret. stupeň nasýtenia v % =----------------------------------------—--------hmotnosť (účinná látka + polymér + prísady)
Pri tom sa jedná o hmotnosť zložiek použitých v priebehu výroby. Efektívny obsah účinnej látky sa definuje nasledovne:
hmotnosť účinnej látky v mg x 100 efektívny obsah účinnej látky v % =---------------------------------------náväžok mikročastíc v mg
Pomer efektívneho obsahu účinnej látky a teoretického stupňa nasýtenia sa označuje ako účinnosť zapuzdrenia. Účinnosť zapuzdrenia je dôležitým parametrom procesu a je mierou efektívnosti spôsobu:
efektívny obsah účinnej látky x 100 účinnosť zapuzdrenia v % = ---------------------------------------teoretický stupeň nasýtenia
Dôležitým kritériom je aj profil uvoľňovania mikročastíc. Uvoľňovanie účinnej látky sa môže časovo rozdeliť približne na tri fázy. V počiatočnej fáze „burst (burst - prasknutie, výbuch) sa obvykle uvoľňujú v pomerne krátkom čase značné množstvá účinnej látky obsiahnutej v mikročasticiach. Jedná sa pri tom čiastočne o účinnú látku, ktorá sa nachádza na povrchu alebo v blízkosti povrchu častice. Množstvo účinnej látky uvoľnené vo fáze „burst by malo byť čo najmenšie. V nasledujúcej fáze „lag (lag oneskorenie, meškanie) je pri prípravkoch známych v doterajšom stave techniky uvoľňovanie účinnej látky zanedbateľné malé, najmä pri použití polymérov PLGA ako látok vytvárajúcich matricu. Bolo by žiaduce, aby sa v priebehu fázy „lag uskutočňovalo dodávanie účinnej látky podľa možnosti konštantné v priebehu časového úseku uvoľňovania. V záverečnej fáze bioerózie sa častice hydrolyzujú a v dôsledku úbytku hmotnosti a úbytku molekulovej hmotnosti uvoľňujú tak vo zvýšenej miere účinnú látku. Ideálne by bolo uvoľňovanie celkového množstva účinnej látky už v priebehu fáze „lag.
Kishida et al. (1990), J. Controlled Release 13, 83-89 skúmajú vplyv stupňa nasýtenia, lipofilnosti účinnej látky a rýchlosti odstránenia rozpúšťadla na lipofilnej látke sudan II v porovnaní s polárnym etoposidom. Pri použití polyvinylalkoholu ako stabilizátora sa ukázalo, že odstránenie rozpúšťadla v priebehu fáze vytvrdzovania prostredníctvom rozličných nastavení vákua nemá žiadny vplyv na uvoľňovanie.
V práci Cleland et al. (1997), J. Controlled Release 47, 135-150 sa pri spôsobe v/o/v s PLGA na zapuzdrenie gpl20 skúmal vplyv kinematickej viskozity polyméru v primárnej emulzii a použitie nadbytočného dichlórmetánu vo vonkajšej fáze na stupeň nasýtenia účinnej látky a uvoľňovanie účinnej látky v priebehu fáze „burst.
Úlohou predloženého vynálezu je poskytnutie mikročastic, ktoré majú výhodný profil uvoľňovania.
Podstata vynálezu
Prekvapivo sa zistilo, že mikročastice so zvýšeným celkovým uvoľňovaním sa získajú, keď sa vonkajšia fáza, ku ktorej sa pridáva primárna emulzia, predchladí.
V predloženej prihláške sa za zužitkovateľné celkové uvoľňovanie pokladá percentuálny podiel celkového množstva účinnej látky obsiahnutého v mikročasticiach, ktorý sa uvoľní za 900 hodín od začiatku uvoľňovania. Taktiež sa zistilo, že množstvo účinnej látky uvoľnené v priebehu fáze „burst sa môže významne znížiť tak, že sa urýchlene odstráni organické rozpúšťadlo. To sa uskutočňuje tak, že po dispergovaní primárnej emulzie vo vonkajšej fáze sa vzniknutá emulzia alebo disperzia vystaví nízkemu tlaku alebo tak, že sa cez vzniknutú emulziu alebo disperziu vedie inertný plyn, čo vedie k rýchlejšiemu odstráneniu organického rozpúšťadla.
Predložený vynález sa teda týka spôsobu výroby mikročastic na oneskorené uvoľňovanie účinnej látky, vyznačujúceho sa tým, že
a) k organickému roztoku polyméru sa pridá kompozícia obsahujúca účinnú látku a disperguje sa v ňom,
b) emulzia alebo disperzia vzniknutá v stupni a) sa pridá k vonkajšej fáze a disperguje sa v nej, pričom vonkajšia fáza má v okamihu pridávania teplotu 0 °C až 20 °C, a
c) organické rozpúšťadlo sa odstráni tým, že disperzia alebo emulzia vzniknutá v stupni b) sa vystaví tlaku nižšiemu ako 100 kPa alebo tým, že sa do disperzie alebo emulzie vzniknutej v stupni b) zavádza inertný plyn.
Ako účinné látky v mikročasticiach sa môžu použiť všetky fyziologicky aktívne účinné látky. Prednostne by sa malo jednať o látky rozpustné vo vode. Príklady účinných látok, ktoré sa môžu použiť, sú séra, protinádorové prostriedky, antipyretiká, analgetiká, protizápalové látky, účinné látky, ktoré ovplyvňujú zrážanlivosť krvi, ako je napríklad heparín, antitusiká, sedatíva, svalové relaxans, antiulceratíva, antialergiká, vazodilatátory, antidiabetiká, antituberkulotiká, hormonálne prípravky, kontraceptiva, inhibítory resorpcie kostí, inhibítory angiogenézy atď. Obvykle sa ako účinné látky používajú peptidy alebo proteíny. Príklady možných peptidových alebo proteínových účinných látok sú kalcitonín z lososa (sCT), lyzozým, cytochróm C, erytropoietín (EPO), hormón uvoľňujúci luteinizačný hormón (LHRH), buserelin, goserelín, triptorelin, leuprorelín, vazopresín, gonadorelín, felypresín, karbetocín, bovinný sérový albumín (BSA), oxytocín, toxoid tetanu, bromokriptin, hormón uvoľňujúci rastový hormón (GHRH), somatostatín, inzulín, faktor nekrotizujúci tumory (TNF), faktor stimulujúci kolónie (CSF), epidermálny rastový faktor (EGF), nervový rastový faktor (NGF), bradykinín, urokináza, asparagináza, neurotenzín, látka P, kallikreín, gastrický inhibičný polypeptid (GIP) , faktor uvoľňujúci rastový hormón (GRF), prolaktín, adrenokortikotropný hormón (ACTH), hormón uvoľňujúci tyreotropín (TRH), hormón stimulujúci štítnu žľazu (TSH), hormón stimulujúci melanocyty (MSH), parathormón (LH), gastrín, glukagón, enkefalín, kostný morfogenetický proteín (BMP), α-, β- a γ-interferón, angiotenzin, tymopoetín a tymický humorálny faktor (THF).
Účinné látky, ktoré sú peptidmi alebo proteínmi, môžu pochádzať z prírodných zdrojov alebo sa môžu pripraviť rekombinantnými technikami a izolovať. Rekombinantné vyrobené účinné látky sa môžu od príslušných prírodných účinných látok odlišovať napríklad povahou a rozsahom posttranslačných modifikácií, ale taktiež primárnou sekvenciou. Týmto spôsobom pozmenené účinné látky môžu mať iné vlastnosti, ako napríklad zmenenú farmakologickú účinnosť, zmenené správanie pri vylučovaní atď. Všetky také „varianty prírodných účinných látok sú zahrnuté v tomto vynáleze. Ďalšími možnými účinnými látkami sú heparín a nukleové kyseliny, ako sú molekuly DNA a RNA. Molekuly DNA môžu existovať v lineárnej alebo kruhovej forme. Môže sa jednať taktiež o plazmidy alebo vektory, najmä expresívne vektory. Príkladom je expresívny vektor pcDNA3 opísaný vo WO 98/51321.
Zahrnuté sú taktiež vírusové vektory, ktoré sa používajú na génovú terapiu. Môžu sa pri tom použiť taktiež komplexy chitosánu, alginátu sodného alebo iných katiónových polymérov, ako je napríklad polyetylén/.imín alebo poly(lyzín), alebo iných katiónových aminokyselín. Použité nukleové kyseliny môžu byť jednovláknové alebo dvojvláknové. Jednovláknová DNA sa môže použiť napríklad vo forme antisense-oligonukleotidov. Môžu sa taktiež použiť „nahé fragmenty nukleových kyselín; v týchto prípadoch nie je nukleová kyselina spojená s inými látkami.
Koncentrácia účinnej látky je okrem iného závislá od danej účinnej látky a spôsobu liečby, pre ktorý sa má použiť. Peptidové alebo proteínové účinné látky sa používajú spravidla v koncentrácii 0,01 až 30 %, prednostne 0,5 až 15 %, predovšetkým 1,0 až 7,5 %, vzhladom na použitú hmotnosť polyméru.
Organická, s vodou nemiešatelná fáza slúži na rozpustenie biologicky odbúratelných polymérov. Pri tom sa polymér rozpúšťa vo vhodnom organickom rozpúšťadle, v ktorom účinná látka nie je rozpustná. Príkladmi takých organických rozpúšťadiel sú etylacetát, acetón, dimetylsulfoxid, toluén, chloroform, etanol, metanol atď. Obzvlášť prednostný je dichlórmetán. Koncentrácia polyméru v organickej fáze je obvykle vyššia ako 5 % (hmotnosť/objem), prednostne 5 až 50 %, najviac prednostne 15 až 40 %.
Ako polyméry, ktoré tvoria polymérnu matricu mikročastíc, sa môžu použiť všetky biologicky odbúratelné a biologicky znášanlivé polyméry. Tieto môžu byť prírodné alebo syntetické. Príkladmi polymérov prírodného pôvodu sú albumín, želatína a karagén. Príkladmi syntetických polymérov, ktoré sa môžu použiť pri spôsobe podlá vynálezu, sú polyméry mastných kyselín (napríklad kyselina polymliečna, kyselina polyglykolová, kyselina polycitrónová, kyselina polyjablčná, kaprolaktón kyseliny polymliečnej atd*.) , poly-a-kyanoakrylester, kyselina poly-p-hydroxymaslová, polyalkylénoxaláty (napríklad polytrimetylénoxalát, polytetrametylénoxalát atď.), polyortoestery, polyortokarbonáty a ďalšie polykarbonáty (napríklad polyetylénkarbonát, polyetylénpropylenkarbonát atď.), polyaminokyseliny (napríklad kyselina poly-y-benzyl-L-glutámová, poly-L-alanín, kyselina poly-y-metyl-L-glutámová atď.), a estery kyseliny hyalurónovej atďí Ďalšími biologicky znášanlivými kopolymérmi sú polystyrén, kyselina polymetakrylová, kopolyméry kyseliny akrylovej a metakrylovej, polyaminokyseliny, dextránstearát, etylcelulóza, acetylcelulóza, nitrocelulóza, kopolyméry maleínanhydridu, etylén-vinylacetátové kopolyméry, napríklad polyvinylacetát, polyakrylamid atď. Uvedené polyméry sa môžu používať samotné alebo vo vzájomnej kombinácii. Môžu sa použiť vo forme kopolymérov alebo ako zmes dvoch alebo viacerých polymérov. Môžu sa použiť taktiež ich soli. Medzi uvedenými polymérmi sú prednostné kopolyméry kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej (PLGA). Prednostné sú polyméry PLGA so zložením 0 : 100 až 100 : 0 kyseliny mliečnej ku kyseline glykolovej a s relatívnou molekulovou hmotnosťou 2 000 až 2 000 000. Obzvlášť prednostné sú polyméry PLGA s relatívnou molekulovou hmotnosťou 2 000 až 200 000 a s pomerom kyseliny mliečnej ku kyseline glykolovej 25 : 75 až : 25 alebo 50 : 50. Pri tom sa môžu použiť L-PLA alebo D,L-PLA alebo ich zmesi alebo ich kopolyméry.
Kompozíciou obsahujúcou účinnú látku môže byť vodný roztok, napríklad pri využití spôsobu v/o/v. V tomto prípade sa účinná látka obvykle rozpustí vo vode alebo v tlmivom roztoku a priamo disperguje v organickom roztoku polyméru. Vzniknutá emulzia vl/o alebo primárna emulzia sa potom vstrekuje do vonkajšej vodnej fázy (v2) poprípade obsahujúcej ochranný koloid a disperguje s obvyklým pomocnými prostriedkami. Po tomto stupni vzniká dvojitá emulzia alebo emulzia vl/o/v2. Po fáze vytvrdenia sa vzniknuté mikročastice oddelia od vonkajšej vodnej fázy a potom sa môžu lyofilizovať. Pri veľkom objeme vl a nízkej viskozite roztoku polyméru sa pri spôsobe v/o/v získajú mikrokapsuly. Napríklad objemový pomer vl : o : v2 rovnajúci sa : 10 : 1000 by mohol viesť k tvorbe mikrosfér a objemový pomer 9 : 10 : 1000 k tvorbe mikrokapsúl.
Kompozícia obsahujúca mikročastice môže byť však taktiež vo forme tuhej látky. V tomto prípade sa účinná látka v tuhom stave priamo disperguje v organickom roztoku polyméru. Ďalšie stupne výroby zodpovedajú stupňom spôsobu v/o/v. V dôsledku ďalších stupňov spôsobu sa môže využiť spôsob s/o/v alebo spôsob s/o/o.
V istých formách uskutočnenia spôsobu podľa predloženého vynálezu je vonkajšou fázou vodný roztok (v2). Tento vodný roztok môže obsahovať emulgátor alebo ochranný koloid. Príkladmi ochranných koloidov sú polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol atď. Prednostný je polyvinylalkohol. Môžu sa použiť napríklad rôzne polyvinylalkoholy dostupné od firmy Clariant, ako napríklad
Mowiol® 18-88, Mowiol® 4-88, Mowiol® 47-88 alebo Mowiol®20-98. Ochranné koloidy sa používajú obvykle v koncentrácii 0,01 % až 10%, prednostne 0,01 % až 5 %. Relatívna molekulová hmotnosť ochranných koloidov môže byť 2 000 až 1 000 000, prednostne 2 000 až 200 000. Objem primárnej emulzie vl/o a vonkajšej fázy by mal byť vo vzájomnom pomere 1 : 5 až 1 : 1 000.
Alternatívne sa môže ako vonkajšia fáza použiť aj takzvaná olejová fáza, ktorá nie je miešateľná s primárnou emulziou (spôsob v/o/o, poprípade s/o/o). Napríklad sa môže použiť silikónový olej alebo parafínový olej, ktorý obsahuje emulgátor a/nebo ochranný koloid. Na rozdiel od použitia vodnej vonkajšej fázy musí byť pri použití „olejovej fázy obsiahnutý emulgátor alebo ochranný koloid. Príkladmi emulgátorov vo vonkajšej olejovej fázy sú Span, Tween alebo Brij, prednostne v koncentrácii 0,01 až 10 % hmotn.
Podlá vynálezu má vonkajšia fáza teplotu 0 až 20 °C, keď sa pridáva primárna emulzia k vonkajšej fáze a disperguje v nej. Prednostne je táto teplota 0 °C až 10 °C, viac prednostne 3 °C až 7 °C, najviac prednostne približne 5 °C. Taktiež je prednostné, keď sa pri tom vznikajúca emulzia alebo disperzia ihneď ďalej temperuje v uvedených teplotných intervaloch, napríklad v laboratórnom reaktore. Najviac prednostne sa teplota podlá vynálezu po dispergovani primárnej emulzie vo vonkajšej fáze udržiava až do ukončenia vytvrdzovania mikročastíc.
Pri spôsobe podlá vynálezu sa taktiež urýchlene odstraňuje organické rozpúšťadlo. To sa môže uskutočňovať tak, že emulzia alebo disperzia, ktorá vzniká dispergovaním primárnej emulzie vo vonkajšej fáze, sa vystaví podtlaku, to znamená tlaku, ktorý je nižší ako atmosférický tlak. Podľa vynálezu sa môže emulzia alebo disperzia vystaviť tlaku nižšiemu ako 100 kPa, prednostne tlaku 50 kPa alebo menej, najviac prednostne tlaku 5 kPa až 15 kPa. Pôsobením tohto vákua sa organické rozpúšťadlo rýchlejšie odstraňuje. Vákuum sa dá zaviesť výhodne v priebehu vytvrdzovania mikročastíc, keď sa na výrobu mikročastíc používa laboratórny reaktor. Ako alternatíva k zavedeniu podtlaku sa môže organické rozpúšťadlo rýchlejšie odstrániť taktiež tak, že sa do emulzie alebo disperzie zavádza inertný plyn. Ako inertné plyny sa môžu použiť napríklad vzácne plyny, prednostný je však dusík. Vháňaním dusíka sa prchavé organické rozpúšťadlo odstráni rýchlejšie.
V obzvlášť prednostnej forme uskutočnenia sa vytvrdzovanie mikročastíc uskutočňuje pri nízkej teplote, to znamená v teplotnom intervale od približne 0 °C do približne 10 °C, prednostne pri približne 5 °C, a za zníženého tlaku, to znamená pri tlaku 50 kPa alebo menej. Obzvlášť prednostne sa pri tom zavádza vákuum, to znamená tlak od približne 5 do približne 10 kPa.
Zistilo sa taktiež, že prítomnosť chitosánu v mikročasticiach umožňuje vyšší stupeň nasýtenia účinnou látkou ako pri mikročasticiach podľa doterajšieho stavu techniky. Na výrobu mikročastíc podľa predloženého vynálezu sa teda môže použiť aj chitosán. Chitosán je polymér, ktorý možno získať deacetyláciou chitínu, polysacharidu vyskytujúceho sa v hmyze a rakoch. Je to obvykle polysacharid s lineárnym reťazcom, ktorý je zložený z 2-amino-2-deoxy-p-D-glukopyranózy (GlcN), pričom monoméry sú spojené väzbou β-41,4)- (100% deacetylácia) . Pri neúplnej deacetylácii vznikajú prípravky chitosánu, ktoré ešte obsahujú rozličné podiely 2-acetamido-2-deoxy~p-D-glukopyranózy (GlcNAc) v polysacharidovom reťazci.
Chitosán môže podľa vynálezu vykazovať rozličné stupne deacetylácie. Chitosán prakticky na 100 % deacetylovaný obsahuje v podstate už len GlcN a už žiadnu GlcNAc. Chitosán podľa vynálezu má prednostne stupeň deacetylácie 25 až 100 %, najviac prednostne 50 až 100 %.
Hmotnostný pomer fyziologicky aktívnej účinnej látky a chitosánu je prednostne 1 : 0,01 až 1 : 25, viac prednostne 1 : 0,01 až 1 : 10, najviac prednostne 1 ; 1. Tento pomer sa udáva v pomere hmotnosť/hmotnosť.
Obvykle sa používa chitosán s relatívnou molekulovou hmotnosťou 10 000 až 2 000 000, prednostne 40 000 až 400 000. Najčastejšie sa chitosán rozpúšťa v 0,001% až 70% kyseline octovej, prednostne v 0,01% až 10% kyseline octovej (hmotnosť/hmotnosť). Častice sa podľa vynálezu môžu vyrábať taktiež spôsobom v/o/v, s/o/v alebo s/o/o. Účinná látka sa môže s chitosánom rozpustiť v kyseline octovej alebo najskôr sa rozpustí vo vode a potom sa s rozpusteným chitosánom disperguje. Tento gél. chitosánu a účinnej látky sa potom disperguje priamo v organickom roztoku polyméru (v/o/v). Roztok účinnej látky a chitosánu sa môže taktiež sušiť rozprašovaním a tuhý prášok sa potom môže priamo dispergovať v organickom roztoku polyméru (s/o/v; s/o/o).
Koncentrácia chitosánu vo vnútornej fáze pri spôsobe v/o/v je všeobecne 0,01 % až 50 % chitosánu vzhľadom na hmotnosť polyméru, prednostne však 0,01 % až 25 % chitosánu vzhľadom na hmotnosť polyméru. Hmotnostný pomer fyziologicky aktívnej účinnej látky k chitosánu by mal byť 1 : 0,01 až 1 : 25, prednostne 1 : 0,1 až 1 : 10, najviac prednostne 1 : 1. Ak sa používa spôsob s/o/v, koncentrácia komplexu chitosánu a účinnej látky by mala byť 0,01 % až 50 %, prednostne 0,1 % až 25 % vzhľadom na hmotnosť polyméru.
Vynález sa týka taktiež mikročastíc, ktoré sa môžu vyrobiť spôsobom podľa vynálezu. Taktiež mikročastice majú výhodné vlastnosti vzhľadom na svoj profil uvoľňovania. Teda množstvo účinnej látky, ktoré sa uvoľni v priebehu fázy „burst, je veľmi malé. Taktiež veľká časť účinnej látky obsiahnutej v mikročasticiach sa uvoľňuje v priebehu fázy „lag. Celkové uvoľňovanie účinnej látky je teda veľmi vysoké. Predložený vynález sa teda týka mikročastíc obsahujúcich polymérnu matricu a aspoň jednu fyziologicky aktívnu účinnú látku, vyznačujúcich sa tým, že podľa in vitro profilu uvoľňovania mikročastíc
a) sa za 24 hodín od začiatku uvoľňovania uvoľní menej ako 25 % celkového množstva účinnej látky; a
b) za 900 hodín od začiatku uvoľňovania je uvoľnených minimálne 80 % celkového množstva účinnej látky.
Údaje o uvoľňovaní účinnej látky v tejto prihláške sa vzťahujú k uvoľňovaniu stanovenému in vitro v prístroji na meranie uvoľňovania podľa spôsobu opísaného v príklade 5. Je známe, že uvoľňovanie účinnej látky pri tomto in vitro spôsobe uvoľňovania sa blíži uvoľňovaniu in vivo.
Mikročastice s takým výhodným profilom uvoľňovania nie sú v doterajšom stave techniky známe. Mikročastice z doterajšieho stavu techniky prejavujú vyššie uvoľňovanie v priebehu fázy „burst” a/alebo veľmi malé uvoľňovanie v priebehu fázy „lag”, takže celkové uvoľňovanie je nízke. Tým vzniká nebezpečenstvo, že veľké množstvo účinnej látky sa zasa uvoľni až v priebehu nasledujúcej fázy bioerózie.
Mikročastice podľa vynálezu uvoľnia za 24 hodín od začiatku uvoľňovania menej ako 25 % z celkového množstva účinnej látky, prednostne menej ako 20 %, najviac prednostne menej ako 15 %.
Tieto mikročastice majú taktiež tú vlastnosť, že za 900 hodín od začiatku uvoľňovania sa uvoľní minimálne 80 % celkového obsiahnutého množstva účinnej látky, prednostne minimálne 85 % a najviac prednostne minimálne 90 %.
Mikročastice podľa vynálezu prejavujú uvoľňovanie, ktoré sa v časovom intervale 48 hodín až 900 hodín od začiatku uvoľňovania, prednostne v časovom intervale 24 hodín až 900 hodín od začiatku uvoľňovania, uskutočňuje v podstate podľa kinetiky nultého rádu. To znamená, že v priebehu časového intervalu dlhšieho ako 30 dní sa denne uvoľňuje v podstate konštantné množstvo účinnej látky. Prednostne sa v časovom intervale od 48 hodín do 900 hodín po začiatku uvoľňovania denne uvoľni 1,5 % až 2,5 % celkového množstva účinnej látky, prednostne 2 % až 2,5 %.
Mikročastice podľa vynálezu majú obvykle priemer 1 až 500 pm, prednostne 1 až 200 pm, ešte prednostne j šie 1 až menej ako 150 pm, najviac prednostne 1 až 100 pm. Môžu mať v podstate guľovitý alebo iný tvar. V prípade, že častice nie sú guľovité, pod priemerom sa má rozumieť najväčší priestorový rozmer častice. Polymérna matrica môže byť pri tom vytvorená vo forme puzdra, ktoré obklopuje jadro, alebo vo forme „skeletu rozprestierajúceho sa cez celú časticu. Mikročastice podľa predloženého vynálezu zahŕňajú preto častice, ktoré obsahujú jadro obsahujúce účinnú látku, obklopené polymérnou vrstvou (mikrokapsuly) , a taktiež častice, ktoré majú polymérnu matricu, v ktorej je účinná látka rozdelená (mikrosféry).
Vo zvláštnej forme uskutočnenia môžu mikročastice obsahovať taktiež chitosán. Vlastnosti a koncentrácia chitosánu podľa vynálezu sú uvedené vyššie. Také častice majú vyšší efektívny stupeň nasýtenia účinnou látkou.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je liečivo, ktoré obsahuje mikročastice podľa vynálezu poprípade s farmaceutický znášanlivými pomocnými látkami.
Predložený vynález poskytuje v prvom rade mikročastice, ktoré kombinujú nízke uvoľňovanie účinnej látky v priebehu fázy „burst s vysokým celkovým uvoľňovaním. Okrem toho mikročastice podľa vynálezu prejavujú v podstate lineárny priebeh uvoľňovania účinnej látky v priebehu fázy „lag. Prostredníctvom mikročastíc podľa vynálezu sa umožňuje uvoľňovanie účinnej látky počas týždňov a dokonca mesiacov. Preto sú vhodné najmä na subkutánnu alebo intramuskulárnu aplikáciu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 znázorňuje závislosť účinnosti zapuzdrovania od použitého tlaku v priebehu vytvrdzovania mikročastíc v laboratórnom reaktore pri konštantnej teplote 5 ’C. Účinnosť zapuzdrovania stúpa s klesajúcim tlakom.
Obrázok 2 znázorňuje závislosť účinnosti zapuzdrovania od použitého tlaku v priebehu vytvrdzovania mikročastic v laboratórnom reaktore pri konštantnej teplote 20 °C. Na rozdiel od obrázka 1 skúšajú sa tu len dve hodnoty tlaku, a to atmosférický tlak a tlak 50 kPa. Taktiež pri teplote 20 °C možno vidieť, že nižší tlak v priebehu vytvrdzovania vedie k zvýšenej účinnosti zapuzdrovania.
Obrázok 3 znázorňuje závislosť in vitro uvoľňovania lyzozýmu pri vháňaní dusíka (N2) v priebehu vytvrdzovania mikročastic v laboratórnom reaktore pri rôznych teplotách (5 °C a 20 °C). Ďalej sa znázorňuje profil uvoľňovania mikročastic in vitro, pri ktorých sa v priebehu fázy vytvrdzovania odparilo rozpúšťadlo pri 50 °C. Pri tom pri použití vyšších teplôt možno sledovať nižšie celkové uvoľňovanie. Ďalej v dôsledku zníženia teploty z 20 °C na 5 °C dochádza k zníženému počiatočnému uvoľňovaniu o 6 % a k zvýšenému celkovému uvoľňovaniu na 99,7 % v porovnaní s 79,3 % pri 20 °C po 1 074 hodinách uvoľňovania. Ďalej krivka _„N2 pri 5 °C znázorňuje nižšie uvoľňovanie účinnej látky v priebehu fázy „burst.
Na obrázku 4 sa znázorňuje výsledok príkladu 9.
V dôsledku použitia nízkeho tlaku a nízkej teploty dochádza k nízkemu „burst 22,4 % po 5 hodinách a pri 5 °C a 10 kPa a k zvýšenému celkovému uvoľňovaniu 90,5 %. Pri 20 °C a tlaku 10 kPa je celkové uvoľňovanie len 62,8 % po 912 hodinách.
Obrázok 5 znázorňuje profil uvoľňovania dvoch navzájom od sebe nezávisle uskutočnených šarží pri tlaku 10 kPa a 5 °C v priebehu vytvrdzovania mikročastic v laboratórnom reaktore. Pomocou spôsobu podľa vynálezu sa môžu teda reprodukovateľným spôsobom vyrobiť také mikročastice, ktoré majú v podstate rovnaký profil uvoľňovania. Ako vyplýva z tohto radu údajov, mikročastice ukazujú lineárne uvoľňovanie.
Nasledujúce príklady majú bližšie vysvetliť vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba mikročastic spôsobom v/o/v
Mikročastice s lyzozýmom
Na výrobu mikročastic z PLA alebo PLGA nasýtených peptidom sa použil spôsob solvent evaporation/extraction. 2,00 g polyméru PLGA (RG 503 H od firmy Boehringer Ingelheim) sa štandardným spôsobom dokonale rozpustili v 20 ml striekačke Omnifix s uzáverom· Luer a vhodnou kombinovanou záslepkou v 5,7 ml dichlórmetánu (DCM) (hustota DCM = 1,32 g/ml [Merck Index]) (35% hmotnosť/objem). Za mierneho miešania pomocou magnetického miešadla sa v 4 ml skúmavke na HPLC rozpustilo v destilovanej vode alebo tlmivom roztoku až do vzniku číreho roztoku 100,00 mg/ml lyzozýmu. Potom sa do roztoku polyméru vstreklo 1000 μΐ roztoku peptidu a dispergovalo pomocou zariadenia SN-10 G Ultraturrax 60 sekúnd pri 13 500 otáčok za minútu (ot./min). Primárna emulzia (vl/o) sa potom zo striekačky Omnifix vstrekla do 500 ml 0,1% roztoku polyvinylalkoholu (PVA) predchladeného na 5 °C (Mowiol 18-88 : Mr = 130 000, stupeň hydrolýzy 88 %) a súčasne dispergovala pomocou zariadenia SN-18 G Ultraturrax 60 sekúnd pri 13 500 ot./min tak, aby vznikla dvojitá emulzia. vl/o/v2. Táto sa nechala vytvrdzovať 3 hodiny pri teplote miestnosti v otvorenej 600 ml kadičke za atmosférického tlaku pri 240 ot./min pomocou sériovej miešačky IKA a dvoj listového odstredivého miešadla.
Celá dvojitá emulzia s obsiahnutými vytvrdenými mikročasticami sa potom 3 minúty centrifuguje v centrifugačných skúmavkách v zariadení Heraeus Megafuge 1,0 pri 3 000 ot./min a supernatant pri fáze v2 sa oddelí dekantáciou. Potom sa mikročastice vložia do 500 ml odsávačky (borokremičitan 3,3; veľkosť pórov 4) a premyjú minimálne trikrát destilovanou vodou. Pri tom sa mikročastice, ktoré sa získajú na frite, suspendujú stále menším množstvom destilovanej vody a premývajú, aby sa odstránili zvyšky PVA.
Získané mikročastice sa zhromaždia, vložia do vopred tarovaných nádob a lyofilizujú. Mikročastice sa uložia do zariadenia Delta 1 A zapojeného na prevádzkové podmienky a podrobia hlavnému sušeniu počas minimálne 120 hodín pri -60 °C a vákuu 1 Pa. Potom nasleduje dodatočné sušenie v priebehu 24 hodín pri 10 °C a vákuu 1 Pa, aby sa odstránili posledné zvyšky rozpúšťadla a vody. Mikročastice sa odvážia v nádobách a vypočíta sa výťažok.
Príklad 2
Výroba mikročastíc spôsobom s/o/v
Tato výroba sa uskutočňuje podľa podmienok spôsobu v/o/v s obmenou v prvom stupni výroby, pri ktorom sa definované množstvo peptidu alebo proteínu nerozpustí, ale v lyofilizovanej alebo rozprašovaním vysušenej forme sa priamo pridáva k rozpustenému polyméru (35 % % hmotn.) v DCM a 30 sekúnd disperguje pomocou zariadenia SN-10 G Ultraturrax pri 13 500 ot./min. Vzniknutá emulzia s/o alebo primárna emulzia sa potom disperguje vo vonkajšej fáze, takže vznikne emulzia s/o/v. Ďalšia výroba sa uskutočňuje pri podobných podmienkach ako pri spôsobe v/o/v.
Príklad 3
Výroba mikročastíc prostredníctvom laboratórneho reaktora
Na výrobu mikročastíc v/o/v alebo s/o/v pomocou technologického zariadenia za kontrolovaných podmienok sa použil laboratórny reaktor IKA, LA-R 1000. Využívali sa podmienky spôsobu v/o/v alebo s/o/v (viď príklad 1 a 2). Primárna emulzia sa pripravila v striekačke Omnifix a potom sa cez jeden z otvorov vo veku reaktora vstrekovala do 0,1% roztoku PVA vloženého v laboratórnom reaktore IKA (500 ml), vopred nastaveného na stanovenú teplotu, za dispergovania počas 60 sekúnd pomocou zariadenia Ultraturrax T 25 s SN 18 G pri 13 500 ot./min. Po ukončení dispergovania sa Ultraturrax odstráni z reaktora IKA a reaktorová nádoba sa uzavrie. Teraz sa môže zaviesť stanovený tlak. V nasledujúcich príkladoch sa okrem atmosférického tlaku využíva hlavne tlak 50 kPa alebo 10 kPa. Potom sa uskutočňuje vytvrdzovanie mikročastíc 3 hodiny za stáleho miešania kotvovým miešadlom pri 40 ot./min a pri konštantnej teplote. Môžu sa nastaviť rôzne teploty. Väčšinou sa používala teplota 20 °C alebo 5 °C. Oddeľovanie a lyofilizácia mikročastíc sa uskutočňuje tak, ako sa už opísalo pre spôsob v/o/v alebo s/o/v.
Zariadenie obsahuje reaktorovú nádobu s objemom 11a môže sa temperovať cez dvojstenné dno nádoby v rozpätí od -30 °C do 180 ’C. Temperovanie sa uskutočňuje prostredníctvom cirkulačného termostatu. Zavedenie vákua sa uskutočňuje pomocou vákuového čerpadla MZ 2 C od firmy Jahnke & Kunkel. Ďalej sa sníma teplota obsahu reaktora, chladiacej kvapaliny, vákuum, rýchlosť miešania a rýchlosť otáčenia zariadenia Ultraturrax pomocou meracieho snímača (PT 100 pre teplotu) a prenáša k programovému vybaveniu. Riadenie technologického zariadenia sa uskutočňuje pomocou programového vybavenia Labworldsoft Version 2.6.
Príklad 4
Spôsob stanovenia nasýtenia mikročastíc účinnou látkou
Stanovenie nasýtenia mikročastíc účinnou látkou sa uskutočňovalo podľa modifikovanej metódy od Sah et al. (A new strategy to determine the actuai Protein Content of Poly (lactide-co-glycolide) Microspheres; Journal of Pharmac. Sciences; 1997; 86; (11); str. 1315-1318). Mikročastice sa rozpustia v roztoku DMSO/0,5% SDS/0,1 N NaOH, potom sa z tohto roztoku uskutočňuje analýza BCA (Lowry et al. Protein measurement with the Folin Phenol Reagent; J. Biol. Chem.; 193; str.. 265-275; 1951). Tým sa stanoví efektívny stupeň nasýtenia mikročastíc.
Príklad 5
Stanovenie uvoľňovania in vitro
Kumulatívne uvoľňovanie lyzozýmu v % celkového lyzozýmu obsiahnutého v mikročasticiach sa uskutočňovalo nasledujúcim spôsobom:
Na stanovenie uvoľňovania účinnej látky z mikročastíc sa navážilo po 20 mg mikročastíc (na šaržu trojnásobnej vsádzky). Mikročastice sa vložili do pyrexových fľaštičiek, ktoré majú predelovú zátku so závitom GL18 s teflónovým tesnením. Mikročastice sa vždy zmiešali s 5 mi uvoľňovacieho tlmivého roztoku Mc. Ilvaine Whiting (zloženie viď nižšie). Potom sa vzorky umiestnili do zariadenia na uvoľňovanie (6 ot./min; 37 °C). Zariadenia na uvoľňovanie obsahuje univerzálnu pridržiavaciu platňu z polypropylénu na uchytenie nádob Eppendorf alebo pyrexových fľaštičiek. Platňa s nádobami sa môže striedavo usporiadať v temperovateľnej rotujúcej skrini tak, aby nádoby rotovali okolo svojej priečnej osi. Frekvencia otáčania sa môže postupne nastavovať od 6 do 60 ot./min. Temperovanie celého vnútorného priestoru sa uskutočňuje pomocou cirkulácie horúceho vzduchu. Prvá vzorka sa vybrala po približne 2 hodinách, druhá po približne hodinách, tretia po približne 24 hodinách, štvrtá po 48 hodinách a ďalšie vždy v odstupe troch dní. Pyrexové fľaštičky sa 3 minúty centrifugovali v centrifúge (Megafuge 1.0, Heraeus, Hanau) pri 3000 ot./min (4700 g), potom sa pomocou Pasteurovej pipety čo najúplnejšie odobral nadbytočný tlmivý roztok. Potom sa do nádob znovu pridalo 5 ml tlmivého roztoku a vzorky sa znovu umiestnili v zariadení na uvoľňovanie. Tlmivý roztok sa chránil pred svetlom a uchovával pri 4 °C v chladničke.
Zloženie uvoľňovacieho tlmivého roztoku Mc. Ilvaine-Whiting: 0,0094 M kyseliny citrónovej,
0,1812 M hydrogenfosforečhanu sodného,
0,01 (hmotnosť/objem) Tween 20 pre molekulovú biológiu,
0,025% (hmotnosť/objem) azidu sodného, pH 7,4 v destilovanej vode.
Odpipetovaný roztok peptidu z nádob Eppendorf alebo pyrexových fľaštičiek sa preniesol do 4 ml fľaštičiek na HPLC s prepichovateľným teflónových tesnením a otočným uzáverom a ihneď sa analyzoval prostredníctvom HPLC alebo uchovával pri -30 ’C, Vzorky sa potom pred analýzou HPLC rozmrazujú dve hodiny pri teplote miestnosti a pri tom sa viackrát krátko ručne pretrepajú. Po rozmrazení sa pozoroval úplne číry roztok.
Analýza HPLC sa uskutočňovala pomocou zariadenia Waters
HPLC s čerpadlom W600, automatickým vzorkovanom 717, fluorescenčným detektorom Satin 474 a programovým vybavením Millenium 3.15. Nastavenie pre lyzozým:
prietok 1 ml/min, tlmivý roztok A = 0,1% TFA (kyselina trifluoroctová) vo vode, tlmivý roztok B = 0,1% TFA v acetonitrile, gradient: 80% A, 20% B za 10 minút na 60% A, 40% B; až 12 minút na 80% A, 20% B, excitačná vlnová dĺžka = 280 nm, emisná vlnová dĺžka = 340 nm pri Gain = 100,
256 Attention a STD, temperovanie v stĺpcovej peci 40 °C, stĺpec: TSK Gel RP 18, NP; 5 pm; 35 mm x 4,6 mm, Klzné látky sa najskôr odplynia héliom alebo ultrazvukom a v priebehu analýzy odplynia pomocou odplynovacieho zariadenia. Na sadu vzoriek sa ako štandard analyzujú rady štandardov od 0,05 do 4 pg lyzozýmu/ml uvoľňovacieho tlmivého roztoku pri 100 pl injekčného objemu a 10 až 100 pg lyzozýmu/ml uvoľňovacieho tlmivého roztoku pri 10 pl injekčného objemu.
Vyššie opísaná metóda stanovenia in vitro uvoľňovania sa týka lyzozýmu ako účinnej látky a nie je použiteľná pre leuprorelin. Na stanovenie iných účinných látok, ako napríklad leuprorelínu, sa musia zmeniť niektoré parametre, ako napríklad použitý stĺpec, tlmivé roztoky a použitá vlnová dĺžka. Tieto zmeny sú však pre odborníka samozrejmé.
Príklad 6
Skúmal sa vplyv zníženého tlaku v priebehu vytvrdzovania mikročastíc v laboratórnom reaktore pri 5 °C na účinnosť zapuzdrovania. Podľa príkladu 3 sa spôsobom s/o/v za rôznych podmienok vyrobili mikročasticové prípravky. V šarži 1 sa vytvrdzovanie mikročastíc uskutočňovalo pri atmosférickom tlaku, v šarži 2 pri 50 kPa, v šarži 3 pri 10 kPa. Pri všetkých šaržiach sa vytvrdzovanie uskutočňovalo pri 5 °C. Stanovilo sa efektívne nasýtenie mikročasticových prípravkov účinnou látkou spôsobom opísaným v príklade 4 a z toho sa vypočítala účinnosť zapuzdrovania. Výsledok je znázornený na obrázku 1. Účinnosť zapuzdrovania stúpa s klesajúcim tlakom.
Príklad 7
Mikročasticové prípravky, ktoré vyrobili za rozličných podmienok vlaboratórnom reaktore, sa skúmali ako v príklade 6 na svoju účinnosť zapuzdrovania. V šarži 1 sa uskutočňovalo vytvrdzovanie mikročastíc pri atmosférickom tlaku, pri šarži 2 pri 50 kPa. Pri obidvoch šaržiach sa vytvrdzovanie uskutočňovalo pri 20 °C. Potom sa stanovila účinnosť zapuzdrovania. Ako možno vidieť na obrázku 2, taktiež pri teplote spracovania 20 °C stúpa účinnosť zapuzdrovania s klesajúcim tlakom.
Príklad 8
V laboratórnom reaktore sa vyrobili mikročastice spôsobom s/o/v za trojakých rôznych podmienok. V šarži 1 a 2 sa v priebehu vytvrdzovania mikročastíc v laboratórnom reaktore pri 5 °C poprípade 20 °C vháňal dusík. V šarži 3 sa v priebehu fáze vytvrdzovania pri 50 °C odparilo rozpúšťadlo. Stanovilo sa in vitro uvoľňovanie lyzozýmu pri mikročasticiach troch šarži spôsobom opísaným v príklade 5.
Výsledok je uvedený na obrázku 3. Pri použití vyšších teplôt možno sledovať nižšie celkové uvoľňovania. V dôsledku poklesu teploty z 20 °C na 5 °C dochádza k zníženiu počiatočného uvoľňovania o 6% a k zvýšeniu celkového uvoľňovania na 99,7% po 1074 hodinách v porovnaní s 79,3% pri 20 °C.
Príklad 9
Vyrobilo sa päť mikročasticových prípravkov za rôznych podmienok spôsobom s/o/v:
°C v priebehu vytvrdzovania mikročastíc v laboratórnom reaktore pri atmosférickom tlaku (20 ’C), °C v priebehu vytvrdzovania mikročastíc v laboratórnom reaktore pri atmosférickom tlaku (5 ’C), °C v priebehu vytvrdzovania mikročastíc v laboratórnom reaktore pri 10 kPa (20 °C okamžite 10 kPa), °C v priebehu vytvrdzovania mikročastíc v laboratórnom reaktore pri 10 kPa (5 °C okamžite 10 kPa);
Podľa príkladu 2 v kadičke, pričom vonkajšia fáza sa predchladila na 5 °C a po dispergovaní fázy s/o vo vonkajšej fáze sa emulzia s/o/v miešala pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku. Pri tom za 30 minút došlo k úprave teploty vytvrdených mikročastíc na teplotu miestnosti (5 °C a len počiatočné predchladenie v kadičke).
Stanovilo sa in vitro uvoľňovanie lyzozýmu z mikročastíc piatich šarží. Výsledok je uvedený na obrázku 4.
Časť výsledkov je zhrnutá v nasledujúcej tabuľke 1:
Tabuľka 1
| „Burst po 5 h | Celkové uvoľňovanie po 912 h | Lineárne uvoľnené množstvo (rozdiel mezi „burst a celkovým uvoľňovaním) | |
| s/o/v kadička, s počiatočným ochladením na 5 °C | 27,5 % | 100 % | približne 72,5 % |
| Laboratórny reaktor 20 ’C, 101,3 kPa | 37,6 % | 71,1 % | približne 33, % |
| Laboratórny reaktor 5 °C, 101,3 kPa | 26,1 % | 85.5 % | približne 59,5 % |
| Laboratórny reaktor 20 ’C, 10 kPa | 17,6 % | 62,8 % | približne 45,2 % |
| Laboratórny reaktor 5 ’C, 10 kPa | 22,4 % | 90,5 % | približne 68 % |
Pri šarži v kadičke možno sledovať burst 27,5% po 5 hodinách. Burst pri 20 °C a 101,3 kPa je s hodnotou 37,6% výrazne vyššie. Ak sa vytvrdené mikročastice ochladia, je taktiež burst nižšie. Ďalej sa pri 5 °C a 101,3 kPa ukazuje výrazne vyššie celkové uvoľňovanie 85,5 % ako pri 20 °C a
101,3 kPa po 912 hodinách uvoľňovania. Použitím vákua sa môže uvoľňovanie vo fáze burst ďalej znižovať.
Príklad 10 c
Podľa spôsobu opísaného v príklade 3 sa v laboratórnom reaktore nezávisle od seba vyrobili dva mikročasticové prípravky za identických podmienok. Podmienky boli: 5 °C a 10 kPa v priebehu vytvrdzovania mikročastíc.
Stanovilo sa in vitro uvoľňovanie obidvoch mikročasticových prípravkov podľa príkladu 5. Výsledok je uvedený na obrázku 5. Reprodukovateľným spôsobom sa dajú vyrobiť mikročasticové prípravky s v podstate identickými vlastnosťami uvoľňovania.
Príklad 11
Vplyv tlaku a teploty pri leuprolínovom mikročasticovom prípravku podľa spôsobu v/o/v
Skúmal sa vplyv zníženého tlaku a teploty v priebehu vytvrdzovania mikročastíc v laboratórnom reaktore pri 5 °C na vlastnosti mikročastíc. Tak ako v príklade 1 sa spôsobom v/o/v vyrobili dva mikročasticové prípravky za rôznych podmienok. Ako účinná látka sa pri tom použil leuprorelínacetát.
V šarži 1 sa uskutočňovalo vytvrdzovanie mikročastíc pri 5 °C a 10 kPa. Stanovilo sa efektívne nasýtenie mikročasticových prípravkov účinnou látkou podľa spôsobu bližšie opísaného v príklade 4 a z toho sa vypočítala účinnosť zapuzdrovania. Výsledok sa znázorňuje na obrázku 6. Účinnosť zapuzdrovania stúpa s klesajúcim tlakom.
Príklad 12
Vplyv tlaku, teploty a prídavku chitosánu
Skúmal sa vplyv zníženého tlaku a teploty v priebehu vytvrdzovania mikročastíc v laboratórnom reaktore pri 5 °C na vlastnosti mikročastíc. Tak ako v príklade 1 sa spôsobom v/o/v pripravili mikročasticové prípravky s prídavkom chitosánu (Mr = 150 000). Ako účinná látka sa pri tom použil leuprorelínacetát.
V šarži 1 sa uskutočňovalo vytvrdzovanie mikročastíc pri °C a 10 kPa. Stanovilo sa efektívne nasýtenie mikročasticových prípravkov účinnou látkou podlá spôsobu opísaného v príklade 4 a z toho sa vypočítala účinnosť zapuzdrovania. Výsledok sa znázorňuje na obrázku 7.
Tu možno vidieť, že v porovnaní so šaržou 1, príklad 11 (výroba podlá v/o/v bez prídavku chitosánu, ale s použitím vákua a teploty) nasleduje zvýšená účinnosť zapuzdrovania a oneskorené uvolňovanie. Táto šarža dokazuje, že v dôsledku prídavku chitosánu sa môžu dosiahnuť ešte lepšie výsledky.
Príklad 13
Vplyv tlaku a teploty pri leuprorelínacetátových mikročasticiach podľa spôsobu s/o/v
Skúmal sa vplyv zníženého tlaku a teploty v priebehu vytvrdzovania mikročastíc v laboratórnom reaktore pri 5 °C na vlastnosti mikročastíc. Podľa príkladu 2 sa spôsobom s/o/v vyrobili dva mikročasticové prípravky za rôznych podmienok. Pri tom sa ako účinná látka použil leuprorelínacetát. V šarži 1 sa uskutočňovalo vytvrdzovanie mikročastíc pri 5 °C a 10 kPa a v šarži 2 pri 25 °C a 100 kPa. Stanovilo sa efektívne nasýtenie prípravkov účinnou látkou podľa spôsobu opísaného v príklade 4 a z toho sa vypočítala účinnosť zapuzdrovania. Účinnosť zapuzdrovania je pri použití vákua a zníženej teploty vyššia o faktor 2,25. Na obrázku 8 sa znázorňuje in vitro uvoľňovanie týchto mikročastíc s leuprorelínacetátom.
Claims (30)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Mikročastice yna oneskorené uvoľňovanie účinnej látky, obsahujúce polymérnu matricu a aspoň jednu fyziologicky aktívnu účinnú látku, vyznačuj úce sa t ý m , že podľa profilu uvoľňovania mikročastic in vitroa) sa za 24 hodín od začiatku uvoľňovania uvoľní menej ako 25 % celkového množstva účinnej látky; ab) za 900 hodín od začiatku uvoľňovania sa uvoľní minimálne 80 % celkového množstva účinnej látky.
- 2. Mikročastice podľa nároku 1, vyznačuj úce s e t ý m , že podľa profilu uvoľňovania mikročastic in vitro sa za 24 hodín od začiatku uvoľňovania uvoľní menej ako 20 % celkového množstva účinnej látky.
- 3. Mikročastice podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že podľa profilu uvoľňovania .mikročastic in vitro sa za 900 hodín od začiatku uvoľňovania uvoľní minimálne 90 % celkového množstva účinnej látky.
- 4. Mikročastice podľa jedneho z predcházajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že v časovom intervale 24 hodín až 900 hodín od začiatku uvoľňovania sa uskutočňuje uvoľňovanie v podstate podľa kinetiky nultého rádu.
- 5. Mikročastice podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že v časovom intervale od 48 hodín do 900 hodín po začiatku uvoľňovania sa denne uvoľni 1,75 % až 2,5 % celkového množstva účinnej látky.
- 6. Mikročastice podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že polymérna matrica pozostáva v podstate z kyseliny polymliečnej, kyseliny polyglykolovej, kopolyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo zo zmesi aspoň dvoch z týchto uvedených zložiek.
- 7. Mikročastice podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že ako fyziologicky aktívna účinná látka je obsiahnutý peptid alebo proteín.
- 8. Mikročastice podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že ďalej je obsiahnutý chitosán.
- 9. Spôsob výroby mikročastic na oneskorené uvoľňovanie účinnej látky, vyznačujúci sa tým, žea) k organickému roztoku polyméru sa pridá kompozícia obsahujúca účinnú látku a disperguje sa v ňom,b) emulzia alebo disperzia vzniknutá v stupni a) sa pridá k vonkajšej fáze a disperguje sa v nej, pričom vonkajšia fáza má v okamihu pridávania teplotu 0 °C až 20 °C, ac) organické rozpúšťadlo sa odstráni tým, že disperzia alebo emulzia vzniknutá v stupni b) sa vystaví tlaku nižšiemu ako 100 kPa alebo tým, že sa do disperzie alebo emulzie vzniknutej v stupni b) zavádza inertný plyn.
- 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že teplota je 0 °C až 10 °C.
- 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že teplota je 3 °C až 7 °C.
- 12. Spôsob podľa jedného z nárokov 9 až 11, vyznačujúci sa tým, že disperzia alebo emulzia vzniknutá v stupni b) sa v priebehu odstraňovania organického rozpúšťadla naďalej temperuje na teplotu 0 °C až 20 °C.
- 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že disperzia alebo emulzia vzniknutá v stupni b) sa v priebehu odstraňovania organického rozpúšťadla naďalej temperuje na teplotu 0 °C až 10 °C.
- 14. Spôsob podľa jedného z nárokov 9 až 13, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo sa odstraňuje tak, že disperzia alebo emulzia vzniknutá v stupni b) sa vystaví pôsobeniu tlaku 5 až 15 kPa.
- 15. Spôsob podľa jedného z nárokov 9 až 13, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo sa odstraňuje tak, že do disperzie alebo emulzie vzniknutej v stupni b) sa zavádza inertný plyn, prednostne dusík.
- 16. Spôsob podľa jedného z nárokov 9 až 15, vyznačujúci sa tým, že ako polymér sa používa kyselina polymliečna, kyselina polyglykolová alebo kopolymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej.
- 17. Spôsob podľa jedného z nárokov 9 až 16, vyznačujúci sa tým,.že organický roztok polyméru obsahuje ako rozpúšťadlo dichlórmetán.
- 18. Spôsob podlá jedného z nárokov 9 až 17, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia polyméru v organickom roztoku polyméru je 5 až 50 % (hmotnosť/objem) .
- 19. Spôsob podlá jedného z nárokov 9 až 18, vyznačujúci sa tým, že kompozíciou obsahujúcou účinnú látku je vodný roztok.
- 20. Spôsob podľa jedného z nárokov 9 až 18, vyznačujúci sa tým, že kompozícia obsahujúca účinnú látku je tvorená tuhými látkami.
- 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že kompozícia obsahujúca účinnú látku sa pripraví tak, že roztok obsahujúci účinnú látku sa suší rozprašovaním.
- 22. Spôsob podlá jedného z nárokov 9 až 21, vyznačujúci sa tým, že ako vonkajšia fáza sa používa vodný roztok.
- 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že vodná vonkajšia fáza obsahuje emulgátor a/nebo ochranný koloid.
- 24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že ochranný koloid je zvolenú ze súboru zahŕňajúceho polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón a polyetylénglykol.
- 25. Spôsob podľa jedného z nárokov 9 až 21, vyznačujúci sa tým, že vonkajšou fázou je nevodná fáza, ktorá obsahuje emulgátor a/nebo ochranný koloid.
- 26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že vonkajšia fáza obsahuje Span, Tween alebo Brij .
- 27. Spôsob podľa jedného z nárokov 9 až 26, vyznačujúci sa tým, že kompozícia obsahujúca účinnú látku ďalej obsahuje chitosán.
- 28. Mikročastice vyrobiteľné spôsobom podľa jedného z nárokov 9 až 27.
- 29. Liečivo obsahujúce mikročastice podľa jedného z nárokov 1 až 8 alebo 28.
- 30. Liečivo podľa nároku 29, vyznačujúce sa tým, že je upravené na parenterálne podávanie.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000161944 DE10061944A1 (de) | 2000-12-13 | 2000-12-13 | Mikropartikel mit verbessertem Freisetzungsprofil |
| DE2001118160 DE10118160A1 (de) | 2001-04-11 | 2001-04-11 | Chitosan enthaltende Mikropartikel |
| PCT/EP2001/014515 WO2002047664A2 (de) | 2000-12-13 | 2001-12-11 | Mikropartikel mit verbessertem freisetzungsprofil und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7172003A3 true SK7172003A3 (en) | 2004-05-04 |
Family
ID=26007947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK717-2003A SK7172003A3 (en) | 2000-12-13 | 2001-12-11 | Microparticles with an improved release profile and method for the production thereof |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040115277A1 (sk) |
| EP (1) | EP1341522B1 (sk) |
| JP (1) | JP2004515527A (sk) |
| AT (1) | ATE309788T1 (sk) |
| AU (2) | AU3323902A (sk) |
| BG (1) | BG107885A (sk) |
| BR (1) | BR0116077A (sk) |
| CA (1) | CA2431285A1 (sk) |
| CY (1) | CY1105442T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20031559A3 (sk) |
| DE (1) | DE50108114D1 (sk) |
| DK (1) | DK1341522T3 (sk) |
| EE (1) | EE200300279A (sk) |
| ES (1) | ES2250502T3 (sk) |
| HK (1) | HK1054689A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0302363A3 (sk) |
| NO (1) | NO20032657L (sk) |
| PL (1) | PL363716A1 (sk) |
| RU (1) | RU2291686C2 (sk) |
| SK (1) | SK7172003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002047664A2 (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006012006A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-02-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Injectable microspheres from unsaturated functionalized polyhydric alcohol esters |
| GB0416328D0 (en) * | 2004-07-21 | 2004-08-25 | Univ Cardiff | Use of dry powder compositions for pulmonary delivery |
| EP1679065A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-07-12 | OctoPlus Sciences B.V. | Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers |
| US8628701B2 (en) * | 2006-10-31 | 2014-01-14 | Xavier University Of Louisiana | Method of micro-encapsulation |
| UA90013C2 (ru) * | 2008-03-19 | 2010-03-25 | Давид Анатолійович Нога | Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, и способ его получения |
| WO2011163469A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrated form of anti-inflammatory roflumilast-n-oxide |
| RU2019134053A (ru) | 2011-12-14 | 2019-12-11 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц |
| US9308172B2 (en) * | 2012-10-26 | 2016-04-12 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Device and method for encapsulation of hydrophilic materials |
| PL2987484T3 (pl) * | 2013-04-18 | 2019-07-31 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Kompozycja farmaceutyczna mikrosfery o przedłużonym uwalnianiu gosereliny |
| SMT201800655T1 (it) * | 2013-07-18 | 2019-01-11 | Univ Colorado Regents | Composizione per il trattamento di una malattia infiammatoria articolare |
| WO2015024759A1 (en) * | 2013-08-21 | 2015-02-26 | Evonik Industries Ag | Process for preparing redispersible powders of water-insoluble, biodegradable polyesters |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3116311B2 (ja) * | 1990-06-13 | 2000-12-11 | エーザイ株式会社 | マイクロスフィアの製法 |
| IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
| DE4201179A1 (de) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Alfatec Pharma Gmbh | Wirkstoff(e) enthaltendes granulat oder pellet mit einem geruest aus hydrophilen makromolekuelen und verfahren zu seiner herstellung |
| DE69327542T2 (de) * | 1992-11-17 | 2000-07-06 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Ein antipsychotikum enthaltende mikrokugel zur verzögerten freisetzung und verfahren für ihre herstellung |
| FR2702968B1 (fr) * | 1993-03-23 | 1995-06-23 | Lafon Labor | Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation . |
| CA2160877A1 (en) * | 1993-04-19 | 1994-10-27 | Michael David Amos | Long-acting treatment by slow-release delivery of antisense oligodeoxyribonucleotides from biodegradable microparticles |
| US5942253A (en) * | 1995-10-12 | 1999-08-24 | Immunex Corporation | Prolonged release of GM-CSF |
| CA2213906A1 (en) * | 1996-09-23 | 1998-03-23 | Dusica Maysinger | Pharmaceutical composition and method for neuron rescue in ischemic stroke |
| KR100289471B1 (ko) * | 1998-01-19 | 2001-09-17 | 김충섭 | 휀타닐계마취제의이식형서방성제제 |
| US6194006B1 (en) * | 1998-12-30 | 2001-02-27 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
| EP1044683A1 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-18 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances |
-
2001
- 2001-12-11 HU HU0302363A patent/HUP0302363A3/hu unknown
- 2001-12-11 DK DK01984822T patent/DK1341522T3/da active
- 2001-12-11 WO PCT/EP2001/014515 patent/WO2002047664A2/de not_active Application Discontinuation
- 2001-12-11 EP EP01984822A patent/EP1341522B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 ES ES01984822T patent/ES2250502T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 JP JP2002549238A patent/JP2004515527A/ja active Pending
- 2001-12-11 CA CA002431285A patent/CA2431285A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-11 SK SK717-2003A patent/SK7172003A3/sk unknown
- 2001-12-11 EE EEP200300279A patent/EE200300279A/xx unknown
- 2001-12-11 PL PL01363716A patent/PL363716A1/xx unknown
- 2001-12-11 AU AU3323902A patent/AU3323902A/xx active Pending
- 2001-12-11 AT AT01984822T patent/ATE309788T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-11 US US10/450,407 patent/US20040115277A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-11 DE DE50108114T patent/DE50108114D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 RU RU2003117366/15A patent/RU2291686C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-11 CZ CZ20031559A patent/CZ20031559A3/cs unknown
- 2001-12-11 AU AU2002233239A patent/AU2002233239B2/en not_active Ceased
- 2001-12-11 BR BR0116077-0A patent/BR0116077A/pt not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-06 BG BG107885A patent/BG107885A/bg unknown
- 2003-06-12 NO NO20032657A patent/NO20032657L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-09-27 HK HK03107001A patent/HK1054689A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-19 CY CY20061100073T patent/CY1105442T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL363716A1 (en) | 2004-11-29 |
| US20040115277A1 (en) | 2004-06-17 |
| BR0116077A (pt) | 2004-02-17 |
| HUP0302363A3 (en) | 2006-07-28 |
| RU2291686C2 (ru) | 2007-01-20 |
| CY1105442T1 (el) | 2010-04-28 |
| WO2002047664A2 (de) | 2002-06-20 |
| WO2002047664A3 (de) | 2002-12-27 |
| HK1054689A1 (en) | 2003-12-12 |
| CA2431285A1 (en) | 2002-06-20 |
| JP2004515527A (ja) | 2004-05-27 |
| WO2002047664A8 (de) | 2004-03-04 |
| CZ20031559A3 (cs) | 2004-03-17 |
| NO20032657L (no) | 2003-07-18 |
| NO20032657D0 (no) | 2003-06-12 |
| EE200300279A (et) | 2003-10-15 |
| AU3323902A (en) | 2002-06-24 |
| HUP0302363A2 (hu) | 2003-10-28 |
| EP1341522B1 (de) | 2005-11-16 |
| DK1341522T3 (da) | 2006-02-13 |
| ES2250502T3 (es) | 2006-04-16 |
| BG107885A (bg) | 2004-01-30 |
| EP1341522A2 (de) | 2003-09-10 |
| ATE309788T1 (de) | 2005-12-15 |
| AU2002233239B2 (en) | 2006-05-11 |
| DE50108114D1 (de) | 2005-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0914095B1 (en) | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices | |
| US6706288B2 (en) | Microparticles | |
| AU2001294458B2 (en) | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight | |
| IL163218A (en) | Polymer-based preparations for prolonged release of the hormone FSH | |
| KR19990071595A (ko) | 형태학적으로 균일한 마이크로 캡슐의 제조 방법 및 이 방법에의해 제조된 마이크로 캡슐 | |
| CA2172508C (en) | Method for preparing microspheres comprising a fluidized bed drying step | |
| JP2004516262A (ja) | 親水性活性剤を含有するマイクロ粒子の製造のための誘発相転移法 | |
| CA2435415A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance | |
| SK14112000A3 (sk) | Začlenenie účinných látok do matríc nosiča | |
| EP1328258A1 (en) | A controlled-release, parenterally administrable microparticle preparation | |
| AU2001294458A1 (en) | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight | |
| SK7172003A3 (en) | Microparticles with an improved release profile and method for the production thereof | |
| US6936278B2 (en) | Microparticles | |
| US20020086060A1 (en) | Process for producing microparticles | |
| US7105181B2 (en) | Microparticles | |
| CN101444476A (zh) | 新微球和其生产方法 | |
| US20040052855A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance and sustained release pharmaceutical formulations containing same | |
| ZA200304329B (en) | Microparticles with an improved release profile and method for the production thereof. | |
| EP1333815A1 (en) | Process for producing microparticles | |
| AU2002224721A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance |